KR20190097094A - 인간 il-15에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도 - Google Patents
인간 il-15에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
IL-15뿐만 아니라 IL-15와 IL-15 수용체-알파의 복합체에 특이적으로 결합하는 재조합 항체가 제공된다. 상기 항체는 면역 세포 증식을 저해하고, 셀리악병을 비롯한, IL-15가 이상조절되는 임의의 자가면역 또는 염증성 질환 또는 병태의 치료에 사용할 수 있다.
Description
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 크기가 215,523인, 2017년 12월 18일자로 생성된, 2873.273PC01_SequenceListing_ST25.text라는 파일명의 서열 목록을 포함한다. 서열 목록은 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 재조합 항체 생산 분야에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 본 개시내용은 IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루든 복합체를 이루지 않는 간에, 인간 IL-15에 특이적으로 결합하는 재조합 항체에 관한 것이다.
특허, 공개 특허 출원, 기술 논문, 서열 기탁 번호 및 다른 참고문헌을 비롯한 각종 참고문헌은 본 명세서에 전체에 인용된다. 각각의 이러한 참고문헌은 이의 전문이 모든 목적을 위해서 본 명세서에 참고로 포함된다.
사이토카인 인터류킨 15(IL-15)는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포(DC), 각질세포, 섬유아세포 및 신경 세포를 비롯한, 매우 다양한 세포 유형 및 조직에 의해서 분비되는, IL-2 슈퍼패밀리의 구성원이다. IL-15는 IL-2 수용체 베타 쇄(CD122) 및 공통 감마 쇄(감마-C, CD132)로 구성된 복합체에 결합하고, 이를 통해서 신호전달한다. 시험관내에서, IL-15는 IL-2와 몇몇 생물학적 활성도를 공유한다. 생체내에서, IL-15 대 IL-2에 대한 특이성은 IL-15Rα/IL-2Rβγ 이종삼량체 고친화도 수용체 복합체를 완성하는 고유한 전용 α-쇄 수용체(IL-15Rα)에 의해서 제공된다.
IL-15는 류마티스 관절염 환자로부터의 활액 조직으로부터 단리되었고, 염증성 사이토카인 및 케모카인, 예컨대, 종양 괴사 인자-α, IL-1β(Waldman TA (2004) Arthritis Res. Ther. 6:174-177)를 유도한다고 보고되어 있다. 인간 건선의 이종이식 마우스 모델에서의 IL-15 활성도의 차단은 건선의 해결을 초래하였다(Villadsen LS et al. (2003) J. Clin. Invest. 112:1571-80). T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병, γ△/△ T 세포 림프종을 갖는 환자에서 IL-15 복합체의 증가된 수준이 보고되어 있다(Chen J et al. (2012) Blood. 119:137-143).
IL-15가 결핍된 마우스를 사용하여, 연구자들은 또한 IL-15 신호전달 경로를 저해하는 것이 몇몇 면역 매개된 병태, 예컨대, 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE; 다발성 경화증의 모델), 대장염, 염증성 장 질환, 건선 및 관절염에서 예방적 또는 치료적 이익을 제공할 수 있다는 것을 밝혀내었다.
마우스 모델에서, 장 상피 세포에서의 IL-15의 과발현은 셀리악-유사(celiac-like) 장질환을 촉발시킨다. 인간에서, IL-15 발현의 상향조절이 셀리악병의 특징이다. IL-15는 건강한 대조군 및 글루텐 무함유 식이 치료된 셀리악 환자와 비교할 때 활성 미치료 셀리악병을 갖는 환자의 점막 고유층(lamina propria) 및 장 상피 둘 모두에서 과발현되고, 소화관에서 IL-15 수준은 점막 손상 정도와 상관관계가 있다(Abadie V et al. (2014) Immunol. Rev. 260:221-234).
DISC0280은 시험관내 및 생체내에서 상반된 작용 기전을 갖는 강력한 항-IL-15 항체이다(Finch DK et al. (2011) Br. J. Pharmacol. 162:480-490). 불리하게도, DISC0280은 가용성 IL-15 수용체 α에 의한 트랜스-제시와 유사한, 생체내에서의 DISC0280에 의한 IL-15의 트랜스-제시를 허용하는 IL-15 상의 IL-15 수용체 α 결합 부위에 결합하였다는 것을 발견하였다. 따라서, DISC0280은 생체내에서 IL-15의 효능제로서 작용한다.
2종의 항-IL-15 항체가 IL-15Rα에 대한 IL-15의 결합과 경쟁하지 않으면서 IL-15의 활성도를 중화시킬 수 있는 것으로 기술되어 있다. 완전 인간 단클론성 항-IL-15 항체, AMG 714(암젠(Amgen))는 활성 류마티스 관절염을 갖는 환자에서 I 내지 II상 용량-증가 시험에서 질환 활성도의 개선을 나타내었다(Baslund B et al. (2005) Arthritis Rheum. 52:2686-2692). huB-E29라 명명된 인간화 항체가 또한 IL-15Rα에 대한 IL-15의 결합과 경쟁하지 않으면서 마우스 모델에서 시험관내 및 생체내에서 IL-15 활성도를 차단한다고 기술되어 있다(WO 16/001275).
셀리악병의 치료를 위한 새로운 요법을 조사하는 임상 시험은 이의 종점으로서 하기를 갖는다: a) V/C 비에 의해서 측정되는 경우 글루텐-유도된 소장 점막 손상의 감쇠. V/C는 장 샘검 샘플로부터 취한 움(crypt)의 깊이에 대한 소장 융모의 길이의 형태측정 측정치이다. (b) 조직학적 단편에서의 상피내 림프구의 목록(IEL)에 의해서 측정되는 경우 글루텐-유도된 소장 점막 염증의 감쇠. (c) 글루텐-유도된 혈청 항체, 예컨대, 항-글리아딘 항체 및 트랜스글루타미나제에 대한 자가항체의 감쇠. 상기에 언급된 종점에 측정되는 경우 현재 어떠한 치료제도 셀리악병을 치료하는 데 효능이 있는 것으로 밝혀지지 않았다. 본 개시내용은 셀리악병의 레서스 마카크(rhesus macaque) 모델로 측정되는 경우 글루텐-유도된 소장 점막 손상을 약화(개선된 V/C 비)시키고, 글루텐-유도된 소장 점막 염증을 약화(감소된 IEL 계수치)시키고, 글루텐-유도된 혈청 항체를 약화(감소된 항-글리아딘 항체)시키는 항체를 특징으로 한다. 본 개시내용의 항체는 셀리악병 및 IL-15가 관여되는 다른 염증성 질환을 갖는 환자를 위한 새로운 치료를 제공한다.
제1 양상에서, 본 개시내용은 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함하는 항체를 특징으로 하며, 항체는 인간 IL-15(예를 들어, 여기서 IL-15는 IL-15Rα와 복합체를 이룸)의 Gln 108 잔기를 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인간 IL-15는 서열번호 511의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 에피토프는 인간 IL-15(예를 들어, 여기서 IL-15는 IL-15Rα와 복합체를 이룸)의 Ser 7 및 Asn 112 잔기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 바람직하게는 표면 플라스몬 공명에 의해서 결정되는 경우 약 1.8×10-9M 미만의 KD를 포함하는 에피토프에 대한 친화도를 갖는다. 일부 실시형태에서, KD는 약 1.0×10-9M 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 바람직하게는 표면 플라스몬 공명에 의해서 결정되는 경우 약 2×10-10M 미만의 KD를 포함하는 에피토프에 대한 친화도를 갖는다. 일부 실시형태에서, KD는 표면 플라스몬 공명에 의해서 결정되는 경우 약 1.6×10-10M 내지 약 1.8×10-10M일 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 NK 세포 증식 검정에서, 약 0.1pM 내지 약 900pM을 비롯한, 약 900pM 미만의 IC50으로 자연 살해(Natural Killer: NK) 세포, 예를 들어, NK-92 세포의 증식을 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 NK 세포 증식 검정에서 약 1pM 내지 약 60pM의 IC50으로 NK 세포의 증식을 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 NK 세포 증식 검정에서 약 5pM 내지 약 35pM의 IC50으로 NK 세포의 증식을 저해할 수 있다. 항체는 NK 세포 증식 검정에서 약 5pM 내지 약 25pM의 IC50으로 NK 세포의 증식을 저해할 수 있다. 항체는 IL-15를 중화시킬 수 있다. 항체는 순환 NK 세포를 감소시킬 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 인간 IL-15에 특이적으로 결합하고, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항체를 특징으로 한다. 인간 IL-15는 IL-15 수용체-알파와 복합체를 이룰 수 있다. 항체는 IL-15 길항제이다. 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다.
일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17, 20, 25, 28 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체)는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 25, 28 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체)는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/거나 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 25, 28 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체)는 서열번호 12 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 FR3을 포함할 수 있다. 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다.
일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 25, 28 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체)는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 25 또는 26, 28 및 29 또는 31의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체)는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/거나 서열번호 456의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다.
일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 25, 28 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체)는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 27, 28 및 30의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체)는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/거나 서열번호 458의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다.
일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 25, 28 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체)는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함할 수 있고, 여기서 서열번호 29의 Xaa5는 Phe(예를 들어, 서열번호 519)이다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 27, 28 및 519의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체)는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/거나 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다.
일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 25, 28 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3, 및 선택적으로 서열번호 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함하는 HFR3을 포함하는 항체)는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, (예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 26, 28 및 30의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체) 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 FR3을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 26, 28 및 30의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 및 선택적으로 서열번호 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함하는 HFR3을 포함하는 항체)는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 또는 18, 20, 26, 28 및 30의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 및 선택적으로 서열번호 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함하는 HFR3을 포함하는 항체 또는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체)는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/거나 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다.
일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 각각 서열번호 16, 17 20, 25, 28 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 및 선택적으로 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HFR3을 포함하는 항체)는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3, 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 FR3을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 서열번호 16, 19, 20, 27, 28 및 31의 아미노산 서열을 포함하는 HCR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HFR3을 포함하는 항체)는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/거나 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 인간 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 인간 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 503의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 505의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 507의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 509의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 503의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 505의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 507의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 509의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 특징으로 한다. 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 추가로 제공된다.
항체 VH에 대한 공통 서열은 서열번호 1이고, 서열번호 4 및 서열번호 454의 VH 서열을 포함한다. 항체 VL에 대한 공통 서열은 서열번호 2이고, 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 455, 서열번호 457 및 서열번호 459의 VL 서열을 포함한다. 항체 L 쇄에 대한 공통 서열은 서열번호 3이고, 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 456, 서열번호 458, 및 서열번호 460의 L 쇄 서열을 포함한다. 항체 VH FR3에 대한 공통 서열은 서열번호 12이고, 서열번호 13 및 서열번호 14의 VH FR3 서열을 포함한다. 항체 VH CDR1에 대한 공통 서열은 서열번호 17이고, 서열번호 18 및 서열번호 19의 VH 서열을 포함한다. 항체 VL CDR1에 대한 공통 서열은 서열번호 25이고, 서열번호 26 및 서열번호 27의 VH 서열을 포함한다. 항체 VL CDR3에 대한 공통 서열은 서열번호 29이고, 서열번호 30 및 서열번호 31 및 서열번호 519의 VH 서열을 포함한다.
상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는 항체 중 임의의 것은 IgG 불변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IgG 불변 도메인은 IgG1 불변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IgG1 불변 도메인은 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38 또는 서열번호 39를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IgG 불변 도메인은 IgG2 불변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IgG2 불변 도메인은 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42 또는 서열번호 43을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IgG 불변 도메인은 IgG4 불변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, IgG4 불변 도메인은 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50 또는 서열번호 51을 포함할 수 있다.
상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는 항체 중 임의의 것은 담체 또는 부형제를 갖는 조성물로서 제형화될 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 셀리악병의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는 항체를 투여하는 단계를 포함한다. IL-15 항체의 투여는 대상체에서 소장의 점막을 수선할 수 있다. IL-15 항체의 투여는 대상체에서 평균 융모상 높이 대 움 깊이 비(V/C)를 증가시킬 수 있다. IL-15 항체의 투여는 대상체에서 소장 융모의 높이를 증가시킬 수 있다. IL-15 항체의 투여는 대상체에서 항-글리아딘 항체를 감소시킬 수 있다. IL-15 항체의 투여는 대상체에서 글루텐-유도된 소장 점막 손상을 수선할 수 있다.
상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 IL-15(예를 들어, 인간 IL-15Rα와 복합체를 이루는 IL-15)에 결합하는 항체 중 임의의 것은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 요법의 부분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 또 다른 양상에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체를 IL-15 항체로 치료하는 방법을 특징으로 한다. 대상체는 바람직하게는 인간이다. 항체는 IL-15가 이상조절되는, 특히 IL-15가 상향조절되는 임의의 자가면역 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 치료 요법의 부분으로서 투여될 수 있다.
일부 상세한 실시형태에서, 방법은 셀리악병을 치료하기 위한 것일 수 있고, 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 글루텐 민감성, 글루텐 알레르기 또는 셀리악병을 갖는 대상체에서 소장의 점막을 수선하는 방법은 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 글루텐 민감성, 글루텐 알레르기 또는 셀리악병을 갖는 대상체에서 평균 융모상 높이 대 움 깊이 비(V/C)를 증가시키는 방법은 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 글루텐 민감성, 글루텐 알레르기 또는 셀리악병을 갖는 대상체에서 소장 융모의 높이를 증가시키는 방법은 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-글리아딘 항체의 감소를 필요로 하는 대상체에서 항-글리아딘 항체를 감소시키는 방법은 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 글루텐-유도된 소장 점막 손상을 수선하는 방법은 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 글루텐 민감성, 글루텐 알레르기 또는 셀리악병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 방법은 난치성 셀리악병을 치료하기 위한 것일 수 있고, 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 것일 수 있고, 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 건선을 치료하기 위한 것일 수 있고, 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 염증성 장 질환을 치료하기 위한 것일 수 있고, 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 1형 당뇨병을 치료하기 위한 것일 수 있고, 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 원형 탈모증을 치료하기 위한 것일 수 있고, 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병을 치료하기 위한 것일 수 있고, 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 글루텐 노출, 예를 들어, 글루텐 민감성 또는 알레르기를 갖는 환자에서 글루텐 노출의 증상을 치료 또는 저해하기 위한 것일 수 있고, 대상체에게 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는, 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 임의의 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 글루텐 노출의 1종 이상의 증상은 근육 통증, 신체 통증, 관절 통증, 피로, 복부팽만(bloating), 가스, 구역, 경련, 변비, 설사, 피부 발진, 두통, 편두통, 우울증, 불안, 브레인 포그(brain fog) 및/또는 자극과민성(irritability) 중 1종 이상을 포함할 수 있다(문헌[Biesiekierski JR (2015) United European gastroenterol. J. 3:160-165] 참고).
상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 IL-15(예를 들어, 인간 IL-15Rα와 복합체를 이루는 IL-15)에 결합하는 항체 중 임의의 것은 의약의 제조에 사용될 수 있다. 임의의 이러한 항체는 IL-15가 이상조절되는 임의의 자가면역 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 셀리악병의 치료를 위해서 또는 셀리악병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 항체는 난치성 셀리악병의 치료를 위해서 또는 난치성 셀리악병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 류마티스 관절염의 치료를 위해서 또는 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 건선의 치료를 위해서 또는 건선의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 염증성 장 질환의 치료를 위해서 또는 염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 1형 당뇨병의 치료를 위해서 또는 1형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 원형 탈모증의 치료를 위해서 또는 원형 탈모증의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병의 치료를 위해서 또는 T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는 항체 중 임의의 것은 대상체로부터 단리된 조직 샘플에서 (선택적으로 IL-15Rα와 복합체를 이룬) IL-15를 검출하기 위한 시험관내 방법에서 사용될 수 있고, 이 방법은 항체를 대상체로부터 단리된 조직 샘플과 접촉시켜 (선택적으로 추가로 IL-15 수용체-알파와 복합체를 이룬) 항체-IL-15 복합체를 형성하는 단계, 및 조직 샘플에서 복합체를 검출하는 단계를 포함한다. 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 IL-15에 결합하는 항체 중 임의의 것은 대상체로부터 단리된 조직 샘플에서 IL-15 수용체-알파를 갖는 IL-15 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법에서 사용될 수 있고, 이 방법은 항체를 대상체로부터 단리된 조직 샘플과 접촉시켜 항체와 IL-15 및 IL-15 수용체 α 복합체의 항체-항원 복합체를 형성하는 단계, 및 조직 샘플에서 항체-항원 복합체를 검출하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는 항체 중 임의의 것을 발현하는 형질전환된 세포를 추가로 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형질전환된 세포는 포유동물 세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 포유동물 세포는 중국 햄스터 난소 세포일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는 항체 중 임의의 것을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 항체 중쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 517의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 경쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 518의 핵산 서열을 포함한다. 이러한 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 이러한 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터를 포함하는 세포가 또한 제공된다. 상기 단락 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같은 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는 항체의 가변 중쇄를 암호화하는 핵산 및 항체의 가변 경쇄를 암호화하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포가 또한 제공된다. 가변 중쇄를 암호화하는 핵산 및 가변 경쇄를 암호화하는 핵산은 동일하거나 또는 상이한 벡터 상에 존재할 수 있다.
도 1은 IL-15 수용체-알파를 갖는 인간 IL-15 복합체, 또는 복합체를 이루지 않은 IL-15Rα에 대한 항-IL-15 항체의 결합을 나타낸 도면. 복합체를 이루지 않은 재조합 인간 IL-15Rα 또는 IL-15 수용체-알파를 갖는 재조합 IL-15 복합체에 대한 대표적인 하이브리도마 상청액의 결합을 세포 ELISA(cELISA) 및 ELISA에 의해서 결정하였다. 결과를 상대적인 형광 단위로 표현한다.
도 2A 및 도 2B는 항-IL-15 항체에 의한 IL-15 매개된 CTLL-2 증식의 용량 반응 저해를 나타낸 도면. 도 2A는 2000, 200 및 20pM로 희석된 대표적인 항-IL-15 항체에 의한 IL-15 매개된 CTLL-2 증식의 저해를 나타내고, 도 2B는 72시간 동안 전체 용량 반응에서의 저해를 나타낸다. 결과를 상대적인 발광 단위로서 나타낸다.
도 3은 대표적인 항-IL-15 항체, AMG714 또는 아이소타입 대조군(항-KLH C3 IgG1)에 의한 IL-15 매개된 NK-92 증식의 저해를 나타낸 도면. 72시간에 판독치를 취하고, 상대적인 발광 단위로서 표현한다. 결과를 3회 반복치의 평균 ± 오차로서 표현한다.
도 4 내지 도 33은 항체 포획 수준, 단일 지점 친화도 측정치 및 모체 항체, 항체 4에 대한 서열 변화를 기술하는 항-IL-15 변이체의 BIACORE(등록상표) 프로파일을 나타낸 도면.
도 34a, 도 34b 및 도 34c는 모 항체, 항체 4에 대한 중쇄 및 경쇄 아미노산 치환을 기술하는 항-IL-15 항체 변이체를 나타낸 도면.
