JP5718324B2 - アミノピリミジン抗癌性化合物 - Google Patents
アミノピリミジン抗癌性化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5718324B2 JP5718324B2 JP2012514028A JP2012514028A JP5718324B2 JP 5718324 B2 JP5718324 B2 JP 5718324B2 JP 2012514028 A JP2012514028 A JP 2012514028A JP 2012514028 A JP2012514028 A JP 2012514028A JP 5718324 B2 JP5718324 B2 JP 5718324B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- mmol
- compound
- phosphonate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 657
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- -1 alkoxy compound Chemical class 0.000 claims description 245
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 111
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UJDOUTMBHXODLL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-dimethylphosphorylanilino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)P(C)(C)=O)=NC=C1C(F)(F)F UJDOUTMBHXODLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- JYWXIZNUESYCFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[3-(dimethylphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C=C(CP(C)(C)=O)C=CC=2)=NC=C1C(F)(F)F JYWXIZNUESYCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 332
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 306
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 300
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 252
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 235
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 238000000034 method Methods 0.000 description 209
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 192
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 156
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 139
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 133
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 124
- 239000000047 product Substances 0.000 description 123
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 95
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 92
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 82
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 81
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 65
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 63
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 58
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 58
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000463 material Substances 0.000 description 55
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 40
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 40
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 27
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- REWINMHXZNBIEO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyphenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 REWINMHXZNBIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- YGMOCXHTSUZVHX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1C(F)(F)F YGMOCXHTSUZVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 19
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- GEASRPIFISDDAM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 GEASRPIFISDDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L benzyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- DKBZNEZVVQGYMR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)C(=O)NC)=N1 DKBZNEZVVQGYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- JHMBTUMIVBSJFS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)CC2=C1 JHMBTUMIVBSJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FBUHXDVGDXMOTP-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CP(C)(=O)CC1=CC=CC(N)=C1 FBUHXDVGDXMOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HNICQRGHCAJOPK-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-bromo-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound NC1=CC=C(Br)C2=C1C(=O)N(C)C2 HNICQRGHCAJOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- CLVJMPCBXXKWQW-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-(4-diethoxyphosphorylanilino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C(=NC=CC=2)N(C)S(C)(=O)=O)=N1 CLVJMPCBXXKWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WIWCLLBGLNIHMG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(F)=CC=C1N WIWCLLBGLNIHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JFMBVSVGABTNBB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3-methylsulfonylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(CNC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C(F)(F)F)=C1 JFMBVSVGABTNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SGTCAOWUKVLEJO-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(4-hydroxycyclohexyl)-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(N)=CC=C2C1CCC(O)CC1 SGTCAOWUKVLEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FORMFFDDQMCTCT-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FORMFFDDQMCTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFJAMAUQOZVWSN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 PFJAMAUQOZVWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DSKDAKCAWIJOKC-UHFFFAOYSA-N 2-n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-4-n-[(3-methylsulfinylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C=C(C=CC=2)S(C)=O)=N1 DSKDAKCAWIJOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MITLOALYULJIKO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(Br)=CC=2)=N1 MITLOALYULJIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OHARHHSJWGEMMN-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylphosphorylaniline Chemical compound CP(C)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OHARHHSJWGEMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 6
- SJJJFLXTGHEZJB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-6-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(CBr)C=CC=C1[N+]([O-])=O SJJJFLXTGHEZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSFPTQSGQCRBFB-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-diethoxyphosphorylmethanol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)C1=CC=C(N)C=C1 MSFPTQSGQCRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CBWCNKVANCTCAD-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CBWCNKVANCTCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KJIANHDUATXUFN-UHFFFAOYSA-N 1-di(propan-2-yloxy)phosphoryl-4-nitrobenzene Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KJIANHDUATXUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VIVYGMDAXNVLGD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3-methylsulfinylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC(CNC=2C(=CN=C(Cl)N=2)C(F)(F)F)=C1 VIVYGMDAXNVLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GFWXKPADULHHEF-UHFFFAOYSA-N 2-n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-4-n-[(3-methylsulfonylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C=C(C=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 GFWXKPADULHHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZEFWGQQCCJDRR-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCP(=O)(CC)CC1=CC=CC(N)=C1 RZEFWGQQCCJDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UAKIWALNQKRWRG-UHFFFAOYSA-N 3-dipropylphosphorylaniline Chemical compound CCCP(=O)(CCC)C1=CC=CC(N)=C1 UAKIWALNQKRWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNNDDLFRUBPDQH-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C(OC)=C1 DNNDDLFRUBPDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DXPCHBHGCUUFOO-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-methoxyethoxy)phosphorylmethyl]aniline Chemical compound COCCOP(=O)(OCCOC)CC1=CC=C(N)C=C1 DXPCHBHGCUUFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ABCLRWAEOZCIBS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-dipropylphosphorylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CCCP(=O)(CCC)C1=CC=CC(NC=2N=C(Cl)C(=CN=2)C(F)(F)F)=C1 ABCLRWAEOZCIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XZNIIONOBZBAEU-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methyl-4-morpholin-4-yl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(N)=CC=C2N1CCOCC1 XZNIIONOBZBAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GAWJWTOAXCNBBN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methyl-4-propan-2-yloxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(N)C2=C1CN(C)C2=O GAWJWTOAXCNBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- WHBGRADHYIXQOD-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-3-methoxy-4-nitrophenyl)methanol Chemical compound COC1=C(F)C(CO)=CC=C1[N+]([O-])=O WHBGRADHYIXQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNPBMLXCHJRPBU-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-5-methoxy-4-nitrophenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O XNPBMLXCHJRPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQTPJNKKRMSAEX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-diethoxyphosphorylethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NQTPJNKKRMSAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVPBBFKWSJLAPD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methoxy-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1[N+]([O-])=O RVPBBFKWSJLAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCCCFNJTCDSLCY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(I)C=C1 SCCCFNJTCDSLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYAZNFIYINMTLD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(diethoxyphosphorylmethyl)-1-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 OYAZNFIYINMTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLHSVHDSGAKTQZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N(C)CC2=C1 FLHSVHDSGAKTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHWHHFYNFCJVOA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-nitro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 VHWHHFYNFCJVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAJAGJFBIUNJBK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC(N)=C1 FAJAGJFBIUNJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYFVUTSKZZZLGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-diethoxyphosphorylpropan-2-yl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 ZYFVUTSKZZZLGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPMONRZSHFNRFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCP(=O)(CC)CC1=CC=C(N)C=C1 MPMONRZSHFNRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SSFVJYBNLOTVMN-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-methyl-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1CN(C)C2=O SSFVJYBNLOTVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLTRKOOKMIYJDB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O YLTRKOOKMIYJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLFJZKCYKPSSNZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-methyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O XLFJZKCYKPSSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHGKQTPISIPFLF-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-4-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(C3=CN(CCOC)N=C3)=CC=2)=N1 MHGKQTPISIPFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPARDNRMCTVFJO-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)N(C)CC2=C1 JPARDNRMCTVFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VPSDVHOOEHXFEM-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methyl-4-(2h-tetrazol-5-yl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(N)=CC=C2C=1N=NNN=1 VPSDVHOOEHXFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N N-Methylanthranilamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1N KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMFHUSQEICZQMV-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(COP(O)=O)C=C1 Chemical class NC1=CC=C(COP(O)=O)C=C1 XMFHUSQEICZQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N diethoxy(methyl)phosphane Chemical compound CCOP(C)OCC NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- WHJQAYWLMUGAHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-1-oxo-3h-isoindol-4-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1C(C=1CN(C)C(=O)C=11)=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=2)OC)=NC=C1C(F)(F)F WHJQAYWLMUGAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RMPIBMYVWOUUOO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-diethoxyphosphorylpropan-2-yl)-4-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RMPIBMYVWOUUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNHAEKQJZUMZFT-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QNHAEKQJZUMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIQHFAYQDSHBAY-UHFFFAOYSA-N 1-di(propan-2-yloxy)phosphoryl-3-nitrobenzene Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LIQHFAYQDSHBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHTUJLCKNUFTTE-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryl-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(P(Cl)(Cl)=O)C=C1 PHTUJLCKNUFTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XULZFYBFQWRFDJ-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-3-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XULZFYBFQWRFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWAKGNAIMIGBNG-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-4-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AWAKGNAIMIGBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical class ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTIAELZRGADAND-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-cyano-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1N VTIAELZRGADAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOEFOFUIUYBAHI-UHFFFAOYSA-N 3-[di(propan-2-yl)phosphorylmethyl]aniline Chemical compound CC(C)P(=O)(C(C)C)CC1=CC=CC(N)=C1 NOEFOFUIUYBAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIIKUEAQCXSYFB-UHFFFAOYSA-N 3-dimethylphosphorylaniline Chemical compound CP(C)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 AIIKUEAQCXSYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMIUUPBNJHYNJG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methoxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O RMIUUPBNJHYNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAUXTFXIULKBDT-UHFFFAOYSA-N 4-(dichlorophosphorylmethyl)-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(CP(Cl)(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O QAUXTFXIULKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPFJGRRHQRJFMH-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CP(C)(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 NPFJGRRHQRJFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLPCFZWYPADLOO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C2=C1C(=O)N(C)C2 XLPCFZWYPADLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDNYDIHNUDMMST-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CN=C1Cl MDNYDIHNUDMMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIIJDNYJEXFTFF-UHFFFAOYSA-N 4-di(propan-2-yloxy)phosphorylaniline Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C1=CC=C(N)C=C1 OIIJDNYJEXFTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIGQTUBEBRLSOX-UHFFFAOYSA-N 4-diethoxyphosphorylaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1=CC=C(N)C=C1 OIGQTUBEBRLSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABAGKHWCTWMUDH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C(Br)C=C1F ABAGKHWCTWMUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAGLIZGVAYJDPF-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2,3,3-trimethylisoindol-1-one Chemical compound CC1(C)N(C)C(=O)C2=C1C=CC=C2N NAGLIZGVAYJDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYSJKPUEAHZKGZ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methyl-4-(4-oxocyclohexyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(N)=CC=C2C1CCC(=O)CC1 DYSJKPUEAHZKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKVITPRBWLBIQM-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-ethoxy-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C2=C1CN(C)C2=O OKVITPRBWLBIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBIJFQYACCRHOQ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-methoxy-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound COC1=CC=C(N)C2=C1CN(C)C2=O MBIJFQYACCRHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- XIUXWBFJCSCOHG-UHFFFAOYSA-N