KR20100019489A - Ｐｉ３ｋ 지질 키나제 억제제로서의 치환된 이미다조피리다진 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 및 이러한 화합물과 관련된 본 발명의 다른 실시양태에 관한 것이다. 상기 화합물은, 예를 들어 단백질 키나제, 예컨대 특히 PI3 키나제를 억제하는 그의 능력의 관점에서 동물체 또는 인체의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
PI3 키나제 억제제, 증식성 질환, 염증성 질환
Description
본 발명은 신규한 3-헤테로시클릴-6-아릴-치환된 2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진, 그의 제조 방법, 인체 또는 동물체의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식, 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애, 또는 증식성 질환, 예컨대 종양 질환 (고형 또는 액상일 수 있음), 특히 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족의 키나제, 특히 지질 키나제 및/또는 PI3 키나제 (PI3K) 및/또는 mTOR 및/또는 DNA 단백질 키나제 및/또는 ATM 및/또는 ATR 및/또는 hSMG-1 활성의 억제에 반응하는 언급된 질환 중 하나 이상의 치료 (이 용어는 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함함)를 위한 상기 화합물 - 단독으로 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과의 조합으로 - 의 용도; 동물, 특히 인간에서 상기 질환의 치료 방법, 및 동물, 특히 인간에서의 상기 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 상기 화합물 - 단독으로 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과의 조합으로 - 의 용도에 관한 것이다.
3-헤테로시클릴-6-아릴-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진은 바람직하게는 하기 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 염이다.
식 중,
R1은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R2는 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이다.
달리 명시되지 않는 한, 상기 및 하기에서 사용된 일반적인 용어는 바람직하게는 본 개시내용 문맥 내에서 하기의 의미를 가지며, 보다 일반적인 용어가 어디서 사용되든지 서로 독립적으로 보다 구체적인 정의에 의해 대체되거나 유지될 수 있으며, 이로써 본 발명의 보다 바람직한 실시양태를 정의한다.
접두어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 최대 7개, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내며, 해당 라디칼은 선형이거나 또는 단일 또는 다중 분지된 분지형이다.
저급 알킬 (또는 C1-C7-알킬)은 바람직하게는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이며; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸 (예컨대, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸), 프로필 (예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 에틸, 또는 바람직하게는 메틸이다.
본 개시내용에서 (예를 들어, 실시예에서) 주어진 중심 2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 고리계에서의 치환기의 위치 넘버링은 상기 화학식 I에서 작은 숫자 2, 3 및 6으로 나타낸다.
할로겐, 할로게노 (또는 할로)는, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
치환 또는 비치환된 알킬에서, 알킬은 바람직하게는 20개 이하, 보다 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 가지며 (알킬옥시에서도 동일함), 특히 C1-C7-알킬이고; 선형이거나 또는 1회 이상 분지되고; 아릴에 대해 하기 언급된 치환기, 특히 할로 또는 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 (임의의 위치에서, 예를 들어 말단 위치에서) 치환 또는 비치환된다.
일치환 또는 이치환된 아미노는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 하기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 아실 (예를 들어, 바람직하게는 하나의 아실만으로), 예컨대 C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시카르보닐, 페닐- 및/또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐로 치환된 아미노이고; 바람직한 것은 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 히드록실-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬옥시카르보닐, 페닐- 및/또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-아미노이다.
일치환 또는 이치환된 카르바모일은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 하기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 시클로알킬로 치환된 카르바모일이고; 바람직한 것은 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 히드록실-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 및/또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C7-알킬)-카르바모일이다.
치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (또한 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴-카르보닐 (헤테로시클릴-C(=O)-))에서, 바람직하게는 헤테로시클릴은, 불포화 (= 고리(들)에 가능한 최대 갯수의 공액 이중 결합을 포함함, 예를 들어 헤테로시클릴은 헤테로아릴임), 포화 또는 부분 포화되고, 바람직하게는 모노시클릭 고리이거나 또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리인 헤테로시클릭 라디칼이고; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 4 내지 10개, 가장 특히 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 결합 고리는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고; 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 치환된 아릴에 대해 하기 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되고; 여기서 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐 (= 티오페닐), 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 피롤로-피리미디닐, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어, 1-)일, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일, 피롤로-피리디닐, 예를 들어 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일 (5-아자-인돌-1-일을 의미함), 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크릴디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릴 라디칼이고, 이들 라디칼 각각은 치환된 아릴에 대해 상기 언급된 것들 및 옥소, 특히 C1-C7-알킬 (히드록실, C1-C7-알콕시, 할로 (예를 들어, 트리플루오로메틸에서) 또는 시아노-C1-C7-알킬 (예를 들어, 히드록시-C1-C7-알킬, 예컨대 히드 록시메틸)로 치환 또는 비치환됨) 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 (예컨대, 메톡시메틸), 아미노- 또는 C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록실, (특히, C1-C7-)알콕시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, 히드록실-C1-C7-알킬 및/또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노, C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알콕시카르보닐-아미노, 벤조일아미노, 아미노벤조일아미노, C1-C7-알콕시카르보닐아미노, (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알콕시카르보닐아미노, 카르바모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 특히 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노카르보닐, [헤테로시클릴 (특히, 피라졸릴, 예컨대 피라졸로, 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 피리디닐, 예컨대 피리딘-(2-, 3- 또는 4-)일, 피페리디닐, 예컨대 피페리딘-1-일, 옥소피페리디닐, 예컨대 2-옥소피페리딘-1-일, 피페라지닐, 예컨대 피페라진-1-일, 트리아졸릴, 예컨대 1,2,4-트리아졸-1-일, 티아졸릴, 모르폴리닐, 예컨대 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 예컨대 티오모르폴리노, S-옥소티오모르폴리닐, 예컨대 S-옥소티오모르폴리노, 벤즈이미다졸 (특히, -1-)일, 피롤로-피리미디닐, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어, 1-)일 또는 1H,4H,5H-트리히드로-피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일) {여기서, 헤테로시클릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 할로페닐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 니트 로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐에 결합됨) (특히, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐, 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오-모르폴리노카르보닐), C1-C7-알칸술포닐 (예컨대, 메탄술포닐, 술파모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일), 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨}]-아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, N-[N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬]-아미노-카르보닐, 모노- 또는 디-[C1-C7-알콕시, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-5-일), 히드록실-C1-C7-알킬아미노 및/또는 N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노]-치환된 페닐-아미노카르보닐, 헤테로시클릴 (특히, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로-피리미디닐 또는 1H,4H,5H-트리히드로-피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (5-아자-3,4,5,6-테트라히드로인다졸-1-일을 의미함) (이들은 고리 탄소 원자 또는 바람직하게는 고리 질소를 통해서 결합되고, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 할로페닐, 히드록시, C1-C7- 알콕시, 할로, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐에 결합됨) (특히, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐, 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오-모르폴리노카르보닐), C1-C7-알카노일, 치환 또는 비치환된 벤조일 (여기서, 치환기는 바람직하게는 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), C1-C7-알칸술포닐, 치환 또는 비치환된 벤젠술포닐 (여기서, 치환기는 바람직하게는 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), 술파모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 및/또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서 추가로 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (특히, R1이 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴 치환기는 바람직하게는 결합한 아미노카르보닐기에 대해 메타 또는 파라 위치에 존재함)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환된다.
N-원자를 통해 결합된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는, 1개 이상의 질소 원자 (이는 바람직하게는 추가의 양성자화 또는 N-옥시드-형성 없이 하전되지 않음)를 함유하고, 이를 통해 각각의 잔기가 분자의 나머지에 결합하는 상기 단락에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 특히 존재하는 고리 NH로부터 수소를 제거함으로써 잔기가 형성되는 헤테로시클릭 화합물에서 상기 단락에 언급된 특정 헤테로시클릴 잔기 중 하나이다.
N-일치환된 또는 N,N-이치환된 술파모일은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬 또는 하기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 시클로알킬로 치환된 술파모일이고; 바람직한 것은 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 히드록실-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 및/또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C7-알킬)-술파모일이다.
치환 또는 비치환된 시클로알킬은 바람직하게는, 3 내지 18개, 보다 바람직하게는 3 내지 10개, 가장 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖고, 치환된 아릴에 대해 하기 기재된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되는 시클로알킬이다.
치환 또는 비치환된 아릴에서, 아릴은 바람직하게는 6 내지 18개의 탄소 원 자를 가지며, 고리에 공액 이중 결합을 갖는 모노-, 디- 또는 폴리시클릭 (바람직하게는, 트리시클릭 이하, 보다 바람직하게는 바이시클릭 이하) 불포화 카르보시클릭 잔기, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이다. 나프틸 및 바람직하게는 페닐이 특히 바람직하다. 아릴은 비치환되거나, 또는 (치환된 아릴의 경우에) C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸; C2-C7-알케닐; C2-C7-알키닐; C6-C18-아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); [피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨), 예를 들어 피롤리디노-C1-C7-알킬, 2-옥소피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬; [피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 C1-C7-알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸), 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시 (예컨대, 메톡시), 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)로 치환 또는 비치환됨); [피롤리딘 (특히, 피롤리디노), 피페리딘 (특히, 피페리디노), 피페라진 (특히, 피페라지노), 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸릴 또는 티아졸]-카르보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥 사졸 또는 피리다진은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 히드록시-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬; 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬; 모노- 또는 디-[C6-C18-아릴]-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); (나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미 노-C1-C7-알킬; C1-C7-알카노일-아미노-C1-C7-알킬; 카르복시-C1-C7-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 시아노-C1-C7-알킬; 할로, 특히 플루오로 (바람직함), 클로로 (바람직함) 또는 브로모; 히드록시; C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 (이들 각각은 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 및/또는 시클릭 에테르 라디칼, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐, 특히 옥세탄-2-일 또는 옥세탄-3-일로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 각각의 시클릭 에테르 라디칼은 상기 C1-C7-알콕시기에 부착된 동일한 탄소에서 (즉, 3-위치에서 치환된 옥세탄-3-일의 경우, 예를 들어 옥세탄-3-디일 라디칼을 형성함) 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-카르복 스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C3-C7-시클로알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 시클로프로필카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-할로-알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 트리플루오로메틸카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸옥시카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, tert-부틸옥시카르보닐아미노 등) (여기서, 상기 N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼의 알킬기는 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 (예를 들어, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼이 메톡시카르보닐아미노이고, 그의 메틸기가 페닐인 아릴로 치환된 경우 벤질옥시카르보닐아미노가 제공됨), 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨), 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환 또는 비치환됨); C6-C18-아릴-C1-C7-알콕시 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레 닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트락세닐이고, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, C1-C7-알콕시, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); 히드록시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시; N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C1-C7-알콕시; C6-C14-아릴카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시 또는 C6-C14-아로일-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨); N-비치환된-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일-C1-C7-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시; [피롤릴, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 이미다졸릴 (특히, 이미다졸로), 이미다졸리디닐 (특히, 이미다졸리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 (특히, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (특히, 티오모르폴리노), S-옥소티오모르폴리닐 (특히, S-옥소티오모르폴리노) 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐 (특히, S,S-디옥소티오모르폴리노)]-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); [피롤릴, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 이미다졸릴 (특히, 이미다졸로), 이미다졸리디닐 (특히, 이미다졸리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 (특히, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (특히, 티오모르폴리노), S-옥소티오-모르폴리닐 (특히, S-옥소티오모르폴리노) 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐 (특히, S,S-디옥소티오모르폴리노)]-옥시-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); C3-C8-시클 로알콕시; 피리딘카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-NH-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 피리디닐아미노카르보닐아미노-C1-C7-알콕시; C1-C7-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; 아미노; 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 및/또는 히드록실-C1-C7-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노; C1-C7-알카노일아미노; 비치환되거나, 또는 아미노-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬)아미노-치환된 벤조일- 또는 나프토일아미노; C1-C7-알콕시카르보닐아미노; (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알콕시카르보닐아미노; C1-C7-알킬술포닐아미노; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐-아미노; C1-C7-알카노일; 치환 또는 비치환된 벤조일 (여기서, 치환기는 바람직하게는 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기임); C1-C7-알킬티오; 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오; C1-C7-알칸-술 포닐; C3-C8-시클로알킬-술포닐; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-티오; 페닐- 또는 나프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오; C1-C7-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프탈릴티오; C1-C7-알카노일; C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일; 카르복실 (-COOH); C1-C7-알콕시-카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐; C1-C10-, 특히 C1-C4-알킬렌디옥시, 예컨대 메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-[C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노)-C1-C7-알킬, 피페리디닐 (특히, 피페리디노)-C1-C7-알킬, 피페라지닐- 또는 N-(C1-C7-알킬)피페라지닐 (특히, 피페라지노 또는 4-C1-C7-알킬피페라지노)-C1-C7-알킬, 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 (이들 각각은 C1-C7-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C1-C7-알킬아미노, 히드록실-C1-C7-알킬, 아미노, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노로 치환 또는 비치환됨), C3-C8-시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및/또는 피리다지닐]-아미노-카르보닐, 예컨대 N- 모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐; N-C1-C7-알콕시-C1- C7-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐모르폴린-4-카르보닐; 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디닐-C1-C7-알킬-카르보닐; 시아노; C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C1-C7-알킬술포닐 (= C1-C7-알칸-술포닐); 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환 또는 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-[C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬-, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노)-C1-C7-알킬, 피페리디닐 (특히, 피페리디노)-C1-C7-알킬, 피페라지닐 (특히, 피페라지노)-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬피페라지닐 (특히, 4-C1-C7-알킬피페라지노)-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐 (C1-C7-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C1-C7-알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및/또는 티아졸릴]-아미노술포닐; 피라졸릴; 피라졸리디닐; 피롤릴; 피리디닐 (C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일; 옥소-피롤리디닐, 예컨대 2-옥소-피롤리딘-1-일; 피페리디닐; 옥소-피페리디닐, 예컨대 2-옥소피페리딘-1-일; 모르폴리닐, 예컨대 모르폴리노; 티오모르폴리닐, 예컨대 티오모르폴리노; S-옥소-티오모르폴리닐, 예컨대 S-옥소-티오모르폴리노; S,S-디옥소티오모르폴리닐, 예컨대 S,S-디옥소-티오모르폴리노; 피페라지닐; N-C1-C7-알킬-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 옥사졸릴; 티아졸릴; 트리아졸릴, 예를 들어 1,2,4-트리아졸-1-일; 카르바모일-트리아졸릴, 예를 들어 카르바모일-1,2,4-트리아졸-1-일, 예컨대 3-카르바모일-1,2,4-트리아졸-1-일; 피라졸릴, 예컨대 피라졸-1-일; 할로-C1-C7-알킬-피라졸릴, 예컨대 3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일; 할로페닐-피라졸릴, 예컨대 3-(할로페닐)-피라졸-1-일, 예를 들어 3-(4-클로로페닐)-피라졸-1-일; 피리미딘-(2-, 4- 또는 5-)일; 벤즈이미다졸 (특히, -1-)일; (예를 들어, 5-)C1-C7-알콕시-치환된 벤즈 이미다졸 (특히, -1-)일; 피롤로-피리미디닐, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어, 1-)일; C1-C7-알킬-치환된 피롤로-피리미디닐, 예를 들어 2-C1-C7-알킬-피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어 1-)일 (2-C1-C7-알킬-5,7-디아자-인돌-1-일을 의미함); 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (5-아자-3,4,5,6-테트라히드로-인다졸-1-일을 의미함) (C1-C7-알킬 (예를 들어, 메틸, 특히 5-위치에서) 및 할로-C1-C7-알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 특히 3-위치에서)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 니트로, 및/또는 추가로 C3-C8-시클로알킬, 페닐 또는 나프틸 (이들 각각은 할로, C1-C7-알콕시, C1-C7-알칸술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 2개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨); 테트라졸릴, 예를 들어 테트라졸-5-일; 인돌-(예를 들어, 5-)일; 인다졸릴, 예를 들어 인다졸-5-일; (예를 들어, 3-)C1-C7-알킬-인다졸-(예를 들어, 5-)일; 및 피롤로-피리디닐, 예를 들어 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일 (5-아자-인돌-1-일을 의미함)로 이루어진 군으로부터 바람직하게 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 특히 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 상기 기재된 바와 같이, 보다 바람직하게는 상술한 치환기로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환된다.
치환된 페닐 또는 치환된 나프틸 (특히, R2로서)은 특히 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 치환된 아릴에 대해 언급된 치환기의 군, 특히 C1-C7-알킬, 페닐 (히드록시 및 C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 잔기로 치환 또는 비치환됨), 할로, 특히 플루오로, 히드록시, C1-C7-알콕시 (매우 바람직함), 특히 메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 특히 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2- 또는 3-메톡시프로폭시, 2- 또는 3-에톡시프로폭시 또는 2- 또는 3-프로폭시프로폭시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 예컨대 2-(2-메톡시에톡시 또는 2-에톡시에톡시)-에톡시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시, 예를 들어 2-디메틸- 또는 2-디에틸-아미노-에톡시 또는 2- 또는 3-디메틸- 또는 2- 또는 3-디에틸-아미노-프로폭시, C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시 또는 C6-C14-아로일-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C7-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피롤릴-C1-C7-알콕시, 피롤리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 피롤리디닐 -C1-C7-알콕시, 이미다졸릴-C1-C7-알콕시, 이미다졸리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 이미다졸리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 피페리디닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 피페리디노-C1-C7-알콕시, 피페라지닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피페라지닐은 C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, S-옥소-티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 S-옥소티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, S,S-디옥소티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 S,S-디옥소티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, 피페라지닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 피페라지노-C1-C7-알콕시, N'-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알콕시, C3-C8-시클로알콕시, 피리딘카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-NH-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 상기와 같이 정의되고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며, 각 경우에 C1-C7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C7-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피리디닐아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, C1-C7-알칸-술포닐, 예를 들어 메탄- 또는 에탄술포닐, C3-C8-시클로알킬-술포닐, 니트로 및 시아노 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 (특히, 메타- 및/또는 파라-위치에서) 치환된다.
바람직하게는, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸 R2는 p-위치에서 1개 이상의 치환기 (특히, 상기 마지막 단락에서 정의된 바와 같음) 및 메타-위치에서 메톡시를 갖는다.
일반적으로, R1의 경우에 치환된 헤테로시클릴 R1의 치환기는 6원 사이클의 경우 오르토-, 또는 바람직하게는 메타- 또는 파라-위치에 존재할 수 있거나, 또는 일반적으로 분자의 나머지에 결합하는 원자에 대해 2 위치, 바람직하게는 3 또는 4 위치로 표현될 수 있다.
화학식 I의 화합물 각각의 N-옥시드 유도체 또는 제약상 허용가능한 염이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 질소-함유 헤테로시클릭 (예를 들어, 헤테로아릴)의 질소 고리 원자는 적합한 산화제, 예를 들어 퍼옥시드, 예컨대 m-클로로-퍼벤조산 또는 과산화수소의 존재하에 N-옥시드를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급되는 모든 경우, 이는 또한 추가로, 명백하게 언급되지 않는 한, 상기 화합물의 하나 이상의 N-옥시드를 (상기 화합물대신 또는 추가로) 포함하는 것으로 의도된다.
특히, 용어 "그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염"은, 화학식 I의 화합물이 그 자체로 존재하거나, 또는 그의 N-옥시드와의 혼합물로 또는 본질상 순수한 N-옥시드로서, 화학식 I의 화합물 또는 N-옥시드의 용매 화물로서, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 염으로서, 또는 상기 염 및/또는 N-옥시드의 용매화물로서 (이들 각각의 형태는 본질상 순수한 형태로 또는 하나 이상의 다른 형태와의 혼합물로서) 존재할 수 있음을 의미한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 적합한 관능기를 부가함으로써 변형되어 선택적인 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 이러한 종류의 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 시스템 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계, 고환)으로의 침투를 증가시키는 것, 생체이용률을 증가시키는 것, 용해도를 증가시켜 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 주입)를 가능하게 하는 것, 대사를 변경시키는 것 및/또는 분비율을 변경시키는 것을 포함한다. 이러한 유형의 변형의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 에스테르화, 피발로일옥시 또는 지방산 치환기를 사용한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리에서 헤테로원자 치환을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 (특히, 제약상 허용가능한) 염이 언급되는 모든 경우, 이는 상기 변형된 형태를 포함하지만, 바람직하게는 화학식 I의 분자, 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 (특히, 제약상 허용가능한) 염 자체를 의미한다.
유리 형태의 화학식 I의 신규 화합물과 그의 염 형태 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 중간체로 사용될 수 있는 염 포함)의 화합물 사이의 밀접한 관련성의 측면에서, 상기 및 하기에서의 화학식 I의 화합물 또는 화합물들에 대한 임의의 언급은 편의상 및 적절하게 하나 이상의 염 및 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물도 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용매화물은 결정 구조에 포함된 용매 분자를 갖는 화학식 I의 (적어도 일부) 결정질 화합물 또는 결정질 형태의 그의 염을 의미하고, 여기서 용어 용매화물은 수화물 (물 분자를 포함한 결정) 및/또는 하나 이상의 다른 용매를 갖는 임의의 다른 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 용매화물을 포함한다.
염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터의 산 부가염, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염으로서 형성되고, 특히 제약상 허용가능한 염이다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산 (예컨대, 글루탐산 또는 아스파르트산), 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄-술폰산 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2- 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이다.
단리 또는 정제 목적을 위해서는 제약상 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도를 위해서는 제약상 허용가능한 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태에서 적용가능함 ), 따라서 이러한 화합물이 바람직하다.