도 35는 모 항체, 항체 4에 비해서 IL-15-매개된 NK-92 증식의 개선된 저해를 갖는 항체 4 변이체 및 다른 항-IL-15 항체를 나타낸 도면. 72시간 후에 판독치를 취하고, 상대적인 발광 단위로서 표현한다.
도 36은 IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루는 IL-15에 결합하는 항체 4 변이체 및 AMG714의 결합 동역학을 나타낸 도면. 결합 동역학은 Biacore T200(지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 시스템 상에서 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정하였다. 항체 4 변이체는 AMG714보다 더 높은 친화도로 IL-15 복합체에 결합하였다.
도 37은 NK-92 세포 기반 검정에서의 항-IL-15 항체의 비교를 나타낸 도면. 48시간 동안 항-IL-15 항체에 의한 IL-15 복합체 매개된 NK-92 증식의 25pM의 저해를 상대적인 발광 단위로서 표현한다. 항체 70 변이체는 서로와 유사한 효력을 갖고, AMG-714보다 더 낮은 IC-50 값을 갖는다.
도 38은 IL-15 상의 표면-노출된 잔기가 부위-지향된 돌연변이발생에 의해서 알라닌으로 전환되고, EXPI293(등록상표) F 세포에서 인간 IL-15Rα과 함께 공동 발현된 것을 나타낸 도면. 정제된 IL-15 변이체에 대한 항-IL-15 항체의 결합을 BICAORE(등록상표) T200(지이 헬쓰케어) 시스템 상에서 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정하였다. AMG714는 E98A, Q101A, H105A 또는 Q108A에 대한 상당히 감소된 결합을 갖거나 이들에 결합하지 않았는데, 그 이유는 신속한 해리 속도 또는 더 빠른 해리 속도를 특징으로 하기 때문이다. 항체 70a는 Q108A에 대한 낮은 결합을 가졌는데, 그 이유는 감소된 회합 속도 및 신속한 해리를 특징으로 하기 때문이다.
도 39A 및 도 39B는 항체 70a.FAb/IL-15 복합체 및 4차 IL-15 수용체 복합체의 결정 구조를 나타낸 도면. (도 39A) 인간 IL-15에 결합하는 항체 70a.FAb의 그림 표현, 정면도 및 측면도 (도 39B) 기능성 IL-15 복합체의 4차 구조. IL-15Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ에 결합하는 인간 IL-15의 그림 표현(pdb 코드, 4GS7). 항체 70a.FAb는 IL-2Rβ 및 IL-2Rγ에 대한 IL-15의 결합을 파괴한다. 항체 70a FAb는 IL-15Rα에 대한 원위에서 IL-15에 결합하고, IL-15/ IL-15Rα 복합체에 결합할 수 있다.
도 39C, 도 39D 및 도 39E는 항체 70a, IL-2Rγ 및 IL-2Rβ와 상호작용하는 IL-15의 주요 결합 잔기를 나타낸다. 수소 결합을 통해서 각각의 파트너 단백질과 접촉하는 IL-15 잔기 만을 도시하고 번호 매긴다. (도 39C) 항체 70a FAb와의 상호작용을 위해서 IL-15에 의해서 사용되는 잔기 (도 39D) Q108, N112를 포함하는 IL-2Rγ와의 수소 결합을 매개하는 선택된 IL-15 잔기. (도 39E) IL-15 잔기, S7은 IL-2Rβ와 수소 결합을 만든다.
도 39F, 39G 및 39H는 항체 70a를 갖는 인간 IL-15의 결정 구조를 나타낸 도면. (도 39F) 인간 IL-15에 결합한 항체 FAb를 도시한 그림 표현. (도 39G) CDRH2에서 Y52/54/56을 포함하는 삼중 타이로신 모티프가 항체와 인간 IL-15의 주요 결합 결정기이다. (도 39H) 인간 IL-15와의 상호작용을 매개하는 항체 70a로부터의 YYY 모티프의 클로즈 업. 이러한 모티프는 IL-15의 헬릭스 4 주변의 소수성 잔기를 차폐하고 보호하여 용매화를 방지한다. 이러한 상호작용에 관여되는 IL-15의 측쇄 및 잔기의 CDRH2를 각각 백색 막대 및 흑색 막대로 나타낸다.
도 40은 인간 IL-15에 대한 항체 70 변이체의 결함을 나타낸 도면. 항-IL-15 mAb에 의한 세포외 및 세포내 IL-15 결합을 인간 단핵구 하위세트: 고전(classical), 중간(intermediate) 및 비고전 단핵구 상에서 평가하였다. 항-KLH C3 IgG1 아이소타입 대조군을 분석에 포함시켰다(채워진 것). 대표적인 공여자 A 데이터를 나타낸다.
도 41은 예시적인 항-IL-15 항체에 의해서 마우스에서 IL-15 활성도의 저해를 나타낸 도면. 제공된 결과는 비히클 대조군 또는 IL-15/IL-15Rα-Fc 복합체, 그 다음 예시적인 항-IL-15 항체 또는 항-KLH C3 IgG1 아이소타입 대조군이 주사된 마우스의 비장에서의 순환 NK 세포의 목록이다. 결과를 군당 8마리 동물의 평균 ± 표준 편차로서 표현한다.
도 42는 예시적인 항-IL-15 항체에 의한 시노몰거스 원숭이에서 순환하는 중간 NK 세포 수의 저해를 나타낸 도면. 10㎎/㎏ 또는 1㎎/㎏에서 시험된 예시적인 항-IL-15 항체가 주사된 시노몰거스 원숭이에서 순환하는 중간 NK 세포의 목록. NK 세포의 순환하는 중간 수를 NK 세포 마커 CD159a(NKG2A) 및 CD16의 발현에 의해서 정량하였다. 결과를 각각의 원숭이에 대한 개별 시간 지점으로서 표현하고, 실선은 군(n=4)당 중간 NK 세포 수를 나타낸다.
도 43a, 도 43b 및 도 43c는 다양한 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 조합물을 나타낸 도면.
도 44a, 도 44b 및 도 44c는 다양한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR2 조합물을 나타낸 도면.
도 45a는 2개의 군에서 단계, 종점 및 항-IL15 항체로의 치료를 나타내는 레서스 마카크 셀리악병 모델의 연구 설계를 나타낸 도면.
도 45b는 소장 융모상 높이와 움 깊이(V/C) 간의 비에 의해서 측정되는 경우 항-IL15 치료에 의한 글루텐-유도된 소장 점막 손상의 감쇠를 나타낸 도면. 6개월의 GD 식이, 군 1 마카크에서의 35일의 aIL-15 치료(TD35), 및 군 2 마카크에서의 61일의 치료(TD61)에 상응하는 시간 지점에서 2개의 군의 마카크로부터 수집된 공장(jejunum) 부분 생검물을 사용하여 V/C 비를 결정하였다.
도 45c는 조직학적 셕션에서 상피내 림프구(IEL)의 목록에 의해서 측정되는 경우 항-IL15 치료에 의한 글루텐-유도된 소장 점막 염증의 감쇠를 나타낸 도면. 시간 지점은 6개월의 GD 식이, 3개월의 GFD 식이, 군 1 마카크에서의 항-IL15 치료 후 35일(TD35), 및 군 2 마카크에서의 61일의 치료(TD61)를 반영한다. 청색 점선은 건강한 대조군 기준선을 나타낸다.
도 45d는 항-IL15 치료에 의한 글루텐-유도된 혈청 항체(항-글리아딘 항체)의 감쇠를 나타낸 도면. AGA는 항-글리아딘 항체이고; TG2는 항-트랜스글루타미나제 2 자가항체이다. 시간 지점 간의 거리는 2주 간격에 상응한다. 음성 기준선 수준은 점선으로 나타낸다. 항-IL15 치료의 시작을 화살표로 나타낸다.
도 2A 및 도 2B는 항-IL-15 항체에 의한 IL-15 매개된 CTLL-2 증식의 용량 반응 저해를 나타낸 도면. 도 2A는 2000, 200 및 20pM로 희석된 대표적인 항-IL-15 항체에 의한 IL-15 매개된 CTLL-2 증식의 저해를 나타내고, 도 2B는 72시간 동안 전체 용량 반응에서의 저해를 나타낸다. 결과를 상대적인 발광 단위로서 나타낸다.
도 3은 대표적인 항-IL-15 항체, AMG714 또는 아이소타입 대조군(항-KLH C3 IgG1)에 의한 IL-15 매개된 NK-92 증식의 저해를 나타낸 도면. 72시간에 판독치를 취하고, 상대적인 발광 단위로서 표현한다. 결과를 3회 반복치의 평균 ± 오차로서 표현한다.
도 4 내지 도 33은 항체 포획 수준, 단일 지점 친화도 측정치 및 모체 항체, 항체 4에 대한 서열 변화를 기술하는 항-IL-15 변이체의 BIACORE(등록상표) 프로파일을 나타낸 도면.
도 34a, 도 34b 및 도 34c는 모 항체, 항체 4에 대한 중쇄 및 경쇄 아미노산 치환을 기술하는 항-IL-15 항체 변이체를 나타낸 도면.
도 35는 모 항체, 항체 4에 비해서 IL-15-매개된 NK-92 증식의 개선된 저해를 갖는 항체 4 변이체 및 다른 항-IL-15 항체를 나타낸 도면. 72시간 후에 판독치를 취하고, 상대적인 발광 단위로서 표현한다.
도 36은 IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루는 IL-15에 결합하는 항체 4 변이체 및 AMG714의 결합 동역학을 나타낸 도면. 결합 동역학은 Biacore T200(지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 시스템 상에서 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정하였다. 항체 4 변이체는 AMG714보다 더 높은 친화도로 IL-15 복합체에 결합하였다.
도 37은 NK-92 세포 기반 검정에서의 항-IL-15 항체의 비교를 나타낸 도면. 48시간 동안 항-IL-15 항체에 의한 IL-15 복합체 매개된 NK-92 증식의 25pM의 저해를 상대적인 발광 단위로서 표현한다. 항체 70 변이체는 서로와 유사한 효력을 갖고, AMG-714보다 더 낮은 IC-50 값을 갖는다.
도 38은 IL-15 상의 표면-노출된 잔기가 부위-지향된 돌연변이발생에 의해서 알라닌으로 전환되고, EXPI293(등록상표) F 세포에서 인간 IL-15Rα과 함께 공동 발현된 것을 나타낸 도면. 정제된 IL-15 변이체에 대한 항-IL-15 항체의 결합을 BICAORE(등록상표) T200(지이 헬쓰케어) 시스템 상에서 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정하였다. AMG714는 E98A, Q101A, H105A 또는 Q108A에 대한 상당히 감소된 결합을 갖거나 이들에 결합하지 않았는데, 그 이유는 신속한 해리 속도 또는 더 빠른 해리 속도를 특징으로 하기 때문이다. 항체 70a는 Q108A에 대한 낮은 결합을 가졌는데, 그 이유는 감소된 회합 속도 및 신속한 해리를 특징으로 하기 때문이다.
도 39A 및 도 39B는 항체 70a.FAb/IL-15 복합체 및 4차 IL-15 수용체 복합체의 결정 구조를 나타낸 도면. (도 39A) 인간 IL-15에 결합하는 항체 70a.FAb의 그림 표현, 정면도 및 측면도 (도 39B) 기능성 IL-15 복합체의 4차 구조. IL-15Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ에 결합하는 인간 IL-15의 그림 표현(pdb 코드, 4GS7). 항체 70a.FAb는 IL-2Rβ 및 IL-2Rγ에 대한 IL-15의 결합을 파괴한다. 항체 70a FAb는 IL-15Rα에 대한 원위에서 IL-15에 결합하고, IL-15/ IL-15Rα 복합체에 결합할 수 있다.
도 39C, 도 39D 및 도 39E는 항체 70a, IL-2Rγ 및 IL-2Rβ와 상호작용하는 IL-15의 주요 결합 잔기를 나타낸다. 수소 결합을 통해서 각각의 파트너 단백질과 접촉하는 IL-15 잔기 만을 도시하고 번호 매긴다. (도 39C) 항체 70a FAb와의 상호작용을 위해서 IL-15에 의해서 사용되는 잔기 (도 39D) Q108, N112를 포함하는 IL-2Rγ와의 수소 결합을 매개하는 선택된 IL-15 잔기. (도 39E) IL-15 잔기, S7은 IL-2Rβ와 수소 결합을 만든다.
도 39F, 39G 및 39H는 항체 70a를 갖는 인간 IL-15의 결정 구조를 나타낸 도면. (도 39F) 인간 IL-15에 결합한 항체 FAb를 도시한 그림 표현. (도 39G) CDRH2에서 Y52/54/56을 포함하는 삼중 타이로신 모티프가 항체와 인간 IL-15의 주요 결합 결정기이다. (도 39H) 인간 IL-15와의 상호작용을 매개하는 항체 70a로부터의 YYY 모티프의 클로즈 업. 이러한 모티프는 IL-15의 헬릭스 4 주변의 소수성 잔기를 차폐하고 보호하여 용매화를 방지한다. 이러한 상호작용에 관여되는 IL-15의 측쇄 및 잔기의 CDRH2를 각각 백색 막대 및 흑색 막대로 나타낸다.
도 40은 인간 IL-15에 대한 항체 70 변이체의 결함을 나타낸 도면. 항-IL-15 mAb에 의한 세포외 및 세포내 IL-15 결합을 인간 단핵구 하위세트: 고전(classical), 중간(intermediate) 및 비고전 단핵구 상에서 평가하였다. 항-KLH C3 IgG1 아이소타입 대조군을 분석에 포함시켰다(채워진 것). 대표적인 공여자 A 데이터를 나타낸다.
도 41은 예시적인 항-IL-15 항체에 의해서 마우스에서 IL-15 활성도의 저해를 나타낸 도면. 제공된 결과는 비히클 대조군 또는 IL-15/IL-15Rα-Fc 복합체, 그 다음 예시적인 항-IL-15 항체 또는 항-KLH C3 IgG1 아이소타입 대조군이 주사된 마우스의 비장에서의 순환 NK 세포의 목록이다. 결과를 군당 8마리 동물의 평균 ± 표준 편차로서 표현한다.
도 42는 예시적인 항-IL-15 항체에 의한 시노몰거스 원숭이에서 순환하는 중간 NK 세포 수의 저해를 나타낸 도면. 10㎎/㎏ 또는 1㎎/㎏에서 시험된 예시적인 항-IL-15 항체가 주사된 시노몰거스 원숭이에서 순환하는 중간 NK 세포의 목록. NK 세포의 순환하는 중간 수를 NK 세포 마커 CD159a(NKG2A) 및 CD16의 발현에 의해서 정량하였다. 결과를 각각의 원숭이에 대한 개별 시간 지점으로서 표현하고, 실선은 군(n=4)당 중간 NK 세포 수를 나타낸다.
도 43a, 도 43b 및 도 43c는 다양한 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 조합물을 나타낸 도면.
도 44a, 도 44b 및 도 44c는 다양한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR2 조합물을 나타낸 도면.
도 45a는 2개의 군에서 단계, 종점 및 항-IL15 항체로의 치료를 나타내는 레서스 마카크 셀리악병 모델의 연구 설계를 나타낸 도면.
도 45b는 소장 융모상 높이와 움 깊이(V/C) 간의 비에 의해서 측정되는 경우 항-IL15 치료에 의한 글루텐-유도된 소장 점막 손상의 감쇠를 나타낸 도면. 6개월의 GD 식이, 군 1 마카크에서의 35일의 aIL-15 치료(TD35), 및 군 2 마카크에서의 61일의 치료(TD61)에 상응하는 시간 지점에서 2개의 군의 마카크로부터 수집된 공장(jejunum) 부분 생검물을 사용하여 V/C 비를 결정하였다.
도 45c는 조직학적 셕션에서 상피내 림프구(IEL)의 목록에 의해서 측정되는 경우 항-IL15 치료에 의한 글루텐-유도된 소장 점막 염증의 감쇠를 나타낸 도면. 시간 지점은 6개월의 GD 식이, 3개월의 GFD 식이, 군 1 마카크에서의 항-IL15 치료 후 35일(TD35), 및 군 2 마카크에서의 61일의 치료(TD61)를 반영한다. 청색 점선은 건강한 대조군 기준선을 나타낸다.
도 45d는 항-IL15 치료에 의한 글루텐-유도된 혈청 항체(항-글리아딘 항체)의 감쇠를 나타낸 도면. AGA는 항-글리아딘 항체이고; TG2는 항-트랜스글루타미나제 2 자가항체이다. 시간 지점 간의 거리는 2주 간격에 상응한다. 음성 기준선 수준은 점선으로 나타낸다. 항-IL15 치료의 시작을 화살표로 나타낸다.
개시내용의 양상에 관한 다양한 용어는 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된다. 이러한 용어는 달리 지적되지 않는 한 한 관련 기술 분야에서의 이들의 통상적인 의미로 받아들여져야 한다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본 명세서에 제공된 정의와 일관된 방식으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는, 내용이 달리 명확하게 언급하지 않는 한 다수의 지시대상을 포함한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용되고 임의의 동물을 포함한다. 반려 동물(예를 들어, 고양이, 개) 및 농장 포유동물(예를 들어, 돼지, 말, 소), 및 설치류(예를 들어, 마우스, 토끼 및 래트, 기니 피그) 및 비-인간 영장류를 비롯한, 포유동물이 바람직하다. 인간이 가장 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "IL-15 복합체"는 IL-15와 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 간의 상호작용을 지칭한다.
항체-항원 상호작용과 관련하여 "특이성"은 필수적으로 절대 지정이 아니라 항원에 대한 항체의 선택성 정도를 의미하는 상대적 용어를 구성할 수 있다. 항원에 대한 항체의 특이성은 항체의 가변 영역 및 통상적으로 항체의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 매개된다.
본 개시내용은 유리 (복합체를 이루지 않은) 인간 인터류킨 15(IL-15), 뿐만 아니라 IL-15 수용체 알파(IL-15 Rα)에 결합된 IL-15 - IL-15 복합체에 특이적으로 결합하는 재조합 방식으로 생산된 항체를 제공한다. 항체는 높은 친화도로 이의 항원에 결합하여, 면역 세포의 IL-15-매개된 증식을 상당히 감소시킨다. 항체는 IL-15를 길항작용한다.
바람직한 양상에서, 항체는 108번 위치에 적어도 글루타민을 포함하는 인간 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15) 상의 에피토프에 결합한다. 에피토프는 인간 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)의 7번 위치의 세린 및 112번 위치의 아스파라긴 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
주어진 항체/항원 상호작용에 대한 에피토프는 다양한 실험 에피토프 맵핑 방법을 사용하여 설명될 수 있다. 실험 방법은 돌연변이발생(알라닌 스캐닝 포함), X-선 결정학 및 관련 기술 분야에 널리 공지된 다양한 다른 방법을 포함한다.
항원과 항체 간의 상호작용을 위한 에피토프는 항원-항체 상호작용에 존재하는 원자 접촉을 정의하는 공간적 배위를 포함할 수 있다. 에피토프는 항원과 항체 간의 원자 접촉을 정의하는 공간적 배위를 특징으로 할 수 있다. 에피토프는 특정 기준에 의해서, 예를 들어, 원자(예를 들어, 비수소 원자) 간의 거리에 의해서 정의된 아미노산 잔기를 특징으로 할 수 있다.
