JP6013733B2 - Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ - Google Patents

Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ Download PDF

Info

Publication number
JP6013733B2
JP6013733B2 JP2011504229A JP2011504229A JP6013733B2 JP 6013733 B2 JP6013733 B2 JP 6013733B2 JP 2011504229 A JP2011504229 A JP 2011504229A JP 2011504229 A JP2011504229 A JP 2011504229A JP 6013733 B2 JP6013733 B2 JP 6013733B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cell
specific binding
cas
lymphoma
seq
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2011504229A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011516084A5 (ja
JP2011516084A (ja
Inventor
フィリップ タン，
フィリップ タン，
サンディー アレクサンダー サイモン，
サンディー アレクサンダー サイモン，
チャールズ ジー． セルベニー，
チャールズ ジー． セルベニー，
クリスティー アン ニルソン，
クリスティー アン ニルソン，
ウィリアム ブラディー，
ウィリアム ブラディー，
ジェフリー エー． レドベター，
ジェフリー エー． レドベター，
マーサ スーザン ヘイデン−レドベター，
マーサ スーザン ヘイデン−レドベター，
ピーター アームストロング トンプソン，
ピーター アームストロング トンプソン，
セシル モラレス，
セシル モラレス，
Original Assignee
エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー
エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー, エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー filed Critical エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー
Publication of JP2011516084A publication Critical patent/JP2011516084A/ja
Publication of JP2011516084A5 publication Critical patent/JP2011516084A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6013733B2 publication Critical patent/JP6013733B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

