UA125757C2

UA125757C2 - Антитіло до par2 і його застосування

Info

Publication number: UA125757C2
Application number: UAA201910275A
Authority: UA
Inventors: Клер ДОБСОН; Річард Вілл'ямс; Ричард Вилльямс; Айен Ґеррелл; Айэн Геррелл; Седгейна Подікеті; Седгейна Подикети; Дейвід Фейрмен; Дэйвид Фейрмен; Пітер Торнтон; Питер Торнтон; Філіп Н'ютон; Филип НЬЮТОН
Original assignee: Медімм'Юн Лімітед; Медиммьюн Лимитед
Priority date: 2017-03-16
Filing date: 2018-03-16
Publication date: 2022-06-01
Also published as: BR112019018752A2; CN110446720A; TW201843176A; JP2020509762A; KR20190129925A; WO2018167322A1; PH12019502087A1; US11591389B2; IL269134B1; JP7222901B2; MA49886A; AU2018235031A1; SG11201908056QA; NZ757915A; CL2019002626A1; US10836822B2; IL269134A; CR20190417A; AU2021257983A1; TWI788332B

Abstract

Винахід стосується антитіла та його антигензв'язувального фрагменту, які здатні зв'язувати PAR2, та їх застосування для лікування болю в суб'єкта, який потребує цього. AMERICAS 94320917 1

Description

Винахід стосується антитіла та його антигензв'язувального фрагменту, які здатні зв'язувати

РАН, та їх застосування для лікування болю в суб'єкта, який потребує цього.

Дана заявка заявляє пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США Мо 62/472462, поданою 16 березня 2017 року, і згідно з попередньою заявкою на патент США Мо 62/637766, поданою 2 березня 2018 року. Вищезгадані заявки включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

Дана заявка містить перелік послідовностей, який був поданий в електронному вигляді у форматі АЗСІЇ і включений у даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.

Указана копія у форматі АЗСІЇ, створена 8 березня 2018 року, має назву 1848081-0002-093-

УММО1 І, ії розмір становить 351668 байтів.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Хронічний біль є патологічним станом, який може торкнутися кожного та лягає важким тягарем на пацієнтів, системи охорони здоров'я й економіки. Приблизно 100 мільйонів людей у

Сполучених Штатах Америки страждають на хронічний біль, і згідно з оцінками сумарні щорічні додаткові витрати на медичне обслуговування, що потребується у зв'язку з болем, включаючи медичні витрати й економічні витрати, пов'язані із втратою часу та заробітної плати, становлять від 5560 до 5635 мільярдів доларів (Інститут медицини Національних академій, 2011 рік). Проте згідно з опитуванням тих, хто страждає на хронічний біль, більше половини вважали, що вони практично не контролюють або не контролюють свій біль (2006 Моїісе5 ої Спгопіс Раїп бигмеу,

Атегісап Раїп ЕРоцйпадаййоп). Біль може бути викликаний різними патологічними станами та захворюваннями, від раку до діабету, артриту, та може бути розділений на наступні категорії: ноцицептивний, нейропатичний і біль змішаного типу. Ноцицептивний біль визначається стимуляцією нервових волокон (наприклад, тепловими, механічними або хімічними подразниками), тоді як нейропатичний біль являє собою біль, викликаний різними причинами, такими як ушкодження нерва, захворювання і, що важливо, запалення. Запалення, процес, за допомогою якого організми рекрутують імунні клітини та вивільняють імунні фактори в місце ушкодження або інфекції, таким чином, може бути як корисним процесом відновлення ушкоджень, так і причиною болю.

Багато засобів для лікування болю інгібують запалення. Двома поширеними класами протизапальних болезаспокійливих терапевтичних засобів є стероїдні протизапальні лікарські

Зо засоби та нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МЗА!ІБ). Стероїдні протизапальні лікарські засоби зазвичай пригнічують простагландини та лейкотрієни, продукти запалення. Такі лікарські засоби є надійними й ефективними, але спричиняють ризик серйозних побічних ефектів, включаючи, наприклад, зниження щільності кісткової тканини, коливання ваги, пригнічення імунної системи та порушення росту/статевого дозрівання (Ігміпу, Р. М. еї аї. (2007) Аїйтепі /РІаптасої Тег. 26(3):313-329; Соодтап еї аІ. У Ат Асай Оппор Зига. 2007 Ац9;15(8):450-60).

М5АЇО інгібують циклооксигеназу 1 та/або 2 (СОХ-1 і/або СОХ-2), які самі каталізують реакцію одержання простагландинів з арахідонової кислоти. Хронічний біль і запалення можуть потребувати тривалого лікування, а тривале інгібування ферментів, що являють собою СОХ, може призвести до проблем із шлунково-кишковим трактом, таких як шлункова кровотеча та виразки. З урахуванням ризиків, пов'язаних із такими протизапальними засобами для лікування болю, існує потреба в альтернативних підходах до лікування болю.

Рецептори, сполучені з (з-білююм (РСЕК), являють собою родину мембранних білків, які мають загальний структурний мотив із семи трансмембранних доменів, що з'єднують М-кінцевий позаклітинний домен і С-кінцевий внутрішньоклітинний домен (сгапіеєг еї аї., Маї Спет Віої. 2012

Аца; 8 (8): 670-673). ОРСК сприймають позаклітинні сигнали, такі як фотони, гормони, хемокіни тощо, та активують внутрішньоклітинні (-білки. Існує багато родин СРСК, таких як родина рецепторів "Ргіг7Іей", родина родопсину, родина рецепторів секретину, родина білків адгезії та родина активованих протеазою рецепторів (РАК) (2папо еї аїЇ. Маїиге. 2012 Оес 20; 492(7429): 387-392; папа вї а. Мої СеїІ5. 2015 Ост; 38(10):836-42). Хоча різні родини СРСЕ мають загальні структурні особливості, вони мають різні функції, зв'язуються з різними лігандами й активуються різними механізмами. Активацію родини РАК ОРСК пов'язували із запаленням і ноцицепцією (Сієзеїег ег а. Се Соттип 5ідпаї. 2013; 11: 86).

Було ідентифіковано чотири рецептори РАК: РАК, РАК2, РАКЗ і РАВА (Масгіаплапе еї а).

Рпаптасої Нем. 2001 дип:/53(2):245-82; Сіезеїег еї а! Се Соттип Зідпа!. 2013; 11: 86). Було показано, що активація РАК2 підсилює запалення та ноцицепцію, що робить його інгібування привабливою мішенню для протизапальних болезаспокійливих терапевтичних засобів. РАК, на відміну від інших СРСЕК, активуються шляхом протеолітичного розщеплення їхніх позаклітинних доменів, що відкриває М-кінцеву послідовність, яка діє як прив'язаний активувальний ліганд.

Зокрема, РАК2 розщеплюється й активується трипсином і триптазою. бо Експресія РАК2 була виявлена у васкуляризованих тканинах, дихальних шляхах,

остеобластах, серцево-судинній тканині, кератиноцитах, екзокринних залозах, лейкоцитах, тучних клітинах, кишковому епітелії, нирці, нейронах, підшлунковій залозі та різних типах гладеньких м'язів (Масіапапе вище). РАК2 також бере участь у розвитку різних захворювань або патологічних станів, пов'язаних із нейрогенним запаленням, ноцицепцією та передачею больового сигналу. РАК2 може активуватися декількома сериновими протеазами, отриманими від хазяїна та патогену (наприклад, трипсином, триптазою тучних клітин, тканинними калікреїнами або представниками каскаду згортання ТЕ-ЕМіІіа та ЕМа-ЕхХа).

Було показано, що моноклональні антитіла є корисними в різних терапевтичних застосуваннях, і в цей час на ринку є багато терапевтичних засобів на основі антитіл (Маддоп,

Сцт Мей Спет. 2007;14(18):1978-87; ВгтекКе апа Запаїїє, Маї Нем Огид Оівсом 2: 52-62, 2003).

Найпоширенішим типом антитіл, що циркулюють у кровотоці, є імуноглобулін с (Ід).

Застосовність антитіла ІдсС для терапевтичних цілей залежить від декількох факторів, включаючи специфічність антитіла до його мішені, силу його зв'язування з мішенню, а також те, наскільки ефективно може продукуватися антитіло та як швидко антитіло виводиться із сироватки крові (час напівжиття антитіла в сироватці крові). Значення часу напівжиття антитіл у сироватці крові часто регулюються за допомогою ЕсКп (неонатального Ес-рецептора), який зв'язується з Ро-доменом імуноглобуліну (З (195). п мімо (дб, як вважають, поглинаються неспецифічно за допомогою піноцитозу рідкої фази (Рулік еї аїЇ, У ІттипоїЇї. 2015 Мау 157194(10):4595-603). Потрапивши в ендосому, дО зв'язується з РоКп, який розподіляє ДО в ендосоми, що здійснюють рециклінг, і назад на поверхню клітини, у напрямку, протилежному лізосомам і протилежному руйнуванню. Хоча рівень рециклінгу до згідно з оцінками становить 44 95 від рівня фракційного катаболізму, вміст терапевтичних засобів на основі антитіл усе ще може виснажуватися протягом декількох днів після введення (Кіт, Уопопап, еї аї. Сіїіп. Іттипої. 122.2 (2007): 146-155).

Біль, пов'язаний із запаленням, часто є хронічним патологічним станом. Є бажаним мінімізування дозування та частоти введення терапевтичної молекули. Таким чином, існує потреба в нових протизапальних болезаспокійливих терапевтичних засобах. Стандартні моноклональні антитіла є привабливими кандидатами, але в деяких випадках можуть бути обмежені їхніми значеннями часу напівжиття в сироватці крові. Із цієї причини можуть бути

Зо бажані альтернативні засоби для лікування.

СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У даному винаході передбачені антитіла, які зв'язують РАК2. Антитіла відповідно до даного винаходу застосовні, між іншим, для інгібування РАК2-опосередкованої передачі сигналу та для лікування захворювань і порушень, викликаних активністю РАК2 і/або передачею сигналу, опосередкованою РАК, або пов'язаних із такими.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачені антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти, які зв'язуються з РАКІ2 з більшою афінністю за рН 7,4, ніж за рн 6,0. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент зв'язується з

РАКЗ2 із щонайменше в 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 разів більшою афінністю за рН 7,4, ніж за рН 6,0. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (МН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), при цьому МН містить Її) МН-СОМКІ, що має амінокислотну послідовність із 560 ІЮ МО: 3, але при цьому в послідовності під БЕО ІЮО МО: З необов'язково наявні 1, 2, З, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; ії) МН-СОК2, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 4, але при цьому в послідовності під зБЕО ІЮ МО: 4 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; і ії) МН-СОВЗ, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮО МО: 5, але при цьому в послідовності під БЕО ІЮ

МО: 5 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; і при цьому МІ. містить ї) М--СОКІ1, що має амінокислотну послідовність із ХЕО ІО МО: 8; але при

БО цьому в послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 8 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; ії) МІ-СОМК2, що має амінокислотну послідовність із ЕО ІЮО МО: 9, але при цьому в послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 9 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; і ії) МІ-СОРКЗ, що має амінокислотну послідовність із

ЗЕО ІО МО: 10; але при цьому в послідовності під зЕО ІЮ МО: 10 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; при цьому амінокислотні заміни, делеції або вставки знижують афінність зв'язування антитіла або його антигензв'язувального фрагмента з

РАКЗ2 людини в не більше ніж 1000, 800, 700, 500, 400, 300, 200, 100, 50 або 10 разів порівняно з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить МН з амінокислотною послідовністю під 5ЕО ІЮ МО: 2 і МІ. з амінокислотною послідовністю під 5ХЕО ІЮО МО: 7, під час 60 дослідження за рнН 7,4 в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення амінокислотні заміни, делеції або вставки передбачають гомологічну заміну. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент має не більше ніж 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних замін, вставок або делецій у СОК МН порівняно з амінокислотними послідовностями СОЖК, наявними в послідовності під ЗЕО ІО МО: 2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент має не більше ніж 1,2,3,4,5,6,7,8,9 або 10 амінокислотних замін, вставок або делецій у СОК Мі. порівняно з амінокислотними послідовностями СОЖК, наявними в послідовності під ЗЕО ІО МО: 7. У деяких варіантах здійснення 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних замін, вставок або делецій являють собою 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 або 10 замін на гістидин.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (МН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), при цьому МН містить ї) МН-СОКІ, що має амінокислотну послідовність із БЕО ІЮ МО: 3; ії) МН-СОК2, що має амінокислотну послідовність із «БО ІЮО МО: 4, але при цьому в будь-якому одному або декількох із положень амінокислот, що відповідають положенням 1-17 (наприклад, положенням 4, 5 і 7-17) у ЗЕБО ІЮО МО: 4, необов'язково є наявним гістидин; і її) МН-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із ФЕО ІЮ

МО: 5, але при цьому в будь-якому одному або декількох із положень амінокислот, що відповідають положенням 1-8 у ЗЕО ІЮ МО: 5, необов'язково є наявним гістидин; і при цьому МІ. містить ї) МЕ-СОК'І, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 8; ії) МГ-СОК2, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 9; і її) МІ-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІЮ МО: 10; але при цьому в будь-якому одному або декількох із положень амінокислот, що відповідають положенням 1-14 у 5ЕО ІЮО МО: 10, необов'язково є наявним гістидин. У деяких варіантах здійснення МН містить ї) МН-СОК'І, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО:

З, її) МН-СОК2, що має амінокислотну послідовність із 5ЕО ІО МО: 4, її) МН-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із БЕО ІЮО МО: 5, і МІ. містить ) М-СОКІ, що має амінокислотну послідовність із БЕО ІО МО: 8, ії) МІ -СОК2, що має амінокислотну послідовність із ФЕО ІЮО МО: 9, ії) МІ-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із 5ЕО ІЮ МО: 10. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і варіабельний домен легкого ланцюга

Зо (МУ), при цьому МН містить ї) МН-СОК'1, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 13, її)

МН-СОК2, що має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІЮО МО: 14, ії) МН-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із ЕС ІО МО: 15, і при цьому МІ. містить ії) МЕ-СОКІ, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮО МО: 18, ії) М-СОК2, що має амінокислотну послідовність із «БО ІЮ МО: 19, ії) МІ-СОРЗ, що має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІО МО: 20. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положеннях амінокислот, що відповідають положенням 5, 8, 12, 16 їі 17 у 5ЕО ІО МО: 4; і при цьому в положеннях амінокислот, що відповідають положенням 2 і З у 5ЕО ІЮО МО: 5, є наявним гістидин. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 5 у ЗЕО ІЮ

МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 7 у ЗЕО ІО МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 8 у ЗЕО ІЮ МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 12 у 5ЕО ІЮ

МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 15 у 5БЕО ІЮО МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 16 у 5ЕО ІЮ МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 17 у 5БЕО ІЮ

МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положеннях амінокислот, що відповідають положенням 5 і 8 у 5ЕО ІЮО МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положеннях амінокислот, що відповідають положенням 5, 8, 12 і 16 у ЗЕО ІЮ МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положеннях амінокислот, що відповідають положенням 5, 8, 12, 16 і 17 у БЕО ІЮО МО: 4. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 2 у ЗЕО ІЮ МО: 5. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню З у ЗЕО ІЮ

МО: 5. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положеннях амінокислот, що відповідають положенням 2 і З у 5ЕО ІЮО МО: 5. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 1 у 5ЕО ІЮ МО: 10. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 5 у ЗЕО ІЮО МО: 10. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положенні амінокислоти, що відповідає положенню б у БЕО ІЮ МО: 10. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним 60 у положенні амінокислоти, що відповідає положенню 14 у 5ЕО ІЮ МО: 10. У деяких варіантах здійснення МН-СОКІ2 містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається із

ЗЕО ІО МО: 4, 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, А14, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, та 811-818. У деяких варіантах здійснення МН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається із БЕО ІЮ МО5: 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, та 819-820. У деяких варіантах здійснення МІ-СОНЗ містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається із БЕО ІЮ МО5: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790 та 800. У деяких варіантах здійснення МН-СОМК2 містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зЕО ІЮ МО: 14; при цьому МН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІО МО: 15, і при цьому МІ-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зЕО ІЮО МО: 20. У деяких варіантах здійснення

МН-СОК2 містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під з«ЕО ІЮ МО: 811;

УН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 819, і МІ-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 10 або 20. У деяких варіантах здійснення МН-СОМК2 містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зЗЕО ІЮ МО: 814; МН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під БЕО ІЮ МО: 820, ії МІ-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 10 або 20. У деяких варіантах здійснення МН-СОВ2 містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 816; МН-СОВЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зХЕО ІЮ МО: 15, і М -СОВЗ

Ко) містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 10 або 20. У деяких варіантах здійснення МН-СОК2О містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 818; МН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під БЕО ІЮ МО: 15, ї МІ -СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 10 або 20. У деяких варіантах здійснення МН містить каркасні ділянки, які на щонайменше 90 95 ідентичні кожній із БЕО ІЮ МО: 803-806. У деяких варіантах здійснення МН містить каркасні ділянки, які на щонайменше 95 95 ідентичні кожній із «ЕО ІЮ МО: 803-806. У деяких варіантах здійснення МН містить каркасні ділянки, що відповідають ЗЕО ІЮ

МО: 803-806. У деяких варіантах здійснення МІ. містить каркасні ділянки, які на щонайменше 90 95 ідентичні кожній із ЗЕО ІЮ МО: 807-810. У деяких варіантах здійснення МІ. містить каркасні ділянки, які на щонайменше 95 95 ідентичні кожній із «ЕО ІЮ МО: 807-810. У деяких варіантах здійснення МІ містить каркасні ділянки, що відповідають 5ЕО І МО: 807-810. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 9», 92 9», 93 У, 95 У, 97 9», 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична послідовності, вибраній із групи, що складається з ЗЕО ІЮО МОз5: 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, Аб2, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 762, 772, 782, та 792. У деяких варіантах здійснення Мі. містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 9, 90 90, 92 Фо, 93 Уо, 95 9», 97 У, 98 У, 99 95 або 100 95 ідентична

БО послідовності, вибраній із групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО5: 7,17,27,37,47,57,67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, 417, 427, АЗ7, 447, 457, Аб7, 477, А87, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, та 797. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 9о, 85 о, 90 95, 92 95, 93 Фо, 95 Фо, 97 95, 99 95 або 100 95 ідентична послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 12, і при цьому Мі. містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 90, 92 95, 93 95, 95 95, 97 о, 99 95 або 100 95 ідентична послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 17. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІЮО МО: 12, і при 60 цьому МГ. містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зБЕО ІЮО МО: 17.

У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 821, і МІ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮО МО: 7 або 17. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІО МО: 824, і МІ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО І МО: 7 або 17. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 827, і М. містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5БЕО ІЮ МО: 7 або 17. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 831, ії МІ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕБЕО ІЮ МО: 7 або 17. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент являє собою антигензв'язувальний фрагмент. У деяких варіантах здійснення антигензв'язувальний фрагмент являє собою 5сЕму. У деяких варіантах здійснення антигензв'язувальний фрагмент являє собою Еар'. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент являє собою антитіло. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою моноклональне антитіло. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою антитіло |дс. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент є гуманізованим. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент є людськими антитілом або антигензв'язувальним фрагментом.

У деяких варіантах здійснення МН кодується нуклеїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 90 95 ідентична будь-якій із «ЕО ІЮ МОз5: 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81,91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, АБ1, АЄТ, 471, А81, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 631, 641, 651, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 751, 761, 771, 781, 791, та 833-841. У деяких варіантах здійснення УН кодується нуклеїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 95 95 ідентична будь-якій із з«ЕО ІЮ МО5: 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 281, 271, 281, 291, ЗО1, 311, 321, 331, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461, 471, 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 631, 641, 651, 661, 671, 681, 691, 701,

Ко) 711, 721, 731, 741, 751, 761, 771, 781, 791, та 833-841. У деяких варіантах здійснення МН кодується нуклеїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність з будь-яким із ЗЕО ІЮ

МОЗ: 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81,91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, АЗ1, 4А1, АБ, 461, 471, 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 631, 641, 651, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 751, 761, 771, 781, 791, та 833- 841. У деяких варіантах здійснення Мі кодується нуклемновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 90 95 ідентична будь-якій із «ЕО ІЮ МО5: 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 626, 636, 646, 656, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 756, 766, 776, 786, та 796. У деяких варіантах здійснення Мі кодується нуклесновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 95 95 ідентична будь-якій із з«ЕО ІЮ МО: 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 626, 636, 646, 656, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 756, 766, 776, 786, та 796. У деяких варіантах здійснення

МІ. кодується нуклеїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність з будь-яким із ХЕО

ІО МО: 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 626, 636, 646, 656, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 756, 766, 776, 786, та 796. У деяких варіантах здійснення МН кодується нуклетсновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 9095 ідентична ЗЕО ІЮ МО: 11. У деяких варіантах здійснення МН кодується нуклеїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 95 95 ідентична послідовності під зЕО ІЮ МО: 11. У деяких варіантах здійснення

МН кодується нуклеїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність під зЕО ІЮ МО: 11.

У деяких варіантах здійснення МІ кодується нуклесїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 90 95 ідентична послідовності під 5Е0О ІЮО МО: 16. У деяких бо варіантах здійснення Мі кодується нуклесовою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 95 95 ідентична послідовності під 5Е0О ІЮО МО: 16. У деяких варіантах здійснення Мі кодується нуклесновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність із 5ЕО 0 МО: 16. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент зв'язується з РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент запобігає взаємодії трипсину, триптази й/або матриптази з

РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент запобігає розщепленню РАК2 трипсином, триптазою і/або матриптазою. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент запобігає розщепленню позаклітинного домену

РАКЗ. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент інгібує вплив на прив'язаний ліганд. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент запобігає взаємодії прив'язаного ліганду з другою трансмембранною петлею РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент зв'язується з РАКЗ2 з більшою афінністю за рН 7,4, ніж за рН 6,0. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить менше ніж 100

НМ, у разі конкуренції з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить СОК із

ЗЕО ІЮ МО: 3-5 їі 8-10, за рН 7,4 в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить менше ніж 50 нМ, у разі конкуренції з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить СОК із БЕО ІЮ МО: 3-5 і 8-10, за рн 7,4 в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить менше ніж 40 нМ, у разі конкуренції з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить СОК із БЕО ІЮ МО: 3-5 і 8-10, за рН 7,4 в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить більше ніж 500 нМ, у разі конкуренції з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить СОК із БЕО ІЮ МО: 3-5 і 8-10, за рН 6,0 в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить більше ніж 1000 нМ, у разі конкуренції з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить СОМ із БЕО ІЮ МО: 3-5 ї 8-10, за рН 6,0 в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або

Зо антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить більше ніж 1100 нМ, у разі конкуренції з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить СОК із «ЕО ІЮ МО: 3-5 і 8-10, за рН 6,0 в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС50, яке більше ніж у 20 разів нижче за рн 74, ніж за рН 6,0, у разі конкуренції з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить СОМ із ЗЕБЕО ІО МО: 3-5 і 8-10, в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС50, яке більше ніж у 25 разів нижче за рН 7,4, ніж зарнН 6,0, у разі конкуренції з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить СОК із ЗЕО ІЮ

МО: 3-5 і 8-10, в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, яке більше ніж у 30 разів нижче за рН 7,4, ніж за рН 6,0, у разі конкуренції з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить СОК із БЕО ІЮ МО: 3-5 і 8-10, в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням

ІС50, що становить менше ніж 3,0 х 1079 М, в аналізі припливу кальцію в клітинах А549 людини.

У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить менше ніж 1,5 х 10-79 М, в аналізі припливу кальцію в клітинах

А549 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить менше ніж 7,0 х 1070 М, в аналізі припливу кальцію в клітинах КМАК щура. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС50, що становить менше ніж 5,5 х 1079 М, в аналізі припливу кальцію в клітинах КМЕК щура. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить менше ніж 7,0 х 10! М, в аналізі припливу кальцію в клітинах СУМОМ-КІ1 макаки-крабоїда. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС50О, що становить менше ніж 5,0 х 10-! М, в аналізі припливу кальцію в клітинах

СУМОМ-КІ1 макаки-крабоїда. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС5О, що становить менше ніж 6,0 х 10-! М, в аналізі припливу кальцію в клітинах Ї//2 миші. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент характеризується значенням ІС50, що становить менше ніж 4,0 бо х 10-71 М, в аналізі припливу кальцію в клітинах Ї//2 миші. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент виводиться повільніше із сироватки крові пацієнта, який одержує лікування, ніж антитіло або антигензв'язувальний фрагмент без модифікацій за допомогою гістидину. У деяких варіантах здійснення необов'язково наявні гістидиновий залишок або гістидинові залишки знижують оафінність зв'язування антитіла або його антигензв'язувального фрагмента з РАК2 людини в не більше ніж 1000, 800, 700, 500, 400, 300, 200, 100, 50 або 10 разів порівняно з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить МН з амінокислотною послідовністю під ЗЕО ІО МО: 2 ії МІ з амінокислотною послідовністю під зЕО ІО МО: 7, під час дослідження за рн 7,4 в аналізі зв'язування РАК2.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена нуклеїнова кислота, здатна експресувати будь-яке з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 90 95 ідентична будь-якій із зФЕО ІЮ МО: 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, АБ1, АЄТ, 471, А81, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 631, 641, 651, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 751, 761, 771, 781, 791, та 833-841. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 95 95 ідентична будь-якій із «ЕО ІЮ МО5: 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, ЗА1, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461, 471, 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 631, 641, 651, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 751, 761, 771, 781, 791, та 833-841. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність з будь-яким із 5ЕО ІЮ МОЗ5: 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461, 471, 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 631, 641, 651, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 751, 761, 771, 781, 791, та 833-841. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена нуклеїнова кислота, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 90 95 ідентична будь-якій із зЗЕО ІЮ МО: 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106,

Зо 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 626, 636, 646, 656, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 756, 766, 776, 786, та 796. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 95 95 ідентична будь-якій із ЗЕО ІЮ МО5: б, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 626, 636, 646, 656, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 756, 766, 776, 786, та 796. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність з будь-яким із ФЗЕО

ІО МО: 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 626, 636, 646, 656, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 756, 766, 776, 786, та 796. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена нуклеїнова кислота, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 90 95 ідентична ЗЕО ІЮО МО: 11. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 95 95 ідентична послідовності під зЕО ІЮ МО: 11. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 11. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена нуклеїнова кислота, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 90 95 ідентична послідовності під 5Е0О ІЮО МО: 16. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 95 95 ідентична послідовності під зЕО ІЮ МО: 16. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність під 5БЕО ІЮ МО: 16.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений вектор, що містить будь-яку з нуклеїнових кислот, розкритих у даному документі. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений набір векторів, що містить будь-які одну або декілька з нуклеїнових кислот, розкритих у даному документі.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена клітина-хазяїн, що містить будь-які один або декілька з векторів, розкритих у даному документі. 60 У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і будь-яке з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена ліофілізована композиція, що містить будь-яке з антитіла або його антигензв'язувального фрагмента, розкритих у даному документі.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена відновлена ліофілізована композиція, що містить будь-яке з антитіл або їхніх антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі. У деяких варіантах здійснення композицію складають для введення за допомогою пастилки, аерозолю, перорального введення, введення із забезпеченням відстроченого вивільнення або сповільненого вивільнення, черезслизового введення, за допомогою сиропу, мукоадгезивного засобу, складу для трансбукального введення, мукоадгезивної таблетки, місцевого введення, парентерального введення, ін'єкції, підшкірного введення, за допомогою перорального розчину, ректального введення, трансбукального введення або черезшкірного введення.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений набір, що містить будь-яке з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі, або будь-яку з композицій, розкритих у даному документі.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений спосіб лікування болю в суб'єкта, який потребує цього, що передбачає введення суб'єкту фармацевтично ефективної кількості будь-якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений спосіб лікування болю в суб'єкта, який потребує цього, що передбачає введення суб'єкту фармацевтично ефективної кількості будь-якої з композицій, розкритих у даному документі. У деяких варіантах здійснення біль вибраний із групи, що складається з ноцицептивного, нейропатичного та болю змішаного типу. У деяких варіантах здійснення біль пов'язаний із головним болем, хронічним головним болем, мігреневим головним болем, раком, вірусною інфекцією, ревматоїдним артритом, остеоартритом, хворобою Крона, хворобою печінки, розсіяним склерозом, ушкодженням спинного мозку, постгерпетичною невралгією, діабетичною нейропатією, болем у нижній частині спини, запальним захворюванням серця, захворюванням нирки, гастритом,

Зо гінгівітом, захворюванням пародонту, астмою, хронічною обструктивною хворобою легенів, аутоїмунним захворюванням, синдромом подразненого кишечника, фіброміалгією, болями в ногах, синдромом неспокійних ніг, діабетичною нейропатією, алергійним станом, хірургічною процедурою, гострим або хронічним фізичним ушкодженням, переломом кістки або ушкодженням з роздавлюванням, ушкодженням спинного мозку, запальним захворюванням, патологічним станом з незапальним нейропатичним або дисфункціональним болем або їх комбінацією. У деяких варіантах здійснення біль являє собою біль при остеоартриті. У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою людину.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений спосіб одержання будь- якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі, який включає стадії експресії будь-якої з нуклеїнових кислот, розкритих у даному документі, у культивованій клітині, очищення антитіла або антигензв'язувального фрагмента.

СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ

Даний патент або подана заявка на патент містять щонайменше один графічний матеріал, виконаний у кольорі. Копії публікації даного патенту або заявки на патент із кольоровим(-и) графічним(-и) матеріалом(-ами) будуть надані Відомством за запитом і за сплати необхідного мита.

На фігурах 1А і 18 показані таблиці, що ілюструють відмінності послідовностей СОК2 УН УН (ЗЕО І МО5 4, 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 4дА4, 454, 464, 474, АВ4, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, та 794, відповідно, у порядку появи) і СОКЗ МН (5ЕО ІЮО МОЗ5 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, А55, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, та 795, відповідно, у порядку появи) різних клонів порівняно з такими же СОК Раг00б7. СОКІ і каркасні ділянки є однаковими для РагО067 і для всіх з указаних клонів (тобто Раг0О067 і кожний із клонів містили послідовності із зЗЕО ІО МО: З і 803-806). бо На фігурах 2А і 2В показані таблиці, що ілюструють відмінності послідовностей СОКЗ МІ.

(5ЕО ІЮ МОБ 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, та 800, відповідно, у порядку появи) різних клонів порівняно з такою ж СОК Раг0067. СОМ,

СОК2 і каркасні ділянки є однаковими для Раг0О067 і для всіх з указаних клонів (тобто клони містили послідовності зі зЕО ІЮ МО: 8, 9 і 807-810).

На фігурі З представлені дані за ІСво, отримані з аналізу дієвості з використанням клітин із застосуванням різних антитіл на основі Ід. Указані типи клітин, які застосовували в кожному з клітинних аналізів. МІ - не інгібує.

На фігурі 4А представлені криві ІС5О для РаВб70129 у протиставленні трипсину в клітинах

А5Б49 щодо агоністичних відповідей на антитіло за еквівалентних концентрацій. На фігурі 48 представлені криві ІС5О для РаВб70129 у протиставленні різним активаторам РАК2, що являють собою протеази.

На фігурах 5А-5Е проілюстровані результати експериментів, у яких чутливі нейрони або відмінні від нейронів клітини дорсальних корінцевих гангліїв (ОБКСб) щура обробляли матриптазою за наявності або відсутності РаВб70129 (що також називається в даному документі РаВб70129). Чутливі нейрони ОКО щура, попередньо оброблені ізотиповим контролем (20 нМ), демонструють індуковане матриптазою тимчасове підвищення рівнів кальцію (5А). Чутливі нейрони, попередньо оброблені за допомогою РавВб70129 ІЧС1ТМ (20

НМ), не відповідають на матриптазу (5В); кількісна оцінка у 96 нейронів, що відповідають на матриптазу, представлена на (5С). Відмінні від нейронів клітини ОКО, попередньо оброблені ізотиповим контролем (20 нМ), також демонструють індуковане матриптазою тимчасове підвищення рівнів кальцію (80), але відмінні від нейронів клітини, попередньо оброблені за допомогою РаВб70129 ІдДС1ТМ (20 нМ), не демострують такого (5Е); кількісна оцінка у Фо відмінних від нейронів клітин, що відповідають на матриптазу, представлена на (5Е). На фігурах

БА-5Е розкривають "ПІСОК О" як 5ЕО ІЮ МО: 832.

На фігурі 6 проілюстровані ефекти РаВб70129 (порівняно з антитілами до РАКІ або ворапаксаром) щодо індукованої тромбіном активації РАК! у клітинах А549 людини.

Зо На фігурі 7А зображений графік, на якому проілюстрований ефект різних засобів для лікування (у тому числі антитіла до РАК2, що являє собою Раг00б7) щодо відсоткового значення співвідношення гіперчутливості, індукованої монойодацетатом (МІА) на іпсилатеральному/контралатеральному боці в щура. На фігурі 7В зображений графік, на якому проілюстрований ефект різних доз РаВвб70129 або антитіла ізотипового контролю щодо відсоткового значення співвідношення гіперчутливості, індукованої за допомогою МіІА на іпсилатеральному/контралатеральному боці в щура. "ї.м" означає внутрішньовенний, і "р.о." означає "рег о5" (пероральний).

На фігурі 8 зображений графік, на якому проілюстрований ефект різних доз РаВб70129 або антитіла ізотипового контролю щодо відсоткового значення співвідношення гіперчутливості, індукованої за допомогою часткового лігування периферичного нерва на іпсилатеральному/контралатеральному боці в миші. "5.6." означає підшкірний. М-9-10 на групу.

Дані аналізували із застосуванням двофакторного АМОМА із часом і лікуванням як залежними факторами. Наступну статистичну значущість одержували із застосуванням апостеріорного критерію Тьюкі. Під час порівняння окремих індивідів показані " Р«е0,05; и Р«е0,01; и р«0,001 проти Опер. ж ізотиповий контроль, 10 мг/кг.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС

Перед звертанням до опису даного винаходу слід ураховувати, що даний винахід не обмежується конкретними способами та експериментальними умовами, що розкриваються, оскільки такі способи й умови можуть варіювати. Також слід ураховувати, що термінологія, використовувана в даному документі, призначена лише для опису конкретних варіантів здійснення та не призначена для обмеження.

Якщо не визначено інше, то всі технічні та наукові терміни, використовувані в даному документі, мають те ж значення, яке зазвичай зрозуміло рядовому фахівцю в даній галузі техніки, до якої належить даний винахід.

Хоча під час здійснення або дослідження даного винаходу можна застосовувати будь-які способи та матеріали, подібні або еквівалентні описаним у даному документі, далі описуються переважні способи та матеріали.

А. Визначення

Використовувана в даному описі та доданій формулі винаходу форма однини передбачає бо об'єкти, що визначаються, й у множині, якщо з контексту явно не випливає інше.

Амінокислоти можуть позначатися в даному документі за допомогою їхніх загальновідомих трибуквених символів або за допомогою однобуквених символів, рекомендованих Комісією з біохімічної номенклатури ІШРАС-ІШВ. Подібно нуклеотиди можуть позначатися за допомогою їхніх загальноприйнятих однобуквених кодів.

Слід звернути увагу на те, що застосовуване в даному документі "та/або" слід розуміти як конкретне розкриття кожного з даних двох указаних властивостей або компонентів з іншим або без іншого. Наприклад, "А та/або В" слід розглядати як конкретне розкриття кожного з (Її) А, (ії) В, (ії) А та В, як якби кожний із них був викладений у даному документі окремо.

Терміни "поліпептид", "пептид" і "білок' використовуються в даному документі взаємозамінно щодо полімеру з амінокислотних залишків. Терміни застосовні до полімерів з амінокислот, у яких один або декілька амінокислотних залишків являють собою штучний хімічний міметик відповідної амінокислоти, що зустрічається в природі, а також до полімерів з амінокислот, що зустрічаються в природі, і до полімеру з амінокислот, що не зустрічаються в природі.

Вирази "активований протеазою рецептор 2", "РАК2" тощо, як використовується в даному документі, стосуються білка РАК2 людини, що має амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 90 95, 91 95, 92 Фо, 93 У, 94 Фо, 95 У, 96 Фо, 97 У, 98 Фо, 99 95, або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності під будь-яким із БЕО ІЮ МО: 801, або його біологічно активних фрагментів.

Термін "прив'язаний ліганд" стосується ділянки М-кінцевої частини РАК, яка зв'язується із самим рецептором РАК2 та активує його. У деяких варіантах здійснення частина РАК2, що являє собою прив'язаний ліганд, не стає доступною доти, доки протеаза (наприклад, тромбін або трипсин) не здійснить протеолітичне розщеплення частини ферменту РАК2. У деяких варіантах здійснення прив'язаний ліганд відповідає поліпептиду, який на щонайменше 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, або 100 95 ідентичний амінокислотній послідовності під будь-яким із зЗЕО ІЮ МО: 802.

Як використовується в даному документі, "антитіло, яке зв'язує РАК2", "антитіло до РАК2" тощо включають антитіла та їхні антигензв'язувальні фрагменти, які зв'язують зв'язаний із мембраною РАК2 або його фрагменти. У деяких варіантах здійснення антитіло до РАК2 або

Зо його антигензв'язувальний фрагмент зв'язується із частиною РАК2, що являє собою прив'язаний ліганд.

В. Антитіла та їхні антигензв'язувальні фрагменти

Як використовується в даному документі, "антитіла або антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу" стосуються будь-якого одного або декількох з антитіл та антигензв'язувальних фрагментів, представлених у даному документі. Антитіла й антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу містять важкий ланцюг (МН), що містить варіабельний домен важкого ланцюга, і легкий ланцюг (МІ), що містить варіабельний домен легкого ланцюга. МН-домен містить три СОК, такі як будь-які з СОК, представлених у даному документі, і визначені або ідентифіковані за допомогою систем СпПоїпіа, Кабаї або ІМСТ.

Ці СОК зазвичай чергуються з каркасними ділянками (ЕК) і разом складають МН-домен. Подібно

МІ. містить три СОК, такі як будь-які з СОК, представлених у даному документі, і визначені за допомогою систем СПпоїйіа, Кара або ІМОеСТ. Ці СОМ зазвичай чергуються з каркасними ділянками (ЕК) і разом складають Мі -домен. ЕК-ділянки, такі як ЕК!, ЕК2, ЕКЗ і/або ЕКА4, подібно можуть бути визначені або ідентифіковані за допомогою систем Споїпіа, Кабаї або

ІМСОТ. У всій даній заявці, якщо вказано, що СОК відповідають системам Споїйіа, Кабаї або

ІМОТ, ідентифіковані або визначені за допомогою цих систем, це означає, що СОК узгоджуються із цією системою (наприклад, СОМ за Споїпіа, СОЄК за Кабвраї або СОК за ІМСТ).

Будь-який із даних термінів може бути використаний для вказівки того, на яку з СОК, за Споїпіа,

Кабвраї або ІМСТ, посилаються.

Термін "антитіло", як використовується в даному документі, також включає антигензв'язувальні фрагменти молекул, що являють собою повні антитіла. Терміни "антигензв'язувальна частина" антитіла, "антигензв'язувальний фрагмент" антитіла тощо, як використовується в даному документі, включають будь-який поліпептид або глікопротеїн, що зустрічається в природі, одержується ферментативним способом, є синтетичним або отриманим способами генної інженерії, який специфічно зв'язує антиген з утворенням комплексу. Антигензв'язувальні фрагменти антитіла можуть бути отримані, наприклад, із молекул, що являють собою повні антитіла, із застосуванням будь-яких придатних стандартних методик, таких як протеолітичне розщеплення, або методик генної інженерії на основі рекомбінації, що передбачають маніпуляцію із ДНК та експресію ДНК, що кодує варіабельні та 60 необов'язково константні домени антитіла. Така ДНК відома й/або легко доступна з, наприклад,

комерційних джерел, бібліотек ДНК (у тому числі, наприклад, фагових бібліотек антитіл), або її можна синтезувати. ДНК можна секвенувати та здійснювати маніпуляції з нею за допомогою хімічних способів або із застосуванням методик молекулярної біології, наприклад, для організації одного або декількох варіабельних і/або константних доменів у придатну конфігурацію або для введення кодонів, створення цистеїнових залишків, модифікації, додавання або делеції амінокислот тощо.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачені антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти, які зв'язуються з РАКЗ2 з більшою афінністю за рН 74, ніж за рн 6,0. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент зв'язується з

РАКЗ2 із щонайменше в 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 разів більшою афінністю за рН 7,4, ніж за рН 6,0. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), при цьому МН містить Її) МН-СОМКІ, що має амінокислотну послідовність із 560 ІЮ МО: 3, але при цьому в послідовності під БЕО ІЮО МО: З необов'язково наявні 1, 2, З, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; ії) МН-СОК2, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 4, але при цьому в послідовності під 5ЕО 1Ю МО: 4 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; і ії) МН-СОВЗ, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮО МО: 5, але при цьому в послідовності під БЕО ІЮ

МО: 5 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; і при цьому МІ. містить ї) М--СОКІ1, що має амінокислотну послідовність із ХЕО ІЮО МО: 8; але при цьому в послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 8 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; ії) МІ-СОМК2, що має амінокислотну послідовність із ЕО ІЮО МО: 9, але при цьому в послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 9 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; і ії) МІ-СОРКЗ, що має амінокислотну послідовність із

РАК2 людини в не більше ніж 1000, 800, 700, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 10 або 5 разів порівняно з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить УН з амінокислотною

Ко) послідовністю під 5ЕО ІЮ МО: 2 і МІ. з амінокислотною послідовністю під зЕО ІЮ МО: 7, під час дослідження за рнН 7,4 в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення амінокислотні заміни, делеції або вставки передбачають гомологічну заміну. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент має не більше ніж 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних замін, вставок або делецій у СОК МН порівняно з амінокислотними послідовностями СОЖК, наявними в послідовності під ЗЕО ІО МО: 2. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент має не більше ніж 1, 2, 3,4,5,6,7,8,9 або 10 амінокислотних замін, вставок або делецій у СОК Мі. порівняно з амінокислотними послідовностями СОЖК, наявними в послідовності під ЗЕО ІО МО: 7. У деяких варіантах здійснення 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних замін, вставок або делецій являють собою 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 замін на гістидин.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (МН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), при цьому МН містить ї) МН-СОКІ, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 13, але при цьому в послідовності під зЕО ІЮ МО: 13 необов'язково наявні 1, 2, З, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; ії) МН-СОК2, що має амінокислотну послідовність із БЕО ІЮО МО: 14, але при цьому в послідовності під зЕО ІЮ

МО: 14 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; і їїї) МН-

СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 15, але при цьому в послідовності під

ЗЕО ІЮО МО: 15 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 15 амінокислотних замін, делецій або вставок; і при цьому МІ. містить ї) МІ-СОКІ, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 18; але при цьому в послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 18 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; ії) М-СОК2, що має амінокислотну послідовність із

ЗЕО ІО МО: 19, але при цьому в послідовності під зЕО ІЮ МО: 19 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; і ії) МІ-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із «ЗЕО ІЮ МО: 20; але при цьому в послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 20 необов'язково наявні 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних замін, делецій або вставок; при цьому амінокислотні заміни, делеції або вставки знижують афінність зв'язування антитіла або його антигензв'язувального фрагмента з РАК2 людини в не більше ніж 1000, 800, 700, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 10 або 5 разів порівняно з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що 60 містить МН з амінокислотною послідовністю під ЗЕБЕО ІЮ МО: 12 їі МІ з амінокислотною послідовністю під 5ЕО ІЮ МО: 17, під час дослідження за рн 7,4 в аналізі зв'язування РАК2. У деяких варіантах здійснення амінокислотні заміни, делеції або вставки передбачають гомологічну заміну. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент має не більше ніж 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних замін, вставок або делецій у СО

МН порівняно з амінокислотними послідовностями СОК, наявними в послідовності під ЗЕ 10

МО: 12. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент має не більше ніж 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних замін, вставок або делецій у СОК МІ. порівняно з амінокислотними послідовностями СОК, наявними в послідовності під 56 1Ю МО: 17. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (МН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), при цьому МН містить ї) МН-СОКІ, що має амінокислотну послідовність із зХЕО ІЮ МО: 13, ї) МН-СОК2, що має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІЮ МО: 14, її) МН-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІЮО МО: 15, і при цьому МІ. містить ї) МІ-СОКІ, що має амінокислотну послідовність із 5ЕО ІЮ МО: 18, ії) МІ -

СОМК2, що має амінокислотну послідовність із ЗЕБЕО ІО МО: 19, її) МІ-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із з«ЕО ІО МО: 20. У деяких варіантах здійснення 1,2,3,4,5,6, 7,8, 9, або 10 амінокислотних замін, вставок або делецій являють собою 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 замін на гістидин.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) і варіабельний домен важкого ланцюга (МН); де МН- домен містить щонайменше одну, дві або всі три СОК (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем - Споїпіа, ІМОТ або Кабайд з амінокислотною послідовністю, викладеною під будь-яким із БЗЕО ІЮ МО5: 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 762, 712, 182, та 792. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент містить

Зо варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) і варіабельний домен важкого ланцюга (МН); де УН- домен містить СОМК1, СОК2 і СОКЗ (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем --

Споїіа, ІМСТ або Кабаї) з амінокислотною послідовністю, викладеною під будь-яким із ЗЕО ІЮ

МО: 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92,102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, А12, 422, АЗ2, АА2, АБ2, 462, 472, А82, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 7152, 762, 772, 182, та 792. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) і варіабельний домен важкого ланцюга (МН); де МН-домен містить щонайменше одну, дві або всі три СОК (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем - Споїйпіа,

ЇМОСТ або Кара) з амінокислотною послідовністю, викладеною під 5ЕО ІЮ МО: 2 або 12. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) і варіабельний домен важкого ланцюга (МН); де Мі -домен містить щонайменше одну, дві або всі три СОК (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем - Споїйпіа,

ЇМОТ або Кабаї) з амінокислотною послідовністю, викладеною під будь-яким із зЕО ІЮ МОЗ5: 7, 17, 27, 37, 47, 57, 67, 77, 687, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 2657, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, А17, 427, 437, 447, А57, Аб7, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 5687, 597, 607, 617, 627,

БО 637, 647, 657,667,677,687,697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, та 797. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) і варіабельний домен важкого ланцюга (МН); де Мі -домен містить СОКІ1, СОК2 і

СОКЗ (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем - Споїйіа, ІМОСТ або Кава) з амінокислотною послідовністю, викладеною під будь-яким із ФЕО ІЮ МО5: 7, 17, 27, 37, АТ, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, 417, 427, 437, 447, 457, 467, 477, А87, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677,687,697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 187, та 797. У деяких варіантах здійснення 60 в даному винаході передбачене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) і варіабельний домен важкого ланцюга (УН); де Мі -домен містить щонайменше одну, дві або всі три СОК (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем - Споїпіа, ІМСТ або Кабаї) з амінокислотною послідовністю, викладеною під 5ЕО ІЮО МО: 7 або 17. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) і варіабельний домен важкого ланцюга (МН); де МН-домен містить СОКІ, СОМК2 і СОКЗ (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем - Споїйіа, ІМОТ або Кара) з амінокислотною послідовністю, викладеною під будь-яким із ФЕО ІЮО МОб5: 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, А12, 422, 432, 442, 452, Абг, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 7132, 142, 152, 762, 772, 782, та 792, і при цьому Мі -домен містить

СОКІ1, СО і СОКЗ (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем - Споїпіа, ІМСТ або Кабаї) з амінокислотною послідовністю, викладеною під будь-яким із ЗЕО ІЮ МО5: 7, 17, 27, 37, 47,57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, А17, 427, 437, 447, 457, 467, 477, А67, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677,687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, та 797. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельний домен легкого ланцюга (Мі) і варіабельний домен важкого ланцюга (МН); де МН-домен містить СОКІ, СОМК2 і СОКЗ (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем - Споїйіа, ІМОТ або Кара) з амінокислотною послідовністю, викладеною під ЗЕО ІЮО МО: 2 або 12, і при цьому Мі -домен містить СОКІ, СОК2 ії СОКЗ (наприклад, визначені із застосуванням будь-якої із систем -

Споїіа, ІМСТ або Кава з амінокислотною послідовністю, викладеною під ЗЕО ІЮ МО: 7 або 17.

Після встановлення нуклеотидних послідовностей, що кодують такі антитіла, за допомогою способів на основі рекомбінації можна одержати химерні або гуманізовані антитіла. Нуклеїнові кислоти, що кодують антитіла, уводять у клітини-хазяї й експресують із застосуванням

Зо матеріалів і процедур, загальновідомих із рівня техніки та розкритих у даному документі. У деяких варіантах здійснення МН кодується нуклетсновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 Фо, 90 Фо, 91 о, 92 Фо, 93 9о, 94 9о, 95 9о, 96 90, 97 90, 98 Фо, 99 95 або 100 95 ідентична будь-якій із ЗЕО ІЮО МО5: 1, 11, 21, 31, 41,51, 61, 71,81,91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 291, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461, 471, 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 631, 641, 651, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 751, 761, 771, 781, 791, та 833-841. У деяких варіантах здійснення. МН кодується нуклеїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентична

ЗЕО ІЮ МО: 1 або 11. У деяких варіантах здійснення МІ. кодується нуклеїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 91 Уо, 92 о, 93 9о, 94 95, 95 95, 96 9, 97 У», 98 90, 99 95 або 100 95 ідентична будь-якій із «ЕО ІЮО МО5: 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 626, 636, 646, 656, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 756, 766, 776, 786, та 796. У деяких варіантах здійснення МІ кодується нуклеїновою кислотою, що містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 91 9, 92 95, 93 9, 94 95, 95 9», 96 95, 97 9, 98 95, 99 90 або 100 95 ідентична 5ЕО ІЮО МО: 6 або 16.

Даний винахід включає антитіла до РАКА і їхні антигензв'язувальні фрагменти, які зв'язують

РАКЗ. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою нейтралізувальні та/або блокувальні антитіло або антигензв'язувальний фрагмент до РАК2. Термін "нейтралізувальне" або "блокувальне" антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, як використовується в даному документі, стосується антитіла або антигензв'язувального фрагмента, зв'язування якого з РАК2 () перешкоджає взаємодії між РАК2 і протеазою (наприклад, трипсином, триптазою і/або матриптазою); (її) інгібує розщеплення РАК2 протеазою; ((іїї) інгібує передачу сигналу, опосередковану РАК, або активацію РАК і/або (ім) зумовлює інгібування щонайменше однієї біологічної функції РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу інгібують активацію РАК2. У деяких варіантах бо здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти інгібують перетворення неактивного,

нерозщепленого РАК2 на активний, розщеплений РАК2. У деяких варіантах здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти інгібують вплив на прив'язаний ліганд. У деяких варіантах здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти інгібують активацію рецептора РАК2 його прив'язаним лігандом. У деяких варіантах здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти інгібують зв'язування прив'язаного ліганду із другим трансмембранним доменом РАК. Інгібування, викликане нейтралізувальним або блокувальним антитілом до РАК2, не обов'язково має бути повним за умови, що його можна виявити із застосуванням відповідного аналізу. У деяких варіантах здійснення антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент інгібує активність РАК2 на щонайменше 10 95, 20 95, ЗО 95, 40 бо, 50 95, 60 оо, 70 95, 80 95, 90 95 або 100 95 порівняно з неінгібованим активним РАК2. Деякі приклади аналізів для виявлення активності типового антитіла або антигензв'язувального фрагмента до РАК2 описані в розділі "Приклади". Фахівцю відомі додаткові види аналізів активності антитіла до РАК2.

У конкретних варіантах здійснення будь-яке з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі, перешкоджає взаємодії між РАК2 і протеазою. У деяких варіантах здійснення протеаза являє собою трипсин. У деяких варіантах здійснення протеаза являє собою нейтрофіл-еластазу. У деяких варіантах здійснення протеаза являє собою нейтрофіл-протеїназу 3. У деяких варіантах здійснення протеаза являє собою триптазу тучних клітин. У деяких варіантах здійснення протеаза являє собою тканинний фактор/фактор

МПа/фактор Ха. У деяких варіантах здійснення протеаза являє собою пов'язану з калікреїном пептидазу. У деяких варіантах здійснення протеаза являє собою прив'язану до мембрани серинову протеїназу-1/матриптазу 1. У деяких варіантах здійснення протеаза являє собою цистеїнову протеїназу паразита. У деяких варіантах здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти до РАК2 блокують взаємодію між РАК і протеазою (наприклад, трипсином) іп міїго зі значенням ІСво, що становить менше ніж приблизно 15 нм, визначеним за допомогою аналізу зв'язування, такого як аналізи, описані в розділі "Приклади". У певних варіантах здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу блокують взаємодію між РАКА і протеазою (наприклад, трипсином) іп міго за рн 7.4 із значенням ІСхо, що становить менше ніж приблизно 200 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 40 нМ, 30 нм, 20 НМ, 10 нМ, 1 нМ, 500 пМ, 400 пМ, 200 пМ, 100 пМ, 50 пМ, 5 пМ, 1 пМ або 0,1 пМ. У певних варіантах здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу блокують взаємодію між РАКА і протеазою (наприклад, трипсином) іп міго за рН 6,0 із значенням ІСвхо, що становить більше ніж приблизно 300 нМ, 500 нМ, 750 нМ, 1000 нМ, 1100 нм або 1200 нм. У певних варіантах здійснення ІСво антитіла до РАК2 або його фрагмента визначають в аналізі конкуренції за епітоп, такому як аналіз конкуренції за епітоп, описаний у розділі "Приклади", представлений у даному документі. У деяких варіантах здійснення ІСво антитіла до РАК2 або його фрагмента визначають в аналізі дієвості з використанням клітин. У деяких варіантах здійснення в аналізі дієвості з використанням клітин використовують клітину людини (наприклад, клітину А549), клітину щура (наприклад, клітину КМКК), клітину макаки- крабоїда (наприклад, клітину СУМОМ-КІ) або клітину миші (наприклад, клітину І І /2). У деяких варіантах здійснення для аналізу дієвості з використанням клітин застосовують аналіз припливу кальцію (наприклад, аналіз припливу кальцію, описаний у розділі "Приклади", представленому в даному документі). У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент інгібує приплив кальцію в аналізі припливу кальцію із значенням ІСво, що становить менше ніж 1

НМ, 500 пМ, 400 пМ, 200 пМ, 100 пМ, 50 пМ, 10 пМ, 5 пМ, 1 пМ або 0,1 пМ. У деяких варіантах здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти попереджають аномальну активацію

РАК2 трипсином. У деяких варіантах здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти інгібують/зменшують індукований запаленням біль.

У конкретних варіантах здійснення будь-які з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі, перешкоджають взаємодії між РАК2 і протеазою (наприклад, трипсином). У деяких варіантах здійснення антитіла попереджають зв'язування, розщеплення та/або активацію РАК2 протеазою (наприклад, трипсином). У даному винаході передбачені антитіла до РАК2 та їхні антигензв'язувальні фрагменти, які зв'язують молекули РАК2 з високою афінністю за фізіологічного значення рН поза клітиною (тобто рН 7,4). У деяких варіантах здійснення антитіла та антигензв'язувальні фрагменти антитіл зв'язують РАКЗ2 за рн 7,4 (наприклад, за 25 "С або 37 "С) з Ко, що становить менше ніж приблизно 5 нМ, 1 нм, 900

ПМ, 800 пМ, 700 пМ, 650 пМ, 600 пМ, 500 пМ, 200 пМ, 100 пМ або 50 пМ. У деяких варіантах здійснення антитіла та антигензв'язувальні фрагменти антитіл зв'язують РАКЗ за злегка кислого значення рН (такого як рН 6,0) (наприклад, за 25 "С або 37 "С) із Ко, що становить більше ніж 60 приблизно 1 нМ, 5 нМ, 10 нМ, 15 нМ, 20 нМ, 25 нМ, 30 нМ, 40 нМ, 50 нМ, 60 нМ, 80 нМ або 100

НМ. У деяких варіантах здійснення злегка кислим значенням рн є значення рН ендосомального компартмента. У деяких варіантах здійснення Ко можна визначати згідно з наявними на сьогодні стандартними способами, такими як способи із застосуванням поверхневого плазмонного резонансу (5РЕК) або пьєзокварцового мікрозважування (СМ).

Даний винахід також включає антитіла до РАКЗ та їхні антигензв'язувальні фрагменти, які специфічно зв'язуються з РАК2 з періодом напівдисоціації (11/2), що становить більше ніж приблизно 1,5 хвилини, 1,75 хвилини, 2 хвилини, 2,5 хвилини, З хвилини, 5 хвилин, 10 хвилин, 20 хвилин або 30 хвилин, визначеним із застосуванням аналізу, такого як поверхневий плазмонний резонанс, за 25 С або 37 "С за рН 7,4. У деяких варіантах здійснення антитіла до

РАКЗ та їхні антигензв'язувальні фрагменти зв'язуються з РАК2 з періодом напівдисоціації (Ц/2), що становить менше ніж приблизно 1 хвилина, 45 секунд, 30 секунд, 20 секунд, 15 секунд, 13 секунд, 7 секунд, 5 секунд або 3 секунди, визначеним із застосуванням аналізу, такого як поверхневий плазмонний резонанс, за 25"С або 37"С за злегка кислого значення рн (наприклад, рН 6). У деяких варіантах здійснення злегка кислим значенням рн є значення рн ендосомального компартмента. У деяких варіантах здійснення Ко можна визначати згідно з наявними на сьогодні стандартними способами, такими як способи із застосуванням поверхневого плазмонного резонансу (ЗРЕ) або пьєзокварцового мікрозважування (ОСМ).

Антитіла або антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу можуть мати одну або декілька з вищезгаданих біологічних характеристик або будь-які їх комбінації. Інші біологічні характеристики антитіл відповідно до даного винаходу стануть очевидні рядовому фахівцю ов даній галузі з огляду даного винаходу, у тому числі розділу "Приклади", представленого в даному документі.

Щодо поліпептидів термін "істотна подібність" або "істотно подібні" означає, що дві пептидні послідовності під час оптимального вирівнювання, такого як вирівнювання за допомогою програм САР або ВЕЗТРЇІТ із застосуванням штрафів за відкриття гепа за замовчуванням, характеризуються щонайменше 9595 ідентичністю послідовностей, ще більш переважно щонайменше 98 95 або 99 95 ідентичністю послідовностей. Переважно положення залишків, які не є ідентичними, відрізняються консервативними амінокислотними замінами. У деяких варіантах здійснення будь-які з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі, містять 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 консервативних амінокислотних замін порівняно з послідовністю порівняння (наприклад, будь- якою з амінокислотних послідовностей під ЗЕ ІЮО МО: 2, 7, 12 або 17). "Консервативна амінокислотна заміна" являє собою заміну, за якої амінокислотний залишок заміщається іншим амінокислотним залишком, що має бічний ланцюг (К-групу) із подібними хімічними властивостями (наприклад, зарядом або гідрофобністю). Зазвичай консервативна амінокислотна заміна не буде суттєво змінювати функціональні властивості білка. У випадках, якщо дві або більше амінокислотних послідовностей відрізняються одна від одної консервативними замінами, відсоткову ідентичність послідовностей або ступінь подібності можна регулювати у бік більш високих значень, щоб зробити поправку на консервативний характер заміни. Засоби для здійснення цього регулювання добре відомі фахівцям у даній галузі. Див., наприклад, Реагзоп (1994) Меїйоа5 Мої. ВіоЇї. 24: 307-331. Приклади груп амінокислот, які мають бічні ланцюги з подібними хімічними властивостями, включають групу амінокислот з (1) аліфатичними бічними ланцюгами: гліцин, аланін, валін, лейцин та ізолейцин; (2) з аліфатично-гідроксильними бічними ланцюгами: серин і треонін; (3) з амідвмісними бічними ланцюгами: аспарагін і глутамін; (4) з ароматичними бічними ланцюгами: фенілаланін, тирозин і триптофан; (5) з основними бічними ланцюгами: лізин, аргінін і гістидин; (б) із кислотними бічними ланцюгами: аспартат і глутамат, та (7) із сірковмісними бічними ланцюгами, що являють собою цистеїн і метіонін. Переважними групами консервативних амінокислотних замін є валін-лейцин-ізолейцин, фенілаланін-тирозин, лізин-аргінін, аланін-валін, глутамат-аспартат та аспарагін-глутамін.

Альтернативно консервативним заміщенням є будь-яка зміна, що характеризується позитивним значенням у матриці логарифмічної правдоподібності РАМ250, розкритій у Соппеї еї а. (1992) бсіепсе 256: 1443-1445. "Помірно консервативне" заміщення означає будь-яку зміну, що характеризується ненегативним значенням у матриці логарифмічної правдоподібності

РАМ250О.

Залежно від амінокислотних послідовностей константних доменів їхніх важких ланцюгів антитіла (імуноглобуліни) можна віднести до різних класів. Існує п'ять основних класів імуноглобулінів: ІДА, дО, ІДЕ, Ідс і ДМ та деякі з них можуть бути далі розділені на підкласи (ізотипи), наприклад, Іден, да», ІДСз, ІдСз4, ІА: та ІдА». Константні домени важкого ланцюга, які 60 відповідають різним класам імуноглобулінів, називають відповідно а, б, є, у та нм. Субодиничні структури та тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі та загалом описані, наприклад, в Арраз еї аІ. СеПшШаг апа Мої. Іттипоіоду, 4 ей. (МУ.В. Заипаегв5, Со., 2000). Антитіло може бути частиною більшої злитої молекули, утвореної за допомогою ковалентного або нековалентного зв'язку антитіла з одним або декількома іншими білками або пептидами.

Необмежувальні приклади антигензв'язувальних фрагментів включають наступні: (ї) Бар- фрагменти; (ії) Рар'-фрагменти; (ії) Е(ар)2-фрагменти; (ім) Ба-фрагменти; (м) Ем-фрагменти; (мі) одноланцюгові молекули Ем (5сЕм); (мі) аАр-фрагменти та (мії) мінімальні розпізнавальні одиниці, що складаються з амінокислотних залишків, які імітують гіперваріабельну ділянку антитіла (наприклад, виділену ділянку, що визначає комплементарність (СОК), таку як пептид

СОМКЗ) або пептид з обмеженою конформаційною свободою ЕКЗ3-СОНЗ-ЕК4. Інші сконструйовані молекули, такі як домен-специфічні антитіла, однодоменні антитіла, антитіла верблюдових, антитіла з вилученим доменом, химерні антитіла, СОК-прищеплені антитіла, діатіла, триатіла, тетратіла, мінітіла, нанотіла (наприклад, одновалентні нанотіла, двовалентні нанотіла тощо), аднектини, імунофармацевтичні засоби на основі модульного білка малого розміру (ЗМІР) і варіабельні домени ІДдМАК акули, також охоплюються виразом "антигензв'язувальний фрагмент", який використовується в даному документі.

Антигензв'язувальний фрагмент антитіла зазвичай буде містити щонайменше один варіабельний домен (наприклад, щонайменше один із МН або МІ). Варіабельний домен може мати будь-які розмір або амінокислотний склад і зазвичай буде містити щонайменше одну СОК, яка розташована поряд з однією або декількома каркасними послідовностями або в тій же рамці. В антигензв'язувальних фрагментах, що містять МН-домен, зв'язаний із МІ -доменом, УН- і МЕ-домени можуть перебувати один відносно одного в будь-якому придатному розташуванні.

Наприклад, варіабельна ділянка може бути димерною та містити димери МН-УН, МН-МІ. або МІ -

М. Альтернативно антигензв'язувальний фрагмент антитіла може містити мономерний УН- або

МІ -домен.

У певних варіантах здійснення антигензв'язувальний фрагмент антитіла може містити щонайменше один варіабельний домен, ковалентно зв'язаний щонайменше з одним константним доменом. Необмежувальні ілюстративні конфігурації варіабельних і константних

Зо доменів, які можуть перебувати в антигензв'язувальному фрагменті антитіла відповідно до даного винаходу, включають: (ї) МН-СНЯІ; (її) МН-СНЕ2; (ії) МН-СНЗ; (мм) МН-СНІ-СН2; (М) МН-СНІ-

СН2-СНЗ; (мі) МН-СН2-СНЗ; (мії) МН-СІ; (мії) МІ-СНІ; (їх) МІ-СН2г; (х) МІ-СНЗ; (хі) МІ -СНІ-СН2; (хі) МІ-СНІ-СН2-СНЗ; (хіїї) МІ-СН2-СНЗ; та (хім) МІ-СІ. У будь-якій конфігурації варіабельних і константних доменів, у тому числі в будь-якій з ілюстративних конфігурацій, перелічених вище, варіабельні та константні домени можуть бути або безпосередньо зв'язані один з одним, або можуть бути зв'язані за допомогою повної або часткової шарнірної або лінкерної ділянки.

Шарнірна ділянка може складатися щонайменше з 2 (наприклад, 5, 10, 15, 20, 40, 60 або більше) амінокислот, які забезпечують утворення гнучкого або напівгнучкого зв'язку між сусідніми варіабельними та/або константними доменами в одній поліпептидній молекулі. У деяких варіантах здійснення шарнірна ділянка містить гліцин-сериновий лінкер.

До того ж антигензв'язувальний фрагмент антитіла відповідно до даного винаходу може містити гомодимер або гетеродимер (або інший мультимер) варіабельних і константних доменів у будь-якій із конфігурацій, перелічених вище, зв'язані один з одним та/або з одним або декількома мономерними МН- або Мі-доменами нековалентним зв'язком (наприклад, дисульфідним(-ими) зв'язком(-ами)).

Як і молекули, що являють собою повні антитіла, антигензв'язувальні фрагменти можуть бути моноспецифічними або мультиспецифічними (наприклад, біспецифічними).

Мультиспецифічний антигензв'язувальний фрагмент антитіла зазвичай буде містити щонайменше два різні варіабельні домени, де кожний варіабельний домен здатний специфічно зв'язуватися з окремим антигеном або з іншим епітопом на тому ж антигені. Будь-який формат мультиспецифічного антитіла, у тому числі формати ілюстративних біспецифічних антитіл, розкриті в даному документі можна адаптувати для застосування в контексті антигензв'язувального фрагмента антитіла відповідно до даного винаходу із застосуванням стандартних методик, доступних із рівня техніки.

У певних варіантах здійснення даного винаходу антитіла до РАК2 відповідно до даного винаходу є людськими антитілами. Термін "людське антитіло", як використовується в даному документі, включає антитіла, що містять варіабельні та константні ділянки, отримані з послідовностей імуноглобуліну зародкового типу людини. Людські антитіла відповідно до даного винаходу можуть містити амінокислотні залишки, що не кодуються послідовностями бо імуноглобуліну зародкового типу людини (наприклад, мутації, уведені шляхом випадкового або сайт-специфічного мутагенезу іп міго або шляхом соматичної мутації іп мімо), наприклад, у СОК, а в деяких варіантах здійснення в СОКЗ. Однак термін "людське антитіло", як використовується в даному документі, не призначений включати антитіла, у яких послідовності СОК, отримані із зародкової лінії інших видів ссавців, таких як миша, були прищеплені на каркасні послідовності людини.

Антитіла відповідно до даного винаходу в деяких варіантах здійснення можуть являти собою рекомбінантні людські антитіла. Термін "рекомбінантне людське антитіло", як використовується в даному документі, включає всі людські антитіла, які отримані, експресовані, створені або виділені за допомогою рекомбінантних засобів, такі як антитіла, що експресуються із застосуванням рекомбінантного вектора експресії, трансфікованого в клітину-хазяїна (додатково описані нижче), антитіла, виділені з рекомбінантної комбінаторної бібліотеки людських антитіл (додатково описані нижче), антитіла, виділені із тварини (наприклад, миші), яка є трансгенною за генами імуноглобуліну людини (див., наприклад, Тауїог еї аї. (1992) Мисі.

Асід5 ВНев. 20:6287-6295), або антитіла, отримані, експресовані, створені або виділені за допомогою будь-яких інших засобів, які передбачають сплайсинг послідовностей гена імуноглобуліну людини з іншими послідовностями ДНК. Такі рекомбінантні людські антитіла містять варіабельні та константні ділянки, отримані з послідовностей імуноглобуліну зародкового типу людини. Однак у певних варіантах здійснення такі рекомбінантні людські антитіла піддані мутагенезу іп міго (або під час використання тварини, трансгенної щодо послідовностей ЇдД людини, соматичному мутагенезу іп мімо), і, таким чином, амінокислотні послідовності МН- і Мі -ділянок рекомбінантних антитіл являють собою послідовності, які, оскільки є отриманими з послідовностей МН і МІ. людини зародкового типу та спорідненими до них, у природних умовах не можуть перебувати в зародковому репертуарі антитіл людини іп мімо.

Антитіла людини можуть існувати у двох формах, які пов'язані з гетерогенністю шарнірів. В одній формі молекула імуноглобуліну містить стабільну чотириланцюгову конструкцію масою приблизно 150-160 ккДа, у якій димери втримуються разом завдяки міжланцюговому дисульфідному зв'язку між важкими ланцюгами. У другій формі димери не зв'язуються міжланцюговими дисульфідними зв'язками, та утворюється молекула масою приблизно 75-80

Зо кДа, що складається з ковалентно сполучених легкого та важкого ланцюгів (напівантитіло). Ці форми надзвичайно складно розділяти, навіть після афінного очищення.

Частота появи другої форми серед різних інтактних ізотипів Ї30 пояснюється без обмеження структурними відмінностями, пов'язаними з ізотипом антитіла щодо шарнірної ділянки. Одна амінокислотна заміна в шарнірній ділянці шарніра (дб4 людини може суттєво зменшити частоту появи другої форми (Апда! еї а). (1993) МоїІесшаг Іттипоіоду 30:105) до рівнів, звичайно спостережуваних під час використання шарніра дО: людини. У даному винаході розглядаються антитіла, що мають одну або декілька мутацій у шарнірі, СН2- або СНЗ-ділянці, які можуть бути бажаними, наприклад, під час одержання для збільшення виходу бажаної форми антитіла.

Антитіла відповідно до даного винаходу можуть являти собою виділені антитіла або виділені антигензв'язувальні фрагменти. Термін "виділене антитіло" або "виділений антигензв'язувальний фрагмент", як використовується в даному документі, означає антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, які були ідентифіковані та відокремлені та/або вилучені щонайменше з одного компонента їхнього природного оточення. Наприклад, антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, які були відокремлені або вилучені щонайменше з одного компонента організму або із тканини або клітини, у яких антитіло зустрічається в природі або продукується в природних умовах, являє собою "виділене антитіло" або "виділений антигензв'язувальний Фрагмент" для цілей даного винаходу. Виділене антитіло також включає антитіло іп 5йи у рекомбінантній клітині. Виділені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти являють собою антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які були піддані щонайменше одній стадії очищення або виділення. Згідно з певними варіантами здійснення виділене антитіло або антигензв'язувальний фрагмент можуть по суті не містити іншого клітинного матеріалу та/або хімічних речовин.

Антитіла або антигензв'язувальні фрагменти до РАК, розкриті в даному документі, можуть містити одну або декілька амінокислотних замін, вставок та/або делецій у каркасних й/або СОБ- ділянках варіабельних доменів важкого та легкого ланцюгів порівняно з відповідними послідовностями зародкової лінії, з яких антитіла були отримані. Даний винахід включає антитіла та їхні антигензв'язувальні фрагменти, які отримані з будь-яких амінокислотних послідовностей, розкритих у даному документі, де одна або декілька амінокислот в одній або декількох каркасних та/"або СОР-ділянках були піддані мутації із заміною на відповідний(-ї) бо залишок(-и) послідовності зародкової лінії, з якої антитіло або антигензв'язувальний фрагмент були отримані, або на відповідний(-ї) залишок(-и) іншої послідовності зародкової лінії людини, або на амінокислоту, що являє собою консервативну заміну відповідного залишку(-ів) зародкової лінії (такі зміни послідовності разом називаються в даному документі "мутаціями зародкової лінії"). Рядовий фахівець у даній галузі, починаючи з послідовностей варіабельних ділянок важкого та легкого ланцюгів, розкритих у даному документі, може легко одержати багато антитіл та антигензв'язувальних фрагментів, які містять одну або декілька окремих мутацій зародкової лінії або їх комбінації. У певних варіантах здійснення всі із залишків каркасних та/або СОБ-ділянок у МН- та/або Мі -доменах піддають зворотній мутації із заміною на залишки, що перебувають у вихідній послідовності зародкової лінії, з якої антитіло було отримано. В інших варіантах здійснення тільки деякі залишки піддають зворотній мутації із заміною на залишки вихідної послідовності зародкової лінії, наприклад, тільки мутантні залишки, що перебувають у складі перших 8 амінокислот ЕК! або в складі останніх 8 амінокислот ЕК4, або тільки мутантні залишки, що перебувають у складі СОКІ, СОК2 або СОКЗ. В інших варіантах здійснення один або декілька залишків із каркасних та/"або СОВ-ділянок піддають мутації із заміною на відповідний(-ї) залишок(-и) іншої послідовності зародкової лінії (тобто послідовності зародкової лінії, яка відрізняється від послідовності зародкової лінії, з якої спочатку отримане антитіло). У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка 1 МН містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 905, 91 95, 92 95, 93 95, 94 о, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична послідовності під ЗЕО ІЮО МО: 803. У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка 2 МН містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 91 9, 92 95, 93 9, 94 95, 95 9», 96 95, 97 9, 98 95, 99 90 або 100 95 ідентична послідовності під БЕО ІЮО МО: 804. У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка З

МН містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 Уо, 91 Уо, 92 Об, 93 95, 94 96, 95 95, 96 90, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична послідовності під 5Е0 ІЮ МО: 805. У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка 4 МН містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 96, 85 95, 90 95, 91 90, 92 У, 93 9, 94 95, 95 95, 96 95, 97 90, 98 9, 99 90 або 100 95 ідентична послідовності під 5Е20 ІЮ МО: 806. У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка 1 Мі. містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 91 965, 92 9, 93 95, 94 ов, 95 95, 96 90, 97 9, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична послідовності під ЗЕО ІЮ

МО: 807. У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка 2 МІ містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 Фо, 90 Фо, 91 о, 92 Фо, 93 9о, 94 9о, 95 9о, 96 90, 97 90, 9895, 9995 або 10095 ідентична послідовності під 5ЕО І МО: 808. У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка З МІ. містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 то, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентична послідовності під ЗЕО ІЮО МО: 809. У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка 4 МІ. містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 905, 91 95, 92 95, 93 95, 94 о, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична послідовності під ЗЕО ІЮО МО: 810. У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка УН містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 консервативних замін порівняно з послідовністю порівняння з будь-яким із БЕО ІЮ МО: 803-806. У деяких варіантах здійснення каркасна ділянка МІ. містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 консервативних замін порівняно з послідовністю порівняння під будь-яким із БЕО ІЮ МО: 807-810.

Крім того, антитіла відповідно до даного винаходу можуть містити будь-яку комбінацію двох або більше мутацій зародкової лінії в каркасних та/"або СОБ-ділянках, наприклад, при цьому деякі окремі залишки піддають мутації із заміною на відповідний залишок конкретної послідовності зародкової лінії, тоді як деякі інші залишки, які відрізняються від вихідної послідовності зародкової лінії, зберігаються, або їх піддають мутації із заміною на відповідний залишок іншої послідовності зародкової лінії. Після одержання антитіла та антигензв'язувальні фрагменти, які містять одну або декілька мутацій зародкової лінії можна з легкістю досліджувати щодо наявності однієї або декількох бажаних властивостей, таких як поліпшена специфічність зв'язування, підвищена афінність зв'язування, поліпшені або посилені антагоністичні або агоністичні біологічні властивості (залежно від конкретного випадку), знижена імуногенність тощо. Антитіла та антигензв'язувальні фрагменти, отримані таким загальним способом, охоплюються даним винаходом.

Даний винахід також включає антитіла до РАК2, що містять варіанти будь-якої з амінокислотних послідовностей МН, МІ і/або СОК, розкритих у даному документі, що містять одну або декілька консервативних замін. Наприклад, даний винахід передбачає антитіла до

РАК2, що мають амінокислотні послідовності МН, МІ. і/або СОК з, наприклад, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4,

З, 2 або 1 консервативною амінокислотною заміною, щодо будь-якої з амінокислотних послідовностей УН, МІ. і/або СОК, розкритих у даному документі. бо Термін "епітоп" стосується антигенної детермінанти, яка взаємодіє зі специфічним сайтом зв'язування антигену у варіабельній ділянці молекули, що являє собою антитіло, відомим як паратоп. Один антиген може містити більше ніж один епітоп. Таким чином, різні антитіла можуть зв'язуватися з різними ділянками на антигені та можуть здійснювати різні біологічні ефекти.

Епітопи можуть бути або конформаційними, або лінійними. Конформаційний епітоп утворюється просторово зближеними амінокислотами з різних сегментів лінійного поліпептидного ланцюга.

Лінійний епітоп являє собою епітоп, утворений сусідніми амінокислотними залишками в поліпептидному ланцюзі. У деяких випадках епітоп може включати фрагменти сахаридів, фосфорильні групи або сульфонільні групи на антигені.

Слід зазначити, що будь-яка частина будь-якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів відповідно до даного винаходу може бути подібним чином модифікована, наприклад, за допомогою епітопної мітки, компонента або компонентів, що являють собою РЕ, тощо. До того ж антитіла або антигензв'язувальні фрагменти можуть містити більше ніж одну епітопну мітку, наприклад 2 епітопні мітки, або можуть включати 0 епітопних міток.

Термін "значний ступінь ідентичності" або "ідентичні значною мірою" щодо нуклеїнової кислоти або її фрагмента вказує на те, що під час оптимального вирівнювання з відповідними нуклеотидними вставками або делеціями з іншою нуклестовою кислотою (або її комплементарною ниткою) спостерігається ідентичність нуклеотидних послідовностей за щонайменше приблизно 95 95 і більш переважно за щонайменше приблизно 96 95, 97 о, 98 90 або 99 95 нуклеотидних основ, визначена за допомогою будь-якого добре відомого алгоритму визначення ідентичності послідовностей, такого як ЕАЗТА, ВА5ЗТ або Сар, обговорюваних нижче. Молекула нуклеїнової кислоти, що характеризується значним ступенем ідентичності щодо молекули нуклеїнової кислоти порівняння, у деяких випадках може кодувати поліпептид із такою ж або значною мірою подібною амінокислотною послідовністю, що й поліпептид, що кодується молекулою нуклеїнової кислоти порівняння.

Подібність послідовностей для поліпептидів, яка також називається ідентичністю послідовностей, зазвичай визначають із застосуванням програмного забезпечення для аналізу послідовностей. Програмне забезпечення для аналізу білків зіставляє подібні послідовності із застосуванням показників подібності, присвоєних різним замінам, делеціям та іншим модифікаціям, у тому числі консервативним амінокислотним замінам. Наприклад, програмне

Зо забезпечення (СО містить програми, такі як бар і ВебНії які можна використовувати з параметрами за замовчуванням для встановлення гомології послідовностей або ідентичності послідовностей близько споріднених поліпептидів, таких як гомологічні поліпептиди з різних видів організмів, або білка дикого типу та його мутеїну. Див., наприклад, 5СО версії 6.1.

Поліпептидні послідовності також можна порівнювати із застосуванням ЕА5ТА із застосуванням параметрів за замовчуванням або рекомендованих параметрів, програми в СО версії 6.1.