COC(C=C(COP(O)=O)C=C1)=C1N Chemical compound COC(C=C(COP(O)=O)C=C1)=C1N XIUXWBFJCSCOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- GIMPUNUMAXSZIL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-[4-(diethylphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(CC)CC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C(=NC=CC=2)N(C)S(C)(=O)=O)=N1 GIMPUNUMAXSZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- DBHLYCCRODSBFO-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-nitrophenyl)methylphosphonic acid Chemical compound COC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O DBHLYCCRODSBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJPOHFKJCMCYLP-UHFFFAOYSA-N (3-methylsulfinylphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)C1=CC=CC(CN)=C1 FJPOHFKJCMCYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXWXINKWKITCIH-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OXWXINKWKITCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXINDPPSLFPHNN-UHFFFAOYSA-N 1-(5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-yl)-4-iodopyrazole Chemical compound C1=C(I)C=NN1C1CC2(OCCO2)C1 LXINDPPSLFPHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCLVZQGCQXDZJK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluoro-5-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O VCLVZQGCQXDZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQUWXIWWGBMCFA-UHFFFAOYSA-N 1-(dichlorophosphorylmethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CP(Cl)(Cl)=O)C=C1 HQUWXIWWGBMCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKZBIRLTHMECGM-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylphosphorylmethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound CP(C)(=O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RKZBIRLTHMECGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNHQQNQUXUGBIY-UHFFFAOYSA-N 1-[[ethoxy(ethyl)phosphoryl]methyl]-4-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(CC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JNHQQNQUXUGBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHKFBMRWHKTLJB-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2-methoxyethoxy)phosphorylmethyl]-4-nitrobenzene Chemical compound COCCOP(=O)(OCCOC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HHKFBMRWHKTLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQHQKWDZIOYBBE-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]-4-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HQHQKWDZIOYBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEHZTGCGYLFESQ-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryl-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(P(Cl)(Cl)=O)=C1 WEHZTGCGYLFESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZBDJSWHILBKQJ-UHFFFAOYSA-N 1-dipropylphosphoryl-3-nitrobenzene Chemical compound CCCP(=O)(CCC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZBDJSWHILBKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBYAZOKPJYBCHE-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(I)=C1 CBYAZOKPJYBCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTSWSQGDJQFXHB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1Cl VTSWSQGDJQFXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCHWHOHZZYWUMP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(CC1)=CCC21OCCO2 JCHWHOHZZYWUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPNUOKRHRYIBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl NRPNUOKRHRYIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBRIEAXUVHXJRE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-3-methoxyphenyl)methyl-(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxyethanol Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCCO)OCCO)=CC=C1N XBRIEAXUVHXJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHYXVABZDHPNOF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxyethoxy-[(3-methoxy-4-nitrophenyl)methyl]phosphoryl]oxyethanol Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCCO)OCCO)=CC=C1[N+]([O-])=O NHYXVABZDHPNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DARPVSBSMXYXOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 DARPVSBSMXYXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGLAMNFXSNZTJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-[diethoxyphosphoryl(hydroxy)methyl]anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(O)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 NGLAMNFXSNZTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QERIYCLVBBMTTL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1N QERIYCLVBBMTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITBRJQHJVZDZIZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)NC)=CC(C=2CCC3(CC=2)OCCO3)=C1 ITBRJQHJVZDZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILJUFGVCAGXPAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-hydroxycyclohexyl)-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)N(C)C)=CC(C2CCC(O)CC2)=C1 ILJUFGVCAGXPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRMVDLQZLOEUFD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-hydroxycyclohexyl)-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)NC)=CC(C2CCC(O)CC2)=C1 ZRMVDLQZLOEUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWIAZQVLGDZIO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)N(C)C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 FWWIAZQVLGDZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXIIVXPZPOINE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1N DPXIIVXPZPOINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 2
- APQHZWULISNIMY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O APQHZWULISNIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYDQJTQNOFKUSM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methoxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=C(F)C(C#N)=CC=C1[N+]([O-])=O NYDQJTQNOFKUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXCYBTVSPGQRCM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O JXCYBTVSPGQRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZZJAWSMSXCSIB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JZZJAWSMSXCSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCYMPYMITUEHOJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1F RCYMPYMITUEHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPFRTERBMAUPIM-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-chloro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1Cl WPFRTERBMAUPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPGTXBMNSXUGTA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC=C1[N+]([O-])=O YPGTXBMNSXUGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEKPJLOQLJTIPD-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-fluoro-6-methoxyaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC(F)=C(N)C(OC)=C1 NEKPJLOQLJTIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMHSXCBNVWJOGV-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC(OC)=C(N)C=C1F MMHSXCBNVWJOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWGIUSWVJRSRS-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phosphorylmethyl]-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F)=CC=C1[N+]([O-])=O YMWGIUSWVJRSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKMWCOTUOUSCOF-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phosphorylmethyl]-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F)=CC=C1N SKMWCOTUOUSCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGPNQVDGQSLVTL-UHFFFAOYSA-N 4-[di(propan-2-yl)phosphorylmethyl]aniline Chemical compound CC(C)P(=O)(C(C)C)CC1=CC=C(N)C=C1 JGPNQVDGQSLVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAVLNJSJJLIACL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[4-[[ethoxy(methyl)phosphoryl]methyl]phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(CP(C)(=O)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 SAVLNJSJJLIACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBAHWKSEADHPSV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 KBAHWKSEADHPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLNQWPTUJJYTTE-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyrazole Chemical compound IC=1C=NNC=1 LLNQWPTUJJYTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNKMGNLCQAPSLO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1CN(C)C2=O FNKMGNLCQAPSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAOBMEMWHJWPNA-UHFFFAOYSA-L 4-phosphonatoaniline Chemical compound NC1=CC=C(P([O-])([O-])=O)C=C1 OAOBMEMWHJWPNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HMOUNMHFDHPZQG-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-(3-nitrophenyl)-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane 2-oxide Chemical compound O1CC(C)(C)COP1(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HMOUNMHFDHPZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGDPNHKYQAPNEQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane 2-oxide Chemical compound O1CC(C)(C)COP1(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CGDPNHKYQAPNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSAYDZWLXAJARJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)C(C)=CNC2=C1 SSAYDZWLXAJARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGZBPZOEMCFOM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-fluoro-3-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O BLGZBPZOEMCFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVWWGYRXOUHDBV-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2,3-dimethyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C(N)C2=C1C(C)N(C)C2=O VVWWGYRXOUHDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVSCYFWBCZFRC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)N(C)C=CC2=C1 COVSCYFWBCZFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUECWUKZBKMBSR-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-[3-[[[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]methanesulfonamide Chemical class CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC=NC=C1C(F)(F)F WUECWUKZBKMBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- WXURPYNOWOYQFD-SHTZXODSSA-N N1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=CC=C(N)C3=C2CN(C3=O)C)CCN(C)CC1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=CC=C(N)C3=C2CN(C3=O)C)CCN(C)CC1 WXURPYNOWOYQFD-SHTZXODSSA-N 0.000 description 2
- WXURPYNOWOYQFD-GASCZTMLSA-N N1([C@H]2CC[C@H](CC2)C2=CC=C(N)C3=C2CN(C3=O)C)CCN(C)CC1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](CC2)C2=CC=C(N)C3=C2CN(C3=O)C)CCN(C)CC1 WXURPYNOWOYQFD-GASCZTMLSA-N 0.000 description 2
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTBRACVJRXLQHC-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTBRACVJRXLQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVWHBPHMXVVVCY-UHFFFAOYSA-N OP(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F Chemical compound OP(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F KVWHBPHMXVVVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- QLSUQDLEAQOVKH-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCN1C=CC(B(O)O)=N1 QLSUQDLEAQOVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKMQHBKXVPTOS-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)[PH2]=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)[PH2]=O ZRKMQHBKXVPTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical class [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N carbon-10 atom Chemical class [10C] OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- INJBDKCHQWVDGT-UHFFFAOYSA-N chloro(diethyl)phosphane Chemical compound CCP(Cl)CC INJBDKCHQWVDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVVDNKTHWEIOG-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)phosphane Chemical compound CP(C)Cl ZLVVDNKTHWEIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVDJLKVICMLVJQ-UHFFFAOYSA-N diethoxy(phenyl)phosphane Chemical compound CCOP(OCC)C1=CC=CC=C1 RVDJLKVICMLVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(II) oxide Inorganic materials [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIUSTWXHLCYDNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(cyanomethyl)-6-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(CC#N)C=CC=C1[N+]([O-])=O GIUSTWXHLCYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPVBLOOMFDNJTH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O XPVBLOOMFDNJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M methylphosphinate Chemical compound CP([O-])=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- JPOHQSSYLJWDAT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(aminomethyl)pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CN JPOHQSSYLJWDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUXNJTRFGIDMPV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC=C1C(F)(F)F WUXNJTRFGIDMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSWWRCSOCLYRTH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phosphorylmethyl]phenyl]-4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 CSWWRCSOCLYRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUMLCDVKWVOQY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[bis(2-methoxyethoxy)phosphorylmethyl]phenyl]-4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCCOC)OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 WJUMLCDVKWVOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- XVRLKISXZUZWIQ-ZHACJKMWSA-N tert-butyl n-[2-methyl-3-oxo-7-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-isoindol-4-yl]carbamate Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C2\C=C\C1=CC=CC=C1 XVRLKISXZUZWIQ-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- ATWMPDRWZDGUHN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]cyclohexyl]oxysilane Chemical compound C1CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC1N1N=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 ATWMPDRWZDGUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPVRKKWSXLHKX-UHFFFAOYSA-N (1-propylpyrazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CCCN1C=C(B(O)O)C=N1 WRPVRKKWSXLHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIXOOFVMXCCCT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1N PEIXOOFVMXCCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRVITGARJOOJSM-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-methoxy-4-nitrophenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O WRVITGARJOOJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DQFOSYRXEOWKOY-UHFFFAOYSA-N (3-methylsulfonylphenyl)methanamine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(CN)=C1 DQFOSYRXEOWKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVIPDMPYPAOCSH-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxycyclohexen-1-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOC1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 JVIPDMPYPAOCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNXRFYRXBFQMX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FZNXRFYRXBFQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZWNWCROZSHWHSF-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazine Chemical compound C1COCC2CNCCN21 ZWNWCROZSHWHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDQQOPFQUKOHM-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-iodopyrazole Chemical compound C1=C(I)C=NN1C1CCC2(OCCO2)CC1 SIDQQOPFQUKOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZMICYAXDXTDJV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 NZMICYAXDXTDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNVAHCFOVYMNHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluoro-3-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(F)C(CCl)=CC=C1[N+]([O-])=O WNVAHCFOVYMNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUBMZNDTVAPOG-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-fluoro-3-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1F SGUBMZNDTVAPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXXABXORUKBCB-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-fluoro-5-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC(OC)=C([N+]([O-])=O)C=C1F MDXXABXORUKBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIFPHCCUZOVDW-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylphosphorylmethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound