KR20220020879A - 새로운 il-15 프로드럭 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본원은 IL-15 사이토카인 프로드럭 및 이를 제조 및 사용하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2019년 6월 12일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/860,635호; 2019년 8월 17일자로 출원된 제62/888,444호; 2019년 8월 23일자로 출원된 제62/891,190호; 2020년 1월 11일자로 출원된 제62/959,973호; 및 2020년 5월 23일자로 출원된 제63/029,473호의 우선권을 주장한다. 상술한 우선권 출원의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 2020년 6월 8일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 명칭이 025471_WO004_SL.txt이고 크기가 359,580 바이트이다.
인터류킨-15(IL-15)는 IL-2와 유사한 구조를 갖는 사이토카인이다. IL-15는 바이러스 감염 후 단핵 식세포 및 다른 면역 세포에 의해 분비된다. IL-15는 천연 킬러(NK) 및 면역계의 다른 세포의 증식을 유도하고 바이러스로 감염된 세포 및 암 세포의 사멸에 관여한다. IL-2와 마찬가지로, IL-15는 약 1 nM의 KD로 IL-2 수용체(IL-2R) β/γ 복합체, 중간 친화도 수용체에 결합한다(Giri et al., EMBO J. (1994) 13:2822-30). IL-15는 더욱 높은 친화도(KD = ~ 0.05 nM)로 IL-15 수용체(IL-15R) α에 결합한다. IL-15Rα는 IL-2Rβ/γ 복합체와 연합하여, IL-15-특이적, 기능적 고-친화도 수용체(αβγ)를 형성할 수 있다(Minami et al., Annu Rev Immunol. (1993) 11:245-67; Giri et al., J Leukoc Biol. (1995) 5745:763-6; 및 Lehours et al., Eur Cytokine Netw. (2000) 11:207-15).
IL-15Rα의 세포외 영역은 수시 도메인(Sushi domain)을 함유하며, 이는 단백질-단백질 상호작용에서 일반적인 모티프이다. 첫번째 65 개 아미노산을 갖는 IL-15Rα N-말단 단편은 부분적으로 활성인 한편, 첫번째 85 개 아미노산을 갖는 단편은 완전히 기능적이라는 것이 나타났다(Wei et al., J Immunol. (2001) 167(1):277-82).
IL-15의 돌연변이는 이의 수용체와의 IL-15의 상호작용을 연구하기 위해 이루어져 왔다. 예를 들어, D8 및 Q108은 각각 IL-2Rβ 및 γ 서브유닛에 대한 IL-15의 결합에 관여하는 것으로 나타났다(Pettit et al., J Biol Chem. (1997) 272: 2312-18). IL-15의 잔기 L45, Q48, S51, L52, E64, N65, I68 및 L69에서의 것을 포함하는 IL-15의 추가 돌연변이가 개시되었으며(미국 특허 제7,858,081호), 이는 IL-15Rα 또는 IL-2Rβ에 대한 IL-15 결합에 관여한다. 돌연변이 E64K, N65K, N65D, L66D, L66E, I67D, I67E 또는 I68D를 갖는 IL-15 돌연변이단백질은 세포-기반 분석에서 감소된 생물학적 활성을 갖는 것으로 나타났다(Zhu et al., J Immnol. (2009) 183(6):3598; 및 WO2005/085282A1호). IL-15Rα와의 IL-15 상호작용을 표적화하는 돌연변이가 또한 보고되었다. 예를 들어, E46, V49, L45, S51, 및 L52는 IL-15Rα 결합에 관여하는 것으로 나타났다(Bernard et al., J Biol Chem. (2004) 279:24313-22). E46은 특히 결정적인 것으로 나타나며, 이는 이의 산성 측쇄의 염기성 측쇄를 이용한 치환(E46K)이 IL-15Rα에 대한 IL-15 결합 및 생물활성의 완전 손실을 야기하기 때문이다.
불행하게도, 최근 IL-15 약물 후보의 역효과는 상당하고, 이러한 약물의 투여량을 제한한다. 또한, 이들 약물 후보에 의한 T, NK, 및 다른 면역 세포의 활성화는 부위 특이적이지 않다. 또한, IL-15/2 수용체에 대한 이의 친화도가 상당히 감소하였음에도 불구하고, IL-15 돌연변이단백질에 대한 "PK 싱커(sinker)"인 것으로 나타났다. 또한, IL-15-기반 단백질 치료제의 생성에서 많은 어려움이 있다. 상기 전부는 개선된 IL-15-기반 치료제 개발에 대한 필요성을 강조한다.
본 발명은 IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 수시 도메인(S)을 포함하고, 마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하고, 마스킹 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고, 수시 도메인이 담체 모이어티에 융합되고, IL-15 사이토카인 모이어티가 수시 도메인에 융합되는, 프로드럭(prodrug)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 제1 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, 수시 도메인은 제2 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, IL-15 사이토카인 모이어티는 제3 펩티드 링커를 통해 수시 도메인에 융합되고, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 비절단성이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커 전부는 비절단성이다. 특별한 실시양태에서, 제3 펩티드 링커는 적어도 15, 20, 25, 또는 30 개 아미노산 길이(예를 들어, 15-50 또는 15-100 개 아미노산 길이)이고, 선택적으로 제3 펩티드 링커는 서열번호 139 또는 140을 포함한다.
본 발명은 또한 IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 수시 도메인(S)을 포함하고, 마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하고, IL-15 사이토카인 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고, 수시 도메인이 담체 모이어티에 융합되고, 마스킹 모이어티가 수시 도메인에 융합되는, 프로드럭을 제공한다. 일부 실시양태에서, IL-15 사이토카인 모이어티는 제1 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, 수시 도메인은 제2 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, 마스킹 모이어티는 제3 펩티드 링커를 통해 수시 도메인에 융합되고, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 비절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 전부는 비절단성이다.
본 발명은 IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 수시 도메인(S)을 포함하고, 마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하고, 마스킹 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고, IL-15 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고, 수시 도메인이 IL-15 모이어티에 융합되는, 프로드럭을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 제1 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, IL-15 모이어티는 제2 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, 수시 도메인은 제3 펩티드 링커를 통해 IL-15 모이어티에 융합되고, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 비절단성이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커 전부는 비절단성이다. 특별한 실시양태에서, 제3 펩티드 링커는 적어도 15, 20, 25, 또는 30 개 아미노산 길이(예를 들어, 15-50 또는 15-100 개 아미노산 길이)이고, 선택적으로 제3 펩티드 링커는 서열번호 139 또는 140을 포함한다.
본 발명은 또한 IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 수시 도메인(S)을 포함하고, 마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하고, IL-15 사이토카인 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고, 마스킹 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고, 수시 도메인이 마스킹 모이어티에 융합되는, 프로드럭을 제공한다. 일부 실시양태에서, IL-15 사이토카인 모이어티는 제1 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, 마스킹 모이어티는 제2 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, 수시 도메인은 제3 펩티드 링커를 통해 마스킹 모이어티에 융합되고, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 비절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 전부는 비절단성이다.
본 발명은 또한 IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 수시 도메인(S)을 포함하고, 마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하고, IL-15 사이토카인 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고, 마스킹 모이어티가 IL-15 모이어티에 융합되고, 수시 도메인이 담체 모이어티에 융합되는, 프로드럭을 제공한다. 일부 실시양태에서, IL-15 사이토카인 모이어티는 제1 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, 마스킹 모이어티는 제2 펩티드 링커를 통해 IL-15 모이어티에 융합되고, 수시 도메인은 제3 펩티드 링커를 통해 담체에 융합되고, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 비절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 전부는 비절단성이다.
본 발명은 또한 IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 수시 도메인(S)을 포함하고, 마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하고, 마스킹 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고, IL-15 모이어티가 마스킹 모이어티에 융합되고, 수시 도메인이 담체 모이어티에 융합되는, 프로드럭을 제공한다. 일부 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 제1 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고, IL-15 모이어티는 제2 펩티드 링커를 통해 마스킹 모이어티에 융합되고, 수시 도메인은 제3 펩티드 링커를 통해 담체에 융합되고, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나(예를 들어, 1 개, 2 개, 또는 3 개)는 비절단성이다. 일부 실시양태에서, 3 개 펩티드 링커 전부는 비절단성이다.
일부 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 IL-15 사이토카인 모이어티의 수용체의 세포외 도메인(ECD)을 포함한다. 예를 들어, 마스킹 모이어티는 인간 IL-2Rβ의 ECD 또는 이의 기능적 유사체, 및/또는 인간 IL-2Rγ의 ECD 또는 이의 기능적 유사체를 포함한다. 특별한 실시양태에서, 인간 IL-2Rγ의 ECD 또는 이의 기능적 유사체는 서열번호 6 또는 이와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 특별한 실시양태에서, 인간 IL-2Rβ의 ECD 또는 이의 기능적 유사체는 서열번호 3, 4 또는 5, 또는 이와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하는 항체 단편을 포함한다.
본 발명은 IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 선택적으로 수시 도메인(S)을 포함하고, 마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하는 항체 단편을 포함하고, 마스킹 모이어티가 선택적으로 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티, IL-15 사이토카인 모이어티 또는 수시 도메인에 융합되는, 프로드럭을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 프로드럭에서 항체 단편은 146B7, 146H5, 404E4 및 404A8로부터 선택되는 항-IL-15 항체의 중쇄 CDR1-3 및 경쇄 CDR1-3을 포함하는 ScFv 또는 Fab이다. 예를 들어, 항체 단편은 서열번호 100을 포함하는 중쇄 CDR(HCDR) 1, 서열번호 101을 포함하는 HCDR2, 서열번호 102 또는 106을 포함하는 HCDR3, 서열번호 103을 포함하는 경쇄 CDR(LCDR) 1, 서열번호 104를 포함하는 LCDR2 및 서열번호 105를 포함하는 LCDR3을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 항체 단편은 (i) 서열번호 107 또는 이와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 108 또는 123 또는 이와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (ii) 서열번호 109; (iii) 서열번호 110; 또는 (iv) 서열번호 124를 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 CDR3(서열번호 102)의 Cys 잔기는 Ser, Thr, Met, Ala, Gly, Asn 또는 Gln으로 돌연변이된다.
일부 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 IL-15Rα에 대한 IL-15 사이토카인 모이어티의 결합을 방해하지 않거나 이에 대한 최소 영향을 갖는다.
일부 실시양태에서, IL-15 사이토카인 모이어티는 서열번호 2를 포함하는 인간 IL-15 폴리펩티드 또는 이의 돌연변이단백질이다. 특별한 실시양태에서, 인간 IL-15 폴리펩티드는 서열번호 2에 대해 N1A, N1D, N4A, N4D, I6T, S7A, D8A, D8T, D8E, D8N, K10A, K10D, K11A, K11D, E46, V49, L45, S51, L52, D61A, D61N, T62L, T62A, E64A, E64L, E64K, E64Q, N65A, N65L, N65D, L66D, L66E, I 67D, I67E, I68S, I68E, L69S, L69E, N72A, N72D, V63E, V63D, L66E, L66D, I67E, I67D, Q108E, N112A, N1D/D61N, N1D/E64Q, N4D/D61N, N4D/E64Q, D8N/D61N, D8N/E64Q, D61N/E64Q, E64Q/Q108E, N1D/N4D/D8N, D61N/E64Q/N65D, N1D/D61N/E64Q, N1D/Q108E, N1D/D61N/E64Q/Q108E, N4D/D61N/E64Q/Q108E, 및 D30N/E64Q/N65D로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 PEG 분자, 알부민, 알부민 단편, 항체 Fc 도메인, 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 추가 실시양태에서, 담체 모이어티는 돌연변이 L234A 및 L235A("LALA")(EU 넘버링)를 포함하는 항체 Fc 도메인 또는 항체이다. 일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 놉-인투-홀(knob-into-hole) 돌연변이를 포함하는 항체 Fc 도메인 또는 항체이고, IL-15 사이토카인 모이어티 및 마스킹 모이어티는 항체 Fc 도메인의 상이한 폴리펩티드 쇄 또는 항체의 상이한 중쇄에 융합된다. 특정 실시양태에서, 놉-인투-홀 돌연변이는 Fc 도메인의 폴리펩티드 쇄 또는 항체의 중쇄 상의 T366Y "놉" 돌연변이, 및 Fc 도메인의 다른 폴리펩티드 또는 항체의 다른 중쇄에서 Y407T "홀"을 포함하거나, 놉-인투-홀 돌연변이는 "놉 쇄"의 CH3 도메인에서 Y349C 및/또는 T366W 돌연변이 및 "홀 쇄"의 CH3 도메인에서 E356C, T366S, L368A 및/또는 Y407V 돌연변이(EU 넘버링)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 담체 모이어티는 IgG4 Fc 도메인이고, 상기 제1 폴리펩티드는 서열번호 80, 81 또는 87에 나타낸 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 82-86으로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 서열번호 55 또는 56과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄; 서열번호 54, 60 또는 61과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄; 및 서열번호 52, 53, 58, 59, 62, 63 또는 69와 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는 항-PD-1 항체이다. 추가 실시양태에서, 담체 모이어티는 서열번호 55와 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄; 서열번호 66과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄; 및 서열번호 64, 65, 67 또는 68과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는 항-PD-1 항체이다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 서열번호 50 또는 51과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄; 서열번호 47, 48 또는 49와 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄; 및 서열번호 45 또는 46과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체이다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, 및 TIGIT로부터 선택되는 하나 이상의 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 항체 Fc 도메인 또는 항체이고, 프로드럭은 (N-말단에서 C-말단으로) C1-A 및 C2-S-M, A-C1 및 M-S-C2, C1-S-A 및 C2-M, C1-A-S 및 C2-M, S-A-C1 및 M-C2, 또는 A-S-C1 및 M-C2의 폴리펩티드 쌍을 포함하고, C1 및 C2는 각각 Fc 도메인의 제1 및 제2 폴리펩티드 쇄이거나, 각각 항체의 제1 및 제2 중쇄이고; "-"은 직접 펩티딜 결합 또는 펩티드 링커이다.
일부 실시양태에서, 수시 도메인은 서열번호 7 또는 9, 또는 이와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1, 제2 및 제3 펩티드 링커 중 적어도 하나는 선택적으로 서열번호 11-16으로부터 선택되는 비절단성 펩티드 링커이다.
일부 실시양태에서, 제1, 제2 및 제3 펩티드 링커 중 적어도 하나는 우로키나아제-형 플라스미노겐 활성제(uPA), 매트립타아제, 매트릭스 메탈로펩티다아제(MMP) 2 또는 MMP9의 기질 서열을 포함하는 절단성 펩티드 링커이다. 예를 들어, 절단성 펩티드 링커는 (i) uPA 및 MMP2 둘 다, (ii) uPA 및 MMP9 둘 다, (iii) uPA, MMP2 및 MMP9 또는 (iv) MMP2 및 매트립타아제의 기질 서열을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 절단성 펩티드 링커는 서열번호 17-36으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 절단성 펩티드 링커는 종양 부위 또는 이의 주변 환경에 위치한 하나 이상의 프로테아제에 의한 절단성이고, 절단은 종양 부위 또는 이의 주변 환경에서 프로드럭의 활성화를 야기한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 프로드럭 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물; 본 프로드럭을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들; 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들을 포함하는 발현 벡터 또는 벡터들; 및 벡터(들)를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, uPA, 매트립타아제, MMP-2 및/또는 MMP-9를 코딩하는 유전자(들)는 숙주 세포에서 녹 아웃된다(knocked out).