ЕАЗТА (наприклад, ЕАЗТА2 і ГАБТАЗ) забезпечує вирівнювання та визначення відсоткової ідентичності послідовностей для ділянок найліпшого перекриття для послідовності запиту та послідовності пошуку (Реагзоп (2000) вище). Іншим переважним алгоритмом під час порівняння послідовності відповідно до даного винаходу з базою даних, що містить велику кількість послідовностей із різних організмів, є комп'ютерна програма ВГА5ЗТ, зокрема ВІГА5ЗТР або

ТВГА5ТМ, із застосуванням параметрів за замовчуванням. Див., наприклад, Ай5епиЇ еї аї. (1990)

У. Мої. Віої. 215:403-410 та Айбспи! еї аіІ. (1997) Мисівіс Асій5 Ке5. 25:3389-402. У деяких варіантах здійснення послідовності порівнюють із застосуванням попарного вирівнювання послідовностей ЕМВО55 Мееаіе.

У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент являє собою антигензв'язувальний Фрагмент. У деяких варіантах здійснення антигензв'язувальний фрагмент являє собою 5сЕм. У деяких варіантах здійснення антигензв'язувальний фрагмент являє собою

Еаб". У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент являє собою антитіло. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою моноклональне антитіло.

Із розробкою моноклональних антитіл антитіла стали корисними і такими, що становлять інтерес як фармацевтичні засоби. Моноклональні антитіла одержують будь-яким способом, за якого молекули, що являють собою антитіла, продукуються безперервними клітинними лініями в культурі. Приклади придатних способів одержання моноклональних антитіл включають способи із застосуванням гібридом за КопПіег єї аї. (1975, Майшге 256:495-497) і спосіб із застосуванням гібридоми В-клітин людини (Ко2брог, 1984, 9. Іттипої. 133:3001 та Вгодецг еї аї., 1987,

Мопосіопа! Апіроду Ргодисіюп Тесппідне5 апа Арріїсайоп5 (Магсе! ОекКкег, Іпс., Мем мок), рр. 51-63). У багатьох випадках гібридоми застосовують для створення вихідного антитіла, що походить від миші або гризуна. Це вихідне антитіло потім може бути модифіковане, наприклад, із застосуванням рекомбінантних методик, з одержанням варіантів, химерних антитіл, бо гуманізованих антитіл гризунів тощо. Існують інші способи одержання вихідного антитіла, і такі способи відомі з рівня техніки. Однак незалежно від способу, використовуваного для створення вихідного антитіла або навіть варіанта цього вихідного антитіла, будь-яке дане антитіло, що походить від організму, відмінного від людини, може бути потім модифіковане для підвищення ступеня його гуманізованості.

Антитіла або антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу можуть бути отримані із застосуванням комбінаторних бібліотек для здійснення скринінгу щодо антитіл із бажаною активністю або видами активності. Наприклад, із рівня техніки відома низка способів для створення бібліотек на основі фагового дисплея та скринінгу таких бібліотек на предмет антитіл, що мають бажані характеристики зв'язування. Такі способи описуються загалом у

Ноодепроот єї аї., Меїнодв іп Моїесшціаг Віооду 178:1-37 (О'"Віїєп єї аї., єд., Нитап Ргез5,

Тоїоула, МУ, 2001). Наприклад, один зі способів одержання антитіл, що становлять інтерес, полягає у використанні фагової бібліотеки антитіл, як описано в г ее еї аї.,.У. Мої. Віої. (2004), 340 (5):1073-93.

Власне кажучи, клони синтетичних антитіл відбирають шляхом скринінгу фагових бібліотек, що містять фаги, які демонструють різні фрагменти варіабельної ділянки антитіла (РУ), злиті з білком оболонки фага. Такі фагові бібліотеки сортують за допомогою афінної хроматографії проти бажаного антигену. Клони, що експресують Ем фрагменти, здатні зв'язуватися з бажаним антигеном, адсорбуються на антигені й, таким чином, відокремлюються від незв'язувальних клонів у бібліотеці. Потім зв'язувальні клони елююють з антигену та можуть додатково збагачувати за допомогою додаткових циклів адсорбції на антигені/елюювання з антигену. Будь- яке з антитіл відповідно до даного винаходу може бути отримане шляхом розробки придатної процедури скринінгу за антигеном для відбору фагового клону, що становить інтерес, із наступним конструюванням клону повнорозмірного антитіла із застосуванням послідовностей

Ем їз фагового клону, що становить інтерес, і придатних послідовностей константної ділянки (гс), описаних у Кабаї єї аІ., Зедиепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипоїодіса! Іпіегеві, БА Еайіоп, МІН

Рибіїсайоп 91-3242, Вешезаа МО (1991), моі5. 1-3. Може бути доцільним підвищити ступінь гуманізованості антитіла, що не є антитілом людини, щоб зробити його більш придатним для застосування в суб'єкта, що являє собою людину, і в клітинах чи то для діагностичних, терапевтичних або дослідних цілей. Антитіла можуть бути модифіковані для застосування як

Зо терапевтичних засобів. Приклади таких антитіл (у тому числі фрагментів антитіл) включають химерні, гуманізовані та повністю людські антитіла. У даній галузі техніки існує багато способів для створення химерних, гуманізованих антитіл та людських антитіл. У контексті даного винаходу антитіло вважають гуманізованим, якщо щонайменше один з МН-домену або Мі- домену є гуманізованим. До того ж МН- або Мі -домен є гуманізованим, якщо амінокислотна послідовність щонайменше частини щонайменше однієї з ЕК-ділянок була модифікована щодо вихідного антитіла, що не являє собою антитіло людини (наприклад, антитіла миші), так щоб амінокислотна послідовність цієї частини відповідала частині антитіла людини або консенсусної послідовності людини. У певних варіантах здійснення щонайменше одна, дві, три або чотири

ЕВ-ділянки МН-домену та/(або щонайменше одна, дві, три або чотири ЕК-ділянки Мі -домену були модифіковані (цілком або частково), так щоб їхня послідовність була більшою мірою спорідненою послідовності людини. У контексті всього вищевикладеного в певних варіантах здійснення фрагмент гуманізованого антитіла може бути представлений у контексті константної ділянки людини або константної ділянки, що не належить людині, легкого ланцюга та/або важкого ланцюга (наприклад, що містить Сі та один або декілька з СНІ, шарніра, СН2- і/або

СНЗ-доменів). У певних варіантах здійснення гуманізовані антитіло або антигензв'язувальний фрагмент відповідно до даного винаходу представлені в контексті константних доменів легкого та/або важкого ланцюгів людини, якщо такі наявні. Антитіла і зв'язувальні фрагменти антитіл, у яких об'єднані будь-які з гуманізованих варіабельних доменів легкого ланцюга й/або варіабельних доменів важкого ланцюга, описаних у даному документі, є ілюстративними антитілами й антигензв'язувальними фрагментами відповідно до даного винаходу. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент є гуманізованим. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент є химерним. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент є людськими антитілом або антигензв'язувальним фрагментом.

Згідно з певними варіантами здійснення даного винаходу передбачені антитіла до РАК2, що містять Ес-домен, що містить одну або декілька мутацій, які підсилюють або послабляють зв'язування антитіла з ЕсКп-рецептором, наприклад, за кислого значення рН порівняно з нейтральним значенням рн. Наприклад, даний винахід включає антитіла до РАК2, що містять мутацію в СН2- або СНЗ-ділянці Ес-домену, де мутація(-ї) підвищує(-ють) афінність Ес-домену бо щодо ЕсКп у кислому середовищі (наприклад, в ендосомі, де значення рН варіює від приблизно

5,5 до приблизно 6,0). Такі мутації можуть зумовлювати підвищення значення часу напівжиття антитіла в сироватці крові під час введення тварині. Необмежувальні приклади таких модифікацій Ес включають, наприклад, модифікацію в положенні 250 (наприклад, Е або 0); 250 і 428 (наприклад, І або РЕ); 252 (наприклад, Г/У/ЕЛЛ або Т), 254 (наприклад, 5 або Т) і 256 (наприклад, З/К/О/Е/О або Т); або модифікацію в положенні 428 та/або 433 (наприклад,

НЛ//5/Р/Ю або К) і/або 434 (наприклад, Н/Е або ХУ); або модифікацію в положенні 250 та/або 428; або модифікацію в положенні 307 або 308 (наприклад, ЗО8Е, МЗО8Е) і 434. В одному варіанті здійснення модифікація включає модифікацію 428Ї (наприклад, М4281) і 4345 (наприклад, М4345); модифікацію 4281, 2591 (наприклад, М259І) ії ЗО8Е (наприклад, МЗО8БЕ); модифікацію 433К (наприклад, Н4ЗЗК) і 434 (наприклад, 434У); модифікацію 252, 254 і 256 (наприклад, 252У, 2541 і 256Е); модифікацію 2500) і 428ІЇ (наприклад, 2500 і Ма4281) і модифікацію 307 та/або 308 (наприклад, ЗО8Е або З308Р). У ще одному варіанті здійснення модифікація включає модифікацію 265А (наприклад, 0265А) та/або 297А (наприклад, 0297А).

Усі можливі комбінації вищезгаданих мутацій Ес-домену, а також інші мутації у варіабельних доменах антитіл, розкритих у даному документі, охоплюються обсягом даного винаходу. У деяких варіантах здійснення антитіла містять потрійну мутацію І 234БЕ// 235Е/Р3315 ("ТМ"). ТМ викликає значне зменшення активності зв'язування молекул ЇД1 людини з С1тд, СО64, СОЗ2А і

СО016 людини. Див., наприклад, Одапезуап еї аї., Асіа Сгузіанодг О Віої! СтгувіайПодг. 64:700-704 (2008). Антитіла зі збільшеними значеннями часу напівжиття також можуть бути отримані за допомогою модифікації амінокислотних залишків, ідентифікованих як залучені у взаємодію між

Ес ї ЕсКп-рецептором. Наприклад, уведення потрійної мутації М252у/52541/1256Е (УТЕ) у

СНаг-домен молекул, що являють собою імуноглобулін З (95) людини, викликає підвищення рівня їх зв'язування з неонатальним Ес-рецептором людини (БсКп). Див. патент США Мо 7083784, уміст якого включений у даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.

У деяких варіантах здійснення антитіла містять модифікації ТЕ.

Згідно з певними варіантами здійснення даного винаходу передбачені антитіла до РАК2, що містять одну або декілька мутацій у МН- та/або Мі -доменах, які підсилюють або послабляють зв'язування антитіла з РАК2, наприклад, за кислого значення рН порівняно з нейтральним значенням рН. Наприклад, даний винахід включає антитіла до РАК2, що містять мутацію в

Коо) СОва- (5ЕО ІЮ МО: 4) або СОКЗ-ділянці (ЗЕО ІЮ МО: 5) МН-домену та/"або СОКЗ (ЗЕО ІЮ МО: 10) МІ -домену, при цьому в результаті мутації(-й) відбувається заміщення однієї або декількох амінокислот на гістидин і зниження афінності МН- і/або Мі-домену щодо РАК2 у кислому середовищі (наприклад, в ендосомі, де рН варіює від приблизно 5,5 до приблизно 6,0). Такі мутації можуть зумовлювати підвищення значення часу напівжиття антитіла в сироватці крові під час введення тварині. Необмежувальні приклади таких модифікацій МН включають, наприклад, модифікацію в положеннях амінокислот 4, 5, 7, 8,10, 11, 12, 14, 15, 16 і 17 СОК2 (ЗЕО ІЮО МО: 4) та 1, 2, 4, 5 і 7 СОКЗ (ЗЕО ІО МО: 5). Необмежувальні приклади таких модифікацій МІ. включають, наприклад, модифікацію в положеннях 1, 2, 4, 5,6, 7, 8, 9, 12 і 14

СОКЗ (5ЕО ІО МО: 10). У ще одному варіанті здійснення УН містить модифікації в положеннях 5, 8, 12, 16 і 17 СОМК2 (ЗЕО ІО МО: 4) і положеннях 2 і З СОКЗ (ЗЕО ІЮ МО: 5). Усі можливі комбінації вищезгаданих мутацій УН- і Мі -доменів, а також інші мутації у Ес-домені, розкриті в даному документі, охоплюються обсягом даного винаходу.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачене антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що містить варіабельний домен важкого ланцюга (МН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), при цьому МН містить ) МН-СОКІ, що має амінокислотну послідовність із БЕО ІЮ МО: 3; ії) МН-СОК2, що має амінокислотну послідовність із «БО ІЮО МО: 4, але при цьому в будь-якому одному або декількох із положень амінокислот, що відповідають положенням 1-17 (наприклад, 4, 5 і 7-17) у ЗЕО ІЮ МО: 4, необов'язково є наявним гістидин; і її) МН-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 5, але при цьому в будь-якому одному або декількох із положень амінокислот, що відповідають положенням 1-8 у

ЗЕО ІЮ МО: 5, необов'язково є наявним гістидин; і при цьому МІ. містить ї) М--СОМКІ, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮ МО: 8; її) МІ-СОК2, що має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІО МО: 9; і її) М -СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із ХЕО ІЮ МО: 10; але при цьому в будь-якому одному або декількох із положень амінокислот, що відповідають положенням 1-14 у 5ЕО ІЮ МО: 10, необов'язково є наявним гістидин. У деяких варіантах здійснення МН містить ї) МН-СОК'І, що має амінокислотну послідовність із «ЕО ІЮО МО: 3, ії) МН-

СОК2, що має амінокислотну послідовність із хЕО ІО МО: 4, ії) МН-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із ЗЕ ІО МО: 5, ії при цьому МІ. містить ї) МІ-СОКІ, що має амінокислотну послідовність із БЕО ІО МО: 8, ії) МІ -СОК2, що має амінокислотну послідовність із ФЕО ІЮО МО: 9, 60 ії) МІ-СОКЗ, що має амінокислотну послідовність із 5ЕО ІЮ МО: 10. У деяких варіантах здійснення антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент містить гістидин у положенні амінокислоти, що відповідає будь-якому одному або декільком із положень 7, 8, 12, 15, 16 або 17 у ЗЕО ІО МО: 4. У деяких варіантах здійснення антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент містить гістидин у положенні амінокислоти, що відповідає будь-якому одному або декільком із положень 2 або З у БЕО ІЮ МО: 5. У деяких варіантах здійснення антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент містить гістидин у положенні амінокислоти, що відповідає будь- якому одному або декільком із положень 1, 5, 6 або 14 у 5ЕО ІЮ МО: 10. У деяких варіантах здійснення гістидин є наявним у положеннях амінокислот, що відповідають положенням 5, 8, 12, 16 ї 17 у БЕО ІЮО МО: 4; і при цьому в положеннях амінокислот, що відповідають положенням 2 і

З у 5ЕО ІЮ МО: 5, є наявним гістидин. У деяких варіантах здійснення МН-СОК2 містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається із ЗЕО ІЮО МОЗ: 4, 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, АВА, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, та 811-818. У деяких варіантах здійснення МН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається із БЕО ІО МО5: 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, та 819-820. У деяких варіантах здійснення МІ/-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається із БЕО ІЮ МО5: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790 та 800. У деяких варіантах здійснення МН-СОН2 містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зЗЕО ІЮ МО: 14; при цьому

УН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 560 10 МО: 15, і при цьому МІ-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під БЗЕО

ІО МО: 20. У деяких варіантах здійснення МН-СОК2 містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зХЕО ІЮ МО: 811; МН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 819, ії МІ-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 10 або 20. У деяких варіантах здійснення МН-СОВ2 містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 814; МН-СОВЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5Е0О ІЮ МО: 820, їі МІ -

СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 10 або 20. У деяких варіантах здійснення МН-СОКаІ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 816; МН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під БЕО ІЮ МО: 15, ії МІ-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 10 або 20. У деяких варіантах здійснення МН-СОК2 містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 818; МН-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 15, ії МІ-СОКЗ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зЕО ІЮ МО: 10 або 20. У деяких варіантах здійснення МН містить каркасні ділянки, кожна з яких на щонайменше 80 95, 85 95, 90 Зо, 91 9», 92 90, 93 У, 94 Фо, 95 о, 96 о, 97 У, 98 У», 99 95 або 100 95 ідентична послідовності під «ЕО ІЮ МО: 803-806. У деяких варіантах здійснення М. містить каркасні ділянки, кожна з яких на щонайменше 80 965, 85 95, 90 96, 91 96, 92 90, 93 Зо, 94 95, 95 96, 96 90, 97 9о, 98 95, 99 90 або 100 95 ідентична послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 807-810. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 о, 90 9о, 91 95, 92 Фо, 93 Фо, 94 Фо, 95 У, 96 95, 97 Зо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична будь-якій із послідовностей, вибраних із групи, що складається з 5ЕО ІЮО МО5: 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, А12, 422, 432, 442, А52, 462, 472, АВ2, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 762, 772, 782, та 792. У деяких варіантах здійснення МІ. містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 Фо, 90 Фо, 91 о, 92 Фо, 93 9о, 94 9о, 95 9о, 96 90, 97 90, 98 9», 99 95 або 100 95 ідентична будь-якій із послідовностей, вибраних із групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО5:7,17,27,37,47, 57,67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, бо 407, А17, А27, АЗ7, 447, 457, Аб7, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597,

607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, та 797. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮО МО: 12, ії МІ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІО МО: 17. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІО МО: 821, і МІ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО І МО: 7 або 17. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під «ЕО ІЮ МО: 824, і МІ. містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5БЕО ІЮ МО: 7 або 17. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під БЕО ІЮ МО: 827, і МІ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІЮО МО: 7 або 17. У деяких варіантах здійснення МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під 5ЕО ІО МО: 831, і МІ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зЕО ІЮО МО: 7 або 17.

Даний винахід також включає антитіла до РАК2, що містять химерну константну ділянку важкого ланцюга (СН), де химерна СН-ділянка містить сегменти, отримані з СН-ділянок більше ніж одного ізотипу імуноглобуліну. Наприклад, антитіла відповідно до даного винаходу можуть містити химерну СН-ділянку, що містить частину СН2-домену або весь СН2-домен, отриманий із молекули Ідс:ї людини, ЇдОС2 людини або ІдсСа4 людини, об'єднаний із частиною СНЗ-домену або всім СНЗ-доменом, отриманим із молекули Їдс: людини, ЇдО2 людини або Ідса4 людини. Згідно з певними варіантами здійснення антитіла відповідно до даного винаходу містять химерну СН- ділянку, що містить химерну шарнірну ділянку. Наприклад, химерний шарнір може містити амінокислотну послідовність, що являє собою "верхній шарнір" (амінокислотні залишки від положення 216 до 227 згідно з нумерацією за ЕЕ), отриману із шарнірної ділянки Їдс1 людини,

Ідс2 людини або Ідб4 людини, об'єднану з послідовністю, що являє собою "нижній шарнір" (амінокислотні залишки від положення 228 до 236 згідно з нумерацією за ЕО), отриманою із шарнірної ділянки Їдс:ї людини, дО» людини або Ідс4 людини.

Згідно з певними варіантами здійснення химерна шарнірна ділянка містить амінокислотні залишки, отримані з "верхнього шарніра" їдбі людини або дб. людини, та амінокислотні залишки, отримані з "нижнього шарніра" дО» людини. Антитіло, що містить химерну СН-ділянку,

Зо як описується в даному документі, у певних варіантах здійснення може демонструвати модифіковані Ес-ефекторні функції без небажаного впливу на терапевтичні або фармакокінетичні властивості антитіла (див., наприклад, О5 2015-0203591 АТ).

Даний винахід включає антитіла або антигензв'язувальні фрагменти до РАКЗ2, які взаємодіють з однією або декількома амінокислотами РАК2. Епітоп, з яким зв'язуються антитіла, може складатися з однієї безперервної послідовності з З або більше (наприклад, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше) амінокислот РАК2. Як альтернатива епітоп може складатися із сукупності амінокислот (або амінокислотних послідовностей) РАК2, що не утворюють безперервну послідовність.

Різні методики, відомі рядовим фахівцям у даній галузі, можуть бути використані для встановлення того, " чи взаємодіє антитіло з однією або декількома амінокислотами" у поліпептиді або білку. Ілюстративні методики включають, наприклад, стандартний аналіз із перехресним блокуванням, такий як описаний в Апііродіє5, Нагіоу/ апа ІГапе (Соїа бргіпд Нагрог

Ргезв, Соїд бргіпду Нат., МУ), мутаційний аналіз на основі сканування за аланіном, блот-аналіз пептидів (КеїіпеКе, 2004, Меї/тоа5 Мої Віо! 248:443-463) та аналіз із використанням розщеплення на пептиди. Крім того, можна застосовувати способи, такі як вирізання епітопа, екстракція епітопа та хімічна модифікація антигенів (Тотег, 2000, Ргоївіп Зсіепсе 9:487-496). Іншим способом, який може бути використаний для ідентифікації в поліпептиді амінокислот, з якими взаємодіє антитіло, є воднево-дейтерієвий обмін, що виявляється за допомогою мас- спектрометрії. Загалом спосіб на основі воднево-дейтерієвого обміну передбачає мічення білка, що становить інтерес, за допомогою дейтерію з наступним зв'язуванням антитіла з міченим дейтерієм білком. Потім комплекс білок/антитіло переносять у воду, щоб воднево-дейтерієвий обмін відбувся у всіх залишках, крім залишків, захищених антитілом (які залишаються міченими дейтерієм). Після дисоціації антитіла цільовий білок піддають розщепленню протеазою та мас- спектрометричному аналізу, у такий спосіб виявляючи мічені дейтерієм залишки, які відповідають специфічним амінокислотам, з якими взаємодіє антитіло. Див., наприклад, Епгіпд (1999) Апа/|мііса! Віоспетівігу 267 (2):252-259; Епдеп апа тій (2001) Апа)ї. Спет. 73:256А-265А.

Даний винахід, крім того, включає антитіла до РАК2 або їхні антигензв'язувальні фрагменти, які зв'язуються з тим самим епітопом, що й будь-які з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, описаних у даному документі (наприклад, антитіло або антигензв'язувальний 60 фрагмент, що містять амінокислотні послідовності зі «ЕО ІЮ МО: 12 і 17). Подібно даний винахід також включає антитіла та антигензв'язувальні фрагменти до РАК2, які конкурують за зв'язування з РАК2 з будь-яким з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, описаних у даному документі (наприклад, антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, що містить амінокислотні послідовності зі 5ЕО ІЮО МО: 12 ї 17). Фахівець може легко встановити, чи зв'язується антитіло з тим же епітопом, що й антитіло порівняння до РАК2, або конкурує за зв'язування з ним, із застосуванням стандартних способів, відомих із рівня техніки та ілюстрованих у даному документі. Наприклад, для встановлення того, чи зв'язується досліджуване антитіло з тим же епітопом, що й антитіло порівняння до РАК2 відповідно до даного винаходу, забезпечують зв'язування антитіла порівняння з білюом РАК2. Потім оцінюють здатність досліджуваного антитіла зв'язуватися з молекулою РАК2. Якщо досліджуване антитіло здатне зв'язуватися з РАК2 після насичення зв'язування антитілом порівняння до

РАК2, можна дійти висновку, що досліджуване антитіло зв'язується з епітопом, відмінним від того, з яким зв'язується антитіло порівняння до РАК2. З іншого боку, якщо досліджуване антитіло не здатне зв'язуватися з молекулою РАК2 після насичення зв'язування антитілом порівняння до РАК2, тоді досліджуване антитіло може зв'язуватися з тим же епітопом, що й епітоп, з яким зв'язується антитіло порівняння до РАКЗ2 відповідно до даного винаходу. Потім можна провести додаткові стандартні експерименти (наприклад, аналіз із внесенням мутацій у пептид та аналіз зв'язування), щоб підтвердити, чи дійсно спостережувана відсутність зв'язування досліджуваного антитіла зумовлена зв'язуванням з тим же епітопом, з яким зв'язується антитіло порівняння, або за спостережувану відсутність зв'язування відповідає стеричне блокування (або інше явище). Такі експерименти можуть бути виконані із застосуванням ЕГІЗА, КІА, Віасоге, проточної цитометрії або будь-якого іншого кількісного або якісного аналізу зв'язування антитіл, доступного з рівня техніки. Згідно з певними варіантами здійснення даного винаходу, два антитіла зв'язуються з тим самим епітопом (або епітопами, що перекриваються), якщо, наприклад, 1-, 5-, 10-, 20- або 100-кратний надлишок одного антитіла інгібує зв'язування іншого на щонайменше 50 95, але переважно 75 95, 90 95 або навіть 99 95, у разі визначення в аналізі конкурентного зв'язування (див., наприклад, Уипупапз еї аї., Сапсег

Вев. 1990:50:1495-1502).

Альтернативно вважається, що два антитіла зв'язуються з тим самим епітопом, якщо по суті

Зо всі амінокислотні мутації в антигені, які забезпечують зменшення або попередження зв'язування одного антитіла, забезпечують зменшення або попередження зв'язування іншого. Вважається, що два антитіла мають "епітопи, що перекриваються", якщо тільки деяка підмножина амінокислотних мутацій, які забезпечують зменшення або попередження зв'язування одного антитіла, забезпечують зменшення або попередження зв'язування іншого.

Щоб установити, чи конкурує антитіло за зв'язування (або перехресно конкурує за зв'язування) з антитілом порівняння до РАК2, описаний вище спосіб зв'язування виконується у двох напрямках. У разі першого напрямку забезпечують зв'язування антитіла порівняння з білком РАК2 із забезпеченням умов для насичення з наступною оцінкою зв'язування досліджуваного антитіла з молекулою РАК. У разі другого напрямку забезпечують зв'язування досліджуваного антитіла з молекулою РАК із забезпеченням умов для насичення з наступною оцінкою зв'язування антитіла порівняння з молекулою РАК2. Якщо у разі обох напрямків тільки перше (насичувальне) антитіло здатне зв'язуватися з молекулою РАК, тоді доходять висновку про те, що досліджуване антитіло й антитіло порівняння конкурують за зв'язування з РАК2. Як буде зрозуміло рядовому фахівцю в даній галузі, антитіло, яке конкурує за зв'язування з антитілом порівняння, не обов'язково може зв'язуватися з тим же епітопом, що й антитіло порівняння, але може стерично блокувати зв'язування антитіла порівняння шляхом зв'язування епітопа, що перекривається, або сусіднього епітопа.

Способи одержання моноклональних антитіл, у тому числі повністю людських моноклональних антитіл, відомі з рівня техніки. Будь-які такі відомі способи можна застосовувати в контексті даного винаходу для одержання антитіл людини, які специфічно зв'язуються з РАК2 людини.

Під час застосування технології МЕГОСІММИОМЕ М, наприклад, або будь-якого іншого відомого способу одержання повністю людських моноклональних антитіл спочатку виділяють високоафінні химерні антитіла до РАК2, що містять варіабельну ділянку людини та константну ділянку миші. Як в експериментальному розділі нижче, антитіла характеризують і відбирають за бажаними характеристиками, у тому числі за афінністю, селективністю, епітопом тощо. За необхідності константні ділянки миші заміняють бажаною константною ділянкою людини, наприклад з Ідс: або ІдсСа дикого типу або модифікованого, з одержанням повністю людського антитіла до РАК2. У той час як вибрана константна ділянка може варіювати залежно від бо конкретного застосування, такі характеристики, як високоафінне зв'язування антигену та цільова специфічність, властиві варіабельній ділянці У деяких випадках повністю людські антитіла до РАК2 виділяють безпосередньо з антигенпозитивних В-клітин.

Антитіла та фрагменти антитіл до РАКЗ2 відповідно до даного винаходу охоплюють білки, що мають амінокислотні послідовності, які можуть відрізнятися від послідовностей описаних антитіл, але які зберігають здатність зв'язувати РАК2 (наприклад, 5ЕО ІЮО МО: 801), або, більш конкретно, у деяких варіантах здійснення прив'язаний ліганд РАК2 (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 802). Такі варіантні антитіла та фрагменти антитіл містять одне або декілька з додавань, делецій або замін амінокислот порівняно з вихідною послідовністю, але виявляють біологічну активність, яка по суті еквівалентна активності описаних антитіл. Подібно послідовності ДНК, що кодують антитіло до РАК відповідно до даного винаходу, охоплюють послідовності, які містять одне або декілька з додавань, делецій або замін нуклеотидів порівняно з розкритими послідовностями, але які кодують антитіло або фрагмент антитіла до РАК2, які є по суті біоеквівалентними антитілу або фрагменту антитіла до РАК2 відповідно до даного винаходу.

Приклади таких варіантних амінокислотних послідовностей і послідовностей ДНК обговорюються вище.

Два антитіла або антигензв'язувальних фрагменти вважають біоеквівалентними, якщо, наприклад, вони є фармацевтичними еквівалентами або фармацевтичними альтернативами, чия швидкість і ступінь абсорбції не демонструють значної відмінності під час уведення в тій самій молярній дозі в подібних експериментальних умовах у вигляді або однієї дози, або декількох доз. Деякі антитіла або антигензв'язувальні фрагменти будуть вважатися еквівалентами або фармацевтичними альтернативами, якщо вони еквівалентні за ступенем їхньої абсорбції, але не за швидкістю їхньої абсорбції, і все-таки можуть розглядатися як біоеквівалентні, оскільки такі відмінності у швидкості абсорбції є навмисними та позначаються в маркуванні, не є істотними для досягнення ефективних концентрацій лікарського засобу в організмі, наприклад під час тривалого застосування, та вважаються з медичного погляду незначними для конкретного досліджуваного лікарського препарату.

У деяких варіантах здійснення два антитіла або антигензв'язувальних фрагменти є біоеквівалентними, якщо немає клінічно значущих відмінностей у їхній безпеці, чистоті й дієвості.

Зо У деяких варіантах здійснення два антитіла або антигензв'язувальних фрагменти є біоеквівалентними, якщо для пацієнта можна чергувати один або декілька разів продукт порівняння та біологічний продукт без очікуваного підвищення ризику виникнення побічних ефектів, що включають клінічно значущу зміну імуногенності або зниження ефективності порівняно із продовженням терапії без такого чергування.

У деяких варіантах здійснення два антитіла або антигензв'язувальних фрагменти є біоеквівалентними, якщо вони обидва діють за загальним механізмом або механізмами дії для умови або умов застосування в тому ступені, у якому такі механізми відомі.

Біоеквівалентність може бути продемонстрована способами іп мімо та іп міго. Визначення біоеквівалентності включає, наприклад, (а) дослідження іп мімо на людях або інших ссавцях, під час якого концентрацію антитіла або його метаболітів визначають у крові, плазмі крові, сироватці крові або іншій біологічній рідині залежно від часу; (б) дослідження іп міго, яке було узгоджене із даними про біодоступність для людини іп мімо і є обгрунтовано прогностичним щодо таких; (с) дослідження іп мімо на людях або інших ссавцях, під час якого відповідний негайний фармакологічний ефект антитіла (або його мішені) визначають залежно від часу; і (а) добре контрольоване клінічне випробування, у якому встановлюють безпеку, ефективність, або біодоступність, або біоеквівалентність антитіла.

Біоеквівалентні варіанти антитіл до РАК2 відповідно до даного винаходу можуть бути сконструйовані, наприклад, шляхом здійснення різних замін залишків або послідовностей або видалення кінцевих або внутрішніх залишків або послідовностей, що не є необхідними для біологічної активності. Наприклад, залишки цистеїну, несуттєві для біологічної активності, можуть бути вилучені або замінені на інші амінокислоти для попередження утворення непотрібних або некоректних внутрішньомолекулярних дисульфідних містків під час ренатурації. В інших контекстах біоеквівалентні антитіла або антигензв'язувальні фрагменти можуть включати варіанти антитіла до РАК2, що містять амінокислотні зміни, які забезпечують модифікацію характеристик глікозилювання антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, наприклад мутації, які забезпечують попередження або усунення глікозилювання.

У даному винаході згідно з певними варіантами здійснення передбачені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти до РАКА, які зв'язуються з РАК2 людини, але не з РАК2 інших видів. Даний винахід також включає антитіла до РАК, які зв'язуються з РАК2 людини та з 60 РАК2 від одного або декількох відмінних від людини видів. Наприклад, антитіла до РАК2 відповідно до даного винаходу можуть зв'язуватися з РАК2 людини та можуть зв'язуватися або не зв'язуватися, залежно від конкретного випадку, з одним або декількома з РАК2 миші, щура, морської свинки, хом'яка, піщанки, свині, кішки, собаки, кролика, кози, вівці, корови, коня, верблюда, макаки-крабоїда, мармозетки, резуса або шимпанзе. Згідно з певними варіантами здійснення антитіла або антигензв'язувальні фрагменти зв'язуються з РАК2 у клітинах А549 людини, клітинах КМКК щура, клітинах СУМОМ-КІ1 макаки-крабоїда або клітинах І І /2 миші.

Даний винахід охоплює моноклональні антитіла до РАК2, кон'юговані з терапевтичним компонентом ("імунокон'югат"), таким як цитотоксин, хіміотерапевтичний засіб, імуносупресант або радіоїзотоп. Приклади придатних цитотоксичних засобів і хіміотерапевтичних засобів для утворення імунокон'югатів відомі з рівня техніки (див., наприклад, УМО 05/103081).

У деяких варіантах здійснення антитіла відповідно до даного винаходу можуть бути моноспецифічними, біспецифічними або мультиспецифічними. Мультиспецифічні антитіла можуть бути специфічними щодо різних епітопів одного цільового поліпептиду або можуть містити антигензв'язувальні домени, специфічні щодо більше ніж одного цільового поліпептиду.

Див., наприклад, Тий еї аї., 1991, У. Іттипої. 147:60-69; Киїег єї а!І., 2004, Тгтепаз Віоїеснппо)Ї. 22:238-244. Антитіла або антигензв'язувальні фрагменти до РАК2 відповідно до даного винаходу можуть бути з'єднані з іншою функціональною молекулою, наприклад іншим пептидом або білком, або спільно експресуватися з нею. Наприклад, антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент можуть бути функціонально з'єднані (наприклад, за допомогою хімічного сполучення, генетичного злиття, нековалентного зв'язку або іншим способом) з однією або декількома іншими молекулярними структурами, такими як інші антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, з одержанням біспецифічного або мультиспецифічного антитіла з другою специфічністю зв'язування. Наприклад, даний винахід включає біспецифічні антитіла, у яких одне плече імуноглобуліну є специфічним щодо РАК2 людини або його фрагмента, а інше плече імуноглобуліну є специфічним щодо другої терапевтичної мішені або кон'юговане з терапевтичним компонентом.

Ілюстративний формат біспецифічного антитіла або антигензв'язувального фрагмента, який може використовуватися в контексті даного винаходу, передбачає застосування першого СНЗ домену імуноглобуліну (4) і другого СНЗ домену Ід, де перший і другий СНЗ домени Ід відрізняються один від одного щонайменше однією амінокислотою та де відмінність щонайменше за однією амінокислотою знижує зв'язування біспецифічного антитіла з білком А порівняно з біспецифічним антитілом без відмінності за амінокислотою. В одному варіанті здійснення перший СНЗ домен Ід зв'язує білок А, а другий СНЗ домен Ід містить мутацію, яка знижує ступінь або пригнічує зв'язування білка А, таку як модифікація НО5К (за нумерації екзонів за ІМОТ; Н4З5К за нумерації за ЕО). Другий СНЗ може додатково містити модифікацію

У96Е (за ІМСТ; У436Е за ЕМО). Додаткові модифікації, які можуть перебувати в другому СНЗ, включають наступні: О16Е, 118М, М445, К52М, М57М їі М82І (за ІМОСТ; О356Е, І358М, М3845,

К392М, М397М і М4221І за ЕУ) у разі антитіл Ідс1; М445, К52М і М82І (ІМОСТ; М3845, КЗ392М і М4221 за ЕУ) у разі антитіл Ідс2 і О15К, М445, К52М, М57М, КбОК, Е790 і М82І (за ІМОТ; ОЗ55К,

М3845, КЗ392М, М397М, К409К, Е4190 ї М422І за БЕ) у разі антитіл Ід04. Варіації в біспецифічному форматі антитіла, описані вище, передбачені обсягом даного винаходу.

Інші ілюстративні біспецифічні формати, які можна застосовувати в контексті даного винаходу, включають без обмеження, наприклад, біспецифічні формати на основі 5сЕм або діатіла, злиті структури типу ІдсС-5сЕм, подвійний варіабельний домен (0МО)-Ід, квадрогібридому, структури із з'єднанням за типом "виступи-в-западини", структури із загальним легким ланцюгом (наприклад, загальним легким ланцюгом із з'єднанням за типом "виступи-в- западини" тощо), Сто55Маб, Сто55Рар, (ЗЕЕБ)роду, структури з "лейциновою застібкою",

Юиороду, ІдсС1/Л9052, Бар подвійної дії (ОАР)-сОс і Мар«2»біспецифічні формати (огляд вищезгаданих форматів див., наприклад, у Ківєїп єї аї. 2012, тАбБз 4:6, 1-11 і посиланнях, що цитуються там). Біспецифічні антитіла або антигензв'язувальні фрагменти також можуть бути сконструйовані із застосуванням кон'югації пептид/нуклеїнова кислота, наприклад, такої, за якої використовуються амінокислоти, що не зустрічаються в природі, з ортогональною хімічною реакційною здатністю для створення сайт-специфічних кон'югатів антитіло-олігонуклеотид, які потім самостійно збираються в мультимерні комплекси з визначеною композицією, валентністю та геометрією (див., наприклад, Каапе еї аїЇ., 9). Ат. С ет. 5ос. |(електронна публікація: 4 грудня, 20121).

С. Нуклеїнові кислоти та системи експресії

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена нуклеїнова кислота, здатна експресувати будь-які з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному бо документі. Нуклеїнові кислоти можуть бути однонитковими або двонитковими молекулами ДНК або РНК. У наступних варіантах здійснення послідовності нуклеїнової кислоти антитіла або антигензв'язувального фрагмента можуть бути виділеними, рекомбінантними й/або злитими з гетерологічною нуклеотидною послідовністю або в бібліотеці ДНК. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 Фо, 90 95, 91 Фо, 92 95, 93 Фо, 94 95, 95 Фо, 96 95, 97 Ус, 98 У, 99 95 або 100 95 ідентична будь-якій із ЗЕО ІЮ МОЗ5: 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461, 471, 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 631, 641, 651, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 751, 761, 771, 781, та/лабо 791. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 Фо, 90 Фо, 91 о, 92 Фо, 93 9о, 94 9о, 95 9о, 96 90, 97 90, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична будь-якій із ЗЕО ІО МОз5: 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 626, 636, 646, 656, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 756, 766, 776, 786, та/або 796. У конкретних варіантах здійснення нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 Фо, 91 9», 92 Ор, 93 Фо, 94 9, 95 95, 96 о, 97 9, 98 Ус, 99 95 або 100 95 ідентична ЗЕО ІО МО: 1, 6, 11 і/або 16.

У певних варіантах здійснення нуклеїнові кислоти, що кодують антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, також містять нуклеотидні послідовності, які гібридизуються за умов високої жорсткості з полінуклеотидом, що кодує будь-яку з вищезгаданої нуклеотидної послідовності антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, або комплементарними йому послідовностями. У деяких варіантах здійснення нуклеїнові кислоти гібридизуються за умов високої жорсткості з полінуклеотидом, що кодує амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 91 9, 92 95, 93 9, 94 95, 95 9», 96 95, 97 9, 98 95, 99 90 або 100 95 ідентична будь-якій із зЗЕО ІЮ МО5: 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, АЗ2, 442, 452, 462, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 152, 162, 772, 782, та 792. У деяких варіантах здійснення нуклеїнові кислоти гібридизуються за умов високої жорсткості з полінуклеотидом, що кодує амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 91 9, 92 95, 93 9, 94 95, 95 9», 96 95, 97 9, 98 95, 99 90 або 100 95 ідентична будь-якій із зЗЕО ІЮ МО5: 7, 17,27, 37,47, 57,67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, 417, 427, АЗ7, 447, 457, 467, А77, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, та 797. Рядовому фахівцю у даній галузі буде зрозуміло, що умови відповідної жорсткості, які забезпечують гібридизацію ДНК, можуть варіювати. Наприклад, гіоридизацію можна виконувати зі 6,0 х хлориду натрію/цитрату натрію (55С42) за приблизно 4520 із наступним промиванням за допомогою 2,0 х 550 за 5020. Наприклад, концентрація солі на стадії промивання може бути вибрана з діапазону концентрацій від відповідних умовам низької жорсткості, приблизно 2,0 х 55: за 502С, до відповідних умовам високої жорсткості, приблизно 0,2 х 550 за 5020. Крім того, температура на стадії промивання може бути підвищена від відповідної умовам низької жорсткості, кімнатної температури, що становить приблизно 2226, до відповідної умовам високої жорсткості, приблизно 652С. | значення температури, і вміст солі можуть варіювати, або значення температури, або концентрація солі можуть бути постійними, тоді як інші змінні змінюються. В одному варіанті здійснення в даному винаході передбачені нуклеїнові кислоти, які гібридизуються за умов низької жорсткості, відповідних застосуванню 6 х

ЗЗС за кімнатної температури з наступним промиванням із застосуванням 2 х З5С за кімнатної температури.

Виділені нуклеїнові кислоти, які відрізняються від нуклеїнових кислот, що кодують антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, через виродженість генетичного коду, також перебувають у межах обсягу даного винаходу. Наприклад, багато амінокислот позначаються більше ніж одним триплетом. Кодони, які визначають ту ж амінокислоту, або синоніми (наприклад, СА і САС є синонімами гістидину) можуть зумовити виникнення "мовчазних" мутацій, які не впливають на амінокислотну послідовність білка. Однак очікується, що в клітинах ссавців будуть виникати випадки поліморфізму послідовностей ДНК, які будуть зумовлювати зміни в амінокислотних послідовностях досліджуваних білків. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що такі варіації одного або декількох нуклеотидів (приблизно до 3-5 95 нуклеотидів) у 60 нуклеїнових кислотах, що кодують конкретний білок, можуть існувати між індивідами даного виду через природні варіації алелів. Усі без винятку такі варіанти нуклеотидів і випадки поліморфізму амінокислот, що виникають у результаті, перебувають у межах обсягу даного винаходу.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений вектор, що містить будь-яку з нуклеїнових кислот, розкритих у даному документі. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачена клітина-хазяїн, що містить будь-який із векторів, розкритих у даному документі.

Незалежно від того, чи є антитіло відповідно до даного винаходу повнорозмірним антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, антитіла та антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу можна експресувати у лініях клітин за допомогою способу рекомбінації. У таких варіантах здійснення послідовності, що кодують конкретні антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, можна використовувати для трансформації придатної клітини- хазяїна, такої як клітина-хазяїн ссавця або клітина-хазяїн дріжджів. Згідно із цими варіантами здійснення трансформація може бути досягнута із застосуванням будь-якого відомого способу введення полінуклеотидів у клітину-хазяїна, включаючи, наприклад, упакування полінуклеотиду у вірус (або у вірусний вектор) і трансдукцію клітини-хазяїна вірусом (або вектором), або за допомогою процедур трансфекції, відомих із рівня техніки. Зазвичай використовувана процедура трансформації може залежати від хазяїна, що підлягає трансформації. Способи введення гетерологічних полінуклеотидів у клітини ссавців добре відомі з рівня техніки та включають без обмеження декстран-опосередковану трансфекцію, осадження фосфатом кальцію, полібрен-опосередковану трансфекцію, злиття протопластів, електропорацію, інкапсуляцію полінуклеотиду(с-ів) у ліпосомах і пряму мікроїін'єкцію ДНК у ядра.

Згідно з певними варіантами здійснення даного винаходу молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує амінокислотну послідовність константної ділянки важкого ланцюга (усю або частину), варіабельної ділянки важкого ланцюга відповідно до даного винаходу, константної ділянки легкого ланцюга або варіабельної ділянки легкого ланцюга відповідно до даного винаходу, вставляють у відповідний вектор експресії із застосуванням стандартних методик лігування. У переважному варіанті здійснення константна ділянка важкого або легкого ланцюга приєднується до С-кінця відповідної варіабельної ділянки та лігується у вектор експресії. Вектор зазвичай

Зо вибирають так, щоб він був функціональним у конкретній використовуваній клітині-хазяїні (тобто вектор є сумісним із механізмом клітини-хазяїна, так що може відбуватися ампліфікація гена й/або експресія гена). Огляд векторів експресії див. у соєдаеєї (ед.), 1990, Мей. Еплутої. Мої. 185, Асадетіс Рге55. М.У. У контексті експресії антитіл як важкий, так і легсий ланцюг може експресуватися з того самого вектора (наприклад, з того самого або різних промоторів, що наявні у тому самому векторі), або важкий і легкий ланцюги можуть експресуватися з різних векторів. У певних варіантах здійснення важкий і легкий ланцюги експресуються з різних векторів, які трансфікуються в ту саму клітину-хазяїна та спільно експресуються. Незалежно від того, чи експресуються важкий і легкий ланцюги в тій самій клітині-хазяїні з того самого вектора або з різних векторів, ланцюги можуть потім зв'язуватися з утворенням антитіла (або фрагмента антитіла, залежно від частин важкого та легкого ланцюгів, що експресуються).

Зазвичай вектори експресії, використовувані в будь-якій із клітин-хазяїв, будуть містити послідовності для підтримки плазміди та для клонування й експресії екзогенних нуклеотидних послідовностей. Такі послідовності, що сукупно називаються "фланкувальними послідовностями", у певних варіантах здійснення зазвичай будуть включати одну або декілька наступних нуклеотидних послідовностей: промотор, одну або декілька енхансерних послідовностей, точку початку реплікації, послідовність термінації транскрипції, повну послідовність інтрона, що містить донорний та акцепторний сайти сплайсингу, послідовність, що кодує лідерну послідовність для секреції поліпептиду, сайт зв'язування з рибосомою, послідовність поліаденілювання, полілінкерну ділянку для вставки нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, що підлягає експресії, та елемент, що являє собою селективний маркер. Ці частини векторів добре відомі, та існує багато загальнодоступних векторів, які можна вибирати та використовувати для експресії білків. Можна легко вибрати вектори, виходячи з бажаної клітини-хазяїна та бажаного застосування.

Точка початку реплікації зазвичай є частиною цих векторів експресії прокаріотів, що здобуваються на комерційній основі, і точка початку сприяє ампліфікації вектора в клітині- хазяїні. Якщо вибраний вектор не містить сайт, що являє собою точку початку реплікації, його можна синтезувати хімічним способом на основі відомої послідовності та лігувати у вектор.

Наприклад, точка початку реплікації із плазміди рВК322 (Мем Еподіапа Віоїаб5, Беверлі,

Массачусетс, США) є придатною для більшості грамнегативних бактерій, а точки початку різних бо вірусів (наприклад, ЗМ40, поліоми, аденовірусу, вірусу везикулярного стоматиту (М5М) або папіломавірусів, таких як НРМ або ВРУ) застосовні для векторів клонування в клітинах ссавців.

Зазвичай компонент, що являє собою точку початку реплікації, не потрібний для векторів експресії в ссавців (наприклад, точка початку 5М40 часто використовується тільки тому, що вона також містить ранній промотор вірусу).

Вектори експресії та клонування відповідно до даного винаходу зазвичай будуть містити промотор, який розпізнається організмом-хазяїном і функціонально пов'язаний із молекулою, що кодує важкий й/або легкий ланцюги. Промотори являють собою нетранскрибовані послідовності, розташовані вище (тобто у напрямку 5") відносно стартового кодону структурного гена (зазвичай у межах від приблизно 100 до 1000 п. н.), які контролюють транскрипцію структурного гена. Промотори зазвичай групуються в один із двох класів: індуцибельні промотори та конститутивні промотори. Індуцибельні промотори ініціюють підвищення рівнів транскрипції ДНК, що перебуває під їхнім контролем, у відповідь на деякі зміни умов культивування, таких як наявність або відсутність поживної речовини або зміна температури. З іншого боку, конститутивні промотори ініціюють безперервне продукування генного продукту; тобто контроль над експресією генів є незначним або взагалі відсутній. Добре відома велика кількість промоторів, що розпізнаються різними потенційними клітинами-хазяями. Придатний промотор функціонально зв'язується із ДНК, що кодує важкий ланцюг або легкий ланцюг, що входять до складу антитіла або антигензв'язувального фрагмента відповідно до даного винаходу. У певних варіантах здійснення той самий промотор використовується як для важкого, так і для легкого ланцюга. В інших варіантах здійснення для кожного використовуються різні промотори (наявні в тому самому або різних векторах).

Придатні промотори для використання з хазяями, що являють собою дріжджі, також добре відомі з рівня техніки. Енхансери дріжджів переважно використовуються із промоторами дріжджів. Придатні промотори для використання із клітинами-хазяями ссавців добре відомі та включають без обмеження промотори, отримані з геномів вірусів, таких як вірус поліоми, вірус віспи курей, аденовірус (такий як аденовірус 2), вірус папіломи великої рогатої худоби, вірус саркоми птахів, цитомегаловірус, ретровіруси, вірус гепатиту В і найбільш переважно вірус мавп 40 (5М40). Інші придатні промотори ссавців включають гетерологічні промотори ссавців, наприклад, промотори теплового шоку та промотор актину.

Зо Додаткові промотори, які можуть становити інтерес, включають без обмеження ділянку раннього промотора 540 (Вегпоївї апа Спатброп, 1981, Маште 290:304-10); промотор СМУ; промотор, що міститься в 3' довгому кінцевому повторі вірусу саркоми Рауса (Уататоїйо еї аї., 1980, СеїІ 22:787-97); промотор тимідинкінази герпесу (Ууадпег еї аї., 1981, Ргос. Май. Асай. збі.

ИБА 78:1444-45); регуляторні послідовності гена металотіоніну (Вгіпеїтег еї аї., 1982, Майшге 296:39-42); вектори експресії прокаріотів, такі як промотор бета-лактамази (мМійа-Катагоїй еї аї., 1978, Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 75:3727-31) або промотор їас (ОеВоег єї аї., 1983, Ргос. Маї).

Асай. 5сі. ОБА 80:21-25). Також становлять інтерес наступні ділянки транскрипційного контролю тварин, які виявляють тканинну специфічність і були використані в трансгенних тварин: контрольна ділянка гена еластази І, яка активна в ацинозних клітинах підшлункової залози (БМ єї а!., 1984, Сеї! 38:639-46; Огпії» єї а!., 1986, Соїай ріпа Натбог Зутр. Оцапі. Вісі. 50:399- 409 (1986); Масропаїа, 1987, Нераїоіоду 7:425-515); ділянка контролю гена інсуліну, яка активна в бета-клітинах підшлункової залози (Напайап, 1985, Маїшге 315:115-22); ділянка контролю гена імуноглобуліну, яка активна в лімфоїдних клітинах (Сго55спейді еї аї., 1984, Сеї! 38:647-58;

Адатез евї а!., 1985, Майте 318:533-38; АіІехапаег єї аї!., 1987, Мої. Сеї). Віо!. 7:1436-44); ділянка контролю вірусу пухлини молочної залози миші, яка активна в клітинах яєчка, молочної залози, лімфоїдних і тучних клітинах (Іедег еї аї., 1986, СеїЇ 45:485-95); ділянка контролю гена альбуміну, яка активна в печінці (РіпКегі еї аі., 1987, Сепе5 апа Оємеї. 1:268-76); ділянка контролю гена альфа-фетопротеїну, яка активна в печінці (Кгитіацтї еї аї., 1985, Мої. СеїІ. Віої. 5:1639-48; Наттег єї аїЇ. 1987, Зсіепсе 235:53-58); ділянка контролю гена альфа-1- антитрипсину, яка активна в печінці (Кеїзеу еї аі!., 1987, Сепе5 апа ЮОемеї. 1:161-71); ділянка контролю гена бета-глобіну, яка активна в мієлоїдних клітинах (Модгат еї аї., 1985, Маїшиге 315:338-40; Коїїаз єї а!., 1986, Сеї! 46:89-94); ділянка контролю гена основного білка мієліну, яка активна в олігодендроцитах у головному мозку (Кеаднеаа еї аї., 1987, СеїІ 48:703-12); ділянка контролю гена легкого ланцюга 2 міозину, яка активна в скелетних м'язах (запі, 1985, Маїшге 314:283-86); і ділянка контролю гена гонадотропного рилізинг--ормону, яка активна в гіпоталамусі (Мазоп еї аї., 1986, 5сієпсе 234:1372-78).

Вектор також може містити енхансерну послідовність для підвищення рівня транскрипції

ДНК, що кодує легкий ланцюг або важкий ланцюг.

Вектори експресії відповідно до даного винаходу можуть бути сконструйовані з вихідного бо вектора, такого як комерційно доступний вектор. Такі вектори можуть містити або можуть не містити всі з необхідних фланкувальних послідовностей. Якщо одна або декілька з фланкувальних послідовностей, описаних у даному документі, ще не наявні у векторі, вони можуть бути отримані окремо та ліговані у вектор. Способи, використовувані для одержання кожної із фланкувальних послідовностей, добре відомі фахівцю в даній галузі.

Після того як вектор був сконструйований і молекула нуклеїнової кислоти, що кодує легкий ланцюг або важкий ланцюг або легкий ланцюг і важкий ланцюг, що входять до складу антитіла або антигензв'язувального фрагмента відповідно до даного винаходу, була вставлена у відповідний сайт вектора, готовий вектор може бути вставлений у придатну клітину-хазяїна для ампліфікації й/або експресії поліпептиду. Трансформація вектора експресії у вибрану клітину- хазяїна може бути здійснена добре відомими способами, що включають трансфекцію, інфекцію, спільне осадження фосфатом кальцію, електропорацію, мікроін'єкцію, ліпофекцію, трансфекцію, опосередковану ОЕАЕ-декстраном, або інші відомі методики. Вибраний спосіб буде частково залежати від типу використовуваної клітини-хазяїна. Ці способи та інші придатні способи добре відомі фахівцю.

Клітина-хазяїн під час культивування у відповідних умовах синтезує антитіло або антигензв'язувальний фрагмент відповідно до даного винаходу, які згодом можуть бути зібрані з культурального середовища (якщо клітина-хазяїн секретує їх у середовище) або безпосередньо із клітини-хазяїна, що продукує їх (якщо вона їх не секретує). Вибір придатної клітини-хазяїна буде залежати від різних факторів, таких як бажані рівні експресії, модифікації поліпептиду, які є бажаними або необхідними для активності (такі як глікозилювання або фосфорилювання) і легкість укладання в біологічно активну молекулу.

Клітинні лінії ссавців, доступні як клітини-хазяї для експресії, добре відомі з рівня техніки та включають без обмеження багато іморталізованих ліній клітин, доступних з Американської колекції типових культур (АТСС), у тому числі без обмеження клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), клітини Неї а, клітини нирки дитинчати хом'яка (ВНК), клітини нирки мавпи (СО5), клітини гепатоклітинної карциноми людини (наприклад, Нер 02) і низку інших клітинних ліній. В іншому варіанті здійснення клітинну лінію можна вибрати з лінії В-клітин, яка не продукує своє власне антитіло, але має здатність виробляти та секретувати гетерологічне антитіло (наприклад, клітинні лінії мієломи миші М5О ії 5Р2г/0). В інших варіантах здійснення

Зо використовують клітину, відмінну від клітини ссавця, таку як клітинна лінія дріжджів (наприклад,

Ріснпіа).

У певних варіантах здійснення клітинна лінія експресує антитіло або антигензв'язувальний фрагмент відповідно до даного винаходу стабільно. В інших варіантах здійснення клітини експресують антитіло або антигензв'язувальний фрагмент відповідно до даного винаходу тимчасово. р. Терапевтичний склад і введення

У даному винаході передбачені фармацевтичні композиції, що містять антитіла до РАК2 або їхні антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу складають із придатними носіями, допоміжними речовинами й іншими засобами, які забезпечують поліпшені перенесення, доставку, переносимість тощо.

Багато відповідних складів можна знайти у відомому всім хімікам-фармацевтам довіднику

Кетіпдіоп'є РІаптасешіса! Зсіепсе5, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, РА. Такі склади включають, наприклад, порошки, пасти, мазі, желе, воски, масла, ліпіди, везикули, що містять ліпід (катіонний або аніонний) (такі як ГІРОРЕСТІМ М, | Же ТесппоЇодієх, Карлобад, Каліфорнія,

США), безводні абсорбційні пасти, емульсії масло-у-воді та вода-в-маслі, емульсії на основі карбоваксу (поліетиленгліколі з різними молекулярними масами), напівтверді гелі та напівтверді суміші, що містять карбовакс. Див. також Ром'єї! еї аІ. "Сотрепаїцт ої ехсірієепіб5 ог рагепіегаї

Топтиціайопв" РОА (1998) ) Рнагт 5сі Тесппої 52:238-31 1.

Доза антитіла, що вводиться пацієнту, може варіювати залежно від віку та розміру пацієнта, цільового захворювання, патологічних станів, шляху введення тощо. Переважну дозу зазвичай розраховують за вагою тіла або площею поверхні тіла. Залежно від важкості патологічного стану частоту та тривалість лікування можна регулювати. Ефективні дози та схеми для введення антитіл або антигензв'язувальних фрагментів до РАК2 можуть бути встановлені емпірично; наприклад, за прогресом пацієнта можна спостерігати за допомогою періодичної оцінки та відповідно регулювати дозу. До того ж міжвидове масштабування доз може бути виконане із застосуванням добре відомих із рівня техніки способів (наприклад, Могаегпії еї аї., 1991, Рпаптасеці. Нев. 8:1351).

Різні системи доставки відомі та можуть застосовуватися для введення фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, наприклад інкапсуляція в ліпосоми, мікрочастинки, бо мікрокапсули, рекомбінантні клітини, здатні експресувати мутантні віруси, опосередкований

Зо рецептором ендоцитоз (див., наприклад, УМи еї аї., 1987, 9. ВіоЇ. Спет. 262:4429-4432). Способи введення включають без обмеження внутрішньошкірний, інтратекальний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревинний, внутрішньовенний, підшкірний, інтраназальний, епідуральний і пероральний шляхи. Композицію можна вводити будь-яким зручним шляхом, наприклад, шляхом інфузії або болюсної ін'єкції шляхом усмоктування через епітеліальні або шкірно- слизові покриви (наприклад, слизову ротової порожнини, слизову прямої кишки та кишечника тощо), і їх можна вводити разом з іншими біологічно активними засобами. Уведення може бути системним або місцевим.

У деяких варіантах здійснення антитіла та їхні антигензв'язувальні фрагменти знаходять застосування в лікуванні патологічних станів і порушень, пов'язаних із центральною нервовою системою та, зокрема, пов'язаних із головним мозком. При тому, що під час введення макромолекули, такої як антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, у головний мозок суб'єкта необхідно враховувати різні фактори, тобто здатність антитіла або антигензв'язувального фрагмента долати гематоенцефалічний бар'єр (ВВВ), кваліфікованому фахівцю відомі способи введення таких макромолекул у головний мозок. Наприклад, у деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент ковалентно модифіковані за допомогою одного або декількох катіонних поліамінів, таких як гексаметилендіамін або тетраметилендіамін, для підвищення ймовірності того, що антитіло або антигензв'язувальний фрагмент пройде через ВВВ. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент являє собою біспецифічне антитіло або антигензв'язувальний фрагмент, де антитіло або фрагмент націлюється на РАК2, а також націлюється на рецептор, який полегшує транспорт через ВВВ (наприклад, рецептор трансферину, рецептор інсуліну й ТМЕМЗОА). У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент кон'югований із засобом, який націлюється на рецептор, який полегшує транспорт через ВВВ (наприклад, рецептор трансферину, рецептор інсуліну й ТМЕМЗОА). У деяких варіантах здійснення ВВВ тимчасово порушується до або під час уведення антитіла або фрагмента. У деяких варіантах здійснення ВВВ тимчасово порушують за допомогою ультразвуку, опромінення, біохімічної обробки (наприклад, за допомогою агоніста рецептора К са, такого як М5-1619) або внутрішньоартеріальної інфузії концентрованих гіперосмотичних розчинів.

Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може бути доставлена підшкірно або внутрішньовенно за допомогою стандартної голки та шприца. Крім того, що стосується підшкірної доставки, пристрій для доставки у вигляді шприца-ручки знаходить широке застосування в доставці фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Такий пристрій доставки у вигляді шприца-ручки може бути багаторазовим або одноразовим. У багаторазовому пристрої для доставки у вигляді шприца-ручки зазвичай використовується змінний картридж, який містить фармацевтичну композицію. Після того, як уся фармацевтична композиція в картриджі введена, і картридж спорожнів, порожній картридж можна легко викинути та замінити новим картриджем, який містить фармацевтичну композицію. Пристрій доставки у вигляді шприца-ручки потім може бути повторно використаний. В одноразовому пристрої для доставки у вигляді шприца-ручки немає змінного картриджа. Замість цього одноразовий пристрій для доставки у вигляді шприца-ручки постачається попередньо заповненим фармацевтичною композицією, що міститься в резервуарі всередині пристрою.

Коли в резервуарі фармацевтична композиція закінчується, увесь пристрій викидається.

Багато багаторазових пристроїв для доставки у вигляді шприца-ручки та автоін'єктора знаходять застосування в підшкірній доставці фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Приклади включають без обмеження АОТОРЕМ "М (Омеп Мипттога, Іпс., Ууосазіоск,

Велика Британія), шприц-ручку ОІЗБЕТКОМІСтМ (Оівеїгопіс Медіса! Зузієетв5, Вегодаонї,

Швейцарія), шприц-ручку НОМАСОС МІХ 75/25", шприц-ручку НОМАСОС тм, шприц-ручку

НОМАГІМ 70/30 тм (ЕЇї | Шу ї Со., Індіанаполіс, Індіана, США), МОМОРЕМ "М І, І ї ПІ (Момо Могаівк,

Копенгаген, Данія), МОМОРЕМ УОМІОК "М (Момо Могаї5К, Копенгаген, Данія), шприц-ручку ВО м (Весіоп бісКіпзоп, Франклін Лейкс, Нью-Джерсі, США), ОРТІРЕМ М, ОРТІРЕМ РКО М, ОРТІРЕМ

ЗТАКІЕТ"М та ОРТІСІІК "М (Запоїїі-Амепіїх, Франкфурт, Німеччина) і багато інших. Приклади одноразових пристроїв для доставки у вигляді шприца-ручки, що знаходять застосування в підшкірній доставці фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, включають без обмеження шприц-ручку ЗОГ ОТАК "М (Запоїї-Амепіїх), Р ЕХРЕМ "М (Момо Могаї5К) і КУМІКРЕМ "М (Еїї Су), автоін'єктор ЗОКЕСІІСКтМ (Атдеп, Таузанд-Окс, Каліфорнія, США), РЕМ'ЕТ тм (Назеїтеїег, Штутгарт, Німеччина), ЕРІРЕМ (Оеу, СР.) ії шприц-ручку НОМІКА "м (АБрой ар»,

Аррої Рагк, Іллінойс, США) і багато інших.

У деяких ситуаціях фармацевтична композиція може доставлятися у вигляді системи з бо контрольованим вивільненням. В одному варіанті здійснення може бути використаний насос

(див. Гапдег, вище; Зепйоп, 1987, СКС Стії. Кеї. Віотей. Епо. 14:201). В іншому варіанті здійснення можна застосовувати полімерні матеріали; див. Меадіса! Арріїсайоп5 ої СопігоПеа

Кеїєазе, Гапдег апа Умізе (еаз.), 1974, СКС Рге5., Воса Каїоп, РіІогіда. У ще одному варіанті здійснення система з контрольованим вивільненням може бути розміщена в безпосередній близькості від мішені композиції, таким чином, потрібна тільки частина системної дози (див, наприклад, Соодзоп, 1984, у Медісаї! Арріїсайоп5 ої СопігоПей Кеїєазе, вище, мої. 2, рр. 115-138).

Інші системи контрольованого вивільнення обговорюються в огляді І апдег, 1990, бсієпсе 249:1527-1533.

Ін'єкційні препарати можуть включати лікарські форми для внутрішньовенних, підшкірних, інтратекальних, внутрішньошкірних і внутрішньом'язових ін'єкцій, краплинних інфузій тощо. Такі ін'єкційні препарати можуть бути отримані загальновідомими способами. Наприклад, ін'єкційні препарати можуть бути отримані, наприклад, шляхом розчинення, суспендування або емульгування будь-яких з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі, або їхньої солі, що описується вище, у стерильному водному середовищі-носії або в масляному середовищі-носії, традиційно використовуваному для ін'єкцій. Як водне середовище- носій для ін'єкцій виступає, наприклад, фізіологічний сольовий розчин, ізотонічний розчин, що містить глюкозу та інші допоміжні засоби тощо, які можна використовувати в комбінації з придатним солюбілізувальним засобом, таким як спирт (наприклад, етанол), багатоатомний спирт (наприклад, пропіленгліколь, поліетиленгліколь), неіїоногенна поверхнево-активна речовина (наприклад, полісорбат 80, НСО-50 (поліоксиетиленовий (50 моль) аддукт гідрогенізованої касторової олії) тощо. Як масляне середовище-носій використовуються, наприклад, кунжутна олія, соєва олія тощо, які можна використовувати в комбінації із солюбілізувальним засобом, таким як бензилбензоат, бензиловий спирт тощо. Отриманою в такий спосіб ін'єкцією переважно заповнюють відповідну ампулу.

Переважно фармацевтичні композиції для перорального або парентерального застосування, описані вище, одержують у вигляді лікарських форм із одиничною дозою, підібраною таким чином, щоб відповідати дозі діючих інгредієнтів. Такі лікарські форми з одиничною дозою включають, наприклад, таблетки, пігулки, капсули, ін'єкції (ампули), супозиторії тощо. Кількість вищевказаного антитіла, що міститься, зазвичай становить від

Зо приблизно 5 до приблизно 500 мг на лікарську форму з одиничною дозою; особливо у випадку форми ін'єкції переважно, щоб вищевказані антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент містилися в кількості від приблизно 5 до приблизно 100 мг і від приблизно 10 до приблизно 250 мг для інших дозованих форм.

Е. Терапевтичні шляхи застосування антитіл

Щодо будь-якого зі способів, описаних у даному документі, даний винахід охоплює застосування будь-якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів відповідно до даного винаходу.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений спосіб лікування порушення в суб'єкта, у яке залучається небажана й/або аберантна активність РАК2, що включає введення будь-яких з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, описаних у даному документі. Як використовується в даному документі, терміни "порушення", "патологічний стан" і "захворювання" використовують взаємозамінно щодо будь-яких із порушень, патологічних станів або захворювань, розкритих у даному документі. У деяких варіантах здійснення захворювання/порушення/патологічний стан, у які залучається небажана й/або аберантна активність РАК2, являє собою захворювання/порушення/патологічний стан, пов'язані з аберантним або небажаним запаленням. Приклади захворювань/порушень/патологічних станів, у які залучається аберантна або небажана активність РАК2, включають гострий або хронічний біль, гостру або хронічну сверблячку, гостре або хронічне запалення (наприклад, гостре або хронічне запалення суглобів, легенів, головного мозку, шлунково-кишкового тракту, періодонту, шкіри та судинної системи), аутоїмунні порушення, періодонтит, остеоартрит, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, артрит, псоріаз, ожиріння, діабет, серцево-судинне захворювання, панкреатит, рак (наприклад, рак молочної залози, легені, товстої кишки, шлунка або передміхурової залози), астму, фіброз, виразки шлунка, фіброз або фіброзні порушення, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, контактний дерматит, хворобу Крона, виразковий коліт, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКО5), гломерулонефрит і менінгіт. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачені способи лікування суб'єкта з метаболічним синдромом або з одним або декількома патологічними станами, пов'язаними з метаболічним синдромом, такими як вісцеральне відкладання жиру, гіпертензія, порушений гомеостаз глюкози й інсуліну, інсулінова резистентність, ендотеліальне ушкодження, серцево-судинна гіпертрофія, бо запалення, судинне запалення, атеросклероз, скорочувальна дисфункція шлуночка, фіброз і жирова хвороба печінки. У конкретних варіантах здійснення в даному винаході передбачені способи лікування болю, наприклад болю, пов'язаного З будь-яким із захворювань/порушень/патологічних станів, розкритих у даному документі (наприклад, болю при остеоартриті). У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою ссавця. У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою людину.

У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений спосіб перешкоджання взаємодії між протеазою (наприклад, трипсином) і РАК2, який включає стадію введення будь- якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, описаних у даному документі, у клітину. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений спосіб інгібування впливу на прив'язаний ліганд РАК2 на клітині, який включає стадію введення будь-якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, описаних у даному документі, у клітину. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений спосіб інгібування взаємодії між прив'язаним лігандом РАКЗ і другою трансмембранною петлею білка РАК2, який включає стадію введення будь-якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, описаних у даному документі, у клітину. У деяких варіантах здійснення в даному винаході передбачений спосіб інгібування активації рецептора РАКЗ2 у клітині, який включає стадію введення будь-якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, описаних у даному документі, у клітину. У деяких варіантах здійснення клітина являє собою нейрон (наприклад, чутливий нейрон). У деяких варіантах здійснення клітина перебуває іп міїго. В інших варіантах здійснення клітина перебуває в суб'єкті.

У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою ссавця. У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою людину. У деяких варіантах здійснення суб'єкт страждає на будь-яке з порушень, розкритих у даному документі.

Щодо будь-якого зі способів, описаних у даному документі, даний винахід охоплює комбінацію будь-якої стадії або стадій одного способу з будь-якою стадією або стадіями з іншого способу. Ці способи передбачають уведення індивідууму, який потребує цього, ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу, що є придатним для конкретного захворювання або патологічного стану. У певних варіантах здійснення ці способи передбачають доставку будь-якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі, у клітини суб'єкта, який потребує цього.

Зо Терміни "лікування", "процес лікування", "полегшення" тощо використовують у даному документі зазвичай у значенні одержання бажаного фармакологічного та/або фізіологічного ефекту, а також можуть застосовуватися щодо поліпшення, полегшення й/або зниження важкості одного або декількох симптомів патологічного стану, що підлягає лікуванню. Ефект може бути профілактичним, що виражається в повному або частковому сповільненні виникнення або рецидиву захворювання, патологічного стану або його симптомів, і/або може бути терапевтичним, що виражається в частковому або повному вилікуванні захворювання або патологічного стану й/або небажаного ефекту, що стосується захворювання або патологічного стану. Термін "лікування", як використовується в даному документі, охоплює будь-яке лікування захворювання або патологічного стану ссавця, зокрема людини, і включає будь-яке одне або декілька з наступного: (а) попередження вияву захворювання або патологічного стану в суб'єкта, який може бути схильний до захворювання або патологічного стану, але його наявність ще не була діагностована; (Б) інгібування захворювання або патологічного стану (наприклад, зупинки його розвитку) або (с) ослаблення захворювання або патологічного стану (наприклад, зумовлювання регресії захворювання або патологічного стану із забезпеченням поліпшення щодо одного або декількох симптомів). Наприклад, "лікування" болю (наприклад, болю при остеоартриті) передбачає зниження, припинення, полегшення або усунення больових симптомів у суб'єкта, який одержує лікування. Популяція суб'єктів, що одержують лікування за допомогою такого способу лікування захворювання, включає суб'єктів, що страждають на небажані патологічний стан або захворювання, а також суб'єктів із ризиком розвитку патологічного стану або захворювання.

Щодо будь-якого зі способів, описаних у даному документі, даний винахід охоплює застосування будь-якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, описаних у даній заявці. Крім того, щодо будь-якого зі способів, описаних у даному документі, даний винахід охоплює комбінацію будь-якої стадії або стадій одного способу з будь-якою стадією або стадіями з іншого способу.

У певних варіантах здійснення в даному винаході передбачені способи лікування патологічних станів, пов'язаних із будь-яким із захворювань/патологічних станів/порушень, розкритих у даному документі, наприклад, гострого або хронічного болю (наприклад, болю при остеоартриті). Ці способи передбачають уведення індивідууму терапевтично ефективної бо кількості будь-якого з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, описаних вище. Ці способи,

зокрема, спрямовані на терапевтичні та профілактичні засоби для лікування тварин і більш конкретно людей. Даний винахід передбачає всі комбінації будь-яких із наведених вище аспектів і варіантів здійснення, а також комбінації з будь-якими варіантами здійснення, викладеними в докладному описі та прикладах.

Термін "терапевтично ефективна доза" означає дозу, яка дає бажаний ефект, для якого її вводять. Точна доза буде залежати від мети лікування та буде визначатися фахівцем у даній галузі із застосуванням відомих методик (див., наприклад, ГІоуд (1999) Те Ай, бсієпсе апа

Тесппоіоду ої Рпагтасеціїса! Сотроипаїпо).

У певних варіантах здійснення будь-які з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів відповідно до даного винаходу можуть бути введені окремо або в комбінації з одним або декількома із додаткових сполук або терапевтичних засобів для лікування будь-якого із захворювань/патологічних станів/порушень, розкритих у даному документі, наприклад, гострого або хронічного болю (наприклад, болю при остеоартриті). Наприклад, будь-які з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі, можуть бути спільно введені в комбінації з однією або декількома терапевтичними сполуками. За вказівки спільного введення комбінаторна терапія може охоплювати одночасне або поперемінне введення. Крім того, комбінація може охоплювати однократне або тривале введення. Необов'язково антитіло/антигензв'язувальний фрагмент і додаткові сполуки діють адитивним або синергічним чином для лікування будь-якого із захворювань/патологічних станів/порушень, розкритих у даному документі, наприклад гострого або хронічного болю (наприклад, болю при остеоартриті). Додаткові сполуки, що підлягають використанню у вигляді комбінації терапевтичних засобів, включають без обмеження малі молекули, поліпептиди, антитіла, антисенсові олігонуклеотиди та молекули 5ікМА. У деяких варіантах здійснення додаткова сполука являє собою будь-яке одне або декілька із протизапального лікарського засобу, анальгетику, нестероїдного протизапального лікарського засобу (МЗАЇІОБ), кортикостероїду, гіалуронової кислоти, ацетамінофену, кодеїну, лорсету, лортабу, вікодину, гідрокодону, морфіну, оксиконтину, роксикодону, перкоцету, аспірину, целекоксибу, прегабаліну, злиття суглоба, заміщення суглоба, абатацепту, адалімумабу, анакінри, цертолізумабу, етанерцепту, голімумабу, інфліксимабу, ритуксимабу, тоцилізумабу та тофацитинібу. Залежно від характеру

Зо комбінаторної терапії введення антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному винаході, може тривати у той час, коли вводиться інший терапевтичний засіб, та/або після цього. Уведення антитіл або антигензв'язувальних фрагментів можна виконувати у вигляді однократної дози або у вигляді декількох доз. У деяких випадках уведення антитіл або антигензв'язувальних фрагментів починають щонайменше за кілька днів до початку введення іншого терапевтичного засобу, тоді як в інших випадках уведення починають або безпосередньо перед, або під час уведення іншого терапевтичного засобу. У деяких варіантах здійснення будь-яку з додаткових сполук, розкритих у даному документі, кон'югують із будь-яким з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, розкритих у даному документі.

В іншому прикладі комбінаторної терапії будь-які з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів відповідно до даного винаходу можна застосовувати у вигляді частини терапевтичного режиму в комбінації з однією або декількома додатковими процедурами лікування. Як приклад такі інші процедури лікування включають без обмеження лікувальне харчування, трудову терапію, фізіотерапію, психіатричну терапію, масаж, голковколювання, точковий масаж, засоби пересування, тваринних помічників тощо.

Слід зазначити, що хоча антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, описані в даному документі, можна застосовувати в комбінації з іншими терапевтичними засобами, у певних варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальний фрагмент представляють у формі монотерапії. Незалежно від того, чи вводяться вони окремо або в комбінації з іншими медикаментами або терапевтичними режимами, доза, частота, шлях уведення та час уведення антитіл або антигензв'язувальних фрагментів установлюються лікарем на основі стану та потреб пацієнта.

Згідно з певними варіантами здійснення даного винаходу кілька доз антитіла до РАК2 або його антигензв'язувального фрагмента (або фармацевтичної композиції, що містить комбінацію антитіла до РАК? і будь-якого з додаткових терапевтичних засобів, згаданих у даному документі) можна вводити суб'єкту протягом визначеного часу. Способи згідно із цим аспектом даного винаходу передбачають послідовне введення суб'єкту декількох доз антитіла або антигензв'язувального фрагмента до РАКЗ відповідно до даного винаходу. Як використовується в даному документі, термін "послідовне введення" означає, що кожну дозу антитіла або антигензв'язувального фрагмента до РАКЗ2 уводять суб'єкту в окремий момент часу, наприклад 60 у різні дні, розділені попередньо встановленим інтервалом (наприклад, години, дні, тижні або місяці). Даний винахід включає способи, які передбачають послідовне введення пацієнту однократної початкової дози антитіла або антигензв'язувального фрагмента до РАК2 з наступною однією або декількома вторинними дозами антитіла або антигензв'язувального фрагмента до РАКЗ і необов'язково з наступною однією або декількома третинними дозами антитіла або антигензв'язувального фрагмента до РАК2.

Терміни "початкова доза", "вторинні дози" і "третинні дози" стосуються часової послідовності введення антитіла або антигензв'язувального фрагмента до РАК2 відповідно до даного винаходу. Таким чином, термін "початкова доза" означає дозу, яку вводять на початку режиму лікування (що також називається "вихідною дозою"); термін "вторинні дози" означає дози, які вводять після початкової дози; а термін "третинні дози" означає дози, які вводять після вторинних доз. Усі початкові, вторинні та третинні дози можуть містити ту саму кількість антитіла або антигензв'язувального фрагмента до РАК2, але зазвичай вони можуть відрізнятися одна від одної частотою введення. У певних варіантах здійснення, однак, кількість антитіла або антигензв'язувального фрагмента до РАК2, що міститься в початковій, вторинній та/або третинній дозах, варіює (наприклад, підвищується або знижується за необхідності) протягом курсу лікування. У певних варіантах здійснення на початку режиму лікування вводять дві або більше (наприклад, 2, 3, 4 або 5) доз у вигляді "навантажувальних доз", а потім наступні дози, які вводять із меншою частотою (наприклад, "підтримувальні дози").

Е. Діагностичні/нші шляхи застосування антитіл або антигензв'язувальних фрагментів

Антитіла до РАКаЗ відповідно до даного винаходу також можна застосовувати для виявлення та/або визначення кількості РАК2 або клітин, що експресують РАК, у зразку, наприклад, для діагностичних цілей. Наприклад, антитіло до РАК2 або його антигензв'язувальний фрагмент можна застосовувати для діагностики патологічного стану або захворювання, що характеризується аберантною експресією (наприклад, надекспресією, недостатньою експресією, відсутністю експресії тощо) РАК2. Ілюстративні діагностичні аналізи на РАК2 можуть передбачати, наприклад, приведення в контакт зразка, отриманого від пацієнта, з антитілом до РАК2 відповідно до даного винаходу, де антитіло до РАК2 є міченим виявлюваною міткою або репортерною молекулою.

Альтернативно немічене антитіло до РАК2 можна використовувати в діагностичних

Зо застосуваннях у комбінації із вторинним антитілом, яке саме мічене виявлюваною міткою.

Виявлювана мітка або репортерна молекула може являти собою радіоізотоп, такий як ЗН, 776, згр, 855 або 7251; флуоресцентний або хемілюмінесцентний компонент, такий як флуоресцеїну ізотіоціанат або родамін; або фермент, такий як лужна фосфатаза, бета-галактозидаза, пероксидаза хрону або люцифераза. Специфічні ілюстративні аналізи, які можна застосовувати для виявлення або визначення кількості РАК2 у зразку, включають твердофазний імуноферментний аналіз (ЕГІ5ЗА), радіоіїмунологічний аналіз (КІА) і сортування флуоресцентно- активованих клітин (ЕАС5).