CCP(=O)(CC)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HWIFPHCCUZOVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEOEEFSCIGBIV-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylphosphorylmethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound CCP(=O)(CC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CMEOEEFSCIGBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABXZLTHVXVOWBT-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylphosphorylmethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound CP(C)(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ABXZLTHVXVOWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YWRBLSYOLXMZGA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CCOC2OCCCC2)N=C1 YWRBLSYOLXMZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXUWAMGPCLHKH-LBPRGKRZSA-N 1-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1CN1N=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 KPXUWAMGPCLHKH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[bromo(difluoro)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)(F)Br)OCC QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWPXBJPJBQYKGK-UHFFFAOYSA-N 1-[di(propan-2-yl)phosphorylmethyl]-3-nitrobenzene Chemical compound CC(C)P(=O)(C(C)C)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XWPXBJPJBQYKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNMPIEVWSBEOSP-UHFFFAOYSA-N 1-[di(propan-2-yl)phosphorylmethyl]-4-nitrobenzene Chemical compound CC(C)P(=O)(C(C)C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MNMPIEVWSBEOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDJSFGGQUIUDJ-UHFFFAOYSA-N 1-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]-3-nitrobenzene Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CFDJSFGGQUIUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBHCCQAQBFKLQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-3-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(F)C(Br)=CC=C1[N+]([O-])=O HYBHCCQAQBFKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOIRUGFEFHTSK-UHFFFAOYSA-N 1-dimethylphosphoryl-3-nitrobenzene Chemical compound CP(C)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AEOIRUGFEFHTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYJNUYTQZMBCX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethylphosphoryl-4-nitrobenzene Chemical compound CP(C)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HCYJNUYTQZMBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIRFCWMDNOYEN-UHFFFAOYSA-N 1-phosphorosooxyethane Chemical compound CCOP=O ZMIRFCWMDNOYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGJFLDZWNDHTP-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trimethyl-7-nitroisoindol-1-one Chemical compound CC1(C)N(C)C(=O)C2=C1C=CC=C2[N+]([O-])=O PVGJFLDZWNDHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTNSBLYGCZJQV-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1F GPTNSBLYGCZJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=N1 BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDRAYXWDWGURS-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Br FUDRAYXWDWGURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCTVIOZPHCVVFV-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-chloro-4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 SCTVIOZPHCVVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRZRFWNBJOZRPC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[3-(diethylphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CCP(=O)(CC)CC1=CC=CC(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)NC)C(=CN=2)C(F)(F)F)=C1 IRZRFWNBJOZRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEXXDFNVQDGIQC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-5-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC(F)=CC=2)C(=O)NC)=N1 UEXXDFNVQDGIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGQHQIGLHRBZSE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 DGQHQIGLHRBZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNGKOHGTSTMBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=2)OC)=NC=C1C(F)(F)F NNNGKOHGTSTMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEKFVGZCINGKPL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]benzamide Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(N)=O)=N1 SEKFVGZCINGKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STTFIYVCHDLXRN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-5-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC(=CC=2)C2=CN(CCOC)N=C2)C(=O)NC)=N1 STTFIYVCHDLXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKSNIVMISQKZHO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-5-[1-(3-hydroxycyclobutyl)pyrazol-4-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC(=CC=2)C2=CN(N=C2)C2CC(O)C2)C(=O)NC)=N1 NKSNIVMISQKZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPHUFMUQPNSSA-QHCPKHFHSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-5-[1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]pyrazol-4-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC(=CC=2)C2=CN(C[C@H](O)CO)N=C2)C(=O)NC)=N1 SRPHUFMUQPNSSA-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ICHHSWASOAWCEY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 ICHHSWASOAWCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVLAOPYYZQHTMC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=2)=NC=C1C(F)(F)F VVLAOPYYZQHTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBLRDPQPXVNAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methyl-5-[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC(=CC=2)C2=CN(CC(C)C)N=C2)C(=O)NC)=N1 PTBLRDPQPXVNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJAZTDESIALHX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(diethylphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(CC)CC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 CKJAZTDESIALHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMWIVULGOLFQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(dimethylphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(CP(C)(C)=O)=CC=2)=NC=C1C(F)(F)F QPMWIVULGOLFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHULDLHSZCBRRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-[bis(2-methoxyethoxy)phosphorylmethyl]anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(CP(=O)(OCCOC)OCCOC)=CC=2)=NC=C1C(F)(F)F DHULDLHSZCBRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLZTHWKVPHSFW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 NBLZTHWKVPHSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTSRKMKERNDJR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-[diethoxyphosphoryl(ethoxy)methyl]anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(OCC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 HLTSRKMKERNDJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIMXBBLSGVRHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-[diethoxyphosphoryl(fluoro)methyl]anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 WFIMXBBLSGVRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHLFUTBEYBHAPY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-[diethoxyphosphoryl(methoxy)methyl]anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(OC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 CHLFUTBEYBHAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BROWGAZWDNMWEM-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 BROWGAZWDNMWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICKHJNMKQISCQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[chloro(propan-2-yl)phosphoryl]propane Chemical compound CC(C)P(Cl)(=O)C(C)C ICKHJNMKQISCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- XUPIMWRWXRQZEO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(F)=C1N XUPIMWRWXRQZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBCUQHQWXSTMW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)NC)=CC(C2CCC3(CC2)OCCO3)=C1 XWBCUQHQWXSTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCABKMNORKLOJE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclohexyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)N(C)C)=CC(C2CCC(CC2)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 XCABKMNORKLOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOIOLDALWLHAX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N BCOIOLDALWLHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFXBUBMZHKQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzoic acid methyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=C1)Br.COC(C1=C(C=CC(=C1)Br)N)=O VKQFXBUBMZHKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTJHEQECDBEND-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=C(N)C=CC=C1F DTTJHEQECDBEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWRHZQXMAQTLH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CC=C1N LNWRHZQXMAQTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSYRSJINNNTAL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methyl-5-(4-oxocyclohexyl)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)NC)=CC(C2CCC(=O)CC2)=C1 RDSYRSJINNNTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRAALWJRBSPPT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(diethoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 ORRAALWJRBSPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQNWKCOXWGBDP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(diethoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 VZQNWKCOXWGBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSQRFPDZCBVBS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 KGSQRFPDZCBVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUEAMTVQNGYLRI-UHFFFAOYSA-N 2-dichlorophosphoryl-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(P(Cl)(Cl)=O)C(C(C)C)=C1 WUEAMTVQNGYLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDZCNPDHUUPRL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1[N+]([O-])=O MPDZCNPDHUUPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIGRXCJEFUYRNW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1[N+]([O-])=O HIGRXCJEFUYRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJJGMFRKXSSQM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-6-nitrobenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=C(F)C=CC=C1[N+]([O-])=O CMJJGMFRKXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYSXKLKXWXDAD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N(OC)CC2=C1 VZYSXKLKXWXDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GCHUQHKHUFMWDH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=NN(CC(C)(O)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GCHUQHKHUFMWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITYMZILWWTCBC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-morpholin-4-yl-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CCOCC1 LITYMZILWWTCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPQBBIUKYHTMT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-nitro-4-propan-2-yloxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1CN(C)C2=O XAPQBBIUKYHTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKFFFOLFBJUEFN-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-diphenylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=NC(NC=2C=CC=CC=2)=NC=1NC1=CC=CC=C1 GKFFFOLFBJUEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCGNUFYNDSOCIW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([N+](=O)[O-])CC2=C1 NCGNUFYNDSOCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFFARIAOAFEAEJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-nitro-2h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C(C)(C)NC2=O KFFARIAOAFEAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYIMRKKYCIOHE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-iodopyrazol-1-yl)cyclobutan-1-one Chemical compound C1=C(I)C=NN1C1CC(=O)C1 XMYIMRKKYCIOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVUJZEKDRFLYFL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CCCO)N=C1 ZVUJZEKDRFLYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C(O)=O BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBXPJHSQKKYFY-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclobutan-1-one Chemical compound BrC1CC(=O)C1 SMBXPJHSQKKYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVNIPSCYNQOGI-UHFFFAOYSA-N 3-di(propan-2-yloxy)phosphorylaniline Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C1=CC=CC(N)=C1 QNVNIPSCYNQOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVRCDPAKQEMV-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphorylaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1=CC=CC(N)=C1 AXAVRCDPAKQEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLOXOEAKRXUFMQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,3-dimethyl-7-nitroisoindol-1-one Chemical compound CC1(O)N(C)C(=O)C2=C1C=CC=C2[N+]([O-])=O BLOXOEAKRXUFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBYZSAQFUZJEQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CNC2=C1 MEBYZSAQFUZJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENOFRJPUPTEMI-UHFFFAOYSA-N 3-oxocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)C1 IENOFRJPUPTEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITPTZDQAQUGOM-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-2-methyl-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C(CC1)=CCC21OCCO2 SITPTZDQAQUGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSSJCKWZOWVME-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-2-methyl-7-nitro-3h-isoindol-1-one;2-methyl-7-nitro-4-(4-oxocyclohexen-1-yl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C1=CCC(=O)CC1.O=C1N(C)CC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C(CC1)=CCC21OCCO2 XXSSJCKWZOWVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPUNCFCQBDNDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCNCC1 AIPUNCFCQBDNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWFJJHYLZZXQL-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCN(C(N)=O)CC1 OIWFJJHYLZZXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICNCMRBFMMGRZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(N3CCN(CC3)C(C)=O)=CC=2)=N1 LICNCMRBFMMGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWQUHFULABJPD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-diethoxyphosphoryl-4-hydroxycyclohexen-1-yl)-2-methyl-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C(P(=O)(OCC)OCC)(O)CCC(C=2C=3CN(C)C(=O)C=3C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 WYWQUHFULABJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGUBCQPIQQEKB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-diethoxyphosphorylcyclohexyl)-7-[[2-(2-methoxyanilino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1CC(P(=O)(OCC)OCC)CCC1C(C=1CN(C)C(=O)C=11)=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=CC=CC=2)OC)=NC=C1C(F)(F)F UHGUBCQPIQQEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXVRJLQAUCOLO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethoxycyclohexen-1-yl)-2-methyl-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C(OCC)CCC(C=2C=3CN(C)C(=O)C=3C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 DDXVRJLQAUCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDMISTLJKQDGTB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(CBr)=CC=C1[N+]([O-])=O ZDMISTLJKQDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVBZWSKARDMES-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)CC1=CC=C(N)C=C1 STVBZWSKARDMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYZRMJSFVQJAD-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1 UUYZRMJSFVQJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNBXVDWWFUIAGF-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-3-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C(OC)=C1F KNBXVDWWFUIAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- UDYXFZUSEKBQEA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)C(=O)C=3C=CC=2)=N1 UDYXFZUSEKBQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAITKVXVPMGRF-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phosphorylmethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=C(CP(=O)(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F)C=C1 JIAITKVXVPMGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXDDSYLNINPKM-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(propylamino)phosphoryl]aniline Chemical compound CCCNP(=O)(NCCC)C1=CC=C(N)C=C1 UAXDDSYLNINPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTSRWNRXGLOESO-UHFFFAOYSA-N 4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(N)C=C1 RTSRWNRXGLOESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJSMQLGNZNTFD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 MQJSMQLGNZNTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMPCIJTZHLTURH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC(Br)=C1F QMPCIJTZHLTURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIPQNSYVBOYAT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(Br)=CC=2)=N1 PBIPQNSYVBOYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPIJBRPRPTDTI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 UWPIJBRPRPTDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYIVZPZHFIVKT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4-dipropylphosphorylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(P(=O)(CCC)CCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 UCYIVZPZHFIVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAINMXCDDVJMD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[(3-methylsulfonylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(CNC=2N=C(Cl)C(=CN=2)C(F)(F)F)=C1 DOAINMXCDDVJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005717 4-chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- RDCBYVGVRUSVBR-UHFFFAOYSA-N 4-diethylphosphorylaniline Chemical compound CCP(=O)(CC)C1=CC=C(N)C=C1 RDCBYVGVRUSVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGFTURRSBCXFX-UHFFFAOYSA-N 4-dipropylphosphorylaniline Chemical compound CCCP(=O)(CCC)C1=CC=C(N)C=C1 LHGFTURRSBCXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVINDAFQGJHPMD-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycyclohexan-1-one;(4-ethoxycyclohexen-1-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOC1CCC(=O)CC1.CCOC1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 LVINDAFQGJHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOTWDCTJFWLHG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-7-nitro-3h-isoindol-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(O)C2=C1C(=O)N(C)C2 KZOTWDCTJFWLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWLOIDOKWUESNM-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NN1 KWLOIDOKWUESNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYRVWYUCBTKNA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-fluoro-3-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O XMYRVWYUCBTKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEWYVXBHDWFSAW-UHFFFAOYSA-N 5-(diethoxyphosphorylmethyl)-1-fluoro-3-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1 XEWYVXBHDWFSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- GSRNFCSCUPDDNY-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-3-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)C(C)=CNC=3C=CC=2)=N1 GSRNFCSCUPDDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZLOMIXBNBISC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-8-nitroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N(C)C=CC2=C1Br GJZLOMIXBNBISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFOCPORPQQLPU-UHFFFAOYSA-M 5-bromo-2-methyl-8-nitroisoquinolin-2-ium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.BrC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C[N+](C)=CC=C21 LJFOCPORPQQLPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEYRAFTYUGXFKT-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC(=CC=2)C#N)C(=O)NC)=N1 UEYRAFTYUGXFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYZIXDKAPMFCS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O GHYZIXDKAPMFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUFRQHWWXJGBAZ-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-1-oxo-3h-isoindole-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(C#N)=CC=2)=N1 LUFRQHWWXJGBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGOYXDTYWMCGQ-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-1-oxo-3h-isoindole-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(C(O)=O)=CC=2)=N1 YQGOYXDTYWMCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTBEWJABGCTDQ-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(CN3CCCC3)=CC=2)=N1 ZVTBEWJABGCTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCVXGMFTBGUMB-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-4-ethoxy-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=2C(=O)N(C)CC=2C(OCC)=CC=C1NC(C(=CN=1)C(F)(F)F)=NC=1NC1=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=C1OC JFCVXGMFTBGUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCKMGJZQKSYSD-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-4-methoxy-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(OC)=CC=2)=N1 VLCKMGJZQKSYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGHGGYCPDUMEFE-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2,3,3-trimethylisoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C3=C(C(N(C)C3=O)(C)C)C=CC=2)=N1 FGHGGYCPDUMEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTOREACGMWWKZ-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-1-oxo-3h-isoindole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(C(O)=O)=CC=2)=N1 RWTOREACGMWWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSQXRYKPSIQLF-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-4-(2h-tetrazol-5-yl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(=CC=2)C2=NNN=N2)=N1 RPSQXRYKPSIQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILNWJQUZPQGBH-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(N3CCN(C)CC3)=CC=2)=N1 NILNWJQUZPQGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLLARJDYDFUKPC-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-4-morpholin-4-yl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(N3CCOCC3)=CC=2)=N1 PLLARJDYDFUKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVORQUCQKVTEBB-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-4-propan-2-yloxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(OC(C)C)=CC=2)=N1 DVORQUCQKVTEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXZAFLTHMYJTD-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-4-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(=CC=2)C2=NN(CCO)C=C2)=N1 JVXZAFLTHMYJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZGRAAZDKZGIBQ-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-4-[1-(3-hydroxypropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(C3=CN(CCCO)N=C3)=CC=2)=N1 YZGRAAZDKZGIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZWYKIZXGYMUEH-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-4-ethoxy-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=2C(=O)N(C)CC=2C(OCC)=CC=C1NC(C(=CN=1)C(F)(F)F)=NC=1NC1=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=C1 PZWYKIZXGYMUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVSYFIIBZGOHU-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-4-methoxy-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(OC)=CC=2)=N1 FSVSYFIIBZGOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPNIYHDAZGLQBE-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C(=O)N(O)C2 BPNIYHDAZGLQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVDWWOEXSRHIZ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methoxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)N(OC)CC2=C1 RGVDWWOEXSRHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOZVKHCYORNLT-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methyl-1-oxo-3h-isoindole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(=O)N(C)C2 YMOZVKHCYORNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAWVXXKEJRXRL-BQYQJAHWSA-N 7-amino-2-methyl-4-[(e)-2-phenylethenyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(N)=CC=C2\C=C\C1=CC=CC=C1 OTAWVXXKEJRXRL-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VFMZQFYYQCFWLJ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methyl-4-[1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazol-4-yl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(N)=CC=C2C(=C1)C=NN1CCOC1CCCCO1 VFMZQFYYQCFWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNJJOFCCMJQQX-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(N)=CC=C2C(CC1)CCC21OCCO2 KNNJJOFCCMJQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZOIMRNEPSSGHG-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(4-diethoxyphosphorylcyclohexyl)-2-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1CC(P(=O)(OCC)OCC)CCC1C1=CC=C(N)C2=C1CN(C)C2=O JZOIMRNEPSSGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKXGVKWKCPTEJ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2-phenylmethoxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2CN1OCC1=CC=CC=C1 CUKXGVKWKCPTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIZEMSVOHIMNI-UHFFFAOYSA-N 8-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)C=CC=3C=CC=2)=N1 ROIZEMSVOHIMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFYXRWBZVOLCS-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)N(C)CCC2=C1 SCFYXRWBZVOLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICEHOOTSRMOS-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5-bromo-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)N(C)C=CC2=C1Br VBICEHOOTSRMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPUFQOTCRRGJE-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CN(C(C2=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)C.NC=1C=CC(=C2C=CN(C(C12)=O)C)Br Chemical compound BrC1=C2C=CN(C(C2=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)C.NC=1C=CC(=C2C=CN(C(C12)=O)C)Br STPUFQOTCRRGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMHAEDALSHZMW-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2CN(C(C2=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)C.O1CCOC12CC=C(CC2)C2N(C(C1=CC=CC=C21)=O)C Chemical compound BrC1=C2CN(C(C2=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)C.O1CCOC12CC=C(CC2)C2N(C(C1=CC=CC=C21)=O)C PDMHAEDALSHZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028237 Breast cancer anti-estrogen resistance protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050007340 Breast cancer anti-estrogen resistance protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ZHALQBPEDYYQKJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.NC=1C=CC=C2CCN(C(C12)=O)C Chemical compound C(C)(=O)O.NC=1C=CC=C2CCN(C(C12)=O)C ZHALQBPEDYYQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZKYGYOZEXJYPL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N(C1=CC=C(C=2CN(C(C12)=O)C)C(=O)O)C(=O)OC(C)(C)C.NC1=CC=C(C=2CN(C(C12)=O)C)C(=O)OC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C1=CC=C(C=2CN(C(C12)=O)C)C(=O)O)C(=O)OC(C)(C)C.NC1=CC=C(C=2CN(C(C12)=O)C)C(=O)OC HZKYGYOZEXJYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRRINMYXQLYUMW-UHFFFAOYSA-N C(C)O.BrC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C Chemical compound C(C)O.BrC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C BRRINMYXQLYUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOCYKJRSUSQRG-UHFFFAOYSA-N C(C)O.NC=1C=CC=C2CN(C(C12)=O)OC Chemical compound C(C)O.NC=1C=CC=C2CN(C(C12)=O)OC QFOCYKJRSUSQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQSQBAXFCMYRO-AQYVVDRMSA-N C1=CC(P(=O)(CCC)CCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C([C@@H]3CC[C@@H](O)CC3)=CC=2)=N1 Chemical compound C1=CC(P(=O)(CCC)CCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C([C@@H]3CC[C@@H](O)CC3)=CC=2)=N1 XOQSQBAXFCMYRO-AQYVVDRMSA-N 0.000 description 1
- QLYQERBNWSVNSL-HAQNSBGRSA-N C1C[C@@H](OCC)CC[C@@H]1C1=CC=C(N)C2=C1CN(C)C2=O Chemical compound C1C[C@@H](OCC)CC[C@@H]1C1=CC=C(N)C2=C1CN(C)C2=O QLYQERBNWSVNSL-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- QLYQERBNWSVNSL-TXEJJXNPSA-N C1C[C@@H](OCC)CC[C@H]1C1=CC=C(N)C2=C1CN(C)C2=O Chemical compound C1C[C@@H](OCC)CC[C@H]1C1=CC=C(N)C2=C1CN(C)C2=O QLYQERBNWSVNSL-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- CTLBAKLKKCBWRX-UHFFFAOYSA-N C1OCCN2C1CN(CC2)C2=C1CN(CC1=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C Chemical compound C1OCCN2C1CN(CC2)C2=C1CN(CC1=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C CTLBAKLKKCBWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMPISWVRUOJT-UHFFFAOYSA-N CC(C)P(=O)(C(C)C)Cl.CC(C)P(=O)(C(C)C)CC1=CC=C(N)C=C1 Chemical compound CC(C)P(=O)(C(C)C)Cl.CC(C)P(=O)(C(C)C)CC1=CC=C(N)C=C1 NSPMPISWVRUOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRAUDHXXQIJQM-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)N1CCC=CC1)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)N1CCC=CC1)C GHRAUDHXXQIJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKVXFBFQDSXVFU-UHFFFAOYSA-N CCC(C(CC)=C(C=C1)OP(O)=O)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound CCC(C(CC)=C(C=C1)OP(O)=O)=C1[N+]([O-])=O YKVXFBFQDSXVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHYQWJZWMEZCS-AQYVVDRMSA-N CCCP(=O)(CCC)C1=CC=CC(NC=2N=C(NC=3C=4C(=O)N(C)CC=4C([C@@H]4CC[C@@H](O)CC4)=CC=3)C(=CN=2)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound CCCP(=O)(CCC)C1=CC=CC(NC=2N=C(NC=3C=4C(=O)N(C)CC=4C([C@@H]4CC[C@@H](O)CC4)=CC=3)C(=CN=2)C(F)(F)F)=C1 YWHYQWJZWMEZCS-AQYVVDRMSA-N 0.000 description 1
- VTBCRIMXOJXYDI-UHFFFAOYSA-N CN(C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC2=CC=C(COP(O)=O)C=C2)=NC=C1C(F)(F)F)S(C)(=O)=O Chemical compound CN(C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC2=CC=C(COP(O)=O)C=C2)=NC=C1C(F)(F)F)S(C)(=O)=O VTBCRIMXOJXYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTWCQZRARXQLMA-UHFFFAOYSA-N CN(CC(C1=C(C=C2)NC3=NC(NC4=CC=C(COP(O)=O)C=C4)=NC=C3C(F)(F)F)=C2Br)C1=O Chemical compound CN(CC(C1=C(C=C2)NC3=NC(NC4=CC=C(COP(O)=O)C=C4)=NC=C3C(F)(F)F)=C2Br)C1=O UTWCQZRARXQLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNAJTNRUANVRZ-UHFFFAOYSA-N CO.NC=1C=CC=C2C=CN(C(C12)=O)C Chemical compound CO.NC=1C=CC=C2C=CN(C(C12)=O)C QHNAJTNRUANVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOXLVHETLMXCA-UHFFFAOYSA-N COC(C(F)=C(COP(O)=O)C=C1)=C1N Chemical compound COC(C(F)=C(COP(O)=O)C=C1)=C1N CBOXLVHETLMXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUQLIBDAFYVPH-UHFFFAOYSA-N COC(C(F)=C(COP(O)=O)C=C1)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound COC(C(F)=C(COP(O)=O)C=C1)=C1[N+]([O-])=O PBUQLIBDAFYVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKBCFVBFPWIKB-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CC=CC=C1)OP(O)=O Chemical compound COC(C1=CC=CC=C1)OP(O)=O UMKBCFVBFPWIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWFPLNWIMDDAP-UHFFFAOYSA-N COC(C=C(COP(O)=O)C=C1)=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 Chemical compound COC(C=C(COP(O)=O)C=C1)=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 VDWFPLNWIMDDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYKCBSGAQJODRX-UHFFFAOYSA-N COC(C=C(COP(O)=O)C=C1)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound COC(C=C(COP(O)=O)C=C1)=C1[N+]([O-])=O OYKCBSGAQJODRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGVZRFGHZPGCA-UHFFFAOYSA-N COC1(C=CC=C(COP(O)=O)C1)NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 Chemical compound COC1(C=CC=C(COP(O)=O)C1)NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 XYGVZRFGHZPGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZMWIDPFAWMSP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(COP(O)=O)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound COC1=CC(COP(O)=O)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O SFZMWIDPFAWMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical compound ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HJMMXCHBTUYKFD-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC)C=1C(=C(C(=O)O)C=C(C1[N+](=O)[O-])OC)F Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC)C=1C(=C(C(=O)O)C=C(C1[N+](=O)[O-])OC)F HJMMXCHBTUYKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTOJYUCQCAFBAY-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC)CO.ClCC1=C(C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-])F Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC)CO.ClCC1=C(C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-])F QTOJYUCQCAFBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- GYKTWIFDOVJUED-UHFFFAOYSA-N IC=1C=NN(C1)C1CC(C1)=O.IC=1C=NN(C1)C1CC(C1)O Chemical compound IC=1C=NN(C1)C1CC(C1)=O.IC=1C=NN(C1)C1CC(C1)O GYKTWIFDOVJUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIXKBYLZDZELE-UHFFFAOYSA-N