（関連出願への相互参照）
この出願は、２００８年４月１１日に出願された米国仮特許出願番号第６１／１９０，０６７号の米国特許法１１９条（ｅ）項の下での利益を主張し、上記仮出願は、その全容が参照として本明細書に援用される。
（配列表に関する申告）
この出願に関連する配列表は、紙の文書の代わりにテキストフォーマットで提供され、そしてそれは参照として本明細書に援用される。配列表を含むテキストファイルの名前は、９１０１８０＿４２０ＰＣ＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔである。上記テキストファイルは、２８６ＫＢであり、２００９年４月１０日に作成され、本明細書の出願と同時に、ＥＦＳ−Ｗｅｂによって電子的に提出される。
（背景）
（技術分野）
本開示は、一般的には、Ｂ細胞障害を処置するための組成物および方法を、さらに具体的には、Ｂ細胞関連自己免疫性疾患、炎症性疾患、または過剰増殖性疾患を処置または予防するのに使用するための、ヒト化抗ＣＤ３７小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）分子、および、ＣＤ３７特異的結合分子と二機能性化学療法薬との相乗的組合せ療法を提供する。
（関連分野の説明）
ヒト免疫系は、一般に、侵入する外来物質および病原体から身体を保護する。免疫系の１つの成分は、Ｂ細胞とも呼ばれるＢリンパ球であり、これは外来物質または病原体に結合することにより、および一部の場合には、外来物質または病原体の破壊を媒介することにより、身体を保護する抗体を産生する。しかし、一部の例では、免疫系機能がうまくいかず疾患が生じることがある。たとえば、Ｂ細胞の無制御増殖が関与する数多くのがん、自己免疫性疾患、および炎症性疾患が存在する。
Ｂ細胞は、ＣＤ３７などのその細胞表面上の分子により同定することができる。ＣＤ３７は、細胞表面抗原のテトラスパニン膜貫通型ファミリーに属する高度にグリコシル化された４０〜５２ｋＤａタンパク質であり、正常な抗体産生Ｂ細胞上では高度に発現されているが、プレＢ細胞またはプラズマ細胞上では発現されていない。正常なＢ細胞に加えて、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、および毛様細胞性白血病を含む、Ｂ細胞起源のほぼすべての悪性腫瘍がＣＤ３７発現に陽性である（Ｍｏｏｒｅら、Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．１５２巻：１３頁（１９８７年）；ＭｅｒｓｏｎとＢｒｏｃｈｉｅｒ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｌｅｔｔ．１９巻：２６９頁（１９８８年）；およびＦａｕｒｅら、Ａｍ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｏｌ．１２巻：１２２頁（１９９０年））。
少数のＣＤ３７特異的免疫療法がすでに開発されている。ＣＤ３７に特異的なＩｇＧ１マウスモノクローナル抗体であるＭＢ−１が１３１Ｉで標識され、ＮＨＬの処置において臨床試験で試験された（Ｐｒｅｓｓら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ７巻：１０２７頁（１９８９年）；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（Ｓｕｐｐｌ．）５０巻：１０１７頁（１９９０年）；Ｐｒｅｓｓら、Ｆｒｏｎｔ． Ｒａｄｉａｔ． Ｔｈｅｒ． Ｏｎｃｏｌ． ２４巻：２０４頁（１９９０年）；Ｐｒｅｓｓら、Ａｄｖ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． ３０３巻：９１頁（１９９１年）およびＢｒｏｗｎら、Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． ２４巻：６５７頁（１９９７年）参照）。ＭＢ−１抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）などのＦｃエフェクター機能を欠き、裸のＭＢ−１抗体は、インビボ異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を抑制しなかった（Ｂｕｃｈｓｂａｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５２巻：６４７６頁（１９９２年））。さらに、別のマウスモノクローナル抗ＣＤ３７であるＧ２８−１にアドリアマイシンが連結されている免疫複合体が、マウスに投与され、内部移行されてアドリアマイシンが細胞内に放出されていることが明らかにされた（Ｂｒａｓｌａｗｓｋｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ３３巻：３６７頁（１９９１年）参照）。小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ（商標））製品と名付けられた、ＣＤ３７に向けられた、操作された融合タンパク質が現在ヒトにおいて試験中である（たとえば、特許文献１および特許文献２参照）。
米国特許出願公開第２００３／０１３３９３９号明細書 米国特許出願公開第２００７／００５９３０６号明細書
抗体をベースとする治療に関しては広範囲な研究が実施されてきたが、Ｂ細胞関連障害または疾患を処置するための代わりのまたは改良された組成物および方法の必要性が当該分野には残っている。
（簡潔な概要）
一態様では、本開示は、ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子、および本明細書に提供される有効量のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子をそれを必要とする被験体に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法を提供する。
ある種の実施形態では、本開示は、アミノ末端からカルボキシル末端までに、（ｉ）ヒト化重鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号２２９に記載されるリンカー、（ｉｉｉ）ヒト化軽鎖可変領域、（ｉｖ）ＩｇＧ１ヒンジ、（ｖ）ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２領域、および（ｖｉ）ヒトＩｇＧ１ ＣＨ３領域を含むヒト化ＣＤ３７特異的結合分子であって、（ａ）ヒト化重鎖可変領域はアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト化重鎖ＦＲ１、配列番号６３に記載される重鎖ＣＤＲ１、ヒト化重鎖ＦＲ２、配列番号６５に記載される重鎖ＣＤＲ２、ヒト化重鎖ＦＲ３、配列番号６７、６８または６９に記載される重鎖ＣＤＲ３およびヒト化重鎖ＦＲ４を含み、（ｂ）ヒト化軽鎖可変領域はアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト化軽鎖ＦＲ１、配列番号６１または６２に記載される軽鎖ＣＤＲ１、ヒト化軽鎖ＦＲ２、配列番号６４に記載される軽鎖ＣＤＲ２、ヒト化軽鎖ＦＲ３、および配列番号６６に記載される軽鎖ＣＤＲ３、およびヒト化軽鎖ＦＲ４を含む、上記ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子を提供する。
上記ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子のある種の実施形態では、ヒト化重鎖ＦＲ１は、配列番号１４４を含み、ヒト化重鎖ＦＲ２は配列番号１５１を含み、重鎖ＦＲ３は配列番号１５８を含み、重鎖ＦＲ４は配列番号１６１または１６２を含む。
上記ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子のいずれか１つのある種の実施形態では、ヒト化軽鎖ＦＲ１は配列番号１７１を含み、軽鎖ＦＲ２は配列番号１８２を含み、軽鎖ＦＲ３は配列番号１９５を含み、軽鎖ＦＲ４は配列番号２０６を含む。
関連する態様では、本開示は、配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３７特異的結合分子を提供する。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列から本質的になる。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列からなる。
関連する態様では、本開示は、本明細書に提供されるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子も提供する。
別の関連する態様では、本開示は、本明細書に提供されるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子をコードする単離された核酸分子を含むベクターを提供する。
別の関連する態様では、本開示は、上記のベクターを含む宿主細胞を提供する。
本開示は、本明細書に提供されるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子および薬学的に許容可能な担体を含む組成物も提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に提供される有効量のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子をそれを必要とする被験体に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法を提供する。
ある種の実施形態では、異常なＢ細胞活性に付随する疾患は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞骨髄腫、自己抗体産生により特徴づけられる疾患、またはＢ細胞経路に関連する不適切なＴ細胞刺激により特徴づけられる疾患である。
ある種の実施形態では、自己抗体産生により特徴づけられる疾患は、特発性炎症性筋障害、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーヴズ病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ｍａｃｒｏｇｌｏｂｉｎｅｍｉａ）である。
ある種の実施形態では、異常なＢ細胞活性に付随する疾患は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
別の態様では、本開示は、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するために、ＣＤ３７特異的結合分子と二機能性化学療法薬とを組み合わせて使用するための組成物および方法を提供する。この組合せにより、これらの化合物は相乗的に作用し、Ｂ細胞低減をさらに増加させるという驚くべき結果が得られる。
たとえば、本開示は、ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）を含む組成物を提供する。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、ヒト化抗体またはヒト化ＳＭＩＰなどのＣＤ３７特異的抗体またはＳＭＩＰである。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、ＣＤ３７特異的結合においてＧ２８−１ ｍＡｂと競合する。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子などの、本明細書に提供されるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子である。
関連する態様では、本開示は、有効量のＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンをそれを必要とする被験体に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法を提供する。
ある種の実施形態では、異常なＢ細胞活性に付随する疾患は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞骨髄腫、自己抗体産生により特徴づけられる疾患、またはＢ細胞経路に関連する不適切なＴ細胞刺激により特徴づけられる疾患である。
ある種の追加の実施形態では、自己抗体産生により特徴づけられる疾患は、特発性炎症性筋障害、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーヴズ病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。
ある種の他の実施形態では、異常なＢ細胞活性に付随する疾患は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子とベンダムスチンとは同時に投与される。
ある種の他の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンは順次投与される。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子とベンダムスチンとは一緒に処方される。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、ヒト化抗体またはヒト化ＳＭＩＰなどのＣＤ３７特異的抗体またはＳＭＩＰである。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、ＣＤ３７特異的結合においてＧ２８−１ ｍＡｂと競合する。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子などの、本明細書に提供されるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
アミノ末端からカルボキシル末端までに、
（ｉ）ヒト化重鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号２２９に記載されるリンカー、
（ｉｉｉ）ヒト化軽鎖可変領域、
（ｉｖ）ＩｇＧ１ヒンジ、
（ｖ）ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２領域、および
（ｖｉ）ヒトＩｇＧ１ ＣＨ３領域
を含むヒト化ＣＤ３７特異的結合分子であって、
（ａ）該ヒト化重鎖可変領域がアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト重鎖ＦＲ１、配列番号６３に記載される重鎖ＣＤＲ１、ヒト重鎖ＦＲ２、配列番号６５に記載される重鎖ＣＤＲ２、ヒト重鎖ＦＲ３、配列番号６７、６８または６９に記載される重鎖ＣＤＲ３、およびヒト重鎖ＦＲ４を含み、
（ｂ）該ヒト化軽鎖可変領域がアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト軽鎖ＦＲ１、配列番号６１または６２に記載される軽鎖ＣＤＲ１、ヒト軽鎖ＦＲ２、配列番号６４に記載される軽鎖ＣＤＲ２、ヒト軽鎖ＦＲ３、配列番号６６に記載される軽鎖ＣＤＲ３、およびヒト軽鎖ＦＲ４を含む、
ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子。
（項目２）
前記ヒト重鎖ＦＲ１が配列番号１４４を含み、前記ヒト重鎖ＦＲ２が配列番号１５１を含み、前記重鎖ＦＲ３が配列番号１５８を含み、および、前記重鎖ＦＲ４が配列番号１６１または１６２を含む、項目１に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子。
（項目３）
前記ヒト軽鎖ＦＲ１が配列番号１７１を含み、前記軽鎖ＦＲ２が配列番号１８２を含み、前記軽鎖ＦＲ３が配列番号１９５を含み、および、前記軽鎖ＦＲ４が配列番号２０６を含む、項目１から３のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子。
（項目４）
配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３７特異的結合分子。
（項目５）
配列番号２５３に記載されるアミノ酸配列からなる、項目４に記載のＣＤ３７特異的結合分子。
（項目６）
項目１から５のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
（項目７）
項目６に記載の核酸分子を含むベクター。
（項目８）
項目７に記載のベクターを含む宿主細胞。
（項目９）
項目１から５のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
（項目１０）
項目１から５のいずれか一項に記載の有効量のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子をそれを必要とする被験体に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法。
（項目１１）
前記異常なＢ細胞活性に付随する疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞骨髄腫、自己抗体産生により特徴づけられる疾患、またはＢ細胞経路に関連する不適切なＴ細胞刺激により特徴づけられる疾患である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記自己抗体産生により特徴づけられる疾患が、特発性炎症性筋障害、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーヴズ病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記異常なＢ細胞活性に付随する疾患が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンを含む組成物。
（項目１５）
前記ＣＤ３７特異的結合分子がＣＤ３７特異的抗体またはＳＭＩＰである、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記ＣＤ３７特異的分子がヒト化抗体またはヒト化ＳＭＩＰである、項目１４に記載の組成物。
（項目１７）
前記ＣＤ３７特異的結合分子が、ＣＤ３７特異的結合においてＧ２８−１ ｍＡｂと競合する、項目１４から１６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
前記ＣＤ３７特異的結合分子が、項目１から５のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子である、項目１４に記載の組成物。
（項目１９）
有効量のＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンをそれを必要とする被験体に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法。
（項目２０）
前記異常なＢ細胞活性に付随する疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞骨髄腫、自己抗体産生により特徴づけられる疾患、またはＢ細胞経路に関連する不適切なＴ細胞刺激により特徴づけられる疾患である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記自己抗体産生により特徴づけられる疾患が、特発性炎症性筋障害、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーヴズ病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記異常なＢ細胞活性に付随する疾患が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンが同時に投与される、項目１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンが順次投与される、項目１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記ＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンが一緒に処方される、項目１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記ＣＤ３７特異的結合分子がＣＤ３７特異的抗体またはＳＭＩＰである、項目１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＣＤ３７特異的分子がヒト化抗体またはヒト化ＳＭＩＰである、項目１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＣＤ３７特異的結合分子が、ＣＤ３７特異的結合においてＧ２８−１ ｍＡｂと競合する、項目１９から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＣＤ３７特異的結合分子が、項目１から５のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子である、項目１９から２８のいずれか一項に記載の方法。
図１は、マウスＧ２８．１（可変重鎖：配列番号２４１、可変軽鎖：配列番 号２３６）配列およびＣＡＳ−０２４（可変重鎖：配列番号２４５、可変軽鎖：配列番号２３８）配列の重鎖可変領域アミノ酸配列アラインメントおよび軽鎖可変領域アミノ酸配列アラインメント、それに加えて可変重鎖および可変軽鎖（配列番号２７０および配列番号２７１）についてのコンセンサスアイデンティティー配列を示している。 図２Ａ〜２Ｄは、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３およびＣＡＳ−０２４のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）クロマトグラムを示している。対象のピーク（ＰＯＩ）は、精製されているＳＭＩＰ分子の９８〜９９％を有する。ＣＡＳ−０２４は非常に鋭い対称的ピークを有する（均一性を示している）が、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３ピークはわずかに肩があり（積分すると、その肩はＰＯＩの約３５％を占める）、分子の不均一な集団を示している。 図２Ａ〜２Ｄは、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３およびＣＡＳ−０２４のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）クロマトグラムを示している。対象のピーク（ＰＯＩ）は、精製されているＳＭＩＰ分子の９８〜９９％を有する。ＣＡＳ−０２４は非常に鋭い対称的ピークを有する（均一性を示している）が、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３ピークはわずかに肩があり（積分すると、その肩はＰＯＩの約３５％を占める）、分子の不均一な集団を示している。 図２Ａ〜２Ｄは、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３およびＣＡＳ−０２４のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）クロマトグラムを示している。対象のピーク（ＰＯＩ）は、精製されているＳＭＩＰ分子の９８〜９９％を有する。ＣＡＳ−０２４は非常に鋭い対称的ピークを有する（均一性を示している）が、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３ピークはわずかに肩があり（積分すると、その肩はＰＯＩの約３５％を占める）、分子の不均一な集団を示している。 図２Ａ〜２Ｄは、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３およびＣＡＳ−０２４のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）クロマトグラムを示している。対象のピーク（ＰＯＩ）は、精製されているＳＭＩＰ分子の９８〜９９％を有する。ＣＡＳ−０２４は非常に鋭い対称的ピークを有する（均一性を示している）が、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３ピークはわずかに肩があり（積分すると、その肩はＰＯＩの約３５％を占める）、分子の不均一な集団を示している。 図３は、様々な抗ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰタンパク質が、Ｒａｍｏｓ細胞上のＣＤ３７へ結合するために親ＣＡＳ−００６分子（キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰタンパク質、ｍＶＬｍＶＨ）と競合している様子を示すグラフであり、親分子と比べた結合親和性に関する指標を提供する。ＣＡＳ−０２４（ｈＶＨｈＶＬ）は、ＣＤ３７に対してＣＡＳ−００６と実質的に同じ親和性を有するが、その他の分子（ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３、すべてｈＶＬｈＶＨ）は親和性が２分の１から４分の１に低減している。 図４Ａおよび４Ｂは、ＣＡＳ−００６（これらのグラフではＳＭＩＰ−０１６と表示されている）に対する追加の結合競合アッセイのグラフである。このグラフでは、マウスヒトハイブリッドＳＭＩＰ分子（ＣＡＳ−０１４ ｍＶＨｈＶＬおよびＣＡＳ−０１７ ｈＶＬｍＶＨ）は、ＣＡＳ−００６よりも高い親和性を有しているが、ＣＡＳ−０２４はＣＡＳ−００６と同じ結合親和性を示しており、ＣＡＳ−００３（ｈＶＬｈＶＨ）の結合親和性はさらに低い。 図４Ａおよび４Ｂは、ＣＡＳ−００６（これらのグラフではＳＭＩＰ−０１６と表示されている）に対する追加の結合競合アッセイのグラフである。このグラフでは、マウスヒトハイブリッドＳＭＩＰ分子（ＣＡＳ−０１４ ｍＶＨｈＶＬおよびＣＡＳ−０１７ ｈＶＬｍＶＨ）は、ＣＡＳ−００６よりも高い親和性を有しているが、ＣＡＳ−０２４はＣＡＳ−００６と同じ結合親和性を示しており、ＣＡＳ−００３（ｈＶＬｈＶＨ）の結合親和性はさらに低い。 図５Ａ〜５Ｅは、様々な異なる抗ＣＤ３７抗体とＣＡＳ−００６（キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子）との間の競合的結合を示している。 図５Ａ〜５Ｅは、様々な異なる抗ＣＤ３７抗体とＣＡＳ−００６（キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子）との間の競合的結合を示している。 図５Ａ〜５Ｅは、様々な異なる抗ＣＤ３７抗体とＣＡＳ−００６（キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子）との間の競合的結合を示している。 図６Ａおよび６Ｂは、（Ａ）生存率および（Ｂ）無腫瘍の割合により示される濾胞性リンパ腫の動物モデルのインビボ処置において、ＣＡＳ−０２４がＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）よりも統計的に優れていたことを示している。 図６Ａおよび６Ｂは、（Ａ）生存率および（Ｂ）無腫瘍の割合により示される濾胞性リンパ腫の動物モデルのインビボ処置において、ＣＡＳ−０２４がＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）よりも統計的に優れていたことを示している。 図７は、ＣＡＳ−０２４が化学療法薬のフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）およびビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）と相乗的に作用して、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞、Ｒｅｃ−１細胞を殺すことを示している。 図８は、本開示の抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子を用いて処置されたヒト患者における、末梢血リンパ球の低下のレベルを示す棒グラフである。 図９は、患者ＢＪＢにおけるリンパ球低下および処置経過を示している。ＢＪＢ（コホート７の一部）は、最初の週の１日目、３日目、および５日目に３．０ｍｇ／ｋｇを用いて処置され、続いて第１サイクルで週に３用量で処置され、この同一処置が第２サイクルで施された。患者ＢＪＢは、リンパ球の劇的低下（４８時間以内）を示し、４日目までに触知可能なリンパ節の低減を示し、処置への応答を続けている。 図１０は、患者ＧＲＰにおけるリンパ球低下および処置経過を示している。ＧＲＰ（コホート４の一部）は、第１サイクルとして週に１回４週間１．０ｍｇ／ｋｇを用いて処置され、次に２カ月後第２サイクルで同じ方法で処置を受けた。患者ＧＲＰは、リンパ球の劇的低下（２週間以内）を示し、ＣＴスキャンによるリンパ節サイズの３６％の低減、脾臓サイズの低減、ヘモグロビンレベルの改善を示し、処置への応答を続けている。 図１１は、Ｒｅｃ−１細胞増殖に対するＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの抑制効果に関する組合せ指標（ＣＩ）プロットを示している。 図１２は、ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞増殖に対するクロラムブシル単独およびＣＡＳ−０２４との組合せの抑制効果を示している。 図１３は、ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞増殖に対するＣＡＳ−０２４とクロラムブシルとの抑制効果に関する組合せ指標プロットを示している。 図１４Ａは、ＤＯＨＨ２細胞の注入により生じ、続いてｈｕＩｇＧ（ヒトＩｇＧ、Ｒ＆Ｄ系）、ＣＡＳ−０２４、ベンダムスチン、およびＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの組合せを用いて処置された担腫瘍マウスにおける腫瘍量比較を示している。 図１４Ｂは、０日目に対する１３日目の個々のマウスの腫瘍量を示している。 図１５は、ＤＯＨＨ２細胞の注入により生じ、続いてｈｕＩｇＧ、ＣＡＳ−０２４、ベンダムスチン、およびＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの組合せを用いて処置された担腫瘍マウスにおける平均腫瘍量を経時的に示している。値は、測定日ごとの平均±平均の標準誤差である。群ごとの曲線は、群内のマウスのうちの１匹または複数匹が安楽死された後に終わる。 図１６は、ＤＯＨＨ２細胞の注入により生じ、続いてｈｕＩｇＧ、ＣＡＳ−０２４、ベンダムスチン、およびＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの組合せを用いて処置された担腫瘍マウスの生存率を経時的に示している。 図１７は、ｈｕＩｇＧ、ＣＡＳ−０２４、ベンダムスチン、およびＣＡＳ−０２４とベンダムスチンとの組合せを用いた処置後の無腫瘍マウスの出現率を経時的に示している。
（詳細な説明）
一態様では、本開示は、ＣＡＳ−００６（マウス抗ヒトＣＤ３７モノクローナル抗体Ｇ２８−１由来の免疫グロブリン可変領域を有する小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）タンパク質）のヒト化型である、ＣＤ３７特異的結合分子ＣＡＳ−０２４（配列番号２５３）を提供する。ＣＡＳ−０２４ ＳＭＩＰタンパク質は、意外なことに、（１）他のヒト化型ＣＡＳ−００６（たとえば、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３；実施例２および５参照）の最大約２５倍のレベルで発現される、（２）ＣＡＳ−００６と同様にＣＤ３７に結合することができるが、他のヒト化型は結合しない（実施例４および５参照）、ならびに（３）他のヒト化型の不均一な性質と比べて分子の均一な集団として産生される（実施例３参照）。さらに、本開示は、本明細書に提供される有効量のＣＡＳ−０２４をそれを必要とする被験体に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法において使用するためのＣＤ３７特異的結合分子ＣＡＳ−０２４（配列番号２５３）を提供する。
別の態様では、本開示は、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するために、任意のＣＤ３７特異的結合分子と二機能性化学療法薬（たとえば、ベンダムスチン）とを組み合わせて使用するための組成物および方法を提供する。この組合せにより、この化合物の組合せは相乗的に作用し、実質的に有効性が増した治療レジメンをもたらすという驚くべき結果が得られる。
本開示をさらに詳細に説明する前に、本明細書で使用されるある種の用語の定義を提供しておけばその理解に有益であろう。追加の定義は本開示全体を通じて説明される。
本説明では、どんな濃度範囲、割合範囲、比範囲、または整数範囲も、他の方法で指示されなければ、挙げられる範囲内のどんな整数の値も、および適切な場合にはその分数（たとえば、ある整数の１０分の１および１００分の１）も含むと理解されるべきである。さらに、ポリマーサブユニット、サイズまたは厚みなどのどんな物理的特徴にも関連する本明細書に挙げられるどんな数範囲も、他の方法で指示されなければ、挙げられる範囲内のどんな整数も含むと理解されるべきである。本明細書で使用されるように、「約」または「から本質的になる」は、他の方法で指示されなければ、指示された範囲、値、または構造の±２０％を意味する。本明細書で使用される用語「ａ」および「ａｎ」は、列挙された成分の「１つまたは複数」のことだと理解されるべきである。代替物の使用（たとえば、「ｏｒ」）は、代替物のいずれか１つ、両方またはそのどんな組合せも意味すると理解されるべきである。本明細書で使用するように、用語「挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅ）」と「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」とは同義語として使用される。さらに、本明細書に記載される構造物および置換基の様々な組合せに由来する個々の化合物、または化合物の群は、各化合物または化合物の群が個別に記載されている場合と同じ程度に本出願により開示されると理解されるべきである。したがって、特定の構造物または特定の置換基の選択は本開示の範囲内にある。
本開示に従った「結合ドメイン」または「結合領域」は、たとえば、生物学的分子（たとえば、ＣＤ３７）または、安定していようと一過的であろうと、２つ以上の同一もしくは異なる分子の複合体、または集合体または凝集体を特異的に認識し結合する能力を有するどんなタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチドまたはペプチドでもよい。結合領域には、生物学的分子または他の対象の標的に対する、任意の天然に存在する、合成の、半合成の、または組換え的に産生された結合相手が挙げられる。ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、またはＢｉａｃｏｒｅ分析を含む、特定の標的に特異的に結合する本開示の結合ドメインを同定するための様々なアッセイは公知である。
本開示の結合ドメインおよびその融合タンパク質は、標的に「特異的にまたは選択的に結合する」ことを含む、所望の程度に結合することができるが、たとえば、約１０５Ｍ−１、１０６Ｍ−１、１０７Ｍ−１、１０８Ｍ−１、１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１、１０１１Ｍ−１、１０１２Ｍ−１、または１０１３Ｍ−１より大きいまたはそれに等しい親和性またはＫａ（すなわち、１／Ｍの単位を有する特定の結合相互作用の平衡結合定数）で標的分子に結合する場合、試験試料中に存在する他の成分とは有意に結合することはない。「高親和性」結合ドメインとは、少なくとも１０７Ｍ−１、少なくとも１０８Ｍ−１、少なくとも１０９Ｍ−１、少なくとも１０１０Ｍ−１、少なくとも１０１１Ｍ−１、少なくとも１０１２Ｍ−１、少なくとも１０１３Ｍ−１またはそれより高いＫａを有するような結合ドメインのことである。「低親和性」結合ドメインとは、最大５×１０７Ｍ−１、最大１０７Ｍ−１、最大１０６Ｍ−１、最大１０５Ｍ−１、またはそれより低いＫａを有するような結合ドメインのことである。代わりに、親和性はＭの単位を有する特定の結合相互作用の平衡解離定数（Ｋｄ）として定義してもよい（たとえば、１０−５Ｍから１０−１３Ｍ）。本開示に従った結合ドメインポリペプチドおよび融合タンパク質の親和性は、従来の技術を使用して容易に決定することができる（たとえば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄら、（１９４９年）Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ５１巻：６６０頁； および米国特許第５，２８３，１７３号、米国特許第５，４６８，６１４号、または同等物参照）。
用語「ＣＤ３７特異的結合分子」とは、少なくとも約１０６Ｍ−１（たとえば、少なくとも約１０７Ｍ−１、１０８Ｍ−１、１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１、１０１１Ｍ−１、１０１２Ｍ−１、または１０１３Ｍ−１）のＫａでＣＤ３７に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチドまたはペプチドのことである。
用語「ＣＤ３７特異的結合ドメイン」とは、分子の特異的ＣＤ３７結合に関与するＣＤ３７特異的結合分子の一部分またはドメインのことである。ＣＤ３７特異的結合ドメインそれ自体（すなわち、ＣＤ３７特異的結合分子の他のどの部分も伴なわない）は、少なくとも約１０６Ｍ−１（たとえば、少なくとも約１０７Ｍ−１、１０８Ｍ−１、１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１、１０１１Ｍ−１、１０１２Ｍ−１、または１０１３Ｍ−１）のＫａでＣＤ３７に結合する。ＣＤ３７特異的結合ドメインそれ自体で、ＣＤ３７特異的結合分子として十分である可能性がある。例示的ＣＤ３７特異的結合ドメインとしては、モノクローナル抗体Ｇ２８−１などの、抗ＣＤ３７抗体に由来し得るＣＤ３７特異的ｓｃＦｖおよびＦａｂフラグメントが挙げられる。
抗体技術に言及する当該分野の用語により理解される用語は、本明細書において明確に定義されていなければ、それぞれが当該分野で獲得した意味を与えられる。たとえば、用語「ＶＬ」および「ＶＨ」とは、それぞれ抗体軽鎖および重鎖由来の可変結合領域のことである。可変結合領域は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）および「フレームワーク領域」（ＦＲ）として知られる別個の詳細に定義されたサブ領域で構成されている。用語「ＣＬ」および「ＣＨ」とは、「免疫グロブリン定常領域」、すなわち、それぞれ抗体軽鎖または重鎖に由来する定常領域のことであり、後者の領域は、その領域が由来するもとの抗体アイソタイプ（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ）に応じて、さらにＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４定常領域ドメインに分割可能であると理解されている。定常領域ドメインの一部分がＦｃ領域（「結晶化可能フラグメント」領域）を構成し、ここには、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害）、ＣＤＣ（補体依存性細胞傷害）および補体結合、Ｆｃ受容体への結合、Ｆｃ領域を欠くポリペプチドと比べて長いインビボ半減期、プロテインＡ結合、ならびにおそらく胎盤移行もなどの免疫グロブリンのエフェクター機能に関与するドメインが含有される（Ｃａｐｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３７巻：５２５頁（１９８９年）参照）。さらに、Ｆｃ領域を含有するポリペプチドは、そのポリペプチドの二量体化または多量体化が可能になる。
「ヒンジ領域」は、融合タンパク質が依然としてＣＤ３７に特異的に（すなわち、少なくとも約１０６Ｍ−１、１０７Ｍ−１、１０８Ｍ−１、１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１、１０１１Ｍ−１、１０１２Ｍ−１、または１０１３Ｍ−１のＫａで）結合することができるように、融合タンパク質において、ＣＤ３７特異的結合ドメインと別の領域（たとえば、ＣＨ２領域）との間に挿入され、その２つを連結するアミノ酸配列である。ある種の実施形態では、ヒンジ領域は免疫グロブリンヒンジ領域である。
「免疫グロブリンヒンジ領域」とは、野生型免疫グロブリンヒンジ領域または改変された野生型免疫グロブリンヒンジ領域のことである。
結晶学的研究によれば、免疫グロブリンヒンジ領域は、機能的に３つの領域、すなわち、上部ヒンジ領域、コア領域、および下部ヒンジ領域にさらに細分することができる。上部ヒンジ領域は、ＣＨ１のカルボキシル末端から、動きを制限するヒンジ中の第１残基、すなわち一般には２本の重鎖間に鎖間ジスルフィド結合を形成する第１のシステイン残基までのアミノ酸を含む。上部ヒンジ領域の長さは抗体のセグメント柔軟性と相関する。コアヒンジ領域は、重鎖間ジスルフィド架橋を含有し、下部ヒンジ領域はＣＨ２ドメインのアミノ末端側終端と結合し、ＣＨ２中の残基を含む。同上。ヒトＩｇＧ１のコアヒンジ領域は、ジスルフィド結合形成により二量体化されると、回転軸として機能し、したがって柔軟性を与えると考えられる環状オクタペプチドになる配列Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ（配列番号２６４）を含有している。
本明細書で使用される「野生型免疫グロブリンヒンジ領域」とは、抗体の一本鎖のＣＨ１領域とＣＨ２領域との間に挿入されこの２つを連結する天然に存在するアミノ酸配列のことである。野生型免疫グロブリンヒンジ領域は、上部ヒンジ領域、コアヒンジ領域、および下部ヒンジ領域のうちＣＨ２領域の一部ではない部分を含有する。例示的野生型免疫グロブリンヒンジ領域は、配列番号９０に記載されるヒトＩｇＧ１ヒンジ領域であり、ここではそのアミノ末端からそのカルボキシル末端までに、最初の１０アミノ酸（ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ、配列番号２６３）が上部ヒンジ領域を形成し、次の４アミノ酸（ＣＰＰＣ、配列番号２６４）がコアヒンジ領域を形成し、最後のアミノ酸（すなわち、プロリン）は下部ヒンジ領域の最初のアミノ酸であり、ＣＨ２の一部ではない。
「改変された野生型免疫グロブリンヒンジ領域」または「改変された免疫グロブリンヒンジ領域」とは、（ａ）最大３０％のアミノ酸変化（たとえば、最大２５％、２０％、１５％、１０％、または５％のアミノ酸置換または欠失）を有する野生型免疫グロブリンヒンジ領域、（ｂ）長さが少なくとも１０アミノ酸（たとえば、少なくとも１２、１３、１４または１５アミノ酸）であり、最大３０％のアミノ酸変化（たとえば、最大２５％、２０％、１５％、１０％、または５％のアミノ酸置換または欠失）を有する野生型免疫グロブリンヒンジ領域の一部分、あるいは（ｃ）コアヒンジ領域を含む野生型免疫グロブリンヒンジ領域の一部分（長さは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５、または少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５アミノ酸でよい）のことである。改変された野生型免疫グロブリンヒンジ領域は、融合タンパク質中でＣＤ３７特異的結合ドメインと別の領域（たとえば、ＣＨ２領域）との間に挿入されこの２つを連結すると、融合タンパク質をＣＤ３７に特異的に（すなわち、少なくとも約１０６Ｍ−１、１０７Ｍ−１、１０８Ｍ−１、１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１、１０１１Ｍ−１、１０１２Ｍ−１、または１０１３Ｍ−１のＫａで）結合させる。ある種の実施形態では、野生型免疫グロブリンヒンジ領域中の１つまたは複数のシステイン残基は、１つまたは複数の他のアミノ酸残基（たとえば、１つまたは複数のセリン残基）により置換されてもよい。改変された免疫グロブリンヒンジ領域は、代わりにまたはさらに、野生型免疫グロブリンヒンジ領域のプロリン残基が別のアミノ酸残基（たとえば、セリン残基）により置換されていてもよい。
「リンカー」とは、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを互いに連結し、得られるポリペプチドがＣＤ３７特異的結合が可能であるように、２つのサブ結合ドメインの相互作用と適合するスペーサー機能を与えるアミノ酸配列のことである。
本明細書で使用される「誘導体」とは、親化合物に構造的に類似しておりその親化合物から（実際にまたは理論的に）誘導することが可能な化学的にまたは生物学的に修飾された型の化合物のことである。一般には、「誘導体」は、親化合物が「誘導体」を生成するための開始物質であってよいが、親化合物は必ずしも「類似体」を生成するための開始物質として使用されなくてもよい点で「類似体」とは異なる。誘導体は親化合物とは異なる化学的または物理的特性を有していてもよい。たとえば、誘導体は、親化合物または配列と比べて、より親水性であってもよいし、改変された反応性を有する変異配列であってもよい（たとえば、標的に対するその親和性を改変するアミノ酸変化を有するＣＤＲ）。
「Ｂ細胞関連障害または疾患」とは、異常なＢ細胞活性または正常な、適切な、もしくは予想された経過から逸脱する活性のことである。たとえば、Ｂ細胞関連障害または疾患には、損傷または欠損のあるＤＮＡまたは他の細胞成分を有する細胞の不適切な増殖が含まれていてもよい。異常なＢ細胞活性には、不適切に高いレベルの細胞分裂、不適切に低いレベルのアポトーシス、またはその両方により特徴づけられる細胞増殖が含まれていてもよい。そのような疾患は、たとえば、がん性であれ非がん性であれ、良性であれ悪性であれ、細胞、細胞の集団または組織の、単一のまたは複数の局所的異常増殖を有していてもよい。Ｂ細胞関連障害または疾患はまた、正常なレベルで産生されている場合、自己抗体の産生などの異常な抗体産生、またはより好ましい抗体の過剰産生を含んでいてよい。異常なＢ細胞活性は、Ｂ細胞のある種の小集団で起こり他の小集団では起こらなくてもよく、またはＴ細胞への不適切な抗原提示もしくは他のＢ細胞経路などによるＴ細胞の不適切な刺激を含んでいてもよいことも本明細書では企図されている。
「処置」または「処置する」とは、治療的処置または予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ／ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置のいずれかのことである。治療的処置は、処置を受ける個体において疾患の少なくとも１つの症状を改善してもよいし、個体において進行性疾患の悪化を遅延させてもよく、または追加の関連疾患の発症を予防してもよい。
特異的結合分子または化合物の「治療的有効量（もしくは用量）」または「有効量（もしくは用量）」とは、処置されている疾患の１つまたは複数の症状を改善するのに十分な量の化合物のことである。単独で投与される個々の活性成分に当てはめた場合、治療的有効用量とは、単独のその成分のことである。組合せに当てはめた場合、治療的有効用量とは、連続的に投与しようと同時に投与しようと、治療効果をもたらす活性成分の総量のことである。１つまたは複数の特異的結合分子は、それぞれ有効用量で、本発明の方法に従って投与してよいことを本発明は特に企図している。
「異常なＢ細胞活性に付随する疾患を有する、または有すると疑われる個体」とは、疾患または障害の症状が、異常なＢ細胞活性もしくはＢ細胞増殖により引き起こされている可能性があるか、異常なＢ細胞活性により悪化している可能性があるか、またはＢ細胞活性の調節により軽減される可能性がある個体である。そのような疾患の例は、Ｂ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞がん（たとえば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、もしくはＢ細胞骨髄腫）、自己抗体産生により特徴づけられる疾患、または、Ｔ細胞への不適切なＢ細胞抗原提示により引き起こされるかもしくはＢ細胞が関与する他の経路により引き起こされる不適切なＴ細胞刺激により特徴づけられる疾患である。
追加の定義は、本開示の以下の詳細な説明の中で提供される。
（ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子）
一態様では、本開示は、ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子を提供する。これらの分子は、ヒト化抗ＣＤ３７抗体、ヒト化抗ＣＤ３７抗体のＦａｂフラグメント、ヒト化ＣＤ３７特異的一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰタンパク質、ヒト化ＣＤ３７特異的ＰＩＭＳタンパク質（ＳＭＩＰの成分を逆方向に含む融合タンパク質）、ヒト化ＣＤ３７特異的ＳＣＯＲＰＩＯＮタンパク質、および少なくとも１つのヒト化ＣＤ３７特異的結合ドメインを含む他の二重または多重特異的結合タンパク質を含む、ヒト化ＣＤ３７特異的結合ドメインを含有する任意の形態でよい。ＳＭＩＰタンパク質およびそれを作製するための方法の詳細な説明は、たとえば、米国特許出願公開第２００３／０１３３９３９号、同第２００３／０１１８５９２号、および同第２００５／０１３６０４９号ならびにＷＯ２００５０１７１４８に見られ得る。ＰＩＭＳタンパク質を作製するための構築物および方法は、米国出願番号第１２／１６８，８７５号に記載されている。ＳＣＯＲＰＩＯＮタンパク質を作製するための方法は、たとえば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００７／１４６９６８号に見られ得る。他の例示的多機能融合タンパク質は、たとえば、米国特許出願公開第２００６／００５１８４４号および米国特許第７，１６６，７０７号に見られ得る。ある種の二重または多重特異的結合タンパク質は、ＣＤ３７特異的ｓｃＦｖおよび免疫グロブリン由来ではない１つまたは複数の他の結合ドメインを含んでいてよい。
（ヒト化ＣＤ３７特異的結合ドメイン）
例示的「ヒト化ＣＤ３７特異的結合ドメイン」は、少なくとも１つのヒトフレームワーク領域を含む、ＣＤ３７に特異的な免疫グロブリン可変領域である。
「ヒトフレームワーク領域」とは、ヒト免疫グロブリン可変領域の野生型（すなわち、天然に存在する）フレームワーク領域、その領域のアミノ酸の約５０％未満（たとえば、好ましくは、約４５％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、もしくは１％未満）が欠失または置換されている（たとえば、非ヒト免疫グロブリンフレームワーク領域の１つもしくは複数のアミノ酸残基を対応する位置に有する）ヒト免疫グロブリン可変領域の改変されたフレームワーク領域、あるいは、その領域のアミノ酸の約５０％未満（たとえば、４５％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、もしくは５％未満）が欠失または置換されている（たとえば、露出した残基の位置でおよび／またはヒト免疫グロブリンフレームワーク領域の１つもしくは複数のアミノ酸残基を対応する位置に有する）非ヒト免疫グロブリン可変領域の改変されたフレームワーク領域であり、したがって、一態様では、免疫原性が低減する。
ある種の実施形態では、ヒトフレームワーク領域は、ヒト免疫グロブリン可変領域の野生型フレームワーク領域である。ある種の他の実施形態では、ヒトフレームワーク領域は、アミノ酸欠失または置換を１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの位置に有するヒト免疫グロブリン可変領域の改変されたフレームワーク領域である。さらにある種の他の実施形態では、ヒトフレームワーク領域は、アミノ酸欠失または置換を１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの位置に有する非ヒト免疫グロブリン可変領域の改変されたフレームワーク領域である。