Для композицій відповідно до даного винаходу існує багато шляхів застосування.

Наприклад, антитіла та антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу застосовні для дослідження переважного клітинного та тканинного розподілу в клітинах і в тканинах іп міїго та/або іп мімо. Подібно антитіла й антигензв'язувальні фрагменти, або окремо, або кон'юговані з гетерологічним засобом, застосовні як візуалізувальні засоби, наприклад, для діагностичних застосувань ех мімо або іп мімо. Наприклад, антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, кон'юговані з радіоактивним компонентом, застосовні для досліджень (із візуалізацією ех мімо або іп мімо. Подібно будь-які з антитіл або антигензв'язувальних фрагментів відповідно до даного винаходу застосовні подібним чином.

Під час використання іп міїго антитіла й антигензв'язувальні фрагменти відповідно до даного винаходу є придатними для ідентифікації партнерів за зв'язуванням для антитіла або антигензв'язувального фрагмента, що підлягає доставці (наприклад, для ідентифікації білків або пептидів, які зв'язують антитіло або антигензв'язувальний фрагмент), а також для оцінки локалізації та міграції. Подібно під час використання іп мімо антитіла або антигензв'язувальні фрагменти застосовні для ідентифікації партнерів за зв'язуванням для антитіла або антигензв'язувального фрагмента, що підлягає доставці (наприклад, для ідентифікації білків або пептидів, які зв'язують антитіло або антигензв'язувальний фрагмент), для оцінювання локалізації та міграції, для оцінювання біорозподілу та часу напівжиття та для оцінювання імуногенності. б. Тваринні/клітинні моделі

Фахівцю відомо багато тваринних моделей, які могли б виявитися корисними для вивчення будь-якого з антитіл або їхніх фрагментів. Див., наприклад, Киуїпи еї аї!., 2016, У Огпіор Зига 60 Вев, 11(19): 10.1186/513018-016-0346-5. У деяких варіантах здійснення тваринна модель являє собою модель, що базується на болю, яка створюється шляхом обробки тварини хімічною сполукою, такою як монойодацетат натрію (МІА) або карагенан. У деяких варіантах здійснення хімічну сполуку вводять шляхом ін'єкції в ділянку, на якій індукують біль у тварини. У деяких варіантах здійснення тваринна модель являє собою тварину, ушкодження в якої здійснюють після операції (наприклад, після розрізання), наприклад розріз передньої хрестоподібної зв'язки, меніскектомія або медіальний розріз меніска. У деяких варіантах здійснення тваринна модель являє собою модель, пов'язану із запальним станом, таким як подразнення нижніх відділів стравоходу, запалення товстої кишки, виразка шлунка, запалення сечового міхура, запалення підшлункової залози та запалення матки. Див., наприклад, тваринні моделі, згадані в Майопаї

Везеагсі Сошпсії! СоттЩШее оп Весодпійоп апа АЇїемуіайоп ої Раїп іп І арогаїгу Апіта!5, "Модеїв ої Раїп, " 2009.

Н. Набори

У певних варіантах здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної упаковки або набору, що містять один або декілька контейнерів, заповнених щонайменше одним антитілом або антигензв'язувальним фрагментом відповідно до даного винаходу. Необов'язково разом із таким(-и) контейнером(-ами) може додаватися повідомлення у формі, запропонованій урядовим агентством, що регулює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних або біологічних продуктів, і таке повідомлення відбиває (а) схвалення агентства на виробництво, застосування або продаж для введення людині, (Б) інструкції із застосування або й те, і інше.

ПРИКЛАДИ

Наступні приклади передбачені для того, щоб надати рядовим фахівцям у даній галузі повне розкриття й опис того, як здійснювати та застосовувати способи та композиції відповідно до даного винаходу, і вони не призначені для обмеження обсягу того, що автори даного винаходу вважають даним винаходом. Були зроблені зусилля для забезпечення точності щодо використовуваних чисел (наприклад, значень кількості, температури тощо), але слід ураховувати погрішності та відхилення експерименту. Якщо не зазначене інше, частини являють собою частини за вагою, молекулярна маса являє собою середню молекулярну масу, температура наводиться в градусах Цельсія, а тиск рівний атмосферному або близько до нього.

Приклад 1. Створення антитіл із чутливим до рН зв'язуванням РАК2

Зо Створення рекомбінантних людських, щурячих білків РАКЗ2 і РАК! та білків РАК2 і РАК!1 макаки-крабоїда

Конструкції на основі РАК2 (рецептора 2, що активується протеїназою) людини, щура та макаки-крабоїда (Масаса Гавзсісціагіє), що містять позаклітинні залишки 1-75, розробляли із застосуванням М-кінцевої мітки АміТад'м (Аміайу Г.С) ї С-кінцевої мітки Ріад і полігістидинової мітки та клонували у вектор РОЕ5Т12.2 ОгіР ЕН (Це Тесппоїодіеє5). Конструкція на основі РАК1 (рецептора 1, що активується протеїназою) людини, що містить позаклітинні залишки 1-102, розробляли із застосуванням С-кінцевої мітки Ріад і полігістидинової мітки та клонували у вектор РОЕ5Т12.2 ОгіР ЕН (Се Тесппоїіодіе5). Конструкції експресували в клітинах НЕК293 та очищували від середовища із застосуванням стандартного очищення за допомогою афінної та ексклюзійної хроматографії. Для створення біотинільованих білків АміТад'м біотинілювали ферментативним способом згідно з інструкціями виробника.

Конструювання комбінаторних бібліотек для сканування за гістидином

Розробляли розділені на пули олігонуклеотиди для введення в кожне положення однієї з

МНеОМК2, МНСОКЗ або МІСОКЗ у Раг0067 гістидину або амінокислоти дикого типу. Потім конструювали три бібліотеки на основі фагового дисплею 5сЕм Раг00б7, у яких у кожної з

УНеСОв2, УНСОКЗ або МІ СОМ містилося від 0 95 до 100 95 гістидинових залишків.

Відбір чутливих до рН варіантних 5сЕм Раг006б7

Комбінаторні бібліотеки для сканування за гістидином піддавали відборам, що базуються на афінності, за допомогою фагового дисплея для виділення варіантів Раг0О0б7, які зв'язуються з

РАКЗ2 за рнН 7,4, але за рН 6,0 їх зв'язування знижується. Для досягнення цього виконували чотири цикли відбору з кожною бібліотекою із застосуванням концентрацій, що знижуються, біотинільованого рекомбінантного людського РАКЗ2 (НауКіп5, КЕ еї аї., 1992 Аца 5:226(3):889- 96). У кожному циклі фаг попередньо інкубували протягом 1 години з покритими стрептавідином парамагнітними гранулами (ОСупареааз5У) для видалення будь-яких зв'язувальних стрептавідин речовин. Потім покриті стрептавідином гранули видаляли за допомогою магніту ОУМАЇ? і відкидали, а фаг, що залишився, додавали до біотинільованого рекомбінантного людського

РАКЗ за рН 7,4. Відбір проводили протягом 2 годин перед додаванням покритих стрептавідином парамагнітних гранул для захоплення фага, пов'язаного з біотинільованим рекомбінантним людським РАК2. Гранули промивали 5 разів за допомогою РВ5 Тмжееп (РВ5Т) перед бо елююванням специфічного 5сЕм у буфері з низьким рН (рН 5,5 - рН 6,0). Потім відібрані фагові частинки з 5сЕм вилучали, як описано раніше (О5боигп УК.еї аї. Іттипоїесппоіоду, 2(3):181-96, 1996), і процес відбору повторювали за наявності концентрацій, що знижуються, біотинільованого РАК (1 нм - 0,05 нМ за 4 цикли).

Зміна формату 5сЕм на І9051-ТМ

Антитіла перетворювали з 5сЕм на формат антитіла у вигляді повного імуноглобуліну 1 із потрійною мутацією (Ідс1-ГТМ, Ес-послідовність (301 з уведеними мутаціями І234Е, 1235Е і

РЗ315), головним чином як описано в Регзхіс еї аІ. (1997, Сепе, 187, 9-18) із наступними модифікаціями. Фрагмент ОгіР включали у вектори експресії для полегшення використання клітин СНО для тимчасової трансфекції та для забезпечення можливості епісомної реплікації.

Варіабельний домен важкого ланцюга (УН) клонували у вектор, що містить константні домени важкого ланцюга людини та регуляторні елементи для експресії цілого важкого ланцюга Ідс1-

ТМ у клітинах ссавців. Аналогічно варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) клонували у вектор для експресії константних доменів легкого ланцюга (лямбда) людини, що містив регуляторні елементи для експресії цілого легкого ланцюга дос у клітинах ссавців. Для одержання до вектори, що експресують важкий і легкий ланцюг ІдсС, трансфікували в клітини ссавців для тимчасової трансфекції на основі клітин СНО (Оагатоїа еї аїІ. Віоїесппо! Ргод 30(1):132-41 (2014)). ІДС експресувалися та секретувалися у середовище. Зібраний матеріал фільтрували перед очищенням, потім (ДС очищали із застосуванням хроматографії з білком А. Зразки надосадової рідини з культури завантажували на колонку відповідного розміру з білком А

Сегатіс (Віоберга) і промивали за допомогою 50 мМ Тгі5-НСІ, рН 8,0, 250 мМ Масі. Зв'язаний

Ід елюювали з колонки за допомогою 0,1 М цитрату натрію (рН 3,0) і нейтралізували за допомогою додавання Тгіб5-НСЇІ (рН 9,0). В елюйованому матеріалі здійснювали заміну буфера на РВ5 із застосуванням колонок Маріо (АтегзПпат, Ме 17-0854-02) і концентрацію Ід установлювали спектрофотометрично із застосуванням коефіцієнта екстинкції на основі амінокислотної послідовності дос (Маси еї аї., Апа!. Віоспет. 200(1):74-80 (1992)). Очищені дО аналізували щодо агрегації та руйнування із застосуванням ЗЕС-НРІ С і 50О5-РАСЕ.

Скринінг на предмет чутливих до рН варіантних 5сЕм і Їд4о Раг0067

Для скринінгу та визначення профілю антитіл із потенційним рН-залежним зв'язуванням використовували формат біохімічного аналізу конкуренції за епітоп. Аналіз, у якому

Зо використовувалася технологія гомогенної флуоресценції з часовою роздільною здатністю (НТВЕ"М), розробляли для оцінки здатності досліджуваних антитіл (5СЕм або Ідс) інгібувати взаємодію зв'язування вихідного антитіла (До Раг0067 із позаклітинним доменом (ЕСО) РАК2 людини. Важливо відзначити, що аналіз проводили за двох різних значень рН (рН 7,4 і рн 6,0).

Паралельні аналізи за рН 7,4 і рН 6,0 (як описано вище) були спочатку використані для скринінгу необробленого неочищеного 5сЕм (бактеріальні екстракти) в одноточковому 384- лунковому скринінгу з високою пропускною здатністю (НТ). Даний формат одноточкового паралельного НТЗ дозволив здійснити скринінг багатьох тисяч досліджуваних 5сгУ, і ті антитіла, у яких у результаті одержували знижене інгібування взаємодії, що являє собою зв'язування вихідного (ДС Раг00б7 з РАК2 людини, за рН 6,0 порівняно з таким за рН 7,4, брали для подальшої характеристики. Потім той же підхід, що являє собою аналіз конкуренції за епітоп, здійснювали у форматі визначення багатоточкового дозозалежного ефекту за ІСв5о для дослідження як очищеного 5сЕм, так й очищеного дб (в останньому випадку була потрібна невелика модифікація схеми аналізу, як викладено в розділі С). Знову аналізи проводили за рн 7,4 і рН 6/0, однак у цих експериментах авторів даного винаходу найбільше цікавили досліджувані антитіла, криві інгібування дозозалежного ефекту яких показували значний зсув вправо (тобто значно підвищене значення ІСво) за рН 6,0 відносно відповідних кривих інгібування дозозалежного ефекту, спостережуваних за рн 7,4.

Наступний протокол включає способи як одноточкового дослідження необробленого неочищеного 5сЕм, так і наступного дослідження очищених 5сЕм і Ід.

Розділ А. Загальні умови аналізу

Аналітичні буфери

У день використання одержували свіжі аналітичні буфери. Для експериментів за рН 7,4 у

ОРВ5 (Сірсо 14190-086) додавали КЕ (0,4 М) (УМУК, 1034447) і ВБА (0,1 95 вага/ об'єм) (РАА,

КОБ-013), а потім перевіряли рН і точно доводили до рн 7,4 за необхідності. Для експериментів за рН 6,0 за збереження всіх інших буферних компонентів ідентичними таким в аналітичному буфері для рН 7,4, описаному вище, аналітичний буфер для рн 6,0 складали із застосуванням основного буфера, що являє собою 200 мМ МЕ5 (Зідта, М-5287) (замість ОРВ5). Після додавання КЕ (0,4 М) і ВБА (0,1 95 вага/об'єм) буфер на основі 200 мМ МЕЗ5 потім доводили до рН 6,0 за допомогою НС. бо Аналітичні планшети. Аналізи виконували із застосуванням 384-лункових планшетів із чорними дрібними лунками (із круглим дном, без зв'язування) (Согпіпо, 4514)

Об'єм аналізу: 20 мкл.

Інкубація та зчитування планшетів. Аналітичні планшети інкубували протягом 2 годин за к. т. перед зчитуванням із застосуванням стандартного протоколу зчитування НТЕЕ"М на пристрої для зчитування планшетів Епмівіоп.

Розділ В. Дослідження 5сЕм. (Неочищені бактеріальні лізати й очищений 5сЕм)

Порядок додавання й аналітичні компоненти 11111111 | Сумарне | пер | Дослідження с Рагоо67 (х4 Ікінцева|)

Досліджуваний зсгм (х4 (кінцева!) 2-10 -11| о 5мкл

Аналітичнийбуфер.ї 77771711 б5ми | бмил | - «

ЕСО Віо-питап-РАВ2 (ха |кінцева|) о5ми | - | 5мкл

Аналітичнийбуфер.ї 77777111 | 5ми | 7-7 (Мічений криптатом європію стрептавідин.ї//////17777Ї111Ї1сСс1С х4 ІкінцеваїЇ)

Одержання/додавання дос Раг0О0б7

Немічене очищене Ідс Раг0067 (отримане на місці) доводили до концентрації 4,44 нМ (1,11

НМ кінцевої (аналізі) у кожному із двох аналітичних буферів, описаних раніше в розділі А (рН 7,4 і рН 6,0). В усі лунки відповідного аналітичного планшета додавали по 5 мкл/лунка розчину 4,44

НМ Ід Раго067 із відповідним рН (рН 7,4 і рн 6,0).

Одержання/додавання досліджуваного 5сЕм а) Для паралельного одноточкового НТЗ зразків 5сЕм у вигляді необробленого неочищеного бактеріального лізату як за рН 7,4, так і за рН 6,0, зразки спочатку попередньо розводили до 40 95 від їхньої вихідної концентрації із застосуванням аналітичного буфера або з рН 7,4, або з рН 6,0 відповідно. Потім 5 мкл попередньо розведеного до 4095 зразка переносили у відповідний аналіз (рН 7,4 або рН 6,0) для одержання кінцевої концентрації аналітичного зразка 10,0 95 «у кінцевому аналітичному об'ємі 20 мкл). В усі експерименти НТ5З включали вихідний 5сЕм Раг0067 як контроль, а також специфічні залежні від рН антитіла, коли ті ставали доступними (для зіставного аналізу). р) Для дослідження багатоточкового дозозалежного ефекту за ІСво очищеного антитіла, що являє собою 5сЕм, зразки досліджували за верхньої кінцевої аналітичної концентрації, що становить 72 від вихідного нерозведеного зразка (тобто не виконували стадію попереднього розведення). Потім одержували 11 точок серійних розведень 1:3, кожне у двох повторностях, у 384-лункових поліпропіленових планшетах Сгеїпег у кожному із двох аналітичних буферів (рн 7,4 і 6,0). По 5 мкл на лунку кожного серійного розведення переносили із планшета для розведення 5сЕм за відповідного рН у відповідний аналітичний планшет (рн 7,4 і рн 6,0). По 5

Зо мкл аналітичного буфера за відповідного рН додавали в лунки "Сумарне" і "Неспецифічне". В усі багатоточкові експерименти визначення дозозалежного ефекту за ІСсо включали очищений вихідний 5сЕм Раг0067 як контроль, а також специфічні залежні від рН очищені 5сЕм, коли ті ставали доступними (для зіставного аналізу). Дані представлено в таблиці 1.

Одержання/додавання біотинільованого ЕСО РАК2 людини

Отриманий на місці біотинілюьований ЕСО РАК? людини розбавляли в кожному із двох аналітичних буферів (рН 7,4 і рН 6,0) з одержанням робочих розчинів за 4,0 нМ (кінцева аналітична концентрація 1 нМ). Потім додавали по 5 мкл/лунка відповідного робочого розчину 4,0 нМ біотинільованого ЕСО РАКЗ людини в усі лунки відповідного аналітичного планшета (рн 7,4 і рН 6,0), за винятком лунок негативного контролю зв'язування. По 5 мкл/лунка аналітичного буфера за відповідного рН додавали в лунки негативного контролю зв'язування.

Одержання/додавання реагенту для виявлення за допомогою НТКЕ

Кожне з міченого криптатом європію стрептавідин (Сіб5Віо, 6105АКІ В) і міченого Хі 665 антитіла до Ес людини (СізВіо, 61НЕСХІ В) розводили аналітичним буфером за кожного рН (рн 7,4 і рН 6,0) з одержанням об'єднаних робочих розчинів за концентрацій 6,0 нМ (міченого криптатом європію стрептавідину) і 40 нМ (міченого Хі 5655 антитіла до Ес людини). Забезпечення 4-кратного розведення в аналізі давало кінцеві аналітичні концентрації 1,5 нМ (міченого криптатом європію стрептавідину) і 10 нМ (міченого Хі 665 антитіла до Ес людини). Потім додавали по 5 мкл/лунка об'єднаного робочого розчину реагенту для виявлення НТЕЕ"М за відповідного рнН в усі лунки відповідного аналітичного планшета (рН 74 її рн 6,0).

Розділ С. Дослідження очищеного Ід

Порядок додавання й аналітичні компоненти 01111111 | Сумарне | пер | Дослідження

Ікінцеваї)

Досліджуваний Ідс (ха (кінцева)|) 2-11 - | мкл

Аналітичнийбуферї 77777171 111 5мкл | бмил | - «

ЕСО Віо-питап-РАВ2 (ха |кінцева|) обмки | - | бмкл

Аналітичнийбуфер.ї 77777711 | 5ми | 7-7

Ікінцеваї)

Мічений за допомогою ОуїЇїдніб5оО Ід Раг006б7

Мічення ДС Раг00б7 за допомогою ОЮуїЇїдпіо виконували із застосуванням набору для мічення ОуїїдНте»о (Мо за каталогом Тпегто 5сіепійійс 84536). Мічення отриманого на місці очищеного ІдС Раг00б67 виконували відповідно до рекомендованої виробником процедури мічення. Установили, що кінцева концентрація дос Раг0067, міченого за допомогою ОуїЇїднів»о, становила 0,56 мг/мл, при цьому середнє відношення вбудовування барвника Оуїїдніе» до ІЗ становило 2,7 моль барвника/моль Ід.

Одержання/додавання Ідс РагО067, міченого за допомогою Оуїїдне»о

ІДС Раг0067, мічене за допомогою ОуїїдніЯо (0,56 мг/мл, 3,733 НМ), доводили до концентрації 4,44 нМ (для одержання 1,11 нМ кінцевої (аналіз|) у кожному із двох аналітичних буферів, описаних у розділі "Матеріали" (рН 7,4 і рН 6,0). Додавали по 5 мкл/лунка розчину 4,44

НМ ідо Раг0067, Оуїїдніею, за відповідного рН в усі лунки відповідного аналітичного планшета (РрН74ірн 6,0).

Серійне розведення/додавання досліджуваного Ід

Вихідний Ідс Раг00б67 (використовуваний як порівняння/контроль у всіх аналізах) попередньо розбавляли з одержанням 2000 нМ стокового розчину в кожному із двох аналітичних буферів з різними рН (для одержання верхньої кінцевої аналітичної концентрації

ІДС, що становить 500 нМ). Усі досліджувані або інші Ідс порівняння/контрольні до досліджували за верхньої кінцевої аналітичної концентрації, що становить 7: від вихідного нерозведеного зразка (тобто не виконували стадію попереднього розведення). Потім одержували 11 точок серійних розведень 1:3, кожне у двох повторностях, у 384-лункових поліпропіленових планшетах Сгеїпег у кожному із двох аналітичних буферів (рН 7,4 ї 6,0). По 5 мкл на лунку переносили із планшета для розведення дос за відповідного рН у відповідний аналітичний планшет (рН 7,4 і рН 6,0). По 5 мкл аналітичного буфера за відповідного рн додавали в лунки "Сумарне" і "Неспецифічне".

Зо Отриманий на місці біотинілюьований ЕСО РАК? людини розбавляли в кожному із двох аналітичних буферів (рН 7,4 і рН 6,0) з одержанням робочих розчинів за 4,0 нМ (кінцева аналітична концентрація 1 нМ). Потім додавали по 5 мкл/лунка відповідного робочого розчину 4,0 нМ біотинільованого ЕСО РАКЗ людини в усі лунки відповідного аналітичного планшета (рн 7,4 і рН 6,0), за винятком лунок негативного контролю зв'язування. По 5 мкл/лунка аналітичного буфера за відповідного рН додавали в лунки негативного контролю зв'язування.

Мічений криптатом європію стрептавідин (Сі5Віо, 6105АКІ В) розводили аналітичним буфером за кожного рН (рн 7,4, і рН 6,0) з одержанням робочих розчинів за концентрації 6,0 нМ.

Забезпечення 4-кратного розведення в аналізі давало кінцеву аналітичну концентрацію міченого криптатом європію стрептавідину 1,5 нМ. Потім додавали по 5 мкл/лунка робочого розчину міченого криптатом європію стрептавідину за відповідного рН в усі лунки відповідного аналітичного планшета (рН 7,4 і рн 6,0).

Розділ 0. Аналіз даних

Спочатку кількість імпульсів за 665 нм і 620 нм перетворювали на значення відношення 665/620. Потім розраховували дельта Е (95) згідно з наступним рівнянням: дельта б (95) - ((відношення для зразка - відношення для негативного контролю)/відношення для негативного контролю) " 100.

Значення для негативного контролю розраховували за відсутності | Раг00б7 у лунках відповідного негативного контролю зв'язування.

Потім розраховували 95 специфічного зв'язування згідно з наступним рівнянням:

Фо специфічного зв'язування - 4(96о дельта Е зразка - 95 дельта Е негативного контролю зв'язування)//У6 дельта ЕЕ сумарного зв'язування -595 дельта ЕЕ негативного контролю зв'язування); " 100.

У випадку одноточкового НТЗ будували графік залежності 95 специфічного зв'язування за рН 6,0 від такого за рнН 7,4 по осях х і у відповідно для візуалізації розподілу 5сЕм зі зниженим інгібуванням (більш високий 95 специфічного зв'язування) за рН 6,0 порівняно з рН 7,4.

У випадку кривих багатоточкового дозозалежного ефекту будували графік залежності значень 95 специфічного зв'язування від концентрації досліджуваного очищеного антитіла (5СЕмМ або Ідб). Значення ІСво установлювали шляхом апроксимації кривої за варіабельним нахилом сигмоїдальної кривої дозозалежного ефекту інгібування (4-параметричне логістичне рівняння) із застосуванням програмного забезпечення сгарпраай Ргізт.

ТАБЛИЦЯ 1

ІСво (НМ) за рН 7,4|ІСво (НМ) за рН 6,01 ІСво (рН 6,0 проти| рН 7,4 (варіант рН 7,4 проти Раг0О0б 7)

Равб70045 | (98 /177777о/с7251111111774 11111301

Равб70048 | 7145 | 1394 | 96 2 щЩщ | 44 2 крефе

Равб70078 | 33,3 | 3192 | 96 | лі

Равб70088 | 298 7777 1147 17777738 17711190 22

Равб70090 | 226 777 855 6юЮЖЩщ | 38 | 68 жкж

Равб70097 | 218. 177777/77798 17771711 356 0 |717166

Равб70100 | 203 2 щ-МГ | (6950 2 южК«К 34 | 62

ТАБЛИЦЯ 1

Равб70104 | 217. | 2022 177.93 2 ЮщЩщ | 66 ц(

Рекомбінація декількох гістидинових залишків в одному 5сСЕм

Гістидинові залишки з 5сЕм, який демонстрував залежне від рН зв'язування в аналізі конкуренції Раг0067 за зв'язування епітопа, рекомбінували із застосуванням сайт-спрямованого мутагенезу (Кеїкої5Кі У апа Тао ВУ, 1992, Віоїесппо! Айм, 10(4): 535-547). Отриманий у результаті 5сЕм, який містив гістидини у двох різних СОК, досліджували в аналізі конкурентного зв'язування як потрійний мутант цілого імуноглобуліну 1 (Ідс1-ТМ) (таблиця 2) для ідентифікації варіантів із додатковими поліпшеннями щодо залежного від рН зв'язування порівняно з вихідним антитілом Раг006б7.

Вирівнювання послідовностей для кожного з модифікованих гістидином клонів порівняно з послідовностями СОК антитіла порівняння Раг006б7 представлене на фігурах 1А-18 і 2А-28.

ТАБЛИЦЯ 2 0000 виттясьнвятнй Ко сет твнтясьма вно ТТ МЕЖ

ІСво (НМ) за рН 7,4|ІСво (НМ) за рН 6,01 ІСво (рН 6,0 проти| рН 7,4 (варіант

ОН 7,4 проти Раг00б 7

Равб70045 | (298 2.41ю.ьБ...МЙМБц 258 щЩ | 89 | 35

Равб70048 | 57 | 482 | 85 | 68

Равб70158 -:/ | 68 2 2ЮБнг | 4770 | 658 | 82

ІС - неповна крива; МО - не показано

Афінність Раб до РАК2 щодо РАК2 людини, щура та макаки-крабоїда, установлена за допомогою ВІАСОКЕ ТМ

Експресували антигензв'язувальні фрагменти (Раб) антитіл до РАКІ2 (5роопег .). єї аї. (2015)

Віоїеснпо! Віоєпа. 112:1472-7) і встановлювали афінність щодо рекомбінантного РАК2 різних видів (людини, щура та макаки-крабоїда) за допомогою Віасоге.

Аналіз афінності за допомогою Віасоге

Афінність Раб до РАКАІ2 визначали із застосуванням Віасоге Т100 за 25 "С за різних рН (рн 7,4, рн 6,0 і рН 5,6). Експерименти виконували із застосуванням рекомбінантного РАК2 людини, щура та макаки-крабоїда з М-кінцевою міткою Амі і С-кінцевими мітками Ріад-Нів.

Стрептавідин ковалентно іммобілізували на поверхні чипа С1 із застосуванням стандартних методик іммобілізації за аміно-групою за концентрації 4 мкг/мл у 10 мМ ацетату натрію, рН 4,5.

Досягали кінцевого ступеня покриття поверхні стрептавідином, що становив приблизно 30-100

КИ. Зразки рекомбінантного біотинільованого РАКЗ (отримані на місці) титрували на поверхню чипа зі стрептавідином за 4 мкг/мл у буфері НВЗ-ЕР», щоб забезпечити зв'язування Раб під час насичення (Ктах). Цей низький рівень зв'язування аналіту гарантував мінімальні ефекти масопереносу.

Еаб до РАКЗ2 серійно розводили (0,39 нМ - 25 нМ) у буфері НВ5-ЕР т, рН 7,4, або в буфері

МЕ5-В5-ЕР, рН 6,0, або в буфері МЕ5-В5-ЕР ж, рН 5,6, і пропускали по чипу за 50 мкл/хв., з асоціацією протягом З хвилин і дисоціацією протягом до 30 хвилин. Кілька введень окремо буфера здійснювали за таких же умов, щоб забезпечити можливість подвійного віднімання контролю з кінцевих наборів сенсограм, які аналізували із застосуванням програмного забезпечення ВіаЕма! (версія 2.0.1). Поверхню чипа повністю регенерували за допомогою імпульсної подачі 4 М Маосі».

Результати визначення афінності за допомогою ВіаСоге для відібраних клонів представлені нижче в таблицях 3-13.

Таблиця З

Еаб Ратоб7 рН ЇЇ Вид, | ка(МмМ'є) | Ка(с7) | Ком) | АтахЙ/ 60 |Людина. | ЗМ2Е46 | 9972-55 | 312 | 393 74 |Шур,////// | 5ИбЕ6 | 194е4 | 376 | її 60 |Щур, | зе1в6 | 5444 | 170 | 100

Таблиця 4

Еаб РаВвб670048 рН ЇЇ Вид | Ка(мМ'є7 | оКа(7) | КопМ) | Втах Й 74 |Людина | 42046 | 5194 | 124 | 6950 2 щ ( 7.60 |Людина | 1,994Б46 | 4973 | 2569. | 583 і .60 |Щур, 1 40046 | 2052 | 520 | 052

Таблиця 5

Еаб РаВвб670084 рН | Вид | Ка(мМ'сє7 | оКа(7) | КопМ) | Втах Й 7.60 |Людина | 17346 | 7633 | 4410 | 1046 і .60 |Щур, 1 25746 | 277Б2 | 10800 | 91,97 Щщ

Коо)

Таблиця 6

Таблиця 7

Еаб РаВв670120 рН | Вид | Ка(мМ'є) | Ка(с) | Ко(пм) 5,54 Ез6 1,37 Е-З 61,62 60 |Людина | 348Еч6 2,10 Е-2 6,047 94,67 5,62 Ез6 1,46 Е-2 2,606 84,23 60 |Щур | 82бЕч6 0,281 34,040 73,35

Таблиця 8

Раб РаВв670128 рН | Вид | Ка(мМ'є) | Ка() | Ко(пм) 5,95 Ез6 3,65 Е-З 59,57 160 Ц|Людина./// | 22246 4,57 Е-2 20,062 6,49 Ез6 1,96 Е-2 3,023 80,86 і .60 |Щур | 17946 6,89 Е-2 38,520 63,26

Таблиця 9

Еаб РаВвб670048 рН | Вид, | Ка(мМ'є7 | Ка() | Ко(пм) 5,59 Ез6 5,80 Е-4 58,53 60 |Людина. | 1846 4,58 Е-З 2,488 93,02 7,46 Еч6 3,25 Е-З 60 |Щур | 4846 2,17 2 4,483 80,14

Таблиця 10

Раб РаВв670129 рН | Вид, | Ка(мМ'є) | Ка(с) | Ко(пм) 8,20 Ез6 5,04 Е-З 54,98 60 |Людина. | 1,59 Еч6 5,54 Е-2 34,840 76,02 8,82 Ез6 2,63 Е-2 2,979 73,16 60 |Щур | 145Еч46 8,1 в 57,910 67,27

Таблиця 11

Раб РаВв670136 рН | Вид, | Ка(мМ'є7 | Ка() | Ко(пм) 5,17 Ез6 4,95 Е-3 50,27 60 |Людина. | 792Еч8 18,840 67,97 7,57 Ез6 34 Е-2 4,149 73,24 60 |Щур | 15746 5,89 Е-2 37,550

Таблиця 12

Раб РаВв670103 рН | Вид, | Ка(мМ'є) | Ка(с) | Ко(пм) 3,52 Еї6 1 Е-4 60 |Людина. | 336Е5 6,07 Е-4 1,805 70,66 3,04 Е-6 5,58 Е-4 60 |Щур | 531Е45 5,42 Е-З 10,200 69,58

Таблиця 13

Еар РаВб70129 за З різних рН рН | Вид, | Ка(мМ'є) | Ка(с) | Ко(пм) 7,14 Е-6 5,34 Е-3 747,8 75,9

Людина 1,56 Е--6 5,76 Е-2 36,910 58,1 3,26 Е--6 0,109 33,500 48,4 1,93 Еч6 012 84,550 . 6,67 Е--6 2,23 Б-3 333,3 59,7 . 2,14 Е-6 2,75 Б-2 12,840 49,6 3,66 Ез6 0,139 37,840

Приклад 2. Аналіз активності РАКЗ і РАК! на основі клітин

Клітини Аб49 людини, КМАЕК щура, І//2 миші або СУМОМ-К! макаки-крабоїда, що експресують ендогенний РАК2, або клітини 1321М1-пПРАН2-сІв людини, що надекспресують

РАКЗ2 людини, висівали в кількості 5000 (людини, макаки-крабоїда) або 7000 (миші, щура) клітин на лунку в покриті РОЇ. планшети для культури тканин (Сгеіпег Віо-Опе). Клітини навантажували барвником, що не потребує змивання, для кальцію Рійо-Зсгееп Оцеві "м РіІцо-8 (ААТ Віодиєзві,

Іпс). Клітини попередньо обробляли за допомогою ІдС або Рар, розведених аналітичним буфером (НВБЗ5, 0,1 95 ВБА, 20 ММ НЕРЕЗ), протягом 1 год. за кімнатної температури. Для аналізів клітин миші та макаки-крабоїда клітини попередньо обробляли за допомогою 0,5 нм або 10 нМ тромбіну, відповідно, для десенсибілізування активності РАКТ1. Кальцієві відповіді, опосередковані РАК2, на 11 нМ (людини), 400 нМ (миші) або 80 нМ (щура, макаки-крабоїда) трипсину (Роїутип) визначали на пристрої для зчитування планшетів за допомогою візуалізації флуоресценції (ЕГІРК) Теїга (МоіІесшаг Оемісе5). Для встановлення функціональної активності щодо РАК1 людини встановлювали також керовані тромбіном кальцієві відповіді в лінії клітин

А5Б49 людини на ЕБГІРК Теїга і в цих аналізах М/ЕОЕ15 (ВесКтап СошМег) і АТАР2 (Ше

Тесппоодіе5), що являють собою нейтралізувальні (До до РАКТ, використовували як позитивні контролі. Для встановлення функціональної активності щодо різноманітних протеаз клітини 1321М1-пПРАВ2-сІвВ, що надекспресують РАК2 людини, попередньо обробляли за допомогою

Равб70129 перед стимуляцією вивільнення кальцію за допомогою 0,5 нМ трипсину, 500 нм триптази або 1 нМ матриптази. Визначення флуоресценції виконували до, під час і після додавання протеази та розраховували пікові КРО на лунку. Розраховували залежність значень відповідей у бо (відносно протеази окремо) від концентрації антитіла та установлювали значення ІС50О із застосуванням програмного забезпечення сгарпРавй Ргізт.

Результати, отримані для клітин людини, макака-крабоїда, щура та миші в цих аналізах, представлені на фігурі З (А, В, С ії О відповідно), розраховані значення ІС5О для РАКЗІ2 - на фігурі ЗЕ і фігурі 6 (дані специфічності РАКТ). Розрахунки ІС50О демонструють, що РаВб670129 ефективно інгібує індуковані трипсином кальцієві відповіді, опосередковані РАК2, у клітинах людини, миші, щура та макаки-крабоїда, що експресують ендогенний РАК2 (фігура ЗЕ). Крім того, у клітинах Аб549 людини індукована тромбіном активація РАКІ не інгібувалася за допомогою РаВб70129, але її можна було ефективно блокувати ворапаксаром (4 моноклональними антитілами до РАК (фігура 6). Ці дані демонструють, що РаВб70129 є ефективним і специфічним антагоністом РАК2. Застосування РаВвВб70129 окремо щодо клітин, що експресують РАК2, не здійснювало ефекту на основні клітинні рівні кальцію, що говорить про те, що РаВб70129 не має агоністичної активності щодо РАК2 (фігура 4А). Крім того,

Равб70129 ефективно протидіє індукованим РАКЗ відповідям на різноманітні протеази, у тому числі трипсин, триптазу та матриптазу (фігура 48).

Аналіз кальцію в первинних нейронах, що експресують РАКУ, і гліаальних клітинах ОКО

Одержували дисоційовані культури дорсальних корінцевих гангліїв (ОКО) дитинчат щурів лінії Зргадне Юаулеу і вирощували в покритих ламініном і РОЇ. планшетах для культури тканин (Стєіїпег Віо-Опе). Планшети інкубували за 37 градусів протягом 24-72 годин перед застосуванням в аналізі. Клітини навантажували за допомогою 2 мкМ чутливого до кальцію барвника Рига-2 (І їе ТесппоЇодіе5). Клітини інкубували в буфері для візуалізації (НВ55, 20 мМ

НЕРЕЗ5, 0,1 мМ сульфінпіразону, 10 мкМ антагоніста РАКІ, що являє собою ворапаксар), що містить антитіла до РАК2 у кількості 20 нМ. Потім здійснювали кількісне визначення внутрішньоклітинного кальцію шляхом візуалізації за допомогою Еига-2, що базується на вимірюванні відношень, на мікроскопі ОїІутриз ІХ81, оснащеному ксеноновою дуговою лампою, що збуджує за 340 і 380 нм, у відповідь на застосування агоністів, тромбіну (бідта) і матриптази (КО Бузіет5), пептиду ГІОКГО, що активує РАК2 (5ЕО ІЮ МО: 832) (Реріідез Іпіегпабопаї),, і високого змісту позаклітинного калію (50 мМ). Підраховували кількість нейронів порівняно з кількістю гліальних клітин у полі зору (нейрони визначали за демонстрацією відповіді на високий зміст калію). Потім розраховували сумарну кількість чутливих до матриптази нейронів і гліальних клітин у полі зору. Результати аналізу кальцію представлені на фігурах 5А-Е та

Зо ілюструють, що антитіло РаВв670129 ефективно знижує чутливість до матриптази в нейронах (фігура 5А-С) і відмінних від нейронів клітинах ОКО (фігура 50-Е).

Приклад 3. Ефекти антитіла до РАК2 на щурячій моделі болю під час запалення суглобів

Внутрішньосуглобне введення йодацетату мононатрію (МІА) в іпсилатеральне коліно щурів лінії 5ргадие Юаулеу зумовлювало розвиток сильної та тривалої гіпералгезії та алодинії, спочатку пов'язаних із запальною відповіддю. Вважається, що розвиток цих ознак у цій тваринній моделі є клінічно значущим, при цьому відбиває симптоми, що виявляються в пацієнтів із хронічним болем, викликаним запаленням, пов'язаним із такими основними патологічними станами, як остеоартрит (ОА) або ревматоїдний артрит (Воме еї аї., 2003;

Еетіпоцон еї аї., 2004; КаІрпеп 1987). Раніше було продемонстровано, що (із застосуванням вагового навантаження як кінцевої точки) часова динаміка індукованої МІА гіпералгезії відповідає двофазному патерну з раннім, переважно запальним компонентом, який чутливий до бох-2, і помітно знижується за допомогою загальноприйнятого стандарту, що являє собою целекоксиб. Ця рання запальна фаза змінюється більш хронічним больовим фенотипом, який чутливий до прегабаліну (РОВ) і нечутливий до целекоксибу, що вказує на наявність основного компонента більш нейропатичного типу.

Вагове навантаження. Щури, що не одержували лікування, рівномірно розподіляють вагу тіла між двома задніми лапами. Однак, коли ін'єктоване (ліве) заднє коліно запалене й/або болить, вага перерозподіляється так, щоб на уражену кінцівку лягала менша вага (зменшення вагового навантаження на ушкоджену кінцівку). Вагове навантаження на кожну задню кінцівку визначають за допомогою пристрою вимірювання недієздатності щурів (Гіпіоп Іпбігитепів,

Велика Британія).

Щурів лінії зргадие Юаміеу поміщали у пристрій для вимірювання недієздатності задніми лапами на окремі датчики та реєстрували середнє зусилля, що прикладається обома задніми кінцівками, протягом 4 секунд.

Процедура. Після доставки щури проходили мінімальний період звикання протягом 7 днів до початку дослідження. Щурів, що не одержували лікування, акліматизували в процедурній кімнаті в їхніх домашніх клітках, з їжею та водою, доступними в необмеженій кількості. Звикання до камери вагового навантаження здійснювали протягом декількох днів. Вихідні дані вагового навантаження знімали в останній день. бо У день 0 після зняття кінцевих вихідних даних тварин анестезували із застосуванням ізофлурану та кисню, змішаних 3:11 у стерильних умовах. Ділянку лівого коліна виголювали й очищали розведеним розчином гібіскрабу.

Остеоартрит (ОА) індукували ін'єкцією розчину МІА (Зідта, 12512), 25 мкл із концентрацією 80 мг/мл, (2 мг) у колінний суглоб лівої задньої лапи. Псевдооперованим тваринам уводили ін'єкцію сольового розчину. Забезпечували відновлення тварин у теплому середовищі, а потім повертали в їхню домашню клітку.

У тварин розвивалася запальна реакція після МІА, і вони могли оберігати та вилизувати уражену ділянку. Тому щурів ретельно контролювали на наявність несподіваних ознак дистресу або сильного болю, щоб будь-яка тварина з такими ознаками могла бути негайно вибракувана.

Тварин зважували щодня протягом першого тижня, а потім кожні кілька днів. Вагове навантаження оцінювали в дні 3, 7,10 і 14 після ін'єкції МІА на предмет розвитку хронічного болю. У день 18 проводили визначення вагового навантаження, і тварин ранжували та рандомізували за групами лікування відповідно до їхнього вікна МІА у схемі латинського квадрата.

Режим уведення дози антитіла. Тварин обробляли за допомогою Раг0067 (РАК2 ме) 10 мг/кг або ізотипового контролю (РАК2-ме) 10 мг/кг і.м. у день 18, а потім проводили визначення вагового навантаження через 4 години та 1, 2, 6, 8, 10 і 14 днів після введення дози антитіла.

Режим уведення дози прегабаліну та целекоксибу. Тваринам уводили дозу РОВ (30 мг/кг р.о.; 2 мл/кг) або целекоксибу (50 мг/кг р.о.; 2 мл/кг) щодня в дні 24, 25, 26, 27 і 28 після ін'єкції

МІА. Оцінювання вагового навантаження виконували через 1 год. після введення дози в дні 24, 26 і 28, а подальші дані одержували після припинення медикаментозного лікування в день 32.

У дні 1, 2, 6, 10 ї 14 після введення дози, після оцінювання вагового навантаження через хвостову вену відбирали 400 мкл крові для фармакокінетичного аналізу оброблених антитілом та ізотиповим контролем груп (п-5/група).

Оцінка дослідження. Показання вагового навантаження (г) одержували і для правої, і для лівої задніх лап і розраховували різницю. Дані виражали у вигляді відношення іпсилатеральна лапа/контралатеральна лапа у 95 (М/В ліворуч/Л/у/В праворуч)"100) (середнє х 5.е.т.).

Розрахунки. Показання іпсилатеральної лапи/показання контралатеральної лапи х 100.

Діапазон від значення різниці М/В для тварин, що не одержували лікування, до значення різниці

МІВ під час вимірювання до введення дози визначали як вікно МІА.

Статистичний аналіз. АМОМА для повторюваних вимірювань із наступним застосуванням критерію планових порівнянь із застосуванням Іпмімоєнаї (іпмімовіаї.со.икК) (р « 0,05 уважали значущим). Дані аналізували шляхом порівняння груп обробки з контрольною групою, що одержувала середовище-носій, у кожний момент часу.

Ін'єкція 2 мг МІА в колінний суглоб викликала помітну реакцію запалення та гіперчутливості, очевидну від дня 3, що виявляли за зсувом вагового навантаження між ураженою та неураженою задніми лапами. Ця індукована МІА гіперактивна відповідь усе ще була очевидна у всіх групах аж до дня 18 (і далі для контрольних тварин, що одержували середовище-носій), коли вводили перші досліджувані засоби. Ін'єкція сольового розчину не впливала на вагове навантаження.

Як показано на фігурі 7А, значне та виражене усунення гіперчутливості спостерігали після щоденного введення прегабаліну (30 мг/кг) із дня 24 до дня 28 зі слабким залишковим ефектом, що все ще виявляється після попереднього припинення лікування в день 32. Напроти, під час щоденного введення целекоксибу (50 мг/кг) із дня 24 до дня 28 у найкращому разі показане тільки слабке усунення гіперчутливості. Цей фармакологічний профіль показує, що гіперактивність, спостережувана під час цієї фази відповіді на МіА, носить переважно нейропатичний, а не запальний характер.

Як також показано на фігурі 7А, значне усунення гіперчутливості спостерігалося під час застосування Раг0067 через 4 години після введення дози до дня 28 (10 днів після введення дози). Жодного ефекту не спостерігали з ізотиповим контролем протягом того ж періоду часу.

На фігурі 7В проілюстрований ефект обробки різними концентраціями Раг0067.

Приклад 4. Ефект антитіла до РАК2, що являє собою РаВб70129, щодо усунення механічної гіпералгезії, індукованої частковим лігуванням нерва, у самиць мишей лінії С57ВІ /6

Уведення

Часткове лігування сідничного нерва (РМ), як описано бейгег (1990), є однією з низки моделей лігування нерва, які, як повідомляється, служать доклінічними моделями нейропатичного болю. Воно викликає глибоку механічну гіпералгезію, рівень якої можна визначити за допомогою анальгізиметра, як описано Капааї! і ЗеїЩщо (1957). У цьому прикладі описуються ефекти введення РаВб70129, що являє собою антитіло до РАК, на гіпералгезію в бо цій моделі ушкодження нерва/нейропатичного болю.

Процедура

Шістдесят самиць мишей лінії С57ВІ/5 піддавали введенню транспондерів для цілей ідентифікації щонайменше за 5 днів до початку дослідження. Рівень механічної гіпералгезії встановлювали із застосуванням анальгезиметра (Капааї! 5 5еїЩо 1957) (до Вазііє). Силу, що зростає, застосовували до дорсальної поверхні кожної задньої лапи по черзі доти, доки не спостерігали відповіді відсмикування. У цей момент застосування сили зупиняли та записували вагу в грамах. Дані виражали у вигляді порога відсмикування в грамах для іпсилатеральної та контралатеральної лап. Після встановлення вихідного рівня показань мишей ділили на 2 групи із приблизно рівним співвідношенням порога відсмикування для іпсилатеральної/контралатеральної лапи, яких піддавали хірургічній операції за частковим лігуванням сідничного нерва або використовували як псевдооперовані контролі. Під час операції мишей анестезували ізофлураном. Після цього приблизно 1 см лівого сідничного нерва піддавали тупій дисекції через розріз на рівні середини стегна. Шовний матеріал (8/0 Мігдіп 5ІЇК:

ЕМШісоп) потім пропускали через дорсальну третину нерва та туго зав'язували. Потім розріз закривали за допомогою клею та мишам забезпечували можливість відновлення протягом щонайменше шести днів перед початком дослідження. Псевдооперовані миші проходили обробку за тим самим протоколом, але після оголення нерва мишам накладали шви та забезпечували можливість відновлення.

Мишей досліджували щодо виникнення гіпералгезії в дні 7 і 10 після операції. Будь-яких мишей, у яких спостерігали співвідношення порога відсмикування іпсилатеральної/контралатеральної лапи, що становить більше ніж 80 95, класифікували як такі, що не відповідали, та видаляли з дослідження. Після дослідження в день 10 мишей додатково підрозділяли на групи з одержанням остаточних груп обробки.

А. Група 1: псевдооперована тварина ж ізотиповий контроль 10 мг/кг 5.с. (М-10).

В. Група 2: лігування нерва « ізотиповий контроль 10 мг/кг 5.6. (М-:9).

С. Група 3: лігування нерва «т етанерцепт 0,3 мг/кг 5.с. (М-9). р. Група 4: лігування нерва ї РаВб70129 З мг/кг 5.с. (М-9).

Е. Група 5: лігування нерва ї- РавВб70129 10 мг/кг 5.с. (М-9).

Е. Група 6: лігування нерва ї- РаВб70129 50 мг/кг 5.с. (М-9).

Зо Мишам уводили контроль або досліджувані молекули, розведені у фосфатно-сольовому буферному розчині (РВ5), у день 13 і повторно досліджували на предмет змін рівня механічної гіпералгезії через 4 години після введення дози, а також у дні 1, 2, 4 і 7 після введення дози.

Аналіз даних

Показання іпсилатеральної лапи та контралатеральної лапи одержували для кожної тварини в кожний момент часу дослідження. Вагове навантаження на іпсилатеральну та контралатеральну задні кінцівки виражали у вигляді відношення та дані групи аналізували (РКІБМ) із застосуванням 2-факторного АМОМА і попарних порівнянь, при цьому відповідність визначали із застосуванням критерію Тьюкі.

Результати

Часткове лігування сідничного нерва викликало механічну гіпералгезію, яка виявлялася у вигляді значного зниження співвідношення порога відсмикування іпсилатеральної/контралатеральної лапи в день 7 і 10 порівняно з таким у псевдооперованих контролів. Після обробки ізотиповим контролем в оперованих мишей не показано жодних змін у рівні механічної гіпералгезії відносно рівнів до введення дози, що вказує на відсутність ефекту.

Уведення внутрішнього загальноприйнятого стандарту, що являє собою етанерцепт (0,3 мг/кг 5.6.), викликало значне усунення гіпералгезії від 4 годин до 7 днів після введення дози, що відповідало результатам попередніх досліджень. РаВвб670129 викликало усунення, представлене у вигляді відношення значень для іпсилатеральної лапи/контралатеральної лапи, залежно від дози, при цьому пікові ефекти спостерігали як за 10 мг/кг, так і за 50 мг/кг. Найбільш низька доза

З мг/кг, яка, хоча й була значущою через 1, 2 і 7 днів після введення дози, показала менший ефект (див. фігуру 8).

Часткове лігування сідничного нерва викликало тривалу механічну гіпералгезію, що відповідало раніше повідомленим результатам. Не бажаючи обмежуватися будь-якою теорією, вважають, що це служить доклінічним корелятом болю, спостережуваним під час нейропатичного болю. Уведення РаВб70129 показало значне та пов'язане з дозою усунення цієї гіпералгезії, що вказує на потенціал застосування антитіл до РАКЗ у лікуванні нейропатичного болю.

Джерела інформації:

Регзіс, І. еї а). Ап іпієдгаїейд месіог зубвівт ог Ше ешКагуоїіс ехргезвіоп ої апіїбодієв ог ІНеїг 60 Ттадтепів айег зеІесіп їот рнаде аізріау Іргагіев5. Сепе 187, 9-18 (1997).

ВеїкоїзКі У апа Тао ВУ (1992) Роїутегазе сНаїп геасіп (РСВА) іесппідцев ог віїе-дігесієй тшиадепезвів. Віоїесппої Адм, 10(4): 535-547.

Воме 5Е, Саїсаїета 51, ВгооКег ВМ, Нибег СМ, Сигтап АЕ, дипеаи РІ, еї аї. М/еідні беагіпд аз а теазиге ої аізеазе ргодгезвзіоп апа ейісасу ої апії-іпПаттаїйогу сотроцпав іп а тоаеї! ої топоводішт іодоасеїаїв-іпдисей овівоаннійв5. Овівоайніййв Сапіаде 2003; 11 (11): 821-30. еп.

Еетіпоцон .), Сепігу С, Маїсапдіо М, Еох А, ВеадізКе У, Репйаз Т, єї а. Раїп геїаїед реаміоигк іп їмо тоаве!5 ої о5івоаннтійї5 іп Пе гаї Кпеє. Раїп 2004; 112 (1-2): 83-93. епд.

Каївнеп РА. Спетіса! тоавї! ої озівоаннтйів--а рпаптасоіодіса! емаІцайоп. У Впештай! 1987; 14 рес Мо: 130-1. епа.

Сіак ВА, зпоаїр М, Нем/ій КМ, еїапіога 5С, Ваїе 51 (2012)., А сотрагізоп ої ІпмМімоєіаї мл ощШег в5іаїїбіїса! боїмаге расКаде5 їТог апаїувів ої дата депегаїва їйот апіта! ехрегітепів, /

Рзуспорпаттасоїоду, 26(8), 1136-1142.

МухкКа Ітргоміпу Віозепзог Апаїувів. Уоигпаї ої МоІесшаг Несодпійоп. 1999 р.а. МузКа Ітргоміпд Віозепзог Апаїувів. доштаї ої МоіІесшаг НКесодпіоп. 1999712: 279-284.

МузКа ра, Ітргоміпа Віозепзог Апаїувів. доштаї ої Моієсшаг Весодпіоп. 1999; 12: 279-284.

АЛМ. Огаке, М.Г. Тапд, С.А. Рараїа, а. І апде5, М. Наак-ЕРгепазсно, 5.Ї. Кіакатр, Віасоге 5ийасе таїйіх еПесіб оп Ше бБіпаїпа Кіпеїйс5 апа айіпйу ої ап апіїдеп/апіроду сотрієх, Апаї.

Віоспет. 429 (2012) 58-69

Расе СМ, Ма|доз Е, Реє Ї, Стізієу СіоЕ апа Стеу Т, Ном/ юЮ теазигте апа ргєдісї Ше тоїаг арзогріп соенйісієпі ої а ргоївїп, Ргоївїп 5сі. 1995; 4: 2411-2423. зЗроопег /), Кеєп У, Маууаг К, Віїкей М, Вопа М, Ваппівієї О, Тідое М, Нідагі О, Кетр В,

Мацадгпап Т, Кірреп А, Виспапап А. (2015) ЕмаїІнаїйоп ої 5ігагедієв 10 сопіго! Раб дні спаїп адітег дийпо таттаїййап ехргезвіоп апа риніїсайоп: А ипімегза! опе-5іер ргосе55 їТОог ригпйсайоп ої сотесцу аззетбівйа Раб. Віоїтеснпої Віоепа. 112:1472-7.

Рагатоїа О, 5іемепзоп /), Оєап С, Найоп О, Рейтап С, НоІтев МУ, Рівєїй А (2014) А підп уіеІдіпд СНО апвзієпі зувієт: со-ехргеззіоп ої депез5 епсодіпд ЕВМА-1 апа 25 еппапсез ігапвієпі ргооїєїп ехргеззіоп. Віоїесппої Ргод. 30(1)71 32-41.

Маси Н, Мідаацон СВ, І ем/із ВМ (1992) іаїівіїса| дегептіпайоп ої Те амегаде маЇнев ої Те ехііпсійп соейісівпів ої гурюрпнап апа їуговіпе іп паїїме ргоїєїп5. Апаї. Віоспет. 200(1):74-80.

Коо) Зешег 7, Юибрпег В, Зпіг М (1990). А поме! реНпаміошга! тодеї ої пеигорайніс раїп адівогаегв5 ргодисеа іп гаїв Бу рапіа! зсіаййс пегує іп)шгу. Раїп 43: 205-218

Вапааї І 0, 5еїїно 9УУ (1957). А теїной ог теазигтетенпі ої апаІдезіс асіїмйу оп іпїатеас іїз5 це.

Агеп Іпї Рпагтасодуп Тег. 111(4): 409-419

ПЕРЕЛІЄ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

РАНКЕ - змінокиспотна послідовнеть 1 еларо- юю гаю днКУн а ларі юю гаю РТ УНн

З яелароі- юю гав РТ Св 4 скат кю Рани ет Сн

З тА КО РОН АЛ РКС

Б ТАТ КО ТРАН АЛ дм 7 ТАТКО РОН АЛ РК

В кита Юа ГРАНТ РТС

З АЛЛО ПО гг РІ Сова

АЛЛО, ПД гра вт сСонЗ 1 УЗВЦЕ-БО2 (РанЕУТОВІ дНКУН їа ЗО Е-Рад РАВ ОВ РТ УН ї3 ЗО Е-Рад (РАВКОВ РТ Св 14 ЕЗНЦЕ РОС ТРаАВОАТО РК сСна

АЛЕ ог ТРАН ТА РКС 15 ЕЕ ог гра ТА дм 17 ЯЕЛНЦЕ ог гра ТАТІ РК їв ДЕ -РОЗІРеаНеЕ Те РТС 13 ЗШ -РОЗ Рг аВОО 2 РІ Сова

20 ТЕ А РАНУ ват КЗ і РЕДІВ кіт аз БО: ден 2 МЕДІ віхнайзнк ТВО; РА УН а РЕД ківи а зи БНО РТ Сен

В ПД віхи атак КТ Ср о «Пен ВОВ РАНО ВТ сСЕнЗ яри вВОоВгРАВЕАЛХТ дн я яе1ракв-вОов РАНАХ РТМ 28 але ОВ гРаНЕОЛУНО ВАТ СВК 23 яв ВОВРаОНОЛУНО вв СвКо

Зо кри вОоВІРаНЕМЛИНО РТС

Зі яна гюз РАНОЮ днЕУн ку жав ню іРаАНОЯЮВ РКТУН

За яка гг РаІНОЯ КО Кт ср

Кі жави мг юзіРаНОЯЮ РКТ СОН о енер (РАВА вт сна 6 НОВ (РАНО днем

З енер ровів ююі вн

ЗВ КН (Ран Оле АТ Со за КНОг-ИВ (Ра ЛОЛИ РН СОКО 4о ЕН (Ра ЛОЛОД РН ск 4 ХОБІ (РАНО днеУн

Я КО Б-Н І гРаАНЕЛОКВЙ РАТУН

Бе: ЕМПОБ-ВТ (РаВЕРОДМ РТ СОН й пий качині а МЕ АТС - ЕИОР-В І ГРАНЕЙ РТ Срна - МЕИПОг-в І ГРАНЕЛОВ ДНЕМ

Я ЕОР ГРАНЕЙ вм ав лог -в т Ра АТ СОК 43 ЕМО Б-В ГР аВОУОВВ РА СОНО ца Я СБ -В'Я ТРАВ РТС щі ЯК геВНБлН 5 днЕКУн пе ТК И гене ОО ВАТ УНн ща ТК гене У РТ СОН ща ЯК И гРаНЕЛО І АТС ща и ткХаНИ (РАБОЮ Ат сСрна що ЕЛКХАЕНИ ГРОЮ ОСНО ДНЯ

57 УУЗКХа-ЕО ІРаНОтО РБТ М.

БВ ТКАНІ (РаВБтО) Рвт свв

БВ УРНКХЗАНИ (БаВБТОДЯк) евт совно о ІУНКХЗАНИ (ВЗВБОДЯ Рвт сова

Б УРНКХА-ЕТ гРАВЕТОВАЯ) днКУН во ЯЛКХА-ЕТІ гРаВЕТОСВ) вит Ун 53 УКХА-ЕТІ (РаВбтОгВ) РЕтТ Сов щї ТУЗКХА-ЕТІ (РаВЕтОПВ) РН сов?

Ба УЗИ ХА ЕІ гРАВБЯО0ЯВІ вет СОН

БВ УЗИ ХА-ЕТІ (РЯВБО0ВІ дам

Б7 УК ХА ЕЛ (РаВБТО0МВ) РТМ. 58 УРНКХА-ЕТ гРАВЕТОВАЯ) нт сов 68 УНКХА ЕТ гРАВЕТОВАЯ) РНтСсОВо 7о УРНКХА-ЕЗ (РОНЕТОВАЯ) ит сова " ТУ АКХБ-ВО5 (РОВЕТОЮВО) днк У 73 ГЗК ХВ-НОЗ гРаВЕТОВБЯ) вт УН 73 РЗК ХВ-НОЗ (РаВЕТОВБЯ) РТ сов 74 РЗК ХВ-НОЗ (РаВЕТОВБЯ) РТ сон? 75 УК ХБ-НОЗ (РЯВБТООВЯ) РЕТ СОНЗ 75 УУЗКХБ-НОЗ (РЯВЕТО05Я) дм 77 УК ХВ ВВ (РаВБТПОВЯ) рат. 78 ТУ АКХБ-ВО5 (РОВЕТОЮВО) нт сова 79 УК ХЕ-ВОЗ (РОВЕТОЮВО) вит соВо во ХУЗКХБ-ВОЗ (РАНЕТОЮВО) ект Сов

В УРЕ ХЕ-ПО5 (РаНЕТО0БЕ) днк У в РР1КХВ-ПО5 (РОВБТОООЮ вт УН

ВЗ РЗЕХВ-ПО5 (РОВБТООбЮ РВт сп дя ГЗК ХБ-ПО5 (РОВБТООЄЮ РТ Сов? 85 УУКХВ-ПОБ (РОВЕТООВЕ) РЕтТ СОН не УУКХВ-ПО5 (РАВЕТООВЕ) вм й? ТЕМКХВ-ПО5 (РОВЕТООВЕ) ват ва ХУЗКХБ-ПО5 (РаНЕТО0БЕ) вит сова ва УК ХЕ-ПО5 (раВЕТОПБЕ) вит сов

Фо ХМК ХЕ-ВО5 (РаВЕТОВБЕ) ет Сов с ТУЗКХЕ-АОБ (РаВЕТО0ЕТ днкУН до УЖ ХЕ-АОБ5 (РАВЕТЦОЄТ ЕТ УН 93 УЖ ХЕ-АОБ5 (РАВЕТЦОЄТ Рнт сов я ТЗКХЕ-АОБІРаВЕЛОВЙ РЕТСОНІа 95 УУЗКХЕ-АОБ (РаВБЛЮЄТ РТ сон 95 УУЗКХЕ-АОБ (РаВБЮОЄТ днем 97 УРІКХЕ-АОБ (РаВЕТО0бІ вят Я ав я РВЄХЕ-АПБ (РАНЕТО0ОТІ вет сові ч3 УК ХЕ-АОВ (РОВЕТОВЕТ внтТсрН? зо УЙКХЕ-АОВ (РОВЕТОВЕТ РнтТ срАЗ

УУЗЕХЕ-ВОЇ (РАВЕТООВЯ ДНЕУН зд ТЕЗКХЕ-ВОЇ (РЗВЕООБВ) РТ Ун зо3 ТЕЗКХЕ-ВОЇ (РЗОВЕООБВ) РЕ СО

Зоя ТЕЗКХЕ-ВОЇ (РаВБУООБВ) РЕТ Срна 05 ХРВЄХЕ-НОЇ (РаНЕТО0ОВІ Рет сов зов я РВЄХЕ-НОЇ (РЯВЕТО0ОВІ днем 197 ХЕВЄХЕ-НОЇ (РЯВЕТООБВІ РТ ов Я ЕВКХЕ-НОЇ (РЯВЕТООБВІ РиТ Сов 309 УУЗКХЕ-ВОЇ (РОВБТООВЯ РнтТСрА?

ТЯ УУЗМЕХЕ-ВОЇ (РаВБТООВЕ) РТ срАЗ 34: УУЗКХЕ-БОБ (РОН ДНЕУН 312 ТЕТКХЕ-ПО6 (РаВБТОЮТОІ РВтУН зї3 ТЕТКХЕ-ПОБ (РаВБТОЮТО) РТ СОВІ ча УЕТКХЕ-ПОБ (РаВБТОЮТО) РЕТ СОБІ 415 УУ1КХЕ-ПОБ(РЗВБТОВТО) РЕТ СОН 16 ТЕВКХЕ-ПОБ (РЗВБУЮТОЇ дм 417 УУЛКХЕ-ПОБ (РЗВБУДОТОЇ вв

В УУКХЕ-ПОБ (РЗВЕЛООТОЇ ент сова 119 УУЗКХЕ-БОБ (РОНЕЯЮТІ Рнт сов? 120 ХМК ХЕ-БВОБ (РНБО РТ СсрАЗ 121 ТУ ЗЕ-АО? (РаВБТВОТТІ ДНК УН 332 ТР ЗЕ-АО? (РОВЕТОЮТ РВтУН 123 РІ ЗЕ-АОо (РаВБТОЮТ РЕТ Сов их УР ЗЕ-АВо (РОВБТОДЯ РЕТСОНО 125 27 ЗЕ-АОЗ (Рад ет Сов 136 ТУ ЗЕ-АОЗ(РаВЕТО0тИ днк 127 ТУ ЗЕ-АОЗ(РаНЕО0тИ Рятм 128 ТУ ЗЕ-АОЗ(РаНЕО0ТИ РТ СОВА 129 ТУ ЗЕ-АО? (РаВБТО0ИТІ Рвт сон? 130 УЛ ЗЕ-Адо (Равбтдаті Рв совЗ за ЛИ ЗГАНВЕ РАВА днк УН 132 КИ ЗНОВ РАНИ Т РК УН 133 ЕП ЗР-НОЗіРаНЕИЮН Я РАТ СА 1 ЕП ЗР-нНОЗіРаВБАЮ З РАТСНАо 135 КИ ЗР-нНОоВіРаВБИЮЯ реЕТсшва 135 Я ЗР-НЕІЗ РАНА днем 33у ЕП ЗР-НІВЗ ГРАНЕРОСИ З вт 333 и аР-НЕІЗ ТРАН РТС

За Я Зг-НЕчРєаВВ АК веТСбВа

Б ЕЕ ЗЕ-НОХ ТР ав РеТСОоНО

ЕР НН А РАНА днк Ун 145 НН АВ РОВУ ВІ вт УН 143 ЕНН АВ РУВБУЛУ ВІ РеЕтТеЦ 344 АННА РОВУ ЗІ РТС 145 ЕНН Ай РАВ ВІ РАТ СОАНЗ 3436 А НЧАНР АВ РАВ ВІ днем

З4у ЕЖИНЧННАДО (РАБ О вм 1458 ЕЖИЧННАВО (РАНУ ВІ вет СЕН

ЕЕ НН А Раю ВВЕ СоНО зо ен А (РаНО ЛЮТ ОЇ РеЕТСОКЗ за ен НЕОН Р УНК У Є днк УН 152 ЕНН ВЗ (ЯВИ РТ УНН

ЕНН ВО (РяВОЄ РАТ СОН

ЕК. ЧНО (гЯВе ВІ РТ СОВНО 155 Я ЧНО (РЕЯ ВІ АТ СОоВНЗ 155 Ж ИЧННЕРОЗ ГРаНБАХНИВ днк У. 357 ЕАЛЧНННРОЗ ГРАНЕБЯЮНИЗІ вт яЯ 358 ее НчНН НІ (РАНОЮ) РТС 355 аеММНН РОЗ Рг ЗВО РЕТСОКО 1 МНН гав Лю У є РЕтсінНаЗ

З ЗА ДСТІІ ТРУБАМИ ЛЬ днКУН 155 АОАСТЬЯ (Ра л вт УН 15 ЕАСТЬЯ (РВЕ ЛЬ РТС

Ба ЕОАСИ (РАВЕЛОС ЛЬ РАТОернО 155 кг ОАСТІ гав ль РАТ СЕН 165 Ока Ст РОБОТ вне. 36у Ока Ст Ра вн ев тимог сі іваВеиОйтЙ вет сОВ ї8а УЕЗЯІ-СЛ1 (РАВБТООТІ РАТСОВо 170 ЕХ -СЛ1 (РАВЕТООТ рат СОН 17 УРН ПЗ (РАВЕТООТВ) ДНК УН 172 УЛ ООЗ (РАВБТО0т8) РТ УН 473 ЕОРІСЮЗ (РОВЕТООТВ РЕ Сов 474 РОДІ СО гРОВЕТО0ТВ РЕТ СОВО 475 ЕОтА ОЗ (РОВЕТОЙТЕ) РЕТ СОНЗ 378 ЕН ЕІ-ОЮЗ (ваВЕТОПТВ) ДНЕМ 377 УУТОЖІ-СОЗ (РаВЕТОВО7В РТМ. 78 УУТОЖІ-СОЗ (РаВЕТО07В Рвт со 179 УЛ ООЗ (РАВБТО0т8) РЕТ СОНо 18о РОД ЗОЗ (РяВЕТО078) РЕТ СОН 18 УР НЗЯ ЛОБ (РЗВБТО079) ДНК УН 185 УРН ЛОБ (РЗВЕТП079) РТ УН 83 ЕОтА ОВ (РОВЕТОЙТО) РНТ Сов 84 РРО СОВ (РаВЕТОП В РТ СОНО 485 ТЛО Сов (РаВЕТОПт РЕТ СОНЗ зва ОД СОВ (РаВЕТОВ07О) днем 487 ЕН яІ- 05 (РаВаТОпт Ритм. тва УЖ НОХІ-СО5 (РаВаТО0т РТ Ср 185 УРН ЛОБ (РЗВЕТП079) РЕТСОНО їз УРН НІЗО5 (Р ЗНБУПОТО) РЕТ СОН 1о РаНЕТИЮВО РТ УН 193 Равбтоово рат спе 394 Раветоово РЕТ СОВо 195 Раветоово РТ СОВЗ тав РаветооВо днк мМ 37 РаветОоВо Ритм. ав Равебтоово РТ Сов

Ге РаНЕТИЮВО вет СОН зда Ранетюво ЕТ сон

ТУТОТАСО (РЗНЕТО0НИ) ДНК УН 202 УР ОТАСВІ (еЗНЕТОВО РТ УН 203 ЕУТОРА-СОЇ гРАВБТО0ВІ) РЕТ СОВ 24 ЕУТОРА-СОЇ (РАВБТООВІ) РЕТ СОНО

БА

205 Мт А СО ІРОВЕОЮВІ вктСона 208 УРІОГАСО (РаВБтЛОВ днем 207 УРІОГАСО (РаВБтЛОВ ввтМм 2о8 УРІОРА-СО (РаВЕтЛОВ РвтсрвІ 2095 УРОГАСО (РаВЕТЛОВІ евт сон а УОЗ АСО (РОВЕЛЮВІ РЕтТ СсреЗ 2 УЗИ АТО? (РОВЕТОВОВ ДдНЕУН 212 УМО А-ГЮ? (РОВЕТОВОЇ вт УН 213 МА ПО? (РЗІВЕТО0ВО) РЕтТ СОН 24 РМЗ А- ПО? (РЗОВЕТОЮВО) вет СоНО 218 РМЗ А- ПО? РОВЕТОЮВО) вет сон те РОТА ПО (РаВБТЛОВОЇ днем 217 УРІОГА- ПО (РаВБТпОВО РТМ 218 УРІОГА- ПОЗ (РаВБТПОВЇ РТ сов 219 УРІОГА- ПОЗ (РаВБТПОВОЇ РТ сон 2230 УМО А-ЛЮ? (РОВЕЛООВІ РЕтТ СсреЗ 221 ХУЛОЯВ-АНОБ (РОВЕЛОВЗ днЕУн 223 яУ1ОЗУВ-НОБ (РОВЕЛОЮОВЗІ вит УН 233 УР МЗЯВ-АНОС РЗВЕТОВВЗ) вет срН 2 УР МЗЯВ-АНОС РЗВЕТОВВЗ) витТсрНо 235 РР МЗЯВА-НОВ (РаВЕТО0В3) вет СсоНа 295 ТРЕ1ОУВ-АНОВ (РІВЕТООВЗІ днем 227 ТРЕ1ОУВ-АНОВ (РІВБТПОВЗІ РТМ 228 УР1ОУВ-АНОВ (РаВБТПОВЗІ ет сові 229 УРІОРВ-А-НОВ (РаВБтПОВЗІ РТ сон 238 ХУ МЗУВ-НОБ (РОВЕТООВЗ РЕтТ среЗ 23 УУ1ВХА- АВ (РОВЕЛЮВОЇ днЕУн 233 УУ1ТВХА-АВВ (РОВЕЛЮВО РНтУН заз тУ1РХА-АОБ (РАНЕТООВА) вт сон 2 ТУТРХА ЛОБ (Р ЗНЕТООВИ ввтТСрНо 235 тУ1РХА АБ (Р аВЕТОВВИ вит срНа 238 УРАРХА-ДОБ (РОВБЛООВО днем 237 УРРХА-ЛОБ (РаВБТООВАЇ вт 238 тРЗРХА-АОБ (РЯВБТОВИ РТ сові 239 УР ЗРХА- АПВ (РЯВБЛЮВИ) РТ сов 249 ТУ1РХА-АОВ (РОВЕЛЮВОЇ РЕтТ СсрАЗ за УР НЗІН-АВО? (РаВБтОО85) днЕУн

242 КО ДВН-АДо (РЯВЕТООВУ в УНН 43 я СВ АВа гРОНОЛЮВУ РТ Сов 4 лю АН АД ГРОНО У вт сна

АлЛювН АД РОНАЛДУ КТС 46 ЛОВ АЛ ГРОНО де У різ ОВ АВ Рава вм тав ОА АВ РЗаВЕТОЛВ вт Ср 24 Од АВ Ра РКТ СОН

М КОВО Ра О0ОБІ РТС щі екрана Ра Лцал днк Ун

Моя кор нов (РАВ вт УН ло лов ов (РаАВБУОВА РТС й алОпА-ВОВ (Раб УВА ГЛ РКТСОКо га гя1Снан-ноз (РОВОМ ЛІ РТ СОН ов лоно (РавБякюВ г дну рік ер Во (гав л Нм тв АЕОрН ОБ гав вк сон го кАОрА во гРАВБУОЮВ Кт сон

Ред кор (Рава РЕТ ССЗ 2 Ор УНТ (РавБУОЦЕВІ днеУун

М жовт (РОНЕЮВО) ет УН 53 аялОовВни (РавБЯюВВ) Рвт сов

БА аялОови (гав юВА) РВС зБ5о лов (РаВБУюЮВа) РТ сСКЗ

Бо гяОввНи (РавбУєюва) днем аг Ер ТІ гРАВОУОЮВОЇ нм ри ов (РаВОСюОМ РТ СОН щез ЗАДАНА (РАБОЮ Кт сСрнНо 21 ОВУ (РАНО ЮВА) РТ сг 2 ЛОВ (РАНО ЛЮВО) днекУНн ма АОС (РОВНО ЮВО) РА ТУН а: ВА СЮОВ (РАВБУОЮВА) РАТСОВ 274 кА Со (РДАОНСЛОЮВОЇ РТ СНО 275 ап сСовБіРаВБУВОВІ АТС о лап сова юТВОЇ днем я кА ВН СоБ (РаВБлюВУ нм ат яко Со5 (РаВБлЛЮВУ) Кт ср

Ме: лов СО РєРаАНВУЮЮВО РТС

ВО ера СпЬ Рану юЮВО РТ СКЗ еВ ОВО граю днКУНн що ОВО (Раю нт УН ев тов (РОВНО ОЦК РАТ СН

Ва ЕЛ СНА- Ла (РОВНО АКККВ РТ СНІ що АЛОЕ Од (РОВНО) РК СКЗ еВ яАЛРОГЛН-РО2 (РаАНБЛЮЮВ дм 28 ав Ра УЄЦЮЮВ вт У еид ОВНС РЗНБУЄЦЮЮВ РТ Со га ай РаНСУЦЄККВ РТС ес: тов (РОВНО КК РАТ СКЗ ем Его (РЯБА дНКУН 2 лопне (ранки КТ УНН га алОолпА ера вБкККНі РТ СА

А ОБ граВеБУОдНу РКтсСонКа -а5 яко БНю гр АВОУОВВНІ РТС

ОВНА гРаноуУддну дм гу копи РАНОЮ Вт У

ОВ акне гРаВОУОН РТ Сов

Ме: явною гав РкЕтсСрНО

З алОолпА ера вБкККНі РТС

ЗИ лап РанБЯКИе днк Уун

Зо лапа т РАНО КИ РК УН

З алла т Ра КИ РТ СБ

За ето БВА ті гРАВЕТОДО РТ СОН

З ОВ Раю РІ СОН

З Ор ггРАВБУЦЦОВІ дн

ЗУ явні гРавоУуодчя вт

З явне гРавоуддчя КТ Со

КЕ явна гРаАВОУОМЧІ РТС в. алла т Ра КИ РТ СЕЗ

ВЕ о плА-Нне г РаВБУЮВЕВИ диКУН

За Ал лНАНОТЬг (РаВБУВОЄВІ вт ун

ЗІЗ Ал лААНСТЬг (РАВБУВЛЄВТ ВТ СБ

За ето рНнОоя г(РОВНБЛЛЮЧУ РЕТ СНО

З ее ОрАНОЯ (РАВБУТОЮЄУ РАКЕТ СКЗ а аа лв-нО РАНУ днем

З17 ані (гав юч ВК

ЗВ ЛО ЛА-НОН (РаВО ЦЮ РАТ СА з а ОБ-нОм ГРаВЕлючУ вРеЕТсСІв?

