JP6000273B2 - 大環状キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

この出願は２０１０年１１月２９日に出願された米国出願第61/417601号の利益を主張し、それをこの参照により本明細書にそのまま援用する。
本発明は大部分において癌の処置、標的化された療法、チロシンキナーゼ阻害剤、特定の化合物、化学合成、組成物、ならびにＦＡＫが重要な役割を果たしている、またはＦＡＫ阻害が有益であり得る病気を含め、例えば腫瘍および他の癌をその化合物を用いて処置する方法に関する。
焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）は、細胞接着に関するヘテロ二量体型受容体のファミリーであるインテグリン類により伝えられるシグナルの伝達において主要な役割を果たしている細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫおよびインテグリン類は、接着斑と呼ばれる膜周囲の（ｐｅｒｉｍｅｍｂｒａｎｅ）構造物中に一緒に局在している。
ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、およびｐ１３０ｃａｓを通したＦＡＫシグナル伝達は、癌細胞の増殖、生存、および移動において重要である。ｐＦＡＫおよび／またはＦＡＫの過剰発現が多くの癌、腫瘍において報告されてきた。ヒト星状細胞腫細胞におけるＦＡＫの発現の誘導後にインビボでの腫瘍細胞の増殖の増大が観察されている。Cary et al., J. Cell Sci., 109:1787-94 (1996)。ＦＡＫは前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌、黒色腫、脳癌および肺癌において過剰発現しており、ＦＡＫ発現のレベルは最も高悪性度の（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）表現型を示す腫瘍と直接相関している。Weiner et al., Lancet, 342(8878):1024-25 (1993); Owens et al., Cancer Res., 55:2752-55 (1995); Maung et al., Oncogene, 18:6824-28 (1999); Wang et al., J. Cell Sci., 113:4221-30 (2000)。ＦＡＫはヒトの上皮性および間葉性腫瘍、例えば黒色腫、リンパ腫、および多発性骨髄腫において高度に活性である。増大したＦＡＫは、癌の増大した侵襲性および増大した転移する能力と相関している。
インビトロでのＦＡＫのシグナル伝達の阻害は、細胞増殖の停止を誘導し、運動性を低減し、細胞死を引き起こし得る。ＫＤ−ＦＡＫおよびＤＮ−ＦＡＫはインビボでの腫瘍増殖を阻害することが示されている。ＦＡＫはＰＴＫ２としても知られている。
肝細胞において、ＴＧＦβはＳｒｃ依存性のＦＡＫの活性化を誘導し；ＦＡＫシグナル伝達が間葉性および侵襲性マーカーの転写的上方制御に、ならびに膜に結合したＥ−カドヘリンの非局在化に必要であるという証拠が存在する。Exp. Cell Res., 314, 143-52 (2008)。
いくつかの刊行物および文書、例えばCancer Res., 68(6), 1935-1944 (2008)、米国出願第12/791047号（２０１０年６月１日）、米国特許第6649608号、米国特許第6878697号、米国特許第7109335号、米国特許第7109337号、米国特許第7122670号、米国特許第7230098号、米国特許第7351712号、米国特許第7514446号、米国特許第7521457号、米国特許出願公開第2004/0220177号、米国特許出願公開第2005/0124637号、米国特許出願公開第2005/0203114号、米国特許出願公開第2005/0256144号、米国特許出願公開第2005/0256145号、米国特許出願公開第2006/0252748号、米国特許出願公開第2007/0015207号、米国特許出願公開第2007/0203161号、米国特許出願公開第2008/0039447号、米国特許出願公開第2008/0132504号、米国特許出願公開第2008/0176881号、米国特許出願公開第2008/0182840号、米国特許出願公開第2008/0293708号、米国特許出願公開第2009/0054395号、米国特許出願公開第2009/0149438号、米国特許出願公開第2009/0286778号；国際公開第WO2001/64655号、国際公開第2001/070741号、国際公開第02/096888号、国際公開第2006/021544号、国際公開第2007/021937号、国際公開第2008/051547号、国際公開第2008/094602号、国際公開第2008/094737号、国際公開第2008/129380号、国際公開第2009/020990号、国際公開第2009/071535号、国際公開第2009/105498号、国際公開第2009/143389号、国際公開第2010/028116号が、ＦＡＫまたは他のキナーゼを阻害する活性を有すると言われる化合物を開示している。
とりわけ癌のような疾患を処置するための、診療所および規制当局の認可に達する可能性を有する、ＦＡＫ阻害剤を含む新規のキナーゼ阻害剤に関する必要性が残っている。
米国出願第12/791047号 米国特許第6649608号 米国特許第6878697号 米国特許第7109335号 米国特許第7109337号 米国特許第7122670号 米国特許第7230098号 米国特許第7351712号 米国特許第7514446号 米国特許第7521457号 米国特許出願公開第2004/0220177号 米国特許出願公開第2005/0124637号 米国特許出願公開第2005/0203114号 米国特許出願公開第2005/0256144号 米国特許出願公開第2005/0256145号 米国特許出願公開第2006/0252748号 米国特許出願公開第2007/0015207号 米国特許出願公開第2007/0203161号 米国特許出願公開第2008/0039447号 米国特許出願公開第2008/0132504号 米国特許出願公開第2008/0176881号 米国特許出願公開第2008/0182840号 米国特許出願公開第2008/0293708号 米国特許出願公開第2009/0054395号 米国特許出願公開第2009/0149438号 米国特許出願公開第2009/0286778号 国際公開第2001/64655号 国際公開第2001/070741号 国際公開第02/096888号 国際公開第2006/021544号 国際公開第2007/021937号 国際公開第2008/051547号 国際公開第2008/094602号 国際公開第2008/094737号 国際公開第2008/129380号 国際公開第2009/020990号 国際公開第2009/071535号 国際公開第2009/105498号 国際公開第2009/143389号 国際公開第2010/028116号
Cary et al., J. Cell Sci., 109:1787-94 (1996) Weiner et al., Lancet, 342(8878):1024-25 (1993) Owens et al., Cancer Res., 55:2752-55 (1995) Maung et al., Oncogene, 18:6824-28 (1999) Wang et al., J. Cell Sci., 113:4221-30 (2000) Exp. Cell Res., 314, 143-52 (2008) Cancer Res., 68(6), 1935-1944 (2008)
一部の観点において、本発明は下記に示すような式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関し：
Figure 0006000273
式中：
XはNまたはCHであり;
A1は場合により置換されたフェニレンまたは場合により置換された5〜6員ヘテロアリールであり;
A3は場合により置換された5〜6員複素環であり;
L2は-O-または結合であり;
L3は場合により置換されたC2-6脂肪族であり;
L4は場合により置換されたC1-2脂肪族であり;
Q1〜Q4は独立してN、N-オキシド、または場合により置換されたCHであり;
Q1およびQ4が独立してCHまたはNである場合、１個以上の複素原子を含有する場合により置換された5〜6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しており;
R1、Ra、およびRbはそれぞれ独立してHまたは任意の置換基であり;そして
R4はOH、C1-4脂肪族、-OC1-3脂肪族、3〜6員炭素環、または4〜6員複素環である。
一部の観点において、本発明の化合物はＦＡＫが含まれるキナーゼ類の阻害剤である。一部の観点において、本発明の化合物はＦＡＫの選択的阻害剤である。
一部の観点において、本発明には、増殖性疾患、特に、少なくとも部分的にＦＡＫにより媒介もしくは駆動される、またはそれに関してＦＡＫ阻害が単独もしくは他の薬剤との組み合わせ投与計画において有益である可能性がある癌が含まれる癌を処置する方法が含まれる。
本発明には、その化合物およびその塩類、溶媒和物および水和物が含まれるそのあらゆる物理的形態、その化合物、中間体、ならびにその医薬組成物および配合物の調製が含まれる。
化合物
一部の観点において、本発明には上記の式Ｉの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１）：
A1はフェニレンまたは5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により１個以上の独立したR5により置換されており;
A3は場合により１個以上の独立したR6により置換された5〜6員複素環であり;
L3は場合により１個以上の独立したR9により置換されたC2-6脂肪族であり;
L4は場合により１個以上の独立したR8により置換されたC1-3脂肪族であり;
Q1〜Q3は独立してN、N-オキシド、またはCR2であり;
Q4はN、N-オキシド、またはCR3であり;
Q1およびQ4が独立してCHまたはNである場合、１個以上の複素原子を含有する場合により置換された5〜6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しており;
RaおよびRbはそれぞれ独立してH、C1-6脂肪族、C3-6炭素環、または4〜6員複素環から選択され、そのいずれも１個以上の独立したRaaにより置換されていることができ;
それぞれのRaaおよびR8は独立してH、オキソ、ハロゲン、C1-6脂肪族、C3-6環状脂肪族、-OC0-6脂肪族、-NR10R11、-S(O)0-2R12、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR13、または-NR10S(O)0-2R12から選択され;
R1はH、ハロゲン、-CN、C1-3脂肪族(場合により１個以上のハロゲンにより置換されている)、C3-6炭素環、-NO2、-NR10R11、-SO0-2R12、-C(O)OR13、-C(O)R13、または-C(O)NR10R11から選択され;
それぞれのR2、R3、R5、およびR6は独立してH、-P(O)(OR22)2、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、-NR20R21、-NR20C(NR20R21(=CR22)、-CR20(NR20R21)(=NR20)、-NR20C(NR20R21(=NR20)、-NR20C(O)R22、-C(O)NR20R21、-C(O)R22、-C(O)C(O)R22、-C(O)OR23、-OC(O)R22、-OR23、-OC(O)OR23、-S(O)0-2R11、-S(O)(=NR20)R21、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここで前記のR2、R3、R5、およびR6のいずれも場合により１個以上の独立したR7基により置換されており;
R4はOH、C1-4脂肪族、または-OC1-3脂肪族であり;
それぞれのR7は独立してH、-P(O)(OR24)2、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)R24、-OC(O)OR24、-C(O)NR24R25、-NR24C(O)NR24R25、-NR24R25、-NR24C(NR24R25)(=NR24)、-NR24C(NR24R25)(=N-C(O)R24)、-NR24C(O)R25、-NR24S(O)0-2R24、-S(O)0-2R24、-CF3、-CN、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上の独立した-ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6脂肪族)、-C(O)R26、-C(O)NR26R27、-S(O)0-2R26、-S(O)0-2NR26R27、3〜10員環、-SH、-S(C1-6脂肪族)、-NH2、-NH(C1-6脂肪族)、または-N(C1-6脂肪族)2基により置換されており;
それぞれのR9は独立してH、オキソ、ハロゲン、C1-6脂肪族、C3-6環状脂肪族、3〜6員スピロ環(場合により１個以上の独立したR26により置換されている)、-OC0-6脂肪族、-NR10R11、-S(O)0-2R12、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR13、または-NR10S(O)0-2R12から選択され;
R10、R11、R12、およびR13は独立してH、C1-6脂肪族、またはC3-6環状脂肪族から選択され、ここで同じ原子に結合したR10およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって１個以上の複素原子を含有する環を形成していることができ;
R20およびR21は独立してH、-OR23、-S(O)0-2R28、-NO2、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上の独立したR7基により置換されており;
それぞれのR22は独立してH、ハロ、-NR24R25、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上の独立したR7基により置換されており;
それぞれのR23は独立してH、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上の独立したR7基により置換されており;
R24およびR25はそれぞれ独立してH、-NR26C(O)R27、-CF3、-CN、-S(O)0-2R26、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上の独立したハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6脂肪族)、-C(O)R26、-C(O)NR26R27、-S(O)0-2R26、-S(O)0-2NR26R27、3〜10員環、-SH、-S(C1-6脂肪族)、-NH2、-NH(C1-6脂肪族)、または-N(C1-6脂肪族)2基により置換されており;
R26およびR27はそれぞれ独立して-H、C1-6脂肪族、または3〜10員環からなる群から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上の独立したハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6脂肪族)、-C(O)C1-6脂肪族、3〜10員環、-SH、-S(C1-6脂肪族)、-NH2、-NH(C1-6脂肪族)、または-N(C1-6脂肪族)2基により置換されており;
それぞれのR28は独立してH、-NR24R25、-C(O)R24、-CF3、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上の独立したR7基により置換されており;
ここで前記の環式基のそれぞれの中の１または２個の炭素環原子は、場合により独立してC(O)またはC(S)で置き換えられており;
ここで前記の環式基および脂肪族基のそれぞれの中の同じ４価炭素原子に結合した２個の基は、場合により連結されて環系を形成している。
一部の観点において、本発明には上記の式Ｉの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属２）：
XはNまたはCHであり;
A1はフェニレンまたは5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により１個以上の独立したR5により置換されており;
A3は場合により１個以上の独立したR6により置換された5〜6員複素環であり;
L2は-O-または結合であり;
L3は場合により１個以上の独立したR9により置換されたC2-6脂肪族であり;
L4は場合により１個以上の独立したR8により置換されたC1-3脂肪族であり;
Q1〜Q3は独立してN、N-オキシド、またはCR2であり;
Q4はN、N-オキシド、またはCR3であり;
ここで、場合により１個以上の複素原子を含有する場合により置換された5〜6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しており;
RaおよびRbはそれぞれ独立してH、C3-6炭素環が含まれるC1-6脂肪族、または4〜6員複素環から選択され、そのいずれも１個以上の独立したRaaにより置換されていることができ;
それぞれのRaaおよびR8は独立してH、オキソ、ハロ、C1-6脂肪族、C3-6炭素環、-OC0-6脂肪族、-NR10R11、-S(O)0-2R12、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR13、または-NR10S(O)0-2R12から選択され;
R1はH、ハロ、-CN、C1-3脂肪族(場合により１個以上のハロにより置換されている)、C3-6炭素環、-NO2、-NR10R11、-SO0-2R12、-C(O)OR13、-C(O)R12、または-C(O)NR10R11から選択され;
それぞれのR2、R3、R5、およびR6は独立してH、-P(O)(OR23)2、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(NR20R21)=NR20、-C(R22)=NR20、-NR20C(NR20R21)=NR20、-NR20C(NR20R21)=N-C(O)R22、-NR20C(NR20R21)=CR20R21、-NR20C(O)R22、-C(O)NR20R21、-C(O)R22、-C(O)C(O)R22、-C(O)OR23、-OC(O)R22、-OR23、-OC(O)OR23、-S(O)0-2R22、-S(O)(=NR20)R21、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここであらゆる置換された、または非置換のR2、R3、R5、またはR6は場合により１個以上の独立したR7基により置換されており;
R4はOH、C1-4脂肪族、または-OC1-3脂肪族であり;
それぞれのR7は独立してH、-P(O)(OR23)2、-OR23、-C(O)R24、-C(O)OR23、-OC(O)R24、-OC(O)OR23、-C(O)NR24R25、-NR24C(O)NR24R25、-NR24R25、-NR24C(NR24R25)(=NR24)、-NR24C(NR24R25)=N-C(O)R24、-NR24C(O)R25、-NR24S(O)0-2R24、-S(O)0-2R24、-CF3、-CN、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここで前記のR7のいずれも場合により１個以上の独立した-ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6脂肪族)、-C(O)R26、-C(O)NR26R27、-S(O)0-2R26、-S(O)0-2NR26R27、3〜10員環、-SH、-S(C1-6脂肪族)、-NH2、-NH(C1-6脂肪族)、または-N(C1-6脂肪族)2基により置換されており;
それぞれのR9は独立してH、オキソ、ハロ、C1-6脂肪族、C3-6炭素環、3〜6員スピロ環(場合により１個以上の独立したR26により置換されている)、-OC0-6脂肪族、-NR10R11、-S(O)0-2R12、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR13、または-NR10S(O)0-2R12から選択され;
それぞれのR10、R11、R12、およびR13は独立してH、C3-6炭素環が含まれるC1-6脂肪族から選択され、ここで同じ原子に結合したR10およびR11は一緒になって１個以上の複素原子を含有する環を形成していることができ;
それぞれのR20およびR21は独立してH、-OR23、-S(O)0-2R28、-NO2、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;
それぞれのR22は独立してH、ハロ、-NR24R25、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;
それぞれのR23は独立してH、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;
R24およびR25はそれぞれ独立してH、-NR26C(O)R27、-CF3、-CN、-S(O)0-2R26、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上の独立したハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6脂肪族)、-C(O)R26、-C(O)NR26R27、-S(O)0-2R26、-S(O)0-2NR26R27、3〜10員環、-SH、-S(C1-6脂肪族)、-NH2、-NH(C1-6脂肪族)、または-N(C1-6脂肪族)2基により置換されており;
R26およびR27はそれぞれ独立して-H、C1-6脂肪族、または3〜10員環からなる群から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上の独立したハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6脂肪族)、-C(O)C1-6脂肪族、3〜10員環、-SH、-S(C1-6脂肪族)、-NH2、-NH(C1-6脂肪族)、または-N(C1-6脂肪族)2基により置換されており;
それぞれのR28は独立してH、-NR24R25、-C(O)R24、-CF3、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;
ここで前記の環式基のそれぞれの中の１または２個の炭素環原子は、場合により独立してC(O)またはC(S)で置き換えられており;
ここで前記の環式基および脂肪族基のそれぞれの中の同じ４価炭素原子に結合した２個の基は、場合により連結されて環系を形成している。
一部の観点において、本発明には上記の式Ｉの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属３）：
XはNまたはCHであり;
A1はフェニレンまたは5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により１個以上の独立したR5により置換されており;
A3は場合により１個以上の独立したR6により置換された5〜6員複素環であり;
L2は-O-または結合であり;
L3は場合により１個以上の独立したR9により置換されたC2-6脂肪族であり;
L4は場合により１個以上の独立したR8により置換されたC1-3脂肪族であり;
Q1〜Q3は独立してN、N-オキシド、またはCR2であり;
Q4はN、N-オキシド、またはCR3であり;
１個以上の複素原子を含有する場合により置換された5〜6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しており;
RaおよびRbはそれぞれ独立してH、C1-6脂肪族、C3-6炭素環、または4〜6員複素環から選択され、そのいずれも１個以上の独立したハロまたはC1-6脂肪族により置換されていることができ;
R1はH、ハロ、-CN、C1-3脂肪族(場合により１個以上のハロにより置換されている)、C3-6炭素環、-NR10R11、-SO0-2R12、-C(O)OR13、-C(O)R12、または-C(O)NR10R11から選択され;
それぞれのR2、R3、およびR5は独立してH、-P(O)(OR22)2、ハロ、-CF3、-CN、-NR20R21、-NR20C(O)R22、-C(O)NR20R21、-C(O)R22、-C(O)C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OR22、-OC(O)OR22、-S(O)0-2R20、-S(O)(=NR20)R21、C1-6脂肪族、または3〜10員環から選択され;
R4はOH、C1-4脂肪族、または-OC1-3脂肪族であり;
それぞれのR6、R10、R11、R12、R13、R20、R21、およびR22は独立してH、C1-6脂肪族、またはC3-6炭素環から選択され、ここで同じ原子に結合したR10およびR11またはR20およびR21は一緒になって１個以上の複素原子を含有する環を形成していることができ;
それぞれのR8は独立してオキソ、ハロ、C1-6脂肪族、-OC0-6脂肪族、-NR10R11、-S(O)0-2R12、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR13、または-NR10S(O)0-2R12から選択され;そして
それぞれのR9は独立してH、オキソ、ハロ、C1-6脂肪族、C3-6炭素環、3〜6員スピロ環、-OC0-6脂肪族、-NR10R11、-S(O)0-2R12、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR13、または-NR10S(O)0-2R12から選択される。
一部の観点において、本発明には式Ｉの、または上記の亜属１〜３のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属４）：ＸはＮである。
一部の観点において、本発明には式Ｉの、または上記の亜属１〜４のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属５）：R1はCl、-CN、-NO2、または-CF3から選択される。
一部の観点において、本発明には式Ｉの、または上記の亜属１〜４のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属６）：R1は-CF3である。
一部の観点において、本発明には式Ｉの、または上記の亜属１〜６のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属７）：RaおよびRbは独立してHまたはC1-3脂肪族から選択される。
一部の観点において、本発明には式Ｉの、または上記の亜属１〜７のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属８）：R4は-OH、C1-4脂肪族、または-OC1-3脂肪族から選択される。
一部の観点において、本発明には式Ｉの、または上記の亜属１〜８のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属９）：A3は５員ヘテロアリール環であり、それは場合により１個以上の独立したハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6脂肪族)、-C(O)R26、-C(O)NR26R27、-S(O)0-2R26、-S(O)0-2NR26R27、3〜10員環、-SH、-S(C1-6脂肪族)、-NH2、-NH(C1-6脂肪族)、または-N(C1-6脂肪族)2基により置換されている。
一部の観点において、本発明には式Ｉの、または上記の亜属１〜８のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１０）：A3は５員ヘテロアリール環であり、それは場合により１個以上のC1-3脂肪族により置換されている。
一部の観点において、本発明には上記の亜属１〜１０のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１１）：L3はC2-4脂肪族であり、それには場合により１個以上の複素原子が挟まれており（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）、そして場合により１個以上のオキソ、C1-6脂肪族、C3-6炭素環、-OC0-6脂肪族、-S(O)2R12、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR13;-NR10S(O)2R12、または-NR10R11により置換されている。
一部の観点において、本発明には上記の亜属１〜１０のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１２）：L3はC3-4脂肪族であり、それは場合により１個以上のオキソ、C1-6脂肪族、C3-6炭素環、-OC0-6脂肪族、-S(O)2R12、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR13;-NR10S(O)2R12、または-NR10R11により置換されている。
一部の観点において、本発明には式Ｉの、または上記の亜属１〜１２のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１３）：L4はC1-2脂肪族である。
一部の観点において、本発明には式Ｉの、または上記の亜属１〜１３のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１４）：A1は場合により１個以上のハロ、C1-3脂肪族、または-OC1-3脂肪族により置換されたフェニレンであり、そのどちらも場合により１個以上のハロにより置換されている。
一部の観点において、本発明には上記の亜属１〜１４のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１５）：それぞれのR2は独立してH、ハロ、C1-2脂肪族または-OC1-2脂肪族から選択される。
一部の観点において、本発明には上記の亜属１〜１４のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１６）：
Q4はCR3であり;
R3はハロ、-OR12、R12、3〜6員環、-NR10R11、-NR10SO2R13、-OSO2(R13)、-SO2(R13)、-SO2CF3、-SO2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)O(R12)、-C(O)(R12)-O(R12)、-C(O)CF3、-C(O)(3〜6員環)、または-C(O)O(3〜6員環)から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上のハロ、-OH、-CF3、-NO2、-CN、-C1-6脂肪族、-OC1-6脂肪族、-C=N-OH、-C=N-OR12、-NR10R11、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-CO2R12、-CONR10R11、-SO2NR10R11、-NHCOR12、-NR10CONR10R11、および-NR10SO2R13、または-P(O)(OR10)2により置換されており;
R3が-C(O)NR10R11である場合、R10はR2と一緒に、１個以上の複素原子を含有し、環A2に縮合した環を形成していてよい。
一部の観点において、本発明には上記の亜属１〜１５のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１７）：
Q4はCR3であり;
R3はH、C1-6脂肪族、-S(O)2R13、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10;-NR10S(O)2R13、または-NR10R11から選択される。
一部の観点において、本発明には上記の亜属１〜２のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１８）：
A1は場合によりハロ、-C1-3脂肪族、または-OC1-3脂肪族により置換されたフェニレンであり、そのどちらも場合により１個以上のハロまたは-OCF3により置換されており;
A3は５員ヘテロアリール環であり、それは場合により１個以上のC1-3脂肪族により置換されており;
L2は-O-または結合であり;
L3は場合により１個以上のC1-6脂肪族またはC3-6炭素環により置換されたC2-4脂肪族であり;
L4は-CH2-または-CH2CH2-であり;
Q1〜Q3は独立してNまたはCR2であり;
Q4はCR3であり;
RaおよびRbは独立してHまたはC1-3脂肪族であり;
R1はH、ハロ、-CN、C1-3脂肪族(場合により1〜3個のハロにより置換されている)、C3-6炭素環、-NO2、-N(C0-3脂肪族)2、-SO0-2(C1-3脂肪族)、-C(O)O(C1-3脂肪族)、-C(O)C0-3脂肪族、または-C(O)N(C0-3脂肪族)2から選択され;
それぞれのR2は独立してH、ハロ、-OC1-3脂肪族、または-C1-3脂肪族であり;
ここでR2およびR3は場合により一緒になって、Q1およびQ4において環A2に縮合しており１個以上の複素原子を含有する場合により置換された5〜6員環を定めており;
R3はハロ、-OR12、R12、3〜6員環、-NR10R11、-NR10SO2R13、-OSO2(R13)、-SO2(R13)、-SO2CF3、-SO2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)O(R12)、-C(O)(R12)-O(R12)、-C(O)CF3、-C(O)(3〜6員環)、または-C(O)O(3〜6員環)から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上のハロ、-OH、-CF3、-NO2、-CN、-C1-6脂肪族、-OC1-6脂肪族、-C=N-OH、-C=N-OR12、-NR10R11、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-CO2R12、-CONR10R11、-SO2NR10R11、-NHCOR12、-NR10CONR10R11、-NR10SO2R13、または-P(O)(OR10)2により置換されており;
R4はOH、C1-4脂肪族、または-OC1-3脂肪族であり;
R10、R11、R12、およびR13は独立してH、C1-6脂肪族、もしくはC3-6炭素環であり、
または同じ原子に結合したR10およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって１個以上の複素原子を含有する環を形成していることができる。
一部の観点において、本発明には上記の亜属１８の化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属１９）：
A1は場合によりハロ、メチル、エチル、またはメトキシにより置換されたフェニレンであり;
L3は場合により１個以上のC1-2脂肪族、-OH、または-OCH3により置換されたC3-4脂肪族であり;
R1はH、ハロ、CF3、またはCNであり;
R3はH、C1-6脂肪族、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10;-NR10S(O)2R11、または-NR10R11であり;
R10およびR11は独立してC0-6脂肪族であり、所与の置換基のそのR10およびR11はそれらの原子のいずれかにおいて一緒になって１個以上の複素原子を含有する環を形成していることができ;
あるいは、R3およびQ1はあらゆる場合により置換された１個以上の複素原子を含有する5〜6員環を定めている。
一部の観点において、本発明には式ＩＩを有する上記の亜属１または２の化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属２０）：
Figure 0006000273
A3は以下：
Figure 0006000273
の１種類から選択され、ここで上部の点線はA2への結合であり、下部の点線はL3への結合であり、それぞれのX3は独立してN、O、またはSから選択され;
L3は場合により１個以上のC1-2脂肪族により置換されているC2-4脂肪族であり;
L4は結合、-CH2-、または-CH2CH2-であり;
Q1はNまたはCR2であり;
R1はハロ、-CF3、または-CCHであり;
それぞれのR2は独立してH、ハロ、C1-2脂肪族、または-OC1-2脂肪族であり;
R3はH、C1-6脂肪族、-C(O)R10、-S(O)0-2NR10R11または-C(O)NR10R11であり;
そしてQ1およびR3は場合により、環A2に縮合し、場合により１個以上の複素原子を含有する5〜6員環を定めており、そのそれぞれのN原子は場合により独立したC1-2脂肪族で置換されており;
R4はOH、-OC1-3脂肪族、またはC1-3脂肪族であり;
R5はH、ハロ、C1-2脂肪族、または-OCH3であり;
それぞれのR7は独立してHまたはC1-3脂肪族であり;
それぞれのR10およびR11は独立してH、-OCH3、またはC1-3脂肪族であり、R10およびR11は一緒になって場合により１個以上の追加の複素原子を含有する環を形成していることができる。
一部の観点において、本発明には式ＩＩＩを有する上記の亜属１または２の化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属２１）：
Figure 0006000273
Q1はNまたはCR2であり;
L3は場合により1〜2個の独立したハロまたはC1-2アルキルにより置換されたC2-4アルキレンであり;
R2はH、ハロ、C1-2脂肪族、または-OC1-2脂肪族であり;
R3は-C(O)R10、-S(O)2NR10R11、または-C(O)NR10R11であり;
R4はOHまたは-OC1-3脂肪族であり;
R5はHまたは-OCH3であり;
それぞれのR10およびR11は独立してH、-OCH3、またはC1-3脂肪族であり、R10およびR11は一緒になって場合により１個以上の追加の複素原子を含有する環を形成していることができる。
一部の観点において、本発明には次の式を有する上記の亜属２０または２１の化合物およびその塩類が含まれる（亜属２２）：
Figure 0006000273
。
一部の観点において、本発明には上記の亜属２０または２１の化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属２３）：
R3は-C(O)NR10R11であり;
Q1はCH、N、またはN-オキシドであり;
それぞれのR10およびR11は独立してH、-OCH3、またはC1-2脂肪族である。
一部の観点において、本発明には上記の亜属２０〜２３の化合物およびその塩類が含まれ、式中（亜属２４）：Q1はNである。
一部の観点において、本発明には、細胞アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でのＦＡＫの阻害を示す、前記の列挙のいずれかの化合物およびその塩類が含まれる。
一部の観点において、本発明には、本明細書における実施例のいずれか１つから選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる。
一部の観点において、本発明には、実質的に鏡像異性的に純粋な形態の物質として存在する式Ｉの化合物が含まれる。
一部の観点において、本発明には、実質的に純粋な形態の物質として存在する式Ｉの化合物が含まれる。
上記のそれぞれの変動可能な定義にはそのあらゆる亜集団が含まれ、式Ｉの化合物にはそのような可変要素（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）または変動可能な亜集団のあらゆる組み合わせが含まれる。
一部の観点において、本発明には、本明細書における化合物の実施例のいずれかおよびその医薬的に許容できる塩類が含まれる。
一部の態様において、その化合物は本明細書における実施例のいずれか１つまたはその医薬的に許容できる塩から選択される。
本発明には、その化合物およびその塩類、ならびにそれらの物理的形態、その化合物の調製、有用な中間体、ならびにその医薬組成物および配合物が含まれる。
本発明にはその化合物の異性体が含まれる。化合物は１個以上の不斉炭素原子を有していてよく、２種類以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何（シス／トランス（またはＺ／Ｅ））異性体が可能である。その化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（‘互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）’）が起こり得る。単一の化合物が１タイプより多くの異性を示す可能性がある。
本発明には、たとえ個々に具体的に示されなくても、あらゆる立体異性体、ならびに混合物、幾何異性体、およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる。化合物または立体異性体が明確な立体化学なしで記述されている、または示されている場合、それはあらゆる可能性のある個々の異性体、立体配置、およびそれらの混合物を含むものと受け取られるべきである。従って、立体異性体の混合物を含有する物質試料は、その立体異性体のどちらかの列挙または明確な立体化学なしでの列挙に含まれるであろう。記述した化合物のあらゆるシス／トランス異性体または互変異性体も意図されている。
本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性型は、１タイプより多くの異性を示す化合物およびそれらの１種類以上の混合物を含め、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物には、別途具体的に記載されている場合を除き、あらゆる可能性のある互変異性体およびそれらの医薬的に許容できる塩類、ならびにそれらの混合物が含まれる。
本発明の化合物は、それらの原子の全てをそれらの天然の同位体存在度で含有する化合物に限定されない。本発明には、１個以上の水素、炭素または他の原子がその異なる同位体により置き換えられている化合物が含まれる。そのような化合物は、代謝薬物動態研究における、および結合アッセイにおける研究および診断手段として有用であり得る。化合物の、または化合物内の原子の列挙には、アイソトポログ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｓ）、すなわち原子または化合物が同位体濃縮（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）に関して、および／または同位体濃縮の位置においてのみ異なっている種が含まれる。限定的でない例に関して、一部の場合において、１個以上の水素原子を重水素（Ｄ）で濃縮する（ｅｎｒｉｃｈ）、または炭素を１３Ｃで濃縮することが望ましい可能性がある。本発明の化合物中に含ませるのに適した同位体の他の例には、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、および硫黄の同位体が含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である可能性がある。より重い同位体、例えば重水素での置換は、より大きな代謝安定性の結果もたらされる特定の療法的利点、例えば生体内半減期の増大または必要投与量の低減を与える可能性があり、従って一部の状況において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験において有用である可能性がある。
さらに、その化合物は非晶質であってよく、または溶媒和物および水和物が含まれる様々な結晶形もしくは多形で存在していてよく、もしくは調製されてよい。本発明には、あらゆる純度レベルでの、本明細書で提供されるあらゆるそのような形態が含まれる。化合物それ自体の列挙は、あらゆる明記されていない立体化学、物理的形態、および溶媒もしくは水と会合しているか否かにかかわらず、その化合物を意味する。
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の両方で存在することができる。用語‘溶媒和物’は、本明細書において、本発明の化合物および１個以上の医薬的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために用いられている。用語‘水和物’は、その溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う医薬的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒を同位体置換することができる（例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）水和物および溶媒和物が含まれる。
クラスレート、薬物−宿主包接複合体（ｄｒｕｇ−ｈｏｓｔ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）のような複合体も本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、その薬物および宿主は化学量論量または非化学量論量で存在している。２種類以上の有機性および／または無機性構成要素を含有するその薬物の複合体も含まれ、それは化学量論量または非化学量論量であってよい。その結果として得られた複合体は、イオン化されていてよく、部分的にイオン化されていてよく、またはイオン化されていなくてよい。
本発明には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、それは患者に投与された際に例えば加水分解的開裂により本発明の化合物に変換されてよい。本発明に従うプロドラッグは、例えば本発明の化合物中に存在する適切な官能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）を当技術で既知であるような‘プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）’として当業者に既知の特定の部分で置き換えることにより生成することができる。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与された時にその化合物の生物学的利用能を増大させる、その親化合物の所与の生物学的区画への送達を増進する、可溶性を増大させて注射による投与を可能にする、代謝を変更する、または排出の速度を変更する誘導体およびプロドラッグである。
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、その化合物および望ましい酸または塩基の溶液を適切であるように一緒に混合することにより容易に調製することができる。その塩は溶液から沈殿してそれを濾過により集めてよく、またはその溶媒の蒸発により回収してよい。その塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化する場合からほとんどイオン化しない場合まで様々であってよい。
塩基性である化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な塩類を形成することができる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩類を調製するために用いることができる酸は、許容できる酸付加塩類を形成する酸である。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機および有機酸が含まれる医薬的に許容できる非毒性の酸から調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。他の塩類は、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩（２−ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／水素、リン酸塩／二水素、リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機塩基および有機塩基が含まれる医薬的に許容できる塩基から調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩類には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第２および第１）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第２および第１）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩類が含まれる。医薬的に許容できる有機塩基に由来する塩類には、第１級、第２級、および第３級アミン類、ならびに環状アミン類および置換されたアミン類、例えば天然存在の、および合成された置換されたアミン類が含まれる。それから塩を形成することができる他の医薬的に許容できる有機塩基には、例えば以下のようなイオン交換樹脂が含まれる：アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等。他の例には、ベンザチン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、およびオラミンが含まれる。
合成
本発明には、本明細書で記述される実施例、化合物、中間体、および合成法が含まれる。本発明に従う化合物は、その実施例の本明細書における教示および以下の一般的な合成スキームに関連して、当技術分野における技術および既知の文献に従って調製することができる。本明細書における可変要素は必ずしも本明細書の式Ｉに従って厳密に定義されず、文脈において明らかであるようにそれに適用可能であり、または適切であるようにさらに修飾もしくは誘導体化することができる。
スキーム１：
Figure 0006000273
本発明の大環状分子（式Ｉ）は、スキーム１におけるように、例えば適切なホスフィネートまたはホスホネートおよびOH-置換されたL3基を含む出発物質からの分子内環化により調製することができる。
化合物１ｉは、ピリジンのような溶媒中でNaI、TMSBr等を、および必要であれば加熱を用いるホスホネートまたはホスフィネートの脱アルキル化（反応１）を含む２工程プロセスにより、式Ｉに変換することができる。その結果として得られた塩を単離し、DCE、ピリジン、DMF等のような溶媒中でPyBOP、DCC等のような薬剤、および塩基（例えばDIPEA等）を、ならびに必要であれば加熱を用いてカップリング反応を行ってエステル結合を形成することにより環化する（反応２）ことができる。
あるいは、化合物１ｉｉは、末端のOH基を脱離基、例えばトシレートまたはメシレートに変換し（反応３）、その新しく導入された脱離基の、A3上の求核部分、例えば脱プロトン化されたピロール窒素による分子内置換を起こさせる（反応４）ことにより、式Ｉに変換することができる。これらの条件は、塩基、例えばNaHまたはNa2CO3、またはCs2CO3および溶媒、例えばDMFまたはDMSOを必要とするであろう。加熱が必要である可能性がある。あるいは、A3が適切に酸性の求核種である場合、式Ｉの化合物への環化は、適切な溶媒、例えばTHFまたはDCM中でトリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートを用いる光延反応を用いることにより達成することができる。
さらに、式Ｉの化合物は、化合物１ｉｉｉまたは１ｉｖから、鈴木反応により調製することができる。この変換に好都合な多数のPd触媒およびリガンド系、塩基および溶媒の組み合わせが存在する。これらの条件は、L2が結合である化合物への到達法を提供することができる。
スキーム２：
例えば、下記で示すように、アルキル水素ホスホネート類およびホスホン酸類は、対応するジエチルホスホネート類から、濃塩酸を用いた加水分解により合成することができる。完全な加水分解が起こる前にその反応を止めることは、クロマトグラフィー技法、例えば分取ＨＰＬＣによるアルキル水素ホスホネートおよびホスホン酸両方の単離を可能にする。結果として得られた生成物のどちらも単離して本発明に従って環化することができる。
Figure 0006000273
スキーム３：
Figure 0006000273
2,4-ジ-アミノピリミジン類は、標的分子を与えるための様々なアプローチにより合成することができる。下記に示すのは、当業者が標的分子および実施例を実現するために利用することができるであろう限定的でない実施例である。
スキーム３におけるように、商業的に入手できる、または注文に応じて作られる（例えばスキーム５〜７を参照）5-置換-2,4-ジクロロピリミジン類をSNAr反応においてアニリン類またはアミン類と直接反応させてモノ置換生成物（スキーム３、３ｉｉ／３ｉｖ）の混合物を与えることができる。用いられる条件ならびにそのアニリン／アミンおよびR1基の性質に依存して、優勢な異性体が形成され得る。これらの状況において、または最小限の位置選択性の条件の下で、その異性体はクロマトグラフィーおよび／または結晶化の使用により（完全に、または部分的に）分離することができる。それぞれの純粋な異性体に対する構造の割り当ては、NMR実験により、特に4-置換生成物の場合におけるC4-NHおよびC5-Cの間の3結合H-C相関を明らかにすることができるHMBC実験の使用により行うことができ、それはC2-NH異性体では明らかでない。構造の割り当ては、上記で記述した前の方法により作成されたそれらの異性体に対するスペクトルデータの比較により、またはNMR実験により直接行われてよい。
上記で示したような2-および4-クロロ基のSNAr置換に加えて、当業者は適切な条件下でアミン類およびアニリン類により置換され得る他の基も優れた脱離基として役立つ可能性があることを認識するであろう。置換可能な基の例には、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ブロモ、トリクロロメチル、フルオロ、スルホニルオキシおよびN-ベンゾトリアゾリルオキシが含まれるが、それらに限定されず、それぞれの場合において、その2および4位の脱離基は同じまたは異なっていてよい。実際、特定の状況において、その2および4位の脱離可能な基が異なっていることが好ましい可能性があり、それはこれが異なる脱離基の可能性を利用し、そうしてそのSNAr反応の位置化学を制御する機会を与えるためである。
スキーム４：
Figure 0006000273
2-アニリノ、4-アニリノまたは2,4-ジアニリノ-ピリミジン類を入手するための別のアプローチは、スキーム４におけるような、アミノピリミジンの遷移金属に触媒されるアリール化を含む。典型的な手順において、その2-または4-アミノピリミジンをジオキサン中でヨウ化銅(I)、エチレンジアミンリガンドおよび炭酸カリウム塩基の存在下でアリールまたはヘテロアリールの臭化物またはヨウ化物と共に加熱する。他の一般に用いられる試薬は、Ph2-ペンタジエノン-Pd、NaOPhおよびキサントホスである。5位におけるR1基の性質に依存して、そのような反応は2,4-ジアミノピリミジン類に対して実施されてよく、どちらかの（ｏｎｅ ｏｒ ｏｔｈｅｒ）アミノ基に関するいくらかの選好性が観察される可能性がある。R1のさらなる修飾も実施されてよい。
スキーム５：
活性化されたピリミジン系に再官能基付与する（ｒｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｉｎｇ）ことに加えて、以下におけるように、ピリミジン環自体の構築により望まれる誘導体を入手することもできる。
Figure 0006000273
適切に置換されたグアニジンの適切に置換されたβ-ホルミルエステル、β-(ジメチルアミノ)プロペノエートまたはβ-(アルコキシ)プロペノエートとの反応は、上記のスキームにおいて示したようにヒドロキシピリミジンをもたらす。そのようなヒドロキシピリミジン類は、POCl3のような試薬を用いて塩素化してスキーム３において記述した中間体に類似した中間体を形成することができる。その反応物におけるR1置換は、最終的なR1基と同じであることができ、または環化および／またはハロゲン化化学を成功させるために必要に応じて異なっていることができるであろう。R1が最終的なR1と異なる場合、R1への相互変換は当業者に既知の多数の方法により行われてよく、その限定的でないリストを本明細書で記述する。
スキーム６ａ：
Figure 0006000273
適切に官能基付与されたピリミジン誘導体を入手する他の方法には、商業的に入手できるウラシルまたはチオウラシルの修飾が含まれる。例えば、ヨードメタンおよび塩基を用いたチオウラシルのS-メチル化は、R1またはR1に対する前駆体、例えばBrもしくはIを導入するためにC5位において官能基付与されていてよい中間体を与える。そのようなC5-官能基付与の例は、酢酸中臭素、DMF中N-ヨードスクシンイミドまたは酢酸中N-クロロスクシンイミドを用いるハロゲン化であり、それはそれぞれC5ブロモ-、ヨードまたはクロロ基を導入する。CF3のような基は、FeSO4、H2O2およびDMSOの存在下でCF3Iを用いる反応により導入することができる。
スキーム６ｂ：
Figure 0006000273
ピリジン類の場合でも、スキーム６ｂにおけるように、この発明からの中間体の修飾はある範囲のR1基への到達法を提供することができる。
例えば、商業的に入手できるピリジン６ｖはアニリン６ｖｉとのブッフバルト・ハートウィッグカップリングを受けて中間体６ｖｉｉを提供することができる。アルキルおよびシクロアルキルのようなR1基を鈴木カップリングまたは根岸カップリングにより導入して式６ｖｉｉｉの化合物を与えることができる。次いでそのアニリン６ｉｘを第２のブッフバルト・ハートウィッグ反応により導入して化合物６ｘｉを与えることができる。
６ｖｉｉのクロロ官能性はそれらの可能性のある反応条件に感受性である可能性があるため、新しいR1基を導入する前に６ｉｘを導入することが好ましい可能性がある。６ｉｘおよび６ｖｉｉを極性のプロトン性溶媒中で酸と共に加熱することは、６ｘｉに変換することができる化合物６ｘを与えるであろう。例えば、メチルスルホンをL-プロリンに促進されるCuIに触媒されるメチルスルホン酸塩のカップリングにより導入することができる。
スキーム７：
Figure 0006000273
C5化学はウラシル自体に対して用いることもでき、その誘導体はPOCl3のような試薬を用いた反応により4-クロロ(チオウラシル誘導体に関して)または2,4-ジクロロピリミジン誘導体に変換される。
スキーム８ａ：
Figure 0006000273
ジアルキルホスホネート類は、示したようなミカエリス・アルブーゾフの方法に従って調製することができ、それによりハロゲン化アルキル類またはスルホン酸アルキル類(例えば、Hal = Br、I、Cl、OMs)をトリアルキルホスファイト類と共に加熱する。加えて、ホスホネート類８ｉｉｉを、８ｉｉｉをSOCl2および触媒的DMF中で加熱することにより、まずそれらを対応するホスホノクロリデート類８ｉｉｉａに変換することによりエステル交換することができる。８ｉｉｉａを塩基、例えばDIPEAまたはTEA、アルコール、例えばブタノールまたはイソプロパノールと共に、溶媒、例えばTHFまたはDCM中で撹拌することにより、エステル交換されたホスホネート８ｉｉｉｂが与えられる。
スキーム８ｂ：
Figure 0006000273
P-水素を有するホスホネート類を、Na2CO3、K2CO3、NaOH、Cs2CO3、Et3N、DIPEAおよびDBUが含まれるがそれらに限定されない塩基の存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、DMF、ジオキサン、DMA中でハロゲン化アルキル類またはスルホン酸アルキル類(例えば、Hal = Br、I、Cl、OMs)と反応させて、SN2型化学によるP-置換された生成物を与えることができる。
スキーム８ｃ：
Figure 0006000273
ジアルキルホスホネート類の調製は、多数のアプローチにより達成することができる。例えば、あるジアルキルホスホネートを別の異なるジアルキルホスホネートに変換することができる。ジアルキルホスホネートの濃塩酸のような酸性条件下での加水分解は、対応するホスホン酸を与える。この変換を達成するために、HBrおよびHBr/HOAcが含まれるがそれらに限定されない他の酸試薬を用いることができる。その変換は、塩基性条件を用いて、例えばNaOH/MeOHを用いた処理により、またはTMSI、TMSBr、TMSCl/NaIおよびNaIのような（それらに限定されない）試薬のアセトン、アセトニトリル、DCM、クロロホルムおよびジオキサンのような溶媒中での使用により達成することもできる。
スキーム８ｄ：
Figure 0006000273
ホスホネート類は、強塩基（tBuOK、nBuLi、NaHおよびLDAがその限定的でない例である）を用いた脱プロトン化、次いで炭素求電子剤、例えばMeI、DMFおよびクロロホルメート類を用いた処理によりアルファ炭素上でアルキル化することができる（スキーム８ｄ）（R8および／またはその他のR8はメチルであってよい）。その反応構成要素の化学量論の制御は、モノ−またはジ−アルキル化された生成物を与えることができる。加えて、塩基、求電子剤＃１、塩基および求電子剤＃２の連続的な使用は、ジアルキル化を効果的に制御するための別の手段である。
例えば、下記で示したように、ジアルキルベンジルホスホネート類、例えばジエチル(4-ニトロベンジル)ホスホネートIは、強塩基（LDAがその限定的でない例である）との反応、続いて適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンの導入により、ベンジル炭素においてモノアルキル化することができる。そのように形成されたモノアルキル化された生成物を、水素化ナトリウムを用いた脱プロトン化およびハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンとの反応により、そのベンジル炭素において再度アルキル化してジアルキル化された物質をもたらすことができる。下記で示す例において、ニトロに由来する生成物を、触媒的水素化のような方法により還元して対応するアニリン類にすることができる。
Figure 0006000273
スキーム８ｅ：
Figure 0006000273
ホスフィネート類８ｘｖｉｖは、スキーム８ｅにおいて示した手順を用いて得ることができる。商業的に入手できるホスフィン酸アンモニウムおよびヘキサメチルジシラジドから作られる保護されたホスホナイト８ｘｉｖは、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化して原位置で（ｉｎ ｓｉｔｕ）ホスフィン酸８ｘｖをもたらすことができる。臭化アルキルまたはヨウ化アルキルは商業的に得ることができ、または当業者に既知の技法を用いて調製することができる。化合物８ｘｖは、それ自体商業的に得られるか、または確立された方法を用いて調製されるかのどちらかである８ｘｖｉを用いてアルキル化して８ｘｖｉｉを形成することができる。第３のアルキル化またはカップリング反応が８ｘｖｉｉに対して実施されて、ホスフィン酸エステルが形成される。標準的な触媒的水素化はアニリン８ｘｖｉｖを与え、それは例えばスキーム３および４において記述したような化学において用いることができる。
８ｘｖｉｉｉが触媒的水素化により悪影響を受ける官能性（例えばクロロまたはブロモ）を有するならば、代わりの還元条件が用いられるべきである。これらの条件の限定的でない例は、Fe/HCl、Fe/HOAcおよびSnCl2/EtOHである。
最終的なアルキル化に適した溶媒には、極性の非プロトン性溶媒、例えばDMFまたはNMPが含まれる。適切な塩基にはNa2CO3、K2CO3等が含まれ；カップリング条件にはEDCまたはPYBOPが含まれ、前者の場合では、DMAPのような促進剤を用いることが好都合である可能性がある。カップリング条件が用いられる場合、同じ溶媒を用いることができ、または不活性溶媒、例えばDCMまたはTHFを用いることが好ましい可能性がある。
スキーム８ｆ：
Figure 0006000273
同様に、P-水素を有するホスフィネート類の、塩基の存在下でのハロゲン化アルキル類またはスルホン酸アルキル類(例えば、Hal = Cl、Br、I、OTf)との反応は、ホスホネート類と同様にSN2化学によっても進行する。加えて、ホスフィネート類８ｘｉｘは、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル８ｘｖｉｉｉを、それ自体亜リン酸トリエチルをSynthetic Communications, 2003, 33, 1665 - 1674におけるPetnehazyらの手順に従ってグリニャール試薬で処理することにより調製される８ｘｖｉｉａのような亜ホスホン酸アルキルを用いて処理することにより調製することができる。
スキーム８ｇ：
Figure 0006000273
例えばグリニャール試薬が含まれるがそれに限定されない炭素求核剤を用いたジアルキルホスホネート類の反応による方法が含まれるいくつかの方法によりホスフィンオキシド類を調製する願望も存在する可能性がある。
スキーム８ｈ：
Figure 0006000273
ホスホネート類およびホスフィネート類の場合におけるように、P-水素を有するジアルキルホスフィンオキシド類を、塩基性条件下でハロゲン化アルキル類もしくはスルホン酸アルキル類(例えば、Hal = Br、I、Cl、OMs)と、または遷移金属触媒下でハロゲン化アリール類(例えば、Hal = Br、I、Cl、OTf)と反応させて、P-置換された誘導体を形成することができる。
スキーム８ｉ：
Figure 0006000273
ホスフィンオキシド類を入手するための他の方法には、ホスフィン類の酸化剤、例えば過酸化水素（それに限定されない）による酸化が含まれる。
スキーム８ｊ：
Figure 0006000273
加えて、ジアルキルアルコキシホスフィン類をミカエリス−アルブーゾフ化学によりハロゲン化アルキル類もしくはスルホン酸アルキル類(例えば、Hal = Br、I、Cl、OMs)と反応させてホスフィンオキシド類を形成することができる。
スキーム９：官能基の相互変換
一般的な適用可能性の内で、標的分子および実施例中に見られる様々な官能性（例えば、ピリミジン系の５位における、またはペンダントN-アリールもしくはN-ベンジル基上のX）は、適切な出発物質の選択により導入することができ、または最終的な官能性がこのプロセスにより直接入手することができない場合、もしくはそのような官能性が最終的な分子を組み立てるためのそれに続く化学の間に損なわれる可能性がある場合、当業者により容易に決定される方法により、およびそのシークエンス中の点において、代わりの官能性を用いて、続いて最終的な望まれる官能性に変換することができる。
例えば、そのような変換の完全に網羅しているわけではないリストには、以下の変換が含まれる：Ar/HetAr-OMe→ Ar/HetAr-OH (BBr3)、Ar/HetAr-NH2→ Ar/HetAr-Cl (NaNO2、CuCl)、Ar/HetAr-Br→ Ar/HetAr-CN (Pd2(dba)3、Zn(CN)2、DPPF)、Me→CO2H (KMnO4)、CO2H→CO2Me (MeOH、H2SO4)、OH→Oアルキル(ハロゲン化アルキル、塩基)、CO2H→CONR’R”(EDC、HOAt、DIPEA、HNR’R”)、Ar/HetAr-Br→ Ar/HetAr-CO2Me (Pd2(dba)3、DPPF、CO(g)、MeOH)、Br→CO2H (tBuLi、CO2)、Ar/HetAr-H→ Ar/HetAr-Br (NBS)、CN→CO2H (濃H2SO4)、Ar/HetAr-Br→ Ar/HetAr-NR’R”(Pd2(dba)3、DPPF、HNR’R”)、Ar/HetAr-I/Br→ Ar/HetAr-CF3 (CF3CO2Na、CuI、NMP)。2,4-ジクロロピリミジン類、２または４位において置換可能な基を有するピリミジン類、またはピリジン類を用いたSNAr化学のために用いられるアニリンおよびベンジルアミンシントンの生成に関する、他の置換可能な脱離基との他の官能基相互変換（ＦＧＩ）の例を、下記に示す。
Figure 0006000273
スキーム９において示したように、ニトロ-またはアジドベンゼン類をある範囲の条件下で還元して望まれるアニリン化合物にすることができる。典型的には、メタノール、エタノール、酢酸エチルのような溶媒中でのPd/C触媒の存在下での水素化が望まれる生成物をもたらすであろう。アジド還元の場合には、Ph3Pを用いたシュタウディンガー条件が効果的に用いられ得る。アニリン自体への変換のために、多くのアニリン前駆体が商業的に入手可能である。N-アシル誘導体、例えばアミド類を酸性または塩基性条件下で加水分解してそのアニリンを提供することができる。カルバメート類、例えばtert-ブトキシカルボニル(BOC)保護されたアニリン類の場合では、そのアシル基はジオキサンのような溶媒中でHClを用いて、またはDCM中でのTFAの使用により除去することができる。FMOC保護されたアニリン類は、そのアシル部分を除去するために塩基性条件、典型的にはDMF中ピペリジンを必要とする。
Rが電子求引基である場合、および／またはその芳香族系がπ欠損（π−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）複素環である場合、フルオロ（または他のハロゲンもしくはトリフレート）（理想的には前記のフルオロに共役している）をSNAr条件下でアンモニア自体またはアンモニアの均等物もしくは前駆体を用いて置換することができる。
アリールまたはヘテロアリールのハロゲン化物およびトリフレート類を遷移金属触媒下でアンモニア均等物または前駆体と反応させて窒素官能性の導入を可能にすることもできる。当業者は、この変換のための、広範囲にわたる文献において引用されている、および商業的に入手できる、多数の触媒、リガンド、塩基および溶媒を理解しているであろう。
スキーム１０ａ：
Figure 0006000273
式１０ｉｉｉの中間体は、式１０ｉまたは１０ｉｖのどちらかのアリールまたはヘテロアリールボロン酸および対応する式１０ｉｉまたは１０ｖのどちらかのハロゲン化アリールまたはヘテロアリールの間の鈴木カップリングを用いて調製することができる。
スキーム１０ｂ：
Figure 0006000273
式１０ｖｉｉの化合物は、ハロゲン化アリール、Pd触媒、KOAc、ビス-ピナコラトジボロンおよび不活性溶媒、例えばジオキサンまたはTHFの使用を含む（典型的には加熱される）、Pdに触媒されるボロン酸エステルの導入により、式１０ｖｉの化合物から調製することができる。
スキーム１０ｃ：
Figure 0006000273
式１０ｉｘの中間体は、式１０ｖｉｉｉの化合物の限定的でない例である。
Figure 0006000273
１０ｖｉｉｉ（１０ｉｘ）は、式１０ｘの商業的に入手できる中間体を用いて出発し、式１０ｘｉのベンズオキサジン−ジオンを形成し、NBSのような薬剤を用いて臭素化を実施して式１０ｘｉｉの化合物を与えることにより調製することができる。これはアミンHNR20R21との反応によりアミド１０ｘｉｉｉに変換することができる。
あるいは、１０ｘをエステル化して式１０ｘｉｖの化合物を形成し、臭素化して式１０ｘｖの化合物を形成することができる。そのアミド１０ｘｉｉｉは、１０ｘｖから、それを圧力の下で溶媒混合物、例えば水/メタノール中でアミンHNR20R21と共に加熱することにより形成することができる。
式１０ｘｖｉのアミン類は一般的に商業的に入手可能であり、または当技術で既知の技法を用いて容易に調製される。
スキーム１０ｄ：
Figure 0006000273
式１０ｉｉおよび１０ｉｖの中間体（スキーム１０Ａ）は、上記のスキーム１０ｄの最初の工程において示したように、商業的に入手できるか、または当業者により容易に調製されるかのどちらかである式１０ｘｖｉｉまたは１０ｘｖｉｉｉの化合物から調製することができる。
式１０ｘｖｉｉｉ中のP.G.は保護基を指し、それはほとんどの場合においてベンジルまたはTHPのどちらかであり、同様に式１０ｘｖｉｉｉ中のLGは使用者により導入された脱離基、例えばメシレートもしくはトシレート、または商業的物質からの他の脱離基、例えば臭素もしくはヨウ素のどちらかを指す。そのLGは、塩基の存在下で、および適切な溶媒中で複素環A3上の求核部分により置換されて式１０ｘｘの化合物を形成することができる。塩基はK2CO3またはCs2CO3であり、適切な溶媒の例はDMFまたはNMPである。熱が必要である可能性がある。
A3がそのボロン酸エステルとして商業的に入手可能でない場合、適切な位置において置換されたハロゲンを有する商業的に入手可能なA3を用いて式１０ｘｘｉｉの化合物を調製することができる。化合物１０ｘｘｉｉは、（示したような）グリニャール試薬または他の有機金属塩基、例えばブチルリチウム種を用いる金属ハロゲン交換、および結果として生じた陰イオンを適切に置換されたボレート種を用いて急冷すること（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）により、式１０ｘｘの化合物に変換することができる。
標準的な触媒的水素化またはTsOHのような（それに限定されない）酸は、それぞれのベンジルまたはTHP保護基を除去して１０ｘｘｉを提供するであろう。
調製例および実施例
別途言及しない限り、全ての材料／試薬は商業的供給業者から得て、それ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHzまたは300 MHz)および13C NMR (100.6 MHz)スペクトルは、BrukerまたはVarian機器上で周囲温度においてTMSまたは残留溶媒のピークを内部標準として記録された。線の位置または多重（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）はppm (δ)で与えられ、結合定数(Ｊ)はヘルツ(Hz)での絶対値として与えられる。1H NMRスペクトルにおける多重度は、以下のように略記されている：s (一重線)、d (二重線)、t (三重線)、q (四重線)、quint (五重線)、m (多重線)、mc(中心のある多重項(ｃｅｎｔｅｒｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ))、brまたはbroad (広がっている)、AA’BB’。13C NMRスペクトルにおけるシグナル多重度はDEPT135パルスシークエンスを用いて決定され、以下のように略記されている：+ (CHまたはCH3)、- (CH2)、Cquart (C)。反応はシリカゲル60 F254 (0.2 mm)でプレコートされた（ｐｒｅｃｏａｔｅｄ）アルミニウム箔上での薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視され、紫外線を用いて可視化された。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(400〜230メッシュ)を用いて実施された。予備的（Ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）TLCは、1000 μmの厚さを有するWhatman LK6Fシリカゲル60Åサイズ20 × 20 cmプレート上で実施された。Hydromatrix(＝珪藻土)はVarianから購入した。
分取HPLC精製は、2525二成分勾配モジュール、2767サンプルマネージャー、カラム流体工学オーガナイザー(CFO)、2996光ダイオードアレイ検出器、カラムの再生のための515ポンプ、流れを構成するための試薬マネージャー、カラムにおける希釈（ａｔ−ｃｏｌｕｍｎ−ｄｉｌｕｔｉｏｎ）のための515ポンプ、Z-スプレーエレクトロスプレー界面を備えたZQ（商標）シングル四重極型質量検出器を備え、FractionLynx（商標）ソフトウェアを伴うMassLynx（商標）バージョン4.1により制御されるWaters（登録商標）質量指向（Ｍａｓｓ − Ｄｉｒｅｃｔｅｄ）精製システム上で実施された。全ての精製作業は、並行二重カラムLuna C18(2) 21x150mm、5μm LC/MSシステムおよびARW（加速された保持ウインドウ（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｗｉｎｄｏｗ））を用いて完了された。その移動相は水(0.1% TFA)およびアセトニトリル(0.1% TFA)であり；用いられた全ての試薬はHPLCグレードのものであった。その流速は30 mL/分であった。そのカラムの後、1:1000 LC packingsフロースプリッターがその溶離液のわずかな部分のUV検出器中への、続いて10%部分のZQ MS中への移動を可能にした。エレクトロスプレー源は、3.0 kVのキャピラリー電圧、30 Vのコーン電圧、110℃の源温度（ｓｏｕｒｃｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、350℃の脱溶媒和温度、600 L/hの脱溶媒和ガス流速、および60 L/hのコーンガス流速で設定された。分析器に関して、その乗数（ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ）は分取調整法（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｕｎｅ ｍｅｔｈｏｄ）に関して550で設定された。