ある種の実施形態では、ヒト化ＣＤ３７特異的結合ドメインは、ヒト軽鎖ＦＲ１、ヒト重鎖ＦＲ１、ヒト軽鎖ＦＲ２、ヒト重鎖ＦＲ２、ヒト軽鎖ＦＲ３、ヒト重鎖ＦＲ３、ヒト軽鎖ＦＲ４、およびヒト重鎖ＦＲ４から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７または８個のヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
例示的ヒトＦＲは、配列番号１４０〜１４６（ヒト重鎖ＦＲ１）、配列番号１４７、１５０および１５１（ヒト重鎖ＦＲ２）、配列番号１５４〜１６０（ヒト重鎖ＦＲ３）、配列番号１６１〜１６３、１６８および１６９（ヒト重鎖ＦＲ４）、配列番号１７０〜１７２、１７５、および１７７〜１８１（ヒト軽鎖ＦＲ１）、配列番号１８２、１８４〜１８８および１９１（ヒト軽鎖ＦＲ２）、配列番号１９４〜１９８、２０３および２０５（ヒト軽鎖ＦＲ３）、ならびに配列番号２０６〜２１０（ヒト軽鎖ＦＲ４）に記載されている。追加の例示的ヒトＦＲ領域は、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３、またはＣＡＳ−０２４などの、本明細書に提供されるＣＤ３７特異的ＳＭＩＰタンパク質のＦＲ領域に見出し得る。
ＣＤ３７特異的結合ドメインに存在する可能性があるヒトＦＲには、例示的ＦＲの１個または２個のアミノ酸が置換または欠失している、本明細書に提供される例示的ＦＲの改変体も挙げられる。
ある種の実施形態では、ヒト化ＣＤ３７特異的結合ドメインは、（ａ）ヒト軽鎖ＦＲ１、ヒト軽鎖ＦＲ２、ヒト軽鎖ＦＲ３、およびヒト軽鎖ＦＲ４を含むヒト化軽鎖可変領域、ならびに（ｂ）ヒト重鎖ＦＲ１、ヒト重鎖ＦＲ２、ヒト重鎖ＦＲ３、およびヒト重鎖ＦＲ４を含むヒト化重鎖可変領域を含む。
本明細書に提供されるＣＤ３７特異的結合ドメインは、１、２、３、４、５または６個のＣＤＲも含む。そのようなＣＤＲは、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３から選択される非ヒトＣＤＲまたは改変された非ヒトＣＤＲでもよい。ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、（ａ）軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（ｂ）重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２および重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
例示的ＣＤＲには、配列番号６１（ＲＡＳＥＮＶＹＳＹＬＡ）または配列番号６２（ＲＴＳＥＮＶＹＳＹＬＡ）に記載される軽鎖のＣＤＲ１、配列番号６３（ＧＹＮＭＮ）に記載される重鎖のＣＤＲ１、配列番号６４（ＦＡＫＴＬＡＥ）に記載される軽鎖のＣＤＲ２、配列番号６５（ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ）に記載される重鎖のＣＤＲ２、配列番号６６（ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ）に記載される軽鎖のＣＤＲ３、配列番号６７（ＳＶＧＰＦＤＹ）に記載される重鎖のＣＤＲ３、配列番号６８（ＳＶＧＰＦＤＳ）に記載される重鎖のＣＤＲ３、および配列番号６９（ＳＶＧＰＭＤＹ）に記載される重鎖のＣＤＲ３が挙げられる。好ましい軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号６１（ＲＡＳＥＮＶＹＳＹＬＡ）であり、好ましい重鎖ＣＤＲ３には、配列番号６８（ＳＶＧＰＦＤＳ）または配列番号６９（ＳＶＧＰＭＤＹ）が挙げられる。
追加の例示的ＣＤＲには、配列番号１２８（ＲＴＳＱＮＶＹＳＹＬＡ）、１２９（ＲＴＳＥＳＶＹＳＹＬＡ）、１３０（ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ）、１３１（ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ）および１３２（ＲＡＳＱＳＶＳＹＹＬＡ）に記載される軽鎖のＣＤＲ１、配列番号１３３（ＳＹＭＮＭ）および１３４（ＳＹＷＩＧ）に記載される重鎖のＣＤＲ１、配列番号１３５（ＡＡＳＳＬＱＳ）、１３６（ＧＡＳＴＲＡＴ）および１３７（ＤＡＳＮＲＡＴ）に記載される軽鎖のＣＤＲ２、配列番号１３８（ＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧ）および１３９（ＲＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＳＰＳＦＱＧ）に記載される重鎖のＣＤＲ２、配列番号２２０（ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ）に記載される軽鎖のＣＤＲ３、ならびに配列番号２１１（ＳＶＧＰＭＤＹ）、２１２（ＳＶＧＰＦＤＹ）、２１３（ＳＶＧＰＭＤＶ）、２１４（ＳＶＧＰＦＤＳ）、２１５（ＳＶＧＰＦＤＰ）、２１６（ＳＶＧＰＦＱＨ）、２１７（ＳＶＧＰＦＤＶ）、２１８（ＳＶＧＰＦＤＩ）、および２１９（ＳＶＧＰＦＤＬ）に記載される重鎖のＣＤＲ３が挙げられる。さらに例示的ＣＤＲには、本明細書に提供されるＣＤ３７特異的ＳＭＩＰタンパク質中のＣＤＲが挙げられる。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、そのアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト軽鎖ＦＲ１、軽鎖ＣＤＲ１、ヒト軽鎖ＦＲ２、軽鎖ＣＤＲ２、ヒト軽鎖ＦＲ３、軽鎖ＣＤＲ３、およびヒト軽鎖ＦＲ４を含むヒト化軽鎖可変領域を含む。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、そのアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト軽鎖ＦＲ１、配列番号６１または６２に記載される軽鎖ＣＤＲ１、ヒト軽鎖ＦＲ２、配列番号６４に記載される軽鎖ＣＤＲ２、ヒト軽鎖ＦＲ３、配列番号６６に記載される軽鎖ＣＤＲ３、およびヒト軽鎖ＦＲ４を含むヒト化軽鎖可変領域を含む。追加の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、そのアミノ末端からカルボキシル末端までに、配列番号１７１に記載されるヒト軽鎖ＦＲ１、配列番号６１に記載される軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１８２に記載されるヒト軽鎖ＦＲ２、配列番号６４に記載される軽鎖ＣＤＲ２、配列番号１９５に記載されるヒト軽鎖ＦＲ３、配列番号６６に記載される軽鎖ＣＤＲ３、および配列番号２０６に記載されるヒト軽鎖ＦＲ４を含むヒト化軽鎖可変領域を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。追加の例示的ヒト化軽鎖は、配列番号２３７〜２４０に記載されており、本明細書に提供されるヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰタンパク質中の軽鎖を含む。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、そのアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト重鎖ＦＲ１、重鎖ＣＤＲ１、ヒト重鎖ＦＲ２、重鎖ＣＤＲ２、ヒト重鎖ＦＲ３、重鎖ＣＤＲ３、およびヒト重鎖ＦＲ４を含むヒト化重鎖可変領域を含む。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、そのアミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト重鎖ＦＲ１、配列番号６３に記載される重鎖ＣＤＲ１、ヒト重鎖ＦＲ２、配列番号６５に記載される重鎖ＣＤＲ２、ヒト重鎖ＦＲ３、配列番号６７、６８または６９に記載される重鎖ＣＤＲ３、およびヒト重鎖ＦＲ４を含むヒト化重鎖可変領域を含む。追加の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、そのアミノ末端からカルボキシル末端までに、配列番号１４４に記載されるヒト重鎖ＦＲ１、配列番号６３に記載される重鎖ＣＤＲ１、配列番号１５１に記載されるヒト重鎖ＦＲ２、配列番号６５に記載される重鎖ＣＤＲ２、配列番号１５８に記載されるヒト重鎖ＦＲ３、配列番号６７、６８または６９に記載される重鎖ＣＤＲ３、および配列番号１６１に記載されるヒト重鎖ＦＲ４を含むヒト化重鎖可変領域を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。追加の例示的ヒト化軽鎖は、配列番号２４２〜２４５に記載されており、本明細書に提供されるヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰタンパク質中の軽鎖を含む。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、ＦａｂまたはｓｃＦｖフラグメントの形態であってよい。好ましい実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、リンカーを介して互いに連結されている軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含むヒト化ＣＤ３７特異的ｓｃＦｖである。追加の実施形態では、軽鎖可変領域および重鎖可変領域の両方がヒト化されており、配列番号２３８に記載されるヒト化軽鎖可変領域および配列番号２４５に記載されるヒト化重鎖可変領域の両方を含んでいてよい。
さらに追加の実施形態では、軽鎖可変領域または重鎖可変領域のみがヒト化されている。たとえば、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、ヒト化軽鎖可変領域（すなわち、少なくとも１つのヒトＦＲを含む軽鎖可変領域）および非ヒト重鎖可変鎖領域（たとえば、マウスまたはラット）を含んでいてよい。代わりに、ＣＤ３７特異的結合ドメインは、非ヒト軽鎖可変領域（たとえば、マウスまたはラット）およびヒト化重鎖可変鎖領域（すなわち、少なくとも１つのヒトＦＲを含む重鎖可変領域）を含んでいてよい。両種類のＣＤ３７特異的結合ドメインは、「ハイブリッドヒト−非ヒトＣＤ３７特異的結合ドメイン」または「キメラＣＤ３７特異的結合ドメイン」と呼んでもよい。
ある種の実施形態では、ヒト化ＣＤ３７特異的ｓｃＦｖにおける軽鎖可変領域のカルボキシル末端は、リンカーを介して重鎖可変領域のアミノ末端に連結されている。したがって、こうして得られるｓｃＦｖは、そのアミノ末端からそのカルボキシル末端までに、軽鎖可変領域、リンカー、および重鎖可変領域を有する。ある種の他の実施形態では、ヒト化ＣＤ３７特異的ｓｃＦｖにおける重鎖可変領域のカルボキシル末端は、リンカーを介して軽鎖可変領域のアミノ末端に連結されている。したがって、こうして得られるｓｃＦｖは、そのアミノ末端からそのカルボキシル末端までに、重鎖可変領域、リンカー、および重鎖可変領域を有する。
ある種の実施形態では、リンカーは、１５〜２５アミノ酸などの５〜３０アミノ酸を有する。ある種の実施形態では、リンカーは（ＧｌｙｎＳｅｒ）ｍを含み、ｎおよびｍは１〜５から独立に選択される整数でよい（配列番号２２９、２７２〜２９３）。たとえば、ある種の実施形態では、ｎは４、ｍは１、２、３、４または５である（配列番号２２９、２７２〜２７５）。ある種の実施形態では、ＧｌｙまたはＳｅｒ以外の１つまたは２つのアミノ酸が、アミノ末端、カルボキシル末端または両末端に存在していてもよい。ある種の他の実施形態では、ＧｌｙまたはＳｅｒ以外の１つまたは２つのアミノ酸を使用して、（ＧｌｙｎＳｅｒ）ｍを含みｍおよびｎは上記の通りであるリンカーにおいて、ＧｌｙまたはＳｅｒを置換してもよい。例示的リンカーは、配列番号２２９に記載される配列（Ｇｌｙ４Ｓ）５を有する。追加の例示的リンカー配列は、配列番号２２５〜２２８に記載されている。
ある種の実施形態では、ヒト化ＣＤ３７特異的結合ドメインまたはＣＤ３７特異的結合分子は、ＣＤ３７への結合をＧ２８−１ ｍＡｂと競合する。言い換えると、そのような実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ドメインまたはＣＤ３７特異的結合分子の不在下でのＧ２８−１ ｍＡｂのＣＤ３７結合と比べて、他のＣＤ３７特異的結合ドメイン（たとえば、抗ＣＤ３７モノクローナル抗体）またはＣＤ３７特異的結合分子の存在下ではＧ２８−１ ｍＡｂのＣＤ３７結合は低減する。実施例４〜６に記載されるアッセイなどの、競合的結合アッセイは当該分野では公知であり、このアッセイを利用して、所与のＣＤ３７特異的結合ドメインまたはＣＤ３７特異的結合分子がＣＤ３７への結合をＧ２８−１ ｍＡｂと競合することが可能かどうかを決定してもよい。
（ヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチド）
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、ＣＤ３７特異的小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）ポリペプチドである。ＳＭＩＰタンパク質は、典型的には、そのアミノ末端からカルボキシル末端までに、免疫グロブリン由来の結合ドメイン（たとえば、ｓｃＦｖ）、ヒンジ領域、およびエフェクタードメイン（たとえば、ＩｇＧ ＣＨ２領域およびＩｇＧ ＣＨ３領域）を含む結合ドメイン−免疫グロブリン融合タンパク質である。好ましい実施形態では、ＣＤ３７特異的結合ＳＭＩＰポリペプチドはヒト化されている。
ヒト化ＣＤ３７特異的結合ＳＭＩＰポリペプチドのヒンジ領域は、免疫グロブリンヒンジ領域であってよい。ある種の実施形態では、ヒンジ領域は、ＩｇＧヒンジ、ＩｇＡヒンジ、ＩｇＤヒンジ、ＩｇＥヒンジまたはコアヒンジ領域を含むそのフラグメント（たとえば、長さが４〜２０または５〜１５アミノ酸）などの、野生型免疫グロブリンヒンジ領域である。ある種の好ましい実施形態では、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４またはそのフラグメントもしくは改変体から選択される抗体ヒンジ領域であってよい。一部の実施形態では、ヒンジ領域は、ヒト免疫グロブリンヒンジ領域などの、野生型免疫グロブリンヒンジ領域またはその部分である。そのような実施形態のための例示的ヒンジは、配列番号９０に記載される野生型ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域、配列番号１１５に記載される野生型ヒトＩｇＡ１ヒンジ、配列番号１１６に記載される野生型ヒトＩｇＡ２ヒンジ、配列番号１１８に記載される野生型ヒトＩｇＧ３ヒンジ、配列番号２５８に記載されるヒトＩｇＧ３ヒンジの一部分、および配列番号１２７に記載されるヒトＩｇＤヒンジである。ある種の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸残基を、融合タンパク質構築物設計の一部として、野生型免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ末端またはカルボキシ末端に付加してもよい。そのようなアミノ酸残基は、「ジャンクションアミノ酸」と呼ばれる（表４参照）。
ある種の実施形態では、ヒンジ領域は、改変された野生型ＩｇＧ免疫グロブリンヒンジ領域、または野生型免疫グロブリンヒンジ領域の改変された一部分などの、改変された（変異した）野生型免疫グロブリンヒンジ領域である。たとえば、野生型ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域は、３個のシステイン残基を含有しており、もっともＮ末端寄りのシステインは第１システインと呼ばれ、ヒンジ領域のもっともＣ末端寄りのシステインは第３システインである。ある種の実施形態では、最初のシステインがセリンで置換されているヒトＩｇＧ１ヒンジ領域などの、変異ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域は２個のシステイン残基のみを有する。ある種の他の実施形態では、変異ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域は、１個のシステイン残基のみを有する。ある種の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域中の第３のシステインに対しＣ末端方向のプロリンは、たとえば、セリンで置換されている。例示的変異ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域は、配列番号９２、９４、１０２、１０４、２５５、２５６、１０６、１０８、２５７、９６、１１０、１１２、９８、および１００に記載されている。ヒトＩｇＧ３ヒンジ領域の例示的変異部分は、配列番号１２０、１２６、２５９〜２６１、１２２、および１２４に記載されている。ある種の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸残基を、融合タンパク質構築物設計の一部として、変異免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ末端またはカルボキシ末端に付加してもよい。そのような修飾されたヒンジ領域の例は、配列番号２３１〜２３５にイタリック体で示されている。
ある種の実施形態では、ヒンジ領域は、野生型ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥヒンジなどの、野生型免疫グロブリンヒンジ領域に、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一である配列を含むかまたは有する。
追加の実施形態では、改変されたヒンジ領域は、野生型免疫グロブリンヒンジ領域（たとえば、ＩｇＧ１ヒンジ領域）を基盤とすることができ、野生型免疫グロブリンヒンジ領域と比べた場合、ただし、融合結合タンパク質の結合ドメインをその標的と相互作用をするように適切に方向づけるのに適した柔軟性または剛直性を修飾されたヒンジが保持するという条件で、１つまたは複数（たとえば、１、２、３、もしくは４）の挿入、１つまたは複数（たとえば、１、２、３、もしくは４）の欠失、１つまたは複数（たとえば、１、２、３、もしくは４）のアミノ酸置換（たとえば、保存的アミノ酸置換もしくは非保存的アミノ酸置換）、あるいは上記変異の組合せを含有することができる。挿入、欠失または置換は、アミノ末端かもしくはカルボキシ末端かまたは両方を含む、野生型免疫グロブリンヒンジ領域中のどこに存在していてもよい。
本明細書に記載されるように、ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドは、免疫グロブリンＣＨ２領域を含んでいてよい。ある種の実施形態では、免疫グロブリンＣＨ２領域は、野生型ヒトＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４およびＩｇＭ ＣＨ２領域を含む、野生型ヒト免疫グロブリンＣＨ２領域などの野生型免疫グロブリンＣＨ２領域である。ある種の実施形態では、免疫グロブリンＣＨ２領域はヒトＩｇＧ１ ＣＨ２領域である。
ある種の他の実施形態では、免疫グロブリンＣＨ２領域は、改変された野生型免疫グロブリンＣＨ２領域である。たとえば、改変された野生型免疫グロブリンＣＨ２領域は、位置２３４〜２３８、２５３、２７９、３１０、３１８、３２０、３２２、および３３１に１、２、３、４または５個の変異を有する、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２領域であってよい（ＥＵ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ、Ｗａｒｄら、１９９５年 Ｔｈｅｒａｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２巻：７７〜９４頁）。そのような位置の変異は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性、Ｆｃ受容体結合能力、および／または補体結合を低減または除去する。
本明細書に記載されるように、ヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドは、免疫グロブリンＣＨ３領域を含んでいてよい。ある種の実施形態では、免疫グロブリンＣＨ３領域ポリペプチドは、様々な種（すなわち、ヒト、マウス、ラットまたは他の哺乳動物）由来の様々な免疫グロブリンアイソタイプ（たとえば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＥ、またはＩｇＭ）のうちの任意の１つの野生型ＣＨ３領域を含む、野生型免疫グロブリンＣＨ３領域ポリペプチドである。他の実施形態では、免疫グロブリンＣＨ３領域ポリペプチドは、変異免疫グロブリンＣＨ３領域ポリペプチドである。免疫グロブリンＣＨ３領域中の変異は、Ｈ４３３またはＮ４３４などの、補体結合に関与している１つまたは複数の位置に存在していてよい。
ある種の実施形態では、ヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドは、１つまたは複数の追加の領域を含有していてよい。そのような追加の領域は、発現されたＳＭＩＰポリペプチドの分泌のためのアミノ末端にあるリーダー配列、追加のＦｃサブ領域（たとえば、ＩｇＭまたはＩｇＥの野生型または変異ＣＨ４領域）、同定または精製目的のためのカルボキシ末端にあるテール配列（たとえば、６−ヒスチジンタグまたはＦＬＡＧエピトープを含む、検出または精製のためのエピトープタグ）、あるいは特定の発現系の使用から生じる追加のアミノ酸残基であってよい。本開示の例示的リーダーペプチドには、天然のリーダー配列または他の配列（配列番号２２３および２２４に記載される配列など）が挙げられる。
本開示は、配列番号２に記載されるポリペプチドに対して少なくとも８０％（たとえば、８２％、８４％、８５％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を示すＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドを含み、ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドはＣＤ３７に結合する。追加の実施形態では、配列番号２に少なくとも８０％の同一性を有するそのようなポリペプチドは、さらにヒト化してもよい。例示的ヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドは、リーダー配列が欠失している配列番号６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５２、８０、８２、８４、８６、８８、および２２２、ならびに、配列番号２４７〜２５４および２６６〜２６９からなる群より選択される任意のアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
本明細書で使用される「配列同一性」とは、配列を一列に並べ、最大割合の配列同一性を実現するために必要であればギャップを導入した後で、かつ配列同一性の一部としてのどんな保存的置換も考慮せずに、別の参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である１つの配列中のアミノ酸残基の割合のことである。割合配列同一性値は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（１９９７年）「Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ ａｎｄ ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴ：ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄａｔａｂａｓｅ ｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒａｍｓ」、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５巻：３３８９〜３４０２頁により定義され、パラメータがデフォルト値に設定されているＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴ２．０ソフトウェアにより生み出される。
好ましい実施形態では、本開示は、アミノ末端からカルボキシル末端までに、ヒト化重鎖可変領域（ＶＨ）、（Ｇ４Ｓ）５リンカー（配列番号２２９）、ヒト化軽鎖可変領域（ＶＬ）、改変ＩｇＧ１ヒンジ、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２領域、およびヒトＩｇＧ１ ＣＨ３領域を含むヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドを提供する。ヒト化重鎖可変領域は、そのアミノ末端からそのカルボキシル末端までに、ヒト重鎖ＦＲ１、配列番号６３に記載される重鎖ＣＤＲ１、ヒト重鎖ＦＲ２、配列番号６５に記載されるＣＤＲ２、ヒト重鎖ＦＲ３、配列番号６７、６８または６９に記載されるＣＤＲ３、およびヒト重鎖ＦＲ４を含む。ヒト化軽鎖可変領域は、そのアミノ末端からそのカルボキシル末端までに、ヒト軽鎖ＦＲ１、配列番号６１または６２に記載される軽鎖ＣＤＲ１、ヒト軽鎖ＦＲ２、配列番号６４に記載される軽鎖ＣＤＲ２、ヒト軽鎖ＦＲ３、配列番号６６に記載される軽鎖ＣＤＲ３、およびヒト軽鎖ＦＲ４を含む。
上の好ましい実施形態の一部では、ヒト重鎖ＦＲ１、ＦＲ２、およびＦＲ３は、それぞれ配列番号１４４、１５１、および１５８を含み、重鎖ＦＲ４は配列番号１６１または１６２を含む。追加の好ましい実施形態では、ヒト軽鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４は、それぞれ配列番号１７１、１８２、１９５、および２０６を含む。または、重鎖および軽鎖の両方がこれらの配列を含有する。
ＣＡＳ−０２４ ＳＭＩＰタンパク質は、意外にも、（１）他のヒト化型のＣＡＳ−００６（たとえば、ＣＡＳ−００２、ＣＡＳ−００３；実施例２および５参照）の最大約２５倍のレベルで発現される、（２）ＣＡＳ−００６と同様にＣＤ３７に結合することが可能であるが、他のヒト化型は結合しない（実施例４および５参照）、ならびに（３）他のヒト化型の不均一な性質と比べて均一な集団の分子として産生される（実施例３参照）。好ましい実施形態では、本開示は、ＣＡＳ−０２４（配列番号２５３）を含むかまたはそれからなるＣＤ３７特異的結合タンパク質を提供する。特に、このヒト化ＣＤ３７特異的結合分子は、他のヒト化分子とは対照的に、その親キメラ分子（マウス抗ヒトＣＤ３７モノクローナル抗体Ｇ２８−１由来の免疫グロブリン可変領域を有するＣＡＳ−００６、ＳＭＩＰタンパク質）と実質的に同じＣＤ３７結合親和性を有し、他のヒト化分子と比べて高レベルで発現され、および／または、たとえば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を介して精製される場合、他のヒト化分子とは対照的に、高度な均一性を示す。さらに、このＣＡＳ−０２４ ＣＤ３７特異的結合分子は、腫瘍増殖を抑制し長期の腫瘍退縮を引き起こすことに有効であることが明らかにされている。
本開示は、ヒトまたはヒト化ＦＲ、ＣＤＲ、ヒト化軽鎖可変領域、ヒト化重鎖可変領域、ヒト化ｓｃＦｖ、およびヒト化ＳＭＩＰポリペプチドを含む、ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子およびその成分をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子も含む。ヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドをコードする例示的な単離された核酸分子には、配列番号５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、５１、７９、８１、８３、８５、８７、および２２１を含む核酸分子が挙げられる。一実施形態では、本開示には、これらの核酸分子を含むベクターおよび前記ベクターを含む宿主細胞が含まれる。
本開示には、ポリペプチドを発現するのに適した条件下で宿主細胞を培養し、任意選択で、培養物からポリペプチドを単離することを含む、本明細書に記載されるポリペプチドを生産する過程も含まれる。
（組合せ療法に有用な化合物）
本開示は、当該分野で公知であるかまたは本明細書に開示されている任意のＣＤ３７特異的結合分子および二機能性化学療法薬（たとえば、ベンダムスチン）を使用する組合せ療法も提供する。
組合せ療法に有用なＣＤ３７特異的結合分子は、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ３７抗体のＦａｂフラグメント、ＣＤ３７特異的一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰ、ＣＤ３７特異的ＰＩＭＳ、ＣＤ３７特異的ＳＣＯＲＰＩＯＮ、および少なくとも１つのＣＤ３７特異的結合タンパク質を含む他の二重または多重特異的結合タンパク質を含む、ＣＤ３７特異的結合ドメインを含有する任意の形態でよい。
ある種の実施形態では、二機能性化学療法薬との組合せ療法に有用なＣＤ３７特異的結合分子は、ＣＤ３７特異的抗体である。そのような抗体には、第３回ＨＬＤＡワークショップにおいてＣＤ３７抗原を特徴づけるために使用された抗体、すなわちＨＤ２８、Ｇ２８−１、ＨＨ１、ＢＩ１４、ＷＲ１７およびＦ９３Ｇ６が挙げられる（ＬｉｎｇおよびＭａｃＬｅｎｎａｎ、３０２〜３３５頁、Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ Ｔｙｐｉｎｇ ＩＩＩ． Ｗｈｉｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ａｎｔｉｇｅｎｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ （１９８７年）参照）。組合せ療法に有用な他のＣＤ３７特異的抗体には、ＲＦＢ−７、Ｙ２９／５５、ＭＢ−１、Ｍ−Ｂ３７１、Ｍ−Ｂ３７２およびＩＰＯ−２４が挙げられる（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｒｅｒ、Ｊ． Ｂｉｏｌ．、Ｒｅｇｕｌ． Ｈｏｍｅｏｓｔ． Ａｇｅｎｔｓ、１４巻：２８１〜２８３頁、２０００年（これは、上記の全ての抗体が一つのＣＤ３７エピトープのみを認識することを述べている）、およびＳｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚら、１４巻：９０５〜９１４頁、１９８８年（これは、上記エピトープがＣＤ３７の炭水化物部分に存在することを示している）参照）。組合せ療法に使用される可能性のある別のＣＤ３７特異的抗体は、Ｓ−Ｂ３（Ｂｉｏｓｙｓ）である。
ある種の実施形態では、二機能性化学療法薬との組合せ療法に有用なＣＤ３７特異的結合分子は、ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドである。例示的ＳＭＩＰポリペプチドは配列番号２を含む。追加の例示的ＳＭＩＰポリペプチドには、（１）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域中の３つのシステイン残基すべてと第３のシステインに対しカルボキシル末端方向のプロリンとがセリン残基に変異している改変ヒトＩｇＧ１ヒンジ、ならびに野生型ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ（ＳＳＳ−Ｓ）Ｈ ＷＣＨ２ ＷＣＨ３、（２）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、ヒトＩｇＡヒンジの一部分、ならびにヒトＩｇＧ１ ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＩｇＡＨ ＷＣＨ２ ＷＣＨ３、（３）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、ヒンジ領域中の３つのシステイン残基すべてと第３のシステインに対しカルボキシル末端方向のプロリンとがセリン残基に変異している改変ヒトＩｇＧ１ヒンジ、ならびにヒトＩｇＧ１ ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨＬ１１Ｓ（ＳＳＳ−Ｓ）Ｈ ＷＣＨ２ ＣＨ３で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されている、（４）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、第２および第３の位置のシステイン残基と第３のシステインに対しカルボキシル末端方向のプロリンとがセリン残基で置換されている改変ヒトＩｇＧ１ヒンジ、ならびにヒトＩｇＧ１ ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨＬ１１Ｓ（ＣＳＳ−Ｓ）Ｈ ＷＣＨ２ ＣＨ３で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されている、（５）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、第２の位置のシステイン残基と第３のシステインに対しカルボキシル末端方向のプロリンとがセリン残基で置換されている改変ヒトＩｇＧ１ヒンジ、ならびにヒトＩｇＧ１ ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨＬ１１Ｓ（ＣＳＣ−Ｓ）Ｈ ＷＣＨ２ ＣＨ３で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されている、（６）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、ヒンジ領域中の第１および第２のシステイン残基がセリン残基に変異している改変ヒトＩｇＧ１ヒンジ、ならびにヒトＩｇＧ１ ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨ１１Ｓ（ＳＳＣ−Ｐ）Ｈ ＷＣＨ２ ＷＣＨ３で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されている、（７）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、ヒンジ領域中の第１および第３のシステイン残基と第３のシステインに対しカルボキシル末端方向のプロリンとがセリン残基に変異している改変ヒトＩｇＧ１ヒンジ、ならびにヒトＩｇＧ１ ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨ１１Ｓ（ＳＣＳ−Ｓ）Ｈ ＷＣＨ２ ＷＣＨ３で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されている、（８）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、ヒンジ領域中の第３のシステイン残基がセリンで置換されている改変ヒトＩｇＧ１ヒンジ、ならびにヒトＩｇＧ１ ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨＬ１１Ｓ（ＣＣＳ−Ｐ）Ｈ ＷＣＨ２ ＷＣＨ３で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されている、（９）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、第１のシステインがセリンで置換されている改変ヒトＩｇＧ１ヒンジ、ならびにヒトＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨＬ１１Ｓ（ＳＣＣ−Ｐ）Ｈ ＷＣＨ２ ＷＣＨ３で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されている、（１０）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖならびにマウスＩｇＥ ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４領域を含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨＬ１１Ｓ ｍｌｇＥ ＣＨ２ ＣＨ３ ＣＨ４で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されている、（１１）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、マウスＩｇＡヒンジ、ならびに野生型ＩｇＡ ＣＨ２および４カルボキシアミノ酸ＧＴＣＹを欠く切断されたＩｇＡ ＣＨ３ドメイン（配列番号２６５）を含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨＬ１１Ｓ ｍＩｇＡ ＷＩｇＡＣＨ２ Ｔ４ＣＨ３、（１２）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖならびにヒトＩｇＥ ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４領域を含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨＬ１１Ｓ ｈＩｇＥ ＣＨ２ ＣＨ３ ＣＨ４で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されている、ならびに（１３）Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ、ヒトＩｇＡヒンジの一部分、野生型ＩｇＡ ＣＨ２および４カルボキシアミノ酸ＧＴＣＹを欠く切断されたＩｇＡ ＣＨ３ドメイン（配列番号２６５）を含むＧ２８−１ ｓｃＦｖ ＶＨＬ１１Ｓ ｈＩｇＡＨ ＷＩｇＡＣＨ２ ＴＣＨ３で、重鎖可変領域の位置１１のロイシンがセリンで置換されているなどの、ＷＯ２００５０１７１４８に記載されているポリペプチドが挙げられる。
ある種の実施形態では、二機能性化学療法薬との組合せ療法に有用なＣＤ３７特異的結合分子は、ヒト化抗ＣＤ３７抗体、ヒト化抗ＣＤ３７抗体のＦａｂフラグメント、ヒト化ＣＤ３７特異的ＰＩＭＳタンパク質、ヒト化ＣＤ３７特異的ＳＣＯＲＰＩＯＮタンパク質、ならびに少なくとも１つのヒト化ＣＤ３７特異的結合タンパク質、特にヒト化ＣＤ３７特異的一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）およびヒト化ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰポリペプチドを含む他の二重または多重特異的結合タンパク質を含む、本明細書に記載されるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子である。
本開示で企図されているある種のＣＤ３７特異的結合分子は、ＣＤ３７に対して約０．５から約１０ｎＭの親和性を有する。本開示で企図されているある種のＣＤ３７結合分子の別の特徴は、循環中、約５日から約３０日の半減期を示す点である。
ある種の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子は、ＣＤ３７特異的結合においてＧ２８−１ ｍＡｂと競合することが可能である。
ベンダムスチン（４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル］ブタン酸）は、アルキル化薬および代謝拮抗薬活性を有するナイトロジェンマスタードである。ベンダムスチンは、アルキル化基とベンズイミダゾール環との両方を有する。アルキル化基のせいで、ベンダムスチン代謝物は高分子をアルキル化させ架橋させることができるため、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害し、その後アポトーシスを導く。ベンズイミダゾール環は、ベンダムスチンにプリン類似体として作用させる可能性がある。ベンダムスチン塩酸塩には、商品名ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）およびＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）がある。
ベンダムスチンまたはその塩類は、ＣＤ３７特異的結合分子と組み合わせて使用される可能性がある好ましい治療薬であるが、１つまたは複数のアルキル化基を含みかつプリン類似体として機能することができる他の治療薬も、本開示に従ってＣＤ３７特異的結合分子と組み合わせて使用してよい。
用語「アルキル化基」とは、本明細書で使用されるように、この基を含む化合物がアルキル基をＤＮＡに結合させることを可能にする基のことである。アルキル化基を含む化合物は、「アルキル化薬」と呼ばれてもよい。ある種の実施形態では、アルキル化薬は、ナイトロジェンマスタードである。
用語「プリン類似体」とは、代謝プリン（たとえば、アデニンおよびグアニン）の構造を模倣し、プリン環に代謝プリンとは異なる１、２、３または４つの置換基を有する代謝拮抗薬のことである。例示的プリン類似体には、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチンおよびクラドリビンが挙げられる。
治療薬は、プリン類似体の少なくとも１つの機能を有する場合、「プリン類似体として機能することが可能である」。プリン類似体の例示的機能には、リボヌクレオチドレダクターゼ、ＤＮＡポリメラーゼ、アデノシンデアミナーゼを阻害すること、およびＤＮＡまたはＲＮＡに組み込まれることなどの、プリンヌクレオチド合成、プリンヌクレオチド代謝、核酸合成、核酸プロセシング、または核酸機能の干渉または阻害が挙げられる。
（組成物および方法）
一態様では、本開示は、本明細書に提供される有効量のヒト化ＣＤ３７特異的結合分子（たとえば、ＣＡＳ−０２４）をそれを必要とする被験体（すなわち、異常なＢ細胞活性に付随する疾患を有するかまたは有すると疑われる個体）に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法を提供する。
別の態様では、本開示は、有効量のＣＤ３７特異的結合分子（たとえば、ＣＡＳ−０２４）および二機能性化学療法薬（たとえば、ベンダムスチン）をそれを必要とする被験体に投与することを含む、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するための方法を提供する。上記のように、二機能性化学療法薬との組合せ療法に有用なＣＤ３７特異的結合分子は、ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子に限定されるものではなく、まだヒト化されていない他のＣＤ３７特異的結合分子を含む。
一実施形態では、ＣＤ３７治療薬を含む組成物および二機能性化学療法薬は、Ｂ細胞を低減させるためかまたは異常なＢ細胞活性に付随する疾患を処置するのに相乗的に作用する。相乗的に作用する２つ以上の化合物は、その化合物の複合効果が、単独で投与された場合のそれぞれの化合物の個々の効果の総和よりも大きくなるように相互作用する（たとえば、Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ４１巻：９３頁、１９８９年参照）。たとえば、ＣＤ３７を標的とする小モジュラー免疫医薬品と別の薬物または化合物との間の相互作用は、様々な機構的および経験的モデルにより分析してもよい（たとえば、Ｏｕｚｏｕｎｏｖら、Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｒｅｓ． ５５巻：４２５頁、２００２年参照）。薬物の組合せ間の相互作用を分析するための一般に使用されているアプローチは、アイソボール（（ｉｓｏｂｏｌｅ）イソ効果曲線、アイソボログラムとも呼ばれる）の構築を用い、ここで薬物（ｄａ、ｄｂ）の組合せは、その座標軸が個々の薬物の用量−座標軸であるグラフ上の点で表される（たとえば、Ｏｕｚｏｕｎｏｖら、上記参照；Ｔａｌｌａｒｉｄａ、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ２９８巻：８６５頁、２００１年も参照）。
当該分野で公知の薬物−薬物相互作用（拮抗作用、相加性、相乗作用）を分析するための別の方法には、単独でおよび組み合わせて投与される化合物のＩＣ５０値の推定値を提供する、中位効果原理（ｍｅｄｉａｎ ｅｆｆｅｃｔ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）に従った組合せ指標（ＣＩ）の決定が挙げられる（たとえば、Ｃｈｏｕ． Ｉｎ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． ＣｈｏｕおよびＲｉｄｅｏｕｔ編． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆ．、６１〜１０２頁、１９９１年； ＣａｌｃｕＳｙｎ（商標）ソフトウェア参照）。１未満のＣＩ値は、相乗活性を表し、１に等しいＣＩ値は相加活性を表し、１より大きいＣＩ値は拮抗作用を表す。
さらに別の例示的方法は、独立効果法（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｍｅｔｈｏｄ）である（ＰｒｉｔｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ． １４巻：１８１頁、１９９０年； ＰｒｉｔｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ １巻：９頁、１９９６年； ＭＡＣＳＹＮＥＲＧＹ（商標）ＩＩソフトウェア、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈ．）。ＭＡＣＳＹＮＥＲＧＹ（商標）ＩＩソフトウェアは、計算された相加表面と観察されたデータとを比較して予測される化合物相互作用よりも統計的に大きな（相乗作用）または予測される化合物相互作用より小さな（拮抗作用）領域（容積の形で）を明らかにするディファレンシャルプロットを生み出すことにより、化合物相互作用の三次元（３−Ｄ）試験を可能にする。たとえば、ＣＤ３７特異的結合分子を含む組成物とウイルス複製を改変する二機能性化学療法薬とは、相乗作用ピークの容積により計算される、生み出される相乗作用の容積が、好ましくは、相加効果（すなわち、各薬物単独の効果をすべて加算）よりも約１５％大きいか、または好ましくは、相加効果の約２倍から１０倍であるか、または好ましくは、相加効果の約３倍から５倍またはそれを超える場合には、相乗活性を有するかまたは相乗効果を有すると見なされる。
追加の実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子および二機能性化学療法薬が投与されて、Ｂ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞がんの処置において相乗的に作用することができる。Ｂ細胞悪性腫瘍またはＢ細胞がんには、Ｂ細胞リンパ腫［たとえば、様々な形態のホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）もしくは中枢神経系リンパ腫］、白血病［たとえば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病および慢性筋芽細胞性白血病］ならびに骨髄腫［たとえば、多発性骨髄腫］が挙げられる。追加のＢ細胞がんには、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁層リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連（ＭＡＬＴ）リンパ組織の節外辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、悪性度不明なＢ細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症、および移植後リンパ増殖性障害が挙げられる。
バーキットリンパ腫（または「バーキットＢ細胞悪性腫瘍」、または「バーキット腫瘍」、または「悪性リンパ腫バーキット型」）はリンパ系（特に、Ｂリンパ球）のがんである。バーキットリンパ腫は、３つの主な臨床改変体、すなわち風土性、散発性および免疫不全関連改変体に分けることができる。
非バーキットＢ細胞悪性腫瘍には、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられるが、これに限定されることはない）、辺縁層リンパ腫（脾臓辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節辺縁層リンパ腫、および粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）型の節外辺縁層Ｂ細胞リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されることはない）、毛様細胞性白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、および非バーキット非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）が挙げられるが、これらに限定されることはない。