З а аОБ-нОм гав лючУИ реЕТсшва

За КО аж НЕ днкУН де БЕН а аж са НН вн УН дез БЕН Кажів НИ РТС ай ееторавовігавеОо ки веТСбВа о емо ВО РаВБУЦЄЦЄ РеТСОоНО дев ар вОоВ Раю дя 32 КО глБОВОоВ РАНОЮ вн яЯ

ЗВ КО леОвОоВ Рава вет 2 коле ов гРаВОоУлОЮчИ РТС нажені ак Опле-вОоВ Р аВоулОючИ РАКТ СоНа а коле нНОЕНРаНВлЛЮЄ днНЕ ун за ее нНО Ран ВАТ УНН

З ЯНВ КАНЕцЦРаНО ЛЮ вет СЕН аа 15 нів гРаВБУЦВЮЮ ВЕ Сона

Мн ев НІВ гРаВОУОЦЮ ЕТ сСовЗ

Зб ета нНОВіРаНЕЛЮ дя 37 коле ноз гг аВволОючаХ ва Я жу КО нов гРаВОТМ РАТ СА ее ето ра-но Раю РАТСОВНО ен Орнава АТ СОоВНЗ

З А ДОГМ-ЕТІ (РАНУ днУН г АБО -Е ТІ (РАНУ ех

ЗАЗ АБО -Е ТІ (РАНУ РКС 4 рт -ЕтТі (РСОВБУОВЕ РЕТ СНО 45 ЕМ -ЕТІ (РОВОУОВОЛ РТ СОН

ЗБ ЕД -Е РЕ ГР ав Ол дм 7 ОВТ (РЗВБУЦЕ НЯ

В ОВТ (РУВБУЛЦЄ РТС

ЕОВТ-єТт (РВЕ РАТСНбНО

Б. ОО рТ-Е ТЕ (Ра) ВАТ СрНО

З ЕКО -О0 ГРАВ ТОВОВІ днкУНн 352 АТО гИ ас гєР ана юЮча) вт УН

З ААЛОГИ ОО (раю веКтТ сон

Ме орто геаВЕлЛОюК РТ СНО я лОорт-сої гРаВвелЕКИ вт сна

Ой лОорт-сОої (РаВелЛККИ днем ат Лор (РаВБлЛККИ нм

За Опт гРаББТОКю ват СВК

За Ор ев гРаВБТОВЮ РТ СНО

Зо якОрт ет РАБОЮ РТС

БІ РОНБЛЮТЧО днЕчтн а РОВОМ РТ УН

ЗБ Раволаче Кт сор

ЗБ ранАЛЮВО РТ СНО

ЗБЕ ранелЛюЮВО РТ сСЕна

ЗБЕ ранелюва дн

Зб ранелювча Нм

ЗБ Равелюзе вт Сов

ЗБ Равелюзе ВІ ско

Зо Равелюзе ват СКЗ

Я Рани ден

Я Ранвлиоо РА УН

БЕКУ РОНБЯНМОВ РТ СОН вик РаНвЕлНОЮ РТ СНО чо РаНвЕлдНОЮ РН сна в РаНБлНОЮ дн

З равАЛНИАОЮ вм

ЗВ Равелдниов вт Сов

За Раведниов вт сСонНо

ЗО Раведнов вт Св

ЗВ жизни гани ден зви ДО гСнОИ гав Р УН зва ДО гСнОИ гав вКт Сб

З того Рая РЕТОСНО

ЗО ло пО-нНИ (Рання РТС

Зо ло пОо-нИи (Рая днз

ЗВ А ОПЮ-НИ (РаВБАНО) Ритм

З ОБО РАВ) РАТ СБ

ЗО ООН РАВ М) РАТ СОН

Зо УРЛОПО-НОТ (РОВЕЛНОЇ РАТ СОВА

З ІАТРХВ-БОВ (РОВЄОТО2) дякУН

Зо ІРІРХВ-БОВ (РОВЄОТО2) РАТ МН за ІЕТРХВ-БОВ (РОВБОМТОгІ РЕТСОВІ зва ІЕТРХВ-БОВ (РОВЕЯОТО2І РВТСОВО 95 2УРХВ-БОВ8 (РОВЕТОТО2) РАТ СОНЗ з96 2УРХВ-БОВ8 (РОВЕТОТО2) днк 397 2РТРХБ-БОВ8 (РЯВЕТОТО2) РТМ. зав ТЕТРХВ-РОВ (РОВЕТОТОЗ) РАТ СОВІ зав ТЕТРХВ-ЕОЗ8 (РаВЄТОТОЗ) РАТ СВО до ТЕТРХВ-БОВ8 (РаВЄТОТОЗ) РАТ СОН 401 хявСсх сов (РаВОТОЮЗ) дякУН 402 уЕ1всх- сов (РаВОТОЮЗ) РАт МН 303 ЕС Сов (РаВетО103) РЕТСОВІ зва ЕС Сов (РаВетО103) РЕТСОВО 405 тІНОоХ со (РаОВЕННОЗЇ) РТ СОН 406 тІ1ВОоХ со РОВНО днк 407 ІНСХ Со РаНЕЯНОЇЮ РТМ лов ТРАВСХСОВ (РаВЕТОТОЗ) РАТСОВІ 409 ТАВСХСОВ (РОВЄТОНОЗ) РАТ СВО

Ало ТААВСХСОВ РОВЕТОНОЗ) РАТ СОАЗ 412 Раветотоя РАТ МН 413 Раветотоя РВТСОВІ аа Раветотоя РЕТ СОВО 415 Раветотоя РЕтТ Сов яв Раветотоя днк 417 Раветотоя РТМ. яв Раввтотоя РАТСОВІ аа РаввтОтОЯ РАТ СОВО а2о Раввтотоя РАТ сПАЗ 422 271ВПО-0ОЇ (РаВЕТНТОВІ РАТ УН 423 27АВПО-О01 (РаВеТОТОБ) РВТСОВІ 424 271ВПО-О0ї (РаВеТОТОБ) РВТ СОН 425 ХЕІВВО-ОСМ (РаВБЯНОВІ РАтТ сов 426 ХУІВВО-О0 (РаВБЯТМОЄ днк бо

2 ААЗНЕЦОКИ ТРАВНОЛУЮЄ внтЯя 2 ЯЗКИ гРАНЕАННЮХ РАТСБВІ а ЯЗКИ (РАНЕЙКНЮХ РАТСОНО век. ТЕС ОС РАНОЮ РевтсСОнНУ

ЕЕ АВС ТРАВНБУВТОВІ внкУн а АЗИ М ОП2 (лав НюЮ РЕТГУН 3 АЕН ОПг (гав луНюк) вАТСОВ а АЕН ОПг (гав луНюк) вАТСОНО я як вПСопа гетто РАРТсСОнНЗ я яко геаНБУТТОВМ днем

Я як вПСьопе РАНОЮ вия 433 АЕТАКЬСП ТРАН ЦЮ РАКОВІ а ЕТАП ТРАНЕУЦГТ ЦЮ РАКСОВа 40 АТАК СОС ТРАВА ЦЮ РТС за зва РаІНЕАКУНІЇ днКУНн 2 зно ЕВ РОВУ Рг УН 3 НО ЕН РОН вАТСОВ 4 НО РОН вАТСОНО 45 ал роі ро гРєаАНВАТЮТ РАРТсСОнНЗ що ал роі ро гРєаАНОАТЮТ днем і ла ро гРєаВВАТЮТ вия 8 вп Ех РаВВАКР вАТсСОВ 8 Кп ЕРА ват сСсОваІ ве; г еЕВаІ ЕВ РАНА РАКСОВУ аа еп а наз ТРАВНЕВІ днкУн ой АЗК НОЗ(РаВВлЛКВ РеТУН вія ян наз(РаНООТОВІ АТО вія акзнОоЗ на (РаОВОЛУНЮ) РАСА а ЕН а ноз г РЕВЕНЮ РТ СОНО 45 аеро ноз глав днем яп Арх ноз ТРУБУ вия

ОВ вп наз Таню вАТсСОВ а пз наз Трав ю АТ сСсОНа че вп наз ТРУД ват сСсоНУ а АЛНОС ДИ гРаВБАТЯ) днКУНн аа НС СО гав ВТ УН за КОС СО РАНО СЕН РТС

Бе АЛ ОС-СО (Р аВБАТ ТЯ) РЕтСрнКО о РАКИ (РАНУ РТ СНО о ее АССТИ гРаВБУВТЬ днем

Я ЕТ ОСОСТМ (РАНА вчу я ЕТ ОСОСТМ (РАНА РеТСрв аа ИН СН Ра РАН СНО ато НСС Ра ОТ РА СН аг ЕТНОСсвВо геаВБУТ В днКУН ча яв сСоспе (РаВБАТНІВІ РТ УН

З и Соспе (РОВБЯ ВІ вс ча я Ссоспе (РаВБА ВІ РТ Сон що асо РАНОК ТО РТС б НС од РАНОЮ ТІ дм щі НС од РАНОЮ ТІ вм я АН ОС ой (РаВБУЮТЬХ РТ СН 479 есе (РаВОЯ ТОЇ РТ СНО

ВО ЕС сво (РаВОО ТО РАСА ад ал ві грРЗаНЕДНТВ дНиКУН а ЯКА (РАНО ТВ РТ УН з КАК (РАНО ТВ вт со зва КАН (РАНО ТВ РТ сно

ВО ЕТ СВІ Ра В РТ СсЗ

НЕ ЕТ СВім грав В дм де ЕТ СВім (Ра В внтчУ

ВЕ ЕТ КВ (РаБОАТ В РТС аа ЯН (РАНОК Т В РТ СОКО «о ан (РОН В РАТ СВК я ЕН ОС-АВВ (РАВА Я ДНК УН 32 ЕТЕОС-АДЕ ТРАВА Ті РТ УН нави ЕТО С-АДБ ТРАВА Ті РТ Ср на АТКОС-АДЕ ТРАВА Лі РТ СОН дО ЕТНОС АОБіРаВОЯУ Й РТ СОУ

Є ТКС АЛЕ СТРОКУ Я дм

У ТКС АЛЕ СРО В вн

У ТКС АЛЕ РОВОМ ДЛ РТС

«а ЯЛТНС АВБІРВВЕН ТЛ РТ СНО

НОВ ЯЛТНОС АВБІРВВЕН ТЛ РТ СН не ЯН АВУ (РаВБУВТТВ) ден юе ЕЛКОС-АЦІ Ра ЯОТТ В вн ка ЕС АДЯ (РАВ ЯОТТ В РТС нн НОСА АВУ (РОТ ТВІ РАТСонНо

ЛИКУ АПІ (РАБІВ вт спон ща ЕН САЛІ ра АМ ТЯ дя

НСЕНЙ ЕН САУ грав АМТА вн нот ЕТ КС-АЛИ (рРаВОАМТН вет СБН не ЯН К-АВУ (РаВБУВТТВ) РКТСІКУ ж АН К-АВУ (РАНБУЮТТВУ РАК СОН з ЕС 8 гРАВО ЯН днКУН ота ян косовіранвлн о ват УН

ОЗ в СсосовіраНБАнО КТС о я СсосовіРаНВАНО вт сон оз С сов (Рано РТ сна а ЯЛТНОС-ооВіРаВОУОТИ днем а АЛНОС- ОВ РаВБУЮТІВ внз

В АН С чав ТРАВМ вет Сов ща ЕТНИС-СОВ ГРАВ вРеЕТсСІво

ЕН ЕТНО РАВА ТВ реЕтТсцеЗ а ЕТ ет ге аву дНКУН де я КАСТІ Ра вт УН ме я КАС ТРанОНяу РТС за АЛЕОС-СТЕ Р ав РТ СОонН: 385 АВ К-СТЬ Ран АН вет сна ке АСТРА ЯМІ дя ках еЕТССТІ ГРАЄМО ВАТ. кеВ ЕС СТТ ГРАНЕ ДОМОВ РТС ага а Ке-СТІ Рава РАТОЦНУ й АКТ ГРАВ РАТ СОАНЗ щ-к ТА КУН РАВ дНкУН

За АЛЕ САН гран АТО вт Ун 33 АЛЕ САНТ Ра АТО ет СЕ

З АЛ САН ТР ав АТО РТ СОнНо 5 АЛЕКС Ра АТМ РКС ко АКА ЕРАОНЕ ЯМІ дя ща ЕЗНОС-Н ТТ РОВОМ РТ.

щаЯ УРЛНОС-НІТ (Рава РЕТ СО ва РРЛВОС-НІЇ (РаВЕУОТ1І РЕТСрНІ па ИЛВИКС-НТ ГРАНТ РЕ СОН ні ис АпО (РаВО ЛОТИ днНЕУн -- 2Р1ВЦЮ-АОо (РаВЕТОТ221 РЕТ МН із УяЗВИЮ-АОІ (РЗВЕЛОТ22) РЕтТ СОН кій УяЗВИЮ-АОІ (РЗВЕЛОТ22) РТ СспвНО -ще УЯВОЮ -АО2 (РЗВЕЛОТ22) РЕтсова щЯВ яРТВИО-АДО (РАНО дм

РІВ АДО (РАНО РТ Я щЯВ УЛНЦО- АД (РаВВТО12 РЕТ Ср ера ТРАВОЮ АО2 (РаВЕТОТ22і РЕТ СНО

Ба ТРЛВЦО-АО2 (РаВЕТОТ22І РЕтТСсрНЗ

Й ТРЛВЦЮ-НОЗ (РаВЕТОТ23) днЕчн

Ба ТРЛВЦЮ-НОЗ (РаВЕТОТ23) РЕТУН ки УЯТВЦО-НОЗ (гаВЕТОТ23 РЕТ Сов

Ок ЯЕЗВИПОБ-НОЗ ГРАНАТ ОВ АТ СНО щкщ-в ЕТ ЦОР-НОЗ ГРАВ АТМ РАКЕТ СЕН

ВО АЛЬ НОД Рано ИН днк У

БУ хяТВиг-нОоз (вано тові РТМ 5БА ялівВиг-нОозгеаНЕТОТоВІ РЕТ СВ вва РРЛВЦЮ-НОЗ (РАВ) вит есрНо

Б ТРЛВЦЮ-НОЗ (РЯВЕЛОТ23) вет сна 5 УРЛВЦЮ-НОВ (РЯВЕЛОМТОВІ днекчн ов РРЛВЦО- НОВ (РаВЕУОТОВІ РЕТУН каз УЯТВЦО-НОВ гаВЕТО12 РЕТ СОН да УЯТВЦО-НОЄ (РаВЕТОїТ2 РЕТСОВО ке УЯТВЦО-НОЄ (гаВЕТОїТ25) РЕтТ сова

ЕВ ХУЗВШО-НОВ Р аНЕТО 125) дм 5БУ УЗВШО-НОВ Р аНЕТО 125) РТМ. ща еАЛВОГА НОВ Рано РЕ СВК пава ТВ ИШОС-НОБ РАНОУЮТоВІ РТ СКУ ого ЕМВ С-НОБ РАНО УЮВТОВ РТ СК 57 2РЛВЦЮ-ВОВ (РаВЕТОТ2 В) днкУн 5 2РЛВЦЮ-ВОВ (РаВЕТОТ2) РЕТ УН куЗ УУЗНЦО-ВОВ (РОВБУОТ26) РЕТ СПВЗ кута 2УЗ1НЦО-ВОВ РОВУ 2В) РЕТСПВО ва

БВ ТУТАОЄ-НОВіРАВЕТОТОВІ РАТ СОНЯ вт УРАВЦО-ВОВ (Раветоїов) днк

БУ? УУАВЦЮ-ВОВ (РаВветОТов) РТМ. 578 У73ВЦЮ-НОВ (РаВетОТов) РТ СОВА 579 У73ВЦЮ-НОВ (РаВетОТов) РвтСОВО

ВО ТЕЛТНЦЮ-ВОВРОВЕЯМОВ) РВТ сов

БВ УЕТНЦЮ-НІО (РОВО?ОТ27) днк УН

БО УЕТНЦЮ-НІО (РОВО?ОТ27) РЕТУН 5Ва ХЕТАШС-НІО(РЗНЕТО127) РАТ СОВА

БВ УХ1ВЦС-НІО (РаВБТООТ) РАТСрНО

БВ УЕЛАШС-НІО(РЗНЕТО27) РАТ СОН

В УРААЦО-НІЮ (РаВбТО127) днем. ва? УРАВЦО-НІО (РаВбТО127) РТМ 588 УРАВЦО-НІО (РаВбтО127) РАТ СОВА вва УРАВЦЮ-НІО (РаВБбТО127) РАТСОНО

ОО ЯЕІНЦЮ-НІО (РОВОТО127) РАТ Сов щом ТЕЛНЦЕ-АОТ (РаВБТО128) дн Ун що ТЕЛНЦЕ-АОТ (РаВБТО128) РБТУН вад ТУЗАШЕ-АОТ (РЗВЄТОТ2В) РАТ СОВА вах ТРЗАШЕ-АОЇ (РОВЄТОТ2В) РАТСрНІ вав ТРЗАШЕ-АОЇ (РОВЄТОТ2В) РАТ СсрАЗ ває УХЛВОЕ-АОІ (РаВетО128) днем ват УЛНОБ-АОІ (РаветО128) РН зав УРЛНОЕ-АОІ (РаветО128) РАТ СОВА вва УРЛВОБ-АВІ (Равето128) РАТ СОВО вою ТТІНЦЕ-АОТ (РаВЕТО128) РАТ Сов

ВО ІЗВОР-АОТ (РаВеТО 130) днк УН ог УЕЗВОР-АОТ (РаВЕТО 130) Р.РЕТУН оз ЗЕ1НЦР-АОЇ (РОВЄТО ЗБ) РАТ СОВА

БО 2ЕЗВЦЕ-АОІ (РаВЄТО ЗВ) РАТСрНО

БО ІЕ1ВЦЕ-АОТ (РЗВЄТО ЗВ) РАТ СсрАЗ о Т1ТВЦЕ-АОІ (Равето 135) дм

Бо? ТТВЦЕ-АОІ (РаветО 135) РТМ ов ТТВЦЕ-АОІ (Равето 135) РТ СОВА ов ТУТВЦЕ-АОІ (Равето 135) РАТ СОВО вт ХЕЗВОБ-АОТ (РаВеТО 130) РАТ Сов

В ХЗНОР-ВОБ (РаВТО 137 днк Ун

52 ЕТЦ -ВОбіІРавеуціая ЕвТУН

ВІЗ ХРЗ1ВЦЕ-НОЄ (РЯВЕТО ат Рвт Сов

БІЯ УРАВЦЕ-НОЄ (РЯВЕТО 137) вРвт сов

Ів УЗН -НОЄ (РЯВЕТО 137) ввтсояЗ

ВІВ УУЗВЦЕ-НОЄ (РЯВЕТО 137) дм

ВІТ ТРАВЦЕ-ВОБ (РаВЕТО ЗІ ват Я

ВІВ ТРАВЦЕ-ВОБ (РаВЕТО 137 РТ СВІ вд УРАВЦЕ-ВОБ (РАВЕТО1ЗРІ РТ Ср? що ТУТНЦЕ-ВОб (РаВЕУО ЗЛ вет СоНа 521 Раветота! дн ун аз Раветота! евт ун доз РаВЕРТАІ Рвт сов

БОЯ РаВЕРТА І Ретро дов РаВЕРТАІ РвтсоВАЗ во РаВЕтТтаАє дм

Бо Ваветія Ритм ов раветоїя РТ Сов вла ваввтоія Рвт ср? 530 Раветота! РЕТ СОНА

З Раветої42 днЕУН 532 Раввтоі42 евтУН 33 Раввтта? вет Сов

Б РаВЕРТА? вет соНО я РаВЕРТА? вет сова 3 вавбтої4 Ритм.

Ба ваветої42 евт Сов

Ба Равбтозаз Рвт сов? о Раветої42 РЕТ СРНЗ

Раветої43 днЕ чн 52 ваветоїєз3 РвтУН ваз РаВЕтТАЗ вет СОВА ва РаВЕтТтаАЗ вет СоВО

Біт Равбтоаз РТМ.

БІВ Равбтозаз Рвт Сов о Равалияа РЕТСОНО вай Раввтот143 РЕТ СОН

БВ Раввтої44 днк ун

Бо Раввтої44 ват ун вва Раввтота4 РАТСОВІ вва Раветояя РЕТ Сов 55 Равелняя РВТ СОВА аб Раветняя днк

Бо раветоя вит м и! Равелоя РЕТ СР во Равелоя РЕТ СНО сво Раввтої44 РЕТ СОН

Б Раветої46 днк УН що Раветої46 ват мн вва Раввтої46 РЕТСОВІ вва Раввтояв РЕТ Сов

Раветояв РНТ СОН веб Раветояв дня ще Раввтоїаб вит вв Раватої46 РЕТ СР ко Раватої46 РЕТ СРНО ста Раввтот46 РАТ СОН вт Раветнчв днк УН 72 РавстотаВ ват мн та Равстота8 РТ СОВІ вт Раввттав Ра сСодЗ 575 Раввттад РТ СОВА т Раветоая днем вт ваватоїаВ вит 78 Раватоїаа РТ СР вто Раввтоїаа РТ СНО во РаввтлОАВ РЕТ СОН

Ба Раввтлот49 днк ун вдо Раветнча РАТ МН сва Равотота49 РАТ СВІ вв4 Раветої49 РТ сов 85 Раветої49 РТ сов

БУ РанвялиЯЗ вн

БВ РанвбБялиЯЗ и ДВ

БНО РавБлиЯЗ РТС

РаввБлиаЗ РТ СОН

Б БаввБлиам днЕУн

БО Раввлиам вв

Ба Раввлиам РКС щи РаБеЯтОої РТС

Б РаБеЯтОої РТ СО

Б РЯББУТ о дн во Раветота! РаТ М

БІВ Ранвели сеї РТС 5 Рава РТС

МІ Рава РТ Сова ти РанвлиИв днЕУн

Мо Ранвлив вв мн

З РБаввБлив РК СОН чи РаББЯОЙ РТС ть Рава о: РТ СОН

Те Раветї5о дн й ганяли ТЯ

Пе! ганяли і ДЯН що Рання і ДОВ кі "В Рава евтСспнЗ

Ти РаввямМоЗ днеУн я РаввямМоЗ вРнТУНн

З Ранвлиа РК СОНЯ 74 Равоилоз РТ СОН ть РаБвоилоз ет СОН 7 РаБвоилоз дня

Ту Ранвли5У нія г! Ранвяли5У і ДМ ЯН

В РанвБлИЗ и ДМ кі

Ге! Рання ше ДВ та РаввяЯноє днЕУНн тя Рава вн

723 Равстоїое РЕТ СОВИ 704 Раввтоїб РАТ СОВО 705 Раввтоїбе РАТ СОВЗ тов Раввтоїбе днкм тот Раветоїбе РАтМ. т2а Равелнеє РАТ СОВА 729 Раветоїбе РАТ СрА2 73о раветоїбб РЕТ СОНЗ 7 Раветоїб? дикУн 732 Равстоїб? РАТ ун 733 Равстоїб? РЕТ СОВИ 734 РаввтОї57 РАТ СОВО 735 Раввтоїб7 РАт сСОоВЗ 736 Раввтоїб7 днкм 737 Раввтої57 ват М. т3а Раветоїб? РАТ СВ та Раветоїб? РАТ СрН2 740 раветоїб? РАТ Соя та Раветоїба днкУун 742 Раветоїба РАТ УН 743 Раветоїба РЕТ СОВИ 744 Раветої5В РАТ Сов 745 Раветої5В РАТ СОВЗ 746 РаввтОїТ5В дм 747 Раввтої5В ват М. тав Равелнев РАТ СВА 743 Раввлнвв РАТ СНН2 то Раввлнвв РАТ СОН я Раветої5а днкУун ща Раветої5а РАТ УН 78а Раветої5а РЕТ СОВИ т Раватої5а РТ СОН? 755 Раватої5а РТ СОНЗ 756 Раветої5а дм 757 Раветої5а ват тва раввлва РАТ СВІ тва раветотва РАТ СОН

РаноялиИиа РТ СОАЗ т РаНЕлЛНОЮ дну т РаВЕлНОВ Рв УН 53 РаБЕлЛИиВО РЕТСрН

Ба РаБЕлИиВО РЕтТСрНо ява Ранблниоо РАТСсоеЗз

Бе еанелниео дм 5 РанеблНиоо вм ї5 Равеливо РТС ї5а Равелибо Кт ср тт Равеливо РК Ср

ЕН РУаІНКЛНО деку їй РУаНКЛНОЇ РТ УН та РАННЯ РЕТ СВ 174 РІВНО РТ СОН

ЕД рРавлняи РТ СОН т Ранеблнеї днем

Я Ранблнеї вм

ТВ Равнелнае! КТС тя Равелна! нт ср

ТВО Равелна! вт СрАз

ТВ РанЕлНо днекУНн

ТВО РаНДлНВо РТ УН тв3 РаНЕКЛНО РЕТ СВ тва РаНКлЛНОг РЕТ СНО т РаВбливУ РАТ СОСОК

Во равеялновй дня

ТВ рРацюялной вм

ЯЗ Ранояно РЕ СА тва Ранелниоьо Кт СсрНо то Ранелиоо КТ Ср т РаНЕлНеЗ днкУН 795 РаНЕлЛНОЗ АТ УН т РаНЕлЛНОоЗ ЕТ Сов та РаНКлЛНОЗ ЕТ СНО 785 РаВблЛНеЗ РТ СО т96 РаВБблЛНеЗ днем т Раввлнез вн та РанолнеЗ вт сн т РанелниеЗ РТ СНО

З Ранелняез вНтсна

ЗЕ ЕК КУ 801- Попередниє протевну РАНО людини (номер доступу у оепвапЕ ще поб233 3

МНЗРОААУЛІ САЛА АКТ СО ТОСТИ СО КОоН КУП ЗНУ ТК СОУ ТУ ГУБ УЦЕ

АБУ ТОК ТУРУ УрУ І РОМОСМА УУУРЕЕКТКККНРАУГУМАМ АГАР ЗУ ЮР

КІАУНІНСКМУУ УСЕ А СУ ОБ ЧОМУ ЧЕ ЕС БУС УТ У УМ МОСНОВККАМІАЮНЇ

АМУР МК О ТЕ РА МИ СНО РЕСОР ЗЕ АВЗУКЕЕРАКЕТАБАУУЄ М

МЕНА МОБЕМОЕККВКНАКЮ МТУ АМУ СЕТРЕМИЕ УУНУК ОСНО БНУТА АС

ЗИМ5СЮРЕУЄЕУЗНОВВОНАКМНА СНУ УКОСУ ПЗКеНВНКОЗаВус акта ч

ЗЕСИБ МС Б02- Прив'язаний ліганд РАНІ людини

ККУ УТСОКОУТУЄТУЄБУПЕРВАБУ ТОК ТТ

ЗБСИСЕМОК 803- іпюЄтративна каркасна діпянка 1 УНН

ЕН МОРС Б ЗСААВОЄ ТЕО

«БО МОСК ВСЯ. мюстративна каркасєня ділянка 2 УА

МУНИЦАРОКОЇ ЕУТУЄ

ЗБОЮ МС ВО. пюстратинна каркасна ділянка З УНН

БЕТББОМБКМИ М СНУМОЇ ЗАБЕГТАУТУСАН

БО МС З0Б- юєтративна каркасна ділянка Я ОУН

Мосс УГУВО «БО МОЄ 807- Ізюостративна каркасна ділянка 1 М «БІ ТОРРЕУБУЗРОЗТАВНС

ЗБОЮ МК КН. іпюстратинна каркасна ділянка 2 У

УК РОСЮВР У УТ

ЕС МО: 809- юєтративна кархасна ділянка ЗУ

СРЕНЕЗОЗМОСОМТ АН ТПВОТОАМСБАВУТЄ

ВЕС МС 2 пюстративна каркасна ділянка Я гОосСОотКі ТЯ

ЗЕ щО Ві ілюстозтивна СНО УНН тв'ЄЮЗНЕУНОВУНН

ЗЕ ВЗ ілюстративна СІНО УН тетнНСсВЕБ'УНОБУНН ес НО ЧО 5 (пюстовтивна СЕН УНІ теУНСВнНажЖАПВУНН

ЕС ЧО: в34 -ілюстративна СТ УНІ тЕТНОЗНЕ НЕ ККН

ЗЕ МО 815 ілюстозтивна СНО УНН твУНСИЗНнІВЧчНЕЗВУНОС

ЗЕ ілюстративна СІНО УНІ тБУНОВЕБТАЛУКЮЄ зЕОжМО 817 - іпюстративна СІНО УНІ тБУБОВНОУАНВУКО

ЗБ ОО МО Я Іпюстовтивна СПК УНН теУнНназнечАаУКОа

ЗСЖ МО аЗ5- -ілЮстративна СВЕЗ УНН

ЗБСОЕНАКК АХ злюєтратияна СНУ УН

ІМНОРМОУ

ЗБОЮ СК до тюстративна УНІ

БАЗ ЕОР ОСУЯ БЕ ЗСААВСОВТЕОЗТАМНУУКОАР ОКО ЕВ ПЕС НЕ УНО

ЗУННКЕПОНКОМаКМТ М ОС УМО ВАБЕПТАМТСАВКІННОРМОУУС СЮ УТГУЗВ

БО ЕЕ до -- іпюстративна УН

ЕС ЕВ УРОК ЗСЛАБОРТЕ ЗАМ УНОАРОКЮО ЕМ УЗТВБУЗОВНЕ НО

ЗУНННЕ ПОВОМОКМТ М ОМ БАЄПТАМТСАВІННОРМО УА СИТІ УТУЗЕ

ЗБОЮ СК 823 -- іпюк тративна УН

ЕЕ ЕС МОРОБУЕ НЕЗСАДЖОР ТЕТ АММУУНОДРОКО МУЗ УНОКІ ВУНО

ЗУНННЕТВВОММТ Я СУМУ КАЄПТАУТеСАНВІННОРМОУУЧН ОСТ У ГУ

ЗО ЕМ 82 -- іпостратияна УНІ

ЕСЕ ЕБОБОІ МОРЕ НЕ БСААБСОКТ БУТ АММУУНОДРОКО БУ УВУ НОВЕ ТАРІ

ЗУНННЕ ТОНОМ Я ОЗ УМО ЗАБОСТАУТУСАНІННОРМЕ АОС УТ

БОКСУ 825 -- іпюосСтративна УНН

ЕН ЕБОБОІ МОРС КЕ З СААБСОК ТЕ БУ ТАММУУМОДРОКО ЕК В ГКУНОБНеТНЕ

ЗУКНЕР БА ОМОКЕМИ ТОМ ВАБОТАУ ТК АНІННОРМІ МАЛЮСЮЄСТ УТУЗО

БОКСУ 26 - іпюстратияна УНН

ЕН ЕВОоОСОоі МОРЕ НЕ ЗСААВОРІ ЯБЛУКО ДСО ЕУУУаМИВтТнНОовНЕТНО

БУНСВЕТБНОМОКМТ ЧОМ ВАЄПТАУЄСАВІННОР А МАМОССТ УТУЗО

ЗБОЮ 2 -- Ілюк трятивна МН

ЕН Ес ОРОС КЕ ЗСААБОКТЕББУАКВМ УНОАРОВСІ ЕУУ У ПОЗУ НЕНЕУНОІ

БУННКЕ ПЕКИ КУКМНИ ЧОМ КАЄ ТАУ УАНМ НЕРУ р У АНУ У ТУ

БСК Я -- іпестратмана У

БУРЕ МАРСІ БЕ БСААБОКТЕ БОТИ УНОАР ОКО БУ ПО УНСЗННА НО

ЗУННКРЕ КОКО МИ М ОМ КАЄЕПТАУТУСАНІНКМОРММ ЛУСЮЮЄ ТІ УТУЗа

БСК 2 - іпюстратнвиня УНН

ЕЕ МІР САБО ТЕ ББУАКРВА УНДО БУК УВ УНН БУ

ЗУКОБЕТБКОКУКИ М ОМ КАЄЕПТАУЄУСАНІННОРО УАЗ ТУ

БОС ЕК 830 -- інюєтратмана УНН

ЕН ЕБОСС ЗОРОВІ ОСА ТЕО АБУ УНСО АРОК ЕТ М Пор УхиЗ еВ УА

БУКЕТ БАМИ Я ОО КАЄПТАУЄУСАНВІННОРМ ААОСНО ТП УТУВО

ЗБО ЕМО 831 -- іпюстративна УН

ЕУНІЕЕБОС І МОРЯ ЕЕ ОСА АВОК ТЕБЕ АМЕВУ УНОВАЕСЯ БЕРУ ТИН ТАГІ

УК ще КИ Я ОМ КАБСТАУ Є ОАВІННЕИВЮУ ЄП У ТУ

ВКЛЮЧЕННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ПОСИЛАННЯ

Усі публікації та патенти, згадані в даному документі, цим включені в даний документ за допомогою посилання в повному їхньому обсязі, як якби кожна окрема публікація або патент були конкретно й окремо вказані як включені за допомогою посилання.

Хоча обговорювалися конкретні варіанти здійснення даного винаходу, наведений вище опис є ілюстративним, а не обмежувальним. Багато варіантів даного винаходу будуть очевидні фахівцям у даній галузі після розгляду даного опису та нижченаведеної формули винаходу.

Повний обсяг даного винаходу повинен установлюватися з посиланням на пункти формули винаходу разом із повним обсягом їхніх еквівалентів та описом разом із такими варіантами.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«а» МЕДЕЯМЕЗН ЛІТЕ Д «Та» АНТИТІЛА ДО БРАВО ПИЛЯКИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ «ТО» 1ВЯВОВМІ опо а АеСМ «а» «А» «Р» БОНБЗЯ Б «Та» 157-03-16 «ТВО» ВА ст» Райепцп вес З о «кій «1» З «лаз» ДНК «285» Ното здріепа «з озачюсяоє юсісовова содсоолоюю сеоуюсадє слоососва сс Бо сіро сссодяВ саюсисвоє восієдєса юласідооі ососводєс 0120 ссадогсанод дестдацію довєсвос аіслосієв дсосоісос анісвосьє ВО чесдаснасл дааддасво опсасснє вослодпасл асоаюсазола сасссідвю ай сюсаловоа асадосюво поссоводвс ассоссоюн аспасююосссосяєває ЗО засоавсосія повід сдоасслодоє асосідціда сацілвоас я ЗУ «й» «їз 17 «діа» БІЛОК «2432 Ното здрепа

«а 2 оп УуД мівеніви с его Су Сі вец уд свв го М Ох

З 5 юю т зе бецпАгюівцЗегсьх ліз А еп смУ Ве ПЕ Ре Бек вег туг 20 да зо ра Ме АєпоО по У Апорсп да го чу ув у ен з гр Уві зе тв: Бе т Зеротм ев ее ту вії Яр ог я 0 б оо

У У Ага пе тіж йе ЗегА га АБО Ап Бегіух Ав пе туг 25 то 7 во

Рец вЕ ме Аа щегі ви Ага Лія СЯ Аве Ти Аа Уві Туг тм ув ща Зо

Ав Ага ве Аєп ап Ар то Бе бар уві поз см сну пЕж ен здо що ЕІ;

ЧАСТІ УдДІ ее Бе «з» й «із 5 «в12» БЛОК «вій» Ното харіепь «а З зегтя Ав Ме! Аа «моз 4 «вії «ші» БіпоК те сегту Зеров Бегі ец ее ти Аю дар оцет Уді ув ї 5 8: 15 «аз о «ії В «2412» Білок «а» 5

Ще Авт Авп АБО РТ МЕ Авр'яа ї З «аз «и їх «12» ДНК «ев зашесовє юасосядеє ссосисою ласо юнссссадоссноа соссяосяю 0 Бо аесеквосо дсдасаассї пддсаадває одіусної доаєнсядсапавдсссдює 190 сапсоссо шою ссднслає восласаодсссаососе сессоллвою ТВО псядедоса дсаасадєою саясаосоєс асосілзесвісвосодассесаюссаю 00 цдасдадоассо зсізсіаєо ссволосідо пасодопасссозссоєоюв сомдцассяяє 00 чейсодсо дадодасстяа пп ласо ста 333 «и» сл «а» БІЛО «13» Ното зарівене

«В у ще де сшівц т п го Р вегуд Зег Ві зе сну СВІ 1 З ке 15

ТА 5ег Пе т уз его АБО Аяпівцсті ув у Ту ма

Св грог сво Св ух Рг єму ца Зегбто уд е Уі Ве ГТ Уг

З 4 4 дер Авр зегАВА Ап го Вег сіїх Ве Ро си Ага РНе вег Оу Бег

НВ: па 0 ап зег С АБИ ПОГ Аз пжЕец пе безе ом пря Аа МЕ б то то Во вдо о ак Ав бу ук Стух ОБ ГАК ло АБО ОК Ав то То НЕ я З 5

С С ТП Ап УДЕРНе с СВ см гі ув ецв пк Уа ец ню що 1 «а» й «ії «їй» Білок «ої» Нота запепе «А» В -Е СОУ АрАдапівц Су у ув Туга Сп

Її З в «Кі о «й ї «ад» Білок «Я в5р Ар Зег Аа Ага Ро зег

1 5 «й «11 4 «12» ідо «іа» НОТО здОоеНа «аб ха г гр АБрезу АБ Ро г ог ях СМ НГ АБИ ма) 1 5 Ме «3 «ор» За «зх ДНК «13» НОто варена «ах 1 даацсаде Ююсіювова сдасодаода сюдієсадє садосодсад ссіюацосю о іссюроссо сессодай сасспсває восівсцєса насос осодсядоюєс 0120 сежоюсляд пссюпладію ооііссаєє зісвостюс асоодієюя снісвосвю ОО 18О стовлосо сао сисассяє яосвоцояся аслосвасан сасссіюває 059 сідснатіоз асадсстюасо поссозодяє ассоюєдцію ясісвкасососаюсяює ЗО сасдаєсстя даю адоссядддє ясосідіов садпднос я З «и и «вії ТУ «ій» Білок «1 Ното «арен «а и с ма сіпіеці ес зе сту у сяг е'яі сп ва с су ї 5 то ТВ зегіерАго ек церсув Аз АВ зе с Ре теле ее тує а Зо а МегАвп по уд Ал с Ав Р у ух СК Бе СМ ПО а

Бег п де Зег тук Ні слу зег Ні Ве Зег Гук Не Або Зег Уді 50 5-5 Ка

Не не А Ре Те Ве Бе Аг Ар АБ Ззегі у Ап пнів Ти 65 то Ж Во

ЕБевсю МегрАбпоегієц Аг Аз и Ар Аз Уа т ТУ Сув ща о 5

Аїз Ага Де Не НН Ар Ро ЩЕ! Азо ма Просію сп ЯУ ге о 5 о мае Уві Бег ет «вд» 3 «їв 5 «210» БІЛОК «132 Ното ввОБене «МД» 3 щег Гуг Аїд ВІ доп 1 5 «із Її «13» Нюта варіене

Тв еще Руг Не сту Бек Не це бег ту Не Ар г ді НВ і З І: 15

«і» 15 «и1ї» 8 «адм Білок «діа: НЕЗпОо арен кад» 15

Же НЕ НІ Ар Рго МЕ АБО УЯВІ ї З «ій» 15 «жі» 833 «12» ДНК «1» Ноато зарієпе ко 6 адасовоє дасссядює сессзосою пососсє сароссзодє сосстоєтіс Бо ассюсзвоасо дсдасааєсї падсладава вюоюсаці пса дладессдює 120 саеацсссссо щоці стюдасчає восаасяодс сслосодсяі ссссововюю СО

Ясадсодса стадо спасвосоєс асосідвесв'свосоюасссаоозсе Я часиюдесе ас сслоВссює пасоодавсс совок совднєсвеає 00

ЧЕевсосса вадодассна сблассо сів За «0» 17 кої 1 «їй» БІЛОЄ кад» 17

Зегбе бі ги таг НИ то Ріо Бе Уві вег ча Бег го сту іп ї 5 10 15

ТВг Ав Зег Це п Сує его Ар Аве сг ув Гу РУГОЯ са рт в спі ме Буо сум сп Зегбто Уа ец у Ве ТУ зо до 45

Аво Аво ЗегаАхв Ага Ро Зегєу Ве Ро си Ага Не Зегіу Зег вп Заг У Доп ок Ді Тгі е; пи бе бег ОК ГГ ОО Аа МЕ

Б то те Во

АБО АВ Ав гг Я Суб СП ТК То Аво СУ Ак го ТокКОТНг 85 Кк де зу с ТВ Ап уд еле су зу му Пі узівн п Уа ен

Не о 3 «о» 8 «ої «й БІЛОК «13» Нато аріене «а» 18

ЗегОіУу лерАапіввіу увів тугу ой ї а їв «ий» 13 «1 у «пі» Білок «1» Ноато «аріепе дар Ар жег АБи Ага Ро Зег се» 2 «кі кий» БІЛОК «ий» Нопо варена

«а» 2 бій пе Тер до ЗУ АБа бо п ПК ЧУ СТИК вп ві

З 5 Ю «це «їз» За «ва» Ното заріеня дадцеастоє юсіспаово содссюювово сюсослос сводсоосво сою Бо їссевкассо ссссоцай сасенсвоє посбєсосса ласі осодсвоюює 2й ссафесладо десідсво дос свес слоєвжкн соді огідяссастє ВО дссавсвост дааєюдсва яисяссвіс адсацодаса асасявова сасссюює аа сосвавідв асадосіюло доассдадоас ассосссю всіасикосссосяювас З засососів ол оссаддас ассстфцов садно сю я ке. «10» а «із у «аа БІЛОК «ах Ното заріене «а» 53 св у сСтієецівод св Бе су чу ей жа свв Ро сну Су

З З Ен: 15 звБівецАгіво зе був АВ А цесу Ве тів Ре Зегевег тут ка МегАвпо опо УвЕ дл сп Ав Рез Су в ух СЯу Бе СЯ Тр жі

За 40 ЕНН зе ге Бе тугзессіу зегі гц Ще Не тугі Авр Зег Уві но; о 5

Її у Ж Ага Рпе пк це зе Ага Ар лап сегі ув Аза п ре туУг то т во

Ерец и Ме? Ада епі) Арго Аз СЯ Ядро ТА Аа Уді ТУ г ув

Ге І: 5 діа го Це АП деп дар то Ме дар аг тор у сів у ТК ен щю що ЕВ; ча тіж Уві ЗегЗег її «КН и «ії» «їй» БЛОК «ва» Ното заріепе

Бе ти Ав Меї Аза 1 5 «а» За «ії 15 «вій» БіІпОК «ВІ18» Ното заріена «а ща те вет Бегосну зегіеци пе Ні ТУГА Ар заг УНії у 1 5 юю та «1» 25 «12» Білок «Д13з НОто 5ЗвБіепа

Ще Аяп Ап Ар ТО МЕ АБО ді

З но «їз 333 «12» ДНК «ід» Нота яашепв афансовоє ідасссвосс соссносціа аосоюиссссалоссвядас соссаосаю Бо ассісвоса дспслаєсі дподсязоазаа мед воа оз восадавєсстю 20 капсссесо мото сівсоведяє здсласадас ссадсоуссві ссесовавад ТЯ

Незосодся дсласадсод сядсассоює ясосїдаєст лососасссадоссаю о ажсоводєсо асівстаєт ссзозоєюю пасодоласссожсожосовеюсяя 0 о

Чднсоссо дададасєва дпазесов сів За «яд» БІЛОК «1» Нота заріентв «а у

Бе бе сішщівги пи Свт то Бегулеер ув ес па тм іп 1 5 НІВ) То

ТВА Зег Де пр сСув епоху АВ Авпівцеуї ув ув РУ а са роя о пі ух го су сі его уд ец уд Ве ТУг

За до 45 вар Аво Бе аз Ага Рг Бек су Де Р сю Аа Ре Зег у Зег о 55 БО

Акп ер сху АЄпоОЕЄ Дія ПОГ ей так Ве хек су ТВ Аа ме вар АЮ Ар гуг Гуг Су НЕТ Бо дер сову деп РО ТВЕОГНЕ 85 Зо 5 у ЗО тя Ап Уа Ре су сту Сі Тгі уз ен т і ев ню в тю «і» 88 «її «21й» БЛОК «Жі3е Ото харепе «В В его Ар Авпівц у узіуз Гуг уд сп ї 5 то «35 23 «т» «а1и» БИК «13» нНюото зарепа «ДО а

Ар Ар 5ег Авп Ага Рго ег 1 З се ЗО «її» 14 «да» БІЛОК «йіЗ» НОото заріепа «аз с п гр Арх ап его г ПЕ СТ НО ТА АБА ма і Не то «ЗИ З

«11» о «12» ДНЕ «213» Нота заріепе «М» З дасціюсаюс Ідсісдваво содсоднова сіодіюсаює садоспюсад ссідаююєю бо їссоєдюсо ссіссодай сассйсвоє зосізсосся ласідоці осодєаодсє 120 ссадосавою пссідавою доаоіссяєс віспостса дсоооісост пабсассіє 180 десоавсадсо викюоююєвао онсассяє досадодаса вслосяаона сасссітяає свсаовідя асвоссідзад одссоводяс ассдосцює асіастососососаюавс сасовессів Ююженю дооссядюдє асосюдаев сасідаоєт я ЗИ «ве За «112 13 сш сптієцієвч с Бегсну ж щі асп Р СПУ СНУ 1 5 то 18 зе їтезАтющігви Зег сСуз Лід Ав Зег сту Ре Пе Рпе Зегвеї туг за За Бе лі МегАЗп оно Уві Аг С від Ро у г жа У ен с то ма

Я щегтгіе Зеє ТугЗегоруЗегі ви Ве Зег Тут дія дер щег ма! не. па 50 ув у Ага Рпе тіж це зегАпо АБр Ап Зегі же Ази т гео тег 85 та та яд

Ге ов ме Ап его Аго лі ШЕ АЗО Така УВІ ТУ ТУ Су

ВІЗ Аго Ве Аби Нв Ахо Ро МЕ Авраам зп зу пгієец їО ще ЕМ: че Ж Уяі ее ег її «ЯН: «їз 5 «рій» БІЛОК «213» Ното зарепв зе ТУ А Ме дет і з «У у «Дій» БІЛОК «Дій» Ното зара тане ер туюбегсту зегіец пе ет тує АВ Ар зегуа г уз 1 в м; т «АН» Зо «в» В «да» БІЛОК «ій» Ното зарене

ФК» о

Же Аа НЕ До Рг Ме АБО УВІ і 5 «а» Зо

«тії» З «ва» Ното зарене «щи 3 ашяеспноє дШасссвоєс ссссвостю воасеюісссстссадас соссвосає о зссстосо псдасаасої падсааояав соВсаці доннсвоса шеосссоює 019 садюссссо юс скєдасцає посласвдоє ссзосодса ссссдадвдя ТО їсадєдоса дсадсвосцо спаасяосдес ясесідассяпіслосодсас сслодссяю Зо

Чдеасчдвцдаєсоя асасаєо ссадассідс пдасооуласс содою сожнссває 000

Чіопсоссо садодассяа сцавссо сія 333 «Дій» ЗУ «12» Білок «13» Ното заріпо «ЦО» 3 зЗегіесбішіво пен Ро Рго бег уд Зег ув зе РесноМм оп 2 НЕ Я 15

ТАг АВ Зег ее т Сув Зегозу ларАБпівц мі зі ух РУК мні св по т Св пі уз Роз у о ес Рг Уа еп зве гуг

Зо зо 45

Ар АБО бег Ав Ага Рго Зег су в бо Ми Ап еНе Баг Су Баг

Дзпохег су Ап п А ТК во ТА Ве Зег сію То А Ме! то то ВО

АвБрєІ а АБО ГУК ГУК ув й ТК ОБДО АБ Му АБ го ТНК ПЗг

ВО чо Як усю тв Або Уа рве Су СК пе увіви т Уа ев те 105 мо «ау» ВВ «о» 1 «Віа» Білок «ВІД» Ното заріень са да

Зегоіу Авр Аза Тен су був ух Туг уві сів ! 5 Не «тт «Ва» Білок «Ю» 5З дер Авор Зег Ав Ал Рго Зег ! 5 «и й «ві» 14 «12» БІЛОК «й1аз Ното ведена «Де о яз Та Тер йо ЗУ Ав Ро ТК Твг ЗУ і ТЕ деп ча ! З то «Я 4 «Щ1їз За «їх» ДНК «да» дадоіюсаде Юрсісовове содсодаоою сіодіюсаос садоєсоюсао ссюводсію 60 нссоссо ссссодай сассисвє пасізслеся дазсідодісссосяуоєє 0120 сслоадєваою сесідцаі чоеоіссасс піспоасіса дсоюсюєі осяоєю СТВО дссоежсдосо вадою дпсассяає лосоалодаєз асвослпацяв сясссювю 020 сідснавіца асядссіово доассоалодас ассоссою асівсівросссосалає ЗО ааспасесія даю пдодссяодає ясосідева садідаєт ся З «305 4 «із Ну «їй» БІЛОК си» НОто вра «ВПО 42

Св омзі овгеціенвв его оф м ен у с Р НУ ОК

І 5 то та зе гепАгюріецвегсує Аз А ще СУ Ве п Ре ек ер тує

КВ 25 З

АБ МЕС Ап по ді Ап іп Аа Ро СЯу ув У ен Ер мя 35 43 4 щегі бе Бег ус зе сту Бегі ее ю Зег ТЯ А Ар Зег уві 0 зо Бо і ух у ага Не ог Не зег Аго Ар Авпзегіуз АБИ пев гео Туг ца тп то во

Ге ОВ Ав щегі ей Арго Аа снів Аа г Аа УВІ ТУ ТУ Су що З

Віз Ага бе Аби Авп Ар Ро МЕС Авр УВЕ Тр у ОВ ЕНУ Прі ев

ЩО ще То

УВІ ТЕ ма! ее вег 115

«Й А «ті» 5 «12» БІЛОК «13» Ното вар

Зег ТЯ Ав Ме! Ап

І З

«і» її «12» БК

Ті едегти Зессіу Зегі во Пе Зег тує Аз дво зер ущіі ув 1 З то та су «а» 45 «її «Й» БІЛОК «213» Нота завріена. «а» 45

Ще деп ап Ар Ріо МЕ дер мі 1 5 «210» аб «115 «ай ДНК «13» Ното заріена. «ВІ» 45 адівндаоє шасссадес соссаюосою аосоаюіссс спддссвонс соссадєвіс що ассислосо псоасвассї подсваданя состав сссювюює ай садієссссо юевенце стсовсодяє лосалсядос сслослосеі соссовеюю СВО неаожслоаса дсласвоспо спасаєсдос аессаєса впав касссадоссяю що пшесспадоссо асівстаєт ссзоаєсію часодолассспасоссасодсцадасстає ЗОВ «2102 47 «із 11 «ее» ВіпОоК «Та» Ното завів «до» 47 зе ве щшівен ОМ ет го зег Уві ше Уві его БМ С

З Бо ЩІ 15

Тіт Аа Зег Пе ТЕ Сує депо дардвпівноуі ув ув Туг У

МВ а З ба тр туга спі у Рео ху бій его Маг ец уві ве туг

За в 45 двр Аво БегАВАп Аа Ро зе осіу Ве Ро си Аг) Ре вегому вег а щі деп его Ап БЕ Ав пе) ТЕ Ве вес сік ТЕ Я Аа Ме во В А Аерогуг гигсСує ВТ То Авр СУ Авп Ро тв Ні

ЗВ у Пг АБИ Уа Ре СНУ СЯУ Ом гі уз ен ті Уа ев що не НЕ «аз В «віїв їі

«Р» БІЛОК «вт» Ното вдо «а й его АврАвпівц сі і ух Гуг уд сп 1 а Не ка» 45 «р» у «ай» БІЛОК сві3» НОто варіепа дО Ако БегаБА апа То Бе 1 а «ее ВО «из «Віда Блок «ве Ното «зрепе «ЮК ОО а Пе тгр дер зм Ап го т Ні Му ЗМ ТЕ Акп уві

З 5 то «15 5 «11 35 «аа» ДНК «аа Ното «аріеле «Ж 53 озодосвос сдадво свдсодаююа содосаоє сяоосодсво ссеюсю БО ісснюоссоа єсссодаяй сасспсвоє зосісоссв оласюосот осдосвоюює 120 гспадсзлою десдоацію дотєстює аісзосека содою освоасє ВО доесцасадсо авлодасао писалося зослоддасаасаосзадла сасссівяає Я сідсванюв асидосдло дассоводас ассоссоюнк асіясюсоссососаюсяє 000 сведфассстя даною пооссацеюєє ясесюдюв сановос з З «з 5 «вії» 1У «ал» БІЛОК «13» Ното зареяпь

Си УЖ піецієн си чего ж сії ви маг сп Ро су сх

З я 15 зщЩівпАщів) За був а від его пе п Не БегБегтуг

Аз МЕГА тр УВА сті Аа Ре у г жа м еВ тром

За чо За

Бе Те зегту сзегсіу епі ее зе ім Ад Ар ег ві що І: же сіу Ага Ре трє Це зегАго Ар дп еегі ув АБ пе туг

БО то то ВО

Геном мес Аза Бегіви Ага дя Сі АБО гг Аза уд туг гг ув

Ва я що

Аз Акд Де Не НЕ Авр то МЕ Ахр уві Пріу єв чу пгівиу щю нь о

Ма ЕЕ Уді ее аг 115 «ай сво «ді?» БІЛОК «13» Нато саріепе зе Я Ав меї дав і З «із у «фіз БІЛОК «132 НОтОо харіене «а» а

Те пе жег ту Зегоу Бегі еи це Бег я АВ Ахо щег уд ув

З 5 ЕЕ: 15

Су «а о «Її» В «12» БІЛОК «їй» Нога запелте «Оз о йе Ні Ніз Азр Рго Ме! Авра 1 5 «а» о «й1ї2: 333 «12 ДНК ка» Нота зарета «ДИ ОО ааізксозоє юасссвосс соссслосо яосоннсоссядосслов соассядсвіс 0 6О ассюсвоасо дссосвассї доосладавя оса осіаєслоса даносссоює Те салюссосо сів сідсовсдас восласвдасссвосодсіссссдадада Во псадсдоса дсласзодєла слосвссасс зсесовссвісвюсоюс сс соВ 00 часова ас ссадяссюю дасопонасс созсонсдод созанссвеає 030 діюнсоосо паподассяа пблассоіє сія 3 кий 5 ки «ий» Білок ка Ното арте «а щу чегде сімівц п сп го Рго зег уд зег и Зевсу сі ї 5 ЩІ; їх тт Ав бег Пе ті бує вег Оу АврАзпіецісуї ув ув ГУ УВІ сов п У св опіух Ро ОБ сп вегето Уа уд Ве туг я Яд За

Ар Акро вег Ап Ага то Зег су МЕ Ро 3 А епе Зегізу Баг

Ап БегОу Аяп ог А ТИге є Тв бе его Тг і Аа МЕЇ 65 то то Во

Акри Ав Авор ог У Се СЯ г То Ар сзу Ав то ТАГОТАг су ТВ Ап Уа Не сну у м пі узіви п УЛ ен т ще 1 «3» 5 ше «їй» БИОЄ «15» Ното харіепе каз 5 зе сі Ар Ачпісецізу в уві м гу УВЕіВ 1 5 НН

«в»

каш» БІЛОК «и13» Ното заріена. дар Ар ег Ап Ага Рг тег ї 5 «Пе Б «вії 14 «Ріо БІЛОК «Р1З» Ното заріенпа. «Ло Б с г Тр Ар зу два Ро ТК ТК С СНО ТВг АБА Уді ї 5 16 «а» в «вії а «иа» Нето зардіепе са» Б дадоаюсаце деодедао соосодвооо сюФосаос саодсооста ссюаодєю о косюсоасся ссср саєсісадс воастаєдоюся давсюю осоесводеє 020 ссадєсзацє дссіюсюво домиссясс вісвостєл сесосюнеє т ожсзоєє С 18о дссавсаосо юажласво апсяссаю лосасоднсв слосадова свосссіюнає ЗО сісвовісв ясвоссіно дассднопає ассоссою! асівснкосссосвнєсяє 0 ЗО сасожсоств давав попесацодєс асо сацідядес я ЗВ «и» Б «1» 137 «ей» ВІДОК «1 Нота зарепе

«й» во со УЮ Стівецівен Ов зе су См мен Уві шт га Оу Ну

І: 5 то їв зегіеп Ап ен Бегсу Аз Ав зе ож Не пк Р: Зегщекг гуг ді ме АБИ Про Уві Ага св аа то су в уз жі ем СН гла ув зЗег ії Зе зе уже епі є) бе зе Гм А АБО Беру

Її Ух ОК Ак Ве п Ве ет Аграр Ап зегі ух АБИ Пе гео ТУ

Ге Ме Азп зе і ей Аго ід и Ар ПК Ав Уві ге Я Сх

Від Ага Не Ні Ні Ахр Рго МЕТ Авро НЕ То Оу сів ОК пт ец

Не 5 Еш

У ТЕ УВІ ее Бег 315 «а» 3 «ой» БІЛОК «я» 3 -Зег У Ав М деп і Но «аз БА «дії» у

«1 Ното доля «а ся

Ті це ве ту Бегсну вегі є. Ме Бег Туг Аз АБр Бе Уві ув

НІ То у «0 а «ШіізВ «іш БІЛОК «ді зе Ното арія че не ніх Ар Ро МЕ АО НЕ 5 «230 ВЕ «вт» Ното варене зашвіссаос дасссаоєс соссаосою восоіісос сяодссадвс сксвосає 0 що ассосвсо асожаассї апосавонаав зсдісвої опенсаоса давосссвює 320 садієссєсо сю стасозсдас досазеслдоссслосдосзісосспадвдє Во йсафсодса дсаасадсоо савсассосє асосідвсся ісвдсожасссводсовя 0240 дасозадесо зсіасізс ссзозссіод дасосозасссорасожоод спадассвоє 0 й аюйспосо зпадаассва онзяасстіє сій 3 сло Бу «ар «12» БІНОК «в13е Ното варіепв

«А» Бу -ег Ве і ец ТВ ОМ Р Ро Берг у Баг а его су СВ

З 5 НН 15

ТЯ А цег ів пк Су его АзоАвпіеціїті ув уз туг ма!

Сів тр тугі пі у Ро сту Сбп зег Ро уд ео Ущі Ще тег

АЙ ча

Авр Авр 5ег Авп Ага Рго Зег су Ве Ро сш Аг РНе цег їх щег що що Б деапоцегіту Ап п да тогі ео ТАК Ве зегіз ТП еа Аа Ме то 78 во варів А АБО ГУг гУуг су і ТАЄ по Ааросну Авіа РО ТАЄ ВЕ 85 Зо чо су З Те Ап уд РН СУ СУ ОБ ТНгі уз ер тре ні ев «ей» а «1 «13» Ното зазіенпе «ще ба его АБЗ АВпівновм уві у тугу си

З 5 КН «УЗ: З «в «ід» БІО «діа» Ното зарепа «ВО» 6 дар АБр Зег Авп два Ро вег

І 5 «й» 7) «вії А «12» БІЛОК «1» Ното яасегта «00» то

Сі г те ер у Аа бо го СЮ ТА Ав я з) «ІП ті «Де Ното варів «а у даафосадє сідає спосададюю сюдісвоє садфюосдосва ссідводсю о

ІсссдєсяЯ сссдони сеасспсвоє аосіясоєса нс осдосаооаєє СО сепадслада дссодадцію пдбнссаєс яісадсієз спосо овсадсвює я десчасвцсо Ідааодосао пйсассвіс зослсодасв асаосавдаа сасссінає о сіщеацаюва ясвоссідно вдссозодас псеоссоми асіасккоує ссосвістяє 300 заавасавсосів пдзшене дласслоюде асосюцоз садквос я За «210272 «11117 «їй» БІОЖК «діа» Ното заріепь «Я іш ув Сівієціен із Зегєму су і ен ма ст Ро сцу у

З З ЩІ 15 зегіепдющіву цзерсув а Ак Зег Оу Ре тіж Ре Зегвектуг

В га З дів Ме Азп по Уа Ага в Аа то зе ут ее сви по Уві 35 40 45 заегтпгЗе ве ти Зегізу чегієц це цег тег я Ар зег уд

Не 5 БО

Еув ЖЖ Ага Ве тк Пе чЧег Ага Ар обап зегіує деп ПЕ беци ту 55 то т во ев лег Ап егі ве Ак Ас Ар 1 Аа Уві ГУ гУуг сув во ЗО ЗБ

Віз Два бе Авп Аєп АБО РТо МЕ Акро уд по су сп слу Пр ен о 105 3о

У ТЕ Уві Зег Зег «Й» а «т» В «їй БІЛОК «Кіа» Ното заріене «ат» З -Зег тм А МЕ дев з а «Й 74 «ії у «ід» Бідох «іа» Ното заріене «а та

Те ес тм зегізу зе ви йе Зег тує Ав Авреег УЗИ у 1 Не Не 15 су «жа» 75 «щі» В «й» БІЛОЄ «13» ного заріепе «аз 5

Ще деп Аа акр РТОо М дар уд! 1 5 «а» 75 «и» 333 «рій» ДНК «132 Нато «вріено. «Ой» У адівєєцаос дасссаоаюс сессвосцію аосуюнсоссаєссваовс соссвосаю Бо звоесюєвласа пспасласеї подсазовла соіїдсвоа ссізсваося даносссоюю 00 саціссоса шсоюві сіссовсоює зосласиоос ссадсоюрст ссессодовад 08 псвогсодся дсласадсос сласяссосс всосівасся слосопосасссвдосояю 058 здасоноадссо асіясіясів ссосоєсюс сессосааює сесасаспод позовссває КО «її «а «й» БлоЖ ка Ноапо зарепе «ах ее бе бшівги оп Ето Ро зе уУді мега ет Ро су сій

ТгАЇВ ет Не ПгСув Бег у ДарАвпівецііві уві ув гж У а 25 з

Ов тру са пі Ре сю зе Рг Уяви уд Ве гг

За БВ 4 во АБО цег Ав Ага Бгто ет чу Де то СН Ага Ре Зег сту Заг вп аг СЗу АБИ ПОГ АБ ТЕ Е ее тв Бе Бегяу ГІ Сп Ага Ме со т то Во

Аврз Ав Або ГУК ТУ уз Нв ПО по Ні Ні Аза та НОТЕ 8 о ча

От В г АевНа РП У Се ЧУ ТОг в узіво п Уа ец 1 що 1 «а» 78 «1 і «й БІЛОК «ві1З» Нато заріепе «ОД» ТВ

Зегіу ар Апіву у уві ув пуг УдЕс ї З І: «10» т «її «21» Бідок «132 Нато сарівпе «ДОП» Та

Аво АБО цег Ав Ага го -5еГТ ї 5 «10» В «аз а «12» БІЛЮК

«13» Нео варіепе «ЗО» Ва

Не твг гр Не Ні Аа Ре Ні п су сво тв Ав НІВ і 5 їв «2102 Ві «1» ЗБ «а» Ното заріене даодіюєтоє стдаває содсодааюо сюдосаює сводсодсаа ссіеююєсю 50

Ісседесо ссвсодає сасєнсадє лосіасоєся дазсізоюі осдоєяодює 120 ссвдосладо дссівдаоію доіссвос яіспосьєа осоосісосідлісвосвю З8О асептасядсо ладодсва дисасстіс лоасадодаса вслоспадна сасессідвяє й сідсадніва асадссізао доссопводає ассоссою! асізсідсос ссосаювас ЗО засудасесіз дл пюссяоває асссютов сацівосє з ву «210» Ва «11» 17 «аа БІЛОК «13» Нота заріене «а Но

С У сСтієнт ев сі Бегізм С сяу ген маг свв Ро су су і 5 їв її зе ецагщівч зе Су Ав Аа хе Су Ре тіж Рене Бегеег Туг

Ав меї Ап пр Уві Аго бій дія го слу ув Сх ен сі троні

За «о ЯЗ зе тій бе Заг ту Зегсбіу ес го Ме Заг Ту Ав Ар ес ма 5О 5 БО і ув у Ага Рре Ти це Зег Ага Ар Ап егі уз Ав Пі ве туг

БО то То ВО ее со ме? дал Бегі еп Ага дія н дор ТЕ лід уд тус т мг ув

Зо Зо

Аа Ага бе Аби боап Ар Ро Ме АвроУВі ГПО Су сіл сх жі еу чат Уді Бегщег «1» з «оо» БІЛОК «вій Ното зарепе аз Ва зЗегтя А МЕ асп

І! 5 «о» 17 «ій» Блок «вій Ното зарепе «аю ВА

Те Бег тує Бегоіу Бег гц Не Бег Тут Аа Ар Бег у ув 1 5 то т «я» Во «їз 8 «аа» пок

«213» Ното завдіена «ВПО» 85 їе доп Ав АБО Ро МЕТ Ар Уві

Ї В

«еп Во катів жа «132» Ното завіепа «а» ВО аощсовос Юдсссадес сосслосюю песониссс спддссоадас сосспосиє 0 ассіюєвосо дсдаєяаосі додсазовна масою однслоєв дзаосссвюою 0120 садієєсссо юс! стяспведяє лоасазсвдасссвосдосагсссспяадада ТВО

Незодасдоаєа дспасясоо сазснососе асегідасстісядсодсас сслодсов 030 пасазддєса ясне ссассасідт сасодуласс вссвасопа довонссвас 0 00 сасісдюса дзоодассаз спаВссою сів З «105 Ву «оз «210» БІЛОК «132 Ното здо «ад» ВУ щхегбесмівн ПЕ з Рг го сег у зег Уві Бег го су В ї В то 15

Тк А Зег Че Пе Су Бегоу ДорАВпіви сту узі ув тує мя 2 2 30 саа тгргг ма спі ує то зу Сів жегето уд ео Уа ве гуг

Авр АБИ Бег Ав Ага Різ Зегочу Ве Р В Ав еле Зегізу Бег о 55 о депожегіЗу Ап БЖ А Тег ец тп Ве его ГК Я Аа МЕ

Не то Во

Варош А АСр ГУ У су Ні НЕ Торо НЕ СТУ Ап На НВ ОН

Су о ТВ АБИ Ні Ре у ЯУ С г ух еп Уа ее що 5 ЕН «3» 88 «ії «Лі2» БІЛОК «13з НОТОо Заря «з де

Беж Аз АСпіен ом ві гуд См 1 З ме «3» З «Дт» «ді» БІЛОК «іа» НОТО Заріеная «з З

Ар Ар зег Ап бла Рг Зег з 5 «3» «й 14 «Лі» БІЛОК «аз НОТОо ЗАВ На «Ще 5 НВ тро НЕ СВ Авп Не Ні ТВ ОМУ СМ Не Аз НЕ ї о 3:

«ар» «Р» З «ва» ДНК «13» Ното здріепе «ап» чі дводіюєсвоєс сіздново соосддаоюю сюдіювоєс садосодсво ссвмюзсю БО сісассо ссссодай сессйсвоє воасіясосса длясіддсі осодєнодює 23 севдослади псів аціссасє зісвоасека дсосюсост онсвосіє 180 осспдаслосо ювнадасво ойсассяє здасяддозся асвосазона сасссіє 0 2о ласовесосів даю дооссвовос вессююют сесією з З «ор» чи «ої» 117 «аа» БІО «з» чо свя Опіецівн ов зе счу Су ОМ ен у ОР С МУ 1 5 Ще: 15 еегівецагівцовег ув Ав АВ ее Оу РВЕ ПЕ Не сере г

Аа Меї Авп тро Уві Ага с Аа то у ув чуї ец тт ма ча Б 5

Ве тре Бегбту Бегбіузеге ец ів зег ля Аю Аврозег ма!

І уз СВ Аг ре т не ЗегАго Авр Ап зегі уз Ада Пів ту

Бо Не то Во рецсю Мер Аа зегіво Аг діа и дер тн ля уві ТУ г Су зо З

Ав АрРа Не Аа Ап Ар ето М Авроуа То сну сна собу Пі ец

ЩО ще То

УВІ ТЕ ма! ее вег «210» 93 «ії» 5 «Ра» НОото вдоепа «а З ща ТУГА МЕ АвА 1 З се БА «1117 «ій» Блок «вій» НотОо «арене сае те Бегтуєзегсну зегіви Ме зег тує АВ Ар зе МЕ ух

З 5 Ще; 5 «а» «ії» В «йійе Біло «аа» Ното зарепа «Я 5

Же Ап Авп во РО МЕ Ав ді

З 5 й» «ої З «212» ДНК «13 Ногто здріепе «ах о адпвконос ассслоаєс село лосонсссслопссжвюс соссвосяс 0 БО ассюєвасо дсоослассї водсляданя содової осв смнавсссоює 120 сапссоссо юс стспасояс лосзаслодс ссаосоюст соссозоною Во їсядсдцаса дсссвосод сесвосоює асссдасса засо юасссаоосляю 00 паспадассо зсастаюю ссвсассідо сессаєстюєс соасосвів позосисяяє 0 ЗО сеЕйсадсо пвоцонссавз спос со сів за «10» чу «1 «13» НОото сарепе «Я» чу ее бе сім ез їн єп РО Ро Зег уві бег Уа еег го су сів ї й їй їв тагАВ Зег ее Тг су зЗегОоуУ Брав ецоу увів БУГ Уа а 1 гУг сЯа іп уз Рто ху Сп его уд ец Уа Ве ТУ

Ар Адр зег Аа Ага Ро Бегіу Ме Ро Си А Ре его Бе

В па о

Авп его Ап Ж ліз Тгі ец то бе бег Оу ТВг ОО Аа МЕ то то ВО

Аво о АВ Або руг Б Суб Ні т ТО Ні Ні НЕ Рг Тек НВ

Оу З Не Ал У РНе сту о у гі веи тьг ув еу

ЩО з0о5 ча «и» ча «ії» «іа» Ното зарене -ег ОМ АБ Авпісвв Му уві у тугу оп

Е! й КО «3 З «ії ї «іа» БІК «а» Ното арепа «Я» З вхо Ар ЗеЕГ АБА Аг Ро -ег

Е! 5 «і Ю «и» Я «іще БІЛОК «Оз ЗО

БОР тво Ні Нє НЕ пз пах НМУ СЯи НІВ Ав УВІ

Е. 5 КН со «ії» «й» НК дпаодоусадє юсіддацчаю содсодноюо сюсюсаце своусддсво ссідвоюдютю 50 ісослогсо ссссодай сесснсяоє ядсіютюся деазсіююссі одсоосардєє 012 ссадфоснацо пссюовою оцссаєс зісвосієв осоююе т днісаосіє 18О песдаслосо юадопосво опсяссає зослодовся зсжесазона сясссннає 0 око сюсадавоз асадєстюво поссоплодас зесоссоціт ясіснюосссоснкавс 00 заспасост паж сдоссадвдє зсосіодідя садфоноє а З «а» о «ії 117 «ій» Білок «13» Ното заріенпе «ах о с уд стівціен сю зе су Сі СОМ ен мя от то СВ му ї В то В зЗеівАпшіви БегсСув дз Аз загсу Ре ж Ре зег вет тут 2 23 Зо

Ав Мей Ап пПреві ага ст Аа РО СХ ув жі вед Ян го ма

Б 45 вегтпеае егту ЗеготБегіеців ет Ав Аво щег ді

Гуз СО Аг пе ТИ це Зег Ага Авр Ап Бегі уз Аа Прі ец туг 5 то 75 що

Гец ою МегАзп о зегі ей Ага Аз си АБО В Аа ні ТЯ ТУ СУуЄ діа Аг Не Ап Ап Аар Ро МЕ Акр ає поз сво сну пі ев

ЩЕ: 105 Еш ча! гг Уаі Бегоеї

Б

«РіО» ДЗ «їз «ій» ВІПОК «13» Нато каре «Аз З

Зег ТЯ Ав Ме! Ап «о «1 17 «иа» БІЛОЄ «13» Нота варене «Оз

ТвгчебегтУу Зегсзу зе во це Зег ТУ АЮ Ар Бегуді ук ї 5 т 15 ок «ах 105 «ад» БІК «діа» Нота заріена «ад» ТО ее Ап Ап Або то Меї Авр Уді ї З «Оз ДБ «Дії За «Рій НК «1: Наето арія заінасавасє щшасссвоаєс ссссадєтио осо сподссад соасслосяс БО ассювасо оспосвассї пдосладава есдюосао одінсвоса енюосссаєю 0126 гсацієссесо юс сісоасояє зослясадоєс ссеосооса ссссоловою яо

Нсвасоюса дсвастлююоа савсяссосс жсстюнеся кадсодсясссвоосон 020 озсодлоаєсся сісти ссодзесюс пассмюсасє жсвсосаюдодлосвссво Об чішедоєо даодолосяя обр сою св За «и» Білок «23133» Ното здріепа «Да у зе ее вів пу Оп ет Ро зег уд вет уд БЕГ РН ОХ Сп 1 5 Не 15 ти А Бег ет Су пегоу Ав АВпівцс чу уві у ГУК Ма са прі ба Отіув Ро Су Сп Бегбто У Еец Уві ве гуг

Зо 40 Ах

Ар Ащо Зег АБИ Ага Ро сек су ЖетРт о А ле БеЕТ У Бе дап вегсчЯу Авпоі Аа Тгі ец тн ве Зег ОБ ТР Аа Ме 70 та во

Ар А Аво гук Гук Сус Б г Тр Або су НН ТЕ НЕ во Зо За су (Зо нів Ні У РВЕ сСЗу су Су пк уз в ец тк Уа ен

НЕ 15 ЕМ

«Де ОВ зе Оу АБрАБпіви Су узі ув Гуг аг суп 1 5 то «1 «11» и «ад» БІДОЄ «ід» Нота запепт «а 105

Аво ер Бег Аз Аго Ро бог 1 5 «10 о «вії 1 «аїр» БІЛОК «1» Ното варене «Я ТО са т тр Ар у НЕ НЕ ТІК НЕ СХУ ЗО НЕ НІВ ді

З но та «а 3 «11 35 «вї»» ДНК «18» Нота 5аріена «ап їсекоаєсса ссссодай сасснсвоє посісосся дасідюді осодсвдюює 12 ссадюоєляацю пссіюцава дос саєє яіслосвюя осодюсогі сісвоєю ВО пссоазацса даводсно понсаєснє аосаподася слоспадлна сасссіяає 20 сісадаєа асадссідад соссдлдпас асгоссон асіяснкосссповсває ЗО засцасеосів дома додссаодоє ассестюа садіаос я З «2105 2 «112 НІ? «212» Білок «1» Ното заріепе «00 112 сн ув мпієціец є его су чут ен ма сп РТ су Ту 1 З ЩІ 15

ЗегієцАтпіви ЗегСух Ая Ліз бег Ту Ре ТІК Рпе Зег Зег Туг

Ав Меї Ап оно УВі Ап Зп АБ Рез ут ух Схм ен сви то мя

За а 45

Зег Пч де чег Тугбег (у бегіеу Ще бег ТУг із Авр Вег ві

ОО 55 БИ ув (у Аго Ре ТЄ Це бег АгО Авр Ап Яегіує еп пі ец Туг

БО т то ВО

Гео Ме Ап Зегі ес Аго дів Счи Аар т Аз ді тм ТУ Су щО ва дія Аго це дп Ап дер Ріо МЕ! дер Уві Троіу сп у пе

НЕ та Те ча Є УєІ ее ще 115 «10 ія «о» 5 «212» Білок «13» Ноато заріенв

«а 113 щег ту А Ме Ави 1 З «Рід» 14 «Її» 1 «йо БІЛОЄ «а а тіж Ве бег ту егсу бегі ви Це Бег Тут Дід АврБегУщі ув 1 а 16 ї5

Бе с» 5 «мі В «В12» Білок «Р1З» Нотео заріене

Ще Аєп Аз АБО РТО МЕ Ар Уа 1 5 «аз НЕ «11» 33 «Різ» ДНК крій» Ното зарене «кад» 16 апа юассесзаєс соссяосою аосоіієсс сподссааєс соссвюсвє 60 ассієвасо асдасалассї додсаадала асоїдсвої осцізсвоса данюесссоює 130 садієссссо юс сідспасовє зосяасадос ссаодсопсаі сосспяовод Во йслосодся дслосвдсов слоасассосс асосожвсса косо жасссвоассояю оо дасовоадссо асіктяст седодосюва пдассасваєс вогсесасопа дсасвосвяє ЗО дічнодосо дадодясста пчузасстє са а кий ті «кат «15» БіДок «1» Нато вар «ке Ту жеге сі ец п Ро ТО Вегуді зер УВЕ Зак РО у С

З а 1 15

ТА ее пр сСув ет у во АБліви Ям узі ув Б УВІ сій рогу ою пі ух Рус сту с его Усі ера Ве ТУг

За 40 45

Авр Ар шег Ав Ага Ріо Зег у Ве РО С АреНе З СК Зег о 55 о деп Бек су деп т А Тс ец тег Ве Бер лу ТВОЮ Аз Ме то то ВО дер В АВ АБр ГУ Гук Су с г Но АБО НВ Аа Ні Не ОТОу во о 5

Ох не АБО Уа Ре Су у у пгт узі т я ен зо що 1 «из ТА «її «1» БІЛОК «хе Нео вдріенпе «а ті

Зеров дарАвпіву СТ Б узіув Туга сп

З З 1

«аз 19

УНВЕ

«1 Білок «1» Нато заріепе «ад 115

Вр АвБр Зег Ап Ага то Бег ї 5 «Оз 12 «13» НОто варена «а Та ха ТА ко дер нів Аа Нв Ні ТК ОсЯуУ НО ТВ Ап ув 1 5 НЯ «Я» 81 «й З «йде ДНК хеїЗ» Ното зарюпе «ад а

Чпадавесває вюсілолово соопсоднодю сюдиєвоє садосодсво ссоладею Ба їссюсоссЯ ссссодай сасснсяоє яасісдсся даасіююєі осоослодеє 0120 сслаєсавод пссідоацю соіоіссясс аслаосісассооцієюіпаєваосьє 80 дссодвслосо дваддосва дпсасстє восоалодася яса сясосВи 0 оо сідсацаоз вслоссіво доссолосас зссоссоєп ас росссосаєвнас 0 00 засдасестя возею опоссводоє асосідв сао а З «ій ай «ії У

«аїа» БіДОЄ «аа» Нота алі «а 2?

Св ж сювіеціви ее зегсту Ом Сі ен УдЕ св ло Сну Су 1 5 то їв зеггецАгієм чегсув Аз Ав зе су Де ТЕ РП ек Зег Туг за 25 зо

ЇЖУ зх вив із Ме Ап пр Уа Ага сю Аа то су ув у ен сви Тло У

За 40 4 щен е Зегтугкегіу Бетті ей ве ще У А АБО Бек уд в: 55 БО

Гуз у да епе тиг е Зег АТО бер яп зегіуз АБИ Пе туг

Ге св Ме Ав зе є) Ару дів Си дво ін А Уа ТУ ТЯ Су 85 ІВ З

Аз Ага Не Ап Ап АБ го МЕ АвроУаі прозу са слу тр ен зо ще Еш:

У г Усі Вег хе 115 «и» 28 «11 З «їде БІНОК «1» НОто вдріепе «в То -ег ТУг Ав МЕ Ап

З З

«аз 14

«ви Ту «йо» БІЛОК «де Нато дрів «ДЦ» Та тк не зЗег ту Беру негі ец пе бег Туг А Авро Бег уві г ух

З З 1 15 «ко» 25 «11» В «ій» БІЛОК «аа» Ното заріене «а аа

Те Ап Ав АВОо РО МЕР АБО Уві

З но «о» 125 «Ді» аа «З152 Ното завіене «002 Тай аднвовоє шасссвоєсс ссссвосою восаюбєсссяоюсвзо сжсжкВіс Бо ассосласо дсосавосї падсалолаз асоосаці поБисвоса аосєсдює 020 сядієсоссо ста! сізсдасдас аосаясвоюс ссаосдосві соссововою Во незодасдоаєа дспасясоо сазснососе асегідасст ісядсодсас ссаодсовд 000 дасчалоассо асіястасто ссасяссіда сессоссвоєс ассясесолоа долосесвняє 00 сасвлосо оздосассаз ппавссою сів З «ка Оу «11 «ій» БІЛОК «14» НОто заріеть

«4005 127

Бегіе смів тгізю Ре то ег уві Зег Уві баг Рго іх сій 1 в то 15 тиг дія Зег Це Ті Сух Зег Су Авр Авпі ви Су ув г ух ТУг УВІ

Зо сів то туга спі ух Рг Су сп Зег то уд ец уві ве тут зв їй ав

Авр дер Бег Ав Ага Ріо бек су Де Ро СІ Ап пе баг Су БЕ до я БО деп Вег су Ап ТАЄ Ар ТИРЕ ви ТА Де бег СУ Тіт СЮ Аа МЕ!