IC=1C=NN(C1)C1CC(C1)O.C(C)(C)(C)[Si](OC1CC(C1)N1N=CC(=C1)I)(C)C Chemical compound IC=1C=NN(C1)C1CC(C1)O.C(C)(C)(C)[Si](OC1CC(C1)N1N=CC(=C1)I)(C)C BLIXKBYLZDZELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMAAVUGJUPEAV-UHFFFAOYSA-N N-methyl-2-[[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]benzamide Chemical class CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC=NC=C1C(F)(F)F GFMAAVUGJUPEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVMFTUMAZJSHJ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)OCN(C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N)=O)C)C=C(C=C1)Br Chemical compound NC1=C(C(=O)OCN(C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N)=O)C)C=C(C=C1)Br NOVMFTUMAZJSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTWIIWRDTKROBV-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)OP(O)=O Chemical class NC1=CC=C(C=C1)OP(O)=O UTWIIWRDTKROBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOAQVGHFTRNUKS-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC(COP(O)=O)=C1 Chemical compound NC1=CC=CC(COP(O)=O)=C1 BOAQVGHFTRNUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CALJQLLMRCJEOL-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC(OP(O)=O)=C1 Chemical compound NC1=CC=CC(OP(O)=O)=C1 CALJQLLMRCJEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRSZZZSPXCQAKF-UHFFFAOYSA-N NC1N(C(C2=CC=CC(=C12)Br)=O)C Chemical compound NC1N(C(C2=CC=CC(=C12)Br)=O)C KRSZZZSPXCQAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBUIHKTLMHDLG-UHFFFAOYSA-N NC1N(C(C2=CC=CC(=C12)C1=CCC2(OCCO2)CC1)=O)C Chemical compound NC1N(C(C2=CC=CC(=C12)C1=CCC2(OCCO2)CC1)=O)C GTBUIHKTLMHDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHTFDLCEOOXQPR-UHFFFAOYSA-N NC=1C=CC(=C2CN(CC12)C)N1CC2COCCN2CC1 Chemical compound NC=1C=CC(=C2CN(CC12)C)N1CC2COCCN2CC1 RHTFDLCEOOXQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N NP(N)=O Chemical group NP(N)=O PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNAJNFPABLYMO-UHFFFAOYSA-N O.O1CCOCC1.IC=1C=NN(C1)C1CC(C1)=O Chemical compound O.O1CCOCC1.IC=1C=NN(C1)C1CC(C1)=O GSNAJNFPABLYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJKCRDWEGGNQC-UHFFFAOYSA-N O1CCOCC1.NC1=C(C(=O)N(C)C)C=C(C=C1)C1=CCC(CC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound O1CCOCC1.NC1=C(C(=O)N(C)C)C=C(C=C1)C1=CCC(CC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C GTJKCRDWEGGNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTQTFGYCHZVME-UHFFFAOYSA-N O1CCOCC1.NC=1C=CC(=C2CN(C(C12)=O)C)C1=CCC2(OCCO2)CC1 Chemical compound O1CCOCC1.NC=1C=CC(=C2CN(C(C12)=O)C)C1=CCC2(OCCO2)CC1 OSTQTFGYCHZVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNCMEFJHCYFOT-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC(CC1)C1=C2CNC(C2=CC=C1)=O Chemical compound O=C1CCC(CC1)C1=C2CNC(C2=CC=C1)=O VTNCMEFJHCYFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFJDUYEXRLSPP-UHFFFAOYSA-N P(OCC)(OCC)O.C(C)P(CC)=O Chemical compound P(OCC)(OCC)O.C(C)P(CC)=O HCFJDUYEXRLSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KUGUPUWSVGDJDL-UHFFFAOYSA-N S(O)(O)(=O)=O.FC=1C=C(C(=O)O)C=C(C1[N+](=O)[O-])OC Chemical compound S(O)(O)(=O)=O.FC=1C=C(C(=O)O)C=C(C1[N+](=O)[O-])OC KUGUPUWSVGDJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKDUHUULIWXFT-LLVKDONJSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC(C)(C)OC1 SRKDUHUULIWXFT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SSCFJFAIDSEUQG-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N2CCN(C)CC2)=N1 SSCFJFAIDSEUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPZXSTPBEDFEMP-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N2CCN(C)CC2)=N1 XPZXSTPBEDFEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PERQEFKLUOMKRG-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N2CCCC2)=N1 PERQEFKLUOMKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRNYDINLCCFKM-UHFFFAOYSA-N [3-[[4-[[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyridin-3-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methylphosphonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC=2C=C(CP(O)(O)=O)C=CC=2)=NC=C1C(F)(F)F HHRNYDINLCCFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBJZARUOKWNFM-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-[[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyridin-3-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methylphosphonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC=2C=CC(CP(O)(O)=O)=CC=2)=NC=C1C(F)(F)F PJBJZARUOKWNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDPXBONUUHQHN-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-[[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyridin-3-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]phosphonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)P(O)(O)=O)=NC=C1C(F)(F)F ZFDPXBONUUHQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIIYEHFGYFETJ-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-[[7-(4-hydroxycyclohexyl)-2-methyl-3-oxo-1H-isoindol-4-yl]amino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methyl-propylphosphinic acid Chemical compound C(C)CP(O)(=O)CC1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NC1=C2C(N(CC2=C(C=C1)C1CCC(CC1)O)C)=O)C(F)(F)F XCIIYEHFGYFETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAIDAOBRMADDN-UHFFFAOYSA-N [4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclohexen-1-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 HOAIDAOBRMADDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQNDXQPFMMDPF-UHFFFAOYSA-N [K].C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C=2CN(C(C12)=O)C)C(=O)O Chemical compound [K].C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C=2CN(C(C12)=O)C)C(=O)O BTQNDXQPFMMDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTBAWDZIQPCEK-UHFFFAOYSA-N [K].OC1=C2CN(C(C2=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)C Chemical compound [K].OC1=C2CN(C(C2=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)C PLTBAWDZIQPCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYHUDIHKJBWAR-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)P(O)(O)=O.[N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)P(O)(O)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)P(O)(O)=O.[N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)P(O)(O)=O TUYHUDIHKJBWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATQDSDWYCIOXPN-UHFFFAOYSA-N [N].C(C)OC1CC=C(CC1)C1=C2CN(C(C2=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)C Chemical compound [N].C(C)OC1CC=C(CC1)C1=C2CN(C(C2=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)C ATQDSDWYCIOXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAACIRZJTBQQAN-UHFFFAOYSA-N [N].CN1C(C2=C(C=CC(=C2C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound [N].CN1C(C2=C(C=CC(=C2C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)[N+](=O)[O-])=O DAACIRZJTBQQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHPIZJHWSPHKOH-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=CC(P)=C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(P)=C1 OHPIZJHWSPHKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQRPDQLWFWWDV-UHFFFAOYSA-N [PH2](OC(C1=CC=CC=C1)N)=O Chemical compound [PH2](OC(C1=CC=CC=C1)N)=O USQRPDQLWFWWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- POPCQNRKDVTFGA-UHFFFAOYSA-N boric acid methanol Chemical compound OC.OB(O)O POPCQNRKDVTFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cesium Chemical compound [Cs].OC(O)=O UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- ICEQLCZWZXUUIJ-UHFFFAOYSA-N decan-3-ol Chemical compound CCCCCCCC(O)CC ICEQLCZWZXUUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNJGLVSPIMBLD-UHFFFAOYSA-N dichloro(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(Cl)Cl JHNJGLVSPIMBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLXCJVRHWQKARJ-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphoryl-(4-nitrophenyl)methanol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RLXCJVRHWQKARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVXVNGVYXSQARS-UHFFFAOYSA-N diethyl(oxo)phosphanium Chemical compound CC[P+](=O)CC YVXVNGVYXSQARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium Chemical compound [K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RUYUWZMPBVOCQH-UHFFFAOYSA-N ethoxy-[4-[[4-[[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyridin-3-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(P(O)(=O)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C(=NC=CC=2)N(C)S(C)(=O)=O)=N1 RUYUWZMPBVOCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBFVEMYAPKLOX-UHFFFAOYSA-N ethoxy-[[3-methoxy-4-[[4-[2-(methylcarbamoyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound COC1=CC(CP(O)(=O)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC)=N1 CNBFVEMYAPKLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYKETBLTMJDNG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methyl-7-nitro-1-oxo-3h-isoindol-4-yl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCC(C=2C=3CN(C)C(=O)C=3C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 PDYKETBLTMJDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPYEDFRKMRJBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)cyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 FKPYEDFRKMRJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)CC1 ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- QCKLYDQORUPOIR-UHFFFAOYSA-N ethyl dimethyl phosphite Chemical compound CCOP(OC)OC QCKLYDQORUPOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- WCQNAYIZSQMCBV-UHFFFAOYSA-N iodomethane methyl 2-(2-cyanopropan-2-yl)-6-nitrobenzoate Chemical compound IC.C(#N)C(C)(C)C1=C(C(=O)OC)C(=CC=C1)[N+](=O)[O-] WCQNAYIZSQMCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAPPKJQORGOKMQ-UHFFFAOYSA-N methoxymethane phosphane Chemical compound P.COC KAPPKJQORGOKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLBKVERSPJQWRH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyl-6-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O NLBKVERSPJQWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMILMIDBWBQPAB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1CBr WMILMIDBWBQPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQTYFPNVAYBGH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-1-oxo-3h-isoindole-4-carboxylate Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(C(=O)OC)=CC=2)=N1 QWQTYFPNVAYBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPWJDMEONSNAS-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-1-oxo-3h-isoindole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(C(=O)OC)=CC=2)=N1 SSPWJDMEONSNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKKOOOUPCGRRTP-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2-methyl-1-oxo-3h-isoindole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1CN(C)C2=O PKKOOOUPCGRRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARNNKIWMMXSLF-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound C1=NN(CCN(CC)CC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GARNNKIWMMXSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQVFLOWQKKCRN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-(3-dimethylphosphorylanilino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC=2C=C(C=CC=2)P(C)(C)=O)=NC=C1C(F)(F)F ZXQVFLOWQKKCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMRUGQHTKJYQJA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-(4-dimethylphosphorylanilino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)P(C)(C)=O)=NC=C1C(F)(F)F QMRUGQHTKJYQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVNAQPUVGKWTQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-[3-(diethylphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CCP(=O)(CC)CC1=CC=CC(NC=2N=C(NCC=3C(=NC=CC=3)N(C)S(C)(=O)=O)C(=CN=2)C(F)(F)F)=C1 LOVNAQPUVGKWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYXNTOMRUNUIY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-[3-(dimethylphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC=2C=C(CP(C)(C)=O)C=CC=2)=NC=C1C(F)(F)F PDYXNTOMRUNUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIXDHIXSPCNMZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-[3-[di(propan-2-yl)phosphorylmethyl]anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)P(=O)(C(C)C)CC1=CC=CC(NC=2N=C(NCC=3C(=NC=CC=3)N(C)S(C)(=O)=O)C(=CN=2)C(F)(F)F)=C1 WRIXDHIXSPCNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFUQNSHAIRAJOU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-[4-(dimethylphosphorylmethyl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC=2C=CC(CP(C)(C)=O)=CC=2)=NC=C1C(F)(F)F NFUQNSHAIRAJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOARJGYMCQOQGU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[[2-[4-[di(propan-2-yl)phosphorylmethyl]anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(C(C)C)C(C)C)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C(=NC=CC=2)N(C)S(C)(=O)=O)=N1 BOARJGYMCQOQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOOXNGKNYXUNN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phosphorylmethyl]-2-methoxyphenyl]-4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(CP(=O)(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 UAOOXNGKNYXUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M orotate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N phenylethane boronic acid Chemical compound OB(O)CCC1=CC=CC=C1 VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRNWBYKXOYKXRL-UHFFFAOYSA-M sodium;ethoxy-[[4-[[4-[[7-[1-(3-hydroxypropyl)pyrazol-4-yl]-2-methyl-3-oxo-1h-isoindol-4-yl]amino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].C1=CC(CP([O-])(=O)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NC=2C=3C(=O)N(C)CC=3C(C3=CN(CCCO)N=C3)=CC=2)=N1 NRNWBYKXOYKXRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WKFLZNLOBHINJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(7-bromo-2-methyl-3-oxo-1h-isoindol-4-yl)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(Br)C2=C1C(=O)N(C)C2 WKFLZNLOBHINJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCFNWXMDRTCKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-methyl-3-oxo-7-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1h-isoindol-4-yl]carbamate Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C2CN1CCCC1 XOCFNWXMDRTCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJGCAXFPATMHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-methyl-3-oxo-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)-1h-isoindol-4-yl]carbamate Chemical compound O=C1N(C)CC2=C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C2C(=O)N1CCCC1 XJJGCAXFPATMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAUZMMMFDVBFD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(2-iodoethoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCI CAAUZMMMFDVBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6544—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
いくつかの形態において(亜属1)、本発明は上記の式1で示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩を含み、ここで:
R1は、ハロゲン、−CF3または−CCHであり;
Q2〜Q4のうち少なくとも1つは、>C−X1−R2であり;
Q1および残りのQ2〜Q4は、独立して>CH、>CF、>N、または、>N−酸化物であり;
X1およびX2は、独立して、−(CR7R8)0〜2−であり;
R7およびR8はそれぞれ独立して、ハロゲン、C0〜3脂肪族、または、−OC0〜3脂肪族であり、これらのうちいずれかは任意にハロゲンで置換されていてもよく、ただし、X2の場合において、R7およびR8は、ハロゲンまたは−OC0〜3脂肪族ではなく;
R6は、ハロゲン、−OC0〜3脂肪族、または、C0〜3脂肪族であり、これらはいずれも、任意に1個またはそれより多くのハロゲンまたは−OCF3で置換されていてもよく;
R2は、−P(O)R9R10であり;
R9およびR10は、独立して、C0〜3脂肪族であり、これらのうちいずれかは、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて環を形成していてもよく、ここで前記のもののいずれかは、さらに1個またはそれより多くのハロゲン、C0〜6脂肪族または3〜6員環で置換されていてもよく;
Rは
Q6、Q7またはAのうちの1つは、>CR4であり;
Q5および残りのQ6〜Q7、および、Aは、独立して>CH、>CF、>N、または、>N−酸化物であり;
R3は、C0〜6脂肪族、−S(O)2R11、−S(O)2NR11R12、−C(O)NR11R12、−C(O)OR11;−NR11S(O)2R12、または、−NR11R12であり;
R11およびR12は、独立してC0〜6脂肪族であり、この脂肪族は、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて1〜3個のヘテロ原子を含む環を形成していてもよく;
またあるいは、R3およびAは、任意に置換されていてもよい1個またはそれより多くのヘテロ原子を含むあらゆる5〜6員環を定義し;
R4は、それぞれ任意に置換されていてもよい4〜6員環、−OC0〜6脂肪族、または、C0〜6脂肪族であるか、または、ハロゲンである。
X1およびX2は、独立して、−(CR7R8)0〜1−であり;
Rは;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、ハロゲン、−CF3または−CCHであり;
R2は、−P(O)R9R10であり;
R3は、−S(O)2R11、−S(O)2NR11R12、−C(O)NR11R12、−C(O)OR11;−NR11S(O)2R12、または、−NR11R12であり;
R4は、−x−y−zであり、ここで:
xは、4〜6員環であり;yは、存在しないか、または、4〜6員の複素環であり;および、zは、存在しないか、または、任意に1〜2ヒドロキシまたはC1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいC1〜3アルキルであり、または、zは、ヒドロキシ、または、−C(O)O−C0〜3アルキルであり;または、