또한, 프로드럭을 발현시키는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계로서, 숙주 세포가 포유동물 세포인 단계, 및 프로드럭을 단리시키는 단계를 포함하는, 본 프로드럭을 제조하는 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 프로드럭을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 감염성 질환 치료 또는 면역계 자극을 필요로 하는 환자에서 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 면역계를 자극하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 환자는 HIV 감염, 또는 유방암, 폐암, 췌장암, 식도암, 갑상선 수질암, 난소암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 대장암, 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 가질 수 있다. 또한, 이러한 치료에 사용하기 위한 IL-15 프로드럭, 및 이러한 치료를 위한 의약의 제조를 위한 IL-15 프로드럭의 용도가 제공된다.
발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 다음 상세한 설명에서 명확하다. 그러나, 상세한 설명은 발명의 실시양태 및 양태를 나타내는 한편, 제한이 아닌 예시의 방식으로만 주어진다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 범위 내의 다양한 변화 및 변형은 상세한 설명으로부터 통상의 기술자에게 명확해질 것이다.
도 1a-c는 담체 모이어티로서 Fc 도메인을 갖는 IL-15 프로드럭의 개략도이다. 도 1a는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된 IL-15Rα 수시 도메인 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 도 1b는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 도 1c는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 모든 3 개 구성에서, Fc 도메인은 놉-인투-홀 돌연변이를 함유한다.
도 2a-c는 담체 모이어티로서 Fc 도메인을 갖는 IL-15 프로드럭의 개략도이다. 도 2a는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된 IL-15Rα 수시 도메인을 나타낸다. IL-15 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 수시 도메인의 N-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된다. 도 2b는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 N-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된다. 도 2c는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 수시 도메인의 N-말단에 융합된다. 모든 3 개 구성에서, Fc 도메인은 놉-인투-홀 돌연변이를 함유한다.
도 3a-c는 담체 모이어티로서 항체(2 개의 항원-결합 부위를 가짐)를 갖는 IL-15 프로드럭의 개략도이다. 도 3a는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 도 3b는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15Rα 수시 도메인 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 도 3c는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 모든 3 개의 도면에서, 항체는 놉-인투-홀 돌연변이를 함유한다.
도 4a 및 4b는 담체 모이어티로서 항체를 갖는 IL-15 프로드럭의 개략도이다. 항체는 단일 항원-결합 부위를 갖는다. 도 4a는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 도 4b는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15Rα 수시 도메인 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 양측 구성에서, 항체는 놉-인투-홀 돌연변이를 함유하고 마스킹 모이어티는 항체의 중쇄 가변 영역과 동일한 폴리펩티드 쇄 상에 있다.
도 5a 및 5b는 담체 모이어티로서 항체를 갖는 IL-15 프로드럭의 개략도이다. 항체는 단일 항원-결합 모이어티를 갖는다. 도 5a는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 도 5b는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15Rα 수시 도메인 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 양측 구성에서, 항체는 놉-인투-홀 돌연변이를 함유하고, IL-15 폴리펩티드 및 수시 도메인은 항체의 중쇄 가변 영역과 동일한 폴리펩티드 쇄 상에 있다.
도 6a는 Fc-IL-15 프로드럭(JR3.68.1, JR3.68.2 및 JR3.68.3) 및 대조군 분자(Fc-IL-15 융합 폴리펩티드, JR3.68.4 및 JR3.68.5)에 대한 서열 정보를 나타낸다.
도 6b는 도 6a의 분자의 구조를 나타낸다. 모든 분자는 담체 모이어티로서 Fc 도메인을 갖는다. JR3.68.1에서, 수시 도메인은 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. IL-15 폴리펩티드는 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. JR3.68.2에서, IL-15 폴리펩티드는 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 도메인 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 수시 도메인은 비절단성 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. JR3.68.3에서, IL-15 폴리펩티드는 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 수시 도메인은 비절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. JR3.68.4 및 JR3.68.5는 각각 JR3.68.1 및 JR3.68.2의 활성화된 형태(여기서, 마스킹 모이어티는 구축물에서 설계되지 않았음)이다.
도 7a 및 7b는 도 6b에 나타낸 바와 같은 활성화 전 및 후의 활성화가능 융합 폴리펩티드를 분석하는 SDS-PAGE 겔의 사진이다.
도 8a-c는 단백질 A 칼럼에 의해 정제된, 각각 Fc-IL-15/수시 융합 단백질 샘플 JR3.68.1, JR3.68.2 및 JR3.68.3의 SEC-HPLC 분석을 나타내는 그래프이다.
도 9a-c는 활성화 전 및 후의, 각각 활성화가능 Fc-IL-15 융합 폴리펩티드 JR3.68.1, JR3.68.2, 및 JR3.68.3의 세포-기반 활성을 나타낸다. 모든 3 개의 도면에서, IL-15는 양성 대조군으로서 사용되었다.
도 10a는 항체-IL-15 융합 폴리펩티드 JR3.74.1 및 JR3.74.2(마스크 없음) 및 활성화가능 항체-IL-15 융합 폴리펩티드 JR3.73.2 및 JR3.73.4에 대한 서열 정보를 나타내는 표이다.
도 10b는 도 10a의 분자의 구조를 나타낸다.
도 11a 및 11b는 단백질 A 칼럼에 의해 정제된 JR3.74.1, JR3.74.2, JR3.73.2, 및 JR3.73.4 샘플의 SEC-HPLC 분석을 나타내는 그래프이다.
도 11c는 프로테아제 처치를 이용한 활성화 전 및 후의 프로드럭 샘플에 대한 CTLL2 증식 분석의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12a 및 12b는 항-IL-15 항체 146B7로부터 유래된 scFv(scFv1 또는 scFv2)에 의해 마스킹된 IL-15 프로드럭의 NK92 증식 분석 결과를 나타낸다. 도 12a는 활성화가능 IL-15 융합 단백질의 서열 정보를 나타낸다. 도 12b는 NK92 증식 분석의 결과를 나타낸다. 참조 X1: XmAb®24306, 이는 XmAb Fc 도메인에 융합된 IL-15/IL-15-수용체 알파 복합체(IL-15/IL-15Rα-Fc)임. Fc-IL-15*: 마스킹 모이어티로서 IL-2Rβ 세포외 도메인(ECD)을 갖는 활성화가능 IL-15 융합 단백질. Fc-IL-15: 마스킹 모이어티가 없는 Fc-IL-15 융합 단백질. RLU: 상대 발광 단위.
도 13a 및 13b는 활성화 전 및 후의 활성화가능 IL-15 융합 단백질의 NK92 세포-기반 활성을 나타낸다. 도 13a는 야생형 IL-15를 포함하는 IL-15 융합 단백질의 NK92 세포-기반 활성을 나타낸다. 도 13b는 N65D 돌연변이를 갖는 IL-15 돌연변이단백질을 포함하는 IL-15 융합 폴리펩티드의 NK92 세포-기반 활성을 나타낸다. 참조 X1: XmAb®24306, 이는 XmAb Fc 도메인에 융합된 IL-15/IL-15-수용체 알파 복합체(IL-15/IL-15Rα-Fc)임. LUC: 발광 단위에서의 신호. Act: 활성화됨.
도 14a는 활성화가능 IL-15 융합 단백질에 대한 서열 정보를 나타내는 표이다.
도 14b-d는 활성화 전 및 후의 활성화가능 IL-15 융합 단백질의 NK92 증식 분석 결과를 나타낸다. 도 14b는 IL-2Rβ ECD 및 IL-2Rγ ECD에 의해 마스킹된 야생형 IL-15의 결과를 나타낸다. 도 14c는 IL-2Rβ ECD 및 IL-2Rγ ECD로 마스킹된 IL-15 돌연변이단백질 Q108E의 결과를 나타낸다. 도 14d는 수시 도메인이 없는 활성화가능 Fc-IL-15 융합 단백질(JR2.145.1) 및 수시 도메인과 IL-15 폴리펩티드 모이어티 사이에 긴 링커를 갖는 것(JR2.145.2)의 결과를 나타낸다. 참조 X1: XmAb®24306, 이는 XmAb Fc 도메인에 융합된 IL-15/IL-15-수용체 알파 복합체(IL-15/IL-15Rα-Fc)임. 참조 X2: 수시 도메인이 없는 PD-1 항체-IL-15 돌연변이단백질 융합 단백질임.
도 2a-c는 담체 모이어티로서 Fc 도메인을 갖는 IL-15 프로드럭의 개략도이다. 도 2a는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된 IL-15Rα 수시 도메인을 나타낸다. IL-15 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 수시 도메인의 N-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된다. 도 2b는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 N-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된다. 도 2c는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 수시 도메인의 N-말단에 융합된다. 모든 3 개 구성에서, Fc 도메인은 놉-인투-홀 돌연변이를 함유한다.
도 3a-c는 담체 모이어티로서 항체(2 개의 항원-결합 부위를 가짐)를 갖는 IL-15 프로드럭의 개략도이다. 도 3a는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 도 3b는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15Rα 수시 도메인 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 도 3c는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 모든 3 개의 도면에서, 항체는 놉-인투-홀 돌연변이를 함유한다.
도 4a 및 4b는 담체 모이어티로서 항체를 갖는 IL-15 프로드럭의 개략도이다. 항체는 단일 항원-결합 부위를 갖는다. 도 4a는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 도 4b는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15Rα 수시 도메인 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 양측 구성에서, 항체는 놉-인투-홀 돌연변이를 함유하고 마스킹 모이어티는 항체의 중쇄 가변 영역과 동일한 폴리펩티드 쇄 상에 있다.
도 5a 및 5b는 담체 모이어티로서 항체를 갖는 IL-15 프로드럭의 개략도이다. 항체는 단일 항원-결합 모이어티를 갖는다. 도 5a는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15Rα 수시 도메인은 선택적으로 비절단성 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 도 5b는 선택적으로 비절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합된 IL-15Rα 수시 도메인 폴리펩티드를 나타낸다. IL-15 폴리펩티드는 선택적으로 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. 양측 구성에서, 항체는 놉-인투-홀 돌연변이를 함유하고, IL-15 폴리펩티드 및 수시 도메인은 항체의 중쇄 가변 영역과 동일한 폴리펩티드 쇄 상에 있다.
도 6a는 Fc-IL-15 프로드럭(JR3.68.1, JR3.68.2 및 JR3.68.3) 및 대조군 분자(Fc-IL-15 융합 폴리펩티드, JR3.68.4 및 JR3.68.5)에 대한 서열 정보를 나타낸다.
도 6b는 도 6a의 분자의 구조를 나타낸다. 모든 분자는 담체 모이어티로서 Fc 도메인을 갖는다. JR3.68.1에서, 수시 도메인은 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. IL-15 폴리펩티드는 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. JR3.68.2에서, IL-15 폴리펩티드는 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 도메인 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 수시 도메인은 비절단성 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. JR3.68.3에서, IL-15 폴리펩티드는 비절단성 링커를 통해 하나의 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 수시 도메인은 비절단성 링커를 통해 다른 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합된다. JR3.68.4 및 JR3.68.5는 각각 JR3.68.1 및 JR3.68.2의 활성화된 형태(여기서, 마스킹 모이어티는 구축물에서 설계되지 않았음)이다.
도 7a 및 7b는 도 6b에 나타낸 바와 같은 활성화 전 및 후의 활성화가능 융합 폴리펩티드를 분석하는 SDS-PAGE 겔의 사진이다.
도 8a-c는 단백질 A 칼럼에 의해 정제된, 각각 Fc-IL-15/수시 융합 단백질 샘플 JR3.68.1, JR3.68.2 및 JR3.68.3의 SEC-HPLC 분석을 나타내는 그래프이다.
도 9a-c는 활성화 전 및 후의, 각각 활성화가능 Fc-IL-15 융합 폴리펩티드 JR3.68.1, JR3.68.2, 및 JR3.68.3의 세포-기반 활성을 나타낸다. 모든 3 개의 도면에서, IL-15는 양성 대조군으로서 사용되었다.
도 10a는 항체-IL-15 융합 폴리펩티드 JR3.74.1 및 JR3.74.2(마스크 없음) 및 활성화가능 항체-IL-15 융합 폴리펩티드 JR3.73.2 및 JR3.73.4에 대한 서열 정보를 나타내는 표이다.
도 10b는 도 10a의 분자의 구조를 나타낸다.
도 11a 및 11b는 단백질 A 칼럼에 의해 정제된 JR3.74.1, JR3.74.2, JR3.73.2, 및 JR3.73.4 샘플의 SEC-HPLC 분석을 나타내는 그래프이다.
도 11c는 프로테아제 처치를 이용한 활성화 전 및 후의 프로드럭 샘플에 대한 CTLL2 증식 분석의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12a 및 12b는 항-IL-15 항체 146B7로부터 유래된 scFv(scFv1 또는 scFv2)에 의해 마스킹된 IL-15 프로드럭의 NK92 증식 분석 결과를 나타낸다. 도 12a는 활성화가능 IL-15 융합 단백질의 서열 정보를 나타낸다. 도 12b는 NK92 증식 분석의 결과를 나타낸다. 참조 X1: XmAb®24306, 이는 XmAb Fc 도메인에 융합된 IL-15/IL-15-수용체 알파 복합체(IL-15/IL-15Rα-Fc)임. Fc-IL-15*: 마스킹 모이어티로서 IL-2Rβ 세포외 도메인(ECD)을 갖는 활성화가능 IL-15 융합 단백질. Fc-IL-15: 마스킹 모이어티가 없는 Fc-IL-15 융합 단백질. RLU: 상대 발광 단위.
도 13a 및 13b는 활성화 전 및 후의 활성화가능 IL-15 융합 단백질의 NK92 세포-기반 활성을 나타낸다. 도 13a는 야생형 IL-15를 포함하는 IL-15 융합 단백질의 NK92 세포-기반 활성을 나타낸다. 도 13b는 N65D 돌연변이를 갖는 IL-15 돌연변이단백질을 포함하는 IL-15 융합 폴리펩티드의 NK92 세포-기반 활성을 나타낸다. 참조 X1: XmAb®24306, 이는 XmAb Fc 도메인에 융합된 IL-15/IL-15-수용체 알파 복합체(IL-15/IL-15Rα-Fc)임. LUC: 발광 단위에서의 신호. Act: 활성화됨.
도 14a는 활성화가능 IL-15 융합 단백질에 대한 서열 정보를 나타내는 표이다.
도 14b-d는 활성화 전 및 후의 활성화가능 IL-15 융합 단백질의 NK92 증식 분석 결과를 나타낸다. 도 14b는 IL-2Rβ ECD 및 IL-2Rγ ECD에 의해 마스킹된 야생형 IL-15의 결과를 나타낸다. 도 14c는 IL-2Rβ ECD 및 IL-2Rγ ECD로 마스킹된 IL-15 돌연변이단백질 Q108E의 결과를 나타낸다. 도 14d는 수시 도메인이 없는 활성화가능 Fc-IL-15 융합 단백질(JR2.145.1) 및 수시 도메인과 IL-15 폴리펩티드 모이어티 사이에 긴 링커를 갖는 것(JR2.145.2)의 결과를 나타낸다. 참조 X1: XmAb®24306, 이는 XmAb Fc 도메인에 융합된 IL-15/IL-15-수용체 알파 복합체(IL-15/IL-15Rα-Fc)임. 참조 X2: 수시 도메인이 없는 PD-1 항체-IL-15 돌연변이단백질 융합 단백질임.
본원에 사용된 바와 같이 첨부된 청구항에서, 단수형 "a" "또는", 및 "the"는 문맥이 달리 명확히 기술하지 않는 경우, 복수 참조를 포함한다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 참고는 상기 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 변형을 포함한다(또한 기재함). 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, "약" 이전 임의의 일련의 수의 사용은 상기 일련의 "약" 각각의 원용된 수를 포함한다. 예를 들어, "약 X, Y, 또는 Z"를 지칭하는 기재는 "약 X, 약 Y, 또는 약 Z"를 기재하는 것으로 의도된다.