分析的LC-MSデータは、以下のように名付けられた３個の機器上で収集された：ZQ3、UPLC-TOF、およびUPLC-SQD。ZQ3は、HPシリーズ1100自動注入装置およびイオン化のためのWaters Micromass ZQ2000を備えたAgilent 1100 HPLCである。そのシステムは、XBridge C18、3.5μ粒径、4.6x50 mmカラムを、アセトニトリル(A)およびHPLC水中0.01%ギ酸(B)の移動相で使用し、流速は1mL/分である。この機器上で用いられる方法は４または５分の運転時間のどちらかにより区別され、勾配プロフィールは以下の通りである：極性_4分法に関して0.00分 5%A、2.00分 90%A、2.50分 90%A、3.00分 5%A、4.00分 5%A；vv極性_5分法（ｖｖｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ ｍｅｔｈｏｄ）に関して0.00分 1%A、3.00分 90%A、3.50分 90%A、4.00分 1%A、5.00分 1%A；極性_5分法に関して0.00分 5%A、3.00分 90%A、3.50分 90%A、4.00分 5%A、5.00分 5%A；および非極性_5分法に関して0.00分 25%A、3.00分 99%A、3.50分 99%A、4.00分 25%A、5.00分 25%A。Waters Micromass ZQ2000機器は陽性(ES+)または陰性(ES-)方式でのエレクトロスプレーイオン化を利用し、陽性(AP+)または陰性(AP-)方式での大気圧化学イオン化を利用することもできる。UPLC-TOFは、ACQUITYサンプルマネージャーを備えたACQUITY UPLCおよびイオン化のためのLCT Premier XE MSで構成されるWaters UPLC-LCT Premierシステムである。それはACQUITY UPLC BEH（登録商標）C18 2.1×50mm 1.7μmカラムをアセトニトリル(A)および水中0.01%ギ酸(B)の移動相で用いる。極性_3分法に関して、流速は0.6 mL/分、運転時間は3分、および勾配プロフィールは0.00分 5%A、0.2分 5%A、1.50分 90%A、2分 90%A、2.2分 5%A、5分 5%Aであり；加えて、極性_2分法に関して、流速は0.7 mL/分、運転時間は2分、および勾配プロフィールは0.00分 10%A、1分 90%A、1.50分 90%A、1.6分 10%A、2分 10%Aである。そのLCT Premier XE MSは、W方式において陽性(ES+)または陰性(ES-)、ならびに陽性(AP+)または陰性(AP-)でのエレクトロスプレーイオン化を利用した。Waters UPLC-SQDシステムは、ACQUITY SQ MSおよびACQUITY PDA検出器に取り付けられたACQUITYサンプルマネージャーで構成されている。それはACQUITY UPLC BEH（登録商標）C18 2.1×50mm 1.7μmカラムを水中0.1%ギ酸(A)およびアセトニトリル中0.1%ギ酸(B)の移動相で用いる。分析的_2分法に関して、流速は1.0 mL/分、運転時間は2分、勾配プロフィールは0.00分 85%A、1.50分 1%A、1.80分 1%A、2.0分 60%Aであり；非極性_2分法に関して、流速は0.8 mL/分、運転時間は2分、勾配プロフィールは0.00分 60%A、1.00分 1%A、1.85分 1%A、2.0分 85%Aであり；非常に非極性の（ｖｅｒｙｎｏｎｐｏｌａｒ）_2分法に関して、流速は0.8 mL/分、運転時間は2分、勾配プロフィールは0.00分30%A、1.00分 1%A、1.85分 1%A、2.0分 30%Aである。UV検出は254 nmにおいてであり、そのMSは陽性方式(ES+)でのエレクトロスプレーイオン化を利用する。全ての融点はMel-Temp II装置を用いて決定され、未修正である。元素分析はAtlantic Microlab, Inc.（ジョージア州ノークロス）により得られた。
Figure 0006000273
実施例１: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-26-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,26,31-ヘプタアザ-10-ホスファヘキサシクロ[21.5.2.212,15.12,5.117,21.024,28]テトラトリアコンタ-1(28),2(34),3,12,14,17(31),18,20,23,29,32-ウンデカエン-25-オン 10-オキシドおよび(10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-26-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,26,31-ヘプタアザ-10-ホスファヘキサシクロ[21.5.2.212,15.12,5.117,21.024,28]テトラトリアコンタ-1(28),2(34),3,12,14,17(31),18,20,23,29,32-ウンデカエン-25-オン 10-オキシド
ナトリウム エチル (4-{[4-({7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ａ、50.0 mg、0.07 mmol)およびPYBOP (191.7 mg、0.3684 mmol)の1,2-ジクロロエタン(50 mL)およびDMF (10 mL)中における撹拌懸濁液にDIPEA (0.07 mL、0.4 mmol)を入れ、3日間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮した。その残留物をEtOAc中で溶解させ、ブラインで２回洗浄した。その有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）Rfシステム(1〜10% MeOH:CH2Cl2で溶離)上で精製した。単離された物質を、SFC [Thar; Chromegabondピリジルアミド(5μ、120 Å、15 cm x 20 mm); IPA中0.2%イソプロピルアミン、40%均一濃度勾配（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｇｒａｄｉｅｎｔ）]を用いて再度精製すると、望まれる生成物が6.5 mgの淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74-7.87 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 2, 7.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70-3.83 (m, 4H), 3.54-3.70 (m, 3H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.06-2.30 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 658.20 [M+H]+ 。UPLC: tR = 1.32分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
Figure 0006000273
化合物１Ａ: ナトリウム エチル (4-{[4-({7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ジエチル (4-{[4-({7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｂ, 255 mg, 0.36 mmol)およびヨウ化ナトリウム(606 mg, 4.04 mmol)の2-ブタノン(5 mL)中における懸濁液に対して120℃において7時間のマイクロ波照射を行った。固体が沈殿し、それを濾別し、氷冷アセトンで数回すすぎ、完全に乾燥させると、望まれる化合物が277 mgの淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.45 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.77 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 1.94 (quin, J = 5.9 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 676.30 [M+H]+。UPLC: tR = 1.06分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
化合物１Ｂ: ジエチル (4-{[4-({7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｅ, 897 mg, 1.98 mmol)および7-アミノ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物１Ｃ, 634 mg, 2.21 mmol)のTFE (12 mL)中における溶液にTFA (654 mg, 5.74 mmol)を入れ、マイクロ波反応器中で105℃において１時間照射した。その反応混合物を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮した。その残留物をMeOH中で溶解させ、0℃に冷却し、MeOH中7.0 MのNH3 (5 mL)を入れ、次いで２時間かけて室温まで温めた。その懸濁液を真空中で濃縮し、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）Rfシステム(0〜10% MeOH:CH2Cl2で溶離)を用いて精製すると、望まれる化合物が1.10 gの白色固体として単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06-8.63 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (br. t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (br td, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.67 (m, 3H), 4.21 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 4.00 (qd, J = 7.1, 8.1 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 20 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.97 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 704.23 (100) [M+H]+。HPLC: tR = 3.73分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物１Ｃ: 7-アミノ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物１Ｄ, 920 mg, 2.91 mmol)および10% Pd/C (50% H2O) (1.41 g, 0.66 mmol)のEtOH (85 mL)中における懸濁液を、室温で2時間水素添加した。その粗製の混合物をセライトのパッドを通して濾過し、MeOHおよびEtOAcで完全にすすぎ、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）Rfシステム(0〜5% MeOH:CH2Cl2で溶離)を用いて精製すると、望まれる化合物が634 mgの淡褐色固体として単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.94 (quin, J = 6.1 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z 287.13 [M+H]+。UPLC: tR = 0.89分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物１Ｄ: 4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
2-メチル-7-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物１Ｉ, 1.825 g, 5.736 mmol)、3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(1.45 g, 7.07 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (ジクロロメタンとの錯体、1:1) (510 mg, 0.62 mmol)、および炭酸カリウム(2.4 g, 17.3 mmol)のジオキサン(20 mL)およびH2O (5 mL)中における懸濁液を、マイクロ波反応器中で100℃で45分間照射した。その反応混合物を水中に注ぎ、CH2Cl2で３回抽出した。その有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）Rfシステム(0〜15% MeOH:CH2Cl2で溶離)を用いて精製すると、望まれる化合物が920 mgの黄色固体として単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.98 (quin, J = 6.6 Hz, 2H)。HRMS (ESI): m/z 317.11 [M+H]+。UPLC: tR = 0.91分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物１Ｅ: ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
エーテル中1.0 M二塩化亜鉛(4.07 mL, 4.07 mmol)を、商業的に入手できる2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(0.8 g, 3.70 mmol)の1,2-ジクロロエタン(6.7 mL)およびt-BuOH (6.7 mL)中における溶液に添加した。30分後、ジエチル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｆ, 1.01 g, 3.70 mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.567 mL, 4.07 mmol)を、温度を約25℃で保ちながら添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌しておいた後、飽和水性NaHCO3(10 mL)で停止した（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）。結果として得られた混合物をEtOAc (15 mL)で抽出し、その有機層をブライン(10 mL)で洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られた。この粗製の物質をまずDCM中0〜5% MeOHで溶離するTeledyne ISCO CombiFlash（登録商標）Rfシステム、続いて分取HPLC (MDP)を用いて精製すると、1.09gの表題化合物が得られた(70 %)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 3.23 - 3.29 (m, 2 H), 3.90 - 3.95 (m, 3 H), 4.01 - 4.13 (m, 4 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.03 (m, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H)。
化合物１Ｆ: ジエチル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ジエチル (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)ホスホネート(化合物１Ｇ, 1.07 g, 3.54 mmol)のエタノール(10.0 mL)中における溶液に、活性炭上10重量％パラジウム(0.38 g)を入れた。その反応混合物を排気して水素ガスでパージし(3回)、水素の下で16時間撹拌しておいた。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が0.78 gのオレンジ色の油として得られた(80%)。この物質を次に続く反応においてそれ以上精製せずに用いた。MS (ESI): m/z 274.01 [M+H]+。
化合物１Ｇ: ジエチル (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)ホスホネート
4-(クロロメチル)-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(化合物１Ｈ, 1.1 g, 5.46 mmol)および亜リン酸トリエチル(1.09 g, 6.55 mmol)の混合物を、密封したチューブ中で100℃において16時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると、黒色の油が得られた。その粗製の物質をTeledyne ISCO CombiFlash（登録商標）Rfシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH (100:0 → 95:5)を溶離液として用いて精製すると、表題化合物が1.08 gのオレンジ色の油として得られた(65%)。MS (ESI): m/z304.0902 [M+H]+。
化合物１Ｈ: 4-(クロロメチル)-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノール(0.5 g, 2.73 mmol)および塩化チオニル(0.3 mL, 4.09 mmol)の混合物を、還流状態で12時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄褐色固体0.55 gとして得られた(収率100%)。この物質を次に続く反応においてそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.00 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。MS (ESI): m/z 202.03 [M+H]+(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物１Ｉ: 2-メチル-7-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
Pd2(dba)3(2.02 g, 2.21 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(2.48 g, 8.85 mmol)の窒素で脱気したジオキサン(375 mL)中における混合物を30分間撹拌し、続いて4-ブロモ-2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(化合物１Ｌ, 20.0 g, 73.8 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(24.4 g, 96 mmol)およびKOAc (11.58 g, 118.1 mmol)で処理し、6時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、蒸発させて乾燥させた。その残留物をジイソプロピルエーテル(100 mL)で摩砕処理し、濾過すると、2-メチル-7-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(3)が黄色固体として得られた(16.0 g, 68%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.34 (s, 12H), 3.24 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.68 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
化合物１Ｌ: 4-ブロモ-2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
メチルアミンのエタノール中における8M溶液(10 mL, 80 mmol)を、メチル 3-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエートのTHF (30 mL)中における溶液に添加し、2時間撹拌しておいた。その反応混合物を濃縮して乾燥させ、その残留物を水で摩砕処理した。生成した固体を濾過により集め、乾燥させると、4-ブロモ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンが得られ、それをすぐに次の工程において用いた。4-ブロモ-2-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン(60 g, 265 mmol)の濃硫酸(60 mL)中における冷えた懸濁液に、濃硝酸(12.5 mL, 265 mmol)および濃硫酸(60 mL)の予め冷却した混合物を20分間かけて添加した。その反応混合物を、0℃で30分間および室温で2時間撹拌した。その反応混合物を氷-水混合物(300 mL)中に注ぎ、形成された沈殿を濾過により集め、水(3x100 mL)で洗浄した。その固体をイソプロパノール(200 mL)中で懸濁し、蒸気浴上で10分間加熱した。その混合物を冷却し、その固体を濾過により集め、空気乾燥させると、53 gの表題化合物が得られた(74 %)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.22 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
Figure 0006000273
実施例２: (10S)-10-エトキシ-26-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,26,31-ヘプタアザ-10-ホスファヘキサシクロ[21.5.2.212,15.12,5.117,21.024,28]テトラトリアコンタ-1(28),2(34),3, 12,14,17(31),18,20,23,29,32-ウンデカエン-25-オン 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-26-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,26,31-ヘプタアザ-10-ホスファヘキサシクロ[21.5.2.212,15.12,5.117,21.024,28]テトラトリアコンタ-1(28),2(34),3,12,14,17(31),18,20,23,29,32-ウンデカエン-25-オン 10-オキシド
この物質は、実施例１に類似した方法で、ナトリウム エチル (4-{[4-({7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート（化合物２Ａ）を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.50 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80-3.93 (m, 2H), 3.68 (tt, J = 5.4, 10.4 Hz, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.11-3.27 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.05-2.24 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 628.17 [M+H]+。HPLC: tR = 1.30分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物２Ａ: ナトリウム エチル (4-{[4-({7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート（化合物２Ｂ）を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.46-9.05 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.10-7.53 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (quin, J = 7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.84 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 1.96 (quin, J = 6.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 6.7 Hz, 3H) [OHのプロトンにより不明瞭である]。HRMS (ESI): m/z 646.14 [M+H]+。UPLC: tR = 1.16分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２Ｂ: ジエチル (4-{[4-({7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
この化合物は、化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート（化合物２Ｃ）および7-アミノ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン（化合物１Ｃ）を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01-4.12 (m, 4H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.10 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ES+): m/z 674.21 [M+H]+。UPLC: tR = 1.33分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２Ｃ: ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｅに類似した方法で、化合物１Ｆをジエチル-4-アミノベンジル ホスホネートで置き換えて調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.22 - 1.32 (m, 6 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 3.98 - 4.10 (m, 4 H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.63 (s, 1 H)。
Figure 0006000273
実施例３: (10S)-10-エトキシ-N,N-ジエチル-14-メトキシ-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N,N-ジエチル-14-メトキシ-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
エチル 水素 (4-{[4-({2-(ジエチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３Ａ, 167.1 mg, 0.237 mmol)および(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(739.4 mg, 1.42 mmol)の1,2-ジクロロエタン(200 mL)およびDMF (30 mL)中における撹拌懸濁液にDIPEA (0.2 mL, 1 mmol)を添加し、その反応物を室温で24時間かけて撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc中で溶解させ、半飽和した（ｓｅｍｉ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ）重炭酸ナトリウム溶液(1回)で、次いでブライン(2回)で洗浄した。その水層をEtOAcで逆抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になった。その粗製の混合物をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[DCM中0 → 10% MeOH]を用いて精製すると、望まれる生成物が得られた(69.7 mg, 43%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 1. 9 Hz, 1H), 6.18 (td, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96 - 4.07 (m, 2H), 3.76 - 3.87 (m, 5H), 3.36 - 3.46 (m, 2H), 2.98 - 3.13 (m, 4H), 2.29 (quin, J = 5.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 688.81 [M+H]+。UPLC: tR = 1.14分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({2-(ジエチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ジエチル (4-{[4-({2-(ジエチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３Ｂ, 228 mg, 311 μmol)、ヨウ化ナトリウム(158 mg, 1.06 mmol)のピリジン(3.52 ml)中における混合物を、還流状態で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると固体になり、それをTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[溶離勾配: C-18 RPカラムを用いて、25 CVにわたって水中5% → 95% MeOH]により精製すると、望まれる生成物が得られた(167 mg, 76%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.01 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.52 (br. s., 1H), 4.32 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 - 3.80 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 2.85 (d, J = 19.96 Hz, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 2H), 1.11 (t, J = 6.82 Hz, 6H), 0.90 (br. s., 3H)。MS (ESI): m/z 706.80 [M+H]+。UPLC: tR = 1.07分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３Ｂ: ジエチル (4-{[4-({2-(ジエチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｅ, 282.1 mg, 0.62 mmol)および2-アミノ-N,N-ジエチル-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド(化合物３Ｃ, 196.7 mg, 0.62 mmol)を用いて調製し、228 mgの表題化合物が得られた(50%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (br. s., 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.02, 8.34 Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.57 (br. s., 1H), 4.32 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 3.99 (quin, J = 7.14 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 3.43 - 3.52 (m, 2H), 3.08 - 3.22 (m, 4H), 2.11 (quin, J = 6.57 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.07 Hz, 6H), 1.11 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 0.97 (br. s., 3H)。MS (ESI): m/z 734.85 [M+H]+。UPLC: tR = 1.22分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３Ｃ: 2-アミノ-N,N-ジエチル-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド
2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジエチルベンズアミド(化合物３Ｄ, 326 mg, 1.20 mmol)、3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物３Ｅ, 0.33 g, 1.32 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (ジクロロメタンとの錯体、1:1) (106.8 mg, 0.13 mmol)および炭酸カリウム(0.50 g, 3.64 mmol)の1,4-ジオキサン(4 mL, 50 mmol)対H2O (1 mL, 60 mmol)中における懸濁液を排気してアルゴンを入れた(3回)。その試料をマイクロ波反応器中で100℃において30分間照射した。その粗生成物を真空中で濃縮すると固体になり、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[DCM中0 → 5% MeOH]を用いて精製すると、望まれる生成物が得られた(197 mg, 52%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, J = 0.51 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.76 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.02, 8.34 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.33 - 3.60 (m, 6H), 2.05 (quin, J = 6.57 Hz, 2H), 1.04 - 1.35 (m, 6H)。MS (ESI): m/z 317.59 [M+H]+。UPLC: tR = 0.74分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３Ｄ: 2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジエチルベンズアミド
5-ブロモイサト酸無水物(2.00 g, 8.26 mmol)のTHF (53.62 mL, 661.1 mmol)中における溶液をジエチルアミン(1.28 mL, 12.40 mmol)で処理し、室温で一夜撹拌しておいた。その混合物を真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[DCM中0 → 4% MeOH]を用いて精製すると、326 mgの表題化合物が得られた(15%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (dd, J = 2.27, 8.84 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 3.43 (br. s., 4H), 1.18 (br. s., 6H)。MS (ESI): m/z 271.41 [M+H]+。UPLC: tR = 1.09分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３Ｅ: 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール
1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物３Ｆ, 505 mg, 1.48 mmol)および10% Pd-C (100 mg)のEtOH (15 mL)中における脱酸素した混合物を、水素の雰囲気の下で一夜撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で蒸発させると、望まれる生成物が370 mgの淡黄色の油として得られた(99%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.06 (m, 3H), 1.33 (s, 12H)。
化合物３Ｆ: 1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.0 g, 26 mmol)、炭酸カリウム(4.27 g, 30.9 mmol)および1-ブロモ-3-ベンジルオキシプロパン(6.20 g, 27.0 mmol)のDMF (20 mL)中における混合物を80℃で一夜撹拌し、水(20 mL)で停止し、EtOAc (100 mL)で抽出した。その有機層を水(2 x 30 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCOシステム: EtOAc/ヘプタン = 30〜70%)により精製すると、7.67 gの表題化合物が淡黄色の油として得られた(87%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.33 (s, 12H)。MS (ES+): m/z = 343.36 [MH+]。HPLC: tR= 4.20分(ZQ3: 極性_5分)。
Figure 0006000273
実施例４: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
この物質は、実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４Ａ, 173 mg, 260 mmol)を用いて調製し、70 mgの望まれる生成物が得られた(41%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.15, 8.46 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.57, 8.34 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 2.27, 8.34 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 3.94 - 4.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 - 3.80 (m, 2H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.19 - 2.31 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 646.69 [M+H]+。UPLC: tR = 1.10分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物４Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(234 mg, 338 μmol)を用いて調製し、156 mgの望まれる生成物が得られた(70%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.36 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.02, 8.59 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 2.92 - 3.02 (d, J = 21.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 6.95 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 664.21 [M+H]+。UPLC: tR = 1.13分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物４Ｂ: ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)-フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)-ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを2-アミノ-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド(化合物４Ｃ, 330 mg, 1.2 mmol)で置き換えて調製し、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS (ESI): m/z = 692.59 [M+H]+。UPLC: tR = 1.11分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物４Ｃ: 2-アミノ-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを2-アミノ-5-ブロモ-N-メチル-ベンズアミド(920 mg, 4.0 mmol)で置き換えて調製し、表題化合物が0.35 gの白色固体として得られた(32%, ２工程にわたる)。1H NMR (CDCl3+CD3OD, 400 MHz): δ = 7.65 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.00 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 275.29 [M+H]+。HPLC: tR = 2.50分( ZQ3: 極性_5分)。
化合物４Ｄ: 2-アミノ-5-ブロモ-N-メチル-ベンズアミド
5-ブロモイサト酸無水物(4.84 g, 20.0 mmol)のTHF (20 mL)中における溶液に、2M MeNH2/THF (15 mL, 30 mmol)を添加した。結果として得られた混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その粗製の物質を次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。MS (ESI): m/z = 229.03/231.06 [M+H]+。HPLC: tR = 3.14分(ZQ3: 極性_5分)。
Figure 0006000273
実施例５: (7S, 10S)-10-エトキシ-7-ヒドロキシ-14-メトキシ-26-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,26,31-ヘプタアザ-10-ホスファヘキサシクロ[21.5.2.212,15.12,5.117,21.024,28 ]テトラトリアコンタ-1(28),2(34),3,12,14,17(31),18,20,23,29,32-ウンデカエン-25-オン 10-オキシドおよび(7S, 10R)-10-エトキシ-7-ヒドロキシ-14-メトキシ-26-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,26,31-ヘプタアザ-10-ホスファヘキサシクロ[21.5.2.212,15.12,5.117,21.024,28 ]テトラトリアコンタ-1(28),2(34),3,12,14,17(31),18,20,23,29,32-ウンデカエン-25-オン 10-オキシド
この物質は、実施例３に類似した方法で、エチル 水素 [4-({4-[(7-{1-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3-メトキシベンジル]ホスホネート(化合物５Ａ, 180 mg, 260 mmol)を用いて調製し、2.8 mgの望まれる生成物が得られた(1.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (td, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 4.57 - 4.62 (m, 1H), 4.37 - 4.55 (m, 2H), 4.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.94 (m, 5H), 3.72 (ddd, J = 7.1, 8.3, 10.1 Hz, 1H), 3.37 - 3.64 (m, 2H), 3.09 - 3.22 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 674.63 [M+H]+。UPLC: tR = 1.05分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物５Ａ: エチル 水素[4-({4-[(7-{1-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3-メトキシベンジル]ホスホネート
この物質は、化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル [4-({4-[(7-{1-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3-メトキシベンジル]ホスホネート(化合物５Ｂ, 254 mg, 353 μmol)を用いて調製し、184mgの望まれる生成物が得られた(75%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.08 - 8.16 (m, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.17, 14 Hz, 3H), 4.16 - 4.26 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 4.6, 7.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.10 (br. s., 3H), 3.01 - 3.08 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 692.21 [M+H]+。UPLC: tR = 1.10分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物５Ｂ: ジエチル[4-({4-[(7-{1-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3-メトキシベンジル]ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを7-アミノ-4-(1-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物５Ｃ, 337 mg, 742 μmol)で置き換えて調製し、254 mgの望まれる生成物が得られた(48%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 4.3, 13.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.24 (m, 1H), 4.00 - 4.14 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.52 - 3.56 (m, 2H), 3.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.26 (dt, J = 2.7, 7 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 720.23 [M+H]+。UPLC: tR = 1.12分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物５Ｃ: 7-アミノ-4-(1-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
化合物１Ｃに類似した方法で、化合物１Ｄを4-(1-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物５Ｄ, 1.96 g)で置き換えて調製し、1.03 gの望まれる生成物が得られた(90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.38 - 4.47 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 1.4, 5.7 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.24 - 1.35 (m, 6H)。MS (ESI): m/z 343.15 [M+H]+。UPLC: tR = 1.09分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物５Ｄ: 4-(1-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを化合物１Ｌで、化合物３Ｅを1-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物５Ｅ)で置き換えて調製し、1.96 gの望まれる生成物が得られた(99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 5.05, 13.39 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 6.44, 8.72 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 6.06, 8.59 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.34 - 1.44 (m, 6H)。MS (ESI): m/z 373.16 [M+H]+。UPLC: tR = 1.16分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物５Ｅ: 1-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0 M, 6.91 mL, 13.82 mmol)を、1-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-1H-ピラゾール(化合物５Ｆ, 2.13 g, 6.91 mmol)のTHF (60 mL, 800 mmol)中における溶液に室温で添加した。10分後、その混合物を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.40 mL, 20.74 mmol)で処理し、室温でさらに20分間撹拌した。次いでその反応を飽和NH4Clで停止し、その混合物を真空中で濃縮すると固体になった。その粗生成物をDCM中で溶解させ、水で洗浄し(2回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると透明な油になった。その粗製の物質をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[0 → 20% EtOAc/ヘキサン類]を用いて精製すると、1.12 gの表題化合物が得られた(53%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.36 - 4.44 (m, 1H), 4.21 - 4.34 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 5.9, 8.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.25 (s, 12 H)。MS (ESI): m/z 309.00 [M+H]+。UPLC: tR = 1.42分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物５Ｆ: 1-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-1H-ピラゾール
4-ヨードピラゾール(1.40 g, 7.21 mmol)、(R)-(-)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル p-トルエンスルホネート(2.27 g, 7.93 mmol)、Cs2CO3 (3.52 g, 10.8 mmol)およびDMF (10 mL, 100 mmol)の混合物を100℃に16時間加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し(2回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になり、それをTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[0 → 20% EtOAc/ヘプタン]を用いて精製すると、2.13 gの表題化合物が得られた(96%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 4.8, 6.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.28 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 6.3, 8.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 6.1, 8.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.34 - 1.37 (m, 3H)。MS (ESI): m/z 309.01 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
Figure 0006000273
実施例６: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26, 29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
この物質は、実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物６Ａ, 227 mg, 0.342 mmol)を用いて調製した。この化合物は、イオン交換クロマトグラフィー（SCXカラム、まず3カラム体積のMeOH、続いて3カラム体積のNH3/MeOHを用いて溶離）を用いた追加の精製を必要とし、表題化合物が84 mgの白色固体として単離された(30%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.84 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (q, J = 5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.43 (td, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.53 (m, 2H), 4.04 - 4.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69 - 3.83 (m, 2H), 3.14 (d, J = 21 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 21 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.21 - 2.35 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 647.73 [M+H]+。UPLC: tR = 1.19分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物６Ｂ, 0.330 g, 0.476 mmol)を用いて調製し、227 mgの表題化合物が単離された(72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 9.43 (br. s., 1H), 8.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.14 - 4.21 (m, 2H), 3.67 - 3.69 (m, 3H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.43 - 3.49 (m, 2H), 2.85 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.76 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 1.92 (quin, J = 5.9 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z 665.72 [M+1]+; UPLC: tR= 1.11分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｃ, 220.0 mg, 0.7991 mmol)で置き換えて調製し、337 mgの表題化合物が得られた(68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.19 (s, 1H), 9.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.36 - 8.44 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (td, J = 2.3, 8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.97 - 4.11 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 21.1 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.11 (quin, J = 5.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H) [OHのプロトンにより不明瞭である]。MS (ES+): m/z 693.75 [M+H]+。UPLC: tR = 1.24分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６Ｃ: 3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを3-アミノ-6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｄ 700 mg, 3 mmol)で置き換えて調製し、386 mgの表題化合物が吸湿性の泡状物質として単離された(46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br. s., 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (br. s., 2H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 5.01Hz, 3H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.11 (td, J = 6, 12.3 Hz, 2H)。
化合物６Ｄ: 3-アミノ-6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
メチルアミンのH2O中における10M溶液(30.0 mL, 386 mmol)を、MeOH (20.0 mL)中の3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル(化合物６Ｅ, 7.614 g, 31.07 mmol)を含有するステンレス鋼反応器に添加した。その反応器を密封し、100℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮すると黄色の沈殿が形成され、それを濾過により集めた。濾液中でさらなる沈殿が形成され、それも集めた。その沈殿を合わせて真空中で乾燥させると、表題化合物が6.18gの黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (br. s., 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 2H), 2.97 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。
化合物６Ｅ: 3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル
3-アミノピコリン酸エチル(化合物６Ｆ, 4.15 g, 25.0 mmol)のH2O (30.0 mL)中における懸濁液を、溶解を可能にするのに十分な硫酸(約1mL)で処理した。その反応混合物をほとんど均質にするために、この反応において用いられるべき合計10.7mLの酢酸の内の2mLを添加した。臭素(1.29 mL, 25.0 mmol)のその残りのAcOH (8.7 mL)中における溶液を、その強く撹拌している反応混合物に滴加し、オレンジ色の沈殿が形成された。その混合物を15分間撹拌しておいた。結果として得られた濃厚な黄色〜オレンジ色の懸濁液を濾過し、黄色の沈殿を集めた。その濾液を飽和水性K2CO3で中和し、形成された追加の沈殿を濾過により集め、前に集めた沈殿と合わせた。その合わせた沈殿を乾燥させ、EtOH中で再結晶し（暗所で一夜）、4.24gの薄いオレンジ色の結晶が単離された。その母液をISCO Combiflashシステム上で0〜5% MeOH/DCMで溶離して精製した。さらに0.58gの望まれる生成物が単離され、合計4.82gとなった(79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。MS (ESI): m/z 244.94 (100), 246.92 (100) [M+H]+。HPLC: tR = 3.45分 (ZQ3: 極性_5分)。
化合物６Ｆ: 3-アミノピコリン酸エチル
3-アミノピコリン酸(5.00 g, 36.2 mmol)のEtOH (70 mL)および濃硫酸(6.0 mL, 110 mmol)中における溶液を100℃に加熱し、5日間撹拌した。冷却した混合物を約20 mLまで濃縮し、氷上に注いだ。この混合物を水性アンモニア(NH4OH、濃縮)でpHが7より高くなるまで処理した。これを100mL EtOAcで２回抽出した。塩基性になった水層を塩で飽和させ、再度100mLのEtOAcで抽出した(２回)。その有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、4.15gの灰白色固体になった(69%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.67 (br. s., 2H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 4, 1.5 Hz, 1H)。MS (ESI): m/z = 167.06 [M+H]+。HPLC: tR = 2.76分(ZQ3: vv極性_5分)。
Figure 0006000273
実施例７: (10S)-10-エトキシ-26-フルオロ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-26-フルオロ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
この物質は、実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({5-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７Ａ， 50.0 mg, 0.0734 mmol)を用いて調製し、7.4 mgの表題化合物が得られた(収率15%)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.54 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.25 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.26 (quin, J = 6 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 664.18 [M+H]+。UPLC: tR = 1.39分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物７Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({5-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
実施例３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({5-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７Ｂ)を用いて調製し、その表題化合物が得られた。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (quin, J = 7 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 - 3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.10 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 682.21 [M+H]+。UPLC: tR = 1.16分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物７Ｂ: ジエチル (4-{[4-({5-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ジエチル (4-{[4-{[4-ブロモ-5-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７Ｃ, 400 mg, 0.60 mmol)、3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物３Ｅ 258 mg, 1.02 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (ジクロロメタンとの錯体、1:1) (49.17 mg, 0.06 mmol)、および炭酸カリウム(252 mg, 1.82 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)およびH2O (0.5 mL)中における懸濁液を排気して窒素でパージした(3回)。その試料をマイクロ波中で100℃において1.5時間照射した。その反応混合物を濾過した。その濾液を水(10 mL)で急冷し、EtOAc (20 mL)で抽出した。その有機層をブライン(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の油になった。その粗製の物質をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上でDCM/MeOH (100:0 → 85:15)を用いて精製すると、表題化合物が345 mgの黄色固体として得られた(81%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.84 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (ddd, J = 1.8, 2.2, 8.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.91 - 4.00 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.19 - 3.27 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.96 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 710.22 [M+H]+。UPLC: tR = 1.42分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物７Ｃ: ジエチル (4-{[4-{[4-ブロモ-5-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物７Ｄ, 0.327 g, 1.32 mmol)で置き換えて調製し、表題化合物が642 mgの白色固体として得られた(収率88%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.94 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 - 6.90 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.18 - 3.27 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 664.09 [M+H]+。UPLC: tR = 1.60分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物７Ｄ: 2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド
2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(2.00 g, 8.55 mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.692 g, 10.2 mmol)、TBTU (2.74 g, 8.55 mmol)、およびDIPEA (4.46 mL, 25.6 mmol)のDCM (15.0 mL)中における溶液を、室温で30分間撹拌した。その反応を飽和水性NaHCO3 (10 mL)で停止し、DCM (15 mL)で抽出した。その有機層をブライン(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油になった。その粗製の物質をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上でDCM/MeOH (100:0 → 95:5)を溶離液として用いて精製すると、表題化合物が2.54 gの白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.11 (br. s., 1H), 5.66 (br. s., 2H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z248.91 [M+H]+。UPLC: tR = 3.26分(ZQ3: 極性_5分)。
Figure 0006000273
実施例８: (10S)-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物８Ａ, 447 mg, 705 mmol)を用いて調製し、182 mgの表題化合物が得られた(42%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 - 4.01 (m, 2H), 3.65 - 3.78 (m, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.21 - 2.30 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 616.68 [M+H]+。UPLC: tR = 1.03分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物８Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
この化合物は、実施例３Ａの手順を用いて、ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物８Ｂ, 550 mg, 831 μmol)を用いて調製し、447 mgの表題化合物が得られた(85%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.90-2.94 (m, 4H), 2.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 634.66 [M+H]+。UPLC: tR = 0.96分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物８Ｂ: ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｅを化合物２Ｃで置き換えて、化合物１Ｃを2-アミノ-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド(化合物８Ｃ, 517 mg, 1.22 mmol)で置き換えて調製し、550 mgの表題化合物が得られた(68%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98-4.10 (m, 4H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z: 662.74 [M+H]+。UPLC: tR = 1.11分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物８Ｃ: 2-アミノ-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド
化合物１Ｄに類似した方法で、2-アミノ-5-ブロモ-n-メチル-ベンズアミド(化合物８７Ｄ, 600 mg, 2.62 mmol)を用いて調製し、335 mgの表題化合物が得られた(47%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.06 (quin, J = 6.5 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z 275.57 [M+H]+。UPLC: tR = 0.55分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
実施例８Ｄ: 2-アミノ-5-ブロモ-N-メチルベンズアミド
2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(80 g, 0.37 mol)をMeOH (600 mL)中で溶解させ、濃H2SO4(50 mL)をゆっくりと添加した。その反応混合物を72時間還流し、次いで濃縮した。NaOH溶液を添加してpHを10〜11に調節した。その混合物をEtOAc (3 × 500 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮すると、望まれる化合物(65 g,収率: 76 %)が無色の油として得られ、それを次の工程において精製せずに直接用いた。メチル2-アミノ-5-ブロモベンゾエートおよびCH3NH2.H2O (1000 mL)の混合物を圧力チューブ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｕｂｅ）の中で80℃において一夜撹拌した。その混合物をH2O (1000 mL)で希釈し、EtOAc (3 × 500 mL)で抽出した。その有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物(55 g,収率: 87 %)が灰色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.93 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 5.48 (s, br, 2H), 6.04 (s, br, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