−x−y−zは、C0〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、または、C0〜6アルキルであり、それぞれ任意に1〜2ヒドロキシ基で置換されていてもよく;
R5は、任意に1〜3個の独立したヒドロキシまたはハロゲン基で置換されていてもよいC0〜2アルキルであり;
R6は、ハロ、−C0〜3アルコキシ、任意にハロで置換されていてもよい−C0〜3アルキル、または、−OCF3であり;
R7およびR8はそれぞれ独立して、Hまたは−CH3であり;
R9およびR10は、独立して、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、または、C0〜6アルキル(これらはいずれも、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて環またはアリールを形成していてもよい)、−O−アリール、または、4〜6員の複素環であり、ここで前記のもののいずれかは、さらに3〜6員環で置換されていてもよく;
R11およびR12は、独立して、C0〜6アルキルであり、これは、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて1〜3個のヘテロ原子を含む環を形成していてもよく;
R11またはR12は、独立して、それらの原子のうちいずれかの位置でR3が結合する環と統合されて、環を形成することができる。
X1およびX2は、独立して結合またはメチレンであり、X1は、窒素の結合位置に対してメタまたはパラ位にあり;
Rは
Aは、CHまたはNであり;
R1は、Cl、Br、または、−CF3であり;
R3は、−N(CH3)S(O)2CH3、または、−C(O)NHCH3であり;および、
R6は、Hまたはメトキシである。
Aは、CHであり;
X2は、結合であり;
R1は、−CF3であり;および、
R3は、−C(O)NHCH3である。
R9およびR10は、独立して、C0〜3アルコキシである。
X1およびX2は、独立して結合またはメチレンであり、X1は、窒素の結合位置に対してメタまたはパラ位にあり;
Rは
R1は、Br、Cl、または、−CF3であり;
R4は、−x−y−zであり、ここで、
xは、C4〜6シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルであり;yは、存在しないか、ピペリジニルであるか、または、ピペラジニルであり;および、zは、存在しないか、任意にC1〜2ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1〜3アルキルであり、または、zは、ヒドロキシ、または、−C(O)O−C0〜3アルキルであり;または、
−x−y−zは、C0〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、または、C0〜6アルキルであり、それぞれ任意にC1〜2ヒドロキシで置換されていてもよく;
R5は、メチルであり;および、
R6は、Hまたはメトキシである。
R4は、C4〜6シクロアルキルであり、これは、ヒドロキシ、ピペラジニル(任意にN−メチルで置換されていてもよい)、−C(O)O−C0〜3アルキル、または、C1〜3アルキル(任意にC1〜2ヒドロキシ基で置換されていてもよい)で任意に置換されていてもよい。
X1は、R6に対してメタ位にあるメチレン基であり;
X2は、結合であり;
R1は、−CF3であり;および、
R4は、−x−y−zであり、ここで、
xは、C4〜6シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルであり;
yは、存在しない;および、
zは、存在しないか、任意にC1〜2ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1〜3アルキルであるか、ヒドロキシであるか、または、−C(O)O−C0〜3アルキルである。
本発明は、本明細書において説明される化合物、中間体、実施例および合成方法を含む。
スキーム1
スキーム5
スキーム7
2,4−ジ−アミノピリミジンは、薬理学的な関心がある標的分子を得るための多数のアプローチによって合成が可能である。以下、本明細書中において、標的分子とその型の例を認識するために当業者であれば利用可能な上記様々なアプローチの非限定的な例を開示する。
標的分子および実施例中にみられる様々な官能基(例えば、ピリミジン系の5位における、または、ペンダントN−アリール、または、N−ベンジル基におけるX)は適切な出発原料の選択によって導入してもよいし、または、最終的な官能基がこのプロセスでは直接利用できない場合、または、このような官能基が、それに続く最終的な分子を構築するための化学反応の間に弱くなる可能性がある場合は、代替の官能基を用いて、その後、当業者によって容易に決定することができる方法によって、さらにそのような配列中の位置で、最終的な望ましい官能基に転換させてもよい。
スキーム18
スキーム19
スキーム20
スキーム21
スキーム22
スキーム23
スキーム24
スキーム25
スキーム26
例:N−[3−({[2−({4−[(ジエチルホスホリル)メチル]フェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
例:ジエチル(4−{[4−{[2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例20)
例:ジエチル(4−{[4−{[3−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例25)
例:ジエチル(4−{[4−{[3−(メチルスルフィニル)ベンジル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例47)
式1のRに相当する前駆体を介して様々な本発明の化合物を得ることは、以下に示す方法に従ってなすことができ、ここで非限定的なRの例は、以下の通り:
ジエチル(3−アミノベンジル)ホスホネート
3−ニトロ臭化ベンジル(648mg,3.00mmol)、および、亜リン酸トリエチル(0.669mL,3.90mmol)の混合物を、140℃、窒素下で16時間撹拌した。過量の亜リン酸トリエチルを減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン中の2%のMeOHで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、ジエチル(3−ニトロベンジル)ホスホネート、0.80g(収量:98%)を得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.27 (t, J = 6.8Hz, 6H), 3.43 (d, J = 22.0Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8Hz, 4H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z273.99 (MH+). HPLC: tR = 2.92分 (ZQ3, 極性_5分)。
ジエチル(3−アミノベンジル)ホスホネートに関して説明した手法に従って製造した。中間体のジエチル(3−ニトロベンジル)ホスホネートを、97%の収量で茶色がかった油として得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.23 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.79 (d, J = 22.8Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.2Hz, 4H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.64 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H). MS (ES+): m/z273.99 (MH+). HPLC: tR = 2.89分 (ZQ3, 極性_5分)。
THF(10mL)中のジエチル(4−ニトロベンジル)ホスホネート(1.00g、3.66mmol)の撹拌溶液に、−78℃で、THF(1.83mL,3.66mmol)中の2MのLDAをN2下で一滴ずつ添加した。1時間後、ヨードメタン(0.456mL,7.32mmol)を一滴ずつ添加し、この混合物を−78℃で30分間撹拌し、続いて室温になるまで3〜4時間そのままにした。次に、水(10mL)、続いてEtOAc(20mL)をゆっくり添加した。層を分離させ、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の10%のEtOAcで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、180mgの純粋なジエチル[1−(4−ニトロフェニル)エチル]ホスホネート(収量:17%)、および、680mgのジエチル(4−ニトロベンジル)ホスホネートとジエチル[2−(4−ニトロフェニル)プロパン−2−イル]ホスホネートとの混合物を得た。
THF(5mL)中のジエチル[1−(4−ニトロフェニル)エチル]ホスホネート(206mg,0.717mmol)の溶液を、室温で、N2下で、NaH(ミネラルオイル中の60%,143mg,3.58mmol)で一部ずつ処理した。結果得られた混合物を5分間撹拌し、続いてヨードメタン(0.268mL,4.30mmol)を一滴ずつ添加し、この混合物をさらに5時間撹拌した。水(10mL)、続いてEtOAc(20mL)をゆっくり添加した。層を分離させ、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中の5%のMeOHで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、103mgの望ましいジエチル[2−(4−ニトロフェニル)プロパン−2−イル]ホスホネート(収量:48%)を得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.22 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 4H), 7.78 (dd, J = 2.4, 9.2Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 0.8, 8.8Hz, 2H). MS (ES+): m/z302.11 (MH+). HPLC: tR = 1.44分 (UPLC TOF, 極性)。
THF(0.7mL)中のクロロジメチルホスフィン(250mg,2.60mmol)の溶液を、THF(0.8mL)中のナトリウムエトキシド(194mg,2.85mmol)の撹拌懸濁液に0℃で一滴ずつ添加した。結果得られた混合物を室温で30分間撹拌し、続いて1−(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン(560mg,2.59mmol)で処理した。続いてこの混合物を、窒素下で、100℃で、封管中で2時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中の5%のMeOHで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、153mgのジメチル(3−ニトロベンジル)ホスファン酸化物(収量:28%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.53 (d, J = 12.4Hz, 6H), 3.27 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 0.8, 7.2Hz, 1H). MS (ES+): m/z214.00 (MH+). HPLC: tR = 2.16分(ZQ3, 極性_5分)。
3−[(ジメチルホスホリル)メチル]アニリンに関して上述した手法に従って1−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼンを用いて製造した。ニトロ中間体のジメチル(4−ニトロベンジル)ホスファン酸化物を、21%の収量で得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.51 (d, J = 12.8Hz, 6H), 3.27 (d, J = 14.4Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ES+): m/z214.00 (MH+). HPLC: tR = 2.17分 (ZQ3, 極性_5分)。
3−[(ジメチルホスホリル)メチル]アニリンに関して上述した手法に従ってクロロジエチルホスフィンを用いて製造した。ニトロ中間体のジエチル(3−ニトロベンジル)ホスファン酸化物を、80%の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.13 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.17 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.73-1.85 (m, 4H), 3.40 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z242.01 (MH+). HPLC: tR = 2.45分 (ZQ3, 極性_5分)。
3−[(ジメチルホスホリル)メチル]アニリンに関して上述した手法に従ってクロロジエチルホスフィン、および、1−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼンを用いて製造した。ニトロ中間体のジエチル(4−ニトロベンジル)ホスファン酸化物を、70%の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.13 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.17 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.74-1.84 (m, 4H), 3.40 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ES+): m/z241.99 (MH+). HPLC: tR = 2.45分 (ZQ3, 極性_5分)。
ジプロパン−2−イル亜ホスフィン酸塩化物を用いて、3−[(ジメチルホスホリル)メチル]アニリンに関して上述した手法に従って製造した。ニトロ中間体の(3−ニトロベンジル)(ジプロパン−2−イル)ホスファン酸化物を、75%の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.13-1.21 (m, 12H), 2.08-2.18 (m, 2H), 3.42 (d, J = 11.6Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z270.04 (MH+). HPLC: tR = 2.74分 (ZQ3, 極性_5分)。
ジプロパン−2−イル亜ホスフィン酸塩化物、および、1−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼンを用いて、3−[(ジメチルホスホリル)メチル]アニリンに関して上述した手法に従って製造した。ニトロ中間体の(4−ニトロベンジル)(ジプロパン−2−イル)ホスファン酸化物を、85%の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.14-1.21 (m, 12H), 2.08-2.18 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.8Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ES+): m/z270.04 (MH+). HPLC: tR = 2.74分 (ZQ3, 極性_5分)。
亜リン酸ジエチル(1.29mL,10mmol)を、THF(1.4M、21.4mL,30mmol)中の臭化メチルマグネシウムの溶液に0℃で一滴ずつゆっくり添加した。室温で5時間撹拌した後に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)、続いてMeOH(10mL)を慎重に添加した。このようにして製造された白色の固体をろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮し、望ましい酸化ジメチルホスファンを透明な油として得た(0.45g、収量:58%)。この材料を、その後の化学的処理において使用する前に、トルエンを用いた共沸で水を除去することによってさらに乾燥させた。1H-NMR (D2O, 400MHz):δ = 1.68 (dd, J = 4.0, 14.4Hz, 6H), 7.09 (dq, J = 4.0, 489.2Hz, 1H)。
乾燥ジオキサン(0.4mL)中の1−ヨード−4−ニトロベンゼン(90mg,0.36mmol)、酸化ジメチルホスファン(29.2mg,0.38mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.31mg,0.0036mmol)、キサントホス(6.27mg,0.0108mmol)、および、Cs2CO3(165mg,0.506mmol)の脱気した懸濁液を封管中で90℃で4時間加熱した。この冷却した混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中の5%のMeOHで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、26mgのジメチル(4−ニトロフェニル)ホスファン酸化物を得た(収量:36%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.86 (d, J = 13.6Hz, 6H), 8.06 (dd, J = 8.8, 10.8Hz, 2H), 8.38 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 2H). MS (ES+): m/z199.96 (MH+). HPLC: tR = 1.96分 (ZQ3, 極性_5分)。
1−ヨード−3−ニトロベンゼンを用いて、4−(ジメチルホスホリル)アニリンに関して上述した手法に従って製造した。ニトロ中間体のジメチル(3−ニトロフェニル)ホスファン酸化物)を、27%の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.87 (d, J = 13.6Hz, 6H), 7.83 (dt, J = 2.4, 7.6Hz, 1H), 8.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.66 (dt, J = 1.6, 12.0Hz, 1H). MS (ES+): m/z199.96 (MH+). HPLC: tR = 2.06分(ZQ3, 極性_5分)。
EtOH(1.5L)中のPd(PPh3)4(3.0g、25mmol)、p−ブロモニトロベンゼン(50g,250mmol)、ホスホン酸ジエチル(51.5g,370mmol)、および、トリエチルアミン(50g,500mmol)の混合物を3回脱気し、続いて還流下で一晩撹拌した。
(3−ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチルを、(4−ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチルに関して上述した手法に従ってm−ブロモニトロベンゼンを用いて製造した(収量:49%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.35 (t, J = 6.8Hz, 6H), 4.10-4.23 (m, 4H), 7.68 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H)。
250mLの濃塩酸(水溶液)中の(4−ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチル(60g,230mmol)の溶液を還流しながら一晩撹拌した。過量のHClを減圧下で除去し、その生成物をさらなる化学反応でこれ以上精製しないで用いた(46.8g,収量:100%)。
(4−ニトロフェニル)ホスホン酸に関して説明した手法に従って(3−ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチルを用いて製造した(収量:76%)。
SOCl2(30mL)中の(4−ニトロフェニル)ホスホン酸(1.0g,5mmol)の溶液を還流しながら5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、粗生成物(4−ニトロフェニル)ホスホン酸二塩化物を単離し、それ以上精製しないでさらなる化学反応で直接用いた。
(4−ニトロフェニル)ホスホン酸二塩化物に関して説明した手法に従って(3−ニトロフェニル)ホスホン酸を用いて製造した。
蒸留した乾燥プロパン−2−オール(20ml)、および、トリエチルアミン(1.0g,10mmol)の溶液を、0℃で(4−ニトロフェニル)ホスホン酸二塩化物(1.2g,5mmol)に一滴ずつ添加した。結果得られた混合物を還流しながら一晩撹拌し、この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、未精製の生成物を得て、これを、5:1の石油エーテル:EtOActoで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、360mgの望ましいジプロパン−2−イル(4−ニトロフェニル)ホスホネートを得た(収量:25%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.18 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.4Hz, 6H), 4.65-4.73 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 8.8, 12.8Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 3.2, 8.8Hz, 2H)。
ジプロパン−2−イル(4−ニトロフェニル)ホスホネートに関して説明した手法に従って(3−ニトロフェニル)ホスホン酸二塩化物を用いて製造した(収量:41%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.19 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.34 (d, J = 6.4Hz, 6H), 4.68-4.73 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 7.6, 12.8Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.57 (d, J = 14.0Hz, 1H)。
収量:75%。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.07 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 11.2, 13.6Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 9.6, 10.8Hz, 2H), 7.95-8.00 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 2H)。
収量:76%。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.07 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 11.2, 13.6Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 9.6, 10.8Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 12.8Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.61 (d, J = 14.4Hz, 1H)。
ジプロパン−2−イル(4−ニトロフェニル)ホスホネート(287mg,1.0mmol)、i−PrOH(30ml)、および、10%Pd/C(30mg)の混合物を、50psiの水素圧力下で、40℃で6時間水素化した。続いてこの反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、238mgの望ましいジプロパン−2−イル(4−アミノフェニル)ホスホネートを得て(収量:92%)、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応で直接用いた。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.11 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.4Hz, 6H), 4.38-4.43 (m, 2H), 5.74 (s, br, 2H), 6.56-6.59 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H). MS: m/z257.90 [MH+]。
ジプロパン−2−イル(4−アミノフェニル)ホスホネートに関して説明した手法に従ってジプロパン−2−イル(3−ニトロフェニル)ホスホネートを用いて製造した。収量:45%。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.15 (d, J = 6.4Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.4Hz, 6H), 4.45-4.50 (m, 2H), 5.35 (s, br, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 1H). MS: m/z257.97 [MH+]。
ジプロパン−2−イル(4−アミノフェニル)ホスホネートに関して説明した手法に従って5,5−ジメチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン2−酸化物を用いて製造した。収量:41%。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 0.97 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 6.61 (dd, J = 3.6, 8.4Hz, 2H), 7.34 (m, 2H). MS: m/z242.10 [MH+]。
ジプロパン−2−イル(4−アミノフェニル)ホスホネートに関して説明した手法に従って5,5−ジメチル−2−(3−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン2−酸化物を用いて製造した。収量:63%。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 0.94 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 9.6, 10.8Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 11.2, 14.0Hz, 2H), 5.43 (s, br, 2H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.16 (m, 1H). MS: m/z242.11 [MH+]。
(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)メタノール(0.5g,2.73mmol)、および、塩化チオニル(0.3mL,4.09mmol)の混合物を12時間加熱還流した。続いてこの混合物を真空中で濃縮し、0.55gの4−(クロロメチル)−2−メトキシ−1−ニトロベンゼンを得て(収量:100%の収量)、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に用いた。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 4.00 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 8.34, 1.77Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.52Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z202.0264 [MH+] (TOF, 極性)。
この物質を、エチル(4−アミノ−3−メトキシベンジル)メチルホスフィネートに関して上述した手法に従って第一工程における亜リン酸トリエチルを用いて製造した。MS (ES+): m/z274.01 [MH+] (ZQ3, 極性 5分)。
1,2−ジクロロエタン(250mL)中のメチル2−メチル−6−ニトロベンゾエート(TL(1996)375425,15.6g,80mmol)、NBS(21.4g,120mmol)、および、過酸化ベンゾイル(200mg,0.82mmol)の溶液を8時間加熱還流した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、粗生成物の混合物を、2%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、10.5gのメチル2−(ブロモメチル)−6−ニトロベンゾエート(XXXVI,収量:65%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.98 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.8, 8.4Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.1 (d, 1H, J = 8.4Hz)。
エタノール中のメチルアミン溶液(10mL,80mmol,エタノール中の8M溶液)を、THF(30mL)中のメチル2−(ブロモメチル)−6−ニトロベンゾエート(8.1g,29.6mmol)の溶液に添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水(30mL)を素早く撹拌しながら添加した。生成した固体をろ過によって単離し、乾燥させ、4.35gの2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(XXXVII,収量:78%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.21 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.73-7.74 (m, 1H)。
DCM:エタノール(8:2)中の2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(6.09g,31mmol)の溶液を、40psiのH2下で、5%Pd/C(500mg)の存在下で、H2の取り込みが終わるまで水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、4.45gの7−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(XXXVIII,収量:73%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.11 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 5.19 (bs, 2H), 5.5 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.71 (d, 1H, J = 7.2Hz)。
NBS(2.3g,12.96)を、冷たい(−8℃〜−10℃)DCM(40mL)中の7−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(2g,12.4mmol)の溶液に添加し、この混合物を−8℃〜−10℃で1時間撹拌した。続いてこの反応混合物に、10%チオ硫酸ナトリウム(30mL)の水溶液を添加し、撹拌をさらに20分間続けた。層を分離させ、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×40mL)とブライン(30mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、3.2gの未精製の生成物を得た。この物質を酢酸エチル(10mL)で研和し、2.2gの純粋な7−アミノ−4−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(XXXIX,収量:74%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.14 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 5.20 (bs, 2H), 5.49 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.79 (d, 1H, J = 8.4Hz)。
ジイソプロピルエチルアミン(31.5mL,180mmol)を、THF(300mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(XL,15.0g,69.4mmol)、および、1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン塩酸塩(13.3g,60mmol)の懸濁液に0℃で添加し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いてこの混合物を乾燥するまで蒸発させた、残留物を、塩化メチレン(100mL)中に溶解させ、結果得られた溶液を水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた未精製の残留物を熱した塩化メチレン(35mL)中に溶解させ、続いてそのまま室温で一晩撹拌し続けた。分離した固体をろ過によって単離したところ(9.4g)、その生成物(4−クロロ−N−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンXLIVb)の混合物のより極性が高い成分の純粋なサンプルであることが決定された。シリカゲル上で母液を吸収させ、50:50のヘキサン:酢酸エチルで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、8.5gの純粋な非極性材料(2−クロロ−N−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミンXLIVa)、および、追加の0.7gの極性成分を得た。