항체, 예를 들어, FAb 단편과 이의 항원 간의 복합체의 공간 배위에 의해서 정의되는 X-선 유래된 결정 구조와 관련하여, 용어 에피토프는 원자 쌍 간의 수-매개된 수소 결합; 2.5 내지 3.5Å 사이의 헤테로원자의 수소 결합; 또는 방향족 고리 내의 공여자/수용자 원자에 상응하는 수소 결합을 갖는 것을 특징으로 하는 IL-15 잔기를 포함한다. 대안적으로, 주어진 IL-15 아미노산 잔기는, 그것이 원자 쌍 간의 소수성 상호작용 또는 반 데르 발스 상호작용에 참여하는 경우 에피토프의 부분으로서 간주된다.
에피토프는 또한 보다 일반적으로는 또 다른 아미노산에 의한 치환이 (예를 들어, 알라닌 스캐닝을 사용하여) 항체와 항원 간의 상호작용의 특징을 변경시킬 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 알라닌 스캐닝 돌연변이발생 실험은, IL-15 폴리펩타이드의 다양한 잔기가 알라닌으로 대체된 돌연변이체 IL-15를 사용하여 수행될 수 있다. 돌연변이체 IL-15에 대한 항체의 결합을 평가함으로써, 항체 결합에 대한 특정 IL-15 잔기의 중요성이 평가될 수 있다. 그러나, 비극성 측쇄가 항원과 항체의 결합 동안 매장되고, 항원에 대한 측쇄의 패킹이 일어나면, 이 위치에서 알라닌 돌연변이는 결합에 큰 영향을 갖지 않을 수 있다. 알라닌 돌연변이체가 항체에 의해서 감소된 결합을 유발하지만, 이것은 그 잔기가 접촉을 만드는 것을 의미하는 것이 아니라 IL-15의 국지적 3차원 구조가 알라닌의 도입에 의해서 동요될 수 있다는 것을 의미할 수 있다. 예컨대, X-선 결정학에 의한 복합체의 추가 구조 분석이 항체와 항원 간의 접촉 잔기를 평가하기 위해서 필요할 수 있다.
항-IL-15 항체는 바람직하게는 면역 세포, 예컨대, 자연 살해(NK) 세포 및 CD8+ T 세포의 증식을 저해, 감소 또는 예방할 수 있다. 일부 양상에서, 항-IL-15 항체는 NK 증식 검정에서 약 900pM 미만의 IC50으로 증식을 저해한다. 일부 양상에서, 항-IL-15 항체는 NK 증식 검정에서 0pM 초과 내지 약 900pM 미만의 IC50으로 증식을 저해한다. 항-IL-15 항체는 NK 증식 검정에서 약 1pM 내지 약 500pM의 IC50으로 증식을 저해할 수 있다. 항-IL-15 항체는 NK 증식 검정에서 약 1pM 내지 약 250pM의 IC50으로 증식을 저해할 수 있다. 항-IL-15 항체는 NK 증식 검정에서 약 1pM 내지 약 200pM의 IC50으로 증식을 저해할 수 있다. 항-IL-15 항체는 NK 증식 검정에서 약 1pM 내지 약 150pM의 IC50으로 증식을 저해할 수 있다. 항-IL-15 항체는 NK 증식 검정에서 약 1pM 내지 약 100pM의 IC50으로 증식을 저해할 수 있다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 NK 증식 검정에서 약 1pM 내지 약 60pM의 IC50으로 증식을 저해한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 NK 증식 검정에서 약 5pM 내지 약 35pM의 IC50으로 증식을 저해한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 NK 증식 검정에서 약 5pM 내지 약 30pM의 IC50으로 증식을 저해한다.
적합한 NK 증식 검정의 부분으로서, 세포, 예컨대, CTLL-2 세포를 배양하고, 적합한 농도의 IL-15와 IL-15 수용체 알파의 복합체를 사용하여 증식하도록 유도할 수 있다. 따라서, CTLL-2 증식 검정을 사용하여 증식 저해에 대한 항체의 IC50을 결정할 수 있다. 본 명세서에 기술 또는 예시된 항-IL-15 항체 중 임의의 것을 세포 배양물에 첨가하고, 이어서 세포를 48시간을 비롯한 적합한 시간 기간 동안 인큐베이션시키고, 그 후에 세포 생존력 검정 방식을 비롯한, 항체의 존재로 인한 증식 또는 증식의 저해에 대해서 평가하였다.
본 명세서에 기술 또는 예시된 바와 같이, CDR 및 FR에 배정된 아미노산 위치는 문헌[Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991](또한 본 명세서에서 카밧 넘버링 시스템이라고도 지칭)에 따를 수 있다. 또한, CDR 및 FR에 배정된 아미노산 위치는 향상된 코티아 넘버링 양식(www.bioinfo.org.uk/mdex.html)에 따를 수 있다.
카밧의 넘버링 시스템에 따라서, VH FR 및 CDR은 하기와 같이 배치될 수 있고: 잔기 1-30(FR1), 31-35(CDR1), 36-49(FR2), 50-65(CDR2), 66-94(FR3), 95-102(CDR3) 및 103-113(FR4), VL FR 및 CDR은 하기와 같이 배치된다: 잔기 1-23(FR1), 24-34(CDR1), 35-49(FR2), 50-56(CDR2), 57-88(FR3), 89-97(CDR3) 및 98-107(FR4). 일부 예에서, 가변 영역은 길이가 증가할 수 있고, 카밧 넘버링 시스템에 따라서 일부 아미노산은 숫자와 그 다음 문자에 의해서 지정될 수 있다. 본 명세서는 카밧 넘버링 시스템에 의해서 정의된 바와 같은 FR 및 CDR에 제한되지 않고, 고전적 넘버링 시스템 또는 문헌[Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-17; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-83; 및/또는 Al-Lazikani et al. (1997) J. Mol. Biol. 273:927-48]의 넘버링 시스템; 문헌[Honnegher et al. (2001) J. Mol. Biol., 309:657-70]의 넘버링 시스템; 또는 문헌[Giudicelli et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:206-11]에 논의된 IMGT 시스템을 비롯한, 모든 넘버링 시스템을 포함한다. 바람직한 양상에서, CDR은 카밧 넘버링 시스템에 따라서 정의된다.
일부 특정 양상에서, 카밧 넘버링 시스템에 따라서, 본 명세서에 기술된 중쇄 CDR2 하위도메인 중 임의의 것에 대해서, 5개의 C-말단 아미노산이 항원 결합에 직접 참여할 수 없고, 따라서 이러한 5개의 C-말단 아미노산 중 임의의 하나 이상은 항원 결합에 상당히 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 또 다른 자연 발생 아미노산으로 치환될 수 있다. 일부 양상에서, 카밧 넘버링 시스템에 따라서, 본 명세서에 기술된 경쇄 CDR1 하위도메인 중 임의의 것에 대해서, 4개의 N-말단 아미노산이 항원 결합에 직접 참여하지 않을 수 있고, 따라서 이러한 4개의 아미노산 중 임의의 하나 이상은 항원 결합에 상당히 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 또 다른 자연 발생 아미노산으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Padlan et al. (1995) FASEB J. 9:133-139]에 기술된 바와 같이, 중쇄 CDR2의 5개의 C 말단 아미노산 및/또는 경쇄 CDR1의 4개의 N-말단 아미노산은 항원 결합에 참여하지 않을 수 있다. 일부 양상에서, 중쇄 CDR2 및 경쇄 CDR1 둘 모두가 항원 결합에 직접 참여하지 않는다.
일부 양상에서, 일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2를 포함하고, 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2를 포함한다. 항체는 서열번호 12, 서열번호 13 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 FR3을 포함할 수 있다. 항체는 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 455, 서열번호 457 또는 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역은 서열번호 503, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 509 또는 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄는 서열번호 3, 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 456, 서열번호 458 또는 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
중쇄 가변 영역 CDR1은 서열번호 453 또는 서열번호 52 내지 서열번호 135 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역 CDR2는 서열번호 136 내지 서열번호 226 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역 CDR3은 서열번호 227 내지 서열번호 272 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인의 적합한 조합물을 도 43a 내지 도 43c에 나타낸다. 도 43a 내지 도 43c에 나타낸 이러한 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 또는 CDR3 도메인을 포함하는 항체, 또는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인의 조합물을 포함하는 항체는 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 455, 서열번호 457 또는 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역은 서열번호 503, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 509 또는 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄는 서열번호 3, 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 456, 서열번호 458 또는 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1을 포함하고, 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하고, 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 항체는 중쇄 가변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 서열번호 4, 서열번호 7 또는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
경쇄 가변 영역 CDR1은 서열번호 273 내지 서열번호 329 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역 CDR2는 서열번호 330 내지 서열번호 390 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역 CDR3은 서열번호 391 내지 서열번호 452 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인의 적합한 조합물을 도 44a 내지 도 44c에 나타낸다. 도 44a 내지 도 44c에 나타낸 이러한 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 또는 CDR3 도메인을 포함하는 항체, 또는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인의 조합물을 포함하는 항체는 중쇄 가변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 서열번호 4, 서열번호 7 또는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 항체는 서열번호 12, 서열번호 13 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 FR3을 추가로 포함할 수 있다.
일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 항체는 서열번호 12 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 FR3을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 항체는 서열번호 12, 서열번호 13 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 FR3을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 항체는 서열번호 12 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 FR3을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 항체는 서열번호 12 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 FR3을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 항체는 서열번호 12 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 FR3을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하고, 여기서 서열번호 29의 Xaa5는 F(서열번호 519)이다. 항체는 서열번호 12 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 FR3을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 포함한다. 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 455, 서열번호 457 또는 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역은 서열번호 503, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 509 또는 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄는 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 456, 서열번호 458 또는 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합할 수 있고, 하기 표에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 하위도메인을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하거나 또는 추가로 포함한다:
항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합할 수 있고, 하기 표에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 하위도메인을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하거나 또는 추가로 포함한다:
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 항체는 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 454, 서열번호 457 또는 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄 가변 영역은 서열번호 503, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 509 또는 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경쇄는 서열번호 3, 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 456, 서열번호 458 또는 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 503의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 505의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 507의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 509의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 항체는 중쇄 가변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 서열번호 4, 서열번호 7 또는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 456의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 458의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 바람직한 양상에서, 항체는 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 항체는 중쇄 가변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 서열번호 4, 서열번호 7 또는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 이러한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 쌍을 포함하는 항체는 바람직하게는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합한다.
항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 503의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 505의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 507의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 509의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 503의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 505의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 507의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 509의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 이러한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 쌍을 포함하는 항체는 바람직하게는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합한다.
항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 456의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 458의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 쌍을 포함하는 항체는 바람직하게는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합한다.
항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 456의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 458의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 쌍을 포함하는 항체는 바람직하게는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 461, 서열번호 462, 서열번호 463, 서열번호 464, 서열번호 465, 서열번호 466, 서열번호 467, 서열번호 468, 서열번호 469, 서열번호 470, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489 또는 서열번호 490 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 461, 서열번호 462, 서열번호 463, 서열번호 464, 서열번호 465, 서열번호 466, 서열번호 467, 서열번호 468, 서열번호 469, 서열번호 470, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489 또는 서열번호 490 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 서열번호 494, 서열번호 495, 서열번호 496, 서열번호 497, 서열번호 498 또는 서열번호 499 중 임의의 하나일 수 있다. 일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 서열번호 494, 서열번호 495, 서열번호 496, 서열번호 497, 서열번호 498 또는 서열번호 499 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 쌍을 포함하는 항체는 바람직하게는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 7, 서열번호 454, 및 서열번호 4 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 포함한다. 일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 7, 서열번호 454, 및 서열번호 4 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 가변 영역 또는 경쇄를 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 455, 서열번호 457, 서열번호 459, 서열번호 503, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 509 또는 서열번호 510 중 임의의 하나일 수 있다. 일부 양상에서, 항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합하고, 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 455, 서열번호 457, 서열번호 459, 서열번호 503, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 509 또는 서열번호 510 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 포함한다.
항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합할 수 있고, 하기 표에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL 또는 경쇄 쌍을 포함한다:
항체는 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 특이적으로 결합할 수 있고, 하기 표에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL 또는 경쇄 쌍을 포함한다:
본 명세서에 기술 또는 예시된 항체 중 임의의 것은 바람직하게는 인간 IL-15인 IL-15에 결합한다. 항체는 복합체를 이루지 않은 IL-15 또는 IL-15 수용체 알파(IL-15R-알파 또는 IL-15Rα)와 복합체를 이룬 IL-15 - IL-15 복합체에 결합할 수 있다. 일부 양상에서, 인간 IL-15는 서열번호 511의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, IL-15R-알파는 AVI 및 His 태그 없이, 서열번호 512의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, IL-15R-알파는 서열번호 520의 아미노산 서열을 포함한다.
항체는 약 1×10-2M 미만의 해리 상수(KD)로 IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 대한 친화도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, KD는 약 1×10-3M 미만이다. 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-4M 미만이다. 일부 실시형태에서, KD는 약 1×10-5M 미만이다. 추가의 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-6M 미만이다. 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-7M 미만이다. 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-8M 미만이다. 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-9M 미만이다. 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-10M 미만이다. 추가의 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-11M 미만이다. 일부 실시형태에서, KD는 약 1×10-12M 미만이다. 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-13M 미만이다. 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-14M 미만이다. 추가의 다른 실시형태에서, KD는 약 1×10-15M 미만이다. 일부 양상에서, KD는 약 1.8×10-9M 미만이다. 일부 양상에서, KD는 약 1.2×10-10M 내지 약 2×10-10M이다. 일부 양상에서, KD는 약 1.3×10-10M 내지 약 1.9×10-10M이다. 일부 양상에서, KD는 약 1.33×10-10M 내지 약 1.93×10-10M이다. 일부 양상에서, KD는 약 1.6×10-10M 내지 약 1.8×10-10M이다. 일부 양상에서, KD는 약 1.7×10-10M이다. 친화도 값은 표면 플라스몬 공명(SPR) 예컨대, BIACORE(등록상표) 분석 또는 OCTET(등록상표) Red 96(포르테 바이오(Forte Bio)) 딥-앤-리드 시스템(Dip-and-Read system)을 비롯한, 표준 방법에 의해서 수득된 것을 지칭한다. 바람직한 실시형태에서, 해리 상수는 SPR에 의해서 결정된다.
일반적인 BIACORE(등록상표) SPR 분석에서, 항체는 센서 칩 표면 상에 고정되고, 적합한 농도의 IL-15 또는 IL-15 수용체 알파와 복합체를 이루는 IL-15가 표면을 통해서 통과된다. 굴절률 변화가 검출되고, 소프트웨어를 사용하여 분석용 센서그램을 생성시킨다. 고정된 항체와 IL-15 또는 IL-15 복합체 간의 상호작용은 약 1 내지 약 2분을 비롯한, 임의의 적합한 시간 길이 동안 수행될 수 있다. 상호작용의 온도는 약 25℃를 비롯한, 임의의 적합한 온도일 수 있다.
IL-15(예를 들어, IL-15Rα와 복합체를 이루는 인간 IL-15)에 결합하는 항체는 단클론성 항체일 수 있다. 바람직하게는, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 전장 항체이다. 일부 양상에서, 항체는 항원-결합 특이성을 보유하는 항체의 유도체 또는 단편 또는 부분을 포함하며, 또한 바람직하게는 (예를 들어, IL-15에 대한) 전장 모 항체 분자의 친화도를 실질적으로 보유한다. 예를 들어, 유도체는 단일 가변 영역(중쇄 또는 경쇄 가변 영역)을 포함할 수 있다. 적합한 항체 유도체 및 단편의 다른 예는 폴리에피토프(polyepitopic) 특이성을 갖는 항체, 다이아바디, 미니바디, FAb, F(Ab')2, Fd, Fabc, 및 Fv 분자, 단일 쇄(Sc) 항체, 단일 쇄 Fv 항체(scFv), 개별 항체 경쇄, 개별 항체 중쇄, 항체 쇄와 다른 분자 간의 융합체, 중쇄 단량체 또는 이량체, 경쇄 단량체 또는 이량체, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄로 이루어진 이량체, 및 다른 다량체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 단일 쇄 Fv 항체는 다가일 수 있다. 항체 유도체, 단편, 및/또는 부분은 임의의 세포 유형, 원핵세포 또는 진핵세포에 의해서 재조합 방식으로 생산되거나 발현될 수 있다.
전장 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH라고 약칭) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL이라고 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 보다 보존된 프레임워크 영역(FR)이라고 지칭되는 영역 사이에 배치된 상보성 결정 영역(CDR)이라고 지칭되는 초가변성 영역으로 추가로 나뉠 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서부터 카복시-말단으로 하기의 순서의 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 전형적으로, 항체의 항원 결합 특성은 CDR 서열에 대한 변화에 의한 것보다 FR 서열에 대한 변화에 의해서 방해될 가능성이 적다. 면역글로불린 분자는 임의의 종류(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류일 수 있다.
항-IL-15 항체는 바람직하게는 완전 인간이다. 완전 인간 항체는 전체 분자가 인간 또는 달리는 인간 기원이거나 항체의 인간 형태와 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 완전 인간 항체는 예를 들어, 항체의 가변 영역을 암호화하는 인간 유전자가 재조합 방식으로 발현되는 경우, 인간 V 유전자 라이브러리로부터 수득된 것을 포함한다. 완전 인간 항체는 다른 유기체(예를 들어, 마우스 및 이종마우스 기술) 또는 인간 항체를 암호화하는 유전자로 형질전환된 다른 유기체 기원의 세포에서 발현될 수 있다. 완전 인간 항체는 국제 특허 제WO 08/151081호에 따라서 OMNIRAT(등록상표) 래트 시스템(오엠트, 인크.(OMT, Inc.))에서 발현될 수 있다. 그럼에도 불구하고 완전 인간 항체는 자연 발생 인간 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기, 예를 들어, 무작위 또는 부위 지향된 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항-IL-15 항체는 비-면역글로불린 유래된 단백질 프레임워크를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[(Ku et al. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 6552-6556]을 참고할 수 있으며, 이것은 항원결합을 위해 선택된 CDR을 생성하도록 무작위화된 2개의 루프를 갖는 4개의 나선 번들 단백질 사이토크롬 b562를 기술한다.
항-IL-15 항체는 항체 활성도, 순환 반감기 또는 사용/저장 안정성에 영향을 줄 수 있는 변역후 변형 또는 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체는 메틸화, 아세틸화, 글리코실화, 황산화, 인산화, 카복실화, 및/또는 아마이드화될 수 있거나 또는 관련 기술 분야에 널리 공지된 다른 적합한 모이어티를 포함할 수 있다. 모이어티는 순환계에서 면역글로불린 분자 상에서 일반적으로 발견되거나 원핵 및 진핵 발현 시스템을 비롯한, 재조합 발현 시스템에 의해 항체에 달리 부가되는 임의의 화학적 기 또는 기의 조합물을 포함한다.