Авр В Аз Ар Туг ТУг Сув Ні ТАК То Ні НЄ Ні НІ НІ ТЕ 85 оо ща

ЗУ СЮ Ніз Ап Нія Рпе Су СУ Су Тгіувіви т мі ву що 105 їю «2112 «212» БІЛОК «13» НОото запіене

Бегсу АбвАзпівц у їузі ує ТУ УДО 1 5 10 «2105 129 «оз «212 Білок «213» Ното заріене «рах 12 аво Аз Заг АБА Ага го вет

З о «Оз 13 «із «їв» БІЛОК «ве Ното зарепе

Не тв тро Ні Ні Не Нв НОТ ОБ и НІВ Ап НЄ

З 5 10 «а «13» Ноте заріена «о 8 даводівсвоє Юстодадаа спдсодаоюю сюдюсадс свооссюсвоассювоосю Бо іссросса сскедоВе сасснсвоє зоасісосся вас ссоосвдяєє 0120 ссадослацю дссідлато доащієстес яиседсєка дсосюнсогідайсяоєвю 0 18О дссоажава дшодсяо дисасєсаює досадпозся асдосляадна сасссіає о сізсацеюа асялосвао сосеулдпас яососсоюие асістросссосзюсвяс 0 З васазесста доза вдассзодоєс асосідаюа сядювас я За «а 3 «1117 «ев БІЛОК «13» Ното зарепа «а З

Он уд піецієц о зе біу Су ОЖі уд ст еРто ох у 1 5 юю 1 зе епАщіво че су Аа Аг Бе ОТ РНе тіж Рпе Бе Бегтуг

Аа Ме Авп ігр Уві Ага Сів Аз Ре сім ув сім ев со по Уві

За еВ о зей Ве Зег ту ее осіу Зегеи ве Бе ТА Варзег Уві

БО ж У А Ре тк Не ЗегАвао Ар Ап Зегі ув дав Пе ер туг 55 то 7 що

Еенізп Ме Аби его Апж Аа си Аа г Аа УВІ ТУ ГУ СУВ 5 що ноя

Аз Ага де Азп Ап Аяр Ро МЕС Авр од Тр осіу тп сну пар ец о 105 Еш:

Уа ж ді зе ве

Пико «о» 133 «11» 5 «215» Бідок «аа» Ното заріень «з 133 ее ТЯ А Ме АБИ

Ї З

«В «11» Ту «Й1й» Білок «13» Ноте зарівна «ал» а

Ті пе сегту зер сту епі еи Не ег тує Ав Ар сег ув ув 5 юю 15

ЗУ

«и 135 «11 В «1» БІЛОК «14» Ното завів «ЗО Зо

Яе Ав АБ Ав РО МЕЇ Аво Уві «Не Тай «вііз ЗАЗ «і» ДНК «1» Нато варіепе «ВЕ За ацдіавовоє щасесвдєє сєсссвосою аосоаїнсос саддссвояє сосслоєає БО зесоствса псдаєваєсї сродсаздяна сової одінслоса дааосссвює 0120 садієссссо синові сівсодедає досазсвооссссзосоюсагсосспарноє БО нсяосодся асвасадсдо савсвссасс асссюся ісядсоєсас ссяддсов 00 чаасоедссо астасітаєт ссвастис сесодосасє сдсоєсВідо позосисває ССО «10 у «ої» 13 «Р» БІЛОК «Віа» НОото яаріетв «Я Ту

Бегйеснієн ПЕ вт РЕ Бе Уві Бег Уа ще Рго Сту сів

І! но то 5

ТВ Ад зе це п Су зегоіу АжрАЗПіви сту у ув Гук ма сі о ТУ Св біпі уз Ре с Сп ЗегРто Уві ви м ве тут о 4 ай дер дво вет да Аа го ек сі Де Рю сію Ар РН Зег у Зег

ОО 5 еВ,

Ав ЗегоЗу доп Баг АБ ТЕ ен о тнг бе обекеєлу ГГ Ав МЕТ ца 75 т5 ген

Ар Ав АБО ГУ гУгСув Мп Нв БО НЕ СМУ Ні Рга Ніє Ні 85 о ем

СВ Не Ап Уа рве сту СВ слу пагг ув Бе твг Уя ео

НЕ ВІ ще ри) «дз ТВ «18 і «12 БІДОК «213» Нато сарі «а ТА

З а 13. «Я Те «їй» БІЛОК «13» Ното заріепя «з 5 дер дво зе Аа Да то ек 1 5 «Пе 18 «118 18

«йішх БІЛОК кій» Нота арена «а о в Нв гр Ні СУ НЕ го Ні Нв Сх и Ні деп Уа 1 5 10 «дії ЗБ «оі12» ДНК «13» Нота варене даодеєвоє всодадно соосодцлосю сююснос свдосоосяноа сосною 60 сюсдоса ссгсодає сасснсвоє зоасісоєса кредо ссоосводєс 0120 сслодслада сода понєсяєс яісядснюз спосо онслосьє Во дссджаюа далося дбсассаю лосводдасз асаосязовасвасссюв лай сідсвазоа асвассюво поссодвосиє ассоссіют асіжнкосссосаюввс Зо васовсосія дов вадссводоє ясосідова сло я ек. «й» 45 «їни «йішх БІЛОК кій» Нота арена «а» 142

СУ ові ецівн ся Заг о уУ се масі Рг у у ї 5 30 15

ЗегіепАгщієн Зегсуз Дід Дін Зег Су Ре ПЕ Ре ЗегЗегти чо

Дія Ме Аєп По У Ага Но Аа Ро чу ув МУ Б ец Б тТЮ мя

Зо 0 а щ5егліг Ве Зегту Зегоїу Бе ее зег ту Ав Аво его уві ув сх Ага РВЕ т Не цег Ага Ар Ап Зегі ух вва Пн гец Туг

Гео Але Азп зе ей вга А СН Аво ПУ А сді ря ти сСув зо ЗБ дід Ага Не Авап Ап Аво Рго МЕ Аво Уа то Су ча слу п ен ню що ЕК ча ТИР Уді Безе 155 «а» ЗАЗ «ії» «аа» БІПОК «іа» НОТОо ЗдОеНя «Я» 4 -еГтТУгАЮ Ме Ап

І: 5 «и а «1» їй «13» НОото харіенв тТагйеснт Гугеетічу епі ец Ме аг ГУ АБ Ар оЗег УЗ ув і. а ЩІ. їВ ме «ЗО» 145

«Мі» «аа» БІЛОК «від» Нота заріепе «ЗМ о

Ще Ап Аза Ар то МЕС Ахо ді 1 5 «1» 385 «11» З «12» ДНК «аа ОТО др ле ааішсовоє шассслоєс ссссюосою лоссюісоссоадоссвдю сосслосяіс 0 бо ассюасо дспоасавоєї подсаадана гаспісаці дослосадаяосссоює 120 сваюссссо слів сінспзса посавсацосссацсоєвісссспяадвом ТВО нсажсодса псазсадсдо савсяседсс асоссіснєсвлісядсоюсассслоосовд часалодссо асівстаст ссавдсясію дасодозасс дссеюсаци доловссяас 000 саспрсдоасо плодсассвяз оБадесо свя З «4102 лу «р» «212» Бідок «1» Ното заріепе «Я» 14у щ-егбе сш ен т о Рго Рг Бер Уві Зег Уві зег РРО СТУ С

З Ні та 15

ТА Бе ее т Суб ег ОК ар Ап ес у ув уз Туг уд сі рія св спі ух Ро су ом его уд ец уд ве ТУ

За 40 45

Авр Ар шег Ав Ага Ро зекосяу Ве го Яц Ага Ре век у ее

БВ; 5 БО

АвповегоЗу асп АБЗ БПгЕ еле Бе ек гу ВК с Аа МЕТ сце та то во дар ОА АБО ТУ ТУ Су СІЛ НВ То АБО У АЛЕ НЕ ЩЕ 85 о З су сн ТВг Аби НІ Ре су Оу СО ТР узі т Уві ен здо 1 ЕН: «аз «о» БіІДОК «Віа» НОото зарепе

Бе сі евАвпівц сіу ау гг уд СЯп

З з ЩІ; «а «ВТ» «Д12» Бін «135 Ното завіенв «ЗО 45 дер Ано вег да Аго Рго Кег 1 5 «2105 ТО «11 Та «Д1Же БіпОоЖ «135 Ното завіенв ад» Та ій НВ Тр Ав У Ав НЕ НЕ НЕ ОСОВ СН ТЄ Авп НЕ і 5 10 «В Б «11» «15 НоОто заріена «ДПС даддюсаде юсідадад содсодноюо сюшосвос свдосодса сс бо тстосдєсо сскссодає сесснсвоє воосісоссял вас оссюсвоєює 02 гсадосзада дссюдацвю поієсасс аісвдснюв Код овсвосвє 018 пасспасвоса далодосно ппсассає лосадодлся пслосавона сассснвяє тар сісадава зслоссюво доссолодас ассоссоіі асіасюкосссосяюанс 0 00 васозсеосів ддзідюна ддосєводоєс ясосідоа садівюєт з За «105 10 «ої» У «12» Білок «вт» Ното варепв «АПО» що сн Уа св г еціец в Бе сяу су у ен ма оп га су Сну і а 16 15

ЗегіецАгщівц ес ув Аз Ав Зег Сіу Рпе Те еле бег бБег ТУг

Аа Мег АБпОНО УЯ Ап сп Аа Ро ну ув Ру бен ВІ Тер Уа

Зо о «В цЗег пе бер туге сту епі ец ее ес ТУ Аз Аер ваг Уві а 5

Гу у Аг Ре їж пе Бег Ага АБО Ап Бегіух Ап пів Ту бо то КЕ йо

Рено мМесАєп ес ву Ага дія СН Ар ТЕ Аа маг тугі Су

Ак дз Ме дхп Ап Ахо Ро Ме Або ма ро СЯу Зв Су ТК ев 5 1

ЗАЗ ЕЛЕ Я ет БОГ 115 «я» 153 «1» а «й» БіЛОє

ЗЕ ТУ Ав Ме Ав 1 З «ай» «1» 17 «їй» БІЛОЄ «й1З» Ното зарепе «ЗО» 154 їв Че бег туге сту епі гц ев Зег Гг Ав Ар Бег ча ув ї 5 І: ї5

ОК

«вій» 15 «й» 8 «Р» Білок

«аз 155

Ве Аа АВп АБО РО МЕТ Авр уві

З 5 «1 ТОБ «1 Я «аа» Ното заріепа «а Тов адсоцлос юасссвоєс ссссаосою осо єссадоссацюс соссвВосяє 0 БО ассюевоса дсоєвассї дпосазозая неоюсаді ооаюв овес 2 садієссссо юс сівсовсояє воспасадос ссаосооссві сссспадаою 180 нсадсодєя дспаслосою свасяосоуєс сссствюся капсодсясссовоосовю о пасоводєсо сс ссосносюю сассессвос ясосозссою повосасняс 0

Чансоссо дадддзсєва дпавесее ся 33 «ай у «ат «щі» БІЛОК «ва» НОото заріене «а 57 жегбесянівн пе сю Рг то сет жарзеє ма зе го т 1 5 ю т ті АЮ ще бе тигсСує Бе сЯу АрАхпі вець узі ув ТМ МА а го Зо сій прі сп спі уз зо сву сна зе рю уд еп Уві Ве туг

За еВ Зо дев АБО Бег Аа Ага га егоЗу Де Ро сю Аг Ре его Бег я, ж БО веповег су Ап ог А тагі ец пог Ве ек сту ГА В Ага ме! 55 та та во

Ава О Ав АБО тУг тур сту Ні п по дер Ні Не НОСИК ТЕ чо о ж ОН НЕ Ап УВІ РПпе С Оу СОУ ТК гу а твг У ву

НВ "р о «ее 158 «11 13 «ер» БІЛОК «1» НЮОто заріене «ЗО 58 щегізу Азов аапі ве с уві ув тугу ср

З З 1 «ее 5 «її «їй» БІЛОК «аа» Ното влрієпе «ад ТБ дер АБО бег Ап Арго Рго ет

З 5 «10 ТБ «рі» «ее БІЛОК «Да» Ното елріспа «аз ТБ

Не ліг ттрАвр нів Ні Ні твг ОП ОЯуУ СЛ НІ Аби уд і 5 16

«а «ії Зо «12» ДНК «аа Ното зара яп перс Вила падв ге лодена смиосдоєс салдспосва ссіддгю 5 озафосноє юсюдавто соафодаєдо сюдіюсаос садосддсво ссюеєюєю бо ксеоссо ссисодия сосснслос посвюсоса ласо осоосяоюює С12а ссааосзвод пссвовоцю побисснюс яіслосиєв дсосссост овсвосює АЙ оссдасаюсо зднадоюєна опсоссяє достподояса яслосладна сасесіюнає сюсаднеов зсадосіао поссдаоюте ассоссци асізевкосссосяюває 00/00 васпасосіа дві сдосслодає асесіюдоз садідвосіс я щи «5 Ба «із у «віз» Ното здоюепа «ВК о

ЯН Узі п іецієен кв зегіу М жі вец ма Суп Ро Сну Су 1 5 Не то зе бер івсизег су А АВ Бе СУ РНе ПЕ Ре Берг Зег ТуУг дів МЕ Ава пров Ага зп ад по мі ув см еи сам по ай

З 40 в зЗегівВгЗе ве ту зер зегієц Ме Зег Туг Аз Авр зег уві і у Ом Ар Ре ТІж бе зег Ап Ар Ап Зегі у Аза ПЕ во ТУуг то та Во іга бю Ме АБп Зегі во Аго Аа ім АБр Пе Аа ма ту ТУ сук йо Зо 5 дів Ага Не Авл Ап Авр то МЕТ Аво уаєТрр у Сп слу Таб ен 1 ке ЕН, мА г УВІ Зегзег

Еш «МЕ ОЗ «дз «13» НОто аорта

Зег ти А Меї Ахп 1 З «а 154 «зі» Ту «ві» НОТтОо здоеАла «ВЖЕ Я тягне зер тус БегсВу вегіец Ме ще туг Ак Ар аег УЗ ук 1 З Ще 15 «1» «ої» БІЛОК «ета» Ното зарівене «ВЕ О5

Ще Аа ба Аво То МЕТ Ав ді і 5 «ро» 66 «Вії» 333 «від» НЮОто заріенеь «ДО» 56 асісовоє шасссядюєс сосслосою осо сссапоссзож соссвосяє ВО ассесвоасо псеєсвассї дпослалаза гасоідсво опісвоса падасссоюю 120 сашессссо сів сосдасоює зослясадос ссоосоддса сессояовою Во псассодеся зсязсвосом сяасаєсосс асссідасєсв іслосдогсяас ссводедаю 0 Зо дасалодесо асісьют ссассасіда сасоддсасс аспсдасодо одлцассвас ЗО сао вадоовассва айядесо сія З «1» «вії» 13 «вій» БІК «ВІ» Ното 5авіете «а» 157 шегйе снів тар Ріо го зегуді цег уві вег БТо СНУ Св 1 5 Нв; те

Тіт а Зег ее пр сСуз Зегоїу варАзпівціу ув уз ГУ їз тр ги ом епі у Ро С Суп его уві ецп мае ту в 40 45 двр АБО Бег Ав Ага Рго векоу Ве го Си Аго пе Бег суху Бег оо 55 Во двложегоЗу Авпо гр А ТИС ча тах Ба 5ег у ТР єв АКа МЕ!

ца 7о та о дер АВ Ао гУг гУг ств НІ Ні То Ні сх НЕ НО ТОгРАХ

Сіу ть пе ап Ні Ре су сусчх п узівео т Уа ен 1 що ЕІ «їз 13 «еїа БІЛОК «1 Ното заріенть «его йаравпіви сту уві ув гук а св 1 5 ю «10: ТБ «112 «аїр» БІЛОК «аз ТБ дво Ар Бег Ав Ага Ро Бег 1 не «аз ТУ «а» БЛОК «13» Ното зарепе «Я ТВ

Не не прнаесу Не ню ти т ечу С г деп Не

З а та

«ад» У «їх і «а» Нота заріене плддюєвоає Содааю содсодноєю сюсісаос садоссосва ссовеаюся Во їсствассо сеседояй сасєнсяоє зостсосса даасюс осоосадасє 020 ссадоснада десівдато дощіссвос віспостюв осодо ст снісядєтє 180 псспаслоєст їдаяадююєта оисасст пасадодсаса пслосвадня сасесіяє аа ссацаюва зсадссізає поссоводцас ассоссоїюіасіасвкосссосасяяс ЗО даспвеосіяї юозеню содссацоє яссесвоюа сенс в Б «1072 «11» 17 «аа» БіпОК «13» Нота заріена «00» 72 си сеніояпівцієвц с его се сімі ви жа о то сту чу і 5 о і5

ЗеібепАщівч зе був А Аа Бегозу Рае тіж РН ЗегБегтуг ві 25 За

Ав Ме Ап ігр Ул Ага сп дів го сту уз м ен сів тро узі

ЗВ 40 45 зе те зе Зегсіу зегівец ее тм АЖ Ар Бе мні що що ва

Гу щу Ап РВЕ т це Бег Ага Аве Ап Зегі уз ап Пі во ТУг то та Во

ГенсСп Ме АБпЗегіец Аго дія си Авропг Ав Уа ту ТУ ув

Аа Ага о АБп Ап Аао РТ Ме Аврора Тр осну ств у пог ен

КЕ, не о чат Уві Зегзег

Ге «0 ту «11» а «ай» БІОК «вже Ното варепв «ад ТА ше Туг А Ме Авт 1 5 «10 ТЯ «ар» Ту «ай» БІК «вій» Ното варепв «АД» ТУЯ тяг ке озектукберсіуЗегі ен й Зег пут Аз Аврозег Уа ув

З З їв 15 «ДО» 75 «ві» В «вт» Нота заріене «400 То

Ще Аба Або дар То МЕ Ав ді

З В

«Ж» 176 «3» Б «діа» ДНК «З» НОото здрвепа «00» 176 заобсзаюоє ідасосядсєс ссссаосою посовиссссаодссадає соссажях БО звесідкадсо осозсвасої пдосанцвав союсаці дося оса давосссвюю 0120 сацієссссо юс сізсонсоєє зосзасадос сеаосдослі сессововод 8 нсадсоося дослпасвосод сеесассдоє асосідассвіснасодсасссвоосдаю 00 аасладоєсо асалпасю ссзссасюю спо сясс скассода спонкасває ЗНО

Чпонедасо пвоадцассяа плас са 33 «з 17 «їз 113 сяіа» БАЖ «иа» Ното заренв «Оз 177 зегів С ецу Тпг М его Рто еег уві Бег У Зербво у Сів 1 Но т 15 т Ав Зег Не тіж Су его Ар Ачпівецічу в уві шує ТУг мді б тп гу єв іп уз Ро у зів БегРго УВО Уді Ве ТУ

За в ча

Ар Аво Зег Ап Ав Ро ек слу В Ро 9 Ага пе цег му вег

Ап вес Аби п А п ес те Бе ес ОК ТК са Аа меЇ о то ТВ во дер ЗМ А АБО гУг гу су Ню Не по НЕ БУ НЕ Ро Нв ТНг

Ве в: 5

Оу с Ні Аби Уа РА С ОВ ОВУ Був еу п хаб ву то 15 1 «102 178 кат» «12» Білок «13» ного чарів «ад» ТВ егіЯуУ АврАПіе м уві ув Туг ув сіл ї 5 16 «2105 ТЕ9 «12» БІЛОК «13» Ното бзарієпе «Оз 7

АБО Аво зегАВа Ага РО Зег

І З

«аа» 186 «211 «21-х» БІДОК

Не не тр на су НЕ Рг Ні тв РУ НВ Авп узі а 16

«1 В «1» З «иїда» ДНК «13» Ното заріепа «Я А овадістає юсіддвово содсодвосю сюсюсаос садосодсвоссювоосю Ба їссоассо ссксодає сесснсвос восізсоссв павсювоціососсадаєс 0 ссадосавод асо доиссясс дісносіксв дело ост весною 38 дссажава далюосво дпснссаює досаодозса асжепадла сасссюває ой сідсадаюа асеоюєювао воссплодає асспоссє асісвкосссосяюсває 0 ЗО азедаєссів аж содсслодає асосідсю садівоєтю а З «1 182 «1111 «12» БІЛОК «1» Нато лрієпе «ДИ 182 сли жа сів'ієцієн ою его су Су ец ма а Рг су су

З 5 кегіеєц Ат еи ее св Віз Ав Зег ху Ре п РНе ес век Тут

Ак Ме лег по Усі Ат па вів Ру ув У ви Сх по чай зегійї Ве зег т БегстуБзегі ец йе зем Ав Або Бег мпі щі що 5

Еув ЯуУ Ап РВЕ г Не же Аг Ар Аби Бегі у Аа ПК ву т 65 ти р: в

ЕБенстп мМегАвпБегівц Аго Ліз ЗИ Карі Аз Уві ТЯ ТУ Су

0 За

Аз Аг Ве Ав Азп АБр Ро МЕТ Ар Уа то Су ОМ Му Пгі гу ча твг Уві вегбег 5 «30 83 «ії» 5 «ит й Білок «д18е» Ното варення «а ща аг ТУ АВ МЕ АБЕ і й «ве ща «Я» у «Еій» Білок «д18» Ното заріеня «ДО» 84 тагесегтузегочу еп ец есе т уг А АБр Бег У ух ! 5 10 15 су «1» й «Рій» Білок «аа» Ото варена

Ще дп ахп Аво Ро МЕ Акр уді

З Но «що Ва «ої» 33 «12» ДНК «діа» ото зарюепе «А» Ве адфяасоноє шасесаоюс ссссносов яосоннссс садоссавю сдссвоюає ОБО ассюслосо пссослаєсі пддсладаза ісоюсло сю слосадавоєссоює 120 садісссссо св сісдасоює аоснасалос ссаососсяіссссоновою 180 пслоасдоса дсвасвосод сансассосс асосідваєсвісвосоакасссалосоюо 24

Ззасовдоссо всією ссвосаєюю сасодиасс ссср одснювовссвє 0 сасптрожсо дадддассва дйласєсою сія З «2105 Ву «ВТ «шій» Білок «81» Нота «авріепо «дО» Ву -Зебле нен Пп ОВО Ро Зег уд шер уд зегепа ОК п

З 5 то то тТАгАЇЗ Зег Не гг суз зегсМму дарАхпівціуї уві я КМГВ а Зо сів го тм а п і у Бгто ху Спа его Уяви Уді Ве ти в 43 45

АврАво Бег Ап Ага Ро Зег су Те Р Со Ага Ре Бег ху Вег

Авпозегоу Ав Тр АЮ ТЕ ей твг бе Бег су ТК ОМ Аа Бе

Бо то то Во

Ар Ав Азо ги г Су СІЛ Ні Про Аврсзу ОН РВОГНу

З 5 су о г АБИ НВ РН СБ СВ ОМ ТЕ У ен тр Уа ев

НЕ 15 1 «1д» БІЛОК «іа» НОто заріене «а» ТИВ зе Ав АВпівен ому є ТУГУ СИ ї З т «Щі» 189 «11 садів» БІЛОК «3» Ното здрреп

Ар Або ЗЕГАєИ Ап Ро сег 1 З «із ЗО «дії» 14 «Да» Білок «13» НОто здреня «а» 130 св Не гравюр сту Не Ні БК ОК іх о г Аа нів 7 З то

«гій» 9 «1» Зої «212» ДНК «1» Ното арена азошосвдє юсюювово садсодаюют сюдоесяос слодсодсяо ссюводєю бо кскоссо ссюсодяй сяссневює восвюоссз днаснюю осоосяоюює 0120 ссадосавдо асо доїнссясс вісапсіяса пдсодоїсост осяє 0180 псдвсазсо дажешосяа ойсяссає зосводдаса асаосяацав сасесвє 0280 сіюсадаюа асадесювно доссоюдовс асспосоюі ястасюкосссосяакаас 0 З0Ю ласовсестя (дов содссвовоє асосдююв садфолосі з З «ар: 99 «12117 «12» БІЛОК «Рій» Ното зарене

Св У оптівитен сю зе осі Ож Ом еу Уві о Ро у о 1 З Не 15

БегіецАЦщі ен БегсСув А А Бе СУ Ре пе Ре ер оег Туг дів Меї Азп пр оУві Ал с діа его у ув чув емн сів тром)

Зо 0 45 еп те 5егтузероїу з егі ец ів Зег пя Ав Ар ке що що со

Її у су Агро Ре тя не Зег Ап аер дал оегі у доп пев ей туг

Б5 7 ТЗ но

Ї ен МегАзп мегіец Аго Ав См АБр от А УВЕТУЄ Буг ув дід Аа Не ба Ап Аво РТО МЕТ АБО Уа пр о зп у жі ео то Тв 1

ЯК У еНег Янг

ЗВ

«аіоз 133 «1 «їй» БІЛОЄ

Зег тм Ав Меї Доп ї 5 «вв ТЗ «ії» 17 «йі1шл БІЛОК «м 19

Тв Че цегту зе озу Зегі ец бе БегтуУг АВ Акраег маг уз 1 5 КН 15 еУ «10 195 «їх «иа» НОото зарепа

Ще деп Авп Ар то Ме Авр Уді

І 5 «о» 96 «2115 ЗАЗ «13» Ното зварене «400 195 васісцяоє ЮМасссвоасс сссстюсю осомисоссаосслцвс союсвосс 0 60 ассиюєаласо дссоцрєлаєсї подсавовав юФфосаці одзслоса давосссоює 120 сапюссссо соціо стсоасцеає восласвддс ссадсодсаі ссссдаовдю СТВ нсвоасодса дсласедсод свасасецес воєсідасса своспюсас ссадосовю 0 280 пасодалодссо астасівста ссядассіца дасдцодсаєс яссоасястює оовдлссвяяс 0/0 сяспсюсо дадодассяя дпвассою ст вик «10» чу «11» і «12» БіДОК «ва» Ното варієпь «40» ЗУ еп Ве мін тп Рго Рго Зег уві Зег ув Зеє Ре ох В 1 5 16 15

ТАгАд зе п сСув вег ОМ АврАвпівц су уві У Б М га З са тро ча сі ув Рто ву з Зег го жа ео Уві Ве тУг

Зо я Я

Авр ар вет Ав АД Ро Зег у пе Ро ЗО Ап епе Загізу Бег

Бо

Авп Вегоу Ав п АБ ТИРЕ ец тег ве Мерізу ТР ОЙ Аа МЕ

65 то т во дарів Ав Ар гг гук ее Я го Аво су НОВО ТОгГ но що 5

СВ ТП Ап НЕ ПЕ У Сім ЧУ паті жів т УуДЕ е

НВ; 15 ЕІ «Оз ТА «Тіз Ті «ке» БІЛОК «ві» Ното зарепе «аЦО» ТВ ше іЯу ев Аапіву су уві у тугу ся

З ні юю «10» 5 «11» й «1» БІОК «1» НОтОо варіепе «ЦО ТУ

Авр Ар цег Ав Ага Різ Бек

З 5 «Я10з 200 «вза «12» БІЛОК «1» Ното варене «а» щюЮ бій т тер аБо СЯу НІ НН Ні Та ОК ОЦ ПР Аби НЕ

З З НІ

«аю «13» Нотео зло паддіюєтос Ююстададно содсодвода сюдіюсадє слодсдосто ссіаоосю БО іслососсо ссссоцай сасенсяює засісосся базсоді дсоосадЯєє а сспасслнос ЧссСюдасію ооюссясс віссю осопосююся стсвоссяє 180 свасоєвосс шспддсвоа дисассіс засадцопаса асвосласва свессідіяє 020 сюсавновз засос соссовоцас яесоссоюі асівесосососаєаяс 0 З аасдвсосів ол додссвадає асссіофовз сецідлосі з З «ВО» Я «1117 «аа БіДОК «13» Ноте заріепа «Я Ци ов уд смпівцієн о Зегоїх у мі ермуа сп Ро су ЄМу і 5 16 15

ЗегібецАтщіву заг сув Ав Аа 5 СТУ Не т РНе Зегвег іт

Аіз МЕ Ав то Уа Аго сп Аа Ро слу г у Су ен сію то Узі

За Б Яо

Бегт еЗегне Бегоу НЕ Ні Ме Зеє Ні НІ Ахр ще НЕ

Не Ага РВе Тпг Ле Зег Ага Ар Авп чегі у Аа пів ТУ

Є то т5 во еп Ме Аа зе ео; Аго Ав СН АБО ПЕ А Уді туту Сув діз Ага Не АБ Ап Дер бо МЕ Ако УВА Тло су сЯп Су Пті ву що що ме ча ж Уві щег енех 115 «Ді» 5 «10» БІЛОК «Д13з Ното варене «МО 203 егТЯ Від В АБИ 1 З «а» 2 «яз у «ее БІЛОК «13» НОото вдоріепе «ЗД» м

Тв де Зег НВ Зегогу НЕ НЕ Не Бек Ні НВ Ар Бе не НЕ 1 5 Ю 15

Су «о» 505 «їі» В «аа» БЛОК кій» Нотео заріенпа «Де 5

Ще Азп Ак Аво Ра МЕТ Адо ді 1 З

«оз аб «і: «ої» ДНК «ий» Ното варене «ад» Зо ацяїсоноє дасссвосс сссслосоїю яосонюиссс саддссафе соссвосає Бо ассюсадсо псосєслаєсі пддсладава Мстюсвої побнсасв падосссоює 020 садієссссю сов сісдасовс воснасвоює ссадсоосяі ссссоновою ТВО пелосооса дснасвоєво сядсассосє асссідассвісзосожасссводено 20 озсовоаоюса асвюсбасю ссвозесідд дасодовасссоасслсдол соасассяю 0 ЗОВ пішйсдоса даоддассва оплассо сів З33 «210» 8 «Вії «212» Білок «іа» Ното зарепе «0 Оу збе сінівн пе ОВТ Ро вегуя цер уві зе па М іп ї 5 Щі; то тТАГАд Бе Не тнгсуз еп єму АарАпівн сну уві ув ГУ Уді 2 25 З св па А Ос пі ув Ро СБ; св щегеко уд еру ве ча Я дер АБО вег Аа Ага То же оу ее Ро ЯН Ага РНе Бег Сіу вег

Алое у деп Б А ТЕ ее ТК бе Бег су ГК ОВ АВ Де

Арі а Ар ог БУГ ух сп В То вар ху АБ го ТОТг ях Зо З

Су В г Ап уд Рпе сіру у у Тпг уз ен т УдЕ ен

НО 5 13 «3» 20 «2» Бідох «132 Ното арія «ВО ОВ

Заг Ом Ар Ап вною ув ув Бук Ук ї З ЩІ; «3» ДУ «1 «132 Ното адіепе

Акр Ар зег Аза Ага Рто зег ї З «Я» «дз 14 «кдд» БіпоК крій» НОото заріепе «а 10 са г р Авр У АБА Ра г ТВ Оу СВІ ТАЄ Ах Яд 1 5 й «аз о

«Вії» ЗБ «212» ДНК «рід» Ното заріепе «аб даддідсаоє ідсіддааню соссодвовдо сіююдбсвос саодсодсаоссюдвоосю бо їссюєдесо ссіссодай саєстсадє подстєдюся Юазсідо осодсадюєс 120 ссадосавою дссіддаюію одідіссаєс віспдссаса дссасісост овісаюютає 18о дсесасадсо саюдсво пднсассаю адсадодаса асвдсаадаа сясєсіає а сідсадевдв аслуссіюво поссдводає зососодію! асіасіюсдє ссдсаюаас 300 «2105 212 «Віт» 17 «ій» БіпОоК «вій НОТО «арена «дО» 212 сім ві Сіпіеціви Со Зег Оу Су Су ви Уві Сіп Рг Сну у й 5 о Б

Чегі ви Атщі ву Зег Сух Аз Аз Зег С1у Рпе тт пе бег Заг тут 2в зв за

Аа Ме АБО Тр уві Агу с аа Рго Сіу Був бу бе ОКЕттр ма зв БІ що чег Ті де бег Ні бег Ні Бегі и Це бег Тут Аа Нв Зег Уа!

Нів ОМ Аго Ре ТАг Ле Бег Аг Ар Авп Вегі ув дсп ТАГЕВО Тут 7о та во

Ге св ад! деп Зегі єю Агу Дія СЮ дер ТіК Ага Уді ТУг ТУ Суз як чо З

Аа го Не Ап Ап Ар го МЕ! двр Уві по З Сімс пі ев 1 ще я за тяг Ул чег ет

То «а» 213 «ії» «о» БІЛОК «13» Ното варіепа «МЮ» 213 зе Ав Ме Ап

З 5 «а» Ра «1» Ту «дже БДЛОК «ДЗ» Ното заріепа «ВК» 214 тТигне дере Бен Зег ец бе зе Гуг Ак Не ЗегОці Не 1 Но а; йо

Су «аз 21 «Дт» В сій» БІЛОК се НОТО вАрієпе «и» 815

Же Ап адап АБО РО МЕТ Авр'уді 1 З

«ее 85 «її» 333 «їй» Ното заріепа «алое о апнсовос дасссвоєс сосслосц осо єссадоссац соссаося бо ассієвосо дспосазосі додсладаза ведкац одсаосадазодсссою ОО слонжоєсо юсіаюа сосозсоє яосваслоос ссоадсдосві ссосоневюю СТВО нсаосодся осласвосод сядсвссосс ясссідассвіслосоюокасссядосоа а аасозадеєса зсіастаєю сслозосюю пасодданесспасоажодд совонссяяє 0 ЗО сшйсоссо дададасєва дпавссо сід 33 «ки» БІДОЄ «вій» Ното заріепа «Де 33 у ще ес іен тю Ре Ро сет Уа Беє а ваг Ро сту п 1 5 НІВ) То

ТВА Зег Де пр Сув епоху АВ Авпівц у ув ув РУ а сі рія біз пі уз то су ся Берт Уа ец уа ве ти

За до 45 дер Аво Бег Ап Ага Рг бек су Де Р о ага Ре Зег у Бег

В; що во ап оеег сх АБпоОПЕ Аа ге аг Бе ер у аг сп Ага МЕ бо т 75 во дер СЮ Аа дер Туг Ту Су Зо ТАЄ Тер Авр у Авп Рго Так ТАК язу це деп Уулі РНе усі ом іміувіви Пе Ущіеи «ліз 18 «ії» «аа» Ното «Вріенле «18

Зегсіу АзрАвпівн Су уз уз Туг Уві Сів 4 в т «о» 215 «|» я «я» БІЛОК «з і дер Аво Зег Аза Ага Рг Зег «з Й «їй» БІЛОК «Дій Ното заріепе «а» 220 са Рг ЯЗ АБО сту дал Ро ТВ пе у ДІ ТЕ Ав Аді 1 о ме «з ий «їз За «пір» ДНЕ

«13» Наето сарі «ДО» ої даодіюснос сідадао сдосодцацюд сююсаоє смюсоосяа ссюеацюєю БО ссдсоссо сетсоовВ сасснсядс пастссеюса босі осдосвоюєс 012 ссвоаєсавод ассювацю доюіссяєс аіссассяса ссопосяссідпеасводсєсас ТВО сідсваціда асвоассізно доссцаосює ассоссці яасскосссосасвас ЗОВ засдасост дово водсслодас асосітоз сацідаосю я я «Дій» 32 «Вії «Дій» БІдок «1» Нето зареп «ЩО» 222 с У с віецієвн ви его М жі ец мя сп то єму су ї 5 ЕЕ то зЗегівпАтщівн зер св Дія Дід его Рпе Тк Рпе ЗегБег ТУ

ВІД МО Ап УяЕ Арго ма лід Ро у ух ср ен си тро

За 40 в

Зегтів зе не Ніх ЗегсСху НЕ ев НЕ Зег Ні ДІВ Акро Ніх Уді

НВ ва 5

І ув му А РВє г Не бег Ага Авр азп Зегі у Аза Пец тут

Бо Не 75 во

Еецзп Ме Ап Зегі ен Аго Аа С АБО Пе ліз Уві ря Тур сув 85 50 во

Ак Аг Де АБп ап АзОо Рг МЕТ АЗОВ Уді Но у сяп су пі ву щю рія т

УВІ ТИг УВі кт Заг

ЕН

«а» я «ії» «Еійх Бідок «Я» Ното зарепе «Кв иа щегТуг А КЕ Ал і Но «и» но «а ТУ «Ж» БІЛОК «й Ното зарепе «ЩІ» о тен Не БесОом Нвівцч Ні Бег НІ Аз Азе Ні Я уз 1 5 Не т «З» аа «їз а «А» а

Же асп АБ Ар Ро Ме АБО Уві 1 5

«ій» г «ії» ЗІЗ кгі1о» ДНК ка» НОоптО зареено аоащесовоє асослоєє ссссаосцід посовнссссооссадє сесслосяс 0 бо ассектсо дсдесявссї водсвадана асоюсвої доисвося паадессовю 0130 сацієсссса юс сіясдасооє зосяасадос ссадсодпса ссссодловод Во

Нсвосооса осваслосою садсаседєс ясссіовося іспоспосас ссооююдаю о дасдадоссе асізсіаєтю ссвдассююр дасоолаасс сосласюв спадасся 030й сюнсоосо сзосовссва пнавессо сів За «102 ау «ві 144 «кій» ДОК «12 Непто заріепо «аю у зЗегрзесмівн т єп РТ Рг Зег уві чего уярвек Рго єму сип ї 5 ЕЕ ї5

ТЕГ АВ Зег йе Тег зегоМу АерАВпівц о уві у БУЄ Уа сла прі са спе ув Руб му сив его УЗ ец а Ве ту

За «а 45

Аво др Вег Аа Аля Рто Зег оїу Бе Ро о Ага Не его Зег

АвпоБег су Аа п А Тгі ео Тк Ве его нг ля МЕ то ЕЕ: во

Ар ОВ АВ Авро тує тук Су св Тв то Ар сху аа го ТАгОТВг

85 ча що

СВ В ТР Ап Уа РП ЗУ ОК СУ ПіК і узі во т уд ги

Не ща о «ий» 2 «11 т «12» Білок «13 НОото зарене «Я» 23 зе С АхрАдзпівц фі узіув Гуго 1 5 та «и» ви й «а» ото заденпа йо Авр ЗегАВИ Ак Ро снаг 1 З «210» 23В «із М «2» Блок «з 2 с ТВ То дар ху ап Ро Ти ТИ СЧуУ СИН РУ Ав май ї З ЕЕ: кій» а «з У

«КК У ксесоссп ссссодай сасснсвоє воасівсосся Юзасююсі дсоосводює 0120 совасаацо песідолою док есасс аісноссюса дсопосюсісаісяссяс СВО дссдасядесс жнадоосво сйсассяє зуасаоддаса зслослядаа сасосюеяас 02 сСкадоз асаоссозо доссововдяє ассоссте асізснюос ссослієває 000 засажсеста пюзвоа содсслодоє асосіддіюв саспідаоєт я З «аз 23 «1 117 «віз» Ното зара «аз 23

Св Уві Оті ее осв зе оу Сб Сі ев у сі РТ слу су 1 5 ЕН 15 зе ів Аю і енвегсув А А ЗЕ су Ре ПЕ РпЕ ек Заг ГЯ

Аа Ме Авп пр Уві вла с Аа то і ув ЯК ем СН НП ля 35 40 аа

Зегтпге зе Ні чер сіу Нів ец Ве НІВ НІ АВ Аяро зег Нв 5о що

І Уа Сх да Ре ТК Не Зег Аго АБр Ап зегі уз бла Пеівц ту то та Во

Ген а Авп Зегі ен Апо Ав сю АБО Пк да ма ТУ гуг су во Зо За

Від Ага Ме дп Ап Ар го МЕТ АБО маг по сту ча слу жі ев

То8 5 З ча ТЕ Уді Бегвег 115 «Ка» 233 «ії» 5 «ій» Білок «з 233 -ОГ ТУ А МЕ Ап ї З «ЗО» «ду «а а

Тебе ек ню Зегсту ее) бе 5 Б Аз Аер цегнНвіув 7 5 ЕЕ 15 су «3» 230 «1» й «діа» Білок «аю» 23

Не Авп аб Авр Рго МЕ Ар уді 1 5 «3» ЗБ «еіїз 33

«о12» ДНК «13» Нота варене «МО» 36 ваїесдаоє юасссядеє сссслосою ласоюссссодоссадє соссвосяє 0 й ассиювоасо осожсдассї пдадсвадазн асоюсадлі ооїісадсададосссоюю 130 садсоссо ше сасоясояє вдслясадосссвосоосяссссодовод ТО нсвосодса освасвосод савсассдсс коспнвєсв свосожасссвооссо 0 гай оавсавовзссо асікаєю ссаоанссюю пасоодаясс созсожопо созоассвеає ОС чЕНсоосо паосюдвссна плесо сія 3 ке: у «ве «Ма» БІЛОК «18» Ното заріене «а» 23

Безе (св еу Тигр сЯ То Ро БегуУді щег Уді Баг РО Км Сп ї 5 10 15

ТВА Бег Це т Су его АврАпівц су уві ув Туг ма см грім п Сі ух Ро су сав зе бто уд ре уві Ве гг

Ка а да вар Або Бе АБИ Аг Ра ме сЯу Ве го Ощ Ага пе ет Оу щег

НВ З Бо дапоег чу АБп ПАг АБ БК ее Тв Ве ес сяу ГПК Аа Ме

Бо то та я

ВО СВІ дя Аер ту тує був а ТА тр Аво су бе его ТАК ТА 85 о КО су ОТ Авп Уа Не єсту Су Су ПВ вуз бен тег Уві ев

НЕ в тю «о» 23 «ії «іо» Білок «діа: НКЗпОо арен «а» ЗВ --ег су АкраАдпіво сх уві ув Гуг уд іп 1 5 ш «Й» о «аву «віг» Білок «218» Нопто заріенх в5р Ар Зег Аа Ага Ро зег «1» 4 «ії БЛОК «213» Нопто заріене са пк тр АбруУ Ап Ро т ТО СЮ ТА вел ма «я» ЗУ даддіюсадє дсдндво содсодаюою сіддіюсадс садосодсад ссідаюдєю БО

Іссідсоєсо ссіссодай сасстсвоє зостасосса ідласідюює осддєвююює 12 сспдосляою дссіюосацію доіссвос вісзасьюс асоодісоса саїаюсіяє ВО свесасаосс яилодосва ойсассаіс песводцася зсяассдадва сасссіє ла сідсадаюа асвоссідно доссдводає ассоосоюює асіасіюосссосаюаас 300 засдасосів оте ддоєссадоює зсосютов садіднвас а З «0 245 «ої 11 «иїа» БЛОК «а» Ното заріене ка ах сі Уві Смієевіву сі вес с Су су во узі сп РІ у с 4 5 10 15 ее іецАгтщіву че су А А БОГ ОВТ пе п Рене БОГ ТуУг

Дід Ме Ап То УВІ дл С Аз Ро Сі ух Су ер о тр уві за КН 4 зегті ве Зег тує Ні сву зег Ні Че Бег тує Ні Не Зег Не яд ва 5 і ув у А Ре ТЕ це бег Ага Авор Ап бегіуз АБИ Пюг еп тУг

Рец п Ме! Авп заг ей Аго Аід ВЕ Авро тя Аа Уді ТУ ТУг Сув як ча що ак да Не Ап Ап АБ РО МЕ АБО Уві пр Ну СМ СНУ пед чо 5 о

МА ТИг Уві БЕ ЯОГ «и» ваз «її» 5 «ій» Біло каїа» Ното зар «з ОЗ -ег і Ак МЕ Аа 1 5 ки» а «11 «3» БІЛОК «іа» Ното зарене «з аа

ТВг ре щег тує На слу Берг НЕ це щег тує Не Не цегіа г ув 1 5 ЕН І5 о «й» 845 «ії В «іа» Ното здшенае «а» ях ще Ап АБ АБО РО МЕ Ар Уді ї З

«ей» ав «їх 33 «аа» ДНК «Я» аб ажзедзвосіасссвлос соссзсто носоиесссвадссацас соссясяс 0 о десюесвусо зсосявос подсялозав інссісн дове а давав 18 садцієссссю юсвдає свсдасцяє лосзаснодс сспосоюєвесосспзовад ТВО несвоасодса осласвосад сасвссоєс асссвласся ісвосоасасссадоссяо 00 паспадоссо асастаєт ссадассіво посолозасс спосо спадассяяс 0 ЗО чЗейсодсо падодассяа пбаассое са За «ий» 24 «1 «й» Білок «де Ото «орел «а» у зегбесщшміво п с Ргз Ро Заг уд зег ур зег Ро СЯу ій

ТАЗ бБег Не т Сух Бегож Ар Ав еціууі ув ув БВ св тр тя с спі ув Ру у п бегбто чар ец ек вв ту 3 48 45

Ако вер Зег Аа Аа го Зег су В Рго щи Ага Рів Бегсу Бег а ще 5

АхпоБеКОСУ дев Ж АБ гі ен тк бе зер ТР Аа Ме

Аа С АВ Аво ТУ УК Су ТК По Аво у Ав То ТО

СЯу С Тг Аєг у Ре су В У гі ух ен тб уд ец зо що о «я «аа» БІЛОК «від» Нота заріепе его АБрАБпЛівц СО ЕуУзіув тує ма! сп і а і «10» У «1» «е1-» Білок «щі» Нота заріепа «А Я дао АЗО ЗегАЗП Аг РО Зег і 5 «її» я «ад» БіЛОЄ «ві» Нота заріеня са ТЕ Тер Аво су дав Ра тег То у 5 Ти Ав Уві і 5 та «ой» я «1

«12» ДНК «іа» НОото заренпте «Я о дпадащсває дсідаоно содсддаова сюдіосаює сводсдосво ссюаооєю ОБО іїссєосга сессодай сассйсвоє пасізсоюсв онко осодсводеє 0120 ссадосавод ассідоаю чоагиссаєс явісвостюс асподісося саісвеастас С 18В песрвєсисс віладсвоа спсассяіс восяплозса яслосаздва сасссютає З сдсвоаноя асаоссідво поссоводас песоссоюі асеютсосссосаюває 0300 засовсссія коза чадсосводоє зсесюютва сацолоє з З «вай «ої» 17 «ій БИК «аа» Ното зарене «и» 258 їжу Уа оМівціви В Бе су сту м ен уві От Ро С су 1 о Ще 15 зе вп Ащіви цегсСує Аз Ав Зегсчу Ре пог Рпебегег т 28 о за

Аз Ме Ап пюр Уві Ага Сі Аа го су ув Му ер єн Ти ві 35 еВ де щей Зе Зег Гуг Ні Су Бе Ні це Бег ту ав дер ння Не

Бо і ув НЕ АД Ре ТВ Не зег Ага Ар Ав Зегіує деп пжі вен туг 55 70 та я і еВ Ме бал епі є) Аго А ОВ Аєо п а а ГУК ГУК Су 5 Зо З

Аів Ага бе Ап Ап АБО Ро МЕ Аво Уді ПО СНУ ОТО НЯУ Прі ву тю 105 з

Ма гг мя) жегоег 115 «о» ра «и» «Йде» БИОЄ «15» Ното «арен «В» 253

БеЕгти АЮ Ме Ас 1 5 «й» ой «о 1у «ой» БІЛОК «Я» 25 ті не дег Туг ЕНе СЯуУ Бег НЕ Це Бег тує Аз бар НЕ НЕ ув ї 5 ЩІ; ї5 не «Я» Ба «1» й «а» БІЛОК «1» Ното зарепа

Ще Ап дал АБО РТ Ме АБр уд!

ї З «ой» РОБ «із ЗІ «щі» НК «аа» НОото зарено «з зоб адіаїсцнос дасссвосс соссвосоію аосоіссссадоссваж сесспосаю 60 ассюютюсо дспесявссї водсвадана ассюсат ддсисвосапалдссствю 0120 савдієссссо сідлі сіяспасанс посаасацос ссаосоосаі соссоаовою ВО невосодса осавсвосло сааслесоєс жссювесв лосоєсас ссподеда ою часдлодесе асіютасю ссвоазссює пасодозвасс суасдвсоюо создасстеає 00 дішнсоюго паподассяв обааєсо сія ши «віз ау «їз «іо» Білок «Аз 2Ву зегза сві ес Ето Ріо Зег Уві Бе маг цег Ро ту сій 1 5 Б 15

ТВг АВ Зегів т Суб зегоїу верАбпівцоі чі у Би УВІ са гро тує ма п у Ро ву сна беббто уд ео ув Ве т

За чо Я

Аво Ар Вег Аа Ага го Зег сту Ве Бо СВІ АгреМпе его еег во 55 І вп о-аегсЯуУ АБИ Тр АВ пгг ен ти Ве зег ОБЖ т пгеЯп А ме

Бо чо т5 що

Аври Аа Аврогу БМУг Ссув З ПТ Тр Авро сву Ав то ТЕОТАЄ що Зо ЗБ

ОБ ств дп Уа пе су су ож гі узівн п Ущі ен тю ре з крій» ов «д1т «Пій» Блок каїа» Ното зара «а» ов его АврАзпівн у уві ув ТУ Уві С

І: 5 то «ово «ої кі» Ното «вренпе «а» 259

Акр йщр Зег Ап яз Ро Заг

І: 5 «ей 250 «212» Біо каїа» Ното зарепе «ад» БО са лаг гр Авву АБИ РРО ВГ ТВ ОМ ОО ТВ деп УВІ ї 5 Но

«Рій» ов «Рі» З «Рій» ДНК «аа» Ното заріеня «ад 8 дасдіюєтоє юсідедно содсодводю сююєаює саоосодсво ссідююєі 50 ссюраєсо ссюсодай сжженсадс лосеєоссав пасів осоосяюююс 120 ссадосавда дестеюною догєсасс аісадсьюа псодосяссідаєссаєтю ВО оссдассаєс вісвідоєто онсассвіс ласадоласа асадсанова сасосінває зо сідсловя ясадюєсівно доассулодає аососсои асіастюсосссосаюває Зоо засодзсссьх дозі дпдсесаодює зсосідаща сапієвосіє а За «2102 282 «Р іу «12» Білок «18» Ното заріене «400» 282

Св уві Сівієціву С Зегізу См у ев уві бів Рю Бу Су і 5 та 15

Зегієц Ап і ви Зег су дія діа Бегоу Ре Ті Рве Вег Зег Туг діа Меї Авп Тр УВІ Алд СА Ага Рго Су уз Су ре І Тр Уві

Зег ті е зегтуг Чег су Ні ем Це НІ ТУ Аія Ахр НІ НВ 5О 5о ка

Не Су Ага Рпе Тв Ле Зег Аго Азр Азп о Зегі уз Авп тім во туг

Гей о Ме Ав зегі ен Ага Дід ін бо б Аа ма ТЯ ТУ Са вія Ага бе ап Ахп Ар ТО МЕ Авромаг тро у Свп слу пгі ецу щю 15 ЕЩ

У п Узі Бегзег «В» 953 «15 «Фу» Білок «2132 Ното здріенпа «Оз 263

БЗегім Ав Ме Ав ї 5 «ій» 254 «ЩІ 17 «Зх» Білок «2413з НОто задріеня «аз Ка тТегвесегтУу мекгсну Нієн ке Не Туг А Ар Ні НІВ НІЗ

І 5 о їн «з ОБО «ії» 8 «гій» БІК «гій» НОото зарепе

«Я» 85 ще АБ Ап Ар РТО МЕ Аво Уві 1 5 «кі» еОб «ії» 333 «13» Ното задіена «ДОД 56 адівісдвос Ідасссадос соссадєоію аосоісос садюссадас соссадсає БО зесієтлосо пспеєвасо сссосавовав іассюсасі осіннє восв оавоссспоє 00120 тадссссса союзі сівсдасоюс зосласадоссслюсдосвісссововод 18о йсвасодса асявсадєва савсаєсоєсє асоссіднесвіснослосасссацасов 80 осо дадодяссяя очавесоіс сія аа «із 2 «1 НІ «ій» БІЛОК «й» Ното зарена «Оз ОБУ «епі ще таг о ето То Бе УдЕоег У его М сп 1 б т 15

Тиг Аа Зег Це ТЕГ Сув Зегіу Авр адпієеноїуі уві ув Туг уві

Ко 25 Зо (їв пр отуг Сп Сіпі у Ріо у сів Зег Ро уві ву Уві ве Тут

Кі за 45 кр АВо ве Аа Ага го сег су Ве го СЯ Ага Ре ек у Сг ца що

Авпозег слу Депо А ТИгЕ еле Бе ек су ГК Аа Ме ва то 75 Во

АБО ВЕ АВ АЮ БУГ БУГ Сук ов Те То Аво Су дав РО СТВО ТНК

З Зо За

СВ ЗВ 1 Аа Уа РЛС Су М гі узі ен тля ча ев т ще ЕЕ «10: БВ «іт «212» Біо «вій» Ното зарева «0» Ба

ЗегСМУ АБрАвпівн ом уч ме Буг У СЯИ ї 5 Ще «ії» ка» НОтОо заренх «Я» ДБ

Авр Ар Зег Ап Ага Ргто зег 7 о аз В «вії й ка» НОото зарена «КК» 27

З ТА 1гробор су деп Бо ТВ ТЕ ЄЯУ СНИ РАК АБИ ді 1 5 т

«а» и «а З «да» ДНК крій» НОото заріепе

А павдпсвоє ідсіюдаає соосодвоювюо сюдюєсзос сводсоосла соєю Бо сісдєсо сеесоає сассісвоє восіасоасез ласки осодесняодеє ОО ссеадосляадо пссююваю осно саес діслосікс всеж сясвоссяє 00 десовссвсо всчіщшеєво снисассає зосоаддпаса аснслаова сеасосдЕю 0 оо сесвашоз асадесідвоа пдссоводає ассогсеіює все нкосссосаюває 0 ЗДО засопасесів рда сдоссловоє состав садцівнає в За «ой кі У «ій» Білок «15. Ното «арен с а оОптівцієн ов ес ст сту Су вен я оте ОВ Му 1 5 й. т чзегіец Ага енегітув Ар із зе сх еле нт Ре зекзекг тут

Аа ме Ап прі Ага См Аа тості ув Я ве св то Уві

За еЗ за -ег іт бе Зег ту Ні сту Бег нія Ме ек НН Аз Ар НІВ ді

Несе Ащ РЕ ТВ Ве зе Аг АрАл Бегі ув Ап тгіен о гуг

Во то 75 во рецємо Ме АБП зе ей Аго Аз См АБО ТВ ля Уві ТЯ ТУгСуЄ ва ща ЗБ дія Аго бе Ап Ап АБО Рго МЕТ Або маг порізу сп сну прі ев то 5 ТВ

Уві тк Уві ЗегЗег «ВО» уз «ії» 5 «Дій» іІпоК «13» Ното харіеле «Оз 273

Зег ту А Ме Авт 1 5 «ЗО» ота «ау «й» БІЛОК «іа» Ното заріене «ад» 274

Я е цег тує Не єму Бег Не Пе цег НН Ав Ар Ніз Уві Не 1 Не ЩІ: 15 «і» 275 «ре й «12» БІЛОК «2438» Ноето доп

«ДЦ о

Же Аби АП ар РО МЕ Аво Уа!

З б «1» б «ії» 333 «Щід» ДНК «іа» НОтО «арена «Я» 275 апа дассслосс сессвосюю засос садоссвдис сесслосай -о зесослого дспаєлаєсї посада союз офеавсадсясвюсссвє споїсссссо сідаю сіасосвсоає досавсвдос сспосоюсвіссссдацною ТВО псаосоюся освасяосдо савсяссосс соснесв союсоосясссвоосояю о засовиюса асвстюю ссапасстод пасдоцавсс совспоєдопсовояссвеас 0 ЗОВ дпюоксовса дасосасста пблюассоє ста 333 «КО» 274 «дз «їз» БІЛОК «3» Ното здрвиз «005 277 щеЗегЗе смів Пе со Р Ро зе арсеє ча его се сів 1 Но Не 15

ТА Бег Це ТР Сув Бегізу Аерв Аніс узі чує ГУг Уа сп та тм п пі уз Рг ЗУ Сей зе У гец уд бе туг

З5 БІ 45

Вар Ар озег Ап Аго Рго бегосяу Ве Рг о А РВе Бег сіу 5ег о 5 що

Ап оЗегозу дсп п АБ тагг ео тег Ве Зег єму ТЕГИ Аа Ме ба т то Во

Ав ШЕ АВ АБО ТУ ТУуЄ Сук С ТОК Про АБО Су дез Ро ТогОгАє 85 Ес 95

Св т Ап У епе св о су пжіубіви тр Уа ен 1 те о «й» 28 «Я» «1» БіІДок «13» Ното заріена аг СУ АВрАБпівн су узіув Гук ді сп 1 5 В «ДО» 29 «вії «вже» БІЛОК «ва» Нотео варіенв «аз В кв АБО Зег ал Ага Ро Вег 1 5 «10» ДВО «11» 8 ка» БІЛОК «Я: 280

Сапа Те тер Арі Ав го т Тв сту СЮ ТЕ АБ ма і З т «До» Ві «ді» ЗВ «212» ДНК «Дід» Нота заріепе «Я» В даодієсадє сідало содедовоєю сюдіосвоє саддсодсза сов во їссюєаєса ссссддай сассйсвоє востсосса юаасіюют осддєсадоаює 120 ссааосявоп пссіддчоє опідієсасс неаосьюс ясодосссаслсвоссяс ВО поссплассесо щавоасасто зйсясстіс заслопоася вслосяладва сасосюнає 246 сюсавва зсаосстюо спссовоцеє яссосссії асізссосососаєаяс 0 ЗО алеожасостя долі додссадоє пессіюідая садідносє я а «ай» 285 «аПОз Ва сш а співцієц с его слу мі ема сф ета сну су 1 но т 15 звБіецаАгівц егсув А Ав его Ре пк Ре егБе г 0 25 Зо

Аз МЕ Ада по УяЕАгО сі Аа то у г ув Ох Бе су грома

Зо чо ав щег Ве бер Гук Ні сх Ні Ні йе Зег Ні Ага Дар Нв ді

НО. па БО

Гуз НВ Аа Ре паг це зег АК ар Акп Зегг уз АБИ пів ТУ то то но вис МЕ Аа Зегі ен Ага Ав Яи ар па май Буг Гук сту 85 зо 5

Аа Ага Не 5 деп АзО Рг МЕ Або маг тру сніп су іже то що 1

УА НЕ зай Зегех 115 «Р 2 «їй» БОК «1» Ото зарене щег ту А Меї доп 1 5 «Д0з 24 «із 17 «від» БІЛОК «жі» Ното зол

ЗпгЯе зе г не СБУ Б НК фе аг НІВ Аїд Ар НІВ Уа ув. 1 5 30 15 не «Оз 285 ка» «ої» БІЛОК «вт» Ното варене «а» 585

Яйе Ап Аяв Або Ро МЕТ Ар ді 1 5 «ве 2ва «рії» 333 «діа» ДНК «кое Ото «арен «а» Во аціавсовоє щассесадос ссоссносою лосцінесссадоссввю сесстикаю о ассієсласо осожснаєсї одосслеюаза Гасогосаі побислоса даваесссоюю 120 сацієссссо юсіоа сіюсозсоає зосалсидоас сслосоюсв сосспанаюю СаО нездсдодса дсасвосод сажассосє асссідаєся асо асссадосоя 0240 пасоавадссо асталтасю ссвовесію спасодоласссдясвкодоа созонссваю 00

Чюнсоцсо слодпасева днлоассо ся З «вій у «вії 131 «12» БІК «ВЗ» НОото заріене зегів осві ен тег ою ето го вег Уді зег Уві Зегбто СМ СА 1 5 то їн

ТВ Ав Зег бе пк Стє вегоу АкрАвпі вису у ме Ге сп тррогуг сій спі ух Рто сму сна его Уа ео Удіве Туг вен чо 4

Авр авр щег АВІА Аго бо Бегоу ее бо СВ Ар еНе Бегіу Бе еп оЗегоу Ап п лі гі ец о тог бе ек слу ТЕЖ ОВ Аз Ме

БО то То ВО вав ОМ АВ АБО ги ГИ був є ПК Тр БЮ СВУ Ав Ро ГНКОРАЕ 85 КВ; а

СН ГТ Аап УдЕ пе СОУ СУ У Пгі уч теці щі еВ що ще о «10» 288 «1 «21» БІЛОК «132 Ното зарена -ег су АХА Апівн у у ув гу мансяп

З Ні 1 «10» 283 «11 «їй» БІЛОК «13» Нота заріена «аз ВУ вер АБО БЕЄАБА Аг РО ВГ

З З

«аз 290 «їз 14 «й» Білок

«аа» Нео зарієпе са Те р Авріму Аа Ро Тв ТВ ОК и ТВ Ав М 1 5 ня «ай ва «й» За кий» ДНК «Я» Ното зарієль «а о дадцідсноє юсідовава садсодаєюю сюдіостоє слодсодсяуссідаюєю бо ісслоасорсо сессодай сассістяоє яосіютюса застою осдосводес 0120 ссаросевою ассідовою догнссвюс віссоссоса дсдоосассіовіссяєсяс 0 1ВО сассасадся вадоосво сбсасевіє зоссорласв асзослядва сеасосияс 0240 скан асадосідвоа поссолоовс аососсоюі асісісосссосаювяє аасовееста гот сооссяодоє асосіюют садіаюєт я Зої «а» ги «дії 117 «дід» Білок «13» Ното здріеня (в УВІ ОМієеціен св Зегоу З се ев ма с Ро у Ох 1 ні Мне та зе ецАтіви цегсув А Ав зе ої Рпе ПЕРЕ ЗегЗег Туг

А Ме АБИ пров Ар ад РО ОМ уч січі ве сю

За «0 йв зе тв Зевег ні его НІВ ее не НЕ НЕ НЕ БЕГ УВІ

ВЕН Ен 5 їі ух У ака пе г Не сег Агар Ар Ап еегіув Ап Пец гг

Се оп ме Ап епі ее Ага Ав см АБО ПАБ Уві ТУ туго но ва 5

ВІЗ Аго Ве Або Азп Авр Ро МЕС Ар У Про сну іп У Нгі ен 1 105 ЕН

У РЕ май щег Бег її «и» 833 «ії 5 «212» Білок «іа» НотОо карета с» а щБегтТЯ А МЕ Аж і З «вх 8 «ії» у «21Я» Ното заріело «а» ща

Те Берні зегслу НЕБО еу Ве ЕВ НВ НЕ НЕ БЕ МН ув і З ще: З

Су

«1» 8 «ід» Бідок каїа» Ното зарепе «а» ра

Же Абп Ап Ар Рто МЕС Авр Узі 1 2 «210» 96 «241 333 «12» ДНК «жі3» Ното заріепе «а» 296 аодзісдвоє дасосядес соссвосою засос іссссводссвояс соссяоса БО ассієтосу дсозсвассї одосаядлав всуюсац повисвоса дладсссооє 0120 споаюсоссо юсідціові сіясовецає восавсяоює сслосодслі сосссдаоною 180

Незасодса дсзасадево сазслесуєс ессіднссв кодсоосассевюсовю 020 пасдвдоаєсо асвастаст ссадассюю чдасоднаєс сезсовсодо спадассяає 0300 київ» БІЛОК кві» ото заревх «аю» Рая щегзе Сім ву ти сів го Рго Зег Уві вег ча Зег Рг су сп 1 о М Іо тег Аа Чег це Ті Сує Зег ої бр ап і ец су ув уз Туг УВІ

90 га За сі рія св спі ух Ро су ов егего Уа ец уд ве ТУ за 40 45 кр Аво Зег АБ Ага Ро Зегсху де тю с Агрелпе дег сту щег деп оВегоу деп тк від тре ец о тог бе Мет ХУ ТЕГ Аз МЕ

Аво си ліз АБО ТК ГУК Су сп ПО Аврєму деп то ТВА 85 че вк с НТ Ап Ні Епе су зу сх ПЕ уз ен пк Ущі ву тво зов а «ий» 298 «11 «и1и» БІЛОК «132 Ното «зріене зе Оу АврАБлівц С ух ув тур жд сп

З 5 ІТ «10» 295 «1» «и1ш» БІЛОК «різ» Ното варене дар АБО Зег АП Аг РО Зег 3 5

«и» 300 «ар А «Рій» БІЛОК хай» Нато заріепе «В» З іп ге то АБО СМу Ап го т Того с ТАг Адп о Уді

З а ЩІ «а» ВО ее» З «ий» ДНЕ «вій» Ното заренпа «ДО» МИ дпадоосвоє девдовово сдосоднодо содюсвоє сздосодсво ссюводсю БО іссроєсо сссодай сеассйсвоє адсівсдєся даскюютосодсадосс 0130 ссжисалод сссюваю одїссвоє вісвостюс асоооюоеса сеісвостяє 180 саспєтщкє вснішосва чисвосяє зослодозся всзосвазаа свід 0 ссання асядосідвоа споссовосвс яссоссон асвсукосссосаютає 00 засцасссів аю о додссзоос асо садювос з З «оз 1 «о» Білок «іа» Ното заріенея «з о сш уд вівці ою Бе сих Ж Се ец уві сп то С су і 5 т 15 зе івенпАщіви ще сув лід Ав ве ої Ре пк РЕ Зегщег ук

А МЕ АБИ То Уві Аг Са Аа Ро сіУ ув іш ем с ттроуді 35 ча 5 г ТВ бе Зег уг Ні Се Зег Ні бе бБег Буг із Авр'зег Не

Нв ОК Ага ее гар езег Аг Ар Ап егі ух Ап гі ец ТУ

Бо то то Во і еВ Ме Аа мері є) Арх дія СН ба ПК АБ УВІ ГУ гук Су

А АрРа Ве Ав Ахо Ар то МЕ АкОо У То сну СЯ СНУ Прі се то 5 Еш

УВІ т Уві Бег Бег сах» «ар» 5 «12» пок «ій» Ното зарано щ5ег ТУг Аз МЕ Аби 1 но «В» ЗО жарту «дже БІЛОК «щіЗ» Ното заріена «а Я

ТА ЛЕ Бе ТУує НН сту Зег Ні Пе Зег тут НІВ Ар оег Ні Нв ї а Ще: тв

«10» ЗБ «із В «а» БюЖ «0» ЗО

Же Азп Аза дар Ро МЕ Ар оуді ї 5 «210» ЗБ «ії 333 «аз ННК «Ой» ЗОЄ зпнєедвосшасссвоссссссв кою алосоюсссядоссвє сессвях 0 Бо ассеюєлоса псдесавесі поосалозлаа інсоісво одінсеводса шносссоює 032 сацрсоссо моє ссдасовю аосааслодс сслосоості сессовоаню 18 нсвосоадса освасядсце свасассцеє жсссідасся ісаосоюсасссяоосоо 02 пасоаводссо асіясіасід ссвдассіа дасосдлвесс соастпосодп спалассяю 006 дйсодосо алоаддассва ойанссо са За «рій» 307 «рії «іо» Білок «132 ото хар «Оз ЗУ

Зегбе бів гою Ро го цегуві его уд его см сп 1 5 то 125

ТАЗ Бе бе тгсСув чег Су АБраАявіецсту ув у РУК май

Са тпрія С Сі Ро у св БТР УЗ ен уд в Ту

За еВ ща

Авр Ар Зег Аа Ага Р зе зу В РО СВІ Апрепе ес ож Бе

Аєп Бегіу деп ТІ Ав тОгі ецтвг бе Бек ощу КНР ОВ Ак МЕ бо т то Во

Аврізи Ав АБО ГУК ТУ сує о ПЕ Тр Або сту Ав бо ТОВ

Б чо о

ЗВ НТ АБ У еле сту су У пі увів тр Ущі ве

КО 5 а «1 «12» БІЛОК «їй» Нота запете чЗег су АБрАБлівц КЕ ув туг ді Сп 1 з т «ка» ЗОЗ «її «аа» БІЛОК «13» Нотео арен ев АВОо ог Авп Аг Ро Берг 1 5

«а» В «ДЕ» 14 «ий» БЛОК «й» Ното запівена «а» 10 са г Тра АерЗу АБ ба т п Ж ВІ ТАЄ Ав Уді 1 5 М «сад» сії» «ад щі ксосоасса ссссадай сасснсвеє поастюсосса драсюоді сс 0120 ссваосавод песідовою ообиссасс ач десвссяссісненеюсяє ОВО десажлосо дадолосло опевссяє зослоддаса яслоснадяа сасссюве 0 2ко секвозвда ясадоєсюва доссдадовс вососсціі сасюкосссосявюває ЗО дисовсосія Ішла сооссаовоє вессююею сао в За «ВО» 319 «117 «132 Ното задієле «з и сви ча сФпіеціви св зе слу Су у ен уві сп то Сем Оу г 5 о ї5 зЗеівпАюівНноег сту АК А Бе оЯу Ре ПЕ РВпе Безе тує

ІД МО Ап УяЕ АРго сма лід Во У ух Сім ген см тром

За 40 в ще те зегтУ Ні Не Нізі ен бе Зег Ні Віз Ар ще ма! що ка

І увку А РВлє п Не Бег Ага Ар Ап Зегі у Авп пе туг

Бо Не та во

Гена Ме Ап зегі ен Аго Аз Сі Ар оп віз Уві га гУгСув 5 зо що

Ак Ар Де АБ вп АвОо Рг МЕ Ар Уді пз у сяп у пі ву

НЕ 16 1

Ма ЕЕ Уд Ме еНег 5 «ай» Зі «йЗї»5 «12» БІЛОК «132 Нато саріепе «а» ЗІЗ кер ТЯ ді М АБИ ї 5 каз Я каз 17 «аа ЙДОК

ТВгЯе сег туя Ні Ні еу Не бег Ні Аз Авр зе уві де

1 5 ЕН 18 «Рій» ЗіБ «її» 8 «ій» БІюК «Оз 15

Ще деп Ап Акр ТО МЕ Ар Уві ї 5 «ій» Зі «ії» За занеодвос шлсссвоаєс сссса сою осо сссядоассввню косою Бо ассиквосо дсопжвассї подсавоана вюдісво од нсооса оаносссоює 00120 садієссса юс сіясозодає вдсласводас ссзосддєв ссосоловав СВО іслосадса дсзасядсда сласвоєдєє жоссдаєспіслаєтююасссводсоа 0 24 оздсдлодссо астасівасія ссадаєєста дасоодвасссоастоєдод спадассяєє ЗО дпієнслогса паподяссва ппланссте ста З «й» 31 «а «Ти» БІЛОК «13» Немо здрепе с» 1 зесіесщшівц пи оп ето Ро вегуУдібет Уді Зег Рг м п 1 но тв 15

ТІ Ад цег Не пу ве оіу Ар Аапіви сут Уві ГУ Уа зіва гр огук а сті у то ху сб Зегето Уяви УЗ ее туг в А 45

Авр вер ег Ап Ага Ро вег су Ве го и Ада Ре ек сЯу Зег з 5 БО

Авп зегоїу лап Ав ті ео Тв Ве зег сіу ВГ ОЮ Ар Ме: о то ТЕ во варів Ав АБО г Уго СВ ТЕ тр АБр свуУ Ап Ро ТОТАг йо Зо з

Су І ТВ Ава Уді Рпе усу Ох пі зів т У ен ню що Еш: «оз В «те і «вій» Ното зара «Ве» З18

Бе су АврАвпівн ої уч тує о 1 о Ще «доз 5 «її «ій» БіІпОК «ій» Ното зарепе

«ДН» 9 дар Азо бег АБИ Ага Ро зег

З Но «а» За «а «там БіДОоК «а» 32 свв тег тр Авр С Аза РО ТВГ ТК С З ТАЄ Авп ма!