自己抗体産生により特徴づけられる障害は、自己免疫疾患と見なされることが多い。自己免疫疾患には、関節炎、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、多発性軟骨炎、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、封入体筋炎、炎症性筋炎、中毒性表皮壊死症、全身性強皮症および硬化症、クレスト症候群、炎症性腸疾患関連応答、クローン病、潰瘍性大腸炎、呼吸窮迫症候群、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、大腸炎、糸球体腎炎、アレルギー状態、湿疹、喘息、Ｔ細胞の浸潤および慢性炎症反応が関与する状態、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性心筋炎、白血球粘着不全、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、亜急性皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、ループス脊髄炎、ループス脳炎、若年発症糖尿病、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎、視神経脊髄炎、リウマチ熱、シデナム舞踏病、サイトカインおよびＴリンパ球により媒介される急性型および遅延型過敏症に関連する免疫応答、結核、サルコイドーシス、ヴェーゲナー肉芽腫症およびチャーグストラウス病を含む肉芽腫症、顆粒球減少症、血管炎（過敏性血管炎（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ／ａｎｇｉｉｔｉｓ）、ＡＮＣＡおよびリウマチ性血管炎を含む）、再生不良性貧血、ダイアモンドブラックファン貧血、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）を含む免疫溶血性貧血、悪性貧血、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、第ＶＩＩＩ因子欠乏症、血友病Ａ、自己免疫性好中球減少症、汎血球減少症、白血球減少症、白血球漏出が関与する疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害、多臓器損傷症候群、重症筋無力症、抗原抗体複合体媒介疾患、抗糸球体基底膜病、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性神経炎、ベーチェット病、キャッスルマン病、グッドパスチャー症候群、ランバートイートン筋無力症症候群、レーノー（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ）症候群、シェーグレン（Ｓｊｏｒｇｅｎ’ｓ）症候群、スティーヴンズ‐ジョンソン症候群、固形臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、自己免疫性多発性内分泌腺症、血清陰性脊椎関節症、ライター病、スティッフマン症候群、巨細胞性動脈炎、免疫複合体腎炎、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発性ニューロパシーもしくはＩｇＭ媒介性ニューロパシー、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、ヘノッホシェーンライン紫斑病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性精巣炎および卵巣炎を含む精巣および卵巣の自己免疫疾患、原発性甲状腺機能低下症；自己免疫性甲状腺炎、慢性甲状腺炎（橋本甲状腺炎）、亜急性甲状腺炎、特発性甲状腺機能低下症、アジソン病、グレーヴズ病、自己免疫性多腺性症候群（もしくは、多腺性内分泌障害症候群）、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）とも呼ばれるＩ型糖尿病およびシーハン症候群を含む自己免疫性内分泌疾患；自己免疫性肝炎、リンパ球様間質性肺炎（ＨＩＶ）、対ＮＳＩＰ閉塞性細気管支炎（非移植）、ギランバレー症候群、大型血管性血管炎（リウマチ性多発性筋痛症および巨細胞性（高安）動脈炎を含む）、中型血管性血管炎（川崎病および結節性多発動脈炎を含む）、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）強直性脊椎炎、ベルジェ病（ＩｇＡ腎炎）、急速進行性糸球体腎症、原発性胆汁性肝硬変、セリアックスプルー（グルテン性腸症）、クリオグロブリン血症、肝炎関連クリオグロブリン血症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、冠動脈疾患、家族性地中海熱、顕微鏡的多発血管炎、コーガン症候群、ヴィスコット‐オールドリッチ（Ｗｈｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ）症候群および閉塞性血栓血管炎、自己免疫性甲状腺疾患（たとえば、グレーヴズ病および橋本甲状腺炎）、シェーグレン症候群、ならびに皮膚筋炎（ＤＭ）および多発性筋炎（ＰＭ）を含む特発性炎症性筋障害（ＩＩＭ）が挙げられるが、これらに限定されることはない。上記自己免疫疾患は、ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子を用いて、またはＣＤ３７特異的結合分子と二機能性化学療法薬とを組み合わせて処置してもよい。
本開示の一態様では、ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子またはＣＤ３７特異的結合分子と二機能性化学療法薬との組合せは、医薬品組成物で投与される。ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子またはＣＤ３７特異的結合分子と二機能性化学療法薬との組合せをヒトまたは試験動物に投与するためには、結合分子または組合せを、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体を含む組成物に処方するのが好ましい。語句「薬学的にまたは薬理学的に許容可能な」とは、下記の当該分野で周知の経路を使用して投与される場合、アレルギー反応またはその他の有害反応を生じない分子実体および組成物のことである。「薬学的に許容可能な担体」には、任意かつ全ての臨床的に有用な溶媒、分散媒、被膜剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張薬ならびに吸収遅延薬などが挙げられる。さらに、化合物は、水または一般的有機溶媒と溶媒化合物を形成してもよい。そのような溶媒化合物も企図されている。
本開示の方法で使用されるヒト化ＣＤ３７特異的結合分子またはＣＤ３７特異的結合分子と二機能性化学療法薬との組合せを含有する本開示の医薬品組成物は、投与経路に応じて、薬学的に許容可能な担体または添加物を含有していてもよい。そのような担体または添加物の例には、水、薬学的に許容可能な有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容可能な界面活性剤などが挙げられる。使用される添加物は、本開示の投薬形態に応じて、適切に、上記の物またはその組合せから選択されるが、これらに限定されるものではない。
医薬品組成物の処方は、選択される投与経路に従って変化する（たとえば、溶液、乳濁液）。投与される抗体を含む適切な組成物は、生理的に許容可能な媒体または担体で調製することができる。溶液または乳濁液では、適切な担体には、たとえば、生理食塩水および緩衝媒体を含む、水溶液もしくはアルコール性／水溶性溶液、乳濁液または懸濁物が挙げられる。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液または不揮発性オイルが挙げられ得る。静脈内媒体としては、様々な添加物、保存剤、または流体、栄養剤、もしくは電解質補充剤が挙げられ得る。
様々な水溶性担体、たとえば、水、緩衝化水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシン、または水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合した活性化合物を含有していてもよい。そのような賦形剤は、懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、たとえば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、たとえば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、たとえば、ヘプタデカエチルエネオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌ−ｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、たとえば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートでもよい。水性懸濁物は、１つまたは複数の保存剤、たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルも含有していてよい。
ＣＤ３７特異的結合分子、ＣＤ３７特異的結合分子と二機能性化学療法薬との組合せ、または結合分子を含む組成物、またはその組合せは、貯蔵のために凍結乾燥させ、使用に先立って適切な担体に再構成することができる。この技術は、通常の免疫グロブリンに有効であることが明らかにされている。任意の適切な凍結乾燥および再構成技術を用いることができる。凍結乾燥および再構成により様々な程度の活性喪失がもたらされ得ること、ならびに使用レベルは、調整して補わなければならない可能性があることは当業者に認識される。
水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散粉末および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つもしくは複数の保存剤と混合した、活性化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、すでに上に記載された薬剤により例示されている。
これらの処方物中のＣＤ３７特異的結合分子または二機能性化学療法薬の濃度は、たとえば、約０．５重量％未満から、通常、約１重量％または少なくとも約１重量％から１５重量％もしくは２０重量％までもの変化に富むことができ、選択された特定の投与方式に従って、主に流体量、粘度などに基づいて選択される。たとえば、非経口注射のための典型的医薬品組成物は、１ｍＬの無菌緩衝化水、および５０ｍｇの抗体を含有するように構成することができる。静脈内注射のための典型的組成物は、２５０ｍＬの無菌リンゲル液、および１５０ｍｇの抗体を含有するように構成することができる。非経口的に投与可能な組成物を調製するための実際的方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであり、さらに詳細には、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１５版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ． （１９８０年）に記載されている。有効投与量のＣＤ３７特異的結合分子（ヒト化ＣＤ３７特異的結合分子を含む）は、投与あたり体重ｋｇあたり０．０１ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。
医薬品組成物は、無菌注射用水、油性懸濁物、分散液、または無菌注射用溶液もしくは分散液の即時調製のための無菌粉末の形態でもよい。懸濁物は、上に記載されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って処方してよい。無菌注射用調製物はまた、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁物であり得、たとえば、１、３−ブタンジオールにおける溶液としてでもあり得る。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、等）、その適切な混合物、植物油、リンゲル液および等張食塩水を含有する溶剤または分散媒であってよい。さらに、無菌不揮発性油は、溶剤または懸濁化媒体として習慣的に用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランド不揮発性油を用いてよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射液の調製に使用されている。
あらゆる場合に、形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流動性がなければならない。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散の場合には要求される粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。流動性は、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤または抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、または同種のものにより実施することができる。多くの場合、等張剤、たとえば、糖または塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬物、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用により実施することができる。
投与に有用な組成物は、その効能を増加させる取り込みまたは吸収促進剤と一緒に処方してもよい。そのような促進剤には、たとえば、サリチル酸塩、グリココール酸塩／リノール酸塩、グリコール酸塩（ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）、アプロチニン、バシトラシン、ＳＤＳ、カプリン酸塩などが挙げられる。たとえば、Ｆｉｘ（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、８５巻：１２８２〜１２８５頁、１９９６年）ならびにＯｌｉｙａｉおよびＳｔｅｌｌａ（Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２巻：５２１〜５４４頁、１９９３年）を参照されたい。
さらに、本開示において使用するために企図されている組成物の親水性および疎水性の特性は均衡がとれており、それによってインビトロ使用および特にインビボ使用でその有用性を増強するが、そのような均衡を欠く他の組成物は、有用性が実質的に低くなる。具体的には、本開示において使用するために企図されている組成物は、身体内での吸収およびバイオアベイラビリティを可能にする適度の可溶性を水媒体において有するが、化合物に細胞膜を横切って推定作用部位まで移動させる程度の可溶性も脂質中で有している。したがって、企図されている抗体組成物は、それを標的抗原活性部位にまで送達することができる場合に最大限に効果的である。
一態様では、本開示の方法には、ＣＤ３７特異的結合分子組成物の投与工程が含まれる。ある種の実施形態では、化合物の組合せは、同時に、同一の薬学的に許容可能な担体中で一緒に、または別々に（しかし、同時に）投与してもよい。他の実施形態では、ＣＤ３７免疫治療薬（すなわち、ＣＤ３７特異的結合分子）および二機能性化学療法薬は、任意の順序で任意の組み合わせで、順次に投与することができる。
結合分子、二機能性化学療法薬、または組合せ組成物は、経口的に、局所的に、経皮的に、非経口的に、吸入噴霧により、経膣的に、直腸的に、もしくは脳内注射により、またはその任意の組合せにより投与してよい。一実施形態では、ＣＤ３７特異的結合分子と二機能性化学療法薬の両方は、同時にまたは順次、非経口的に投与される。用語非経口的は、本明細書で使用されるように、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、嚢内注射、または注入法が含まれる。静脈内注射、皮内注射、筋肉内注射、乳房内注射、腹腔内注射、くも膜下腔内注射、眼球後方注射、肺内注射および／または特定部位での外科的移植による投与も同様に企図されている。一般的に、組成物には、レシピエントにとり有害になるおそれのある発熱物質ならびに他の不純物が本質的にない。注射、特に静脈内注射が好ましい。
一実施形態では、部位への直接注入による処置かまたは処方物を内部的に送達することができる持続送達もしくは徐放機構を介した処置を必要とするがんまたは罹患組織部位で、投与は実施される。たとえば、組成物（たとえば、可溶性ポリペプチド、抗体、または小分子）の持続送達が可能な生分解性ミクロスフェアもしくはカプセルまたは他の生分解性ポリマー構造を、がん近くに移植される本開示の処方物に含むことができる。
治療組成物はまた、患者の複数部位に送達してもよい。複数回投与を同時に与えてもよいし、ある期間にわたって投与してもよい。ある種の場合には、治療組成物の連続流を提供するのが有益である。追加の治療は、定期的に、たとえば、毎時間、毎日、毎週または毎月施してもよい。
本開示の結合分子、二機能性化学療法薬、または組合せ組成物は、１つまたは２つ以上の結合分子、二機能性化学療法薬、またはその任意の組合せを含んでいてよい。追加の治療薬と併用した結合分子、二機能性化学療法薬、または組合せ組成物の投与も本開示では企図されている。本開示で企図されている追加の治療薬は、下の段落に収載されている。
追加の治療薬は、Ｂ細胞関連分子でよい。本開示により企図されている他のＢ細胞関連分子には、ＣＤ３７ではないＢ細胞表面分子に結合する結合分子が含まれる。Ｂ細胞関連分子には、ＣＤ１９（Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９；Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、またはＬｅｕ−１２とも呼ばれる）、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２；Ｌｅｕ−１４、Ｂリンパ球細胞接着分子、またはＢＬ−ＣＡＭとも呼ばれる）、ＣＤ２３、ＣＤ４０（Ｂ細胞表面抗原ＣＤ４０；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー５、ＣＤ４０Ｌ受容体、またはＢｐ５０とも呼ばれる）、ＣＤ８０（Ｔリンパ球活性化抗原ＣＤ８０；活性化Ｂ７−１抗原、Ｂ７、Ｂ７−１、またはＢＢ１とも呼ばれる）、ＣＤ８６（Ｔリンパ球活性化抗原ＣＤ８６；活性化Ｂ７−２抗原、Ｂ７０、ＦＵＮ−１、またはＢＵ６３とも呼ばれる）、ＣＤ１３７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９とも呼ばれる）、ＣＤ１５２（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４またはＣＴＬＡ−４とも呼ばれる）、Ｌ６（腫瘍関連抗原Ｌ６；膜貫通型４スーパーファミリーメンバー１、膜成分表面マーカー１、またはＭ３Ｓ１とも呼ばれる）、ＣＤ３０（リンパ球活性化抗原ＣＤ３０；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８、ＣＤ３０Ｌ受容体、またはＫｉ−１とも呼ばれる）、ＣＤ５０（細胞間接着分子−３（ＩＣＡＭ３）、またはＩＣＡＭ−Ｒとも呼ばれる）、ＣＤ５４（細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ１）、または主要群ライノウイルス（Ｍａｊｏｒ ｇｒｏｕｐ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）受容体とも呼ばれる）、Ｂ７−Ｈ１（活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、および骨髄性細胞により発現される免疫抑制受容体のリガンド；ＰＤ−Ｌ１とも呼ばれる；Ｄｏｎｇ、ら、「Ｂ７−Ｈ１， ａ ｔｈｉｒｄ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｂ７ ｆａｍｉｌｙ， ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｔ−ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ」、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．、５巻：１３６５〜１３６９頁（１９９９年）参照）、ＣＤ１３４（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ受容体、ＡＣＴ３５抗原、またはＴＡＸ転写的に活性化された糖タンパク質１受容体とも呼ばれる）、４１ＢＢ（４−１ＢＢリガンド受容体、Ｔ細胞抗原４−１ＢＢ、またはＴ細胞抗原ＩＬＡ）、ＣＤ１５３（腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー８、ＣＤ３０リガンド、またはＣＤ３０−Ｌとも呼ばれる）、ＣＤ１５４（腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー５、ＴＮＦ関連活性化タンパク質、ＴＲＡＰ、またはＴ細胞抗原Ｇｐ３９とも呼ばれる）、Ｔｏｌｌ受容体、または同類のものが挙げられる。
追加の治療薬として企図されている化学療法薬の例には、ナイトロジェンマスタード（たとえば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル）、ニトロソ尿素（たとえば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、およびセムスチン（メチル−ＣＣＮＵ））、エチレンイミンおよびメチルメラミン（たとえば、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホラミド（チオテパ）、およびヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン））、アルキルスルホン酸（たとえば、ブスルファン）、ならびにトリアジン（たとえば、ダカルバジン（ｄａｃａｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ））などのアルキル化剤；葉酸類似物（たとえば、メトトレキセート、トリメトレキセート、およびペメトレキセド（マルチ標的葉酸拮抗薬））、ピリミジン類似物（たとえば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、および２，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、ならびにプリン類似物（たとえば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ））などの代謝拮抗薬；カンプトテシン（ＣＰＴ）、トポテカン、およびイリノテカンなどのＩ型トポイソメラーゼインヒビター；エピポドフィロトキシン（たとえば、エトポシドおよびテニポシド）、ならびにビンカアルカロイド（たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）などの天然物；アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、およびブレオマイシンなどの抗腫瘍抗生物質；５−ブロモデオキシウリジン（５−ｂｒｏｍｏｄｅｏｚｙｕｒｉｄｉｎｅ）、５−ヨードデオキシウリジン、およびブロモデオキシシチジンなどの放射線増感剤；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどの白金錯化合物；ヒドロキシ尿素などの置換尿素；ならびにＮ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）およびプロカルバジンなどのメチルヒドラジン誘導体が挙げられる。
自己免疫疾患の処置のために本開示により企図されている追加の治療薬は、免疫抑制剤と呼ばれ、これは処置を受けている個体の免疫系を抑制または遮蔽するよう作用する。免疫抑制剤には、たとえば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、グルココルチコイド、関節炎の処置のための疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、または生物的反応修飾物質が挙げられる。ＤＭＡＲＤ説明書中の組成物は、ＲＡに加えて他の多くの自己免疫疾患の処置にも有用である。
例示的ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ＶｉｏｘｘおよびＣｅｌｅｂｒｅｘなどのＣｏｘ−２インヒビター、ならびにシアリレート（ｓｉａｌｙｌａｔｅ）からなる群より選択される。例示的鎮痛薬は、アセトアミノフェン、オキシコドン、塩酸プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｒｘｙｐｈｅｎｅ）のトラマドールからなる群より選択される。例示的グルココルチコイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンまたはプレドニゾンからなる群より選択される。例示的生物的反応修飾物質には、細胞表面マーカー（たとえば、ＣＤ４、ＣＤ５、など）に向けられた分子、ＴＮＦアンタゴニスト（たとえば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）およびインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ））などのサイトカインインヒビター、ケモカインインヒビターならびに接着分子インヒビターが挙げられる。生物的反応修飾物質には、モノクローナル抗体および組換え型の分子も挙げられる。例示的ＤＭＡＲＤには、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシシクロロキン、Ｇｏｌｄ（経口（オーラノフィン）および筋肉内）およびミノサイクリンが挙げられる。
結合分子組成物および追加の治療薬は、同一処方物中で同時に与えてよいことが企図されている。または、薬物は別々の処方物で、しかし同時に投与され、ここで同時にとは、薬物が、たとえば、互いに数分、数時間または数日以内に与えられることである。
別の態様では、追加の治療薬は、結合分子、二機能性化学療法薬、または組合せ組成物の投与に先立って投与される。事前投与とは、結合分子、二機能性化学療法薬、または組合せ組成物を用いた処置に先立つこと数分、数時間、または１週間の範囲内で追加の治療薬を投与することである。追加の治療薬は、結合分子組成物の投与後に投与されることがさらに企図されている。後投与は、結合分子、二機能性化学療法薬、または組合せ組成物の処置または投与の数分、数時間または数週間より後での投与を表すことを意味する。
結合分子が追加の治療薬と組み合わせて投与され、追加の治療薬がサイトカインもしくは増殖因子または化学療法薬である場合、投与は、放射線治療薬または放射線治療の使用を含んでもよいことがさらに企図されている。抗体組成物と組み合わせて施される放射線治療は、処置を行っている医師により決められた通りに、がんの処置を受けている患者に典型的に与えられる線量で施される。
これらの組成物は、単回用量または複数回用量で投与してよい。先ず動物モデル、次に臨床試験における標準用量応答実験により、特定の病態および患者集団に対する最適投与量が明らかにされる。
結合分子、二機能性化学療法薬、または組合せ組成物の投与により、単回用量処置後Ｂ細胞集団は少なくとも２０％低減する。一実施形態では、Ｂ細胞集団は、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低減する。Ｂ細胞低減は、Ｂ細胞絶対数の正常範囲の下限未満への低減として定義される。Ｂ細胞回復は、Ｂ細胞絶対数の、たとえば、被験体の基線値または正常範囲の７０％、８０％、９０％までの回復として定義される。さらに、本開示の結合分子、二機能性化学療法薬、または組合せ組成物の投与により、処置されている疾患または障害に目的の臨床効果が生じる。
一部の実施形態では、異常なＢ細胞活性に付随する疾患に罹り、本開示に従った処置を受けている患者は、当該分野では周知であり一般的に使用される下記の臨床基準に基づいて、処置に対する全体的で有益な応答を実証する可能性がある。
たとえば、慢性関節リウマチに冒された患者では、投与は患者の状態を臨床的に有意である程度に改善し得［たとえば、米国リウマチ学会予備的改善検出（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＡＣＲ２０））を達成する］、ならびに／または、圧痛のある関節腫脹の２０％改善および残りのＡＣＲ基準の３／５での２０％改善をもたらす可能性がある（Ｆｅｌｓｏｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． １９９５年、３８巻：７２７〜３５頁）。ＣＤ３７特異的およびＣＤ２０特異的結合分子の投与後のＲＡ患者における改善の生物学的基準には、タンパク質またはＲＮＡレベルを介して測定されるサイトカインレベルの変化の測定が含まれる。対象のサイトカインには、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、インターフェロン、ＢｌｙおよびＡＰＲＩＬが挙げられるが、これらに限定されるものではない。サイトカイン変化は、Ｂ細胞数の低減または活性化Ｔ細胞の低減による可能性がある。ＲＡ患者では、骨代謝回転（骨吸収または浸食）に関連するマーカーは、ＣＤ２０特異的結合分子の投与前および投与後に測定される。関連マーカーには、アルカリホスファターゼ、オステオカルシン、コラーゲン分解断片、ヒドロキシプロリン、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ、およびＲＡＮＫリガンド（ＲＡＮＫＬ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＲＡ改善に関連する他の読み出し（ｒｅａｄｏｕｔ）には、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、リウマチ因子、ＣＣＰ（環状シトルリン化ペプチド）抗体の測定、ならびにフローサイトメトリーを介した全身Ｂ細胞レベルおよびリンパ球数の評価が挙げられる。滑膜生検からの滑膜中のＢ細胞レベルの評価、ＲＡＮＫＬおよび他の骨因子ならびにサイトカイン（上記のもの）のレベルの評価を含む、特定因子をＲＡ患者の滑膜から測定することもできる。
関連する態様では、他の疾患に対する組合せ投与の効果は、当該分野で公知の基準に従って測定してもよい。たとえば、本発明に従って処置されたクローン病患者は、寛解が１５０ユニットである、クローン病活動性指数（Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＣＤＡＩ））の改善を約５０から約７０ユニットの範囲で達成することが企図されている（Ｓｉｍｏｎｉｓら、Ｓｃａｎｄ． Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ． １９９８年、３３巻：２８３〜８頁）。１５０または２００のスコアーは正常だと見なされ、４５０のスコアーは重症スコアーと見なされる。ＣＤ３７特異的およびＣＤ２０特異的結合分子の投与により、炎症性腸疾患に冒された個体において核周辺型抗好中球抗体（ｐＡＮＣＡ）および抗出芽酵母抗体（ａｎｔｉ−Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｖｉｓｉａｅ）（ＡＳＣＡ）が低減することがさらに望ましい。
本開示に従って処置される成人および若年筋炎患者は、測定されるコアセットの６のうちの３が約２０％改善し、コア測定値の多くて２が約２５％悪化するなどの、評価のコアセットにおける改善を達成する可能性があることがさらに企図されている（Ｒｉｄｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ２００４年、５０巻：２２８１〜９０頁参照）。
本開示に従って処置されるＳＬＥ患者は、全身性ループス活動性基準（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｅａｓｕｒｅ（ＳＬＡＭ））またはＳＬＥ疾患活動性指数（ＳＬＥ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＳＬＥＤＡＩ））スコアーの少なくとも１ポイントの改善を達成する可能性があることがさらに企図されている（Ｇｌａｄｍａｎら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９４年、２１巻：１４６８〜７１頁）（Ｔａｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． １９８２年、２５巻：１２７１〜７頁）。５より大きいＳＬＡＭスコアーまたは２より大きいＳＬＥＤＡＩスコアーは、臨床的活動性疾患と見なされる。処置に対する応答は、２つの疾患活動性基準（ＳＬＥ疾患活動性指数［ＳＬＥＤＡＩ］および全身性ループス活動性基準）ならびに２つの生活の質基準（患者の全体的評価およびクルップ疲労強度スケール（Ｋｒｕｐｐ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃａｌｅ））についての、改善または安定化として定義してよい（Ｐｅｔｒｉら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ２００４年、５０巻：２８５８〜６８頁）。ＳＬＥ患者への結合分子の投与により、抗二本鎖ＤＮＡ抗体が低減することがさらに企図されている。または、英国諸島ループス評価群基準（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＢＩＬＡＧ））を使用して改善を評価してもよい。
本開示に従って処置される多発性硬化症患者は、Ｋｕｒｔｚｋｅ拡大身体障害状態スケール（Ｋｕｒｔｚｋｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｔｕｓ ｓｃａｌｅ（ＥＤＳＳ））（Ｋｕｒｔｚｋｅ， Ｆ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９８３年、３３巻：１４４４〜５２頁）に基づく少なくとも０．５の臨床スコアーの改善、またはＫｕｒｔｚｋｅスケール（Ｒｕｄｉｃｋら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９７年、４９巻：３５８〜６３頁）に基づく少なくとも１．０の臨床的疾患の悪化の遅延を達成する可能性があることがさらに企図されている。
本開示に従って処置されるＩＩＭに罹っている患者は、特発性炎症性筋障害基準（Ｉｄｏｐａｔｈｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｍｙｏｐａｔｈｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＩＩＭＣ））評価（Ｍｉｌｌｅｒ， Ｆ．、上記を参照）に記載されている５つの基準のうちの少なくとも１つの低減を達成する可能性があることがさらに企図されている。ＩＩＭ患者への投与により、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、乳酸デヒドロゲナーゼ、アルドラーゼ、Ｃ反応性タンパク質、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、抗核自己抗体（ＡＮＡ）、筋炎特異的抗体（ＭＳＡ）、および抽出可能な核内抗原に対する抗体からなる群より選択されるＩＩＭ関連因子が低減する可能性があることがさらに企図されている。または、患者は、Ｒｉｄｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、５０巻（７号）：２２８１〜２２９０頁（２００４年）に記載されている６つの基準のうちの３つを満たし、悪化するのは２つ以下の基準だけである。
一部の実施形態では、Ｂ細胞がんに罹り本開示に従った処置を受けている患者は、当該分野では周知であり一般的に使用され、下に記載されている、腫瘍サイズの低減、腫瘍数の低減および／または疾患症状の改善などの臨床基準に基づいて、処置に対する全体的で有益な応答を実証する可能性がある。
例示的臨床基準は米国立がん研究所（ＮＣＩ）から提供されており、これはがんの種類の一部を、「無痛性（ｉｎｄｏｌｅｎｔ）」リンパ腫および「侵襲性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）」リンパ腫という臨床範疇に分けている。無痛性リンパ腫としては、細胞学的「等級」に分類される、濾胞細胞リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、辺縁層リンパ腫および毛様細胞性白血病が挙げられる。侵襲性リンパ腫としては、びまん性混合および大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫／びまん性非切れ込み小細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫ならびにＡＩＤＳ関連リンパ腫が挙げられる。一部の場合には、国際予後指数（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｄｅｘ（ＩＰＩ））が、侵襲性および濾胞性リンパ腫の場合に使用される。ＩＰＩにおいて考慮すべき要因には、年齢（６０未満の年齢対６０を超える年齢）、血清乳酸デヒドロゲナーゼ（正常レベル対高レベル）、パフォーマンスステータス（０または１対２〜４）（下の定義を参照）、病期（ＩまたはＩＩ対ＩＩＩまたはＩＶ）、および結節外部位関与（０または１対２〜４）が挙げられる。危険要因が２つ以上の患者は、５年間の無再発および全生存の見込みが５０％未満である。
侵襲性ＩＰＩにおけるパフォーマンスステータスは、以下の通りに定義されている。等級説明：０ 完全な活動ができ、疾患前の全動作を制限されることなく実行することができる：１ 身体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能であり軽度のまたは座って行える性質の作業、たとえば、軽度の家事、事務作業を行うことができる；２ 起きている時間の最大および約５０％超は、歩行可能であり身の回りのことはすべて可能であるが、どんな作業活動も実行することができない；３ 身の回りのことは限られたことしかできず、起きている時間の５０％超はベッドまたは椅子にとどまっている；４ 完全な身体障害であり、身の回りのことは何もできず、完全にベッドまたは椅子にとどまっている；５ 死亡（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｆａｃｔｏｒｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ． Ａ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２９巻：９８７〜９４頁、１９９３年参照）。
典型的に、リンパ腫の等級は、低悪性度のリンパ腫は通常、結節性疾患として現れ、多くの場合に無痛性または進行が遅いという基準を使用して臨床的に評価される。中悪性度および高悪性度の疾患は、通常、はるかに侵襲性の疾患として現れ、大きな節外性の巨大腫瘍がある。
Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ分類法も使用して、腫瘍、特に非ホジキンスリンパ腫の進行を測定する。この方法では、成人ＮＨＬの第Ｉ、第ＩＩ、第ＩＩＩおよび第ＩＶ段階を、患者が明確な全身性症状を有する（Ｂ）かまたは前記症状を有さない（Ａ）かに応じてＡおよびＢ範疇に分類することができる。Ｂ指定は以下の症状を有する患者に与えられる：診断前の６カ月間に１０％を超える体重が原因不明で低減、体温が３８℃を超える原因不明の熱、および夜の大量発汗。段階の定義は以下の通りである：第Ｉ段階 単一リンパ節領域の関与または単一のリンパ節外器官もしくは部位の限局的関与。第ＩＩ段階 横隔膜の同一側の２つ以上のリンパ節領域の関与、または単一の関連リンパ節外器官もしくは部位および、横隔膜の同一側の他のリンパ節領域と共にまたはそれなしでのその局所リンパ節の限局的関与。第ＩＩＩ段階 おそらくリンパ節外器官もしくは部位の限局的関与、脾臓の関与、または両方の関与を伴う、横隔膜の両側のリンパ節領域の関与。第ＩＶ段階 関連するリンパ節関与と共にまたはそれなしでの１つまたは複数のリンパ節外部位の播種性（多発性）関与、または遠隔（非局所的）節関与を伴なう孤立したリンパ節外器官関与。さらなる詳細は、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｆａｃｔｏｒｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ： Ａ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ． （１９９３年）３２９巻：９８７〜９９４頁を参照されたい。
一態様では、本開示に従った方法の治療効果は、応答のレベルにより決定され、たとえば、部分応答は、初めのサイズの２分の１未満までの腫瘍の低減として定義される。完全応答は、臨床的または放射線学的評価により裏付けられる疾患の全消失として定義される。一実施形態では、本発明に従って処置を受けている個体は、処置に対する少なくとも部分応答を実証する。
国立がん研究所と連携して開発されたＮＨＬを評価するためのＣｈｅｓｏｎ基準（Ｃｈｅｓｏｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． １９９９年、１７巻：１２４４頁； Ｇｒｉｌｌｏ−Ｌｏｐｅｚら、 Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０００年、１１巻：３９９〜４０８頁）に従えば、疾患および疾患関連症状の検出可能な臨床的および放射線学的証拠がすべて完全消失し、リンパ節がすべて正常サイズに戻り、脾臓のサイズが退縮し、ならびに骨髄からリンパ腫がなくなっているときに、完全応答が得られる。
患者が疾患の完全消失を示し、脾臓のサイズが退縮しているが、リンパ節が７５％超退縮しており、骨髄が明確でないときは、未確認の完全応答が得られる。未確認の完全応答は、部分応答の基準を満たしさらに上回っている。全体的応答は、全体的腫瘍負荷の少なくとも５０％の低減として定義される。
類似の基準が、他の様々な形態のがんまたは過剰増殖性疾患用に開発されており、当業者であれば容易に利用することができる。たとえば、ＣＬＬの評価基準を記載しているＣｈｅｓｏｎら、Ｃｌｉｎ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２００６年、４巻：４〜５頁、ＡＭＬの基準を記載しているＣｈｅｓｏｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００３年、２１巻：４６４２〜９頁、骨髄異形成症候群の基準を記載しているＣｈｅｓｏｎら、Ｂｌｏｏｄ ２０００年、９６巻：３６７１〜４頁を参照されたい。
別の態様では、Ｂ細胞がんを有する患者における治療応答は、治療を受けていない患者と比べて、疾患進行の緩徐化が顕著である。緩徐な疾患進行または上の要因のうちのいずれの測定も、骨スキャン、ＣＴスキャン、ガリウムスキャン、リンパ管造影図（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｒａｍ）、ＭＲＩ、ＰＥＴスキャン、超音波などを含む当該分野で周知の技術を使用して実施してよい。
追加の態様として、本開示は、本開示の方法に有用な１つまたは複数の化合物または組成物を含み、本開示の方法を実行するためのその使用を促進する形でパッケージされたキットを含む。非常に単純な実施形態では、そのようなキットは、本開示の方法を実行するための化合物または組成物の使用を説明するラベルが容器に添付されているかまたは包装に含まれている、密封瓶または器などの容器にパッケージされた本開示の方法の実行に有用な本明細書に記載されている化合物または組成物を含む。好ましくは、化合物または組成物は、単位投与量の形態でパッケージされている。キットは、好ましい投与経路に従って組成物を投与するのに、またはスクリーニングアッセイを実行するのに適しているデバイスをさらに含んでいてよい。キットは、本開示の方法での結合分子組成物の使用を説明するラベルを含んでいてよい。
（実施例）
（実施例１）
（ＣＤ３７特異的結合分子）
様々なＣＤ３７特異的結合タンパク質は、表２〜４に提供される例示的成分を用いて作製することができる。たとえば、抗体またはＳＭＩＰ分子を作製することができ、これらの分子はキメラ、ヒト化、またはヒトでも可能である。さらに具体的には、好ましい軽鎖可変領域ＣＤＲは、配列番号２３６〜２４０および２４７〜２５４に見られ、好ましい重鎖可変ドメインＣＤＲは、配列番号２４１〜２４５および２４７〜２５４を含む。さらに、好ましい軽鎖可変領域および重鎖可変領域を、それぞれ配列番号２３６〜２４０および配列番号２４１〜２４５において提供している。好ましい軽鎖可変領域および重鎖可変領域を、配列番号２４７〜２５４においても見出し得る。好ましい可変ドメインリンカーは、配列番号２２５〜２２９を含み、好ましいヒンジは配列番号２３０〜２３５を含む。
特に好ましい実施形態はＣＡＳ−０２４［Ｇ２８−１ ＶＨ（Ｍ９９Ｆ、Ｙ１０２Ｓ）−ＶＬ（Ｔ２５Ａ）ｓｃＦｖ（ＳＳＣ−Ｐ）Ｈ ＷＣＨ２ ＷＣＨ３］であり、これはヒトＣＤ３７に結合する組換え４８３アミノ酸一本鎖融合タンパク質である。結合ドメインは、重鎖ＣＤＲ３および軽鎖ＣＤＲ１に変異を含む、Ｇ２８−１抗体可変領域ＣＤＲに基づくヒト化ｓｃＦｖを含む。可変ドメインを、（Ｇ４Ｓ）５（２５アミノ酸）配列（配列番号２２９）により連結しており、この配列を３アミノ酸ジャンクション（ＧＤＱ）を介して改変された上部およびコアＩｇＧ１ヒンジ領域のアミノ末端に連結している（これらのヒンジ領域に見出される３つのシステインのうちの最初の２つはそれぞれセリンで置換している）。ヒンジのカルボキシ末端を、ＩｇＧ１のＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むエフェクタードメインに融合している。ＣＡＳ−０２４のアミノ酸配列を、配列番号２５３に記載している。図１は、マウスＧ２８．１配列およびＣＡＳ−０２４配列の重鎖可変領域アミノ酸配列アライメントおよび軽鎖可変領域アミノ酸配列アライメントに加えて、コンセンサスアイデンティティー配列を示している。
Figure 0006013733
Figure 0006013733
 ＊記載事項は、上部およびコア領域内に見出される第１のシステインのみに変異を有するかまたは第１および第２のシステインに変異を有するＩｇＧ１ヒンジに関する略字を表している。唯一の例外は配列番号８４であり、これは使用される（基本的に、末端にプロリンを有するコアＩｇＧ１配列のみ）完全長ヒンジアミノ酸（ＣＰＰＣＰ、配列番号２３０）配列を表している。
†ＣＤＲ変異ナンバリングはカバットナンバリングスキームに基づいている。
ＳＭＩＰ分子または抗体などの、ＣＤ３７特異的結合分子に使用してよい追加のヒンジ領域を以下の表に与える。
Figure 0006013733
 ＳＭＩＰ分子または抗体などの、ＣＤ３７特異的結合分子に使用してよい追加のフレームワーク領域を以下の表に与える。
Figure 0006013733
Figure 0006013733
 ＣＤ３７特異的ＳＭＩＰ分子の好ましい例示的成分部分（発現および搬出のために使用されるリーダー配列、しかしこの配列は細胞から搬出されると成熟融合タンパク質から取り除かれる；軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを連結させてｓｃＦｖ結合ドメインを形成するのに使用されるリンカー配列；ｓｃＦｖ結合ドメインをエフェクタードメインに連結させるのに使用されるヒンジ；ならびにエフェクタードメインを含む）、ならびに、好ましいＣＡＳ−０２４融合タンパク質を含むある種のＣＤ３７特異的ＳＭＩＰ分子を、表４、
Figure 0006013733
Figure 0006013733
Figure 0006013733
Figure 0006013733
Figure 0006013733
 に与える。
（実施例２）
（ＣＡＳ−０２４および他のＣＤ３７特異的結合タンパク質の発現）
ＣＡＳ−０２４および他のＣＤ３７特異的結合ＳＭＩＰ分子を、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）哺乳動物細胞発現系にクローン化した。ＳＭＩＰ分子を産生するトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を振盪フラスコで培養し、回収された細胞培養上清をＯｃｔｅｃ Ｑ プロテインＡセンサーを使用して力価測定した。
ＣＡＳ−０２４構築物（２５アミノ酸可変ドメインリンカーを有するＶＨＶＬフォーマット）が、その他のヒト化抗ＣＤ３７ＳＭＩＰ分子（大部分が、１５アミノ酸可変ドメインリンカーを有するＶＬＶＨフォーマット）の最大約１０倍の予想外に優れた発現レベルを有していたことを、表５、
Figure 0006013733
 は示している。実際、完全ヒト化ＶＬＶＨ構築物はすべて、いずれかの方向のマウスヒトハイブリッド分子同様、発現が不十分であった（データは示されていない）（実施例５参照）。
（実施例３）
（ＣＡＳ−０２４および他のＣＤ３７特異的結合タンパク質の精製およびサイズ排除クロマトグラフィー）
さらに多くのタンパク質を作製するために、ＣＡＳ−０２４および他のいくつかのＣＤ３７特異的結合ＳＭＩＰ分子をコードする核酸を、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）哺乳動物細胞発現系にクローン化した。ＳＭＩＰ分子を産生するトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を振盪フラスコで培養した。
ＣＤ３７特異的結合ＳＭＩＰ分子はすべて、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーによりＣＨＯ培養上清から精製した。５０ｍＬのｒＰｒｏｔｅｉｎＡ ＦＦセファロースカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、ｄＰＢＳを用いて１．５カラム容量（ＣＶ）にて５．０ｍｌ／分（１５０ｃｍ／時）で平衡化した。培養上清を、ＡＫＴＡ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ １００ Ａｉｒ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、流速１．７ｍｌ／分でｒＰｒｏｔｅｉｎＡ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦカラムに充填し、組換えＳＭＩＰ分子を捕獲した。カラムを、５カラム容量（ＣＶ）にてｄＰＢＳで、次に１．０Ｍ ＮａＣｌ、２０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ６．０で、次に２５ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０で洗浄した。組換えＣＤ３７特異的結合分子を、１００ｍＭグリシン、ｐＨ３．５を用いてカラムから溶出させた。溶出産物の画分（１０ｍＬ）を回収し、次に溶出容量の２０％の０．５Ｍ ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ｐＨ６．０を用いてｐＨ５．０に戻した。この溶出産物を、約２５ｍｇ／ｍＬタンパク質まで濃縮し、濾過で無菌化した。
この濃縮し無菌化したタンパク質を、ＧＰＣサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によりさらに精製し、より高分子量の凝集体からＳＭＩＰ（二量体）分子を分離した。１ＬのＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ＦＦセファロースを含有するＸＫ ５０／１００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、ｄＰＢＳを用いて１．５カラム容量（ＣＶ）にて１２．６ｍｌ／分（３８ｃｍ／時）で平衡化した。最大容量の５４ｍｌ（３％ ＣＶ）の試料をカラムに加えた。カラムは１２．６ｍｌ／分で流れ続け、溶出タンパク質を４０ｍＬ画分に分画した。各画分を、分析ＨＰＬＣを使用して産物品質について分析し、溶出画分を、対象（非凝集化）の約９５％タンパク質を超えるまでプールした。こうして得られたプールを、０．２２μｍの濾過で無菌化し、濃縮し、次に２０ｍＭ リン酸ナトリウム、２４０ｍＭショ糖、ｐＨ６．０を用いて処方した。
ＣＡＳ−００１（配列番号６）、ＣＡＳ−００２（配列番号４８）、ＣＡＳ−００３（配列番号５２）、およびＣＡＳ−０２４（配列番号２５３）について対象のタンパク質（ＰＯＩ）を含有するピークを示すＳＥＣトレースをそれぞれ、図２Ａ〜２Ｄに示す。ＣＡＳ−０２４ピークは、ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３試料（より広く非対称）よりも狭く対称的である。ＣＡＳ−００６（キメラ）分子は、ＣＡＳ−０２４に類似する鋭いピークを生み出す。ＣＡＳ−００１、ＣＡＳ−００２、およびＣＡＳ−００３試料はすべて、わずかにテーリングする肩（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）を有しており、これをまとめれば、ＰＯＩ領域の約３５％を占める。この「肩」をＰＯＩから分離するのは困難であり、おそらく、この「肩」は、誤って折り畳まれた配座異性体または分子の異種集団（たとえば、グリコシル化のレベルが異なっている）のいずれかを表している。これにより、ＣＡＳ−０２４は発現がより良好であったことだけでなく、この構築物はまた分子のより均一な集団を産生することも示す。
（実施例４）
（ＣＡＳ−０２４による細胞結合は、他のＣＤ３７特異的結合タンパク質よりも意外にも優れている）