Figure 0006000273
実施例９: (10S)-10-エトキシ-N-エチル-14-メトキシ-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N-エチル-14-メトキシ-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({2-(エチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物９Ａ, 349 mg, 0.52 mmol)を用いて調製し、107 mgの表題化合物が得られた(31%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96 - 4.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 - 3.78 (m, 2H), 3.31 (m, 2H, 不明瞭), 3.16 - 3.27 (m, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 660.75 [M+H]+。UPLC: tR = 1.16分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物９Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({2-(エチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({2-(エチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物９Ｂ, 570 mg, 808 μmol)を用いて調製し、表題化合物が349 mgの白色固体として得られた(65%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (quin, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.10 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.17 (m, 3H)。MS (ESI): m/z 678.74 [M+H]+。UPLC: tR = 1.07分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物９Ｂ: ジエチル (4-{[4-({2-(エチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物９Ｃ, 455 mg, 1.00 mmol)および2-アミノ-N-エチル-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド(364 mg, 884 μmol)を用いて調製し、表題化合物が570 mgの固体として得られた(570 mg, 91%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27-8.32 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.90-7.98 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98-4.07 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17-3.27 (m, 2H), 2.10 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.19-1.27 (m, 9H)。MS (ESI): m/z 706.82 [M+H]+。UPLC: tR = 1.24分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物９Ｃ: 2-アミノ-N-エチル-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを2-アミノ-5-ブロモ-N-エチルベンズアミド(化合物９Ｄ, 1.40 g, 5.77 mmol)で置き換えて調製し、729 mgの表題化合物が得られた(37%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 289.32 [M+H]+。UPLC: tR = 0.63分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物９Ｄ: 2-アミノ-5-ブロモ-N-エチルベンズアミド
化合物３Ｄに類似した方法で、ジエチルアミンをエチルアミンで置き換えて調製し、1.41 gの表題生成物が得られた(70%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32-3.38 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 243.33 [M+H]+。UPLC: tR = 0.98分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例１０: (10S)-10-エトキシ-N-エチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N-エチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({2-(エチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物１０Ａ, 296 mg, 0.46 mmol)を用いて調製し、望まれる生成物が得られた(40 mg, 14%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.64-3.80 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 630.74 [M+H]+。UPLC: tR = 1.08分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１０Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({2-(エチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({2-(エチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物１０Ｂ, 589 mg, 872 μmol)を用いて調製し、296 mgの表題化合物が得られた(53%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90-3.03 (m, 2H), 2.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 648.70 [M+H]+。UPLC: tR = 1.04分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１０Ｂ: ジエチル (4-{[4-({2-(エチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを2-アミノ-N-エチル-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド(化合物９Ｃ, 455 mg, 1.07 mmol)で置き換えて調製し、589 mgの表題化合物が得られた(81%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.97-4.08 (m, 4H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38-3.42 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.10 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.17-1.26 (m, 9H)。MS (ESI): m/z 676.78 [M+H]+。UPLC: tR = 1.18分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例１１: (10S)-10-エトキシ-N,N-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N,N-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({2-(ジメチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物１１Ａ, 119 mg, 0.18 mmol)を用いて調製し、88 mgの表題化合物が得られた(76%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 5.4, 11.2, 14.5 Hz, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (quin, J = 5.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 630.74 [M+H]+。UPLC: tR = 0.96分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１１Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({2-(ジメチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({2-(ジメチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物１１Ｂ, 177 mg, 262 μmol)を用いて調製し、119 mgの表題化合物が得られた(70%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.81-2.95 (m, 5H), 2.10 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 648.71 [M+H]+。UPLC: tR = 0.89分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１１Ｂ: ジエチル (4-{[4-({2-(ジメチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを2-アミノ-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド(化合物１１Ｃ, 506 mg, 1.19 mmol)で置き換えて調製し、177 mgの表題化合物が得られた(22%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91-4.04 (m, 4H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.07-3.16 (d, J = 21 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 676.77 [M+H]+。UPLC: tR = 1.07分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１１Ｃ: 2-アミノ-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド(化合物１１Ｄ, 1.47 g, 6.06 mmol)で置き換えて調製し、689 mgの表題化合物が得られた(39%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (br. s., 6H), 2.05 (quin, J = 6.6 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z 289.56 [M+H]+。UPLC: tR = 0.57分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１１Ｄ: 2-アミノ-5-ブロモ-N,N ジメチルベンズアミド
化合物３Ｄに類似した方法で、ジエチルアミンをジメチルアミンで置き換えて調製し、1.47 gの表題化合物が得られた(73%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.04 (br. s., 6H)。MS (ESI): m/z 243.33 [M+H]+。UPLC: tR = 0.88分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例１２: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,N-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,N-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({2-(ジメチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１２Ａ, 39 mg, 57.6 mmol)を用いて調製し、5.5 mgの表題化合物が得られた(15%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.19-6.28 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.06-3.22 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.22-2.31 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 660.73 [M+H]+。UPLC: tR = 1.03分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１２Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({2-(ジメチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({2-(ジメチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１２Ｂ, 72 mg, 102 μmol)を用いて調製し、39 mgの表題化合物が得られた(56%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.61 (br. s., 1H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (quin, J = 6.9 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.90 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.04-2.17 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 678.70 [M+H]+。UPLC: tR = 0.95分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１２Ｂ: ジエチル (4-{[4-({2-(ジメチルカルバモイル)-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、１Ｃを2-アミノ-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド(化合物１１Ｃ, 554 mg, 1.22 mmol)で置き換えて調製し、72 mgの表題が得られた(8%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27-8.32 (m, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.73-7.81 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 4H), 3.88-3.89 (m, 3H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 3H), 2.89-2.95 (m, 3H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 6H)。MS (ESI): m/z 706.81 [M+H]+。UPLC: tR = 1.12分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例１３: (10S)-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26, 29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物１３Ａ, 144 mg, 0.227 mmol)を用いて調製し、49 mgが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.77 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.05 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.76-3.91 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.11-3.29 (m, 2H), 2.84 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.02-2.23 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ES+): m/z = 617.70 [M+H]+。UPLC: tR = 1.12分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１３Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物１３Ｂ, 0.316 g, 0.476 mmol)を用いて調製し、144 mgの表題化合物が得られた(48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.40 (br. s., 1H), 9.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.16-7.31 (m, 4H), 6.32 (br. s., 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 (quin, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ES+): m/z = 635.71 [M+H]+。UPLC: tR = 1.08分(分析的_2分)。
化合物１３Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｃ, 220 mg, 0.80 mmol)およびジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２Ｃ, 305 mg, 0.72 mmol)を用いて調製し、320 mgの表題化合物が得られた(62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-4.03 (m, 4H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.25 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.98 (quin, J = 6.7 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ES+): m/z = 663.73 [M+H]+。UPLC: 1.21分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例１４: (11S)-11-エトキシ-15-メトキシ-N-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,29-ヘキサアザ-11-ホスファペンタシクロ[22.2.2.213,16.12,5.118,22]ドトリアコンタ-1(26),2(32),3,13,15,18(29),19,21,24,27,30-ウンデカエン-25-カルボキサミド 11-オキシドおよび(11R)-11-エトキシ-15-メトキシ-N-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,29-ヘキサアザ-11-ホスファペンタシクロ[22.2.2.213,16.12,5.118,22]ドトリアコンタ-1(26),2(32),3,13,15,18(29),19,21,24,27,30-ウンデカエン-25-カルボキサミド 11-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１４Ａ, 58.9 mg, 86.9 μmol)を用いて調製し、18 mgの表題化合物が得られた(31%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1. 9 Hz, 1H), 6.50 (td, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 3.87-4.01 (m, 4H), 3.82-3.87 (m, 3H), 3.07-3.25 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.65 (dt, J = 2.2, 7.0 Hz, 2H), 1.09-1.16 (m, 3H)。MS (ESI): m/z 660.77 [M+H]+。UPLC: tR = 1.15分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１４Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({4-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１４Ｂ, 63.6 mg, 0.09 mmol)を用いて調製し、59 mgの表題化合物が得られた(96%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.15, 8.72 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 678.79 [M+H]+。UPLC: tR = 1.02分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１４Ｂ： ジエチル (4-{[4-({4-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを2-アミノ-5-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド(化合物１４Ｂ, 63 mg, 0.22 mmol)で置き換えて調製し、64 mgの表題化合物が得られた(41%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98-4.07 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 706.77 [M+H]+。UPLC: tR = 1.18分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
実施例１４Ｂ: 2-アミノ-5-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド
化合物３Ｃに類似した方法で、2-アミノ-5-ブロモ-n-メチル-ベンズアミド(化合物８Ｄ, 300 mg, 1.31 mmol)および4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール(化合物１４Ｃ, 383 mg, 1.44 mmol)を用いて調製し、64 mgの表題化合物が得られた(17%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 2H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.01 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58-1.67 (m, 3H)。
化合物１４Ｃ: 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール
1-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物１４Ｄ, 12.2 g, 34.3 mmol)および炭素上10%パラジウム(50%水, 2.19 g, 1.03 mmol)のEtOH (50 mL)中における混合物を排気して窒素でパージした(3回)。４回目の排気の後、その混合物を1気圧の水素の下で室温で一夜撹拌しておいた。その混合物を濾過し、濃縮すると、表題生成物が9.52 gの透明な無色の油として得られた(100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 6.2, 9.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H)。
化合物１４Ｄ: 1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(8.47 g, 43.6 mmol)のDMF (85 mL)中における溶液を、1-ブロモ-3-ベンジルオキシプロパン(10.0 g, 43.6 mmol)およびCs2CO3 (14.2 g, 43.6 mmol)で処理した。この混合物を90℃に加熱し、N2下で一夜撹拌しておいた。その反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで２回抽出した。その有機層を合わせて水で３回、ブラインで１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮するとオレンジ色の油になり、それをTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム(0〜30% EtOAc/DCM)上で精製すると、表題化合物が8.5 gの透明な油として得られた(57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16 (quin, J = 6.3 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H)。
Figure 0006000273
実施例１５: (11S)-11-エトキシ-15-メトキシ-N-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,26,29-ヘプタアザ-11-ホスファペンタシクロ[22.2.2.213,16.12,5.118,22]ドトリアコンタ-1(26),2(32),3,13,15,18(29),19,21,24,27,30-ウンデカエン-25-カルボキサミド 11-オキシドおよび(11R)-11-エトキシ-15-メトキシ-N-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,26,29-ヘプタアザ-11-ホスファペンタシクロ[22.2.2.213,16.12,5.118,22]ドトリアコンタ-1(26),2(32),3,13,15,18(29),19,21,24,27,30-ウンデカエン-25-カルボキサミド 11-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１５Ａ, 106 mg, 157 μmol)を用いて調製し、27 mgの表題化合物が得られた(26%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51-8.56 (m, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.66-6.75 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 3.98-4.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.10-3.17 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 0.98-1.06 (m, 3H)。MS (ESI): m/z 661.70 [M+H]+。UPLC: tR = 1.24分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１５Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１５Ｂ, 95 mg, 0.13 mmol)を用いて調製し、91 mgの表題化合物が得られた(99%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83-3.91 (m, 5H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.94-2.04 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 679.80 [M+H]+。UPLC: tR = 1.11分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１５Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、3-アミノ-6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物１５Ｃ, 95 mg, 333 μmol)を用いて調製し、95 mgの表題化合物が得られた(40%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01-4.11 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28-3.29 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 707.71 [M+H]+。UPLC: tR = 1.25分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１５Ｃ: 3-アミノ-6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物６Ｄに類似した方法で、エチル 3-アミノ-6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキシレート(化合物１５Ｄ, 0.211 g, 0.69 mmol)を用いて調製し、196 mgの表題化合物が得られた(98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (br. s., 2H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.03 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.67 (m, 3H)。
化合物１５Ｄ: エチル 3-アミノ-6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキシレート
化合物３Ｃに類似した方法で、3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル(化合物６Ｅ, 300 mg, 1.22 mmol)および4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール(化合物１４Ｃ, 358 mg, 1.35 mmol)を用いて調製し、196 mgの表題化合物が得られた(55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (br. s., 2H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.03 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.67 (m, 3H) [OHのプロトンにより不明瞭である]。
Figure 0006000273
実施例１６: 11-エトキシ-N-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,26,29-ヘプタアザ-11-ホスファペンタシクロ[22.2.2.213,16.12,5.118,22]ドトリアコンタ-1(26),2(32),3,13,15,18(29),19,21,24,27,30-ウンデカエン-25-カルボキサミド 11-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物１６Ａ, 109 mg, 168 μmol)を用いて調製し、13 mgの表題化合物が得られた(12%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54-8.58 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.48 (td, J = 1.6, 3.3 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 631.71 [M+H]+。UPLC: tR = 1.19分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１６Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、(4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物１６Ｂ, 127 mg, 188 μmol)を用いて調製し、109 mgの表題化合物が得られた(90%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (br. s., 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.6, 7.9 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.94-3.00 (m, 4H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 649.75 [M+H]+。UPLC: tR = 1.10分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１６Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物１５Ｃ, 96 mg, 333 μmol)で置き換えて調製し、127 mgの表題化合物が得られた(56%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00-4.10 (m, 4H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.91-2.05 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 677.72 [M+H]+。UPLC: tR = 1.22分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例１７: (11S)-11-エトキシ-15-メトキシ-27-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,27,32-ヘプタアザ-11-ホスファヘキサシクロ[22.5.2.213,16.12,5.118,22.025,29]ペンタトリアコンタ-1(29),2(35),3,13,15,18(32),19,21,24,30,33-ウンデカエン-26-オン 11-オキシドおよび(11S)-11-エトキシ-15-メトキシ-27-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,27,32-ヘプタアザ-11-ホスファヘキサシクロ[22.5.2.213,16.12,5.118,22.025,29]ペンタトリアコンタ-1(29),2(35),3,13,15,18(32),19,21,24,30,33-ウンデカエン-26-オン 11-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({7-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１７Ａ, 91 mg, 131 μmol)を用いて調製し、19 mgの表題化合物が得られた(21%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 3.85-3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 7.3, 16.9 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 672.77 [M+H]+。UPLC: tR = 1.19分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１７Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({7-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({7-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１７Ｂ, 73 mg, 101 μmol)を用いて調製し、71 mgの表題化合物が得られた(100%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.77 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 3.82 - 3.92 (m, 5H), 3.59 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.07 - 3.11 (m, 3H), 3.03 (d, J = 21, 2H), 1.97 (quin, J = 7.33 Hz, 2H), 1.51 - 1.60 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.07 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 690.80 [M+H]+。UPLC: tR = 1.07分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１７Ｂ: ジエチル (4-{[4-({7-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを7-アミノ-4-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物１７Ｃ, 80 mg, 265 μmol)で置き換えて調製し、73 mgの表題化合物が得られた(38%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02-4.12 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 718.78 [M+H]+。UPLC: tR = 1.20分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１７Ｃ: 7-アミノ-4-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
化合物３Ｃに類似した方法で、7-アミノ-4-ブロモ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物１７Ｄ, 300 mg, 1.24 mmol)および4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール(化合物１４Ｃ, 364 mg, 1.37 mmol)を用いて調製し、81 mgの表題化合物が得られた(22%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.25 (br. s., 2H), 4.38 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H) [OHにより不明瞭である]。
化合物１７Ｄ: 7-アミノ-4-ブロモ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
NBS (2.3 g, 12.96)を7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物１７Ｅ, 2 g, 12.4 mmol)のDCM (40 mL)中における冷えた(-8℃〜-10℃)溶液に添加し、その混合物を-8℃〜-10℃で1時間撹拌した。次いで10%水性チオ流酸ナトリウムの溶液(30 mL)をその反応混合物に添加し、撹拌をさらに20分間継続した。層を分離し、水層をDCM (2x20 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて水(3 x 40 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、3.2 gの粗生成物が得られた。この物質を酢酸エチル(10 mL)で摩砕処理すると、2.2 gの純粋な7-アミノ-4-ブロモ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンが得られた(収率: 74%)。1H NMR (CDCl3400 MHz): δ 3.14 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 5.20 (bs, 2H), 5.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.79 (d, 1H, J =8.4 Hz)。
化合物１７Ｅ: 7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物１７Ｆ, 6.09 g, 31 mmol)のDCM:エタノール(8:2)中における溶液を、40 psiのH2の下で、5% Pd/C (500 mg)の存在下で、H2の取り込みが止まるまで水素添加した。その反応混合物を濾過し、濾液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、4.45 gの7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンが得られた(収率: 73%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.11 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 5.19 (bs, 2H), 5.5 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz)。
化合物１７Ｆ: 2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
メチルアミンのエタノール中における溶液(10 mL, 80 mmol, エタノール中8M溶液)を、メチル 2-(ブロモメチル)-6-ニトロベンゾエート(化合物１７Ｇ, 8.1 g, 29.6 mmol)のTHF (30 mL)中における溶液に添加した。2時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮して乾燥させ、急速に撹拌しながら水(30 mL)を添加した。生成された固体を濾過により分離し、乾燥させると、4.35 gの2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンが得られた(収率: 78%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.21 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.73-7.74 (m, 1H)。
化合物１７Ｇ: メチル 2-(ブロモメチル)-6-ニトロベンゾエート
メチル 2-メチル-6-ニトロベンゾエート(Tetrahedron Letters (1996) 37 5425; 15.6 g, 80 mmol)、NBS (21.4 g, 120 mmol)および過酸化ベンゾイル(200 mg, 0.82 mmol)の1,2-ジクロロエタン(250 mL)中における溶液を、還流状態で8時間加熱した。その反応混合物を濃縮して乾燥させ、その粗製の混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより2%酢酸エチル/ヘキサン類で溶離して精製すると、10.5 gのメチル 2-(ブロモメチル)-6-ニトロベンゾエートが得られた(収率: 65 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.98 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.8, 8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.1 (d, 1H, J = 8.4 Hz)。
Figure 0006000273
実施例１８および実施例１９*: (7S,10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,7-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(7S,10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,7-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド;ならびに
(7R,10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,7-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(7R,10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,7-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１８Ａ)を用いて調製した。クロマトグラフィーの後、その物質を質量分析に基づく（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）精製により再精製した。生成物のイオンを含有する第１溶離ピークからの画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、4.8 mgの白色固体が得られた(収率7%)。* 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.40 (s, 1H) 8.32-8.39 (m, 2H) 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.92 (br. s., 1H) 6.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 4.38 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H) 4.14-4.25 (m, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.68-3.81 (m, 2H) 3.51-3.63 (m, 1H) 3.41-3.51 (m, 1H) 3.33 (d, J = 21.0 Hz, 2H, 不明瞭) 2.94 (s, 3H) 2.48 (br. s., 1H) 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 0.81-0.88 (m, 3H)。MS(ESI): m/z = 661.73 [M+H]+。UPLC: tR = 1.23分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。生成物のイオンを含有する第２溶離ピークからの画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、4.1 mgの白色固体が得られた(収率6%)。* 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.44 (s, 1H) 8.33-8.37 (m, 2H) 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 6.56 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H) 4.41 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H) 4.18 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 1H) 3.99-4.09 (m, 2H) 3.87 (s, 3H) 3.70-3.79 (m, 1H) 3.41-3.50 (m, 1H) 3.20-3.40 (m, 2H) 2.95 (s, 3H) 2.42-2.55 (m, 1H) 1.17-1.25 (m, 6H)。MS(ESI): m/z= 661.72 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。*(注釈−仮に割り当てられた立体化学、ラセミ化合物)。
化合物１８Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１８Ｂ)を用いて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 9.02 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.1, 13.6 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 5H), 3.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J =21.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 679.75 [M+H]+。UPLC: tR = 1.16分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１８Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物１８Ｃ)で置き換えて用いて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.92 (br. s., 1H) 8.51 (s, 1H) 8.37 (br. s., 1H) 8.31 (s, 1H) 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 4.29 (dd, J = 13.8, 6.44 Hz, 1H) 4.00-4.16 (m, 5H) 3.89 (s, 3H) 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 3.37 (d, J = 21.7 Hz, 2H) 3.00 (s, 3H) 2.26 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H) 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H) 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 707.70 [M+H]+。UPLC: tR = 1.29分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物１８Ｃ: 3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを化合物６Ｄで置き換えて、化合物３Ｅを化合物１８Ｄで置き換えて調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.51 (br. s., 1H) 8.02 (br. s., 1H) 7.90 (s, 1H) 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 4.24-4.31 (m, 1H) 4.17-4.24 (m, 1H) 3.6 (dd, J = 11.4, 4.04 Hz, 1H) 3.42 (dd, J = 11.1, 6.32 Hz, 1H) 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H) 2.21-2.31 (m, 1H) 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 290.15 [M+H]+。UPLC: tR = 0.98分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物１８Ｄ: 2-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール
化合物３Ｅに類似した方法で、1-[3-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて調製し、376 mgの表題化合物が得られた(91%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.81 (s, 1H) 7.70 (s, 1H) 4.22-4.29 (m, 1H) 4.13-4.20 (m, 1H) 3.51-3.55 (m, 1H) 3.50 (s, 1H) 3.36 (dd, J = 11.37, 6.57 Hz, 1H) 2.16-2.26 (m, 1H) 1.33 (s, 12H) 0.93 (d, J = 6.82 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z= 267.18 [M+H]+。UPLC: tR = 1.18分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物１８Ｅ: 1-[3-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
炭酸カリウム(0.855 g, 6.18 mmol)および3-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロピル メタンスルホネート(化合物１８Ｆ, 1.46 g, 5.67 mmol)を4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.0 g, 5.2 mmol)のDMF (4 mL)中における溶液に添加し、その混合物を80℃で一夜撹拌しておいた。反応を水(20 mL)で停止し、EtOAc (50 mL)で抽出した。有機層を水(2 x 30 mL)で洗浄し、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上で、ヘプタン/EtOAc (70:30 → 30:70)を溶離液として用いて精製すると、望まれる生成物が淡黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.26, 4.04 (ABX, JAB = 13.4 Hz, JAX = 6.3 Hz, JBX = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物１８Ｆ: 3-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロピル メタンスルホネート
トリエチルアミン(5.6 g, 55 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(3.8 g, 33 mmol)を、3-ベンジルオキシ-2-メチル-1-プロパノール(5.0 g, 28 mmol)のDCM (30 mL)中における溶液に0℃で添加し、その混合物を室温までゆっくりと温めながら一夜撹拌しておいた。その混合物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3 (2 x 30 mL)で洗浄し、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させると、望まれる生成物が黄色の油として得られた（7.2 g, 収率100%）。その粗生成物を次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.30-7.36 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 4.26, 4.20 (ABX, JAB = 9.6 Hz, JAX = 5.8 Hz, JBX = 5.8 Hz, 2H), 3.46, 3.40 (ABX, JAB = 9.4 Hz, JAX = 5.0 Hz, JBX = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
Figure 0006000273
実施例２０および 実施例２１*: (7S,10S)-10-エトキシ-N,7-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(7S,10R)-10-エトキシ-N,7-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド;ならびに
(7R,10R)-10-エトキシ-N,7-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(7R,10S)-10-エトキシ-N,7-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２０Ａ)を用いて調製し、最初に溶離する異性体*(1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.42 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 4.34 - 4.43 (m, 1H) 4.18 (dd, J = 13.6, 10.36 Hz, 1H) 3.65 - 3.76 (m, 2H) 3.43-3.57 (m, 2H) 3.31 (d, J = 21.0 Hz, 2H, 不明瞭) 2.95 (s, 3H) 2.47 (br. s., 1H) 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 631.75 [M+H]+。UPLC: tR = 1.18分(UPLC-SQD: 分析的_2分))およびより遅く溶離する異性体*(1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.46 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H) 4.41 (dd, J = 13.9, 4.80 Hz, 1H) 4.18 (dd, J = 14.0, 9.47 Hz, 1H) 4.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H) 3.76 (td, J = 10.0, 4.55 Hz, 1H) 3.44-3.53 (m, 1H) 3.16-3.42 (m, 2H) 2.96 (s, 3H) 2.50 (br. s., 1H) 1.17-1.24 (m, 6H)。MS(ESI): m/z= 631.72 [M+H]+。UPLC: tR = 1.20分(UPLC-SQD: 分析的_2分))が得られた。*(注釈−仮に割り当てられた立体化学、ラセミ)。
化合物２０Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２０Ｂ)を用いて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 9.20 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (br. s., 2H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 6.6, 13.6 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.05-2.91 (m, 5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z= 649.70 [M+H]+。UPLC: tR = 1.13分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２０Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物１８Ｃ)で、化合物１Ｅを化合物２Ｃで置き換えて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 9.20 (br. s., 1H) 8.45 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H) 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H) 4.29 (dd, J = 13.6, 6.32 Hz, 1H) 4.06 (quin, J = 7.1 Hz, 5H) 3.47 (d, J = 5.3 Hz, 2H) 3.30 (d, J = 21.0 Hz, 2H, 不明瞭) 3.00 (s, 3H) 2.21-2.32 (m, 1H) 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H) 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 677.80 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例２２: (10S)-10-エトキシ-14-フルオロ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-フルオロ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (3-フルオロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２２Ａ, 141 mg, 216 μmol)を用いて調製し、14.6 mgの表題化合物が得られた(11%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.39-4.49 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 6.6, 11.1 Hz, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.55 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.92-2.97 (m, 3H), 2.24-2.30 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 635.66 [M+H]+。UPLC: tR = 1.15分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２２Ａ: エチル 水素 (3-フルオロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (3-フルオロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２２Ｂ, 156 mg, 230 μmol)を用いて調製し、141 mgの表題化合物が得られた(94%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.96-3.00 (m, 3H), 2.11 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 653.66 [M+H]+。UPLC: tR = 1.09分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２２Ｂ: ジエチル (3-フルオロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを化合物６Ｃ(278 mg, 1.01 mmol)で、化合物１Ｅをジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-フルオロベンジル)ホスホネート(化合物２２Ｃ, 446 mg, 1.01 mmol)で置き換えて調製し、157 mgの表題化合物が得られた(23%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.61-8.86 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.2, 11.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (quin, J = 7.3 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.11 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.17-1.34 (m, 6H)。MS(ESI): m/z = 681.74 [M+H]+。UPLC: tR = 1.20分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２２Ｃ: ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-フルオロベンジル)ホスホネート
2,6-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(4.76gm, 22 mmol)の20 mLのジクロロエタンおよびt-ブタノール(1:1)中における溶液を、塩化亜鉛のエーテル中における1M溶液(22 mL, 22 mmol)で処理し、室温で30分間撹拌しておいた。続いてその混合物を0℃に冷却し、(4-アミノ-3-フルオロベンジル)ホスホン酸 ジエチルエステル(化合物２２Ｄ, 3.3 g, 7.94 mmol)のジクロロエタンおよびt-ブタノール(10 mL, 1:1)中における溶液で、添加漏斗を通して10分間かけて処理した。１時間後、ジイソプロピルエチルアミン(2.2 mL, 12.6 mmol)を添加し、その混合物を室温で24時間撹拌しておいた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1 DCM:EtOAc)を用いて精製すると、3.9 gの表題化合物が得られた(71%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 1.23-1.28 (m, 6H), 3.1 (d, J = 22 Hz, 2H), 4.02-4.09 (m, 4H), 7.09-7.25 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.58 (s, 1H)。
化合物２２Ｄ: ジエチル (4-アミノ-3-フルオロベンジル)ホスホネート
(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノールを用いて出発し、化合物１Ｈ〜１Ｆに関して用いた手順に従って調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, J = 7 Hz, 6H), 3.03 (d, J = 21 Hz, 2H), 3.68 (br.s., 2H), 3.99-4.04 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.1および1.0 Hz, 1H), 6.84-6.85 (m, 1H), 6.87-6.98(m, 1H)。
Figure 0006000273
実施例２３: (11S)-11-エトキシ-15-フルオロ-N-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,26,29-ヘプタアザ-11-ホスファペンタシクロ[22.2.2.213,16.12,5.118,22]ドトリアコンタ-1(26),2(32),3,13,15,18(29),19,21,24,27,30-ウンデカエン-25-カルボキサミド 11-オキシドおよび(11R)-11-エトキシ-15-フルオロ-N-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,26,29-ヘプタアザ-11-ホスファペンタシクロ[22.2.2.213,16.12,5.118,22]ドトリアコンタ-1(26),2(32),3,13,15, 18(29),19,21,24,27,30-ウンデカエン-25-カルボキサミド 11-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (3-フルオロ-4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２３Ａ, 115 mg, 172 μmol)を用いて調製し、29 mgの表題化合物が得られた(20%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.52 (s, 1H), 8.35-8.41 (m, 2H), 8.29 (s 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.01-4.21 (m, 2H), 3.64-3.86 (m, 2H), 3.20 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.08, (dd, J = 7.0, 14.5 Hz, 2H), 1.55-1.75 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 649.66 [M+H]+。UPLC: tR = 1.22分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２３Ａ: エチル 水素 (3-フルオロ-4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (3-フルオロ-4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２３Ｂ, 133 mg, 191 μmol)を用いて調製し、115 mgの表題化合物が得られた(90%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.98-9.08 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.50-2.06 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.07 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 667.69 [M+H]+。UPLC: tR = 1.13分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２３Ｂ: ジエチル (3-フルオロ-4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-n-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物１５Ｃ, 262 mg, 906 μmol)で置き換えて、化合物１Ｅをジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-フルオロベンジル)ホスホネート(化合物２２Ｃ, 400 mg, 906 μmol)で置き換えて調製し、望まれる生成物が得られた(133 mg, 21%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.99 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (quin, J = 7.3 Hz, 4H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 21.0 Hz, 2H, 不明瞭), 2.99 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS(ESI): m/z = 695.78 [M+H]+。UPLC: tR = 1.23分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例２４: (10S)-14-クロロ-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-14-クロロ-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (3-クロロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２４Ａ, 169 mg, 253 μmol)を用いて調製し、6 mgの表題化合物が得られた(4%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.46 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.41-4.47 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.31 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.25-2.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 651.64 [M+H]+。UPLC: tR = 1.23分( UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２４Ａ: エチル 水素 (3-クロロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (3-クロロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２４Ｂ, 176 mg, 253 μmol)を用いて調製し、169mgの表題化合物が得られた(100%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.85-8.93 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 669.66 [M+H]+。UPLC: tR = 1.17分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２４Ｂ: ジエチル (3-クロロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-n-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｃ, 278 mg, 1.01 mmol)で、化合物１Ｅをジエチル (3-クロロ-4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２４Ｃ, 463 mg, 1.01 mmol)で置き換えて調製し、176 mgの表題化合物が得られた(25%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.64-8.79 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 4H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.11 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z = 697.72 [M+H]+。UPLC: tR = 1.28分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２４Ｃ: ジエチル (3-クロロ-4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物２２Ｃに類似した方法で、2,6-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(2.2 g, 10.3 mmol)および(4-アミノ-3-クロロベンジル)ホスホン酸 ジエチルエステル(化合物２４Ｄ, 2.2 g, 7.94 mmol)を用いて調製し、1.1 gの表題化合物が得られた(30%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.22-1.26 (m, 6H), 3.1 (d, J = 22 Hz, 2H), 3.99-4.08 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.83 (brs, 1H), 8.3 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H)。