З Но то «211» ЗВ «вій» ДНК «ій» Ното заріепе «ЩЕ Зо дадтасаєє десодолано содсодлода сосісаос сецосоосвоа ссшеююосю Бо їссюєдєсо ссссодай сассбсяоє зоасівсдося азс осдосадасє 120 гсадосзацо ассіавав осіцієсвсс яісадсбюс асоодсясса слісаюксвяс СВО

Чссвюсас віддоюосяо сойсяссвіс аослодраса яслосладла сасссідє о сюсадаюа аслоссізац доассолодас яссдссою ясне нкосссосаюєаяс 0 З авсозссосів Ід подссводддоє ясосізаюа сапідяосіє з Зої «а За «іх і «ші БІДОК «іа» Нота ззріен «М 32

ОН ув вм івеціец сою его зу сі мас РТ В су

1 5 1 15 -егівецАщіви Зегсув Аа А ЗегоуУ пе п Не БегБегтуг

Аа Ме АБ ТО УВЕ Ап СЯп Аа Ра у уз Сумі вн он Троузі

З в 45

Бе Те Зег гук Ні му Нв НІВ бе ек НІ: Віз йо НЕ НЕ

НО щ що і ув Су Ага Ре прє йе БегАго Аво яп егі уз Ап тогі ен ту о то 755 во реч Ме Ап Хег гей Аго дід С Азо ТЕ Аа Уа ту ТУ Су 85 що Зк вів ага бе Ап Ап Авр Ро МЕ АБО Уві пр сЯу с Оу г ен

КЕ ВІ ЕН БЖ;

А Ж Ук ее г 115 «їх «аа БІЛОК «2132 НОто зарівне «Я За --ег я Ав Ме деп 1 5 «1117

«ва» Ноте варіекнв «а З

Тпгезег гУгНе Су НБ5 НО бе сег Ні Аа Ар НІВ НЕ ув

З 5 що 15

НЕУ

«10: За5 «кої В «ро» БіІДОК «132 Ното ввОБене «аз 335 ее Ап Аза Ар РТ МЕ Азо уд! і З «Ці: до «із ЗА «1 Ното зарепх «а» ЗО адіозоє щшассслуєс ссссоаосоюадссосссстюссадж сс Бо яссслоса псовслассї содсваован сою сяої сі своса давосссвює 0120 садієссесо юсюдев сізедасцає адсзаслодс селосоосатссссозоавою НО нсадсодса осаастосод сявсвосоює ососілаєса іслосоюсвсссацосояя 0240 паспавоадесоа астастає ссадассюю дасодонасс созсдвсодо созоанссває 0 ЗО чне овудовссяя спавссдіє сія За «а За «і

«іш БІЛОК «1» Ното еавіепе «ад» 2 щегбе сів ПЗ то Ро Бегувзег ча щег Рез єму зі

І 5 о їб тА цес Не тік Су ве ом АярАввівціті ув це ГУ Ма ів Тра ТУГИ сіпі ув Ро у сів его чай ей мае т

За ЕЕ, 4

ЕВ Аве Бег Ап Аа го Бек су ве Ро си Аго РІ Зегіу Бег

Аапозег су депо АБЗ гг ее Тлг Бе его ТЕ сп АФ МЕ дар Ав Авр губ губ су С 1 Тр Аза СО Ава Бгто ТАагОТАг

СМ у ВГ АБИ Уві РН Не СЯ у Тпг ук ве тк Унів «Віз ой «дз І «іде» БІДОК «иа» Ното зварна «ад» Зав зе су АВоАлапівц су узі: Тур У СИ 1 З Не с» й

«діа» Білок «дій» Нота зарепе «М» 329 дар Аво Зег Аза Ага го Бег ї З «й» ЗО «ай» БІЛОЮ «ДОП» 330

Св 1 Тр Аве су Ап Ра 1 ТВ ОМ ВІ ТА Ав ма «4 З «ій» ДНК «ій» Ното заренз «ОО» 33 дводіюєстоє Юсюдадаз спосодацою сюдеснос саодсорсво ссінююєю бо кеюсоссо ссссодай сасснсядс посбсоссв засос ослосаює 0120 сслаєсяводч соскою осбссяєс дісносіює зсодосюсся слісвоєтає Во десднсяоєє вісаісюає носові осад асзосляла сасесідає Яй сівсвоавов асадоєютю доссдядовс аососсою асзсююос ссосаюваєс 0 Зоо азедасест оз содесаддоє асосівцююв саоадсю я З «й» 332 «їз 11У «і» БІЛОК «13» НОМпО каре

«В ЗИ сін Уві с бецієец в зе ст сом ен с то су су 1 З 8: 15 зе федщівч зергсух А А ек сСЯуУ Ве ПОГ РБЕ сне ек Гук

АВ МмегАвп тру Ага со Ак Ро су уз смуг ец с о Уа

І 4

БЕГТИгВа ек ук ЕКе сту НК ОН Ве ет гг А Аве ет нів не НЕ Аг еве ПВ ее зе Аг Ар Ап Вегі ув ев пр іец т ба а т5 о

Еец ВЕ Ве Ав ще ец Аго Від СН Аво ПЕ АБ Уді ТУ гуру 85 о ва

Аа Ага Пе Авп Ап Ар то МЕ АвоО У Тр су СИ бу Гі ее оо що ЕІ: ча тіж уд Бегцег «я» 333 «15 «12» БНІОК «1» Ното кате «щи 333 зЗег тя А Меї Ап

І. З «а» З

«ій» БіІДоК «гій» НОото зарене «Кз 334

Тиге Зег Гуг НЄ Сіу Ні Ні Ве Зег Тут Аід Ар Зег Не НЕ 1 5 ЕІ 15 «и» 355 «ЩІ В «Щі» Бідок «1» Ното «аренв «з» 3

Же деп АБ Акв РТ МЕ Ар ові ї 5 «и «11» З «під» ДНК «Кіа» Ното харене «щи» 335 задав шасссяоссссссвостю осо свюсваж сс Бо ассюосо осласласє «осавовля ссюсво оцізесвося дносссвює 03230 садієссссо юс! сіюсдасея досзаслодссслосоості ссссововою 080 несадсоєст осавслосод савсарсдює сссідвссліслосоасесядосояя 0530 пасалдєсо асіястаєт ссязассло засоодавсссдасдодо соловссяяє 0 оп апюйспосо пзодоассав пбанссо са 333

«Оз 337 «ій БІЛОК «132 Ното арена. «з ЗУ зЗегфе сі ец тс Рго Рг Зег уві бЗегб уУдіеег Ре з Сей 1 Не т 15

ТАгАЇЗ же ее ГП сСув зегоо дер Ані су ув у ГУК Я са топа гг зва іп ув Ро у З яервпо Уа ен ом Ве гук 35 ад ча

Вар Ав вег Аа АВ Ро Безу ВРЮ СВ А епе ЕОМ БеГ ре 53 5 дап о Зегіху Ап п Аа Пі ен т Ве зег о ГРОЗА Від Ве 5о то та Во

АврЯи А Авр гУ ГУ Су о ТАК то Аве ву Ав бло ТАКОНВг

БЕН 5

Су аа 1 Ап уд рве З СУ СУ Тег уз ес тв ев

ТО 16 13 «ее ЗА «т «Еійх БІЛОК «ий» Ното «аріене «я» 38 его АярАвпівн Оу узіув ук ма! Сп

Я 5 КІ

«о» 339 «й» й «щі» БІЛОК «іа Ното арен с кр Ар Зег Ап Ат то Зег 1 5 «их УЮ «ії» 14 «212» Бідок «ій Ното «арена «Я ДАО яащ ТА т гробер су деп ето г ТК ТУ ТВ Ал а

З М т с» сл» «аа» ДНК «Рій» НОото заріеня «ад З дпадаюсаоє Юсієдадаю содсосадею сідісяос садосодсяо ссбадюсю 50 іспосассд сессодай сасснсядс яосіюєосса юдвнасіююді сспосвеюює 120 ссаоадєсвадо пссідовою поїнеєсясс аіссзссася содосассі сажі ВО сассзссзсо взадоцсво пйсассвіс вуклодовсв асадсладваєзссстювс дао сідсаоов зслассюво поссолоцас ассоссоми зсізевкосссосяювлає 0 ЗОВ аасдвсесвя оз сооссядоцє ассєзооа слот а З

«и» МО «21» 117 «Дій» БІЛОК «13» Ното здріепа «аа» Зо си ді спі ецівн ою Бе ОСЯУ Сі у ема са Ра сту СТУ

І: В тп ї5 щегіецАтп ен ее ув А Аз щег Оу Ре ті Ре Бегеег тут га Зо

Ав ме Ахп пров Ага От Аа Ро У уз Ж ен св го Уві

З Б 40

Бегтї е не НЕ его нНвіви Ні Бек ту НЕ ЕН Ні Уві ув ОК Аг Ре ТЕ Де Бег Ага Аво Ахп Зегі у дал пн еО Туг

Гец іп МегрАЗа же ецй Ага Ав СЕ Ар ТП Аа Уді ТУ т Сух а га це Ащо деп ар То МЕ АВОо Уві пр счуУ Сп сну жі у т Б 1 ча тп ма ще щег 315 «23» З «Із 5 со» БІЛОК «213» НОто здріеня «а ЗАЗ

Бегту Ав Ме АЗА

1 5 «о» ЗА «їз 17 «212» Білок «213» Ното «арієль «хз 4 ти зе НіБ НЕ Ваг (зу НЄ! ен Ні Зег Туг Ніз Ні Нв УВІ 1 ув «те й «ід» БІК «233» Ното зарівов «аз

Ще Ав ав Ар РО МЕ Азр УВІ і 5 «ай Зо «тії» 333 «12» ДНК «213» НОто заріепз «а ЗА адіаєсоваоєс ідасосадюс ссссадєокво адссідісоссводссад содссвкаює во ассідспасо дсоюснассї дадсвадана сасевсвої осдсадса даадсссоює 120 садієссссо юсіодіда: сіясдасдає зосаасароє ссаосдюсвіссссдвдвою 18О

Нсадсаоєюєса дсавсяосво савсяссоюс сссіднесв свосоєсасослопсові оо

Засоадоаєсо асіасідс селозоєсюо пасододасссопслжеюсовоссяя 0 З сюйсооса пводовссаз спазвесо са жк «и» ЗА «ДТ «від» Біло «аа» Ното «аріене «дп ЗА еп веснівц пе Зп Р го зег Уа мег уд зег Рг сЯу С 1 но Не 15 тТегАЇВ зе Це пгсуз зе єму Дав Аєпівцсзуі уч уч ГУГ У ев т г Опт пі уз то ху Сей Бест УЗ ес ув ве ту

ЗВ ча 45

БО Ав Зег ав Ага то Бек су Ве Ро и Арго Ре его Бе деп оегоу АЗп ж А Тео Твг ве его пром Ада Ме то те Во два ШЕ АВ Ар гу г ув сла 1 Тер Ар су Ав го ПЕН їу І ТП Аза Ук Рпе У ЧУ ОБ ІН Б увів тир У ев щи ще ЕЕ «о» В «віт» «вій» Ното зарепе зегііуАЕрАСпівцсу увіуз тур ді Сі «а За «її «ід» БІК «іа» НОото зарепа ер Авр Зег АБИ Аг Рто щег 1 5 «0» ЗО «ії» 4 «й» БІЛОК «діа» Ното каренпех «з ЗО

Св й тр Ар У Авп та г ТК У ВІТАЄ ваз злі «ад «її» 5 ква» Ното заренпа даодієсадє Юсіодацею сопсодаоюю сюдесаоєс садосоосво сосною БО 1ссдсоссо сетсодав сасснсядс пасісеюєа бас ослосвоюєс 0126 ссвоєсавод ассіювою пдобіссяєс алоссюапсжхюстсіосассясью 180 асспасноює віавосасна вісассвіс зослодласа асадсяядва сасоснає 020 стснцаюя асиосєюва поссдноцас яососсове асівснкосссосаюнас 00Ю ажасшласссів дав чдоасссводоє всесідвюя сафоносіє а ЗУ

Я» о «їз 17 «й1й» Білок «ДЗ» Ното заріепе «з За? с УЖ біпецеен стю ее ох ож ом ем Уві ою Бо В СЯу і 5 НІ; З зе еп Аг еншжег су йіз АБ Зегозу пе так гне Бегщек тТУг а 25 зо діа Меї Ап прозі Альма Ага чо сі ув сту ен ц тто мя зЗегії зе Хе Не Бе сіу Ні ви Нів Ні ТУ Ав дар 'ег Не

НН 5 5 же НЕ Ага ре пк Ле зег Ага Бр Ап щегі у адм ге ГУ во то то Во ен А АЗй Зегі є Ана Аа і ар п Аа уд губ гУг су 85 Зо З

ВБя Ара Ме Дал Ап Аво БтТо МЕС Аєр уд тру п ху пагіен ню ще Еш

УВІ ТИ Узі Бег ее

ЕК

«з Ба «з а «іа» БІЛОК «1» Нато заріепе

«НщЮе З53

ЗегтугАв Ме Ап 7 5 «ЯЗ» до «й» Ту «ий» БІЛОК кТій» Нато зарена «ад» Зо тягне зер Зегеву НЕ ен Ні Ні ТУГА Азо БЗеснНе уе 1 го Не т «Вій» Бо «ії В «Щ12» Білок «185 Ното арена «Оз да

Ще Аби АБА Ав РО МЕТ АВОо уд

І 5 «ії» ЯЗ «2» ДНК «й» аа зощесдаює асссвдює сессвоста поса садоссяоаяс соссяоє іс БО асюслосо осссзассї поосладаяя ссюса оди своса снносссаюю 120 спажсоссо сюда: сезсдасдас аосзаєводс сслосоюесв соссозовод ТВО пеадсдоса оспасадеєцо сао ссемтвеса спосо ас ссяопсся 0

Часлвавеся асбастаєт ссадясев пасодонасс сосною содонссвиює 0 ЗО

Чйсоосо дадодасста сбаассоіє сія з «й» 35 «йіам Білою кдд» Нота зарепе «Я З

Зегбе бі ец г сп го Ро зег Уді вег Уа Зег РО ЧУ С

ТЕГ аю зег це тіж бує Бег ож Ар Ачві ет ув у гг мВ

Св тр туга Сі у Р ву сп зе то мае Ус Ве тУг

За чо БІ

Аа дер зег Аа й) го Заг Сум ве Ро ОЦ Ага пе Зег у щег 5

Ап ечег СЯУ Аби т А ТОгЕ ес ти безе ОМ ТП лід ме 65 то то во до ОА Аво Буг тує Су С ТА То дао Су Авіа Ро тато до КВ чо

С С г Ап УДЕРНе с В см гі уз ге ж У ен ню що 1 «Оз 5 «і» 3 са» БІЛОК «а» Ото здренпе «я» БА

Бе сіу АерАвпіеносту увіує туп уві сп ї З й «ай» За «г» сій» БІЛОК «13» НОТО здреня «ЗО» ЗБ

Авр АБр зег Ал Аг то вег ї 5 «ай» 350 «піз м са» БІЛОК «13» ОТО зарепа «Я» ЗБ

Са Те 1грАБрОЯУ АЗпП РО ТП ТЕ ОУ ВОНА жен ї 5 юю «та» Зб «213» ДНК «іа» НЕТТО заріеня «Я» ЗБ анашденоє юсідовюва сдадсоовадю сюдіосвос сацусодсяд ссідаосю 59 сосоассо соссодай саєсісвоє восіясосса юднасідот осодснодоє 0130 сеедоснава сссіюдацію аобіссасс звісвосіюс асдоацієа сасажеє 18 сасцвслосо сао дисассаю ядсеоддяся асядсазоая сясосюас 02яо сесацава ясадоесноа дассдядоняс зосдоссіт ясеюососссосяюавс 000 засаасосів їдаВ'єюе адоссаадає асесіатовз садіовасіє в ЗБ «а» 355 «1 17 «12» БІЛОК «ий» Нопзо арена «ДО» ЗБ св У Зпіецієвн о его ж омівц мар са РО у СТУ ї З ЕЕ 15 зеівпАщшівц зе сув Ав дід Беголу Ре тт РНе Берг еег тує

Аа ме Ап пр Ал С Аз Ра су м Су ен су по Уві

За БІ 4

ВЕ За зег тує НЕ Сту зег НЕ Не цер тує НЯ Аяр озег Уді -5 ЩО ненеАлюрене т ке вег Ат АзраАБаП ес ув дсп ні ви ту що то 75 Во

Геном МЕ Ає«позегіец Аго Аз зн Аер пе Аа уві тм т УгсСув во еВ ща

Аіз Ага пе АБ Ап АБО Ро МЕТ Азо уд тро му С3а сну Пі ен що то по

Уа Тег Уві Бег Бег 115 «1» ЗБ

«а «12» БІЮК «1» Ното зареяпь «а» ЗБ щег ТУуг Аїд ВЕ Ася 1 5 «10» ЗА «їз «12» БІЛОК «ва» Ното здріене «ЗО» ЗБ

ТВгЯе бе ен сту зе Ні Не зе тУг Ні Ар оБег Уді НЕ

Ї З ЕЕ: 15 «а» 365 «їв «ям БІЛОК «ад» Нота арена

Ве Акп Авп Авр ето МЕ АБО ма 1 5 «її» «1» ДНК ка13» Нота зара ацасовос Юассесядес сссслцєте носові сялоссяоє соссвоютіс 5 ассюсвасо асожзассї аддслалаза софосаі соБислоса дааосссоює 0126 садієсєссо іюстоціов сізссяссює зоаЄтеасадосссвосудеєві ссоссоновед ТВО пслосодса асяжеадсдо сласассосс ясосідаєсв кодспкасссвдосояя 090 пасовддссо ясіясіясі ссадессвао пасдодвяасс сова соядассяяє ЗО синсоссо чадодасста делассої сія За «ДО» 35 «ах 1 «Дій» ІпоК зегфесшівец пе п Р Бо ес ма щег ві лег То МУ Ск ї 5 нн Гн

ТгАЇВ Бег це ТП Сує БегічУ зв Акне сіру ук ТУ УВІ са пр туга СЕ ук Ро СЯу п зегебто Умій уд Ве туг

Аво Аво Зег Аза Алі Різ Зегісу Же Ро СО Аго РНе Бег му Зег що ВО

Акп овес Ава пк дія тп ец тв Ве Берг тари Аа ме

Бо то та ВО

Аво си Ав Аве ог БУ Су СЯ г Тр АБО сту деп го ТАгОГАг о Зо За

Оу с Авп уд РВЕ Ну Су ОК ТЕ уз бе ток Уа ен

То8 5 З

«ий» За «дії Ті «дід» Білок ке» ото арена «ай» ЗБЕ -егсіУ АкрАпіец хі увів Буг чі св 1 5 1 «о ЗО каву «21» Білок «1» Ото заренз «а» ЗБ

Аво Ар зег Аа Аг Ро цег 1 5 «ад» ЗО ка» 1 «Дій» Білок «13» Нато варене «а: ЗВ (Зв Тег тгРр Ар у Ап та ТВО ТВ сту ВЕ ТИг АБ Уві 1 З КІ «да г «а» За «З» НОото заріене «ад З олосідєстоє юсіддацяє соосодацаю сюдесадє садосоюосво ссдаоцсю 60 тссівсоєся ссссодаВ сесстсває зосіясоєст насос осодссадасє 08 ссацюоєвада пссюдадію аонтссасє віспостюс асоапостсасвіслеассає ОО пессаєсаса юрсаююєад сйсиссвіс поасадодаса ясвосазола сасосчнас 094 сідсвоаніз асадолола пассозодяс яссосслн асіасвкосссосаювас 0 00 заспасссів шодо сожссадоює зсссідоюв сало З Зої «2105 372 «їз 117 «аа» Ното заретпе «з 2 я У Оомівцієец ств епосу Ом ув ец я оп РМ ОМ ЄВУ

І! Но ЩІ; 15 зегіепАщівнзегсуз лід А ще сту Рпе пе Ре БегЗег Ти дія Ме деп То Уві дпа суп Аа го су ув у ен см тр мав

Кк аа а

Зег те Зег Гук Ні су Не Нв Ве ет Ні АВ На Ні Уа

БЕ; о що

Не СЯУ Агу Рве Трг бе ет Аг АзрАБп Бегі ук Авп пПтківц їв сю Ме деп ес ец Ага дів ін Авр ПЕ А Уді Туг гУг сСух

Зо ЗБ

Ав Ага бе Ап Ап Ар То МА Ахр о гр Су сел сх пі ев щю що ЕК

У тр УМ Зегоег

Те «ав а «із а «іш» БІЛОК «жа НОто варена «а» З зегТЯ Ав Ме Ап 1 5 «До» За сі» 17 «о» БІЛОК «аїае НОТО адепв «МЮ» З4 тТАагіе ер тур Не слу Нв Ні Безе НЕ АБ НЕ НЕ Уа НВ 1 но Не 15 їз «ай 35 «1» 5 «іш» БІЛОК «а Зо це Ал АБпП Ар Ро МЕ АБО Уві

І. З «я» Зуб

«иі1о» НЕ «ої» Ноато едріене «ЯК» 376 аціеозає васссадсс ссссвосю лоспінвссс садпссвовє сосслсає 60 ассісвосоа осовсявосї ппосладаза ізстосаці побнслосаданасссююю 19 своссесо сіла саспаєвє яосавсядоас сслосодса ссссовоювю СВО нездсдаса доспасвоєсца савасвососє асесідаєся воасодасссадосояю 024 дасовоадеся сс ссапассюз пасдодвасс сссдесопа совдассває ОВ сщиспдоса дводояссва спавесоє сів 33 «Я її «вій» БІЛОК «ої» Нато здріепе се ЗІ цегбе сві ен того Бо то Бег уд Зег У Зег Ро му сп

З 5 ІВ: їБ

Тік Ав Зег пе пе Су Зегоу Ар АЗпівц СУТ у ус ТУг УЯі сів ря ов пі уз Рус ся ЗегРка уд ец ма Ве туг дер Ав Зег Аа Ага Ро Бегоу Де Ро м Ага Ре вегоу Бег

І 5 що деп озегізу ваг тя А пе веб тп ев бе у ГВт С Аа МЕ та 75 Во

АБО ОЮ АБ АБО ГУЄ ГУК був св ПЕ То АрізуУ Аве Ро КТК

Оу З Пг Аблов Ре У Оу Су ТогЕуз тес ті ув ев «о 105 ле «21 зт «1 «Рід» Ното заріепе «00» ЗВ щегсЯу АврАвпіви у узі ув Ту УВО ! в Не «ве «212» БІЛОК дер Аво Зег Ап Ага Різ Яег 4 ю «оз ЗДО «із 14 «вх Ното зарісне ба Аг та беру вва ро Тег п М СО ТЕ Авт Уві й 5 Що «2102 ЗВ «віз МИ «ета» ДНК

«15 Ното доля «Зло В дадціюсацє юсіддадаюд спосодеююю сююосаюдє сацосоюсадссюводсю во їссвюдєсо сссоцає сасснсвоє пастасдсса Масол осодсадюює 0120 ссвоадсавою оссіюлаі осюіссвсс вісвостса спос сюсяосіє 80 ассажацдео далася дисассає доасадодзса пссосладав сасесідвє ЗО сюсядаюв яслоссюво поссолопеас вососсоіі всаснкосссосяюсяє 0 З васслюєст спайс дддесводоє зсссюаюз сою я ак «а» 382 «аа тій «йї2» БІЛОК «Р132 Ното дріене «І» ЗВУ є Уві сомієнівец зи еп сму Є Зщі ен ма! сп ето су іх 1 5 о 15

ЗегіерАтщівн зег Сув лід Мія Зегсуу Ре п евпе цег же туг 23 2 30

Аа Ме Ап но У Ага п Аа го сіу ух су бе СЕ То мя

ЗБ чо де щег тп бе егту Бе сту епі ви ее Бе ту АВ др Зег да в: 55 5

Гу счуУ Ага Ре тіж йе зег Ага Або АБ Зегіуз ап опжівеу т що ЕЕ 75 Ге)

Гео ою МеЕБАБа Зегеи Аго Вів м АБроТВг Аа У г т уз 85 З; че віз Ага бе 5 НІ НІ РО НЕ Ар НЕ ТПреу ст Оу Ті гу з ще Еш

У МК У Бе Баг «а» 83 «вії» а «в» БІОК «2135 Ното деп «А» ЗВО

Бегти дя Ме АБИ

В

«ве» ЗА «із Ти «вже БІК «Ві1ае НЮТО ЗВБІЕНа т цезек ря зер сту зе і ви йезег га лю лев Бегуі ух 5 ЩІ 15 не «в» да «и» «їй» БАЛОК «вій» Ното зарепе «ДІ» ЗВ їв НВ Ні НІХ Рга НІ Ар Не

І: в ка» Зб «ії» 333 «літа» ДНК «432 Ното здоювпе афасозос ідасссяосс ссссаюою ласо иссссводссяцяс соссаосяс 0 БО десисвого дсдасавоссі пдосаловав іесюсво соБисвоса дадосссдоє 09 садієсессо шою сіясдясцає аасаисвоос ссалсдосліссссоновою С 18о

Нсадсодсаз осавсюєвю савзсаєсоює асссідвасся юоаосоєсасссоосовю 020 пасовддссо ясіясіясі ссапассіво васоддвасе сдпсдвсода сояадассвяє 300 «з 387

ЖЕ КЕН: «Йде» БИОЄ ква» НОто заренх «а» аг сСшіви ти оп Рго Рго Бег уві зег чні Вег Ро Су іп 1 5 ЕН 15 т Ав 5ег пе пе Су вег о Азобапівсн су уві ту Гук ма са тр тує сп пі ув Ру му Снп Заг то уд ви Уві бе туг

Б нє

Акр Ар Зег Ап Ага то зегоу Де Ро іш Ап) пе Зег су Зег вапоБег су Аа ТП Ав пер тре зег о те і Аа Ме! ва то 75 що

Аво ВІ Ав АБроТуг туг Сув ані ТО Аероту Аза го ТАгОПЕ

Су ОВ ТІ Ап Уа Ре СНУ СТУ Су ПК уз ен сп Уа еВ 1 15 їв «90» ЗА «її» її «1» БІЛОК «а» За щегу Кер Авпівц с увів Туг Уві С «210» За «її «ів» БІЛОК «ЗО» ЗВО

Авр Ар ет Аби Ак Рго Зег ї З «їв» 14 «1» БІЛО «дій» Нота зарепе св г тр Або су Аа Ра ке Тр у 3 ТЕ Аа ма

«21» З «21» ЗБ «іг» ДНК «ій» Ното зарена «Па» З падшасвоє сідданво содсповода содмсвоає садососвоа ссовосєю БО їссюсоєсаЯ ссессодаВ сасесисвоє адсізеюєсз пласт осоцслодеє ОО ссдодостлава сссюдаді сяде иссвос післосієл ос юс освоює СВО чссоласлосо авадодсва дисассяє досиоддасласвкзадла сососвьє ЗК сідсаоажовя зсадссідво поссолосвас аососсоюі аск осссосаювняс 000 сасажвссєста юка зоадеслодає асесідіюв сад з З «их и «и» 117 «ій» БІК «іа» НОотО яарепа «а За

С У св Б еці ер Зегсяу с мі ен маса Ро сну Оу ї 5 то ТВ зегіецАгпаі ве цегсув Аня Аз Зегсяу Ве Ж РВЕ ек Зег туг

М 25 З

АБ МЕЇ АБИ поро Апріа від Ро сі ук тео ОБЕ То Уві 43 45 щегт Зе вес ту щегогу сег ец це хег ТУг дія Азр Бек Уві гу Оу Ав ее ТІ пе зег Ага Ар Ап озегіуз АБ тех туг

ЕецЦ С Ме Аза жегі ей Ар Ак НВ Ащр те Аа Уві Туг гук сде

Зо За дів Ага Де Азп НЕ Аєро РТо МЕ Аво Не топа у ма З прі ен 1 305 ЕВ: ча т Уа Бегцег ка» 333 «їз 5 «Кіл» ідо «13» НОТто арепа «ах а

Зегтя АВ Ме Аа

Я 5 «і» За «112 1у «12» док «іа» НОПТО ЗдоеНя «Я» са

Те зегтуєзегісзу ее йе Зег тує А Дервег уд ук ї 5 ЩІ; ї5 су «З» З «Мт В «вій» Білок кий» Ното зара

«00» За

Ще Азп Не Аєрвюо МЕ Ар НЕ «Оз Зб «їз 3 «12» ДНК «Я» ЗЕ афатаоазос дасосядоє сессвосою зосдідіссссядоссацає сксткаіс 0 БО яссиклосоа дсоєсаассї пддсаядава неоісаці осіяслоса дявдсссоюю 0190

Невосодся дслесаЗєва сласвосзюєс ассснккюся оосоосасссвордсова о чясдлодесе зстастаєт ссадссюю пасодаласс соасдсоюо сопаяесяеє 0 ЗО

Ччйсоссо чадодассна сблассоїє сія За «й» ЗУ «те ГИ «ої» БІЛОК «да» Нота заріепе «В» 37 ще де сшівцз пью тю Рг Беру ек мар Зеє Ро су ВЗ 1 5 ЕН ї5 тТВгАЮ Зегів ТЕ Суб Бегоу АврАБпівц осі уві ув БЖ мУщ сте тя сю Оп ух Ро су сі Бек то Уві ер я ве ТУ а еВ а

Аво Ар цег Ал Ак Ріо Зег Су В бо Св) Ав бНе Зегізу Зег

НК. пе БО

Ап ер оУ Доп ТЕ лю тогЕ ен тог Ве черг Тег Ав МЕ б то 75 Во

Ав ЗО Ав Аво гУг гиг Суе п Т гпо Аво Су Ав го ТВгОПаг я я 95

КЕ г Ап УдЕЕзе су СТУ Ох Тегі ух ен тк А ео

НЕ 15 1ю «ід» ЗОВ «а «212» Білок «аа» ото заренпа вегіуУ Ар АБпПівц у увіув ту уві Сіп «0» ЗО «її «й» БІЛОК «А: За дер Авр Зег АБИ Ав Рто щег 1 З «ад ДОЮ «ід» Білок «аа» Ното зарієпе св г про АврЗу Аа Ра г ТВ У ВІ ТАг Ап Уді

1 5 Не «211» 35 «іа» ДНК «і» НОТОо зарепе «дО» 401 дважідєнос сідвова сддсодаоює сюдіасацє садосодсадссюадосю о ісюсоеассо сессодай сеєсісвоє воасівсоєссв двнасідоді дсдосяодес 12 сеппосивод оса оо ссасс віспостся сопе т нс востє ОТО аседасаоаєд кевдлосло дпсассаК зослоодаса псвокладаа сасесінає 0 ра сексвоаноа асвассідає поссовлдяє ассоссоію ясіяєнкосссосаюаяс 0 ЗО засодсесів позі спассводас асосіювіов сацідвосс я З «и» 0 «й1ї» 117 сіє» БІЛОК «3» Ното здріепа «а» ЯПо сів уві сіпіецівен сю Чегсйу С Су ен ча п Р у Сх

І 5 16 15

Щегівц Ага г ен бегбуз й АВ Зег су Ре тіж Ре бег зе тут

Діва Меї Ап Тр Уві Аго с Аа Ето у уз У ец в но уві а кі 45

Зег ті де Бе Ту бегсСіу Яегі гц йе Зег Ту Аз Авр бег ма! і уз ОВ Ага ре тяг Не Зег Ага Авр Ап зегі уз Ак Пец туг еВ Я Ав щег і ец Ар Ага СВ Аа 1 Ага Уві ТУ ГУ Сув що Б и дів Ага бе АБи Ап АБ то МЕ Ар УВЕ пору сте пжіен

НВ ще ЕН. у т ді Бе БЕг

Еш «ЗИ» 403 «ії 5 «ій» Білок «1» Ното «авріепе «з ОА зЗегтуУгАїд МЕ Ап

З 5 «і» Я «її «ій БЛОК «Ва» НОотОо кап «Я т незегтугаегосіуцЗегіен ецег тує Ав Ар ое уд ув ї 5 ЩІ те су «аз ЯК «їз

«Я» Яд

Ще Асп Ап Ар го МЕ Авр'уді «21» 333 «1» ДНК адванос пассслоаєс сосслосоюр лосоннеесссаооссввє сессисаю 0 ассосвасо дсофслассї дддсаловая сова посисвоса давасссоюєю 120 садюсссса юс сівсолсдає адсазсодоє ссаосодса ссссовоаною ТВО псласодся осласвосод свасассосє веосілаєсв сзососсасссадосстяю 024 паспадоассо астютасю сеясасстє пзсопосасс асо оцадассвас 0300 сасєпсодсо длодсассав дбвнесою сія З «1» 807 «1 1 «ій» БИюК «іа» Ното харенв «а 807 зе бе зшівц т ою Рг Ро зер уд Бе УВГ Ро сЯу Суп 1 В ТВ 15

ТВА ЗЕ Де ТП Сув зе Оу Ар Ахпівцімі у ув ТГуг ма! ов т т Св пі ух Ро СБ с его заг ес ув ве Тут за БВ Ін дер Аво Бег адап Ага Ро Чег оіх Ве го і Ага Не цегєу вег що що о далее у Авпогог А БЕ во ТВ бе Берг ояУ ТБ й Аа МЕ о то 75 до даром Ав Ар гг тугу Ні п НрАО ОВ НЕ НВ ТТГ що Ен су с 1 Ап Ні Ре у СНУ СЯу п г увів т У ву 1 5 тю «о Я «11 і «вій» БІЛОК «Ва» Нота зарепе «ВО» ЯдЯ его дар Ані ви свт уві туга сп 1 но то «оо» «ДУ «11» я «аа» БІЛОК «Та» Ното заріене «ДК ЦО

Авр Аер Бег Ав Ага Ріо зег 1 но «о» «ат» «вій» БІЛОК «ВІ» НОто «вріепе са

Нв опа тррАво сту Ні Ні ПгОПбг СЯуУ сві Пт Азап НВ 1 не тв «і» «ої» З «12» ДНК «Віа» Ното «адріене «ал» падддсадює Тдсідвнаво содсоднова сіддтостоє седосодсадссюадосю бо іїссюєвосо ссіссозай сасєстсацє поасиіюдсся ласо ососсадаєс 0120 ссадюсазоюв сссідовам сооссяєс яісядсіса псоспюогм кт осісяосю Во песспаслосо дазусосва ппсассвє зоследазсз асзосазова сссскиас 0 оо сдсаоноя асидосідва поссовоцяс яососсоюи асвнососссосяюяадс СО засдасосія ол но додосзовоє зсосідова сацієвоєі в ЗУ са» Я «ої» 1 «вій» Біл «іа» Ното зарепе «Юа сн Уа Опіецівн св Бе су Су сОжміви уд Сі Ро Су Су і 5 ща; Не зе гепгАгюівцвегсує лід А зе СУ де Пп Ре ек вег тук а За

Аа Ме Ап проуві Ага іп Аа Рго сту ув у ен ми тр Уві 48 За зегтигВЗе сег ту бегсчу зе ец це зег ТТ Аз Або Зег Уві оо 955 Бо ув С Ага Ре тв це зегАгто Азор Аа чегі уз аж Прі в г

Геном Ме Авп епі ец Аго Аз и Авр ТК Аз Уа тм т Ууг СУув 8 о ні

Віз Аго Де АБп Аяп Ар Ро МЕ Ар ув то су са ох тг ен то т то

УВІ те узі Зегзег «ий» 413 «ії» «122» Білок «З» Ното вріень «Я» 13 ет АВ МЕ Авп 1 а «и» 14 «1 ту «ій» Білок «а» 14

Тебе цег туге сту епі ее ет ГУг А Аєр цег уд ув 1 5 3 15 бу

«1 аЕ «іі: В «1» БІЛОК «Ід» Ното зара «а еВ

Ще Аби Ап Авр ЗО МЕ Аво ма! 1 5 «й1йз аа «11» З «іа» Нота «зріена «а» 436 адшісдаос дзссгадсс сссслокою зосоюиссоссадоссадж состсаю 0 Бо ассослосо дсоєсваєсі оддсладава сасоюсят одіяслоса давосссюю Т2о сацісссссо юсююов сізсоясдяс зослясадос ссаосоцстсосссдалада що нсзасодса зсвасяоєцо саасяссосс вессннеосв спосо севоослаю 2 пасазоадєсо сіяськ сслосисюс пасодосєс вес асоло домовессяя 0 ЗО

Чішнслоса паддояссава пизассою сів а «іп 43 ката «12» Бідок «1 Ното доля «До» 437 зегівосві ен твгою ето то Бег уві Бег Уві БегРго су Оп 1 5 зо 15

Ти Ав Вег Де Ти Сує Бегізу ДярАкпівціу в узі тує ма и дв 3 са Кр ГУ са СЕ ух то у сна ЗегРто уд ео Уві Ве т Уг

Зо чо «а

Азо Акр цег Ав Ага Ріо Зег у В бо СВ Ап РНе его БЕ 5; со до дап зе су Ап оп Аа пе во т Ве его гою ія Ме!

Бо то то що

Авро и Ав АБО ГУ Гук ув СМП НІВ Бо дер сту НЕ НЕ НОТ 85 чо й

ОБО ТАС У РНЕ ЗУ ВУ ОХ гі уз ек Уа ед т 15 1 «яд» АВ «а «від» Білок ка» Ното заріенае «аз 1 зегсяу Ар АБпівц Оу увіух гу Уа сЯп ї а «п «йо» а «її «від» БЛОК кіз» Ното зармепа «каз 1

Ак Авр Зег лап Ага Рго цех ї 5 «10 Я «вії 1

«її» БіІЛОЄ «1» Нота затепе сі Ні Тр Авр су Ні НВ НІ тп Оу СО ЕН Ал У

З З 1 «й» ДНК «1» Нота запет двафосадеє Ююсюдацає созсодадюю сюдіюєсвоєс садосоосва ссідводє о тсеросст ссссодає сасоспсяцдє аосіясоєсса дзасююд оссоосноює 020 ссвдаосавда дссідоває осюссаєс свосюка опо оалсзасюю 0180 дссоавсвосе шалолосяо анслссає досвосозсв всжєлядва слосссюває оо сісацаєа всвосеюво пассоююас осоосаіастсвкосссосяєває 0 З аясовсссів Іддаеою пдодссводоє ясосідоа сефавасі а За «10» 422 «її» у «1» БІЛОК квїйе ато варіспе «ЗО» 429 св Удав іецівн о его у мі ема сп рт у счу 1 5 я 15 зеггберАтіви БЗегсув ліз Аа Бег СУ РВе п Рпе сег ек тут із МегАЗп но УВА іп ма Ра лу г ма СЯУ ен сін тр Уві

Зо БТ 4 вегтнЗе зег у Бегізу еп ен це зег Я Аз Ах Зег уд

ВО і ук Ж Аго РА Тіг бе йег Агар Ако Депп оегіує Ал Пи Туг

БО то тв ВО ів Ме Ав Бегі е Аро Аа В Авр те Аа УВі туг гук Су но за 5

Віз Аго Ве Аби Ап Або Ро МЕС Ахо УВЕ То у Сі сну Тгі еу 1 195 чо

Уві п Узі БегБег

Б

«Оз 423 «2115 «212» БіІпОК «іа» НоОтОо карета «з 423 вегтя Ав ЕІ Адп

З Но «20» 424 «ії ту «їй» БІЛОК «21Я» Ното заріело «ЦО» 424 тТіге Зегтуєбегову зег ви Ме зег тує ЗІЗ АБроеег уд ух

З Но ще: 5

Су

«оз 25 «11» 8 «1 БІЛОЮ «1» Нота апеп «ДП» аа це Ап Авп Адо РО МЕТ АБО ма 1 5 «10» яд «11» За «Від» ДНК «ід» Нота запепт «В» 428 апнсодвос іпасесвасс ссссаосою яосоюмнсоссадоссядас соссадсас 0 БО ассюрвоасо осоаоєвассї додсладзан соєвої доїзнсвоса павдсссвює 020 садієссесо юс сізсовсояє вослясводє ссвосоєстеЕ ссссрлдвоє 80

Нсвоасодса дсоасаоаєдо сласлювоєс сестовесса садсоюасссвоосс 0 ся десаводєсо ясіясьто ссадсаєідо сасоддаяєсс сосасасоюю повосясвою 000 сасисодсо дасодассяа дблассою сія З «В» 427 «1 І «1» БІЛОК «ВІЗ» Ноте заріена «М аг

Зегбесімієн Тгіа РТ ЕТО цег уд бег ча зег Рено СВ 1 З 1 15

Твг Аа зег Не Тік Сує Зегох Аврдзпівцочжі ук у ГУ Уді св прі єна сті у го сту оп зеггто уд ви Ущ Ве гуг дер Ар зегАвп Ага Рго зегоу ве го и Ага Ре Зегозу Заг щ ва що дкп о вегсЯу Ап тп діа Ті ер мг Ве его су ТВОЮ дія Ме! дер А Аво гук гук ув С НН ТрО Ні Су Ал Рчю НОТ 85 Зо За ям СІ Нею Ал Ні Ре С у Сх Пгі у ец ті У еу що 15 ЕН: «Ж» Я «1 со» БІЛОК «23» НОото здріепа «ЕК» 428

Заг ОЖ АявАпівеноїм і уві ма гуг Ум сИ

І 5 о с» аа сет» у «12» Білок «а» Ното заріене «з Я

АкрАВБроВег АВ Аг го Зег 1 а

«10 Я «віз Та «ДЖ» БІЛОК «Ва» Наето заріене «апо ЗО сій НЕ тп Не сту деп бо Ні ТОМУ СЯ НВ Ава НЕ 1 5 о «г102 «в аа «Віа» Ното заріетв «а Яд

Чаотасноє дсідовова соосодвово сююіосає садосоосво ссацосю БО ісстваєсао ссссодай сасспсвоє посісоєсса паасюотосодсвоюює 00130 сспдосвнад ассацдадію поюєсясс аісадснюв оссассосі онісвосіює 80 дссдасацєд Юаводосад дйсассає аослдддаса асаосавдаз сасссюває он сідсвонюз асадссюло дассдядоанс зососссюі аск осссосвюваас 0 ЗО звасцасеса емо оооссводоє зссосісюяа седєвцс а З «10 432 «їз Ту «вій» БІЛОК «Віа» НОото заріень «ВПО» 33 в Ул отіеціво Сю зегєлу ху ші ен У ст Р Сну су

Ї В 10 15 зе ецпАтщіви щегсуз Лід Аа ЗегсІу Ве п РНе Заг ек Туг га 2о Зо ака Ме Ав пред А ст АРТ сіУ Ух ЯК ес по жа

Зо а 45 щег ее Зег туге сту егіец ее ту ді Ар аег УдІ 5

Еф ЯУ Ах Рпе тк ее оЗек Ав АБ Ап Зегі ух вза пе туг ев сю МегАЗпоЗегі ец Аго біз си Або ТП Аз уд ТУ ту Су 8 Зо 5 ліз Ага Не Ал яп Авр бго МЕ Аа Усе тло су сп сну ТАгі ец

ЕН, 5 по чт Уві Бег еег 115 «10» 433 «1» БІЛОК «13» Ното зарепа

БегтТУ Ав Ме деп

З 5 «ее Я «112 ТЕ «Вій БІЛОК ка» Нота заріена кацОз Я

Те сет ту ЗеЕОУу ЗеГЕеО Ще Зег тує Ав Адоозег уд г ув

З 5 в її

«3» а «1» 8 «іа» ЕЯЛОК «а» Ното заріене «аз Я3а

Же Ап Ав Аво РО МЕ! Ар ма! 1 я «21» 36 «їз 33 «ід» ДНК «а» Ното заріене «ще 435 яфасовос дасссвоєс ссссвосові осо садоссвю соссвоваю БО ассюсвасо псоасзаєсі падсладаза зсефеаса ообнсса кю сеєдоє 12 садеєсессао сідаю сісоасцає посазсацюс сслосдослісессоловод 18О псадсвоса асласаосов сядсассоює ясосідеаєсв юлосопокасссзоосоцаю 0-Й дасодддєсо асіясіясю ссасаєсідо дассюсвесс сососсзієвісвсоюсває З00 стщдоасо ссюдоасстля оплассою сія З «Оз у «1» 1 «іа» БЛОК «1» Нато заріепе «400» 43у зегівсіщівен тою Ро то бег ма Бег уві ве Реоту ся

З З 1 15 іт Ав зер бе ТО сСух че смМу Аравії ец сну уві чув Буг ма о 2 ЗО сі грог а Сі ух Рут у зв БегРто Уа ве У Ве ТУг

З 0 ча

Ар авро ег аві дго Бо цегоу ВВ Рто о Аго РВЕ чергу вег 8; не 5

Авп БегоЯу вдо ПА тарі во Тег Ве бЗегзу ТВОЮ Аз Ме! во то т5 во

Ар а АВ АбротУг тУуг су НЕ Те тр Або Ні Ан Ро Ні НВ 85 в і

Не НЕ ПУ Ап Нв Рпе су Су ОВ гг уз іє тп ец що 16 о «кій» 438 «її «13» Ното варена «ШО» да зегізу Ав АСПІ ВН ОМ Уві ув ГугУці КА 1 5 10 «що» 35 «я у «иа БІЛОЄ «віз» Ното заріена «а а

Ар Ав Бег Ап Ак Рго Зег ї З «0» 440 «ій» Білок «с Я

Не тн то Аво Ні Ахп Ро Нв Не Ні Не п Ал Ні

І: й 1 ки» а «ії З «132 Ното задіепа днадюсяас сідало садсодадод сюосаоє садосодсаоа сома БО ксесоассп ссюсодай сасснсвос воасвюаосса дласіюоді ссоослодеє ОВ ссзасавоц аестодяціює доабиссяос вісвосієв пса ост овсвосію 180 пдседжвосо рводуєто чисяссяс заслодопаса асвосаадла сясссюіає 0 ЗАо сеикадиа аслоассюва одссолоцвє яссосссюі асіеюосоєсссдсаканс 00 васцасосія Ілон дооссводас сесію село сі в Зо «210» 442 «д1» 17 «2413» Ното зарепа «400» 442

Сім Ма Сіпіецієч СН Зег о Су Сі ви ВЕ со Ро сх су 1 5 в 15 зеггеп Ап ей зегиуз Ліз Ав зе сяу Рре Тк Ре жег ек Тут

АБ МЕ Асп То Ме Апо сі Аа га се ЯК ви СО То ма

Зо 40 Ба щегії Ве зе ту зе су зе ів везе тм Ав Ар ожег мн ув у Ага Ве т це Бег Ага Ар Ап зе ув Ап птжіен ся еп Ме Аза зе еи Аго ліз с Ар га ді Ту УК ув 8 З За

АВ Ак Де Аа Ав Авп ТО МЕ АБО ма! пр СЯу суп су пед щю то їв

Уа г Уді Бе Зег «ЗОЗ да «зо «212» Біо «іа» Ното арен «з Я щ5ег ТУГА МЕ Ап ї а «КО» 44 «111 «а» БЛОК кед» Ното зарене «Я» 4

Тебе сегту зе су зе ее зе ТУ Аз АБрег Уа ух 1 5 10 15

НЕЦУ

«РіО» АВ «ії» 8 са» БІЛОК «13» Ното зара «ай» 445

Ще Ал Ап дер го МЕ Азр уд ї З «10» АБ «вії» 333 «а» а вашнсовос Юдсосяоюс ссссзосюі пасоойссссподссвоє сесстоєвис 0 Бо весісвоєо аспаслаюєї сдосзаоана все ооБисзосл давосссює 020 сядієссссо сід сіасоссоає аосзаслодс сслосоюсеі соссововоє СаО невосодса осааслдсдо савсясодес ж осюасса оосодсассслдосоя о часолодссе асиютасю ссассесюд сессжаасс сожосаса дзоасстю 000 чес паЗодассва пбяяссо сія за «і» ду ке»

«ме ау же есе т єю Ро Рго сег маг Зег Уарзеє РО С СВ 1 5 Ю їв

Тв Ав Зег Не т Су Бег Му АБО Аапіец у узі ув Гуг Уа са тр ог ма от ув Ро сбу сп зе Бо іє УВЕВе гг

ЗВ за 4 вар Аво БегАБА Ана Ро век су Де Ро З Аг РНЄ щег у щег по ва деп овегозу АвБп гг А тор ец тег бе Бер у ТА ОВ Аа Ме

Що та 75 во ар ШЕ Ав АБО гу Гуг сСтуз Ні Ні По Ні НЕ Ап Ро ТО Не 85 в За

Не си т Ахо УДЕРле СВ у ху ПК г уз е Тг УД ев що 5 то «а «Я» Яа зегізу Ав АСПі ВН ОМ Уві ув Гу УДО

З во 10 «аз А «її «иїше БІЛОК

«В» аа

Аво АЕр ет Ав ага Ро Зег 1 5 «из а «аз ЛЯ «12» БІЛОК «13» Ното карі «М» 450 не НЕ ТО НЕ НЕ Авп Ро ТВ Ні: Ні сви ТИ Азп Уді

З 5 Ю «и» а «їз ам «12» ДНК «13» Нато саріепе «аз Я салодіюєтє юставоно садсоовода сюосадс садосоосто ссщеоюєю БО їссюєваєса ссср сасєібсвоє восбсосса юрасююют осодсвадюює 120 ссадосяадо посідав дощиссаєс аслосівса дсооцієсст овісвосвю Во дсеспжядсп іплацоазсва зпсассяє дасадолася аслосазола сасесіняє що сюсаозеовз асадссідзло досспаде вссоасссн ясіссосососяєанс Ю авсовсосів ол ососсвоває ассстоюя саддвос з З «Роз 452 єї 1 «їв БІЛОК «ах Ното заріене «а» 455 си ді спі ецівн ою Бе ОСЯУ Сі у ема са Ра сту СТУ з а тп ї5 зегіец Ат енвег ув Аз А зе СЯу РПе ПЕ РНе зер зе Я а Зо

Зо еВ БО

Бегтін ее ту Бегсіуесіви ее тує АІЗ Ар щег ма! туз БЖ Аг еВе Пе Це зегАго Аве Ап дегі ух Авп пні во ге єап ме ла есе) Аг ія ою Ар ТЕ Аа УМагтуг гУг був 85 Зо 9 дів Ако Де Авп Ап АБО Ро МЕ Аве уд тру іа сЯу Пец щю о їю

УВІ Тир Уві Зег Бе 115 «Ох 453 «із а «13» Ното харелпе «А» 45 цегіч А Ме Ап ї З «Ох а «11

«13» Ноте зарента «ВО» апа

Тезе ту Зегізу егіец Бе бек Тук Аія бар ес Уві ув

З 5 їй 15 сі «РО» аа «12 БІЛОК «13» Ното варене «а» 5

Ве Авп Аа Ар то МЕС Азо Уді 1 5 «РО» ов «12» НК «1» Ноато заріеле «Я о зодвспаоє дасссауєс ссссвосою восуіссссадоссвоа сосстосяіс 0 Бо звесідсносо осовсявосї подсааоааа сою сва одисвоася давосссоює 03230 сацієсссса щен сісолодає восласаоює ссоаосоцєвессрспдовою СТВО тксадсодса асвасвдсод саасассоєс ясесюасса лостосас ссяддсови В дасоанодесао асіясіастя ссаосасіда сесоодєаєс яссосасодо одяцассває ЗОВ дінсоюсо олосдассва дналесо са з «210 пу

«їз 13 «іа» БЛОК ага б еу Тв ій чо Рг зег уні жег уд Зег Рг у т Ав щегіе пт Су его Аа Авпіви сту ув ГА М за рот Аа а є у Бо му Сяп его Уа ео уві ве т ща ВІ 45 во Авр Бег АБИ Ав Ро сег Су Ве Рг он Аа Рпе вег С Бех

В! що а дп Бегсту Абп ДЗ Ті ет Ве зер М 1 ЗО ака Ве

Аво сів діа Аер гуг туг Суз СН НІВ ТІ Ні су Ні ЕН Не ТК

З що зу о т Ап ув ее сту у у гі ухіен т і еВ

КБ те З «шійз 58 «ії» «2» БіЛОЄ са13» Нопто едріепях «Що 48

ЗВгЄМУ Азразпівн ом узі ув гУуг УдІ Суп «Оз Ба

«діл» БІЛОК «ді» НОото арена «аю 45 «10» бо «ої» а «оо» Білок си» НОто вра «аю» 450 св Б То Не ОВУ Не Ні НБ ОПТОВОЮ ТРК Ав Уа

І З Що) «ат» а «оф» ДНЕ са НОТтО вар чааФосаює сісдвово сдосодаоюю сюдюєсадє саддсдосво ссювоюєю БО іссіврассо ссіссодай сасстсвоє адсіясосся сне юю оспосяодеє 120 ссадюєлацю пссюадцю сотссаєс вісвосієл оссосісост олссастяє 180

Чпесоастсо ддаостюєво дисассяє зосподдаса зсжосвадви сясссює 02 сюсадаюва асадесідна доссуводає зососсцію асізсвкосссосвісває З00 сасдасосія Іюдаііюю пддссадодє асесіюіюа сацідадсіє а в «їі «дій» БІЛОК

«вій» Ното заріепе «з Би сн Уві ом івеціен ств Зегєу ОБ Оу ен уві сім Рг сих Су

З о ЩІ: Кн зегієцдері є егсух А Дів Бегсуу Ре тг РВЕ Бег БЕГ ТуУК

Ар МЕМ дело У Ам аа Аа го чу ув Су ен з гр Уві зе ів сег ту его Зегіви ен т АБ Або Берг ві ув чу Аа РНе Тік пе Бек Ага Ар АЗп Бегіух да пе ту

Во 75 та во без с ме ап Ззегі во Ага Аа В АБр В Аа за тм тя Су що За діва Ага бе Авв НІВ Авр Рто МЕ Ар Уді Тер ооіу Сп обу гі ец що ще зо

У Ти ді Бе Бе 115 «я» АБ чі «шій БІЛОК «а Ното заріепт щег ТУуг Ак МЕ Доп

З м

«ос аб «Дії» у «12» БІЛОК «віЗ» НОто здріена «ДО» БА теле зегтУ Зегсту зе ви пе нів Туг Ав Ар ет У ха 1 а Не. 15 «а» 455 «іх 8 «ай» БЛОК «2135 Ното бадепе

Ще дип ЕН дер го ДЛ Акр мя

З й «ий» 456 «ії» 333 «ай» ДНК «ща» Ното завріепе «ДО» 455 зесюєтса пеписвассі скоссааоаня сою аді оці поса дазосседоє 020 сацієсєсся сію сілопасою аосласадосссвосопсяіссосоловод Во псеипсоєса дсяаслоєво саасаєсосс асосівнеса коаосоосасссадоссвя Зб сасалодесо асінсіяст ссадассююо пвзсоодаасссолспдасодо солцассває 300

Зейсодсо азоддассва айлеассо св 33 «10» 45 «ДО» ау зе Весішіец ті сі Ре го цегуві Бег Уві вегбео с Оп ї З ЕТ 15

Ті Ав Зег це пк Сук Бег слу АбрАпівнізу є уз у Гу мав св а гу сп сп ув Ро у п БОГ Р Уві во УЗ Ве Туг

БУ й

Азр. АБО Зег АБИ Ага Ро жегу Ве го ОВ А РВЕ Зег Оу ЗЕ

Ахпоег сім Азп пк Ар трі ве тег Ве Бегезу ТОЮ Аз Ме: бо та то о

Ар АВ АБО тугу Сує ХА То АБО МУ дБА Ро ПО ТИг ау ОТ Ап У пе Су су СЯу гг ув ісц тіж У ви

НВ нь 16 «й» БВ «ої» «аа» БІЛОК «З» НОото заріепа -ег Оу Акрдапівц му увів ГУг УВЕ Оп ї 5 8 кій» Бе «її «ід» БІЛОК «ЩІ» БО

Авр АБИ Зег Ап Ага го Зег 1 В «вх и «їй БІЛОК «З» НОото заренз «а» АТО сзвз 1 тер Або су деп Ра 1 ТР Ру ЗА ТАК Авз А «0» й «1» БІ «рій» ДНК «ал и паддвюєвас своя соссоовосю сдоюсвос сзоосоюосва ссювооєю Бо

СЮСОосСсСоЯ ССЮспоВИ сесснсяоє лосісоссв васеююі оссосвалоєс 120 седоаєсладя оссюадю доме саєс аісяоссвса дсоєюстса сасоєсяє ВО сасавсноєс вісвідосво сйсассаіє лосвадозся псвосвадаа сеасосідв о песавювз аслоссюво пдссолесює яссоссокн асіаснкосссосяюан 0 00 сасовсосів повідно падссловас асестоща сацідвосю я в «20» 47

«11» 1 й «Від» БІЛОК «вій» Ното зарієгь «а ат

Се в ецієек ос ев у Су еру Сп ТО С Оу 1 З ща т зегіенАгті ви негсСув Аз Аз Зегсяу Ве ТП РАе Зегщегтуг о 25 за

Віз Ме Аза поча ага сі АВ РО СЯ ув СЯжі ее сум гр Уа 48 5 есте Зегв щегіу Ні Ні Не Заг НІВ НВ Авро Бе НЕ у: о БО несЖ АКНЕ тн е Бег Аг АБрАви сег ух Аеп пе ве гуг ба та 75 ВО епюр ме деп Бегіео Аг лін СН дер ТЕ А Уві ТУ г Су

Га ВО 5 віз ага Де Акп НЄ Аво Рто МЕ Аврокді Та су а с пгт еВ ща що ЕН ча тк УЖ Бе оег

Тв «ро В «до» БІЛОК «вій» Ното заріет «а ЯЗ

Зег ту А Ме Ахп 1 Но

«Дід» 454 «1 їу «Рі» БівОК «15 Ното дол «апО Я

Тег ле БегнНіх зегслу Ні НІВ Ле зе Ні НІ Авр ет Ні Ні і 5 то тв

Оу «10 ах «еї» В «Ра» Білок «дае Нато вдрепе «а» 475

Яе Ап НЕ Ащо РІО МЕ Ар Уві і 5 «Її ув «рії» 333 «оо» ДНК «оте Нато довела «по В вошісдпацє дасосадес ссссаосто посоюссссвядосслоє соссяюсає 0 БО зесорацесо асожсвассї пдосласава асєдосац оснсвося днадєссею 012 садієссссо Юста сівсолсдає поасавслоюс ссносоості ссссоздада Сай нпсяжооса дспасвцєоц сажсассосє ессідассвісвосооасосводссяв 02 пасажоцюса асист ссяовосюо пасоодсюеасссозсведосдсоловссая 0 З «Віза «1 «12» Бідок «14» НОТО карет «ЗО ат вегіесвівв т (Зю РезРгто ве Уві Бег Уа ваг го сму сій 1 5 М; 15

ТА БЕ Не п сСуз зегоу АараАхпіецуї уві уч Туга св торту Оп ЄЯпі ух Рто зу С БегРта уві ге уві Ве ту 35 ча Я вер АБО вег Аа Ага То же оу ВРЮ СМ А Ре Бе ОУ цег ва БА ваповегсу Аз Трав тр ец о тпг бе зегоїу ТВг ОМ Аа Ме ща та 75 Ге, дЕреш А Ашо ТУ БУК ув п НГ То дар су деп го НВгОТГ

ЗУ СЮ Тог Аа уд пе ск счу у пгіучівн те Уа ен

НО, 15 зо «що ув «іт» і «йійе Біло «ої» Ното варепе «а В вегоЖ АврАЗпіеніяму узі ув туга

1 5 КН «оз и «її «213» Нюотоа заріене

Авр Ар Зег АБО Ага то зе 1 5 «ат «1» БІЛОК «ід» Нота заріенх «а» ЗО сла пк тер Авр сіуУ Аа Рг т ТК су 5 ТЕ Ап млі 1 5 г «аз В «ої 5 «13» Нота заріене «Ю» ав дапашсває всСодяано содою сюоєюсвас свдосоосла ссвоюсю Бо ісссоссо сс сни сассНневоє досіясдюса Мзасюцує осоюсводєє 0120 ссвадсавод асстодатю добоієсясс яісадєстсв псдоосасстолюсяссяє ВО дссдасаосс яізадодсво дісассяє зосадодася аспосаадва сесссіє ай столове яслоссідно дассолодцеас несоссоі асісккосссосяютлає 0 0Ю сасдажосів ові содссаовдає асесіодівв садно з а

«ее ЯВИ «118 ТУ «аж БІЛОК «13» Нотео заріена «ще ав сш У СОмтівецієенсн Бе ОМ Оу у ец ха яп Ро о Су

З З т 15 зегієцАтіви зегсує Аз Ав зег су Ре Пі Ре зег хе Ту 20 ба ЗО ліз Ме Ап ото У Аго се іа РО Су ма СУ ен с тром

За чо 40 щег тп Ве зЗег 5 Бегсу Ні ем ве Не Нв Дід Аврохег НЕ ча ща 5 ув зу Ап рве ж Ще Бег Ага АБо Ап Зегіує Ап пгт ТУ о та 75 Во

Гео ме Ап Бегі ви Аго А сЯу Аво СП Аа маг тує гук ув на а 5

Аіз Ага Не Азп Ні Ар ТО МеЕг Ар Уві Просо тен ко що о уд Уві щег Бог «аїде 483 «я» «Р» БіІДОК «різ» НОото заріепе «з ЯЗ

Зег Туг Аа Ме! деп

З Но код» ВА «їй «кїЯ» Ното заріене «що» 48 тк ве Берг на Зегсолу Не ен ве Ні НІ Аз Аво Зег Нв ув

З Не НЯ) т «їй 485 «1 «діа БІК «213» Ното заріена «З» 485

Че Аби НІ Ар Ро МЕГ Ар уд

З Бк) «Р» 486 «11» 333 «212» ДНК «іа Ното аріене «щи» 86 ашасоноє Шасєсвоєс соссядсою восоюіссс садоссаовс сокслосвіс 0 о ассешсласа дспеєтяссї содсавовня засос одасаосаозюєсстю 150 свакссссо стю! сісцасовє здсласадоє сслосросаі соссовавдю СВО нсзвосоаєса усвасацюєє сляєвосоєс ясссіювссв ісастюросас ссводсозю 0290 паспводесо ясіястяєт ссядяссюа пасодолаєс спвосфюдда солояассвеає 0 З00 сайсодсе дадоовесяа очавсеціє сія 33 «10: ау «ДН «З12» БІЛОК «ат» НОТ варене «а ау зЗегзесшівн гою та то зегуУЗ зе Уві ваг Рго су с

І 5 10 їа

Тк віз Зег бе ТЕ Сух Чег Су дврддпівніму є увіує Туг ча іп тбр от Оп спі уз Ра у в зегрта Уа ео Ущі Ве гуг

ЗВ 40 йо дер Аво Зег дал Ага го бег Сіу Де Рю ю Ах Ре бег зу Чег і що 50 деле у Депо гг А РЕ ец ПК бе ек оу НГ ЗВЕ АБа Ме бо т 75 Во дер С Аз Авр о туг Тук був Сйп ТВгР тр Ар ЗУ Ав Ро ТВ ТА їзу СН ТЕ Аза Уа пе Січ Су пе узіву те Уа ен 100 105 їв «Во» 488 «в «йТам Біпок «18» Ното варіепа

«аз аа щегОоїжЖ АврАапівн су У ГУ мя СІ 1 о НІ, «10» Ва «її Я «12» БіпоК «81» Ното «аріепе «Я ядо

Авр Ар сег АП Ага Ро зЗег 1 Но «10 «1 «12» Білок «81» Нота «авріепо «аз я са г то Ар ім Ап го та п Ж І ТЕ Авп Уді 1 Но т «210» 43 «ії» 35 «іо» ДНК «1 НОГО каре «До» 431 олоціосаде Юствово содсодаоюо сююдіусноє саоосоюсяо ссююєю о їсроєсса єссоднй сасснсвоє воасикоссв насос осоосяддєс 190 ссадосанод дссіцдацю пошиєсаєс вісвосієв осодосассі дассясівє Вб пссожса асвиюєсво дбсиюса восапопинся ассюсавови сесосідіає 240 сідсвазіда асядосіово доссоалодас вососсціюї асівсісасссосаютає СО сасовсостяа дав дооссводює ясосееща саден з За «210» 492 «21117 «212» БіІПОК «іа» Ното харіеле «ВПО» о сін Уа Сіпгеціви Зб Зегоіу у ОЖі ги уві Сів Ро ЗУ Су

І 5 то та зегіецАтщіви Беру Ма ак Зегоіу Ре ПР РНе Бегзег тує 2 25 З ме Ап Тр Ага св А тону у СМу бе ВМ пров 3 45 зе іВгЯе ес ус егож Ні ец де НЕ Туг Аїд Аво НЕ НЕ

Несв Ат РНЕ Тл ве зе Ага Ар Аа ет уз Ас Ті вн Оп ща т т5 о

Ге Ав жегі ец Ага Аа СВ Аща г Аа Уві ТУ БУГ Су це а що

Аба Ага Де Ав НЕ Азо Рго МЕТ Ар уді Тр у З су пгі ев 1 105 чо

УВІ ТЕ Уа! ее Бег

ТБ

«2105 493 «ії» «12» Білок кві» Ното зЗвіене с 433 ще ТУ АВ Меї Ачп 1 ї- «ЙО» 494 «її» 17 «Ма» БЙДОК «аа» Ното зарена «Оп» ЗА

ТВгезег ук ер оу Нв ец Ве Ні ТУуг Ав бар НЕ НІ НІ 1 З 16 1 су «и» ЗБ «аї» В «а» Бідок «132 Нето варіепе «а» 435

Ще Ап НВ АЗо РТО МЕС АБО Уві ї 5 «ай» 49 «й» 333 «ай» ДНК «діа: НтОо дреле «М» ЗЕ асіяїсдвоє дассслаєс соссвоєою оса сядоссядяє соасслосто БО весієсзоса псдасаассї подсаловаз вою саді перисзасв зла 01930 садієссосо юсіддіця секспасовє восаасводссспосдосві ссссововод Со

Нездсодса дсвасядеда савсяосоєс асссівассн ісвасодсассслоосоаю мо пасоалдоссо асіясіясію сслолосіда дасосодласєс солеоджо соядассяяю 000 діонсого даддднссаз ппзаєсоіє свя за «доз ау «ої «дах БЛОК «діа» Ното зареппе «400» 497 зЗегЗесшіву пою го Ро Зег уві Бег маг шер Ро му іп 1 5 т 15

Тв Ак Зег Пе Тр Су Меггі Ар Авпівеності узі ух Гук Уа сі гр ж сп і ух Ро сту сна его уд ен уві бе ту

За а 45 вхо Ав Зег АБИ Ап Ро его В Р С Ага Ре Бег Оу ще щ що ва деп оБегосзу Азп опе ДБ ТгЕец т бе ек оу Тс Аа Ме та те що

Варо Ав Азро тує Пег Су ОЇ ТгОБОо Або св вх Ре Є ТНЕ де За що су ін т Ап Уа пе Су су СЯуУ ПЕ уз іс п жі ев то ще рН: «а: 49

«11 т «йде БІЛОК «18» Ното заріенпа

ЗегіЯуАзрАВпівец ому Тур Уді ЗИ ї 5 КН «а» ера «й» «1» БІДОЄ «13» Ното заріенз

Ави Або Зег Ап Ага то Зег

І а «їй» «112 14 «1 БІДОК ка» Нота заріепе

Св Тег гр Або се Аква РТ ТА су ЗІ ТА АХА а ї З т «ай» «11» ЗО «212» ДНК «іа» Ното заріепз дапаєюсває юоедднона содсолацюд сізєосвоє садосолоєва семаодс рев тссосоаєссо сс содає сессневоє восіжсосся засо оссосвадеє 20 секс чес споБиссвес зісвоєтес соло юоеся сякажсає То псесажсаоісаносяо сйсяссяє досадодяся сага сасосюває ОО сісадяноца асвоаєссідна дассоводає ассоюссіюн сіє ссосаюавс 0 ЗО «10 БИ? «яз Ту «Рій» Білок «Рій» Ното заренпе «Ой» БУ зн Уа оміеціен ою зе су С Су ен уд сі Рг зу чу

І 5 НО) ї5 зегіепАющівцзегсув дв АД Зег о ве ТЕ РНе Зег ек ту

Аа Ме Аа по УВІ Ап п Аа Ро ув ух Сту ген си пром щЗег тт бе тег Гуг Ні (ЗУ Чег Не Ме бег Ні Аз дер НІВ Уві 5 БО

Не СУ Аа Ре те 5ег Ап Ав Ап Бе У Ап ПВ Ге ТУ

БО 7 То Во їв м мер Аа Зегі ей Аго Дін и АБр о Аа ча У ТУ СА 85 о я

Ав Ага бе Ап НІВ Дер его МЕ Арі Тер сту п єму пагі ен що не чо а пк Уві ее ще «5 З ка» 5 «ій» БЛОК «а» Нота заренв «ОЦ щхегіуг АЮ МЕ Ап 7 Не «аз КА «1 «ій» ЕцЛОК «иа» НОото зарепе «а» БА тагте зер Гук Ні сСіх щег Не це Бе Не Аа Аве НЕ Ущі НЕ 1 5 т 15 «У» 55 «ії» 8 «й» Білок «з що

Ще АБ ВХ Ар ето МЕ Ар уд ї 5 и» БВ «ЕІ 353 «ід» ДНК «ій» Ното арен

«ад» Бо зесосвосо асоосвассї впасалоааа асЧюсво осіясласасеадсссдоє 120 сацієссссо щоеватца стсозедас носазсядцос сслосдосві ссосдвоноє ОВО нежкапоса дсвасвосод спасассосє асссівсстлісвососасссвоосоно 020

Ччасцводесо засіває ссаовесіа плосопозасс спясовслооа спаовссвє 0 ЗО дпіднсоося длддояссва ппзаєстє са З «102 БО «оті» ТІ «Я» БІЛОК «2132 Ното дове зегвесшіву Пп св Ре Ро бег уві Бег ув зег Рг см й

З во то 5

ТЕ дія Зег Пе пе Су Зегоу Ар Азпіво сту узі Ук ма 2 23 зо зів тр туга спі ух Рто сту сі ЗегРто уд ец Уві бе тгуг 35 чо 45 дар Ар озег Ада Ага Ро Зегозу Ме Р ВЕ Ав евВе вег сі Бег ща 5

Ав епосу Ап п Ака пк емо паг Ве зегоу пгт ля Ме

Ко т 75 Во

Тер АВ АБО РУК Гук ув іп Аг Тр АБо ХУ Ап ро ТВКЕОТВЕ 85 о че

Оу с г АБ маг ейе Оу Бу су пк ук ец тв У еу 1 5 тю

«і 508 «ії «1332 Ното задіепе «а» БВ

Зегсіу Дер Аапівнізу уві ув Гуг а СЗЗ 1 5 ме «Ще я «іа» БІЛОК «аа Ното варена «Ой» вар АвБВ Зег Ап Аг го Бег «Бо НО «Ве М сій» БІЛОК «13» НОто вдрена «аз МО са та Тр Ар СВУ АБИ го ПЕ ТВ ОО ШІ ТВ дал мВ

І 5 то «Щі» 5 «Щі ЗБ «лаз ДНК «13» НОто варення «аю щі ззадіосноє юсеовово спдсодаюю сюдідсноє слодсодсло ссідноюєю 60 тсссоєсяЯ седан сеасспсвоє яосіясоєса юс осдосадоаєє СО єсадослацао десідаато дашщіссаєс вісвосієс всодососа сесія СВО сасоажаоєс зісаюосво писяссяю зосадююасв аслосааола сасосюнас З сюсадаюа зслоссізац доссолодас ассоссави асьсчкосссосаюанс 0 З састассєта доліт доадссвлодоє асссюоюа садіддосієаз За «й1йе т «ої» Ту «1» БІЛОК «13» НОото вдоїпа «ВИ сін ув см іецієен зв Бе ото омі ен а св Рг у счу 1 но На 15 зегіенаАтщієн сег сСуз А Мія вегосіу Рпе ТВЕР БЕГБег ТУ

Ар МЕ Ап по У Ап спа АЖ Ро су г ув у ен тр Уві

Зо еВ 4: ета ек ГУК Не сту Бег ва Ще сег Туг На Авр зег Не ве. па 5

Не о Ага РНе таг ве зе А АярАБНЗегі у АБ ТОгі ет

З то то о

Ген ме Аа зе ез Аа А и Або ПА Ма тугу еуВ

А Арго Пе Ав Ні Ар Рто Ме Авроуді Трос у пк 6ф ев ще чо

У Ж У щег Заг ь

«оре щі «ії» «ій» БІЛОК «вій» Ното заріене «що» ща зЗег ту Ав МЕ Ап 1 5 «о» щі «а» 17 «ій» БІЛОК «ій» Ното заріенле «ащ» 534

Тигеаег урн сту чес НЕ Пе Вег ТУг НЕ Ар БЕГ НІ НІ 1 не Ще 15 «305 515 «1» Я «Ві» Біо «іа Ното арен «з що

Же Аби НЕ Ар то МЕї бар уд

З 5 «3» 516 «11 333

«12» ДНК «13 Ното заріепе «а Ме агасовоє їідассстоєс соссвостю засос садоссвдає соассаоєстє БО десосвого псдасаассі пдосяловаз ес соб нсвосв оладсссюю 0120 садієссоссо воша сікозссас восазсвпос ссдослослі сессожекю ЗВО

Невдсооса дсласвєюва сазвсассдсс всссідасся ассодсасссяодсонн 20 пасчадоесся асікасіасв ссвоалесіо пасозовассспасожоро спаднссяаю ЗХ

Чпнсался сеююпдасста дбласстє сія заз «яз ат «Я «тій» Білок ка1а» Ното зарепа «а щі зе есішвівц тв ом Ро вег уд цек Уві Зег та Ж (Зп 1 Но то 15

ТЯГА зе ее т сСуз зе бу АврАвпівцоу уві я ТУг жа я а Зо св па У и опіум ом зер жар ец уд о гуг

Акр Аво вег Аза Ага то зегоїу Ве го су Ага Рів зе сЯу Бег

Авп вет сму Аби ПЕ Аз Пец їй бе Зег ох ТП Оп Аа Меї

Бо то та Во

Ар АВ Аво гу Буг ув СБ АГ Тло Або сту Аза то ПЕТ не Зо 5 зу В Вт деп уд Не су у ОК г уз гео тег УВЕЕ ен

НЕ що ЕМ: «10 БІЛОК «а» НОтОо арена «до» 518 щем А Апівн сту уві пад СВ 1 З Не «дз Б «в «іа» БІЛОК «Я» Ното зарепе «доз 519 дер АБрОЗег Аби Аку го щ5ег 7 5 «оз аа «дз їй «и1йх НК «й» Ното зарене «До» Бе са Тв то Ар Су АБИ Ро Не ТОГО НИ НВ Ах уд 1 но ме «дз аа «дз да «ій» ДНЕ «ій» Ното зарена

«а с длоіосноє юсюдадаз содсодавою сюдіослюоє саросоосяо ссідаююєю во ссдвоєссо сесодає сасебсвоє зосіжоссв рднсіт осддсядоює 120 ссадоєнадца десідсато ясщіссвес ясносвюс аспоосяссасвісвоасяє ВО дессженосє вісссоєсво писассліс зосадоласа ясвосвадяа сасссюнає 0 ссацаща аспоассюво вассолодає ассоссою! асіястюосососаювас 0300 сасовоєстя Оозевою содесяоююює всссіддее садно з ЗУ «а» пу «11117 «їв БІЛОК «віз» Нео заріен: «а оо

Сім Уві Сівіеціву сін Зегоїу у Сімі ем уві сів Рго Зх су і я її Ії звівецаАтщівгу зе суз Ар Ав БОГУ Рпе теле Зегеег Туг

Аа Ме Аа то ув Аг сій Аа Ро у ув Су ен Сі Ттроуаі

За 40 45 ее Рг бе зег гує Ні сту НЕ НЕ бе сег гук Ан Аво зе не що що Ба

НІВ НІВ Ага Ре Тк Де хе Аго дер Авп Зегіує Ан пмівн ту то та ва

Ееца Ме! Аа зегі во Аго дія СКЕАБО ТВ Лія Уді Туг тугу ла Ага де Ахп Ні: дер Рг Ме! дер уві Тгр бу іп бу пів тро ТБ о

А ТИР ді ще БеГ каз пе «ії 5 «Кіл» Бідох хаїа» Ното арена ся» са -Зегія А МЕ Авп ї 5 «1» БУ «11 у «За» Білок «213» Ното здріепа «а» 524

Тагле сег ж Ні сту НО Ні Ве зег Туг Аз Ар зе Не НЕ 1 З т 15 хай» 525 ех В «їй БІЛОК «13» Ното «арен «й» 525

Ще АБИ НВ Авр ето МЕТ Авр'Уя 1 В

«1» 536 «дії» За «2» ДНК «213» Ното «каріепе «Я» БОБ аділсдвоє нсссадсє ссссзоссі засощісссслеюссацає сессоюкаю Бо ассієстнасо аспаслясої додсааозла аспідсвої поцізісвося даедссстює 120 свдаюссессо юс сісдвсавє зоасвасадцас ссацсюсей соєва СТяо

Нсвдсодса дсвасядсва савсвосоєс ясссідвссв євосоєсасссядосовю о засно асесасю ссадзсстює поассодаасєс созсозсюю соодаєстає 0 ЗОЗ

ДЕННЯ плода сяа спас соЄ с з «аз ЗУ «ат «12» Білак зегбе ше п та Ро Бег Усі вег Уві вег Різ СЯу сп 1 а ТВ 15

ТВА ее Де п Су зе ОК АврАБпіви сірі ув ух ГГ Узі баз тр ог ба Св у Ру сму сна ЗегРто Уді є: У Ве т Уг

Зо в Б

Азр Ар зег АБА Аг Рго зег сту І Ро Сі Аг РВе зе ОБ зег - о щО дп оЗег Ст АБИ ТО Аз пе пе бе зегом ВГ о йід МЕ

БО то та ВО вдо СВ А Аво Буг гук ув СБ ТА То Або СТУ Ав То ТЕ ТВ слу С Ву АеА У Ре су сту ож ті узіви пе умі ен да 15 3 «ав» пев «р» сві13» НОото варіепа «Я» 528 вес ся АВ Апівноу уві ГУ уд СИ

З ме «а» Бе «11» у «212» БІЛОК «віз» НОото здріена «а» Бо дао Бр оБег Ап Аа Ро век 1 5 «В» БО ха» А «ій» БІЛОК «вій» Ното заренла «а 530 сій Рг ОТЯд АБО СВУ АБ РРО ТІ ТВ У НО ТВЕР Аді хв 1 З Ще «із З

«1 ПК «13» Ноте зарента папавсває юстодадно содсодядюю сідевесває саддслоєсва сегласоє 5 їєсосоювсо сссодає сасснсвоє досісююся Юеаасюосі осоосаоюєє 0120 ссадосввод ассбодаєю ообцієсясс вісяусіюс содою ссасвісвоєтвє Во саспксаосо їасаєсюта дисассяє зоасадддося зсвосазоза сасссвьє 0 ОО сюсацаюва зсаассіво пдссоводас ассосгоми асіаснкосссосяхаяс 0 00 сасавсссів дав одасслодає асесодіюз савідваєс я З «Ан» а «їз «Ж БІДОК «иа» Нотео зарене сш Уві Сівівціву сю бег су ЗУ Сі ву ма Св Ро су Сх 1 во І 15 -егіевАтщіви Зегсув Аз Ліз его у Ре п ве Зег бек Туг

Аа Мега но УВА СА то му у и вен о грома ег и де Бег РУС НІ Сб Зег Не Це зер гук НЕ АБО БОГ УВІ

НВ. що й не нев А ене пе заг Ага Ар Ав епі уз Ап оп і во ТУ

Геною Ме АвпЗегі ви Ага Від З Ар п Ав Уві ту ту Сув

Аа Ага бе Аква Ні Яар бл МЕС Ар уві прю бпоу гі ви

ЕН, ть ЕМ) ча Уді ет Бе 115 «із 5 «Я» БІЛОК «вій» Ното хадепе «НН 533 щег ТУГА Ме Ап

З а «|» 1 «У» БІЛОК «вій» Ното харіенпе «ще М тег ебег тУг Ні му ег Ні Пе бег туг НЕ Ар ег Уві НО

З а НІ! 15 не «10» 535 «ії» «13» БІЛОК «щ13» Ното завіенв

Че Авл НІВ Ар РО МЕ Ав Міді

7 Но «ее Ов «и» «ай» ДНЕ «Дій» Ното зара «а Бо аоівсдаоє Шасосядес ссссадєто посоїюнссссеадоссадеє соссаосвіс 5Оо ассідсадсо дсджаассї пдослацава асоїюсаси доїлісаоса даоюсссдює 120 сацессссо юсідаюаї сізсдвсуає аосавсядює сслосдаст сессдвовою Во нсадсвоса дсзасвосод свасаєсоєсє асосідвоса Іслосодсасссвоосцвю 240 дасцводесо асіютаєію ссадассією дасоодаясс спасе сооо совдассвеає 300

Фойсодсо дядддассва ойаассдіє сів З «их 53 «ох 11 «ий» БІЛОК «аа» НОото «арен «а Б вегбесініви теме вет чУарцег а еко сту сніп

Тієї Ав Зег Це тіж Суз Зег ох Аяр азпі ви сут ух ув Туг УВІ зо

Сі прі св Єіпі ув Раз св ов Вегбго уві ема де тує

За БЕ 45 дер Авр Зег Азп АРо Рто Зег су Де Ро Су Ага Рпе Зег Зу Зет 5О 55 во депоВек слу Авп ТЕ А Тгі ее тпг бе Бек су Тв м Аа МЕ!