競合アッセイを使用して、Ｒａｍｏｓ細胞（バーキットリンパ腫由来のＢリンパ芽球様細胞系統）上に見られるＣＤ３７に対する、種々の抗ＣＤ３７特異的小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）分子の結合親和性を比較した。ＳＥＣ精製キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子（ＣＡＳ−００６、配列番号２４７）を、ＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ（登録商標）蛍光色素（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で標識し、精製無標識キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子（正の対照）および精製無標識ヒト化抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ試験分子と競合する標準として使用した。より高い親和性ほどより弱い蛍光シグナルとして表われ、ＦＬ１蛍光値を使用して競合曲線を生成した。手短に言えば、試薬ＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ（登録商標）標識キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子を、ＦＡＣＳブロッキング緩衝液中に２μｇ／ｍｌまで希釈し、精製タンパク質試料（ＣＡＳ−００１（配列番号６）、ＣＡＳ−００２（配列番号４８）、ＣＡＳ−００３（配列番号５２）、およびＣＡＳ−０２４（配列番号２５３））を、５０μｇ／ｍｌから０．０２μｇ／ｍｌまでの範囲の濃度まで１対２で連続的に希釈した。Ｒａｍｏｓ細胞を１，０００ｒｐｍ、５分間で回収し、４×１０６細胞／１０ｍｌ緩衝液でＦＡＣＳブロッキング緩衝液中に再懸濁させた。黒９６ウェルプレートの各ウェルに以下の、５０μｌ試料、５０μｌ ＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ（登録商標）標識キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子、および５０μｌ Ｒａｍｏｓ細胞（４×１０４／ウェル）を添加した。プレートを室温で３０分間インキュベートし、中程度の細胞サイズおよび低シグナルに対するゲートを有する８２００ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上で読み取った。
ＣＡＳ−０２４（２５アミノ酸可変ドメインリンカーのあるＶＨＶＬ ｓｃＦｖを有するヒト化抗ＣＤ３７ＳＭＩＰ分子）は、ＣＤ３７に対して親キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子と同じ親和性を有し、一方で、逆ＶＬＶＨ構造およびより短い１６アミノ酸可変ドメインリンカーを有するヒト化抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子よりも、ＣＤ３７に対して意外にも最大４倍の親和性を有することが、このＦＭＡＴ競合アッセイにより明らかになった（図３参照）。最良の結合は、ＣＡＳ−００６またはＣＡＳ−０２４よりもまだ有意に少ないが、どんなＣＤＲ変異もないＶＬＶＨ構築物（ＣＡＳ−００１）に見出された。しかし、ＣＡＳ−００１は一貫して発現が最低の構築物であり、精製分子の非均一集団を産生し、この構築物に関しても、ＣＡＳ−０２４はＣＡＳ−００１の１．５から２倍まで良好に結合した。
この結果はまた、ＣＡＳ−０２４の重鎖ＣＤＲ３中のＭ９９およびＹ１０２が変異されているために驚きであった。Ｙ１０２位は一般に保存されており、この位置の変化だけで結合が低減または消滅すらすることを予想する。（たとえば、ＣＡＳ−０６２（位置Ｙ１０２で変異されている）は、検出可能であるが、ＣＡＳ−００１またはＣＡＳ−０２４と比べて結合がひどく低減しており、一方、ＣＡＳ−０６３からＣＡＳ−０６７まではそれぞれ、位置Ｍ９９またはＤ１０１に変異が付加されると、このアッセイにおいて結合活性が、かろうじて検出可能〜全く検出できない、になる、データは示していない）。したがって、ＣＡＳ−０２４の構造は、驚くべきことに、キメラ分子のＣＡＳ−００６と同程度に結合する分子を提供した。
（実施例５）
（マウスヒトハイブリッドＣＤ３７特異的結合タンパク質と比べたＣＡＳ−０２４の発現および細胞結合）
ＣＡＳ−０２４および他のＣＤ３７特異的結合ＳＭＩＰ分子を、組換えＤＮＡ技術により作製し、７日間ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。細胞培養上清を７日目に回収し、Ｏｃｔｅｃ Ｑ プロテインＡセンサーを使用して力価測定した。
実施例２で見出された結果に類似して、ここで表６は、ＣＡＳ−０２４（２５アミノ酸可変ドメインリンカーを有するＶＨＶＬフォーマット）が、その他のヒト化またはマウスヒトハイブリッド抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子の約５倍から約２７倍良好に発現したことを示している。マウスヒトハイブリッド分子は、ＶＨＶＬまたはＶＬＶＨ方向とは無関係に十分発現しなかった。
Figure 0006013733
 実施例４に記載される競合アッセイを使用して、Ｒａｍｏｓ細胞へのＣＡＳ−０２４の結合と比べた、種々のマウスヒトハイブリッド抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子の結合親和性を比較した。ＳＥＣ精製キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子（ＣＡＳ−００６、配列番号２４７）を、ＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ（登録商標）蛍光色素（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で標識し、精製無標識キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子（ＣＡＳ−００６、正の対照）および精製無標識ヒト化抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ試験分子、すなわち、ＣＡＳ−００２（配列番号４８）、ＣＡＳ−００３（配列番号５２）、ＣＡＳ−０１４（配列番号２５１）、ＣＡＳ−０１７（配列番号２５２）およびＣＡＳ−０２４（配列番号２５３）と競合する標準として使用した。
ＣＡＳ−０２４（２５アミノ酸リンカーのあるＶＨＶＬヒト化分子）は、ＣＤ３７に対して親キメラ抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子（ＣＡＳ−００６）と同じ親和性を有するが、ＣＡＳ−００２およびＣＡＳ−００３（１６アミノ酸リンカーのあるＶＬＶＨヒト化分子）はそれほどよくは結合しない（２分の１〜３分の１への低減を示した）ことを、このＦＭＡＴ競合アッセイにより再び示した（図４Ａ参照）。マウスヒトハイブリッド分子は、可変ドメイン方向（２２アミノ酸リンカーのあるマウスＶＨ−ヒト化ＶＬまたは１６アミノ酸リンカーのあるヒト化ＶＬ−マウスＶＨ）とは無関係に、ＣＡＳ−００６およびＣＡＳ−０２４と同じ程度またはそれよりも良好にさえ（１．５から２倍）結合した（図４Ｂ参照）。変異のないマウスヒトハイブリッド分子は、方向とは無関係に、ＣＡＳ−００６と同じ程度またはそれよりも良好に結合すること、およびＣＤＲ変異のない完全ヒト化ＶＬＶＨ構築物は他のヒト化分子よりも良好に結合するが、それでもＣＡＳ−００６またはＣＡＳ−０２４と比べると結合は低減していることを、これらのデータは明らかにしている。合わせると、この分子のＣＤＲ中に変異が無いほうが良好なバインダー（ｂｉｎｄｅｒ）になることを、これらのデータは示唆している。さらに、特定の順序（ＶＬＶＨまたはＶＨＶＬ）は、より長い可変ドメインリンカーが使用される場合でも、発現問題を解決しないと思われた（ＣＡＳ−０１４参照）。したがって、親分子ＣＡＳ−００６に類似するＣＡＳ−０２４構造および特性のある分子を選択することは予測不可能であった。
（実施例６）
（ＣＡＳ−００６および様々なＣＤ３７特異的抗体はＣＤ３７上の同一または重複しているエピトープに結合する）
ＣＡＳ−００６および前記の他のＣＤ３７特異的抗体が結合するＣＤ３７エピトープを同定するための実験を実施した。未結合体化ＭＢ３７１（番号５５５４５７）およびＦＩＴＣ結合体化ＭＢ３７１（番号５５５４５６）をＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）から、ＦＩＴＣ結合体化ＢＬ１４（番号０４５７）をＩｍｍｕｎｏｔｅｃｈ／Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）から、ＦＩＴＣ結合体化ＮＭＮ４６（番号ＲＤＩ−ＣＢＬ １３６ＦＴ）および未結合体化ＮＭＮ４６（番号ＲＤＩ−ＣＢＬ １３６）をＲＤＩ（Ｆｌａｎｄｅｒｓ、ＮＪ）から、ＦＩＴＣ結合体化ＩＰＯ２４（番号１８６−０４０）および未結合体化ＩＰＯ２４（番号１８６−０２０）をＡｎｃｅｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂａｙｐｏｒｔ、ＭＮ）から、ＦＩＴＣ結合体化ＨＨＩ（番号３０８１）および未結合体化ＨＨ１（番号３０８０）をＤｉａＴｅｃ．Ｃｏｍ（Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）から、ならびにＦＩＴＣ結合体化ＷＲ１７（ＹＳＲＴＭＣＡ４８３Ｆ）および未結合体化ＷＲ１７（ＹＳＲＴＭＣＡ４８３Ｓ）をＡｃｃｕｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）から入手した。ＣＡＳ−００６ ＳＭＩＰタンパク質を、実施例２に記載の通りに作製した。
ＣＡＳ−００６を、製造元の説明書に従って、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆｌｕｏｒｏｒｅｐｏｒｔｅｒ ＦＩＴＣ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｆ６４３４）を使用して次の通りにＦＩＴＣに結合体化した。すなわち、１３．５ｍｇ／ｍＬの対象のＣＡＳ−００６タンパク質ピーク（ＰＯＩ）をＰＢＳを用いて５ｍｇ／ｍＬに調整した。１ｍｇ（２００μｌ）を攪拌バー（ｓｔｉｒｂａｒ）を用いてキットチューブに添加し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ８．５に調整）を０．１Ｍの最終濃度まで添加した。５０μｌ ＤＭＳＯを３７０μｇのＦＩＴＣに添加し、添加するＦＩＴＣのμｌを決定する以下の式、すなわち［添加するＦＩＴＣ溶液のμｌ＝５ｍｇ／ｍＬタンパク質×０．２ｍＬ×３８９×１００×目的のモル比／ＣＡＳ−００６の分子量（１１０，０００）］を使用して、モル比１５、２０、３０および４０のＦＩＴＣ対タンパク質でチューブに添加した。
反応液を光から遮断し、室温で７５分間連続して攪拌した。反応液をキットに記載されている通りに調製したスピンカラムに添加し、１１００ｇで５分間回転させてアジドを含むＰＢＳに緩衝液を交換し、未結合体化ＦＩＴＣを除去した。２８０ｎＭおよび４９４ｎＭでのＯＤを、２μｌをＮａｎｏｄｒｏｐ上に滴下して決定し、ＣＡＳ−０１６の減衰係数を、開始未結合体化ＳＭＩＰ分子の希釈度を読み取ることによりこの機器にて実験的に決定した。結合体のそれぞれの濃度は４．２５ｍｇ／ｍｌであり、以下のＦＩＴＣ対タンパク質比を決定した。すなわち、１５の比で２．７ＦＩＴＣ／ＣＡＳ−０１６、２０の比で３．７ＦＩＴＣ／ＣＡＳ−０１６、３０の比で４．４ＦＩＴＣ／ＣＡＳ−０１６、および４０の比で５．１ＦＩＴＣ／ＣＡＳ−０１６であった。
ＢＳＡを３ｍｇ／ｍＬまで添加してタンパク質の安定化を助けた。各分画の結合を、Ｒａｍｏｓでは１００〜２４，３００×、ヒトＰＢＭＣでは３２００〜２５，６００までの範囲の希釈度で評価した。すべて結合していたが、ＭＲ３０比をさらに使用するために選択した。なぜならば、ＭＲ３０比は使用される滴定範囲にわたりよく維持される高ＭＦＩを与え、この反応において結合活性がもっとも影響を受けないことを示しているからであった。
ＦＩＴＣ標識抗体結合体を、開始結合実験において１０ｎｇ／ｍＬから１０μｇ／ｍＬまで量を漸増（ｔｉｔｒａｔｅ）し、ブロッキング実験での最適使用量を決定した。選択したレベルは飽和量のすぐ下であり、その後に続くアッセイでは一定に保たれ、ブロッキング抗体のレベルを１０倍の範囲を超えて増加させた。データを、ブロッキング抗体の濃度に対する最大結合の割合としてプロットし、そのため、レベルが高いほど効率的ブロッキングが低いことを示し、レベルが低いほど効率的なブロッキング活性が高いことを示す。試験をした抗体すべてが、無標識試薬なしで観察される最大結合のブロッキング活性を示した（図５）。
次に、ＢＪＡＢ細胞（リンパ芽球様Ｂ細胞系統）を、ＭＢ３７１、ＢＬ１４、ＮＭＮ４６、ＩＰＯ２４、ＨＨ１、ＷＲ１７およびキメラＣＡＳ−００６ ＳＭＩＰを含む、抗ＣＤ３７ｍＡｂの様々なクローンのパネルを用いて染色した。
競合結合アッセイのために、２．５×１０５ＢＪＡＢ細胞を、暗所氷上で４５分間、指示濃度（２．５、１．２５、０．６または０．３μｇ／ｍｌ）の未結合体化抗ＣＤ３７ ＭＡｂまたは染色培地の存在下で、１．２５μｇ／ｍＬのＦＩＴＣ結合体化抗ＣＤ３７ ｍＡｂを有する染色培地（２％のマウス血清を含むＰＢＳ）中９６ウェルＶ底プレートでインキュベートした。ブロッキング抗体およびＦＩＴＣ標識抗体結合体を、細胞の添加に先立って、反応物に添加した。次に、細胞をＰＢＳを用いて２．５回洗浄し、１％パラホルムアルデヒド（ＵＳＢ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ）で固定した。処理された細胞を、ＦＡＣｓＣａｌｉｂｕｒ装置およびＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用するフローサイトメトリーにより分析した。
ＦＡＣクロスブロッキングアッセイでは、２．５×１０５ＢＪＡＢ細胞を、暗所室温で４５分間、５μｇ／ｍＬ染色培地の未結合体化抗ＣＤ３７ ＭＡｂの存在下で、染色培地（２％のマウス血清を含むＰＢＳ）中９６ウェルＶ底プレートでインキュベートした。ＦＩＴＣ結合体化抗ＣＤ３７ｍＡｂを、最終濃度２μｇ／ｍｌまで添加し、無標識試薬を３．３μｇ／ｍｌまで希釈した。反応物を、暗所室温で４５分間さらにインキュベートし、次にＰＢＳを用いて２．５回洗浄し、最後にＰＢＳ中１％パラホルムアルデヒド（ＵＳＢ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ）に固定した。細胞を、Ｃｅｌｌ Ｑｕｅｓｔソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用するＦＡＣｓＣａｌｉｂｕｒ装置でのフローサイトメトリーにより分析した。
細胞結合アッセイでは、細胞を、約４×１０６細胞／ｍＬの濃度で、２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（染色培地）を含有するＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ ＮＹ）中に懸濁した。次に、細胞を蒔き、次に試験試料を、染色培地に希釈して、最終指定濃度まで１対１で添加した。反応物を氷上で４５分間インキュベートした。試料を遠心分離し、ＰＢＳを用いて２回洗浄した。ＦＩＴＣヤギ抗ヒトＩｇＧ（ＣａｌＴａｇ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ ＣＡ）を最終希釈度１対５０で添加し、氷上で４５分間インキュベートした。試料を遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、次に２００μｌのＰＢＳ中１％パラホルムアルデヒド（ＵＳＢ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ）に固定した。細胞を、Ｃｅｌｌ Ｑｕｅｓｔソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用するＦＡＣｓＣａｌｉｂｕｒ装置でのフローサイトメトリーにより分析した。
各抗体は、結合の用量依存的抑制を示し、このことは、試験したすべての分子が同一のまたは密接に関連したエピトープに結合することを示していた。結合抑制に対する異なった効力を、抗体ごとに観察した。ＣＡＳ−００６ ＳＭＩＰは、試験した全分子の中でもっとも高いレベルのブロッキング活性を有しており、ＨＨ１は中間レベルのブロッキング活性を与え、ＷＲ１７、ＩＰＯ２４はＭＢ３７１よりも良好にブロックしたが、その他の２つの無標識分子ほど効果的ブロッキングを示さなかった（図５）。
ブロッキング活性の分析に加えて、様々なＣＤ３７標的化抗体を、ＣＤ３７受容体への結合をめぐって互いに競合するその能力について試験する類似の一連の実験を実施した。これらの実験からの結果は、試験されたすべての分子に対するブロッキング実験において得られた結果と同様に、様々なＣＤ３７標的化抗体およびＣＡＳ−００６が同一のまたは密接に重複するエピトープを有することを示した。
（実施例７）
（ＳＣＩＤマウスでの樹立皮下ヒト腫瘍（ＤＯＨＨ２）異種移植モデルにおけるＣＡＳ−０２４の用量応答）
この実験の目的は、ＳＣＩＤマウスでの樹立皮下ヒト腫瘍（ＤＯＨＨ２）異種移植モデルのモデルにおけるＣＡＳ−０２４を用いた処置に対する用量応答を調べることであった。ＤＯＨＨ２は、濾胞性リンパ腫に罹った患者由来のＣＤ２０＋ＣＤ３７＋ヒトＢリンパ芽球様細胞系統である（Ｋｌｕｉｎ−Ｎｅｌｅｍａｎｓら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ ５巻：２２１頁、１９９１年）。したがって、ＤＯＨＨ２は非バーキットＮＨＬに罹った患者由来であった。
５００万のＤＯＨＨ２細胞を、６．５週齢で平均体重１８．０±０．１ｇ（１４．６ｇから２２．６ｇまでの範囲）の雌性ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウス（Ｈａｒｌａｎ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪ）の側腹部皮下に注射した。腫瘍播種の８日後に、触知可能な腫瘍が大部分のマウスで明白になっていた。担腫瘍マウスを、同等の平均腫瘍量を有する４群に分類した（ｎ＝群あたり１４、群ごとに５マウスの２ケージおよび４マウスの１ケージ）。分類の日を０日目と定義した。腫瘍径を１対のカリパスを用いて決定し、腫瘍量を、式：Ｖ＝１／２［長さ×（幅）２］を使用して計算した。基線平均腫瘍量は２２８ｍｍ３、中央値基線腫瘍サイズは２２４ｍｍ３、範囲は１７９ｍｍ３から２８４ｍｍ３であった。
Figure 0006013733
 ＳＣＩＤマウスの担腫瘍群は、２００μｇのｈｕＩｇＧ（負の対照）または２００μｇ、１００μｇ、３０μｇ、１０μｇもしくは３μｇのＣＡＳ−０２４を含有する０．２ｍＬのＰＢＳのＩＰ注射を介して０日目、４日目、および８日目に処置を受けた。ＣＡＳ−０２４の２つの最低用量溶液を、注射の日に調製して、もっとも希釈された溶液に担体タンパク質を添加する必要を回避した。薬物溶液は、下記の通りに色分けした（下の表８参照）。
Figure 0006013733
 ａｈｕＩｇＧおよびＣＡＳ−０２４を、ｍｇ／ｋｇではなく、マウスあたりμｇで送達したことに注意されたい。便宜上、近似のｍｇ／ｋｇを記載しており、これは、０日目のマウスの平均体重（１８．０±０．１ｇ）に基づいている。この実験での体重範囲は１４．６ｇから２２．６ｇまでであった。
用量溶液を類似する容積で調製し、チューブの内容物を取り外し可能なラベルに記載した。マウスを処置も評価もしてもいない研究者が、各チューブ上にカラーコードを貼り、実験ノートにチューブ内容物のコードおよび種類を記述した。マウスを目視検査により毎日モニターした。体重を毎週決定し、腫瘍径を処置群を知らされていない（上を参照）観察者により週当たり少なくとも３回（Ｍ、Ｗ、Ｆ）決定した。腫瘍量を上記の通りに計算した。その腫瘍量が１５００ｍｍ３（または金曜日に１２００ｍｍ３）を超えた場合、マウスを安楽死させた。死亡は腫瘍プロトコルのエンドポイントではなく、他の方法で記載されていなければ、マウスの「生存」を、その腫瘍量が既定限度に達したためにマウスを安楽死させた時点により決定した（プロトコルは、（１）その腫瘍量が上記のパラメータを超えた場合、（２）腫瘍の潰瘍形成が起こった場合、（３）腫瘍がマウスの運動性を阻害した場合、および（４）体重低減が体重の２０％を超えた場合に、マウスを安楽死させるよう指示した）。
ＣＡＳ−０２４ １００μｇ処置群の１匹のマウスを、体重低減が２０％を超えたために３５日目に安楽死させた。このマウスはその時点で２６６ｍｍ３の腫瘍量があり、生存率分析に関して打ち切りデータとして処理した（腫瘍増殖のせいで３５日現在で安楽死させたのではない）。実験の終了時での無腫瘍出現率の計算のために、このマウスを、その腫瘍の増殖のせいで実験中に安楽死させられた１匹に分類した（その腫瘍はその死亡時には再び増殖していた）。他のマウスで死亡しているものは見つからず、体重低減、腫瘍潰瘍形成、または損なわれた運動性のせいで安楽死させたマウスはいなかった。処置群のいずれにおいても毒性の明白な徴候または体重低減を観察しなかった（データは示していない）。
統計的分析はすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して実施した。平均腫瘍量および平均相対的腫瘍量の有意差は、Ｄｕｎｎ多重比較ポスト検定を用いるノンパラメトリックデータ用の一元配置ＡＮＯＶＡ（クラスカルウォリス検定）を使用して決定した。それぞれのＣＡＳ−０２４処置群とｈｕＩｇＧ群との間の差を調べるために、群すべてを比較した。ＣＡＳ−０２４群間のみでの比較では、ｈｕＩｇＧ群は除外した。さらに、高および中用量（２００μｇ、１００μｇ、および３０μｇ）群は１つのデータセットとして分析し、中および低用量（３０μｇ、１０μｇ、および３μｇ）群は別のデータセットとして分析した。経時的なマウスの生存の有意差は、生存曲線を比較するためのログランク検定を用いるＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存分析を使用して決定した。無腫瘍マウスの出現率の有意差は、フィッシャー正確検定を使用して決定した。ｐ値＜０．０５を有意と見なした。
ＣＡＳ−０２４は、ＤＯＨＨ２腫瘍の増殖に対して用量依存的阻害効果を有していた。低（３μｇ）用量レジメン群を例外として、各ＣＡＳ−０２４処置群の平均腫瘍量は、早くも５日目にはヒトＩｇＧ処置群の平均腫瘍量よりも有意に低く、１２日目までずっと低いままであった。ｈｕＩｇＧ処置マウスを、開始１２日目に安楽死させ、したがって、ＣＡＳ−０２４処置群とｈｕＩｇＧ群との腫瘍量の比較はその後の時点では実施しなかった。用量応答に関しては、実験のどの時点でも２つの最高用量群の平均腫瘍量に有意差はなかった。対照的に、これら２つの群の平均腫瘍量は、１２日目から１６日目まで、３つの低用量群のそれぞれの平均腫瘍量とは有意に異なっていた（１６日目は低用量群では最後の評価可能な時点であった）。同様に、３０μｇおよび１０μｇ用量群のマウスの平均腫瘍量は、この同一期間にわたって、互いとも、低用量群とも異なっていた。
ｈｕＩｇＧを用いて処置したマウスの腫瘍は、急速に増殖し、この群のすべてのマウスを１９日目までに安楽死させた。下の表９および１０に要約されるように、ＣＡＳ−０２４用量レジメンのいずれかで処置されたマウスの生存は、ｈｕＩｇＧ処置群に比べて長かった（すべての場合でｐ＜０．０００１）。用量応答に関しては、最高の（２００μｇおよび１００μｇ）用量レジメンで処置したマウスの生存曲線に有意差はなかった（ｐ＝０．７０９１）。この群比較を例外として、各用量群の生存曲線と低用量レジメンで処置した群のそれぞれの生存曲線との間には有意差があった（ｐ値は０．０１３２から＜０．０００１までの範囲であった）。
Figure 0006013733
 ａマウスを０日目、４日目、および８日目に、ＩＰ注射を介して指示されたタンパク質で処置した。数字は１日当たりに注射されたタンパク質の量（μｇ）を示す。
ｂマウスの「生存」は、腫瘍増殖のためにマウスを安楽死させた日により決定した。ＣＡＳ−０２４ １００μｇ用量群中の１匹のマウスは体重低減が２０％を超えたために３５日目に安楽死させた。このマウスはその時点で腫瘍量が２６６ｍｍ３であり、Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ分析に関して打ち切りデータとして処理した（腫瘍量は３５日目までに既定限度に達してはいなかった）。他のマウスで、既定限度に達したその腫瘍量以外の理由で安楽死させたマウスはいなかった。
ｃ「無腫瘍」マウスは、触知可能なＳＣ腫瘍を有していなかった。腫瘍細胞がないことを、組織学により確証しなかった。実験は６１日目に終了した。
ｄ各群を、ＨｕＩｇＧ処置対照群と比較した。
ｅ生存時間の中央値は、観察期間の終了時に５０％を超えるマウスが生存しているときは、不明確である。
ｆ太字の値は、指示群の生存曲線がＨｕＩｇＧ対照の生存曲線とは有意に異なることを示している（それぞれの場合で、ｐ＜０．０００１、ログランク検定）。
ｇ太字の値は、ｈｕＩｇＧ処置対照群とは有意に異なっている。
ｈ１匹のマウスを３５日目に体重低減が２０％を超えたために安楽死させた。このマウスはその時点で腫瘍量が２６６ｍｍ３であり、Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ分析に関して打ち切りデータとして処理した。
Figure 0006013733
 ａ群に関する情報は表７の説明文を参照されたい。
ｂｐ値＜０．０５は強調のために太字になっている。
ｈｕＩｇＧ処置群および２つの最低（１０μｇおよび３μｇ）ＣＡＳ−０２４用量群のマウスをすべて、その腫瘍増殖のために安楽死させた。対照的に、２００μｇまたは１００μｇのＣＡＳ−０２４を用いて処置されたマウス群の大部分の腫瘍が、触知可能な腫瘍が存在しない点にまで後退した。実験の終了時までに、２つの最高用量群のそれぞれのマウスの１１／１４（７９％）および３０μｇ用量群のマウスの５／１４（３６％）が無腫瘍のままであった（それぞれ、ｐ＜０．０００１および０．０４０７対ｈｕＩｇＧ群）。
したがって、ＣＡＳ−０２４は、ＳＣＩＤマウスの樹立皮下ヒト腫瘍（ＤＯＨＨ２）異種移植片の増殖に対して用量依存的抑制効果を示した。２つの最高用量レジメン（ＩＰ注射あたり１００μｇまたは２００μｇ；累積用量３００μｇまたは６００μｇで、これはそれぞれ、約１６．７ｍｇ／ｋｇまたは３３ｍｇ／ｋｇに相当する）は類似の抑制効果があり、腫瘍増殖の抑制、生存の延長、および完全な腫瘍後退の誘導に関して、試験されたレジメンの中でもっとも有効であった。
（実施例８）
（ＳＣＩＤマウスの樹立ヒト腫瘍（ＤＯＨＨ２）異種移植モデルにおける単一薬物としてのＣＡＳ−０２４およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）の効能）
本実験の目的は、ＳＣＩＤマウスの樹立ヒト腫瘍（ＤＯＨＨ２）異種移植モデルにおける単一薬物としてのＣＡＳ−０２４およびＲｉｔｕｘａｎの効能を調べることであった。上に記載する通り、ＤＯＨＨ２は、濾胞性リンパ腫に罹った患者由来のＣＤ２０＋ＣＤ３７＋ヒトＢリンパ芽球様細胞系統である。
５００万のＤＯＨＨ２細胞を、６．５週齢の雌性ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウス（Ｈａｒｌａｎ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪ）の側腹部に皮下注射した。腫瘍播種の８日後に、触知可能な腫瘍が大多数のマウスで明白になっていた。担腫瘍マウスを、同等の平均腫瘍量を有する４群に分類した（ｎ＝群あたり１５、群ごとに５マウスの３ケージ）。分類の日を実験０日目と定義した。腫瘍径を１対のカリパスを用いて決定し、腫瘍量を、式：Ｖ＝１／２［長さ×（幅）２］３を使用して計算した。基線平均腫瘍量は２２８ｍｍ３、中央値基線腫瘍サイズは２２７ｍｍ、範囲は１８１ｍｍ３から２７２ｍｍ３であった。マウス（処置群あたり１５）を、０日目、４日目、および８日目に、２００μｇのヒトＩｇＧ、ＣＡＳ−０２４、またはＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）（３回の処置後総量で６００μｇ）を含有する０．２ｍＬのＰＢＳのＩＰ注射を介して処置した。ｈｕＩｇＧ、ＣＡＳ−０２４、およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）ＩＰ処置群で、溶液を類似の容積で調製し、チューブの内容物を、取り外し可能なラベルに記載した。マウスを処置も評価もしてもいない研究者が、各チューブ上にカラーコードを貼り、実験ノートにチューブ内容物のコードおよび種類を記述した。
マウスを目視検査により毎日モニターした。体重を毎週決定し、腫瘍径を処置群を知らされていない（上を参照）観察者により週当たり少なくとも３回（Ｍ、Ｗ、Ｆ）決定した。腫瘍量を上記の通りに計算した。各群のすべてのマウスが生存していた最後の日の腫瘍量もまた、式：
Figure 0006013733
 を使用して、０日目に対する腫瘍量として表した。
その腫瘍量が１５００ｍｍ３（または金曜日に１２００ｍｍ３）を超えた場合、マウスを安楽死させた。死亡は我々の腫瘍プロトコルのエンドポイントではなく、他の方法で記載されていなければ、マウスの「生存」を、その腫瘍量が既定限度に達したためにマウスを安楽死させた時点により決定した（我々のプロトコルは、その腫瘍量が上記のパラメータを超える場合、腫瘍の潰瘍形成が起こる場合、腫瘍がマウスの運動性を阻害する場合、または体重低減が２０％を超える場合に、マウスを安楽死させるよう指示する）。
統計的分析はすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して実施した。平均腫瘍量および平均相対的腫瘍量の有意差を、Ｄｕｎｎ多重比較ポスト検定を用いるノンパラメトリックデータ用の一元配置ＡＮＯＶＡ（クラスカルウォリス検定）を使用して決定した。経時的なマウスの生存の有意差は、生存曲線を比較するためのログランク検定を用いるＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存分析を使用して決定した。無腫瘍マウスの出現率の有意差は、フィッシャー正確検定を使用して決定した（ｐ値＜０．０５を有意と見なした）。
マウスを、その腫瘍量が上記の限度に達した場合に安楽死させた。ＣＡＳ−０２４処置群の１匹のマウスを、体重低減が２０％を超えたために４５日目に安楽死させた。このマウスはその時点で明白なＳＣ腫瘍がなく、このマウスを生存率分析に関して打ち切りデータとして処理し（腫瘍増殖のせいで４５日現在で安楽死させたのではない）、実験の終了時での無腫瘍出現率の比較には含めなかった。他のマウスで死亡しているものは見つからず、体重低減、腫瘍潰瘍形成、または損なわれた運動性のせいで安楽死させたマウスはいなかった。処置群のいずれにおいても毒性の明白な徴候または体重低減を観察しなかった（データは示していない）。
ＣＡＳ−０２４およびＲｉｔｕｘａｎ処置マウスは、処置に対して敏速な応答を示した。ＣＡＳ−０２４およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）処置群の平均腫瘍量は、早くも４日目（薬物の単回注射後）にはヒトＩｇＧ処置群の平均腫瘍量よりも有意に低く、１１日目までずっと低いままであった。ＣＡＳ−０２４処置群とＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）処置群との間の平均腫瘍量または平均相対的腫瘍量には、１１日目まで有意差はなかった。ｈｕＩｇＧ処置マウスを、開始１１日目に安楽死させ、したがって、腫瘍量の比較はその後の時点では実施しなかった。
ｈｕＩｇＧを用いて処置されたマウスの腫瘍は急速に増殖し、この群のすべてのマウスを１５日目までに安楽死させた。対照的に、１５日目までに、ＣＡＳ−０２４およびＲｉｔｕｘａｎ処置群の大部分の腫瘍は、触知可能な腫瘍が存在しない点にまで後退していた。注目すべきことに、処置に対する応答は、ＣＡＳ−０２４処置群のみで持続した。実験の終了時までに、Ｒｉｔｕｘａｎ処置マウスはすべて、その腫瘍増殖のせいで安楽死させられたが、ＣＡＳ−０２４処置群のマウスの１０／１４（７１％）は無腫瘍のままであった。表９を参照されたい。したがって、実験の終了時に、ＣＡＳ−０２４処置群の生存曲線および無腫瘍マウスの出現率は、ｈｕＩｇＧ対照群およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）処置群とは有意に異なっていた。図６は、濾胞性リンパ腫のこの動物モデルのインビボ処置では、ＣＡＳ−０２４がＲｉｔｕｘａｎよりも統計的に優れていたことを示している。
Figure 0006013733
 ａ「生存」は、マウスを腫瘍増殖のために安楽死させた日により決定した。ＣＡＳ−０２４用量群中の１匹のマウス以外（（ｆ）参照）、腫瘍量が既定限度に達した以外の理由で安楽死させられたマウスはいなかった。
ｂ各群をＨｕＩｇＧ処置対照群と比較した。
ｃ「無腫瘍」マウスには触知可能なＳＣ腫瘍はなく、腫瘍細胞がないことの裏付けを、組織学により確証しなかった。
ｄ生存時間の中央値は、観察期間の終了時に５０％を超えるマウスが生存しているときには不明確である。
ｅ太字の値はＨｕＩｇＧ対照の値とは有意に異なっている。
ｆ１匹のマウスを４５日目に体重低減が２０％を超えたために安楽死させた。このマウスにはその時点では明白なＳＣ腫瘍がなく、８１日目の無腫瘍マウスの比較では群から除外した。
結論として、ＣＡＳ−０２４およびＲｉｔｕｘａｎは、ＳＣＩＤマウスのヒト腫瘍（ＤＯＨＨ２）異種移植モデルにおける単一薬物として有効であった。両薬物は、大多数のマウスで最初の腫瘍後退を引き起こしたが、最適抗ＣＤ２０処置後に腫瘍が再発したために、長期腫瘍後退をＣＡＳ−０２４を用いて処置されたマウスの群でのみ観察した。したがって、ＣＡＳ−０２４、すなわちヒト化抗ＣＤ３７ ＳＭＩＰは、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）処置が時間の経過と共に十分に機能しなくなることを示すモデルを含む前臨床腫瘍異種移植モデルにおいて顕著な効能を示している。したがって、これらの結果は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病患者のＣＡＳ−０２４処置は、有益であり、かつ、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）処置がうまくいかない患者における実行可能な代替処置であることを示唆する。
（実施例９）
（化学療法薬と組み合わせたＣＡＳ−０２４のインビトロ評価）
ＣＡＳ−００６は化学療法薬のフルダラビンと組み合わせると相乗的に作用し、インビトロで慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞を殺すことはすでに実証されていた（たとえば、米国特許出願公開第２００７／００５９３０６号参照）。ＣＬＬ細胞はインビトロの細胞培養では活発に分裂しないので、化学療法薬とのその相乗作用に関してＣＡＳ−００６またはＣＡＳ−０２４のプロアポトーシス（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）効果に細胞増殖は必要ではないことをデータは示している。したがって、本実験の目的は、ＣＡＳ−０２４および様々な化学療法薬が、インビトロの細胞培養において活発に増殖し分裂するマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系統であるＲｅｃ−１に対して有効であるかどうか、およびＣＡＳ−０２４と化学療法薬（剤）との組合せが、様々な化学療法薬に対するマントル細胞リンパ腫細胞の応答を脱感作するのかまたは増強するのかを決定することであった。試験される化学療法薬は、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびフルダラビンであり、これらは非ホジキンリンパ腫および他のリンパ性悪性腫瘍を処置するために使用されている。
マントル細胞リンパ腫に罹った患者から樹立されたＲｅｃ−１細胞、ＣＤ３７＋ヒトＢ細胞系統を、ドキソルビシン、ビンクリスチン、またはフルダラビンの存在下でまたは不在下で、架橋されたＣＡＳ−０２４に対する応答での増殖抑制について試験した（図７参照）。ＣＡＳ−０２４を抗ヒトＩｇＧ Ｆ（ａｂ）’２と一緒にプレインキュベートし、このタンパク質を架橋した。細胞を、様々な濃度のドキソルビシン、ビンクリスチン、またはフルダラビンの存在下でまたは不在下で、培地単独を用いてまたは様々な濃度の架橋ＣＡＳ−０２４タンパク質を含有する培地を用いて培養した。培養物を９６時間インキュベートし、ＡＴＰ生存細胞検出システム（すなわち、ＡＴＰ放出により定量化される生存細胞）を使用して、増殖抑制を評価した。
ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． ２２巻：２７頁、１９８４年）の半数影響／組合せ指標（ＣＩ）法をデータ分析のために使用した。前定義された用量レベルでの各薬物組合せに割り当てられた数値は、異なる薬物組合せ間の定量的薬物／薬物相互作用比較を可能にした。結果を、効果レベルが細胞増殖の抑制割合を表す、組合せ指標（ＣＩ）対効果レベルとして表した。効果レベルごとの平均ＣＩ±ＳＥＭは、３実験の平均値であった。ＣＩ＜１．０を相乗作用と見なし、ＣＩ＝１．０は相加性と、ＣＩ＞１．０を拮抗作用と見なした。表される値は、効果レベルごとの平均±ＳＥＭであり、３つの独立したアッセイの平均であった。
ＣＡＳ−０２４とビンクリスチンまたはフルダラビンとの組合せは、相乗効果があり（ＣＩ＜１．０）、ＣＡＳ−０２４とドキソルビシンとの組合せは相加性であった（ＣＩは１．０と有意に異なってはいない）。ＣＡＳ−０２４と化学療法薬との組合せのどれもが、全効果レベルにわたり拮抗作用（ＣＩ＞１．０）ではなかった。したがって、ＣＡＳ−０２４と試験された３つの化学療法薬それぞれとの組合せは、薬物誘導増殖抑制に対して標的細胞を脱感作することはなく、それどころか、標的細胞増殖に対する相乗的または相加的抑制効果を生じた。好ましい実施形態は、ＣＡＳ−０２４（配列番号２５３）とビンクリスチンまたはフルダラビンとの組合せである。確立した化学療法薬の効能が、ＣＡＳ−０２４と組み合わせて使用する場合に増加することを、これらのデータは示している。
（実施例１０）
（予備的臨床第１／２相結果）
本明細書に提供されるように、ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）において使用される他の治療抗体と比べて、ＣＬＬ細胞を著しい強度で直接的におよびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞媒介性で殺すことを媒介することを、前臨床試験は実証している。したがって、第１／２相非盲検用量漸増試験を、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を再発した患者で開始した。
再発した／難治性ＣＬＬまたは小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）に罹かり、十分な臓器機能、血小板＞３０，０００／ｍｍ３を有する患者が適格であった。６用量および２つの異なる計画（コホート１〜１０）を試験しており、または試験する。計画された用量は、４用量に関して、１週間に一回、０．０３ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶまでの範囲である（コホート１〜６および９）。第２の計画（コホート７、８、および１０）は、第１週目の１日目、３日目および５日目に、３．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、または１０．０ｍｇ／ｋｇを、続いて毎週３用量を試験する。用量漸増および漸減は、有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣ ＡＥ））毒性グレードに基づいている。患者は、第１サイクル後に正の生物学的効果がある場合、２回追加のサイクルを受けてもよい。
結果：現在まで、２２患者が登録されており（コホート１〜７および９）、処置を終えている（全員が前フルダラビンおよびリツキシマブ処置を受けている）。６患者は第２サイクルに入っており、２患者は第３サイクルに入っている。処置中の患者は、いくつかの前レジメンを終えている（たとえば、コホート４患者は６から１０（中央値６）、コホート５は５から１３（中央値９．５）の前レジメンを受けた）。１０人中８人が高リスクゲノム特徴を有している［ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｎ＝５およびｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｎ＝３］。用量制限毒性または重大な有害事象は起きていない。軽度（グレード１〜２）注入毒性を３患者で観察した。０．３ｍｇ／ｋｇ用量で開始して、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）を有する患者を含む８患者全員が生物活性の証拠を実証した。２患者は皮膚白血病が部分的に消去し、末梢性リンパ球数の中央値低減が６４％であった（図５参照）。１患者は末梢性リンパ球数が９９％低減し、重大な有害事象はなく、処置３カ月後も継続して応答した（図６参照）。１患者は、ヘモグロビンが４０％増加し、ＣＴスキャンにより決定するときリンパ節サイズが３６％低減し、そして処置３カ月後も継続して応答している（図７参照）。２患者は血小板数が著しく増加した。
結論：現在まで、このＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子は良好な耐用性を示す処置であり、注入毒性は最小であり用量制限毒性は全く観察されていない。リンパ球数が著しく低下した患者は腫瘍崩壊症候群の徴候を示していなので、何であれ補体関与があるとも思われる。高リスクゲノムＣＬＬを有する患者において腫瘍リンパ球血球数の低減、リンパ節／脾臓サイズの低減、皮膚白血病の消去、および／または骨髄疾患の部分的消去、および／または正常造血機能の改善を促進することを、ＣＤ３７ ＳＭＩＰ分子の低非飽和用量ですでに観察している。
（実施例１１）
（ベンダムスチンと組み合わせたＣＡＳ０２４のインビトロ効能）
本実験は、Ｒｅｃ−１（マントル細胞リンパ腫細胞系統）およびＳＵ−ＤＨＬ−６（びまん性大細胞型リンパ腫系統）細胞に対するＣＡＳ０２４、ベンダムスチン、およびＣＡＳ０２４とベンダムスチンとの組合せの効果を決定することであった。
ＣＤ３７を発現している以下のヒト細胞系統、すなわち、Ｒｅｃ−１およびＳＵ−ＤＨＬ−６（どちらもＤＳＭＺ製、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。ベンダムスチン（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標））は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）より購入し、ＰＢＳに溶解して使用まで−２０℃で保存した。
Ｒｅｃ−１およびＳＵ−ＤＨＬ−６細胞を、９６ウェル黒側面黒底プレート中１００μＬ培地に１×１０４細胞／ウェルで蒔いた。細胞を、抗ヒトＩｇＧ Ｆ（ａｂ）’２と一緒にプレインキュベートした様々な濃度のＣＡＳ０２４で処置し、プレートをベンダムスチンの段階希釈の存在下で、５％ＣＯ２、３７℃で９６時間インキュベートした。各ウェルの最終容積は１５０μＬであった。インキュベーション後、プレートを室温まで冷却して、１００μＬ／ウェルのＡＴＰｌｉｔｅ検出試薬（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を用いて標識した。このアッセイは、細胞ＡＴＰを生細胞のマーカーとして測定する。試料を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）プレートリーダーを使用したルミネセンスの検出により分析した。Ｐｒｉｓｍ（バージョン４．０、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）において４パラメータカーブフィットを使用してデータを調整し、５０％抑制をもたらす濃度として定義されているＩＣ５０を無処置培養物と比較した。
相乗作用決定では、半数影響／組合せ指標（ＣＩ）法をデータ分析のために使用した（ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ）。前定義された用量レベルでの各薬物組合せに割り当てられた数値は、異なる薬物組合せ間の定量的薬物／薬物相互作用比較を可能にする。ＣＩ値は相互作用を３つの範疇、すなわち、相乗作用、相加性、および拮抗作用（それぞれ、ＣＩ＜１．０、＝１、または＞１．０）に割り当てる。標識化およびデータ調整後、組合せ指標（ＣＩ）値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェアパッケージ（Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）を使用して決定した。２つの別個の実験の結果は、ＣＡＳ０２４とベンダムスチンとの組合せにより、標的細胞増殖に対して相乗的抑制効果があることを示す（図１１参照）。ＣＡＳ０２４とベンダムスチンとの組合せにより、ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞増殖も相乗的に抑制することを示す類似の結果を得た。
ＣＡＳ−０２４と別のアルキル化薬、すなわちクロラムブシルとの組合せ効果もまた、上記の方法および図１２に示される濃度を使用して決定した。ベンダムスチンとは違って、ＣＡＳ−０２４と組み合わせたクロラムブシルは、ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞増殖に対して相乗的抑制効果を生じなかった（図１３参照）。
（実施例１２）
（ヒト腫瘍異種移植モデルにおけるベンダムスチンと組み合わせたＣＡＳ０２４の効能）
本実験は、ＳＣＩＤマウスにおける皮下ＤＯＨＨ２ヒト腫瘍異種移植片に対する、ベンダムスチンと組み合わせたＣＡＳ０２４の効能と個々に投与された各薬物の効能とを比較することであった。
腫瘍異種移植片の樹立および処置群への分類。上記のように、ＤＯＨＨ２は、濾胞性リンパ腫に罹った患者由来のＣＤ２０＋ＣＤ３７＋ヒトＢリンパ芽球様細胞系統である。５００万のＤＯＨＨ２細胞を、雌性ＣＢ−１７ ＳＣＩＤマウスの側腹部に皮下注射した。腫瘍播種の８日後に、触知可能な腫瘍が大多数のマウスで明白になっていた。担腫瘍マウスを、同等の平均腫瘍量を有する５群に分類した（群あたりｎ＝１５、群ごとに５マウスの３ケージ）。分類の日を０日目と定義した。腫瘍径を１対のカリパスを用いて決定し、腫瘍量を、式：Ｖ＝１／２［長さ×（幅）２］を使用して計算した。基線平均腫瘍量は２３１ｍｍ３、中央値基線腫瘍サイズは２２９ｍｍ３、範囲は２０１ｍｍ３から２６１ｍｍ３であった。
インビボ処置。マウスの群を、１０μｇのｈｕＩｇＧ（０日目、４日目、８日目、ＩＶ）、１０μｇのＣＡＳ０２４（０日目、４日目、８日目、ＩＶ）、１０ｍｇ／ｋｇベンダムスチン（０日目、２日目、４日目、７日目、９日目、ＩＰ）、または１０μｇのＣＡＳ０２４（０日目、４日目、８日目、ＩＶ）および１０ｍｇ／ｋｇベンダムスチン（０日目、２日目、４日目、７日目、９日目、ＩＰ）を含有する０．２ｍＬのＰＢＳの注射で処置した。
モニタリングおよびエンドポイント。マウスを目視検査により毎日モニターした。体重を毎週決定し、腫瘍径を処置群を知らされていない（上を参照）観察者により週当たり少なくとも３回（Ｍ、Ｗ、Ｆ）決定した。腫瘍量を上記の通りに計算した。
その腫瘍量が１５００ｍｍ３（または金曜日に１２００ｍｍ３）を超えた場合、マウスを安楽死させた。死亡は本実験のエンドポイントではなく、他の方法で記載されていなければ、マウスの「生存」を、その腫瘍量が既定限度に達したためにマウスを安楽死させた時点により決定した。その腫瘍量が上記のパラメータを超えた場合、腫瘍の潰瘍形成が起きた場合、腫瘍がマウスの運動性を阻害した場合、または体重低減が２０％を超えた場合に、マウスを安楽死させた。
統計的分析。統計的分析はすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して実施した。平均腫瘍量および平均相対的腫瘍量の有意差を、Ｄｕｎｎ多重比較ポスト検定を用いるノンパラメトリックデータ用の一元配置ＡＮＯＶＡ（クラスカルウォリス検定）を使用して決定した。経時的なマウスの生存の有意差を、生存曲線を比較するためのログランク検定を用いるＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存分析を使用して決定した。無腫瘍マウスの出現率の有意差を、フィッシャー正確検定を使用して決定した。ｐ値＜０．０５を有意と見なした。
ベンダムスチン処置群において、薄汚い外皮と下痢が６日目前後に始まるのを観察した。１０日目、ＣＡＳ０２４＋ベンダムスチン処置群の１匹のマウスを、体重低減が２０％以上になったために安楽死させた。このマウスを、生存曲線の分析に関して打ち切りデータとして処理した。ＣＡＳ０２４単独の処置群において、毒性の臨床的徴候を観察しなかった。
すべての処置が、ｈｕＩｇＧと比べたＤＯＨＨ２の増殖に対する抑制効果を実証した。１３日目（すべてのマウスが生存していた最後の日）、すべての処置群の平均腫瘍量および平均相対的腫瘍量は、マウスのｈｕＩｇＧ対照群とは統計的に異なっていた（図１４Ａおよび４Ｂ）。平均腫瘍量および平均相対的腫瘍量の有意差をまた、ベンダムスチン処置群とＣＡＳ０２４＋ベンダムスチン組合せ処置群との間でも観察した。他の２つのどの処置群間にも、平均腫瘍量または平均相対的腫瘍量に有意差はなかった。４群の経時的平均腫瘍量を図１５に示す。
ｈｕＩｇＧを用いて処置されたマウスの腫瘍は急速に増殖し、この群のマウスはすべて１７日目までに安楽死させた。図１６に示され表１２および１３で要約されるように、任意の処置群で投薬されたマウスの生存は、ｈｕＩｇＧ処置群と比べて長かった（すべての群でｐ≦０．０００１）。３つの処置群すべての生存曲線間および互いの間の生存曲線にも有意差があり、ＣＡＳ０２４／ベンダムスチン組合せはどちらの単一薬物よりも優れていた。
実験の終了時（３４日目）にはｈｕＩｇＧ処置マウスは１匹も生存していなかった（したがって、無腫瘍は０）（図１７および表１２）。その他の群の無腫瘍マウスの出現率は、ＣＡＳ０２４処置群およびベンダムスチン処置群で０／１５（０％）、ＣＡＳ０２４＋ベンダムスチン組合せ処置群で２／１４（１４％）であった。どの処置群間にも無腫瘍マウス出現率に有意差はなかった。
Figure 0006013733
 ａマウスの「生存」を、そのマウスを腫瘍増殖のために安楽死させた日によって決定した。ＣＡＳ０２４＋ベンダムスチン組合せ群の１匹のマウスを、１０日目に体重低減が２０％以上になったために安楽死させた。このマウスを、生存曲線を計算するときには打ち切りデータとして処理した。その腫瘍量が既定限度に達したこと以外の理由で安楽死させたマウスは他にはいなかった。
ｂ太字の値は、指示された群の生存曲線がｈｕＩｇＧ対照の生存曲線とは有意に異なっていることを示している（すべての処置群でｐ＜０．０００１；ログランク検定）。
ｃ「無腫瘍」マウスには触知可能なＳＣ腫瘍がない。腫瘍細胞がないことを、組織学により確証しなかった。実験は３４日目に終わった。
ｄＣＡＳ０２４＋ベンダムスチン組合せ群において、１匹のマウスを、１０日目に体重低減が２０％以上になったために安楽死させた。毒性理由で安楽死させたマウスは他にはいなかった。
Figure 0006013733
 本実験は、ベンダムスチンと組み合わせたＣＡＳ０２４が、ＳＣＩＤマウスのＤＯＨＨ２腫瘍増殖に対して、どちらかの薬物単独の場合に見られる効果よりも大きな抑制効果を表したことを示している。
上記の様々な実施例を組み合わせて、追加の実施例を提供することができる。本明細書で言及されるかつ／または出願データシートに収載される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許出版物はすべてが、参照によりその全体が本明細書に援用される。実施形態の態様は、様々な特許、出願および出版物の概念を用いてさらに追加の実施形態を提供する必要がある場合には、改変することができる。
上の詳細な説明に照らして、実施形態にはこれらのおよび他の変化を加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、特許請求の範囲を明細書および特許請求の範囲において開示される特定の実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、権利が与えられるそのような特許請求の範囲の同等物のすべての範囲とともにあらゆる考えられる実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示により限定されるものではない。