용어 "항원-결합 모이어티"는 항원에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드 또는 상호작용하는 폴리펩티드의 세트를 지칭하고, 비제한적으로, 항체(예를 들어, 단클론 항체, 다클론 항체, 다중-특이적 항체, 이중 특이적 또는 이중특이적 항체, 항-이디오타입 항체, 또는 이기능성 하이브리드 항체) 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 이황화 연결된 Fv, scFv, 단일 도메인 항체(dAb), 또는 디아바디), 단일쇄 항체, 및 Fc-함유 폴리펩티드, 예컨대 면역부착소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 임의의 중쇄 아이소타입(예를 들어, IgG, IgA, IgM, IgE, 또는 IgD) 또는 서브타입(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4)의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 임의의 경쇄 아이소타입(예를 들어, 카파 또는 람다)의 것일 수 있다. 항체는 인간, 비-인간(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 염소, 또는 다른 비-인간 동물), 키메라(예를 들어, 비-인간 가변 영역 및 인간 불변 영역 이용), 또는 인간화(예를 들어, 비-인간 CDR 및 인간 프레임워크 및 불변 영역 이용)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 유도체화된 항체이다.
용어 "사이토카인 작용제 폴리펩티드"는 야생형 사이토카인, 또는 이의 유사체를 지칭한다. 야생형 사이토카인의 유사체는 야생형 사이토카인과 동일한 생물학적 특이성(예를 들어, 동일한 수용체(들)에 결합하고 동일한 표적 세포를 활성화시킴)을 갖지만, 유사체의 활성 수준은 야생형 사이토카인의 것과 상이할 수 있다. 유사체는 예를 들어, 야생형 사이토카인의 돌연변이단백질(즉, 돌연변이된 폴리펩티드)일 수 있고, 야생형 사이토카인에 대해 적어도 하나, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 또는 적어도 10 개 돌연변이를 포함할 수 있다.
용어 "사이토카인 길항제" 또는 "사이토카인 마스크"는 사이토카인에 결합하여, 사이토카인이 표적 세포의 표면 상의 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하고/하거나 이의 생물학적 기능을 가하는 한편, 길항제 또는 마스크에 의해 결합되는 모이어티(예를 들어, 폴리펩티드)를 지칭한다. 사이토카인 길항제 또는 마스크의 예는, 비제한적으로, 사이토카인과 접촉을 이루는 사이토카인의 천연 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래된 폴리펩티드를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 특정 장애, 병태, 또는 질환을 치료하기에, 예컨대 이의 증상 중 하나 이상을 개선, 완화, 감소, 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 질환, 예컨대 암에 대한 참고에서, 유효량은 암 발달 또는 진행을 지연시키기에(예를 들어, 종양 성장 속도를 감소시키고/시키거나 종양 혈관신생, 전이, 또는 말초 기관 내로의 암 세포의 침윤을 지연시키거나 예방하기에), 유상피 세포의 수를 감소시키기에, 암 퇴행을 야기하기에(예를 들어, 종양을 줄어들게 하거나 근절하기에), 및/또는 암 발생 또는 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양일 수 있다. 유효량은 1 회 이상 투여로 투여될 수 있다.
용어 "기능적 유사체"는 기준 분자와 동일한 생물학적 특이성(예를 들어, 동일한 리간드에 결합함) 및/또는 활성(예를 들어, 표적 세포를 활성화시키거나 억제함)을 갖는 분자를 지칭한다.
2 개의 폴리펩티드 서열에 대해 용어 "융합된" 또는 "융합"은 백본 펩티드 결합을 통한 2 개의 폴리펩티드 서열의 결합을 지칭한다. 2 개의 폴리펩티드는 직접 또는 하나 이상의 아미노산 길이인 펩티드 링커를 통해 융합될 수 있다. 융합 폴리펩티드는 사이에 펩티드 링커에 대한 코딩 서열이 있거나 없이, 2 개의 융합 파트너에 대한 각각의 코딩 서열을 함유하는 코딩 서열로부터 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합은 화학적 접합을 포함한다.
용어 "약학적 허용 부형제"는 조성물 내의 성분을 지칭하기 위해 사용될 때, 부형제가 대상체에 대한 과도한 유해한 부작용 없이 활성 약학 성분(API)의 생물학적 활성에 영향을 주지 않고, 인간 대상체를 포함한 치료 대상체에 대한 투여에 적합하다는 것을 의미한다.
용어 "대상체"는 포유동물을 지칭하고, 비제한적으로, 인간, 반려동물(예를 들어, 개 또는 고양이), 가축(예를 들어, 소 또는 말), 설치류, 또는 영장류를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는 것"은 유익하거나 소망하는 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 소망하는 임상 결과는, 비제한적으로, 질환으로부터 야기된 하나 이상의 증상을 완화시키는 것, 질환의 정도를 약화시키는 것, 질환 상태를 개선하는 것, 질환을 안정화시키는 것(예를 들어, 질환의 악화 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것), 질환의 확산(예를 들어, 전이)을 예방하거나 지연시키는 것, 질환의 재발을 예방하거나 지연시키는 것, 질환의 부분 또는 완전 관해를 제공하는 것, 질환을 치료하기 위해 요구되는 하나 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 환자의 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 방법은 치료의 이들 양태 중 임의의 하나 이상을 고려한다.
본원에 기재된 다양한 실시양태의 특성 중 하나, 일부 또는 전부는 본 발명의 다른 실시양태를 형성하기 위해 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 섹션 제목은 조직 목적만을 위한 것이며 이하에 기재된 주제를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
I.
IL-15 프로드럭
본 발명은 생체내에서(in vivo) 대사되어, 활성 IL-15 치료제가 되는 IL-15 프로드럭을 개시한다. IL-15 프로드럭은 이전 IL-15 치료제와 비교하여 적은 부작용, 양호한 생체내 PK 프로파일(예를 들어, 긴 반감기) 및 양호한 표적 특이성을 갖고, 더욱 효과적이다. 본 발명의 IL-15 프로드럭은 낮은 수준의 응집 및 개선된 제조 효율을 야기하는 구성을 가져, 융합 분자 및 이중특이적 분자의 제조에서 일반적인 도전을 극복한다.
본 프로드럭은 IL-15 폴리펩티드(A)(즉, 사이토카인 작용제 폴리펩티드 또는 IL-15 사이토카인 모이어티), 선택적 IL-15Rα 수시 도메인(S), 마스킹 모이어티(M)(즉, 사이토카인 길항제) 및 담체 모이어티(C)를 포함한다. 구성요소는 펩티드 링커를 통해 서로 작동가능하게 연결되고, 이들 중 하나는 표적 부위에서 프로테아제에 의한 활성화시, 마스킹 모이어티 및 IL-15 사이토카인 모이어티가 서로 분리되도록 절단성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, IL-15에 대한 수용체의 세포외 도메인 또는 사이토카인에 결합하는 항체의 결합 단편일 수 있는 마스킹 모이어티(IL-15 길항제)는 절단성 링커(예를 들어, 절단성 펩티드 링커)를 통해 사이토카인 모이어티, 수시 도메인, 또는 담체 모이어티에 연결된다. 다른 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 비절단성 링커를 통해 다른 모이어티에 연결된다.
마스크는 마스크가 이에 결합하는 동안 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 기능을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 프로드럭의 마스킹 모이어티는 IL-15 폴리펩티드의 IL-2Rβ- 및/또는 γ-쇄 상호작용 도메인 상에 위치한 에피토프에 특이적으로 결합한다. 마스킹 모이어티의 억제 효과는 프로드럭에서 절단성 링커의 프로테아제 분해시 제거되어, 마스킹 모이어티 및 사이토카인 모이어티가 분리되게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 프로드럭의 마스킹 모이어티는 IL-15Rα에 대한 IL-15 폴리펩티드(A)의 결합을 차단하거나 방해하지 않는다. 프로드럭은 링커의 절단 및 나머지 프로드럭으로부터 사이토카인 마스크 또는 IL-15 사이토카인 모이어티의 결과적 방출에 의해 환자 내의 표적 부위에서(예를 들어, 종양 부위 또는 주변 환경, 또는 감염 부위에서) 활성화되어, 이전에 마스킹된 IL-15 사이토카인 모이어티를 노출시키고 IL-15 사이토카인 모이어티가 표적 세포 상의 이의 수용체에 결합하고 표적 세포에 대해 이의 생물학적 기능을 가하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로드럭에 대한 담체는 표적 부위에서 항원에 결합하는 항원-결합 모이어티, 예컨대 항체이다.
본 발명의 IL-15 프로드럭의 일부 실시양태에서, 수시 도메인은 펩티드 링커(비절단성 또는 절단성)를 통해 담체, 마스킹 모이어티, 및/또는 IL-15 사이토카인 모이어티에 융합된다. 일부 실시양태에서, IL-15 사이토카인 모이어티는 펩티드 링커(비절단성 또는 절단성)를 통해 담체 모이어티, 마스킹 모이어티, 및/또는 수시 도메인에 융합된다. 일부 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 펩티드 링커(비절단성 또는 절단성)를 통해 담체 모이어티, 사이토카인 모이어티, 및/또는 수시 도메인에 융합된다.
일부 실시양태에서, 본 프로드럭은 대사되어, 활성 IL-15 사이토카인이 되며, 이는 담체에 의해 표적화된 신체 내의 표적 부위에서 전-염증성이다. 추가 실시양태에서, 프로드럭에서 담체는 종양 항원을 표적화하는 항체여서, 프로드럭은 환자 내의 종양 부위에 전달되고 담체 또는 사이토카인 모이어티에 사이토카인 마스크를 연결하는 링커의 절단을 통해 국소적으로(예를 들어, 종양 미세환경 내부 또는 이의 부근에서) 대사되고, 표적 세포 상의 이의 수용체와 상호작용하기 위해 이용가능한 전-염증성 사이토카인 모이어티를 마스킹하고 표적 면역 세포를 국소적으로 자극한다.
A.
프로드럭의 IL-15 모이어티
본 IL-15 프로드럭에서, IL-15 사이토카인 모이어티는 야생형 IL-15 폴리펩티드, 예컨대 야생형 인간 IL-15 폴리펩티드(서열번호 2), 또는 야생형 IL-15와 비교하여 IL-2Rβ(CD122)에 대한 감소된 친화도를 갖는 IL-15 돌연변이단백질, 예컨대 인간 야생형 IL-15로부터 유래된 IL-15 돌연변이단백질일 수 있다. IL-15 돌연변이단백질은 야생형 IL-15와 비교하여 CD122 또는 다이머 IL-2R에 대해 상당히 감소된 친화도를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-15 모이어티는 마스킹될 때, 적어도 5 배, 적어도 10 배, 적어도 20 배, 적어도 50 배, 또는 적어도 100 배 감소된 이의 생물학적 활성을 갖거나; 적어도 5 배, 적어도 10 배, 적어도 20 배, 적어도 50 배 또는 적어도 100 배 증가된 이의 EC50 값을 갖는다.
일부 실시양태에서, IL-15 모이어티는 인간 IL-15의 N1, N4, I6, S7, D8, K10, K11, E46, D61, T62, E64, N65, I68, L69, N72, V63, L66, I67, A70, N71, Q108, N112로부터 선택되는 위치에서 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 돌연변이를 포함하는 IL-15 돌연변이단백질이다. 예시적 IL-15 돌연변이단백질은 N1A, N1D, N4A, N4D, I6T, S7A, D8A, DAT, D8E, D8N, K10A, K10D, K11A, K11D, D61A, D61N, T62L, T62A, E64A, E64L, E64K, E64Q, N65A, N65L, N65D, L66D, L66E, I 67D, I67E, I68S, I68E, L69S, L69E, N72A, N72D, V63E, V63D, L66E, L66D, I67E, I67D, Q108E, 및 N112A로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 것이다. 일부 실시양태에서, IL-15 모이어티는 E46, V49, L45, S51, 및 L52로부터 선택되는 돌연변이 또는 위치를 포함한다. 달리 나타내지 않는 경우, 본원에 기재된 IL-15 및 IL-15 돌연변이단백질에서 모든 잔기 수는 서열번호 2에서의 넘버링에 따른다. 다른 실시양태에서, IL-15 모이어티는 서열번호 2와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특별한 실시양태에서, IL-15 돌연변이단백질은 N1D/D61N, N1D/E64Q, N4D/D61N, N4D/E64Q, D8N/D61N, D8N/E64Q, D30N/E64Q/N65D, D61N/E64Q, E64Q/Q108E, N1D/N4D/D8N, D61N/E64Q/N65D, N1D/D61N/E64Q, N1D/D61N/E64Q/Q108E, 및 N4D/D61N/E64Q/Q108E로부터 선택되는 돌연변이를 함유한다.
B. IL-15 수용체 알파 수시 도메인
일부 실시양태에서, 본 IL-15 프로드럭은 IL-15Rα 수시 도메인을 포함한다. 수시 도메인은 직접 담체에 또는 선택적으로 링커(예를 들어, 비절단성 또는 절단성 펩티드 링커)를 통해 IL-15 사이토카인 모이어티에 융합될 수 있다. 마스킹 모이어티는 절단성 또는 비절단성 펩티드 링커를 통해 수시 도메인 또는 담체에 융합될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 수시 도메인은 담체에 융합되고 사이토카인 모이어티는 펩티드 링커를 통해 수시 도메인에 융합된다. 본 IL-15 프로드럭에서, 수시 도메인은 야생형 수시 도메인, 또는 서열번호 7 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 수시 도메인일 수 있다. 다른 실시양태에서, 수시 도메인은 서열번호 7 또는 서열번호 9와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 단백질은 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 경우에, 인간 IL-15Rα의 코딩 서열은 서열번호 137에 기재되어 있다. 본원에 나타낸 프로드럭의 예시적 IL-15Rα 단백질은 서열번호 8의 수시 도메인(예를 들어, 서열번호 8의 아미노산 31-95 또는 31- 105), 또는 다시 말해, 서열번호 9 또는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-15Rα 단백질은 서열번호 7의 아미노산 서열 및 D96, P97, A98, D96/P97, D96/C97, D96/P97/A98, D96/P97/C98, 및 D96/C97/A98로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 삽입을 갖고, 아미노산 위치는 전장 인간 IL-15Rα 단백질 또는 서열번호 8에 대한 것이다. 예를 들어, 아미노산(들), 예컨대 D, P, A, DP, DC, DPA, DPC, 또는 DCA는 IL-15Rα 단백질의 C-말단(예를 들어, 서열번호 9)에 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-15Rα 단백질은 서열번호 9의 아미노산 서열 및 K34C, A37C, G38C, S40C, 및 L42C로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 갖고, 아미노산 위치는 서열번호 9에 대한 것이다. 특정 실시양태에서, IL-15 유사체 및 수시 도메인은 각각 E87C: D96/P97/C98; E87C:D96/C97/A98; V49C: S40C; L52C: S40C; E89C: K34C; Q48C: G38C; E53C: L42C; C42S: A37C; 및 L45C: A37C로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환 또는 첨가의 세트를 갖는다(IL-15에서 돌연변이는 콜론 전에 나타나고; 수시 도메인에서 돌연변이는 콜론 후에 나타남).
C. 프로드럭의 마스킹 모이어티
본 프로드럭에서 사이토카인 길항제, 즉 마스킹 모이어티는 프로드럭에서 사이토카인 모이어티에 결합하는 펩티드 또는 항체 또는 항체 단편을 포함하여, 사이토카인 모이어티를 마스킹하고 이의 생물학적 기능을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 항체의 항원-결합 모이어티 또는 결합 단편을 포함하고, 이는 인간 IL-15 폴리펩티드에 결합하고 IL-15 폴리펩티드의 생물학적 활성을 억제한다.