R1이, 불포화, 부분 포화 또는 포화, 바람직하게는 불포화되고, 4 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 그 중 1 내지 3개는 질소인 헤테로시클릴, 특히 피리디닐, 보다 특히 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일, 피리미디닐, 피라지닐, 특히 피라진-2-일, 피리다지닐, 피라졸릴, 특히 피라졸-3-일, 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각 (헤테로시클릴 포함)이 상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 특히 C1-C7-알킬 (히드록실, 할로, 예를 들어 트리플루오로메틸에서, 또는 시아노-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 할로, 히드록실, 알킬옥시, 특히 C1-C7-알콕시, 보다 특히 메톡시, 아미노, 일치환된- 또는 이치환된 아미노, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노, 특히 N-메틸아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알콕시카르보닐-아미노, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐-아미노, 카르바모일, 일치환된- 또는 이치환된 카르바모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 C3-C8-시클로알킬)-카르바모일, 헤테로시클릴 (특히, 피라졸릴, 예컨대 피라졸로, 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 피리디닐, 예컨대 피리딘-(2-, 3- 또는 4-)일, 피페리디닐, 예컨대 피페리딘-1-일, 옥소피페리디닐, 예컨대 2-옥소피페리딘-1-일, 피페라지닐, 예컨대 피페라진-1-일, 트리아졸릴, 예컨대 1,2,4-트리아졸-1-일, 모르폴리닐, 예컨대 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 예컨대 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리닐, 예컨대 S-옥소티오모르폴리 노, 벤즈이미다졸(특히, -1-)일, 피롤로-피리미디닐, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어 1-)-일, 또는 1H,4H,5H-트리히드로-피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (5-아자-3,4,5,6-테트라-히드로-인다졸-1-일을 의미함)) (이는 고리 탄소 원자 또는 바람직하게는 고리 질소를 통해 부착되고, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 할로페닐, 예컨대 4-클로로페닐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 헤테로시클릴-카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐에 결합됨) (특히, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐, 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오-모르폴리노카르보닐), C1-C7-알칸술포닐, 예컨대 메탄-술포닐, 술파모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨)로 이루어진 군, 및/또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서 추가로 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
R2가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이고, 여기서 페닐 또는 나프틸이 C1-C7-알킬, 페닐 (히드록시 및 C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 잔기로 치환 또는 비치환됨), 할로, 특히 플루오로, 히드록시, C1-C7-알콕시 (매우 바람직함), 특히 메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 특히 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2- 또는 3-메톡시프로폭시, 2- 또는 3-에톡시프로폭시 또는 2- 또는 3-프로폭시프로폭시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 예컨대 2-(2-메톡시에톡시 또는 2-에톡시에톡시)-에톡시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알카노일)-아미노-C1-C7-알콕시, 예를 들어 2-디메틸- 또는 2-디에틸-아미노-에톡시 또는 2- 또는 3-디메틸- 또는 2- 또는 3-디에틸-아미노-프로폭시, C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시 또는 C6-C14-아로일-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C7-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 할로, 특히 플루오로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피롤릴-C1-C7-알콕시, 피롤리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 피라졸릴-C1-C7-알콕시, 피라졸리디닐-C1-C7-알콕시, 이미다졸릴-C1-C7-알콕시, 이미다졸리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 이미다졸리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 피페리디디닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 피페리디노-C1-C7-알콕시, 피페라지닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피페라지닐은 C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, S-옥소-티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 S-옥소티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, S,S-디옥소티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, C3-C8-시클로알콕시, 헤테로시클릴카르보닐아미노-C1-C7-알콕시 (여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, O, S 및 N, 특히 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 고리 원자를 가짐), 예컨대 피리딘카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, C6-C14-아릴아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-NH-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 상기와 같이 정의되고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며, 각 경우에 C1-C7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C7-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 할로, 특히 플루오로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치 환 또는 비치환됨), 헤테로시클릴아미노카르보닐아미노-C1-C7-알콕시 (여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, O, S 및 N, 특히 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 고리 원자를 가짐), 예컨대 피리디닐아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, C1-C7-알칸-술포닐, 예를 들어 메탄- 또는 에탄술포닐, C3-C8-시클로알킬-술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 (특히, 메타- 및/또는 파라-위치에서) 치환되되; 단,
바람직하게는 페닐 R2가 메타 위치에서 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시로 치환되는 경우, 파라-위치에서 치환된 페닐 R2에 대해 상술한 치환기의 군, 보다 바람직하게는 치환기 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 히드록실, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 특히 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2- 또는 3-메톡시-프로폭시, 2- 또는 3-에톡시프로폭시 또는 2- 또는 3-프로폭시프로폭시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 예컨대 2-(2-메톡시-에톡시 또는 2-에톡시에톡시)-에톡시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시, 예를 들어 2-디메틸- 또는 2-디에틸-아미노-에톡시 또는 2- 또는 3-디메틸- 또는 2- 또는 3-디에틸-아미노-프로폭시, 피롤리디닐-C1-C7-알콕시, 옥소피롤리디닐-C1-C7-알콕시, 이미다졸리디닐-C1- C7-알콕시, 피페리디닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 피페리디노-C1-C7-알콕시, 피페라지닐-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알킬피페라지닐-C1-C7-알콕시, 모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 모르폴리노-C1-C7-알콕시, 티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, S-옥소-티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 S-옥소티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, S,S-디옥소티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 예를 들어 S,S-디옥소티오모르폴리노-C1-C7-알콕시, C3-C8-시클로알콕시, C6-C14-아릴카르보닐-아미노-C1-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시 또는 C6-C14-아로일-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C7-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피리딘-카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, C6-C14-아릴아미노-카르보닐-아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-NH-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C7-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피리디닐아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, C1-C7-알칸-술포닐, 예를 들어 메탄- 또는 에탄술포닐, 또는 C3-C8-시클로알킬-술포닐의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 한 번 더 치환되고;
여기서, 보다 바람직한 일 실시양태에서 R2가 3,4-디메톡시페닐인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 염이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 본 발명은
R1이 피리디닐, 특히 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일, 피리미디닐, 피라지닐, 특히 피라진-2-일, 피라졸릴, 특히 피라졸-3-일, 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각이 C1-C7-알킬 (예컨대, 메틸), 할로-C1-C7-알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 히드록시, C1-C7-알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 할로 (특히, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 아미노, C1-C7-알콕시카르보닐아미노 (예컨대, tert-부톡시카르보닐아미노), 피리디닐 (특히, 피리딘-2-일) (C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모, 아미노, C1-C7-알콕시카르보닐아미노, 예컨대 tert-부톡시카르보닐아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 잔기로 치환 또는 비치환됨), 피페리디닐 (특히, 피페리디노 또는 피페리딘-4-일), 1-(C1-C7-알콕시)-피페리딘-4-일, 피페라지노, 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)- 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, (비치환되거나, 또는 시아노- 및/또는 히드록시-치환된-페닐)-술포닐 및 시아노, 바람직하게는 피리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 6-에톡시-피리딘-3-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 6-시아노-피리딘-3-일, 6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-tert-부톡시카르보닐-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 6-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 6-모르폴리노-피리딘-3-일, 6-(6-시아노피리딘-3-일)-피리딘-3-일; 피라졸-3-일, 1-(4-히드록시페닐술포닐)-피라졸-2-일, 1-(3- 또는 4-시아노페닐술포닐)-피라졸-2-일 또는 피라진-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
R2가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이고, 이들 각각이 C1-C7-알킬, 페닐 (히드록시 및 C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 잔기로 치환 또는 비치환됨), C1-C7-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 히드록시-C2-C7-알콕시, 특히 2-히드록시에톡시 또는 3-히드록시프로폭시, C1-C7-알콕시-C2-C7-알콕시, (C1-C7-알콕시-C2-C7-알콕시)-C2-C7-알콕시, 특히 2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시, 특히 2-디에틸아미노-에톡시 또는 3-디에틸아미노-프로폭시, C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, 특히 2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시 또는 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴카르보닐아미노-C1-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시 또는 C6-C14-아로일-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴 (바람직하게는 페닐 또는 나프틸임)은 C1-C7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C7-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 할로, 특히 플루오로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 특히 2-벤조일아미노-에톡시, 3-벤조일아미노프로폭시, 2-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)-에톡시, 3-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)-프로폭시, 2-(3-메톡시벤조일, 3,4-디메톡시벤조일아미노, 2,3,4-트리메톡시벤조일아미노 또는 3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)-에톡시, 3-(3-메톡시벤조일, 3,4-디메톡시벤조일아미노, 2,3,4-트리메톡시벤조일아미노 또는 3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)-프로폭시, 2-(3,4-디플루오로벤조일아미노)-에톡시, 3-(3,4-디플루오로벤조일아미노)-프로폭시, 피리딘-카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, 특히 2-(피리딘-4-카르보닐아미노)-에톡시, 2-(피리딘-3-카르보닐아미노)-에톡시, 3-(피리딘-4-카르보닐아미노)-프로폭시 또는 3-(피리딘-3-카르보닐아미노)-프로폭시, C1-C7-알킬아미노카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, 예컨대 2-tert-부틸아미노카르보닐-아미노-에톡시 또는 3-tert-부틸아미노카르보닐아미노- 프로폭시, C6-C14-아릴아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-NH-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴 (바람직하게는 페닐 또는 나프틸임)은 C1-C7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C7-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 할로, 특히 플루오로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 특히 2-페닐아미노카르보닐-아미노-에톡시, 3-페닐아미노카르보닐아미노-프로폭시, 2-(3-트리플루오로메틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,4-디플루오로페닐)-아미노카르보닐아미노-에톡시, 3-(3-트리플루오로메틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,4-디플루오로페닐)-아미노카르보닐아미노-프로폭시, 피리디닐아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, 특히 피리딘-3- 또는 피리딘-4-일아미노카르보닐-C2-C7-알콕시, 예컨대 2-[피리딘-3- 또는 피리딘-4-일]-아미노카르보닐아미노)-에톡시 또는 3-[피리딘-3- 또는 피리딘-4-일]-아미노카르보닐아미노)-프로폭시, 피롤릴-C1-C7-알콕시, 피롤리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 특히 2-(피롤리딘-1-일 또는 2-옥소피롤리딘-1-일)-에톡시 또는 3-(피롤리딘-1-일 또는 2-옥소피롤리딘-1-일)-프로폭시, 이미다졸릴-C1-C7-알콕시, 예컨대 2-이미다졸-1-일-에톡시 또는 3-이미다졸-1-일-프로폭시, 이미다졸리 디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 이미다졸리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 특히 2-모르폴리노-에톡시 또는 3-모르폴리노-프로폭시, 티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 특히 2-티오모르폴리노-에톡시 또는 3-티오모르폴리노-프로폭시, S-옥소티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피페리디닐은 C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 피페라지닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피페라지닐은 C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 특히 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시 또는 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 할로, 특히 플루오로, C1-C7-알킬술포닐 (C1-C7-알킬-S(=O)2-), 특히 메탄술포닐 (H3C-S(=O)2)-) 또는 에탄술포닐 (H3C-CH2-S(=O)2-), 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고; 여기서 R2가 보다 바람직하게는 4'-메톡시-바이페닐-4-일, 3,4-디메톡시-페닐, 4-(2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필)-3-메톡시-페닐, 4-에톡시-3-메톡시페닐, 4-[(2-메톡시에톡시)-에톡시]-3-메톡시-페닐, 4-(2-아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에톡시-3-메톡시-페닐, 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로폭시-3-메톡시-페닐, 4-(2-(디에틸아미노)-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-(3-(디에틸아미노)-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-피롤리디노-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-(3-피롤리디노-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-(2-옥 소피롤리디노)-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-(3-(2-옥소피롤리디노)-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-이미다졸리딘-1-일-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-모르폴리노-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-(3-모르폴리노-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-티오모르폴리노-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-(3-티오모르폴리노-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-[2-(4-메틸피페라지노)-에톡시]-3-메톡시-페닐, 4-[3-(4-메틸피페라지노)-프로폭시]-3-메톡시-페닐, 4-(2-벤조일아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-(3-벤조일아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-[2-((3-트리플루오로메틸벤조일, 3-메톡시벤조일, 3,4-디메톡시벤조일, 2,3,4-트리메톡시벤조일, 3,4,5-트리메톡시벤조일 또는 3,4-디플루오로벤조일)-아미노)-에톡시]-3-메톡시-페닐, 4-[3-((3-트리플루오로메틸벤조일, 3-메톡시벤조일, 3,4-디메톡시벤조일, 2,3,4-트리메톡시벤조일, 3,4,5-트리메톡시벤조일 또는 3,4-디플루오로벤조일)-아미노)-프로폭시]-3-메톡시-페닐, 4-[2-(피리딘-4-카르보닐아미노)-에톡시]-3-메톡시-페닐, 4-[3-(피리딘-4-카르보닐아미노)-프로폭시]-3-메톡시-페닐, 4-[2-(피리딘-3-카르보닐-아미노)-에톡시]-3-메톡시-페닐, 4-(3-[피리딘-3-카르보닐아미노)-프로폭시]-3-메톡시-페닐, 4-(2-페닐아미노카르보닐아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-(3-페닐아미노카르보닐-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-[2-((3-트리플루오로메틸페닐-아미노카르보닐, 3-메톡시페닐-아미노카르보닐, 3,4-디메톡시페닐-아미노카르보닐, 2,3,4-트리메톡시페닐-아미노카르보닐, 3,4,5-트리메톡시페닐-아미노카르보닐 또는 3,4-디-플루오로페닐-아미노카르보닐)-아미노)-에톡시]-3-메톡시-페닐, 4-[3-((3-트리플루오로메틸페닐-아미노카르보닐, 3-메톡시-페닐-아 미노카르보닐, 3,4-디메톡시페닐-아미노카르보닐, 2,3,4-트리메톡시페닐-아미노-카르보닐, 3,4,5-트리메톡시페닐-아미노카르보닐 또는 3,4-디플루오로페닐-아미노카르보닐)-아미노)-프로폭시]-3-메톡시-페닐, 4-[2-(피리딘-4-일아미노-카르보닐아미노)-에톡시]-3-메톡시-페닐, 4-[3-(피리딘-4-일카르보닐아미노)-프로폭시]-3-메톡시-페닐, 4-[2-(피리딘-3-일아미노카르보닐-아미노)-에톡시]-3-메톡시-페닐, 4-[3-(피리딘-3-일아미노카르보닐아미노)-프로폭시)-3-메톡시-페닐 또는 4-메탄술포닐-페닐인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 염에 관한 것이다.
또한, 청구범위에 나타낸 본 발명의 실시양태가 매우 바람직하며, 따라서 이는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 구조 화학식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타낸다. 특히, 본원에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 갖고, 이에 따라 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이러한 화합물은 광학 활성 형태, 또는 광학이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세믹 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 그의 혼합물 (라세믹 혼합물 포함)은 본 발명의 일부이다. 따라서, 본원에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 나타낸다. 게다가, 특정 구조물은 기하이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로 존재할 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타낸다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 본 화합물의 표지되지 않은 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타낸다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 점을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 들 수 있다. 다양한 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소로 표지된 화합물이 포함된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C 사용), 반응 역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 조영 기술 [예컨대, 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 중동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명은 특히 하기 실시예에서 그의 명칭으로 언급된 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 각각 화학식으로 나타낸 이성질체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
예상치 않게, 화학식 I의 화합물이 유리한 약리학적 특성을 갖고, 지질 키나제, 예컨대 PI3-키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족의 구성원 (또한 PIKK로 칭하며, DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 및 mTOR을 포함함), 예컨대 DNA 단백질-키나제의 활성을 억제하며, 상기 키나제의 활성에 의존적인 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있음이 본 발명에 와서야 밝혀졌다.
포스파티딜이노시톨-3'-OH 키나제 (PI3K) 경로는 세포 주기 진행, 증식, 운동성, 대사 및 생존을 비롯한 다수의 세포 기능에 영향을 미치는 중추적 신호전달 경로 중 하나이다. 수용체 티로신 키나제의 활성화는, PI3K가 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트를 인산화시켜 막-결합 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트를 생성하게 한다. 막-결합 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트는 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트를 키나제의 플렉스트린-상동 (PH; pleckstrin-homology) 도메인에 결합시켜 다양한 단백질 키나제를 세포질로부터 원형질 막으로 이동시키는 것을 촉진한다. PI3K의 주요 하류 표적인 키나제로는 포 스포이노시티드-의존성 키나제 1 (PDK1) 및 AKT (단백질 키나제 B로도 공지됨)를 들 수 있다. 이어서, 이러한 키나제의 인산화는 GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κB, BAD, 카스파제-9 등과 같은 매개체가 관여하는 다수의 다른 경로를 활성화시키거나 불활성화시킨다. PI3K 경로에 대한 중요한 음성 피드백 메카니즘은 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트의 탈인산화를 촉매하여 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트를 인산화시키는 포스파타제인 PTEN이다. 모든 고형 종양 중 60％ 초과에서, PTEN은 불활성 형태로 돌연변이되어 PI3K 경로를 구조적으로 활성화시킨다. 대부분의 암이 고형 종양이므로, 이러한 관찰 결과는, PI3K 그 자체 또는 PI3K 경로에서의 개별적인 하류 키나제를 표적화하는 것이 다수의 암에서의 이상조절을 완화하거나 심지어 파괴시키고, 이에 따라 정상 세포 기능 및 거동을 회복시키기 위한 유망한 접근법을 제공한다는 증거를 제공한다. 그러나, 이는 다른 메카니즘이 본 발명에서와 같은 PI3K 활성 조절제의 유익한 효과를 초래할 수 있음을 배제하지 않는다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 효소에 대한 억제 효과와 관련하여, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은 PI3 키나제 족의 구성원 중 하나 이상, 특히 PI3 키나제 효소의 활성화 (정상 활성 또는 특히 과다-활성 포함)에 의해 매개되는 상태, 예컨대 증식성, 염증성 또는 알레르기성 상태, 폐쇄성 기도 질환 및/또는 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 "치료"는 치료적, 예를 들어 대증적 및/또는 예방적일 수 있다. 온혈 동물, 특히 인간의 치료가 바람직하다.
양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 아교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부 종양, 표피 과다증식, 건선, 전립선 비후증, 신생물, 상피성 특징을 갖는 신생물, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병으로부터 선택되는 증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 용도가 바람직하다. 다른 질환으로는 코우덴 증후군(Cowden syndrome), 러미트-듀도스병(Lhermitte-Dudos disease) 및 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome) 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화되는 질환을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과다반응, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시키는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 (호흡 기도) 질환의 치료에 유용하다. 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 모두, 예를 들어 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식 및 박테리아 감염으로 유발된 천식을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관 없이 모든 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명(wheezing) 증상을 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사인 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로 종종 분류됨)로 진단되거나 진단될 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 상태를 "천명-유아 증후군"이라 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과다반응의 개선에 의해 입증될 수 있다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉, 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 요법, 예를 들어, 소염 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "아침에 악화되는(morning dipping) 천식"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백할 수 있다. "아침에 악화되는 천식"은 상당한 비율의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉, 이전에 실시된 임의의 대증적 천식 요법으로부터 보통 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태에서 유용할 수 있으며, 그 예로 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 장애 포함), 폐기종, 및 또한 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법에 기인한 기도 과다반응의 악화를 들 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯해 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 관한 것이다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초중 독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (만성 또는 급성 기도 폐쇄를 자주 수반하며, 반복적인 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 폐 질환, 통상적으로 직업성 폐 질환)을 들 수 있다.
또한, 소염 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련된 소염 활성과 관련하여, 본 발명의 화합물은 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구과다증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구 침윤 포함) 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome)을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 요소를 갖는 질환 또는 상태와 같은 다른 질환 또는 상태의 치료, 예를 들어 안 질환 및 상태, 예컨대 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가 면역 반응과 관련되거나 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예컨대 자가면역성 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발성연골염, 피부경화증, 베게너 육아종(Wegener granulamatosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 내분비성 안병증, 그레이브스병(Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도 경변증, 포도막염 (전부포도막염 및 후부포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (신증후군을 수반하거나 또는 수반하지 않음, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 미소변화 신병증 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환, 폐쇄성 호흡기 질환, 또는 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애 치료용 의약 제조를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 염 및/또는 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 특히 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족 중 하나 이상의 키나제, 가장 특히 PI3 키나제 (PI3K) (특히, 여기서 키나제는 (다른 조절 메카니즘과 관련하여) 지나치게 높거나, 또는 보다 바람직하게는 정상 (예를 들어, 구조적) 활성보다 높은 활성을 나타냄)의 억제에 (유익한 방식으로, 예를 들어 그의 증상 중 하나 이상의 일부 또는 완전 제거에서부터 완전 치료 또는 완화까지로) 반응하는 상기 및 하기에서 언급된 질환 중 하나 이상의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제)의 용도에 관한 것이다.
용어 "사용" 또는 "사용된", 특히 "용도"가 언급되는 모든 경우, 이는 온혈 동물, 특히 인간의 질환, 바람직하게는 상기 또는 하기에 언급된 1종 이상의 질환의 예방적 및/또는 치료적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 (또한, 상기 및 청구범위에서 보호된 화합물 그 자체로부터 제외되는 화합물), 상기 치료가 필요한 사람에게 화학식 I의 화합물을 상기 및 하기에 언급된 질환의 예방적 및/또는 치료적 치료를 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 사용 방법 또는 치료 방법, 특히 화학식 I의 화합물 (치료 활성 성분으로서)을 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 물질과 혼합하는 것 [이러한 치료에서의 사용을 위해 준비하는 것 (예를 들어, 지침서 삽입물 (예를 들어, 패키지 인쇄물 등)의 추가, 제제화, 적합한 제제, 특정 용도를 위한 적용, 맞춤식 등) 포함]을 포함하는, 상기 및 하기에서 언급된 질환의 예방적 및 치료적 치료에 사용하기 위한 제약 제형/제제의 제조 또는 제조 방법, 및 상기 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 및/또는 상기 또는 하기에서 언급된 다른 모든 예방적 또는 치료적 용도를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 모든 측면은 본 발명의 실시양태이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 PI3 키나제 억제제로서의 효능은 다음과 같이 입증될 수 있다.
키나제 반응은 코스타(COSTAR) 96웰 플레이트의 절반 면적에서 각 웰 당 50 ㎕의 최종 부피로 수행된다. 분석에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨의 최종 농도는 각각 5 μM 및 6 ㎍/mL이다. PI3 키나제, 예를 들어 PI3 키나제 p110β를 첨가하여 반응을 개시한다.
각 웰에 분석 성분을 다음과 같이 첨가한다:
ㆍ 컬럼 2-1의 웰 당 5％ DMSO 중 시험 화합물 10 ㎕.
ㆍ 컬럼 1의 처음 4개의 웰 및 컬럼 12의 마지막 4개의 웰에 5％ vol/vol DMSO 10 ㎕를 첨가하여 전체 활성을 측정한다.
ㆍ 컬럼 1의 마지막 4개의 웰 및 컬럼 12의 처음 4개의 웰에 10 μM 대조군 화합물을 첨가하여 배경값을 측정한다.
ㆍ 각 플레이트에서 2 mL의 '분석 혼합물'을 제조한다.
HEPES 분석 완충액 1.912 mL
ATP의 3 mM 스톡 8.33 ㎕ (각 웰에 5 μM의 최종 농도 제공)
활성 상태의 [33P]ATP 1 ㎕ (각 웰에 0.05 μCi 제공)
1 mg/mL PI 스톡 30 ㎕ (각 웰에 6 ㎍/mL의 최종 농도 제공)
MgCl2의 1 M 스톡 5 ㎕ (각 웰에 1 mM의 최종 농도 제공)
ㆍ 분석 혼합물 20 ㎕를 각 웰에 첨가한다.
ㆍ 각 플레이트 마다 2 mL의 '효소 혼합물'을 제조한다 (키나제 완충액 2 mL 중 PI3 키나제 p110β x* ㎕). '효소 혼합물'을 얼음 위에 둔 상태에서 분석 플레이트에 첨가한다.
ㆍ 각 웰에 '효소 혼합물' 20 ㎕를 첨가하여 반응을 개시한다.
ㆍ 이어서, 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션한다.
ㆍ 각 웰에 WGA-SPA 비드 (맥아 응집소-코팅 섬광 근접 분석 비드) 현탁액 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종결한다.
ㆍ 탑실-S(TopSeal-S) (폴리스티렌 마이크로플레이트용 가열 밀봉, 퍼킨엘머(PerkinElmer) LAS (도이칠란드) GmbH, 독일 로트가우 소재)를 이용하여 분석 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 60분 이상 인큐베이션한다.
ㆍ 이어서, 주앙(Jouan) 벤치 탑 원심분리기 (주앙 인코퍼레이티드, 프랑스 낭트 소재)를 이용하여 분석 플레이트를 1500 rpm에서 2분 동안 원심분리한다.
ㆍ 분석 플레이트를 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 이용하여 각 웰 당 20초씩 카운팅한다.
* 효소 부피는 사용된 배치의 효소 활성에 대해 의존적이다.