Claims (16)

  1. ＣＤ３７特異的結合分子であって、アミノ末端からカルボキシル末端までに、
    （ａ）ＣＤ３７特異的一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）であって、アミノ末端からカルボキシル末端までに、以下の順序の、
    （ｉ）以下：
    Figure 0006013733
    を含むヒト化重鎖可変領域、
    （ｉｉ）配列番号２２９に記載の配列を含むリンカー、および
    （ｉｉｉ）以下：
    Figure 0006013733
    を含むヒト化軽鎖可変領域
    からなるｓｃＦＶ；
    （ｂ）ヒンジ領域；ならびに
    （ｃ）免疫グロブリンのＣＨ２領域およびＣＨ３領域
    を含む、ＣＤ３７特異的結合分子。
  2. 前記免疫グロブリンのＣＨ２領域およびＣＨ３領域がヒトＩｇＧ１のＣＨ２領域およびＣＨ３領域である、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子。
  3. 配列番号２５３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子。
  4. 請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
  5. 請求項４に記載の核酸分子を含むベクター。
  6. 請求項５に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
  7. 請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
  8. Ｂ細胞がんを処置するための組成物であって、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子を含む、組成物。
  9. 前記Ｂ細胞がんが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、毛様細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁層リンパ腫、粘膜関連（ＭＡＬＴ）リンパ組織の節外辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはバーキットリンパ腫／白血病である、請求項８に記載の組成物。
  10. 請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子およびベンダムスチンを含む、組成物。
  11. 前記ＣＤ３７特異的結合分子は配列番号２５３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の組成物。
  12. Ｂ細胞がんを処置するための医薬であって、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子を含み、該医薬が、ベンダムスチンよりも前に、同時または後に投与されることを特徴とする、医薬。
  13. Ｂ細胞がんを処置するための医薬であって、請求項１に記載のＣＤ３７特異的結合分子を含み、該医薬が、フルダラビン、ビンクリスチン、クロラムブシルおよびシクロホスファミドからなる群より選択される第二の薬剤よりも前に、同時または後に投与されることを特徴とする、医薬。
  14. 前記医薬が、フルダラビン、ビンクリスチン、クロラムブシルおよびシクロホスファミドからなる群より選択される第二の薬剤よりも前に、同時または後に投与されることをさらに特徴とする、請求項１２に記載の医薬。
  15. 前記ＣＤ３７特異的結合分子は配列番号２５３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１２または１３に記載の医薬。
  16. 前記Ｂ細胞がんが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、毛様細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁層リンパ腫、粘膜関連（ＭＡＬＴ）リンパ組織の節外辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはバーキットリンパ腫／白血病である、請求項１２または１３に記載の医薬。
JP2011504229A 2008-04-11 2009-04-11 Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ Active JP6013733B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19006708P 2008-04-11 2008-04-11
US61/190,067 2008-04-11
PCT/US2009/040288 WO2009126944A1 (en) 2008-04-11 2009-04-11 Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015018155A Division JP2015083613A (ja) 2008-04-11 2015-02-02 Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2011516084A JP2011516084A (ja) 2011-05-26
JP2011516084A5 JP2011516084A5 (ja) 2012-06-07
JP6013733B2 true JP6013733B2 (ja) 2016-10-25