본 개시내용에 의해 고려되는 측쇄 변형의 예는 예를 들어, 알데하이드와의 반응에 의한 환원적 알킬화에 이어서 NaBH4를 사용한 환원; 메틸아세트이미데이트를 사용한 아마이드화; 아세트산 무수물을 사용한 아실화; 사이아네이트를 사용한 아미노기의 카바모일화; 2,4,6-트라이나이트로벤젠 설폰산(TNBS)을 사용한 아미노기의 트라이나이트로벤질화; 석신산 무수물 및 테트라하이드로프탈산 무수물을 사용한 아미노기의 아실화; 및 피리독살-5-포스페이트를 사용한 라이신의 피리독실화에 이어서 NaBH4를 사용한 환원에 의한 아미노기의 변형을 포함한다.
아르기닌 잔기의 구아니딘기는 2,3-부탄다이온, 페닐글리옥살 및 글리옥살과 같은 시약을 사용한 헤테로사이클릭 축합 생성물의 형성에 의해 변형될 수 있다. 카복실기는 O-아실아이소유레아 형성을 통한 카보다이이미드 활성화에 이어서 예를 들어, 상응하는 아마이드로의 후속적 유도체화에 의해 변형될 수 있다. 설피드릴기는 아이오도아세트산 또는 아이오도아세트아마이드를 사용한 카복시메틸화; 시스테인산으로의 과폼산 산화; 다른 티올 화합물과 혼합된 다이설파이드의 형성; 말레이미드, 말레산 무수물 또는 다른 치환된 말레이미드와의 반응; 4-클로로머큐리벤조에이트, 4-클로로머큐리페닐설폰산, 페닐머큐리 클로라이드, 2-클로로머큐리-4-나이트로페놀 및 다른 머큐리얼을 사용한 머큐리얼 유도체의 형성; 알칼리 pH에서 사이아네이트를 사용한 카바모일화와 같은 방법에 의해 변형될 수 있다. 트립토판 잔기는 예를 들어, N-브로모숙신이미드를 사용한 산화 또는 2-하이드록시-5-나이트로벤질브로마이드 또는 설페닐 할라이드를 사용한 인돌 고리의 알킬화에 의해 변형될 수 있다. 한편, 타이로신 잔기은 3-나이트로타이로신 유도체를 형성하기 위한 테트라나이트로메탄을 사용한 질화에 의해 변경될 수 있다. 히스티딘 잔기의 이미다졸 고리의 변형은 요오도아세트산 유도체를 사용한 알킬화 또는 디에틸피로카보네이트를 사용한 N-카브에톡실화에 의해 성취될 수 있다.
항-IL-15 항체는 제한 없이 IgG를 이화작용으로부터 보호하고 고혈청 항체 농도를 유지하는데 주요 역할을 하는 수용체인 신생아 Fc 수용체(FcRn)와 항체의 상호작용을 조절하는 변형을 포함하는, 혈청 반감기 및 생분포를 조절하는 변형을 포함할 수 있다. 혈청 반감기 조절 변형은 미국 특허 제7,083,784호에 기재된 바와 같이, M252Y/S254T/T256E(EU 넘버링 시스템(Edelman, G.M. et al. (1969) Proc. Natl. Acad. USA 63, 78-85)에 따른 넘버링을 사용함)의 3중 치환을 비롯한, IgG1, IgG2, 또는 IgG4의 Fc 영역에서 일어날 수 있다. 다른 치환이 250 및 428번 위치(예를 들어, 미국 특허 제7,217,797호 참고), 뿐만 아니라 307, 380 및 434번 위치(예를 들어, PCT 공개 제WO 00/042072호 참고)에서 일어날 수 있다. Fc 수용체에 대한 결합, 및 FcRn 결합 및 혈청 반감기를 비롯한, 이들 수용체에 의해 매개되는 후속적 기능을 조절하는 불변 도메인 아미노산 치환의 예는 미국 특허 공개 제2009/0142340호, 제2009/0068175호 및 제2009/0092599호에 기술되어 있다. 임의의 부류의 항체는 이종성을 감소시키기 위해 누락되거나 제거된 중쇄 C-말단 라이신(△K)을 가질 수 있다. 인간 IgG4에서 S228P(EU 넘버링)의 치환은 생체내에서 항체 Fab-아암 교환을 안정화시킬 수 있고(Labrin et al. (2009) Nature Biotechnology 27:8; 767-773), 이러한 치환은 M252Y/S254T/T256E 및/또는 △K 변형과 동시에 존재할 수 있다.
항-IL-15 항체는 바람직하게는 인간 불변 도메인을 포함한다. 중쇄 불변 도메인은 바람직하게는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4 불변 도메인이다. 경쇄 불변 도메인은 바람직하게는 인간 람다 불변도메인이다.
항-IL-15 항체와 함께 사용될 수 있는 인간 중쇄 IgG1 불변 영역은 인간 IgG1(서열번호 32), 인간 IgG1(△K)(서열번호 33), 인간 IgG1 252Y/254T/256E(서열번호 34), 인간 IgG1 252Y/254T/256E(△K)(서열번호 35), 인간 IgG1 L235A/G237A(서열번호 36), 인간 IgG1 L235A/G237A(△K)(서열번호 37) 인간 IgG1 L234A/L235A/G237A(서열번호 38), 및 인간 IgG1 L234A/L235A/G237A(△K)(서열번호 39)로부터 선택될 수 있다. 항-IL-15 항체와 함께 사용될 수 있는 인간 중쇄 IgG2 불변 영역은 인간 IgG2(서열번호 40), 인간 IgG2(△K)(서열번호 41), 인간 IgG2 A330S/P331S(서열번호 42) 및 인간 IgG (△K)(서열번호 43)로부터 선택될 수 있다. 항-IL-15 항체와 함께 사용될 수 있는 인간 중쇄 IgG4 불변 영역은 인간 IgG4(서열번호 44), 인간 IgG4(△K)(서열번호 45), 인간 IgG4 S228P(서열번호 46), 인간 IgG4 S228P(△K)(서열번호 47), 인간 IgG4 228P/252Y/254T/256E(서열번호 48), 인간 IgG4 228P/252Y/254T/256E(△K)(서열번호 49), 인간 IgG4 252Y/254T/256E(서열번호 50), 및 인간 IgG4 252Y/254T/256E(△K)(서열번호 51)로부터 선택될 수 있다.
항-IL-15 항체는 임의의 화학 또는 생물분자 모이어티에 표지, 결합 또는 접합될 수 있다. 표지된 항체는 치료, 진단 또는 기본적인 연구 응용에서 사용될 수 있다. 이러한 표지/접합체, 예컨대, 형광색소, 전기화학발광성 프로브, 양자점, 방사선표지, 효소, 형광 단백질 및 발광 단백질은 검출 가능할 수 있거나, 바이오틴 또는 PEG를 포함할 수 있다.
항체는 단백질분해 절단을 예방하거나 활성도 또는 안정성을 향상시키기 위해서 공지된 보호/차단기에 의해서 유도체화될 수 있다.
항-IL-15 항체, 이의 도메인(예를 들어, VH 및 VL 도메인), 및 이의 하위도메인(예를 들어, FR 및 CDR)을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 본 개시내용에서 특징으로 한다. 폴리뉴클레오타이드는 RNA, DNA, cDNA, RNA와 DNA의 혼성체, 및 RNA, DNA 또는 이의 혼성체의 단일, 이중, 또는 삼중 가닥을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 상보성 핵산 서열이 또한 본 개시내용의 범주에 포함된다.
일부 양상에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1, 서열번호 4 또는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역을 암호화하는 제1 핵산 서열을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역을 암호화하는 제2 핵산 서열을 추가로 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 3, 서열번호 6 또는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 암호화하는 제2 핵산 서열을 추가로 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 항체 중쇄 불변 영역, 예컨대, 본 명세서에 기술된 IgG1, IgG2 또는 IgG4 불변 영역 중 임의의 것을 암호화하는 제3 핵산 서열을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 4, 서열번호 7 또는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역을 암호화하는 제1 핵산 서열을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 455, 서열번호 457, 서열번호 459, 서열번호 503, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 509 또는 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역을 암호화하는 제2 핵산 서열을 추가로 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 456, 서열번호 458 또는 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 암호화하는 제2 핵산 서열을 추가로 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 항체 중쇄 불변 영역, 예컨대, 본 명세서에 기술된 IgG1, IgG2 또는 IgG4 불변 영역 중 임의의 것을 암호화하는 제3 핵산 서열을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 2, 서열번호 5 또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역을 암호화하는 제1 핵산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 3, 서열번호 6 또는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 암호화하는 제1 핵산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 517의 핵산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 518의 핵산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 455, 서열번호 457, 서열번호 459, 서열번호 503, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 509 또는 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역을 암호화하는 제1 핵산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 456, 서열번호 458 또는 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 암호화하는 제1 핵산 서열을 포함한다.
임의의 이러한 폴리뉴클레오타이드가 벡터 내에 포함될 수 있다. 따라서, 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터는 본 개시내용의 부분으로서 제공된다. 벡터는 발현 벡터일 수 있다. 관심대상 폴리펩타이드를 암호화하는 서열을 함유하는 재조합 발현 벡터가 따라서 제공된다. 발현 벡터는 1종 이상의 추가 서열, 예컨대, 비제한적으로 조절 서열, 선택 마커, 정제 태그 또는 폴리아데닐화 신호를 함유할 수 있다. 이러한 조절 요소는 전사 프로모터, 인핸서, mRNA 리보솜 결합 부위 또는 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함할 수 있다.
발현 벡터, 특히, 포유동물 발현 벡터는 1종 이상의 비전사 요소, 예컨대, 복제 기점, 발현될 유전자에 연결된 적합한 프로모터 및 인핸서, 다른 5' 또는 3' 사이에 배치된 비전사 서열, 5' 또는 3' 비번역 서열(예컨대, 필요한 리보솜 결합 부위), 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 공여자 및 수용자 부위, 또는 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 특정 숙주에서 복제 능력을 부여하는 복제 기점이 또한 혼입될 수 있다.
벡터는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 숙주 세포, 바람직하게는 항체를 발현할 수 있는 숙주 세포의 다양한 어레이 중 임의의 것을 형질전환시키는 데 사용될 수 있다. 벡터는 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 바크미드, 박테리아 인공 염색체(BAC), 효모 인공 염색체(YAC), 및 바큘로바이러스, 뿐만 아니라 다른 박테리아, 진핵, 효모, 및 바이러스 벡터를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 숙주 세포는 CHO 세포, NS0 세포, HEK293 세포 또는 공지 또는 생산된 임의의 진핵 안정적인 세포주를 포함하지만 이들로 제한되지 않고, 또한 박테리아 효모 및 곤충 세포를 포함한다.
항체는 또한 하이브리도마 세포에 의해서 생산될 수 있고; 하이브리도마의 생산 방법은 널리 공지되어 있고, 관련 기술 분야에서 확립되어 있다.
본 개시내용은 또한 항-IL-15 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 본 명세서에 기술 및/또는 예시된 항체 중 임의의 것 및 허용 가능한 담체, 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 적합한 담체는 항체의 생물학적 활성도를 방해하지 않고, 바람직하게는 투여되는 숙주에게 독성이 없는 임의의 매질을 포함한다. 담체는 수성 용액일 수 있다. 조성물은 본 명세서에 기술 및/또는 예시된 항체 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
항-IL-15 항체는 IL-15가 이상조절되는 자가면역 질환을 비롯한, 자가면역 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 IL-15가 이상조절되는 염증성 질환을 비롯한, 염증성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 IL-15가 이상조절되는 염증성 장애를 비롯한, 염증성 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 항-IL-15 항체는 대상체에서 셀리악병, 난치성 셀리악병, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 1형 당뇨병, 원형 탈모증뿐만 아니라 특정 유형의 암, 예컨대, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 치료 방법을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 치료 방법은 IL-15가 이상조절되는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을 투여하여 자가면역 질환을 대상체에서 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 IL-15가 이상조절되는 자가면역 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
일부 양상에서, 치료 방법은 IL-15가 이상조절되는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을 투여하여 염증성 질환을 대상체에서 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 IL-15가 이상조절되는 염증성 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
일부 양상에서, 치료 방법은 IL-15가 이상조절되는 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을 투여하여 염증성 장애를 대상체에서 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 IL-15가 이상조절되는 염증성 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
일부 양상에서, 치료 방법은 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을, 셀리악병에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 셀리악병을 대상체에서 치료하는 단계를 포함하며, 셀리악병은 난치성일 수 있다. 난치성 셀리악병(RCD)은, 6 내지 12개월의 엄격한 글루텐-무함유 식이 후 그리고 증상(악성)의 다른 원인이 배제된 경우, 셀리악병의 거듭되는 증상을 치유 또는 입증하는 데 실패한 환자에게 발생한다. 이것은 또한 엄격한 글루텐 무함유 식이를 유지하면서, 장기간 글루텐-무함유 식이에 이미 반응하였지만, 셀리악병의 증상을 현재 나타내는 환자에게 일어날 수 있다(Rishi et al. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology:10 537-546 (2016)). 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 셀리악병을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
항-IL-15 항체는 글루텐 노출, 예를 들어, 글루텐의 섭취에 의한 1종 이상의 증상을 치료 또는 저해하는 데 사용될 수 있다. 1종 이상의 증상은 근육 통증, 신체 통증, 관절 통증, 피로, 복부팽만, 가스, 구역, 경련, 변비, 설사, 피부 발진, 두통, 편두통, 우울증, 불안, 브레인 포그 및 자극과민성을 포함한다. 일반적으로, 방법은 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을, 글루텐에 노출된 글루텐 민감성을 갖는 대상체에게 투여하여 글루텐 노출의 1종 이상의 증상을 대상체에서 저해 또는 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 글루텐 노출의 1종 이상의 증상을 치료 또는 저해하는 데 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
일부 양상에서, 치료 방법은 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을, 류마티스 관절염에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 류마티스 관절염을 대상체에서 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
일부 양상에서, 치료 방법은 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을, 건선에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 건선을 대상체에서 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 건선을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
일부 양상에서, 치료 방법은 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을, 염증성 장 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 염증성 장 질환을 대상체에서 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
일부 양상에서, 치료 방법은 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을, 1형 당뇨병에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 1형 당뇨병을 대상체에서 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 1형 당뇨병을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
일부 양상에서, 치료 방법은 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을, 원형 탈모증에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 원형 탈모증을 대상체에서 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 원형 탈모증을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
일부 양상에서, 치료 방법은 항-IL-15 항체, 또는 이의 조성물을, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병을 대상체에서 치료하는 단계를 포함한다. 항-IL-15 항체는 바람직하게는 대상체에서 T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 유효량은 예를 들어, 대상체의 요구 또는 병태에 따라서 달라질 수 있다. 투여는 의사의 지시 또는 제어 하에서 일어날 수 있다.
항-IL-15 항체는 의약의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-IL-15 항체는 셀리악병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 또는 조제에 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 난치성 셀리악병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 또는 조제에 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 또는 조제에 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 또는 조제에 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 또는 조제에 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 1형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 또는 조제에 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 원형 탈모증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 또는 조제에 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 또는 조제에 사용될 수 있다. 항-IL-15 항체는 글루텐 노출, 예를 들어, 글루텐 민감성 또는 알레르기를 갖는 환자에서의 글루텐 노출의 1종 이상의 증상의 치료 또는 저해에 사용하기 위한 의약의 제조 또는 조제에 사용될 수 있다. 1종 이상의 증상은 근육 통증, 신체 통증, 관절 통증, 피로, 복부팽만, 가스, 구역, 경련, 변비, 설사, 피부 발진, 두통, 편두통, 우울증, 불안, 브레인 포그 및/또는 자극과민성을 포함할 수 있다.
항-IL-15 항체는 셀리악병의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 항-IL-15 항체는 난치성 셀리악병의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 항-IL-15 항체는 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 항-IL-15 항체는 건선의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 항-IL-15 항체는 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 항-IL-15 항체는 1형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 항-IL-15 항체는 원형 탈모증의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 항-IL-15 항체는 T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 항-IL-15 항체는 글루텐 노출, 예를 들어, 글루텐 민감성 또는 알레르기를 갖는 환자에서의 글루텐 노출의 1종 이상의 증상의 치료 또는 저해에 사용하기 위한 것일 수 있다. 1종 이상의 증상은 근육 통증, 신체 통증, 관절 통증, 피로, 복부팽만, 가스, 구역, 경련, 변비, 설사, 피부 발진, 두통, 편두통, 우울증, 불안, 브레인 포그 및/또는 자극과민성을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 항-IL-15 항체 중 임의의 것을 포함하는 키트를 특징으로 하고, 이러한 키트는 특히 진단, 기본 연구 또는 치료 방법에 사용하기 위한 항체 또는 다른 작용제를 공급하는 데 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체 및 셀리악병을 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지시서를 포함한다. 일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체 및 난치성 셀리악병을 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지시서를 포함한다. 일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체 및 예를 들어, 글루텐 민감성 또는 알레르기를 갖는 환자에서, 글루텐 노출의 1종 이상의 증상을 치료 또는 저해하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지시서를 포함한다. 일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체 및 류마티스 관절염을 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지시서를 포함한다. 일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체 및 건선을 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지시서를 포함한다. 일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체 및 염증성 장 질환을 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지시서를 포함한다. 일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체 및 1형 당뇨병을 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지시서를 포함한다. 일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체 및 원형 탈모증을 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지시서를 포함한다. 일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체 및 T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병을 치료하는 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지시서를 포함한다.
또한 대상체로부터 단리된 조직 샘플에서 IL-15를 검출하는 방법이 또한 제공된다. 일반적으로, 이러한 방법은 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체를 대상체로부터 단리된 조직 샘플과 접촉시켜 IL-15 수용체-알파를 갖는 항체-IL-15 복합체를 형성하는 단계, 및 조직 샘플에서 복합체를 검출하는 단계를 포함한다. 방법은 대상체로부터 조직 샘플을 단리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 조직 샘플은 위장 조직, 예컨대, 식도 조직, 위 조직, 소장 조직, 대장 조직, 및 위장관으로부터의 다른 조직으로부터 유래될 수 있다. 항체는 검출 가능한 표지에 접합될 수 있다. 항체는 검출 가능한 표지로 표지된 2차 항체로 검출될 수 있다. 이러한 방법은 생체내에서, 시험관내에서, 또는 동일계에서 수행될 수 있다.
또한 대상체로부터 단리된 조직 샘플에서 IL-15와 IL-15 수용체-알파의 복합체를 검출하는 방법이 제공된다. 일반적으로, 이러한 방법은 본 명세서에 기술 또는 예시된 임의의 항-IL-15 항체를 대상체로부터 단리된 조직 샘플과 접촉시켜 IL-15와 IL-15 수용체-알파의 복합체에 결합된 항-IL-15 항체의 항체-항원 복합체를 형성하는 단계 및 조직 샘플에서 항체-항원 복합체를 검출하는 단계를 포함한다. 방법은 대상체로부터 조직 샘플을 단리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 조직 샘플은 위장 조직, 예컨대, 식도 조직, 위 조직, 소장 조직, 대장 조직, 및 위장관으로부터의 다른 조직으로부터 유래될 수 있다. 항체는 검출 가능한 표지에 접합될 수 있다. 항체는 검출 가능한 표지로 표지된 2차 항체로 검출될 수 있다. 이러한 방법은 생체내에서, 시험관내에서, 또는 동일계에서 수행될 수 있다.