예로서, IL-15 길항제는 IL-15에 결합하고 이의 수용체에 대한 IL-15 모이어티의 결합을 방해하는 펩티드 및 항체를 포함하여, 마스킹되는 동안 IL-15 모이어티의 감소된 생물학적 활성을 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-15 길항제는 IL-2Rβ 또는 IL-2Rγ 세포외 도메인 또는 이의 기능적 유사체, 예컨대 인간 IL-2Rβ 또는 IL-2Rγ로부터 유래된 것(예를 들어, 서열번호 3-6의 것)을 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15 길항제는 펩티드 라이브러리의 스크리닝으로부터 확인된 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15 길항제는 IL-15 수용체에 대한 IL-15 또는 IL-15 돌연변이단백질의 결합을 차단하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 다른 실시양태에서, 길항제는 IL-15 폴리펩티드의 생물학적 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 길항제는 scFv, Fab, 또는 당업계에 알려진 다른 유형의 항체 단편을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 항체 단편은 IL-15에 대해 특이적인 scFv이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 길항제는 IL- 15 작용제 폴리펩티드의 β- 및/또는 γ- 쇄 상호작용 도메인 상에 위치한 에피토프에 특이적으로 결합한다. 특별한 실시양태에서, 마스킹 모이어티는 IL-15Rα에 대한 IL- 15 폴리펩티드의 결합을 차단하거나 방해하지 않는다. 예로서, IL-15-결합 항체는 146B7, 146H5, 404E4, 및 404A8로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, scFv 또는 Fab IL-15 길항제는 146B7, 146H5, 404E4, 및 404A8로부터 선택되는 항-IL-15 항체의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인; 및 146B7, 146H5, 404E4, 및 404A8로부터 선택되는 항-IL-15 항체의 경쇄로부터의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하고, 이들 전부는 WO2003/017935A2호에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, IL-15 길항제는 각각 서열번호 100, 101, 및 102의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인; 및 각각 서열번호 103, 104, 및 105의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열번호 102의 중쇄 CDR3 도메인은 이의 Cys 잔기의 치환 돌연변이를 포함한다. 서열번호 102의 CDR3 도메인 내의 Cys 잔기는 Ser, Thr, Ala, Asn, 또는 Gln으로 돌연변이될 수 있다. 다른 실시양태에서, CDR3 도메인은 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 길항제 또는 마스킹 모이어티는 서열번호 107의 아미노산 서열을 갖거나 서열번호 107과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 108 또는 123의 아미노산 서열을 갖거나 서열번호 108 또는 123과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 scFv 또는 Fab이다. 일부 특정 모이어티에서, 마스킹 모이어티는 아미노산 서열 서열번호 110 또는 124를 포함한다.
D. 프로드럭의 담체 모이어티
본 프로드럭의 담체 모이어티는 항원-결합 모이어티, 또는 항원-결합 모이어티가 아닌 모이어티일 수 있다. 담체 모이어티는 사이토카인 작용제 폴리펩티드의 혈청 반감기와 같은 PK 프로파일을 개선할 수 있고, 또한 종양 부위와 같은 신체 내의 표적 부위에 사이토카인 작용제 폴리펩티드를 표적화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티(C)는 제1 및 제2 폴리펩티드 쇄(즉, 2 개의 상이한 중쇄)를 포함하는 Fc 도메인이고, 상기 폴리펩티드 쇄는 (N-말단에서 C-말단으로)
a) F1-PL1-A-PL2-S, F2-CL-M(도 1a);
b) F1-PL1-S-PL2-A, F2-CL-M(도 1b); 및
c) F1-PL1-S-PL2-A, F2-CL-M(도 1c)
의 쌍 중 하나로부터 선택되는 분자식을 포함하고;
F1 및 F2는 헤테로다이머를 형성하는 담체 모이어티(예를 들어, Fc 도메인)의 서브유닛이고; PL1 및 PL2는 펩티드 링커이고; CL은 절단성 펩티드 링커이고; S는 수시 도메인이고; A는 IL-15 폴리펩티드이다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티(C)는 제1 및 제2 폴리펩티드 쇄(즉, 2 개의 상이한 중쇄)를 포함하는 Fc 도메인이고, 상기 폴리펩티드 쇄는 (N-말단에서 C-말단으로)
a) A-PL1-S-F1, M-CL-F2(도 2a);
b) S-PL1-A-F1, M-CL-F2(도 2b); 및
c) A-PL1-F1, M-CL-S-F2(도 2c)
의 쌍 중 하나로부터 선택되는 분자식을 포함하고;
F1 및 F2는 헤테로다이머를 형성하는 담체 모이어티(예를 들어, Fc 도메인)의 서브유닛이고; PL1 및 PL2는 펩티드 링커이고; CL은 절단성 펩티드 링커이고; S는 수시 도메인이고; A는 IL-15 폴리펩티드이다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티(C)는 항체의 2 개의 경쇄, 제1 항체 중쇄, 및 제2 항체 중쇄를 포함하는 항체이고,
a) 제1 중쇄는 분자식 (N-말단에서 C-말단으로) C1-CL-M을 포함하고;
b) 제2 중쇄는 분자식 (N-말단에서 C-말단으로) C2-PL1-S-PL2-A를 포함하고,
C1 및 C2는 항체 중쇄이고; 상기 PL1 및 PL2는 펩티드 링커이고; CL은 절단성 펩티드 링커이고; S는 수시 도메인이고; A는 IL- 15 폴리펩티드이다. 다른 실시양태에서, 상기 제1 및 제2 중쇄의 순서는 역전된다(도 3a 및 3b).
일부 실시양태에서, 담체 모이어티(C)는 항체의 2 개의 경쇄, 제1 항체 중쇄, 및 제2 항체 중쇄를 포함하는 항체이고,
a) 제1 중쇄는 분자식 (N-말단에서 C-말단으로) C1-A를 포함하고;
b) 제2 중쇄 폴리펩티드 쇄는 분자식 (N-말단에서 C-말단으로) C2-PL1-S-CL-M을 포함하고,
C1 및 C2는 항체 중쇄이고; 상기 PL1 및 PL2는 펩티드 링커이고; CL은 절단성 펩티드 링커이고; S는 수시 도메인이고; A는 IL-15 폴리펩티드이다(도 3c).
일부 실시양태에서, 본 발명의 프로드럭은 3 개의 폴리펩티드 쇄 - 하나의 항체 경쇄 및 2 개의 중쇄 - 를 포함하고, 제1 폴리펩티드 쇄는 항체 경쇄 가변 영역이고, 제1 중쇄는 항체의 중쇄 가변 및 불변 영역을 포함하고, 제2 중쇄는 CH2 및 CH3 도메인을 포함하고, 제1 및 제2 중쇄는 (N-말단에서 C-말단으로)
a) F-PL1-A-PL2-S, HC-CL-M(도 4a);
b) F-PL1-S-PL2-A, HC-CL-M(도 4b);
c) HC-PL1-A-PL2-S, F-CL-M(도 5a); 및
d) HC-PL1-S-PL2-A, F-CL-M(도 5b)
의 쌍 중 하나로부터 선택되는 분자식을 포함하고,
F는 Fc 도메인(CH2 및 CH3 도메인을 포함함)의 서브유닛이고; HC는 상기 경쇄와 항원 결합 모이어티를 형성하는 항체의 중쇄이고; PL1 및 PL2는 펩티드 링커이고; CL은 절단성 펩티드 링커이고; S는 수시 도메인이고; A는 IL-15 폴리펩티드이다.
1. 항원-결합 담체 모이어티
담체 모이어티는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 면역부착소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 2 개의 중쇄 및 2 개의 경쇄를 갖는 전장 항체, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 이황화 연결된 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 나노바디, 또는 단일-쇄 가변 단편(scFv)이다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 이중특이적 항원-결합 모이어티이고 2 개의 상이한 항원 또는 동일한 항원 상의 2 개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 항원-결합 모이어티는 사이토카인 작용제 폴리펩티드에 추가 및 잠재적 상승작용 치료 효능을 제공할 수 있다.
사이토카인(IL-15) 폴리펩티드 및 이의 마스크는 항원-결합 모이어티의 경쇄 및/또는 중쇄의 N-말단 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 예로서, 사이토카인(예를 들어, IL-15 폴리펩티드) 및 이의 마스크는 항체 중쇄 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 항체 경쇄 또는 이의 항원-결합 단편에 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이토카인(IL-15) 폴리펩티드는 항체의 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 C-말단에 융합되고, 사이토카인의 마스크는 절단성 또는 비절단성 펩티드 링커를 통해 중쇄의 다른 말단, 또는 사이토카인 작용제 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 사이토카인(IL-15) 폴리펩티드는 항체의 중쇄 중 하나의 C-말단에 융합되고, 사이토카인의 마스크는 절단성 펩티드 링커를 통해 항체의 다른 중쇄의 C-말단에 융합되고, 2 개의 중쇄는 선택적으로 2 개의 상이한 중쇄의 특이적 페어링을 허용하는 돌연변이를 함유한다.
Fc-융합 폴리펩티드 또는 이중특이적 항체에 대한 헤테로다이머를 형성하는 전략은 잘 알려져 있다(예를 들어, Spies et al., Mol Imm. (2015) 67(2)(A):95-106 참고). 예를 들어, 프로드럭에서 2 개의 중쇄 폴리펩티드는 "놉-인투-홀" 돌연변이를 통해 안정적인 헤테로다이머를 형성할 수 있다. "놉-인투-홀" 돌연변이는 항체 중쇄의 헤테로다이머의 형성을 촉진하기 위해 이루어지고 일반적으로 이중특이적 항체를 제조하기 위해 사용된다(예를 들어, 미국 특허 제8,642,745호 참고). 예를 들어, 항체의 Fc 도메인은 "놉 쇄"의 CH3 도메인에 T366W 돌연변이 및 "홀 쇄"의 CH3 도메인에 T366S, L368A, 및/또는 Y407V 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, "놉 쇄"의 CH3 도메인 내에 Y349C 돌연변이 및 "홀 쇄"의 CH3 도메인 내에 E356C 또는 S354C 돌연변이를 도입함으로써, CH3 도메인 사이의 추가 쇄간 이황화 다리가 또한 사용될 수 있다(예를 들어, Merchant et al., Nature Biotech (1998)16:677-81 참고). 다른 실시양태에서, 항체 모이어티는 2 개의 CH3 도메인 중 하나에 Y349C 및/또는 T366W 돌연변이, 및 다른 CH3 도메인에 E356C, T366S, L368A, 및/또는 Y407V 돌연변이를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체 모이어티는 2 개의 CH3 도메인 중 하나에 Y349C 및/또는 T366W 돌연변이, 및 다른 CH3 도메인에 S354C(또는 E356C), T366S, L368A, 및/또는 Y407V 돌연변이를 포함하고, 하나의 CH3 도메인에 추가 Y349C 돌연변이 및 다른 CH3 도메인에 추가 E356C 또는 S354C 돌연변이를 가져, 쇄간 이황화 다리를 형성할 수 있다(항상 Kabat; Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)의 EU 지수에 따른 넘버링). 다른 놉-인투-홀 기술, 예컨대 EP1870459A1호에 기재된 것이 대안적으로 또는 추가로 사용될 수 있다. 따라서, 항체 모이어티에 대한 놉-인투-홀 돌연변이의 다른 예는 "놉 쇄"의 CH3 도메인에 R409D/K370E 돌연변이 및 "홀 쇄"의 CH3 도메인에 D399K/E357K 돌연변이를 갖고 있다(EU 넘버링).
일부 실시양태에서, 프로드럭에서 항체 모이어티는 이의 Fc 도메인에 L234A 및 L235A("LALA") 돌연변이를 포함한다. LALA 돌연변이는 상보성 결합 및 고정뿐 아니라, Fcγ 의존적 ADCC를 제거한다(예를 들어, Hezareh et al. J. Virol. (2001) 75(24):12161-8 참고). 추가 실시양태에서, LALA 돌연변이는 놉-인투-홀 돌연변이와 함께 항체 모이어티에 존재한다.
일부 실시양태에서, 항체 모이어티는 Fc 도메인에 M252Y/S254T/T256E("YTE") 돌연변이를 포함한다. YTE 돌연변이는 IgG1의 혈청 반감기, 조직 분포 및 활성의 동시 변형을 허용한다(Dall'Acqua et al., J Biol Chem. (2006) 281: 23514-24; 및 Robbie et al., Antimicrob Agents Chemother. (2013) 57(12):6147-53 참고). 추가 실시양태에서, YTE 돌연변이는 놉-인투-홀 돌연변이와 함께 항체 모이어티에 존재한다. 특별한 실시양태에서, 항체 모이어티는 YTE, LALA 및 놉-인투-홀 돌연변이 또는 이의 임의의 조합을 갖는다.
항원-결합 모이어티는 세포, 예컨대 면역 세포, 예를 들어 T 세포, NK 세포, 및 대식세포의 표면 상의 항원에 결합할 수 있거나 사이토카인에 결합할 수 있다. 예를 들어, 항원-결합 모이어티는 PD-1, LAG-3, TIM-3, TIGIT, CTLA-4, 또는 TGF-베타에 결합할 수 있고 항체일 수 있다. 항체는 면역 세포를 활성화시키고 이의 항암 활성을 향상시키는 능력을 가질 수 있다.
항원-결합 모이어티는 종양 세포의 표면 상의 항원에 결합할 수 있다. 예를 들어, 항원-결합 모이어티는 FAP 알파, 5T4, Trop-2, PD-L1, HER-2, EGFR, Claudin 18.2, DLL-3, GCP3, 또는 암배아 항원(CEA)에 결합할 수 있고, 항체일 수 있다. 항체는 ADCC 활성을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 항체는 또한 세포독성 약물에 추가로 접합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 구아닐 시클라아제 C(GCC), 탄수화물 항원 19-9(CA19-9), 당단백질 A33(gpA33), 뮤신 1(MUC1), 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF1-R), 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2), 인간 상피 성장 인자 수용체 3(HER3), 델타-유사 단백질 3(DLL3), 델타-유사 단백질 4(DLL4), 상피 성장 인자 수용체(EGFR), 글리피칸-3(GPC3), c-MET, 혈관 내피 성장 인자 수용체 1(VEGFR1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2), 넥틴-4, Liv-1, 당단백질 NMB(GPNMB), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), Trop-2, 탄산 무수화효소 IX(CA9), 엔도텔린 B 수용체(ETBR), 전립선의 6 개 막경유 상피 항원 1(STEAP1), 엽산 수용체 알파(FR-α), SLIT 및 NTRK-유사 단백질 6(SLITRK6), 탄산 무수화효소 VI(CA6), 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 멤버 3(ENPP3), 메소텔린, 영양막 당단백질(TPBG), CD19, CD20, CD22, CD33, CD40, CD56, CD66e, CD70, CD74, CD79b, CD98, CD123, CD138, CD352, CD47, 신호-조절 단백질 알파(SIRPα), Claudin 18.2, Claudin 6, BCMA, 또는 EPCAM에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 DLL3의 상피 성장 인자(EGF)-유사 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 DLL3의 Delta/Serrate/Lag2(DSL)-유사 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 GPC3의 374번째 아미노산 후 위치한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 GPC3의 헤파린 설페이트 글리칸에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 Claudin 18.2에 결합하고 Claudin 18.1에 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 Claudin 18.2에 비해 적어도 10 배 약한 결합 친화도로 Claudin 18.1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티(담체 모이어티)는 PD-1에 결합하고 PD-1과 이의 리간드(PD-L1) 사이의 상호작용을 방해하여, 항-종양 면역 반응을 자극하는 당업계에 알려진 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 PD-1에 특이적으로 결합한다. 예를 들어, PD-1을 표적화하고 본 발명에서 용도를 찾을 수 있는 항체는, 비제한적으로, 니볼루맙(BMS-936558, Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(람브롤리주맙, MK03475 또는 MK-3475, Merck), 인간화된 항-PD-1 항체 JS001(ShangHai JunShi), 단클론 항-PD-1 항체 TSR-042(Tesaro, Inc.), 피딜리주맙(항-PD-1 mAb CT-011, Medivation), 항-PD-1 단클론 항체 BGB-A317(BeiGene), 및/또는 항-PD-1 항체 SHR-1210(ShangHai HengRui), 인간 단클론 항체 REGN2810(Regeneron), 인간 단클론 항체 MDX-1106(Bristol-Myers Squibb), 및/또는 인간화된 항-PD-1 IgG4 항체 PDR001(Novartis)을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체는 클론: RMP1-14(래트 IgG)-BioXcell cat# BP0146으로부터의 것이다. 다른 적합한 항-PD-1 항체는 미국 특허 제8,008,449호에 개시된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1과의 이의 상호작용을 억제하여, 면역 활성을 증가시킨다. PD-L1에 결합하고 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 방해하고, 항-종양 면역 반응을 자극하는 당업계에 알려진 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에 사용하기에 적합하다. 예로서, PD-L1을 표적화하는 항체는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb) 및 MPDL3280A(Genetech; 현재 인간 시험 중)를 포함한다. PD-L1을 표적화하는 다른 적합한 항체는 미국 특허 제7,943,743호에 개시되어 있다. PD-1 또는 PD-L1에 결합하고, PD-1/PD-L1 상호작용을 방해하고, 항-종양 면역 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 담체는 인간 PD-L1에 대한 항체이고, 이는 ASKB1296, 아벨루맙, 아테졸리주맙 및 더발루맙으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 담체는 항체이고, 이는 암 세포 상에 발현된 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 담체 항체는 ADCC 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 담체 항체는 HER2, HER3, EGFR, CMET, Trop-2, GPC3, Claudin 18.2, Claudin 6, 5T4, BCMA, CD38, CD20, CD30, CD47, 및 VEGFR2로부터 선택되는 항원에 결합한다.