化合物２４Ｄ: ジエチル (4-アミノ-3-クロロベンジル)ホスホネート
ジエチル (3-クロロ-4-ニトロベンジル)ホスホネート(化合物２４Ｅ, 0.500 g, 1.62 mmol)のEtOH (10 mL)中における溶液に鉄(0.454 g, 8.12 mmol)を入れ、加熱還流した。その反応混合物が還流状態に達した際に、それに0.1 N水性HCl (0.500 mL, 0.08 mmol)を入れ、10分間撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その化合物をTeledyne Isco Combiflash（登録商標）Rfシステム上でヘプタン中40〜90% EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 2.27, 8.08 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.63, 8.21 Hz, 1H), 3.96 - 4.08 (m, 4H), 2.96 - 3.06 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.07 Hz, 6H); MS (ES+): m/z: 278.06 [MH+]。UPLC: tR = 1.18分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２４Ｅ: ジエチル (3-クロロ-4-ニトロベンジル)ホスホネート
4-(ブロモメチル)-2-クロロ-1-ニトロベンゼン(化合物２４Ｆ, 2.9 g, 12 mmol)の亜リン酸トリエチル(2.6 mL, 15 mmol)中における溶液を120℃で16時間、窒素の下で撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をIsco Combiflash上で、ヘプタン中50〜90% EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が得られた。MS (ES+): m/z: 308.04 [MH+]。UPLC: tR = 1.33分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２４Ｆ: 4-(ブロモメチル)-2-クロロ-1-ニトロベンゼン
3-クロロ-4-ニトロトルエン(2.0 g, 12 mmol)、NBS (2.62 g, 14.6 mmol)および2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(0.195 g, 1.16 mmol)のα,α,α-トリフルオロトルエン(200 mL)中における溶液を80℃において窒素雰囲気下で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcおよび水の間で分配し、分離した。その水層をEtOAcで抽出し(3回)、有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。
Figure 0006000273
実施例２５: (11S)-15-クロロ-11-エトキシ-N-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,26,29-ヘプタアザ-11-ホスファペンタシクロ[22.2.2.213,16.12,5.118,22]ドトリアコンタ-1(26),2(32),3,13,15,18(29),19,21,24,27,30-ウンデカエン-25-カルボキサミド 11-オキシドおよび(11R)-15-クロロ-11-エトキシ-N-メチル-21-(トリフルオロメチル)-10-オキサ-4,5,17,19,23,26,29-ヘプタアザ-11-ホスファペンタシクロ[22.2.2.213,16.12,5.118,22]ドトリアコンタ-1(26),2(32),3,13,15,18(29),19,21,24,27,30-ウンデカエン-25-カルボキサミド 11-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (3-クロロ-4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２５Ａ, 280 mg, 410 μmol)を用いて調製し、52 mgの表題化合物が得られた(19%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 3.73-3.91 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H, 不明瞭), 2.97 (s, 3H), 2.08 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.59-1.75 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 665.63 [M+H]+。UPLC: tR = 1.30分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２５Ａ: エチル 水素 (3-クロロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (3-クロロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２５Ｂ, 176 mg, 253 μmol)を用いて調製し、169 mgの表題化合物が得られた(99.9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.85-8.93 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 669.66 [M+H]+。UPLC: tR = 1.17分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２５Ｂ: ジエチル (3-クロロ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-n-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物１５Ｃ, 278 mg, 1.01 mmol)で、化合物１Ｅをジエチル (3-クロロ-4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物２４Ｃ, 463 mg, 1.01 mmol)で置き換えて調製し、176 mgの表題化合物が得られた(25%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.64-8.79 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 4H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.11 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS(ESI): m/z = 697.72 [M+H]+。UPLC: tR = 1.28分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例２６: (10S)-10-エトキシ-N,14-ジメトキシ-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N,14-ジメトキシ-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メトキシカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物２６Ａ, 26 mg, 38.2 μmol)を用いて調製し、12 mgの表題化合物が得られた(47%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.27 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.34-6.41 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.02 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64-3.77 (m, 5H), 3.12-3.27 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 1.20-1.24 (m, 3H)。MS(ESI): m/z = 662.18 [M+H]+。UPLC: tR = 1.28分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
実施例２６Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メトキシカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メトキシカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物２６Ｂ, 114 mg, 161 μmol)を用いて調製し、108 mgの表題化合物が得られた(99%)。MS(ESI): m/z = 680.75 [M+H]+。UPLC: tR = 1.02分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
実施例２６Ｂ: ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メトキシカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを2-アミノ-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メトキシベンズアミド(化合物２６Ｃ, 169 mg, 583 μmol)で置き換えて調製し、114 mgの表題化合物が得られた(28%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99-4.08 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.10 (quin. J = 6.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS(ESI): m/z = 708.72 [M+H]+。UPLC: tR = 1.13分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
実施例２６Ｃ: 2-アミノ-5-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メトキシベンズアミド
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを2-アミノ-5-ブロモ-N-メトキシベンズアミド(化合物２６Ｄ, 1 g, 4.08 mmol)で置き換えて調製し、169 mgの表題化合物が得られた(14%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。MS(ESI): m/z = 291.13 [MH]。UPLC: tR= 0.85分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
実施例２６Ｄ: 2-アミノ-5-ブロモ-N-メトキシベンズアミド
化合物３Ｄに類似した方法で、ジエチルアミンをメトキシルアミン塩酸塩(2.07 g, 24.8 mmol)およびトリエチルアミン(6.9 mL, 50 mmol)の混合物で置き換えて調製し、2.64 gの表題化合物が得られた(65%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3 H)。
Figure 0006000273
実施例２７: (10S)-10-エトキシ-25-フルオロ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-10-エトキシ-25-フルオロ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({3-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物２７Ａ, 190 mg, 278 μmol)を用いて調製し、108 mgの表題化合物が得られた(59%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 6.81 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.37 (td, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.83 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.07 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 664.18 [M+H]+。UPLC: tR = 1.30分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２７Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({3-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({3-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物２７Ｂ, 200 mg, 282 μmol)を用いて調製し、190 mgの表題化合物が得られた(99%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.14 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 682.19 [M+H]+。UPLC: tR = 1.11分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２７Ｂ: ジエチル (4-{[4-({3-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを6-アミノ-2-フルオロ-3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド(281 mg, 961 μmol)で置き換えて調製し、204 mgの表題化合物が得られた(30%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97-4.07 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS(ESI): m/z = 710.21 [M+H]+。UPLC: tR = 1.39分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２７Ｃ: 6-アミノ-2-フルオロ-3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物２７Ｄ, 700 mg, 2.83 mmol)で置き換えて調製し、281 mgの表題化合物が得られた(34%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.98-2.13 (m, 2H)。MS(ESI): m/z = 293.87 [M+H]+。UPLC: tR = 0.60分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物２７Ｄ: 6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
NBS (9.42 g, 52.9 mmol)を5-フルオロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(化合物２７Ｅ, 9.2g, 50.8 mmol)のDCMおよびDMF (120 mL+60 mL)中における冷えた(0℃)溶液に40分間かけて添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温まで温まらせた。30分後、DCMを真空中で除去した。残った反応混合物を-10℃で冷却し、THF中2Mメチルアミンの溶液(50.8 mL, 101.6 mmol)で処理し、室温で一夜撹拌しておいた。その反応混合物を水(240 mL)に注ぎ、得られた懸濁液を酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて水(3x100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン類)により精製すると、4gの表題化合物が得られた(２工程にわたって32%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 5.90 (brs, 2H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H)。
化合物２７Ｅ: 5-フルオロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
2-アミノ-6-フルオロ安息香酸(8.0 g, 51.6 mmol)のTHF (110 mL)中における溶液に、トリホスゲン(7.6 g, 25.8 mmol)を添加した。得られた懸濁液を50℃で12時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過すると、8.2 gの表題化合物が桃色の固体として得られた(87%)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ = 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 11.85 (brs, 1H)。
Figure 0006000273
実施例２８: (10S)-25-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-25-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({3-クロロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物２８Ａ, 17.4 mg, 24.9 μmol)を用いて調製し、17 mgの表題化合物が得られた(100%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (td, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.81 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 680.15 [M+H]+。UPLC: tR = 1.27分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２８Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({3-クロロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({3-クロロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物２８Ｂ, 18 mg, 24.8 μmol)を用いて調製し、19.4 mgの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.92 (s, 4H), 2.10 (quin, J = 6.51 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 6.95 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z = 698.19 [M+H]+。UPLC: tR = 1.06分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２８Ｂ: ジエチル (4-{[4-({3-クロロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを6-アミノ-2-クロロ-3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド(化合物２８Ｃ, 274 mg, 887 μmol)で置き換えて調製し、21 mgの表題化合物が得られた(3%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95-4.05 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.11 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS(ESI): m/z = 726.19 [M+H]+。UPLC: tR = 1.32分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２８Ｃ: 6-アミノ-2-クロロ-3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを6-アミノ-3-ブロモ-2-クロロ-N-メチルベンズアミド(化合物２８Ｄ, 700 mg, 2.66 mmol)で置き換えて調製し、274 mgの表題化合物が得られた(33%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.87 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.06 (quin, J = 6.5 Hz, 2H)。MS(ESI): m/z = 309.10 [M+H]+。UPLC: tR = 0.81分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２８Ｄ: 6-アミノ-3-ブロモ-2-クロロ-N-メチルベンズアミド
化合物２７Ｄに類似した方法で、5-フルオロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(化合物２７Ｅ)を5-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(化合物２８Ｅ)で置き換えて調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 6.02 (brs, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H)。
化合物２８Ｅ: 5-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
化合物２７Ｅに類似した方法で、2-アミノ-6-フルオロ安息香酸を2-アミノ-6-クロロ安息香酸で置き換えて調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 7.07 (dd, J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 11.81 (brs, 1H)。
Figure 0006000273
実施例２９: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,25-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,25-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物２９Ａ)を用いて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.13-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 660.20 [MH+]。UPLC: tR = 1.27分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２９Ａ: エチル 水素(4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物２９Ｂ)を用いて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 678.23 [M+H]+。UPLC: tR = 1.03分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物２９Ｂ: ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物Ｃを6-アミノ-3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N,2-ジメチルベンズアミド(化合物２９Ｃ)で置き換えて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z = 706.58 [M+H]+。HPLC: tR = 3.47分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物２９Ｃ: 6-アミノ-3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N,2-ジメチルベンズアミド
化合物３Ｃに類似した方法で、6-アミノ-3-ブロモ-2-メチル-N-メチルベンズアミド(化合物２９Ｄ)を2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジエチルベンズアミド(化合物３Ｄ)の代わりに用いて調製した。MS (ESI): m/z = 289.29 [M+H]+。UPLC: tR = 2.33分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物２９Ｄ: 6-アミノ-3-ブロモ-2-メチル-N-メチルベンズアミド
化合物２７Ｄに類似した方法で、5-フルオロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(化合物２７Ｅ)を5-メチル-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(化合物２９Ｅ)で置き換えて調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.32 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.0 (br.s, 2H), 5.81 (br.s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
化合物２９Ｅ: 5-メチル-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
化合物２７Ｅに類似した方法で、2-アミノ-6-フルオロ安息香酸を2-アミノ-6-メチル安息香酸で置き換えて調製した。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.32 (s, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 11.65 (br.s, 1H)。
Figure 0006000273
実施例３０: (10S)-10-エトキシ-14,25-ジメトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14,25-ジメトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メトキシ-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３０Ａ)を用いて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.10-3.28 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 676.20 [M+H]+。UPLC: tR = 1.29分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３０Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メトキシ-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メトキシ-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３０Ｂ)を用いて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 694.22 [M+H]+。UPLC: tR = 1.09分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３０Ｂ: ジエチル (4-{[4-({4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メトキシ-2-(メチルカルバモイル)フェニル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを6-アミノ-3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メトキシ-N-メチルベンズアミド(化合物３０Ｃ)で置き換えて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z = 722.53 [M+H]+。HPLC: tR = 3.63分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物３０Ｃ: 6-アミノ-3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メトキシ-N-メチルベンズアミド
化合物３Ｃに類似した方法で、6-アミノ-3-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルベンズアミド(化合物３０Ｄ)を2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジエチルベンズアミド(化合物３Ｄ)の代わりに用いて調製した。MS (ESI): m/z = 305.23 [M+H]+。HPLC: tR = 2.48分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物３０Ｄ: 6-アミノ-3-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルベンズアミド
化合物２７Ｄに類似した方法で、5-フルオロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(化合物２７Ｅ)を5-メトキシ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(化合物３０Ｅ)で置き換えて調製した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.82 (br.s, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (br.s, 1H)。
化合物３０Ｅ: 5-メトキシ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
化合物２７Ｅに類似した方法で、2-アミノ-6-フルオロ安息香酸を2-アミノ-6-メトキシ安息香酸で置き換えて調製した。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 3.87 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 11.59 (br.s, 1H)。
Figure 0006000273
実施例３１: (10S)-10-エトキシ-29-フルオロ-14-メトキシ-26-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,26,31-ヘプタアザ-10-ホスファヘキサシクロ[21.5.2.212,15.12,5.117,21.024,28]テトラトリアコンタ-1(28),2(34),3,12,14,17(31),18,20,23,29,32-ウンデカエン-25-オン 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-29-フルオロ-14-メトキシ-26-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,26,31-ヘプタアザ-10-ホスファヘキサシクロ[21.5.2.212,15.12,5.117,21.024,28]テトラトリアコンタ-1(28),2(34),3,12,14,17(31),18,20,23,29,32-ウンデカエン-25-オン 10-オキシド
この化合物は、実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-フルオロ-7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３１Ａ)を用いて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.71 - 4.58 (m, 2 H), 4.54-4.48 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.85 - 3.60 (m, 4 H), 3.33 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.28 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 2.25 (quin, J = 5.8 Hz, 2 H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。MS (ESI): m/z =676.18 [M+H]+。UPLC: tR = 1.39分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３１Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-フルオロ-7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
この化合物は、化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-フルオロ-7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３１Ｂ)を用いて調製した。MS (ESI): m/z = 694.21 [M+H]+。UPLC: tR = 1.13分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３１Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-フルオロ-7-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
この化合物は、化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを7-アミノ-5-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物３１Ｃ)で置き換えて調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.39 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.33 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.08 (quin, J = 7.3 Hz, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.28 (d, J = 21 Hz, 2 H, 不明瞭), 3.12 (s, 3 H), 2.10 (quin, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6 H)。MS (ESI): m/z =722.23 [M+H]+。UPLC: tR = 1.43分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３１Ｃ: 7-アミノ-5-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
化合物３Ｃに類似した方法で、7-アミノ-4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物３１Ｄ)を2-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジエチルベンズアミド(化合物３Ｄ)の代わりに用いて調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 6.41 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.20 - 2.09 (m, 3 H)。MS (ESI): m/z = 305.14 [M+H]+。UPLC: tR = 0.95分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３１Ｄ: 7-アミノ-4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物３１Ｅ, 490 mg, 1.70 mmol)のEtOH (10.0 mL)中における懸濁液に鉄粉(473 mg, 8.48 mmol)を入れ、次いで加熱還流した。10分間の還流の後、その反応混合物にH2O中1 MのHCl(2.03 mL, 2.03 mmol)を入れ、還流状態で10分間撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残留物をNaHCO3 (10 mL)で急冷し（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、DCM (15 mL)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮するとオレンジ色の固体になった。その粗製の物質を、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステムを用いて、DCM/MeOH (100:0 → 95:5)を溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、次いで減圧下で濃縮すると、鮮やかな黄色の固体が得られた(218 mg, 50%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.38 (d, J = 10.9 Hz, 1 H) 5.29 (br. s., 2 H) 4.22 (s, 2 H) 3.14 (s, 3 H)。MS (ESI): m/z = 260.99 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３１Ｅ: 4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(化合物３１Ｆ, 1.5 g, 6.1 mmol)の硫酸(3.0 mL, 56 mmol)中における溶液を氷浴中で0℃に冷却し、次いで硝酸(2.0 mL, 43 mmol)を入れた。その反応混合物を徐々に室温まで温めながら一夜撹拌しておいた。その反応混合物を、氷を含有する分液漏斗の中にその混合物を滴加することにより急冷し、次いでDCM (15 mL)で抽出した。その有機層をブライン(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色固体になった。その粗製の物質を、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステムを用いて、DCM/EtOAc (100:0 → 90:10)を溶離液として用いて精製すると、生成物の化合物が黄色固体として得られた(493 mg, 28%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.23 (s, 3 H)。MS (ESI): m/z= 290.96 [M+H]+。UPLC: tR = 1.23分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３１Ｆ: メチル 3-ブロモ-5-ホルミル-4-(メチルアミノ)ベンゾエート
化合物３１Ｇおよび化合物３１Ｈの位置異性体の混合物(2.02 g, 8.18 mmol)を四塩化炭素(40 mL)中で溶解させ、NBS (2.91 g, 16.4 mmol)および2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(3.12 mg, 0.019 mmol)で処理し、80℃で一夜撹拌しておいた。その反応混合物を水(10 mL)で急冷し、DCM (2 x 20 mL)で抽出した。その有機層を水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、淡黄色の油が得られた。その生成物の混合物をTHF (15 mL)中で溶解させ、次いでメチルアミンのTHF中における2.0 Mの溶液(8.18 mL, 16.4 mmol)およびDIPEA (2.85 mL)で処理した。室温で一夜撹拌した後、その反応混合物を減圧下で蒸発させると粗製の固体が得られ、それをTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム(勾配溶離液：EtOAc/ヘプタン = 50〜100%)を用いて精製すると、望まれる生成物が1.40 gの白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.77 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.24 (app t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)。MS (ESI): m/z = 244.05/246.03 [M+H]+。UPLC: tR= 3.33分(ZQ3: 極性_5分)。
Figure 0006000273
化合物３１Ｇおよび化合物３１Ｈ: メチル 3-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルベンゾエートおよびメチル 3-ブロモ-4-フルオロ-5-メチルベンゾエート
n-BuLi (66.0 mmol, 41 mLのヘキサン類中1.6 M溶液)を2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン(9.32 g, 66.0 mmol)のTHF (80 mL)中における溶液に、-20℃においてアルゴンの雰囲気の下で添加した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、-50℃に冷却し、次いで3-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(6.57 g, 30.0 mmol)のTHF (20 mL)中における溶液を滴加して処理した。1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(7.47 mL, 120 mmol)のTHF (10 mL)中における溶液を添加した。その混合物をゆっくりと室温まで温め、次いで室温で一夜撹拌しておいた。その反応を水性NH4Cl (20 mL)で停止し、次いでEtOAc (100 mL)で希釈した。その有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させると、2-および5-メチル置換された安息香酸の混合物が得られた。この混合物をDMF (30 mL)中で溶解させ、次いで炭酸カリウム(8.29 g, 60.0 mmol)およびヨウ化メチル(3.74 mL, 60.0 mmol)で処理した。結果として得られた混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、水(3 x 30 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その残留物をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム(勾配溶離液：EtOAc/ヘプタン = 0〜20%)を用いて精製すると、望まれる化合物の混合物が2.5 gの淡黄色の油として得られた(化合物３１Ｇの化合物３１Ｈに対する比率は3:1である)。化合物３１Ｇ: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.02 (app t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
Figure 0006000273
実施例３２: (10S)-14-ブロモ-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-14-ブロモ-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (3-ブロモ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物３２Ａ, 332 mg, 465 μmol)を用いて調製し、望まれる生成物が得られた(31.3 mg, 10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 - 3.72 (m, 1H), 3.48 - 3.60 (m, 3H), 3.29 (d, J = 21.0 Hz 2H, 不明瞭), 2.78 - 2.85 (m, 3H), 2.09 - 2.23 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 695.09 [M+H]+。UPLC: tR = 1.43分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３２Ａ: エチル 水素 (3-ブロモ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (3-ブロモ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1h-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物３２Ｂ, 339 mg, 457 μmol)を用いて調製し、332 mgの表題化合物が得られた(99%)。MS (ESI): m/z = 713.10 [M+H]+。UPLC: tR = 1.17分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３２Ｂ: ジエチル (3-ブロモ-4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1h-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｃ, 229 mg, 832 μmol)で、化合物１Ｅをジエチル (3-ブロモ-4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物３２Ｃ, 418 mg, 832 μmol)で置き換えて調製し、343 mgの表題化合物が得られた(56%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.39 (td, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05-4.16 (m, 4H), 3.56 - 3.61 (m, 2H), 3.34 (d, J = 21.0 Hz, 2H, 不明瞭), 2.99 (s, 3H), 2.12 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z = 743.14 [M+H]+。UPLC: tR = 1.48分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３２Ｃ: ジエチル (3-ブロモ-4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
塩化亜鉛のエーテル中における1M溶液(18.7 mL, 18.7 mmol)を、2,6-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(4 g, 18.72 mmol)の20 mLのジクロロエタンおよびt-ブタノール(1:1)中における溶液に窒素雰囲気下で添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、0℃に冷却し、次いでジエチル (4-アミノ-3-ブロモベンジル)ホスホネート(化合物３２Ｄ, 3.35 gm, 10.4 mmol)のジクロロエタンおよびt-ブタノール(10 mL, 1:1)中における溶液で、添加漏斗を通して10分間かけてゆっくりと処理し、1時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(3.2 mL, 10.4 mmol)を添加し、その混合物を室温で3日間撹拌しておいた。その溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/DCM)を用いて精製すると、1.2gの表題化合物が得られた(23%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23-1.25 (m, 6H), 3.10 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.99-4.06 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H)。
化合物３２Ｄ: ジエチル (4-アミノ-3-ブロモベンジル)ホスホネート
ジ-tert-ブチル [2-ブロモ-4-(ブロモメチル)フェニル]イミドジカーボネート(化合物３２Ｅ, 6.0 g, 13 mmol)を亜リン酸トリエチル(5.0 mL, 29 mmol)中で溶解させ、120℃で16時間撹拌した。その反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波中で190℃で4時間照射した。その反応混合物を真空中で濃縮した。その化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘプタン中10〜100% EtOAcで溶離して精製した。その生成物をEtOAcおよび水の間で分配し、分離した。水層をEtOAcで抽出し(3回)、その有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 2.3, 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.8, 8.1 Hz, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 4H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H); MS (ESI): m/z: 322.00, 323.96 [M+H]+。UPLC: tR = 2.83分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３２Ｅ: ジ-tert-ブチル [2-ブロモ-4-(ブロモメチル)フェニル]イミドジカーボネート
ジ-tert-ブチル (2-ブロモ-4-メチルフェニル)イミドジカーボネート(化合物３２Ｆ, 5.0 g, 13 mmol)、NBS (2.56 g, 14.2 mmol)および2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(0.217 g, 1.29 mmol)のα,α,α-トリフルオロトルエン(16 mL)中における溶液を、80℃において窒素の雰囲気の下で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcおよび水の間で分配し、分離した。水層をEtOAcで抽出し(3回)、その有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.41 (s, 18H); UPLC: tR= 1.83分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３２Ｆ: ジ-tert-ブチル (2-ブロモ-4-メチルフェニル)イミドジカーボネート
3-ブロモ-4-アミノトルエン(4.0 g, 21 mmol)のTHF (50 mL)中における溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(4.7 g, 21 mmol)を入れ、還流状態で24時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcおよび水の間で分配し、分離した。水層をEtOAcで抽出し(3回)、その有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その化合物を２回に分けてIsco Combiflash上でヘプタン中0〜10% EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (s, 18H)。
Figure 0006000273
実施例３３: (10S)-10-エトキシ-N,14-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N,14-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メチルベンジル)ホスホネート(化合物３３Ａ, 330 mg, 509 μmol)を用いて調製し、23 mgの表題化合物が得られた(7%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.30-8.35 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.47 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 6.1, 11.1 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 7.4, 10.3 Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, J = 5.8, 10.9 Hz, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.36 (d, J = 21.9, 2H, 不明瞭), 2.94 (s, 3H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 631.70 [M+H]+。UPLC: tR = 1.19分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３３Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メチルベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メチルベンジル)ホスホネート(化合物３３Ｂ, 345 mg, 510 μmol)を用いて調製し、330 mgの表題化合物が得られた(99.8%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71-8.96 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 21.9 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 649.65 [M+H]+。UPLC: tR = 1.06分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３３Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メチルベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを化合物６Ｃで、化合物１Ｅをジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メチルベンジル)ホスホネート(化合物３３Ｃ, 339 mg, 774 μmol)で置き換えて調製し、345 mgの表題化合物が得られた(66%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (quin, J = 7.3 Hz, 4H), 3.56 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 6H)。MS (ESI): m/z = 677.21 [M+H]+。UPLC: tR = 1.42分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３３Ｃ: ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メチルベンジル)ホスホネート
塩化亜鉛のエーテル中における1M溶液(12.8 mL, 12.8 mmol)を、2,6-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(2.76 gm, 12.8 mmol)の20 mLのジクロロエタンおよびt-ブタノール(1:1)中における溶液に、窒素の雰囲気の下で添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、0℃に冷却し、次いで(4-アミノ-3-メチルベンジル)ホスホン酸 ジエチルエステル(化合物３３Ｄ, 2.2 gm, 8.5 mmol)のジクロロエタンおよびt-ブタノール(10 mL, 1:1)中における溶液で、添加漏斗を通して10分間かけてゆっくりと処理した。１時間後、ジイソプロピルエチルアミン(2.2 mL, 12.6 mmol)を添加し、次いで反応物を4時間かけて徐々に室温まで温めた。その反応混合物を一夜冷蔵すると、望まれる生成物の溶液からの沈殿が起こった。これを濾過により集めると、2.7 gの表題化合物が得られた(73 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.21-1.26 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 3.15 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.99-4.09 (m, 4H), 7.17 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)。
化合物３３Ｄ: ジエチル (4-アミノ-3-メチルベンジル)ホスホネート
(3-メチル-4-ニトロフェニル)メタノールを用いて出発し、化合物１Ｈ〜１Ｆに関して用いられた手順に従って調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 3.17 (d, J = 21.0 Hz, 2 H), 3.56 (br.s, 2 H), 3.94-4.05 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H)。
Figure 0006000273
実施例３４: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,3-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび
(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,3-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117, 21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３４Ａ, 533 mg, 785 μmol)を用いて調製し、89.6 mgのラセミ体の表題化合物が得られた(17%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33-8.38 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37-4.43 (m, 2H), 3.81-3.96 (m, 5H), 3.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 21.0 Hz,, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 661.67 [M+H]+。UPLC: tR = 1.25分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３４Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３４Ｂ, 582 mg, 824 μmol)を用いて調製し、533 mgの表題化合物が得られた(95%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95-9.04 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80-3.92 (m, 5H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 679.67 [M+H]+。UPLC: tR = 1.15分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３４Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物３４Ｃ, 343 mg, 1.19 mmol)で置き換えて調製し、582 mgの表題化合物が得られた(69%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 3.99-4.10 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.25 (d, J = 21.9 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 3H), 2.53 (s, 3H), 2.01-2.14 (m, 2H), 1.25 (d, J = 13.9 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z = 707.17 [M+H]+。UPLC: tR = 3.91分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物３４Ｃ: 3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
EtOH (18.0 mL)中3-アミノ-6-{1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物３４Ｄ, 639 mg, 1.68 mmol)および炭素上パラジウム(10:90, 炭酸カルシウム:カーボンブラック上10重量％パラジウム, 100.0 mg, 0.048 mmol)の混合物を排気し、アルゴンでフラッシュした(3回)。４回目の排気の後、その混合物をH2でフラッシュし、室温で一夜撹拌しておいた。その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[溶離勾配: DCM中0 → 10% MeOH]を用いて精製すると、342 mgの表題化合物が得られた(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z =290.58 [M+H]+。UPLC: tR = 0.65分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３４Ｄおよび３４Ｅ: 3-アミノ-6-{1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドおよび3-アミノ-6-{1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３Ｃに類似した方法で、化合物３Ｄを3-アミノ-6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｄ, 1 g, 4.35 mmol)で置き換えて、３Ｅを1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールおよび1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル- 1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの混合物(化合物３４Ｆおよび化合物３４Ｇ, 1 g, 4.35 mmol)で置き換えて調製した。個々の位置異性体を単離するための追加の精製はSFCを用いて達成され、647 mgの3-アミノ-6-{1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物３４Ｄ, 39%)(1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, J = 6.1, 6.06 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 380.18 [M+H]+。UPLC: tR = 1.37分(UPLC-TOF: 極性_3分))および439 mgの3-アミノ-6-{1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物３４Ｅ, 27%)(1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.12 (quin, J = 6.4 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 380.18 [M+H]+。UPLC: tR = 1.38分(UPLC-TOF: 極性_3分))が得られた。
化合物３４Ｆおよび化合物３４Ｇ: 1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールおよび1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
化合物５Ｅに類似した方法で、化合物５Ｆを1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾールおよび1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾールの混合物(化合物３４Ｈおよび化合物３４Ｉ, 3.60 g, 10.1 mmol)で置き換えて調製し、5.8gの表題化合物が位置異性体の混合物として得られた(80%)。MS (ESI): m/z = 357.21 [M+H]+。UPLC: tR = 1.67-1.69分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３４Ｈおよび化合物３４Ｉ: 1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾールおよび1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール
3-メチル-4-ヨードピラゾール(2.59 g, 12.5 mmol)および1-ブロモ-3-ベンジルオキシプロパン(3.00 g, 13.1 mmol)のDMF (11.4 mL)中における混合物に、炭酸カリウム(2.07 g, 15.0 mmol)を入れた。その反応混合物を室温で16時間（一夜）撹拌しておいた。その反応混合物を水で停止し、次いでEtOAcで抽出した。その有機層を水、ブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮すると油が得られた。その粗製の物質をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[ヘプタン/EtOAc (100:0 → 0:100)]を用いて精製すると、表題生成物が位置異性体の混合物として得られた(3.60 g, 合わせた収率：41%)。その反応物を、それ以上一切精製せずに次の工程に進めた。MS (ESI): m/z =357.02 [M+H]+。UPLC: tR = 1.62分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
Figure 0006000273
実施例３５: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,31-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,31-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３５Ａ, 278 mg, 410 μmol)を用いて調製し、3 mgのラセミ体の実施例３５が得られた(1%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.16 (td, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 3.98 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.07 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 661.67 [M+H]+。UPLC: tR = 1.17分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３５Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３５Ｂ, 270 mg, 382 μmol)を用いて調製し、278 mgの表題化合物が得られた(100%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95-9.04 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83-6.90 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81-3.92 (m, 5H), 3.55-3.60 (m, 2H), 2.97 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 679.67 [M+H]+。UPLC: tR = 1.15分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物３５Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物３５Ｃ, 177 mg, 644 μmol)で置き換えて調製し、270 mgの表題化合物が得られた(59%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.59-8.68 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76-7.86 (m, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (quin, J = 7.3 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.25 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.92-2.98 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z = 677.21 [M+H]+。UPLC: tR = 3.8分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物３５Ｃ: 3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３４Ｃに類似した方法で、化合物３４Ｄを3-アミノ-6-{1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物３４Ｅ, 429 mg, 1.13 mmol)で置き換えて調製し、177 mgの表題化合物が得られた(54%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.97 (quin, J = 6.6 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 290.57 [M+H]+。UPLC: tR = 0.67分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例３６: (10-S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10-R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３６Ａ)を用いて調製し、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.88 (m, 2H), 6.72 (td, J = 2.5, 8.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 - 3.78 (m, 2H), 3.17 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.21 (quin, J = 6 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z 646.19 [M+H]+。UPLC: tR = 1.33分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３６Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３６Ｂ)を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (quin, J = 7 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.98 (m, 5H), 2.10 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ESI): m/z 664.21 [M+H]+。UPLC: tR = 1.06分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３６Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