하기 실시예는 본 개시 내용을 기술하기 위해서 보다 상세하게 제공된다. 이것은 본 개시내용을 제한하지 않고 설명하는 것으로 의도된다. 실시예에서, 잔기의 위치에 대한 언급은 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에 언급된 바와 같은 관련 서열에서의 위치에 대한 언급이다.
실시예 1
트랜스제닉 래트의 생성, 면역화 및 하이브리도마의 생산
1.1 IL-15 단백질 및 IL-15Rα 단백질
인간 인터류킨 15(IL-15)를 구입하거나(시그마) 또는 1:1 비의 N-말단에 위치된 HIS 및 AVI 태그(서열번호 512)와 함께 인간 IL-15 및 가용성 IL-15 수용체 α(IL-15Rα)를 암호화하는 플라스미드를 사용하여, 포유동물 HEK293F 발현 시스템에서 생산하였다.
1.2 트랜스제닉 래트의 생성
트랜스제닉 래트를 PCT 공개 제WO 08/151081호에 기술된 바와 같이 생성시켰다. 간략하면, 메가뉴클레아제 발현 작제물을 대상체 동물의 게놈 내에 통합시켰다. 생식 세포에서 메가뉴클레아제의 발현은 내인성 래트 면역글로불린 유전자에서 이중 가닥 브레이크를 유발하였다. 이러한 트랜스제닉 래트의 교배는 돌연변이된/비활성화된 내인성 래트 면역글로불린 유전자를 갖는 자손을 생성시켰다.
래트가 완전 인간 가변 영역을 갖는 항체를 생산할 수 있도록 인공 인간 면역글로불린 유전자를 보유하도록 트랜스제닉 래트를 추가로 변형시켰다.
1.3 면역화
IL-15 수용체-알파를 갖는 IL-15 복합체에 대한 완전 인간 단클론성 항체를 생성시키기 위해서, 트랜스제닉 래트(상기에 기술된 바와 같이 생성됨)를 인간 IL-15Rα를 암호화하는 DNA를 갖는 인간 IL-15를 암호화하는 DNA로 면역화시켰다.
10마리의 동물을 면역화시키고, 하악하(submandibular) 출혈에 의해서 수득된 혈장 샘플을 사용하여 면역화의 기간에 걸쳐서 면역 반응을 모니터링하였다. ELISA에 의해서 항체 발현에 대해서 혈장을 스크리닝하고, 융합체 및 하이브리도마 생성을 위해서 충분한 역가의 항-IL-15 항체를 갖는 동물을 선택하였다. 높은 역가를 갖는 동물을 재조합 인간 IL-15 복합체로 피하로 부스팅시키고, 5일 후에 희생시켰다.
1.4 IL-15 복합체에 대한 단클론성 항체를 생산하는 하이브리도마의 생성
IL-15 수용체-알파를 갖는 IL-15 복합체에 대한 단클론성 항체를 생산하는 하이브리도마를 생성시키기 위해서, 면역화된 동물로부터의 비장세포 및 림프절 세포를 단리시키고, 불멸화된 세포주에 융합시켰다. 림프구의 단일 세포 현탁액을 P3X63Ag8.653 비분비 마우스 골수종 세포(ATCC, CRL-1580)에 융합시켰다. 세포를 대략 1×105개 세포/㎖로 편평 바닥 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하고, 그 다음 통상적인 시약 외에, 10% 태아 클론 혈청 및 1× HAT(시그마)를 함유하는 선택적인 배지 중에서 2주 인큐베이션시켰다. 이어서 개별 웰을 높은 친화도를 갖는 인간 IL-15 IgG 항체에 대해서 ELISA 및 BIACORE(등록상표)에 의해서 스크리닝하였다.
실시예 2
하이브리도마의 스크리닝
2.1 IL-15 복합체에 결합하지만 복합체를 이루지 않은 IL-15 수용체 α에 결합하지 않는 항체를 선택하기 위한 ELISA의 사용
마이크로타이터 플레이트를 정제된 IL-15 또는 정제된 IL-15Rα 또는 정제된 IL-15 복합체로 코팅하였다. 간략하면, 마이크로타이터 플레이트를 PBS 중에서 정제된 단백질로 코팅하고, 이어서 관련 없는 단백질, 예컨대, PBS 중에 희석된 소 혈청 알부민(BSA)으로 차단시켰다. 하이브리도마 상청액의 희석액을 각각의 웰에 첨가하고, 1 내지 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS/TWEEN(등록상표) 20으로 세척하고, 이어서 적합한 검출 시약(예를 들어, 호스래디쉬 퍼옥시다제) 알칼린 포스파타제에 접합된 염소-항-인간 IgG Fc-특이적 다클론성 시약과 함께 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 세척 후, 플레이트를 적합한 기질(예를 들어, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 TMD)로 현상시키고, 405의 OD에서 분석하였다. IL-15 복합체와 양성 반응성을 나타내지만 IL-15Rα와는 양성 반응성을 나타내지 않는 항체를 생산한 하이브리도마를 추가 특징규명을 위해서 선택하였다.
2.2 IL-15 복합체에 결합하지만 복합체를 이루지 않은 IL-15 수용체 α에 결합하지 않는 항체를 선택하기 위한 세포 기반 ELISA(cELISA)의 사용
상기와 같이 시험된 하이브리도마 각각을 또한 세포-기반 효소-결합 면역흡착 검정(cELISA)으로 시험하여 IL-15 복합체에 결합하지만 복합체를 이루지 않은 IL-15Rα에 결합하지 않는 항체를 선택하였다.
cELISA를 하기와 같이 수행하였다. IL-15 복합체를 발현하도록 IL-15 및 IL-15Rα를 암호화하는 DNA를 HEK 세포에 형질주입시켰다. 형질주입된 HEK 세포를 ELISA 플레이트 상에 코팅하고, 세포의 표면 상에 발현된 IL-15 복합체에 결합할 수 있도록 하이브리도마 상청액의 희석액을 플레이트에 도포하였다. 복합체를 이루지 않은 IL-15Rα를 발현하도록 IL-15Rα가 형질주입된 HEK 세포를 사용하여 검정을 반복하였다. 전통적인 ELISA에 더하여 cELISA를 사용하는 것의 이점은 네이티브 단백질 복합체를 사용하여 항체를 스크리닝한다는 것이다.
양성 대조군으로서, IL-15 복합체 또는 복합체를 이루지 않은 IL-15Rα의 세포 표면 발현을 항-인간 IL-15-피코에리트린(PE) 항체(알앤디 시스템즈(R&D Systems), 카탈로그 번호 IC2471P)를 사용하여 분석하였다. IL-15 복합체와 양성 반응성을 나타내지만 IL-15Rα와는 양성 반응성을 나타내지 않는 항체를 생산한 하이브리도마를 추가 특징규명을 위해서 선택하였다.
대표적인 선택 결과를 도 1에 나타낸다. 항체 4는 복합체를 이루지 않은 IL-15 및 IL-15 복합체에 결합하였지만, 복합체를 이루지 않은 IL15Rα에 결합하지 않았다. 항체 1A6은 복합체를 이루지 않은 IL-15, IL-15 복합체 또는 IL-15Rα에 결합하지 않아서, 추가 특징규명을 위해서 선택되지 않았다. 항체 1B3은 복합체를 이루지 않은 IL-15, IL-15 복합체 및 IL-15Rα에 결합하였다. 복합체를 이루지 않은 IL-15Rα에 대한 결합은 이롭지 않았는데, 그 이유는 그 클론이 IL-15 특이적이지 않음을 나타내기 때문이다.
실시예 3
추가 개발을 위한 후보물질 항체의 식별
3.1 CTLL-2 세포 기반 검정
IL-15 복합체에 결합하지만 IL-15α에 결합하지 않은 1500개의 하이브리도마 샘플을 뮤린 CTLL-2 세포-기반 검정에서 시험하여 어느 것이 IL-15의 생물학적 활성도를 중화시키는지를 결정하였다. CTLL-2 세포주는 세포독성 T 세포 림프종(ATCC: TIB-214)으로부터 유래되며, IL-2 및 IL-15 둘 모두에 반응성이다.
하이브리도마 상청액(비정제된 항체)을 CTLL-2 세포의 IL-15-유도된 증식을 중화시키는 능력에 대해서 시험하였다.
CTLL-2 세포를 시험 전에 IL-2 또는 IL-15가 없는 완전 배지 중에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. CTLL-2 세포(5×104/웰)를 96-웰 플레이트 내에서 200pM에서 IL-15 수용체-알파를 갖는 IL-15 복합체와 함께 인큐베이션시켜 세포 증식을 유도하였다. 하이브리도마 상청액을 플레이트에 첨가하여 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 세포 증식의 저해를 제조사의 지시서에 따라서 CELLTITER-GLO(등록상표) 발광 세포 생존력 검정(프로메가)을 사용하여 평가하고, GLOMAX(등록상표) 96 마이크로플레이트 발광측정기(프로메가) 상에서 판독하였다. 데이터 나타내지 않음.
3.2 BIACORE(등록상표) 검정
상기에 기술된 세포 기반 검정과 동시에, 1500개의 하이브리도마를 또한 IL-15 복합체 결합 활성도에 대해서 시험하고, 이의 친화도를 측정하였다. 표면 플라스몬 공명(SPR) 검정을 사용하였다. SPR 스크리닝을 BIACORE(등록상표) 4000 바이오센서(지이 헬쓰케어)를 사용하여 단일 농도 분석물 통과 검정으로 수행하였다. CM5 시리즈 S(지이 헬쓰케어)를 기계에 도킹하였다. 비아 정규화(Bia Normalisation) 용액(지이 헬쓰케어)으로의 정규화를 사용하였다. 유체역학적 어드레싱을 도킹된 칩 상에서 수행하고, 내부 품질 제어 체크에 통과시켰다.
항-래트 Fc 단편 항체(베틸(Bethyl) A110-136A)를 아민 커플링 키트(지이 헬쓰케어)를 사용하여 CM5 센서 칩의 표면 상에 고정시켰다. 항체를 고정화를 위해서 아세트산나트륨 pH 4.5 중에서 50㎍/㎖의 농도로 희석시키고, HBS-EP+ 완충액(지이 헬쓰케어) 및 10분의 커플링 시간을 사용하여 유동 셀 1 내지 4 상의 스팟 1, 2, 4, 5 상에 고정시켰다. 모든 상호작용을 25℃에서 측정하였다. 이것은 4개의 유동 셀 상의 각각의 스팟에 대해서 10,000 내지 12,000 반응 단위의 고정화 수준을 초래하였다. 세포를 100mM 인산 완충액을 사용하여 재생시켰다.
하이브리도마 결합 평가를 위해서, 70㎕의 HBS-EP+ 전개(running) 완충액을 50㎕의 래트 하이브리도마 상청액에 첨가하였다. 하기 방법을 사용하였다:
시작 - 각각 30㎕/분에서 재생 3회 사이클 10초
샘플 구동:
포획 - 스팟 1 - 유동 셀 1 내지 4 - 130초 주입 - 30㎕/분 - 정상 주입 - 4종의 상이한 샘플을 이 단계에서 4개의 유동 셀 각각으로부터의 스팟 1 상에 적재한다.
포획 - 스팟 5 - 유동 셀 1 내지 4 - 130초 주입 - 30㎕/분 - 정상 주입 - 4종의 상이한 샘플을 이 단계에서 4개의 유동 셀 각각으로부터의 스팟 1 상에 적재한다.
샘플 - 모든 스팟, 모든 유동 셀 - 60초 주입, 60초 오프-레이트 - 30㎕/분 - 정상 주입 - 인간 IL-15 복합체(20㎍/㎖; 배취 491p90A)를 모든 유동 셀 및 모든 스팟 상에 주입한다.
재생 1 - 20초 100mM 인산
재생 2 - 15초 100mM 인산
재생 3 - 10초 100mM 인산
매 96-웰 플레이트 사이에서 시작 사이클에 따라서 또 다른 재생 사이클을 수행하였다.
분석
비아이벨류에이션(BiaEvaluation) 소프트웨어를 사용하여, 동역학을 사용한 포획을 분석을 위해서 사용하였다. 5-4 및 1-2에 대한 센서그램을 분석하였다. 이것은 IL-15 복합체 신호가 항체를 함유하지 않은 스팟으로부터 감산될 수 있게 한다. 스팟 3은 분석에서 사용되지 않았다. 이어서 각각의 센서그램을 분석하였고, 복합체에 대한 항체의 결합을 나타내지 않은 샘플을 불합격시키고, IL-15 수용체-알파를 갖는 IL-15 복합체에 대한 결합을 나타낸 것을 합격시켰다. 곡선 피팅을 수행하고, 친화도 측정의 표를 얻었다.
3.3 가변 영역 서열결정
선택된 비클론성 하이브리도마 펠릿에서의 항체 가변 영역의 분자 아이덴티티를 역전사 중합효소 연쇄 반응에 의해서 확립하였다.
간략하면, RNALATER(등록상표)(써모) 내에서 -80℃에서의 동결보존 이후에 하이브리도마 펠릿을 함유하는 96웰 플레이트를 해동시켰다. 플레이트를 1000×g에서 5분 동안 회전시켜 세포를 펠릿화시키고, RNALATER(등록상표) 완충액을 제거하였다. RNA를 GENELUTE(상표명) 96 웰 총 RNA 정제 키트(시그마 #RTN9602, RTN9604)를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라서 하이브리도마의 플레이트로부터 단리시켰다. 생성된 RNA 샘플의 농도 및 품질을 NANODROP(등록상표) 8000 분광광도계(써모)를 사용하여 결정하였다. RNA를 올리고(dT) 프라이머 및 애큐스크립트(AccuScript) 역전사효소(애질런트 #600184)를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다. cDNA 합성 반응을 제조사의 프로토콜에 따라서 조립하고, cDNA 합성을 42℃에서 30분 동안 수행하였다.
트랜스제닉 설치류 유래 하이브리도마로부터의 인간 항체 가변 영역의 증폭을 PfuUltraII(애질런트) 또는 Q5 고 정확도 DNA 중합효소(NEB)를 사용하여 제조사의 지시에 따라서 PCR에 의해서 수행하였다. 중쇄를 설치류 중쇄 불변 영역 DNA 서열 및 인간 중쇄 리더 서열의 DNA 서열에 특이적인 프라이머 쌍을 사용하여 증폭시켰다. 람다 경쇄 가변 영역을 인간 람다 불변 영역 DNA 서열 및 인간 람다 쇄 리더 서열의 DNA 서열에 특이적인 프라이머 쌍을 사용하여 유사하게 증폭시켰다.
PCR 반응의 소량 분취물을 e-젤 전기영동 시스템(써모)을 사용하여 젤 상에서 전개시켜 가변 영역의 성공적인 증폭을 확인하였다. GENELUTE(상표명) 96 웰 PCR 세정 시스템(시그마 #PCR9604)을 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라서 반응의 PCR 후 세정을 수행하였다. 생성된 정제된 DNA의 농도를 나노드롭(Nanodrop) 분광광도계를 사용하여 평가하였다. PCR 단편의 생어 서열결정을 중쇄 및 경쇄 앰플리콘에 내부에 결합하도록 설계된 올리고를 사용하여 수행하였다. 생성된 DNA 서열을 전장 항체 쇄 생성에서 이것을 사용하기 이전에 추가 분석을 위해서 아미노산 서열로 개념적으로 번역하였다. 고유한 아미노산 서열(완전 서열 내에 적어도 하나의 아미노산 변화를 가짐)을 갖는 항체 가변 영역을 전장 인간 항체로의 전환을 위해서 선택하였다.
3.4 항체 생산을 위한 플라스미드의 생성
합성 올리고뉴클레오타이드(젠아트(GeneArt), 독일 소재)의 조립에 의해서 생성된 DNA 신생의 합성 이전에 GENEOPTIMIZER(등록상표) 기술을 사용하여 가변 영역 서열을 DNA 서열로 역변역하였다. 합성된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 인간 IgG1 중쇄 불변 영역(예컨대, 스위스프로트 기탁 번호(Swissprot accession number) PO1857) 또는 인간 람다 불변 영역(스위스프로트 기탁 번호 P0CG05) 중 어느 하나를 함유하는 포유동물 발현 벡터 내에 서브클로닝하여 전장 항체 쇄를 생성하였다.
3.5 항체의 발현
항체 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 플라스미드를 EXPI293(등록상표) 세포(라이프 테크놀로지스) 내에 공동 형질주입시킴으로써 항체를 생산하였다. 형질주입 전날, 실험에 필요한 세포의 수를 결정하였다. 각각의 20㎖ 형질주입을 위해서, 20㎖의 EXPI293(등록상표) 발현 배지 중에서 3.6×107개 세포가 필요하였다. 형질주입 전날, 세포를 TPP 50㎖ 생물반응기 튜브 내에 0.9×106개 생존 가능한 세포/㎖의 밀도로 시딩하고, 밤새 37℃에서 8% CO2의 가습 분위기에서 공기 중에서 200rpm으로 회전하는 오비탈 진탕기 상에서 인큐베이션시켰다. 형질주입 일에, 세포 수 및 생존력을 자동화 세포 계수기를 사용하여 결정하였다. 98% 초과의 생존 가능한 세포를 갖는 배양물 만을 사용하였다. 각각의 20㎖ 형질주입을 위해서, 10㎍의 중쇄 DNA 및 10㎍의 경쇄 DNA를 OPTI-MEM(등록상표) I 환원된 혈청 배지(카탈로그 번호 31985-062) 중에 1.0㎖의 총 부피로 희석시킴으로써 지질-DNA 복합체를 제조하였다. 54㎕의 EXPIFECTAMINE(등록상표) 293 시약을 OPTI-MEM(등록상표) I 배지 중에 1.0㎖의 총 부피로 희석시켰다. 두 바이알을 온화하게 혼합하고, 5분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 희석된 DNA를 희석된 EXPIFECTAMINE(등록상표) 293 시약과 혼합하고, DNA-EXPIFECTAMINE(등록상표) 293 시약 혼합물을 추가 20분 동안 실온에서 인큐베이션시켜 DNA-EXPIFECTAMINE(등록상표) 293 시약 복합체를 형성시켰다. 인큐베이션 후에, 2㎖의 DNA-EXPIFECTAMINE(등록상표) 293 시약 복합체를 각각의 TPP 50㎖ 생물반응기 튜브에 첨가하였다. 음성 대조군 튜브에, DNA-EXPIFECTAMINE(등록상표) 293 시약 복합체 대신에 2㎖의 OPTI-MEM(등록상표) I 배지를 첨가하였다. 세포를 8% CO2의 가습 분위기를 갖는 37℃ 인큐베이터에서 공기 중에서 200rpm으로 회전하는 오비탈 진탕기 상에서 인큐베이션시켰다. 형질주입 대략 16 내지 18시간 후에, 100㎕의 EXPIFECTAMINE(등록상표) 293 형질주입 인핸서 1 및 1.0㎖의 EXPIFECTAMINE(등록상표) 293 형질주입 인핸서 2를 각각의 튜브에 첨가하였다. 항체를 형질주입 대략 72시간 후에 수거하였다.