일부 실시양태에서, 담체는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-4, TIM-3, CD47, 및 TIGIT로부터 선택되는 2 개의 항원에 결합하는 이중특이적 항체이다.
일부 실시양태에서, 담체 항체는 인간 PD-1에 결합하고, PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, 또는 티슬레리주맙의 중쇄 및 경쇄로부터 유래된 것과 동일한 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 항체는 인간 PD-1에 결합하고, 경쇄는 서열번호 55 및 56으로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제1 중쇄 폴리펩티드 쇄는 서열번호 54, 60, 또는 61의 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제2 중쇄 폴리펩티드 쇄는 서열번호 52, 53, 58, 59, 62, 63 및 69로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 PD-1에 결합하고, 경쇄는 서열번호 55와 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제1 중쇄 폴리펩티드 쇄는 서열번호 66의 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제2 중쇄 폴리펩티드 쇄는 서열번호 64, 65, 67 및 68로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 항체는 PD-1에 결합하고, 경쇄는 서열번호 55 및 56으로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제1 중쇄는 서열번호 80, 81, 또는 87로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제2 중쇄는 서열번호 52, 53, 58, 59, 62, 63 및 69로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 항체는 PD-1에 결합하고, 경쇄는 서열번호 55 및 56으로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제1 중쇄는 서열번호 54, 60, 또는 61의 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제2 중쇄는 서열번호 82, 83, 84, 85 및 86으로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 항체는 PD-L1에 결합하고, 경쇄는 서열번호 50 또는 51의 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제1 중쇄 폴리펩티드 쇄는 서열번호 47, 48 또는 49의 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 제2 중쇄 폴리펩티드 쇄는 서열번호 45 또는 46의 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 항체는 이중특이적 항체이고, 이는 HER2, HER3, EGFR, CMET, Trop-2, GPC3, Claudin 18.2, Claudin 6, 5T4, BCMA, CD38, CD20, CD30, 및 VEGFR2로부터 선택되는 2 개의 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 담체는 이중특이적 항체이고, 이는 cMet 및 EGFR에 결합하고; EGFR 결합 도메인은 서열번호 88 또는 90으로부터 유래된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열번호 89 또는 91로부터 유래된 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 IgG1 Fc 도메인이고; 제1 폴리펩티드는 서열번호 37, 70-72 및 73으로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 38, 39, 75-78, 및 79로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 IgG4 Fc 도메인이고; 제1 폴리펩티드는 서열번호 80, 81 또는 87에 나타낸 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩티드 쇄는 서열번호 82-85 및 86으로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 CTLA-4에 결합하고 CD80 및 CD86과의 이의 상호작용을 방해하는 당업계에 알려진 항체 또는 이의 단편을 포함한다. CTLA-4를 표적화하는 예시적 항체는 FDA 승인된 이필리무맙(MDX-010, MDX-101, Bristol-Myers Squibb), 및 현재 인간 시험을 받고 있는 트레멜리무맙(티실리무맙, CP-675, 206, Pfizer)을 포함한다. CTLA-4를 표적화하는 다른 적합한 항체는 WO 2012/120125호, 미국 특허 제6,984,720호, 제6,682,7368호, 및 미국 특허 출원 제2002/0039581호, 제2002/0086014호, 및 제2005/0201994호에 개시되어 있다. CTLA-4에 결합하고, CD80 및 CD86과의 이의 상호작용을 방해하고, 항-종양 면역 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 병용 요법은 LAG-3에 결합하과 MHC 클래스 II 분자와의 이의 상호작용을 방해하는 당업계에 알려진 항체를 포함한다. LAG-3을 표적화하는 예시적 항체는 현재 인간 시험을 받고 있는 IMP321(Immutep)이다. LAG-3을 표적화하는 다른 적합한 항체는 미국 특허 출원 제2011/0150892호에 개시되어 있다. LAG-3에 결합하고, MHC 클래스 II 분자와의 이의 상호작용을 방해하고, 항-종양 면역 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에서 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 TIM-3에 결합하고 갈렉틴 9와의 이의 상호작용을 방해하는 당업계에 알려진 항체 또는 이의 단편을 포함한다. TIM-3을 표적화하는 적합한 항체는 미국 특허 출원 제2013/0022623호에 개시되어 있다. TIM-3에 결합하고, 갈렉틴 9와의 이의 상호작용을 방해하고, 항-종양 면역 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에서 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 4-1BB/CD137에 결합하고 CD137L과의 이의 상호작용을 방해하는 당업계에 알려진 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 4-1BB/CD137에 결합하고, CD137L 또는 다른 리간드와의 이의 상호작용을 방해하고, 전체 항-종양 활성을 야기하는 항-종양 면역 반응 또는 면역 자극 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에서 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 GITR에 결합하고 이의 리간드와의 이의 상호작용을 방해하는 당업계에 알려진 항체 또는 이의 단편을 포함한다. GITR에 결합하고, GITRL 또는 다른 리간드와의 이의 상호작용을 방해하고, 전체 항-종양 활성을 야기하는 항-종양 면역 반응 또는 면역 자극 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에서 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 OX40에 결합하고 이의 리간드와의 이의 상호작용을 방해하는 당업계에 알려진 항체 또는 이의 단편을 포함한다. OX40에 결합하고, OX40L 또는 다른 리간드와의 이의 상호작용을 방해하고, 전체 항-종양 활성을 야기하는 항-종양 면역 반응 또는 면역 자극 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에서 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 CD40에 결합하고, 이의 리간드와의 이의 상호작용을 방해하는 당업계에 알려진 항체 또는 이의 단편을 포함한다. CD40에 결합하고, 이의 리간드와의 이의 상호작용을 방해하고, 전체 항-종양 활성을 야기하는 항-종양 면역 반응 또는 면역 자극 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에서 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 ICOS에 결합하고, 이의 리간드와의 이의 상호작용을 방해하는 당업계에 알려진 항체 또는 이의 단편을 포함한다. ICOS에 결합하고, 이의 리간드와의 이의 상호작용을 방해하고, 전체 항-종양 활성을 야기하는 항-종양 면역 반응 또는 면역 자극 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에서 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 CD28에 결합하고, 이의 리간드와의 이의 상호작용을 방해하는 당업계에 알려진 항체 또는 이의 단편을 포함한다. CD28에 결합하고, 이의 리간드와의 이의 상호작용을 방해하고, 전체 항-종양 활성을 야기하는 항-종양 면역 반응 또는 면역 자극 반응을 자극하는 임의의 항체는 본원에 개시된 병용 치료 방법에서 사용하기에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
추가 예시적 항원-결합 모이어티(담체 모이어티)는 트라스투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 세툭시맙, 파니투무맙, GC33(또는 이의 인간화된 버전), 및 항-EGFR 항체 mAb806(또는 이의 인간화된 버전)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 트라스투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 세툭시맙, 또는 파니투무맙, GC33(또는 이의 인간화된 버전), 또는 항-EGFR 항체 mAb806(또는 이의 인간화된 버전)과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 트라스투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 세툭시맙, 파니투무맙, GC33(또는 이의 인간화된 버전), 항-EGFR 항체 mAb806(또는 이의 인간화된 버전)의 항체 중쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 항체 중쇄, 또는 이의 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 트라스투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 세툭시맙, 파니투무맙, GC33(또는 이의 인간화된 버전), 항-EGFR 항체 mAb806(또는 이의 인간화된 버전)의 항체 경쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 항체 경쇄, 또는 이의 단편을 갖는다. 항원-결합 모이어티는 IL- 15 폴리펩티드에 융합된다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 트라스투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 세툭시맙, 파니투무맙, GC33, 또는 항-EGFR 항체 mAb806의 6 개의 상보성-결정 영역(CDR)을 포함한다.
다수의 CDR 묘사가 당업계에 알려져 있고 본원에 포함된다. 통상의 기술자는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 서열을 기초로 하여 주어진 묘사에 대해 CDR을 용이하게 결정할 수 있다. "Kabat" CDR은 서열 가변성을 기초로 하고 가장 일반적으로 사용된다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). "Chothia" CDR은 구조적 루프의 위치를 지칭한다(Chothia & Lesk, Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins, J. Mol. Biol., vol. 196, pp. 901-917 (1987)). "AbM" CDR은 Kabat CDR과 Chothia 구조적 루프 사이의 절충을 나타내고 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다. "Contact" CDR은 이용가능한 복합 결정 구조의 분석을 기초로 한다. 이들 CDR 각각으로부터의 잔기는 일반적인 항체 넘버링 계획을 참조하여 하기 표 1에 나타나 있다. 본원에 달리 구체화되지 않는 경우, 항체에서 아미노산 번호는 CDR 묘사가 Kabat, Chothia, AbM, 또는 Contact 계획을 참조하여 이루어질 때를 포함하여, 상기 Kabat et al.에 기재된 바와 같은 Kabat 넘버링 계획을 지칭한다. 이 넘버링 시스템을 사용하는 경우, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 프레임워크 영역(FR) 또는 CDR의 단축, 또는 이들 내로의 삽입에 상응하는 적거나 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 이후 단일 아미노산 삽입(Kabat에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 이후 삽입된 잔기(예를 들어, Kabat에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 Kabat 넘버링은 "표준" Kabat 넘버링된 서열과 항체의 서열의 상동의 영역에서의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, CDR은 "연장된 CDR"이고, 상이한 계획에 따라 개시되고 종결되는 영역을 포함한다. 예를 들어, 연장된 CDR은 L24-L36, L26-L34, 또는 L26-L36(VL-CDR1); L46-L52, L46-L56, 또는 L50-L55(VL-CDR2); L91-L97(VL-CDR3); H47-H55, H47-H65, H50-H55, H53-H58, 또는 H53-H65(VH-CDR2); 및/또는 H93-H102(VH-CDR3)와 같을 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 EGFR에 결합하고, 서열번호 88과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄, 또는 이의 단편, 및 서열번호 89와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 서열번호 88로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 89로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 EGFR에 결합하고, 서열번호 90과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄, 또는 이의 단편, 및 서열번호 91과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 서열번호 90으로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 91로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 c-MET에 결합하고, 서열번호 92와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄, 또는 이의 단편, 및 서열번호 93과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 서열번호 92로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 93으로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 GPC3에 결합하고, 서열번호 94와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄, 또는 이의 단편, 및 서열번호 95와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 서열번호 94로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 95로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 5T4에 결합하고, 서열번호 98 또는 99와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 96 또는 97과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 서열번호 98 또는 99로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 96 또는 97로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 Trop-2에 결합하고, KASQDVSIAVA(서열번호 125)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, SASYRYT(서열번호 126)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 QQHYITPLT(서열번호 127)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 NYGMN(서열번호 128)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, WINTYTGEPTYTDDFKG(서열번호 129)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 GGFGSSYWYFDV(서열번호 130)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 메소텔린에 결합하고, SASSSVSYMH(서열번호 131)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, DTSKLAS(서열번호 132)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 QQWSGYPLT(서열번호 133)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 GYTMN(서열번호 134)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, LITPYNGASSYNQKFRG(서열번호 135)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 GGYDGRGFDY(서열번호 136)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 하나, 2, 또는 3 개의 항원-결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 항원-결합 모이어티는 이중특이적일 수 있고 HER2, HER3, EGFR, 5T4, FAP 알파, Trop-2, GPC3, VEGFR2, Claudin 18.2, 및 PD-L1로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 개의 상이한 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항원-결합 모이어티는 동일한 항원의 2 개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 예를 들어, 이중특이적 항체는 HER2의 2 개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다.
2. 다른 담체 모이어티
다른 비-항원-결합 담체 모이어티가 본 프로드럭에 대해 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체 Fc 도메인(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc), 중합체(예를 들어, PEG), 알부민(예를 들어, 인간 알부민) 또는 이의 단편, 또는 나노입자가 사용될 수 있다.
예로서, IL- 15 폴리펩티드 및 수시 도메인 및 IL-15 길항제는 항체 Fc 도메인에 융합되어, Fc 융합 단백질을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수시 도메인은 선택적으로 Fc 도메인의 중쇄 중 하나의 C-말단 또는 N-말단에 융합되고, IL-15 폴리펩티드는 비절단성 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단 또는 N-말단에 융합되고, 마스킹 모이어티는 절단성 펩티드 또는 비절단성 링커를 통해 Fc 도메인의 다른 중쇄 도메인의 C-말단 또는 N-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인의 중쇄 각각은 이들의 페어링을 허용하는 돌연변이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 놉-인투-홀, YTE 및/또는 LALA 돌연변이일 수 있다.
프로드럭의 담체 모이어티는 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 또는 이의 단편 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알부민 또는 알부민 단편은 인간 혈청 알부민 또는 이의 단편과 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상 동일하다.
일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 약 10 개 이상, 20 개 이상, 30 개 이상 40 개 이상, 50 개 이상, 60 개 이상, 70 개 이상, 80 개 이상, 90 개 이상, 100 개 이상, 120 개 이상, 140 개 이상, 160 개 이상, 180 개 이상, 200 개 이상, 250 개 이상, 300 개 이상, 350 개 이상, 400 개 이상, 450 개 이상, 500 개 이상, 또는 550 개 이상 아미노산 길이인 알부민 단편(예를 들어, 인간 혈청 알부민 단편)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알부민 단편은 약 10 개 아미노산 내지 약 584 개 아미노산 길이(예컨대, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 40, 약 40 내지 약 80, 약 80 내지 약 160, 약 160 내지 약 250, 약 250 내지 약 350, 약 350 내지 약 450, 또는 약 450 내지 약 550 개 아미노산 길이)이다. 일부 실시양태에서, 알부민 단편은 Sudlow I 도메인 또는 이의 단편, 또는 Sudlow II 도메인 또는 이의 단편을 포함한다.