보다 바람직한 분석에서, 키나제 반응은 작은 부피의 결합되지 않은 코닝(CORNING) 384웰 흑색 플레이트 (Cat. No. #3676)의 웰 당 10 ㎕의 최종 부피로 수행된다. 상기 분석에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨 (PI)의 최종 농도는 각각 1 μM 및 10 ㎍/mL이다. ATP를 첨가하여 반응을 개시한다.
각 웰에 분석 성분을 다음과 같이 첨가한다:
컬럼 1-20의 웰 당 90％ DMSO 중 시험 화합물 50 nL, 8가지 농도 (1/3 및 1/3.33 연속 희석 단계) 한 벌.
ㆍ 하부 대조군: 컬럼 23-24의 웰 절반에 90％ DMSO 50 nL (최종 0.45％).
ㆍ 상부 대조군: 컬럼 23-24의 다른 절반에 기준 화합물 (예를 들어, 이와 관련하여 본원에 참고로 포함된 WO 2006/122806호의 실시예 7의 화합물) 50 nL (최종 2.5 μM).
ㆍ 표준물: 컬럼 21-22에서 시험 화합물로서 상술한 바와 같이 희석된 기준 화합물 50 nL.
ㆍ 매 분석마다 20 mL의 '완충액'을 제조한다:
1 M TRIS HCl pH 7.5 200 ㎕ (최종 10 mM)
1 M MgCl2 60 ㎕ (최종 3 mM)
2 M NaCl 500 ㎕ (최종 50 mM)
10％ CHAPS 100 ㎕ (최종 0.05％)
100 mM DTT 200 ㎕ (최종 1 mM)
나노퓨어 워터(nanopure water) 18.94 mL
ㆍ 매 분석마다 10 mL의 'PI'를 제조한다:
3％ 옥틸글루코시드에서 제조된 200 ㎕의 1 mg/ml L-알파-포스파티딜이노시톨 (소의 간, 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids) Cat. No. 840042C, MW=909.12) (최종 10 ㎍/ml)
9.8 mL의 '완충액'
ㆍ 매 분석마다 10 mL의 'ATP'를 제조한다:
ATP의 3 mM 스톡 6.7 ㎕ (각 웰에 1 μM의 최종 농도 제공)
10 mL의 '완충액'
ㆍ 매 분석마다 각각의 PI3K 구조물 2.5 mL를 다음의 최종 농도로 'PI'에서 제조한다:
10 nM PI3K 알파 BV-1075
25 nM 베타 BV-949
10 nM 델타 BV-1060
150 nM 감마 BV-950
ㆍ 각 웰에 5 ㎕의 'PI/PI3K'를 첨가한다.
ㆍ 각 웰에 5 ㎕의 'ATP'를 첨가하여 반응을 개시한다.
ㆍ 이어서 상기 플레이트를 실온에서 60분 (알파, 베타, 델타) 또는 120분 (감마) 동안 인큐베이션한다.
ㆍ 10 ㎕의 키나제-글로(Kinase-Glo) (프로메가(Promega) Cat. No. #6714)를 첨가하여 반응을 종결한다.
ㆍ 10분 후에 분석 플레이트를 100 ms의 통합 시간 및 191로 설정된 민감도를 갖는 시너지(Synergy) 2 판독기 (바이오텍(BioTek), 미국 버몬트 소재)에서 판독한다.
ㆍ 출력값: 상부 대조군은 약 60,000 카운트이고, 하부 대조군은 30,000 카운트 이하이다.
ㆍ 발광 분석은 0.4 내지 0.7 사이의 유용한 Z'비를 제공한다.
Z'값은 분석의 확실성의 보편적인 척도이다. 0.5 내지 1.0 사이의 Z'는 탁 월한 분석으로 고려된다.
상기 분석을 위해, 언급된 PI3K 구조물을 다음과 같이 제조한다:
분자 생물학:
2개의 상이한 구조물 BV 1052 및 BV 1075를 사용하여 화합물 스크리닝용 단백질인 PI3 키나제를 제조한다.
PI3Kα BV-1052 p85(iSH2)-Gly 링커-p110a (D20aa)-C-말단 His 태그
p85 소단위의 내부 SH2 도메인 (iSH2) 및 p110-a 소단위에 대한 PCR 생성물 (최초 20개의 아미노산 결실)을 제조하고, 오버래핑(overlapping) PCR로 융합한다.
먼저 프라이머
를 사용하여 최초 가닥 cDNA로부터 iSH2 PCR 생성물을 제조한다.
이어서, 제2 PCR 반응에서 게이트웨이(Gateway) (인비트로겐 아게(Invitrogen AG), 스위스 바젤 소재) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 프라이머
를 사용하여 각각 p85 iSH2 단편의 5'말단 및 3'말단에 첨가한다.
또한, 먼저 프라이머
을 사용하여 최초 가닥 cDNA로부터 p110-a 단편을 제조한다.
후속적인 PCR 반응에서, 링커 서열 및 히스티딘 태그를 프라이머
을 사용하여 각각 p110-a 단편의 5'말단 및 3'말단에 첨가한다.
상술한 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 AttB2 재조합 서열 
을 함유하는 프라이머를 사용하여 iSH2 단편의 3'말단 및 p110-a 단편의 5'말단의 중첩 링커에 의한 제3 PCR 반응으로 p85-iSH2/p110-a 융합 단백질을 조립한다.
상기 최종 생성물을 (인비트로겐) OR 반응에서 공여 벡터 pDONR201로 재조합하여 ORF318 진입 클론을 제조한다. 상기 클론을 서열분석으로 입증하고, 게이트웨이 LR 반응에서 사용하여 인서트를 바큘로바이러스(baculovirus) 발현 벡터 LR410 제조용 게이트웨이 개조된 pBlueBac4.5 (인비트로겐) 벡터로 전달한다.
PI3Kα BV-1075 p85(iSH2)-12 XGly 링커-p110a (D20aa)-C-말단 His 태그
벡터 pBlueBac4.5로 클로닝된 p85 단편 및 p110-a 단편으로 이루어진 바큘로바이러스 BV-1075에 대한 구조물을 3-부분 라이게이션으로 제조한다. p85 단편은 Nhe/Spe로 소화된 플라스미드 p1661-2로부터 유도된다. p110-a 단편은 SpeI/HindIII 단편으로서 LR410 (상기 참조)으로부터 유도된다. 클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로겐)는 Nhe/HindIII으로 소화된다. 이로써 구조물 PED 153.8이 생성된다.
p85 성분 (iSH2)은 주형으로서 ORF 318 (상기 기재됨), 및
1개의 전방향 프라이머
KAC1028 (5'-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC) (서열 10) 및
2개의 역방향 프라이머
KAC1029 (5'-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC) (서열 11) 및 KAC1039 (5'-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC) (서열 12)
를 사용하여 PCR에 의해 제조된다.
상기 2개의 역방향 프라이머는 중첩되고, 12x Gly 링커 및 SpeI 부위로의 p110a 유전자의 N-말단 서열을 포함한다. 12x Gly 링커는 BV1052 구조물에서 링커를 대체한다. PCR 단편을 pCR2.1 TOPO (인비트로겐)로 클로닝한다. 생성된 클론 중 p1661-2가 정확한 것으로 결정된다. 상기 플라스미드를 Nhe 및 SpeI로 소화시키고, 생성된 단편을 겔-단리하고, 서브클로닝을 위해 정제한다.
상기 p110-a 클로닝 단편을 SpeI 및 HindIII을 이용한 클론 LR410 (상기 참조)의 효소 소화로 제조한다. SpeI 부위는 p110a 유전자의 코딩 영역에 존재한다. 생성된 단편을 겔-단리하고, 서브클로닝을 위해 정제한다.
클로닝 벡터, pBlueBac4.5 (인비트로겐)을 Nhe 및 HindIII을 이용한 효소 소 화로 제조한다. 절단 벡터를 퀴아젠(Qiagen) (퀴아젠 N.V(Quiagen N.V), 네덜란드 벤로 소재) 컬럼으로 정제한 후, 소 창자 알칼리성 포스파타제 (CIP) (뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England BioLabs), 미국 메사추세츠주 입스위치 소재)를 사용하여 탈인산화한다. CIP 반응의 완료 후, 절단 벡터를 다시 컬럼 정제하여 최종 벡터를 제조한다. 로슈 래피드(Roche Rapid) 리가제 및 판매자의 설명서를 이용하여 3-부분 라이게이션을 수행한다.
PI3Kβ BV-949 p85(iSH2)-Gly 링커-p110b (전장)-C-말단 His 태그
p85 소단위의 내부 SH2 도메인 (iSH2) 및 전장 p110-b 소단위에 대한 PCR 생성물을 제조하고, 오버래핑 PCR로 융합한다.
먼저 프라이머
를 사용하여 최초 가닥 cDNA로부터 iSH2 PCR 생성물을 제조한다.
이어서, 제2 PCR 반응에서 게이트웨이 (인비트로겐) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 프라이머
을 사용하여 각각 p85 iSH2 단편의 5'말단 및 3'말단에 첨가한다.
또한, 먼저 프라이머
(링커 서열 및 p110-b의 5'말단 함유) 및
(히스티딘 태그에 융합된 p110-b의 3'말단의 서열 함유)
를 사용하여 최초 가닥 cDNA로부터 p110-b 단편을 제조한다.
상술한 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 AttB2 재조합 서열 
를 함유하는 프라이머를 사용하여 iSH2 단편의 3'말단 및 p110-b 단편의 5'말단에서의 링커의 오버래핑 PCR 반응으로 p85-iSH2/p110-b 융합 단백질을 조립한다.
상기 최종 생성물을 게이트웨이 (인비트로겐) OR 반응에서 공여 벡터 pDONR201로 재조합하여 ORF318 진입 클론을 제조한다. 상기 클론을 서열분석으로 입증하고, 게이트웨이 LR 반응에서 사용하여 인서트를 바큘로바이러스 발현 벡터 LR280 제조용 게이트웨이 개조된 pBlueBac4.5 (인비트로겐) 벡터로 전달한다.
PI3Kδ BV-1060 p85(iSH2)-Gly 링커-p110d (전장)-C-말단 His 태그
p85 소단위의 내부 SH2 도메인 (iSH2) 및 전장 p110-d 소단위에 대한 PCR 생성물을 제조하고, 오버래핑 PCR로 융합한다.
먼저 프라이머
를 사용하여 최초 가닥 cDNA로부터 iSH2 PCR 생성물을 제조한다.
이어서, 제2 PCR 반응에서 게이트웨이 (인비트로겐) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 프라이머
을 사용하여 각각 p85 iSH2 단편의 5'말단 및 3'말단에 첨가한다.
또한, 먼저 프라이머
을 사용하여 최초 가닥 cDNA로부터 p110-a 단편을 제조한다.
후속적인 PCR 반응에서, 링커 서열 및 히스티딘 태그를 프라이머
을 사용하여 각각 p110-d 단편의 5'말단 및 3'말단에 첨가한다.
상술한 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 게이트웨이 (인비트로겐) AttB2 재조합 서열
상기 최종 생성물을 게이트웨이 (인비트로겐) OR 반응에서 공여 벡터 pDONR201로 재조합하여 ORF318 진입 클론을 제조한다. 상기 클론을 서열분석으로 입증하고, 게이트웨이 LR 반응에서 사용하여 인서트를 바큘로바이러스 발현 벡터 LR415 제조용 게이트웨이 개조된 pBlueBac4.5 (인비트로겐) 벡터로 전달한다.
PI3Kγ BV-950 p110g(D144aa)-C-말단 His 태그
상기 구조물을 MRC 분자생물학 연구소, 로저 윌리암스 랩(Roger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, 영국 캠프리지 소재) (2003년 11월)으로부터 얻는다. 상기 구조물은 문헌 [Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943]에 기재되어 있다.
발현:
PI3K 이소형에 대한 재조합 바큘로바이러스 및 단백질의 제조 방법:
상이한 PI3 키나제 유전자를 함유한 pBlue-Bac4.5 (a, b 및 d 이소형의 경우) 또는 pVL1393 (g의 경우) 플라스미드를 판매자가 권장한 방법을 이용하여 BaculoGold WT 게노믹 DNA (BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크 소재)로 공동-형질감염시킨다. 이어서, 상기 형질감염으로부터 수득한 재조합 바큘로바이러스를 Sf9 곤충 세포 상에서 플라크-정제하여 재조합 단백질을 발현하는 여러 단리물을 수득한다. 항-HIS 또는 항-이소형 항체 웨스턴으로 양성 클론을 선택한다. PI3K 알파 및 델타 이소형의 경우, PI3K의 최초 클로닝 된 바이러스 스톡 상에서 제2 플라크-정제를 수행한다. 전체 바큘로바이러스 단리물의 증폭을 낮은 감염다중도 (moi)로 수행하여 단백질 생성을 위한 고역가, 저계대 스톡을 제조한다. 바큘로바이러스는 BV1052 (α) 및 BV1075 (α), BV949 (β), BV1060 (δ) 및 BV950 (γ)으로 나타낸다.
단백질 생성은 2 L 유리 엘른마이어(Erlenmyer) 플라스크 (110 rpm) 또는 웨이브-생물반응기(wave-bioreactor) (22-25 rpm)에서 단백질-무함유 배지 중에 현탁된 Tn5 (트리코플루시아 니(Trichoplusia ni)) 또는 TiniPro (익스프레션 시스템즈 엘엘씨(Expression Systems, LLC), 미국 캘리포니아주 우드랜드 소재) 세포를 2-10의 moi로 39-48시간 동안 감염시키는 것 (계대 3 이하)을 포함한다. 먼저, 10 L 작업 부피 웨이브-생물반응기의 절반 용적 (5 L)을 3e5 세포/ml의 밀도로 시딩한다. 상기 반응기를 72시간의 세포 성장 단계 동안 15 rpm으로 요동시키고, 공기와 혼합한 5％ 산소를 보충한다 (분 당 0.2 L). 감염 직전, 상기 웨이브-반응기 배양물을 밀도, 생존력에 대해 분석하고, 대략 1.5e6 세포/ml로 희석한다. 100-500 mL의 고역가, 저계대 바이러스를 첨가한 후, 2-4시간 추가 배양한다. 39-48시간의 감염 기간 동안 산소를 35％로 증가시키고, 요동 플랫폼(rocking platform) rpm을 25로 증가시킨다. 감염 중에 세포를 생존력, 직경 및 밀도에 대한 바이셀(Vicell) 생존력 분석기 (벡크만 쿨터 인코퍼레이티드(Beckman Coulter, Inc.), 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재) 생물 공정으로 모니터링한다. 다양한 파라미터 및 대사산물 (pH, O2 포화도, 글루코스 등)의 노바 생물분석기(Nova Bioanalyzer) (노바 바이오 메디칼 코포레이션(NOVA Biomedical Corp.), 미국 메사추세츠주 월섬 소재) 판독값을 수거할 때까지 매 12-18시간마다 얻는다. 웨이브-생물반응기 세포를 감염 후 40시간 이내에 수집한다. 원심분리 (1500 rpm, 4 ℃)로 세포를 수집한 후, 용균 및 정제용 펠렛을 풀링하는 동안 얼음 위에 유지시켰다. 펠렛 풀을 소량의 비-보충된 냉각 그레이스(Grace's) 배지 (프로테아제 억제제 무함유)와 함께 생성한다.
HTS (BV1052)에 대한 PI3K 알파 정제 프로토콜
PI3K 알파를 다음 3개의 크로마토그래피 단계로 정제한다: Ni 세파로스(Sepharose) 수지 (제너럴 일렉트릭 컴퍼니(General Electric Company) 소속의 GE 헬스케어(GE Healthcare), 미국 코네티컷주 페어필드 소재) 상에서 고정화된 금속 친화성 크로마토그래피, 슈퍼덱스(Superdex) 200 26/60 컬럼 (GE 헬스케어)을 이용한 겔 여과, 및 최종적으로 SP-XL 컬럼 (GE 헬스케어) 상에서 양이온 교환 단계. 모든 완충액을 4 ℃로 냉각하고, 얼음상에서 냉각하면서 용균을 수행한다. 컬럼 분획화는 실온에서 신속히 수행한다.
전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용균 완충액에서 용균하고, 준비된 IMAC 컬럼에 적용한다. 수지를 3-5 컬럼 부피의 용균 완충액, 및 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 컬럼 부피의 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충액으로 용리한다. 분획을 쿠마시(Coomassie) 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링하고, 준비된 GFC 컬럼에 적용한다. GFC 컬럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링한다. GFC 컬럼으로부터의 풀을 저염 완충액 으로 희석하고, 준비된 SP-XL 컬럼에 적용한다. 안정한 A280 기준 흡광도가 얻어질 때까지 상기 컬럼을 저염 완충액으로 세척하고, 20 컬럼 부피의 0 mM NaCl에서 500 mM NaCl의 구배를 이용하여 용리한다. 다시, SP-XL 컬럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분헉하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링한다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액으로 투석하고, -20 ℃에 보관한다. 최종 풀을 포스포이노시티톨 키나제 분석에서 활성에 대해 분석한다.
HTS (BV949)에 대한 PI3K 베타 정제 프로토콜
PI3K 베타를 다음 2개의 크로마토그래피 단계로 정제한다: Ni 세파로스 수지 (GE 헬스케어) 상에서 고정화된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC), 및 슈퍼덱스 200 26/60 컬럼 (GE 헬스케어)을 이용한 겔 여과 (GFC). 모든 완충액을 4 ℃로 냉각하고, 얼음상에서 냉각하면서 용균을 수행한다. 컬럼 분획화는 실온에서 신속히 수행한다.
전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용균 완충액에서 용균하고, 준비된 IMAC 컬럼에 적용한다. 수지를 3-5 컬럼 부피의 용균 완충액, 및 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 컬럼 부피의 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충액으로 용리한다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링하고, 준비된 GFC 컬럼에 적용한다. GFC 컬럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링한다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액으로 투석하고, -20 ℃에 보관한다. 최종 풀을 포스포이노시티톨 키나제 분석에서 활성에 대해 분석한다.
HTS (BV950)에 대한 PI3K 감마 정제 프로토콜
PI3K 감마를 다음 2개의 크로마토그래피 단계로 정제한다: Ni 세파로스 수지 (GE 헬스케어) 상에서 고정화된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC), 및 슈퍼덱스 200 26/60 컬럼 (GE 헬스케어)을 이용한 겔 여과 (GFC). 모든 완충액을 4 ℃로 냉각하고, 얼음상에서 냉각하면서 용균을 수행한다. 컬럼 분획화는 실온에서 신속히 수행한다. 전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용균 완충액에서 용균하고, 준비된 IMAC 컬럼에 적용한다. 수지를 3-5 컬럼 부피의 용균 완충액, 및 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 컬럼 부피의 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충액으로 용리한다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링하고, 준비된 GFC 컬럼에 적용한다. GFC 컬럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링한다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액으로 투석하고, -20 ℃에 보관한다. 최종 풀을 포스포이노시티톨 키나제 분석에서 활성에 대해 분석한다.
HTS (BV1060)에 대한 PI3K 델타 정제 프로토콜
PI3K 델타를 다음 3개의 크로마토그래피 단계로 정제한다: Ni 세파로스 수지 (GE 헬스케어) 상에서 고정화된 금속 친화성 크로마토그래피, 슈퍼덱스 200 26/60 컬럼 (GE 헬스케어)을 이용한 겔 여과, 및 최종적으로 Q-HP 컬럼 상에서 (GE 헬스케어) 음이온 교환 단계. 모든 완충액을 4 ℃로 냉각하고, 얼음상에서 냉각하면서 용균을 수행한다. 컬럼 분획화는 실온에서 신속히 수행한다. 전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용균 완충액에서 용균하고, 준비된 IMAC 컬럼에 적용한다. 수지를 3-5 컬럼 부피의 용균 완충액, 및 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 컬럼 부피의 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충액으로 용리한다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링하고, 준비된 GFC 컬럼에 적용한다. GFC 컬럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링한다. GFC 컬럼으로부터의 풀을 저염 완충액으로 희석하고, 준비된 Q-HP 컬럼에 적용한다. 안정한 A280 기준 흡광도가 얻어질 때까지 상기 컬럼을 저염 완충액으로 세척하고, 20 컬럼 부피의 0 mM NaCl에서 500 mM NaCl의 구배를 이용하여 용리한다. 다시, Q-HP 컬럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 풀링한다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액으로 투석하고, -20 ℃에 보관한다. 최종 풀을 포스포이노시티톨 키나제 분석에서 활성에 대해 분석한다.
IC50은 "엑셀 핏(excel fit)"과 함께 4-파라미터 곡선 피팅 루틴으로 결정된다. 4-파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여 8가지 농도 (일반적으로 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030,0.010 및 0.003 μM)에서의 각각의 화합물의 억제％의 IC50 값 (IDBS XLfit)을 계산한다. 별법으로, 4-파라미터 로지스틱 모델인 idbsXLfit 모델 204를 이용하여 IC50 값을 계산한다.
별법으로, ATP 고갈 분석의 경우, 시험할 화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해하고, 웰 당 0.5 ㎕씩 백색 384웰 플레이트에 바로 분배한다. 반응을 개시하기 위해서 10 ㎕의 10 nM PI3 키나제 및 5 ㎍/mL의 1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI), 이어서 10 ㎕의 2 μM ATP를 각 웰에 첨가한다. 대략 50％의 ATP가 고갈될 때까지 반응을 수행한 후, 20 ㎕의 키나제-글로 용액 (프로메카 코포레이션, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 첨가하여 반응을 중단한다. 중단된 반응물을 5분 동안 인큐베이션한 후, 남은 ATP를 발광을 통해 검출한다. 이어서, IC50 값을 결정한다.
화합물 중 일부는 다양한 상동체 PI3K 알파, 베타, 감마 및 델타에 대해 특정 수준의 선택성을 나타낸다.
상기 기재된 분석에서 IC50으로 표현되는 활성의 범위는 바람직하게는 1 nM 내지 약 10 μM, 바람직하게는 1 nM 내지 3 μM이다.
DNA-PK에 대한 생화학적 분석의 기재:
프로메가의 키트 V7870 (SignaTECT(등록상표) DNA-의존성 단백질 키나제 시스템은 DNA-PK, 비오티닐화 펩티드 기질 및 추가 성분을 포함함, 프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨 소재))을 사용해 분석을 수행하여, 정제된 효소 제제 및 세포 핵 추출물 모두에서 DNA-의존성 단백질 키나제 활성을 정량화한다. DNA-PK는 활성을 위해 이중-가닥 DNA (dsDNA)를 필요로 하는 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 효소에 dsDNA가 결합하면 활성 효소가 형성되며, 또한 기질을 효소에 더 가까이 접근시켜 인산화 반응을 진행시킨다.
DNA-PK X5 반응 완충액 (250 mM HEPES, 500 mM KCl, 50 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM EDTA, 5 mM DTT, pH 7.5 (KOH 사용))을 탈이온수로 희석하고 (1/5), BSA (스톡 = 10 mg/mL)를 0.1 mg/mL의 최종 농도로 첨가한다.