3.6 항체의 정제
형질주입된 EXPI293(등록상표) 세포의 배양물을 50㎖ 팰콘 튜브에서 3000×g로 20분 동안 회전시키고, 상청액을 0.22㎛ 필터(코닝)를 사용하여 여과하였다. 항체-함유 상청액을 길슨(Gilson) ASPEC GX274 로봇을 사용하여 단백질 A 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 간략하면, 1.2㎖ MABSELECT SURE(등록상표) 단백질 A 수지(지이 헬쓰케어)가 패킹된 SPE 카트리지(애질런트, 12131014)를 3 칼럼 부피의 1× PBS로 사전 평형화시켰다. 18㎖의 상청액을 칼럼 상에서 이동시키고, 4㎖ 1× PBS로 세척하였다. 각각의 칼럼을 0.9㎖의 0.1M 시트르산, pH 2.9로 사전 용리시켰다. 정제된 항체를 2㎖의 0.1M 시트르산, pH 2.9로 용리시켰다. 항체를 소렌센스(Sørensens) PBS(59.5mM KH2PO4, 7.3mM Na2HPO4.2H2O, 145.4mM NaCl(pH 약 5.8)) 중에서 PD-10 칼럼(지이 헬쓰케어)을 사용하여 탈염시켰다.
3.7 CTLL-2 세포 상에서의 3지점 희석물
각각의 정제된 항체를 CTLL2 세포의 IL-15 매개된 증식을 저해하는 능력에 대해서 3종의 상이한 희석물에서 시험하였다.
CTLL-2 세포를 시험 전에 IL-2 또는 IL-15가 없는 완전 배지 중에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포(5×104/웰)를 96-웰 플레이트 내에서 IL-15 수용체-알파를 갖는 IL-15 복합체 200pM(최대 세포 증식의 50%를 유도하는 농도(EC50))과 함께 인큐베이션시켰다. 항체 희석물을 플레이트에 첨가하여 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 3종의 항-IL-15 항체 희석물을 사용하였다: 2000pM, 200pM 및 20pM. 이어서 세포 증식의 저해를 제조사의 지시서에 따라서 CELLTITER-GLO(등록상표) 발광 세포 생존력 검정(프로메가)을 사용하여 평가하고, GLOMAX(등록상표) 96 마이크로플레이트 발광측정기(프로메가) 상에서 판독하였다. 데이터를 상대적인 발광 단위(존재하는 ATP의 정량화를 기초로 하는 배양물에서 생존 가능한 세포의 수, 대사 활성 세포의 지시자)로서 표현하였다.
IL-15의 생물학적 활성도를 기능적으로 중화시키는 항체의 능력의 이러한 조 용량 반응을 사용하여 추가 분석을 위한 항체를 선택하였다. 대표적인 선택 결과를 도 2A에 나타낸다. 항체 4는 IL-15 활성도의 상당히 강력한 길항제였다.
3.8 CTLL-2 세포에 대한 전체 용량 반응
전체 용량 반응 곡선을 생성시키려는 목적으로 상기 CTLL-2 세포 검정의 10-지점 버전으로 선택된 항체를 이동시켰다.
대표적인 선택 결과를 도 2B에 나타낸다. IC50 값(세포 증식이 절반 감소되는 항-IL-15 항체의 농도)을 사용하여 각각의 항체의 상대적인 저해 프로파일 평가하였다. 시험된 항체 중에서, 가장 강력한 항체는 항체 4 및 항체 10F였다.
3.9 NK-92 세포에 대한 전체 용량 반응
CTLL-2 세포 검정에서 가장 강력한 항체를 NK-92 세포를 사용하는 추가 세포 검정에 적용하였다. 세포주는 NK 악성 비호지킨 림프종(ATCC: CRL-2407)으로부터 유래된다.
NK-92 세포를 시험 전에 IL-2 또는 IL-15가 없는 완전 배지 중에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포(5×104/웰)를 96-웰 플레이트 내에서 25pM(EC50)에서 IL-15 수용체-알파와 복합체를 이룬 IL-15 복합체와 함께 인큐베이션시켜 세포 증식을 유도하였다. 항체 용량을 플레이트에 첨가하여 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 세포 증식의 저해를 제조사의 지시서에 따라서 CELLTITER-GLO(등록상표) 발광 세포 생존력 검정(프로메가)을 사용하여 평가하고, 상기에 기술된 바와 같이 GLOMAX(등록상표) 96 마이크로플레이트 발광측정기(프로메가) 상에서 판독하였다. 데이터를 상대적인 발광 단위로서 나타내었다.
대표적인 선택 결과를 도 3에 나타낸다. IC50 값을 사용하여 각각의 항체의 상대적인 저해 프로파일 평가하였다. 항체 4는 가장 낮은 저해 IC50 값(0.1nM)을 가졌고, IL-15 유래된 세포 기반 증식의 가장 강력한 저해제로서 식별되었다.
실시예 4
항체의 변형
항체의 생물물리학적 특성에 대한 긍정적인 효과를 생성하고, 뿐만 아니라 효력을 개선시키기 위한 목적으로 항체 4를 변경시켰다.
4.1 결합을 위해서 중대한 아미노산의 위치
CDR 서열 내의 각각의 잔기를 변형시키고, 항체 효력 및 결합 특성(CDR 스캐닝)에 대한 효과를 평가함으로써 모 항체의 변이체를 생성시켰다. 잔기를 알라닌(A), 아스파트산(D), 히스티딘(H), 라이신(K), 류신(L), 글루타민(Q), 세린(S), 트립토판(W) 또는 타이로신(Y)으로 변형시킴으로써 각각의 CDR 위치에서 9종의 변이체를 생성시켰다. 모든 기능성 특성이 표 1에 나타낸 바와 같이 시험되도록 이의 특성 범위로 인해서 이러한 9종의 아미노산을 선택하였다.
이것은 각각 1개의 아미노산이 항체 4와 상이한 항체 4의 약 520개 변이체의 선택을 초래하였다. 항체를 상기에 기술된 바와 같이 생성시켰고, CM5 단백질 A(지이 헬쓰케어) 칩을 사용하여 Biacore T200(지이 헬쓰케어) 시스템 상에서 표면 플라스몬 공명을 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 사용된 전개 완충액은 HBS-EP+(지이 헬쓰케어)였고, 모든 상호작용은 25℃에서 측정하였고, 데이터 수집 속도를 10㎐로 설정하였다. 방법을 실시하기 이전에, 칩의 유동 셀 모두가 0.1M 시트르산(pH 3.0)의 2회의 연속적인 60s 펄스로 세정되는 시작 사이클을 수행하였다.
항체 변이체를 공동 발현하는 EXPI293(등록상표) F 세포의 상청액을 HBS-EP+(지이 헬쓰케어) 중에 100/1로 희석시키고, 인간 IL-15 복합체를 동일한 완충액 중에서 10㎍/㎖로 희석시켰다. 항체를 칩의 제2 유동 셀 상에 포획하고, 두 유동 셀 모두를 통해서 30㎕/분의 유량으로 30㎕의 인간 IL-15 복합체를 주입하고, 120s의 해리 시간을 허용함으로써 결합을 측정하였다. 칩 표면을 두 유동 셀 상의 0.1M 시트르산(pH 3.0)의 2회의 연속적인 60s 펄스로의 사이클 사이에서 재생시켰다.
FC2-1로부터의 데이터를 분석을 위해서 사용하였다. 샘플의 주입 5s 후('조기 결합') 또는 해리 종결 5s 전('후기 결합')에서 시작하는 1s 윈도우에 대해서 각각 계산된, 2개의 맞춤 보고 지점을 생성함으로써 생성된 센서그램을 분석하였다. 항체를 이러한 2개의 보고 지점의 비('후기 결합'/'조기 결합')를 기초로 해리 속도의 예측으로서 순위 매겼다. 상대적인 포획 수준을 생산성의 대략적인 지시인자로서 사용하였다. CDR 변형 실험의 결과를 도 5 내지 도 34에 나타낸다. 도 5 내지 도 33은 개선된 항체로 이어지는 단일 변형(음영 회색)을 나타내고, 도 34는 개선된 항체로 이어지는 시험된 단일 및 다중 변형을 요약한다.
이러한 실험은 결합 및 효력에 중대한 아미노산뿐만 아니라 결합 또는 효력에 변화가 없이 치환될 수 있는 아미노산을 식별하였다. 놀랍게도, 방향족 아미노산 Y 또는 W에 의한 중쇄의 CDR2 내의 54번 또는 56번 위치에서의 아미노산의 치환은 항체의 효력 증가로 이어졌다는 것을 발견하였다.
방향족 아미노산 페닐알라닌(F)에 의한 중쇄의 CDR2 내의 54번 또는 56번 위치에서의 아미노산의 치환을 시험하기 위해서 추가 변이체를 제조하였다. 이러한 2종의 변이체는 또한 NK-92 세포 증식 검정에서 효력의 증가를 나타내었다.
중쇄의 CDR2의 54번 또는 56번 위치에서의 아미노산 둘 모두가 Y, W 또는 F로 변형된 이중 변이체를 생성시켰다. 이중 변이체의 효력을 섹션 3.9에 기술된 바와 같은 NK-92 세포 증식 검정으로 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
54번 및 56번 위치에서 2개의 방향족 아미노산을 포함하는 것의 효과는 반작용성이 아니라 대신에 효력의 누적 개선으로 이어지는 것을 발견하였다.
항체 11(54Y 및 56Y 포함)은 항체 4에 비해서 NK-92 세포 증식 검정에서 IC50의 적어도 10배 개선을 갖는다(도 35 및 표 3).
4.2 잠재적인 면역원성 에피토프를 감소시키기 위한 항체 4의 변형
항체에서 잠재적으로 면역원성인 에피토프를 제거하기 위해서 펩타이드 서열에 대해서 이 영역 내의 서열을 생식계열 항체 서열로 되돌리는 치환을 수행할 수 있다. 중쇄에서 I82aS의 치환(항체 63)은 생식계열 서열을 초래하였고, 이 영역에서 예측된 면역원성 펩타이드를 제거하였다. 이러한 치환은 표 3에 나타낸 바와 같이 NK-92 검정에서 효력에 영향을 갖지 않았다(항체 11과 비교된 항체 63).
경쇄에서 N30S의 치환(항체 73)은 생식계열 서열을 초래하였고, 이 영역에서 예측된 면역원성 펩타이드를 제거하였다. 이러한 치환은 표 3에 나타낸 바와 같이 NK-92 검정에서 효력에 미미한 영향을 가졌다(항체 11과 비교된 항체 73).
두 치환 모두를 하나의 항체, 항체 64에 조합한 경우, 항체 11과 비교할 때 효력의 약간의 감소가 관찰되었다(도 35).
4.3 제조성을 개선시키기 위한 항체 64의 변형
항체 64 및 관련된 항체의 가변 중쇄 및 경쇄 서열의 아미노산 분석은 이성질체화를 겪을 수 있는 아미노산을 식별하였다. 이러한 아미노산으로의 변화는 항체의 안정성을 시간에 따라서 변경시켰다. 경쇄에서, D92 및 S93은 잠재적인 아스파트산 이성질체화 부위로서 식별되었다. 이러한 예측된 문제의 잠재적인 영향을 감소시키기 위해서 이러한 위치에서 보존적 또는 반보존적 아미노산 치환을 함유하는 항체 64의 변이체를 생성시켰다. 이러한 치환 및 생성된 변이체의 효력에 대한 이의 영향을 표 4에 열거한다. 도 35는 NK-92 세포 증식 검정에서 시험된 변이체의 대표적인 선택을 나타낸다.
D92을 변화시킴으로써 생산성을 향상시키기 위한 변형은 효력의 손실로 이어졌다(항체 11과 비교된 항체 68 참고). S93을 L93으로 변경시키는 것은 놀랍게도 표 3 및 도 35에 나타난 바와 같이, 항체의 효력의 개선을 초래하였다.
항체 70을 생성시키기 위해서 항체 4에 대해서 수행된 변형의 요약을 표 4에 제공한다.
실시예 5
항체 70 변이체의 수용체 친화도 및 선택성
항체 70의 불변 영역 변이체를 생성시켰다. 항체 70의 중쇄 가변 영역을 표 5에 기술된 인간 IgG 아이소타입 불변 도메인과 인-프레임으로 합성하였다.
IL-15는 IL-15Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ로 구성된 복합체에 결합하고, 이를 통해서 신호전달한다. 항체를 IL-15Rα, 뿐만 아니라 공통 수용체 IL-2Rβ/γ를 공유하는 사이토카인, 예컨대, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21에 결합하는 이의 능력에 대해서 평가하였다. 항체 70 변이체는 IL-15Rα, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21에 결합하지 않았다.
IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루는 인간 IL-15에 대한 항체 70 변이체의 결합을 표면 플라스몬 공명을 사용하여 BIACORE(등록상표) T200(지이 헬쓰케어) 시스템 상에서 단백질 A 센서 칩(지이 헬쓰케어)을 사용하여 평가하였다. 항체는 제2 유동 셀 상에 150 내지 200RU의 수준으로 포획되었다. 정제된 사이토카인을 HBS-EP+ 중에 10㎍/㎖로 희석시켰다. 두 유동 셀 모두에 걸쳐서 30㎕/분의 유량에서의 45㎕의 각각의 사이토카인의 주입 및 180s의 해리 시간의 허용에 의해서 결합을 측정하였다. 칩 표면을 50mM 수산화나트륨의 2회 10s 펄스로의 사이클 사이에서 재생시켰다. 사용된 전개 완충액은 HBS-EP+(지이 헬쓰케어)였고, 모든 상호작용은 25℃에서 측정하였고, 데이터 수집 속도를 10㎐로 설정하였다.
표면 플라스몬 공명 데이터의 요약을 도 36에 나타낸다. 친화도를 KD(항체와 이의 항원 간의 평형 해리 상수)에 의해서 측정할 수 있다. 항체 70 변이체는 항체 4(평균 KD = 0.629nM) 및 AMG714(평균 KD = 1.84nM)와 비교할 때, 가장 낮은 KD 값(0.133 내지 0.193nM)을 가졌다. 항체 70의 변이체와 AMG714 간의 KD의 큰 차이는 해리 속도(kd)에 의해서 유도된다. IL-15는, 항체 70 변이체로부터의 IL-15의 해리 속도보다 10배 빠르게 AMG714로부터 해리된다. 일단 IL-15에 결합되면, 항체 70 및 이의 변이체는 더 긴 시간 동안 결합되어 유지되고, 따라서 IL-15 활성도 저해에 우수하다. 이것을 세포 기반 효력 검정으로 시험하였다.
항체 70 변이체 및 AMG714의 효력을 IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루는 IL-15를 사용하여 NK-92 증식 검정으로 25pM(EC50)에서 평가하여 실시예 3에 기술된 바와 같은 세포 증식을 유도하였다. 도 37 및 표 6은, 항체 70 변이체의 IC50이 AMG714의 IC50보다 83 내지 98배 더 낮았음을 나타낸다. 따라서, 항체 70은 세포 기반 효력 검정에서 IL-15 활성도 저해에 우수하였다.
항체 70F로의 후속 연구는 430pM의 KD를 갖는 에피토프에 대한 평균 친화도를 초래하였다. 종합하면, 이러한 결과는, 항체 70 변이체가 AMG714와 비교할 때 인간 IL-15에 대한 개선된 결합 능력, 친화도 및 효력을 갖는다는 것을 시사한다.
실시예 6
항체 70의 에피토프 맵핑
알라닌 스캐닝 실험을 사용하여 에피토프 맵핑을 수행하였다. 모델링 분석을 수행하여 IL-15Rα 결합에 관여되지 않은 IL-15 상의 가능성 있는 노출된 잔기를 결정하였다. 이어서 이러한 이론적으로 노출된 잔기 각각을 알라닌으로 치환시켜 IL-15 작제물을 설계하였다. 이러한 변이체의 목록을 표 7에 열거한다.
이어서 이러한 작제물을 IL-15Rα와 함께 공동발현시키고, 발현 배양물로부터의 상청액을 SPR을 사용하여 단백질 발현 및 항체 70a에 대한 결합에 대해서 시험하였다.
사용된 전개 완충액은 HBS-EP+(지이 헬쓰케어)였다. 모든 상호작용은 25℃에서 측정하였고, 데이터 수집 속도를 10㎐로 설정하였다. FC2-1로부터의 데이터를 분석을 위해서 사용하였다. 샘플의 주입 10s 후('조기 결합') 또는 해리 종결 10s 전('후기 결합')에서 시작하는 5s 윈도우에 대해서 각각 계산된, 2개의 맞춤 보고 지점을 생성함으로써 생성된 센서그램을 분석하였다. 이러한 값을 형질주입되지 않은 대조군에 대한 값으로부터 감산하고, 먼저 이러한 2개의 맞춤 보고 지점의 비('후기 결합'/'조기 결합')를 취하고, 이어서, IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루는 야생형 인간 IL-15에 대해서 계산된 값의 분율로서 생성된 값을 취함으로써 상대적인 해리 속도를 예측하였다(데이터 나타내지 않음).
상청액 스크린으로부터의 결과를 확인하기 위해서, IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루는 야생형 인간 IL-15와 비교할 때 더 신속한 해리 속도를 나타낸 샘플을 정제하고, SPR에 의해서 재시험하였다. 단백질 A 센서 칩(지이 헬쓰케어)을 사용하여 제2 유동 셀 상에 항체 70a는 150 내지 200RU의 포획 수준으로 포획되었다. 정제된 IL-15 알라닌 스캔 작제물을 HBS-EP+ 중에 10㎍/㎖로 희석시키고, 이어서 2-배 희석 연속물을 제조하였다. 두 유동 셀 모두에 걸쳐서 30㎕/분의 유량에서의 45㎕의 각각의 희석물의 주입 및 600s의 해리 시간의 허용에 의해서 결합을 측정하였다. 칩 표면을 50mM 수산화나트륨의 10s 펄스로의 사이클 사이에서 재생시켰다. 사용된 이동 완충액은 HBS-EP+(지이 헬쓰케어)였고, 모든 상호작용은 25℃에서 측정하였고, 데이터 수집 속도를 10㎐로 설정하였다. Fc2-1로부터의 데이터를 분석을 위해서 사용하였고, 생성된 센서그램을 1:1 랭뮤어식(Langmuir equation)(국지 R최대 피팅 사용)을 사용하여 피팅시켜 KD를 결정하였다. 시험된 항-IL-15 항체에 대한 결합에서 감소를 나타낸 IL-15Rα와 공동 발현된 모든 IL-15 알라닌 변이체에 대한 데이터를 도 38에 나타낸다. 항체 70a는 Q108A 치환을 갖는 돌연변이된 IL-15에 대해서 낮은 결합을 가졌다. AMG714는 하기 아미노산 치환을 갖는 돌연변이된 IL-15에 대해서 결합을 갖지 않거나 상당히 감소된 결합을 가졌다: E98A, Q101A, H105A 및 Q108A. 이러한 결과는, 이러한 4종의 아미노산의 돌연변이가 IL-15 수용체-알파를 갖는 IL-15 복합체에 대한 AMG714의 결합을 파괴하고, Q108의 돌연변이 만 IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루는 IL-15에 대한 항체 70a의 결합을 파괴한다는 것을 나타낸다. 도 38에서의 결과는, 시험된 IL-15에서의 잔기의 경우, AMG714 항체의 결합은 잔기의 변경 시에 감소되는 반면, 항체 70a의 결합은 IL-15에 대한 항체의 높은 친화도를 고려할 때 변경에 의해서 감소되지 않았고; IL-15에서의 Q108의 변경 만 항체 70a에 의해서 결합 감소를 초래하였음을 나타낸다.