о то її во

Авре А АБО ГУ гУуг Су СВІ ТЕ ТРО АБУ дп Ра ТЕТ

ЗУ С Тог Аа уд пес сту Су Прі узієц т У ен «М» пай «11» і соій» БІЛОК «ді» НОото арена «а» ІА зе ож АБЗ Азпівнізу уві ГУ Уа СВ

І З Ще: «а» 535 «ії є «да» БІЛОК «ві З» Ното здріеня «аз У

Ар АБО зег Ап Ага го Кег ї 5 «а «вт» їй «а: НОото здріена «АД» БО св гг по Авр су АБ го у ТВ Оу ОТ Аа Мді 1 Но Не кад» 5 «ах 35 «132 ото «арепе «ДО» Ба ааоцівсадє есолоно спосодаоюд сюопісвос садосоосаа ссюецосю Бо ксесоссо ссссодай сесснсвоє зоастсосса аасіююі осоосвовює 0120 ссаджазаз дес осбієстсс вісаодсвса псооцієсіданюсвстає ЯО десоажслого юдаодоста опсяссиі зосалудаса яслослесвза сесссюнає 0 вай слав ясадоєювио поссчвопає аосоосоюі аск оссососаюсяє 0 З сесавсоєста мама чодссалвцє асесідоава садідвоєіє а З «із Ба «11 1У «Мао» БІЛОК «13» Ното варена сш Уа п ецівн сю его су чує еи Уві с Ро сту у 1 5 ре 15 зе іесцАпіенегсув Дії діа Зегоїу Ре ПЕ пе зе ще туг о 29 за

АБ АБИ По Уві Аво Аа А Ро су туз Сен см ттроуві

За «о 4 ве інгзесег ту сегогуБегіеценве т укАнАо ет У не щ да уз БМ Аг Рпе гг це Бе Ага Ар Ап Бог ук Ап Тегі є гуУг 7 та во гео А АБн сет ви Ар АВ ОН Або г А У ТЯ ТМ Сув

Ге ча 5 ака Ага Не НІ НІЗ Ар РО МЕ Авр Уяі Про оп су пЕгіец тю ще 1 чаї лк Уві Бегесг «а» З «1 б «иа» БІЛОК «Та» Ното зарепа

БегтТУ Ав Ме Ахп

З 5 «10 «ії «їх БІЛОК «аз Ното зарепа те жегту Зесож зе ец нені ту Дія Ао Зег уч ук 1 5 І) 15 о «210 Бах клі В «ш1?» БіпОоКк «вій» Ното заріепе

«а а ще неон Ер еко М Або Уа

З 5 «3» аб «Мі» 33 «13» Ното задіеле «аз ав заннсолосідасссвосс сссслосцю адсоюсссвиюєсад соска Бо зесєюєтосо дслаєвасс сососаасна воюса оцсвосвозссесю 1 своїсссссо юсюдея сесозсояс носласяооє ссвосодсві ссссдвоваю 180

Нсвоасоєса дсластююоє савслососє ессідлеся оюосодсассоевооссаю о пасчадессЯ аск ссаонесід песодовасссопаспасоюо соаовестє 030 пюйслоса пдапоадассяа пбааєсоіє сія 333 «з ау «Же ІЗ «іже Білок «1» Ното заріеле «а у

Бегфіесщіво тигізю Ре Ро БегУлЕЗекє Уші щег Ро зі» ій 1 5 Ще 15 тА щегетік су его АвоАпівцс у ук є ГУК УА 2 25 З са рім поті ув сту сп зе бгто Уа Бе уд ве гуг

Зо чо Ях

Авр Авр Бег АБИ Аг Ро ве оіу ее Ро ОВ Ап Рбе зег слу ве

Дкпозегіоу депо А ТПГЕ ец тк бе мер су Пе В Аа Ме 70 ТБ во

АБО АВ АВО Тук гг оСув ОН ТАК То ер св Аа Ро ТАЄ ВЕ

СУ Си ВЕ АБИ УДЕ РНе Ну У ОК гі ув ец Тег Уві ву «о БВ «4» «діа» БІЛОК «24132 Ното здріепх «ЩО» БАЗ зе ож лез Азпівновіувіув ту уд и 1 5 М «40 це «їз «432 Ното заріепа «ап» БО др АБО Вег Ап Ага го Зег 1 З «40» 550 «дз 4 «дже БІЛОК «132 Ното харіепа

АК БО

ЗА А То Авру деп РРО ПС Т ЄМУ СО ТА Ал май з З тв «ее Ба «ої» БИ «аїЗа Ното «арене «ад» ва падочсадє сівдацаю содсоднодя сюдіюсвоєс свдосоосва сова Бо іїссюєаєса сессодай сассисвоє яасіясоюся Ювасюоді ссоосяцаєс 20 ссадосаною дссюдато соіссасс аісноссвся осерюсассасаюаюсяє тяй сгастєвосє всвіцосна сисассаю восадодася зсаосазова сясосає Я сюсзаноя асазосідво поссозосис досессокн ассюсосссосаюсяю 0 ЗО сасцаєоєья дві дапеслодоє асосідоз сацфоває з нЕу «оз о «а» 17 «іа Ното зарене «ВО Й ее Уа св іецієн (сю его М У ец ма сп то Сну СУ

З З т їв зе фенАщіви щегсСуз й Аз Зегоїу Рпе пк РНе Зег ще Туг дме Ап ру Ага ст Ав то ау уз у еи СВ рома а ай 45 зегтйге зег Не вегогу Ні Ні Де Заг Ні НІ дар Зег Нв но; но Бо

НВО АщЧЕРНе ГНЕ ее Аг АЗрАВІ Вегі у Алое Буг

Б5 та 75 що іенст а Ач«пвеггец Аг лі о Яр ТЕ АБ Уві гУг тУг ув що З З5

Аз Аг бе НН Ні АБО Ро МЕ Ар ж Трросму сі сну Прі ву

НЕ 5 з

Уа! гг ма ее Вег «ей» 553 «фії 5 каїЗ» Ното зар «а» 553 щег ія Ав Ме Ар

І: Но «Да» 5 кар» 17 «й БІЛОК ка» Ноато заріене «Да» 554 ті не цер Ні Бер ЗУ НЕ НЕ Че Хе Ні НЕ дер зег НІ: НІ: 1 5 М; 15 «1» 555

«вії В «ай» БІЛОК «1» Ноато варене «а» 55

Ще НЕ НЕ Або Ро Ме АБО УВІ

З 5 «а БЕ «1» НОото заріеня «АЦз аб аденєдацс юдассслоєс ссссаосою зосоцнссссадоссавнс соска 0 Бо зссиювосо аспасавосї пддсазодаа соєю оцізсвоса деедсссдює 120 спа ссссо кю сіяспясоює досазсзцюс ссвокпос соссововою СВО невоасодса пасаасадсдо сазсассоєє псссідассвісвасоакасесююсов Я дасодлвоадєса асіжтаєт сслозосіда васоосвасс совет соповссвеє 000 сішневосео пдадодяссва пбаассою са За «ій» а «кої «1» БІЛОК «13 НОТО аОіеНе «аз ау зе еосощіву ПЕ ечЯа Ро то бег узі Бег Уві Бек гг сту Сип

З З їв 15

ТА Бе Є ТК Сув Бегоу др АБпівц су уні ух Гук В са тром са СЕ ух Бтоу а его Уа ев) УвЕ ве ТУуг кр Аа Зег Ап Ага Ро ЗегсЗу Бе Р Си Ага Рів Зегзу вет оо 55 БО дап ек сзу депо Аа пгЕ ет че Бегозу ТК З Аа Ме! дер Ав Ар ту гм Сл ап ВЕ Тр Авр сту Ав РО ГТ це за 5

СЖу СВО ТЕ доп уд Рпе фену ОК п узівн т УФ ен «о» БВ «їх «ій БИК «Та» НОтО «арена зЗегом АвраАвпіви у ув уз Туга св 1 а нія: «о» Ба «їх «ій БИК «аа» Ното заріене лер дар зегАзп Ав Ро Зег 1 а «ох» БО «т» Я «12» БіпоК

«13» НОто варення «аз БО ях ПВ тр Ар у дав Ро те Тв НУ СМ ВК Ав ма ї З Не; «айв ОЇ «їз ЗО «2» ДНК «233» Ното зврепа «а ца длоадусноє дсдвово содсодаоою сюдююадс сводсоосва сеювоєю Бо іссврассо ссосодай сеєсисвоє адсіясдєса юнеасіддо осооєсяодеє 20 ссадосляада ассщопвою одннссасє пісвасвклоспддсаст оса ВО

Чдеспассяєс акаюсво дисассвіс зосадддлся псадсалова сасссннає 0 ЗаЙ тідсвоніда асаосстно пдссозлдяе ассоссуєн стек осссосяюесве 0 З тасоаяссстів за доапссадддє ясесізвіая саціовос з За са» Во сеї» 117 си» БІЛОК «іа» Наво зарене «аз оо січ Ул Сіпівцієн С Зег ст Ох Су ен у стро СУ Сх ї 5 та 5

ЗегіецАгвівноЗегсСуз й А Зегозу Ре п Ре бегбегтуг 2 ще Зп

Ага Меї дап Тр ові го Св Аа РО Су ув СУ во СЯ Тр Уві а да 45 ще тт Ве заг Гук еегіу НВ ец бе Ніз Туг Ав Ар НЕ НЕ я ва Б

Не ОБ Арепе ТК в Бе А АБрАВАа епі ув АЕп ТЕТ ен гуг 55 то 7 о

Ееців Ме Аза егі ей Ап Аа сів Аа г Аа УВІ Я БУГ СУуВ ва що 95 віз Аг Ве ЕН Ніз Ар го Мет Аврохаї пр сСву юс ТЕ до 105 ЩІ

Уві пк ма Бе 5еГ «ДО 63 «із 5 «вис БІЛОК «й» НОтОо заріенте щег гУг АВ Ме АЗА

З з «її» у «їз» БІЛОК «аа» НОто заріене ка» СА тАгйезег ту его Нв ен це нів Ру Аїд Аве НІ НЕ НЕ

З З т ІЗ

Су

Зоо

«ий» оо «и «10» БІЛОК «13» Ното заріене «АД» 555

Ще НЕ НІ Або Рго Меї дер УВІ 1 5 «ай» а ка» З квїйе ато варіспе адаєсдає дшасссадєс ссссадєтю пос сссадоссадаєсоссвосає 50 зесосвласа дспосяассї доадсвадана саке осісваса овадсссоюю 20 споїсссссо сюда сіяспасоє посазсацес ссвосдосагссссововою БО

Нспосодса освасвасод савсассоєсє асссбвнстісвнасоосасссаоддсовю Я свгсоалоцсса ясіютаєт ссловосює оасосозасє соєю соловссаеє 000 сідйсодосо заадоясстя попзаєсте са 3 «10 у «да «212» Бідок «вже Ното каріепв «АдОз ББУ зе і зщшіву тс Ріо Ро Зег уві Зег уд век Р сфу сп

З Но 16 15

Тік Аїд Зег Де тег Су зег бу Ар АВпівец су увіуз Тур Уві баз пр гг са СВ ув Ру сму сп зек то Уві ед УвЕ ще гуг

За за 45

Аво АБО Зег АБИ Аг Рго зе сту ВР ЯН Ав пе его ет адап щег сту АБИ Б ліз піцу Те Ве зер о Епг СВ АБ Ме дао А Аво Бур гуру ОБ ТАЄ ТАЗ Ав ОВ Авв ЕТО ТАТА

З 5 су іш Тог Ап уд Ре су Сам у Тпгіувівец ту еу 1 5 15 є» БА ел «ла» БиЮшЖ «да» НОото зарепе «А» 58 егсзу дерАЗпі ен уві ув Гуру сп 1 З І «1 Бо «42» Білож «АЮ» 55 вар АБО Зег АБ Ав Бгто ог

Х -

Кк -

«а» що «її» а «їй БІЛОЄ «Я 57 с Тег то ер у ва Ро Тег От Су ТР АБИ Уві 1 5 юЮ «1 о «її» ЗБ а це дадоєєвоє сівдеово содсодацюю сіюдоєноє споосодетю ссідацюєю БО їссюсасса ссссддай сесспіслоє поастаслеса азсюопосодосадаєє 0120 ссаапслада пссівдаєі одцієсасс яісядснюс асоодієса сакаюсає ВО дседассеасц ідсвідосає пйслосає яосасцювса ясаосвадла сасссіає ОО 9о сюслоноя всллосваю поссолодає воесоассоюи встає ссосяюсве 000 сясажесів юкожеме сооссядлоє асесіюіа сацювасі я зи «а» и «112117 «й1а» НОото зардепа «ай» ати би в півнів в ес ме мі ен уві Єва Ро Сяу Оу 1 5 Ю т звівецАгівги жегсув А Аїд Бе Ом еВе п РН Бегмег Гуг дід МЕ Авп пр Уа Ал с Аа Ра су уз СЯ ес тр

За чо Бі

БегтТІе Бег ту Ні сту бег Ні Ме Зег НЕ А аа Нв уд 5 5

НЕ БУ Ага РНе Тр Ве Бе Ага Ар АБИ Бегі у Аа жів ТУ

Бо 7 те Во

Бенсп МЕГА бегі ец Аго діа СЯи Аер ТП діа Уві тя тугСує

А Аа Ще Не ННЯ до Ро Ме АБО Уві пром за БМ ТогЕ ен

М ее їв

Уа ЕЕ уд же Баг «Й» Б «й ї»5 «ві» БІОК «132 НЕзтОо заріепе. «ам З ше ТЯ А МЕ АБИ 1 З ка вия «1» ТУ «їв БІЛОЄ «ДО» 574

ТВг есе бук Не Су ек Ні Не хе Ні Ах ер УдЕ Е ї З Ще ї5

«оз п «яті» «ий» БВНОК «Кі» Ното зарене «З» 5

Ще НЕ Ні Або Ро МЕ Ар ді

З 5 «ДЗ БВ «їз 33 «ій» Ното зарієпе «ВО» 56 ашясоноє ассесадос сссслосов яосоиссссподссядассоссвоваю бо ассиєлусо дсежвассі позосаадава Мсюсаді одсадсалазосссоює 20 свомесссо века сівсовсдає восласвоос ссвососсвЕссссолою СВО псассподса дсядсадсод сазсзесосє осів пасок асссвоюсовю Я пасавдаєса ясістаєю ссядассюаю пасополасс спосоасода сопоассвеає 0 ЗО пдйсдосо дадповссва пчавесціє сід 33 «и БЕХ «вт 1 «12» Бідж «13» Ното 5авіенае «ай Бу зегіеснівнтиг сю того не Уа цег уд сег ЕТО С ІП

Зо5

1 5 то та

Те АВ Заг Де тк Сує вегоу Ар Ап СЯ усі ув ГУК У 2 НІ ЗО яп Тпрогуг бій салі ух Рус у на зегета уд ви Уві Ве туг

З ай о дво Ар Бег АБ Ага Рго зегсяу Де то С Ага Ре бег ох вет 5О по Бо вл оБекісЗу ел ТИР АЮ ТИРЕ ен о паг бе ее су ГК ЗВ Аа ВДЕ 65 то 75 ВО дер Ав дер гук Гук сту Сп г ОО Дер сту Ава бо ТВОЄ що З яу С ТВг Ав У Рпе с У ОК гі увів те Уа ве

КЕ. яв КА; «Я» БУВ «її «їй» БІЛОК «вій» Ното харіеть «ОП БВ щегізуУ Ар Аапіви сту у ув ГУК асп

З в НІ «а» БУ «вії» ї «ати ГЯЛОК «вій» Ното завріенпе кр вер Бег Ав Ага Рго ет

«ВИ» БО «а» БІЛОК «1 Нато харепе «М» Ба

ОМ Ту гр Ар у Ав Во г ТАгОСЧУ Сни ТАГ АБА а

Її З ЕЕ «ДО» 5 «їз Зо «132 Нато сарі даод'асаоє юсідедео сдосодадюд сеюсаює садосодсвоа сс оє о кеюсоасся ссссоцяВ сесснсвос посісесса шласод ослостлеюює 120 ссашюлавтоссюоно даиссвос ашоосоюс пев ока саюасьвює 8 сясажяює вслідосал писав аоссоддася зеадсладая сассснняс яю спсаоаща асадєсідаа сдссовадас яесоссоюн асіявсідсосссосаюсяс 0 ЗО сведасестів дан сооссадаює ясосіда сао я З «а» ва «ії 117 «аа» БЮОК «1» Нето зареяпв «ад» ВУ

Си У освпіеціви сов Зег ст сб мі еи ді сего єЯу МУ зегіекАтщіву ер сув й лід Зегсчу пе тре Зеганег ТУК

Ака ще депо Уа Ала св Аа го су уз СИж вц тпз ді

Бест бе цег тує єму Бег Не Ме Бег гу Не Ар зе НЕ й по ме

НЕ ОК Ага Не те ег Ап Або Ап еегі ук Ап гі ви

Ба то 75 Во

Бевсіп Мер аАзпЗегі ей Аго дід Спи вро ВГ дія Уді ту т Сув

Ав Ага Де Ні Не Ар Ето МВ Або заг про у іп сту пг гц що т Ещ)

Уа Ж ен же Бег 115 «1» ВЗ «я» «13 Ното варена «а» БАЗ

Зег тм АВ Ме Ап 1 5 «10» Б «а ту єї БІДЮК «13» Ното заріена

Тгне ве ти Не Су Зеє Ніх Не Зег тут Ні Ар Зег НЕ НЕ 1 В 10 15

Не «Оз 585 ке» В «иа БІЛОЄ «а» БНО

З З

«10» Ба «а1Я» Нота «зріене апасонос дасссадєс ссссткою осот гаоссвлеє соссая 0 бо ассиквусо пес вассі додслаозая соєва ооБисяоса давосссвюю 020 сашєсоєсо сідоюа! сбзсдясовс зосласводс ссаосоост соссовсяою Во несадсодся дсявсвасов саєсассоєс асссілаєся спосо ассслодсоню 0 596 дасолодеса асстнта ссадасса дасопцлаасс сопедасода создассває 0 ЗО дівйсоосо дадодассва сувассціє сій 38 «0 БВ «1113 «й БІЛОК «1» Нота зарена

«а» 58 зе бесімівн тв ою б Рг зегчагвег чарзеє Рг ту сел й 15

ТЕ АВ Зег бе ж Сув Бегоу Ар Аве ув ук ТУг Ма сла рога Сі у Рго бу біа Заг маг ее; Уа ве гг

З 43 45 дарАВо ЗегАЗа Ага го вегслу ЕЕ Ро с Ак Ре цег у Зег

Ал озегоу деп п АБ Ті ецз тк ве Бек С Тв 3 Аа МЕ!

Аварія Аво губ гу су Я ТАК тво Аве СВУ Ав Ро ТВА су в ТВ д5п Уві пе сну сЧу ОЖ г узівц т У ви цю ще їж «Оз иа «віт» «їй» БІЛОК «вій» Ното зарепа «щи» 535 зе су АВоАЗпіви су уві ух ту Уч

З З Не «а» «діа» БІЛОК «іа» НОто зварена

«а» ОО вар Аво Зег Ап Ага Ро Бех 1 З «1» ОО ка а «їй» БіпоК кий» Нота зара са не Тер Авр су ба Ра ке ТК у 3 ТАК Ав ді

Ї 5 В «ай «1 В «12» ДНК «ота» Нота запіеле «а» що ааадіасаоєс юсволола садсодадва сюдіосвос садосвосадссювдосю Бо іссосаєсо сессдоак сеасснсвос пасасосся Мдазсщепі ососсадоаєє 0120 ссадосладо пес осіієсвес дісвосіюс асодостсса слісвоасв Во псоспаслоєс вісвісюто янсося яослорласа всасслодва сасссниас 0 еЯо сесацаєм вслоссюво досссолосес вососсоми асізсукоссососяксвс 0 З сасожеста дозою содсслодає асссодююв сааідносю а З «аз шу «11 «аа БІЛОК «13» Нота зар «М» що

Он Уві св еціерою его чу Сі ера са Ро о С

З З М 15 зе б епАтміви Баг був Аз Аз Бегсчу Ве т Ре сег век туг

З діа М Авпо тро Ага сп Аа Ро су у уж ен ою то Узі

З БІ «о ее Тл Ве Бе тує Ні ву НЕ НЕ Ве обег тує А Аве щег Нв нів Ні Ага пе т Ве баг Ап Азов Ап епі ув доп жі ву ТУ то т во ец пе Ава Зегі ви Ага Аз сЯН Авр ТАаг Аа уві ТУ ТУ Сув діа до це Ніз Ні Або то Ме Дер то В и см пе до Б що ча тіж Ул Бе Зег

Еш «а1оз Ба «115 «12» Бінок «ій» Ното зарієпе «Оз ОЗ

Зег гуУуг АЮ МЕ Ап

З но «роз Б «вій «12» ЕЯЛОК

«вт» Ното варене «ОО» Я

Теле свег гу Ні сту Бе ЕКЯ де Бек ТУГА АБО зег Ні НІВ і 5 Ще йн не «оо БВ «ка» «до» БІЛОК «ві» НОото заріене «а» 595

Ще НВ Ніз Арго МЕТ АБО УВІ 1 но «раз БЕ «їз З «2122 ДНК «іа» Ното заріене «КО о вдова є шінсссвоєс ссссвосою восоюіссссадоссвоес соссвосяс 0 во ассосвоасо псоаєсзаєст подслапаза соесаі поиска далосссоюю 0120 сацієссссо Юсвдаща! сіяспвсоая яосаасяоюєс ссадсоюсяі соссовоноюд Ва нсвоасажюа досвасиєта сазсассосс ясссвюса свосоосасссаросояю 020 сасчаоассо астастасі сспоазеод дасодоалваєссдасокодо соловссвеає 000 сюйсоадсо дадоласста диласстє сія За «102 БУ ел «2» Білок «13» Неато задіеня с ЗУ зегфесішіец тп Рез Ро Зег ді бег уві Бег РТО МУ Сі ї З о ї5

ТА Бег це ПЕ Суб вегізу дар Авнісцюуі узі чує ТУ Ул

М 3 са пор ТУ ва іп уз Ро хм Суп чего Ум ве уд Ве тут

За БУ 45

Авр Ар Зег Ав Ага Рго Зег зу ее сі Ар еле зег ОК аг

Вдп ет су Аби п Аз Тгі ву ту Ве ес ОБ г А АКА Ме

Віз о та ВО вро Ав Або Туг тугу Б ТА гр Аерісзу деп РО ТНГОТВг 85 Зо чо

Су З ТЕ Ап уд РН Су Су ОК ПЕ уч Бе ТК УЗ ен т о 3 «из» аа «411 1 «12 Білок «13» Ното «арен «Ой» ЗВ зе Оу лярдепівен ж уві ув гуг УВІ Сп 1 5 ЕН «ой» Ба

«ії» «1» БІК ке» Нато влріепе «ад» БО

АБО Аво зег Ав Ага Ро бег 1 5 ке» БО каз А «ай» БІЛОК «13» Ното взріене «а» БО

Ов г гр Або су АБ го ТгОгАг сту ЄМ ТК Ап май 1 5 16 «ад БО «94» ЗВ ка» Ното варісня длодкрсадє Юстадаюню созсодаоюю сіюдідснос саоосодсяо сосною 60 сюсдосоа ссгсодає сасснсвоє засісдєса креюосо ссоосвцюєс 0120 ссвадсладд Дссодацю доссяєс лісядсвює асоопусоєсасиіскіає 80 дссдясаоєс пісяісосто сисассяє аосвлопася садова сасосііяс еВ сюсачяа зсяассідаю поссоводес ассоссоаюи зсеасюкосссостесас 0 ЗО сасдасоста мавісаєю поссслодос асссюодіоз сваїдаоаєю ся З «а» БО «а 11у «йде БІЛОК

«ДО БИ

Св У Зп ецівц си Зегізу Сех сів Уа Ро сту ї 5 і 15 зчіепАтщівц Бе Су А А епосу Рпе пк Ре Бегек Буг дід ме Ап по У АгО п Аа Ро су ув Су ен сви гр уві

За БІ за еЗег тт ее ет т Нв СОУ Не НЕ бе зег тує Аз Або Зег Нв - -5 що не неАлюрене т ке вег Ат АзраАБП Бегі ув асп Пніви ту

Ген сі Мер Аеп Зегіеи Аг вія ЯН Або п Аа Уді ту тм сув 85 Ес 5

Аз Ага Де Ні НІ Ар Ро МЕ Або НВ Тр па обу паге ен то Тв о

УЯ Тег УВІ БЕ БЕГ

ЗБ

«10 БО «їі» каз ОЗ ще ТУ АВ МЕ АВ 1 З

«я БО «її «їй БІЛОК «ій» Ното зарене «ЗДО» 03 тТиг ве зер гу Нв у Ні НІ бе зе тує Аз Або Бег НЕ НК

З 5 те 15 не «о» 505 «їз В «212» Біо «132 Ното 5дріепа «аз БОБ

Же нев Авто МЕ Ар НВ ї 5 «210» Боб «211» 333 «12» ДНК «рі3» НОто 5арівна «ДО» Боб засо васссадсс сссслостю досомисес садоссваж сосзосвіє БО зесюслсо депиастаєсї соссвацава сою опа аоса савосссвює 03 садієссссо соді сеюдасоює осласалос ссаогсоссвісоссовояод 180 йсакофа дсавсяосоо саасиссоєс асосмнюса кажожкасссводсовю о сасоаваєєса ас ссяпдассюд пасоддяасссововюода соповєсваяє 000

Чейсодсо дадодассва обнассоїє сія з33 «1» БУ «а «іш» БІЛОК «Я» БУ зе зе ще го То РЮ ЗеГУні ме Уді вер Ро ту сій

ТВгАЮв Бег в те Сув бегоу дярАвпівн су у м БУГ В с гро гуг бЯп Е ув Руо су Єна зегббто Уа ец ув Ве ту вія 40 45 вар АБО Зег АБИ Аг Ро зег ух в Р Ощ АреРле щег ху Зег но. що ба

АвпоЗегсху АБ Пк Аа пе ецо т бе Зег Ом Тр 3 Аа Ме! то т до

Авр сін Аа Авр Тут Туг Сув Сіп ТАЄ Ттр Авр СУ Ав Рго ТАЄ ТАЄ 85 що це

СК ТАС УРЕ у СВ ЯУ г ух ер ма ев то о че «аз БД «їз кає» БІЛОК зЗегіу АБраАвніви ОВ узі Туг уд Сп

Ї З а

«аз БО «вів «Ро» ВІНОК «Рій» Ното заріепе «ДО» вда

Азр Авр Бег Ап Аг Ріо вет

З 5 «210» ВО «їз й ката» БІЛОК «рі» НОото саріене «ие» 10 сп ОТ АБУ Ал РРО г ОП ОО ГНЕ Аа жа 4 5 юю «ше В «11» З «різ» НОото заріепа «ад» В даасідєтоє ярсіпдвово свосодеююю сіосіосадє сяодсоюсво ссювоюсю во їссюроссо сссадяй сассйсвос адсіясоєсв шнасіддді осоосяодює 20 єссацосляою ассіддню союиссясс аісвосіяюс асо ося саісвосівє ВО сюсадаюа асадосідно дассуводає зососсцід сімю ссостюсяє ЗОВ сасоясосів їдолісєвст водссаддоє асссіовіюа садно З

«Ро» 815 «Дії» 117 «иа» НОото доля «ЦО» 81 їн ма сітієцієвєи си Бе сЗу У Свіев Уві ов РТ сну Сі

З 5 НІВ 5 зегіегАгщіеняег сь Аа Арх Зеготіу Ре пу Ре Зегаег тує

Віз Ме Ача прі вла сп Аа Бгто су уз у еца ся То Уді

З 40 45 дег тп Ве хег тує Ні у мег Не Ме шег Гуг Не Ар заг уді во 55 БО нене А пе твг Ве зег Ат АВ Ап Зегі у Акп прі ем ТУ а т т5 Во бе ою МеБ Аза Бе ей Аго Дід З Аво ТВ АБ ма ТУ ТУ Сув

Аа Ага бе Ні Ні дар Ро Ме Азо Не то су Сми Яу ТагЕец то ще зо

З ж Ущі Баг ще 315 «з 13 «аз 5 «212» БІЛОК «2132 Ното здоіепа «В 13 зе ТЯ А Меї Ап

З З

«10з БІЯ «її «а» Ното зареяпь «а» 614 тигЯе ве ту Не Су Беє Ні Це Бегтуг Ні Акровег Уді НЕ

З я 15 «1» 815 «я «з 15

Ще Нв Ні дор Ро МЕ Або НЕ 1 5 «10» БВ «ва» Ноте варіенв «а» ве здівнелвоас шасссвасс ссссвоссю зосососслооссванс соссвоєв 0 Бо ассюсвусо пса подслаовяа нео юшса пос леса ллосссвюю Те сацієссссао шефа сізсоледеє восласадос ссаосоцсвссссоловою СВО псадсодся дсласвосод свасвосоєс яессідасса свосоосасссасосояю 0 2о дасоанажсса асвсіаст ссядассюо пасоодвасссолспасодо соясассває 0 ЗО аклсдосо плодоассав дбзасесіє са За «азу «ої» «Да» БИК «43» Нето здо «а У

БЗегЗесСВщіву Топ Ро Ро Бег Уві Бе Уа жег Риму сп 1 не Ще: ІВ тп Ав цег це тік Суб щегізу Ахо лапієц сті ух ув ТУ УВІ є єв, ше «АХ й о св гру она спі уз го у стіп БегРго Уа уд Бе ТУг

Азвр Авр Бег Ан Ага Ріо вегоу Ве Ро о А Рпе бЗег у Бег

Ап щег оу Ап опе А ТИГЕ ен тпг бе бег у Того АФа МЕ! ща то 75 що

АБО ОВЕ АВ АЮ БУГ Бугу ов ТЕ То Аво сту дав РО ТВЕН йо Зо Зо су ТВ Ап Уа Не сну ту ск пі узі ен тег УМ ен то 5 ЕВ «аз 1 «1» 1 «ий» БІЛО

«ад» 618 зег ож Ар Ачпівено ув уз тугу и 1 5 о «10» 819 «11 «13» НОто вдренпа «ап 15

ЯБр Аво Бег Ап Ага Рго Зег 1 5 «210» 620 «Вії» а «2132 НОто заріепе «ад» 2 с п р АБО сх Ав РО ТК г ЄЧУ СНИ ТИ Ав Же

З 5 то «10» БІ «ії» Зо «да» ДНК «13 НУтТОо заріепа «Я вої довадосвоє щдесісувова сдосодадвю сюдіесноє садосоосад сосною Бо ксесоссо сссодий сасснслос зосьюсюсв дласосо огсоосвеюює 120 гсваєсзнод яссщовою довиеслес аіслосиєв содою оансвостє ЗВО пссджадсо іднадодсна опсоссає аослоєсюса ясассяядна сасесідіс 2 сюкадтоя асяЗосізо дассоадовє ассдосоюі астаєвкосссосяюваас 0 ЗОЗ сасдасссівз ішдаівю додссаодає ясссіддіса єсоїюсіся За «В о» «1 1 «ей» БІНОК «в» Ното заріепе «Ве ЕЙ са сімвівецієвн св ес с су Су ен м сі Рось сх

З З І 15 зегіегАщіви зегсув А Ав Бегізя Ре п еНе Бегеег тує

АВ Ме АБИ ПО УВІ Агар зп Аа Рг У ув У ен Ям Тр У 35 КТ ла «еп тп ее туге сту епі ее ту Ак Авреаег У ца 5

Еув у Аг Ре тіж пе Бег Аг Ар Авп Бегі ух деп пів Туг а т то о

Ген Ме Аза епі о Апо Аа сін АБО Таг Аа Уві ТУ т уг Су

А Ага Ве АБА НЕ АБр' ето Ме АБр уд прот ом су гі ен щО що ЕН; уд п ча Бег БОГ «яз во «дз «іде БІК «ва» Ното заріене

БеГТЯ Аз МЕ Аєп

З 5 «вій» во «11 1 «Дім БІЛОК «213» Ното завіепа «ай» БО

Тезе зе сту зе ви Ме зег тя Ав Ар ес У у

З 5 10 15 оіу «Дій» БІВ «ки» В «212» ВідоК «21» Нето аріене «а 25

Яе Ап НВ Авіа РГО МЕТ Авроуці

З з «Дій» БІ «11» З «1» Нето яарівне «по БО адціенсоанос дасссвосс сссспюсою лосоіссссадєслоаю соссаоєсяіє БО ассюєвласо асоаєслассї содсавовна асоїдсзої сфасвоса дзадессоює 100 салюссосо всіошаві сізсозсдас восласвоасссвосодсіссссоадада Во псадсодса осласадела сласассоєс жесодссаісюсоювссвдосста 0 ся дасозоадеєсо асіясіяст ссловосіва васосовасє солежасозспадассяяє 0 ЗОВ дівнсодге дападяссяя осівлюсо сез За «1 Б «ката «12» БІЛОК «13» НОТОо БОЄМ «а» Б2у зе ве окре пі Рез то Бегуві зег Уа ве Ро сву С

З 5 І: 15

Ти Ав зег це Паб Суз Бег СіУ ДераАзпівцізу уві у Гаї са тру св п ух Рус яу сів бегбто Узі бе) ув ве туг 4 дав Авр Зег АБ Ак Ро зег сЯу Ме го Св АреНе Бег СМ Бег деповегоу Ап ТОг А Тр ец о тог ве Зег слу ТЕГ Аз МЕ

Ба то то Во

Ав СО АВ АБО ГУК ТУ був а Того Авр СВУ Ал Ро ТВ Ні 85 КВ; з

Су ОН Те Ава Уа еле су с с пе увів пк УВІ ву що 5 1 «а» БО «вії»

«діа» Білок «дій» Нота зарепе «» 52

Зегіу АвраАзпівсц ом укіуз Тур уд п «3 БОБ «її «ай» БІЛОЮ «Я Во дер Аво Зег АБ Ав го ве ї З «і» ЗО «йи1а» БІЛОК «їй» Нопто зарена «Яд» БО

Св 1 тер Або Зу Авп Ра 1 Ну сві Тк Ал уд «0» ВЗ «їх З «Р12» ДНК «а Б длодієсвде юйодаово сддсоднодао сюослос слодсдосяо ссідяоюєі 0 5о нсюсоссо ссгсодай сесснсяоє лоасісоссв вас осодсоадююєс 0120 ссдоєсладя оссюваю дос саєє аісяосьика дсоосісосі свесвостє 3180 досоавсацєо двадодсяз айсассвє адстпоюодаса асаосдадаа сасєсідю 0 сісяацеєая асядоесюво воссолодає аососсуюі встаснюссссосаюсвс 0 СО «10 Б «118 ії «аж БІЛОК «13» Ното здріепе «а БО

Сн ув св івцієцвіяи зер сяу СБ мі ен У со СХ СУ

З 5 ю т зе бе Амщівми зег Су ліз Аз еп сЯУ Ре п Ре сег бег тує

Аа Ме Аспопо УЯ Ага зп аа Ро сту ув му ен с Его ак зе Те БегтУ аеро епі ви НЕ Зег ТУ й Авровег Уві

Еув су Ага пе тк Пе зег Ага бар Авпозегіує Ап тегів тус оо то їй о

Еецзв Ме Аа Беге е) Агу діа сни Аа 1 Аа Усі т гуг Сув

Аа ага Не Ніх НІ Ав го Ме Ар уд пр У ОВ с ін є ву то о тю

УФ Ж У зегЗег «В1Оз БАЗ

«12» БІЛОК «132 Нато каре «а» 33 щем АВ Ме Ав ї ке «0» Я «їз 17 «1» БІЛОК «1» Нето здрепе «ДЛ» Ба

ТВгЗе Бест бегсіувегіез де Бе ту Ав Ар оБег уд ух ї З ш їв

СК

«а» БО «ії» «їй» Білок «ої» Нота запіепе

Ще НЕ Ніх Ав Рг МЕ Ар ді 2 в «а» ЗБ «ії» 333 «ій» ДНК «їй» Нопзо зарена ацвеоос вссслоас сесслсою осо садосстє сессвякаю 60 ассквого псовсааосї одосалозаз весюсаці зомисадсв дладсосаює 0020 своїєссосо юсюдін: стсовсоє яосзасяодс сслосоюсві сссспвовеаю ЗВО псядсдогса асваслосоц сесвесоєє асссідасса спосо асссадоссяю 240

Засдподсся асіюєтаєю ссадассююв озсодовасссовсосспо совонесвє 0 ченсдосо падодассза дсівестє сів зда «1» 637 «рії» «вах Ното зарене «а» 37 жвегіе ші вц тп іп Рг Ро ер Маре ув зегРго су сп ї 5 їв ІБ тії Аа зег Не ПГУ БегомМУ АврАчвВівцоу ув уз Тут ма!

М уж и у й «о са троп сп ув Бо Су суп его Уа ей мар ве У

Б й За дво Авр Зег Азп Ага го вегсу Ве Бгто С Ага рве бег о вег

Ап оБегоу Абп ж Аа пре ей т бе щег Оу 1 пгоп Аа МЕ а то ТБ ВО

Ар ОА АБО тугу Су СОНЕТИ Тр Аво ху Депп РТ ТЕ НЕ з о Тк Ав Уа пе су су у г ух ем тиг Ущ ен

НЕ 05 18

«и» ЗВ «ща ті «іш» БІЛОК «Іі» НОото каре зе су авАспісесціу уз ув УС УВЕСп

З 5 то «я Ба «11 «12» Бі «13» Ното завіена «ЦО» Б кр АБО Заг АБИ Ага РТО СГ «а» Бай «11 Та «Я12» БІ «13» Ното завіена «ДО» Бай 3 пе по Ав зх Ая Ре т Ні СВУ 3 ТАК Ал Уві

З 5 НІВ «Я» За «21: ДНК «щ13» Ното завіенв даддюсацє боднво соосовадюю сідшцсаює садосодсяо ссщедосю бо тссосоєсо сс сода сасснсядс поасбтсосся Юзасюопі осоосвоюєє 120 ссадосааоц дссювою досяг дісвяосіяоє зсдддсвсся сяють СТВО оссдясядєс віспіссво чнсассяє васадооася асодсласав Сас 024 сесвоазюоа асадсосає доссдадюає ассоссоюітаствсвкосссосасвас 0 Зо заасцасесів Іоан оодссвлоцає всосіддієлесоютсь я З «ий» БО «и» 11У «ій» Бідок «13» Ното зарепе «Бо слу у сшіецієн св Бе ом су су ен уд оп Ро су іх

З ре 15 чзегіецАтщієн зе ізя АК Ав Зег СЯу Ре Тк Ре зер ще туг

Дія Ме деп опо Уа Ага іп дід го су ув су беи ми Топ май еп т бе Бег г Ні сту Не Ні зе Хег тут Лід Ав Бе нів

НенеАющРАЕ ТНК Ве зег АгО Ар АБ зегі я Авоп пагіец ут та та ВО

Ген сю Ав Бзегі ви Аг Аа и Ар оп Аз Уві Га Уг ух 5 чо о

Ав Ака Че Аби бал Авр Рпо МЕТ Або Уді та су сп му гі еу 1 ще 1ю

Уві Уа! Зег зег

«аз БАЗ «ро «ід БІЛОК ки» Ното зарепа

ГТУ АЮ Ме Ап 1 не «й» Бай «11 «1 Білок «іа» Ното завіене «з Б

ТНге сег тує Не сну НВ НІ Ве ЗК Гук Дів Ар Вег НЕ НЕ і 5 Не: ї5 «ій» АБ «їз 8 «аа» БІЛОК «ві3» НОТОо здренах «Од» вна

Ще Аза Ап Аво РО МЕ АкОо уд ї З «3» Ба

«11 333 «812» ДНК «Та» Ното заріенае «а зоашсолоє юасссвдєс сссспосовІ лосоюиссссвоссво соссвосв бо ассужюзусо дсп вассі поаофсладназіаспеюво одіансосвпавоєссоє 020 сядієсссса юс! сзсдяєдає аосСлясарос ссаосудсні ссссановою Во псапсодса дсядсадсод савсзесоєс жосівесв слосорсасссаоюєсвю Я сасовадссо встає ссволосюю слспоозасссовескасод совояссвє 000 чЧонсоссо даппозссна осіовссо сів 333 «ВТ» 4 «дз «До» БІЛОК «2132 Ното завіепа «ази

Бегвесвміви пп Ре Рг ее ді Зег ма чег Рг у ОВ 1 5 НВ: 15

Тигр бег Де п Суя Бегозу ав АБпівц оту узі тує ТУг УФ го о за

За по У ОМ пі уз То сжу в сег Ра уві ец уд ве тег

Авор Аби Берг Аяп Аго го Бегоіу Ве Ра ОВ Ану пе Берг су Бег депо легісЗу Ап гг А ТЕ ей тог Ве егіу ТЛ В Аа Ме

Ко ти 75 Во дер ВЕ АВ Азо ТУ гУг Стув СЯ ЗГТ Рр Ако У Ап ро тв Ні 85 в: а їз С ТИ Ап уві пе су су СУ г увів т У ву

ЗО че КЕ: «ал» АВ «щі 3 «0» БІЛОК «13» Ното здо ля «НЮз Бад его АаоАпівец сім узі ма ГугУт соп

ІЗ: «а Ба «1» Й «о» БАНК «віз» Ното здовиа «з БАЗ дер АБО нег бяп Ага бо хе 7 5 «аз БО «іїз 14 «іш» ПІДОК «ві» Нето здовла «Аз о с г Тяз Ав СУ Аа Ро тв НЕ СК С ТА Ах УВІ 7 5 ІЗ: «із За

«а» в даодвеюстаоє юсідезовао соолсодаоою сіосюсадс садоспосла сс о ксюсосса сексодає сесспслоє зассюдоса юазсідоці осдосядоююс 00120 ссадаосзаоає ассоюатію добиссясс вісвдсієс сопостсаясяаосівс 018

Чесоавсвосс ясасвво сочусассяє аосводолсл аслосазоза сасссас 02 сюсвавоз асадсстло поссдада зссоссоют аск осссосаювас 00 сасоавсесіа шов подссацоює асссідовв ссою сія З «ема» Ба «24315 У «ад» БЛОК кий» Нопао зарета «Оз пай

Св У Зп еціву си Зегізу сх сів уд с Ро су су 1 5 т 15 зЗеіецАшівццег сту Ав Ав Бест Ре Пр ене бегег т 25 зо

АВ МЕ Аби прє вла сп Ав Ре су вх СЯ ен сви го ві

Зо чо 45 -ег Те зер бує Не у НІ Ні бе Зег гуг ліз Авр Бек Не не нЕБАЩЕевне ти бе цег Аг Ар Аза епі у Авпопнівц ТУ то т5 о

Гена Ме Авп о зегіец Аго Ав зн бар ТВ Аа Уві ТУг тугу що в. 8

Аз Агу Де АБ НЕ бро Ро Мет Авр о Уді Труп су пів

КН не Еш:

Уа в Уді Бег Бег

В

«ати В «й БІК «13» Ното варена «ЗО 653 зегім Ав Ме деп

Я 5 «ие боЯа «я у «й БІК «аа Ното варена «а» Ба тв цег гук Не Сх НВ НІ Ве зег тує Аз Аа Бег Не Не

А Но т 15 не «Оз во «їз а «18» БІНОК «де Ното здопа «ад» БО

Же доп НЕ Ар РТО МЕС Авромаі

А Не

«в» Бай «їз В «ий» ДНК «ій» Ното заренв «а» БОБ афасовоє шасссеюює ссссажою восоюісссслооссвовс соссвюсвіс Бо асесюсаасо псасзвасс пддсладаза асцоса поБнсзоса шою ссдюю 0180 садієгесса сою сісоасовс зосяасаоює ослососсяісессозолою 180

Нсавсодса дсяасадєда сазсассдсс ясосіднєса сао ссводєсаю ю даспадаєсо асіютаєт ссвовосюю пасодолассспясоссясоо создассває 000

Чксоацсо дапддассва дсідассо сія 33 «о» Бу «а 11 «ай» БЛОК «14» Ното заріене «ВИ» 5 зегів щі ву Тег о Рез то ек уд ще Уві ЗегРго су п 1 З Ще т

ТА зе Не пж Су БегОЇу дес АБпівц су усі уз ТУГО 29 о чо св та т А спі ув то ху сна его уд ге уві ве срг да дер Авіа Бег Ап Аа Ро зегіЗу Де Р З Ага Рів ет Суу БЕЇ оо що Бо деп'ег су Ав АВ ее пр бе зегіу ГГ ОВ А МЕ то та о

Аво АВ АВо гУг губу ОВ ТЕ То Авро слу Аза Ро те нів

Я І ТП Аа Уа РН ОВ СЯУ Ом ПГУ ет Уа ев 1 о У «и» БОВ «ТР» «1» Білок «вій» Ното завіена зе лерадапівеноЯу уві ув тук Уві Сп

З Не то «а» БО «вії «12» БІК «Ва» Нота «зріене «з ве яр вер Бег АП Ага го ет 1 а «Ве» БО «вії» 14 «ДЖ БІЛОК «Ві13з Ното варена «ад» БО їі Та то ее СУ Ав Ро Тв Нв ЄВУ с ТА Ав Уві

З 5 то «вій» БО

«1» З «віз» ДНК «ВтЯ» Ното завріепе «а» во падпідсвоє Ідсісднаво содсодзнаво сюдісвоє садосоосна ссмесюсю БО їссюєдеса сеєссодай сасстслоає восізсдесл іддасіют оспосядоєє 023 ссадосавда ассїдаваМ пакиссасс яістдсікса споді паєяосяю 180 ассовсвасо ляадодсво дпсассає жосадодася аслосзацлаа сасссває ва сюсаєноз аслоссідно сдссолодас аососсоі ас юсосссосакане 000 сясовсоєта позвіде додесаоюює зсосіювова соці я З «а» ББО «11 137 «12» Бінок «вій Ното зе «ше Бо ізн ча Оміеніви З Бе сту СУ Сбмівн уд с Рг у су

З 5 МІВ 15 зе іенпАгрівн Зегсує Аз Аа зе оУ Ве Тк Рае зегзег туг 2 25 в

ВЕ МЕ АБ про Уві Агро Аа Ро су в ув у ен о про мя

З 40 35 ет Зе зегтугзегіову зегі ви йе ет ТУ дія дер Вег уд

Її У У Аа пе тк це зег Ага АБО Ап егіує Ап п ре туї 55 то та ва

Ген вк ме Ахв щегі ви Ага дія СЯ Аке Пг Аза Уві Туг тм ув ща З

Аз Ага Не Ап Ні Акр то МЕ Ар Уві Тер св у Твій ще о мі тг о Уаі Бегеег 115 «а» БО «1» «Ре БІЛОК «Р13е Ното заріенв. «Аз 553 5ЕГ ТУ А Ме АБИ 1 5 «а» ту «12» БІЛОК «дае Ното варена.

ТНгНеБегту Зегсзу зе ви бе зег т Аз Ав Бег ущ і ув 1 5 то Її

Є

«10 БО «ії» В «1» БІЛОК «ід» Нота заріетах «аз Бо

Не Аби НІ Або Ріо МЕ Аве Уді

З но «а БВ «їз 333 «213» ДНК «13» Ното заріепя «а Вей зоащеоює іднсссодсс ссссаостю зосоінссссадоссадас соссаоах 0 Бо весдкадсо пспасяаєсї пдосавонав соєва однсвоса далосссвює 0120 сацієсєссся сідає сіясосвесдає посвасадос ссодсдоса сссспвдвод 86 псеасфсдося асаасвосод саасаєсося асесідаєся ісвосодсасссводсов 0 гад пасовлоссо зсіастаєі ссовсассіда сессессвос сазсосвіда совоасясляє 300 «оз» БЕ «ді» «ої» БІЛОК «від» Ното заріене «аю Бе

Зегбе З вец п РН то Зег уд Бек УВІ Вега В п

З 5 то 15 тіж Аа Заг Ще ТИЖ Сух Зег су аеравпі во Сіуіує уз Туг ма м 23 за св тп У Оп епі уз Рго св Ст аег Р Уагец Уа ве ту

За 0 45 дер Аза Бег аз Аво Рто век су Де ую ОН Ага Ре Бет ЗУ Вег 5О 55 БО двпоБег су АалТЄ Аа ТАКЕ ви тлє Ве Зег су твг сю Аа МЕ!

Бо та та Во

Ав о Ав Авр гбУг бук Су Не РКО Тв Не Нв Ні Рез те Ні 85 0 5 су оц Не Ап У Рле су зу у пк іузівн ти Уа ен ню Не їю «й» БА «1» ке» БІЛОК ка» НОоптО зареекно «о» БВ -ег СОІУ АБрАапівец мі увів Буг щі сів 1 5 З «ай» БО «и» «іо» Білок «діа: НЕЗпОо арен са: БУ

Ако Ар зер Ап А Ро цег с. к «Й» БІЙ «із «122 БІЛОК «13» Ното зарене «а ВБИВ

Не вг тр не нів Ні го пагонів сту СН Ні Ав ма!

«і» Бу «ої З «ої» ДНК «18» Наегто каре «ВО» Бу падфасадє юнодавня содсодацою сюююсадс садрсдосад сідає бо іспососсо ссссодай сасснсвоє восбжоєса драстюді сслосвоюює 120 ссаоаосавод псом оціоіссасс зісвосікс асдодстесз слісвосью 180

Чдесоаслоєс асансєво пбсеюсє восяордаса всадсвзлаова сасосідінс 240 сюсаєтоя садова доссоалосюс аесоссомн асізсвкосссосякає 0 ЗО засодсосія дане сдоссвцдоє асссмюєассоююева З «30» Бу «ої 18 «ід» БІЛОК «іа» НотОо арен «Мо їме уд сіпівцієн св Бе сж ом осшЕ во уд сп о су Ну

З 5 ЩІ. їв зе ес: Ап і ей шегсух дія Ак зе су пе ПЕ Ре цЗегшег туг

Ав ' ме Ап по Уа Ага сі Аа то сіб ув се с то а 35 40 45 вегті ВЗе зе тм Ні Су НЕ НЕ Ве Зег Туг Ав Ахрозеї Нв за БО нНенеАВеНе тн Ве Бег Аг АврАвИ Бегі ух Ап і ен туг

БО то ТБ ВО ен Ав Ахп епі ей Аг Ав Ар пе Ав Уа гя ГУ Су 85 Зо За ід Ап це Ав Ап Ав РУ МЕТ АБО Уа паз су п у Кк еВ

НК ще 15 ча тиж ма) ще щег

ІЕЕ

«аз УЗ «ії» 5 «иа» Білок кий» Ното арена зЗег ТУ ДІВ Ме Ап 1 З «Оз БУ «її «й» Біо «А» БА

ТАгчесег губна сЯУ БВ5 Не бе сег туг Аза зр хег НІ НВ ї З р ї5 «я» во «ий» БІЛОК «іа» НОото зарене

«Ме БО

Ще деп дал Ако Ро МЕ дар Уді 1 5 «щі» 86 «11 333 «2132 Ното зВВіепа «В БТ зоБастює ювсссвоєс сесслоков лосоюисоссадюєсадс соссааю БО асеююєлосо шспасяаосі доцсааонна мюоюсво соціа осаоваоссспоє 0120 свцієссссо юс сасцасдає аосласлодс ссаосодснісесссплоною Во нсвасооса всавсядсод савсвосоєс всосснссв ісесоюсясссаоосдаю 0 сасовдоаєсо асіастаєю ссасвосідс сассассоюс солессяюосдозосястас 0 ЗО «віз Бу «із 11 «їй» БЛОК «ва» НОото заріепе «з Бу зегіе щі ен тегом Бо го Бег Узі Бек Уві его с п

З Бо то 15

Ти Ав цег Де п Суя Бегіу Дав АБпівц ої узі Тмг Ущ го Зо п Тпрогуг бій салі ук Рус у на есе уд во Уві Ве тгуг дар Ар Бег АБ Ага го зегояу Де то Са Ага пе бег сяу вет щі а ме даепоег су Ап БК АВТ ер бе ес су ГГОВ АКа ДЕ

ГЕВ й я

Ар Ош АВ АБО РУ БУ ув Ні ПІ Тр Не НЕ НІ РО ТЕ Ні що ща що су Січ НЕ Азоп уд РпПе му СУ СЯУ гі увієн т Ущі ву «РО» БВ «ої «да» БІЛОК «її НОтТо зарепе «ЩО 8 зегоїж АврАвНі ви су ув ув Буг уУдЕсЯВ 1 в НЯ «де БУ «оз «да» БІЛОК ка» НОто зарепо «а» Ота зр АБр ее Ап Аа Ро Зег 1 но «ДО: БА «ар» А «з» БІЛОК «ій» Ното заріенз «ЗДО» 680

Не пе прне не НЕ Ро Тан Оу З НН Ав я 1 а В

«2102 БА «11» За «аа» Ното заріепь озадіюсяю дсююдвово содсодвдоо сюююєадс саодсожсва ссдвдюоєю Бо ксюросся ссссод сасснсвос восівсоссаз пласт пеостодоє 30 ссвадєвацо дссюцафю поиєсасс зісвостюєс асодосаєсасвісвоютяє ВО десни ан стюаа днсяссаю зосаодолса яодосаяола сяоссас 09 сесадава асвосєюови соссововає ассодсєоію асісюкосссосаюаяс 0 ЗО сасдаасосів поліо додссаддає ясссідоіса ссо сіє я ЗБ «ий» БВ? «дів 117 «212» БІЛОК «ДЗ» Ното варена «а» БАН си жа співців в Зег сіу усі ен уві с Ро су Сх

Ї З то 5 чзегіегАщівн вес Ав Ав зе су Ре Пе Ре бек цег туг 0 2 а

Аа Ме Ап ігр Уві Ага Сп А Ре бу уз су г ев ВЕ тро Уві зег й бе Мег Буг Ні су Ні Ні Ве Зег ТУуг дія Аврозег Ні ща що 5 не не Аг Рпе те ВеЗег Аг Ар дп Зегі ув Ап Півня

БО та 7 во

Кен мег Аза зегі ви Ага від і дер ПАЇ Уа ту Тугсух

Зо За дід Ага Ме аа НЕ Аво Ро МЕТ АБО Уві пре пу гі ен ща 5 ЕН чі тег уві еегег «3» а «ків и «і» Бідрок «вій» Ното зареня «а» ВЗ

ЗегтТЯ А Ме дев ї 5 «щіїз 17 «ід» БіДОК «ій» НОото зареная «М» Ба

Ягче се УК НЯ У НБН бе зе ту Ай вар ет НІ НВ

Е! 5 т Ен «1» Ба «ії» 8 «ід» Блок «каі13» НОото арен

«Аз БА

Ще Авп На Авр Рто Ме: Ар уді

З З

«ее БНО «її» «ід» ДНК «1» Нота запрет «а» БВ аогісдаос дасссвасс сосслосою засос садоссвавє соссаосвіс БО воєєєтасо псоаєлаєсї пдодсаадяна ою оціясваосадвндсссовюює 1 сацісссєсо ся сівспасуює досавсацюс ссзодсдосег сссспаднцю Вб

Незвосодса зсласяцсою сизсассаєс всостювасса сяосоюєясссаддсоаню а дпасодводсса сіті ссжассідо спссессасс ссеасосліоц солосвсває о

Чдшйсоосо дадодасста деіпассою сія за «1» БУ «11 1 «12» БІЛОК «1» Нато дра «ай» БВ щегів сі ен тою Ро Рто Зег ча ет уві зер то су С

З 5 1 15

ТА Зег бе пе Сує зе СУ Ар АБ Бе Сумі чі ув БУВ са тр огя са і ув Ру ну п ЗегРто і ес уві Ве туг

З а а

Авр Аер шег Ах Аг Ро нет чу Де Ро С АД ее его Бег

НВ що 5 деп еег слу Асп Ті Ат ен то бе Бет ХУ ТЕГИ Аа Ме о то то БО

Авр ОВ Ав дер туг тує су Ні Тр про Ні 5 Ні РО ТБКОННе що о с ОН НЕ Ап УВЕрВе с у ОТ гі ув ве тир Уві ев що В о «й» БВ «12» БЛОК «13» Ното «аріене «40» БА зе біуАараапіви ст узіув тує Уді св 1 но КН «10» Б «А1ї» у «13» Нота яаріене «а» БАЗ

Авр Ар ВегАва Ага ето -ег 1 5 «13» Нота заріете «а» Бай

Не пе р Не Ні Не Ра ТВ Нв сту 3 Ні Авп уд ї Не іп «Рід ва «вії 35 «13» Ното задля «Да» Ба салаціасаце юсісдадяо садсодвода сюдіосвос садоспосав ссювдосю БО ксюсассоа ссусодай сасснсвоє аоасісдеса Маасюдоа ослосвоаюеє 0120 ссаосввоцч песосате дониссасс аіслосиєн осодсюстонісвосіяє ЗВО дссажаєц далося ойсассеє зослоддаса сасладаа сасесюнає 20 сідсноаведа ясадюєюта доссоадювє вососсоюі асасукосссосвсвас З сасдвсосія юдациє доадссадпоє зсссідіса сепфеюсіс я За «жа» З «ії 119 «12» Білок «ПИ» Ба (за Уві Стіеціен св вегооу Сб суб ез ма ст гла сх су зе ецАгщівн вес су Ав Ав зер пе п Не ве Зегтуг діа Ме Аби пра Ал сто Аа Рез сту ма СЯЖ ен сш по ді

З чо 45 -ЕГ ТТ Ве бег ту Бегоіу зегЕ во бе Зег Гая АЮ Ав Яег уві що туз Ж Ар РвВе Пе Це зегАго Авр Ап Зегі ух лап пнів їец п Ме АБпП епі ей Аго Ав Си Авр п А Уа ту У Сух оо 5

Ав А Де Аа НЕ АБО Ро МЕТ Ахр Уві 1грену сапу Тагі ен що Нео 3

Уві Гб Узі Бе 115 «щі» 533 «ізо садів» БІЛОК 13» Ото зарене «аз БО

ЗегтУ АВ Ме Авп ї З «кій» Б «Я» Ту «а» БЛОК «183» Ното задіепе «В: М

ТЕге Берг туге сту зегі цу Ще зе ГЯ Аія АБрБег У ув і 2 тб ї8 «ій» 535

«її» В «йіах БІЛОК «й13» Нопто заріенпа

Ще АК НВ Ав РО МЕ АБО мВ 1 5 «а» Бак «да» Нето харепе «Ядо» вав яаїнесовоє асосядеє ссессаосоід сососінссссацоссядяє сессякяє 0 БО засеикао дспасласеї допсзадана зсоссвої офасзоаса дадосссою 00 єсвцієссссо ююздиє сіясовасоюс лосваслддс сспасооса соссововод ТВО

Невдсодса дсзасадеда савсвосоєс асссідносв ісвасодсассслодсовю о часиюдесе ас ссосясєюю пассяєсасс асосозсоод спосо вяє 000

Чевсосса вадодассва осідвесоіє сія З «ето» 697 «а «2» Білок «а: БУ епі Сіно Ро Ре зер уві Зег я Зег го гу Є 1 а КЗ т тіж Ав Зег Де ТіК Суз Зег у Аврдзпівеніїу узіуз Туг Уді свт св опіух Ро ом сів его уд ве ма ве ТУ аа 40 Б дер Аво Бег адап Ага Ро Зегізу Ве Ро 6 А Ре Мер єту цег ве. па 5

Ап Зегоу Азп п Ар тег ее тре Ве его ТВОЮ дів МЕ! о то 75 ва

Аврі Ав Аво губ тус су НОТИ ттр Ада НІ Ні Ні ТАТ що о

ОМ ОВ НІ Ап уд РЛе су СУ у гг ув ен тт У ец ще 1 «10 щод «11 «дже БІЛОК «1» Ното варіепв «ап» БУВ шегіЯуУ лерАдпівц юю уві тугу сп 1 5 вів: «Д10: ОЗ «112 «1Же БІЛОК «1» Нето заріепе дер АБО Зег Ап Ага Рто ег 1 5 «10: УДО «оз а «ДЖ» БІЛОК «іа» Нето заріепе

«з Я

НЕ ТВ тр Ада Ні Ні НОТА ТИ ЄЯуУ В НЕ АБ УВІ! 1 З ме «доз я «й «й1йх ДНК «1» Нато заріепе «ад ої далося подав сепсодаддо сдюстос сводспосяросюадоєю Бо іссеассо сессояВ сессисвоє воасісоєся ласі псоосяодеє ОО ссадостадю ссседаю осиссвсє звісвостеюл осот освоєно цЗсесдаслого злацдосва опсяссяє зосалодася всаєсавона сасосіюйє 0 2що сідсацоз асадссіва доссовосвс зососсаюі асп осссосаюсвюю 0300 сасодассстя датою адоассадодс ясосієса сс а З «10 я «й» «1 й» БІЛОК «а» НОото варена «А» Я са У бец ен с вес с Му ен суді Сі то сих му з 5 то ТВ щеггецгАт: енер су Ма ві Зегоіу Ре пк Ре бе Бегтуг дів МЕС АЗАа пров Ага ста Аа го СЯ ув у ген сви тр оуві

За БЕ 5 щегін де Бе тУу Зегоіу епі еців ее тя Аюі Аво цер ма за 5 їі у у Ака Не нія це Бег Ага АБо лап оегіув дп пе Бе Тег ща то 75 во і БЦ ВК Ме Ада Бегі є Ар дія сн ба ТК АБ УВІ ТУ гук Су 85 о За

А АрРа Ве Не Ні Ар Ро Ме Або мя тросу сво прі ви 1 о То

УВІ т Уві Бег Бег «я ТЗ «ії» 5 «їде» БІЛОК «іа: НОто заріепа «ВО З

ЗегтТУ Ав МЕ Ас

З 5 «Ом 7 жарту «ріже БІЛОК «рі13з Ното зара «ВПО» ца тАгЛЕеБег ту зегссВу загіви Ме зем АВ Ар ше ма уз ї 5 щі; тб

«о» 705 «І» В «аг» БІЛОК «З» 705

Ве Нв НІ Аза РІю У Ав мВ!

З З

«11» 333 аФфавовоє дасссядоє ссссяосоід ностнссссводссядас соска Бо ассеквасо сода ппосялдааа ведюсаюі добесядса давосссеюю 0120 свцієссссо сою сісдасоює лосааслеює сеожоюдюості соссовавою СаО псадєоюса освасвосод савсвосоєс асосідаєсстісвосодсасссоаласоню оо часте сті ссасоассюа пассвссяєс всжовсода совосясдеає З0Ю аюшвсоацсо паодовесна деювссо сія За «10 Уду «а» «Ва» Ното зарепе «до то зе бе сішщіви троп Ро го Бегув вег чар ве Ро сук зі

З 5 1 15

ТЕ Ав Зеге тт Су его АбрАБпіенсіуї узіух туг Уві свт Я и мі уз Ро Б СМ его часі ен уд ве ТУг

За за 85

Авр бар зег Ав доз го вегоу Ве то с Ав пе зег фу ще

Вхп оЗегсту АвпоН АБО п ей тв Бе зек ОБ Тв СЯ Ан МЕЇ

Бо то ее Во вхо А Ав гр гр Сук НОТ Тр Аер не Ні Ве ТЕО це Зо 5

Се Ов Нв Азп уві Рпеєту СТУ С Пн іувівм п У ен що ще 3 «аз ОА «я «діа» БЛОК «йід» ото зарене

Беж АврАБпівц у ме Буг ді сп 1 З Не «ад я «я «212» БІЛОК «йід» ото зареве «Нюх 7

Ахо Ар Зег АБИ Ага Ро вег 1 З ка» 16

«Дт ла «ід» БІЛОК «іа» НОото харепе «а То

Не г т Аво Ні НВ НЕО ТК СТУ СИ НЕ ап Уді

З 5 о «а 1 «ії З «12» ДНК «ді» Ното заріепа «а т авадцюсвоє юпддвоно содсооводо сеоюсвос сводсосююво ссдедоєю Бо ісроссо єссцони сасснсвлоє восбюеєсв оласіюсог осуоєвоюює 2 ссадюєавцю оссідоваю оФфассясс яіспосіюєс асопоссся сасяостє 180 оссдасадес пісянсеаєста обся восадодаса асаосяаола саоссііє Я сікадаюа асадосізво досссадлає ассдосовн асіасвюосссосаєаас 00 засазвсосів повно сдасстнодоас асссюдієвн со в З «210: 12 «Де 317 «д4ійе БІЛОК «вій» Ното зарепа «005 712 св Уві отівцеенов зегоіу см у ве Ує сп РІ су сну 1 о Ін 15 зегіецАгрієецерсувх Ак Ав зе су Ре Тв РВЕ БЕг Бе ТУ

А МЕТ АБИ по УдЕ Ага ба Аа Ра ож ук КЕ ес го а

З 40 в збо зер Ве ек Ру ня сту не не ве це га А Ар озег НЕ 0 що Бо

Не НЕ АЮ еРНЕ НЕ Ве бег Аг Або Ап Бегі ух Ап пк івец ТуУг 05 то їт5 во вч спа МегАва зе ер Аг Аа ен Ар о Аа Уа БУЄ Ук су що В: а віз ага Не Акп Ап АБО РГО МВ АБО УВІ Тр у суп су пі ед що 16 юю ча НЕ Ух зе ще 115 «из 33 «11 5 «12» БІЛОК «В» 713. зе ти АВ Ме Ап

З но «ее 4 «12» БІЛОК «1» Нота затеп «Бе а тв ре ск губ Ні сху НВ ОН Ве зег гуг Ав Ар Бе НЕ НЕ

З Не 10 15 не

«й 715 «1» А «ія» Ното заріеле «Оз 15

Ще Ап БА Ар То МЕ АБО уд!

І 5 «й» тів «ії» За «12» ДНК «іа» Ното харіенае «еВ задпіасоноє дассслоєс сосслосою зосоющиссссадоссвоє сессеюювє 0 БО ассідстося подаснассї додсвадлня Масової одасвосапаносссдює 130 свдіссоссо сю сісовсоає зосяасацЗос ссадсосст сосспловою о

Ксвасоєса дсвасжюва саастиосеєс жссідвеса сек оюсассслоцсов 0 2о засовоаєссЯ асівстюєт ссаслосідо сассассвос ясоесовсооп орассвсвяє 000 дЧінсдюса сподавссяа дсідносоїє сія З «ій 1 «1 «12» ідо «іа» Ното «арена «а у

Бегівсщшіво ти ю Рез Ро БегуУВЕ Бе У щег Ро і» іп 1 5 Ме 15

Ті Ав БЕГ Не Пр СУ его Ар АБпі ви су ух ув БУК В іп гр гуг іа п і ук Рг бу о его Уа ен УВЕ Ве гУг

Зо аа ав дар Аво щегАви Ага Ро сег осЗу Де Р С Ав пе зе ож ее в во БО

Авпозегізу Асп оп Ав парі ги ТЕ Ве Бегу ТВОЮ лів Ме!

Ба та та о

Авр в Ав Ар огуг Гуго Ні ПО по дер Ні Ні НЕОБ ТП слу ІН НЕ АБп УДЕ РпЕе ОВ Оу СУ Кг іув ів те У ец зо мне ій «в 738 «ат «ріже БЛОК «13» Ното вавіента «поз 718 зе сі ев АЗпівцоіу уві ув гу Уа оп 1 5 т «пе З «12 «ий» БІИОК «1» Ното зарієпв «а 735

Авр Ар щег Ав Ага Ріо Зег 1 5

«10 ТО «1» 4 «18» Білок «рРіЗ» Ното зарена «МН 2

НЕТ тр Аво Ні Не НОГА БОКУ СУМ НН Ап Уа «а» иа «ої» Б «аа» ДНК «13» Нато заріена «аб То оводвюєває сіссволи соосддноюо сюсюсвосслосодсво ссідацосю бо їссдсосса ссксдлай сасстсвоє засіюсосса зас юкни дсоосвадеє 00125 деспаслоасо озасююсто дпсассніє засада аслсазола сасссію ОО сідсноавея аслоюєюва поссолоцює ассоссощи асіясікосссопсвсяяс З сасоажсосів юювідено дадсстюваоє ассестдіса соціо з 5 кад» 729 ка» 115 «ій» БЛОК ка» Ото заренз «дО» 722 ощ'есіпЕецівц ою зе с о сЯуг ен а села В ву 1 5 Бе ІБ зЗегівгАг ів бег су Дія Дів зег ому Рпе п Рпе ек Зег Туг віз Ме АБ Тр Узі Аг сп Аа Ро у г ув у Бе сюі ттромаі о 0 45 щег Ве мегтуг зе сту егіец еще ту Ав дере Уві 0 55 Бо

Гу У А Ре тк йе Зег Аго Ар АБО Зегі ух деп пгт ец ту

Ева сю МО АвпоЗегі ер Аго А о Авр п А Уві ТУ ТУ Сув 85 о я віз Ага Ве Авп Не дер Ро Ме Авр Уа Тр ст ою су пгі ен що о по

УА Уві щегег «а» 723 «аж» БІДОК «13» Ното арена «ад» 23 ее ТЯ Ав Ме деп 1 5 «10 ка Ту «212» БІЛОК «аа» Ното зарепа «ЦО» 24 ті ле еп ти зе зе его не зег ги Ав Аврзег ув уз 1 5 Ю їв

Су «в» «ай» БІЛОК «13» Ното заренпа «а 725

Же деп НІ Акро РТО МЕ АБр Уві 1 5 «діб В «гій» ДНК «йійх Ното зарепе «Ох оВ апіяїсдноє Шасссаоюс сссслосоїю яосоюнссс садоссатю соссвокає 0 Бо ассюсадсо псожлаєсі адоснадава стос одбнсасаааосссвюю 0120 сацієсстсю сід! сісцасоає осяласадосссадсоосяі ссссдядвоо ТВО псзасоаєса дсвасиєоспао саасяссосс вессіднесв сеюсоосясссацосов 00 пасолоацеєсо сист сслозосюю сасодосиює сс лсоооп доаовесяяю 000 саснсоосЯ дадддассла ясіввссдє сія 333 «Ді» 2 «11 ТІ «ВХ» Білок «іа» Нота «карета «Ця зер зе З ец г сл то Різ Бег уві щег ді его В іп 1 З В 15

ТВА ее ТП Су БЕеГОМУ ЛараАвпівц ім узі ув тугі

Са То гу о СЕ ув Руо му ма его уд ео Уві Ве Тгуг

НО ЕТ 4

Ар Акр о бетг Ап Ак Ро Зег гу Ве Ро І Аро Рле Бегєту ес деп овегву Аби ПАМ Ті ви п Ве его Того Аа Меї

БО то то Во

Ааров Ав дар тує туг Су г Но Дер о Не Не НЕ СТГ 85 о: о су С Ту Ап Ні бле сіу су сх пі узіви ж У ви а 165 1 «ЙО» г «її «Кв БІЛОЄ кій» НОото заренв «А я

Загсжу вар АВЛіеО ОК Е уві Туга сЯп 1 5 та «ай» «її «а» Біпоє «аа» НОото заренпв «аз Уа

Авр Ар зег Ап Ага Рго Зег

«ДИ» ЗО «щі і «Пій» БІдох «іа» НЕТТО заріеня «0» ЗИ са пе Тр Ар щу Ні На Ні тк ЗУ СОТ ВГ АКТ НІ ї 5 й «аз а «1 Зо «іл» ДНК «13» Ното здоріепе «ев 3 дчаашаєтос посадою сдосодаоою сідюєвос садосодсво ссюооюоєя БО ісикасо ссссодай сессйсвоє воасізсоєса нас посодсядоаює 0123 совасаоо песідояою сок есасс акносяєа пса овсвосьє 18 ассожносо лаадоосто упсиссає лосводолса ясоостиюаз сасосюнає о сСісадноз асадссозо доссоводцяє ассоссю сізснкосссосаюсяє 000 сясцаєсія вда опдоссядодє асосюдієв ССО а а «аз 73 «1 117 «13» НОто зарепах «аз УЗИ св У тк еці ен осв зерну м у ев а ст РТ СИу СХ 1 5 НН 15 зегіецАтщівци зе сСма ля А его Ре пе Ре Бек оег тя 0 25 З лід МмегАвп по У Аг са АБ то су уч у ем св по яв чо де

БЕН Зезегтуємесуегее: ее гу А Ар ет уд)

А 5 5

Гу ЯуУ Ар еле тік йе Зег Алі АЗИ Депп озегіує АБ пнів туг

Бо 7 75 Во іви св Ме Аза епі ее) Аг вів спн вар пе Від Уві тя ТУгхув 85 о Зк віз Аго Ве Не Ні Ар п Ме АБО ма по Су сп у ГЕ ву то що т ча Кг уні нег Баг «з 733 ки» 5 «яд» БІЛОЄ «аа» Нота «апп «з

БЗегтуг АВ Ме Ап

З Но «віз У «яз їУ «1» Нота «зпріепь

«Юа

Те зЗег ту зегсвуегі ее егтУ АВ Авр ет Уві уа 1 5 Не т су со га «11» В «ее» ВіпОоК «Та» Ното завів «Де 35

Я: НЕ НІ Ар Рг МЕ Ахр зі

З 5 «21» о «ої» 33 «дір» ДНК «рі3» НОото заренпя са» де афагсанає массесадос сосслосов осо сводссвеює сессаоса БО ассислосо асоаослаєсстї подсладаня сосен сзвоасссюює 120 свадшерсссо сою сікоастє зосласадюс сспогодсв ссссояцавю СВО нсассодся дсявсвосод споасассосс жсгосідаєса слосоосасосводспаю Зо

Чпаспазоассо асівстасі ссапнссіда пасодососс ясссасодпопвасвассває 0 ЗО

ВО іє Я ЧО СЮ УЧ У тасподоасо даподасстя асіввєсою сія аа «3102» 747 «оз 11 «рій» БІЛОК

«А» у зе весен п Рто Ро Зегуві вет ув аег Ро єму С

Її 5 то їв тагАВ Зег ее Тигру зегоМу АврАвіЕецоу уві ГУ Уа а о Зо са пр У в сп уз Руо сум суп Зегбто Ук ец уві Ве тут зо до 45

Аво бар зег Аа дз Ро Заг су Це Рго о А бе Зег іх 5еГ

АвпоБег Оу дя п Аа Ті ен тА Бе Зег ЗУ ПС СУП Ака МЕ що то ТБ во

Авр'ВІ А Авротуг гук Сув нь г по аарсту не НЕ НІ ТТГ с СН ТАг Ап Нв Рбесту су ОМ ТОгіузівец тк У Е ен

Не 395 3 «21» За єї» «212» Білок «Ой» 738

Зегіу АвоАспівц су увіує ук маг сп 1 Но їв «1» За «їз 7 «ла» БЮ

«Д13» Ното завдіена «ЩЕ З

Авр Авр Бег Ав АгО Ро Зег

З но «Вій» 740 «вії» 4 «вій» БІЛОК «13» Ното зара «І Уа

Са я то дер су Ні Ні Нв тк у СЗЗ пгдалнве

З 5 10 «ві» та «ії» 35 «213» Ното завіепа «аю та даодціюсаде шидовово соадссюводе стоюєтоєс слодсодслоссювюєь Бо їссєдсса сессодай сассйсноє лесбкосси Мазскюоі осордсадюює 120 ссвоасслаца оссіддато даціссвос асадсеєс соодсссасаювосіяє 180 дссоажвацес вісвісесяо чнсассніє осацораса асвосанова сасссяюнає о ссядаюа аслассюао поссулюодає ассоссоюі асізснкосссосякває ЗО авсозесосв гашене длдссяоодс ясосіаіса сецссюя у; «А» УЯо «а. У «иа» БІЛОК «132» Ното завіепа

«ДО» У є Уві омієніец сн зе єму ЄМ ЗУ г еи суді сі то сну Су 1 З о 15 щегієвАТщівн зегсСуз й Ма Зегсу Ре ПЕРЕ БЕ шег ТУГ 2 га 30

ВІЗ МЕ Ап по У Ат За Аа Ро сту ув У Бе ОТТО Уві

За Б 45 щег тп бе ер гук Ні сту НВ Ні Ве Бех туї Аа Ар оБег Ні в: 5 5

Нв Ні Ага Ре твпг Же Зег Ага Ар ап зегі у Аза пмівгнтУ то Та 8 ев ою Ме АБа Зегеец АгО Дів о Або ТЕ Аа Уа ТУЄ ГУК ув 85 в.з; КО

Аа Ага Пе Авп Ап Ар то МЕ АвоО У Тло су СИ Су КГ ее здо ще юю чіт Уа Зег зег «ДО уд «1» «іде БІНОК «1» НОото зарепе «а» 4 -БегТЯ Аз МЕ Аєп 1 5 «Де уд «З ТЕ

«вій» БК «вій» Ното заріень «ап 74

ТАгЛевег гук Нів Сем НВ НК Ве зек г А Аво ще Ні Ні 1 5 ю 15 не «о» 745 «11 «1» Бінок «там Нота «аоенпо «о у це Авп Ав Ар ЕТО МЕ Аво ма!

З Не «а» 746 «ої» 333 «ДО» 746 засо лос касссвоєс сосслоєсоо воасоюсссацюссзоа сссяосяю 0 й ассиєвосо пспоасваєсї поса едюса оп ісвосв даю сссяаєє 150 сваїсссоса січе сясовсцяс зосаасадос ссвосодс сосною ТВО псассодся дссвосом сядсассоєс асостаєся адсдоєасссводспаю о пасоаодєсо асеасвст ссадассіво пвасуодсаєс досесасдос пдаолесває ЗДО саспсоюво падодяссва сс сів З

«Й» 74 «їх 131 «ій» БІЛОК «їй НОото заріентв «а та зе фесшівн тя сю то го зе уУарцег уві Бег то сх Сп 1 5 юю 15

Тік Ав Зег Пе лк Сув Зег Оу АзраАвпіви сут уві ув Тур Уві зів тп ги Ом сЯпі уз то су в Зег Ро уд ец у Ве г кр Аво Зег АБ Ага Ріо ет сху Ве Ро СН Ага Ре Зег СЯу зе 5 50 кп оБег су Аєп о глк АС ТЕ ер пог ве ее оу ТВ Аа ме

Бо то То ВО дар ш Ав дер гУуг тур сви сап Наг отр Аврооу Не Не НЕ ОТГ

Су 5 Ву АБИ Ні Пе у СУ ЧУ Пар Е узіео т У ве тд ще ЕМІ: «РО: тав «а «Р» БІЛОК «аа Ното заріете «Ме» 748 вес сі ев Авпіец ів ус мує туг УВО 1 а юю

«а» так «т» ї «12» БІЛОК «3» Ното довела «Я» то

Авр Ар Вег Ап Ага то Зег 1 5 «з ТО «ер» Я «а» БЛОК «а» Ното довела «Я ТО са п То Акрощу Ні Ні Ні тк ЗУ сви Тпг Аєл Ні 1 5 М «с» т «211» 351 «іа» ДНК «іа» НОТОо ЗдоеНя «ай» то ксИопасслесюсадяй сиеснсвоє посвюкоссз шаасюсос осдосяодює 120 ссадосляда чдесіддаа зоашиссасє вісвостєс яседодсосса сао Во

Зсспаєлосс віснісоста писасстіє ларзодпяса асяослацад сасссііяс 0 Яй сосияцяаюя асядссюва соассододцас яссоссоюі асстсосссосаюявас 0 ДОЮ сасоажеса клав фессвоадчоє всссюдеєз ссошюсіє я З «з» то «їз» 117

«10» Білок «13» НОото вноріепе «з Уде

СН Уа с в ецієц с его су мі ен сп то су Ну 1 Но 1 15 зегіецаАщівцжегсув дя Ма Зеголу Ре т Ре Зег ер тує 2 25 За

Аз Ме Ап по я Ага сп Аїд РОВУ ув СУ ен о тр Уві

З еВ аа щег пре Зег ук не єму нів Ні Ве заг Туг діз дар Бе НЕ

ЕВ; ще 5 ненеЕАДеве Тезе АЮ Азов АБ епі у деп жів Туг

З то то Во

ЕВ СЮ МЕ Ап Зегі ви Ага Аа си АвБр оп Аз Уа тя тм Су чо Ен аа ага бе Ап Ні Аво РО МЕС дер Уві Трої СЯ НУ Пгіец то що 1

УЗ Ж Уа БегБеГ «вів ус «2122 БІЛОК «в13е Ното заріенае «кАЦИз 753 ет Ав Ме АБ 1 З

«В» ха «ії» Ту «12» Білок «13» Ного дріене тТАглесег тм Ні су Ба НВ Ве сег туг Аа Аврозег НІВ НВ ї 5 тв ї5 ед» ува «МІ» В «й БІЛОК «й13» НОото заріепе ве Аха Ні Ар Ро МЕ АБО ма 1 5 «аз 56 «їз 38 киїй» ДНК «13» Нопто здрена «Я» Об аалсозоє Ідасссадоє сесслосов посоюсє свадссацає соссаосас о десиквосо дсожавосі пдосяловаз інеосжи дис в двадсссюю 130 сапссорга шсчююв стсожсовс вдсозлсводс ссвоасоодст сосною СО нсядсодса осавсадєда сазсарсосє асссвасєв свого сасссяоосояю 080

Заспадасся зсвасваєт ссловссівое пасцодсасс сссосдса поозоссває ОЗ сепсодса заддпассля чсізассо сів За «3» ої «їз 14 «ай» Білок «21» НОогто заріене «а ої цесів Снів те ОБ Р Ро Вега бар Уві Баг Ра ОМ п

З 5 т 5

ТНгАв Заг Не ПЕ Су Бе ОСТуУ АДєрАапівц у у ув ГУ УВІ са та туга сіпі у Ро сту сів его уд еи уд ве туг

Авр Аво бет дз Ана Рто Бегізу Ве Ро ЗИ Ага пе кт сту Бе

АкпоБегому деп т А ТЕ є Твг Бе Бег у ТК ОЮ Аа МЕ!

Ар ОА Або тут гуг Су СЛ Аг То дер су Не Не НЕ ТЄ

Во а 35

Су СО ТЕ Аа Ні Рпе су су НГ увів т У ен

Тов 105 о «оз» а «дії» «212 Білок «ай» УА щегоїЖ Авразпівц су ув уз гу УВЕСІВ ї 5 Щі; «о аа «Ії «вій» Білок «14» Ното «аріепь «ад дер Аво жег Ав Аа Ро Зег

І: й с БО «віз «ій» Білок «вій» Ното заріене «Я БО

СА Аг То) Авряу НЕ Ні Ні тару сви г Ап Не

Я 5 10 «Я» я «вії «і?» ДНК «14» НОото заріепе «а Уві двоацшюосадє юссовоне содспавовю сіодюсває садуєтаєво ссідвоюєт БО їсте осса ссссодай сеассисвоєс даспісосся дозою ососсводює 020 ссавюєвтца оссідавію ооііссаос віслосіяся осподієітонсноєію 18о песо зосо дасддосад ойсассає адсадодаса аслдсоловя сасссвуає о сюсадаюа асадссюзво поссоводас яососсдіюї асбасююоє ссосяаває 300 саспаєссія їдовідена проссяпдодс ясосізаса сосок есся З

«ий» Би «дії» 17 «а1їй» БіНОК «іа» Ното «аріенпе «МИ» то

ОН мазі са епі его су Сі ен мар го у Сх

З 5 НІ; 15 зе еп Атщіви щег су ліз Ав Зегсяу Ре п Ре Зег ек тег а 2 за

Ав Ме Аза пра ага сп Аз го су ув му ехкєи НО ма

БЕ Б

Зег тн ВЗе Бест меру чегі ви Це це ТУ Ав Ар БОГ Уа

В що БО

Гуз СО Ап Ре т Ле Зег Аго Ар Авлп зегіух АБа Таггец туг то та во

Бена мер деп Зегі ей Агу Ан и дер Тв дія Уа те ТУ Сув ца а 5

АБ Ага бе АБа НЕ Ар Ро МЕ Ар уд прозі Оптеу пі ви 1 не о

А тів УМ ес Бег 115 «оп» Ба сві» а «12» БІЛОК «фі13» Нато вдоепа «Ю» 753 ше гу Аа БОЇ Ал

З 5 «Ді я «в Ту «ші БІЛОК «р» Ното вдрепе «Я Ура тн езегти Бегонху вег ес безе тук Ак Авр зе УЗН ух 1 5 о т «10» УББ «різ В «13» НОто заріепь «АХ 705

Ще Авп НІ Аза Рго Меї Авр Уві 1 5 «Рі» УК «віз Я «е12» ДНК «213» Наото заріене «АпОо» 756 вовісовоє цесоссвоєс ссссаюсо посоащісссапоссвоє сессюся 0 Бо всспостасо дсоажавосї пдосляоваа всю осбистюсв давоасссює 0120 своассесо юс сісозсве зосваслодс ссодсдості ссссцновою СТВО

Нсзасодса дсяасяцєдо сяасяссосс вессносл іспосоюсяс селоослаю 2 паясозодесо астєтає ссасаюсіда пдасооссяює всспасоод полоса 00 сясцтацдсо падодасєва дсідассвіє сія За «1 бу «аа ті «ші БІДОЄ «13» НОото вдоїпа «а» Б ще Ще сі ен гг го Рго Берг ув оег умі Бе гро с сНп 1 5 то 1 тА зе Зе Су ему АБрАчпівціу є увіуз ТУг УВІ ій грім ов пі уз Рг с св его Уві ен ді ве гуг

За 40 що ваз АВо сег Аа Ага его Зегозу ЕР СЮ Аг епе цег у ог ве. пе 5 далеку Депо г Ар пе ее пз ее мегоху ГМК СМАа Аа леї о 70 75 во дер Ош Ав АВо гУуг Гуго Ніж ПБГ по Аво ХУ БЕ ЕВе НГ щ о єму СН ТгТ АП НІ РП Су НУ СНУ ТПгРі ув Бе тпг Уа ем ще чо «В» 758. «ВТ» З «вій» БІЛОК «Де Ното 5авіена

«ДО 58 зЗегсляу леравнівн ом уві тур уд си «аз тва «1 зр АБ Зег АВ Ага то ее «аз У «ої Я «й БІЛОК «АЮ Я

НОТ тр Ако СР НО НЕБО ПВС ТАК У СВН ТЕ Ав Нв ї З та «ази «и» 5 «12» ДНК «Я» и юсірассо сссслояя сасстсвоє востюєся Мдасююют ососсводоеє ОО ссваосляоа пссеюва оЗіссясс вісвасккв содою сне СО деспаслосо юзиосво дпсяссяс посадозсв аслесзаодна сясосю о тідснатвца асадесідво ддссозпдлє ассоссо юн асіненкосссосаюсвє ЦО тасажвсеєса она зоадссавцоє асосідцєв сецієюс в Я «Я» «їз 17 «Щіде Білок «ей

Св УЯ із іеніен в его ов осмЕ ен я ст Р слу С 1 но тв 15 зе фегАтівесзегсуз Ам АВ хе ся РВЕ НЕ еНе его ТУ

А лег Ап Прі Аромат іш о ен ОВКЕт ді

За 40 ЯЗ те зе его егі се не вет Гук дія АвроЗег Уді що ва ща і ув Ж Ага Ре г пе Зег АГ АБр бап зегі ук дав ПЕН ТУ ме т5 во г ецізвм Ме Ащз зегі є Арх Дія СНО Ядро 1 АБ У г я кв

Ав Аа Ве НЕ НЕ Ар РКО ЩЕ Аво ча пр сму Ст г ви

НЕ ще Еш

ЗА НК ма еег ет

З ї я «і» З «їз а

«з 7 егтм АВ МЕ Ав 1 5 «рі» «211517 «213» Ното заріепе «аз Я

Тіч Бе Чер тур жесту хегіец це хег т Аз Ар зе уд ув «з 75 «ти й «іде БіДок «13» Ното заріене «а» й ен НіЗ Аа РО МЕ АчОо жн 1 З «з 776 чаїв 33 «12» ДНК «13» Ното заріене «Ні 76 зоашісдаоє ідасссвосс сессаосою яасонисессапоссядє соссякає БО ассюслоса дспасняасої доаосааозна спаді соціа садавєссвює 130 савоїєсєсса шедаюв! сіасозсовє засзасалоссслосоодсліссссозорюю 18о ипсвосоцса ослосацеот сласассосс ясссідассв слосоосасссвпосовю 020 пасовдоасст асікютасів сесаєсє пасодосасс ясоєояспододцадаєсяяє 000 сасиспаса задодассвя псідаседє сів З ка» «ар 1 «діг» Білок «ОО»

Зегфе ші во твг п то то Бег уві Бег ча цег Рг єму ззій ' 5 76 ї5 тТИгАВ Бег Не ТП Суб Баг оу дер Авпівц осі і уві туга 2 25 за са про туга спі у Рус зу Сі Заегбто Уві ец уві Ве ту в ЕХ 45

Акр дер Заг Ал Авд Ро Зег су Ве Ро С Ага пе бе су Бег

Ап оЗегсу Аа ПАБ ТгЕ ет Ве его г єп Ага МЕ!