3-{[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物３６Ｃ, 158 mg, 0.35 mmol)およびジエチル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｆ, 104 mg, 0.38 mmol)の1,4-ジオキサン(4.0 mL)中における溶液を、Pd(II)(OAc)2 (3.90 mg, 0.017 mmol)、キサントホス (20.1 mg, 0.035 mmol)およびCs2CO3(226 mg, 0.70 mmol)で処理した。その混合物をN2で2分間パージし、密封し、マイクロ波反応器中で120℃で40分間照射した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで２回抽出した。その有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色の残留物になり、それを回収し（ｔａｋｅｎ）、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）システム(0%〜5%〜10% MeOH/DCM)を用いて精製すると、27 mgの褐色の泡状物質が得られた(11%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93-4.05 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.13 (quin, J = 6.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
化合物３６Ｃ: 3-{[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-4-ヨードピリジン(200.0 mg, 0.65 mmol)、3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｃ, 179 mg, 0.65 mmol)、Pd(II)(OAc)2 (7.3 mg, 0.033 mmol)、キサントホス(37.6 mg, 0.065 mmol)、およびCs2CO3 (424 mg, 1.30 mmol)の無水1,4-ジオキサン(1.5 mL)中における混合物を密封可能なマイクロ波チューブ中で調製し、N2を2分間注入してかき混ぜた（ｓｐａｒｇｅｄ）。そのチューブを密封し、マイクロ波反応器中で80℃で30分間照射した。追加の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-4-ヨードピリジン、触媒、リガンドおよび塩基を添加し、続いてさらに30分間の80℃での照射を行った。その試薬の添加および再照射を合計４回実施した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した(2回)。その有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、緑色の残留物になった。これをTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）システム(0〜5% MeOH/DCM)を用いて精製すると、望まれる生成物が158 mgの黄色の泡状物質として単離された(53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18-8.32 (m, J = 4.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.15 (quin, J = 6.1 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 455.10 [M+H]+; UPLC: tR= 1.33分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
Figure 0006000273
実施例３７: (10S)-14-メトキシ-N-メチル-10-プロピル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-14-メトキシ-N-メチル-10-プロピル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
化合物３７Ａからの反応混合物にDCC (60.0 mg, 0.29 mmol)を入れ、還流状態で5〜6時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると褐色固体になった。その粗製の物質を、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上で、DCM/MeOH (100:0 → 90:10)を用いて精製すると、表題化合物が5.1mgの白色固体として得られた(55%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.89 (br. s., 1H), 8.27-8.40 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.29-6.38 (m, 1H), 4.34-4.55 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.59 (m, 1H), 2.98-3.21 (m, 5H), 2.19-2.38 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 4H), 1.04 (t, J = 5.8 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z645.07 [M+H]+。HPLC: tR = 3.11分(極性_4分)。
化合物３７Ａ: (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィン酸
エチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物３７Ｂ, 10 mg, 0.015 mmol)のピリジン(1 mL)中における溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.012 mL, 0.087 mmol)を入れた。その反応物を、室温で20分間撹拌した。その物質は単離されなかった。MS (ESI): m/z663.23 [M+H]+。UPLC: tR = 0.85分(極性_2分)。
化合物３７Ｂ: エチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｅをエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物３７Ｃ, 0.680 g, 1.50 mmol)で、化合物１Ｃを化合物６Ｆ(0.420 g, 1.52 mmol)で置き換えて調製し、表題化合物が650 mgの淡黄色固体として単離された(63%)。MS (ESI): m/z 691.25 [M+H]+.UPLC: tR = 0.98分(極性_2分)。
化合物３７Ｃ: エチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート
化合物１Ｅに類似した方法で、化合物１Ｆをエチル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物３７Ｄ, 0.971 g, 3.58 mmol)で置き換えて調製した。その粗製の物質を、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上で、DCM/MeOH (100:0 → 95:5)を溶離液として用いて精製すると、表題化合物が1.08gの白色の泡状物質として得られた(67%)。MS (ESI): m/z 452.10 [M+H]+。UPLC: tR = 1.10分(極性_2分)。
化合物３７Ｄ: エチル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート
エチル (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)プロパ-2-エン-1-イルホスフィネート(化合物３７Ｅ, 1.075 g, 3.59 mmol)のEtOH (20.0 mL)中における溶液に、活性炭上10重量％パラジウム(0.365 mg, 0.34 mmol)を入れた。その反応混合物を排気し、水素ガスでパージした(3回)。その反応混合物を水素下で室温において16時間撹拌しておいた。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮すると、薄紫色の油になった(0.97 g, 99%)。この物質を次に続く反応においてそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 6.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.04 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 1.60 (dt, J = 2.5, 4.9 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (dt, J = 1.3, 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 272.13 [M+H]+。UPLC: tR = 0.98分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３７Ｅ: エチル (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)プロパ-2-エン-1-イルホスフィネート
(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)プロパ-2-エン-1-イルホスフィン酸(化合物３７Ｆ, 1.28 g, 4.72 mmol)およびヨードエタン(1.47 g, 9.44 mmol)のDMF (5.0 mL)中における混合物に、炭酸カリウム(1.30 g, 9.44 mmol)を入れた。その反応混合物を室温で16時間撹拌しておいた。その反応混合物を水(15 mL)で停止し、EtOAc (25 mL)で抽出した。その有機層を水(10 mL)で洗浄し、ブライン(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られた。その粗製の物質を、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上で、DCM/MeOH (100:0 → 95:5)を溶離液として用いて精製すると、表題化合物が1.08gの黄色の油として得られた(77%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 5.76-5.90 (m, 1H), 5.18-5.32 (m, 2H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.19 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 7.3, 17.7 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z300.10 [M+H]+。UPLC: tR = 1.22分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３７Ｆ: (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)プロパ-2-エン-1-イルホスフィン酸
ホスフィン酸アンモニウム(1.00 g, 12.0 mmol)およびヘキサメチルジシラザン(1.94 g, 12.0 mmol)の混合物を、N2下で110℃においておおよそ1.5時間加熱した。その反応混合物を0℃に冷却し、無水DCM (10 mL)、続いて臭化アリル(1.46 g, 12.0 mmol)を入れ、室温で16時間撹拌しておいた。次いでその反応混合物を0℃に冷却し、さらにヘキサメチルジシラザン(1.94 g, 12.0 mmol)を入れた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで4-(ブロモメチル)-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(3.00 g, 12.2 mmol)で処理した。その反応混合物を室温で16時間撹拌しておき、その後それを濾過した。その濾液を1N HCl (10 mL)で停止し、DCM (20 mL)で抽出した。その有機層をブライン(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油になった。その物質をDCM中で溶解させ、水性NaHCO3で抽出した。その水層を0℃に冷却し、次いで6 M HClで酸性化した。その水層を固体のNaClで飽和させ、次いでDCMで抽出した。その有機層を減圧下で濃縮すると、黄色の油になった(1.29 g, 39%)。この物質を次に続く反応においてそれ以上一切精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 9.81 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (td, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 5.79-5.67 (m, 1H), 5.29-5.18 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.10 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 270.37 [M-H]+。UPLC: tR = 0.76分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例３８: メチル (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-24-(メチルカルバモイル)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4-カルボキシレート 10-オキシドおよびメチル (10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-24-(メチルカルバモイル)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4-カルボキシレート 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.43 g, 2.74 mmol)をメチル 4-[5-({2-[(4-{[エトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル]メチル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル}アミノ)-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(化合物３８, 330 mg, 0.46 mmol)、およびDIPEA (0.4 mL, 2 mmol)の1,2-ジクロロエタン(300 mL)中における撹拌懸濁液に室温で24時間かけて添加することにより調製した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し(2回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[DCM中0 → 10% EtOH]を用いて精製すると、186 mgの表題化合物が得られた(58%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.71 (td, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 4.64-4.73 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78-3.97 (m, 8H), 3.63-3.76 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.20 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 704.19 [M+H]+。UPLC: tR = 1.59分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物３８Ａ: メチル 4-[5-({2-[(4-{[エトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル]メチル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル}アミノ)-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート
メチル 1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-[5-({2-[(4-{[エトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル]メチル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル}アミノ)-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシレート(化合物３８Ｂ, 582 mg, 0.717 mmol)および炭酸カルシウム:カーボンブラック上10重量％パラジウム(63.4 mg, 0.031 mmol)のEtOH (11.4 mL)中における混合物を排気してH2(g)でパージし(3回)、室温で一夜（16時間）撹拌しておいた。その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮すると330mgの固体になり、それをそれ以上精製せずに用いた(64%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88-9.02 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 5H), 3.85 (br. s., 3H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.03 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 2.95-2.99 (m, 3H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 722.60 [M+H]+。UPLC: tR = 1.22分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物３８Ｂ: メチル 1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-[5-({2-[(4-{[エトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル]メチル}-2-メトキシフェニル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル}アミノ)-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシレート
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (ジクロロメタンとの錯体、1:1) (77.9 mg, 0.095 mmol)、炭酸カリウム(366 mg, 2.65 mmol)、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３８Ｃ, 543 mg, 0.877 mmol)およびメチル 1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(化合物３８Ｅ, 385 mg, 0.964 mmol)の4:1 ジオキサン:H2O (3.8 mL)中における混合物をアルゴンで脱気し、CEMマイクロ波反応器中で100℃において30分間照射した。次いでその反応物を真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[水中5 → 100% MeOH]を用いて精製すると、586 mgの表題化合物が得られた(82%)。MS (ESI): m/z 812.60 [M+H]+。UPLC: tR = 1.57分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物３８Ｃ: エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
{4-[4-(6-ブロモ-2-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-ベンジル}-ホスホン酸 ジエチルエステル(化合物３８Ｄ, 610 mg, 0.94 mmol)のピリジン(9.57 mL)中における溶液をヨウ化ナトリウム(847 mg, 5.65 mmol)で処理し、120℃で一夜（16時間）加熱した。その反応溶液を真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[25 CVにわたる水中5% → 95% MeOH]を用いて精製すると、543 mgの表題化合物が得られた(93%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (br. s, 1H), 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.95 (m, 5H), 3.04 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.93 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 619.42/621.44 [M+H]+。UPLC: tR = 1.24分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物３８Ｄ: {4-[4-(6-ブロモ-2-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-ベンジル}-ホスホン酸 ジエチルエステル
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを3-アミノ-6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｄ, 279 mg, 1.21 mmol)で置き換えて調製した。その反応混合物を真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[DCM中0 → 5% MeOH]を用いて精製すると、661 mgの表題化合物が得られた(78%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 - 9.11 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 4.04 - 4.16 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.33 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 647.53/649.53 [M+H]+。UPLC: tR = 1.49分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物３８Ｅ: メチル 1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート
メチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(化合物３８Ｆ, 600 mg, 2.39 mmol)および1-ブロモ-3-ベンジルオキシプロパン(575 mg, 2.51 mmol)のDMF (2.19 mL)中における混合物に、炭酸セシウム(778 mg, 2.39 mmol)を入れた。その反応混合物を70 ℃で16時間撹拌しておいた。その反応混合物を水で希釈し、次いでEtOAcで抽出した(2回)。その有機層を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[DCM中0 → 4% エタノール]を用いて精製すると、442mgの表題化合物が得られた(46%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.37 (m, 5H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.31 (s, 12H)。MS (ESI): m/z 440.59 [M+H]+。UPLC: tR = 1.60分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物３８Ｆ: メチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート
1-Boc-2-(メトキシカルボニル)ピロール-4-ボロン酸、ピナコールエステル(900 mg, 2.56 mmol)を180℃で18分間加熱し、0.643 mgの表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた(99%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)。MS (ESI): m/z 252.13 [M+H]+。HPLC: tR = 1.32分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
Figure 0006000273
実施例３９: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-24-(メチルカルバモイル)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4-カルボン酸 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-24-(メチルカルバモイル)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4-カルボン酸 10-オキシド
ラセミ体の実施例３９を、水酸化リチウム一水和物(50.7 mg, 1.21 mmol)のH2O (0.32 mL)中における溶液をメチル 10-エトキシ-14-メトキシ-24-(メチルカルバモイル)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4-カルボキシレート 10-オキシド(実施例３８, 170 mg, 0.242 mmol)のTHF (0.32 mL)およびMeOH (0.32 mL)中における撹拌溶液に室温で30時間で添加することにより調製した。その反応物を真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム、C-18カラム[水中0 → 100% MeOH])を用いて精製すると、137 mgの表題化合物が得られた(82%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 3.82-4.00 (m, 5H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.17-2.28 (m, J = 5.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 690.61 [M+H]+。HPLC: tR = 1.29分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
Figure 0006000273
実施例４０: (10S)-10-エトキシ-4-[(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-4-[(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
ラセミ体の実施例４０を、3-メチル-3-アゼチジノール(3.05 mg, 35.0 mmol)を10-エトキシ-14-メトキシ-24-(メチルカルバモイル)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4-カルボン酸 10-オキシド(実施例３９, 15 mg, 21.8 mmol)、TBTU (8.38 mg, 26.1 mmol)およびDIPEA (30.3 ml 174 mmol)のDCM (836 ml)中における撹拌溶液に25℃において30分間で添加することにより調製した。その反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出し(3回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[溶離勾配: DCM中0 → 10% MeOH]を用いて精製すると、16 mgの表題化合物が得られた(97%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.77 (m, 3H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.67 (td, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 4.51-4.70 (m, 2H), 4.29-4.52 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 5H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.14-2.24 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 759.60 [M+H]+。UPLC: tR = 1.31分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例４１: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N4,N4,N24-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4,24-ジカルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N4,N4,N24-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4,24-ジカルボキサミド 10-オキシド
実施例４０に類似した方法で、ジメチルアミン(1.58 mg, 35.0 mmol)を用いて調製し、15.4 mgの望まれる表題化合物が得られた(99%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (td, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84-4.00 (m, 5H), 3.74 (dd, J = 5.9, 9.0 Hz, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.14-3.28 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 717.57 [M+H]+。UPLC: tR = 1.38分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例４２: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,N'-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4,24-ジカルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,N'-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-5,16,18,22,25,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-4,24-ジカルボキサミド 10-オキシド
実施例４０に類似した方法で、メチルアミン(1.09 mg, 35.0 mmol)を用いて調製し、10.9 mgの望まれる表題化合物が得られた(71%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62-7.74 (m, 3H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84-3.99 (m, 5H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 703.57 [M+H]+。UPLC: tR = 1.35分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例４３: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,3,31-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,3,31-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３８に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４３Ａ, 127 mg, 0.183 mmol)を用いて調製し、1.7 mgの望まれる表題化合物が得られた(1.4%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.21 (td, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.15-4.39 (m, 2H), 3.96-4.12 (m, 2H), 3.73-3.95 (m, 5H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 675.52 [M+H]+。UPLC: tR = 1.23分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４３Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
実施例３８Ｂに類似した方法で、3-[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物４３Ｂ, 74.64 mg, 0.2664 mmol)を用いて調製し、131 mgの望まれる表題化合物が得られた(78%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.07 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78-3.92 (m, 5H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93-3.03 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 693.23 [M+H]+。HPLC: tR = 1.18分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物４３Ｂ: 3-[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール
1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物４３Ｃ, 560 mg, 1.5 mmol)を、化合物３８Ａからの手順を用いて水素添加し、421 mgの望まれる表題化合物が得られた(99%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.30 (s, 12H)。MS (ESI): m/z = 280.37 [M+H]+。UPLC: tR = 1.29分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４３Ｃ: 1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]-3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
化合物３８Ｅに類似した方法で、化合物３８Ｆを3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエステル(0.75 g, 3.4 mmol)で置き換えて調製し、560 mgの望まれる表題化合物が得られた(45%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.36 (m, 5H), 4.45-4.48 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.30 (s, 12H)。MS (ESI): m/z = 370.60 [M+H]+。UPLC: tR = 1.79分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例４４: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシド
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (ジクロロメタンとの錯体、1:1) (9.56 mg, 0.012 mmol)および炭酸カリウム(45 mg, 0.33 mmol)を、ラセミ体のエチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４４Ａ, 96.4 mg, 0.108 mmol)の8 mLの4:1 ジオキサン:H2O (1.94 mL)中における撹拌懸濁液に添加した。その混合物を排気し、アルゴンを入れ(3回)、CEMマイクロ波反応器中で100℃で30分間照射した。その反応物を真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[0 → 100% アセトン/ヘプタン類]を用いて精製すると、31.6 mgのラセミ体の実施例４４が得られた(43%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.31-8.36 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 6.65 (td, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 4.68-4.82 (m, 4H), 4.49 (dd, J = 6.8, 9.1 Hz, 2H), 3.72-3.94 (m, 7H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 689.51 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４４Ａ: エチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(840 mg, 1.62 mmol)の、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３８Ｃ, 500 mg, 0.807 mmol)、(3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メタノール(化合物４４Ｂ, 249 mg, 0.848 mmol)およびDIPEA (0.8 mL, 4 mmol)の1,2-ジクロロエタン(57.3 mL)中における撹拌懸濁液への添加の結果得られた混合物を、室温で24時間撹拌しておいた。次いでその反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し(2回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[0 → 60% アセトン/ヘプタン類]を用いて精製すると、96.4 mgのラセミ体の化合物４４Ａが得られた(13%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (br. s., 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55-4.66 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 4H), 3.96-4.19 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 15H)。MS (ESI): m/z = 897.21/899.24 [M+H]+。HPLC: tR = 1.19分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４４Ｂ: (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メタノール
1-({3-[(ベンジルオキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物４４Ｃ, 1.37 mg, 3.56 mmol)を、化合物３８Ａからの手順を用いて水素添加し、998 mgの表題化合物が得られた(95%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)。
化合物４４Ｃ: 1-({3-[(ベンジルオキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.825 g, 4.25 mmol)および{3-[(ベンジルオキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メチル メチル サルフェート(化合物４４Ｄ, 1.35 g, 4.46 mmol)のDMF (3.90 mL)中における混合物に炭酸カリウム(588 mg, 4.25 mmol)を入れ、室温で16時間撹拌しておいた。その反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し(2回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[0 → 40% アセトン/ヘプタン類]を用いて精製すると、1.37gの表題化合物が得られた(84%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 4.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.48-4.52 (m, 4H), 4.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.20 (s, 12H)。MS (ESI): m/z = 385.20 [M+H]+。HPLC: tR = 1.08分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４４Ｄ: {3-[(ベンジルオキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メチル メタンスルホネート
(3-(ベンジルオキシメチル)オキセタン-3-イル)メタノール(実施例４４Ｅ, 1.00 g, 4.80 mmol)のDCM (5.14 mL)中における氷冷した溶液をトリエチルアミン(1.31 mL, 9.43 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.438 mL, 5.66 mmol)で処理し、16時間かけて室温まで徐々に温まらせた。その混合物をDCMで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液(1回)、ブライン(2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になり、7.2 gの表題化合物が得られた(100%)。その粗生成物を次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.38 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.46-4.54 (m, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.09 (s, 3H)。
化合物４４Ｅ: {3-[(ベンジルオキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メタノール
この化合物は、Tetrahedron Letters, 2009, 50, 1466-1468におけるMakiらの手順を用いたオキセタン-3,3-ジイルジメタノール(米国特許出願公開第2010/0305113 A1号)の選択的モノベンジル化により調製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.37 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.49 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.21 (t, J = 3.6 Hz, 1H)。
Figure 0006000273
実施例４５: (10S)-10-エトキシ-N-エチル-14-メトキシ-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N-エチル-14-メトキシ-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例４４に類似した方法で、ラセミ体のエチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(エチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４５Ａ, 37.7 mg, 0.0414 mmol)を用いて調製し、2.8 mgの表題化合物が得られた(10%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (td, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03-4.16 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 5H), 3.74-3.85 (m, 3H), 3.62 (br. s., 3H), 3.33-3.42 (m, 3H), 1.17-1.24 (m, 3H), 0.99-1.07 (m, 3H)。MS (ESI): m/z = 703.39 [M+H]+。UPLC: tR = 1.29分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４５Ａ: エチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(エチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ラセミ体の化合物４５Ａを、化合物４４Ａに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(エチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４５Ｂ, 78.1 mg, 0.123 mmol)を用いて調製し、37.7 mgの表題化合物が得られた(34%)。MS (ESI): m/z = 909.40/991.51 [M+H]+。UPLC: tR = 1.60分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４５Ｂ: エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(エチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３８Ｃに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(エチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４５Ｃ)を用いて調製し、78.1 mgの表題化合物が得られた(40%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92-9.10 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.59-7.71 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 3.84-3.93 (m, 5H), 3.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 1.22 (dt, J = 4.9, 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z = 633.16/635.17 [M+H]+。UPLC: tR = 1.45分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４５Ｃ: ジエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(エチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを化合物４５Ｄ(300.0 mg, 1.229 mmol)で置き換えて調製し、647mgの表題化合物が得られた(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.32 (br. s., 1H), 9.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 - 8.16 (m, 2 H), 7.73 (br. s., 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.01 - 4.13 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.46 - 3.57 (m, 2H), 3.12 - 3.23 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 9H)。MS (ESI): m/z = 661.10/663.11 [M+H]+ ; UPLC: tR = 1.17分(UPLC-TOF, 極性_2分)。
化合物４５Ｄ: 3-アミノ-6-ブロモ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド
鋼鉄ボンベ（ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ）中のエチル 3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(5 g, 20.3 mmol)のエタノール(40mL)中における撹拌懸濁液を、エチルアミンのTHF中における2M溶液(220 mL, 440 mmol)で処理し、120℃に2日間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ジクロロメタン中0.5% メタノール)により精製すると、3.5 g (70 %)の必要とされる物質が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (brs, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.99 (brs, 2H), 3.4 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
Figure 0006000273
実施例４６: (10S)-10-エトキシ-N,14-ジメトキシ-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-N,14-ジメトキシ-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例４４に類似した方法で、ラセミ体のエチル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メトキシカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４６Ａ, 45.0 mg, 0.0518 mmol)を用いて調製し、3.6 mgのラセミ体の実施例４６が得られた(10%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45-8.53 (m, 1H), 8.30-8.39 (m, 2H), 8.06-8.17 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.51-7.62 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 6.52-6.65 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82-3.91 (m, 5H), 3.79 (br. s., 5H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 1.01-1.13 (m, 3H)。MS (ESI): m/z = 663.33 [M+H]+。UPLC: tR = 1.14分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４６Ａ: エチル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メトキシカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ラセミ体の化合物４６Ａを、化合物４４Ａに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メトキシカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物ＫＳ１１Ｂ, 50.0 mg, 0.0787 mmol)および3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物３Ｅ, 20.8 mg, 0.0826 mmol)を用いて調製し、45 mgの望まれる物質が得られた(28%)。MS (ESI): m/z = 869.25/871.23 [M+H]+。UPLC: tR = 1.48分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４６Ｂ: エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メトキシカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３８Ｃに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メトキシカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネートを用いて調製し、107.1 mgの表題化合物が得られた(28%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90-9.16 (m, 1H), 8.32-8.40 (m, 1H), 7.54-7.75 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.09-3.21 (m, 2H), 1.27 (s, 3H)。MS (ESI): m/z = 635.16/637.12 [M+H]+。UPLC: tR = 1.21分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４６Ｃ: ジエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メトキシカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
この物質を、化合物１Ｂに類似した方法で、3-アミノ-6-ブロモ-N-メトキシピリジン-2-カルボキサミド(化合物４６Ｄ, 302.0 mg, 1.227 mmol)およびジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｅ, 612.6 mg, 1.350 mmol)を用いて調製し、189mgの表題化合物が単離された(23%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.18 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 9.21 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 4.05 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
化合物４６Ｄ: 3-アミノ-6-ブロモ-N-メトキシピリジン-2-カルボキサミド
3-アミノ-N-メトキシピリジン-2-カルボキサミド(化合物４６Ｅ, 0.275 g, 1.64 mmol)のH2O (4.5 mL)中における懸濁液を、１滴の硫酸および0.6 mLのAcOHで処理した。約10分間強く撹拌した後、臭素(84.7 uL, 1.64 mmol)の0.4mLのAcOH中における溶液を注意深く添加した。さらに15〜20分間撹拌した後、その反応混合物/懸濁液の質感（ｔｅｘｔｕｒｅ）が変化し、より粗いオレンジ色の沈殿になった。この物質を濾過により集め、乾燥させると、240mgの表題化合物がオレンジ色の固体として得られた(59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 3.66 (s, 3H); MS(ESI): m/z = 245.98, 247.98 [M+H]+; UPLC: tR = 0.67分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４６Ｅ: 3-アミノ-N-メトキシピリジン-2-カルボキサミド
メトキシルアミン塩酸塩(1.02 g, 12.2 mmol)のH2O (5.0 mL)中における溶液を、炭酸カリウム(0.421 g, 3.05 mmol)で、続いて1H-ピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(J. Med. Chem, 1996 , 39, 4962 - 4703, 1.0 g, 6.1 mmol)で処理した。この混合物を50℃で約1時間撹拌しておき、懸濁液が形成された。その沈殿を濾過により集め、その濾液を冷凍器中で一夜保管すると、さらに35mgが集まった。その固体を合わせると、257mgの表題化合物が得られた(22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.4, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (br. s., 2H), 3.65 (s, 3H)。
Figure 0006000273
実施例４７: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,7,7-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,7,7-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例４４に類似した方法で、ラセミ体の2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピルエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４７Ａ, 2.59 g, 1.76 mmol)を用いて調製し、462 mgのラセミ体の実施例４７が得られた(39%)。MS (ESI): m/z = 675.76 [M+H]+。UPLC: tR = 1.33分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４７Ａ: 2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピルエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ラセミ体の化合物４７Ａを、化合物４４Ａに類似した方法で、エチル 水素 2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物４７Ｂ, 955 mg, 3.41 mmol)および化合物３８Ｃを用いて調製し、表題化合物が得られた。MS (ESI): m/z = 883.93/885.93 [M+H]+。HPLC: tR = 2.71分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物４７Ｂ: 2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール
1-[2,2-ジメチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物４７Ｃ，539 mg, 1.48 mmol)をEtOH (2.64 mL)中で溶解させ、p-TsOH・H2O (56.3 mg, 0.296 mmol)をその反応混合物に添加した。その反応物を室温で16時間撹拌しておいた。固体のNaHCO3 (1.24 g, 14.8 mmol)をその反応混合物に添加し、室温でさらに30分間撹拌しておいた。その反応混合物を水で停止し、次いでEtOAcで抽出した。その有機層を飽和NaHCO3(1回)、ブライン(2回)で洗浄し、抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[0〜30% アセトン/ヘプタン類]を用いて精製すると、237 mgの表題化合物が得られた(57%)。MS (ESI): m/z = 281.38 [M+H]+。UPLC: tR = 1.12分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４７Ｃ: 1-[2,2-ジメチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
1-[2,2-ジメチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-4-ヨード-1H-ピラゾール(化合物４７Ｄ, 539 mg, 1.48 mmol)のTHF (20 mL)中における溶液に、THF中1.3 Mのi-PrMgCl・LiCl (2.28 mL, 2.96 mmol)を0℃で添加した。その反応物を20分間かけて室温まで徐々に温まらせた。2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.73 mL, 4.44 mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を水で停止し、次いでEtOAcで抽出した。その有機層を水、ブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[0〜40% アセトン/ヘプタン類]を用いて精製すると、500 mgの望まれる生成物が得られた(100%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.80-1.97 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.49-1.67 (m, 5H), 1.31 (s, 10H), 0.87-0.98 (m, 6H), 0.84-1.01 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 365.51 [M+H]+。UPLC: tR = 1.54分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４７Ｄ: 1-[2,2-ジメチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-4-ヨード-1H-ピラゾール
p-トルエンスルホン酸(44 mg, 0.26 mmol)を3-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール(化合物４７Ｅ, 500 mg, 1.79 mmol)のDCM (2.58 mL)中における撹拌溶液に添加した。その混合物をアルゴン下で撹拌し、氷浴中で冷却し、次いでジヒドロピラン(0.261 mL, 2.86 mmol)を添加し、撹拌し、16時間かけて徐々に室温まで温めた。その反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し(2回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[0 → 10% EtOAc/ヘプタン類]を用いて精製すると、597 mgの表題化合物が得られた(92%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.57 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 4H), 0.93 (d, J = 4.8 Hz, 6H)。
化合物４７Ｅ: 3-(4-ヨードピラゾール-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール
3-(4-ヨードピラゾール-1-イル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 メチルエステル(化合物４７Ｆ, 6.0 g, 19.48 mmol)のTHF (80 mL)中における冷えた(-20 ℃)溶液をDIBAL (42.85 mL, 42.85 mmol, トルエン中1M溶液)で処理し、2時間の期間をかけて室温まで温まらせた。その反応混合物を水性水酸化アンモニウム(20 mL)で処理し、固体をセライトを通して濾過した。その濾液を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、ブラインで洗浄した(2x50 mL)。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、4.9 g (90 %)が油として得られ、それを放置すると結晶化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 0.9 (s, 6H)。
化合物４７Ｆ: 3-(4-ヨードピラゾール-1-イル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 メチルエステル
4-ヨード-1H-ピラゾール(194 mg, 1 mmol)、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸 メチルエステル(200 mg, 1.5 mmol)およびトリフェニルホスフィン(393 mg, 1.5 mmol)のTHF (5 mL)中における溶液を、室温においてDIAD (0.3 mL, 1.5 mmol)で処理した。2時間後、その反応混合物を濃縮し、その粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 10%酢酸エチル/ヘキサン類)により精製すると、249 mg (81%)の望まれる生成物が油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.18 (s, 6H)。
Figure 0006000273
実施例４８: (10S)-10-エトキシ-3,14-ジメトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-3,14-ジメトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４８Ａ, 132 mg, 0.189 mmol)を用いて調製し、22.2 mgのラセミ体の実施例４８が得られた(17%)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.36 (td, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.90-4.02 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 5H), 3.11-3.23 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 677.47 [M+H]+。UPLC: tR = 1.24分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４８Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４８Ｂ, 286 mg, 0.395 mmol)を用いて調製し、132 mgの表題化合物が得られた(48%)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.86 (br. s., 1H), 8.29 (br. s., 2H), 7.63-7.77 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 5H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.07 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 695.56 [M+H]+。UPLC: tR = 1.15分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４８Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｅ, 251 mg, 0.553 mmol)および3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物４８Ｃ, 177 mg, 0.580 mmol)を用いて調製し、139 mgの表題化合物が得られた(35%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (br. s., 1H), 8.33 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 6.90 (td, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.00-4.10 (m, 7H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.08 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.20-1.27 (m, 6H)。MS (ESI): m/z = 723.42 [M+H]+。UPLC: tR = 1.31分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４８Ｃ: 3-アミノ-6-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３Ｃに類似した方法で、3-アミノ-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物４８Ｄ, 500 mg, 2 mmol)および3-(4-ヨード-3-メトキシ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-1-オール(化合物４８Ｅ, 600 mg, 2.18 mmol)を用いて調製し、177 mgの表題化合物が得られた(30%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 306.24 [M+H]+。UPLC: tR = 0.75分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４８Ｄ: 3-アミノ-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
3-アミノ-6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｄ, 1.15 g, 5.00 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27 g, 5.00 mmol)、AcOK (1.47 g, 15.0 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.105 g, 0.375 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.229 g, 0.250 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)中における溶液を排気してアルゴンで再び満たし(3回)、次いで90℃で3時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc (50 mL)および水(10 mL)で希釈した。その不溶性物質をセライトのパッドを通して濾別した。その有機相をブラインで洗浄し(20 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗生成物をEtOAcを用いて結晶化すると、望まれるボロネートが黄色固体として得られた(0.72 g, 収率52%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 ( br s, 2H), 2.99 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H)。その対応するボロン酸に関して、MS (ESI): m/z195.86 [M+H]+。HPLC: tR = 0.63分(ZQ3: 極性_5分)。
化合物４８Ｅ: 3-(4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール
4-ヨード-3(5)-メトキシピラゾール(化合物４８Ｆ, 2 g, 8.92 mmol)のDMF (5.0 mL)中における溶液を0℃に冷却し、NaH (386 mg)を添加した。45分後、3-ブロモプロパノール(1.24 g, 8.92 mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で1.5時間、次いで室温で1時間撹拌した。次いでそれを水(30 mL)中に注ぎ、EtOAc (3 x 20mL)で抽出した。その有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン類、1:4)により精製すると、1.4 g (56 %)の望まれる生成物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.64 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6 Hz, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H)。
化合物４８Ｆ: 4-ヨード-3(5)-メトキシピラゾール
3-メトキシ-1H-ピラゾール(化合物４８Ｇ, 1.6 g, 16.32 mmol)のDMF (25 mL)中における溶液を-30℃に冷却し、NIS (3.67 g, 16.31 mmol)を入れた。その反応混合物を-30℃で1.5時間撹拌し、次いでH2O (30 mL)およびEtOAc (40 mL)を-30℃で添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc (3 x 20 mL)で再抽出し、有機性画分を合わせてH2O、1M水性Na2S2O3、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、2.1 g (58 %)の表題化合物が淡黄色固体として得られた。この物質をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)。
化合物４８Ｇ: 3(5)-メトキシピラゾール