D. 프로드럭의 링커 구성요소
IL-15 폴리펩티드 및 수시 도메인은 펩티드 링커가 있거나 없이 담체 모이어티에 융합될 수 있다. 펩티드 링커는 비절단성이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열번호 11-16으로부터 선택된다. 특별한 실시양태에서, 펩티드 링커는 아미노산 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 13)를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15 폴리펩티드(A)는 펩티드 링커를 통해 수시 도메인(S)에 연결된다. 펩티드 링커는 적어도 25, 30, 또는 35 개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 25-45 개 아미노산일 수 있다. 다른 실시양태에서, 펩티드 링커는 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45 개 아미노산을 갖는다. 일부 실시양태에서, 링커는 아미노산 서열 GSAGSAAGSGEF(서열번호 138)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n1GSAGSAAGSGEF(GGGGS)n2(서열번호 139)를 포함하고, 여기서 n1 = 1, 2, 또는 3이고, n2 = 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시양태에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n1AA(GGGGS)n2(서열번호 140)를 포함하고; 여기서, n1 = 2 또는 3이고, n2 = 2 또는 3이다.
마스킹 모이어티는 절단성 링커를 통해 담체에 융합될 수 있다. 절단성 링커는 하나 이상(예를 들어, 2 또는 3 개) 절단성 모이어티(CM)를 함유할 수 있다. 각각의 CM은 레구메인, 플라스민, TMPRSS-3/4, MMP-2, MMP-9, MT1-MMP, 카텝신, 카스파아제, 인간 호중구 엘라스타아제, 베타-세크레타아제, uPA, 및 PSA로부터 선택되는 효소 또는 프로테아제에 대한 기질이다. 절단성 링커의 예는, 비제한적으로, 서열번호 17-35, 및 36으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 IL-15 프로드럭은 펩티드 링커를 통해 IL-15 폴리펩티드에 융합된 IL-15 수용체 알파 수시 도메인(S)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 적어도 20 개 아미노산, 25 개 아미노산, 적어도 30 개 아미노산, 적어도 35 개 아미노산, 또는 적어도 40 개 아미노산; 또는 27 개 아미노산, 32 개 아미노산, 37 개 아미노산, 42 개 아미노산, 또는 47 개 아미노산을 포함한다.
II. IL-15 프로드럭의 예
일부 실시양태에서, 활성화가능 IL-15 프로드럭은 도 1a-1c 및 도 2a-2c 중 어느 하나에 나타낸 분자 구조를 갖는다. 특별한 실시양태에서, IL-15 프로드럭은 도 1b 또는 도 2b 중 어느 하나에 나타낸 분자 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL-15 프로드럭은 도 3a-3c 중 어느 하나에 나타낸 구조를 포함한다. 특별한 실시양태에서, IL-15 프로드럭은 도 3b에 나타낸 구조를 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체 모이어티는 도 4a, 4b, 5a, 또는 5b에 나타낸 바와 같이 하나의 항원-결합 모이어티를 포함하는 항체이다. 바람직한 실시양태에서, IL-15 프로드럭은 도 4b 및 도 5b로부터 선택되는 구조를 포함한다.
IL-15 프로드럭은 수시 도메인 또는 이의 기능적 유사체 중 임의의 것을 함유하지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-15 프로드럭은 E46, V49, L45, S51, 및 L52(서열번호 2에 따른 넘버링)로부터 선택되는 위치 또는 위치들에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 IL-15 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15 폴리펩티드는 돌연변이 E46K(서열번호 2에 따른 넘버링)를 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-15 폴리펩티드는 돌연변이 E46K/N65D(서열번호 2에 따른 넘버링)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IL-15 폴리펩티드는 돌연변이 E46K/Q108E(서열번호 2에 따른 넘버링)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 IL-15 프로드럭은 담체 모이어티로서 IgG1 Fc 도메인을 포함한다. 예를 들어, IL-15 프로드럭은 표 2로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 IL-15 프로드럭은 IgG4 Fc 도메인을 포함한다. 예를 들어, IL-15 프로드럭은 표 3으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 IL-15 프로드럭은 담체 모이어티로서 인간 PD-L1에 결합하는 항체를 포함한다. 예를 들어, IL-15 프로드럭은 표 4로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 IL-15 프로드럭은 담체 모이어티로서 인간 PD-1에 결합하는 항체를 포함한다. 예를 들어, IL-15 프로드럭은 표 5로부터 선택될 수 있다.
IL-15 폴리펩티드, 수시 도메인, 사이토카인 길항제/마스크, 담체, 펩티드 링커, 및 프로드럭의 구체적인 비제한적 예는 하기 서열 섹션에 나타나 있다. 또한, 본 발명의 프로드럭은 잘 알려진 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭의 폴리펩티드 쇄에 대한 코딩 서열을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터는 포유동물 숙주 세포(예를 들어, CHO 세포) 내로 형질주입될 수 있고, 세포는 코딩 서열의 발현 및 발현된 폴리펩티드의 프로드럭 복합체로의 조립을 허용하는 조건 하에서 배양된다. 프로드럭이 비활성을 유지하기 위해, uPA, MMP-2 및/또는 MMP-9를 발현하지 않거나 거의 발현하지 않는 숙주 세포가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 이들 프로테아제에 대한 유전자의 삭제 돌연변이(녹아웃)를 함유할 수 있다.
III.
약학 조성물
본 발명의 프로드럭 및 돌연변이단백질(즉, 활성 약학 성분 또는 API)을 포함하는 약학 조성물은 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 소망하는 정도의 순도를 갖는 API를 하나 이상의 선택적 약학적 허용 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition., Osol, A. Ed. (1980) 참고). 약학적 허용 부형제(또는 담체)는 일반적으로 이용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 대해 비독성이고, 비제한적으로, 예를 들어, 포스페이트, 시트레이트, 숙시네이트, 히스티딘, 아세테이트, 또는 다른 무기산 또는 유기산 또는 이의 염을 함유한 버퍼; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저 분자량(약 10 개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 수크로오스, 글루코오스, 만노오스, 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
버퍼는 특히 안정성이 pH 의존적인 경우, 치료 효과를 최적화하는 범위에서 pH를 제어하기 위해 사용된다. 버퍼는 바람직하게는 약 50 mM 내지 약 250 mM의 범위의 농도로 존재한다. 본 발명과 사용하기에 적합한 버퍼제는 양측 유기산 및 무기산 및 이의 염, 예컨대 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 및 아세테이트를 포함한다. 또한, 버퍼는 히스티딘 및 트리메틸 아민, 예컨대 Tris를 포함할 수 있다.
보존제는 미생물 성장을 지연시키기 위해 사용되고, 통상적으로 0.2% - 1.0%(w/v)의 범위로 존재한다. 본 발명과 사용하기에 적합한 보존제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 할라이드(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 벤즈에토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥사놀, 3-펜타놀, 및 m-크레졸을 포함한다.
때때로 "안정제"로도 알려진 긴장제는 조성물에서 액체의 긴장성을 조정하거나 유지하기 위해 존재한다. 큰 하전된 생체분자, 예컨대 단백질 및 항체와 사용될 때, 이들은 보통 "안정제"로 지칭되고, 이는 이들이 아미노산 측쇄의 하전된 기와 상호작용하여, 분자간 및 분자내 상호작용에 대한 가능성을 감소시킬 수 있기 때문이다. 긴장제는 다른 성분의 상대적 양을 고려하여, 0.1 중량% 내지 25 중량%, 또는 더욱 바람직하게는 1 중량% 내지 5 중량%의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 긴장제는 다가 당 알코올, 바람직하게는 3가 이상의 당 알코올, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
비-이온 계면활성제 또는 세제("습윤제"로도 알려짐)는 치료제를 안정화시키는 것을 도울뿐 아니라, 교반-유도된 융집에 대해 치료 단백질을 보호하기 위해 존재하며, 이는 또한 제형이 활성 치료 단백질 또는 항체의 변성을 야기하지 않으면서 전단 표면 응력에 노출되도록 허용한다. 비-이온 계면활성제는 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 바람직하게는 약 0.07 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL의 범위로 존재한다.
적합한 비-이온 계면활성제는 폴리소르베이트(20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머(184, 188 등), PLURONIC® 폴리올, TRITON®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르(TWEEN®-20, TWEEN®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제는 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 설포네이트를 포함한다. 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다.
약학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 대해 선택될 수 있다. 약학 조성물은 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들) 또는 가용화제(들)를 추가로 포함할 수 있다.
상이한 전달 시스템에 의존하는 상이한 조성물/제형 요건이 있을 수 있다. 예로서, 본 발명에 유용한 약학 조성물은 소형-펌프를 사용하여 또는 예를 들어, 코 스프레이 또는 흡입용 에어로졸 또는 섭취가능 용액으로서 점막 경로에 의해, 또는 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의한 전달을 위해 조성물이 주사가능 형태에 의해 제형화되어 비경구적으로 투여되도록 제형화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 동결건조된 단백질 제형이다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 수성 액체 제형일 수 있다.
IV.
치료의 방법
IL-15 프로드럭은 항원-결합 도메인에 의해 결합된 항원에 따라 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-15 프로드럭은 암을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, IL-15 프로드럭은 예를 들어, 약물 분자가 항균제 또는 항바이러스제일 때, 감염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 질환(예컨대, 암, 바이러스 감염, 또는 세균 감염)을 치료하는 방법은 IL-15 프로드럭의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료 방법은 추가 치료제를 IL-15 프로드럭과 (전, 후, 또는 동시에) 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 추가 약제는 항체 또는 이의 단편, 소분자 약물, 또는 다른 유형의 치료 약물일 수 있고, 이들 중 일부는 본원에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 암은 고형암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암 또는 고형암이다. 치료될 수 있는 예시적 암은, 비제한적으로, 백혈병, 림프종, 신장암, 방광암, 요로암, 자궁경부암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 식도암, 간암, 대장암, 위암, 편평세포 암종, 전립선암, 췌장암, 폐암, 예컨대 비소세포 폐암, 담관암종, 유방암, 및 난소암을 포함한다.
일부 실시양태에서, IL-15 프로드럭은 세균 감염, 예컨대 패혈증을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 세균 감염을 야기하는 세균은 약물-저항성 세균이다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 세균 항원에 결합한다.
일부 실시양태에서, IL-15 프로드럭은 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염을 야기하는 바이러스는 C형 간염(HCV), B형 간염(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인유두종 바이러스(HPV)이다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 모이어티는 바이러스 항원에 결합한다.
일반적으로, 본 약학 조성물의 투여량, 및 투여 경로는 대상체의 크기 및 병태에 따라, 표준 약학적 관행에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구, 경피, 흡입에 의해, 정맥내, 동맥내, 근육내, 상처 부위에 대한 직접 적용, 수술 부위에 대한 적용, 복강내, 좌약에 의해, 피하, 피내, 경피, 분무에 의해, 흉막내, 심실내, 관절내, 안구내, 두개내, 또는 척수내를 포함한 임의의 경로를 통해 대상체에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체에 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물의 투여량은 단일 용량 또는 반복 용량이다. 일부 실시양태에서, 용량은 매일 1 회, 매일 2 회, 매일 3 회, 또는 매일 4 회 이상 대상체에 주어진다. 일부 실시양태에서, 약 1 회 이상(예컨대, 약 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 회 이상) 투여량이 1 주에 주어진다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 매주, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주 중 2 주 동안 매주, 또는 4 주 중 3 주 동안 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 다중 용량은 수일, 수주, 수개월, 또는 수년의 과정에 걸쳐 주어진다. 일부 실시양태에서, 치료의 과정은 약 1 회 이상 용량(예컨대, 약 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 또는 20 회 이상 용량)이다.
본원에 달리 정의되지 않는 경우, 본 발명과 관련되어 사용된 과학적 및 기술적 용어는 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 예시적 방법 및 물질이 하기에 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학, 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 화학 및 약화학, 및 단백질 및 핵산 화학 및 하이브리드화와 관련되어 사용된 명명법 및 이의 기술은 당업계에 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 것이다. 효소 반응 및 정제 기술은 당업계에서 일반적으로 수행되거나 본원에 기재된 바와 같이 제조사의 설명서에 따라 수행된다. 또한, 맥락에 의해 달리 요구되지 않는 경우, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 본 명세서 및 실시양태를 통틀어, 단어 "갖다" 및 "포함하다", 또는 변형, 예컨대 "갖는다", "갖는", "포함한다", 또는 "포함하는"은 서술된 정수 또는 정수의 그룹의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 정수의 그룹의 배제는 그렇지 않다는 것이 이해될 것이다. 본원에 기재된 발명의 양태 및 변형은 양태 및 변형으로 "구성된 것" 및/또는 "필수적으로 구성된 것"을 포함한다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 다른 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 다수의 문서가 본원에 원용되지만, 이 원용은 임의의 이들 문서가 당업계의 공통의 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정을 구성하지 않는다.
실시예
HEK293 세포의 일시적 형질주입
발현 플라스미드를 폴리에틸렌이민(PEI)을 사용하여 2.5 - 3 ㎍/mL로 3 x 106 세포/mL 자유형 HEK293 세포 내로 공동-형질주입하였다. Fc-기반 IL-15 프로드럭에 대해, Fc-IL-15 돌연변이단백질 융합 폴리펩티드 및 Fc-마스킹 모이어티 융합 폴리펩티드는 1:2 비였다. 항체-기반 IL-15 프로드럭에 대해, 놉 중쇄(IL- 15 폴리펩티드를 함유함), 홀 중쇄(마스킹 모이어티를 함유함), 및 경쇄 DNA는 2:1:2 분자비였다. 세포 배양액을 45 분 동안 9,000 rpm에서 원심분리 후, 0.22 μM 여과에 의해 형질주입 후 6 일에 수집하였다.
단백질 정제
일반적으로, Fc- 및 항체-기반 IL-15 융합 폴리펩티드를 단백질 A 친화도 크로마토그래피 후, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 및/또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 일부 경우에, 항체-기반 IL-15 프로드럭의 단백질의 정제를 1) 단백질 A 친화도 크로마토그래피; 2) 통과 모드로 조작된 CaptoTM Adhere; 3) CaptoTM MMC ImpRes, 및 4) 통과 모드로 조작된 Q Sepharose® HP를 포함하는 크로마토그래피의 4 개 단계를 사용함으로써 수행하였다. CaptoTM Adhere를 50 mM 아세트산, 30 mM NaCl(pH 5.5)을 함유한 버퍼에 의해 평형시켰다. CaptoTM MMC ImpRes를 버퍼 A(50 mM 아세트산, 30 mM NaCl, pH 5.5)를 사용하여 평형시키고 버퍼 B(50 mM 아세트산, 0.5 M 아르기닌, pH 5.5)를 이용한 30 CV 선형 구배를 사용하여 용출시켰다. Q Sepharose® HP를 40 mM Bis Tris, pH 6.5로 평형시켰다.
SEC-HPLC 분석
SEC-HPLC를 Tosoh Bioscience로부터의 TSKgel® G3000SWXL 칼럼(7.8 mmIDX 30cm, 5 μm 입자 크기)을 구비한 Agilent 1100 Series HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 최대 100 μL의 샘플을 로딩시켰다. 칼럼을 200 mM K3PO4, 250 mM KCl, pH 6.5를 함유한 버퍼로 진행시켰다. 유속은 0.5 mL/분이었다. 칼럼을 실온에서 진행시켰다. 단백질 용출을 220 nm 및 280 nm 둘 다에서 모니터링하였다.