두 항체 모두(항체 70a 및 AMG714)가 IL-15의 Q108A 돌연변이체에 대해서 낮은 결합을 나타내거나 결합을 나타내지 않은 것을 고려하여, Q108 및 야생형 IL-15 복합체에 동등한 친화도로 결합한 또 다른 항-IL-15 항체를 사용하여 항체 70a에 대해서 추가적인 스크린을 수행하였는데, 이는 Q108A 돌연변이체가 정확하게 폴딩됨을 입증한다. 알라닌 스캐닝은, 돌연변이되는 경우 IL-15에 대한 항체의 결합을 파괴할 수 있는 잔기를 식별한다. IL-15와 접촉하고, 따라서 항체 70a 결합 에피토프를 결정하는 정확한 잔기를 결정하기 위해서, 항체 70a와 인간 IL-15의 상호작용을 X-선 결정학에 의해서 특징규명하였다.
결정화 실험을 위한 제조에서, 재조합 인간 IL-15를 발현시키고, 박테리아로부터 정제하였다. Fc로부터 항체 FAb를 분리하는 항체 힌지의 파파인-매개된 절단에 의해서 항체 70a Fab(FAb는 단편 항원 결합임)를 제조하였다. FAb를 표준 단백질-A 크로마토그래피 방법을 통해서 정제하고, IL-15와 복합체를 이루게 하였다. FAb:IL-15를 크기 배제 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 희소 행렬 결정화 스크린을 사용하여 결정화 스크리닝을 위해서 설정하였다. 회절 데이터 수집을 위해서 사용된 최종 결정을 10% 폴리에틸렌글리콜(PEG) 20000, 20% PEG 500 모노메틸 에터(MME), 30mM CaCl2, 30mM MgCl2, 100mM의 비규격 이미다졸/소듐 카코딜레이트/MES(산)/비스-트리스 완충액 믹스, pH 6.5 중에서 형성하였다. 회절 데이터를 2.25Å으로 빔라인 i04에서 다이아몬드 싱크로트론 설비에서 수집하였다. 모델 빌딩을 위한 템플레이트로서 인간 IL-15 및 FAb 분자의 공개된 구조를 사용한 분자 대체에 의해서 구조를 해석하였다. 구조를 23.6/28.9의 R/R프리 값에 대한 실험 데이터에 대해서 반복적으로 개선시켰다. 구조는, 항체 70a의 가변 영역이 인간 IL-15의 IL-2Rγ 및 IL-2Rβ 결합 부위에서 결합하고, 따라서 이러한 수용체 단위와 IL-15의 상호작용을 차단한다는 것을 나타낸다(도 39A 및 39B). 이것은, IL-15 측쇄와 FAb의 측쇄의 상호작용을 관찰하고, 이것을 IL-2Rγ 및 IL-2Rβ와 상호작용하는 IL-15 측쇄와 비교하고, 두 상호작용 모두에 공통적인 측쇄 또는 잔기를 탐색함으로써 추가로 입증된다.
표 8은 IL-15 측쇄와 항체 70a의 FAb 단편의 측쇄 간의 상호작용을 열거한다. IL-15와 접촉하는 항체 70a FAb의 측쇄는 항체 70a 및 관련 항체의 파라토프를 형성한다. 표에 제시된 해석은 하기에 상응한다: "소수성 상호작용" - 원자쌍 간의 반 데르 발스 상호작용; "수-매개된" - 원자쌍 간의 수 매개된 수소 결합; "수소 결합" - 2.5 내지 3.5Å의 헤테로원자의 수소 결합; "H-파이 수소 결합" - 방향족 내의 공여자/수용자 원자에 상응하는 수소 결합.
4차 IL-15 수용체 복합체(pdb 코드 4GS7)의 X-선 구조에 대해서 유사한 분석을 수행하였다. 표 9는, IL-15의 측쇄와 IL-2Rγ 및 IL-2Rβ의 측쇄 간에 일어나는 수소 결합을 기초로 IL-2Rγ 및 IL-2Rβ에 대한 IL-15 복합체의 결합에 IL-15가 중요함을 나타낸다.
항체 70과 인간 IL-15의 상호작용에 대해서 형성된 용매 접근 가능한 표면적은 2270.9Å2이다. 이러한 값은 문헌[Strake and Rupley (1973) J. Mol. Biol. 79: 351-71]의 방법을 사용하여 PYMOL로 계산되었다.
항체 70a FAb와 IL-15의 측쇄 상호작용 및 IL2R 베타 및 감마 쇄와 IL-15의 측쇄 상호작용의 비교는 몇몇 공통 잔기를 식별한다. S7(Ser7)은 IL-2Rβ와 수소 결합을 형성하고, Q108(Gln108) 및 N112(Asn112)는 IL-2Rγ와 수소 결합을 형성한다(도 39C 내지 도 39E). 이러한 3개의 잔기는 또한 항체 70a FAb가 결합하여 수소 결합을 형성하는 IL-15 상의 에피토프를 형성함으로써, IL-15와 IL-2Rβ 및 IL-2Rγ의 상호작용을 예방한다.
항체 70a의 친화도 및 효력 성숙 동안 발견된, CDRH2 내의 Y52/54/56을 포함하는 삼중 타이로신 모티프가 항체와 인간 IL-15의 주요 결합 결정기이다. 결정 구조(도 39F 내지 도 39H)를 조사하여, 이러한 모티프가 IL-15의 헬릭스-4 주변의 소수성 잔기를 차폐하고 보호하여 용매화를 방지하고, 구조를 안정화시킨다는 것이 인지될 수 있다.
실시예 7
일차 인간 세포 상의 IL-15에 대한 변이체 결합의 유세포 측정법 검출
항체를 추가로 특징규명하기 위해서, 일차 인간 세포 상의 IL-15에 결합하는 능력을 시험하였다. 인간 말초 단핵 세포(PBMC)를 림포프렙(Lymphoprep)(액시스-쉴드(Axis-Shield), 림포프렙)을 사용하여 버피 코트로부터 단리 및 정제하고, 리드 Ab의 결합을 유세포 분석법 분석에 의해서 평가하였다.
1×106개의 생존 가능한 PBMC를 먼저 96-웰 폴리프로필렌 플레이트(시그마/코닝) 내에 웰당 시딩하고, 좀비 바이올렛 염료(Zombie Violet dye)(바이오레전드(Biolegend))로 20분 동안 4℃에서 염색하였다. 세포를 FACS 완충액 중에 희석된 트루스테인(TruStain) FcX Fc 블록(바이오레전드)으로 10분 동안 실온에서 추가로 염색하였다. 표면 염색을 위해서, PBMC를 10㎍/㎖의 시험 또는 아이소타입 대조군 항체(표 10에 열거됨)와 함께 염색하고, 20분 동안 4℃에서 인큐베이션시켰다. 면역염색 후, 이어서 샘플을 제조사의 지시서에 따라서 BD 사이토픽스/사이토펌(cytofix/cytoperm)(비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))으로 고정시키고, 분석 시까지 4℃에서 저장하였다. 세포내 염색을 위해서, PBMC를 염색 전에 BD 사이토픽스/사이토펌(비디 바이오사이언시스)으로 고정시켰다. 샘플을 BD FACSCanto II(비디 바이오사이언시스)를 사용하여 분석하였다.
초기 이중항 차별을 모든 세포 사건 상에서 수행하여 분석으로부터 세포 응집물을 제거하였다. 생존력 염료를 사용하여 죽은 세포를 제외시킨 후에 살아있는 세포를 선택하였다. 백혈구의 초기 게이팅은 세포를 하기로 분리하였다: CD3-CD8- 세포, CD3+CD8+ T 세포, 및 CD3+CD8-(추정상 CD4+) T 세포. CD3- 집단의 추가 분석은 세포를 CD19+ B 세포 및 CD19- 세포 집단으로 분리하였다. 후자 집단을 다시 추가로 게이팅시켜 CD56dimCD16+ 및 CD56briCD16dim/- NK 세포를 선택하였다. 추가로, CD14 및 CD16 발현의 수준을 기초로, 그 다음 단핵구(Hi SSC 집단)를 3종의 주요 단핵구 하위세트: 고전(CD14+ CD16-), 중간(CD14intCD16int), 및 비고전(CD14dimCD16+)으로 분류하였다.
FLOWJO(등록상표) 분석 소프트웨어 V.10을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
단핵구에 대한 항체 70 변이체의 대표적인 결합을 도 40에 나타낸다. 항체 70 변이체의 적절한 결합이 모든 단핵구 하위세트(고전, 중간, 비고전)의 세포 표면 상에서 검출되었다. 더 높은 결합 수준이 모든 단핵구 하위세트에서 세포내 결합에서 보고되었다. 결합 검출 수준에서의 미미한 차이가 항체 70 변이체 둘 모두 사이에서 관찰되었다. 미결합 또는 낮은 결합이 T CD4+ 및 CD8+ 세포, 및 NK 세포의 모든 하위세트 상의 표면 상에서 검출되었다(데이터 나타내지 않음). 이러한 결과는 항체 70 변이체가 일차 세포 상의 인간 IL-15에 결합할 수 있음을 나타낸다.
실시예 8
동물 모델에서 항-IL-15 항체의 효능
8.1 인간 IL-15 및 IL-15 수용체-알파와 복합체를 이루는 IL-15의 생체내 중화
본 연구는, 재조합 인간 IL-15 또는 IL-15/IL-15Rα 복합체가 C57BL/6 마우스에서 NK 및 NKT 세포 확장을 유도할 수 있는 정도 및 본 발명의 예시 항체가 이러한 유도를 중화시킬 수 있는 정도를 결정하기 위해서 수행되었다.
8마리 수컷 C57Bl/6 마우스의 군에게 항체 70f(10, 3, 1, 0.3 또는 0.1㎎/㎏) 또는 아이소타입 대조군(10㎎/㎏)의 단일 용량을 i.p.로 1일(제1 사이토카인 주입 1시간 전)에 제공하였다. 재조합 IL-15 복합체(IL-15Rα는 Fc 키메라임)(1.5㎍ /마우스)를 매일 1일 내지 3일의 3일 동안 i.p. 주사함으로써 NK1.1+ 세포를 유도시켰다. 4일에, 마우스로부터의 비장을 수거하였다. 세포 현탁액을 각각의 마우스의 전체 비장으로부터 제조하고, 자동화 세포 계수기 상에서 계수하였다. 전체 비장 세포의 %를 기초로 유세포 분석법에 의해서 NK1.1+ 수를 세포 현탁액으로부터 평가하였다. 피코에리트린-접합된 항-마우스 NK-1.1(BD553165)을 사용하였다. 50,000회 사건/샘플을 세포측정기 상에서 획득하였다.
도 41에 나타낸 바와 같이, IL-15/IL-15Rα 복합체의 주입은 마우스 비장에서 NK1.1+ 세포 축적을 유도하였다. 이러한 축적은 0.3㎎/㎏으로부터의 항체 70f로의 치료에 의해서 상당히 저해될 수 있었지만 인간 아이소타입 대조군 항체에 의해서는 저해되지 않았다.
8.2 비-인간 영장류에서 순환 NK 세포 수에 대한 항-IL-15 항체의 효과
항-IL-15 항체의 투여는 시노몰거스 원숭이에서 순환 NK 세포 수를 감소시켰다고 이미 보고되어 있다(Lebrec et al. (2013) J. Immunol. 191:5551-5558). 항체 70을 추가로 특징규명하기 위해서, 순환 NK 세포 상의 IL-15 활성도를 길항작용하는 것의 결과를 생체내에서 시험하였다. 4마리의 시노몰거스 원숭이의 군에게 항체 70f를 1 또는 10㎎/㎏으로 또는 항체 70b을 10㎎/㎏으로 단일 정맥내 주사에 의해서 제공하였다. 전혈 샘플을 투여전 및 연구 2, 5, 8, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 102, 120 및 150일에 유세포 분석함으로써 결정된, NK 세포 마커 CD159a(NKG2A)의 발현에 의해서 NK 세포의 순환하는 수를 정량하였다.
각각의 원숭이에 대한 시간 지점 및 중간(실선) 말초 혈액 NK 세포 계수치를 도 42에 나타낸다. 1 또는 10㎎/㎏의 항체 70f 또는 10㎎/㎏의 항체 70b의 투여는, 연구 7일로부터 순환 NK 세포 수를 투여전 미만으로 상당히 감소시켰고, 이것은 대부분의 동물에서 연구 120일까지 지속되었다.
8.3 비-인간 영장류에서 셀리악병의 레서스 모델에서 항-IL-15 항체의 효과
"글루텐-민감성 장질환"이라고 명명된 만성 설사 질환은 글루텐-함유 사료가 제공된 포획된 레서스 원숭이의 하위세트에서 설명되어 있다. 글루텐-함유 식이가 공급되는 경우, 글루텐-민감성 마카크는, 장 조직 트랜스글루타미나제 자가항체의 존재, 항-글리아딘 혈청 항체, 영양분 재흡수 감소, 생체이물 대사(xenobiotic metabolism)의 감소, 융모상 위축, 소화관 마이크로비옴 다양성 감소, 만성 설사, 체중 감소, 암 소인 및 면역유전성(MHC II-연결된) 회합의 존재를 비롯한, 셀리악병의 징후 및 증상을 나타내었다(Bethune MT et al. (2008) PLoS ONE. 3(2):e1614). 글루텐-무함유 식이는 이러한 임상적, 조직학적 및 혈청학적 특징을 역전시켰지만, 식이 글루텐의 재도입은 신속한 재발을 유발하였다. 흥미롭게도, 글루텐 민감성 마카크로부터의 생검은 공장 조직에서 IL-15 과발현을 나타내었다(Sestak K et al. (2016) Nutrients. 8(7):401.)
글루텐 유도 증상을 저해하는 본 발명의 항-IL-15 항체의 능력을 글루텐-민감성 장질환을 갖는 레서스 마카크에서 시험하였다. 글루텐-무함유(GFD) 및 글루텐-함유(GD) 식이를 6마리 전부의 글루텐 민감성 마카크에게 제공하여 문헌[Sestak et al., 2015; 2016]에 기술된 바와 같은 항-글리아딘(AGA) 및 항-트랜스글루타미나제 2(TG2) 양성 및 음성 혈장 항체 반응을 특징으로 하는, 면역학적 완화 단계 및 재발 단계를 각각 유도하였다. AGA/TG2 항체 재발을 유도한 후, 마카크에게 여전히 글루텐 함유 식이를 공급하면서, 항체 70f를 정맥내로(i.v.) 주단위로 10㎎/㎏(BW)의 용량으로 3마리의 동물에게 28일 동안(군 1) 투여하였고, 3마리의 동물에게 90일 동안(군 2) 투여하였다. 장 생검물을 연구 단계에서 취하여 융모 높이 대 움 깊이 비, 및 상피내 림프구(IEL) 계수치를 측정하였다. 트랜스글루타미나제-2 및 항-글리아딘 항체에 대한 자가항체의 존재를 혈청 샘플로부터 측정하였다. 연구 설계를 도 45a에 나타낸다.
AGA 및 TG2 혈장(IgG) 항체, 소장 융모상 높이 대 움 깊이, 즉 V/C 비의 형태측정 평가를 비롯한 GS 장질환의 평가를 문헌[Sestak et al., 2015; 2016]에서 이미 확립된 프로토콜에 따라서 수행하였다. 소장 생검물을 면역학적 재발(GD) 및 완화(GFD), 뿐만 아니라 항-IL-15 항체 치료 기간의 시작 및 마지막에 상응하는 시간에 수집하였다. 생검물을 수집하고, 문헌[Sestak et al., 2016]에 기술된 바와 같이 상피내 림프구(IEL) 계수치에 대해서 계산하였다.
결과:
항-IL15 항체 치료 이전, 치료 동안 및 치료 후에 글루텐 민감성 레서스 마카크로부터 수집된 공장 생검 조직의 평가는, 소장 조직 구조물, 즉, 융모상 높이 대 움 깊이 비(V/C)의 형태학적 평가 시 장질환의 개선을 나타내었다. 글루텐 식이 시에, 두 군 모두 내의 마카크는 융모 높이, 움 깊이 조직 구조물의 상당한 손실을 가졌다(도 45b). V/C 비는 항-IL15 항체 치료로 상당히 개선되었고(p<0.0001), 이는 셀리악 마카크의 군 둘 모두에서 이득이었는데, 그 이유는 모든 치료된 동물은 이의 소장 융모의 높이, 즉, V/C 비가 건강한, 연령 매치된 대조군과 대등한 정도까지 증가되었기 때문이다(도 45b).
글루텐 민감성 레서스 마카크에서 항-IL-15 항체 치료의 효능을 평가하기 위해서 소장 IEL의 계수치를 GD 식이(6개월), GFD(3개월), 및 GD를 유지시키면서 항-IL-15 항체 치료(35일 및 61일)를 나타내는 시간 지점에 취한 생검 샘플들 사이에서 비교하였다(도 45c). 동물에게 GD를 유지시킨 경우 더 이른 시간 지점에 취한 IEL 계수치와 비교할 때, 항-IL15 항체 치료군은 상당히 더 낮은 IEL 계수치를 가졌다(p<0.0001). 글루텐 함유 식이가 공급되었음에도 불구하고, 군 1에서는 치료 후 35일(TD35) 그리고 군 2 마카크에서는 TD61에 측정된 항-IL15 항체 치료는, 3개월 GFD와 연관된 것보다 IEL의 더 큰 감소를 초래하였다(p<0.0001)(도 45c).
치료 전에, 항-글리아딘 항체의 수준은 글루텐에 대한 노출 시에 증가되었고, 5/6 동물(동물 1B는 AGA 반응을 갖지 않음)에서 글루텐 무함유 식이 시에 감소되었는데, 이는 그 동물이 글루텐 민감성임을 나타낸다(도 45d). 항-IL-15 치료는 치료 전에 높은 AGA 수준을 갖는 5/5 동물에서 항-글리아딘(AGA) 항체를 감소시켰는데, 이는 이러한 동물이 GD에 여전히 노출된 것을 고려할 때 놀라운 것이었다.