1-アセチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン(Molbank, 2006 pp M464/1-M464/3, 3.0 g, 23.8 mmol)、炭酸カリウム(3.28 g, 23.8 mmol)の2-ブタノン(72 mL)中における溶液に硫酸ジメチル(2.48 mL, 26.2 mmol)を入れ、90分間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、暗黄色の油が得られた。その粗製の油を、10 M水性NaOH (1.1 mL)ならびに80 mLのTHF/MeOHの1:1 混合物中で溶解させ、室温で30分間撹拌し、1N HClで中和した。その反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcおよびブライン(150 mL)の間で分配した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、1.7 g (73 %)の表題化合物がオレンジ色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。
Figure 0006000273
実施例４９: (10S)-3-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-3-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[3-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４９Ａ, 445.1 mg, 0.6368 mmol)を用いて調製し、118 mgのラセミ体の実施例４９が得られた(27%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.36-4.44 (m, 2H), 3.70-3.95 (m, 7H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 681.43/683.36 [M+H]+。UPLC: tR = 1.32分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４９Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[3-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[3-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物４９Ｂ, 480 mg, 0.661 mmol)を用いて調製し、445 mgの望まれる生成物が得られた(96%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93-9.09 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82-3.92 (m, 5H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.97-3.02 (m, 4H), 2.11 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 699.54/701.48 [M+H]+。UPLC: tR = 1.21分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４９Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[3-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、3-アミノ-6-[3-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物４９Ｃ, 365 mg, 1.18 mmol)を用いて調製し、480 mgの表題化合物が得られた(59%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00-4.11 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.11 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.22-1.29 (m, 6H)。MS (ESI): m/z = 727.38/729.32 [M+H]+。UPLC: tR = 1.35分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４９Ｃ: 3-アミノ-6-[3-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３Ｃに類似した方法で、3-アミノ-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物４８Ｄ, 631.2 mg, 2.28 mmol)および3-(4-ブロモ-3-クロロ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-1-オール(化合物４９Ｅ, 600 mg, 2.51 mmol)を用いて調製し、365 mgの表題化合物が得られた(52%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 310.20/312.23 [M+H]+。UPLC: tR= 分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物４９Ｄおよび４９Ｅ: 3-(4-ブロモ-3-クロロ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-1-オールおよび3-(4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール
水素化ナトリウム(油中60%分散物, 0.57 g, 14.3 mmol)を3-クロロ-4-ブロモピラゾール(Chem. Ber, 1970, 103, 1942 - 1948, 2 g, 11 mmol)のDMF (5mL)中における溶液に一部ずつ添加した。30分後、その混合物を0℃に冷却し、3-ブロモプロパノール(1.3 mL,14.3 mmol)で滴加により処理した。さらに室温で2時間撹拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン類中50%酢酸エチル)により精製すると、化合物４９Ｄがその非極性同位体(0.5 g, 18%)として、化合物４９Ｅがその極性同位体(1.6 g, 60%)として単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (s, 1H), 4.18 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J=6.8 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 239.01/241.08 [M+H]+。UPLC: tR = 0.92分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例５０: (10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,6,6-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,6,6-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５０Ａ, 88.6 mg, 0.128 mmol)を用いて調製し、17.5 mgのラセミ体の実施例５０が得られた(20%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.50-6.56 (m, 1H), 3.83 (s, 7H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.27-2.46 (m, 2H), 1.77 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 675.53 [M+H]+。UPLC: tR = 1.32分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５０Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５０Ｂ, 117 mg, 0.163 mmol)を用いて調製し、88.6 mgの表題化合物が得られた(79%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.72-3.98 (m, 7H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 693.61 [M+H]+。UPLC: tR = 1.18分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５０Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｅ, 304 mg, 0.671 mmol)および2-アミノ-5-[1-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド(化合物５０Ｃ, 213.1 mg, 0.705 mmol)を用いて調製し、117 mgの表題化合物が得られた(24%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.3, 10.6 Hz, 1H), 4.01-4.12 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.14-2.24 (m, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.21-1.30 (m, 6H)。MS (ESI): m/z = 721.49 [M+H]+。UPLC: tR = 1.33分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５０Ｃ: 3-アミノ-6-[1-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３Ｃに類似した方法で、3-アミノ-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物４８Ｄ, 649 mg, 2.34 mmol)および3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-ブタン-1-オール(化合物５０Ｄ, 600 mg, 2.57 mmol)を用いて調製し、304 mgの表題化合物が得られた(43%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H)。MS (ESI): m/z = 304.26 [M+H]+。UPLC: tR = 0.77分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５０Ｄ: 3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタン-1-オール
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1 M, 10.43 mL)を、エチル 3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタノエート(化合物５０Ｅ, 1.3 g, 4.74 mmol)のTHF (30 mL)中における溶液に-78℃で滴加し、３時間撹拌しておき、最終的に-10℃まで温まった。その反応混合物を酒石酸K/Na四水和物の水溶液(10 mL)で停止し、2時間撹拌しておいた。その混合物を酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出し、その有機性抽出物を合わせて水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1.0 gの望まれる生成物が得られた(91 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.54-3.58 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H)。
化合物５０Ｅ: エチル 3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタノエート
4-ブロモ-1H-ピラゾール(3.42 g, 23.43)および3-メチル-2-ブテン酸 エチルエステル(1 g, 7.81 mmol )のDMF (50 mL)中における溶液を炭酸セシウム(10.1 g, 31.07)で処理し、3時間室温で撹拌しておいた。その反応混合物を水(30 mL)で希釈し、EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。その抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、望まれる生成物1.1 gが得られた(収率51 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.18-1.10 (t, 3H)。
Figure 0006000273
実施例５１: (10S)-31-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-31-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[5-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５１Ａ, 129 mg, 0.184 mmol)を用いて調製し、2.5 mgの表題化合物が得られた(2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 8.16-8.22 (m, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.39-4.64 (m, 2H), 3.59-3.87 (m, 7H), 3.11-3.23 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.87 (br. s., 3H)。MS (ESI): m/z = 681.46/683.47 [M+H]+。UPLC: tR = 1.31分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５１Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[5-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[5-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５１Ｂ, 161 mg, 0.222 mmol)を用いて調製し、129 mgの表題化合物が得られた(83%)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.05 (br. s., 1H), 8.29-8.35 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79-3.92 (m, 5H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.95 (s, 4H), 2.09 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 699.54/701.60 [M+H]+。UPLC: tR = 1.21分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５１Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[5-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｅ, 304 mg, 0.671 mmol)および3-アミノ-6-[5-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物５１Ｃ, 218 mg, 0.705 mmol)を用いて調製し、161 mgの表題化合物が得られた(33%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.31-8.39 (m, 2H), 7.76-7.91 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (td, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (quin, J = 7.3 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.09 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.21-1.29 (m, 7H)。MS (ESI): m/z = 727.38/729.32 [M+H]+。UPLC: tR = 1.34分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５１Ｃ: 3-アミノ-6-[5-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３Ｃに類似した方法で、3-アミノ-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物４８Ｄ, 284 mg, 1.03 mmol)および3-(4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(化合物４９Ｄ, 270 mg, 1.1 mmol)を用いて調製し、151 mgの表題化合物が得られた(48%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.06 (quin, J = 6.6 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 310.20/312.18 [M+H]+。UPLC: tR = 0.77分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例５２: (10S)-3-シアノ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-3-シアノ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[3-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５２Ａ, 280 mg, 0.405 mmol)を用いて調製し、21.4 mgの表題化合物が得られた(8%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.54-3.71 (m, 2H), 3.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 672.15 [M+H]+。UPLC: tR = 1.00分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５２Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[3-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[3-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５２Ｂ, 259 mg, 0.361 mmol)を用いて調製し、250 mgの表題化合物が得られた(100%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83-3.94 (m, 5H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 690.49 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５２Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[3-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｅ, 236 mg, 0.520 mmol)および3-アミノ-6-[3-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物５２Ｃ, 164 mg, 0.546 mmol)を用いて調製し、259 mgの表題化合物が得られた(69%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (quin, J = 7.3 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.17 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 7H)。MS (ESI): m/z = 718.47 [M+H]+。UPLC: tR = 1.39分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５２Ｃ: 3-アミノ-6-[3-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３Ｃに類似した方法で、3-アミノ-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物４８Ｄ, 657 mg, 2.37 mmol)および4-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(化合物５２Ｅ, 600 mg, 2.61 mmol)を用いて調製し、164 mgの表題化合物が得られた(23%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 301.24 [M+H]+。UPLC: tR = 0.79分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５２Ｄおよび化合物５２Ｅ: 4-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルおよび4-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル
３８Ｅに類似した方法で、4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.00 g, 11.6 mmol)を用いて調製し、化合物５２Ｄおよび５２Ｅに関してそれぞれ434 mgおよび2.21 g (16%および83%)の表題化合物が得られた。化合物５２Ｅ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02-2.20 (m, 2H)。化合物５２Ｅ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46-3.59 (m, 2H), 2.05 (quin, J = 6.4 Hz, 2H)。
Figure 0006000273
実施例５３: (10S)-31-シアノ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-31-シアノ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[5-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５３Ａ, 146 mg, 0.212 mmol)を用いて調製し、3.80 mgの表題化合物が得られた(3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42-12.53 (m, 1H), 9.21-9.30 (m, 1H), 8.85-8.95 (m, 1H), 8.39-8.45 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 4.17-4.25 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.20-1.28 (m, 6H)。MS (ESI): m/z = 672.65 [M+H]+。UPLC: tR = 1.61分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５３Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[5-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ａに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[5-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５３Ｂ, 191 mg, 0.266 mmol)を用いて調製し、146 mgの表題化合物が得られた(80%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (br. s., 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 5H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.16 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 690.62 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５３Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[5-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｅ, 218 mg, 0.480 mmol)および3-アミノ-6-[5-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物５３Ｃ, 151 mg, 0.504 mmol)を用いて調製し、191 mgの表題化合物が得られた(55%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01-4.14 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.17 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.18-1.31 (m, 8H)。MS (ESI): m/z = 718.56 [M+H]+。UPLC: tR = 1.36分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５３Ｃ: 3-アミノ-6-[5-シアノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
３Ｃに類似した方法で、3-アミノ-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物４８Ｄ, 475.3 mg, 1.715 mmol)および4-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル(化合物５２Ｄ, 434 mg, 1.89 mmol)を用いて調製し、151 mgの表題化合物が得られた(29%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.15 (quin, J = 6.6 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 301.24 [M+H]+。UPLC: tR = 0.79分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例５４: (10S)-13-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-13-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例４４に類似した方法で、ラセミ体のエチル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５４Ａ, 203 mg, 0.228 mmol)を用いて調製し、84.8 mgの実施例５４がラセミ混合物として得られた(55%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.35-8.42 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 4.42-4.51 (m, 2H), 3.69 (br. s., 7H), 3.43-3.56 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.27 (br. s., 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 681.56 [M+H]+。UPLC: tR = 1.36分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５４Ａ: エチル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-3-メトキシベンジル)ホスホネート
(203 mg, 74.66%)
化合物４４Ａに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５４Ｂ, 200 mg, 0.306 mmol)および3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物３Ｅ, 81 mg, 0.321 mmol)を用いて調製し、203 mgの表題化合物がラセミ混合物としてが得られた(75%)。MS (ESI): m/z = 887.65/889.64 [M+H]+。UPLC: tR = 1.68分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５４Ｂ: エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３８Ｃに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５４Ｃ)を用いて調製した。MS (ESI): m/z 653.03/655.02 [M+H]+。UPLC: tR = 0.98分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５４Ｃ: ジエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (2-クロロ-4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５４Ｄ)および化合物６Ｄを用いて調製した。MS (ESI): m/z 681.34/683.34 [M+H]+。UPLC: tR = 1.51分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物５４Ｄ: ジエチル 2-クロロ-4-(4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イルアミノ)-3-メトキシベンジルホスホネート
2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(2,4-dichloro-5-trifluromethylpyrimidine) (2.1 g, 9.77 mmol)のDCEおよびt-ブタノールの1:1混合物(20 mL)中における溶液にZnCl2 (1M, 10 mL)を添加し、室温で0.5時間撹拌した。0℃で冷却した後、DCEおよびt-ブタノールの1:1混合物(20 mL)中のジエチル4-アミノ-2-クロロ-3-メトキシベンジルホスホネート(3 g, 9.77 mmol)、続いてN-メチルイミダゾール(800 mg, 9.75 mmol)を滴加し、一方で撹拌を24時間継続した。溶媒を減圧下で減少させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチルおよびヘキサン類(1:1))により精製すると、望まれる化合物が1.5 g (32 %)の収量で得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.01-4.18 (q, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 1.24 (t, 6H)。
化合物５４Ｅ: ジエチル 4-アミノ-2-クロロ-3-メトキシベンジルホスホネート
ジエチル 2-クロロ-3-メトキシ-4-ニトロベンジルホスホネート(化合物５４Ｆ, 1g, 2.96 mmol)のエタノール(15 mL)中における溶液および鉄粉(1.63 g, 29.6 mmol)に、水性2N HCl (5 mL)を添加した。その反応混合物を1.5時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、Na2CO3の飽和溶液をpHが9になるまで添加した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮すると、残留物が得られた。それを酢酸エチル(25 mL)中で溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、必要とされる生成物が得られた(89 %, 900 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.00-4.19 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 1.23 (t, 6H)。
化合物５４Ｆ: ジエチル 2-クロロ-3-メトキシ-4-ニトロベンジルホスホネート
1-(ブロモメチル)-2-クロロ-3-メトキシ-4-ニトロベンゼン(化合物５４Ｇ, 900 mg, 3.21 mmol)のトルエン(10 mL)中における溶液に亜リン酸トリエチル(586 mg, 3.53 mmol)を添加し、24時間加熱還流した。トルエンおよび亜リン酸トリエチルを減圧下で蒸留して除くと、望まれる化合物800 mgが得られた(79 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.19-4.05 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 1.31 (t, 6H)。
化合物５４Ｇ: 1-(ブロモメチル)-2-クロロ-3-メトキシ-4-ニトロベンゼン
(2-クロロ-3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノール(化合物５４Ｈ, 1.1 g, 5.06 mmol)のジクロロメタン(10 mL)中における0 ℃の溶液に、三臭化リン(684 mg, 2.53 mmol)を添加した。その添加が終わった後、反応混合物を室温で一夜撹拌しておいた。その反応混合物をNaHCO3で中和し、酢酸エチル(30 mL)で抽出し、溶媒を減圧下で除去すると、その化合物900 mgが得られた(64 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)。
化合物５４Ｈ: (2-クロロ-3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メタノール
2-クロロ-3-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(化合物５４Ｉ, 1.6 g, 7.44 mmol)のメタノール(25 mL)中における0 ℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(330 mg, 8.91 mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、水(15 mL)を添加した。得られた固体を濾過し、乾燥させると、望まれる中間体が得られた(1.1 g, 69 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.25 (t, J = 3.6 Hz, 1H)。
化合物５４Ｉ: 2-クロロ-3-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド
硝酸カリウム(4 g, 39.6 mmol)を2-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(6 g, 35.2 mmol)の硫酸(28 mL)中における溶液に30〜40℃でゆっくりと添加した。そのフラスコの内容物を50〜60℃に10分間加熱し、次いで氷(60 g)上に注いだ。得られた固体を水蒸気蒸留すると、望まれる化合物が得られた(1.6 g, 21 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 4.08 (s, 3H)。
Figure 0006000273
実施例５５: (10S)-13-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-13-クロロ-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例４４に類似した方法で、ラセミ体のエチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５５Ａ, 264 mg, 0.284 mmol)を用いて調製し、80 mgの実施例５５がラセミ混合物として得られた(39%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 4.71-4.82 (m, 4H), 4.49 (dd, J = 6.7, 16.8 Hz, 2H), 3.75-3.92 (m, 7H), 3.39-3.56 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): ): m/z = 723.60/725.57 [M+H]+。UPLC: tR = 1.37分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５５Ａ: エチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物４４Ａに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５４Ｂ, 200 mg, 0.306 mmol)および(3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メタノール(化合物４４Ｂ, 95 mg, 321 mmol)を用いて調製し、264 mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた(93%)。MS (ESI): m/z = 929.64/931.71 [M+H]+。UPLC: tR = 1.67分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例５６: (10S)-13-クロロ-10-エトキシ-29-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-13-クロロ-10-エトキシ-29-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
化合物４４に類似した方法で、エチル3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５６Ａ, 203 mg, 0.228 mmol)を用いて調製し、54.7 mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた(35%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.33-4.45 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 5H), 3.36-3.50 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.26-2.37 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 3H)。MS (ESI): m/z = 681.53/683.56 [M+H]+。UPLC: tR = 1.42分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５６Ａ: エチル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物４４Ａに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５６Ｂ, 200 mg, 0.306 mmol)および3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物３Ｅ, 81 mg, 0.321 mmol)を用いて調製し、181 mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた(67%)。MS (ESI): m/z = 887.59/889.59 [M+H]+。UPLC: tR = 1.74分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５６Ｂ: エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３８Ｃに類似した方法で、化合物３８Ｂをジエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５６Ｃ)で置き換えて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 (br. s., 1H), 9.18 (br. s., 1H), 8.91-8.99 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.95 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 2H), 2.81 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z653.02/655.02 [M+H]+。UPLC: tR = 0.89分(極性_2分)。
化合物５６Ｃ: エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃをジエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５６Ｄ)で置き換えて調製した。MS (ESI): m/z 681.02/683.27 [M+H]+。UPLC: tR = 1.56分(分析的_2分)。
化合物５６Ｄ: 2-クロロ-4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-5-メトキシ-ベンジル]-ホスホン酸 ジエチルエステル
2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン(2.8 g, 13 mmol)のジクロロエタンおよびt-ブタノールの混合物(1:1, 10 mL)中における溶液をZnCl2 (エーテル中1M溶液、13 mL)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、(4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシ-ベンジル)-ホスホン酸 ジエチルエステル(化合物５６Ｅ, 4 g, 13 mmol)のジクロロエタンおよびt-ブタノール(1:1, 10 mL)中における溶液、続いてN-メチルイミダゾールを滴加し、一方で撹拌を24時間継続した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ジクロロメタン中1%メタノール)により精製すると、異性体の混合物が得られた（3 g、20%のもう片方の異性体の不純物を含有）。酢酸エチルからの再結晶を繰り返すと、純粋な必要とされる異性体(1.15 g)が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (d, J= 21.50 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 7.07 Hz, 6H)。
化合物５６Ｅ: (4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシ-ベンジル)-ホスホン酸 ジエチルエステル
(2-クロロ-5-メトキシ-4 ニトロベンジル)-ホスホン酸 ジエチルエステル(化合物５６Ｆ, 10.3 g, 30.5 mmol)、鉄粉(16.8 g, 305 mmol)の2M水性塩酸(25 mL)およびエタノール(150 mL)中における懸濁液を1時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、固体のNa2CO3(6 g)をpHが9になるまで添加した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そのフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮すると残留物が得られ、それを酢酸エチル中で溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、必要とされる物質がゴム状物質として得られた(8 g, 85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.88 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.3 (brs, 2H), 4.05-4.13 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (d, J= 20.50 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 7.05 Hz, 6H)。
化合物５６Ｆ: (2-クロロ-5-メトキシ-4 ニトロベンジル)-ホスホン酸 ジエチルエステル
1-ブロモメチル-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼン、1-クロロ-4-メトキシ-2-メチル-5ニトロ-ベンゼンおよび1-クロロ-2-ジブロモメチル-4-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼン(化合物５６Ｇ, 24 g, 1:.015:0.5)のトルエン(100 mL)中における混合物を亜リン酸トリエチル(15.6 g, 94.2 mmol)で処理し、24時間加熱還流した。トルエンおよび亜リン酸トリエチルを減圧下で蒸留して除いた。その残留物を熱いジイソプロピルエーテルで処理すると、10 gの必要とされる化合物が暗黄色の結晶として得られた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.02-4.06 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (d, J= 20.50 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 7.05 Hz, 6H)。
化合物５６Ｇ: 1-ブロモメチル-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼン
1-クロロ-4-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-ベンゼン(13.2 g, 65.6 mmol)のジクロロエタン(200 mL)中における溶液を、N-ブロモスクシンイミド(12.8 g, 72.2 mmol)および1,1-アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル(0.5 g, 2 mmol)で処理した。その反応混合物を光の存在下で24時間加熱還流した。次いでその反応混合物を室温まで冷却し、チオ流酸ナトリウム(20%水性, 50 mL)、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残留物(24 g)が得られ、それは1H NMRによると望まれる生成物、出発物質およびジブロモ化された生成物(1-クロロ-2-ジブロモメチル-4-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼン)の1:0.5:0.15の比率での混合物であり、それをそれ以上精製せずに次の工程に進めた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。
Figure 0006000273
実施例５７: (10S)-13-クロロ-10-エトキシ-29-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-13-クロロ-10-エトキシ-29-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシド
化合物４４に類似した方法で、エチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５７Ａ, 175 mg, 0.188 mmol)を用いて調製し、63.6 mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた(47%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.60-4.80 (m, 3H), 4.47-4.57 (m, 2H), 3.92-4.09 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.37-3.53 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 723.57/725.55 [M+H]+。UPLC: tR = 1.40分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５７Ａ: エチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物４４Ａに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-2-クロロ-5-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５６Ｂ, 200 mg, 0.306 mmol)および(3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メタノール(化合物４４Ｂ, 94.5 mg, 0.321 mmol)を用いて調製し、175 mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた(61%)。MS (ESI): m/z = 931.68/933.72 [M+H]+。UPLC: tR = 1.72分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例５８: (10S)-14-クロロ-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-14-クロロ-10-エトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび
実施例４４に類似した方法で、エチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-クロロベンジル)ホスホネート(化合物５８Ａ, 170 mg, 0.188 mmol)を用いて調製し、27.1 mgの表題化合物が得られた(21%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 4.73-4.80 (m, 3H), 4.63-4.70 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 5.8, 10.9 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 7.4, 10.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 7.2, 9.7 Hz, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 693.58/695.58 [M+H]+。UPLC: tR= 1.38分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５８Ａ: エチル (3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-クロロベンジル)ホスホネート
化合物４４Ａに類似した方法で、(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-クロロベンジル)ホスホネート(化合物５８Ｂ, 200 mg, 0.321 mmol)および(3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メタノール(化合物４４Ｂ, 99.0 mg, 0.337 mmol)を用いて調製し、160 mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた(56%)。MS (ESI): m/z = 899.74/901.72 [M+H]+。UPLC: tR = 1.64分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５８Ｂ: エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-クロロベンジル)ホスホネート
ジエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-クロロベンジル)ホスホネート(化合物５８Ｃ, 4.30 g, 6.60 mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.483 g, 9.896 mmol)のピリジン(21.4 mL, 265 mmol)中における混合物を18時間加熱還流した。ピリジンを真空中で除去し、残った固体を水(約50mL)中で溶解させた。これを6N HClで、撹拌しながら一滴ずつ、pHが約2に達するまで処理した。濃厚な沈殿が形成された。この混合物をDCMで２回抽出した。その有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3.719gの黄褐色固体になった(90%)。その物質をそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.57 (br. s., 1 H) 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.08 (q, J = 4.5 Hz, 1 H) 7.83 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.19 (dt, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H) 4.06 (quin, J = 7.3 Hz, 2 H) 3.10 (d, J = 22.0 Hz, 2 H) 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3 H) 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
化合物５８Ｃ: ジエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-クロロベンジル)ホスホネート
この物質は、化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを化合物６Ｄで、化合物１Ｅを化合物２４Ｃで置き換えて調製した。MS (ES+): m/z 651.22/ 653.22 (MH+)。UPLC: tR= 1.48分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例５９: (10S)-10-エトキシ-7,7-ジフルオロ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-10-エトキシ-7,7-ジフルオロ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例３に類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５９Ａ, 307 mg, 0.438 mmol)を用いて調製し、その混合物を5日間の期間にわたって撹拌しておき、32mgの実施例５９がラセミ混合物として得られた(11%) %)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.84-4.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.96 (m, 4H), 3.35-3.60 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。19F NMR (CD3OD, 376 MHz): δ = 64.1, 109.4, 109.5。31P NMR (CD3OD, 162 MHz): δ = 28.0。MS (ESI): m/z 683.57 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-SQD: 分析的_2分)；
19F NMR (CD3OD, 376 MHz): δ = 64.1, 109.4, 109.5. 31P NMR (CD3OD, 162 MHz): δ = 28.0。MS (ESI): m/z 683.57 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物５９Ａ: エチル 水素 (4-{[4-({6-[1-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物３Ｃに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-({6-[1-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物５９Ｂ, 388 mg, 0.532 mmol)を用いて調製し、348 mgの表題化合物が得られた(93%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96-9.11 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.88 (quin, J = 6.9 Hz, 5H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.06 (s, 5H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 701.68 [M+H]+。UPLC: tR = 1.27分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５９Ｂ: ジエチル (4-{[4-({6-[1-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル}アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、ジエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物１Ｅ, 275 mg, 0.606 mmol)および3-アミノ-6-[1-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物５９Ｃ, 198 mg, 0.636 mmol)を用いて調製し、388 mgの表題化合物が得られた(84%)。MS (ESI): m/z = 729.68 [M+H]+。UPLC: tR = 1.33分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５９Ｃ: 2-アミノ-5-[1-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルベンズアミド
実施例４４Ｃに類似した方法で、2-アミノ-5-{1-[3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジフルオロプロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-メチルベンズアミド(化合物５９Ｄ, 398 mg, 0.994 mmol)を用いて調製し、198 mgの表題化合物が得られた(64%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 12.9 Hz, 3H), 2.94 (s, 2H)。MS (ESI): m/z = 312.29 [M+H]+。UPLC: tR = 0.71分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５９Ｄ: 3-アミノ-6-{1-[3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジフルオロプロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
化合物３Ｃに類似した方法で、3-アミノ-6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｄ, 359 mg, 1.56 mmol)および1-[3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジフルオロプロピル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物５９Ｅ, 650 mg, 1.72 mmol)を用いて調製し、398 mgの表題化合物が得られた(64%)。MS (ESI): m/z = 402.16 [M+H]+。UPLC: tR = 0.93分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物５９Ｅ: 1-(3-ベンジルオキシ-2,2-ジフルオロプロピル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
1-(3-ベンジルオキシ-2,2-ジフルオロプロピル)-4-ヨード-1H-ピラゾール(化合物５９Ｆ, 1.8 g, 4.7 mmol)のTHF (40 mL)中における溶液を-78℃に冷却し、iPrMgCl (4.75 mL, 9.5 mmol, 2M)で処理し、その温度を-40℃まで上げた。-40℃で20分間撹拌した後、反応混合物を-78℃に冷却し、2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.091 mL, 0.56 mmol)で処理した。その反応混合物を室温まで温まらせ、飽和水性塩化アンモニウム(20 mL)で処理し、酢酸エチル(20 mL)で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1.56 g (89%)の望まれる生成物が油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 4.64-4.59 (m, 4H), 3.56 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.26 (s, 12H)。
化合物５９Ｆ: 1-(3-ベンジルオキシ-2,2-ジフルオロプロピル)-4-ヨード-1H-ピラゾール
4-ヨード-1H-ピラゾール(10.1 g, 51.8 mmol)のDMF (20 mL)中における冷えた(0℃)溶液をNaH (1.56 g, 38.82 mmol, 60%)で処理し、室温まで温まらせた。1時間後、その反応混合物をメタンスルホン酸 3-ベンジルオキシ-2,2-ジフルオロプロピルエステル(化合物５９Ｇ, 2.0 g, 6.47 mmol)で処理し、70℃で24時間撹拌した。その反応混合物を冷却した飽和水性塩化アンモニウム(20 mL)中に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。その有機層を水(5x30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2, 30%酢酸エチル/ヘキサン類)により精製すると、1.8 g (72%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.38 (m, 7H), 4.63 (s, 2H), 3.89 (s, J = 12.5 Hz, 2H), 3.77 (t, J =12.5 Hz, 2H)。
化合物５９Ｇ: メタンスルホン酸 3-ベンジルオキシ-2,2-ジフルオロプロピルエステル
3-ベンジルオキシ-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(化合物５９Ｈ, 202 mg, 1 mmol)およびメタンスルホニルクロリドのDCM (3 mL)中における溶液を0℃に冷却し、Et3N (0.28 mL, 2 mmol)で処理した。その反応混合物を室温で温まらせた。12時間後、その反応混合物をDCM (5 mL)で希釈し、水性K2CO3 (4x5 mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、220 mg (82%)の表題化合物が黄色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 4.47 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H)。
化合物５９Ｈ: 3-ベンジルオキシ-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール
2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジオール(化合物５９Ｉ, 6.0 g, 53.5 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(1.5 g, 10.7 mmol)およびK2CO3(11.0 g, 80.3 mmol)のDMF (50 mL)中における懸濁液を臭化ベンジル(8.9 mL, 74.9 mmol)で処理した。その反応混合物を室温で72時間撹拌し、酢酸エチル(200 mL)で希釈し、水(5x100 mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色の油が得られ、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2, 20%酢酸エチル/ヘキサン類)により精製すると、5 g (50%)の望まれる生成物が油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.34 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 3.89-3.88 (m, 2H), 3.77 (t, J = 12.6 Hz, 2H)。
化合物５９Ｉ: 2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジオール
酢酸 3-アセトキシ-2-オキソプロピルエステル(6.2 g, 35.6 mmol)のDAST (11 mL)中における溶液を、48時間撹拌した。その反応混合物を氷および飽和炭酸ナトリウムの混合物に滴加した。その水層を酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。その有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、4.8 g (69%)の酢酸 3-アセトキシ-2,2-ジフルオロ-プロピルエステルが得られ、それをメタノール中で溶解させ、NaOMe (3.9 g, 73 mmol)で処理した。6時間後、その反応混合物をamberlite IRイオン交換樹脂(酸性)で中和した。得られた混合物を濾過し、その濾液を濃縮すると、2.8 g (70%)の望まれる生成物が油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.91 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 1.8 (bs, 2H)。
Figure 0006000273
実施例６０: (10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,3-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7,3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,3-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)スピロ[9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-7, 3'-オキセタン]-24-カルボキサミド 10-オキシド
実施例４４に類似した方法で、ラセミ体のエチル (3-{[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物６０Ａ, 259 mg, 0.285 mmol)を用いて調製し、望まれる生成物がラセミ混合物として得られた(88 mg, 44%)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.94 (m, 4H), 3.37 (dd, J= 21.4, 2.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。19F NMR (CD3OD, 376 MHz): δ = 64.0。31P NMR (CD3OD, 162 MHz): δ = 27.9。MS (ESI): m/z703.60 [M+H]+。UPLC: tR = 1.27分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６０Ａ: エチル (3-{[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物４４Ａに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３８Ｃ, 124 mg, 0.200 mmol)および(3-{[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メタノール(化合物６０Ｂ, 75 mg, 0.24 mmol)を用いて調製し、望まれる生成物が得られた。MS (ESI): m/z 909.76/911.76 [M+H]+。UPLC: tR = 1.63分(分析的 2分)。
化合物６０Ｂ: (3-{[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}オキセタン-3-イル)メタノール
この物質は、化合物４４Ｂに類似した方法で、化合物６０Ｃを用いて調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.31 (s, 12H), 2.36 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H)。MS (ESI): m/z309.32 [M+H]+。UPLC: tR = 1.01分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６０Ｃ: 1-({3-[(ベンジルオキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メチル)-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
(4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-1H-3-メチルピラゾール(3.0 g, 14.4 mmol)のDMF (10 mL) 中における溶液を、室温において水素化ナトリウム(油中60%分散物, 519 mg, 12.98 mmol)および{3-[(ベンジルオキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メチル メタンスルホネート(化合物４４Ｄ, 4.15 g, 21.6 mmol)で処理し、80℃に12時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水(100 mL)中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2, ジクロロメタン中0.5%メタノール)により精製すると、1.6 g (36%)の表題化合物が優勢な位置異性体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (s, 1H), 7.25 -7.32 (m, 5H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.36-448 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)。
Figure 0006000273
実施例６１: (10S)-14-メトキシ-N,10-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-14-メトキシ-N,10-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
ラセミ体の実施例６１を、実施例４４に類似した方法で、[1-(3-{[(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)(メチル)ホスホリル]オキシ}プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸(化合物６１Ａ, 196 mg, 0.264 mmol)を用いて調製し、112 mgの表題化合物が得られた(69%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.33-8.40 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.17-3.28 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.25 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 13.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 617.60 [M+H]+。UPLC: tR = 1.14分 (UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６１Ａ: 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィネート
(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(2.24 g, 4.30 mmol)を、(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィン酸(化合物６１Ｂ, 845 mg, 1.43 mmol)、3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物３Ｅ, 362 mg, 1.43 mmol)、および1-メチルイミダゾール(1.37 ml, 17.2 mmol)の1,2-ジクロロエタン(31.2 ml)中における撹拌懸濁液に、60℃において16時間で添加した。その反応を水で停止し、EtOAcで抽出し(3回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム[1:1 EtOAc/DCM中0 → 10% MeOH]を用いて精製すると、194 mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた(16%)。MS (ESI): m/z = 824.65 [M+H]+。UPLC: tR = 1.17分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６１Ｂ: (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィン酸