활성화 완충액은 대조군 완충액 (10 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM EDTA (pH 8.0)) 중 100 ㎍/mL의 소 흉선 DNA로부터 제조한다. 각 튜브 마다, 반응 혼합물은 활성화 또는 대조군 완충액 2.5 ㎕, X5 반응 완충액 5 ㎕, p53-유래의 비오티닐화된 펩티드 기질 (스톡 = 4 mM) 2.5 ㎕, BSA (10 mg/mL의 스톡) 0.2 ㎕ 및 [γ-32P]ATP (0.5 mM 저온 ATP 5 ㎕ + 레디뷰(Redivue) [γ-32P]ATP 0.05 ㎕ = 아머샴(Amersham) AA0068-250 μCi, 3000 Ci/mmol, 10 μCi/㎕ (현재, GE 헬스케어 바이오사이언시즈 AB(GE Healthcare Biosciences AB), 스웨덴 웁살라 소재)) 5 ㎕로 구성되어 있다.
DNA-PK 효소 (프로메가 V5811, 농도 = 100 U/㎕)를 X1 반응 완충액으로 희석하고 (1/10), 곧 사용할 때까지 얼음 위에 둔다. 희석된 효소 10.8 ㎕를 100 μM 화합물 (순수 DMSO 중 10 mM 스톡으로부터 물로 희석함 (1/100)) 1.2 ㎕와 함께 실온에서 10분 동안 인큐베이션한다. 그 동안, 반응 혼합물 15.2 ㎕를 퍼스펙스(Perspex) 유리 뒤의 나사마개 튜브에 첨가한다. 이어서, 효소 9.8 ㎕를 반응 혼합물을 함유한 튜브로 옮기고, 30 ℃에서 5분 동안 인큐베이션한 후에 종결 완충액 (7.5 M 구아니딘 히드로클로라이드) 12.5 ㎕를 첨가하여 반응을 중단한다.
잘 혼합한 후에, 각 튜브의 분취액 10 ㎕를 SAM2 (등록상표) 비오틴 포획막 (프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)에 점적하고, 이를 몇 분 동안 방치하여 건조한다. 이어서, 상기 막을 광범위하게 세척하여 과량의 유리 [γ-32P]ATP 및 비오티닐화되지 않은 단백질을 제거한다 (2 M NaCl 200 mL로 30초 동안 1회, 2 M NaCl 200 mL로 각각 2분씩 3회, 1％ H3PO4 중 2 M NaCl로 각각 2분씩 4회 및 탈이온수 100 mL로 각각 30초씩 2회 세척함). 후속적으로, 막을 실온에서 30-60분 동안 방치하여 공기-건조한다.
각각의 막을 핀셋과 가위를 사용해 사각형 조각으로 분리하여 섬광 바이알에 넣은 후, 섬광 액체 (플로-신트(Flo-Scint) 6013547; 퍼킨-엘머) 8 mL를 첨가한다. 이어서, DNA-PK 비오티닐화된 펩티드 기질에 혼입된 소정량의 32P를 액체 섬광 계수로 측정한다. 이러한 시험 시스템에서, 화학식 I의 화합물은 10 nM 내지 50 μM, 예를 들어 10 nM 내지 10 μM 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물의 PI3K/PKB 경로의 활성화를 차단하는 효능은 다음과 같은 세포 환경에서 입증될 수 있다.
ELISA에 의한 U87MG 세포에서의 포스포-PKB 검출을 위한 프로토콜:
U87MG 세포 (인간 교모세포종, ATCC 번호 HTB-14)를 트립신 처리하고, CASY 세포 계수기 (섀르페 시스템즈(Schaerffe systems), 독일 괴팅겐 소재)에서 계수하고, 신선한 완전 DMEM 고 글루코스 배지로 희석하여 각 웰 당 4×104개 세포를 함유하는 세포 현탁액 150 ㎕를 로딩하고, 시험 플레이트를 18시간 동안 인큐베이션한 다. 동시에, PBS/O 중 원하는 농도의 코팅 항체 50 ㎕를 ELISA 플레이트의 각 웰에 로딩하고, 상기 플레이트를 실온에서 2시간 동안 유지시킨다. 플레이트 실러스(Plate Sealers) (코스타-코닝(Costar-Corning), Ref: 3095)로 밀봉한 흑색 편평-바닥 96-웰 플레이트 (마이크로테스트(Microtest, 상표명), 팔콘 벡톤-디킨슨(Falcon Becton-Dickinson), Ref: 353941)에서 ELISA 분석을 수행한다. 플레이트에서 배지를 폐기하고, 완전 DMEM 고 글루코스 배지 (0.1％ DMSO, 또는 DMSO 중 10 mM 내지 0.156 mM의 역가 (7개)의 0.1％ 억제제를 함유함)로 대체한다. 30분 동안 접촉시킨 후, 상기 배지를 빠르게 흡인 제거하고, 이어서 플레이트를 얼음 위에 두고, 용균 완충액 70 ㎕로 세포를 즉시 용균한다. 동시에, 코팅 항체 (1/250 희석된 (PBS/O에서) 항-Akt1 C-20, 염소, 산타-크루즈(Santa-Cruz)-1618, 산타 크루즈 바이오테크놀로지 인코퍼레이티드(Santa Cruz Biotechnology, Inc.), 미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재)와 함께 준비된 96웰 플레이트를 PBS/O (0.05％ 트윈(Tween) 20 및 0.1％ 탑-블록(Top-Block, 등록상표) (표면상 비특이적 결합 부위를 차단하는 젤라틴 유도체; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 스위스 북스 소재, Ref.: 37766) 함유)로 1분씩 3회 세척하고, 실온에서 2시간 동안 PBS (3％ 탑-블록 (등록상표) 함유) 200 ㎕를 사용해 남아있는 단백질 결합 부위를 차단하여 비-특이적 상호작용을 방지한다. 웰 내용물을 처리된 세포로부터의 샘플 50 ㎕로 대체하고, 플레이트를 4 ℃에서 3시간 동안 인큐베이션한다. ELISA 분석은 항상 하기 대조군과 함께 6벌로 동시에 실시한다: U87MG (미처리 대조군) 또는 용균 완충액 (LB) 단독. 15분씩 3회 세척한 후, 모든 웰에 2차 항체 (1/250 희석 된 (3％ 탑-블록에서) 항-S473P-PKB, 토끼, 셀 시그날링(Cell Signaling)-9271, 셀 시그날링 테크놀로지스 인코퍼레이티드(Cell Signaling Tech-no-logies, Inc.), 미국 메사추세츠주 덴버 소재) 50 ㎕를 담고, 4 ℃에서 16시간 동안 인큐베이션한다. 3회 세척한 후, 플레이트를 3차 접합 항체 (1/1000 희석된 (3％ 탑-블록에서) 항-토끼 (HRP), 잭슨 이뮤노 리서치(Jackson Immuno Research) 111-035-144)와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 마지막으로, 면역-복합체를 PBS/O/트윈20/탑-블록으로 15초씩 2회 세척하고, 물 200 ㎕로 1회 세척하고, 최종적으로 물 200 ㎕를 각 시험 웰에 남긴 후, 암실에서 45분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 상기 플레이트를 슈퍼시그날(SuperSignal, 등록상표) ELISA 피코 화학발광 기질 (피어스(Pierce), Ref: 27070, 피어스 바이오테크놀로지 인코퍼레이티드(Pierce Bio-tech-nology, Inc.), 미국 일리노이주 락포드 소재)을 이용하여 분석한다. 기질 100 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 1분 동안 진탕한다. 탑-카운트 NXT (팩커드 바이오사이언스(Packard Bioscience)) 휘도계 상에서 즉시 발광을 판독한다. 상기 시험 시스템을 이용하여, 시험 화합물로서 화학식 I의 화합물에 대해 10 μM 내지 5 nM, 보다 바람직하게는 5 μM 내지 10 nM 범위의 IC50 값이 밝혀질 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생체내 항종양 활성을 입증할 수 있는 실험도 존재한다.
예를 들어, 인간 아교모세포종 U87MG 종양을 피하(s.c.) 이식한 흉선이 없는 암컷 할란(Harlan) (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재) nu/nu 마우스를 이용하 여 PI3 키나제 억제제의 항종양 활성을 측정할 수 있다. 제0일에, 경구 포렌(Forene, 등록상표) (1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸디플루오로메틸에테르, 애보트(Abbot), 독일 비스바덴 소재) 마취를 실시한 동물에서, 대략 25 mg의 종양 단편을 동물의 왼쪽 옆구리 피부 아래에 두고, 작은 절상을 봉합 클립(suture clip)으로 봉합한다. 종양의 부피가 100 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위로 6-8마리 동물 군으로 나누어 처치를 개시한다. 2-3주 동안 적합한 비히클 중 화학식 I의 화합물을 정해진 용량으로 1일 1회 (또는 종종 이보다 적게) 경구, 정맥내 또는 복막내 투여하여 처치를 수행한다. 종양을 슬라이드 게이지를 이용하여 일주일에 2회 측정하고, 종양의 부피를 계산한다.
U87MG 세포주 대신 다른 세포주, 예를 들어
ㆍ MDA-MB 468 유방 선암종 세포주 (ATCC 번호 HTB 132; 또한 문헌 [In Vitro 14, 911-15 (1978)] 참조);
ㆍ MDA-MB 231 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-26; 또한 문헌 [In Vitro 12, 331 (1976)] 참조);
ㆍ MDA-MB 453 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-131);
ㆍ Colo 205 결장 암종 세포주 (ATCC 번호 CCL 222; 또한 문헌 [Cancer Res. 38, 1345-55 (1978)] 참조);
ㆍ DU145 전립선 암종 세포주 DU 145 (ATCC 번호 HTB 81; 또한 문헌 [Cancer Res. 37, 4049-58 (1978)] 참조),
ㆍ PC-3 전립선 암종 세포주 PC-3 (특히, 바람직하게는 ATCC 번호 CRL 1435; 또한 문헌 [Cancer Res. 40, 524-34 (1980)] 참조) 및 PC-3M 전립선 암종 세포주;
ㆍ A549 인간 폐 선암종 (ATCC 번호 CCL 185; 또한 문헌 [Int. J. Cancer 17, 62-70 (1976)] 참조),
ㆍ NCI-H596 세포주 (ATCC 번호 HTB 178; 또한 문헌 [Science 246, 491-4 (1989)] 참조);
ㆍ 췌장암 세포주 SUIT-2 (문헌 [Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 (2001)] 참조)
를 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 T 세포 억제 활성을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 시험 방법에 따라 입증되는 바와 같이, 예를 들어 수용액 중에서 T 세포 활성화 및/또는 증식을 예방한다. 표준 절차에 따라 2-원 MLR을 수행한다 (문헌 [J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279] 및 [Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39] 참조). 요컨대, CBA 및 BALB/c 마우스로부터의 비장 세포 (편평 바닥 조직 배양 미세적정 플레이트의 각 웰에 각각의 균주로부터의 세포 1.6×105개, 총 3.2×105개)를 10％ FCS, 100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 (깁코(Gibco) BRL, 스위스 바젤 소재), 50 μM 2-머캅토에탄올 (플루카, 스위스 북스 소재) 및 일련의 희석된 화합물을 함유하는 RPMI 배지에서 인큐베이션한다. 각 시험 화합물 마다 7가지 3배 희석 단계를 2벌로 수행한다. 4일 동안 인큐베이션한 후, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가한다. 5시간 더 인큐베이션한 후에 세포를 수거하고, 혼입된 3H-티미딘을 표준 절차에 따라 측정한다. MLR의 배경값 (낮은 대조값)은 BALB/c 세포 단독 증식시의 값이다. 낮은 대조값을 모든 값으로부터 감한다. 어떠한 샘플도 포함하지 않는 높은 대조값을 100％ 증식으로 정한다. 샘플에 의한 억제％를 계산하고, 50％ 억제에 필요한 농도 (IC50 값)를 측정한다. 상기 분석에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 10 nM 내지 5 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 500 nM 범위의 IC50 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 대사길항물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하고/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생(anti-angiogenic) 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변형제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)); 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL; 등록상표)); 키네신 방추사 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토Rx(CombinatoRx)); MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마(Array PioPharma)), AZD6244 (아스트라제네카(AstraZeneca)), PD181461 (화이자(Pfizer)), 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물을 들 수 있다. 또한, 다르게는 또는 추가로, 이들은 수술, 전리 방사선, 광역학 요법, 이식물 (예를 들어, 코르티코스테로이드), 호르몬을 비롯한 다른 종양 치료 접근법과 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 방사선증감제로 사용될 수 있다. 또한, 소염 및/또는 항증식성 치료에서 소염 약물과의 조합도 포함된다. 또한, 항히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체 길항제와의 조합도 가능하다.
본원에서 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐의 생성, 즉, 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는, 이들로 한정되지는 않지만, 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드, 특히 아 미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다. 예를 들어, 엑세메스탄은 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 포르메스탄은 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 파드로졸은 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아나스트로졸은 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 레트로졸은 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아미노글루테티미드는 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는, 이들로 한정되지는 않지만, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함한다. 예를 들어, 타목시펜은 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트 로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질을 나타내며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 들 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체인 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함한다. 예를 들어, 이리노테칸은 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 토포테칸은 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (리포좀 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라 퀴논, 예컨대 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다. 예를 들어, 에토포시드는 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 테니포시드는 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 독소루비신은 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에피루비신은 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이다루비신은 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 미톡산트론은 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화 화합물 및 미세소관 탈안정화 화합물, 및 마이크로튜블린 중합 억제제를 나타내며, 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜치친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예컨대 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체를 들 수 있다. 예를 들어, 파클리탁셀은 예컨대 탁솔(TAXOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 도세탁셀은 예컨대 상표명 탁소테르(TAXOTERE)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트는 예컨대 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈크리스틴 술페이트는 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "알킬화 화합물"은, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함한다. 예를 들어, 시클로포스파미드는 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이포스파미드는 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물을 나타낸다. 이는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)도 포함된다.
용어 "항신생물성 대사길항물질"은, 이들로 한정되지는 않지만, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시 티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드를 포함한다. 예를 들어, 카페시타빈은 예컨대 상표명 젤로다(XELODA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 겜시타빈은 예컨대 상표명 젬자르(GEMZAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "플라틴 화합물"은, 이들로 한정되지는 않지만, 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함한다. 예를 들어, 카르보플라틴은 예컨대 상표명 카르보플랫(CARBOPLAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥살리플라틴은 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적으로 하고/감소시키는 화합물" 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"은, 이들로 한정되지는 않지만, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어
a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티니브;
h) C-Kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 족의 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티니브;
i) c-Abl 족의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 족의 구성원 및 이들의 유전자-융합 산물의 활성을 표적으로 하 거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브 또는 닐로티니브 (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 (파크데이비스; ParkeDavis); 또는 다사티니브 (BMS-354825);
j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 족의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원 및 Ras/MAPK 족의 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 (CDK) 족의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가 화합물의 예로는 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴(Bryostatin) 1, 페리포신(Perifosine); 일모포신(Ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 들 수 있음;
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티니브 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함한 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류로부터 선택되는 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르); NSC 680410, 아다포스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 화합물임);
l) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 족 (동종이량체 또는 이종이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드와 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주마브 (헤르셉틴(Herceptin; 상표명)), 세툭시마브 (에르비툭스(Erbitux; 상표명)), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음); 및
m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화 합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적으로 하거나 또는 HGF와 결합하는 항체
를 포함한다.
추가의 항혈관신생 화합물로는 그의 활성에 대해 또다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 들 수 있다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산(okadaic acid) 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에서 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노-페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "비스포스포네이트"는, 이들로 한정되지는 않지만, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다. 예를 들어, "에트리돈산"은 예컨대 상표명 디드 로넬(DIDRONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "클로드론산"은 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "틸루드론산"은 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "파미드론산"은 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "알렌드론산"은 예컨대 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "이반드론산"은 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "리세드론산"은 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "졸레드론산"은 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파문(Rapamune; 등록상표)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican; 상표명)), CCI-779 및 ABT578을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras)의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 이들의 유도체이다.
본원에서 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 보르테조미드(Bortezomid) (벨케이드(Velcade; 상표명)) 및 MLN 341을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는, 이들로 한정되지는 않지만, 콜라겐 펩티도모방체 및 비-펩티도모방체 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티도유사 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "혈액암의 치료에 사용되는 화합물"은, 이들로 한정되지는 않지만, FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 바이술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 미분화(anaplastic) 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함한다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 족의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에서 사용된 용어 "HSP90 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에서 사용된 용어 "항증식성 항체"는, 이들로 한정되지는 않지만, 트라 스투주마브 (헤르셉틴; 상표명), 트라스투주마브-DM1, 에르비툭스, 베바시주마브 (아바스틴(Avastin; 상표명)), 리툭시마브 (리툭산(Rituxan; 등록상표)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2가지 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
급성 골수 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 표준 백혈병 요법, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 조합하여 사용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티늄 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"은, 예를 들어 Ara-C, 피리미딘 유사체 (데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체임)를 포함한다. 또한, 히폭산틴의 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적인 HDAC 억제제로는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴(Trichostatin) A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 락테이트 염을 들 수 있다.
본원에서 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나, 처치하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230 (파시레오티드)을 지칭한다.
종양 세포 손상 접근법은 전리 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기에서 언급된 용어 "전리 방사선"은 전자기 선 (예컨대, X-선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로 나타나는 전리 방사선을 의미한다. 전리 방사선은 방사선 요법 등에서 제공되며 (이들로 한정되지는 않음), 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 참조).
본원에서 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 부류, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 지칭하며, 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 플루다라빈 및/또는 사이토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 조합하여 사용됨) 및/또는 펜토스타틴을 들 수 있다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음)이다.
본원에서 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함한다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 안지오스타틴(ANGIOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재되어 있음); 엔토스타틴(ENDOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재되어 있음); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주마브; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머, 예를 들어 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자 임(Angiozyme) (RPI 4610) 및 베바시주마브 (아바스틴; 상표명)이 포함된다.
본원에서 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 감광성 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예로는, 예를 들어 비수다인(VISUDYNE) 및 포르피머(porfimer) 나트륨과 같은 화합물을 이용한 치료를 들 수 있다.
본원에서 사용된 혈관신생억제(angiostatic) 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
코르티코스테로이드를 함유하는 이식물은 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
"다른 화학요법 화합물"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 여러가지 화합물, 또는 다르거나 알려지지 않은 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 상술한 질환의 치료에서, 예를 들어 약물의 치료 활성 증강제로서 또는 약물의 필요 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 다른 약물 물질, 예컨대 소염 약물, 기관지확장 약물 또는 항히스타민 약물 물질과 조합하여 사용되는 동시-치료 화합물로 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 제약 조성물로 다른 약물 물질과 함께 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질의 투여 전에, 동시에 또는 후에 따로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 소염 약물, 기관지확장 약물, 항히스타민 약물 또는 진해성 약물 물질의 조합을 포함하며, 여기서 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 또는 상이한 제약 조성물에 있다.
적합한 소염 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재되어 있는 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재되어 있는 것과 같은 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제; LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247, 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo; 등록상표, 글락소스미스클라인)), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 개시된 것들; A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용가능한 염, 및 WO 0075114 (본 문헌은 본원에 참고로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 화학식
의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물을 들 수 있다.
적합한 기관지확장 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라, WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 기재된 것들을 들 수 있다.
적합한 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 뿐만 아니라, WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것들을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 소염 약물의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-2-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 00/66558 (특히, 특허청구범위 제8항), WO 00/66559 (특히, 특허청구범위 제9항), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개론서 ["The Merck Index"] 최신판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기-언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
"조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정된 조합물; 또는 화학식 I의 화합물과 조합 파트너가 독립적으로 동시에 투여되거나, 또는 특히 상기 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내게 하는 시간 간격을 두고 따로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제를 제공한 다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있는데, 가능한 조합 요법은 고정된 조합물의 형태, 또는 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료 (예방 포함) 화합물을 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물과 1종 이상의 다른 치료 화합물의 조합 투여를 취한다. 화학식 I의 화합물은, 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술 개입, 또는 이들의 조합과 조합하여 병행 또는 추가 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 기재된 바와 같이 다른 치료 전략과 관련하여 보조 요법으로 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료는, 예를 들어 위험 환자에서 종양 퇴화 또는 심지어 화학적 예방 요법 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.
활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 인종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 상태를 예방하거나, 이에 대항하거나 또는 진행을 중단시키는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위의 약물 농도를 달성하는 데 있어서 최적의 정확도는 표적 부위에 대한 약물의 유용성의 역학에 기초한 처방계획을 필요로 한다. 이는 약물의 분산, 평형 및 제거를 고려하는 것을 포함한다.
온혈 동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화 합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여량은 1일 1인 기준으로 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g이며, 이는 바람직하게는, 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3개의 단일 투여량으로 분배된다. 일반적으로, 어린이는 성인 투여량의 절반을 받는다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있으며, 특히 예를 들어 주사가능한 액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여되거나, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 장내, 예컨대 경구 투여되거나, 예를 들어 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태, 또는 비강용 또는 좌약 형태로 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는, 예를 들어 피부에 적용된다. 국소 투여의 추가 형태는 눈에 적용되는 것이다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상술한 장애 중 어느 하나의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체를, 국소, 장내 (예를 들어, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하며 무기 또는 유기 고체 또는 액체일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 경구 투여에는, 특히 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 원하는 경우 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 및/또는 비등성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 약리학상 활성인 본 발명의 화합물을 비경구 투여가능한 조성물 또는 주입 용액의 형태로 사용할 수 있다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 원하는 경우, 다른 약리학상 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제 제조, 용해 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조되며, 활성 성분(들)을 대략 1 중량％ 내지 99 중량％, 특히 대략 1 중량％ 내지 대략 60 중량％ 포함한다.
또한, 본 발명은 인체 또는 동물체의 치료 방법에서, 특히 본원에 언급된 질환의 치료 방법에서, 가장 특히 상기 치료를 필요로 하는 환자에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환 또는 폐쇄성 기도 질환, 또는 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (여 기서, 라디칼 및 기호는 상기 정의된 의미를 가짐)을, 특히 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제, 특히 PI3 키나제, 및/또는 mTOR, 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환에 대해 유효한 양으로 상기 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제, 특히 PI3 키나제, 및/또는 mTOR, 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 항종양 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 제약 담체와 함께 포함하는, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고형 또는 액상 종양을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
제조 방법:
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은, 원칙적으로 다른 유리체, 중간체 및/또는 최종 생성물을 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 이와 유사하게, 및 특히
a) 하기 화학식 II의 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 III의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키는 단계:
(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임),
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 탄소 원자를 통해 D에 결합되고, D는, 예를 들어 디알콕시 에스테르로서 또는 하기 화학식 A의 기로서 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH2)이거나, 또는 -Sn(alk)3 (여기서, alk는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 보다 바람직하게는 메틸임)임),
b) 하기 화학식 IV의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계:
(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, D는, 예를 들어 단계 a)하에 나타낸 화학식 A의 기로서 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH2)이거나, 또는 -Sn(alk)3 (여기서, alk는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 보다 바람직하게는 메틸임)임),
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 특히 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임); 또는
c) 하기 화학식 VI의 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 VII의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키는 단계:
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임),
(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, D는, 예를 들어 단계 a)하에 나타낸 화학식 A의 기로서 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH2)이거나, 또는 -Sn(alk)3 (여기서, alk는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 보다 바람직하게는 메틸임)임); 또는
d) 하기 화학식 VIII의 피리다진 화합물을 하기 화학식 IX의 할로케톤과 반응시키는 단계:
(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음),
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 할로, 특히 클로로 또는 브로모임); 또는
e) R1이 피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 X의 화합물을 히드라진 또는 그의 수화물 및/또는 염과 반응시키는 단계:
(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
를 포함하는 신규 방법에 의해 본 발명에 따라 제조될 수 있고, 원하는 경우, 상기에서 주어진 반응 a) 내지 e) 중 임의의 하나에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 상이한 그의 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 이성질체를 하나 이상의 상이한 수득가능한 화학식 I의 이성질체로부터 분리한다.