요약하면, 항-IL15 항체 치료는, 셀리악병의 레서스 마카크 모델로 측정되는 경우 글루텐-유도된 소장 점막 손상을 약화(개선된 V/C 비)시키고, 글루텐-유도된 소장 점막 염증을 약화(감소된 IEL 계수치)시키고, 글루텐-유도된 혈청 항체를 약화(감소된 항-글리아딘 항체)시켰다.
본 개시내용은 상기에 기술 및 예시된 실시형태로 제한되지 않고, 첨부된 청구범위의 범주 내에서의 변경 및 변형이 가능할 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Cephalon, Inc.
<120> Antibodies that Specifically Bind to Human IL-15 and Uses Thereof
<130> 2873.273PC01
<150> 62/437,143
<151> 2016-12-21
<160> 520
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> (55)..(55)
<223> X is S, Y, W, or F
<220>
<221> VARIANT
<222> (57)..(57)
<223> X is N, Y, W, or F
<220>
<221> VARIANT
<222> (84)..(84)
<223> X is I or S
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Xaa Gly Xaa Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Xaa Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> X is N or S
<220>
<221> VARIANT
<222> (92)..(92)
<223> X is S, L, or F
<400> 2
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Xaa Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Xaa Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 3
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> X is N or S
<220>
<221> VARIANT
<222> (92)..(92)
<223> X is S, L, or F
<400> 3
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Xaa Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Xaa Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
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130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
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165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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<210> 4
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Tyr Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Leu Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Leu Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 7
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ile Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 9
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 10
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
<210> 11
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 12
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> X is I or S
<400> 12
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Xaa Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 13
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 14
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ile Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 15
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5
<210> 17
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> X is S, Y, W, or F
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
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<400> 17
Glu Ile Tyr His Xaa Gly Xaa Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 18
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Glu Ile Tyr His Tyr Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 19
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys
20
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 23
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> X is N or S
<400> 25
Gln Gly Asp Thr Leu Arg Xaa Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
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<211> 11
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<213> Homo sapiens
<400> 27
Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> X is S, L, or F
<400> 29
Asn Ser Arg Asp Xaa Ser Gly Lys Asn Leu Val
1 5 10
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Asn Ser Arg Asp Leu Ser Gly Lys Asn Leu Val
1 5 10
<210> 31
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn Leu Val
1 5 10
<210> 32
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 33
<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 34
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 35
<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 36
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 37
<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 38
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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325 330
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1 5 10 15
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210 215 220
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245 250 255
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260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325
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<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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305 310 315 320
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325
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<213> Homo sapiens
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325
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325
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325
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<212> PRT
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<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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325
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<211> 327
<212> PRT
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325
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<211> 326
<212> PRT
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 51
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 52
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Ala Ser Asn Trp Trp Ser
1 5
<210> 53
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Ser Ala Asn Trp Trp Ser
1 5
<210> 54
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Ser Ser Ala Trp Trp Ser
1 5
<210> 55
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Ser Asn Ala Trp Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
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<400> 56
Ser Ser Asn Trp Ala Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Ser Asn Trp Trp Ala
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Gly Gly Ala Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Gly Gly Ser Ala Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ala Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Gly Gly Ser Ile Ser Ala Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ala Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
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<400> 64
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ala Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 65
<211> 11
<212> PRT
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<400> 65
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ala
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
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<400> 66
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<211> 11
<212> PRT
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<400> 67
Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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<400> 68
Gly Gly Asp Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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<400> 69
Gly Gly Ser Asp Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 70
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Gly Gly Ser Ile Asp Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Gly Gly Ser Ile Ser Asp Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 72
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp Asn Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asp Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Asp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Asp
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
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<400> 76
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<211> 11
<212> PRT
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<400> 77
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<211> 11
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<213> Homo sapiens
<400> 78
Gly Gly His Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<212> PRT
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<400> 79
Gly Gly Ser His Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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Gly Gly Ser Ile His Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<212> PRT
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Gly Gly Ser Ile Ser His Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser His Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser His Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 84
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn His Trp Ser
1 5 10
<210> 85
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp His Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
Gly Lys Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Gly Gly Lys Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Gly Gly Ser Lys Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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Gly Gly Ser Ile Lys Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<212> PRT
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Gly Gly Ser Ile Ser Lys Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Lys Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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Leu Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 94
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Gly Leu Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 95
<211> 11
<212> PRT
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<400> 95
Gly Gly Leu Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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Gly Gly Ser Leu Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Gly Gly Ser Ile Leu Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Leu Ser Asn Trp Trp Ser
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<212> PRT
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<400> 99
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Leu Asn Trp Trp Ser
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<212> PRT
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Leu Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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<400> 101
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Leu Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Leu
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<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Gly Gln Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Gly Gly Gln Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Gly Gly Ser Gln Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Gly Gly Ser Ile Gln Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Gly Gly Ser Ile Ser Gln Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 110
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gln Asn Trp Trp Ser
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<212> PRT
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gln Trp Trp Ser
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<210> 112
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Gln Trp Ser
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<212> PRT
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Ser Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
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Gly Ser Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ser Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Ser Trp Ser
1 5 10
<210> 118
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Trp Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Trp Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Gly Gly Trp Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 121
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Gly Gly Ser Trp Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Gly Gly Ser Ile Trp Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 123
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Trp Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Trp Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Trp Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Tyr Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Tyr Trp Ser
1 5 10
<210> 135
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Tyr Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
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1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
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<210> 140
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Glu Ile Tyr His Ser Ala Asn Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
Glu Ile Tyr His Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 143
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 144
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 248
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<213> Homo sapiens
<400> 249
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 250
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 250
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 251
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 252
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> 253
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 253
Glu Gln Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 254
Glu Gly Gln Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Gly Ile Gly Trp Pro Gln Phe Asp Tyr
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<211> 10
<212> PRT
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Glu Gly Ser Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
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Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Ser
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<400> 453
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<213> Homo sapiens
<400> 454
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
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Leu Lys Leu Ile Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 455
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
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Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 456
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
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50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
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<213> Homo sapiens
<400> 457
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Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
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Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 458
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1 5 10 15
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Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
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Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
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195 200 205
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<213> Homo sapiens
<400> 459
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Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
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Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
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Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Phe Ser Gly Lys Asn
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Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<210> 460
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 460
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
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Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Phe Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 461
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 461
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
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65 70 75 80
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Ala Arg Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 462
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 462
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
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65 70 75 80
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Ala Arg Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 463
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 463
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Ile Gly Glu Ile Tyr His Tyr Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Lys Leu Ile Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 464
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 464
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 495
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 495
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly His Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 496
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 496
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Leu Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 497
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 497
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Leu Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 498
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 498
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Gln Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 499
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 499
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 500
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 500
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly His Asn Asn Leu Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 501
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 501
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly His Asn Asn Tyr Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 502
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 502
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 503
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 503
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Glu Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 504
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 504
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Leu Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 505
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 505
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Glu Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 506
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 506
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Phe Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 507
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 507
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Glu Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 508
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 508
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Leu Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 509
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 509
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Glu Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 510
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 510
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Phe Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 511
<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 511
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
1 5 10 15
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
20 25 30
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
35 40 45
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu
50 55 60
Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
65 70 75 80
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
85 90 95
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
100 105 110
Thr Ser
<210> 512
<211> 211
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 512
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val
65 70 75 80
Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly
85 90 95
Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr
100 105 110
Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro
115 120 125
Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr
130 135 140
Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser
145 150 155 160
His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Lys
165 170 175
Arg Val Gly Ser Ile Glu Gly Arg Gly Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe
180 185 190
Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Gly Ser His His His His His
195 200 205
His His His
210
<210> 513
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 513
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 514
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 514
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 515
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 515
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Phe Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Trp Asn Cys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 516
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 516
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Gly Ser Ser His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Ser Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 517
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 517
caggtgcagc tgcaggaatc tggccccgga ctggtgaaac ctagcggcac cctgagcctg 60
acctgcgccg tgagcggcgg cagcatcagc agcagcaact ggtggagctg ggtccgccag 120
cctcctggca agggcctgga atggatcggc gagatctacc actacggcta caccaactac 180
aaccccagcc tgaagtcccg ggtgaccatc agcgtggaca agagcaagaa ccagttcagc 240
ctgaagctgt ccagcgtgac agccgccgac accgccgtgt actactgcgc cagagaggga 300
atcggctggc ccagcttcga ttactggggc cagggcaccc tggtgacagt gtcctca 357
<210> 518
<211> 327
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 518
agcagcgagc tgacccagga tcccgctgct tccgtggctc tgggccagac cgtgcggatc 60
acctgtcagg gcgacaccct gcggagctac tacgccagct ggtatcagca gaagcccggc 120
caggccccca tcctggtgat ctacggcaag aacaaccggc ccagcggcat ccccgacaga 180
ttcagcggca gcagcagcgg caacaccgcc agcctgacca tcactggcgc tcaggccgag 240
gacgaggccg actactactg caacagccgg gacctttccg gcaagaacct ggtgttcggc 300
ggaggcacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 519
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 519
Asn Ser Arg Asp Phe Ser Gly Lys Asn Leu Val
1 5 10
<210> 520
<211> 186
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 520
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val
65 70 75 80
Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly
85 90 95
Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr
100 105 110
Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro
115 120 125
Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr
130 135 140
Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser
145 150 155 160
His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Lys
165 170 175
Arg Val Gly Ser Ile Glu Gly Arg Gly Ser
180 185
Claims (104)
- 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함하는 항체로서, 상기 항체는 인간 IL-15의 Q108 잔기를 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하되, 상기 IL-15는 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα)와 복합체를 이루는, 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance)에 의해서 측정되는 경우 1.8×10-9M 미만의 해리 상수(KD)를 포함하는 상기 에피토프에 대한 친화도를 갖는, 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 에피토프는 인간 IL-15의 S7 및 N112 잔기를 더 포함하는, 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 해리 상수(KD)는 1×10-9M 미만인, 항체.
- 항체로서, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하되, 상기 항체는 인간 IL-15에 특이적으로 결합하고, 상기 IL-15는 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα)와 복합체를 이루는, 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2를 포함하는, 항체.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 항체.
- 제7항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 FR3을 포함하는, 항체.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제9항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제12항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 항체.
- 제14항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제5항, 제6항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 중쇄 FR3은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 제17항에 있어서, 상기 중쇄 FR3은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 항체.
- 제5항 또는 제19항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 456의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 항체.
- 제22항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 458의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 및 서열번호 519의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 항체.
- 제25항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제26항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 460의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제5항 또는 제17항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3, 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 FR3을 포함하는, 항체.
- 제28항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체.
- 제29항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 항체로서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 항체는 인간 IL-15에 특이적으로 결합하고, 상기 IL-15는 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα)와 복합체를 이루는, 항체.
- 제31항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
(a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(b) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(c) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(e) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 459의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역. - 인간 IL-15에 특이적으로 결합하는 항체로서, 상기 IL-15는 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα)와 복합체를 이루되, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
(a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(b) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 503의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(c) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 505의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 507의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(e) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 509의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(f) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(g) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(h) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 503의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(i) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 457의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(j) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 505의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(k) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(l) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 507의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(m) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(n) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 509의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(o) 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG 불변 도메인을 포함하는, 항체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG4 불변 도메인을 포함하는, 항체.
- 제35항에 있어서, 상기 IgG4 불변 도메인은 서열번호 49, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 50 및 서열번호 51로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG1 불변 도메인을 포함하는, 항체.
- 제37항에 있어서, 상기 IgG1 불변 도메인은 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38 및 서열번호 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG2 불변 도메인을 포함하는, 항체.
- 제39항에 있어서, 상기 IgG2 불변 도메인은 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42 및 서열번호 43으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 자연 살해(Natural Killer: NK) 세포 증식 검정에서 약 0.1pM 내지 약 900pM의 IC50으로 NK 세포의 증식을 저해하는, 항체.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 NK 세포 증식 검정에서 약 1pM 내지 약 60pM의 IC50으로 NK 세포의 증식을 저해하는, 항체.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 NK 세포 증식 검정에서 약 5pM 내지 약 35pM의 IC50으로 NK 세포의 증식을 저해하는, 항체.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IL-15를 중화시킬 수 있는, 항체.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 순환 NK 세포를 감소시킬 수 있는, 항체.
- 제5항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 IL-15의 Q108 잔기를 포함하는 에피토프에 결합하는, 항체.
- 제46항에 있어서, 상기 에피토프는 인간 IL-15의 S7 및 N112 잔기를 더 포함하는, 항체.
- 제5항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 표면 플라스몬 공명에 의해서 결정되는 경우 약 1.8×10-9M 미만의 해리 상수(KD)를 포함하는 인간 IL-15에 대한 친화도를 갖거나, 또는 상기 해리 상수(KD)는 1×10-9M 미만인, 항체.
- IL-15에 결합하는 항체로서, 상기 IL-15는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα)와 복합체를 이루되, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- IL-15에 결합하는 항체로서, 상기 IL-15는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα)와 복합체를 이루되, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 더 포함하는, 항체.
- 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 더 포함하되, 상기 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 조성물.
- 셀리악병(Celiac disease)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 셀리악병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 IL-15에 결합하는 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 IL-15는 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα)와 복합체를 이루는, 셀리악병을 치료하는 방법.
- 셀리악병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 셀리악병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 셀리악병을 치료하는 방법.
- 글루텐 민감성, 글루텐 알레르기, 또는 셀리악병을 갖는 대상체에서 소장의 점막을 수선하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 소장의 점막을 수선하는 방법.
- 글루텐 민감성, 글루텐 알레르기 또는 셀리악병을 갖는 대상체에서 평균 융모상 높이(villous height) 대 움 깊이(crypt depth) 비(V/C)를 증가시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 평균 융모상 높이 대 움 깊이 비(V/C)를 증가시키는 방법.
- 글루텐 민감성, 글루텐 알레르기 또는 셀리악병을 갖는 대상체에서 소장 융모의 높이를 증가시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 소장 융모의 높이를 증가시키는 방법.
- 항-글리아딘 항체의 감소를 필요로 하는 대상체에서 상기 항-글리아딘 항체를 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 항-글리아딘 항체를 감소시키는 방법.
- 글루텐-유도된 소장 점막 손상을 수선하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 글루텐-유도된 소장 점막 손상을 수선하는 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 대상체는 글루텐 민감성, 글루텐 알레르기 또는 셀리악병을 갖는, 방법.
- 제56항 내지 제59항 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀리악병은 난치성인, 방법.
- 글루텐 민감성 또는 글루텐 알레르기를 갖고, 글루텐 노출의 1종 이상의 증상의 저해를 필요로 하는 대상체에서 글루텐 노출의 1종 이상의 증상을 저해하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 글루텐 노출의 1종 이상의 증상을 저해하는 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 1종 이상의 증상은 근육 통증, 신체 통증, 관절 통증, 피로, 복부팽만(bloating), 가스, 구역, 경련, 변비, 설사, 피부 발진, 두통, 편두통, 우울증, 불안, 브레인 포그(brain fog) 및 자극과민성(irritability) 중 1종 이상을 포함하는, 글루텐 노출의 1종 이상의 증상을 저해하는 방법.
- 제56항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 글루텐-함유 식이를 소모하는, 방법.
- 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
- 건선의 치료를 필요로 하는 대상체에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 건선을 치료하는 방법.
- 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환을 치료하는 방법.
- 1형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 1형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 1형 당뇨병을 치료하는 방법.
- 원형 탈모증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 원형 탈모증을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 원형 탈모증을 치료하는 방법.
- T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병을 치료하는 방법.
- 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환을 치료하는 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 IL-15가 이상조절되는 자가면역 질환인, 자가면역 질환을 치료하는 방법.
- 염증성 질환 또는 염증성 병태의 치료 또는 저해를 필요로 하는 대상체에서 상기 염증성 질환 또는 염증성 병태를 치료 또는 저해하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 염증성 병태를 치료 또는 저해하는 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 염증성 병태는 IL-15가 이상조절되는 염증성 질환 또는 염증성 병태인, 염증성 질환 또는 염증성 병태를 치료 또는 저해하는 방법.
- 제56항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물 중에 존재하는, 방법.
- 셀리악병, 난치성 셀리악병, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 1형 당뇨병, 원형 탈모증, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병, 자가면역 질환, IL-15가 이상조절되는 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 염증성 병태, 또는 IL-15가 이상조절되는 염증성 질환 또는 염증성 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체.
- 글루텐 노출의 1종 이상의 증상을 치료 또는 저해하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체.
- 셀리악병, 난치성 셀리악병, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 1형 당뇨병, 원형 탈모증, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병, 자가면역 질환, IL-15가 이상조절되는 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 염증성 병태, 또는 IL-15가 이상조절되는 염증성 질환 또는 염증성 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
- 글루텐 노출의 증상을 치료 또는 저해하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
- 제82항에 있어서, 상기 증상은 근육 통증, 신체 통증, 관절 통증, 피로, 복부팽만, 가스, 구역, 경련, 변비, 설사, 피부 발진, 두통, 편두통, 우울증, 불안, 브레인 포그 및 자극과민성 중 1종 이상을 포함하는, 용도.
- 대상체로부터 단리된 조직 샘플에서 IL-15를 검출하기 위한 시험관내 방법으로서, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 대상체로부터 단리된 조직 샘플과 접촉시켜 IL-15수용체-알파와 복합체를 이루는 항체-IL-15를 형성하는 단계, 및 상기 조직 샘플에서 상기 복합체를 검출하는 단계를 포함하는, IL-15를 검출하기 위한 시험관내 방법.
- 대상체로부터 단리된 조직 샘플에서 IL-15와 IL-15 수용체 알파의 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법으로서, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 대상체로부터 단리된 조직 샘플과 접촉시켜 항체와 IL-15 및 IL-15 수용체 알파의 항체-항원 복합체를 형성하는 단계, 및 상기 조직 샘플에서 상기 항체-항원 복합체를 검출하는 단계를 포함하는, IL-15와 IL-15 수용체 알파의 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 발현하는 형질전환된 세포.
- 제86항에 있어서, 상기 세포는 포유동물 세포인, 형질전환된 세포.
- 제87항에 있어서, 상기 포유동물 세포는 중국 햄스터 난소 세포인, 형질전환된 세포.
- 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항의 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 항체를 생산하는 방법.
- 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 항체 가변 중쇄를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제90항에 있어서, 상기 핵산 서열은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 항체 가변 중쇄를 암호화하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역을 암호화하는 제2 핵산 서열을 더 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제92항에 있어서, 상기 제2 핵산 서열은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 항체 가변 경쇄를 암호화하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 항체 가변 경쇄를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 항체 가변 경쇄를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제5항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 항체를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 서열번호 517의 핵산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 서열번호 518의 핵산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제90항 내지 제98항 중 어느 한 항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 벡터.
- 제99항에 따른 벡터가 형질주입된 세포.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 항체의 가변 중쇄를 암호화하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 및 상기 항체의 가변 경쇄를 암호화하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포.
- 제101항에 있어서, 상기 가변 중쇄를 암호화하는 상기 핵산 및 상기 가변 경쇄를 암호화하는 상기 핵산은 동일한 벡터 상에 존재하는, 세포.
- 제102항에 있어서, 상기 가변 중쇄를 암호화하는 상기 핵산 및 상기 가변 경쇄를 암호화하는 상기 핵산은 상이한 벡터 상에 존재하는, 세포.
- 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 포유동물 단백질 발현 세포인, 세포.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020237031493A KR20230135691A (ko) | 2016-12-21 | 2017-12-21 | 인간 il-15에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도 |
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