Family

ID=40984842

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011504229A Active JP6013733B2 (ja) 2008-04-11 2009-04-11 Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ
JP2015018155A Pending JP2015083613A (ja) 2008-04-11 2015-02-02 Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015018155A Pending JP2015083613A (ja) 2008-04-11 2015-02-02 Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ

Country Status (24)

Country Link
US (4) US8333966B2 (ja)
EP (2) EP2365003A1 (ja)
JP (2) JP6013733B2 (ja)
KR (1) KR20110013391A (ja)
CN (2) CN105198997B (ja)
AT (1) ATE513856T1 (ja)
AU (3) AU2009234277B2 (ja)
BR (1) BRPI0911377A8 (ja)
CA (1) CA2719924C (ja)
CY (1) CY1111796T1 (ja)
DK (1) DK2132228T3 (ja)
ES (1) ES2368700T3 (ja)
HR (1) HRP20110619T1 (ja)
IL (1) IL208566B (ja)
MX (2) MX340204B (ja)
NZ (3) NZ621443A (ja)
PL (1) PL2132228T3 (ja)
PT (1) PT2132228E (ja)
RS (1) RS51975B (ja)
RU (2) RU2531754C2 (ja)
SG (1) SG189772A1 (ja)
SI (1) SI2132228T1 (ja)
WO (1) WO2009126944A1 (ja)
ZA (1) ZA201007570B (ja)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
ES2460517T3 (es) 2005-07-25 2014-05-13 Emergent Product Development Seattle, Llc Reducción de células b mediante el uso de moléculas de unión específica a cd37 y de unión específica a cd20
EP2418223A3 (en) 2006-06-12 2013-01-16 Emergent Product Development Seattle, LLC Single-chain multivalent binding proteins with effector function
PE20140196A1 (es) 2007-08-09 2014-03-19 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-cd37
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
PT2132228E (pt) 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
EP2358390A1 (en) * 2008-11-13 2011-08-24 Emergent Product Development Seattle, LLC Cd37 immunotherapeutic combination therapies and uses thereof
PE20120591A1 (es) 2009-04-02 2012-05-23 Roche Glycart Ag Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla
CN102369214B (zh) 2009-04-07 2019-04-12 罗氏格黎卡特股份公司 三价、双特异性抗体
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
WO2011034605A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
KR20240007725A (ko) 2009-11-02 2024-01-16 유니버시티 오브 워싱톤 스루 이츠 센터 포 커머셜리제이션 치료학적 뉴클레아제 조성물 및 방법
SMT201900549T1 (it) * 2010-03-12 2019-11-13 Debiopharm Int Sa Molecole leganti il cd37 e loro immunoconiugati
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
US20120189618A1 (en) * 2010-07-16 2012-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Superior efficacy of cd37 antibodies in cll blood samples
EP3029066B1 (en) 2010-07-29 2019-02-20 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
RU2013110875A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ДИСУЛЬФИДОМ ФРАГМЕНТ Fv
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
JP5764677B2 (ja) 2011-02-28 2015-08-19 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗原結合タンパク質
CA2824824A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Monovalent antigen binding proteins
SG193447A1 (en) 2011-04-01 2013-10-30 Immunogen Inc Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
EP2697257B1 (en) * 2011-04-13 2016-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements
AU2012249360B2 (en) 2011-04-29 2015-12-24 University Of Washington Therapeutic nuclease compositions and methods
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
EP2812432B1 (en) * 2012-02-10 2020-10-14 Research Corporation Technologies, Inc. Fusion proteins comprising immunoglobulin constant domain-derived scaffolds
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
BR112014024487A2 (pt) * 2012-03-30 2017-08-08 Immunogen Inc métodos para aumentar a eficácia da terapia baseada em cd37
JP2015516980A (ja) * 2012-04-26 2015-06-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄ３７抗体とベンダムスチンとの併用
WO2013171287A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of cd37 antibodies with ice (ifosfamide, carboplatin, etoposide)
JP2015517512A (ja) * 2012-05-16 2015-06-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄ３７抗体の更なる薬剤との併用
RU2015100656A (ru) 2012-06-27 2016-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ получения конъюгатов fc-фрагмента антитела, включающих по меньшей мере одну связывающую группировку, которая специфически связывается с мишенью, и их применения
JP6203838B2 (ja) 2012-06-27 2017-09-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 少なくとも２つの異なる結合実体を含む、テーラーメイドの高度に選択的かつ多重特異的なターゲティング実体を選択および作製するための方法、ならびにその使用
KR101645905B1 (ko) 2012-10-12 2016-08-04 스피로즌 살 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
EP3653212B1 (en) 2012-12-20 2023-04-26 Purdue Research Foundation Chimeric antigen receptor-expressing t cells as anti-cancer therapeutics
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
CN105051069B (zh) 2013-01-14 2019-12-10 Xencor股份有限公司 新型异二聚体蛋白
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9738722B2 (en) 2013-01-15 2017-08-22 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
EP2968585B1 (en) 2013-03-13 2018-07-18 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9725520B2 (en) 2013-03-14 2017-08-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HER3 specific monoclonal antibodies for diagnostic and therapeutic use
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
EP3008089A1 (en) * 2013-06-14 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of cd37 antibodies with chlorambucil
JP2016153374A (ja) * 2013-06-25 2016-08-25 シンバイオ製薬株式会社 炎症性疾患を治療又は予防するための医薬組成物
BR112016006929A2 (pt) 2013-10-11 2017-09-19 Hoffmann La Roche Anticorpo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos de preparação de anticorpo, de tratamento de pacientes e de geração de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo
ES2759252T3 (es) 2013-10-31 2020-05-08 Resolve Therapeutics Llc Fusiones y métodos terapéuticos de nucleasa-albúmina
WO2015116729A2 (en) * 2014-01-28 2015-08-06 Emergent Product Development Seattle, Llc Anti-cd37 antibody and anti-cd20 antibody combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
KR102497443B1 (ko) 2014-03-28 2023-02-08 젠코어 인코포레이티드 Cd38 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체
WO2016037644A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
BR112017011166A2 (pt) 2014-11-26 2018-02-27 Xencor, Inc. anticorpos heterodiméricos que se ligam a cd3 e cd38
CA2967426A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
CN108472361B (zh) 2015-06-08 2022-12-27 德彪发姆国际有限公司 抗cd37免疫缀合物及抗cd20抗体组合物
CN108699144B (zh) 2015-08-28 2022-07-19 德彪发姆国际有限公司 用于检测cd37的抗体和测定
MX2018003292A (es) 2015-09-21 2018-08-01 Aptevo Res & Development Llc Polipéptidos de unión a cd3.
CN108699136B (zh) 2015-12-07 2022-03-18 Xencor股份有限公司 结合cd3和psma的异二聚抗体
EP3439675A4 (en) 2016-04-08 2019-12-18 Purdue Research Foundation METHOD AND COMPOSITIONS FOR CAR-T CELL THERAPY
CA3026151A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
TW201831513A (zh) 2016-06-20 2018-09-01 Ｆ星貝塔有限公司 結合物件(一)
MX2018016265A (es) 2016-06-28 2019-07-04 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen al receptor 2 de somatostatina.
JP7308034B2 (ja) 2016-07-01 2023-07-13 リゾルブ セラピューティクス， エルエルシー 最適化二重ヌクレアーゼ融合物および方法
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
JP2019534882A (ja) 2016-10-11 2019-12-05 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫介在性療法薬を有する抗体−薬物コンジュゲート
PE20240950A1 (es) 2016-10-14 2024-05-06 Xencor Inc PROTEINAS DE FUSION FC HETERODIMERICAS IL 15/IL 15R(alfa)
US11278629B2 (en) 2016-11-02 2022-03-22 Debiopharm International, S.A. Methods for improving anti-CD37 immunoconjugate therapy
WO2018132506A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 The General Hospital Corporation Chimeric antigen receptors based on alternative signal 1 domains
US11649288B2 (en) 2017-02-07 2023-05-16 Seattle Children's Hospital Phospholipid ether (PLE) CAR T cell tumor targeting (CTCT) agents
ES3010559T3 (en) 2017-02-28 2025-04-03 Endocyte Inc Compositions and methods for car t cell therapy
CN118599009A (zh) * 2017-03-16 2024-09-06 综合医院公司 靶向cd37的嵌合抗原受体
WO2018178396A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Genmab Holding B.V. Bispecific anti-cd37 antibodies, monoclonal anti-cd37 antibodies and methods of use thereof
AU2018291497A1 (en) 2017-06-30 2020-01-16 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains
WO2019040674A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Sanabio, Llc SOLUBLE INTERFERON RECEPTORS AND USES THEREOF
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
KR20200085828A (ko) 2017-11-08 2020-07-15 젠코어 인코포레이티드 신규의 항-pd-1 서열을 사용한 이중특이적 및 단일특이적 항체
EP3728302A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Xencor, Inc. Engineered il-2 fc fusion proteins
AU2019209428B2 (en) 2018-01-22 2025-06-26 Endocyte, Inc. Methods of use for CAR T cells
CA3090089A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Fluorescein-specific cars exhibiting optimal t cell function against fl-ple labelled tumors
TW202000229A (zh) 2018-02-23 2020-01-01 美商安德賽特公司 Car t細胞療法之順序方法
EP3773911A2 (en) 2018-04-04 2021-02-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
KR20210003814A (ko) 2018-04-18 2021-01-12 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 TIM-3 항원 결합 도메인을 함유하는 TIM-3 표적화 이종이량체 융합 단백질
MX2020010910A (es) 2018-04-18 2021-02-09 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas dirigidas a pd-1 que contienen proteinas de fusion il-15 / il-15ra fc y dominios de union al antigeno pd-1 y usos de los mismos.
JP2021524449A (ja) 2018-05-23 2021-09-13 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 分子アジュバント
KR20210014684A (ko) 2018-05-30 2021-02-09 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 항-cd37 면역접합체 투약 용법
MA52951A (fr) 2018-06-22 2021-04-28 Genmab Holding B V Anticorps anti-cd37 et anticorps anti-cd20, compositions et méthodes d'utilisation de ceux-ci
GB201811408D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd CD137 Binding Molecules
GB201811415D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Anti-Mesothelin Anti bodies
GB201811403D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Antibody molecules
GB201811450D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Delta Ltd Mesothelin and CD137 binding molecules
US12344672B2 (en) 2018-07-12 2025-07-01 Invox Pharma Limited Antibody molecules that bind PD-L1 and CD137
MX2021000399A (es) 2018-07-12 2021-05-27 F Star Therapeutics Ltd Moleculas de anticuerpo que se unen a cd137 y ox40.
GB201811410D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd OX40 Binding molecules
GB201811404D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Anti-CD137 Antibodies
CN112218877B (zh) 2018-08-27 2025-07-25 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
MX2021003765A (es) 2018-10-03 2021-07-15 Xencor Inc Proteínas il-12 de fusión a fc heterodimérico.
MX2021003756A (es) 2018-10-04 2021-08-11 Genmab Holding B V Composiciones farmaceuticas que comprenden anticuerpos anti cumulo de diferenciacion 37 (cd37) biespecificos.
AU2020232605A1 (en) 2019-03-01 2021-10-21 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind ENPP3 and CD3
CN113416258B (zh) * 2019-10-24 2023-08-29 北京免疫方舟医药科技有限公司 一种多特异性抗体及其制备方法和用途
EP4100428A4 (en) 2020-02-04 2024-03-06 Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) CHIMERIC ANTI-DINITROPHENOL ANTIGEN RECEPTORS
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
US20230372528A1 (en) 2020-10-16 2023-11-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glycoconjugates
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
CA3212665A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
KR20230154311A (ko) 2021-03-10 2023-11-07 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 gpc3에 결합하는 이종이량체 항체
KR20240017807A (ko) * 2021-05-05 2024-02-08 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 항-cd37 항체-메이탄신 접합체 및 이의 사용 방법
US12441816B2 (en) 2021-09-21 2025-10-14 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Heterodimeric Fc for making fusion proteins and bispecific antibodies
WO2022078524A2 (en) 2021-11-03 2022-04-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody

Family Cites Families (404)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3927193A (en) 1973-05-18 1975-12-16 Hoffmann La Roche Localization of tumors by radiolabelled antibodies
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4348376A (en) 1980-03-03 1982-09-07 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody
US4331647A (en) 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
US4460561A (en) 1980-03-03 1984-07-17 Goldenberg M David Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers
US4361544A (en) 1980-03-03 1982-11-30 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers
US4444744A (en) 1980-03-03 1984-04-24 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibodies to cell surface antigens
US4460559A (en) 1980-03-03 1984-07-17 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4468457A (en) 1981-06-01 1984-08-28 David M. Goldenberg Method for producing a CSAp tryptic peptide and anti-CSAp antibodies
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4769330A (en) 1981-12-24 1988-09-06 Health Research, Incorporated Modified vaccinia virus and methods for making and using the same
US4818709A (en) 1983-01-21 1989-04-04 Primus Frederick J CEA-family antigens, Anti-CEA antibodies and CEA immunoassay
US4460459A (en) 1983-02-16 1984-07-17 Anschutz Mining Corporation Sequential flotation of sulfide ores
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4624846A (en) 1983-07-29 1986-11-25 Immunomedics, Inc. Method for enhancing target specificity of antibody localization and clearance of non-target diagnostic and therapeutic principles
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
US4782840A (en) 1984-03-02 1988-11-08 Neoprobe Corporation Method for locating, differentiating, and removing neoplasms
US4906562A (en) * 1984-12-21 1990-03-06 Oncogen Monocolonal antibodies and antigen for human non-small cell lung carcinomas
US4935495A (en) * 1984-12-21 1990-06-19 Oncogen Monoclonal antibodies to the L6 glycolipid antigenic determinant found on human non-small cell lung carcinomas
GB8508845D0 (en) 1985-04-04 1985-05-09 Hoffmann La Roche Vaccinia dna
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US5656266A (en) * 1985-11-19 1997-08-12 Schering Corporation Method of using interleukin-4
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US5869620A (en) * 1986-09-02 1999-02-09 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US6121424A (en) * 1991-11-25 2000-09-19 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US4704692A (en) * 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5260203A (en) * 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) * 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5075109A (en) 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
US4932412A (en) 1986-12-18 1990-06-12 Immunomedics, Inc. Intraoperative and endoscopic tumor detection and therapy
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US5892019A (en) * 1987-07-15 1999-04-06 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Production of a single-gene-encoded immunoglobulin
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
WO1989001973A2 (en) 1987-09-02 1989-03-09 Applied Biotechnology, Inc. Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens
GB8720833D0 (en) 1987-09-04 1987-10-14 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) * 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
WO1989007142A1 (en) 1988-02-05 1989-08-10 Morrison Sherie L Domain-modified constant region antibodies
WO1989008114A1 (en) 1988-02-25 1989-09-08 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
US5506126A (en) 1988-02-25 1996-04-09 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
US4861579A (en) 1988-03-17 1989-08-29 American Cyanamid Company Suppression of B-lymphocytes in mammals by administration of anti-B-lymphocyte antibodies
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
US6352694B1 (en) * 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
CA2006408A1 (en) 1988-12-27 1990-06-27 Susumu Iwasa Bispecific monoclonal antibody, its production and use
US5217713A (en) 1988-12-27 1993-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cytotoxic bispecific monoclonal antibody, its production and use
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
WO1990007936A1 (en) 1989-01-23 1990-07-26 Chiron Corporation Recombinant therapies for infection and hyperproliferative disorders
US5098833A (en) * 1989-02-23 1992-03-24 Genentech, Inc. DNA sequence encoding a functional domain of a lymphocyte homing receptor
US5225538A (en) * 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
ES2096590T3 (es) 1989-06-29 1997-03-16 Medarex Inc Reactivos biespecificos para la terapia del sida.
US5897861A (en) 1989-06-29 1999-04-27 Medarex, Inc. Bispecific reagents for AIDS therapy
US6020145A (en) 1989-06-30 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining the presence of carcinoma using the antigen binding region of monoclonal antibody BR96
US5980896A (en) 1989-06-30 1999-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies reactive with human carcinomas
EP0487587A1 (en) 1989-08-18 1992-06-03 Chiron Corporation Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells
US5605690A (en) * 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
ATE152174T1 (de) 1989-09-20 1997-05-15 Abbott Lab Verfahren zur herstellung von fusionsproteinen
US6018031A (en) 1989-10-20 2000-01-25 Trustees Of Dartmouth College Binding agents specific for IgA receptor
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US6150584A (en) * 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5314995A (en) * 1990-01-22 1994-05-24 Oncogen Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins
ES2107454T3 (es) 1990-01-23 1997-12-01 Tanox Biosystems Inc Segmentos extracelulares de peptidos de anclaje de la inmunoglobulina ige humana, y anticuerpos especificos para los mismos.
US5283173A (en) 1990-01-24 1994-02-01 The Research Foundation Of State University Of New York System to detect protein-protein interactions
EP0517754A1 (en) 1990-03-02 1992-12-16 Repligen Corporation Antibody constructs with enhanced binding affinity
US6641809B1 (en) * 1990-03-26 2003-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of regulating cellular processes mediated by B7 and CD28
US20030219446A1 (en) * 1990-03-26 2003-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Ligand for CD28 receptor on B cells and methods
GB9009106D0 (en) 1990-04-23 1990-06-20 3I Res Expl Ltd Processes and intermediates for synthetic antibody derivatives
CA2086325C (en) 1990-07-02 2010-10-05 Peter S. Linsley Ligand for cd28 receptor on b cells and methods
US5023264A (en) 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5221670A (en) 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5130307A (en) 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5233036A (en) 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
EP0557300B1 (en) 1990-10-29 1997-11-19 Chiron Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
US5709859A (en) * 1991-01-24 1998-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Mixed specificity fusion proteins
EP0585257A4 (en) 1991-03-28 1995-02-22 Univ Minnesota DNA AND AMINO ACID SEQUENCE SPECIFIC TO NATURAL K KILLER CELLS.
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
EP0636173B1 (en) 1991-05-31 1998-09-02 Genentech, Inc. Treatment of hiv-associated immune thrombocytopenic purpura
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
US5844095A (en) 1991-06-27 1998-12-01 Bristol-Myers Squibb Company CTLA4 Ig fusion proteins
KR100238712B1 (ko) 1991-06-27 2000-01-15 스티븐 비. 데이비스 씨티엘에이4 수용체,그를 함유한 연합단백질 및 그의 용도
US6090914A (en) * 1991-06-27 2000-07-18 Bristol-Myers Squibb Company CTLA4/CD28Ig hybrid fusion proteins and uses thereof
US5770197A (en) * 1991-06-27 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for regulating the immune response using B7 binding molecules and IL4-binding molecules
WO1993003709A1 (en) 1991-08-16 1993-03-04 Vical, Inc. Composition and method for treating cystic fibrosis
US5162333A (en) 1991-09-11 1992-11-10 American Home Products Corporation Aminodiesters of rapamycin
US5962406A (en) * 1991-10-25 1999-10-05 Immunex Corporation Recombinant soluble CD40 ligand polypeptide and pharmaceutical composition containing the same
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
JPH07501451A (ja) 1991-11-25 1995-02-16 エンゾン・インコーポレイテッド 多価抗原結合タンパク質
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
US6472510B1 (en) * 1992-02-14 2002-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CD40 receptor ligands
CA2089229C (en) 1992-02-14 2010-04-13 Alejandro A. Aruffo Cd40cr receptor and ligands therefor
US5177203A (en) 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
US6129914A (en) 1992-03-27 2000-10-10 Protein Design Labs, Inc. Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line
JPH07507689A (ja) 1992-06-08 1995-08-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 特定組織のターゲティング方法及び組成物
JPH09507741A (ja) 1992-06-10 1997-08-12 アメリカ合衆国 ヒト血清による不活性化に耐性のあるベクター粒子
GB2269175A (en) 1992-07-31 1994-02-02 Imperial College Retroviral vectors
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
ATE188874T1 (de) 1992-08-18 2000-02-15 Centro Inmunologia Molecular Monoklonale antikörper gegen den epidermalen wachstumsfaktorrezeptor, zellen und verfahren zur ihrer herstellung und sie erhaltende zusammensetzungen
EP1498427B1 (en) 1992-08-21 2009-12-16 Vrije Universiteit Brussel Immunoglobulins devoid of light chains
ZA936260B (en) 1992-09-09 1994-03-18 Smithkline Beecham Corp Novel antibodies for conferring passive immunity against infection by a pathogen in man
US6066718A (en) 1992-09-25 2000-05-23 Novartis Corporation Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
EP0668875A4 (en) 1992-10-12 1999-05-26 Agen Ltd ANTI-COAGULAR AGENT ON BLOOD CLOTH, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND ITS USE.
US5480988A (en) 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5302584A (en) 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5411967A (en) 1992-10-13 1995-05-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
EP1005870B1 (en) 1992-11-13 2009-01-21 Biogen Idec Inc. Therapeutic application of chimeric antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5260300A (en) 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
GB9225453D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Medical Res Council Binding proteins
DK0672142T3 (da) 1992-12-04 2001-06-18 Medical Res Council Multivalente og multispecifikke bindingsproteiner samt fremstilling og anvendelse af disse
US5773253A (en) 1993-01-22 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company MYPPPY variants of CTL A4 and uses thereof
US6482919B2 (en) * 1993-02-01 2002-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
US5597707A (en) * 1993-04-15 1997-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Tumor associated antigen recognized by the murine monoclonal antibody L6, its oligonucleotide sequence and methods for their use
US5504091A (en) 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
DK0698097T3 (da) 1993-04-29 2001-10-08 Unilever Nv Produktion af antistoffer eller (funktionaliserede) fragmenter deraf afledt af Camelidae-immunoglobuliner med tung kæde
US5795572A (en) * 1993-05-25 1998-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Monoclonal antibodies and FV specific for CD2 antigen
US5747654A (en) * 1993-06-14 1998-05-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant disulfide-stabilized polypeptide fragments having binding specificity
US6476198B1 (en) 1993-07-13 2002-11-05 The Scripps Research Institute Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules
US5417972A (en) 1993-08-02 1995-05-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of killing B-cells in a complement independent and an ADCC independent manner using antibodies which specifically bind CDIM
US5869049A (en) * 1993-09-02 1999-02-09 Trustees Of Dartmouth College Methods of inducing T cell unresponsiveness to bone marrow with gp39 antagonists
WO1995006481A1 (en) * 1993-09-02 1995-03-09 Trustees Of Dartmouth College Methods for inducing antigen-specific t cell tolerance
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
DE69414870T2 (de) 1993-09-22 1999-05-12 Medical Research Council, London Antikoerper mit geaenderter zielrichtung
GB9412166D0 (en) 1993-09-22 1994-08-10 Medical Res Council Retargetting antibodies
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
US5391730A (en) 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5373014A (en) 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5385908A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385910A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385909A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
NZ277498A (en) 1993-12-17 1998-03-25 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5389639A (en) 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US6380369B1 (en) 1994-01-27 2002-04-30 Human Genome Sciences, Inc. Human DNA mismatch repair proteins
JPH09509054A (ja) * 1994-02-01 1997-09-16 アメリカ合衆国 抗体部分および非抗体部分を含む融合タンパク質
AU692239B2 (en) 1994-03-07 1998-06-04 Medarex, Inc. Bispecific molecules having clinical utilities
MX9504802A (es) * 1994-03-17 1997-05-31 Merck Patent Gmbh Anticuerpos anti-egfr y fvs de cadena simple anti-egfr.
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
CA2188422C (en) 1994-05-02 2011-03-15 Bernd Groner Bifunctional protein, preparation and use
US5945273A (en) 1997-06-03 1999-08-31 Human Genome Sciences, Inc. Human oxalyl-coa decarboxylase
US5463048A (en) 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US6394272B1 (en) * 1994-07-08 2002-05-28 The Mead Corporation Carton and divider panel
US5888773A (en) 1994-08-17 1999-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of producing single-chain Fv molecules
PT807183E (pt) 1994-08-26 2001-05-31 Aventis Pharma Gmbh Terapia genetica de doencas induzidas pelo sistema imunitario com auxilio de uma substancia reguladora do ciclo celular especifica das celulas
US6380169B1 (en) 1994-08-31 2002-04-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Metal complex containing oligonucleoside cleavage compounds and therapies
US5736524A (en) 1994-11-14 1998-04-07 Merck & Co.,. Inc. Polynucleotide tuberculosis vaccine
US5491231A (en) 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US6383814B1 (en) 1994-12-09 2002-05-07 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5876950A (en) * 1995-01-26 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Monoclonal antibodies specific for different epitopes of human GP39 and methods for their use in diagnosis and therapy
EP0739981A1 (en) * 1995-04-25 1996-10-30 Vrije Universiteit Brussel Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
KR100400620B1 (ko) 1995-06-09 2004-02-18 노파르티스 아게 라파마이신유도체
GB9518220D0 (en) 1995-09-06 1995-11-08 Medical Res Council Checkpoint gene
US5866330A (en) 1995-09-12 1999-02-02 The Johns Hopkins University School Of Medicine Method for serial analysis of gene expression
JPH11513669A (ja) * 1995-10-13 1999-11-24 アメリカ合衆国 ジスルフィド安定化抗体フラグメントを含む免疫毒素
US6440418B1 (en) 1995-11-07 2002-08-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Methods of treating autoimmune diseases with gp39-specific antibodies
US6379966B2 (en) 1999-02-26 2002-04-30 Mirus Corporation Intravascular delivery of non-viral nucleic acid
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US6750334B1 (en) * 1996-02-02 2004-06-15 Repligen Corporation CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor
PT892643E (pt) * 1996-03-20 2002-09-30 Univ Emory Metodos para inibir uma resposta imunitaria bloqueando os circuitos de gp39/cd40 e ctla4/cd28/b7 e composicoes utilizaveis para o efeito
EP1186300A1 (en) 1996-03-20 2002-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions useful for inhibiting an immune response by blocking the GP39/CD40 and CTLA4/CD28/B7 pathways
DE19613691A1 (de) 1996-04-05 1997-10-09 Boehringer Ingelheim Int Arzneimittel für die Behandlung von Tumorerkrankungen
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
EP0912734B1 (en) * 1996-07-12 2010-11-03 Genentech, Inc. Chimeric heteromultimer adhesins
CA2267620A1 (en) * 1996-07-16 1998-01-22 Andreas Pluckthun Immunoglobulin superfamily domains and fragments with increased solubility
US5846948A (en) 1996-08-30 1998-12-08 Arch Development Corporation Herpes simplex virus ORF P is a repressor of viral protein synthesis
GB9618477D0 (en) 1996-09-04 1996-10-16 Univ Leeds Gene therapy
US5972361A (en) 1996-10-25 1999-10-26 The Procter & Gamble Company Cleansing products
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
DE19651443A1 (de) 1996-12-11 1998-06-18 Hoechst Ag Selbstverstärkende, pharmakologisch kontrollierbare Expressionssysteme
EP0860445A1 (en) 1997-02-18 1998-08-26 Hoechst Aktiengesellschaft New nucleotide sequences for the cell cycle regulated expression of structural genes
US6133426A (en) 1997-02-21 2000-10-17 Genentech, Inc. Humanized anti-IL-8 monoclonal antibodies
RU2195946C2 (ru) 1997-03-11 2003-01-10 Ле Лабораториз Аетерна Инк. Противоопухолевые терапевтические средства, включающие комбинацию экстракта хряща и антинеопластического агента, обеспечивающие высокую эффективность действия при низких токсических побочных эффектах
IL131978A0 (en) 1997-03-20 2001-03-19 Univ Washington Solvent for biopolymer synthesis solvent microdots and methods of use
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6384203B1 (en) 1999-05-12 2002-05-07 Immunex Corporation Family of immunoregulators designated leukocyte immunoglobulin-like receptors (LIR)
US6217900B1 (en) 1997-04-30 2001-04-17 American Home Products Corporation Vesicular complexes and methods of making and using the same
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
DK0999853T3 (da) 1997-06-13 2003-04-22 Genentech Inc Stabiliseret antostofformulering
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
ES2244066T3 (es) 1997-06-24 2005-12-01 Genentech, Inc. Procedimiento y composiciones de glicoproteinas galactosiladas.
US5994511A (en) * 1997-07-02 1999-11-30 Genentech, Inc. Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides
US6368596B1 (en) 1997-07-08 2002-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for homoconjugates of antibodies which induce growth arrest or apoptosis of tumor cells
US6165476A (en) 1997-07-10 2000-12-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Fusion proteins with an immunoglobulin hinge region linker
US6342220B1 (en) 1997-08-25 2002-01-29 Genentech, Inc. Agonist antibodies
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
US6383746B1 (en) 1997-10-23 2002-05-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Functional promoter for CCR5
EP1028751B1 (en) 1997-10-31 2008-12-31 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
US6383811B2 (en) 1997-12-30 2002-05-07 Mirus Corporation Polyampholytes for delivering polyions to a cell
DK1049787T3 (da) 1998-01-23 2005-04-04 Vlaams Interuniv Inst Biotech Antistofderivater med flere anvendelsesmuligheder
AU3295299A (en) 1998-02-19 1999-09-06 Xcyte Therapies, Inc. Compositions and methods for regulating lymphocyte activation
PL199659B1 (pl) 1998-02-25 2008-10-31 Merck Patent Gmbh Białko fuzyjne przeciwciała hu-KS IL2, cząsteczka DNA kodująca białko fuzyjne przeciwciała hu-KS IL2 i sposób wytwarzania białka fuzyjnego przeciwciała hu-KS IL2
US6383481B1 (en) 1998-03-30 2002-05-07 Japan Immunoresearch Laboratories Co., Ltd. Method for transplantation of hemopoietic stem cells
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DE69937291T2 (de) 1998-04-02 2008-07-10 Genentech, Inc., South San Francisco Antikörpervarianten und fragmente davon
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6242195B1 (en) 1998-04-02 2001-06-05 Genentech, Inc. Methods for determining binding of an analyte to a receptor
WO1999054484A1 (en) * 1998-04-20 1999-10-28 The Regents Of The University Of California Modified immunoglobulin molecules and methods for use thereof
EE200000605A (et) 1998-04-22 2002-04-15 Genvec, Inc. Adenoviiruse efektiivne puhastamine
GB9809280D0 (en) 1998-04-30 1998-07-01 Rpms Technology Ltd Immunosupression
DE19819846B4 (de) 1998-05-05 2016-11-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Multivalente Antikörper-Konstrukte
WO1999061630A2 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Chimeric molecules comprising an extracellular ligand binding domain of a receptor and an ige fc or constant region, and their use in an assay system
US7052872B1 (en) 1999-06-22 2006-05-30 Immunomedics, Inc. Bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy
EP1098665B9 (en) 1998-07-13 2003-08-13 The Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
US6818213B1 (en) 1998-07-13 2004-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment compositions comprising therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
AU5728999A (en) 1998-07-28 2000-02-21 Micromet Ag Heterominibodies
KR101023367B1 (ko) 1998-08-11 2011-03-18 바이오겐 아이덱 인크. Ｂ-세포 림프종을 치료하기 위한 항-ｃｄ２０ 항체를 포함하는 약제
WO2000011149A1 (en) 1998-08-24 2000-03-02 Uab Research Foundation Methods of producing high titer recombinant adeno-associated virus
US6472179B2 (en) 1998-09-25 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Receptor based antagonists and methods of making and using
US6224866B1 (en) 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
WO2000023573A2 (en) 1998-10-20 2000-04-27 City Of Hope Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
US6197294B1 (en) 1998-10-26 2001-03-06 Neurotech S.A. Cell surface molecule-induced macrophage activation
WO2000027885A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel chimeric polypeptide
BR9915149A (pt) 1998-11-09 2001-08-07 Idec Pharma Corp Tratamento com anticorpo anti-cd20 quimérico de pacientes recebendo transplantes de bmt ou de pbsc
KR20010103655A (ko) 1998-11-09 2001-11-23 케네쓰 제이. 울코트 키메라 항-ｃｄ２０항체를 이용한 순환성 종양세포와관련된 혈액학적 악성종양의 치료법
US6380371B1 (en) 1998-12-10 2002-04-30 The Regents Of The University Of California Endoglycan: a novel protein having selectin ligand and chemokine presentation activity
US6897044B1 (en) 1999-01-28 2005-05-24 Biogen Idec, Inc. Production of tetravalent antibodies
WO2000044777A1 (en) 1999-01-29 2000-08-03 Imclone Systems Incorporated Antibodies specific to kdr and uses thereof
EP1035172A3 (en) 1999-03-12 2002-11-27 Fuji Photo Film Co., Ltd. Azomethine compound and oily magenta ink
US6383753B1 (en) 1999-03-31 2002-05-07 Regents Of The University Of Michigan Yeast mammalian regulators of cell proliferation
US6385512B1 (en) * 1999-04-16 2002-05-07 Galaxy Development Llc System and method of a ballistic capture transfer to L4, L5
WO2000064954A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Vanderbilt University Polymeric encapsulation system promoting angiogenesis
GB9909925D0 (en) * 1999-04-29 1999-06-30 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising anthracycline derivatives
HK1043312B (en) 1999-05-07 2006-07-28 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
DE60035871T2 (de) 1999-05-19 2008-06-05 Merck Patent Gmbh Expression und export von interferon-alpha proteinen als fc fusionsproteine
EP1194167B1 (en) * 1999-06-09 2009-08-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target b-cells
ITMI991299A1 (it) 1999-06-11 2000-12-11 Consiglio Nazionale Ricerche Uso di anticorpi contro antigeni di superficie per il trattamento della malattia trapianto contro ospite
US6380382B1 (en) 1999-06-30 2002-04-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Gene encoding a protein having diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses
DE19930748C2 (de) 1999-07-02 2001-05-17 Infineon Technologies Ag Verfahren zur Herstellung von EEPROM- und DRAM-Grabenspeicherzellbereichen auf einem Chip
HUP0202238A3 (en) 1999-07-12 2004-05-28 Idec Pharmaceuticals Inc San D Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to cd20
IL147765A0 (en) 1999-07-29 2002-08-14 Medarex Inc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO HER2/neu
DE60031279T2 (de) 1999-07-29 2007-05-16 Medarex, Inc. Humane monoklonale antikörper gegen prostata spezifisches membranantigen
EP1212366B1 (en) 1999-07-30 2007-09-12 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-fc receptor binding agents
US6451284B1 (en) 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
CN101259270A (zh) 1999-08-11 2008-09-10 拜奥根Idec公司 用抗cd20抗体治疗累及骨髓的非霍奇金淋巴瘤患者
WO2001013945A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Biocrystal Ltd. Methods and compositions for immunotherapy of b cell involvement in promotion of a disease condition comprising multiple sclerosis
ES2219388T3 (es) 1999-08-24 2004-12-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epi-rapalogos.
WO2001034194A1 (en) 1999-11-08 2001-05-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of b cell malignancies using anti-cd40l antibodies in combination with anti-cd20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
US20020028178A1 (en) 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
US20020006404A1 (en) 1999-11-08 2002-01-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
US6380362B1 (en) 1999-12-23 2002-04-30 Genesis Research & Development Corporation Ltd. Polynucleotides, polypeptides expressed by the polynucleotides and methods for their use
BR0107939A (pt) 2000-02-25 2003-01-28 Health Researc Inc Processos para medir um analito no corpo de um indivìduo, para extrair fluido extracelular através da pele de um indivìduo e para detectar a presença de um analito no corpo de um indivìduo
AU2001247737A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma using a combination of an antibodyto cd20 and interleuking-2
KR20020091170A (ko) * 2000-03-31 2002-12-05 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 Ｂ 세포 림프종의 치료를 위한 항-사이토카인 항체 또는길항제 및 항-ｃｄ２０의 조합된 사용
ES2637801T3 (es) 2000-04-11 2017-10-17 Genentech, Inc. Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos
MXPA02010618A (es) * 2000-04-25 2004-05-05 Icos Corp Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta.
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP1939203B1 (en) 2000-04-25 2014-11-19 ICOS Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta isoform
EP1286692A4 (en) 2000-04-25 2004-11-17 Idec Pharma Corp INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
AU2001261383B2 (en) 2000-05-08 2004-10-21 Celldex Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to dendritic cells
US7560534B2 (en) 2000-05-08 2009-07-14 Celldex Research Corporation Molecular conjugates comprising human monoclonal antibodies to dendritic cells
JP2004511430A (ja) 2000-05-24 2004-04-15 イムクローン　システムズ　インコーポレイティド 二重特異性免疫グロブリン様抗原結合蛋白および製造方法
EP1299128A2 (en) * 2000-06-20 2003-04-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
WO2001097843A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 University Of Iowa Research Foundation Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer
CN101525384A (zh) 2000-06-29 2009-09-09 艾博特公司 双特异性抗体及其制备方法和用途
AU6461201A (en) 2000-07-12 2002-01-21 Idec Pharma Corp Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
WO2002008773A2 (en) 2000-07-19 2002-01-31 Orbotech Ltd. Apparatus and method for electrical testing of electrical circuits
US20020025317A1 (en) 2000-07-20 2002-02-28 Schering Ag Bispecific monoclonal antibodies to IL-12 and IL-18
WO2002014371A1 (de) 2000-08-11 2002-02-21 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Fv-konstrukte mit beeinflussbarer affinität zu einer zu bindenden substanz
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US20020128448A1 (en) * 2000-10-20 2002-09-12 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant IgG3 Rituxan and therapeutic use thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
CA2433877C (en) 2001-01-17 2014-11-18 Aptevo Research And Development Llc Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
EP1373321A2 (en) 2001-01-29 2004-01-02 Idec Pharmaceuticals Corporation Modified antibodies and methods of use
WO2002096948A2 (en) 2001-01-29 2002-12-05 Idec Pharmaceuticals Corporation Engineered tetravalent antibodies and methods of use
RU2306952C2 (ru) * 2001-01-31 2007-09-27 Байоджен Айдек Инк. Лечение в-клеточных злокачественных опухолей с использованием комбинации применений, связанных с антителами, уменьшающими количество b-клеток, и с иммуномодулирующими антителами
CN1312181C (zh) 2001-02-12 2007-04-25 米德列斯公司 抗Fcα受体(CD89)的人单克隆抗体
KR100900176B1 (ko) * 2001-03-07 2009-06-02 메르크 파텐트 게엠베하 하이브리드 이소타입 항체 부분구조를 포함하는 단백질을위한 발현 기술
WO2002072141A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 William Herman Targeted ligands
EP1383532B1 (en) 2001-04-02 2011-05-04 Genentech, Inc. Combination therapy
JP2005500018A (ja) 2001-04-02 2005-01-06 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション ＧｎＴＩＩＩと同時発現する組換え抗体
US20040058445A1 (en) * 2001-04-26 2004-03-25 Ledbetter Jeffrey Alan Activation of tumor-reactive lymphocytes via antibodies or genes recognizing CD3 or 4-1BB
UA78706C2 (en) 2001-06-01 2007-04-25 Wyeth Corp Combination of rapamycin derivative and antitumor alkylating agent and method for treating soft tissue sarcoma and colonic cancer
JP4298498B2 (ja) 2001-06-13 2009-07-22 ゲンマブ エー／エス 上皮成長因子受容体（ｅｇｆｒ）に対するヒトモノクローナル抗体
WO2002102312A2 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Intermune, Inc. Combination therapy of gamma-interferon and b cell specific antibodies
IL166244A0 (en) 2001-07-12 2006-01-15 Jefferson Foote Super humanized antibodies
US20030026780A1 (en) 2001-07-18 2003-02-06 Hood Leroy E. Innate immunity mediated methods of treating pathological conditions
US20030064053A1 (en) 2001-08-31 2003-04-03 Shengjiang Liu Multivalent protein conjugate with multiple ligand-binding domains of receptors
DE60124912T2 (de) 2001-09-14 2007-06-14 Affimed Therapeutics Ag Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper
CA2461631A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Elusys Therapeutics, Inc. Methods and compositions for prevention, diagnosis, and treatment of cancer using bispecific molecules
JP4381140B2 (ja) 2001-10-12 2009-12-09 シェーリング コーポレイション 免疫応答を調節するための二重特異性抗体の使用
DE10156482A1 (de) 2001-11-12 2003-05-28 Gundram Jung Bispezifisches Antikörper-Molekül
DE60127143T2 (de) 2001-11-14 2007-11-15 Affimed Therapeutics Ag Bispezifische Antikörper gegen CD19 und CD16 und deren Verwendung
JP2005514030A (ja) 2001-12-26 2005-05-19 イミューノメディクス、インコーポレイテッド Ｖｈおよびｖｌドメインから多重特異性多価薬剤を製造する方法
CA2476166C (en) * 2002-02-14 2011-11-15 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
CA2478011C (en) 2002-03-01 2013-05-21 Immunomedics, Inc. Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance
US20030219436A1 (en) * 2002-03-15 2003-11-27 Ledbetter Jeffrey A. Compositions and methods to regulate an immune response using CD83 gene expressed in tumors and using soluble CD83-Ig fusion protein
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US7332580B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The University Of California Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
CA2379586A1 (en) 2002-04-10 2003-10-10 William Herman Fluid targeted ligands
ATE428778T1 (de) 2002-04-26 2009-05-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Verfahren zum screening auf agonistische antikörper
AU2003247483A1 (en) 2002-05-30 2003-12-31 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
US8034904B2 (en) 2002-06-14 2011-10-11 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
EP1517921B1 (en) 2002-06-28 2006-06-07 Domantis Limited Dual specific ligands with increased serum half-life
US7425620B2 (en) 2002-08-14 2008-09-16 Scott Koenig FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof
EP1572131B1 (en) 2002-10-08 2016-07-06 Immunomedics, Inc. Antibody therapy
CN1703243B (zh) 2002-10-10 2011-05-04 默克专利有限公司 针对erb-b1受体的药物组合物
MXPA05003884A (es) 2002-10-16 2005-10-05 Euro Celtique Sa Anticuerpos que enlazan polipeptidos ca 125/0772p a celulas asociadas y metodos de uso de los mismos.
PL216630B1 (pl) 2002-10-17 2014-04-30 Genmab As Izolowane ludzkie przeciwciało monoklonalne wiążące ludzki CD20, związane z tym przeciwciałem transfektoma, komórka gospodarza, transgeniczne zwierzę lub roślina, kompozycja, immunokoniugat, cząsteczka bispecyficzna, wektor ekspresyjny, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie medyczne, zestaw oraz przeciwciało antyidiotypowe i jego zastosowanie
ES2347241T3 (es) 2002-12-16 2010-10-27 Genentech, Inc. Variantes de inmunoglobulina y sus utilizaciones.
WO2004058171A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Protein Design Labs, Inc. Antibodies against gpr64 and uses thereof
WO2004058191A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Biogen Idec Ma Inc. Multivalent lymphotoxin beta receptor agonists and therapeutic uses thereof
DE60335024D1 (de) * 2002-12-23 2010-12-30 Bristol Myers Squibb Co Produktqualitätsverbesserung in säugerzellkulturverfahrenzur proteinproduktion
CA2414148A1 (en) 2002-12-30 2004-06-30 William Herman Targeted ligands
JP3803790B2 (ja) 2003-02-17 2006-08-02 株式会社東北テクノアーチ 新規なダイアボディ型二重特異性抗体
US8932603B2 (en) 2003-02-25 2015-01-13 Vaccibody As Modified antibody
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
US20050008649A1 (en) 2003-06-02 2005-01-13 University Of Miami Chimeric molecules and methods of use
CN1279056C (zh) 2003-06-06 2006-10-11 马菁 肿瘤相关抗原sm5－1的特异性抗体及其应用
US20050163782A1 (en) 2003-06-27 2005-07-28 Biogen Idec Ma Inc. Modified binding molecules comprising connecting peptides
US20050100543A1 (en) 2003-07-01 2005-05-12 Immunomedics, Inc. Multivalent carriers of bi-specific antibodies
US6864837B2 (en) 2003-07-18 2005-03-08 Ems Technologies, Inc. Vertical electrical downtilt antenna
US7754209B2 (en) 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
JP4948174B2 (ja) 2003-10-16 2012-06-06 マイクロメット アクツィエン ゲゼルシャフト 多重特異的脱免疫ｃｄ３−結合物質
JP2007531513A (ja) 2003-11-13 2007-11-08 ハンミ ファーム．インダストリー カンパニー リミテッド 薬物のキャリアとして有用なＩｇＧＦｃ断片およびその製造方法
KR100956913B1 (ko) 2003-12-19 2010-05-11 제넨테크, 인크. 치료제로서 유용한 일가 항체 단편
MXPA06007174A (es) 2003-12-22 2006-08-23 Novartis Ag Biomarcadores para determinar la sensibilidad de enfermedades proliferativas a inhibidores mtor.
US7235641B2 (en) 2003-12-22 2007-06-26 Micromet Ag Bispecific antibodies
WO2005077981A2 (en) 2003-12-22 2005-08-25 Xencor, Inc. Fc POLYPEPTIDES WITH NOVEL Fc LIGAND BINDING SITES
CA2550551C (en) 2004-01-16 2013-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion polypeptides capable of activating receptors
ZA200606410B (en) 2004-02-16 2007-12-27 Micromet Ag Less immunogenic binding molecules
AR047988A1 (es) 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
US8133485B2 (en) 2004-03-30 2012-03-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Bi-specific complexes for targeting cells involved in allergic-type reactions, compositions and uses thereof
US7850962B2 (en) 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
WO2006002438A2 (en) 2004-06-03 2006-01-05 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to fc gamma receptor i (cd64)
BRPI0510915A (pt) 2004-06-04 2007-11-13 Genentech Inc método para o tratamento da esclerose múltipla e artigo manufaturado
PA8635501A1 (es) 2004-06-04 2006-06-02 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del lupus
US20060008415A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Protein Design Labs, Inc. Stable liquid and lyophilized formulation of proteins
JP2008512352A (ja) 2004-07-17 2008-04-24 イムクローン システムズ インコーポレイティド 新規な四価の二重特異性抗体
EP4353819A3 (en) 2004-07-22 2024-07-17 Erasmus University Medical Center Rotterdam Binding molecules
AU2005334481A1 (en) * 2004-08-11 2007-01-25 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain fusion proteins
AU2005282700A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Heteromultimeric molecules
US7393662B2 (en) 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
ZA200702335B (en) 2004-10-05 2009-05-27 Genentech Inc Method for treating vasculitis
ATE525400T1 (de) 2004-12-01 2011-10-15 Trion Pharma Gmbh Verwendung trifunktionaler antikörper zur risikoreduzierung von gvhd in einer allogenetischen anti-tumor zelltherapie
AU2005313971B2 (en) 2004-12-08 2011-10-13 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for immunotherapy and detection of inflammatory and immune-dysregulatory disease, infectious disease, pathologic angiogenesis and cancer
FR2879204B1 (fr) 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
WO2006074399A2 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Biogen Idec Ma Inc. Multispecific binding molecules comprising connecting peptides
US8436190B2 (en) * 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
KR100616666B1 (ko) 2005-01-27 2006-08-28 삼성전기주식회사 카본나노튜브에 구아니딘기를 형성하는 방법,구아니딘기가 형성된 카본나노튜브를 기판에 부착하는방법 및 이에 따라 제조된 카본나노튜브 및 기판
DOP2006000029A (es) 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
TWI671403B (zh) 2005-03-31 2019-09-11 中外製藥股份有限公司 控制組裝之多肽的製造方法
AR053579A1 (es) 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
WO2006117782A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Quark Pharmaceuticals, Inc. Recombinant antibodies against cd55 and cd59 and uses thereof
US20060263367A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Fey Georg H Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same
US20070014720A1 (en) 2005-06-02 2007-01-18 Gadi Gazit-Bornstein Antibodies directed to CD20 and uses thereof
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
CA2616386A1 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Trubion Pharmaceuticals Inc. Single dose use of cd20-specific binding molecules
ES2460517T3 (es) 2005-07-25 2014-05-13 Emergent Product Development Seattle, Llc Reducción de células b mediante el uso de moléculas de unión específica a cd37 y de unión específica a cd20
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
MX2008008220A (es) * 2005-12-20 2009-03-04 Morphosys Ag Nueva coleccion de regiones hcdr3 y usos de las mismas.
WO2007095338A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Imclone Systems Incorporated Functional antibodies
EP2418223A3 (en) 2006-06-12 2013-01-16 Emergent Product Development Seattle, LLC Single-chain multivalent binding proteins with effector function
JP2010507394A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 トルービオン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 改良免疫糖タンパク質のための物質および方法
US7846434B2 (en) 2006-10-24 2010-12-07 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Materials and methods for improved immunoglycoproteins
CL2008000948A1 (es) * 2007-04-02 2008-10-10 Genentech Inc Uso de un antagonista de celulas b para tratar la artritis reumatoide a condicion que se observe la presencia de polimorfismo de nucleotido simple, epitope compartido o ambos en una muestra genetica del paciente.
WO2008153636A1 (en) 2007-05-04 2008-12-18 Cellsignaling Technology, Inc. Phospho-specific antibodies to p13k regulatory subunit and uses thereof
KR20100019489A (ko) 2007-05-09 2010-02-18 노파르티스 아게 Ｐｉ３ｋ 지질 키나제 억제제로서의 치환된 이미다조피리다진
KR20100021601A (ko) 2007-05-14 2010-02-25 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 단일-쇄 Ｆｃ(ＳｃＦｃ) 부분, 이를 포함하는 결합 폴리펩타이드, 및 이에 관련된 방법
WO2008152394A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
EP2158207B1 (en) 2007-06-12 2011-05-25 F. Hoffmann-La Roche AG Thiazoliopyrimidines and their use as inhibitors of phosphatidylinositol-3 kinase
WO2008152387A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline derivatives as pi3 kinase inhibitors
CA2691819A1 (en) * 2007-07-06 2009-02-19 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding peptides having a c-terminally disposed specific binding domain
PE20140196A1 (es) 2007-08-09 2014-03-19 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-cd37
CA2699202C (en) 2007-09-12 2016-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
WO2009039140A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyridopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors
JP5736171B2 (ja) 2007-09-24 2015-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド チアゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
SI2193133T1 (sl) 2007-09-27 2015-12-31 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazolotiadiazoli za uporabo kot zaviralci protein-kinaze
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
WO2009045174A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
CN104119336B (zh) 2007-10-05 2016-08-24 维拉斯通股份有限公司 嘧啶取代的嘌呤衍生物
CN101883774A (zh) 2007-10-16 2010-11-10 惠氏有限责任公司 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途
EP2211615A4 (en) 2007-10-22 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc PYRIDOSULFONAMIDE DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS
GB0721095D0 (en) 2007-10-26 2007-12-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
ES2537624T3 (es) 2007-10-26 2015-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados purina útiles como inhibidores de la quinasa PI3
WO2009058361A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Dynavax Technologies Corp. Inhibition of type i ifn production
WO2009059030A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Burnham Institute For Medical Research Pyrazole derivatives as kinase inhibitors
NZ585460A (en) 2007-11-13 2013-02-22 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2009066084A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
SG186040A1 (en) 2007-11-27 2012-12-28 Cellzome Ltd Amino triazoles as pi3k inhibitors
WO2009070524A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Wyeth Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compounds and their use as pi3 kinase and mtor kinase inhibitors
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
PT2132228E (pt) 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
EP2358390A1 (en) 2008-11-13 2011-08-24 Emergent Product Development Seattle, LLC Cd37 immunotherapeutic combination therapies and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20110619T1 (hr) 2011-09-30
NZ621443A (en) 2015-09-25
EP2132228B1 (en) 2011-06-22
KR20110013391A (ko) 2011-02-09
US9101609B2 (en) 2015-08-11
CA2719924C (en) 2017-10-03
RU2531754C2 (ru) 2014-10-27
CY1111796T1 (el) 2015-10-07
RS51975B (sr) 2012-02-29
PT2132228E (pt) 2011-10-11
SI2132228T1 (sl) 2011-10-28
CN105198997A (zh) 2015-12-30
CN102099377A (zh) 2011-06-15
CA2719924A1 (en) 2009-10-15
MX340204B (es) 2016-06-30
AU2013205296A1 (en) 2013-06-06
SG189772A1 (en) 2013-05-31
NZ603059A (en) 2014-07-25
ATE513856T1 (de) 2011-07-15
RU2010145917A (ru) 2012-05-20
NZ588671A (en) 2012-11-30
HK1137767A1 (en) 2010-08-06
DK2132228T3 (da) 2011-10-10
US20130195850A1 (en) 2013-08-01
US20110171208A1 (en) 2011-07-14
IL208566A0 (en) 2010-12-30
US20140086903A1 (en) 2014-03-27
BRPI0911377A2 (pt) 2015-12-29
AU2016202696A1 (en) 2016-05-26
EP2132228A1 (en) 2009-12-16
ES2368700T3 (es) 2011-11-21
EP2365003A1 (en) 2011-09-14
US8333966B2 (en) 2012-12-18
ZA201007570B (en) 2012-03-28
WO2009126944A1 (en) 2009-10-15
PL2132228T3 (pl) 2012-01-31
RU2014133363A (ru) 2016-03-10
AU2009234277A1 (en) 2009-10-15
US20090274692A1 (en) 2009-11-05
AU2009234277B2 (en) 2014-12-04
BRPI0911377A8 (pt) 2017-12-05
JP2011516084A (ja) 2011-05-26
JP2015083613A (ja) 2015-04-30
MX2010011057A (es) 2010-11-12
IL208566B (en) 2018-04-30
CN105198997B (zh) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6013733B2 (ja) Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ
JP5740076B2 (ja) Ｃｄ３７特異的及びｃｄ２０特異的結合分子を用いたｂ細胞の減少
US20080279850A1 (en) B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
JP2009502936A (ja) Ｃｄ２０特異的結合分子の単一投与量
CN101842389A (zh) 抗cd20治疗组合物和方法
MX2011004985A (es) Terapias de combinacion inmunoterapeutica de cd37 y usos de las mismas.
WO2015116729A2 (en) Anti-cd37 antibody and anti-cd20 antibody combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
HK1160870A (en) Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
HK1137767B (en) Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
HK1155761B (en) B-cell reduction using cd37-specific and cd20-specific binding molecules
HK1148758A (en) Anti-cd20 therapeutic compositions and methods
HK1156499A (en) B-cell reduction using cd37-specific and cd20-specific binding molecules

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20110927

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120410

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120410

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131220

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20141002

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20150202

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20150225

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20150417

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160506

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160608

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160708

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160808

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160923

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6013733

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250