상기 방법의 바람직한 변형, 임의의 반응 및 전환, 출발 물질 및 중간체 합성 등에 관한 하기의 보다 상세한 기재에서, 각각 달리 나타내지 않는 한, 각각의 경우에 R1 및 R2는 화학식 I의 화합물 또는 구체적으로 언급된 화합물에 대해 제공된 의미를 갖지만, D는 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 화학식 IX의 화합물에 대해 정의된 바 와 같고, alk는 화학식 X의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Het는 화학식 XI의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hyl은 화학식 XII의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hea는 화학식 XIII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
유용하거나 필요한 경우, 반응은 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행될 수 있다. 가열은, 예를 들어 수단 또는 마이크로파 또는 (예를 들어, 오일) 배쓰 등에 의해 수행될 수 있고, 사용 온도에서의 증발을 피하기 위해서는 밀봉된 반응 용기가 필요하다.
방법 변형 a), b) 및 c) 하에 각각 주어진 반응은, D가 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH)2인 경우에 바람직하게는 스즈끼-반응(Suzuki-reaction) 또는 이와 유사한 반응 조건하에, 바람직하게는 하나 이상의 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 알코올, 예컨대 에탄올, 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 시클릭 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 둘 이상의 상기 용매의 혼합물 및 임의로 물 중에서, 교차-커플링을 위한 촉매, 특히 귀금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 착물, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 알칼리금속 C1-C7-알카노에이트, 예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 수산화나트륨 또는 탄산나트륨의 존재하에, 80 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 바람직한 온도에서 수행되거나; 또는 또다른 바람직한 방법에 따라, 시클릭 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 에서, 교차-커플링을 위한 촉매, 특히 귀금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐(0) 착물, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O), 또는 전구체로서 팔라듐 디벤질리덴아세톤의 존재하에, 유용한 경우 적절한 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (SPhos) 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐 (P1)의 존재하에, 염기, 예를 들어 상술한 바와 같은 염기 또는 인산칼륨의 존재하에, 80 내지 150 ℃ 범위의 바람직한 온도에서 수행되고; 필요한 경우, 반응 혼합물의 비점을 초과하고/거나, 특히 (바람직한 실시양태와 같이) 가열이 마이크로파 여기에 의해 수행되는 경우에는 밀봉 용기 (예를 들어, 밀봉 반응기 또는 마이크로웨이브 용기)에서 반응을 수행한다. 필요한 경우, 기타 또는 추가의 촉매, 예를 들어 (PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2)를 첨가할 수 있거나, 또는 촉매의 혼합물을 사용할 수 있다.
방법 변형 a), b) 및 c) 하에 각각 주어진 반응은, D가 -Sn(alk)3이고, 여기서 alk가 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 보다 바람직하게는 메틸인 경우에 바람직하게는 스틸(Stille) 커플링 조건 또는 이와 유사한 조건하에, 바람직하게는 적절한 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및/또는 둘 이상의 상기 용매의 혼합물 중에서, 팔라듐 촉매, 특히 팔라듐(0) 착물, 예를 들어 테트라키스트리페닐-팔라듐의 존재하에, 예를 들어 80 내지 160 ℃ 범위의 온도에서 수행되고, 필요한 경우, 반응 혼합물의 비점을 초과하고/거나, 특히 (바람직한 실시양태와 같이) 가열이 마이크로파 여기 에 의해 수행되는 경우에는 밀봉 용기 (예를 들어, 밀봉 반응기 또는 마이크로웨이브 용기)에서 반응을 수행한다.
화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물 사이의 반응 (상기 반응 변형 d))은 바람직하게는 적절한 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 에탄올 중에서, 승온, 예를 들어 80 내지 180 ℃ 범위, 예를 들어 100 내지 170 ℃에서 3급 질소 염기, 예컨대 트리-(저급 알킬)-아민, 예를 들어 트리에틸아민의 부재 또는 (유용한 경우) 존재하에 수행된다.
화학식 X의 화합물과 히드라진, 그의 염 및/또는 용매화물 사이의 반응 (고리 형성)은 바람직하게는 적절한 극성 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 에탄올 중에서, 예를 들어 승온, 예컨대 50 내지 140 ℃ 범위에서 수행된다.
상기 또는 하기에서 온도가 주어진 경우, 주어진 수치로부터의 작은 편차(minor deviation), 예를 들어, ±10％의 차이가 허용되므로 "약"이 추가되어야 한다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토가 반응에 참여하거나 반응을 방해해서는 안되기 때문에, 이들이 출발 물질, 예를 들어 화학식 II 또는 III의 임의의 하나 이상의 출발 물질 또는 하기 언급된 다른 출발 물질, 중간체 및 유리체에 존재하거나 또는 여기서 보호될 필요가 있는 경우, 일반적으로 펩티드 화합물의 합성, 및 또한 세팔로포린 및 페니실린 뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에서 사용되는 이러한 기들이 보호기이다. 보호기는 일단 제거되면 최종 화합물에는 더이상 존재하지 않는 기이며 (치환기로서 유지되는 기는 본원에서 사용되는 관점에서 보호기가 아님), 최종 화합물을 수득하기 위해서 특정 중간체 단계에서 첨가 및 제거되는 기이다. 예를 들어, tert-부톡시가 화학식 I의 화합물에 남아있는 경우에는 치환기이지만, 화학식 I의 최종 화합물을 수득하기 위해서 제거되는 경우에는 보호기이다.
보호기는 이미 전구체에 존재할 수 있으며, 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 이와 유사한 반응과 같은 원치않는 2차 반응에 관여하는 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 이들이 통상 아세트산첨가분해, 양성자첨가분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 예를 들어 생리적 조건과 유사한 조건하의 효소 활성에 의해서도 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응 없이) 제거되며, 최종-생성물에는 존재하지 않는다는 것이다. 전문가라면 상기 및 하기에서 언급된 반응에 어떠한 보호기가 적합한지 알고 있거나, 또는 용이하게 결정할 수 있다.
이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체 및 그의 제거 반응은, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H. D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteints), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]와 같은 표준 참조 문헌에 기재되어 있다.
아미노 (또는 이미노) 보호기에 대한 예는, 도입되어 아미노 또는 이미노 기를 보호하는 데 사용될 수 있고, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 디옥산 중에서, 예를 들어 0 내지 50 범위의 온도에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산을 이용한 가수분해로 제거될 수 있는 tert-부톡시카르보닐이다.
임의의 반응 및 전환
화학식 I의 화합물은 표준 반응 절차에 따라 다양한 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어, R1이 예컨대 p-위치에서 할로, 특히 클로로 또는 브로모로 치환된 헤테로아릴 (비치환된 헤테로시클릴을 의미함), 예컨대 피리딜 (=피리디닐)인 화학식 I의 화합물에 있어서, 상기 할로는, 울만형(Ullman-type) 반응 조건하에 (예를 들어, 친핵체의 일반적인 울만형 아릴화에 대한 문헌 [Chem. Eur. J. (2004), 10, 5607] 참조) 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키거나, 바람직하게는 Cu2O, 리간드, 예컨대 살리실알데히드 히드라존, 염기, 예컨대 탄산세슘 및 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 100 내지 180 ℃, 예를 들어 160 내지 150 ℃ 범위의 바람직한 온도에서, 예를 들어 마이크로파 오븐에서 상응하는 화학식 I의 화합물과 화학식 XI의 화합물을 반응시킴으로써, 고리 질소 원자를 통해 결합된 치환 또는 비치환된 고리 질소-포함 불포화 헤테로시클릴로 대체될 수 있다.
식 중, Het는 고리 질소 원자를 통해 수소에 결합된 치환 또는 비치환된 불포화 헤테로시클릴 잔기, 예컨대 1,2,4-트리아졸, 피라졸, 벤즈이미다졸, 3-트리플루오로메틸-피라졸이다.
이로써 R1이 고리 질소 원자를 통해 결합된 치환 또는 비치환된 고리 질소-포함 불포화 헤테로시클릴로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 페닐인 화학식 I의 화합물이 유도된다.
별법으로, 예를 들어, R1이 예컨대 p-위치에서 할로, 특히 클로로 또는 브로모로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 피리딜인 화학식 I의 화합물에 있어서, 상기 할로는, 실시예 14에서 언급된 참조문헌에 기재된 것과 같은 반응 조건하에 하기 화학식 XII의 화합물과의 반응에 의해, 예를 들어 CuI, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 및 적절한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중의 프롤린의 존재하에, 바람직하게는 80 내지 130 ℃ 범위의 온도에서 화학식 XI의 헤테로시클릭 화합물과 상응하는 화학식 I의 화합물을 반응시킴으로써, 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴로 대체될 수 있다.
식 중, Hyl은 고리 질소 원자를 통해 수소에 결합된 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴 잔기, 예컨대 발레로락탐, 모르폴린, 2-피롤리디논 또는 N-메틸피페라진이다.
다르게는, R1이 예컨대 p-위치에서 할로, 특히 클로로 또는 브로모로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 페닐인 화학식 I의 화합물에서, 상기 할로는, 반응 변형 a), b) 및 c)에 대해 상기 언급된 바와 유사한 조건하에 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴으로써 고리 탄소 원자를 통해 결합된 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴로 대체될 수 있다.
식 중, Hea는 불포화 헤테로시클릴 (헤테로아릴)이고, D*는 화학식 III, IV 및 VII의 화합물에 대해 상기 주어진 D의 의미를 갖는다.
전환에 대한 상기 및 하기 단락에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 Het, Hyl 및 Hea는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴에 대해 상기 기재된 바와 같이, 바 람직하게는 할로 이외의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
아미노 또는 이미노 기가 C1-C7-알콕시-카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기를 갖는 화학식 I의 화합물에서, 상기 기는 "보호기" 항목하에 상기 기재된 바와 유사한 조건하에 제거될 수 있다.
R1이 히드록시기를 갖는 헤테로시클릴 (특히, 불포화 헤테로시클릴 = 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜)인 화학식 I의 화합물에서, 히드록시기는 통상의 조건하에, 예를 들어 용매의 존재 또는 부재하에 승온에서, 예컨대 환류 온도에서, 예를 들어 무기산 할라이드, 예컨대 옥시염화인과 반응시킴으로써 할로, 예를 들어 클로로로 전환될 수 있다.
R1이 이미노기 (즉, -NH-)를 포함하는 헤테로시클릴, 예를 들어 피라졸-3-일 또는 피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에서, 이미노기의 수소는 통상의 반응 조건하에, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재 또는 부재하에 3급 질소 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에, 예를 들어 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 상응하는 산 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드와의 반응에 의해, 또는 동일계내 활성화제 (커플링제), 예컨대 HATU 또는 HBTU 등 (예를 들어, 하기 추가의 커플링제 및 조건 참조)의 도움으로 C1-C7-알카노일이미노, 치환 또는 비치환된 벤조일이미노, C1-C7-알칸술포닐이미노 또는 치환 또는 비치환된 벤젠술포닐이미노로 아세틸화될 수 있다.
R2가 C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C1-C7-알콕시 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물에서, 이는 예를 들어 아미노에 대한 C1-C7-알콕시카르보닐아미노의 탈보호에 대해 상기 기재된 바와 같이 유리 아미노-C1-C7-알콕시 치환기로 전환될 수 있다.
R2가 아미노-C1-C7-알콕시 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물에서, 상기 치환기는, 예를 들어 동일계 내에서 카르복실기의 반응성 유도체를 형성하는 커플링제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(1H-6-클로로벤조-트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 /1-히드록시-7-아자벤조-트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt) 또는 HOAt 단독에 의해 동일계 내에서 또한 형성될 수 있는 상응하는 산 또는 반응성 산 유도체 (예컨대, 산 할로게나이드, 예를 들어 산 클로라이드)와의 반응, 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸-아민과의 반응에 의해 C6-C14-아릴카르보닐 아미노-C2-C7-알콕시 (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환됨) 또는 헤테로시클릴카르보닐아미노-C1-C7-알콕시 (여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자, 및 O, S 및 N, 특히 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 고리 원자를 가짐)로 전환될 수 있다. 일부 다른 가능한 커플링제의 개관을 위해, 예를 들어 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463]을 참조한다. 유리하게는 적절한 용매, 예를 들어 디메틸 포름아미드 또는 디옥산, 및/또는 N-메틸모르폴린을 포함할 수 있는 반응 혼합물을 바람직하게는, 예를 들어 대략 -20 내지 80 ℃의 온도, 특히 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도, 예컨대 실온 또는 약 50 ℃에서 유지, 예를 들어 교반한다.
R2가 아미노-C1-C7-알콕시 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물에서, 상기 치환기는 통상의 조건하에 상응하는 이소시아네이트와 반응에 의해 C6-C14-아릴아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-NH-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 상기와 같이 정의되고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 각 경우에 C1-C7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C7-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨) 또는 헤테로시클릴아미노카르보닐아미노-C1-C7-알콕시 (여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, O, S 및 N, 특히 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 고리 원자를 가짐)로 전환될 수 있다.
R1이 시아노로 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 피리딜인 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 암모늄 염, 예컨대 염화암모늄의 존재하에, 예를 들어 120 내지 160 ℃의 온도에서 아지드 염, 예컨대 나트륨 아지드와의 반응에 의해 시아노 대신 1H-테트라졸-5-일 잔기가 존재하는 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 니트로로 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 수소화 촉매, 예컨대 귀금속 촉매 (예를 들어, 바람직하게는 목탄과 같은 담체에 결합될 수 있는 팔라듐)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 (예를 들어, 메탄올) 중에서 0 내지 50 ℃ 범위의 온도, 예를 들어 실온에서 수소화하여 환원함으로써 니트로 대신 아미노기가 존재하는 상응하는 화학식 I의 화합물로 환원될 수 있다. 부 생성물로서, 알코올로부터 생성된 알킬화 생성물, 예를 들어 메탄올의 경우에는 화학식 I의 상응하는 메틸아미노 화합물 (표준 절차, 예컨대 크로마토그래피에 따라 단리될 수 있음)이 수득될 수 있다.
R1이 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물에서, 상기 클로로, 브로모 또는 요오도는, 예를 들어 먼저 n-부틸리튬과의 반응 (클로로, 브로모 또는 요오도를 Li로 대 체), 및 이어서 상응하는 트리알콕시보란, 예컨대 트리이소프로필보란과의 반응; 또는 전이 금속 촉매 (예를 들어, 알콕시디보란과 함께 PdCl(dppf)) 등의 존재하에 클로로, 브로모 또는 요오도 화합물의 반응에 의해 화학식 III의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같은 D기로 전환될 수 있다. 별법으로, 또한 상응하는 출발 물질에서 할로 대신 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포닐옥시) 치환기가 이에 따라 치환될 수 있다. 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산의 존재하에 후처리하여 유리 보론산 (비에스테르화됨)이 수득될 수 있다.
이어서, 상기 기재된 바와 같은 D기를 갖는 화학식 I의 화합물을 반응 a)에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건하에 (예를 들어, 교차-커플링, 예컨대 스즈끼 커플링) 치환 또는 비치환된 아릴 또는 불포화 헤테로시클릴 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물 (최초 클로로, 브로모 또는 요오도 대신 아릴 또는 불포화 헤테로시클릴 치환기가 존재함 (이들 각각은 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있음))을 수득한다.
이미다조[1,2-b]피리다진 코어 또는 질소-함유 헤테로시클릴 치환기의 질소 고리 원자는 적합한 산화제, 예를 들어 과산화물, 예컨대 m-클로로-퍼벤조산 또는 과산화수소의 존재하에 N-옥시드를 형성할 수 있다.
또한, "원하는 경우"에 수행되는 임의의 제조 단계에서, 반응에 참여해서는 안되는 출발 화합물의 관능기는 보호되지 않은 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 "보호기" 항목하에 상기 본원에서 언급된 1개 이상의 보호기로 보호될 수 있다. 이어서, 보호기를 본원에 기재된 방법 중 하나에 따라 완전히 또는 부분적 으로 제거한다.
염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득될 수 있고, 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 적합한 양이온 교환 시약으로 처리하여 수득될 수 있다.
염은 일반적으로, 예를 들어 산 부가염의 경우에는 적합한 염기성 화합물, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물, 통상적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리하고, 염기 부가염의 경우에는 적합한 산 화합물, 예컨대 염산, 황산 등으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
구조이성질체의 혼합물, 또는 생성물과 부 생성물의 혼합물은 표준 절차, 예를 들어 분산, 크로마토그래피 등에 따라 분리될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법을 이용하여 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분산 및 유사한 절차를 이용하여 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체-순수 키랄산과의 염 형성에 의한, 또는 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기재를 사용하는 크로마토그래피 (예를 들어, HPLC)에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해 분리될 수 있다.
또한, 본 단락에서 언급된 전환과 유사한 반응이 적합한 중간체의 수준에서 일어날 수 있음이 (따라서 상응하는 출발 물질의 제조에 있어서 유용함) 강조되어야 한다.
출발 물질:
화학식 II, III, IV, V, Vl, VII, VIII, IX, X, XI, XII 및 XIII의 출발 물질 뿐만 아니라 본원에서 (예를 들어, 하기에서) 언급된 다른 출발 물질, 중간체 또는 유리체는 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 (재료는 당업계에 공지되어 있고/거나 시판됨), 또는 실시예에 언급된 방법에 의해 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다. 신규 출발 물질 (예를 들어, 실시예 1에서 단계 1.1의 화합물, 3-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진, 또는 브로모 대신 클로로 또는 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시가 존재하는 유사체), 및 그의 제조 방법도 또한 본 발명의 실시양태이다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 출발 물질이 사용되며, 선택 반응은 바람직한 화합물이 수득되도록 선택된다.
화학식 II의 출발 물질은 당업계에 공지되어 있거나, 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 II의 화합물은, 할로겐화제, 예를 들어 N-요오도-, N-브로모- 또는 N-클로로-숙신이미드 (N-브로모숙신이미드가 바람직함)의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 알킬화된 아미드, 예를 들어 디메틸 포름아미드, 또는 할로게나이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등 중에서, 예를 들어 -20 내지 50 ℃ 범위 의 온도에서, 하기 화학식 XIV의 화합물을 반응시켜 X가 할로 (바람직하게는 브로모)인 상응하는 화학식 II의 화합물로 수득될 수 있다.
R2가 히드록시 치환기를 갖는 화학식 XIV의 화합물에서, 상기 히드록시는, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 등 중에서, 승온, 예컨대 50 ℃ 내지 120 ℃의 범위, 예를 들어 100 ℃에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 상응하는 C1-C7-알킬할라이드, 예컨대 -요오다이드와의 반응으로 C1-C7-알콕시로 전환될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은, 예를 들어 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 할로-케톤 화합물과의 반응에 대해 상기 기재된 방법 (방법 변형 d))과 유사한 조건하에 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 XV의 할로겐화된 아세톤과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
식 중, Hal은 할로, 특히 클로로이다.
화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화 합물의 반응에 대해 상술한 조건 (방법 변형 c))과 유사한 조건하에 하기 화학식 XVI의 피리다진 화합물을 상술한 화학식 VII의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
식 중, Hal은 할로, 특히 클로로 또는 브로모이다.
별법으로, 화학식 XIV의 화합물은, 하기 화학식 XX의 화합물을 상기 방법 c)에 대해 기재된 바와 같은 조건하에 상기에서 주어진 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
식 중, X는 화학식 II 또는 VI에서의 X와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 XX의 화합물은, 예를 들어 바람직하게는 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 할로-케톤 화합물과의 반응에 대해 상기 기재된 조건 (방법 변형 d))과 유사한 조건하에 상기 기재된 화학식 XVI의 피리다진 화합물을 상기 기재된 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은, 예를 들어 R1이 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 불포화 헤테로시클릴 (= 헤테로아릴), 예컨대 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 바람직하게는 승온, 예를 들어 100 ℃ 내지 150 ℃에서 비스(트리알킬스타난), 예컨대 비스(트리부틸스타난) 또는 비스(트리메틸스타난)과 반응시켜, 상기 클로로, 브로모 또는 요오도가 유리 또는 바람직하게는 에스테르화된 형태의 -B(OH)2기 또는 -Sn(alk)3기 (여기서, alk는 화학식 III, IV 또는 VII의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)로 대체된 상응하는 화합물로 전환시키는 데 있어서 언급된 바와 유사한 반응 조건하에 X기를 유리 (산, 예컨대 염산의 존재하에 에스테르화된 형태로부터 수득가능함) 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH)2기로 대체함으로써 화학식 II의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 바람직하게는 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물과의 반응에 대해 상술한 바와 유사한 반응 조건하에 상술한 화학식 XV의 화합물과 방법 변형 d)에서 정의된 화학식 IX의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 XVII의 화합물을 할로겐화제, 예를 들어 무기산 할라이드, 예컨대 술푸릴 할로게나이드, 바람직하게는 술푸릴클로라이드의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 염화메틸렌 중에서, 예를 들어 -20 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 XVIII의 화합물을 트리부틸주석 메톡시드, 촉매, 예를 들어 Pd2(dba)3, 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서, 승온, 예를 들어 환류 조건하에 이소펜틸 아세테이트와 반응시켜 수득될 수 있다.
별법으로, 화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XIX의 알데히드를 니트로에탄 및 암모늄 아세테이트의 존재하에, 승온, 예를 들어 60 내지 130 ℃에서 반응시킨 후, 생성된 2-니트로프로페닐 중간체를 철 분말 (FeCl3의 첨가 또는 무첨가) 및 산, 예컨대 염화수소 또는 아세트산의 존재하에 수성 용매 중에서, 예를 들어 승온, 예컨대 50 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 전환시켜 수득될 수 있다.
화학식 III의 화합물은, 예를 들어 R1이 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 불포화 헤테로시클릴 (= 헤테로아릴), 예컨대 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 바람직하게는 승온, 예를 들어 100 ℃ 내지 150 ℃에서 비스(트리알킬스타난), 예컨대 비스(트리부틸스타난) 또는 비스(트리메틸스타난)과 반응시켜 상기 클로로, 브로모 또는 요오도가 유리 또는 바람직하게는 에스테르화된 형태의 -B(OH)2기 또는 -Sn(alk)3기 (여기서, alk는 화학식 III, IV 또는 VII의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)로 대체된 상응하는 화합물로 전환시키는 데 있어서 언급된 바와 유사한 반응 조건하에 하기 화학식 XXI의 화합물을 반응시켜 X*기를 유리 (산, 예컨대 염산의 존재하에 에스테르화된 형태로부터 수득가능함) 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH)2기로 대체함으로써 수득될 수 있다.
식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X*는 화학식 II, V 또는 VI의 화합물에서의 X와 같이 정의된다.