Аврізи А Ар ту тур ув Ні ТВ ТО Аєр су НЕ НЄ ТЕ НЕ

Во Зо ЗБ с С ж деп Ні Рпесксу ст п узі т Ущі ен то 5 В «ДО» тив «рі

«212» Біо «іа» Ното харепе «До» 778 зегбіж АврАвпівн у ув ув Туг УВІ 1 а т «о» ти «1» «12» Білок «81» Нота «авріепо «Дом 779 дер Ар сег АП Ага Ро Зег 1 а «30» ВО «ої» а «ід» БІЛОК «ій» Ното заріена «м 80

На ТИ тр Ав Сх НН На ТМ БК СЯ 5 ТЕ Ав НВ 1 а Не. «о» В «ої» В «ай» ДНК «вій» Ното зарене «ще Та длоцосвоє бодадво содсодаєде сюд'юсвоє саддодосза ссюаююєю Бо іссвосса осіссодай саєстсвоє посізєдеся азс ососсалаєє 0120 ссажюєазою осо сооссяєс іслосіюс ледодсяссасвісвасіяє СВО

Чесвевосс віслісасво псяссвіс васводоасв ясвосалова сасссвиас о тідсадаюва асадссюно дассслодає зесоссоюн асісїсосссосаювас ОЗ засолсосі овен пдассаюдає аессодієв сесія Ми «оз УВО «Тіз 117 «аа» Ното заретпе «ДО» та ян Уві Оомівцієен ст его ом ме У іп РМ ОКУ і о Ще 15 зегієАтщівн зе су А Ав ще се Ре пе Ре ек Бег тує

Аа Ме АБИ по уві Ап сп Аа сі ув у ви м р уві жегтпге ес гук Ні су Ні Ні Ве Зег Тут Аів ар Зег Не а що

Не Не Ага Рпе пр фе хег АгІ Аа Ава Бегі уз Ав ген тує бо то То Во

Гени Ме Аз ше ей Ану Аа сно Авр Тг Аа У РО Руг Сує

Аа Ага де Аа доп Ав РО МЕ Азр Уві то ОВ с ОК пе 1 5 Бе ча тк Уві Бе цег 115 з85

«а» «рій» БІЛОК «діа» НОто зварена «Я 783 зег' А Ме деп

«ев» А «ої» у «діа» БІЛОК «віЗ» Ното здоріепа «яю» ВА тТАгЛе зер туя сту На Не Ще зе туг Аа дер Зег НВ НЕ 1 5 не ї5 «дО тва «а» В крій» БІЛОК «гій» Ното заріепе «ше 35 ве Аа Аа Аво Рг МЕС Авр ом «доз тва «ої» 3 «ой» ДНК «вій» Ното зарепа

«а» У адінєдас щдасссвдєс ссссадсєю восощісоссядоссвоас соссвосяс 0 бо ассєсадсо досоажавос сдосалочна шссісаф одисвося дає ссоює 20 свасссєсо юсідоающа стсозоояс досаасноос ссвесоосні соссдвовою СВО

Нсаосодся асаасаюсод саасассдос акссівесвіспосоджасссюссяю Я дасопюдесо зсттає ссасяюєтюо пасоодсаєє асясоосоос оседассвас ОС састсцесо долоддассва осідає сів З «ко» 787 «т» 1 «12» БІЛОК «а» Ното заріенпе «а» 8 еп бе Сб ец Ти СЯ го Ро Бер уві зе Уа ет Ро сту сів

З 5 НН 15

ТЕ АК БЕГ ет ув Бег Оу вар Аліси сі ув м Гук Уа

Св терор а СЕ ух Ру су в Бегето мае Уя ве ту

Зо 40 45 вав Авр Бег Ап Ага Ро зе сЯу Ме то Сі Ар еВе Бег С Зег що Бо дп ожег слу АБИ Р АБ гг ец тв Ве ет ОБ ТЕГ Зі Аа МеЇ

Б то то Нас дар В Ав дер тує гук ув Ні ТС То АБУ Ні НО КК во о ні

Су Б ТО Ат НІ пес ОК С Тгг уз ен пр Урі во то М 1

«210: ВВ «дз і «ей» ВІК ке» ото зарепе «ЗДО» 798

БеЕгєчуУлерАЄНІ ви Ок г Уді (пи

З а Що «210» Ва «ія «212» БіДок «21а» Ното зарепе «а 739 дер Аво ЗегаАП АпІ РГО Бе

З а «и о «ої» Я «шій» БИЮЖ «та» НОТО харепв «ше ЗО

Не паг о Ав На НВ ТК Є СЯу СЯ ТАК Аєп НІВ 1 Но НН «ро «ої» КИ «ета» ДНК «їй НОТО задепе «аз и олофосадеє сюдлово софсодаоюю сюдіюсвос садосодсва сема Бо

Тссасоссо ссссддає сасснсвоє зосіясдєса юласіддо псоосясдює 30 сесадослацо десілаво сосіссвес аісвосиює зсоцосесся сан ютає ТО дссовсваєє вісаеасви дисяссяє ядслосдяся всяууслядаа сасоскияс 240 спсзоановз асяассюво доссоалоцас вососсоюі сс осссосяквяєс 0 ЗОВ сясожєсстя мова подссаодає засос сесією з ЗБ «10» 792 «їз 1 «212» Білок «13» НОото варена «ДО» 799 сину вігецієцн ою его у і ен Уа св Ро сту Су 1 не о 15 -егієцАмщіви зе су Аа А щБегсу Ре п Ре Бегзег те а 25 за діз Ме Ап ого за Ага сп А го і гу Січі есе то У

З 0 ща

БеГ НГ е ек Гу НВ сви НВ ЕК Яе Зег гуг Ага Ахр шег Ні:

В; що во нен АДеРНе т Ве бе Ак Ар Ап Зегі уз Ап пі ен г 05 то 75 во ен счп Ме Ава зе ец Аго дід и дер г А Уа тя ТУ Сув віз ага бе Ахп Ні Авр го МК Арон терм єп с паг ген

НК 5 Еш чаї У Бе щег

«30» аа «Її» 5 «вій» Білок «аз Та

БЗегтуг А меї Ап 1 З «о» 794 «и» 17 «и1д» Білок кад» Ното заріенпа ка Уа тТигбежек губні Су Не Нв Ве зе т уг Аз Акр ве НЕ НЕ 1 5 в 15 «ОО» Т35 «В» 8 «ій» Білок «а» УЗ

Ще асп Ні Авр Ро МЕ Авромді ї З «ід» Таб «ії» 333

«12» ДНК «а» 795 аФнсовос дасссвосс сессапоюьядспнссссвооссацис соссвораю 0 Бо ассослосо освоює пдодсазозан соідсяоі дсіасяоса давосссюює 120 капюсоссо ско сасдасдає адспасадос ссаосоост сессовсяада ЗО недоасодса оспасадсод спасеассдєс ессмкнсплісвасоакасессновсотю об ажсовлассо асівєтаюю ссасеюєюто пасоодсаєс засос пдояовссвяс 0СО сясподсо паодпассвя дсідассо сія З33 «10 у «ої» 1 «а» 797 зе зе сбшіви Пи ові Рто Рло Зег уві ег У ще ето сту Суп 1 З 10 15

ТВА Зег Пе т Суз Бегозу АБВБАВпПЕВН СУ уві уз Туга єп тр огя са пі у Ру ну сп ЗегРто дії ец Уві Ве Тк

З 40 а вав Аво Бе АБ Аг Рез щегсяу де Ро Ар РН щег сЯу щег о 5 во

Авп Берг оМу дал г Аа п ен пр бе ер су ГК ОЗА лід Ме

Авр АВ Ар тує тур сту Ні ТО о Авр у На Ні ТЕОЄ 85 що ще су ТЕ Ахп Ні Ре у Сех Су трі уч ге тв Уа ев

М ее 3 кад» ТО «1» «2122 Білок ка» Ното арена са» 798 его АБраАзпіец су узіув га уд оп 1 З КВ «230» 795 «її «рід» Білок «аа» НОото зарено «а ОВ

Аео Авр ее Аа дДяд Бго ек 7 5 «Й» Оп «й» 1 «іо» Білок «иа» Неапо варене «ад» НОВ

Нет тр Або су Не Не ТНК ОБЕ СВУ СЯ ТРАСИ НЕ «ВО «91» За «дір» Бідок «12 ето зарієть

МЕ Ап БОГ РІО щег вія Вів півнів осі Ав А ілі ви 1 5 В 15 діа А аегі ви шегоя его г Не суп сту ТЕ Ав Аг ек

ЗО до Зо зе ус біЖ Ага зегівц ес У АБО СВУ ТЕ Зегіне уд -ї я 48

ТО уз ож уд тп Уа ЄВ пвг Уа РО Бег уді Акр с Ре я ща

Зег А Бе Уві ето оБітвіец тв т Уа РВеі ен ето в ба то 75 В чує тн бе Уа пе ув ма ся еп Рг ще АБ У М Ав 85 я пк

Ген тп Уа Рреївев Ре Аг пі уз узі ше НЕ РО Ар ді це що 75 1

Ту Ме Ав Аспівн Ащі во ліз АБріецівн зе ді Ве по гне 1230 185

Резіецігує Ве Ав Туг Ні бе Ні Су Ак Адп по Бе п у

Не 135 ї4о

Св аАвіви Су Авп уві ее зх РоеРле тугу Ав МВРУ 145 150 155 то

Су« зе беівнеРве МЕТ ОС івец зер уві ст АРо гУг то ді 165 170 Не

Ве Уа Ап РМ СУ НВ Бе А уві ув Ак Ап бе Дід бе тво ТВО 1

Су есзегіву А Че пвісціво ДеівецнеЕ ем уд ПВ де Ро т95 20 205

Еец тугу маг ув сп ТВ Ле пе фе Ро лів ен АБИ Ще СТГ т Суб НЕ Ар МН і ге то іп іенівн Уді у дев МЕРЕ делпім Рпвівгисегі ве) Ав Ве су Уа Риегец Р юю да Ве 245 га ов без таг Аз Бек Ав Ус Уа ен Ме бе Ага Ме цу Ага ет сег

Аа Ме АБО у Ап зегізці уві уз Ага і ув Ага Ав Зеїучі во ее У т Уа ви А Метт гео пе сл Ре ПУ Ро Зег Ап

Еечфецієц ча Уа Не ТугРпекен ве уз бе сп ому сі 5еГ

Не У тУСАВі во туге УМ Авівц Сувіеин зе тні ву Ап

Зегбуз бе дер РІ пе Усі тя ТУ РВе уді вег Ні АБО РН Аг ве 5 З двр нів Аз ув апа івці ви Су Ага зег Уві Аву пт УЗ і уз

Зо ЗО Ба бю ме сю Уа зесіен ж егі Узі у Не цегАпрі ук Вег ше

Зо Зо Зв

Бегту зе Зегшерзег п ТПУ ув ще ту

З85 За вс «ії За «дій» БІЛОК «132 НОтОо заріеня «а» ВО

Бегієц ву ув ді Ар іу Пи Бегнє Уа т ОБ і ув су 1 5 т то чат ма ов т Уві пе бек уві АБр змо Ре ег Аа Зег узі епі сут ув ен т ГГ

За «Из ОЗ «а» ЗО «13» Ното заріепа «Щі» 803 си у сіпівцієн Сім Зегоіух СОМ Су ії ен Уві Ро у су 1 8 ІВ 15

БегіецАгтщівнизегсСув Ав Ав его РНе тіж Рпе Зег «з я «3» Я саше БІЛОК «Ві1З» Ното заріене «ща» ВМ

Тер Уві Ана и Аїд го су у Му ев ОВ Тр уві щег 1 5 ме

«Дій» ВДЕ «їз З «іа» БІЛОК «1» Нето здрепе два РВе Тв це вегАго др ява зегі ув Авп прі ес туге

Її З в то

Ме Азпоегі ву Ав А ОЩ АБО п АВ УВУ У су Аа Ага «ід» ОБ «1» 1 «Зал БІЛОК «А» Во

ТЗ ся су Пагі ема Ме я Бе ЗеЕ 1 З ре «Ле ВУ «й1ї»о2 «і» Білок кіз» Ното заріене зегфЗе ші ец пог си Ра то ек уві Бег уд Зеггт ОК п 1 З КТ ї5 за «10» ВОВ «1 15

«еїа БІЛОК «аа» Ното заріене «400» ВЛА

ПрімовопіувРю зу сіпзегРго ув ец ма ве тУг

З З та т5 «ої «еїа БІЛОК «аа» Ното заріене

ЗУ ето сн да Бе снаг Су ет Аа Бег оїу доп ТКА 1 не юю ТВ

Еец тв Ве Бегоу ПРЄ А МЕ Адос АБ Аво Туг г уг Сув «й» 830 «аА1ї» То «а» Ното доп «ЦО ВО рес у сф гін т УЗ ен 1 5 НІ: «еВ «її «ші» БІЛОК «ва НОото заріене

Ти пезег ту Бегоїу чег Не че Зег ТУ Ні: Ар Зег уві Ні

З 5 ІВ: їв

«аз о «11 17 «їй» БІЛОК «їй» Нота заріета «аз Ві те Бе уні ху ес ву Ве оЗег гу Б Акро сег Уа Ні

Ї З то 15 «1» ВЗ «1» 1 «2122 БІЛОК «ва» Ното вздіента «аз 13 т де дет Ні сту Бег НЮ Не Зег ТУг Аз Аво ве Уа не 1 5 10 то не «105 Вій «11 ТУ «012» БІЛОК «132 Нато слріене

«а» Я

ТЕ не Бест Нів сту Зег Ні Не Беє Тут Нв Ар его я ув не «а» 5 «от» її «Фа» Нато арія «аз 5

Те Бег гук Ні сту Зег Ні Ме Зег пут Ні АБр Бе мн Нв «а» 816 «1117 «ай» БІЛОК «135 Ното заріепо «ВПО Вб тів Ве Зег ту Не у бегі ву бе бе Пер Ан дер бег уд ув 1 5 Не 18 «ад Ву «ді у

«1» БІЛОК «13» Ното зарепа «ВО Ву

Тег ту Бегоху зе Не Ве Бег ТУг ліз Ар щег уд ув

З 5 1 35 ох «из Вів «й» Ту «12» БіпОК «1» Ното каре «ще 838

Ті йе вес тм Не Сіу Бег НЕ Не бЗег ТУ Аз Аврег Уді ша в 5 о 15

Ку «я: ВУ «иа БІЛОЄ «а» 815

Ще НЕ Ачп Або Ро МЕ Ар Узі

З в «10» Ва

«її» 8 «ід» БІЛОК «13» Нота зарепах «АК» Во

Ще Ада На Ар о МЕ! дар уві

Її З «1» 117 «аа» Бідоє

СВ У стенів св мегім зу су ец Уа Сула су ну ї 5 КЗ: ї5 е-щчівцпАтщі ви ек туз Ак Ав Зегсху Рре тіж Ре зерен туг

А Ме Асп прод Алло ст Аа Ра Ов ух ве с гряд

За «о 45 -ег тт Ве Бест Нв сту Зег Не Пе Берг тує НВ Аа Бе щі 5 З

НЕНАЧЕ Не ТЕ Ве зе Аг АЗрАа Вегіує Ав Пі ви ТуУг

Ева Ме Аза зегг ей Аго дз КЕ АБО ТВ АБЗ У ТУ гг ух йо Зо 95

Аз Ака Не Ні Нв Ахр Рго МЕ Ар уві про св ох пев кю Но їв маг УДІ БЕГОЕЇ 115

«кій» 82 «1 117 «12» БІЛОК «іде НОТО зарієпа «КК» до зе Уві Ст бецен ов его ом мен У сьо СИЖ СУ 1 5 НІ; т зЗеівРАгЬрЕ ен еегсув Ав Ав ек сЯУ пе пе Ве Бек ер тує

Вір ме Ап 1гроУні Ага св діа Ро у г уз ж ем СЯ па Уві

Зо за 45

ЗЕ Зе зег угБЗегоіу Зег Ні бе це тує НВ дар оек ді о 5 що

Нв НЕ Аа РНе тиг Є зег Ага АБО Ап еегі ув Аза пгівн гг во то ї5 во і еніп У Ап Бегі ец Ап Ак сію Ар 1 Аа Уві гг гуг СуВ йо Зо За дід Ага Не не НЕ Ар го МЕ Або уві тр су сп зу Тгіец

НО 5 3

У тег Уа Бе Баг 115 «й» 823 «ії» 17 «3» Ното завела св чар сів ецівн св зе сту м Се ен маг ба В су ї 2 Ще т зе гецАптрец озеру віз ав Зегсяу Ве я Ре Зегенг ГУ

Ав ме Ап пров Ат ст дія росу ув у ев с пр Уві цеглі бе епі Нілу Меггі ен ве хе і Не Акро озег Уя що 55 БО не не Ав ев Ве зе Аг Ав АБИ БЕ ух Ап п еногуг ен ве Аз Меггі єм дра Аа і Ар 1 АБ Уві гг ГУ ув

Аа Аа Не Ні Ні Ар Ріо МЕ Авр ма! тр ооу є СНУ ТВг ец щюЕ ще ЕН ча ТОК Уді ег щаег

ЕН

«Ж» дл «и» 117 сл» БІЛОК са Ното варена «а» Но св уяв іеніен в его ов см ен Уа ст Р слу С ї Не 3: тв

ЗегіецАшіеенюег ув лів Ав ЗегсЯу Ре п Ре Бест га ЗО

ВА Ме Аби по уд Ап на Ма то сірі ух су ен ся тр в а БВ 45

-ег ВГ Зе зе бук Ні Су Зег Ніж Де Зег Буг А Аво ЗзеГ УВІ не ні вра Не тиг ее цег Ага Або Аа зе уз Авп грец тує то Не Во їец пе Аза Зегі еф Ага Ар С АБО ТК Аз УдЕ гя гг Су

Аз Ага бе Ні НВ АБО РО МЕТ Аво Уа пр ну са чу ті ве чо о ЕТ

У ТИ жі Бег Зег чт «10: Ва «ої» 17 «гій» піл «14» Нота «арена «КЕше 825 св ма ОвМіецівц ою его Ом шіец уд За г Оу счу 1 З Ме 15 зе гіецпАгіі ер цегсув Аз А зе су ле п пе вегцег тут

Віз мес Аа пров Ага сі А Ро у ув Я ен с тр ві вон А За щВегтнгЗе зе ту ні (зу ет Ні Де Зег ТУ НЕ Ар БегГ Уді їі ух НЕ Ад Рпе тн Не це А дар Ава зегі уз Ап Тпгіец ТУг 55 то В ВЕ

Ген ст А АваЗегі ви Аг Віа сн Аве ВГ АВ Уві ТУ тм СуВ із Аа це Ні Ні Ар РО МЕТ Ар ові гро ж иа ЗУ пк ев щю На о чат У Бе Зег «11 1 «12» БІЛОК

Св уд спієцієз Син Зегоу Се сіуфеу Уа сп Ро су С

З 5 я ї5 зЗегіепАтщівен ес сув Ав дів Зегіочу РЕ ПЕ РНе Бегцегтуг о 25 Зо вка МегАчп о У Ал сп Аз Р Оу у Мі ен ща

За чо 45

ЕГО ее Зег тур НЕ сму зег НЕ Не Чер гуг Не дер зе жа 0 -о 5

НЕО Ага Не ТвВг Ве Баг Ап Або Ап Бегі у еп пгт ен ук бо т то Во

Ева Ме! Аа зе ец Аго Аз СЕ АБО Ту Аа ді ту гг Су що о чЕ

А Ап Ле НЕ НЕ Авр РО МЕТ АБО УЯЕ Тр су Са слу Торі в ню Не по чат У Бе Зег чі «ої» іт «212» Біпок «13» Ното зарієпа «аро» Вот

Сі уд Зпівецівз Зі Зегоу СУ Су ев уд сп РЮ СУ СУ 1 5 10 18

ЗегівпАпіі ву Заг був діа Аа Зеготу Не Ту Рпе ЗегЗегтуг да Ме Авп то а АпО Сі діа Бо Сіу і ух сим і ец С Тр ма! зв «о 5 чег Тпгіе Зег Туг НЕ: Су Хег Ні Ве Зег ТУг Ні Ар Яег уві ща ща во не НЕ АТ РНе ПУ Це Чег Аг Авр Акп Яегі ув деп Пі еу Тут 79 78 во

Гео Ме Ах ес ви Аго дія сін Аво п Аа маг ту ту Сув ва до де

Аа Ага Це Акп НІ Авр Рг Ме дер Уві Тр Су Св у Ті ец чо 105 тю

Уві тк ма Зег дег

Ів «Віт «РІ» Білок

«аз дав с У певен св его сом сміев уУєі сів га у Су ї 5 КН ї5 зЗзчівА ів зегсСув Ак АВ зер су Ре пере хек Зег ту в МЕГА ПО УВА СВ А РО См Уа су ЕН ОВ Тгр о УВ за 5

Заг Яе ер ук НЕ Су ет НІВ Не Зег гуг НЕ йо Зег уд

НВ; 55 ща

Не Не Ар Не Те ще Ап Ар АБ Бегі ут Ав пгіен тує

Бо то т5 во

Кен Ме! Азп о зегі ец Ало Ав су вар г аа ма г гУг су де За З

Аіз Ап Це НізЗ АБ Азо РО МЕ АВ У НО ОХу ОА С ПК ге то 05 131

У Тег УВІ Зег Бег

ЗВ

«1» Ва «дії 11у «12» Біпок «ЯК» Ва с УМ СМ іецівн св вегізу м мі ен ув п Рг м су ї 5 т ї5 зе іеБАпігенцегсув А Ав зер су ре Ж рве ек ег туг

ВА МЕ АБИ По УвЕ АМС Аа то іх ук аж еВ То Уві за 40 45 «ег Ті їе Зег Туг Ні Су Яеге ен Ке Зег Туг дія дер зе мя що де до

Гуз (Зу Аа Ре тик Ше Зег Ага Ази Ап Зегі ух Ап пі ву ТЯ то т во

Геній Ме Ап Хегг ей Аго Діз См Дер ТО Аз ма Ти ТугСує дя Фо ще від дл Де Нів Ні Дер Ро МЕ! ляр ма Тер у сів су тні ен оо ов їв ма тре Уві Зег Чех 115 «217 «212» Білок «13» Ного заріене сів Уві Співцієв су Зегосу Су Су тен уві сп Ро су Су і 5 10 15 чегіецАтщіви ЗегСув Дія дія Зег їх Рре ТігРце Зег Зег Тут

Аа МеЇ деп то МАЕ Ало (ЗИ Аа Ро су ух СВК ви СБ Тор мі зв 40 45 «ег Трге Зег Туг Зег Су Зег Нів Де Зег Туг Аа дкр Зег мя що яв во

Гуз су Аа Ре Тире Зегаго дор деп Зегі ув Аап пкіен ТУ

ЕВ то т5 Во д12

Ге Ою МегАБа зеге ен Ага Ав м АБО ТВ Аз Уа тя ТУ Су зів Ака бе Ні Ні Ар Ро Ме АБО Уа ттріму Сну ге чо 95 т ча ті Уді Зег Зег «210» 83 «й 117 «й» БІЛОК «Ю В с ча бпіецієн св зе сту чу сомів Уві п РО Сну СЛУ

І 5 то їн зеггецАкщг ен Беру а віз его ле п Не Бекгзег тує 2 25 зп дів ме! Ап про Ага сп Ав Рг ну ув У ви и го Уа 43 45 щегтпін бе хег гу Ні сту Мег Ні Ме Хег ТЯ Ав АВ Бе уд що 55 БО іух у Ар ее Те зег Аг вар Ап зегіуз Ап пред Туг ва Не то Во і ец ве! Аа Бегі ей Ага Аа снів ба ТК Аа У ТУ У Су

Во Зо з5 діа Ага Це Ніз Ніз АБО РО Ме! Ар ма то у се Су КЕ ви то 15 Еш ча ті Уа Бег Зег

1ї5 «о» 832 «156 «й13» Штучна послідовність «ле «аї» джерело «вра» примітка- Опис інтучна послідовності: Синтетичний пептид" «о» «ат» МОДИФКОВАНІ ЗАПИНКИ «дав» ОК «дей» СЮНІТИН каз 3 іенбесуУвщіви хай 1 о «и» 33 «ії» 351 «іЗ» Ното зарене «а ВЗ дловідєвоє юсюдаваю сддсадааюю сюдюєсвос садосоюсаассювдоєю Бо іссесєдоса ссссодай сассневоє пасіжсоюса азс юю осодєводес 00120 ссадосавод ассідюовою доиссясс вісяосіюст седопісоса сейсвоєтає СВО сеасажаосоа дсясасао писалася здслосоася ясаосаадла сасссеає 0 2аВ ссадаюи зсаодосідво поссонодас ассоссоюні асіаснкосссосяюсю 00 саспдасосі оздено подсслодоє асосюдіда саоютос я я «о» Б

«їз ЗБ «іо» ДНК «іа» Ното «арен «а» 834 дпадфдсвоє сдадаю содсоднодва сюдідсвює сподсоюсво ссюводсю Бо їєсососсо ссіссповії слєстсяоє посіясдоса юзасідоді дсдосяоюєє 429 созаєсаваоадз ассідовою чавщніссясс віспосяюс всосососі своєю ОО сасажазсу снісясво пйсвосає восадоцяса аслосваса сесііас 20 сідсадчда асядссоза поссдлоадас песоссоюі асеснкосссосясвє 0 ЗОВ сасдаєсста досві одоссадодє зоссідсіда садіювоєі а ЗУ «и» 835 «ії о «г» ДНК «А» Ното заріеле «400» 835 дадаюсвос Есіддваво спосддводо сюдіосвос своослосвоссюадосю Бо їієсіососсо ссісспозії сассісяоє зосіясдюса дзасідосі дсдосяодеє 120 ссадосвноЗ ассідово посснос віспосяюс всосососа сані 8 пссожзосо мені писяссає досводовса жаосяаола сосна а сідсадаюва асадесідна доссоводає ассопосдід асісвююсссосяюсеє Зо саспасоєа юатаюе вдадссаодає сесія садідаюсіє я ну «3» За «їз що «ід» ДНК «і» Ното зара «а» Ва даошіоєснос сідоваво содсддвода сіддюсадс саопдсодсяо ссідндосія що ссвсвося сессоаВ сасстсвоє восіссссв бааскею осооссодюює 20 ссадостнод чес ацссасс аісвостяєс пдедоціє са спісвоєіює ЗВО тасдасадсо юавадсасво пйсяссає посадодаса аспосладаз сасссюідє ОО сісадаюа асадесідва поссозоадас аососслен асіюнкосссосаюсяє 0 ЗО сасцасоста юзашеи пддсслодює асосюса садно я З сл» В «із 5 «іа» ДНК «щід» Ното зарівпе «з ЗУ оаовідсвоє сідонова споасодацюю сюоюсадє седдсоєто сода Бо ксюсоссо ссюсодяин сасснсвоє востюдсса юзесіосі осоосяооює 018 сслдослаою сесію оо ссаєс лісносвюс асоодісося ссаєню 0 18О тасажадсо юсацдосяо сусассяє зослодовса яспосвадав сасссвнає о тюсадида асадосідво поссоаодає вососсомн асаснкосссосяєсяє о тасавсоєа дана зодссаодює зсссідоїдя сацовас а хи «щі» 838 «ії ЗО «т» ДНК «до» ЗВ дададсаює юсіддадаао сопдсодацюю сюшюсноє сеоусодсяо сс бо неооссоа сис сасснсвоє восіюоссв засо осоосяодює 120 тсадосялод пссідляацію одіієсвюс вісвосьжс всооціссса саювосіє 8О таспжаосо юсавсасвю онсоассяє адсадодяся дседсазпая сасосюнає 0 сао сюсаджаа асадосюво доссопаодає вососсобюн асаскюосссостесає З васозсосів ішла доаоссводоє ясосізоюа сацієдос я а «210» ВЗ «ліз ЗИ «ва» Ното зарене «адо» За даддісвоє дерево содсоднююю сідоюєтоє саодсосяо сс. бо їсснеасса ссссодав сасспсвоє поасбсоссн ласі осоосядаєс 0120 ссафслади дссіюцаоа осі саєс яіспоєіюс ледодісосі сасвоєіївє СВО пссдаєносо шаадодсво дпсассвє ласадорасяа аслосладяв сясосійає 20 сюсацаюа зслоассідао поссалоадас аоссдссоюі асескасссосяссає 0 Зо сасовсссів оз ададссвоадеє асссівювая садів я З «їз «їй» Нота заретт падаюсвос девдецтю соосоднода сіддіосвос саоодсодсао ссопосею бо їссососсз сесслоай сесспсвоє яосівсдося вдазсюмоді ссоосадоаює 0120 ссажензод дссідсео покнссвеє вісвостює ссооцєоса сасзосве 080 десжшенасо шазоссво ппсассяк послоспася аспосазона сясссє 0 оо сюсзонов асядссізад поссолоадає ассоссоюі асесічрасссосясюю 0 Зо сасотаєсств оз додссаодюює зсссійсва саоїдасі: а жи «аз В «їз щи

«400» дя олацідснос юсіюдавно содсосвоюа сюдосаює садосдосво ссюаооєю БО ксерассо сс ссснсвоє лоастюоссв засо осодсводеє 02 севдосляада сссіддато осідієсвос іслоськс асодлісоса сяісвеюіяс 18 ассдаслосо ювнодосво писасснс зосасодаса пслосладла сасссіває Я сюда асядесювао поссолодає ассоссоюіт асіаскосссосаюсає 0 З сасовесів подяк содссадоає ясеподюв садно а за

Ощ ум зпівецівєн сне Оу ші ен а св Р ОК сту і Б тб 15 зеіенаАтщіву зе суз Аз Ав ЗегСт Ре п Ре екз ГУ

Аа Меї Ап ттр маг Агу Сів Ага Рго Су ув Сіу ви Сі Тер Уві

За Зо 45

Бег тіж Ве бег тя зегосувВегі ви бе баг тує Аз Авр бег ві

Не. Не 5

Е ув Яу Ага Ре тіж Це Бег Ага Авр Ап Зегі ух Аа Ті во ТУг

Ген сю МеЕАБзпЗегі ен Ак) лів В Авр тА АВ Уа тує гук ув яка Чо 35

Аа Аго це я5п еп АБО Ро МЕ АБО Уві трону сів ся ТіК ев о нь о

Уа ЕН Бег ег ле «аз 5 «18 БІЛОК «13» Нота заріене зЗег ТУ Ав Ме! дав і З «моз «АЙ

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що зв'язується з РАН2, що містять варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), при цьому МН містить: ї) МН-СОНВІ, що має амінокислотну послідовність із ФЕО ІЮО МО: 13; ії) МН-СОН2, що має амінокислотну послідовність із ФЕО ІЮО МО: 14 або БЕО І МО: 818; і ії) МН-СОВЗ, що має амінокислотну послідовність із ФЗЕО ІЮ МО: 15; і при цьому МІ. містить: ї) МІ -СОК'І, що має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІЮ МО: 18; ї) М -СОК2, що має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІЮ МО: 19; і ії) МІ-СОРКЗ, що має амінокислотну послідовність із ЗЕО ІЮ МО: 20.

2. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за п. 1, де МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під БЕО ІО МО: 831, і де МІ містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під зЕО ІЮО МО: 7 або 17.

3. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за п. 1 або 2, де МН містить амінокислотну послідовність яка на щонайменше 80, 85, 90, 92, 93, 95, 97, 99 або 100 95 ідентична послідовності під ЗБЕО ІО МО: 12, ії де Мі містить амінокислотну послідовність, яка на щонайменше 80, 85, 90, 92, 93, 95, 97, 99 або 100 95 ідентична послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 17.

4. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за п. 1, де МН містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗХЕО ІЮ МО: 12, ії де Мі. містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 17.

5. Антитіло або антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-4, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент являє собою антигензв'язувальний фрагмент.

6. Антитіло або антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-4, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент являє собою антитіло.

7. Антитіло або антигензв'язувальний фрагмент за п. б, де антитіло являє собою моноклональне антитіло.

8. Антитіло або антигензв'язувальний Фрагмент за п. 6 або 7, де антитіло являє собою антитіло Коо) ща.

9. Антитіло або антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-8, де антитіло або антигензв'язувальний фрагмент є гуманізованим або людським.

10. Нуклеїнова кислота, здатна експресувати антитіло або антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-9.

11. Нуклеїнова кислота, що кодує МН-домен антитіла або антигензв'язувального фрагмента за будь-яким із пп. 1-9.

12. Нуклеїнова кислота, що кодує Мі -домен антитіла або антигензв'язувального фрагмента за будь-яким із пп. 1-9.

13. Вектор, що містить нуклеїнову кислоту за п. 10.

14. Набір векторів, що містить а) нуклеїнову кислоту за п. 11 і 5) нуклеїнову кислоту за п. 12.

15. Клітина-хазяїн, що містить вектор за п. 13 або набір векторів за п. 14.

16. Композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та антитіло або антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-9.

17. Набір, що містить антитіло або антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-9 або композицію за п. 16.

18. Спосіб лікування болю в суб'єкта, який потребує цього, який передбачає введення суб'єкту фармацевтично ефективної кількості антитіла або антигензв'язувального фрагмента за будь- яким із пп. 1-9 або композиції за п. 16.

19. Спосіб за п. 18, де біль вибраний із групи, що складається з ноцицептивного, нейропатичного та болю змішаного типу.

20. Спосіб за п. 18 або 19, де біль пов'язаний із головним болем, хронічним головним болем, мігреневим головним болем, раком, вірусною інфекцією, ревматоїдним артритом, остеоартритом, хворобою Крона, хворобою печінки, розсіяним склерозом, ушкодженням спинного мозку, постгерпетичною невралгією, діабетичною нейропатією, болем у нижній частині спини, запальним захворюванням серця, захворюванням нирки, гастритом, гінгівітом, захворюванням пародонта, астмою, хронічною обструктивною хворобою легенів, аутоїмунним захворюванням, синдромом подразненого кишечнику, фіброміалгією, болями в ногах, синдромом неспокійних ніг, діабетичною нейропатією, алергійним станом, хірургічною процедурою, гострим або хронічним фізичним ушкодженням, переломом кістки або 60 ушкодженням з роздавлюванням, ушкодженням спинного мозку, запальним захворюванням,

патологічним станом з незапальним неиропатичним або дисфункціональним болем або їх комбінацією.

21. Спосіб за п. 20, де біль являє собою біль при остеоартриті. ; Послілавності У дн А А АНА АЛЛА АЛЛА АЛЛА А А ААААААААААА А АААААХАААААААААЛА А АЛ ААААЛА ЛА А А АННА АЛЛА АТ АААА АНА АЛАНА АН АААА АНА АНА АНА АНА Анні Нумерація «од ! сораз КАК, фасогодоооогрооогосроодогродсгурсссгрооосодссводоа ар сорооггофрогосогрггсодосооопсоогроооогородоогофооггогрогогогддссо родового звКава Хе ШЕ ді ші щі А ШАРА їн кі м ож: стр хі и ор мі іс ж ів і мі р жів іо р і і их сх жі ЩІ ім кро І ЩІ МУР ХА ЕР оВІ щі МУК і мі Мр чі рові ді кі ж : : 7 Н ї ї : Н ІЗ ' Я І Я Н : ' : І ї В й тав т ВІВ вок і т А ВІЗІ КІР ВІВ м ві дент Її ретефеввня Ве вна нн пн на феї Во ДИН ЕВ ТЕХН М: ЗНМ ЗАВ НЕ: КЕНЕ НАННЯ ДИКА АНОНС НСС НЕ МИНЕ МНК ЯКЕ ТЯВВНЮЮ І НК КИ ДИКЕ НАЕК и МИКНАККННННЕ КІ КИМ НКК НН НА ННН НККЕННИНННЕ нн нн нн НИ Кн НК и п НН НК В В В Й ще шин М НН М В МО МО М М А ОН Я А М ШЕ аз 1: І З ПИ ЕЕ НИ У НИ ВИШНЕ БОР: ПО ЩЕ нн и и и и ин и и п ХАКІ юку фккнкя ссаякко мук Є 1 г І Н ї ї Н Н ІЗ Н ' 1 Г Н : Н ТУ ж ї І 1 зЗавелЕме : В І Я ї ї : Н І Я Я 3 Е Н : Н ві 1 Н Н 3 сюжет жк дев нн нини пін панни мин зи пн мінні нн, пон сни микнн зн нок ін пон ас ння нин вин нин моні Зам Хх : : Н : І Н ї : Н Н І Н Н 3 Я Н Н Н іі Н : 3 песо: НН НН о о п нн и нн нн он в нн ня каввдюм 1. Й ЕП ЕН НН НН НН ПО УПМ М ї ГЕ з п о фони пива ння нини нини ниви ин зн нн нн зник Зник ння пен зни зон нини нн мн нн нин зон нин зн нн чинни кава о: рот: їх 101 кавенкеу Я : 3 Н ї : : Н ї Н Н ї й Н : Н Н ї ї : 3 МЕ ши ши ши ши ше ни и о нн п ні ОК КА ПА УК ПА КА нини и пукмох : : Н ї ї : ' І ' Я ї Й ! : ! Н ї Н ї В вовк З ЗЕ і НИК ЗИ ЗНИК Н НИНИ ЗНАК НІ АН НИК ЗАККА КАКЕНЕ НАКАН АНН 41 3 пиво ов вно вн ши нин нин нн ник нн ин нини зн пен нн вннни никнкки виник ники кинь нкнкки виник ни нини закнни никнн нинни Пс З НИ М НА А НА НААН А НАЕК МН КАК КК АЕН 4 нн нн нн нм ни вини ни мм наннннн ни мнни нини мин нн нн нн нн нн мн мн нн м нини зни МаБАКН 1: ЕВ І М У УВА ЗМ ОО ШЕ нн ни соскою кн кн ен о и ки з а в нн мен кн нн сни Кф фо оф пах і ПО В ИН М З НН ПЕ МАН ЗМК НО В НИ ИН ПЕ НЕ ЗаВЕМКУ 1: і І М ПК НН НА А М А НЕ НІ ПК А АН НН 11 1 ном ши мими М М мини ни нин вн нн кн в В В нн зн ння занн нинаи вади 1 : І Н ї ї Н Н І Н Н 3 й ' : Н Н І 1 : ї З не сі ОО НИИКНИНЕ НН КК КОН АК КО КАК ВН МИ КН М пімалаях нал ннннннуканянн ння пенні с В І А І А ОО І В ОО В А ЕЕ кихккжкаюжк кажани кекси жкажкижажид: хеккицккккко днк сні кюсєск кю юки кидки кжкжкк кю єси юки сюкккюікккк ск юсюссккккксстюдккиккдкксснив, фккжкєкфсккюкикуккєєєю ке, павемхк : В Н : ї : Н І : Н ї й ! Я Я т т ї ї ї Вінн фін ї КЕ : і ї ї : У їх Н Н 3 Я Н Н Н ! ї ї ІЗ 3 сет кх ШИ У ПО ПО УП НО УДО І У УНН УП НИК ПО ПОН ЕЕ равлики І : ї Е Н ї ї : Н І Н Н : й ' Н Н Н Ех 1 : ї З УЖ АВМЕ 1: ЩЕ | ІІ щіІ НИ ЕЕ: ВН МЕС Н НІШ | Н й ї 7 т їх ї з зви нина нини зпенани нинннк х й Н Н Н ї ї ї Т ; наве 1: ЗЕ кі ЕВ ні ЕМ НЕ завениня 00111 100 ШЕ пад: : їщ5і Н хі Н віді : ї ож Н Н Н ї Н Н З он нн нн нн нн ви нин нн ши нн п нн нн нн ни ни нн нн нн нн РажеАюВО 1 ДИ Ж: ПН НЕ: ПЕ НИ ЗМИВ НСС ЗК: НН НН НИ А НН КИНЕ ПИ А УНН НН вавшюви її: І щі 1 їв! її і і іні ік 1 : і Її | Н . ї : 7 ї ї ї ї Н ІЗ Н 1 ї Ї 1 ї Н к т Й ї І Е ван кшЕ : : ї Н їжі : ів Н Н Змі кі : Н ! ї ї Н 3 па ни и и в п п кино ня в ки нн деп В ни ин ше на и і п а НН: НИ: Зак З І НІ ї ІК: Н І і тні | Щ: Н : ; Н їі Н кава 1: ї їщі іщіщі її ЕщіІ НЕШЕ ТЕЗ ВИ З НИ ЕДЕМ А оно ВК, доннсднннноя кн нн п в в пн в в мохифювею фор вадедян 1: їх Борщі 1 діжі вВі 00 ПН г о м, ї т с х ї 51 а. Н сш І ши г Н х ЧУ з т ї пава 1 З вівіві: їв ЕЕ 7 7 ї ї | ІЗ т Н Н ї Н Я т Я ї Н Н Н ї ї ї 3 Баваджм її ві івіщі її іїві зве 0 1131 пана ана нн пане лин не ин пон зни пн поь на пн ин тин рт т ут и пн ни в п азс її ій 1 А.Б щік: ОК ИН ї сей НЕСЕ: В: НИ Я оеемеєкееднккини на пан нн нн в в Ко веж а нини нн ння пава 200 1 жі 1 вів 0 НЕ в в в и в п и нн п нене мини нини нн нан ЯВИ 0 Ї кі БІ нів іі НИКИ нан и нини нн нн нн и нн нн нн пп в ефе рн пав 10: Я чн ПИ НИ НЕ НІ З ЕН НН 10 ен нн нн нини и м нин нн з нн пн п нь нн нні пня пон нн ння вин нн мен нн нн нн ревеню 1 ! | ві іні: і іві ікін; ві її | НЕ павичі І : І Н ї ї Н ' І ' ' ї и ' Н Н вік 3 їм: ії ж м р а нан п ка ки ших КДКА ПЕНЯ аванс: І БОРТ: НИ У НИЗ 1: Н її іЖК ЕН: їж пев нн нн песютеідетютн нин ванні зн нн нина пінні Зк нні інн зані нн нині нини нн зн ннонй сонник зані нннйннй нини нин вах З ДЕ и ИН І НА НА М А А НЕ ВИНО М М НН НН: 111 и Н сяк й ЕТ ех фхтт: й Постпідовності УНН ди К ща ї що - З Н ек що ши ніші Н ща З зи АН нн и ни і и нн нн нн за Каїхії ех ЕЕ щі її : , м и ни з п зи пи и пи з Мово МИ ШЕ т 5 СВ З Я І ШАНИ ЕНН З сеї ік З ші їв») сі Фі щі м СР КВ ІБІЖ ВВЕ ІІІ БІБ ЕІ ші З щ ХЕ МІ Мр р В І ЖХР ху ЖУК КІ В іі ші І І ка Е Е ї 1 : І ї Н ГУ ї а ТЕ є ші хо -Ж 5 ЖІ я і в З (ЗІБ чі АЇО 5 т КБ і кві вм ох а з совок мона у а по І оо по а ць Ді Хелуйнях в : Н М З й кави Ки В ! ї Ї ; й ї у ; вик нини нини нія ни нини ни хлжтЯ поса о Я КИ Я 1 Н ї ї Н ї 3 1 Н ї 1 й я виш Я поши г. : ї ї Н ІЗ І : З І Я ї 3 сжкоосет вачшюва кож г ка ка їч п, я мА я сао х х х панич т з Кз й їй з я т ктів» «книжки» ЕВ КЕХ 4 її : ши ши п м и МЕ ПИ ПИ ЗИИНН : ще но гу і. із х Кх З пожнн па п м п п а: х ї 1 Вена МУ М г : ше шин шк шик ши шк и ни По МНН ЕН ІЗ ї : Е ї Н Х І ї 3 І ! ї 3 з ср Е; у ААААААЙАААААНХ 5 Ку І У 2 ї ї ї ї пр т з х х їх АААККДААААНКАДАККАКАККАААКАКУАААКААК ЖАКА АЖ ЗОМ ї 1 : ї ї Н ІЗ І ї З ї Я ї ї З з Н ІЗ ї Н ІЗ ІЗ ї З 3 ' ї ї св вв х ї ї т : зи тини ин жи нин и: 2 ВО НЕ 1 Кі : щи ни ни І І В КТ ком з : з КАТ АЛААДАЛА ТИ фа Ди фл фл ЗНО В 5 ї їй В ї ї ; а я ЗЕ й ся у шк хи очний Дн Х нн й і її 1 5 її її ВІ БОР сення Е : ;. Я М Я : ї ВОДАХ ДЕ к щі ді ХХ їв. її кі Я : : КО ОК ПА А ЯКОС ія іні її її ві она е і и п п п в и м ЕК і Х ЕК Е і ЩІ щі 1 між ї їв Ї ІЗ т сна зни Ку с нини зн нн ман нена А КН НН ЕЕ КН ВИ ВН В зо М А іч М ї З І Я Н 3 ще У х З ен нн нн нн кн п а В лок дн з. пам ! Ї у: ї в і: : че м їй ій у хе фр рр ще нання У . ІЗ ї х : х КЕ; Ц хх В ї 3 ї Я Н З Зайаннів | ї 1 х т нак: ее мно ними ни нні ня но оо пн ння нн ння ння і міни знай зані ван селери погосовсо о охосоох лелеки о ломссохся сені. Здллассіннс й х КА : МВ Ї ; ї аа ЮХ НЕ щ і їв: їв тая М ши ше и Мих НЕ лосхео по ан нн Ні НЕ рі НО ї Ь зв і Н З шо У ; є не и а и п п и п п и и КИ і Х 3 займ ї Е в х ї я Ї : І Ї Її ї " У В Я зе зн зн пінні мини чечелютичкч нн сон нн м нн нн по п п В п а В В вині її і і ваВЕЖНХЕ 1 я сві жи яке ше мими ни Мо ви Ви Мо ми ми мин ПЕ НН пил т іт іч їх ІЗ ГУ Но І ї ' г ї Н Я ї имени нн вн і нин МОЛ С ві НЕ ЕЕ ИКІ ї З і ї : ромен ї 7 Н я - Н -- й знан вна нина: нон зно ноя є нн: нні: заннн зання пани пос НН НН НН НАННЯ й Ко В і ДМ А НИ ПИ ИН ДК ЕНН НА НН плини : з па и и мн и а аа а п и и ИКСДКДЯК ! Н Н вас р а Ї ! В ж : я ї м Я - Н м : і: ни нн нн нн ння ин ху екююеккк ки ськ жк сію Доюсюсю Кккфоюююююю обдооу Я Ї повен ооо й о фооююаєє освовени Мов се Яоой ц х м 3 833 Я ї З ВІВ И ЕІ вії : ге и М я нини нини жи фескіакфсккккюфоєсююсюдоєкккюсдоєссюфесссннй ва Іх ГЕ їх хв зі Тв м и ми и МЕ Я нн них Ми х кох що де й 4 і М: Е М: їн ї мі Я ї Ї ооо ввво З х х ї диииях ефек ння на мо и Ва? Н Е ж х жі їм ї вн ї А и Я с: ; вен ДА Долетея НЕ: 5 ОД 5 Ві: ї 3 ее ше в нини на вн ни нн ння ша нн и ни НН в ще пос он НН НН ще Во і і івівіні сві : ї Й не ши м и ки и па а МИ НИ а ПИ В КК ї МІ ; ї 3 палке в пише ї ; п нини он ни о нн пн ни нн пн ни ин МА ЕК х щі Н 5 їі ж МО МО: ї Н Н п о іі и З М В ВИ С М МЕ КК В Н 5 КІВІ ї і ЖІ Я Н Н ї кове к - і - урн нн нн нн нн в о В В а осот фрестеок ї ї 15 ї ї ііі вікі З ї : К нен пен: нн в В п В І В ВОК ПН КН КН НН ро хі ЕЕ тес й Мсннсй в ва а В НЕ ВАК ПА нання х. ї ї. ї : З ї ! ї В ї З мі Я І їй ння нн нн пн нн нин ин нн нн нини нон нон нн но нн нини З длалляднляляляфлянАняй. і 5 3 рама Н ІЗ і 7 7 пу Кк кни з они пи нин: пи зак зав рллляля сплААААХАХААААААХАХА н К ІУ ї : ї ї 3 х Ч ї ї і А МНЕ А НК НК НН ЗА НН і І СОН НЕК ЗНМ ДЕ ЛЕАА КОНКУ поранення Ї: У ши нн нн ни и и делла Н ї 3 хижих ЕНН не прі : Денні НА АК ламала ВЕН Н Е| ЕЕ ЖЕщ: Н : твівін? : З Я Я Н : роде - їх ї В ї З Н ї ї УЖ: ТЕ І ї 3 І Я ї Н й - й І; т т с и - т вив ї 1 їх ІДИ Н т т Н І і ї -- Н т т НЕ з С і ї твінімі її 1мі 1 | -

яю. " Е; і х К ї хх 1 ї За вІчЕ ї Е Є ї : ї сшннои мине зни пиши зни Ша ними пон 5 у плучччкна кують х. Є; ї ї : ІЗ ї Н І Х ї ІЗ ї ї ї 1 понлщни Е ; нн нн п в в п и ЗА у ї 3 повен ї Е не п ши те Н я. г т З пф фе фр -х - ЗД В ВН ЕСЗДЕ УНН ЗДА ЗДАВ Н що ДЕ: І: ї З 1 і ї З пменацамя е ; рення петаеччной чена че я нн В в 3 чел ЯКУ ЩЕ 5 вв: : 5 і і м и МЕ: ее нн оно шин ни нн и мовні бін с ї 383 і Н 3 вав Ї ЇЇ ї і т Н ІЗ | в ння зни под нин мини зіва ти селклититють аа З Е чі : ї : їі Й Н Н вав ких ї Е ї ї ? ї ї 7 ї ІЗ і н и ними ие ЗЕ пн на он нН З х ї ї ї Н ІЗ ї 83 ! ї у нять ; 5 х за мово зоввна ово оон нова нова вва АКАД кр юю 3 я пава НЕ мя щі: : і ши ши ши і зви зн з помах зн мн зн за од ненні пн; нин; нини нин о ЯКлЕИН і З ні її і їі сккккююкижжиАжкьюкя укк киска ккккитфкижки - жи нини ої ІЯ ї Н ї З КЕ: І ї : поря ; сКекккекиюкюск сік, в в ни ВО В ВЕ ї С У ДМ ЗИМИ М КЕ. Я мне никни ние пише Ви ія нин мини них ПИ М нан МИ М В ВИН В М НИ З а МИ В еле белннй 1.3 ї Мік Я ї ї венВОВм я ЩЕ Ж Ше : нем нн нок нин ни нон нан ни нини ши ПО ПИ ИН ПИ НЕ М ЩІК і В івінімі її. ИН кан з ї о пи а ї Н ; ї 3 ї Я ї Зх Й НИ і жів ! понне мине нич: МИЧИ ЗИМИ Ми МИ НН ї ; ШВІВ КМ ЖЕ: і з імівзіні; її ік НЕ У се НИ ЩЕ : жк пиши миши и и зни зач Нам они пон МИ по і сео ЗВН ЗМИ ЗНАНН ВИШНЯ МНН ВАНИХ ЗАНин ЗАННи ЗНН ЗД Н ї ї Н ІЗ ї ї їх щі Я ї Н ваВБІКНЕ Щі т шк шик ше ше ши ші ших ши но нн ми вали ї з ие ЗИ Н одн фе еф фі фр рф ща й МОН ІЗ Е: х іш: Н їх тві'івіжі ї І 3 Я ї 1 нен мими пи нин ми Во ЗИ З ПН зи зни Маси ПО НИВА ВО ВЕС ПН ДАЕ МАДКЕ КААЕ ПАБ ЛКУХ ї Е ж вів 7 х В и ЗВ: деп фе ее ква н Я пааняї як ІН Н Ї ї Івін: ї їх щі Я Н 3

Фіг. 186 ї Кч з ех ї КИ гук Бе З ОСІ ЗАЕС ЧТ Мука кеккккккккккикикий ТРУСИ вчи ї ККЗ за Кана. СКК щи ї х 5 ї І ї к : ї ї ї ї ІЗ її що ї ї її хх ї кож щі У чл їх Н ще що хї Тр І ЗЕ во ОРІ З І МО Же а: Ка І З 2. С ОО ті ЩЕ ЩІ Ж КУА І ї ОЗ ВК) Же: ЖЕ сВМ І КІ І МІ ЗМ ЖЕ М ї ГУ (У ї Ж х С г. х ї х КІ їх х ІЗ (З ї ї ї (У і ї ї ї ІЗ в и нн нн ни они и и в и о рн хе ї жМ Коко ак зх од ен У я НА о ЗК УНН ЗЕ КаГККЕ МІВ ЩІ БІК о п п а п а В по п о В Ва о і и п т т т ї Ї т г ї ї ув ан о ї ї ї ї ї ї Е ї ї ІЗ ї ї ї КИЕВ у х ї ї і : ІЗ Н : ї 3 ї 5 о НН овен у ве т че ; В ї й ж ще нккрю ни нини І ПН НИ ВШ НН и КН НН: й й х ІЗ (З їх их ни ин зн ИН Зннь И зи ИН ум кА ї ІЗ ї ї ї ІЗ Е І і ї ї ї ІЗ ОО Мо МИ ВИМИ ЗИ ВИ МІН ше з пи УНИ, ЗИ ЗМ НИ: нн інн ення Модні: панни ми ен нн вин нн они нн нн мин нн У иК х. ї І ї ї ї о -шї ї : їх

Зх. СО ї ї ї ос ї ї Б З ИН МИ М НЕ НИ с: и НЕ НН ПИ НН Во р ЗМ І З ЗА ОН Ан ВАНН, ЗЕ ЗДА чний сх не ка в ва У Ка чл диня х ч- ї ч- нх зни ни минани мин зн: ни на За в сжожі ЯК ї т ї ї ї ї Машу ї у Ії ; Н Е і Н ІЗ Н х Ку ІЗ (У Ь т т ї У я З я ЗЕ хх т ї ху ї х ї гу | І ї ї ї х І НИ МИ М, ЩЕ НИ АК А НИ НА НК оон нн нн зни но и в век зн оон зна он зно нан зн нов пох МО У І ї Я Ех ї ї З Ма ЩЕ ї їі. Н ЗЕ Н ІЗ : ї хх нн они пн мини зни нан ня нн мн нн нн нн мини сн ни У, КЕ здам и З ІЗ ї х З С М МК МИ поема и ЗОЗ З ши м ПИЛОК В ОО ІЗ НУ о НИ ИН НН М НЕ ЗК НЕ НИ НЕ А Я ЕН: сек КУКИ 7 ІЗ х к СИ БАНК: НК ї ї і ВІ іі ї з зі вс нн а п и АК В ПОЧАВ ВИН ЗНА тек ще о ї З СЯ у их ну т -Е -- ся і нед пу ерескнтднння о ДИ ПН МИ: ОБ І БЕ КІ г КЕШ: ДУ вона ан нн нн м аа нс ок нн нак знни ук ЛКК ї ЯЗ ї її ПЕД | ІЗ ї 3 ї ї З МЕККА ЩЕОУУ у Бі ВІВ Н і: КУЩ ГУ вв о а в п т а нн них УМ УКХ. їх ЧНУ ї щу |: ї Е її ї В НО ие ИН СЗШ хі щі що: ЕІ І ІЗ З Ж: х ник; Зими ни они жк зей п ен ес о кокон же ками В США ї : НН ПИШУ З Ї Її і ВБІК їі о. ЗБЕ ВІ ВЕ її 1 нини ї їх ї ї І ВАЗ ; У ІЗ ї ї і Ко ЕЕ ШЕУ ї ї І: я їж І ї ї Зх же її х В ВВ ес и п у як т ІЗ СУ х ї ї У У зи вих: З то. уч ВУ З ї ї Т ї х х 7УшЖУХ ї тож ї ж с ї ї ї ж КО С З НИ МИ МЕ ПИ СЯ УА У ВК фетр нн зни мини нн нн ен мини ши ОО ШИ ня Ж 3 5 ІЗ (З. ІЗ ДАХ МИ ВИ їі щі Е.О Н ї ШЕУ 5 в п в и в ем нн ка и мах ї її ї І щої |: ї ЕЗ ї ї ІЗ с ШИ НИ ЕН Я, вів 0 1 її о У ї І. ї З ЧЕК ї й ван ода ра ЗИ ИН МН вів ОВ не КК он лине зн зн нин пінних нен нн нн в х За Не у ї У у і ї Е ї Н З Ї ї 2 АЗК хе ВИМИ ММ В МИ ЧИН ЕЕ ЗНИ ЗИ ЗКНЕ ЗІ ЗК НАУ в нн ни за мая зання мана мн нн нн сн зн ан зн знан знана шк дека ї Е ї ї Н І гі Н І ї 1 ї І о в У МИ : і Е З Е і НІШ ЗУ ї ї В я КН ї Е ІЗ ї ІЗ ї ї ВК ес МИ МИ ВМ ЗИ НН ДЕ НЕ З ЗЕ МН пнів танути х. ХМ ї 3 ІЗ ; ї 3 ї ї І укр Мх ї ІЗ ї ї І ІЗ Е ї ІЗ ї ї ІЗ го КОСУ ЗМ ВИ ВИ ЗИ ЗЕ і НЕШЕ ЗИ її

. : Х. Б ї їх іх ї З сук ї і І ї ї х Е ї ї ІЗ ї В ІЗ КЕККЕК. ї ї ї ії Н ї Е і Н З Її Ї х Де я ІЧ Б НИ НН НН НН. ЕЕ і і з НЕ ПИ МЕ а а а а и и КК М в ї Х мовна й із і ї х У т у мо зам зма: зано зорово завав Ка ї ї ї ї ; А Е і : ІЗ Н ї х дих ї ї х ї ї ї їх ї ї І ї х М НИНІ ШИ М ДК ЗМІ ПІН УНН «АКНЕ НЕ НАНУ носин миши мини ин «нн М; мом: мен зм пан зай он пом не: нн ко СК З ї ї їх ї КОВО Н ї Я і ; Н Ї і Н 3 : В : деки кж кожен ичикинну г З х. ГУ х. ї (З нн оо ж в в в в п п в и п в Ко в В я В ї ї З І ї ї т «ранні с вннис - ке жо я МИ І В ЗИ В ДЕ М НЕ З У п ук З з са З Я нт жди ев ни нн нан шини Кун: ї ї ї ї ЕК і ІЗ ї о З НИ НИ МИ МИ НИ НИ НЕ НИ МИНЕ МИ а нн а ни ин в КК оо ЗД ДІЙ НИ М ДИ КН НЕ МИ МАЕ НИК: МКК МИХ ї Е ї ї і ї Е і ї ІЗ ї : ї Вони в нн нн нні ння ян нн нн в нн я он он в ВАВ ї х ї ї ; ї І З І ї гаБа ї І ї ї ; Н Е ; 1 і: ї 2 : - ; З Н ї Х пииия і т т ї |: ї Е ії із Я КЕН ї ї ї ї ї : ї Н І ї Ї ї ї жна кн ни КЕ КН Кн КЕ сскекекеі де Є пак оов З з: З В і З і і з зн м дах ї ї ї ї х ГУ ї ї ї ї В БУ х ІЗ ї ї ї ї гу ї ї ї ї ї ІЗ ен нн ен Знані: зн Мн нн в и ук КВУ ІЗ ї і ї Е ; ї ї ї ї ма ї ї ї ї Н ІЗ ІЗ І ї ї 3 ї ПМ ї ї ї ї ї х НН и НН НН А НЕ НН НН НН НИ НИ НН ов знан ж нан жа скуккюююю кн: нан: анна зни нн и нки во ЗК У и ї ІЗ їх ї ї ї ї ІЗ КЕН ї ї і ї Н ї ї : і ї ї ї І о А В В А ПИ МИ М С ПИ В М ВК В Ох ї : : ; ; і ї : ; вне ванни шин Б КС ек ВАЗУ І І ї ї Н ї ІЗ і ї ї ї ї 5 нн и о у пали завлава алла вовллано авовавония до ї. тету КУ пи У ї е ооо вами замомя мана ни мами мем зання У ВКУ ВЕ ї ЕХ ї ї х ї ОД І І НИ ВИН НИ КУН НН АКА Вл фл з Ма т іно й с КЗ іх З у аа ІЗ з за зоні зі Зв винні З пек ї ї ї 1 | ЕК ї ї ї ї У ОО ДИМ ї В Її і : їх Й Н ІЗ 3 ї 5 ен в в п в а о КЕ НУ ї ї | ОХ до й І: ї ї х ї х Фа їв ї ї «ії ; ІЗ ї 3 ї Її ж но ни нн нин А нн В НК НН НН НН КН НН

Фіг. 2А хх - . ХХ что зх жу ЩЕ й Й Поспуловнесті МІ, вали юю за Каїхі Сон у " з КЕ 4 ч г ї ї х г: : ї : І Я Н х З ІЗ т о я ШУ тк ї : Її іі мі 5 щі ї Я У, «ЇЇ жі сеї же у ВІ НН НІ МІХ ї ї ЗВ ШИ ШеЯ ВЕ Ше ЕЕ ШЕ ПЕВНЕ ЩІК Н Я ої ОХ їі м І щі МІ ц Е Я Е : хі кві ме: сві Фі кі їх Н і ї : х Я Н КОСІ сі : ПО ик УА : ї ї ІЗ Я Н ї ї ї ї 7 т Е ВАДА ДАЧА ПК пи у я 1 Н ї ї ї ї ІНВ віт щшів і вімВіІвіт і поов вно зно з ми КІ і БІІЕВІ ІІТ ВІ де З ! А ; ї : БІБ раки ії Ж і івівікі ї В! : І 7 пава нн а п и Ані Н ї : Н : ПпонЕКВ Її жд Ще ї З З т З зання спюжетякут єкти катети ГНЕ яко І У НЕ: МЕН її т1в8і ів АМДОЧОСЯ т - зів нн знан ан ни у Хе ї її ВоЛАЛЕНЕ щі г щі : З ківі в В т І ї Пе КА З хх ї КЕ: В, їх щі ї щі Дія МАДАА АА ЗД АННА І ЕЕ ВІ: Ї х ще 1 с фен нд ВИЩ вавалюмт щі м і ї ЕЕ ї ! і нини шини нини нн ТМ ІВ З ЕЗУНВІ ї їн Н в : ї 3 ї Я Я Н Н Ї : ї су ВК ув ик ї З т т ї 4 їх ї МеВ ЛеВЕ їв щкУ М У ЗДА МИ т 7 п ні нн ПАНА ен ж СЕ ЗЕ ! ї : Н ї шк хх дк НІ зварна нононнни нини, зни ПОСАД КАК ДА ї ї ї павЕММя ши ши ши шин шик ни ши ши - - й ї ІЗ ї Я Н ї ї І ї срок Ї ї Н ї Ї Н Н Мак Н | ї НЕ Я : 7 І ї по ВН НН НИ В ИН МУ ї ЕЙ ї Н М В : : Б дит їх Е ! ї В ман інн інн мінні знан місні Ина ЗНАННІ кИКИНи УДАДАЦНН УАНКННН Я ї ї І Я Н ї ї Н ї сус ож 1 вин п в в ї РОБ І Н | и и ЗИ МИНЕ нн вив нинам жан ї і ї ї х Я А ї ї 3 ї и 7 г р. їх р їх ї х ї КІ х КІ АКА ТЕКВХ й т х 5 1 провела | | ши шн ши пи ни и В НН: нан а нн п ! в 5 Х ї І В ї ї ї Мощі ла фаллллівя ще х З ; ї ї ї Н раше а | і З ша ння вини нини пенні пенні нини нн інн Ж ї і ї : х Я Н ї ї ї : пуфи ЧИ: ше ши шк ни о ня пащу А ї ї Н ІЗ В Н Т ї У т і Ной ме ее 3 у ї У ї ї пава ї ! й мини нн нини нин ння нн нн пиши м з і ї : ! Н ї Ї ї і 4 ї ї ІЗ Ї Н ї х І ї си і ЕНН ПН НИ МН АН НЕ ЗНА УНН ее ее ї т 5. х х ІЧ АСК ВВЕМНХ ї В ЗИ ЗЕ МЕ НЕ: її Пан ЧИН ННЯ ї М 3 Я і ї ї Ї ї іні ння пого отготВ. 3 Н ї ї ї ї ух вк Ех ІЗ інн ннннсй воло впоовнн оон Шоєнти де неи нини ВЕНАХ Н В Я ї ря т нн нн шин ї : Я Н ї ї ї с, жк із В ї Х 1 Н ї ї ІЗ ї суйкр кока ке В х В ї Її : Мане нмха Н М М ЗЕ МИ п: ЕМ па КО В щ І ї ІЧ у Н ї ї ІЗ ї пеня і пелалафннннихфннннння М чннннююдннннння ісллалалжуннкнинии х х В За КЗ хе і ї І : Я 7 ї ; Зниннння зник нини - й ІЗ ї І у Н ї ї І ї ето с пож І: інн нини нини нини нн х х ї ї КВН і | и ни пиши п п и ЗИМИ НН нн нн вн нин вн і юкеоосодсскексоВе 5 ї і : В Н : ще ій х. у Ссжкєкєссдскєскєссєвя зда же хе ї ї ї ї Іі т з у нн пн кн ня пологоогок лили рлнляя ; ЕФ Я і НЕ А : приро У з МАМА КАНА АННА ТНК 00 ВаеВБлЛИжВ ; | ше ми и п п НН ЗИ З ен в а п а М ї : ї З Н ї ї : ї по ищінй ; не п и нн нн І ї пава ї | В ї і т гу нн нн мини зни нання їх Я т : ІЗ Н Н ї ї : І с поч и ню денні нік ке песни 5 Х ї м І ї ІЗ ї М ; ї НЯ й сен кн зевавню квар ееквнн -. З І ї ваВЕ МІ Н й їх ї ІЗ См кни зни зник ення кн и КН . ї ї ІЗ З ї т ІЗ ї я ех і не сеєєєсюдрєєєссскдоєссссюреєсхтхюфєєссскюсдєєссккєєссскюєссскєєє Щі В. ж Ва З Е І Е В : Я й Н В е кю й нн па поему жене ки иляжніх і. х. СИН Ї Н : Н й щі й : ; АД ААААААА АЛ КАНАТА КАКАЛЮЮВ КАААААК ДАНА В Зак 7 3 : ї ї З і ; Я хе ох зник зник ник сн ЗК пончо ів ми ко во и х х 5 ї вавиеа і ї ї й: Кз Ей У нин зн зн зони нн з. Па ї з о о о но а ни а я у. ранки це що ї х пи ІЗ г р Як о ке пок Ж НА КН МА НК НИ НИМ КЕН ві Мормерана Мой х шо доле : ще х ОВаВАННИЄ щі | У я ? ни шк он нн ними мм нн шин ке ана ЯК її ЖК: ІЗ : : І їв ї века п нн и ВО НЕ ЕН ї хі ї ск МУ В; ї нов вве нен оре рнрЬ не ення ІЗ ї зак Уюма м ще Ки ИН: Кі ї ЕЕ КЕН и ЗвЕЕЕ ЖЕБЕНКК ШЕ с ИН НИ М А МЕНЕ МАК МИ НЕК МА МЕ НИК о х жк пон и ка щи а З ІЗ ї рада их те | і в ї в м Ка ее он нен вн зони зн нь кжожожжж кю кю ьжии с од; й Ше: з ї 3 Н ї Е у Е корон на: ни ни ни и КЕ КК палети щі Ї в їв ШК: Я і ї ак пфеененкдюннкня тов жука т : ни о БаВЕМЕОа щі | п ие м з НИ свв змі нем нини сжекеххктеснеен МІ : Мівіщі У Н : У ІЗ ї коду х не кн В Б АХ оюююєєєск пада ї | ті НО К спини вини нн знан мшй НАНЕ ж ї й Же. з Н ї ї ї АХАЛАААА М у ол хо І МВ хх і Н ї ї ї ї В пора х | оф ел фмМ ІЗ ІЗ хо вант і ї ї Кк Я х Ії З з нен нан нен ною поету і ! ІЕБІМІНКІ і РУ : ї в БАЛИ ПИ НИ В СО ПН КЕН: ПЕН КО КЕ М НЕ промо ; о а я мех о ВУВБОтВ і і їж : о у ин он зн зміни заанни ск АХА, дах анода холяння цу НН АК. ів оо ше сети ка ЕК - щу ще ІК щ ї | Н ге Ї щ ї З ї х че гм ше ил и у хх 1 Н ї ї ї 1 5 вовЕ жк: - ї ! ї х г с сі сеу зни нене змен нн У пААААААААААЛАЛААААААААТАХ х х . ОВ в ІЗ у ! ї Ї ї п п м ДИ Я КА й Я Н ї : Н Ії Зк ня 5 : п и а КК ПА А КИ х М рама щі | ї М. т й ї З т У моно зон зо зання ам м нн ї 3 ї г; заважав к щ ! ! ї я т |! те х нн нн нн он мона Й х Я вів 1 Н ї ї т ї В еалмаланяйлайшаня НЕ НИК ИН МЕН

Фіг. 26

А з. Гетнтовий В то ний

; .- контроль зві ; Й зоз'вповий а Ши й. ; шо» о равбюоїа че сі Я Р ке що і ж и да | «й з равв?озІ9 з ІН ЯЕ лий ж З ва я ВА )ч - У а Я Бо «42 - -Й -5 а - ав КЗ Ж Комі зо оці С ! Ікуєнтевий Що че | а кантрихах ; з й з бах Как "о тео радБЯМНІЗ ЩЕ нак лани ї й т ВЕ ОТ б ізотаповий Б « із ЕВ Е а ак ее рать не Фе В. У як ранєтоїго З КЕ: ЕЕ є в З Кі | обвоф нн знанню ння мання а с 4 - 6 2 -й «В оо а КЗ Б зеіоаия кн іо ІМ

Фіг. З ані за свевестю БАН. одерзкані яв КІР, Ка до ТТ ЕК Гео М і мех В Анні пооизичя їх їх КІ ;а332х І Кюмчв КЕ ще; і с: : ЗЧІвІ. І в жк «і ля Тож ої» ож Божої ок | ВМРЕ роя ВУ; Й Ко р Ге СІ 1 Е тА г і у з і ба ТО С ОМ. ОО БМНКОХ | в м ШК. су зигуч - я ляго з уррисету т й ша х КВ ве КД т-| Її СЕН я а С НН Ка КН епі м С о ОК ВУ НЕЮ ружа ВАК М ЖЕК їх Н Е : 5 жа Її з т. т з ств ТАТ МНН Вс в нн НИЕЧН : С ! нн ГОТОВЕ СТ нд ооттттодесттсттстстстстснсняся ее МИНЕ А КЕ КК Кн неп : : : ; РОК 5 З ге 3 нн пн нн нн Кп п нн а нн нн в Ки в в - З ї Ї вав Бе Че 3 Оу їх і і : З КУМ ЖЕ Й й ак щу ї іа их й Ух 3 3 ї 5 ЖАЛА. З длдлляі в ння Ко и и і ШИ чи ж ни м и М и п пи и конс Від ша ж е З НИ АЕН ОО КЕ КАС с ВЕ Есе МЕМ ПИШИ НАИННН НАХ КАН НИЖНЯ МОЖ пон и кв нив і нин нн и вн ин т т Е ї рвкмахня ЗБК ЕЕ Ве) Бе ЕІ : . | Н я ен ков ТЕТ ЕМ ї ; не пом МИ ДОК ооД СЯ ов | сжлежляжляжннжнння ши З ен вони нн нн виш в АК ре пн в ниви; ПИ ними Я МУ ль Ж ЕНН 7 ї по и В КЗ о М СУ ВИ ВВ ее ЗУ КУНАК ЗБ БО В ; иа А НА зжилию ВТО т МВ ЕН : | І ; ММ ок СУ ПММ ВН Мол ЕК : аю, І : о вини я те Е Ме її хх ї З Н оон. Махаон: ДИН ЦЯ Яни ин нн нн нн п НН тівжмаех В ЕК КАТЯ ЗЕ ТАКЕ СДС ПО ке М ля, ни я кавова: 01 аКА1КК з МНЕ: ї ї В : і ГТС п п 7 ї : вена Зх З жави Я : . миски шен нини ши жи зи ? х очи ши ї не: : ї Стеж КТ СЯ Ме ЕнИш Ми ПОН КОНЯ В ник в ВК Код ви ни М В В ВОНО : тзаклахат 81 5-Х з ГЕ Аве МЕНІ З: І К я Бай хе ска дк я; Бе ЗУ ви й ваткогее ЗІ ЧІМ я ЕТО ЕІ в НІ ТП М БТ З м І. їх о увкхаге: : зі СЯ і її : В Н ССЗ Б Р СЯ В В : : ЗЕжих їх п кн а и п Кп п Ка КК КО КК ЗОН СІЙ ТЕСТ ЕЕ і . пен з зв ік ї ї Н под ВЗН же а КИ МИ КЗ У Ка су ВЕ ШІ ї ї КОТКМІІ ВХ Злиття им СОДИ фін ан ї З вин зн кувола:ки З АК 311 ТЕО ні х : ; Гоозжкиа ІНШЕ ТІ ЯБЕОІЛІЇ т СМДОВАТО СЯ 11 кавровдатя | ЗАМ ХЕ ЕВ. і ШИ ШЕ

Фіг. ЗЕ ск Бквільнення капькаю, індукована трепенном тик ж тнтя фор кл жк вк з зок хх лк лк жов вк ж боюся вк кою я хх лк ме у ЧИ щ . . . Б ж г о Кальцієва віжуовідь на лехавжння ще я Зк лише РаВе7О129 ш в 00 ї ж у «ер Кальшсві відповідь на тритон за в їх "7 наявності РЕНО 99 вк 7 ВО» ун жк ас в в. "РН ІВеос дет рівень Катею -14 -Тй - -й -6 іа оз Щ ГЗСУГТТЕТЕСНВЯЕЕ ав ія ке контропьстрипени ! й -к ЕВ Арени 00 зво Її в'я. а Райан зе трипттазв Е ЗА не я "й в МИ ш ! і ча У ве ВАТА С; вка рю, ОО 505 ху у зе З БА, ! Бах «Ен ! «Та Ю «В «В : ідо боа МІ І ВОВБУОТЛО 000 Трмпемно 100 Трмптяхя 00 Мітрнттяха

Фіг. 4 Вноовни ш Б - паї г т1еиярине Е і А Нейрони уміст К Ге Нейрони НнеоКкий С «і ще? щі пекоуміст К є я АК Н В їх і Я я Е - ч х КЗ й їз вІхі 8 ЕЕ Матосиптаха ' ї жа" о Маврча | Е є 5 83 Тромбін к ЕН Б Тромінв . ! Ех дов в ЕН т щ Зі п щож і хі її щі В Ж : ж ве х ну Б ї ЗБ 5 ЕК наш: ва: 5 ЕК В З у : та ДЖХ ж Е ! МИ і-ї ний сот З Х ге з КК ще КМ в Я ке М ВК ОНКО ОО х З м ШИ вн | БЕ а та зва зх 5 5 зе же ею вв дою «В 2 її щи Часто Час іє) й пес ах

Фіг. 5

Боюшювий хонтроць 20 км рапели ле ло нм - ми щюЮ І Тлальні клич Е Їлізльні кліТнНИ Е т

В х. яв ся ше ВК к 5 ях Міатрипвала Вноский я 5 г ! Е: 5 5 ї ї уміст х З Е в. Магрнктази. ож в ех ВШ МИЩІЩеНЙ ' я їі -Е Ж Б тромбів, х Бо ЗТ РІхВЯе Високі БЖ жд З : З: оЯ Я Ки хост т я в ях Ел ща кКо їх Е Ух УЧ Кк -

г В. З г ші 4 4 Н Іщу Е Е5 Зе ЗБЄ ВЕ в є Ва ж из п У 5 ть їй ке же ПЕК ок КВ кову Я 24, БО дк: ;, 2 2ю жк вав а жи яю жк во їхе | а Чвеіїс) Час о) й що

З а.

Фіг. 5 ! - РаеВБТО129 В 400 | й «чан Їзотиповий жоантроль чо ; : жо му Ба щ | Зах БЕН, шк е | я, зе вн ох -- Ворапаксар с Е же в " ве й Й (З щі М В Е ді пАБДоРАК! Ве ВО- іч що | ве Е Е ! ке не В. Її х 0- ев КМИН ге, : , а ! -4 -40 -8 -6 -й вн ; щ Сов ІМІ й Авжкихзіла до РАКА1 ВНеранаксар Равб70129 сриаяштятья жЖЕПВКІЕАТАРУ АК Нангійувальт ле гас ох тк 7 си І ре ї її І) , РАКА, СО (НМ Досніджувалнст за 0233 З СЕЗ концен рації, не от чниОоБетТЬ не льше Ж З мк (0 б мг/мл

Фіг. 6

В й «й Середовине-носій щ «а РЗКВОЮЄТ, 10 м КЕ - зк Я ще й о хх «вгет вії кот в Е т г ге а- з щей «вх Готнповинй контроль, Моя в «ав З ше з я у, в х й Ми Ккг ан і ЯКО А а ДЯ сийфкн К У патуркксут я Я туну- де ні є хх о Оу ш- ШЕ Целекокено, 50 квиткі ак х к Х Б й ек. - - х вн Е їх 5 я ї їх З Прехєабалін, ЛО мкг З ме м х ЗХ З Ж Ї В т Но . й і не Бе щ фл ввелення їх іі «ве Пеевдооперовані вон, ЩЕ з ЛО БВоденя жк ШК Ах твариня швом ф Ї З де Н Її ож се - і Мк ка Жоооодк З в ек ке щ ри ШЕ ЧК м ши вени ща Щок е ко ж МИ й ве шолом З Е "В ВСЯ ВУЄ ЩЕ ух ЗШ: Я ов в к 5 я і . се ЯКО я й. Ка Ж пен В Ф Ж і ше як , | у Кс і р.о. введення що ! о г з в ІЛЛІ вия КАН, Кая АК Мед чи Дн шслязн єкці МА

Фіг. 7А І ж сити м С ке « с ла З ке ов Гл че от і. е о, Х " що й ож ї чапеовтнт тією - 5 у В У я Шан т с | я Середовищеност З В Шк вон ря :че ше ру . ; ; а й Би Шк й щей Я І зе Рарейн29, о Міли ТУ

Х Е.Б В і і НЕ: ку ; «ке работ, | мкеке Ге ж оч | Бу х З го с ї - радето125, 5) міллю ТУ А що а Ь У -- га сг ее й І НЕ Бе | Бе яка ке Ка й Я М ! щ й 552 р | т в З щ Ше: зв я Поевдооперовані тааретев в що В | х В Й З ВЕ 1.7. ВВЕДЕННЯ ОВ й юю 8 зв 3 Дні після ін 'єкпі МА СМ Мач ЯН ВЧ лдЕ вимірювань; ло ПеВТОоркнечтакя» З МаСТУЄИМА пвееу ЖаННажЕ кревуернтк» питанкана теоріннягт» їх засув Пе чАЄ. Значущий рівень під некзек з єнностя доеллюіє є рот після внбекиеї МА, з сезелавитнеях ногем віжцня 7 до дня. Б який привочнля порівняння З вихідним рзвнем і значен для псевдаскерю вних тва, ярок, ме ро, ке ред снІІ Значутий рівень еунення піднилаєнах декливеєті до болю перівняна із середовкцшемесносієткх пам меле част.

Фіг. 7