SDS-PAGE 분석
10 μL의 배양액 상청액 또는 20 ㎍의 정제된 단백질 샘플을 환원 시약이 있거나 없이 BoltTM LDS 샘플 버퍼(Novex)와 혼합하였다. 샘플을 3 분 동안 70℃에서 가열한 다음에, NuPAGETM 4-12% BisTris 겔(Invitrogen)에 로딩시켰다. 겔을 40 분 동안 200 볼트에서 NuPAGETM MOPS SDS 진행 버퍼(Invitrogen)에서 진행시킨 다음에, 쿠마시(Coomassie)로 염색하였다.
단백질가수분해 처치
1 ㎍의 프로테아제, 인간 MMP-2(R&D systems), 인간 MMP-9(R&D systems), 마우스 MMP-2(R&D systems), 또는 마우스 MMP-9(R&D systems)를 50 ㎍의 전구체 단백질에 첨가하고, 밤새 37℃에서 항온처리하였다.
CTLL2 분석
CTLL2 세포를 L-글루타민, 10% 소 태아 혈청, 10% 비-필수 아미노산, 10% 소듐 피루베이트, 및 55 μM 베타-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. CTLL2 세포는 비-부착성이었고 이를 100 ng/mL의 IL-15를 갖는 배지에서 5 x 104 - 1 x 106 세포/mL로 유지하였다. 일반적으로, 세포는 주 당 2 회 분열되었다. 생물검정을 위해, 계대 후 48 시간 미만에 세포를 사용하는 것이 최고였다.
샘플을 96 웰 플레이트에서 50 μL/웰로 2x 농도로 희석하였다. IL-15 표준을 12 개 웰에 대해 20 ng/mL(2x 농도)로부터 3x 연속 희석으로 적정하였다. 샘플은 적절하게 시험된 역가였다. CTLL2 세포를 5 회 세척하여, IL-15를 제거하고, 50 μL에서 5000 세포/웰로 나누고 밤새 또는 적어도 18 시간 동안 샘플과 배양하였다. 그 후에, 100 μL/웰 Cell Titer Glo 시약(Promega)을 첨가하고 발광을 측정하였다.
NK92 증식 분석
NK92 세포 증식 분석을 또한 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
NK92 세포주는 성장 및 생존을 위해 IL-2를 요구하는 인자 의존적 세포주이다. 분석 전에, 세포를 세척하여, IL-2를 제거하고 성장 인자 없이 밤새 배양한다. 세포를 수집하고 다시 세척하여, 잔류 성장 인자를 제거한다. 그 다음에, 세포(20,000/웰)를 시험물 및 대조군의 연속 희석액을 함유하는 96 웰 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 밤새 항온처리하고, Cell Titer Glo(Promega)를 첨가하고 발광을 측정한다. 이는 세포 생존도의 지표로서 ATP 수준의 측정치를 제공한다.
분석을 IL-2Rβ 세포외 도메인(ECD), IL-2Rβ ECD 및 IL-2Rγ ECD, 및 IL-15 항체 146B7로부터 유래된 scFv 분자로 마스킹된 몇몇 IL-15 프로드럭을 사용하여 수행하였다.
pSTAT5 분석
NK92/pSTAT5 안정 세포주를 밤새 0.1% FBS가 보충된 RPMI 1640 배지에서 결핍시켰다. 5 x 105 개의 세포를 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하기 전에 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 시딩하였다. IL-15 융합 폴리펩티드를 세포에 첨가하고 항온처리기에서 5-6 시간 동안 항온처리하였다. 그 후에, 100 μL의 Pierce™ Firefly Luc One-Step Glow Assay 용액을 첨가하고 생물발광을 루미노미터를 사용하여 판독하였다.
효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)
PBS 중 IL-15 융합 단백질 10 ㎍/mL를 100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 시딩하고 밤새 4 도에서 코팅하였다. 웰을 PBS에 의해 3 회 세척하고 1 시간 동안 100 μL 2% 밀크/PBS로 차단하였다. 그 다음에, 웰을 PBS에 의해 3 회 세척하고 3-배 연속 희석액을 갖는 100 μL 단백질 샘플을 첨가하고 1 시간 동안 실온(RT)에서 항온처리하였다. 3 회의 PBS 세척 후, 100 μL의 HRP 접합된 항-IgG 항체를 첨가하고 1 시간 동안 RT에서 항온처리하였다. 그 후에, 웰을 PBS를 사용하여 다시 3 회 세척한 후, 검출 시약의 첨가 및 450 nM의 광학 밀도(OD)의 측정이 이어졌다.
실시예 1: IL-15 프로드럭의 발현 및 시험
다수의 프로드럭을 구축하고 HEK293 세포에서 재조합적으로 발현시켰다(도 6a 및 도 10a 참고). IL-15 프로드럭에서, IL-15 폴리펩티드를 융합 폴리펩티드의 일부로서 발현시키고 이들의 생물학적 활성에 대해 시험하였다. 발현된 IL-15 융합 폴리펩티드의 서열 중 일부를 도 6a, 도 10a, 및 도 12a에 열거하였다.
발현된 IL-15 융합 폴리펩티드를 활성화 전 및 후에 SDS-PAGE에 의해 시험하였다(도 7a; 비-환원됨; 및 도 7b; 환원됨). 데이터는 JR3.68.1, JR3.68.2, 및 JR3.68.3 샘플의 마스킹 모이어티가 프로테아제 처치에 의해 성공적으로 절단되었다는 것을 나타낸다.
실시예 2: 활성화가능 IL-15 프로드럭 구성요소의 정제
활성화가능 IL-15 프로드럭 JR3.68.1, JR3.68.2 및 JR3.68.3을 단백질 A 칼럼을 통해 정제하고 SEC-HPLC를 사용하여 분석하였다. JR3.68.1(도 1a)은 Fc 도메인의 중쇄 중 하나의 C-말단에 펩티드 링커를 통해 융합된 수시 도메인을 갖고, IL-15 폴리펩티드는 펩티드 링커를 통해 수시 도메인의 C-말단에 융합되고, 마스킹 모이어티(IL2Rβ ECD)는 Fc 도메인의 다른 중쇄의 C-말단에 융합된다. JR3.68.2를 도 1b에 나타내었고, JR3.68.3을 도 1c에 나타내었다.
프로드럭 분자의 몇몇 구성요소의 포맷, 배열, 상대적 위치 또는 구성은 단백질 A 친화도 칼럼에 의해 정제되었을 때, 약물 응집물의 수준에 상당한 효과를 가졌다는 것이 놀라웠다. Fc-수시-IL-15(2 개의 폴리펩티드 쇄 서열번호 37 및 서열번호 38을 포함함)(JR3.68.1)의 포맷은 Fc-IL-15-수시(JR3.68.2, 서열번호 37 및 서열번호 40의 2 개의 폴리펩티드 쇄를 가짐)의 포맷과 비교하였을 때, 상당히 높은 순도(높은 메인 피크에 의해 입증됨; 도 8a) 및 낮은 수준의 응집(도 8b)을 가졌다는 것이 명확하였다. 한편, 수시 도메인 및 사이토카인이 Fc 도메인의 상이한 중쇄 상에 있는 포맷은 JR3.68.2에 비해 양호하지만(JR3.68.3, 도 8c), JR3.68.1의 것에 비해 낮은(도 8a) SEC-HPLC 주요 피크 순도를 가졌다. 추세는 담체가 항체(예를 들어, 니볼루맙, 인간 PD-1에 대한 항체; 도 11b, JR3.73.2 대 JR3.73.4)일 때, 본질적으로 동일하였다.
본 발명자들은 또한 놀랍게도 마스킹 모이어티를 첨가함으로써 융합 폴리펩티드의 순도가 상당히 향상되었다는 것을 관찰하였다. 본 발명자들은 담체 모이어티로서 항체를 갖는 JR3.73.2 IL-15 프로드럭이 활성화된 버전 JR3.74.1에 비해 SEC-HPLC에 의해 높은 단량체 순도를 갖는 것으로 나타났다는 것을 관찰하였다(도 11a 및 도 11b). 본 발명자들은 또한 JR3.74.1의 단량체 피크가 상당한 어깨를 가졌다는 것을 관찰하였으며(도 11a), 이는 추가 정제의 잠재적 도전을 나타낼 수 있다.
실시예 3: IL-15 프로드럭의 세포-기반 활성
CTLL2 분석
IL-15 프로드럭 JR3.68.1, JR3.68.2, 및 JR3.68.3의 CTLL2 세포-기반 활성을 도 9a - 9c에 나타낸 바와 같이 활성화 전 및 후에 결정하였다. 결과는 JR3.68.1이 프로테아제 처치 후 상당한 활성화를 가졌다는 것을 나타낸다. 담체 모이어티로서 항체를 갖는 IL-15 프로드럭의 세포-기반 활성을 도 11c에 나타내었다. 결과는 IL-15 프로드럭 JR3.73.2가 활성화가능하였다는 것을 나타낸다.
NK92 분석
NK92 세포 증식 분석을 또한 scFv 분자(IL-15 항체 146B7로부터 유래됨), IL-2Rβ ECD, 또는 IL-2Rβ ECD 및 IL-2Rγ ECD로 마스킹된 몇몇 IL-15 프로드럭에 대해 수행하였다. IL-15 항체 146B7의 scFv1 또는 scFv2로 마스킹된 IL-15 프로드럭의 NK92 증식 분석 결과는 scFv2 및 scFv1 둘 다 IL-15 WT 및 N65D 돌연변이를 갖는 IL-15 돌연변이단백질의 활성을 상당히 마스킹하였다는 것을 나타낸다(도 12b).
활성화 전 및 후의 활성화가능 IL-15 융합 폴리펩티드의 NK92 세포-기반 활성을 pSTAT5 방법을 사용하여 결정하였다. 도 13a는 scFv2 및 scFv1 둘 다 야생형 IL-15를 유사한 정도로 마스킹하였고, 융합 폴리펩티드가 프로테아제 처치시 활성화가능하였다는 것을 나타낸다. 도 13b는 scFv2가 IL-15 돌연변이단백질 N65D의 활성을 상당히 마스킹하였다는 것을 나타낸다. 결과는 또한 scFv1이 IL-15 돌연변이단백질을 효율적으로 마스킹하였다는 것을 나타낸다. 양측 IL-15 프로드럭이 프로테아제 처치시 시험관내(in vitro)이지만, 절단된 scFv 분자를 제거하기 위한 추가 정제 없이 활성화가능하였다는 것은 예상치 못하였다. 또한, scFv2는 IL-15 돌연변이단백질 N65D에 대해 scFv1의 것에 비해 상당히 강한 마스킹 효과를 가졌다는 것이 놀라웠다.
IL-2Rβ ECD 또는 IL-2Rβ ECD 및 IL-2Rγ ECD로 마스킹된 추가 활성화가능 IL-15 융합 폴리펩티드의 NK92 세포-기반 활성을 결정하였다. 이들 융합 폴리펩티드에서, 야생형 IL-15를 IL-2Rβ ECD 및 IL-2RγECD로 마스킹하였다. 결과는 IL-2RγECD와 조합된 IL-2Rβ ECD가 야생형 IL-15에 대해 효과적인 마스크를 형성하였고 IL-15 프로드럭이 프로테아제 처치시 활성가능하였다는 것을 나타낸다(도 14a). IL-15 돌연변이단백질 Q108E(프로테아제 처치시 활성가능하였음)의 활성을 또한 IL-2Rβ ECD 및 IL-2RγECD로 마스킹하였다(도 14c).
본 발명자들은 또한 수시 도메인이 없는 활성화가능 Fc-IL-15 융합 폴리펩티드(JR2.145.1) 및 수시 도메인과 IL-15 폴리펩티드 모이어티 사이에 긴 링커를 갖는 것(JR2.145.2)의 NK92 세포-기반 분석 결과를 결정하였다. 데이터는 양측 경우에 IL-15 돌연변이단백질 N65D의 상당한 마스킹을 나타내었다. 결과는 scFv2 마스크가 수시 도메인의 부재 하에 IL-15 폴리펩티드 마스킹에 효과적이었다는 것을 나타낸다. 마스킹 도메인은 또한 수시 도메인과 IL-15 폴리펩티드 사이의 링커가 길 때(32 개 아미노산), 잘 작동하였다.
상기 비-제한적 실시예는 개시된 주제의 더욱 완벽한 이해를 용이하게 하기 위해서만 묘사 목적으로 제공된다. 이들 실시예는 암, 신경병성 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 항체, 약학 조성물, 또는 방법 및 용도에 적용되는 것을 포함하여, 본 명세서에 기재된 임의의 실시양태를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
서열
하기 서열에서, 박스화된 잔기는 돌연변이를 나타낸다. 절단성 링커에서 밑줄은 프로테아제 기질 서열을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING
<110> ASKGENE PHARMA, INC.