화학식 XXI의 화합물은, 예를 들어 대략 실온의 아세토니트릴 등 중에서 N-할로-숙신이미드, 예를 들어 N-브로모- 또는 N-클로로-숙신이미드와의 반응에 의해 하기 화학식 XXII의 화합물로부터 수득될 수 있다.
식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 V의 화합물은 상기 단락과 유사하게 상응하는 하기 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 X의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 XXIV의 화합물로부터 출발하여 상승된 반응 온도, 예를 들어 100 내지 150 ℃ 범위에서 용매의 부재하에 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 XXIV의 화합물은, 예를 들어 알코올, 예컨대 에탄올 중에서, 바람직하게는 승온, 예를 들어 100 내지 160 ℃의 범위에서 상기 정의된 화학식 VIII의 화합물과 3-클로로-2,4-펜탄디온과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
합성 경로의 화학식의 다른 출발 물질을 비롯한 나머지 모든 출발 물질은 공지되어 있고/거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고/거나, 시판되며; 특히 이들은 하기 실시예에 기재된 바와 같은 방법 또는 이와 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
온도는 섭씨 온도 (℃)로 주어진다. 온도가 주어지지 않은 경우, 반응은 실온에서 수행된다. 용매 또는 용리액의 비는 부피 당 부피 (v/v)로 주어진다.
일부 화학식 I의 화합물이 또한 하기에서 중간체 ("단계...")로 제시되며, 화학식 I의 범주에 속하는 이들 화합물도 또한 실시예로 고려되어야 한다는 점에 주의한다.
약어:
ABCR ABCR 게엠베하 앤드 코. 카게(ABCR GmbH & Co. KG, 독일 카를스루에 소재)
아크로스(Acros) 아크로스 오가닉스(Acros Organics, 벨기에 지일 소재)
알드리치(Aldrich) 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corp., 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)
알파 에이사르(Alfa Aesar) 알파 에이사르(ALFA AESAR, 미국 메사 추세츠주 워드 힐 소재)
Boc tert-부톡시카르보닐
보론 몰레큘라(Boron Molecular) 보론 몰레큘라 인코포레이티드(Boron Molecular, Inc., 미국 노쓰캐롤라이나주 리서츠 트라이앵글 파크 소재)
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
콤비 블록스(Combi Blocks) 콤비-블록스 인코포레이티드(Combi-Blocks, Inc., 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N'디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) 엠리스 (상표명) 옵티마이저, 퍼스널 케미스트리, 바이오타지 아베(Personal Chemistry, Biotage AB, 스웨덴 웁살라 소재)의 마이크로웨이브 오븐
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
플루카(Fluka) 플루카 (스위스 북스 소재) (시그마-알드리치 소속)
플루오로켐(Fluorochem) 플루오로켐 리미티드 (영국, 더비셔어 올드 글로솝 소재)
프론티어(Frontier) 프론티어 사이언티픽, 인코포레이티드(Frontier Scientific, Inc., 미국 유타주 로간 소재)
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
하이플로(hyflo) 하이플로 슈퍼 셀(Hyflo Super Cel)은 여과 공정에서 사용되는 규조토임 (존스 만빌 코포레이션(Johns Manville Corp., 미국 콜로라도주 덴버 소재)의 상표명)
K2CO3 탄산칼륨
KOAc 아세트산칼륨
K3PO4 인산칼륨
메이브릿지(Maybridge) 메이브릿지 (영국 트레빌렛 및 틴타젤 소재) (써모 피셔 사이언티픽, 인코포레이티드(Thermo Fischer Scientific, Inc., 미국 메사추세츠주 월섬 소재) 소속)
MeOH 메탄올
mL 밀리리터
min 분
MS 질량 분석법
MS-ES 전자분무 질량 분석법
NaHCO3 탄산수소나트륨
Na2CO3 탄산이나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NEt3 트리에틸아민
NH3 암모니아
NH4OH 수산화암모늄
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)
Pd(dba)2 팔라듐 디벤질리덴아세톤
Pd2(dba)3 팔라듐 트리스디벤질리덴아세톤
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로 라이드
P1 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐
POCl3 옥시염화인
RT 실온
sat. 포화된
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 시그마-알드리치 컴퍼니(Sigma-Aldrich Co., 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)
SPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TFA 트리플루오로 아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
UV 자외선
분석 HPLC 조건:
시스템 1
선형 구배 20-100％ CH3CN (0.1％ TFA) 및 H2O (0.1％ TFA) 7분 + 2분 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 215 nm에서 검출, 30 ℃에서 유속 1 mL/분, 컬럼: 뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C18HD (125 x 4 mm)
달리 나타내지 않는 한, 모든 HPLC 체류 시간은 시스템 1에 적용된다.
실시예 1: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (1)
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 3 mL 바이알에서 80 mg (0.207 mmol)의 3-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 1.1. 참조) 및 54 mg (0.204 mmol)의 2-플루오로-5-트리메틸스타나닐-피리딘 (제조에 대해서는 문헌 [J. Med. Chem. (2004), 47, 2453] 참조; 문헌에서 보고된 5-요오도-2-플루오로 피리딘 대신 시판되는 5-브로모-2-플루오로 피리딘 (알드리치) 사용)을 1.5 mL의 DMA에 용해하였다. 상기 용액에 느린 흐름의 아르곤 기체를 5분 동안 통과시켰다. 이 후, 11.9 mg의 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 60분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 더 이상의 출발 물질이 HPLC 또는 MS에서 검출될 수 없었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고, 헥산으로 3회 세척하였다. 아세토니트릴 용액을 증발시키고, 잔류물 실리카겔 C18 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: 아세토-니트릴-물, 1％ 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS-ES: (M+1) = 365.2, HPLC: tR = 4.293분
단계 1.1: 3-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
3 mL의 DMF 중 300 mg (1.06 mmol)의 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 빙냉 용액에 178 mg (1.02 mmol)의 NBS를 첨가하였다. 0-5 ℃에서 2시간 동안, 및 이어서 실온에서 1시간 더 교반을 계속하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 증발 건조하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 유기상을 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 에틸아세테이트-헥산 혼합물로부터 표제 화합물을 결정화하였다. MS-ES.: 348/350. Rf (CH2Cl2-MeOH=95:5) = 0.56.
단계 1.2: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 4 mL의 에탄올 중 500 mg (2.05 mmol)의 6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일아민, 0.364 mL (4.11 mmol)의 클로로-아세톤 (플루카) 및 0.716 mL의 Et3N의 혼합물을 마이크로웨이브 (엠리스 옵티마이저)에서 30분 동안 170 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해하였다. 유기상을 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: CH2Cl2 (100％; 출발)에서 CH2Cl2-MeOH 98:2 (종결))로 정제하였다. MS: (M+1) = 270; HPLC: tR = 3.37분
실시예 2: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-이미다조[1,2-b]피리다진 (2)
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 50 mg (0.144 mmol)의 3-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 1.1. 참조), 29 mg (0.192 mmol)의 3-피리딜보론산 디메틸 에스테르 (아폴로 사이언티픽(Apollo Scientific)), 80 mg (0.579 mmol)의 K2CO3, 6 mg의 PdCl2 (dppf) (ABCR)의 혼합물을 2 mL의 EtOH 및 3 mL의 톨루엔에 현탁하고 (아르곤으로 탈기한 후, 촉매를 첨가함), 마이크로웨이브 오븐에서 26.5시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 붓고, 유기상을 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: CH2Cl2-EtOAc-MeOH = 100:0:0에서 50:40:10)로 정제하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로 단리하였다. MS-ES: (M+1) = 346, HPLC: tR = 2.982분
하기 표의 실시예 화합물을 실시예 2에서 제조된 화합물과 유사하게 제조하였다:
실시예 10: 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (10)
0.082 mL의 POCl3 중 32.5 mg (0.0897 mmol)의 5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-올 (실시예 8)을 환류 온도에서 15시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 얼음에 부었다. 물 상을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 물로 세척한 후, 용매를 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-ES: (M+1) = 381; HPLC: tR = 4.568분
실시예 11: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (11)
1 mL의 CH2Cl2 중 44 mg의 4-{5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 9)의 용액에 60.9 ㎕의 TFA를 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3을 첨가하여 TFA를 중화하였다. 용매를 증발시키 고, 잔류물을 디에틸에테르에 현탁하고, 여과하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 431; HPLC: tR = 2.8분
실시예 12: 5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[2,3']바이피리디닐-6'-카르보니트릴 (12)
0.13 mL의 2 M Na2CO3-용액 중 40 mg (0.105 mmol)의 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 10), 30 mg (0.130 mmol)의 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어), 3 mg의 Pd(dba)2 (아크로스), 68 mg의 K3PO4, 4 mg의 SPhos, 7.3 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (플루카)의 혼합물, 및 1.5 mL의 THF를 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 145 ℃로 가열하였다 (110 ℃ 및 130 ℃에서는 반응이 없음). 이 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2에 붓고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (용매 시스템 CH2Cl2-EtOAc: 100/0에서 0/100)로 정제하였다. 정제용 HPLC 상에서 크로마토그래피로 추가 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 449; HPLC: tR = 4.779분
실시예 13: 5-[6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[2,3']비피리디닐-6'-카르보니트릴 (13)
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 3 mL의 DMF 중 93 mg (0.236 mmol)의 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-6-(4-에톡시-3-메톡시-페 닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 13.1. 참조), 120 mg (0.522 mmol)의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-카르보니트릴 (프론티어), 0.59 mL의 1 M 수성 K2CO3-용액, 10 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (플루카)의 혼합물을 105 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (용매 시스템: CH2Cl2-EtOAc 100:0에서 0:100)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁하고, 여과하고, 증발 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 463; HPLC: tR = 5.137분
단계 13.1 (또한 화학식 I의 화합물 및 실시예): 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (13a)
0.216 mL의 POCl3 중 89 mg (0.236 mmol)의 5-[6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-올 (제조에 대해서는 단계 13.2. 참조)을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 빙수에 부었다. 물 상을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ES-MS: (M+1) = 395; HPLC: tR = 4.97분
단계 13.2 (또한 화학식 I의 화합물 및 실시예): 5-[6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-올 (13b)
570 mg (1.37 mmol)의 3-브로모-6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 13.3. 참조), 364 mg (1.647 mmol)의 2-히드록시피리딘-5-보론산, 피나콜 에스테르 (보론 몰레큘라), 59 mg의 PdCl2(PPh3)2 (플루카), 3.4 mL의 1 M 수성 K2CO3-용액 및 10 mL의 DMF로부터 출발하여 실시예 8과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS: (M+1) = 377; HPLC: tR = 3.406분
단계 13.3. 3-브로모-6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
40 mL의 DMF 중 388 mg (1.369 mmol)의 6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 13.4. 참조) 및 262 mg (1.4 mmol)의 NBS를 0-5 ℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁하고, 실온에서 교반하고, 여과하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ES-MS: (M+1) = 364; HPLC: tR = 5.176분
단계 13.4. 6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 20 mL 바이알에서 15 mL의 DMA 중 600 mg (2.35 mmol)의 2-메톡시-4-(2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페놀 (제조에 대해서는 단계 13.5. 참조), 0.192 ㎕ (2.38 mmol)의 에틸요오다 이드, 390 mg (2.822 mmol)의 K2CO3의 혼합물을 아르곤하 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2에 붓고, 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: CH2Cl2-EtOAc 100:0에서 0:100)로 정제하였다.
생성물을 함유한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁하고, 여과하고, 건조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 단리하였다. ES-MS: (M+1) = 284; HPLC: tR = 3.895분
단계 13.5: 2-메톡시-4-(2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페놀
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 20 mL 바이알에서 6 mL의 건조 EtOH 및 12 mL의 건조 톨루엔 중 250 mg (1.34 mmol)의 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 13.6. 참조), 526 mg (1.75 mmol)의 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐-아세테이트 (알드리치), 750 mg (5.37 mmol)의 K2CO3, 58.7 mg의 PdCl2(dppf) (ABCR)의 혼합물을 아르곤으로 탈기한 후, 마이크로웨이브 오븐에서 45분 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 현탁액을 증발 건조하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: A = CH2Cl2; B = EtOAc-MeOH : 80:20, 크로마토그래피는 20분 동안 100％ A로 시작한 후, 60분 동안 100％ B)로 정제하여 표제 화 합물을 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 256.2; HPLC: tR = 2.727분
단계 13.6: 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
30 mL의 건조 EtOH 중 5.2 g (38.9 mmol)의 6-클로로피리다진-3-아민 (메이브릿지), 6.9 mL (78 mmol)의 클로로아세톤 (플루카), 13.6 mL (97.3 mmol)의 NEt3의 혼합물을 3부분으로 나누고, 각 부분을 마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 20 mL 바이알에 (아르곤으로 탈기한 후) 충전하고, 150 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 현탁액을 합하고, 증발 건조하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 원 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: 순수한 CH2Cl2로 출발, 이어서 CH2Cl2-MeOH 9:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 디에틸에테르-디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. ES-MS: (M+1) = 168; HPLC: tR = 1.696분
실시예 14: 6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (14)
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 1.5 mL의 DMF 중 50 mg (0.138 mmol)의 3-브로모-6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 13.3. 참조), 58 mg (1.4 mmol)의 2-모르폴린피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (메이브릿지), 0.35 mL의 1 M 수성 K2CO3-용액, 6 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (플루카)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시 간 동안 105 ℃로 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, CH2Cl2에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 C18-실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (M+1) = 446; HPLC: tR = 3.729분
실시예 15: 5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (15)
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서, 단계 15.1에서 제조된 조질의 주석 화합물 220 mg (약 0.277 mmol) 및 186 mg (0.695 mmol)의 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (제조에 대해서는 WO2006/099972-A, p.87 참조)을 3 mL의 DMA에 용해하고, 아르곤으로 탈기하였다. 16 mg의 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고, 헥산으로 3회 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: A = CH2Cl2; B = CH2Cl2-MeOH- 95:5, 100％ A로 출발 (15분), 이어서 45분 동안 A:B=1:1, 이어서 45분 동안 100％ B로 종결)로 정제를 수행하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다. LC-MS: (M+1) = 430.1; HPLC: tR = 4.216분
단계 15.1: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-트리메틸스타나닐-이미다 조[1,2-b]피리다진
10 mL의 톨루엔 중 500 mg (1.29 mmol)의 3-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 1.1. 참조) 및 0.342 mL (1.62 mmol)의 1,1,1,2,2,2-헥사메틸-디스타난 (플루카)의 용액을 아르곤으로 탈기한 후, 74.7 mg의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 4시간 동안 125 ℃로 가열하였다. HPLC 및 TLC 제어 결과 출발 물질이 소비된 것으로 나타났고, MS 결과 표제 화합물이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. HPLC 결과 목적 생성물의 함량이 약 54％인 것으로 나타났다. ES-MS: (최고 피크) = 433.9; HPLC: tR = 5.272분
실시예 16: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (16)
단계 15.1.로부터의 원 주석 화합물 250 mg (약 0.315 mmol), 2-브로모-3-메틸-피리딘 (알드리치) 92.5 ㎕ (0.788 mmol), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 18.2 mg 및 DMA 3 mL로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 150 ℃의 마이크로웨이브 오븐에서 40분 동안 반응시켰다. ES-MS: (M+1) = 361.2; HPLC: tR = 3.672분
실시예 17: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-피라진-2-일-이미다조[1,2-b]피리다진 (17)
단계 15.1.로부터의 원 주석 화합물 250 mg (약 0.315 mmol), 71.8 ㎕ (0.788 mmol)의 클로로피라진 (알드리치), 18.2 mg의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 및 3 mL의 DMA로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 150 ℃의 마이크로웨이브 오븐에서 60분 동안 반응시켰다. ES-MS: (M+1) = 348.2; HPLC: tR = 3.837분
실시예 18: 6-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메틸-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (18)
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 1.5 mL의 DMF 중 50 mg (0.127 mmol)의 3-브로모-6-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 18.1 참조), 0.32 mL의 1 M K2CO3-용액, 49 mg (0.169 mmol)의 2-모르폴린피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (메이브릿지), 5 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (플루카)를 아르곤으로 탈기한 후, 오일조에서 2.5시간 동안 105 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 유기상을 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 C18-실리카겔 (정제용 HPLC; 용매 CH3CN-물) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 농축하여 화합물을 결정화하였다. 이를 여과 제거하여 황색 고체로 단리하였다. ES-MS: (M+1) = 478.2; HPLC: tR = 4.755분
단계 18.1: 3-브로모-6-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b] 피리다진
50 mL의 DMF 중 490 mg (1.554 mmol)의 6-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 18.2. 참조) 및 297 mg (1.58 mmol)의 NBS를 0-5 ℃에서 1시간 동안 및 실온에서 2시간 더 교반하였다. 용매를 감압에서 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: CH2Cl2-EtOAc = 100:0에서 0:100)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다. ES-MS: (M+1) = 396; HPLC: tR = 6.988분
단계 18.2: 6-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 300 mg (1.79 mmol)의 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 13.6 참조), 500 mg (2.192 mmol)의 4'-메톡시바이페닐-4-일보론산 (콤비 블록스), 41 mg의 Pd(dba)2 (아크로스), 1.15 g (5.418 mmol)의 K3PO4 및 59 mg의 SPhos를 15 mL의 무수 THF에 현탁하고, 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 110 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고, 유기상을 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 원 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: CH2Cl2-EtOAc = 100:0에서 0:100)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다. ES-MS: (M+1) = 316; HPLC: tR = 5.124분
실시예 19: 5-[6-(4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-니코티노니트릴 (19)
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 1.5 mL의 DMF 중 50 mg (0.137 mmol)의 3-브로모-6-(4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 19.1 참조), 32 mg (0.139 mmol)의 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어), 0.34 mL의 1 M K2CO3-수용액, 6 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (플루카)의 혼합물을 아르곤하 오일조에서 4.5시간 동안 105 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 붓고, 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 수득한 물질을 디에틸에테르로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 390; HPLC: tR = 3.732분
단계 19.1: 3-브로모-6-(4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
603 mg (2.099 mmol)의 6-(4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 19.2 참조) 및 401 mg (2.14 mmol)의 NBS를 10 mL의 DMF 중 0-5 ℃에서 1시간 동안 및 실온에서 2시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해하였다. 유기상을 물로 추출하고, 염수로 세척하였 다. Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 표제 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: (M+1) = 367; HPLC: tR = 4.472분
단계 19.2: 6-(4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
10 mL의 DMF 중 500 mg (2.983 mmol)의 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (제조에 대해서는 단계 13.6 참조), 800 mg (3.88 mmol)의 (4-메틸술포닐페닐보론산 (콤비 블록스), 7.5 mL의 1 M K2CO3-수용액 및 117 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (플루카)를 아르곤하 105 ℃의 오일조에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 붓고, 물로 추출하였다. Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: CH2Cl2-EtOAc: 100％ CH2Cl2로 출발, 100％ EtOAc로 종결)로 정제하였다. 수득한 화합물을 디에틸-에테르에 현탁하고, 여과하고, 건조하여 목적 생성물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 288; HPLC: tR = 2.55분
실시예 20: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (20)
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 1.5 mL의 건조 에탄올 중 162 mg (0.442 mmol)의 1-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-디메틸아미노-프로페논 (제조에 대해서는 단계 20.1 참조) 및 63 mg (0.529 mmol)의 히드라진 히드로클로라이드 (플루카)를 120 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 증발 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 336; HPLC: tR = 3.67분
단계 20.1: 1-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-디메틸-아미노-프로판
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 1.8 mL의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (플루카) 중 220 mg (0.707 mmol)의 1-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에타논 (제조에 대해서는 단계 20.2 참조)을 마이크로웨이브 오븐에서 4시간 동안 145 ℃로 가열하였다. 혼합물을 헥산에 부었다. 표제 화합물을 베이지색 고체로 침전시키고, 여과 제거하고, 건조하였다. ES-MS: (M+1) = 367; HPLC: tR = 3.50분
단계 20.2: 1-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에타논
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 3 mL 바이알에서 5 mL의 건조 EtOH 중 500 mg (1.51 mmol)의 6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일아민 (제조에 대해서는 단계 20.3 참조) 및 0.19 mL (1.66 mmol)의 3-클로로-2,4-펜탄디온 (시그마-알드리치)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 먼저 2시간 동안 150 ℃로 가열한 후, 반응이 완료되지 않은 경우 (HPLC-제어) 동일한 온도에서 90분 더 가열 하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 원 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: CH2Cl2-EtOAc: 100:0으로 출발, 0:100으로 종결)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 312; HPLC: tR = 4.402분
단계 20.3: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일아민
둥근 바닥 플라스크에서 500 mg (3.86 mmol)의 3-아미노-6-클로로피리다진, 840 mg (2.78 mmol)의 3,4-디메톡시페닐보론산, 97.5 mg의 Pd-촉매 [PdCl2(PPh3)2] 및 5.8 mL의 수성 K2CO3 1 M을 불활성 조건하 10 mL의 DMF에서 20시간 동안 105 ℃로 가열하였다. 이 시간 후, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 베이지색 고체를 메탄올에 추가 현탁하고, 여과 제거하고, 고 진공하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. MS-ES.: (M+1) = 232; (M-1) = 230; HPLC: tR = 2.76분; LC-MS: tR = 1.41분; (M+1) = 232.
실시예 21: 4-{3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피라졸-1-술포닐}-벤조니트릴 (21)
1.5 mL의 건조 피리딘 중 40 mg (0.119 mmol)의 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 20 참조)의 용액에 47 mg (0.233 mmol)의 4-시아노-벤젠술포닐 클로라이드 (알파 에이사르)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: CH2Cl2-EtOAc: 100:0으로 출발, 0:100으로 종결)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다. ES-MS: (M+1) = 501; HPLC: tR = 5.35분
실시예 22: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (22)
실시예 21과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다. ES-MS: (M+1) = 506; HPLC: tR = 5.458분
실시예 23: 3-{3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피라졸-1-술포닐}-벤조니트릴 (23)
실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다. ES-MS: (M+1) = 501; HPLC: tR = 5.314분
실시예 24: 5-{6-[4-(2-아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (24)
2 mL의 CH2Cl2 중 76 mg (0.129 mmol)의 (2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸) -카르밤산 tert-부틸에스테르 (제조에 대해서는 단계 24.1 참조)의 용액에 트리플루오로 아세트산-물 9:1의 혼합물 0.25 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다 (HPLC 및 MS-제어). 이 시간 후, 반응 혼합물을 0-5 ℃ (빙수)로 냉각하고, EtOH 중 6 M NH3 1 mL를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 약 1 g의 실리카겔을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 실리카겔 매트릭스 상에 흡수된 화합물을 크로마토그래피 (용매 시스템: A: CH2Cl2; B: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 32％ = 90:10:1, 15분 동안 A로 출발한 후, 20분 동안 B)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다. ES-MS: (M+1) = 459.1; HPLC: tR = 2.956분
단계 24.1: (또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 즉, 실시예) (2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (24a)
마개 및 자기 교반 막대가 구비된 마이크로웨이브용 6 mL 바이알에서 4 mL의 DMA 중 152 mg (0.302 mmol)의 {2-[4-(3-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메톡시-페녹시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제조에 대해서는 단계 24.2. 참조), 174 mg (0.605 mmol)의 5-(4,4,5,5-테트라-메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (제조에 대해서는 단계 24.3. 참조) 및 0.76 mL의 1 M K2CO3 수용액을 아르곤으로 탈기하였다. 이어서, 10.8 mg의 Pd(PPh3)2Cl2 (플루카)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 150 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: A: CH2Cl2; B: CH2Cl2-MeOH = 98:2, 20분 동안 A로 출발, 이어서 30분 동안 B)로 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 559; HPLC: tR = 4.92분
단계 24.2: {2-[4-(3-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메톡시-페녹시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르
7.3 mL의 DMF 중 732 mg (1.75 mmol)의 {2-[2-메톡시-4-(2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페녹시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제조에 대해서는 단계 24.5. 참조)의 용액을 0-5 ℃로 냉각하였다. 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. NBS를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 추가 정제를 수행하지 않았다. ES-MS: (M+1) = 478.9; HPLC: tR = 5.486분
단계 24.3: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일-아민
100 mL의 디옥산 중 8.04 g (31.7 mmol)의 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (제조에 대해서는 단계 24.4. 참조), 10.5 g (41.2 mmol)의 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (알드리치), 9.62 g (95.1 mmol)의 KOAc를 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 이어서, 776 mg (0.951 mmol)의 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)디-클로로메탄 (ABCR)을 첨가하고, 혼합물을 15분 더 탈기하였다. 반응 혼합물을 115 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 단순 여과 (용매 시스템: t-부틸-메틸 에테르-EtOAc-NEt3 = 50:50:0.1)로 정제하여 표제 화합물을 거의 무색의 고체로 수득하였다. ES-MS: (M+1) = 289; t-부틸-메틸 에테르-EtOAc 1:1 중 Tlc: Rf=0.77.