ピリジン(10 mL)中の(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィネート(化合物６１Ｃ, 130 mg, 0.215 mmol)に、ブロモトリメチルシラン(0.171 mL, 1.29 mmol)を入れた。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その反応物を真空中で濃縮すると固体になり、100 mgの表題化合物が得られた(79%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.84-6.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.20 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。MS (ESI): m/z = 589.38/591.37 [M+H]+。UPLC: tR = 1.19分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６１Ｃ: エチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィネート
化合物１Ｂに類似した方法で、エチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィネート(化合物６１Ｄ, 270 mg, 0.64 mmol)および3-アミノ-6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｄ, 154 mg, 0.669 mmol)を用いて調製し、298 mgの表題化合物が得られた(76%)。1H NMR (400 MHz, CD-3OD) δ 9.00 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 617.06/619.06 [M+H]+。HPLC: tR= 1.01分(UPLC-TOF: 極性_3分)。
化合物６１Ｄ: エチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィネート
この物質は、化合物１Ｅに類似した方法で、化合物１Ｆを化合物６１Ｅで置き換えて調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、その物質をさらにHPLC/質量分析に基づく精製により精製すると、表題化合物が1.09gの黄色の油として単離された(70 %)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.31 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.44 - 1.50 (m, 3H), 3.27 (d, J = 17.68 Hz, 2H), 3.91 - 3.95 (m, 3H), 4.01 - 4.12 (m, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 1H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。
化合物６１Ｅ: (4-アミノ-3-メトキシベンジル)-メチルホスホン酸 エチルエステル
Pd/C (1.5 g)を(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)-メチルホスホン酸 エチルエステル(化合物６１Ｆ, 8.0 g, 29.09 mmol)のエタノール(70 mL)中における溶液に添加した。この混合物に対して室温で一夜水素化を行った。その反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させると、粗製の油が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)を用いて、望まれる生成物が6.3 g (86%)の透明な油として単離された。1H NMR (CDCl3-300 MHz): δ 1.23 (m, 3 H), 1.30 (d, J = 13.0 Hz, 3 H), 3.0 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.67 (br. s., 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.02 (m, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 6.69 (s, 1 H)。
化合物６１Ｆ: (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)-メチルホスホン酸 エチルエステル
4-ブロモメチル-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(化合物６１Ｇ, 7.5 g, 30.36 mmol)およびジエチル メチルホスホナイト(5.52 g, 40.59 mmol)のトルエン(60 mL)中における溶液を、16時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色の油状物質が得られた(8.2 g)。この粗製の物質をヘキサン(6 X 20 mL)で摩砕処理し、その油状残留物をロータリーエバポレーター上で濃縮して微量のヘキサンならびにジエチル メチルホスホナイトを除去すると、望まれる生成物が得られた(8.0 g, 96%)。1H NMR (CDCl3- 300 MHz): δ 1.29 (m, 3H), 1.38 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 3.17 (dd, J =17, 18 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H)。
化合物６１Ｆ: 4-ブロモメチル-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン
N-ブロモスクシンイミド(58.62 g, 329.34 mmol)を、4-メチル-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(50.0 g, 299.4 mmol)および1,1’-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル) (1.0 g, 4.1 mmol)のジクロロエタン(600 mL)中における十分に撹拌された溶液に5〜10分の期間にわたって一部ずつ（ｉｎ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）添加し、得られた混合物を紫外線の下で最大7〜8時間加熱還流した。室温まで冷却した後、その反応混合物をジクロロメタン(400 mL)で希釈し、水性Na2S2O4溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗製の固体(102.0 g)が得られ、それをジイソプロピルエーテルで摩砕処理すると、43.0gの望まれる生成物が得られた。ジイソプロピルエーテルの濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜40% EtOAc/ヘキサン類)により精製すると、追加の5.5gの望まれる生成物が得られた(48.5 g, 66%)。1H NMR (CDCl3-300 MHz): δ = 3.98 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 6.60 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
Figure 0006000273
実施例６２: (10S)-14-メトキシ-N,7,7,10-テトラメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10R)-14-メトキシ-N,7,7,10-テトラメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
この物質は、実施例４４に類似した方法で、2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィネート(化合物６１Ｂ, 66.3 mg, 0.0779 mmol)を用いて調製し、32 mgの実施例６２がラセミ混合物として得られた(64%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36-3.49 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.46 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H)。MS (ESI): m/z = 645.20 [M+H]+。UPLC: tR = 0.94分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６２Ａ: 2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィネート
この物質は、化合物６１Ａに類似した方法で、(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)メチルホスフィン酸(化合物６１Ｂ, 250 mg, 0.42 mmol)および2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物４７Ｂ, 119 mg, 0.424 mmol)を用いて調製し、70 mgの表題化合物が得られた(19%)。MS (ESI): m/z = 851.22/853.23 [M+H]+。UPLC: tR = 1.17分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例６３: (10'S)-10'-エトキシ-14'-メトキシ-N-メチル-20'-(トリフルオロメチル)-9'-オキサ-4',5',16',18',22',25',28'-ヘプタアザ-10'-ホスファスピロ[シクロプロパン-1,7'-ペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタン]-1'(25'),2'(31'),3',12',14',17'(28'),18',20',23',26',29'-ウンデカエン-24'-カルボキサミド 10'-オキシドおよび(10'R)-10'-エトキシ-14'-メトキシ-N-メチル-20'-(トリフルオロメチル)-9'-オキサ-4',5',16',18',22',25',28'-ヘプタアザ-10'-ホスファスピロ[シクロプロパン-1,7'-ペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタン]-1'(25'),2'(31'),3',12',14',17'(28'),18',20',23',26',29'-ウンデカエン-24'-カルボキサミド 10'-オキシド
この物質は、実施例４４に類似した方法で、エチル (1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物６３Ａ, 584 mg, 0.664 mmol)を用いて調製し、145 mgの表題化合物が得られた(33%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.36 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 5H), 3.34-3.61 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 4H)。MS (ESI): m/z = 673.73 [M+H]+。UPLC: tR = 1.26分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６３Ａ: エチル (1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物６１Ａに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３８Ｃ, 670 mg, 1.1 mmol)および(1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メタノール(化合物６３Ｂ, 300 mg, 1.08 mmol)を用いて調製し、584 mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた(62%)。MS (ESI): m/z = 879.92/881.81 [M+H]+。UPLC: tR = 1.61分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６３Ｂ: (1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メタノール
-({1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル}メチル)-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物６３Ｃ, 8 g, 21.7 mmol)のエタノール(100 mL)中における溶液を、木炭上パラジウム(10%, 6 g)で処理し、水素雰囲気下で50℃に24時間加熱した。触媒を濾過して除き、その濾液を減圧下で濃縮すると残留物になった。その残留物をイソプロピルエーテルで摩砕処理すると、3.2 g (53 %)の必要とされる物質が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.54-0.65 (m, 4H)。
化合物６３Ｃ: 1-({1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル}メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-1H-ピラゾール(8.62 g, 44.4 mmol)のDMF (12 mL)中における溶液を炭酸セシウム(14.6 g, 44.4 mmol)で処理し、室温で10分間撹拌した。{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル}メチル メタンスルホネート(化合物６３Ｄ, 12 g, 44.4 mmol)のDMF中における溶液を添加し、70℃に24時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、12 g (73%)の必要とされる化合物が無色のゴム状物質として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.71 (s, 2H), 0.56 (s, 2H)。
化合物６３Ｄ {1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル}メチル メタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド(5.2 mL, 68.7 mmol)を、{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル}メタノール(化合物６３Ｅ, 11 g, 57.2 mmol )およびトリエチルアミン(15.5 mL,114 mmol)のジクロロメタン(50 mL)中における氷冷した溶液に滴加した。その反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌しておいた。その反応混合物を濾過して固体を除去した。その濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、12 g (77%)の望まれる生成物が淡黄色の油として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.41 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 0.61 -0.75 (m, 4H)。
化合物６３Ｅ: (1-ベンジルオキシメチル-シクロプロピル)-メタノール
この化合物は、Tetrahedron Letters, 2009, 50, 1466-1468におけるMakiらの手順を用いた(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-メタノール(30 g, 294 mmol)の選択的モノベンジル化により調製され、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100%ジクロロメタン)により精製すると、32 g (57%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 -7.34 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.43-2.44 (m, 1H), 0.44-0.54 (m, 4H)。
Figure 0006000273
実施例６４: (10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-3,4,5,16,18,22,25,28-オクタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド(10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-3,4,5,16,18,22,25,28-オクタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
エチル 3-[4-(トリブチルスタンナニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート（ethyl 3-[4-(tributylstannanyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]propyl (4-{[4-{[6-bromo-2-(methylcarbamoyl)pyridin-3-yl]amino}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}-3-methoxybenzyl)phosphonate）(化合物６４Ａ、推定0.331 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2 (11.6 mg, 0.0166 mmol)の1,4-ジオキサン中における混合物を排気して窒素で再び満たし(3回)、次いで100℃で5時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCOシステム: MeOH / DCM-EtOAc (1:1) = 0〜15%)により精製すると、望まれる生成物が白色固体として得られた(51 mg, ２工程にわたる収率：24%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66-4.77 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 21.2, 2.2 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.36-2.49 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 648.69 [M+H]+。UPLC: tR = 1.08分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６４Ａ: エチル 3-[4-(トリブチルスタンナニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３８Ｃ, 205 mg, 0.331 mmol)、3-[4-(トリブチルスタンナニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物６４Ｂ, 165 mg, 0.397 mmol)およびDIPEA (0.17 mL, 0.993 mmol)の1,2-ジクロロエタン(8 mL)中における溶液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(517 mg, 0.993 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物をDCM (30 mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3 (2 x 20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCOシステム: MeOH/DCM = 0〜3%)により精製すると望まれる生成物が得られ、それを次の工程において用いた。MS (ESI): m/z 1018.86 [M+H]+。UPLC: tR = 1.22分(UPLC-SQD: 非常に非極性_2分)。
化合物６４Ｂ: 3-[4-(トリブチルスタンナニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパン-1-オール
トリブチルスタンニルエチン(tributylstannylethyne)(1.47 g, 4.67 mmol)および3-アジドプロパン-1-オール(450 mg, 4.4 mmol)のPhMe (15 mL)中における溶液を80℃で窒素下で3日間加熱した。さらに0.5当量のトリブチルスタンニルエチンを添加し、得られた混合物を110℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCOシステム: アセトン/ヘプタン= 0〜30%)により精製すると、望まれる生成物が無色の油1.42 gとして得られた(収率77%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.48 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.95 (br s, 1H), 1.54-1.58 (m, 6H), 1.33-1.37 (m, 6H), 1.10-1.14 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。
Figure 0006000273
実施例６５: 10-ヒドロキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
10-エトキシ-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド(実施例６, 30.0 mg, 0.0464 mmol)の濃HCl (6.0 mL)中における溶液を50℃で72時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると黄色の泡状物質になった。その物質を、逆相カラムを用いるTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上で、水/MeOH (100:0 → 0:100)を溶離液として用いて精製すると、表題化合物が7.5mgの白色固体として得られた(26%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.41 (br. s., 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 1H), 6.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 2H), 3.83 (br. s., 3H), 3.52 (br. s., 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.16 (br. s., 2H)。MS(ESI): m/z 619.17 [M+H]+。UPLC: tR = 0.80分(極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例６６: (10R)-14-メトキシ-N-メチル-10-プロピル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-14-メトキシ-N-メチル-10-プロピル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,28-ヘキサアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
この物質は、実施例４４に類似した方法で、3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル(4-{[4-{[4-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物６６Ａ, 0.245 g, 0.288 mmol)を用いて調製した。カラムクロマトグラフィー後、その物質をDCM/ヘプタンで摩砕処理した。その沈殿を集めて乾燥させると、表題化合物が4.5 mgの白色固体として得られた(2%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.37 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H), 6.61 (br. s., 1H), 6.46 (br. s., 1H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30-4.56 (m, 2H), 4.09 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 3.32 (br. s., 1H), 2.82-3.10 (m, 5H), 2.25 (br. s., 2H), 1.61 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 1.01 (br. s., 3H)。MS(ESI): m/z 644.73 [M+H]+。UPLC: tR = 1.15分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６６Ａ: 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[4-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート
5-ブロモ-2-{[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}-N-メチルベンズアミド(化合物６６Ｂ, 150.5 mg, 0.3674 mmol)および3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物６６Ｃ, 175.4 mg, 0.3674 mmol)のTFE (5.0 mL)中における溶液に、TFA (0.0602 mL)を入れた。その反応混合物を50℃で24時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると淡黄色の油になり、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上でDCM/MeOH (100:0 → 90:10)を溶離液として用いて精製すると、ラセミ体の表題化合物が0.245gの白色固体として得られた(78%)。MS(ESI): m/z 850.91/852.88 [M+H]+。UPLC: tR= 1.52分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６６Ｂ: 5-ブロモ-2-{[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}-N-メチルベンズアミド
2-{[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}-N-メチルベンズアミド(国際公開第WO2010141406号, 4.6 g, 13.9 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(2.46 g, 13.9 mmol)をDMF (8 mL)中で溶解させ、1時間撹拌した。その反応混合物を水中に注ぎ、結果として生じた沈殿を濾過により集め、空気乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2, ジクロロメタン中1%メタノール)により精製すると、2.4 g (42%)の表題化合物が得られた。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ: 11.88 (s, 1H), 8.93 (brs,1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.2 Hz, 3H)。
化合物６６Ｃ: 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート
3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)プロパ-2-エン-1-イルホスフィネート(化合物６６Ｄ, 189.6 mg, 0.38 mmol)のEtOH (5.00 mL, 85.6 mmol)中における溶液に、活性炭上10重量％パラジウム(40.0 mg, 0.038 mmol)を入れた。その反応混合物を排気し、水素ガスでパージした(3回)。その反応混合物を水素下で室温で16時間撹拌しておいた。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮すると透明な油になった(0.1754 g, 98%)。この物質を次に続く反応においてそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.14 (quin, J = 6.3 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m, 4H), 1.33 (s, 12H), 1.25 (s, 3H)。MS (ESI): m/z478.26 [M+H]+。UPLC: tR = 0.77分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６６Ｄ: 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)プロパ-2-エン-1-イルホスフィネート
(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)プロパ-2-エン-1-イルホスフィン酸(化合物３７Ｅ, 241 mg, 0.888 mmol)および3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物３Ｅ, 224 mg, 0.888 mmol)の1,2-ジクロロエタン(19 mL)およびDIPEA (0.928 mL, 5.33 mmol)中における懸濁液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(1387 mg, 2.665 mmol)を入れた。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を水(10 mL)で停止し、DCM (20 mL)で抽出した。その有機層をNaHCO3 (10 mL)で洗浄し、ブラインで洗浄し(15 mL)、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油になった。その粗製の物質をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上でDCM/MeOH (100:0 → 95:5)を溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、淡黄色の油が得られた。その物質をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上で1:1 DCM-EtOAc/MeOH (100:0 → 95:5)を溶離液として用いて再精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体が得られた(189.6 mg, 42%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.81-7.87 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.19-5.32 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90-4.04 (m, 5H), 3.20 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 7.6, 17.4 Hz, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.33 (s, 12H)。MS (ESI): m/z506.63 [M+H]+。UPLC: tR = 1.23分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例６７: (10R)-10-エチル-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-10-エチル-14-メトキシ-N-メチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
このラセミ体物質は、実施例４４に類似した方法で、3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィネート(化合物６７Ａ, 0.275 g, 0.328 mmol)を用いて調製し、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.43 (td, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (dtd, J = 4.3, 7.9, 11.7 Hz, 1H), 3.12-3.27 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 2H), 1.13 (td, J = 7.6, 18.6 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z631.64 [M+H]+。UPLC: tR = 1.18分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６７Ａ :3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィネート
この物質は、実施例４４Ａに類似した方法で、(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィン酸(化合物６７Ｂ, 0.220 g, 0.365 mmol)および3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物３Ｅ, 0.0918 g, 0.364 mmol)を用いて調製し、表題化合物が灰白色の泡状物質として得られた(275 mg, 90%)。MS (ESI): m/z 837.21/839.20 [M+H]+。UPLC: tR = 1.14分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６７Ｂ :(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィン酸
エチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィネート(化合物６７Ｃ, 1.11 g, 1.76 mmol)のピリジン(15.0 mL)中における溶液を0℃に冷却し、次いでブロモトリメチルシラン(1.39 mL, 10.6 mmol)を入れた。その反応混合物を、72時間撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。その反応混合物をMeOH (2.3 mL, 57 mmol)で停止し、次いで減圧下で濃縮すると黄色の油になった。その物質をDCM (10 mL)中で溶解させ、3N HCl (10 mL)で洗浄し、ブラインで洗浄し(10 mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると淡黄色固体になった。その酸の層を固体のNaClを用いて飽和させ、DCM (10 mL)で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると淡黄色固体になった。両方のバッチの固体を合わせた(932.5 mg, 88%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 5H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.13 (td, J = 7.5, 18.3 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 603.42/605.40 [M+H]+。UPLC: tR = 1.24分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６７Ｃ: エチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィネート
3-アミノ-6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｄ, 477.74 mg, 2.0766 mmol)およびエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィネート(化合物６７Ｃ, 1000.0 mg, 2.2842 mmol)のTFE (8.29 mL)中における混合物を、撹拌棒を備えた密封可能な圧力チューブの中で調製し、続いてTFA (319.97 uL, 4.1532 mmol)で処理した。そのチューブを密封し、75℃に一夜加熱した。その反応溶液をSiO2上に直接濃縮し、試料カートリッジ中に装填し、カラムクロマトグラフィー(Teledyne-ISCO Combiflash, 0〜5% MeOH/DCM)により精製すると、約800mgの純粋な物質が単離された。不純な画分を合わせ、濃縮し、記述したように再クロマトグラフィー処理すると、さらに300mgの望まれる生成物が単離され、合計1.11gとなった(85%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (br. s., 1H) 8.38 (s, 1H) 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H) 6.93 (dt, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H) 4.01 - 4.14 (m, 2H) 3.89 (s, 3H) 2.94 (s, 3H) 1.70 - 1.84 (m, 2H) 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 1.16 (dt, J = 18.2, 7.7 Hz, 3H); ベンジル炭素の二重線(P共役)はMeOHにより不明瞭であった。MS(ESI): 631.50, 633.47 [M+H]; UPLC: tR = 1.41 (分析的_2分)。
化合物６７Ｄ: エチル [(4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシフェニル)メチル](エチル) ホスフィネート
2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン(4.43 g, 20.5 mmol)のジクロロエタンおよびt-ブタノール(1:1, 10 mL)中における溶液をZnCl2 (エーテル中1M、20.5 mL)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、エチル (4-アミノ-3-メトキシフェニル)メチル-エチル ホスフィネート(化合物６７Ｅ, 4 g, 13.69 mmol)のジクロロエタンおよびt-ブタノール(1:1, 10 mL)中における溶液、続いてジイソプロピルエチルアミン(3.57 mL, 20.5 mmol)を滴加した。その混合物を24時間撹拌しておいた。濃厚な残留物がフラスコの底部に沈降した。溶媒をデカントし、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン1%メタノール)により精製すると、4 gの純粋な必要とされる異性体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.32( d, J=8.4Hz, 1H), 8.04 (s,1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.11 (d, J= 19.5 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7Hz, 3H), 1.10 (t, J=7 Hz, 3H)。
化合物６７Ｅ: エチル (4-アミノ-3-メトキシフェニル)メチル-エチル ホスフィネート
エチル エチル [(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メチル]ホスフィネート(化合物６７Ｆ, 6 g, 20.9 mmol)のエタノール(20 mL)中における溶液を炭素上パラジウム(10%, 1 g)で処理し、45 psiで24時間水素添加した。触媒を濾別し、その濾液を濃縮すると、5 gの純粋なアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.72 (s, 1H), 6.6 (s, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.1 (brs, 2H) 3.01 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 1.55-161(m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.08 (t, 3H)。
化合物６７Ｆ: エチル エチル [(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メチル]ホスフィネート
4-(ブロモメチル)-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(化合物６１Ｆ, 8 g, 32.5 mmol)、THF (30 mL)中ジエチル エチル ホスホナイト溶液(Synthetic Communications, 2003, 33, 1665-1674, 9g, 60.2 mmol)およびトルエン(100mL)の混合物を、90℃に24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留して除き、その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中1%メタノール)により精製すると、6 gの純粋な必要とされる化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.8 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.05-4.08 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.14 (d, J= 16 Hz, 2H), 1.30-1.7 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.12 (t, 3H)。
Figure 0006000273
実施例６８: (10R)-14-メトキシ-N-メチル-10-(プロパン-2-イル)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド(10S)-14-メトキシ-N-メチル-10-(プロパン-2-イル)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
ラセミ混合物を、実施例６７に類似した方法で、3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート(化合物６８Ａ, 0.330 g, 0.388 mmol)を用いて調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.97 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27-8.38 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33-4.53 (m, 2H), 4.16 (tt, J = 5.2, 10.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 2.99-3.18 (m, 5H), 2.27 (dd, J = 4.5, 9.3 Hz, 2H), 1.99 (tt, J = 7.2, 13.8 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 7.2, 17.4, 18.4 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 645.75 [M+H]+。UPLC: tR = 1.28分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６８Ａ: 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート
(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィン酸(化合物６８Ｂ, 0.240 g, 0.389 mmol)および3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物３Ｅ, 97.9 g, 0.388 mmol)の1,2-ジクロロエタン(8.53 mL)およびDIPEA (0.812 mL, 4.66 mmol)中における懸濁液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.21 g, 2.33 mmol)を入れた。その反応混合物を60℃で16時間撹拌した。その反応混合物を水(10 mL)で急冷し、DCM (20 mL)で抽出した。その有機層をNaHCO3 (10 mL)で洗浄し、ブラインで洗浄し(15 mL)、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると褐色の油になった。その粗製の物質を、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステムを用いて、1:1 DCM-EtOAc/MeOH (100:0 → 90:10)を溶離液として用いて精製すると、表題化合物が灰白色の泡状物質として得られた。MS (ESI): m/z851.84/853.82 [M+H]+。UPLC: tR = 1.57分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６８Ｂ: (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィン酸
化合物６７Ｂに類似した方法で、化合物６７Ｃをエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート(化合物６８Ｃ)で置き換えて調製した。MS (ESI): m/z617.43/619.41 [M+H]+。UPLC: tR = 1.30分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６８Ｃ: エチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート
エチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート(化合物６８Ｄ, 1.00 g, 2.21 mmol)および3-アミノ-6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(化合物６Ｄ, 0.516 g, 2.24 mmol)のTFE (11.71 mL)中における溶液に、TFA (0.341 mL, 4.43 mmol)を入れた。その反応混合物を80℃で16時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると淡黄色の油になった。その粗製の物質を、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステムを用いて、DCM/MeOH (100:0 → 95:5)を溶離液として用いて精製すると、望まれる生成物が白色固体として得られた(865 mg, 61%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.97 (br. s., 1H), 8.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 2.8, 14.9 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.18-1.27 (m, 9H)。MS (ESI): m/z645.55/647.54 [M+H]+。UPLC: tR = 1.47分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物６８Ｄ: エチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート
この物質は、化合物６７Ｄに類似した方法で、化合物６７Ｅをエチル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート(化合物６８Ｅ, 4 g, 14.7 mmol)で置き換えて調製した。カラムクロマトグラフィー精製(SiO2、ジクロロメタン中1%メタノール)の後、表題化合物が20%のもう片方の位置異性体(エチル (4-{[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート)を含有する4gの混合物として単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.3 (d, J=6.8 Hz,1H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 ( m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.05-1.3 (m, 9H)。
化合物６８Ｅ: エチル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート
エチル (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート(化合物６８Ｆ, 6 g, 20.9 mmol)のエタノール(20 mL)中における溶液を炭素上パラジウム(10%, 1 g)で処理し、45 psiで24時間水素添加した。触媒を濾過し、その濾液を濃縮すると、5 gの純粋なアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.77 (s, 1H), 6.59-6.63 (m, 2H), 4.10-4.20 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.8 (q, 2H), ) 2.97-3.02 (m, 2H), 1.80 -1.85 (m, 1H), 1.06-1.22 (m, 9H)。
化合物６８Ｆ: エチル (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)プロパン-2-イルホスフィネート
4-(ブロモメチル)-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(化合物６１Ｆ, 8 g, 32.5 mmol)、THF (30 mL)中ジエチル イソプロピル ホスホナイト溶液(Synthetic Communications, 2003, 33, 1665-1674, 10.1 g, 60.2 mmol)およびトルエン(100mL)の混合物を、90℃に24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留して除き、その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中1%メタノール)により精製すると、5 g (51%)のその純粋な必要とされる化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.8-4(m, 5H), 3.09-3.18 (m, 2H), 1.86-1.91 (m,1H), 1.15-1.25 (m, 9H)。
Figure 0006000273
実施例６９: (8R,10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,8-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(8R,10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,8-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
ラセミ混合物を、実施例４４に類似した方法で、エチル (2R)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-2-イル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物６９Ａ, 442 mg, 0.510 mmol)を用いて調製し、45 mgの表題化合物が得られた(13%)。そのジアステレオマーを、表１において記述したようなキラル固定相上でのSFCにより分離した。実施例６９Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.27-2.44 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 661.53 [M+H]+。UPLC: tR = 1.22分(UPLC-TOF: 極性_2分)。実施例６９Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.26-8.33 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 4.24-4.38 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 3H), 3.08-3.26 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.29 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 661.51 [M+H]+。UPLC: tR = 1.19分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６９Ａ: エチル (2R)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-2-イル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
1-メチルイミダゾール(1.91 mL, 24 mmol)を、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３８Ｃ, 1 g, 2 mmol)、(2R)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-2-オール(化合物６９Ｂ, 430 mg, 1.6 mmol)および(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(5.04 g, 9.69 mmol)の1,2-ジクロロエタン(49.5 mL)中における撹拌懸濁液に添加した。その反応物を60℃で24時間撹拌しておき、その後、それを真空中で濃縮すると固体になり、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）RFシステム[1:1 EtOAc/DCM中0〜5% MeOH]を用いて精製すると、442 mgの望まれる生成物がジアステレオマーの混合物として得られた(32%)。MS (ESI): m/z = 867.78/869.81 [M+H]+。UPLC: tR = 1.69分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物６９Ｂ: (2R)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-2-オール
(R)-1-(3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物６９Ｃ, 5 g, 13.1 mmol)のTHF (20 mL)中における溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド(26 mL、THF中1M)で処理し、室温において窒素雰囲気下で24時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中1%メタノール)により精製すると、無色のゴム状物質が得られた(600 mg, 17%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.15-4.23(m, 2H), 3.60-3.3.71 (m, 1H), 1.7-1.98 (m, 2H), 1.23 (s, 12H), 1.12 (s, d, 3H)。
化合物６９Ｃ: 1-[(3R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル 4-メチルベンゼンスルホネート(J. Org. Chem. 2009, 74, 2842-2845, 5g, 13.9 mmol)および炭酸セシウム(5 g, 15.2 mmol )のDMF (5 mL)中における撹拌懸濁液を4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-1H-ピラゾール(2.7 g, 13.9 mmol)で処理し、70℃で一夜加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水(25 mL)で希釈した。油層を分離し、水層をヘキサン類(2x50 mL)で抽出した。その有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、望まれる生成物が淡黄色のゴム状物質として得られた。収率: 5.2 g (定量的)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.24-4.15(m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.28 (s, 12H), 1.14 (d, J=8 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H) 0.01 (s, 6H)。
Figure 0006000273
実施例７０: (8S,10S)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,8-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(8S,10R)-10-エトキシ-14-メトキシ-N,8-ジメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
ラセミ混合物を、実施例４４に類似した方法で、エチル (2S)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-2-イル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７０Ａ, 453 mg, 0.523 mmol)を用いて調製し、72.7 mgの表題化合物が得られた(21%)。そのジアステレオマーを、表１において記述したようなキラル固定相上でのSFCにより分離した。実施例７０Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41-4.52 (m, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25-4.36 (m, J = 19.7 Hz, 1H), 4.03-4.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.23-2.41 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.73 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 661.55 [M+H]+。UPLC: tR = 1.22分(UPLC-TOF: 極性_2分)。実施例７０Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.04-3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.29 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.36 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z = 661.50 [M+H]+。UPLC: tR = 1.19分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物７０Ａ: エチル (2S)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-2-イル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ラセミ体の化合物７０Ａを、化合物６９Ａに類似した方法で、エチル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物３８Ｃ, 1 g, 2 mmol)および(2S)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-2-オール(化合物７０Ｂ, 400 mg, 2 mmol)を用いて調製し、454 mgの表題化合物がジアステレオマーの混合物として得られた(30%)。MS (ESI): m/z = 867.82/869.81 [M+H]+。UPLC: tR = 1.69分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物７０Ｂ: (2S)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-2-オール
(S)-1-(3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物７０Ｃ, 7.7 g, 20.2 mmol)のTHF (30 mL)中における溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド(30 mL、THF中1M溶液)で処理し、室温で窒素雰囲気下で24時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中1%メタノール)により精製すると、無色のゴム状物質が得られた(1g, 20%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.15-4.23(m, 2H), 3.60-3.3.71 (m, 1H), 1.7-1.98 (m, 2H), 1.23 (s, 12H), 1.12 (s, d, 3H)。
化合物７０Ｃ 1-[(3S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
(S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル 4-メチルベンゼンスルホネート(J. Org. Chem. 2009, 74, 2842-2845で見付けた手順を用いて調製した, 7.5 g, 20.8 mmol)および炭酸セシウム(7.5 g, 22.8 mmol)のDMF (7.5 mL)中における撹拌懸濁液を4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-1H-ピラゾール(4 g, 20.8 mmol)で処理し、70℃で一夜加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水(25 mL)で希釈した。油層を分離し、水層をヘキサン類(2x50 mL)で抽出した。その有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、望まれる生成物が淡黄色のゴム状物質として得られた。収率: 7.7 g (定量的)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.24-4.15(m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.28 (s, 12H), 1.14 (d, J= 8 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H) 0.01 (s, 6H)。
Figure 0006000273
実施例７１: (10'R)-10'-エチル-14'-メトキシ-N-メチル-20'-(トリフルオロメチル)-9'-オキサ-4',5',16',18',22',25',28'-ヘプタアザ-10'-ホスファスピロ[シクロプロパン-1,7'-ペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタン]-1'(25'),2'(31'),3',12',14',17'(28'),18',20',23',26',29'-ウンデカエン-24'-カルボキサミド 10'-オキシドおよび(10'S)-10'-エチル-14'-メトキシ-N-メチル-20'-(トリフルオロメチル)-9'-オキサ-4',5',16',18',22',25',28'-ヘプタアザ-10'-ホスファスピロ[シクロプロパン-1,7'-ペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタン]-1'(25'),2'(31'),3',12',14',17'(28'),18',20',23',26',29'-ウンデカエン-24'-カルボキサミド 10'-オキシド
ラセミ混合物を、実施例４４に類似した方法で、エチル (1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィネート(化合物７１Ａ, 129 mg, 0.150 mmol)を用いて調製し、23.7 mgの表題化合物が得られた(24%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.10-3.26 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.10 (td, J = 7.7, 18.5 Hz, 3H), 0.69-0.99 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 657.65 [M+H]+。UPLC: tR = 1.23分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物７１Ａ: (1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィネート
ラセミ体の化合物７１Ａを、化合物６９Ａに類似した方法で、(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィン酸(化合物６７Ｂ, 206 mg, 0.341 mmol)および(1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メタノール(化合物６３Ｂ, 400 mg, 2 mmol)を用いて調製し、129 mgの表題化合物が得られた(48%)。MS (ESI): m/z = 879.92/881.81 [M+H]+。UPLC: tR = 1.61分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例７２: (10R)-14-メトキシ-N-メチル-10-(プロパン-2-イルオキシ)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-14-メトキシ-N-メチル-10-(プロパン-2-イルオキシ)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
ラセミ混合物を、実施例４４に類似した方法で、プロパン-2-イル3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７２Ａ)を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60 (td, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.27 (quin, J = 5.8 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z661.73 [M+H]+。UPLC: tR = 1.30分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物７２Ａ: プロパン-2-イル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物４４Ａに類似した方法で、化合物３８Ｃをプロパン-2-イル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７２Ｂ)で置き換えて調製した。MS (ESI): m/z 867.90/869.91 [M+H]+。UPLC: tR = 1.60分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物７２Ｂ: プロパン-2-イル 水素 (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
エチル プロパン-2-イル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７２Ｃ, 550.0 mg, 0.83 mmol)のピリジン(5.50 mL)中における溶液に、ヨウ化ナトリウム(748 mg, 4.99 mmol)を入れた。その反応物を120℃で24時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると黒色固体になった。その固体残留物を水(15 mL)中で溶解させ、次いで濃HCl (pH約1〜2)で酸性化し、DCM (20 mL)で抽出した。その有機層を水(15 mL)で洗浄し、ブラインで洗浄し(15 mL)、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると白色固体になった(0.47 g, 90%)。その物質を次に続く反応においてそれ以上一切精製せずに用いた。MS (ESI): m/z 633.50/635.54 [M+H]+。UPLC: tR = 0.57分(分析的_1分)。
化合物７２Ｃ: エチル プロパン-2-イル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃをエチル プロパン-2-イル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７２Ｄ)で置き換えて調製した。MS (ESI): m/z 661.11/663.09 [M+H]+。UPLC: tR = 1.14分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物７２Ｄ: エチル プロパン-2-イル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン(7.5 g, 34.7 mmol)のジクロロエタンおよびt-ブタノール(1:1, 10 mL)中における溶液をZnCl2 (エーテル中1M溶液、35 mL)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、エチル プロパン-2-イル[(4-アミノ-3-メトキシフェニル)メチル]ホスホネート(化合物７２Ｅ, 5 g, 16.28 mmol)のジクロロエタンおよびt-ブタノール(1:1, 10 mL)中における溶液、続いてジイソプロピルエチルアミン(6 mL , 34.7 mmol)を滴加し、一方で撹拌を24時間継続した。結果として生じた白色沈殿を濾過した。その固体をジクロロメタン中で溶解させ、水(2x 50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、6.3 gの純粋な必要とされる異性体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.6 (s, 1H), 8.32( d, J=8.4Hz, 1H), 8.04 (s,1H), 7.04(s, 1H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.23 (d, J= 21 Hz, 2H), 1.24-1.33 (9H)。
化合物７２Ｅ: エチル プロパン-2-イル (4-アミノ-3-メトキシベンジル)ホスホネート
エチル プロパン-2-イル [(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メチル]ホスホネート(6 g, 20.9 mmol)のエタノール(20 mL)中における溶液を炭素上パラジウム(10%, 1 g)で処理し、45 psiで24時間水素添加した。触媒を濾過し、その濾液を濃縮すると、5 gの純粋なアミンが得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.79 (s, 1H), 6.69-6.71 (m, 2H), 4.60-4.61 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.1 (brs, 2H) 3.01 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 1.18-1.28 (m, 9H)。
化合物７２Ｆ: エチル プロパン-2-イル (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)ホスホネート
ジエチル (3-メトキシ-4-ニトロベンジル)ホスホネート(化合物１Ｇ, 5g, 15.5 mmol)の塩化チオニル(50 mL, 690 mmol)中における溶液を触媒量のDMFで処理し、窒素下で6時間加熱還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロエタン(50 mL)と同時蒸発させると、粗製の(エチル クロロ [(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)メチル]ホスフィネート)が得られた。この物質をDCM (20 mL)中で溶解させ、2-プロパノール(4 mL, 52 mmol)およびDIPEA (6 mL, 34.5 mmol)のDCM (20 mL)中における溶液に添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中5%メタノール)により精製すると、3 gの望まれる生成物が淡黄色の油がとして得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.8 2(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.6-4.4.75 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.18 (d, J= 20 Hz, 2H), 1.18 -1.25 (m, 9H)。
Figure 0006000273