<120> NOVEL IL-15 PRODRUGS AND METHODS OF USE THEREOF
<130> 025471.WO004
<140>
<141>
<150> 63/029,473
<151> 2020-05-23
<150> 62/959,973
<151> 2020-01-11
<150> 62/891,190
<151> 2019-08-23
<150> 62/888,444
<151> 2019-08-17
<150> 62/860,635
<151> 2019-06-12
<160> 140
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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50 55 60
Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
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Thr
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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50 55 60
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<213> Homo sapiens
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Cys Arg Val Pro Ala Val Val Phe Thr Thr Leu Arg Gly Arg Gln Leu
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<221> source
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Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile
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Ser Ser Gly Leu Leu Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Ser Gly
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Pro Leu
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Gly Val Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Asn
245 250 255
Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser
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Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val
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His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu
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Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp
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Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser
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Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu
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Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Trp
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Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser
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Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile
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Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu
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Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu
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Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu
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Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
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Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225 230 235 240
Ser Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp
245 250 255
Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser
260 265 270
Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu
275 280 285
Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys
290 295 300
Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Gly
305 310 315 320
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn
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Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln
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Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro
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Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val
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Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn
405 410 415
Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr
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Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys
435 440 445
Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr
450 455 460
Ser
465
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<400> 40
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
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Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225 230 235 240
Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu
245 250 255
Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val
260 265 270
His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu
275 280 285
Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val
290 295 300
Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn
305 310 315 320
Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn
325 330 335
Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile
340 345 350
Asn Thr Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Gly Ser Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His
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Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr
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Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr
405 410 415
Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro
420 425 430
Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala
435 440 445
Pro Pro Ser
450
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225 230 235 240
Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu
245 250 255
Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val
260 265 270
His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu
275 280 285
Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val
290 295 300
Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn
305 310 315 320
Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn
325 330 335
Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile
340 345 350
Asn Thr Ser
355
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<400> 42
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
325 330 335
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
340 345 350
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Gly Ser Ser His Thr Phe
355 360 365
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Arg Gln Ala Arg Val Val Asn Gly Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
405 410 415
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Phe Phe Thr Thr Tyr
420 425 430
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met
435 440 445
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
450 455 460
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
465 470 475 480
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
485 490 495
Ala Arg Gly Gly Asn Trp Asn Cys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
500 505 510
Leu Val Thr Val Ser Ser
515
<210> 121
<211> 373
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 121
Met Gly Val Lys Val Leu Phe Ala Leu Ile Cys Ile Ala Val Ala Glu
1 5 10 15
Ala Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
20 25 30
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
35 40 45
Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
50 55 60
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
65 70 75 80
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
85 90 95
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
100 105 110
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
115 120 125
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
130 135 140
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
145 150 155 160
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
165 170 175
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
180 185 190
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
195 200 205
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
210 215 220
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
225 230 235 240
Ser Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu
260 265 270
Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser
275 280 285
Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu
290 295 300
Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp
305 310 315 320
Thr Val Glu Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn
325 330 335
Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu
340 345 350
Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met
355 360 365
Phe Ile Asn Thr Ser
370
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<213> Artificial Sequence
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<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 122
Met Gly Val Lys Val Leu Phe Ala Leu Ile Cys Ile Ala Val Ala Glu
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
35 40 45
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50 55 60
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
65 70 75 80
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
85 90 95
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
100 105 110
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
115 120 125
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
130 135 140
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
145 150 155 160
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
165 170 175
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
180 185 190
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
195 200 205
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
210 215 220
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
225 230 235 240
Ser Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp
260 265 270
Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys
275 280 285
Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys
290 295 300
Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu
305 310 315 320
Lys Cys Ile Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
325 330 335
Gly Ser Ala Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
340 345 350
Gly Gly Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu
355 360 365
Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser
370 375 380
Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu
385 390 395 400
Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp
405 410 415
Thr Val Glu Asp Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn
420 425 430
Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu
435 440 445
Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met
450 455 460
Phe Ile Asn Thr Ser
465
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Gly Ser Ser His
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Phe Phe Thr Thr Tyr
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Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met
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Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Trp Asn Cys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Arg Glu Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
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Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Arg
210 215 220
Tyr Gly Ser Ser His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235
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Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala Val Ala
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Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
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Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
1 5
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Asn Tyr Gly Met Asn
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Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
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Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
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<211> 7
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peptide"
<400> 132
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide"
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Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
<400> 134
Gly Tyr Thr Met Asn
1 5
<210> 135
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide"
<400> 135
Leu Ile Thr Pro Tyr Asn Gly Ala Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 136
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 136
Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 137
<211> 1566
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 137
ctgggcagcg ctcgcccggg gagtccagcg gtgtcctgtg gagctgccgc catggccccg 60
cggcgggcgc gcggctgccg gaccctcggt ctcccggcgc tgctactgct gctgctgctc 120
cggccgccgg cgacgcgggg catcacgtgc cctcccccca tgtccgtgga acacgcagac 180
atctgggtca agagctacag cttgtactcc agggagcggt acatttgtaa ctctggtttc 240
aagcgtaaag ccggcacgtc cagcctgacg gagtgcgtgt tgaacaaggc cacgaatgtc 300
gcccactgga caacccccag tctcaaatgc attagagacc ctgccctggt tcaccaaagg 360
ccagcgccac cctccacagt aacgacggca ggggtgaccc cacagccaga gagcctctcc 420
ccttctggaa aagagcccgc agcttcatct cccagctcaa acaacacagc ggccacaaca 480
gcagctattg tcccgggctc ccagctgatg ccttcaaaat caccttccac aggaaccaca 540
gagataagca gtcatgagtc ctcccacggc accccctctc agacaacagc caagaactgg 600
gaactcacag catccgcctc ccaccagccg ccaggtgtgt atccacaggg ccacagcgac 660
accactgtgg ctatctccac gtccactgtc ctgctgtgtg ggctgagcgc tgtgtctctc 720
ctggcatgct acctcaagtc aaggcaaact cccccgctgg ccagcgttga aatggaagcc 780
atggaggctc tgccggtgac ttgggggacc agcagcagag atgaagactt ggaaaactgc 840
tctcaccacc tatgaaactc ggggaaacca gcccagctaa gtccggagtg aaggagcctc 900
tctgctttag ctaaagacga ctgagaagag gtgcaaggaa gcgggctcca ggagcaagct 960
caccaggcct ctcagaagtc ccagcaggat ctcacggact gccgggtcgg cgcctcctgc 1020
gcgagggagc aggttctccg cattcccatg ggcaccacct gcctgcctgt cgtgccttgg 1080
acccagggcc cagcttccca ggagagacca aaggcttctg agcaggattt ttatttcatt 1140
acagtgtgag ctgcctggaa tacatgtggt aatgaaataa aaaccctgcc ccgaatcttc 1200
cgtccctcat cctaactttc agttcacaga gaaaagtgac atacccaaag ctctctgtca 1260
attacaaggc ttctcctggc gtgggagacg tctacaggga agacaccagc gtttgggctt 1320
ctaaccaccc tgtctccagc tgctctgcac acatggacag ggacctggga aaggtgggag 1380
agatgctgag cccagcgaat cctctccatt gaaggattca ggaagaagaa aactcaactc 1440
agtgccattt tacgaatata tgcgtttata tttatacttc cttgtctatt atatctatac 1500
attatatatt atttgtattt tgacattgta ccttgtataa acaaaataaa acatctattt 1560
tcaata 1566
<210> 138
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 138
Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe
1 5 10
<210> 139
<211> 42
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(15)
<223> /note="This region may encompass 1-3 'Gly Gly Gly Gly Ser'
repeating units"
<220>
<221> SITE
<222> (28)..(42)
<223> /note="This region may encompass 1-3 'Gly Gly Gly Gly Ser'
repeating units"
<400> 139
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 140
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(15)
<223> /note="This region may encompass 2-3 'Gly Gly Gly Gly Ser'
repeating units"
<220>
<221> SITE
<222> (18)..(32)
<223> /note="This region may encompass 2-3 'Gly Gly Gly Gly Ser'
repeating units"
<400> 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
1 5 10 15
Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Claims (44)
- IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 수시 도메인(Sushi domain)(S)을 포함하고,
마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하고,
마스킹 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고,
수시 도메인이 담체 모이어티에 융합되고,
IL-15 사이토카인 모이어티가 수시 도메인에 융합되는,
프로드럭(prodrug). - 제1항에 있어서,
마스킹 모이어티가 제1 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고,
수시 도메인이 제2 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고,
IL-15 사이토카인 모이어티가 제3 펩티드 링커를 통해 수시 도메인에 융합되고, 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나가 절단성인,
프로드럭. - 제2항에 있어서,
제3 펩티드 링커가 적어도 15, 20, 25 또는 30 개 아미노산 길이이고, 선택적으로 제3 펩티드 링커가 서열번호 139 또는 140을 포함하는, 프로드럭. - IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 수시 도메인(S)을 포함하고,
마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하고,
IL-15 사이토카인 모이어티가 담체 모이어티에 융합되고,
수시 도메인이 담체 모이어티에 융합되고,
마스킹 모이어티가 수시 도메인에 융합되는,
프로드럭. - 제4항에 있어서,
IL-15 사이토카인 모이어티가 제1 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고,
수시 도메인이 제2 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티에 융합되고,
마스킹 모이어티가 제3 펩티드 링커를 통해 수시 도메인에 융합되고, 선택적으로 3 개 펩티드 링커 중 적어도 하나가 절단성인,
프로드럭. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티의 수용체의 세포외 도메인(ECD)을 포함하는, 프로드럭. - 제6항에 있어서,
마스킹 모이어티가 인간 IL-2Rβ의 ECD 또는 이의 기능적 유사체, 및/또는 인간 IL-2Rγ의 ECD 또는 이의 기능적 유사체를 포함하는, 프로드럭. - 제7항에 있어서,
인간 IL-2Rγ의 ECD 또는 이의 기능적 유사체가 서열번호 6 또는 이와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 프로드럭. - 제7항에 있어서,
인간 IL-2Rβ의 ECD 또는 이의 기능적 유사체가 서열번호 3, 4 또는 5, 또는 이와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 프로드럭. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하는 항체 단편을 포함하는, 프로드럭. - IL-15 사이토카인 모이어티(A), 마스킹 모이어티(M), 담체 모이어티(C) 및 선택적으로 수시 도메인(S)을 포함하고,
마스킹 모이어티가 IL-15 사이토카인 모이어티에 결합하고 IL-15 사이토카인 모이어티의 생물학적 활성을 억제하는 항체 단편을 포함하고,
마스킹 모이어티가 펩티드 링커를 통해 담체 모이어티, IL-15 사이토카인 모이어티 또는 수시 도메인에 융합되는,
프로드럭. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
항체 단편이 146B7, 146H5, 404E4 및 404A8로부터 선택되는 항-IL-15 항체의 중쇄 CDR1-3 및 경쇄 CDR1-3을 포함하는 ScFv 또는 Fab인, 프로드럭. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
항체 단편이 서열번호 100을 포함하는 중쇄 CDR(HCDR) 1, 서열번호 101을 포함하는 중쇄 CDR(HCDR) 2, 서열번호 102 또는 106을 포함하는 중쇄 CDR(HCDR) 3, 서열번호 103을 포함하는 경쇄 CDR(LCDR) 1, 서열번호 104를 포함하는 경쇄 CDR(LCDR) 2 및 서열번호 105를 포함하는 경쇄 CDR(LCDR) 3을 포함하는, 프로드럭. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
항체 단편이 (i) 서열번호 107 또는 이와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 108 또는 123 또는 이와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (ii) 서열번호 109; (iii) 서열번호 110; 또는 (iv) 서열번호 124를 포함하는, 프로드럭. - 제13항 또는 제14항에 있어서,
중쇄 CDR3의 Cys 잔기가 Ser, Thr, Met, Ala, Gly, Asn 또는 Gln으로 돌연변이되는, 프로드럭. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
마스킹 모이어티가 IL-15Rα에 대한 IL-15 사이토카인 모이어티의 결합을 방해하지 않거나 이에 대한 최소 영향을 갖는, 프로드럭. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
IL-15 사이토카인 모이어티가 서열번호 2를 포함하는 인간 IL-15 폴리펩티드 또는 이의 돌연변이단백질인, 프로드럭. - 제17항에 있어서,
인간 IL-15 폴리펩티드가 서열번호 2에 대해 N1A, N1D, N4A, N4D, I6T, S7A, D8A, D8T, D8E, D8N, K10A, K10D, K11A, K11D, E46, V49, L45, S51, L52, D61A, D61N, T62L, T62A, E64A, E64L, E64K, E64Q, N65A, N65L, N65D, L66D, L66E, I 67D, I67E, I68S, I68E, L69S, L69E, N72A, N72D, V63E, V63D, L66E, L66D, I67E, I67D, Q108E, N112A, N1D/D61N, N1D/E64Q, N4D/D61N, N4D/E64Q, D8N/D61N, D8N/E64Q, D61N/E64Q, E64Q/Q108E, N1D/N4D/D8N, D61N/E64Q/N65D, N1D/D61N/E64Q, N1D/Q108E, N1D/D61N/E64Q/Q108E, N4D/D61N/E64Q/Q108E 및 D30N/E64Q/N65D로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 프로드럭. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
담체 모이어티가 PEG 분자, 알부민, 알부민 단편, 항체 Fc 도메인, 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 프로드럭. - 제19항에 있어서,
담체 모이어티가 돌연변이 L234A 및 L235A("LALA")(EU 넘버링)를 포함하는 항체 Fc 도메인 또는 항체인, 프로드럭. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
담체 모이어티가 놉-인투-홀(knob-into-hole) 돌연변이를 포함하는 항체 Fc 도메인 또는 항체이고, IL-15 사이토카인 모이어티 및 마스킹 모이어티가 항체 Fc 도메인의 상이한 폴리펩티드 쇄 또는 항체의 상이한 중쇄에 융합되는, 프로드럭. - 제21항에 있어서,
놉-인투-홀 돌연변이가 Fc 도메인의 폴리펩티드 쇄 또는 항체의 중쇄 상의 T366Y "놉" 돌연변이, 및 Fc 도메인의 다른 폴리펩티드 또는 항체의 다른 중쇄에서 Y407T "홀"을 포함하거나,
놉-인투-홀 돌연변이가 "놉 쇄"의 CH3 도메인에서 Y349C 및/또는 T366W 돌연변이 및 "홀 쇄"의 CH3 도메인에서 E356C, T366S, L368A 및/또는 Y407V 돌연변이(EU 넘버링)를 포함하는,
프로드럭. - 제19항에 있어서,
담체 모이어티가 IgG4 Fc 도메인이고, 상기 제1 폴리펩티드가 서열번호 80, 81 또는 87에 나타낸 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩티드 쇄가 서열번호 82-86으로부터 선택되는 것과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 프로드럭. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
담체 모이어티가 서열번호 55 또는 56과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄; 서열번호 54, 60 또는 61과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄; 및 서열번호 52, 53, 58, 59, 62, 63 또는 69와 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는 항-PD-1 항체인, 프로드럭. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
담체 모이어티가 서열번호 55와 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄; 서열번호 66과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄; 및 서열번호 64, 65, 67 또는 68과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는 항-PD-1 항체인, 프로드럭. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
담체 모이어티가 서열번호 50 또는 51과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄; 서열번호 47, 48 또는 49와 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄; 및 서열번호 45 또는 46과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는 항-PD-L1 항체인, 프로드럭. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
담체 모이어티가 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, CD47 및 TIGIT로부터 선택되는 하나 이상의 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 프로드럭. - 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
(N-말단에서 C-말단으로)
a) C1-A 및 C2-S-M,
b) A-C1 및 M-S-C2,
c) C1-S-A 및 C2-M,
d) C1-A-S 및 C2-M,
e) S-A-C1 및 M-C2, 또는
f) A-S-C1 및 M-C2
의 폴리펩티드 쌍을 포함하고, 이때 C1 및 C2가 각각 Fc 도메인의 제1 및 제2 폴리펩티드 쇄이거나, 각각 항체의 제1 및 제2 중쇄이고; "-"이 직접 펩티딜 결합 또는 펩티드 링커이고,
담체 모이어티가 항체 Fc 도메인 또는 항체인, 프로드럭. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
수시 도메인이 서열번호 7 또는 9, 또는 이와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 프로드럭. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
제1, 제2 및 제3 펩티드 링커 중 적어도 하나가, 선택적으로 서열번호 11-16으로부터 선택되는, 비절단성 펩티드 링커인, 프로드럭. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
제1, 제2 및 제3 펩티드 링커 중 적어도 하나가 우로키나아제-형 플라스미노겐 활성제(uPA), 매트립타아제, 매트릭스 메탈로펩티다아제(MMP) 2 또는 MMP9의 기질 서열을 포함하는 절단성 펩티드 링커인, 프로드럭. - 제31항에 있어서,
절단성 펩티드 링커가 (i) uPA 및 MMP2 둘 다, (ii) uPA 및 MMP9 둘 다, (iii) uPA, MMP2 및 MMP9 또는 (iv) MMP2 및 매트립타아제의 기질 서열을 포함하는, 프로드럭. - 제31항에 있어서,
절단성 펩티드 링커가 서열번호 17-36으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 프로드럭. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
절단성 펩티드 링커가 종양 부위 또는 이의 주변 환경에 위치한 하나 이상의 프로테아제에 의한 절단성이고, 절단이 종양 부위 또는 이의 주변 환경에서 프로드럭의 활성화를 야기하는, 프로드럭. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 프로드럭 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 프로드럭을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들.
- 제36항의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들을 포함하는 발현 벡터 또는 벡터들.
- 제37항의 벡터(들)를 포함하는 숙주 세포.
- 제38항에 있어서,
uPA, 매트립타아제, MMP-2 및/또는 MMP-9를 코딩하는 유전자(들)가 숙주 세포에서 녹 아웃되는(knocked out), 숙주 세포. - 프로드럭을 발현시키는 조건 하에서 제38항 또는 제39항의 숙주 세포를 배양하는 단계로서, 숙주 세포가 포유동물 세포인 단계, 및
프로드럭을 단리시키는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 프로드럭을 제조하는 방법. - 제35항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 감염성 질환 치료 또는 면역계 자극을 필요로 하는 환자에서 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 면역계를 자극하는 방법.
- 제41항의 방법에서 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 면역계를 자극하는데 사용하기 위한 IL-15 프로드럭.
- 제41항의 방법에서 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 면역계를 자극하기 위한 의약의 제조를 위한 IL-15 프로드럭의 용도.
- 제41항, 제42항 또는 제43항에 있어서,
환자가 바이러스 감염, 또는 유방암, 폐암, 췌장암, 식도암, 갑상선 수질암, 난소암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 대장암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 갖는, 방법, 프로드럭 또는 용도.
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