단계 24.4: 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
100 mL의 건조 CH3CN 중 5.37 g (32.8 mmol)의 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (플루오로켐)의 용액에 6.45 g의 NBS를 아르곤하 0-5 ℃에서 1시간에 걸쳐 4회 동일하게 나누어서 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 진공하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 적황색 오일인 표제 화합물을 5시간 동안 실온의 암실에서 및 고 진공하에 건조한 후 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ES-MS (M+1): = 239; 241; HPLC: tR = 5.501분
단계 24.5: {2-[2-메톡시-4-(2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페녹시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
10 mL의 건조 DMA 중 500 mg (1.86 mmol)의 2-메톡시-4-(2-메틸-이미다 조[1,2-b]피리다진-6-일)-페놀 (제조에 대해서는 단계 13.5 참조), 860 mg (3.72 mmol)의 2-(Boc-아미노)에틸 브로마이드 (플루카) 및 1.12 g (4.65 mmol)의 K2CO3을 밀봉된 바이알 내 100 ℃의 오일조에서 가열하였다. 2.5시간 후, 출발 물질이 여전이 검출될 수 있었다. 추가의 Boc-아미노 시약 (344 mg; 0.8 당량)을 첨가하였다. 반응이 8시간 후 완료되었다. 용매를 증발 건조하고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물 및 염수로 세척하였다. 목탄을 첨가하면서 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용액을 하이플로 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용매 시스템: A = CH2Cl2; B = CH2Cl2-MeOH : 98/2, 15분 동안 A로 출발한 후, 총 40분 동안 B)로 정제를 수행하였다. ES-MS (M+1): = 399.2; HPLC: tR = 4.47분
실시예 25: 5-{6-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (25)
98 mg (0.163 mmol)의 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제조에 대해서는 단계 25.1 참조)로부터 출발하여 실시예 24와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS (M+1): = 473.1; HPLC: tR = 3.097분
단계 25.1: (또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 즉, 실시예): (3-{4- [3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (25a)
150 mg (0.29 mmol)의 {3-[4-(3-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메톡시-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제조에 대해서는 단계 25.2. 참조) 및 167 mg (0.58 mmol)의 보론산 (단계 24.3에서 제조됨)으로부터 출발하여 단계 24.2.에서 제조된 화합물과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS (M+1): = 573.1; HPLC: tR = 5.128분
단계 25.2: {3-[4-(3-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메톡시-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
660 mg (1.52 mmol)의 {3-[2-메톡시-4-(2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제조에 대해서는 단계 25.3. 참조) 및 290 mg (1.55 mmol)의 NBS로부터 출발하여 단계 24.2.에서 제조된 화합물과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS: = 491; 493; HPLC: tR = 5.788분
단계 25.3: {3-[2-메톡시-4-(2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
500 mg (1.86 mmol)의 2-메톡시-4-(2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페놀 (제조에 대해서는 단계 13.5. 참조) 및 3-(Boc-아미노)프로필 브로마이드 (플루카)로부터 출발하여 단계 24.5.에서 제조된 화합물과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS (M+1): = 413.2; HPLC: tR = 4.712분
추가 실시예: 본원에 기재된 방법에 따라서 또는 하기 반응식에 기재된 반응으로 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 25의 유도체화: 산 클로라이드를 통해 HATU 또는 다른 커플링 시약과 커플링되거나, 또는 바로 마이크로웨이브에서 HBTU와 커플링된 아실 유도체
유사하게, 에틸 유도체 (실시예 24의 유사체)를 제조할 수 있었다.
실시예 25의 유도체화: 우레아
유사하게, 에틸 유도체 (실시예 24의 유사체)를 제조할 수 있었다.
하기 화학식 26A의 화합물을 일부 데이터와 함께 하기 표에 제시하였다 (별표 (*)는 해당 잔기 Rvar이 분자의 나머지의 산소와 결합하는 결합의 말단을 나타냄).
하기 실시예는 또한 상기에서 주어진 화학식 26A의 화합물이며, 이는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 이와 유사하게, 또는 구체적으로 언급된 바와 같이 제조되었다.
이들 화합물은 화학식 25 또는 24의 화합물과 유사하게 제조될 수 있었지만, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필 기 대신 RVar을 사용하였다. 상응하는 전구체 (또는 또한 화합물 그 자체)는 OH가 존재하는 출발 물질로부터 화합물 Rvar-Z (여기서, Z는 할로, 특히 클로로 또는 브로모임)와의 반응에 의해서, 또는 Z가 OH인 경우 아릴에테르 합성에 대한 미쯔노부(Mitsunobu) 조건하의 반응에 의해서 제조될 수 있었다.
실시예 69 (및 유사하게 실시예 70)에 대한 출발 물질을 다음과 같이 제조할 수 있었다:
하기 실시예도 또한 상기에서 주어진 화학식 26의 화합물이며, 이는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 이와 유사하게, 또는 구체적으로 언급된 바와 같이 제조되었다.
합성 방법 A
실시예 83: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
디옥산 (2 mL)에 용해된 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-2-메틸-이미다조[1,2b]피리다진 (방법 A, 단계 A.4.) (45 mg; 0.075 mMol)을 함유하는 건조 바이알 (아르곤 플러싱됨)에 이미다졸 (15.3 mg; 0.224 mMol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반하면서 유지시켰다. 상기 혼합 물을 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 100 ℃로 가열한 후, 30분 동안 150 ℃, 이어서 7시간 동안 170 ℃로 가열하여 반응을 완료하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL)에 녹이고, NaHCO3 (포화 용액; 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 (레디셉(Redisep) 12 g; CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (32％) 98:2.0.2) 상에서 크로마토그래피로 정제를 수행하여 표제 화합물 (25.5 mg)을 황색 분말로 수득하였다. 표제 화합물: MS(ESI+): m/z= 414.1 (M+H)+; HPLC: tRet = 3.850분
단계 A.1: 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘 (A.1.)
4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘 (14 g; 94.9 mMol)을 아르곤하에 무수 THF에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. -75 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 60분 이내에 LDA (헥산 중 2 M 용액; 71 mL; 140 mMol)를 적가하였다. 3시간 동안 교반을 계속한 후, -75 ℃에서 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (10.0 g; 94.9 mMol)를 첨가하였다. 이 후, 냉각조를 제거하하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (250 mL)에 녹이고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 (레디셉 40 g; 헥산/EtOAc 3/1) 상에서 크로마토그래피로 정제를 수행하여 표제 화합물 (4.29 g)을 황색 오일로 수득하 였다. 표제 화합물: MS(ESI+): m/z= 183.1 (M+H)+; HPLC: tRet = 3.714분
단계 A2: 1-클로로-1-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-프로판-2-온 (A.2.)
4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘 (A.1.) (방법 A, 단계 A.1.) (0.8 g; 4.39 mMol)을 아르곤 분위기하 CH2Cl2 (10 mL)에 용해하고, 0-4 ℃로 냉각하였다. 60분 이내에 CH2Cl2 (10 mL)에 용해된 술푸릴클로라이드 (0.431 mikroL; 5.26 mMol)의 용액을 적가하고, 0 ℃에서 19시간 동안 교반을 계속하였다. 이 후, 술푸릴클로라이드 (0.107 mikr0L; 1.31 mMol)를 첨가하고, 1.5시간 더 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (22 mL, 냉각)을 적가한 후, CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 물 (1x, 냉각) 및 염수로 추출하였다. 수성층을 물 (2x, 냉각)로 역추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 조 생성물 (황색 오일; 850 mg)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 표제 화합물: MS(ESI+): m/z= 217.1 (M+H)+; HPLC: tRet = 6.248분
단계 A.3.: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (A.3.)
6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일아민 (실시예 20; 단계 20.2) (410 mg; 1.70 mMol) 및 1-클로로-1-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-프로판-2-온 (방법 A, 단계 A.2.) (639 mg; 2.55 mMol)을 아르곤 분위기하 DMA (12 mL)에 용해한 후, Et3N (0.538 mL; 3.82 mMol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내 170 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 감압하에 혼합물로부터 용매를 제거하였다.
잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 (레디셉 40 g; EtOAc로 용리) 상에서 크로마토그래피로 정제를 수행하여 표제 화합물 (0.385 g)을 황색 오일로 수득하였다. 표제 화합물: MS(ESI+): m/z= 394.1 (M+H)+; HPLC: tRet = 5.218분
단계 A.4.: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-2-메틸-이미다조[1,2b]피리다진 (A.4.)
6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (방법 A, 단계 A.3.) (374 mg; 0.644 mMol)을 아르곤 분위기하에 CH2Cl2 (25 mL)에 용해하고, 0-4 ℃로 냉각하였다. 15분 이내에 3-클로로퍼벤조산 (278 mg; 1.128 mMol)을 나누어서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 90분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 (레디셉 1 g; CH2Cl2/EtOAc로 용리) 상에서 크로마토그 래피로 정제를 수행하여 표제 화합물 (0.189 g)을 베이지색 포움으로 수득하였다. 표제 화합물: MS(ESI+): m/z= 410.1 (M+H)+; HPLC: tRet = 3.795분
합성 방법 B
실시예 89: 1-(3-{5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸- 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-3-(3-메톡시-페닐)-우레아
0 ℃의 DMF (1 mL) 중 5-{6-[3-(3-아미노-프로폭시)-4-메톡시-페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (VI) (35 mg; 0.074 mMol), 트리에틸아민 (10.8 mikroL; 0.0778 mMol)의 용액에 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (9.46 mikroL; 0.0733 mMol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. NaHCO3 (포화 용액, 2 mL)을 첨가하고, 0 ℃에서 10분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 몇 방울의 EtOH (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카겔 (레디셉 4 g; CH2Cl2/EtOAc/MeOH 100/0/0에서 90/8/2로 용리) 상에서 크로마토그래피로 정제를 수행하여 표제 화합물 (42 mg)을 황색 분말로 수행하였다. 표제 화합물: MS(ESI+): m/z= 622 (M+H)+; HPLC: tRet = 4.691분
합성 방법 C
실시예 94: 1-(3-{5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-3-(3-메톡시-페닐)-우레아
CH2Cl2 (2 mL) 중 HATU (34 mg; 0.089 mMol), 트리에틸아민 (30 mikroL) 및 4-모르폴린-4-일-벤조산 (27 mg; 0.13 mMol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (2 mL) 중 5-{6-[4-(2-아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (실시예 25) (40 mg; 0.087 mMol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (9/1) 및 물로 추출하였다. 수성층을 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 (레디셉 4 g; CH2Cl2/EtOAc/MeOH 100/0/0에서 30/24/6 으로 용리) 상에서 크로마토그래피로 정제를 수행하여 표제 화합물 (47 mg)을 황색 분말로 수득하였다. 표제 화합물: MS(ESI+): m/z= 648 (M+H)+; HPLC: tRet = 4.327분.
합성 방법 D
실시예 96: 1-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-이미다졸리딘-2-온
4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페놀 (실시예 13; 단계 13.2 참조) (50 mg; 0.12 mMol), 1-(3-클로로프로필)-이미다졸리디논 (20 mg; 0.123 mMol), K2CO3 (18 mg; 0.130 mMol) 및 테트라부틸-암모늄 요오다이드 (4 mg; 0.011 mMol)의 혼합물을 DMA (3 mL)에 용해하고, 마이크로웨이브 오븐 내 120 ℃에서 1시간 동안, 이어서 120 ℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 추출하였다. 수성층을 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카겔 (레디셉 4 g; CH2Cl2/EtOAc/MeOH 100/0/0에서 0/80/20으로 용리) 상에서 크로마토그래피로 정제를 수행하여 표제 화합물 (49 mg)을 분말로 수득하였다. 표제 화합물: MS(ESI+): m/z= 542 (M+H)+; HPLC: tRet = 3.865분
분석 HPLC 조건:
시스템 2
선형 구배 2-100％ CH3CN (0.1％TFA) 및 H2O (0.1％ TFA) 7분 + 2분 100％ CH3CN (0.1％TFA); 215 nm에서 검출, 30 ℃에서 유속 1 mL/분, 컬럼: 뉴클레오실 100-3 C18HD (125 x 4 mm)
실시예 110: 시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일)-아미드
자기 교반 막대를 갖는 5 mL 바이알에서 50 mg (0.064 mmol)의 5-{6-[4-(3-아미노-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (제조에 대해서는 실시예 111 참조) 및 22.4 ㎕ (0.159 mmol)의 트리에틸아민을 질소하에 1 mL의 CH2Cl2에 용해하였다. 이 후, 0.5 mL의 CH2Cl2 중 5.9 ㎕ (0.064 mmol)의 시클로프로판카르보닐 클로라이드 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 더 이상의 출발 물질이 HPLC 또는 MS에서 검출될 수 없었다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 소다로 처리한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS-ES: (M+1) = 539.1, HPLC: tR = 4.934분 (시스템 2), M.p. 191-193 ℃.
실시예 111: 5-{6-[4-(3-아미노-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
조질의 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 (제조에 대해서는 단계 111.1 참조) 0.67 g (약 0.94 mmol)을 5 bar 및 실온에서 30 mL의 THF 중 10％ 탄소상 팔라듐 (0.15 g)과 함께 수소화하여 탈보호하였다. 18시간 후에 수소화를 중단하고, 촉매를 하이플로 패드를 통해 여과 제거하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 2 N 염산으로 추출하였다. 유기상을 물로 재추출하고, 수성상을 CH2Cl2로 세척하였다. 이 후, 수산화나트륨 용액을 첨가하여 합한 수성 추출물의 pH를 약 10으로 조정하였다. CH2Cl2 (3x)로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS-ES.: (M+1) 471.1, HPLC: tR = 4.177분 (시스템 2), M.p. 198-200 ℃.
단계 111.1 실시예 112 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르
1.5 g (90％, 약 3.07 mmol)의 {3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-옥세탄-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르 (제조에 대해서는 단계 111.2 참조), 1.17 g (95％, 3.39 mmol)의 5-(6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, 138 mg (98％, 0.166 mmol)의 PdCl2(dppf), 1.52 g (11.0 mmol)의 탄산칼륨, 20 mL의 에탄올 및 40 mL의 톨루엔의 혼합물을 함유한 100 mL 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 이 시간 후 단지 미량의 출발 물질만이 HPLC에서 검출될 수 있었다. 반응 혼합물을 하이플로 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 여과를 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: (M+1) = 605.0; HPLC: tR = 5.669분 (시스템 2), M.p. 209-212 ℃. Rf (CH2Cl2/EtOH 95:5) = 0.4.
단계 111.2 {3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-옥세탄-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르
3.1 g (95％, 7.51 mmol)의 [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-카르밤산 벤질 에스테르 (제조에 대해서는 단계 111.3 참조), 2.16 g (8.25 mmol)의 비스-(피나콜레이토)디보론, 271 mg의 (98％, 0.368) Pd(PPh3)2Cl2, 1.55 g (15.8 mmol) 의 아세트산칼륨 및 80 mL의 톨루엔의 혼합물을 함유한 250 mL 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후 출발 물질은 HPLC 및 MS에서 검출될 수 없었다. 반응 혼합물을 하이플로 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 갈색 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 9:1에서 8:2의 구배를 이용하는 콤비플래쉬 컴패니언(Combiflash Companion) (이스코 인코포레이티드(Isco Inc.)) 상의 실리카겔 40 g 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 수지로 남겼다. MS: (M+1) = 440.0; HPLC: tR = 4.703분 (시스템 2), Rf (헥산/EtOAc 2:1) = 0.5.
단계 111.3 [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-카르밤산 벤질 에스테르
250 mL 플라스크 중 2 g (6.83 mmol)의 3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-카르복실산 (제조에 대해서는 단계 111.4 참조), 0.79 mL (7.5 mmol)의 벤질 알코올, 1.8 mL (약 90％, 7.49 mmol)의 DPPA, 1.06 mL (7.5 mmol)의 트리에틸아민 및 75 mL의 톨루엔의 혼합물을 질소하에 5시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 이 시간 후 오직 미량의 출발 물질만이 HPLC에서 검출될 수 있었다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수성상을 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산/에틸 아세테이트 9:1에서 8:2의 구배를 이용하는 콤비플래쉬 컴패니언 (이스코 인코포레이티드) 상의 실리카겔 80 g 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로 남겼다. MS: (M+1) = 392.0/393.9; HPLC: tR = 7.081분 (시스템 2), Rf (헥산/EtOAc 2:1) = 0.4; M.p. 101-103 ℃.
단계 111.4 3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-카르복실산
응축기, 교반 막대 및 질소 주입구가 구비된 500 mL 3구 플라스크에 6 g (95％, 20.9 mmol)의 [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-메탄올 (제조에 대해서는 단계 111.5 참조), 0.333 g (2.09 mmol)의 TEMPO, 240 mL의 아세토니트릴 및 120 mL의 포스페이트 완충액 (pH 7)을 두었다. 이어서, 5.6 g (49.5 mmol)의 NaClO2 (아염소산나트륨), 0.72 mL (1.04 mmol)의 11％ 차아염소산나트륨 용액 및 30 mL의 물의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 77 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 아세토니트릴을 증발시키고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 2 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 무색 잔류물을 수득하였다. 제1 에틸 아세테이트 세척액을 NaHCO3 용액으로 추출하고, 수성상을 2 N HCl로 산성화하였다. 이어서, 상기 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 무색 고체를 수득하였다. HPLC 분석 결과, 두 잔류물은 동일하였다. 이를 재용해하고, 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. MS: (M+1) = 285/287.2; HPLC: tR = 5.845분 (시스템 2); M.p. 122-124 ℃.
단계 111.5 [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-메탄올
응축기, 교반 막대 및 질소 주입구가 구비된 250 mL 3구 플라스크에 7.5 g (62.2 mmol)의 (3-히드록시메틸-옥세탄-3-일)-메탄올 (제조에 대해서는 단계 111.6 참조), 11 g (62.3 mmol)의 4-브로모페놀, 16.7 g (62.2 mmol)의 트리페닐포스핀 및 120 mL의 THF를 두었다. 이 후, 12.3 mL (62.2 mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 1.5시간 이내에 적가하였다 (약간의 발열반응). 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 1 mL의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 첨가하고 (5분), 용액을 1시간 이상 교반하였다. 이어서, THF를 증발시키고, 생성된 황색 오일을 에틸 아세테이트에 녹이고, 헥산으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 침전물을 여과 제거하고, 폐기하고, 여과물을 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이를 CH2Cl2/EtOAc 9:1에서 1:1의 구배를 이용하는 콤비플래쉬 컴패니언 (이스코 인코포레이티드) 상의 실리카겔 80 g 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 풍부한 분획을 합하고, 증발시키고, 헥산/EtOAc 85:15에서 75:25의 구배를 이용하는 콤비플래쉬 컴패니언 (이스코 인코포레이티드) 상의 실리카겔 80 g 상에서 크로마토그래피로 재-정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로 남겼다. MS: (M-1) = 271/273; HPLC: tR = 5.77분 (시스템 2).
단계 111.6 (3-히드록시메틸-옥세탄-3-일)-메탄올
1 L 플라스크를 100 g (0.727 mol)의 2-비스-히드록시메틸-프로판-1,3-디올 (펜타에리트리톨, ABCR), 115 mL (0.92 mol)의 디에틸 카르보네이트 및 13 mL의 EtOH로 충전하였다. 분말화된 수산화칼륨 237 mg (3.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 또다른 분량의 수산화칼륨 230 mg을 첨가한 후, 환류 응축기를 교체하고, EtOH를 반응 혼합물로부터 증류 제거하였다 (배쓰 온도 약 135 ℃). 4시간 이내에 90 mL의 에탄올을 수집하였다. 응축기를 고체 트랩으로 다시 교체하고, 기기를 진공 펌프에 연결하여 혼합물을 0.5 내지 1 mbar에서 서서히 240 ℃로 가열하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 수집하였다. MS: (M+1) = 119.0; Rf (EtOAc/EtOH 9:1) = 0.3.
실시예 113: (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
단계 111.1에서 제조된 화합물과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+1) = 571.1; HPLC: tR = 5.569분 (시스템 2). Rf (CH2Cl2:EtOH 95:5) = 0.31. 출발 물질은 단계 113.1에 따라 제조되었다.
단계 113.1 {3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-옥세탄-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
단계 111.2에서 제조된 화합물과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+1) = 406.1; HPLC: tR = 7.427분 (시스템 2). Rf (헥산/EtOAc) = 0.41. 출발 물질은 단계 113.2에 따라 제조되었다.
단계 113.2 [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에 스테르
단계 111.3에서 제조된 화합물과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+1) = 358.1/360; HPLC: tR = 7.074분 (시스템 2).
하기 표의 실시예 화합물을 실시예 110에서 제조된 화합물과 유사하게 제조하였다.
생물학적 데이터
실시예 117: 연질 캡슐
활성 성분으로서 상기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나를 0.05 g씩 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 L
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(Lauroglykol; 등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포새(Gattefossae) S.A., 프랑스 쌩 쁘리에스뜨 소재)에 현탁하고, 습윤 분쇄기로 분쇄하여 약 1 내지 3 ㎛의 입도가 되게 하였다. 이어서, 혼합물 중 일부인 0.419 g을 캡슐-충진 기계를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐로 도입하였다.
실시예 118: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제
활성 성분으로서 실시예 1 내지 116의 화학식 I의 화합물 중 임의의 하나를 100 mg 포함하는 정제를 하기 조성으로 표준 절차에 따라 제조하였다.
조성
활성 성분 100 mg
결정성 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로졸(Aerosil) 2 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
--------------
447 mg
제조: 활성 성분을 담체 물질과 함께 혼합하고, 정제화 기계 (코쉬(Korsch) EKO, 스탬프직경(Stempeldurchmesser) 10 mm)를 이용해 압축하였다.