実施例７３: (10R)-14-メトキシ-N,7,7-トリメチル-10-(プロパン-2-イルオキシ)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-14-メトキシ-N,7,7-トリメチル-10-(プロパン-2-イルオキシ)-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
ラセミ混合物を、実施例４４に類似した方法で、2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピルプロパン-2-イル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７３Ａ, 149 mg, 0.167 mmol)を用いて調製し、22.4 mgの表題化合物が得られた(20%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.10-3.26 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.10 (td, J = 7.7, 18.5 Hz, 3H), 0.69-0.99 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 689.71 [M+H]+。UPLC: tR = 1.38分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物７３Ａ: 2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル プロパン-2-イル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート
ラセミ体の化合物７３Ａを、化合物６９Ａに類似した方法で、プロパン-2-イル 水素(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)ホスホネート(化合物７２Ｂ, 265 mg, 0.418 mmol)および2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物４７Ｂ, 117 mg, 0.418 mmol)を用いることにより調製し、149 mgの表題化合物が得られた(40%)。MS (ESI): m/z = 895.81/897.83 [M+H]+。UPLC: tR = 1.77分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
Figure 0006000273
実施例７４: (10R)-14-メトキシ-N,7,7-トリメチル-10-プロピル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-14-メトキシ-N,7,7-トリメチル-10-プロピル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
ラセミ混合物を、実施例４４に類似した方法で、2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物６Ａ, 0.318 g, 0.362 mmol)を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (td, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.58-1.79 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.97-1.03 (m, 3H)。MS (ESI): m/z673.76 [M+H]+。UPLC: tR = 1.44分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物７４Ａ: 2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート
(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィン酸(化合物７４Ｂ, 0.500 g, 0.810 mmol)および2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物４７Ｂ, 227 mg, 0.809 mmol)の1,2-ジクロロエタン(24.4 mL)および1-メチルイミダゾール(0.967 mL, 12.1 mmol)中における懸濁液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(2530 mg, 4.85 mmol)を入れた。60℃で16時間撹拌した後、その反応混合物を水(10 mL)で急冷し、DCM (20 mL)で抽出した。その有機層をNaHCO3 (10 mL)で洗浄し、ブライン(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると褐色の油になった。その粗製の物質を、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステムを用いて、1:1 DCM- EtOAc/MeOH (100:0 → 95:5)を溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮すると、灰白色の泡状物質が得られた(318.1 mg, 45%)。MS (ESI): m/z 879.93/881.94 [M+H]+。UPLC: tR = 1.67分(UPLC-TOF: 極性_2分)。
化合物７４Ｂ: (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィン酸
化合物６７Ｂに類似した方法で、化合物６７Ｃをエチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物７４Ｃ)で置き換えて調製した。MS (ESI): m/z 617.55/619.52 [M+H]+。UPLC: tR = 1.31分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物７４Ｃ: エチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート
化合物１Ｂに類似した方法で、化合物１Ｃを化合物６Ｄで、化合物１Ｅをエチル (4-{[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物３７Ｃ)で置き換えて調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.25 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.69 (br. s., 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 3.98-4.13 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.62-1.68 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98-1.04 (m, 3H)。MS (ESI): m/z645.62/647.56 [M+H]+。UPLC: tR = 1.47分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例７５: (10R)-10-エチル-14-メトキシ-N,7,7-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-10-エチル-14-メトキシ-N,7,7-トリメチル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-4,5,16,18,22,25,28-ヘプタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
ラセミ混合物を、実施例４４に類似した方法で、2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィネート(化合物７５Ａ, 0.4699 g, 0.5429 mmol)を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (td, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.71-1.87 (m, 2H), 1.13-1.23 (m, 6H), 1.11 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 659.74 [M+H]+。UPLC: tR= 1.39分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物７５Ａ: 2,2-ジメチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィネート
化合物７４Ａに類似した方法で、化合物７４Ｂを(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)エチルホスフィン酸(化合物６７Ｂ)で置き換えて調製した。MS (ESI): m/z865.86/867.92 [M+H]+。UPLC: tR = 1.61分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例７６: (10'R)-14'-メトキシ-N-メチル-10'-プロピル-20'-(トリフルオロメチル)-9'-オキサ-4',5',16',18',22',25',28'-ヘプタアザ-10'-ホスファスピロ[シクロプロパン-1,7'-ペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタン]-1'(25'),2'(31'),3',12',14',17'(28'),18',20',23',26',29'-ウンデカエン-24'-カルボキサミド 10'-オキシドおよび(10'S)-14'-メトキシ-N-メチル-10'-プロピル-20'-(トリフルオロメチル)-9'-オキサ-4',5',16',18',22',25',28'-ヘプタアザ-10'-ホスファスピロ[シクロプロパン-1,7'-ペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタン]-1'(25'),2'(31'),3',12',14',17'(28'),18',20',23',26',29'-ウンデカエン-24'-カルボキサミド 10'-オキシド
ラセミ混合物を、実施例６７に類似した方法で、(1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物８Ａ, 0.340 g, 0.388 mmol)を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 9.03 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48-3.62 (m, 2H), 3.05-3.26 (m, 2H), 2.83 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.30-1.54 (m, 4H), 0.76-0.87 (m, 5H), 0.67 (br. s., 2H)。MS (ESI): m/z 671.64 [M+H]+。UPLC: tR= 1.28分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物７６Ａ: (1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メチル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート
化合物７４Ａに類似した方法で、化合物４７Ｂを(1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}シクロプロピル)メタノール(化合物６３Ｂ)で置き換えて調製した。MS (ESI): m/z 877.90/879.86 [M+H]+。UPLC: tR = 1.60分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
Figure 0006000273
実施例７７: (10R)-14-メトキシ-N-メチル-10-プロピル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-3,4,5,16,18,22,25,28-オクタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシドおよび(10S)-14-メトキシ-N-メチル-10-プロピル-20-(トリフルオロメチル)-9-オキサ-3,4,5,16,18,22,25,28-オクタアザ-10-ホスファペンタシクロ[21.2.2.212,15.12,5.117,21]ヘントリアコンタ-1(25),2(31),3,12,14,17(28),18,20,23,26,29-ウンデカエン-24-カルボキサミド 10-オキシド
3-[4-(トリブチルスタンナニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート(化合物７７Ａ, 336 mg, 0.331 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(11.6 mg, 0.0166 mmol)の1,4-ジオキサン(8 mL)中における混合物を排気して窒素でパージした(3回)。その反応混合物を100℃で24時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると褐色の油になった。その粗製の物質をTeledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステム上で1:1 DCM-EtOAc/MeOH (100:0 → 90:10)を溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮すると、白色固体が得られた(41.0 mg, 19%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.33 (td, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.69-4.82 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.24 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.05-3.16 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.42-1.59 (m, 4H), 0.88-0.95 (m, 3H)。MS (ESI): m/z646.51 [M+H]+。UPLC: tR = 1.10分(UPLC-SQD: 分析的_2分)。
化合物７７Ａ: 3-[4-(トリブチルスタンナニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロピル (4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィネート
(4-{[4-{[6-ブロモ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンジル)プロピルホスフィン酸(化合物７４Ｂ, 0.370 g, 0.599 mmol)、3-[4-(トリブチルスタンナニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパン-1-オール(化合物６４Ｂ, 0.299 g, 0.719 mmol)およびDIPEA (0.313 mL, 1.80 mmol)の1,2-ジクロロエタン(10.0 mL)中における溶液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.936 g, 1.80 mmol)を入れた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を飽和水性NaHCO3 (10 mL)で停止し、DCM (20 mL)で抽出した。その有機層を飽和水性NaHCO3 (10 mL)で洗浄し、ブライン(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると褐色の油になった。その粗製の物質を、Teledyne ISCO Combiflash（登録商標）Rfシステムを用いて、1:1 DCM- EtOAc/MeOH (100:0 → 90:10)を溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮すると、灰白色固体が得られた(352.1 mg, 57.8%)。MS (ESI): m/z 1016.90 [M+H]+。UPLC: tR = 1.44分(UPLC-SQD: 分析的_非極性 2分)。
キラル固定相を用いるSFC (超臨界流体クロマトグラフィー)を用いて前記のラセミ体の実施例を個々の鏡像異性体に分離することができる。以下の表は、用いられた適切なキラルSFC条件に沿って分離されたそれぞれの実施例を列挙する。実施例６９および７０を除いて、その鏡像異性体に関する1H NMRおよびLC-MSのデータはそのラセミ混合物に関して得られたデータと同じであった：
Figure 0006000273
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。
生物学的特性
本発明の一部の観点において、本発明の化合物はＦＡＫが含まれるキナーゼ類の阻害剤である。本発明の一部の観点において、本発明の化合物はＦＡＫの選択的阻害剤である。
本発明には、（本明細書で記述するような）生化学的アッセイにおいて約１μＭ以下、または約１００ｎＭ以下、または約１０ｎＭ以下のＩＣ５０でＦＡＫの阻害を示す化合物が含まれる。
本発明には、（本明細書で記述するような）細胞アッセイにおいて約１μＭ以下、または約１００ｎＭ以下、または約１０ｎＭ以下のＩＣ５０でＦＡＫの阻害を示す化合物が含まれる。
本発明の一部の観点において、本発明の化合物はＦＡＫの選択的阻害剤である。一部の態様において、化合物は他のキナーゼ標的よりもＦＡＫの選択的阻害剤である。一部の態様において、化合物は細胞アッセイにおいてオーロラＢよりもＦＡＫに関して少なくとも約５０倍選択的である。一部の態様において、化合物は細胞アッセイにおいてＳｒｃおよび／またはＫＤＲよりもＦＡＫに関して少なくとも約１０００倍選択的である。
本発明の化合物を以下の生化学的および機構的アッセイにおいて評価し、その結果を表１において示す。
生化学的Ｏｍｎｉａアッセイのプロトコル
Ｏｍｎｉａアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）はＧＳＴタグ化された完全長ＦＡＫ酵素（ＰＴＫ２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ４０８５）に最適化されている。このアッセイ系において、Ｏｍｎｉａ Ｙペプチド３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＫＮＺ３０３１）がＦＡＫに関する基質として機能する。このＳＯＸ含有ペプチドのＦＡＫによるリン酸化は、結果として３６０ｎｍにおける励起の際の４８５ｎｍにおける蛍光の増大をもたらす。アッセイは、３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６００７２９０）において、１％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ ＢＳＡ）中にＦＡＫ（２５ｎＭ）、Ｏｍｎｉａ Ｙペプチド３（１０μＭ）、ＡＴＰ（５０μＭ）、および試験化合物（変動可能）を含有する２０μＬの総量で実施された。
試験化合物に関するＩＣ５０は典型的には１１点の３倍系列希釈を用いて決定され、最終的なアッセイ濃度は０．１７ｎＭから１０μＭまでの範囲であった。全ての化合物濃度を２通りで（ｉｎ ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）アッセイした。最初の化合物の希釈溶液を、１０ｍＭストック溶液から１００％ ＤＭＳＯ中で１００×濃度で調製した。化合物をアッセイ緩衝液中でさらに１：２５希釈し、結果として４×濃度の溶液が得られた。
そのアッセイの運転（ｒｕｎｎｉｎｇ）において、５μＬの上記の４×濃度の化合物溶液（または陽性対照に関して４％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートに添加し、続いて５μＬのアッセイ緩衝液中にペプチド（４０μＭ）およびＡＴＰ（２００μＭ）を含有する溶液を添加した。１０μＬのアッセイ緩衝液中のＦＡＫ（５０ｎＭ）、または陰性対照に関してアッセイ緩衝液のみの添加により反応を開始した。ペプチドのリン酸化による蛍光の増大を、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ５．２ソフトウェアを備えたＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて時間の関数として連続的に監視した。
ＩＣ５０値を、線形進行曲線の傾きからＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．）を用いた非線形曲線当てはめにより決定した。ＩＣ５０は２通り（ｎ＝２）で決定された。
ＦＡＫの自己リン酸化の阻害に関する細胞に基づくアッセイ：ＭｉａＰａＣａ２およびＵ８７ＭＧ
化合物がＦＡＫの自己リン酸化を阻害する能力を、Ｕ８７ＭＧ神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ，カタログ番号ＨＴＢ−１４）およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＦＡＫ［ｐＹ３９７］ ＥＬＩＳＡキット（ＫＨＯ０４４１）を用いた細胞に基づく捕捉ＥＬＩＳＡアッセイで決定した。そのアッセイは、フィブロネクチンにより刺激されるＦＡＫの内因性自己リン酸化を遮断する化合物の能力を決定する。フィブロネクチンでコートされた９６ウェルプレート上に蒔いた細胞を、完全増殖培地中で様々な濃度の化合物と共に２時間保温した。次いで細胞溶解物を調製し、ＦＡＫタンパク質をＦＡＫ抗体でコートされた９６ウェルＥＬＩＳＡプレート上に捕捉させた。次いでＦＡＫタンパク質のホスホチロシン含有量を、捕捉されたタンパク質内のＹ３９７においてリン酸化されたＦＡＫのみを認識する抗体の結合の程度の定量化により監視した。用いた抗体は、リン酸化されたＦＡＫへの結合を適切なＨＲＰの基質との保温により定量的に決定することができるように、共有結合したレポーター酵素（例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）を有する。
ストック試薬：
細胞溶解緩衝液（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＦＮＮ００１１）：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ７．４；１００ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＥＧＴＡ；１ｍＭ ＮａＦ；２０ｍＭ Ｎａ４Ｐ２Ｏ７；２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４；１％トリトンＸ−１００；１０％グリセロール；０．１％ ＳＤＳ；０．５％デオキシコレート；１ｍＭ ＰＭＳＦ（ストックはエタノール中０．１Ｍ、Ｓｉｇｍａ ＃ ９３４８２）；プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ，Ｐ−２７１４）。
Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＦＡＫ［ｐＹ３９７］免疫アッセイキット（カタログ番号ＫＨＯ０４４１）において提供された試薬：標準希釈緩衝液；ＦＡＫ抗体でコートされたウェル、プレートあたり９６ウェル；ウサギ抗ＦＡＫ［ｐＹ３９７］検出抗体；ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）濃縮物（１００×）；ＨＲＰ希釈液；洗浄緩衝液濃縮物（２５×）；安定化された色素原（ＴＭＢ）；停止溶液；プレートカバー、接着性細片（ｓｔｒｉｐｓ）。
アッセイプロトコル：
非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、Ｌ−グルタミン酸（１％）および１０％ウシ胎児血清を含有するＭＥＭ（Ｅａｒｌｅｓ）中で増殖しているＵ８７ＭＧ細胞の培養物をトリプシン−ＥＤＴＡにより剥がし、細胞増殖培地中で懸濁した。次いで細胞をフィブロネクチン（６００ｎｇ／ウェル）でコートされた９６ウェル平底プレート上に６０ｕＬの細胞増殖培地中でウェルあたり１．７×１０４細胞で蒔き、ＣＯ２恒温器中で３７℃で一夜培養した。
化合物の希釈溶液を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから細胞増殖培地中での希釈により調製し、そのアッセイにおけるＤＭＳＯの終濃度は０．６％であった。化合物保温ウェルに、６０ｕＬの試験化合物を２×濃度として添加し（化合物は４μＭ〜１．３ｎＭの濃度でアッセイされた）；陽性対照ウェルに、１．３％ ＤＭＳＯを含有する６０ｕＬの細胞アッセイ培地を添加した。次いでその細胞を化合物と共に３７℃で２時間培養した。培地を吸引により除去し、細胞をウェルあたり２０ｕＬの氷冷した細胞溶解緩衝液の添加により溶解した。そのプレートを氷上で２０分間保ち、５０ｕＬの標準希釈液をそれぞれのウェルに添加した。５０ｕＬのそれぞれのウェルからの細胞溶解物をアッセイプレート中のそれぞれのウェルに移し、５０ｕＬの検出抗体を抗体無しの対照ウェルであるＨ１〜Ｈ６を除く全てのウェルに添加した。捕捉アッセイプレートを低温室で一夜保温した。
ＥＬＩＳＡプレートにおける細胞溶解物および検出抗体の保温の後、ウェルを１２０ｕＬの洗浄緩衝液（１×）で４回洗浄し、次いで１００ｕＬの希釈されたＨＲＰコンジュゲート抗体（希釈液中で１：１００稀釈）をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温で３０分間保温した。次いでウェルを１２０ｕＬの洗浄緩衝液（１×）で４回洗浄し、１００ｕＬの色素原をそれぞれのウェルに添加し、暗所で室温において５〜１０分間保温した。１００ｕＬの停止溶液をそれぞれのウェルに添加し、４５０ｎｍ、０．１秒で吸光度を測定した。
化合物の存在下で得られたアッセイシグナルの、陽性および陰性対照（化合物なしの細胞および検出抗体を添加しなかった細胞）のアッセイシグナルとの比較は、ホスホ−ＦＡＫ［Ｙ３９７］の阻害の程度をある範囲の化合物濃度にわたって決定することを可能にする。これらの阻害の値をＳ字状用量−応答阻害曲線に当てはめて、ＩＣ５０値（すなわち、ＦＡＫのリン酸化を５０％阻害する化合物の濃度）を決定した。５０％（ｖ／ｖ）のマウスまたはヒト血漿が含まれることの作用を決定するために、上記で記述したようなアッセイを改変した。このアッセイにおいて、その化合物のプレートを１００ｕＬの１００％マウスまたはヒト血漿中で２×濃度として調製し、これの６０ｕＬを６０ｕＬの培地に添加し、３７℃の恒温器で２時間保温した。そのアッセイの残りの部分は上記で記述した通りに実施した。
表２において、Ａは０．４μＭ未満の平均ＩＣ５０を示し；Ｂは０．４μＭ〜４μＭの平均ＩＣ５０を示し；そしてＣは４μＭより大きい平均ＩＣ５０を示す。ＨＰはヒト血漿の存在下でのアッセイを示し；ＭＰはマウス血漿の存在下でのアッセイを示し；ＮＰは血漿の非存在下でのアッセイを示す。
Figure 0006000273
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組成物
本発明には、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物が含まれ、それは１種類以上の医薬的に許容できる有用なキャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで、望まれる投与方式のために配合される。その化合物を１種類以上の他の療法上有効な化合物との組み合わせで医薬組成物中に含ませることもできる。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）、任意の医薬的に許容できるキャリヤー（単数または複数）、および場合により他の療法成分または佐剤を含む。その組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれるが、あらゆる所与の場合における最も適切な経路は、個々のホスト、ならびにそれに関してその有効成分が投与される病気の性質および重症度に依存するであろう。その医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。
本発明の化合物は、有効成分として、一般に用いられる医薬調剤技法に従って、医薬用キャリヤーと密な混合物中で組み合わせることができる。キャリヤーは、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれ予め決定された量の有効成分を含有する経口投与に適した個別の単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、その組成物は粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性の液体として、水中油型エマルジョンとして、または油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。上記で述べた一般的な剤形に加えて、式Ｉにより表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩を制御放出手段および／または送達デバイスにより投与することもできる。その組成物は調剤の方法のいずれかにより調製することができる。一般に、そのような方法には、その有効成分を１種類以上の必要な成分を構成するキャリヤーと一緒にする工程が含まれる。一般に、その組成物は、その有効成分を液体キャリヤーもしくは微細に分割された固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に混合することにより調製される。次いでその生成物を、好都合には望まれる提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）へと形作ることができる。
用いられる医薬用キャリヤーは、例えば固体、液体または気体であることができる。固体キャリヤーの例には、ラクトース、白土(ｔｅｒｒａ ａｌｂａ)、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリヤーの例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体キャリヤーの例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
この発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１種類以上の副成分または佐剤と共に圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠は、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒状の有効成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械において圧縮することにより調製することができる。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械において成形することにより作製することができる。それぞれの錠剤は好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇまでの有効成分を含有し、それぞれのカシェ剤またはカプセルは好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇまでの有効成分を含有する。
ヒトへの経口投与を意図した配合物は、適切かつ好都合な量（組成物全体の約５から約９５パーセントまで変動してよい）のキャリヤー物質と調合された約０．５ｍｇから約５ｇまでの有効薬剤を含有することができる。単位剤形は、一般に約１ｍｇから約２ｇまで、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの有効成分を含有するであろう。
本発明の化合物は、高い純度、例えば重量により少なくとも約９０％、９５％または９８％の純度での配合のために提供することができる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、その有効成分の水中における溶液または懸濁液として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適切な界面活性剤を含ませることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類、および油中のそれらの混合物中で調製することもできる。さらに、有害な微生物の増殖を防ぐために保存剤を含ませることができる。
注射用に適した本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液または分散液が含まれる。さらに、その組成物は、そのような無菌の注射用溶液または分散液の即時の調製のための無菌の粉末の形態であることができる。すべての場合において、最終的な注射用の形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために有効に流動性でなければならない。その医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず；従って、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存処理されるべきである。そのキャリヤーは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる。
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤等のような、局所使用に適した形態であることができる。さらに、その組成物は経皮デバイスにおける使用に適した形態であることができる。これらの配合物は、この発明の式Ｉにより表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩を利用して、一般に用いられる加工法により調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して望まれる稠度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を有するクリームまたは軟膏を製造することにより調製される。
この発明の医薬組成物は直腸投与に適した形態であることができ、その場合、そのキャリヤーは固体である。その混合物が単位用量の坐剤を形成することが好ましい。適切なキャリヤーには、カカオ脂および当技術分野で一般的に用いられる他の材料が含まれる。坐剤は、好都合には、まずその組成物を軟化または融解したキャリヤー（単数または複数）と混合し、続いて冷却し、型の中で形を与えることにより形成することができる。
前記のキャリヤー成分に加えて、上記で記述した医薬配合物には、適宜１種類以上の追加のキャリヤー成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤が含まれる）等が含まれていてよい。さらに、その配合物を意図される受容者の血液と等張にするために、他の佐剤を含ませることができる。式Ｉにより記述される化合物またはその医薬的に許容できる塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で調製することもできる。
使用および方法
本発明の化合物は、ヒトが含まれる動物においてチロシンキナーゼ酵素を阻害し、様々な疾患および病気、例えば過剰増殖障害、例えば癌の処置および／または予防において有用である可能性がある。特に、本発明の化合物およびその組成物はＦＡＫの阻害剤であり、少なくとも部分的にＦＡＫにより調節もしくは駆動される、またはそれに関してＦＡＫの阻害が有益である病気の処置において有用である。
一部の観点において、本発明には、癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含む方法が含まれる。
それに関してＦＡＫ阻害が有益である癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を１種類以上の追加の有効薬剤と共に、または追加の有効薬剤なしで投与することを含む、前記方法。
一部の観点において、本発明には、少なくとも部分的にＦＡＫにより媒介または駆動される癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含む方法が含まれる。
一部の観点において、本発明には、少なくとも部分的にＦＡＫにより媒介もしくは駆動される、またはそれに関してＦＡＫの阻害が有益である癌、例えば上記の癌を処置する方法またはそれを処置するための医薬品を製造する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含む方法が含まれる。
本発明の化合物は様々な癌の処置において有用である可能性があり、それには充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、および悪性腹水が含まれるが、それらに限定されない。より具体的には、癌には肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、および神経膠芽細胞腫が含まれるが、それらに限定されない。
一部の観点において、上記の方法は膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、乳癌、または膵臓癌の１種類以上を処置するために用いられる。一部の観点において、上記の方法は卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎癌、神経膠腫、または肉腫癌の１種類以上を処置するために用いられる。
一部の観点において、本発明には、その化合物が細胞の上皮間葉移行（ＥＭＴ）を阻害するために用いられる、上記の方法が含まれる方法が含まれる。
一部の態様において、その方法には、本発明の化合物を１種類以上の追加の有効薬剤の投与が含まれる投与計画の一部として用いる処置が含まれる。
本発明には、本発明の方法をヒトの患者において、あるいは非ヒト動物において実施することが含まれる。
本発明には、本発明の化合物ならびに本発明に従う方法および処置計画をその物理化学的および生物学的特性に基づいて選択することが含まれる。
その投与強度および計画は、当業者により理解されているいくつかの可変要素に依存するであろう。一般に、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、もしくは１日につき約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重まで、または患者あたり１日につき約０．５ｍｇから約７ｇまでのような投与レベルが上記で示した病気の処置において有用または有益である可能性がある。例えば、癌は１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から５０ｍｇまでのその化合物、あるいは患者あたり１日につき約０．５ｍｇから約３．５ｇまでの投与により処置される可能性がある。
しかし、あらゆる個々の患者に関する具体的な投与レベルは年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、および療法を受けているその特定の疾患の重症度が含まれる様々な要因に依存するであろうということは理解されている。
上記で言及したように、一部の観点において、その方法はさらに少なくとも１種類の追加の有効薬剤を投与することを含む。一部の観点において、本発明には、癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含み、少なくとも１種類の追加の有効な抗癌剤がその方法の一部として用いられる方法が含まれる。一部の観点において、本発明には、少なくとも部分的にＦＡＫにより媒介される癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に式Ｉの化合物または塩および少なくとも１種類の追加の有効薬剤を含む療法上有効な投与計画を実施することを含む方法が含まれる。
全般的な定義および略号
別途示した場合を除き、下記の全般的な取決めおよび定義が適用される。本明細書において別途示さない限り、言語および用語には当業者により理解されているようなそれらの最も広い妥当な解釈が与えられるべきである。示したあらゆる例は限定的ではない。
本明細書におけるあらゆる節の表題または副題は読者の便宜および／または形式順守のためのものであり、限定的ではない。
本明細書におけるある化合物の列挙は、その列挙された化合物を含むあらゆる材料または組成物（例えば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物等を含有する組成物）に対して開かれており、それらを包含する。ある化合物の塩、溶媒和物もしくは水和物、多形、または他の複合体にはその化合物自体が含まれる点で、ある化合物の列挙はそのような形態を含有する物質を包含する。同位体標識された化合物も、明確に除外された場合を除いて含まれる。例えば、水素はゼロ個の中性子を含有する水素に限定されない。
本発明の化合物および特許請求の範囲における用語“化合物”には、文脈において具体的に列挙されてもされなくても、あらゆる医薬的に許容できる塩類または溶媒和物、およびあらゆる非晶形もしくは結晶形、または互変異性体が含まれる。
本発明の“有効薬剤”という用語は、あらゆる塩、多形、結晶、溶媒和物または水和物の形態の本発明の化合物を意味する。
用語“医薬的に許容できる塩（類）”は当技術分野で既知であり、その化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩類であって、医薬的に許容できる塩基または酸から調製される、またはそれらに由来する塩類を含む。
本明細書における式中に含まれる用語“置換された”および置換は、所与の構造中の１個以上の水素基を明記された基で置き換えること、または明記されていない場合はいずれかの化学的に実現可能な基で置き換えることを指す。所与の構造中の１個より多い位置を明記された群から選択される１個より多い置換基で置換することができる場合、別途示さない限り、その置換基は全ての位置において同じであることも異なっていることもできる（独立して選択される）。一部の場合において、所与の構造中の２個の位置を１個の共有される置換基で置換することができる。当業者は理解しているであろうように、化学的に不可能または非常に不安定な配置は望ましくない、または意図されていないことは理解されている。適切な状況において、ある部分がジラジカルであってよく、または他の方法で多重置換されていてよいことも理解されている。例えば、そういうものとして示された場合、用語“アリール”にはアリーレンが含まれることができ、“ヘテロアリール”にはヘテロアリーレン基が含まれることができる、等。
記述および特許請求の範囲において、対象（例えば、所与の分子位置における置換）が可能性のあるものの群から選択されるものとして列挙されている場合、その列挙はその列挙された群のあらゆる亜集団を含むことを明確に意図している。多数の変動可能な位置または置換基の場合では、群または変動可能な亜集団のあらゆる組み合わせも意図されている。別途示さない限り、本明細書において言及する置換基、ジラジカルまたは他の基は、あらゆる適切な位置を通して参照された対象分子に結合していることができる。例えば、用語“インドリル”には１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル等が含まれる。
さらに、可変要素の列挙は互いに排他的である必要はなく、そのようなものは限定的ではない。例えば、“炭素環”にはフェニルが含まれる。“炭素環またはフェニル”の列挙は、“炭素環”がフェニルに限定される、またはフェニルを除外するという意味を含まない。
ある部分の炭素含量を記述するための取決めは“（Ｃａ−ｂ）”または“Ｃａ〜Ｃｂ”であり、これはその部分が“ａ”から“ｂ”までのあらゆる数の炭素原子を含有することができることを意味する。Ｃ０アルキルは、それが連結部分である場合は一重の共有化学結合を意味し、それが末端部分である場合は水素を意味する。同様に、“ｘ−ｙ”はｘ個からｙ個までの原子を含有する部分を示すことができ、例えば５−６ヘテロシクロアルキルは５個または６個どちらかの環員を有するヘテロシクロアルキルを意味する。“Ｃｘ−ｙ”は、基の中の炭素の数を定めるために用いられてよい。例えば、“Ｃ０−１２アルキル”は０〜１２個の炭素を有するアルキルを意味し、ここでＣ０アルキルは連結基である場合には一重の共有化学結合を意味し、末端基である場合には水素を意味する。
用語“存在しない”は、本明細書において構造的可変要素を記述するために用いられる際（例えば、“−Ｒ−は存在しない”）、別途示さない限り、ジラジカルＲが原子を有さず、単に他の隣接原子間の結合を表わすことを意味する。
別途（例えば連結する“−”により）示さない限り、化合物名称部分の連結は最も右に列挙した部分においてである。すなわち、置換基の名称は末端部分で始まり、いずれかの架橋部分が続き、そして連結部分で終わる。例えば、“ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルはヘテロアリール基がチオ硫黄を通してＣ１−４アルキルに連結したものであり、そのアルキルはその置換基を有する化学種に連結している。
用語“脂肪族”はあらゆる炭化水素部分を意味し、線状、分枝状および環状部分を含有することができ、飽和していることができ、または不飽和であることができる。
用語“アルキル”は、直鎖または分枝状であるあらゆる飽和した炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が含まれる。
用語“アルケニル”は、あらゆるエチレン性（ｅｔｈｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）不飽和の直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。代表的な例にはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニル等が含まれるが、それらに限定されない。
用語“アルキニル”は、あらゆるアセチレン性（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）不飽和の直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。代表的な例にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニル等が含まれるが、それらに限定されない。
用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルを意味する。“ハロアルコキシ”は−−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表的な例にはトリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ等が含まれるが、それらに限定されない。
“ハロアルキル”は、１個以上の同じまたは異なるハロ原子で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
“ヒドロキシアルキル”は、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する；例えばヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、または２，３−ジヒドロキシプロピル等。
用語“アルカノイル”は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
“アルキルチオ”は、−−Ｓ−（アルキル）または−−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を意味する。代表的な例にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれるが、それらに限定されない。
用語“環”は、複素原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０−２）を含む、または含まないあらゆる環系を意味し、それは飽和していることができ、または不飽和であることができる。環系は架橋されていることができ、縮合環を含むことができる。環系の大きさは“ｘ〜ｙ員環”のような用語法を用いて記述することができ、それはｘ個からｙ個までの環原子を有することができる環式環系を意味する。例えば、用語“９〜１０員炭素環”は５，６または６，６縮合二環式炭素環式環系を意味し、それは飽和、不飽和または芳香族であることができる。それは１つの５または６員の飽和または不飽和炭素環式基に縮合したフェニルも意味する。そのような基の限定的でない例には、ナフチル、１，２，３，４ テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等が含まれる。
用語“炭素環”は、芳香族性に関係なく、単環、縮合した、および架橋された系を含め、環（単数または複数）中に炭素原子のみを含有する環式環部分を意味する。例えば、３〜１０員炭素環は、３個から１０個までの環原子を有するあらゆる化学的に実現可能な環系を意味する。
用語“シクロアルキル”は、非芳香族の３〜１２員の炭素環式単環式、二環式または多環式脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋されているもの、またはスピロアルキルであることができる。その環の１個以上が１個以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したパイ電子系を有する環はない。限定ではないシクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等である。
用語“不飽和炭素環”は、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有するあらゆるシクロアルキルを意味する。用語“シクロアルケニル”は、環部分中に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキルを意味する。
用語“ビシクロアルキル”および“ポリシクロアルキル”は、２個以上の原子を共有する２個以上のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。そのシクロアルキル部分がちょうど２個の原子を共有する場合、それらは“縮合している”と言われる。例にはビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が含まれるが、それらに限定されない。そのシクロアルキル部分が２個より多い原子を共有する場合、それらは“架橋されている”と言われる。例にはビシクロ［２．２．１］ヘプチル（“ノルボルニル”）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が含まれるが、それらに限定されない。
用語“スピロ環”は、ちょうど１個の原子を共有する（場合により１個以上の複素原子を含有する）２個のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。
用語“スピロアルキル”は、ちょうど１個の原子を共有する２個のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例にはスピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシル等が含まれるが、それらに限定されない。
用語“芳香族”は、４ｎ＋２個のパイ電子を含有する平面環部分を意味し、ここでｎは整数である。
用語“アリール”は、炭素原子のみをその環系中に含有する芳香族部分を意味する。限定的でない例には、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが含まれる。用語“アリール−アルキル”または“アリールアルキル”または“アラルキル”は、末端アリールとの架橋部分を形成するあらゆるアルキルを指す。
“アラルキル”は、上記に定義したようなアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル；例えば、−−ＣＨ２フェニル、−−（ＣＨ２）２フェニル、−−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニル等、およびそれらの誘導体を意味する。
用語“複素環”は、少なくとも１個の複素原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０−２）を含有する環式環部分を意味し、それには不飽和複素環式環を含めたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルが含まれる。
用語“ヘテロシクロアルキル”は、１個以上の複素原子を有する少なくとも１個の環を含有する、環原子３〜１２個の非芳香族の単環式、二環式または多環式の複素環式環部分を意味する。その環は１個以上の二重結合を有していてもよい。しかし、その環は完全に共役したパイ電子系を有しない。ヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン（ｏｘｏｃａｎｅ）、チエタン（ｔｈｉｅｔａｎｅ）、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン（ｔｈｉｅｐａｎｅ）、チオカン（ｔｈｉｏｃａｎｅ）、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等が含まれる。他のヘテロシクロアルキル環の例には、硫黄を含有する環の酸化型が含まれる。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもヘテロシクロアルキル環であるとみなされる。用語“ヘテロシクロアルキル”には縮合環系も含まれ、部分的または完全に不飽和である炭素環式環、例えばベンゼン環がベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成したものも含めることができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等。用語“ヘテロシクロアルキル”にはヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルも含まれ、それらは１個以上の炭素原子がＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上の複素原子により置き換えられたビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである。例えば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン等がそのようなヘテロシクロアルキルである。
飽和複素環式基の例には、オキシラニル、チアラニル（ｔｈｉａｒａｎｙｌ）、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル（ｔｈｉａｔａｎｙｌ）、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル（１，４−ｏｘａｔｈｉａｎｙｌ）、モルホリニル、１，４−ジチアニル（１，４−ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、ピペラジニル、１，４−アザチアニル（１，４−ａｚａｔｈｉａｎｙｌ）、オキセパニル、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−ジアゼパニルが含まれるが、それらに限定されない。
非アリール複素環式基には飽和系および不飽和系が含まれ、それらの環系中に４個の原子のみを有する基が含まれ得る。複素環式基には、ベンゾ縮合環系および１個以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。環硫黄の列挙には、実現可能な場合にはスルフィド、スルホキシドまたはスルホンが含まれることは理解されている。複素環式基には、部分的に不飽和の、または完全に飽和した４〜１０員環系、例えば４〜８原子の大きさの単環および二環式環系も含まれ、それには芳香族６員アリールまたはヘテロアリール環が非芳香族環に縮合したものが含まれる。４〜６員環系（“４〜６員複素環”）も含まれ、それには５〜６員ヘテロアリールが含まれ、アゼチジニルおよびピペリジニルのような基が含まれる。複素環は、そのようなことが可能である場合は複素原子で結合していることができる。例えば、ピロールに由来する基はピロール−１−イル（Ｎで結合している）またはピロール−３−イル（Ｃで結合している）であることができる。他の複素環にはイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルおよびベンゾイミダゾール−１−イルが含まれる。
複素環式基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル等が含まれる。
用語“不飽和複素環”は、少なくとも１個の不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。用語“ヘテロビシクロアルキル”は、少なくとも１個の炭素原子が複素原子で置き換えられたビシクロアルキル構造を意味する。用語“ヘテロスピロアルキル”は、少なくとも１個の炭素原子が複素原子で置き換えられたスピロアルキル構造を意味する。
部分的に不飽和のヘテロ脂環式基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、および１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル。
用語“ヘテロアリール”または“ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）”は、５〜１２個の原子を含有する単環式、二環式、または多環式の芳香族複素環式環部分を意味する。そのようなヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが含まれるが、それらに限定されない。用語“ヘテロアリール”には、部分的に、または完全に不飽和である炭素環式環系、例えばベンゼン環が縮合してベンゾ縮合ヘテロアリールを形成しているヘテロアリール環も含まれる。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等。さらに、用語“ヘテロアリール”には、場合により環の接合部において１個の窒素原子を有する縮合５−６、５−５、６−６環系が含まれる。そのようなヘテロアリール環の例には、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル等が含まれるが、それらに限定されない。ヘテロアリール基は、適用可能であればそれらの炭素原子または複素原子（単数または複数）により他の基に結合していてよい。例えば、ピロールは窒素原子において、または炭素原子のいずれかにおいて連結されていてよい。
ヘテロアリールには、例えば５および６員単環、例えばピラジニルおよびピリジニル、ならびに９および１０員縮合二環式環部分、例えばキノリニルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が含まれる。５〜６員ヘテロアリールの例には、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４ オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル等が含まれる。
“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば−−ＣＨ２ピリジニル，−−（ＣＨ２）２ピリミジニル，−−（ＣＨ２）３イミダゾリル等、およびそれらの誘導体を意味する。
医薬的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合させ、医薬組成物中に配合し、その後それを必要とする患者に投与するのに十分に安定であるヘテロアリールである。
単環式ヘテロアリール基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル。
縮合環ヘテロアリール基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない：ベンゾデュラニル（ｂｅｎｚｏｄｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル。
“アリールチオ”は、本明細書において定義されるような−−Ｓ−アリールまたは−−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例にはフェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等およびそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
用語“９〜１０員複素環”は、縮合した５，６または６，６二環式複素環式環部分を意味し、それは飽和、不飽和、または芳香族であることができる。用語“９〜１０員縮合二環式複素環”は、１個の５または６員複素環式基に縮合したフェニルも意味する。例には以下のものが含まれる：ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｈｔｈａｚｉｎｙｌ）、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３ ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６ テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８ ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，４−ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ｉヒドロ−１Ｈ−インドリル（２，３−ｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｙｌ）、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル イミダゾリルピリジル、キノリイル（ｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナプチリジニル（１，５−ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナプチリジニル（１，７−ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリル等。
“アリールオキシ”は、本明細書において定義されるような−−Ｏ−アリールまたは−−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例には、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等、およびそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
当業者は、“オキソ”はそのオキソが結合している原子からの第２の結合を必要とすることを理解している。従って、オキソをアリールまたはヘテロアリール環上に置換することはできないことは理解されている。
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
“アシル”は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでＲは水素または場合により置換された低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリールの限定的でない群から選択することができる。“チオアシル”または“チオカルボニル”は−−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基を意味し、Ｒは上記に定義した通りである。
用語“保護基”は、官能基に結合させ、そして後の段階で除去して元のままの官能基を出現させることができる適切な化学基を意味する。様々な官能基に関する適切な保護基の例が、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版, John Wiley and Sons (1991年版および後の版); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, (編者) Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)において記述されている。用語“ヒドロキシ保護基”には、本明細書で用いられる際、別途示さない限り、Ａｃ、ＣＢＺ、およびGreeneにおいて言及されている基を含む当業者によく知られている様々なヒドロキシ保護基が含まれる。
本明細書で用いられる際、用語“医薬的に許容できる塩”は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ克服できない安全性または毒性の問題を生じさせない塩類を意味する。
用語“医薬組成物”は、対象への有効な投与に適したあらゆる形態の有効化合物、例えばその化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーの混合物を意味する。
本明細書で用いられる際、“生理的／医薬的に許容できるキャリヤー”は、生物に対して著しい刺激を引き起こさず、かつ投与される化合物の生物学的活性および特性を損なわないキャリヤーまたは希釈剤を意味する。
“医薬的に許容できる賦形剤”は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。限定ではない賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコール類が含まれる。
用語“処置する”、“処置”、“処置すること”は、そのような用語が適用される障害もしくは病気、またはそのような障害もしくは病気の１種類以上の症状の進行を逆行させる、緩和する、抑制する、またはそれらを部分的もしくは完全に予防することを意味する。“予防”は、感染が起きる前に処置することを意味する。
“療法上有効量”は、処置されている障害の症状の１種類以上をある程度軽減する、または結果としてその病気の進行の抑制もしくは少なくとも部分的な逆行をもたらすであろう、投与される化合物の量を意味する。
以下の略号が用いられている：
ｍｉｎ． 分（単数または複数）
ｈ 時間（単数または複数）
ｄ 日（単数または複数）
ＲＴまたはｒｔ 室温
ｔＲ 保持時間
Ｌ リットル
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
μｍｏｌ マイクロモル
ｅｑｕｉｖ．またはｅｑ． 等量
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＤＰ（Ｓ） 質量分析に基づくＨＰＬＣ精製（システム）
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＶ カラム体積（単数または複数）
ＣＤ３ＯＤまたはＭｅＯＤ 重水素化メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ（ＥＳＩ） 質量分析、エレクトロスプレーイオン化
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリマーに支持されたジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ ポリマーに支持されたＰｄ（ＰＰｈ３）４
ＰｙＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＳＣＸ 固体陽イオン交換
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ １，１，１−トリフルオロエタノール
ＵＰＬＣ 超高速クロマトグラフィー

Claims (14)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 0006000273
     式中：
    XはNまたはCHであり;
    A1は場合によりハロ、-C 1-3 脂肪族、または-OC 1-3 脂肪族により置換されたフェニレンであり、そのどちらも場合により１個以上のハロまたは-OCF 3 により置換されており;
    A3はピロール、ピラゾール、またはトリアゾールであり;
    L2は-O-または結合であり;
    L3は場合により１個以上のC 1-6 脂肪族またはC 3-6 炭素環により置換されたC 2-4 脂肪族であり;
    L4は-CH 2 -または-CH 2 CH 2 -であり;
    Q 1 〜Q 3 は独立してNまたはCR 2 であり;
    Q 4 はCR 3 であり;
    R a およびR b は独立してHまたはC 1-3 脂肪族であり;
    R 1 はH、ハロ、-CN、C 1-3 脂肪族(場合により1〜3個のハロにより置換されている)、C 3-6 炭素環、-NO 2 、-N(C 0-3 脂肪族) 2 、-SO 0-2 (C 1-3 脂肪族)、-C(O)O(C 1-3 脂肪族)、-C(O)C 0-3 脂肪族、または-C(O)N(C 0-3 脂肪族) 2 から選択され;
    それぞれのR 2 は独立してH、ハロ、-OC 1-3 脂肪族、または-C 1-3 脂肪族であり;
    ここでR 2 およびR 3 は場合により一緒になって、Q 1 およびQ 4 において環A 2 に縮合しており１個以上の複素原子を含有する場合により置換された5〜6員環を定めており;
    R 3 はハロ、-OR 12 、R 12 、3〜6員環、-NR 10 R 11 、-NR 10 SO 2 R 13 、-OSO 2 (R 13 )、-SO 2 (R 13 )、-SO 2 CF 3 、-SO 2 NR 10 R 11 、-C(O)NR 10 R 11 、-C(O)R 12 、-C(O)O(R 12 )、-C(O)(R 12 )-O(R 12 )、-C(O)CF 3 、-C(O)(3〜6員環)、または-C(O)O(3〜6員環)から選択され;ここで前記のもののいずれも場合により１個以上のハロ、-OH、-CF 3 、-NO 2 、-CN、-C 1-6 脂肪族、-OC 1-6 脂肪族、-C=N-OH、-C=N-OR 12 、-NR 10 R 11 、-SR 13 、-SOR 13 、-SO 2 R 13 、-CO 2 R 12 、-CONR 10 R 11 、-SO 2 NR 10 R 11 、-NHCOR 12 、-NR 10 CONR 10 R 11 、-NR 10 SO 2 R 13 、または-P(O)(OR 10 ) 2 により置換されており;
    R4はOH、C1-4脂肪族、または-OC1-3脂肪族であり;
    R 10 、R 11 、R 12 、およびR 13 は独立してH、C 1-6 脂肪族、もしくはC 3-6 炭素環であり、
    または同じ原子に結合したR 10 およびR 11 はそれらが結合している原子と一緒になって１個以上の複素原子を含有する環を形成していることができる、
    またはその医薬的に許容できる塩。
  2. R1がCl、-CN、-NO2、または-CF3から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. R1が-CF3である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  4. 請求項１に記載の化合物または塩であって、式中：
    A1は場合によりハロ、メチル、エチル、またはメトキシにより置換されたフェニレンであり;
    L3は場合により１個以上のC1-2脂肪族により置換されたC3-4脂肪族であり;
    R1はH、ハロ、CF3、またはCNであり;
    R3はH、C1-6脂肪族、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10；-NR10S(O)2R11、または-NR10R11であり;
    R10およびR11は独立してC0-6脂肪族であり、所与の置換基のそのR10およびR11はそれらの原子のいずれかにおいて一緒になって１個以上の複素原子を含有する環を形成していることができ;
    あるいは、R3およびQ1はあらゆる場合により置換された１個以上の複素原子を含有する5〜6員環を定めている；
    前記化合物または塩。
  5. 式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物または塩であって：
    Figure 0006000273
     式中：
    A3は以下：
    Figure 0006000273
     の１種類から選択され、ここで上部の点線はA2への結合であり、下部の点線はL3への結合であり、それぞれのX3はNであり;
    L3は場合により１個以上のC1-2脂肪族により置換されているC2-4脂肪族であり;
    L4 は-CH2-、または-CH2CH2-であり;
    Q1はNまたはCR2であり;
    R1はハロ、-CF3、または-CCHであり;
    それぞれのR2は独立してH、ハロ、C1-2脂肪族、または-OC1-2脂肪族であり;
    R3はH、C1-6脂肪族、-C(O)R10、-S(O) 2 NR 10 R 11 または-C(O)NR10R11であり;
    そしてQ1およびR3は場合により、環A2に縮合し、場合により１個以上の複素原子を含有する5〜6員環を定めており、そのそれぞれのN原子は場合により独立したC1-2脂肪族で置換されており;
    R4はOH、-OC1-3脂肪族、またはC1-3脂肪族であり;
    R5はH、ハロ、C1-2脂肪族、または-OCH3であり;
    それぞれのR7はHであり;
    それぞれのR10およびR11は独立してH、-OCH3、またはC1-3脂肪族であり、R10およびR11は一緒になって場合により１個以上の追加の複素原子を含有する環を形成していることができる；
    前記化合物または塩。
  6. 式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物または塩であって：
    Figure 0006000273
     式中：
    Q1はNまたはCR2であり;
    L3は場合により1〜2個の独立したC1-2アルキルにより置換されたC2-4アルキレンであり;
    R2はH、ハロ、C1-2脂肪族、または-OC1-2脂肪族であり;
    R3は-C(O)R10、-S(O)2NR10R11、または-C(O)NR10R11であり;
    R4はOHまたは-OC1-3脂肪族であり;
    R5はHまたは-OCH3であり;
    それぞれのR10およびR11は独立してH、またはC1-3脂肪族であり、R10およびR11は一緒になって場合により１個以上の追加の複素原子を含有する環を形成していることができる；
    前記化合物または塩。
  7. 次の式：
    Figure 0006000273
     を有する、請求項５または６に記載の化合物または塩。
  8. 請求項５または６に記載の化合物または塩であって、式中：
    R3は-C(O)NR10R11であり;
    Q1はCH、またはNであり;
    それぞれのR10およびR11は独立してH、またはC1-2脂肪族である；
    前記化合物または塩。
  9. Q1がNである、請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  10. 細胞アッセイにおいて１００ｎＭ以下のＩＣ５０でのＦＡＫの阻害を示す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  11. 実質的に鏡像異性的に純粋な形態の物質として存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  12. 実質的に純粋な形態の物質として存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  13. １種類以上の医薬用キャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで配合された請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
  14. それに関してＦＡＫ阻害が有益である癌を処置するための医薬組成物の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩の使用。
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