아비셀 (등록상표)은 미세결정성 셀룰로스 (FMC, 미국 필라델피아 소재)이다. PVPPXL은 교차 연결된 폴리비닐폴리피롤리돈 (BASF, 독일 소재)이다. 에어로졸 (등록상표)은 이산화규소 (데구사(Degussa), 독일 소재)이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Novartis AG
<120> Organic Compounds
<130> ON/4-50894P1
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<170> PatentIn version 3.3
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c 61
Claims (12)
- 하기 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 염:<화학식 I>
식 중,R1은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로시클릴이고;R2는 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이다. - 제1항에 있어서,R1이 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서아릴이 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖고, 고리에 공액 이중 결합을 갖는 모노-, 디- 또는 폴리시클릭 (바람직하게는 트리시클릭 이하, 보다 바람직하게는 바이시클릭 이하) 불포화 카르보시클릭 잔기, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 이들 라디칼 각각이 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부 틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸; C2-C7-알케닐; C2-C7-알키닐; C6-C18-아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); [피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨), 예를 들어 피롤리디노-C1-C7-알킬, 2-옥소피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, 또는 N- 모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬; [피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 C1-C7-알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸), 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시 (예컨대, 메톡시), 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸)로 치환 또는 비치환됨); [피롤리딘 (특히, 피롤리디노), 피페리딘 (특히, 피페리디노), 피페라진 (특히, 피페라지노), 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸릴 또는 티아졸]-카르보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸 또는 피리다진은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 히드록시-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸; C1- C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬; 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬; 모노- 또는 디-[C6-C18-아릴]-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); (나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬; 카르복시-C1-C7-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 시아노-C1-C7-알킬; 할로, 특히 플루오로 (바람직함), 클로로 (바람직함) 또는 브로모; 히드록시; C1-C7-알콕시; C6-C18- 아릴-C1-C7-알콕시 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트락세닐이고, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, C1-C7-알콕시, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); 히드록시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시; N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C1-C7-알콕시; C6-C14-아릴카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시 또는 C6-C14-아로일-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨); N-비치환된-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일-C1-C7-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시; [피롤릴, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 이미다졸릴 (특히, 이미다졸로), 이미다졸리디닐 (특히, 이미다졸리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 (특히, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (특히, 티오모르폴리노), S-옥소티오모르폴리닐 (특히, S-옥소티오모르폴리노) 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐 (특히, S,S-디옥소티오모르폴리노)]-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); [피롤릴, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 이미다졸릴 (특히, 이미다졸로), 이미다졸리디닐 (특히, 이미다졸리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 (특히, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (특히, 티오모르폴리노), S-옥소티오모르폴리닐 (특히, S-옥소티오모르폴리노) 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐 (특히, S,S-디옥소티오모르폴리노)]-옥시-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕 시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); C3-C8-시클로알콕시; 피리딘카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-NH-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 피리디닐아미노카르보닐아미노-C1-C7-알콕시; C1-C7-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; 아미노; 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 및/또는 히드록실-C1-C7-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노; C1-C7-알카노일아미노; 비치환되거나, 또는 아미노-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬)아미노-치환된 벤조일- 또는 나프토일아미노; C1-C7-알콕시카르보닐아미노; (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알콕시카르보닐아미노; C1-C7-알킬술포닐아미노; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노; C1-C7-알카노일; 치환 또는 비치환된 벤조일 (여기서, 치환기는 바람직하게는 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들 어 3개 이하의 치환기임); C1-C7-알킬티오; 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오; C1-C7-알칸-술포닐; C3-C8-시클로알킬-술포닐; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오; 페닐- 또는 나프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오; C1-C7-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프탈릴티오; C1-C7-알카노일; C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일; 카르복실 (-COOH); C1-C7-알콕시-카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐; C1-C10-, 특히 C1-C4-알킬렌디옥시, 예컨대 메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-[C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노)-C1-C7-알킬, 피페리디닐 (특히, 피페리디노)-C1-C7-알킬, 피페라지닐- 또는 N-(C1-C7-알킬)피페라지닐 (특히, 피페라지노 또는 4-C1-C7-알킬피페라지노)-C1-C7-알킬, 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 (이들 각각은 C1-C7-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C1-C7-알킬아미노, 히드록실-C1-C7-알킬, 아미노, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노로 치환 또는 비치환됨), C3-C8-시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및/또는 피리다 지닐]-아미노-카르보닐, 예컨대 N- 모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐; N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐모르폴린-4-카르보닐; 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오-모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디닐-C1-C7-알킬-카르보닐; 시아노; C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C1-C7-알킬술포닐 (= C1-C7-알칸-술포닐); 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환 또는 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-[C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬-, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노)-C1-C7-알킬, 피페리디닐 (특히, 피페리디노)-C1-C7-알킬, 피페라지닐 (특히, 피페라지노)-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬피페라지닐 (특히, 4-C1-C7-알킬피페라지노)-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐 (C1-C7-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C1-C7-알킬 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및/또는 티아졸릴]-아미노술포닐; 피라졸릴; 피라졸리디닐; 피롤릴; 피리디닐 (C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨); 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일; 옥소-피롤리디닐, 예컨대 2-옥소-피롤리딘-1-일; 피페리디닐; 옥소-피페리디닐, 예컨대 2-옥소피페리딘-1-일; 모르폴리닐, 예컨대 모르폴리노; 티오모르폴리닐, 예컨대 티오모르폴리노; S-옥소-티오모르폴리닐, 예컨대 S-옥소-티오모르폴리노; S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 예컨대 S,S-디옥소-티오모르폴리노; 피페라지닐; N-C1-C7-알킬-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 옥사졸릴; 티아졸릴; 트리아졸릴, 예를 들어 1,2,4-트리아졸-1-일; 카르바모일-트리아졸릴, 예를 들어 카르바모일-1,2,4-트리아졸-1-일, 예컨대 3-카르바모일-1,2,4-트리아졸-1-일; 피라졸릴, 예컨대 피라졸-1-일; 할로-C1-C7-알킬-피라졸릴, 예컨대 3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일; 할로페닐- 피라졸릴, 예컨대 3-(할로페닐)-피라졸-1-일, 예를 들어 3-(4-클로로-페닐)-피라졸-1-일; 피리미딘-(2-, 4- 또는 5-)일; 벤즈이미다졸 (특히, -1-)일; (예를 들어, 5-)C1-C7-알콕시-치환된 벤즈이미다졸 (특히, -1-)일; 피롤로-피리미디닐, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어, 1-)일; C1-C7-알킬-치환된 피롤로-피리미디닐, 예를 들어 2-C1-C7-알킬-피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어 1-)일 (2-C1-C7-알킬-5,7-디아자-인돌-1-일을 의미함); 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (5-아자-3,4,5,6-테트라히드로-인다졸-1-일을 의미함) (C1-C7-알킬 (예를 들어, 메틸, 특히 5-위치에서) 및 할로-C1-C7-알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 특히 3-위치에서)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 니트로, 및/또는 추가로 C3-C8-시클로알킬, 페닐 또는 나프틸 (이들 각각은 할로, C1-C7-알콕시, C1-C7-알칸술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 2개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨); 테트라졸릴, 예를 들어 테트라졸-5-일; 인돌-(예를 들어, 5-)일; 인다졸릴, 예를 들어 인다졸-5-일; (예를 들어, 3-)C1-C7-알킬-인다졸-(예를 들어, 5-)일; 및 피롤로-피리디닐, 예를 들어 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일 (5-아자-인돌-1-일을 의미함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환되고,헤테로시클릴이 불포화, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릭 라디칼이고, 모노시클릭 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리이며; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 4 내지 10개, 가장 특히 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고; 특히 헤테로시클릭 라디칼이 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 피롤로-피리미디닐, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일, 피롤로-피리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크릴디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]-디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군 으로부터 선택되고, 이들 라디칼 각각이 C1-C7-알킬 (히드록실, C1-C7-알콕시, 할로 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 또는 시아노-C1-C7-알킬 (예를 들어, 히드록시-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸)로 치환 또는 비치환됨) 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 (예컨대, 메톡시메틸), 아미노- 또는 C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, 히드록실-C1-C7-알킬 및/또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노, C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알콕시카르보닐-아미노, 벤조일아미노, 아미노벤조일아미노, C1-C7-알콕시카르보닐아미노, (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알콕시카르보닐아미노, 카르바모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 특히 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노카르보닐, [헤테로시클릴 (특히, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로-피리미디닐 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일) {여기서, 헤테로시클릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 할로페닐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3 개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐에 결합됨) (특히, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐, 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐), C1-C7-알칸술포닐, 술파모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환됨}]-아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, N-[N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬]-아미노카르보닐, 모노- 또는 디-[C1-C7-알콕시, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 티아졸릴, 히드록실-C1-C7-알킬-아미노 및/또는 N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노]-치환된 페닐-아미노카르보닐, 헤테로시클릴 (특히, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로-피리미디닐 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일) (이는 고리 탄소 원자 또는 바람직하게는 고리 질소를 통해서 결합되고, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 할로페닐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐에 결합됨) (특히, 피페리디노카르보닐, 모르 폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐, 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐), C1-C7-알카노일, 치환 또는 비치환된 벤조일 (여기서, 치환기는 바람직하게는 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), C1-C7-알칸술포닐, 치환 또는 비치환된 벤젠술포닐 (여기서, 치환기는 바람직하게는 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), 술파모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하에는 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환되고,R2가 C1-C7-알킬; C2-C7-알케닐; C2-C7-알키닐; C6-C18-아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, C1-C7-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시 및/또는 할로-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); [피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸릴 또는 티아졸]-카르보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸 또는 피리다진은 C1-C7-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); 할로-C1-C7-알킬; 히드록시-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬; 페닐- C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 아미노-C1-C7-알킬; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬; 모노- 또는 디-[C6-C18-아릴]-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, C1-C7-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시 및/또는 할로-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); (나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬; 카르복시-C1-C7-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 시아노-C1-C7-알킬; 할로; 히드록시; C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 (이들 각각은 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 및/또는 시클 릭 에테르 라디칼, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐, 특히 옥세탄-2-일 또는 옥세탄-3-일로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 각각의 시클릭 에테르 라디칼은 상기 C1-C7-알콕시기에 부착된 동일한 탄소에서 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C3-C7-시클로알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 시클로프로필카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-할로-알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 트리플루오로메틸카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸옥시카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, tert-부틸옥시카르보닐아미노), (여기서, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼의 알킬기는 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노), 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨), 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리 플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환 또는 비치환됨); C6-C18-아릴-C1-C7-알콕시 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트락세닐이고, C1-C7-알킬, 히드록실, C1-C7-알콕시, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, C1-C7-알콕시 및/또는 할로-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); 히드록시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시; N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C1-C7-알콕시; C6-C14-아릴카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시 또는 C6-C14-아로일-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨); N-비치환된-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일-C1-C7-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시; [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리 닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 C1-C7-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); C3-C8-시클로알콕시; 피리딘카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 피리디닐아미노카르보닐아미노-C1-C7-알콕시; C1-C7-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; 아미노; 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬 및/또는 히드록실-C1-C7-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노; C1-C7-알카노일아미노; 비치환되거나, 또는 아미노-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬)아미노-치환된 벤조일- 또는 나프토일아미노; C1-C7-알콕시카르보닐아미노; (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알콕시-카르보닐아미노; C1-C7-알킬술포닐-아미노; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노; C1-C7-알카노일; 치환 또는 비치환된 벤조일 (여기서, 치환기는 바람직하게는 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기임); C1-C7-알킬티오; 할로-C1-C7-알킬티오; C1-C7-알칸-술포닐; C3-C8-시클로알킬-술포닐; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오; 페닐- 또는 나프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오; C1-C7-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프탈릴티오; C1-C7-알카노일; C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일; 카르복실; C1-C7-알콕시-카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐; C1-C10-, 특히 C1-C4-알킬렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-[C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, N'-모노- 또는 N',N'-디- (C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, 피페리디닐-C1-C7-알킬, 피페라지닐- 또는 N-(C1-C7-알킬)피페라지닐-C1-C7-알킬, 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 (이들 각각은 C1-C7-알콕시, 할로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C1-C7-알킬아미노, 히드록실-C1-C7-알킬, 아미노, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노로 치환 또는 비치환됨), C3-C8-시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및/또는 피리다지닐]-아미노-카르보닐; N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)-아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐모르폴린-4-카르보닐; 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디닐-C1-C7-알킬-카르보닐; 시아노; C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C1-C7-알킬술포닐; 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환 또는 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-[C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬-, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, 피페리디닐-C1-C7-알킬, 피페라지닐-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐 (C1-C7-알콕시, 할로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C1-C7-알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및/또는 티아졸릴]-아미노술포닐; 피라졸릴; 피라졸리디닐; 피롤릴; 피리디닐 (C1-C7-알콕시 및/또는 할로-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨); 피롤리디닐; 옥소-피롤리디닐; 피페리디닐; 옥소-피페리디닐; 모르폴리닐; 티오모르폴리닐; S-옥소-티오모르폴리닐; S,S-디옥소티오모르폴리닐; 피페라지닐; N-C1-C7-알킬-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 옥사졸릴; 티아졸릴; 트리아졸릴, 예를 들어 1,2,4-트리아졸-1-일; 카르바모일-트리아졸릴; 피라졸릴; 할로-C1-C7-알킬-피라졸릴; 할로페 닐-피라졸릴; 피리미디닐; 벤즈이미다졸릴; C1-C7-알콕시-치환된 벤즈이미다졸릴; 피롤로-피리미디닐; C1-C7-알킬-치환된 피롤로-피리미디닐; 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (C1-C7-알킬 및 할로-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 니트로, 및/또는 C3-C8-시클로알킬, 페닐 또는 나프틸 (이들 각각은 할로, C1-C7-알콕시, C1-C7-알칸술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 2개 이하의 잔기로 치환 또는 비치환됨); 테트라졸릴; 인돌릴; 인다졸릴; C1-C7-알킬-인다졸릴; 및 피롤로-피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸인화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 염.
- 제2항에 있어서,R1이 제2항에 기재된 바와 같고,R2가 2개의 치환기를 갖는 제1항에 기재된 바와 같은 치환된 페닐이고, 여기서 하나의 치환기는 메타-위치에서 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고, 다른 치환기는 제2항에서 치환된 페닐 R2에 대한 치환기로서 언급된 치환기 중 하나인화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 염.
- 제1항에 있어서,R1이, 6 내지 18개의 탄소 원자를 가지며, 고리에 공액 이중 결합을 갖는 모노-, 디- 또는 폴리시클릭 (바람직하게는, 트리시클릭 이하, 보다 바람직하게는 바이시클릭 이하) 불포화 카르보시클릭 잔기인 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 이들 각각이 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸; C2-C7-알케닐; C2-C7-알키닐 (피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨), 예를 들어 피롤리디노-C1-C7-알킬, 2-옥소피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬; 히드록시-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시; N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, 모르폴리닐, 예컨대 모르폴리노; 티오모르폴리닐, 예컨대 티오모르폴리노; S-옥소-티오모르폴리닐, 예컨대 S-옥소-티오모르폴리노; S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 예컨대 S,S-디옥소-티오모르폴리노, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디닐-C1-C7-알킬-카르보닐; 시아노, C1-C7-알칸-술포닐; C3-C8-시클로알킬-술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나, 또는불포화, 부분 포화 또는 포화, 바람직하게는 불포화이고, 4 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 그 중 1 내지 3개는 질소인 헤테로시클릴, 특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각이 C1-C7-알킬 (히드록실, 할로 또는 시아노-C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 C3-C8-시클로알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알콕시카르보닐-아미노, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐-아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 C3-C8-시클로-알킬)-카르바모일, 헤테로시클릴 (고리 탄소 원자를 통해 또는 바람직하게는 고리 질소를 통해 결합된, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로-피리미디닐 및 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 할로-페닐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C1-C7-알칸술 포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;R2가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이고, 여기서 상기 페닐 또는 나프틸이 C1-C7-알킬, 페닐 (히드록시 및 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 잔기로 치환 또는 비치환됨), 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알카노일)-아미노-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 할로, 특히 플루오로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피롤릴-C1-C7-알콕시, 피라졸릴-C1-C7-알콕시, 피라졸리디닐-C1-C7-알콕시, 피롤리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 이미다졸릴-C1-C7-알콕시, 이미다졸리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 이 미다졸리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 피페리디닐-C1-C7-알콕시, 피페라지닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피페라지닐은 C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, S-옥소-티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, S,S-디옥소티오-모르폴리닐-C1-C7-알콕시, C3-C8-시클로알콕시, 헤테로시클릴카르보닐아미노-C1-C7-알콕시 (여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, O, S 및 N, 특히 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 고리 원자를 가짐), 예컨대 피리딘카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, C6-C14-아릴아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (여기서, C6-C14-아릴은 상기와 같이 정의되고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며, 각 경우에 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 헤테로시클릴아미노카르보닐-아미노-C1-C7-알콕시 (여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, O, S 및 N, 특히 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 고리 원자를 가짐), 예컨대 피리디닐아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, C1-C7-알칸-술포닐, C3-C8-시클로알킬-술포닐, 니트로, 시아노 및 C1-C7-알콕시 (피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록 실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 및/또는 시클릭 에테르 라디칼, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐, 특히 옥세탄-2-일 또는 옥세탄-3-일로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 각각의 시클릭 에테르 라디칼은 상기 C1-C7-알콕시기에 부착된 동일한 탄소에서 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C3-C7-시클로알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 시클로프로필카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-할로-알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 트리플루오로메틸카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸옥시카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, tert-부틸옥시카르보닐아미노 등) (여기서, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼의 알킬기는 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노), 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또 는 비치환됨), 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환 또는 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로, 특히 메타- 및/또는 파라-위치에서 치환되는화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 염.
- 제1항에 있어서,R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각이 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 아미노, C1-C7-알콕시카르보닐아미노, 피리디닐 (C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 아미노, C1-C7-알콕시카르보닐아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 잔기로 치환 또는 비치환됨), 피페리디닐, 1-(C1-C7-알콕시)-피페리딘-4-일, 피페라지노, 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, (비치환되거나, 또는 시아노- 및/또는 히드록시-치환된-페닐)-술포닐, 시아노, C1-C7-알칸-술포닐 및 C3-C8-시클로알킬-술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되 고;R2가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이고, 이들 각각이 C1-C7-알킬, 페닐 (히드록시 및 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 잔기로 치환 또는 비치환됨), C1-C7-알콕시, 히드록시-C2-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C2-C7-알콕시, (C1-C7-알콕시-C2-C7-알콕시)-C2-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴카르보닐아미노-C1-C7-알콕시 (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피리딘카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, C1-C7-알킬아미노카르보닐아미노-C1-C7-알콕시, C6-C14-아릴아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시 (C6-C14-아릴-NH-C(=O)-NH-C2-C7-알콕시) (여기서, C6-C14-아릴은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 피리디닐아미노카르보닐아미노-C2-C7-알콕시, 피롤릴-C1-C7-알콕시, 피롤리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 이미 다졸릴-C1-C7-알콕시, 이미다졸리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 이미다졸리디닐은 옥소로 치환 또는 비치환됨), 모르폴리닐-C1-C7-알콕시, 티오모르폴리닐-C1-C7-알콕시, S-옥소티오모르폴리닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 피페리디닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피페리디닐은 C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 피페라지닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 피페라지닐은 C1-C7-알킬로 치환 또는 비치환됨), 할로, C1-C7-알킬술포닐, 니트로, 시아노 및 C1-C7-알콕시 (피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 및/또는 시클릭 에테르 라디칼, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐, 특히 옥세탄-2-일 또는 옥세탄-3-일로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 각각의 시클릭 에테르 라디칼은 상기 C1-C7-알콕시기에 부착된 동일한 탄소에서 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C3-C7-시클로알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 시클로프로필카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-할로-알칸카르보닐아 미노 (예를 들어, 트리플루오로메틸카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸옥시카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, tert-부틸옥시카르보닐아미노 등) (여기서, 상기 N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼의 알킬기는 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노), 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환됨), 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환 또는 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되는화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 염.
- 제1항에 있어서, 하기 명칭을 갖는 화합물의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 제약상 허용가능한 염:6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b] 피리다진;6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-이미다조[1,2-b]피리다진;(3,4-디메톡시-페닐)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진;5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴;6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-니코티노니트릴;5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-일아민;5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-올;4-{5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;3-(6-클로로-피리딘-3-일)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진;6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[2,3']비피리디닐-6'-카르보니트릴;5-[6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[2,3']비피리디닐-6'-카르보니트릴;3-(6-클로로-피리딘-3-일)-6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진;5-[6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-올;6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-피라진-2-일-이미다조[1,2-b]피리다진;6-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-2-메틸-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;5-[6-(4-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-니코티노니트릴;6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다 진;4-{3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피라졸-1-술포닐}-벤조니트릴;6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진;3-{3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피라졸-1-술포닐}-벤조니트릴;5-{6-[4-(2-아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, 및(2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
- 제1항에 있어서, 하기 표에 주어진 화학식 및 치환기를 갖는 화합물 26 내지 116의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 제약상 허용가능한 염:
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물, 특히 인간의 예방적 치료를 포함한 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제8항에 있어서, 용도가 증식성 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 및 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 특히 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족의 키나제, 특히 지질 키나제 및/또는 PI3 키나제 (PI3K) 및/또는 mTOR 및/또는 DNA 단백질 키나제 및/또는 ATM 및/또는 ATR 및/또는 hSMG-1 활성의 억제에 반응하는 1종 이상의 질환에 대한 것인, 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 물질과 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법 또는 공정.
- a) 하기 화학식 II의 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 III의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키는 단계:<화학식 II>
(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임),<화학식 III>R1-D(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 탄소 원자를 통해 D에 결합되고, D는, 예를 들어 디알콕시 에스테르로서 또는 하기 화학식 A의 기로서 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH2)이거나, 또는 -Sn(alk)3 (여기서, alk는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 보다 바람직하게는 메틸임)임),<화학식 A>; 또는
b) 하기 화학식 IV의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계:<화학식 IV>
(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, D는, 예를 들어 단계 a)하에 나타낸 화학식 A의 기로서 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH2)이거나, 또는 -Sn(alk)3 (여기서, alk는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 보다 바람직하게는 메틸임)임),<화학식 V>R1-X(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 특히 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임); 또는c) 하기 화학식 VI의 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 VII의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키는 단계:<화학식 VI>
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임),<화학식 VII>R2-D(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, D는, 예를 들어 단계 a)하에 나타낸 화학식 A의 기로서 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH2)이거나, 또는 -Sn(alk)3 (여기서, alk는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 보다 바람직하게는 메틸임)임); 또는d) 하기 화학식 VIII의 피리다진 화합물을 하기 화학식 IX의 할로케톤과 반응시키는 단계:<화학식 VIII>
(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음),<화학식 IX>
(식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 할로, 특히 클로로 또는 브로모임); 또는e) R1이 피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 X의 화합물을 히드라진 또는 그의 수화물 및/또는 염과 반응시키는 단계:<화학식 X>
(식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)를 포함하고, 원하는 경우, 상기에서 주어진 반응 a) 내지 e) 중 어느 하나에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 상이한 그의 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 이성질체를 하나 이상의 상이한 수득가능한 화학식 I의 이성질체로부터 분리하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 공정.
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