2−クロロ−N−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(XLIVa)に関して上述した手法に従ってTHF(10mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(XL、324mg,1.5mmol)、1−[3−(メチルスルフィニル)フェニル]メタンアミン塩酸塩(249mg,1.2mmol)、および、ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL,3.75mmol)を用いて製造した。純粋な望ましい2−クロロ−N−[3−(メチルスルフィニル)ベンジル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(XLVa,162mg)を、クロマトグラフィーで、25:75のヘキサン:酢酸エチルで溶出させることによって非極性成分として単離した。1H-NMR (DMSO-d6)δ:8.61 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.45 (dt, J = 6.6, 2.0Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.9Hz, 2H), 2.72 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6)δ:162.59, 158.35, 155.74 (q, J = 5Hz), 146.49, 139.73, 129.47, 129.24, 123.43 (q, J = 272Hz), 122.40, 122.36, 105.16 (q, J = 32Hz), 43.84, 43.23. HMBC3結合の相関は、8.61ppmにおけるC4−N−プロトンと約105ppmにおけるC5−炭素との間で観察された。
THF(50mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(XL,9.5g,44.0mmol)、および、2−アミノ−N−メチルベンズアミド(6.0g,40mmol)の溶液を、DIPEA(15mL,8.6mmol)で処理し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その生成物の混合物を真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレンで研和し、白色の固体を得たが、これは、この混合物の非極性の成分(2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド,XLIIIa)の純粋なサンプルであった。メチレンの母液を濃縮し、残留物を、塩化メチレン中の5%のEtOAcで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、純粋な非極性の異性体の追加のサンプル(0.6g)、90%非極性の異性体、加えて10%の極性の異性体(XLIIIb,0.7g)を含むサンプル、および、両方の異性体の1:1の混合物(3g)を得た。両方の異性体の合計収量:9.3g(70%)。
エーテル(4.07mL,4.07mmol)中の1.0M二塩化亜鉛を、1,2−ジクロロエタン(6.7mL)、および、t−BuOH(6.7mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(0.803g,3.70mmol)の溶液に添加した。30分後、約25℃の温度を維持しながらジエチル(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(1.01g,3.70mmol)、続いてトリエチルアミン(0.567mL,4.07mmol)を添加した。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌し続け、その後NaHCO3飽和水溶液(10mL)でクエンチした。結果得られた混合物をEtOAc(15mL)で抽出し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水NaSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この粗生成物を、まずイスコ・コンビフラッシュシステムを用いて溶出液として0から5%へのCM中のMeOHで溶出させて精製し、続いて分取用HPLC(MDP)を用いて精製し、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートを1.09g(70%の収量)得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.03 (m, J = 2.00Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.34Hz, 1H), 8.62 (s, 1H). MS (ES+)。
ジエトキシメチルホスフィン(2.0g,15mmol)中のp−ニトロベンジル臭化物(2.4g,11mmol)の溶液を、封管中で、140℃で、窒素下で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカでのクロマトグラフィーでヘキサン中の25%のEtOAcで溶出させることによって精製し、エチルメチル(4−ニトロベンジル)ホスフィネートを得た(2.4g,87%の収量)。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.44 (d, J = 13.9Hz, 3H), 3.25 (d, J = 17.7Hz, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.1Hz, 2H). MS (ES+): m/z:244.0745 [MH+]. HPLC: tR= 1.13分 (TOF MS:極性_3分)。
上記でジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートに関して説明したようにして、ジエチル(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネートの代わりにエチル(4−アミノベンジル)メチルホスフィネートを用いて製造した。クロマトグラフィーの後、部分的に純粋な生成物を酢酸エチルから結晶化し、表題の化合物1.1g(61%の収量)を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.64 (s, 1H), 8.79 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 2.27, 8.59Hz, 2H), 3.86-4.01 (m, 2H), 3.15 (d, J = 17.68Hz, 2H), 1.31 (d, J = 13.64Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.95Hz, 3H); MS (ES+): m/z:396.0708 [MH+]. HPLC: tR = 1.41分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
エーテル(4.07mL,4.07mmol)中の1.0M二塩化亜鉛を、1,2−ジクロロエタン(6.7mL)、および、t−BuOH(6.7mL)中の市販の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(0.803g,3.70mmol)の溶液に添加した。30分後、ジエチル(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(1.01g,3.70mmol)、続いてトリエチルアミン(0.567mL,4.07mmol)を約25℃の温度を維持しながら添加した。反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌し続け、その後NaHCO3飽和水溶液(10mL)でクエンチした。結果得られた混合物をEtOAcで抽出し(15mL)、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水NaSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この粗生成物を、まずイスコ・コンビフラッシュシステムを用いて溶出液として0から5%へのCM中のMeOHで溶出させて精製し、続いて分取用HPLC(MDP)を用いて精製し、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートを1.09g(70%の収量)得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.03 (m, J = 2.00Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.34Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。
エチルトランス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(トランス異性体)
EtOH(2.6mL,45mmol)中のエチル4−(2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(1.03g,2.99mmol)の溶液に、活性炭に担持させた10質量%パラジウム(0.1:0.9,パラジウム:炭素,0.11g,0.10mmol)を注入した。反応混合物を真空にし、水素ガスでパージした(3回)。反応混合物をそのまま水素ガス下で室温で16時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過した。ろ液を回収し、続いて真空中で油状になるまで濃縮した。2種の異性体をSFC精製で解析し、表題の化合物の544mg(58%の収量)のシス異性体、および、232mg(25%の収量)のトランス異性体を得た。シス:1H-NMR (400MHz, メタノール-d)δ ppm 7.06 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.34Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.07Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.72 (d, J = 2.53Hz, 1H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 6H), 1.29 (t, 3H). MS (ES+): m/z317.14/319.18 (100/15) [MH+]. HPLC: tR = 1.41分 (マイクロマス(Micromass)TOF:極性_3分). トランス:1H-NMR (400MHz, メタノール-d)δ ppm 7.15 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.34Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.16Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.34-2.54 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.48-1.64 (m, 4H), 1.26 (t, 3H). MS (ES+): m/z317.15/319.16 (100/7) [MH+]. HPLC: tR = 1.38分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
1,4−ジオキサン(12.0mL,154mmol)、および、H2O(3.00mL,166mmol)中の2−メチル−7−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1.50g,4.72mmol)、エチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(1.57g,5.19mmol)、炭酸カリウム(1.95g,14.1mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(0.385g,0.472mmol)の混合物を真空にし、Ar(気体)で再充填し(3回)、マイクロ波を100℃で30分間照射した。粗生成物の混合物を真空中で濃縮して固体にし、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム(Organic Purification System)[120gレディセップ(RediSep(R))順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム(GOLD Silica Flash Column),乾燥状態でローディング済み,溶出勾配:0から40%へのDCM中のEtOAc]によって精製し、1.03g(63%の収量)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 7.71 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.07Hz, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.54 (br. s., 3H), 1.31 (t, J = 7.20Hz, 3H). MS (ES+): m/z346.15/347.15 (100/15) [MH+]. HPLC: tR= 1.43分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
窒素で脱気したジオキサン溶液(375mL)に、Pd2(dba)3(2.02g,2.21mmol)、および、トリシクロヘキシルホスフィン(2.48g,8.85mmol)を添加し、30分間撹拌した。この混合物に、4−ブロモ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン,20.0g,73.8mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(24.4g,96mmol)、および、KOAc(11.58g,118.1mmol)を添加し、6時間加熱還流した。室温に冷却し、沈殿した固体をろ過して除いた。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル(100mL)で研和し、ろ過し、2−メチル−7−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンを黄色の固体として得た(16.0g,68%)。1H-NMR (CDCl3, 500MHz)δ1.34 (s, 12H), 3.24 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5Hz, 1H)。
濃硫酸(60mL)中の4−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(60g,265mmol)の冷たい懸濁液に、予め冷却した濃硝酸(12.5mL,265mmol)および濃硫酸(60mL)の混合物を20分かけて添加した。反応混合物を、0℃で30分間、および、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷と水の混合物(300mL)上に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し(3×100mL)、イソプロパノール(200mL)に懸濁した。スラリーを水蒸気槽上で加熱し、冷却した。固体をろ過し、空気中で乾燥させ、53g(74%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz)δ3.22 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
エタノール(10mL,80mmol,エタノール中の8M溶液)中のメチルアミンの溶液を、THF(30mL)中のメチル3−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾエートの溶液に添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水(30mL)を素早く撹拌しながら添加した。生成した固体をろ過によって単離し、乾燥させ、望ましい生成物を得た。
この物質を、市販の3−ブロモ−2−メチル安息香酸から、まずメチルエステルを生成し、続いてNBS臭素化することによって製造した。
シクロヘキサン(2.15mL,3.23mmol)中の1.50Mのリチウムジイソプロピルアミドモノ(テトラヒドロフラン)を、THF(19.1mL,235mmol)中の4−(エトキシカルボニル)シクロヘキサノン(0.500g,2.94mmol)の溶液に−78℃で添加し、そのまま1時間撹拌し続け、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.912g,3.23mmol)を添加した。この反応混合物をそのまま室温に温めながら撹拌し続けた。この反応液を水でクエンチした。有機層をEtOAcで希釈し、水(2回)、および、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、続いて真空中で濃縮した。粗生成物の混合物を、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[12gのレディセップ(R)順相シリカフラッシュカラム,乾燥状態でローディング済み,溶出勾配:0から15%へのヘプタン中のEtOAc]によって精製し、0.30g(33%の収量)の望ましい生成物を得た。その生成物を次の工程でそれ以上精製しないで使用した。MS (ES+): m/z304.05/305.05 (100/65) [MH+]. HPLC: t¬R = 1.37分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
7−アミノ−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(シス異性体)
7−アミノ−2−メチル−4−(4−オキソシクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1.35g,5.23mmol)の溶液を、MeOH(30mL)中に溶解し、0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.198g,5.23mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、EtOAc中の0〜4%のMeOHで溶出させて精製し、トランス異性体とシス異性体を得た。トランス異性体:1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.05 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.34Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.29Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.28-2.38 (m, 1H), 1.90 (d, J = 9.35Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H); MS (ES+): m/z:262.1674 [MH+]. HPLC: tR = 0.98分 (UPLC TOF MS:極性_3分). シス異性体:1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.07 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.34Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.38-1.57 (m, 4H); MS (ES+): m/z:262.1693 [MH+]. HPLC: tR = 1.04分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
THF(60mL)中の7−アミノ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1.64g,5.42mmol)の溶液に、3.0MのHCl水溶液(1.81mL)を添加し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃にして、水で希釈し、1MのNaOHでpHを約10にして塩基性にした。この混合物水溶液をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.11 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.34Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.56 (dt, J = 6.06, 14.15Hz, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H); MS (ES+): m/z:260.1517 [MH+]. HPLC: tR = 1.06分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
EtOH(100mL)中の7−アミノ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1.7g,5.7mmol)の溶液に活性炭に担持させた10質量%パラジウム(0.60g,0.57mmol)を添加した。反応混合物を真空にし、水素でパージし(3回)、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.04 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.08Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86-3.89 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 8H); MS (ES+): m/z:303.1516 [MH+]. HPLC: tR = 1.21分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
1,4−ジオキサン(40mL)、および、H2O(10mL)中の7−アミノ−4−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1.7g,7.0mmol)、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デカ−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(2.2g,8.5mmol)(調製物:WO2007/141517)、炭酸カリウム(2.9g,21mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(0.57g,0.69mmol)の混合物を真空にし、窒素で再充填し(3回)、マイクロ波を100℃で30分間照射した。反応混合物を、EtOAcとブラインとで分配し分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、30〜100%のヘプタン中のEtOAcで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.14 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.59Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.60-5.66 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.91 (s, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.50 (td, J = 1.86, 3.60Hz, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 1.77 (t, J = 6.44Hz, 2H); MS (ES+): m/z:302.1621 [MH+]. HPLC: tR = 1.21分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートの製造に類似した方式で、ジエチル(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネートの代わりに市販のジエチル(4−アミノベンジル)ホスホネートを用いて製造した。クロマトグラフィーの後、部分的に純粋な生成物を酢酸エチルから結晶化し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)d ppm1.22-1.32 (m, 6H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.98-4.10 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.72, 2.65Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.83Hz, 2H), 8.63 (s, 1H)。
7−アミノ−2−メチル−4−[トランス−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(トランス異性体)
1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中の7−アミノ−2−メチル−4−(4−オキソシクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(100.0mg,0.3871mmol)の溶液に、1−メチルピペラジン(58.16mg,0.5807mmol)、および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(164.1mg,0.7743mmol)を注入した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。粗生成物を、コンビフラッシュRfシステムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてMeOH中のDCM/7MのNH3(100:0から90:10)を用いて精製し、シス異性体(76.5mg,58%,第一の溶出産物)、および、トランス異性体(30.0mg,23%,第二の溶出産物)を得た。シス異性体:1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.42-1.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.06 (d, J = 11.87Hz, 2H), 2.27 (br. s., 1H), 2.34 (s, 3H), 2.38-2.78 (m, 9H), 3.14 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z343.25 [MH+]. トランス異性体:1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.35-1.75 (m, 7H), 1.91 (d, J = 12.13Hz, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.47-2.82 (m, 7H), 3.14 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z343.26 [MH+]。
この物質を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートに類似した方式で市販の出発原料(2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、および、2−メトキシアニリン)を用いて製造した。この反応からの未精製の生成物をMeCNを用いて再結晶させ、白色の固体を得た(610mg,46%の収量)。1H-NMR (CDCl3):3.93 (s, 3H), 6.94 (dd, J = 8.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.8Hz, 1.5Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.6Hz, 1.8Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.1Hz, 1.8Hz, 1H), 8.56 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 304.00 [MH+]. HPLC: tR = 3.89分 (ZQ3, 極性_5分)。
実施例1:ジエチル[4−({4−[({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート
TFE(2.0mL)中のエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)メチルホスフィネート(230mg,584mmol)、および、7−アミノ−4−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(169mg,701mmol)の溶液にTFA(200mg,1.75mmol)を注入し、マイクロ波反応器中でこの反応混合物に105℃で1時間照射した。結果得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をイスコ・コンビフラッシュシステムを用いて溶出液として0から5%へのCM中のMeOHで溶出させて精製し、表題の化合物337.5mg(96.6%の収量)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.33 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.45 (d, J = 13.64Hz, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.08Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.84Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.35Hz, 1H). MS (ES+): m/z600.0844 [MH+] (TOF, 極性)。
この実施例は、実施例61で説明した手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートを用いて製造された。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.21 (t, J = 6.95Hz, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97-4.08 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). MS (ES+): m/z660.1093 [MH+] (TOF, 極性)。
エチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]メチルホスフィネート(実施例61,10mg,0.017mmol)を、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)1H−ピラゾール(6.9mg,0.034mmol)、炭酸カリウム(6.9mg,0.050mmol)、ジオキサン(0.6mL)、水(0.1mL)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(1.4mg,0.0017mmol)と混合し、この混合物に、窒素下で、マイクロ波反応器で100℃で30分間照射した。粗生成物の混合物をチオール−SPEカートリッジに通過させ、残留したPdを除去し、続いて分取用HPLC(MDP)で精製し、エチルメチル(4−{[4−{[2−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスフィン酸のTFA塩を得た(5.2mg,52%の収量)。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.29 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.47 (d, J = 13.9Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (d, J = 17.5Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.02-4.13 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.66 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z600.23 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.92分 (UPLC, 純粋)。
エチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]メチルホスフィネート(実施例61,10mg,0.017mmol)を、2−メチル−3−ブチン−2−オール(8.2μL、0.084mmol)、トリフェニルホスフィン(1.3mg,0.0050mmol)、DIPEA(58μL、0.334mmol)、ジオキサン(1.0mL)、CuI(0.3mg,0.00017mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(1.4mg,0.0017mmol)と混合した。この混合物に、マイクロ波反応器で窒素下で、105℃で1時間照射した。粗生成物の混合物をチオール−SPEカートリッジに通過させ、残留したPdを除去し、続いて分取用HPLC(MDP)で精製し、エチル(4−{[4−{[7−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)メチルホスフィン酸のTFA塩を得た(3.8mg,38%の収量)。
1mLメタノール中のエチルメチル(4−{[4−{[2−メチル−3−オキソ−7−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスフィネート(実施例68,5mg,0.009mmol)、および、1.0mgのPd/Cの混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。続いてこの混合物をろ過し、分取用HPLC(MDP)で精製し、エチルメチル(4−{[4−{[2−メチル−3−オキソ−7−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスフィン酸のTFA塩21を得た(1.2mg,24%の収量)。
エチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]メチルホスフィネート(実施例61,15mg,0.025mmol)、4−ヒドロピペリジン(127mg,1.25mmol)、Pd(dba)2(2.9mg,0.0050mmol)、BINAP(15.6mg,0.025mmol)、炭酸セシウム(24.5mg,0.075mmol)、および、ジオキサン(1.0mL)の混合物を、100℃で、窒素下で16時間加熱した。この未精製の反応混合物をチオール−SPEカートリッジに通過させ、残留したPdを除去し、続いて分取用HPLC(MDP)で精製し、エチル(4−{[4−{[7−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)メチルホスフィン酸のTFA塩を得た(1.2mg,7.7%の収量)。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.32 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.49 (d, J = 13.9Hz, 3H), 1.69-1.83 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 3.05 (t, J = 9.9Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.31 (d, J = 17.2Hz, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.85 (dt, J = 8.4, 4.3Hz, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.58 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z619.41 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.84分 (UPLC, 純粋)。
TFE(2.39mL,32.8mmol)中のジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(119.5mg,0.26mmol)、および、エチルシス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(100mg,0.32mmol)の溶液を、TFA(90.1mg,0.790mmol)で処理し、マイクロ波を105℃で30分間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮して固体にした。この材料を、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[24gのレディセップ(R)順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム,乾燥状態でローディング済み,溶出勾配:1:1DCM/EtOAc中の0から5%へのMeOH]で精製し、74mg(38%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.46 (br.s., 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.08 (t, J = 2.02Hz, 1H), 6.94 (dt, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.07Hz, 2H), 4.11 (quin, J = 7.26Hz, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (br.s., 1H), 3.30 (br.s., 1H), 3.20 (s, 3H), 2.79 (br.s., 1H), 2.68 (br.s., 1H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.30 (d, J = 6.82Hz, 2H), 1.77 (d, J = 5.81Hz, 6H), 1.27-1.37 (m, 9H). MS (ES+): m/z = 734.23 [MH+]. HPLC: tR = 1.77分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
この化合物を実施例87に類似した方式で、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、エチルトランス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレートを用いて製造した。 1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.51 (d, J = 8.84Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.08 (t, J = 2.02Hz, 1H), 6.97 (dt, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06-4.20 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.35-3.36 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.44-2.68 (m, 2H), 2.14 (d, J = 10.61Hz, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.30 (q, 9H). MS (ES+): m/z = 734.84 [MH+]. HPLC: tR = 1.74分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
エチルシス−4−(7−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(実施例87,64.0mg,0.087mmol)をTHF(0.50mL,6.2mmol)およびMeOH(0.50mL,12mmol)中に溶解させた。これを、H2O(0.50mL,28mmol)中の水酸化リチウム、一水和物(18.3mg,0.44mmol)の溶液で処理し、そのまま室温で30時間撹拌し続け、その際にこの反応混合物を高粘度のスラリーから均質な溶液の状態にした。この反応液を真空中で濃縮して固体にした。未精製の生成物を、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[12gのレディセップ(R)順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム,乾燥状態でローディング済み,溶出勾配:1:1のEtOAc/DCM中で0から7.5%のMeOH]によって精製し、4.0mg(6%の収量)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (br.s., 1H), 7.19 (br.s., 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.59Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95-4.06 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67 (br.s., 1H), 2.60 (br.s., 1H), 2.15 (d, J = 7.83Hz, 2H), 1.55-1.69 (m, 6H), 1.21 (t, 6H). MS (ES+): m/z = 706.81 [MH+]. HPLC: tR = 1.55分 (UPLC TOF, 極性_3分)。実施例89はさらに、塩として製造してもよい。非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−アミニウム[トロメタミン]、リシンおよびコリンの塩が挙げられる。これは、必要に応じて固体を混合することによって、または、既知の濃度の成分のいずれかまたはその両方の溶液を組み合わせることによって、本化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、または、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール[トロメタミン]、リシン、または、コリンとを化合させることによって達成できる。既知の技術としては、懸濁液のろ過(塩が沈殿する場合)、または、塩溶液の濃縮もしくは凍結乾燥が挙げられる。本化合物は、溶液として、例えば、水、例えばジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)のようなシクロデキストリン、例えばラウリル硫酸ナトリウム(SLS)のような界面活性剤、例えばPEG−400、プロピレングリコール(PG)のようなPEGエーテル、および、例えば炭酸水素塩、炭酸塩または水酸化物塩(または、それらの組み合わせ)のようなpHを調節するための緩衝液の組み合わせを用いて配合されてもよい。そのいくつかの非限定的な例は、pH9.5に緩衝化された5〜10%SLS、10%SLS+30%PEG400+15%PG、40%HPBCD、および、pH9.5に緩衝化された20〜40%HPBCDを含む水性混合物である。当業者であれば当然のことながら、固体、懸濁液およびその他の溶液の形態などのその他の賦形剤および組み合わせが存在することとする。
エチルトランス−4−(7−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(実施例88,40.0mg,0.055mmol)をTHF(0.073mL,0.90mmol)、および、MeOH(0.073mL,1.8mmol)中に溶解させた。これを、H2O(0.073mL,4.1mmol)中の水酸化リチウム一水和物(11.4mg,0.27mmol)の溶液で処理し、そのまま室温で30時間撹拌し続け、その際に、この反応混合物を高粘度のスラリーから均質な溶液の状態にした。この反応液を真空中で濃縮して固体にした。その生成物を、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[24gのレディセップ(R)順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム,乾燥状態でローディング済み,溶出勾配:0から5%へのDCM中のMeOH]によって精製し、38.7mg(100%の収量)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (br.s., 1H), 7.19 (br.s., 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.59Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95-4.06 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67 (br.s., 1H), 2.60 (br.s., 1H), 2.15 (d, J = 7.83Hz, 2H), 1.55-1.69 (m, 6H), 1.21 (t, 6H). MS (ES+): m/z706.22 [MH+]. HPLC: tR = 1.55分 (UPLC TOF, 極性_3分)。実施例90はさらに、塩として製造してもよい。非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、および、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−アミニウムの塩が挙げられる。これは、メタノールまたはエタノール中の本化合物を、例えばDCMまたはTHFなどの適切な共溶媒を用いて溶解させ、結果得られた溶液を、既知の濃度の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオールの必要量のストック水溶液で処理することによって達成できる。結果得られた混合物を確実に溶解させて混合するために、徹底的に撹拌してもよいし、または超音波破砕してもよい。続いて溶媒を減圧下で除去して、適切な塩を得た。
この化合物を実施例87に類似した方式で、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンを用いて製造した。精製:イスコ・コンビフラッシュRfシステム、EtOAc中の0〜5%のMeOHでの溶出。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.57 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56 (br.s., 1H), 7.38 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.15, 8.46Hz, 2H), 4.58 (d, J = 4.55Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.91-4.01 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.94 (d, J = 9.85Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.13Hz, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z:648.1830 [MH+]. HPLC: tR = 1.44分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
この化合物を実施例87に類似した方式で、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンを用いて製造した。精製:イスコ・コンビフラッシュRfシステム、EtOAc中の0〜5%のMeOHでの溶出。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.58 (br.s., 1H), 9.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.53, 8.59Hz, 3H), 4.52 (s, 3H), 4.40 (d, J = 4.04Hz, 2H), 3.89-4.02 (m, 5H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.91 (q, J = 12.80Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.64Hz, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z:648.22 [MH+]. HPLC: tR = 3.46分間 (マイクロマスZQ3:極性_5分)。
この化合物を実施例87に類似した方式で、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンを用いて製造した。精製:イスコ・コンビフラッシュRFシステム、EtOAc中の0〜5%のMeOHでの溶出。純粋な生成物を1mLの12MのHClに溶解し、続いて真空中で濃縮し、表題の化合物をHCl塩として得た: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.60 (s, 1H), 9.10 (br.s., 1H), 8.37 (s, 1H), 7.43 (br.s., 1H), 7.31 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.83Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.92-4.05 (m, 7H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.92 (d, J = 10.36Hz, 2H), 1.54-1.75 (m, 4H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z:678.24 [MH+]. HPLC: tR = 3.37分間 (マイクロマスZQ3:極性_5分)。
この化合物を実施例87に類似した方式で、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンを用いて製造した。精製:イスコ・コンビフラッシュRfシステム、EtOAc中の0〜5%のMeOHでの溶出。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (br.s., 1H), 7.29 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (d, J = 4.80Hz, 1H), 3.95-4.07 (m, 4H), 3.91 (br.s., 1H), 3.75 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.84-1.97 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.43-1.61 (m, 4H), 1.20 (t, J = 6.95Hz, 6H); MS (ES+): m/z:678.24 [MH+]. HPLC: tR = 3.52分間 (ZQ3:極性_5分)。
この化合物を実施例87に類似した方式で、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2−メチル−4−[シス−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンを用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.29 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.72 (dd, J = 12.76, 3.66Hz, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.21 (d, J = 12.13Hz, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.45 (br.s., 3H), 3.91 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.99 (ddd, J = 7.96, 2.40, 2.27Hz, 1H), 7.13 (t, J = 2.02Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.08Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z760.30 [MH+]; HPLC: tR = 1.18分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
この化合物を実施例87に類似した方式で、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2−メチル−4−[トランス−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンを用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.25-1.30 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.62 (q, J = 12.80Hz, 2H), 1.97 (d, J = 12.63Hz, 2H), 2.13 (d, J = 11.87Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (d, J = 12.13Hz, 2H), 2.61 (br.s., 2H), 2.77 (br.s., 3H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00-4.10 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 6.89 (dt, J = 8.15, 2.24Hz, 1H), 6.94 (t, J = 2.02Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.59Hz, 1H), 10.50 (s, 1H). MS (ES+): m/z760.32 [MH+]; HPLC: tR = 1.20分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
ジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(10.0mg,0.0159mmol)、1−(2−メトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(8.02mg,0.0318mmol)、炭酸カリウム(6.60mg,0.0477mmol)、1,4−ジオキサン(0.4mL)、H2O(0.1mL)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(1.30mg,0.00159mmol)の混合物を真空にし、N2でパージした。この混合物にマイクロ波反応器中で100℃で30分間照射した。粗生成物の混合物をチオール−SPEカラムに通過させ、Pdを除去し、MDPによって精製し、表題の化合物を得た(2.1mg,19.6%の収量)。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.25 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.30 (d, J = 22.7Hz), 3.35 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.01-4.13 (m, 4H), 4.37 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z674.34 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.05分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、ジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネートおよび化合物98Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z718.56 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.04分 (UPLC, 純粋)。
DMF(5mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(500.0mg,0.002577mol)の溶液に、水素化ナトリウム(58.74mg,0.002448mol)を室温で添加した。ガス発生が止まった後、2,2−ジメチル−オキシラン(0.46mL,0.0052mol)を添加した。この混合物を100℃になるまで1時間加熱した。この材料をEtOAcで抽出し、水(3回)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、表題の化合物を黄褐色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.04 (s, 6H), 1.25 (s, 12H), 4.03 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),7.84 (s, 1H)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、ジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネートおよび化合物99Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z704.45 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.96分 (UPLC, 純粋)。
DCM(10mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(200.0mg,0.8145mmol)、および、DIPEA(0.5675mL,3.258mmol)の室温の溶液に、トリメチルシリルイソシアネート(0.2205mL,1.629mmol)を添加した。この混合物を3時間撹拌し、その後それをDCMと飽和NaHCO3とで分配した。有機層を真空中で濃縮し、表題の化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ES+): m/z253.07 (100) [MH+]; HPLC: tR= 2.61分間 (ZQ3, 極性_5分)。
2mLのDCMおよび2mLのTFAに4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Tetrahedron Letters, 2000, 44, pp3705-3708,500mg,1.617mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、表題の化合物を得た(323mg,96%の収量)。生成物をそれ以上次の工程のために精製しなかった。MS (ES+): m/z210.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.55分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、ジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネートおよび化合物100Aを用いて製造した。スズキ反応およびSPE予備精製の後、乾燥させた材料をDCMおよびエーテル中の1.0MのHCl中に溶解した。この混合物を室温で30分撹拌した。粗生成物をMDPを用いて精製した。MS (ES+): m/z716.56 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.00分 (UPLC, 純粋)。
5分間経過したら、THF(0.13084mL,0.26168mmol)中のイソプロピルマグネシウムクロリドの2.00M溶液を、THF(0.33mL)中の1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロブチル]−4−ヨード−1H−ピラゾール(化合物100B,30.00mg,0.07930mmol)の氷冷した溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.057933mL,0.33939mmol)を0℃で添加し、続いてこの混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃に戻し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を無色の油として得た。この化合物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z379.04 (100) [MH+]; HPLC: tR= 3.85分間 (ZQ3, 極性_5分)。
3−(4−ヨード−ピラゾール−1−イル)−シクロブタノール(化合物100C、75.00mg,0.2840mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(6.940mg,0.05680mmol)、1H−イミダゾール(58.01mg,0.8521mmol)、tert−ブチルジメチルシリル塩化物(0.08562g,0.5680mmol)、および、DCM(4mL)の混合物を室温で20分撹拌した。この材料を、分液漏斗に移し、DCMで抽出し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィー用のシリカに乾燥状態でローディングさせ、ヘキサン中の3%EtOAcで溶出させ、59mg(55%の収量)の表題の化合物を無色の油として得た。MS (ES+): m/z378.94 (100) [MH+]; HPLC: tR= 4.35分間 (極性_5分間, ZQ3)。
3−(4−ヨード−ピラゾール−1−イル)−シクロブタノン(化合物100D,1.000g,3.816mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(145.8mg,3.854mmol)、および、エタノール(22.28mL,381.6mmol)を丸底フラスコに添加し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で洗浄し、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、956mgの目的の化合物を無色の油として得た。それ以上精製しないで化合物を次の工程に用いた。MS (ES+): m/z264.86 (100) [MH+]; HPLC: tR= 2.50分間 (極性_5分間, ZQ3)。
ジオキサン−水(140mLの1:1の混合物)中の1−(5,8−ジオキサ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−4−ヨード−1H−ピラゾール(化合物100E,8.8g,29mmol)、および、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(21g,87mmol)の溶液を85℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機層を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、6.5g(収量:86%)の3−(4−ヨード−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタノンを得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.53-3.57 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 5.0-5.02 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)。
DMF(100mL)中の2−ブロモ−5,8−ジオキサ−スピロ[3.4]オクタン(化合物100F、19g,100mmol)、および、4−ヨードピラゾール(38.6g,200mmol)の溶液に、粉末化したK2CO3(41.4g,300mmol)、および、18−クラウン−6エーテル(5.3g,20mmol)を添加した。反応混合物を85〜90℃で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水で(4×100mL)洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/DCM:5:95)、8.8g(29%)の1−(5,8−ジオキサ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−4−ヨード−1H−ピラゾールを得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 2.87-2.89 (m, 4H), 3.92-3.96 (m, 4H), 4.64-4.68 (m, 1H), 7.53 (s, 2H)。
ベンゼン(40mL)中の3−ブロモシクロブタノン(化合物100F,5.9g,39.6mmol)、1,2−エタンジオール(8.6mL,158.4mmol)、および、PPTS(1.9g,7.92mmol)の混合物をディーン・スターク装置で加熱還流した。12時間後、反応混合物をそのまま冷却させ、水(2×30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/ヘキサン:1:5)984mgの2−ブロモ−5,8−ジオキサ−スピロ[3.4]オクタンを得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 2.77-2.82 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H)。
CCl4(20mL)中の臭素(0.51mL,10mmol)の溶液を70℃に加熱し、続いて3−オキソシクロブタンカルボン酸(1.14g,10mmol)および赤色酸化水銀(1.56g,7.9mmol)の混合物を30分かけて添加した。1時間後、この反応混合物は無色になった。固体をろ過して除き、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて30℃で除去した(生成物は揮発性であり、22℃/0.5mmHg)。残留物をヘキサン中に溶解し、シリカゲルパッドを通過させてろ過し、濃縮し、3−ブロモシクロブタン(CCl4を含む)を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.44-3.50 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 4.51-4.55 (m, 1H)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート、および、1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて製造した。スズキ反応およびSPE予備精製の後、乾燥させた材料を、DCMおよびエーテル中の1.0MのHCl中に溶解した。この混合物を室温で30分撹拌した。粗生成物をMDPを用いて精製した。1H-NMR (DMSO-d6)δ ppm :10.74 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.30 (d, J = 6.8Hz, 2H), 5.00 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 13.8, 4.2Hz, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.17 (td, J = 7.0, 1.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z690.11 [MH+]; HPLC: tR = 3.04分間 (ZQ3, 極性_5分)。
無水DMF(236mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(9.24g,47.6mmol)、(R)−(−)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルp−トルエンスルホネート(15.00g,52.38mmol)、および、CsHCO3(23.3g,71.4mmol)の溶液を100℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcとH2Oとで分配した。水層をEtOAc(3回)で再抽出し、合わせた有機分画を、H2O(2回)およびブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物をオレンジ色の油として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.31 (s, 12H), 1.33 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 8.8, 5.9Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.8, 6.2Hz, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.47 (quint, J = 5.8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)。
TFE(1.00mL)中のジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(50.0mg,0.110mmol)、および、2−アミノ−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド(化合物102A、22.24mg,0.1322mmol)の溶液にTFA(37.7mg,0.330mmol)を注入した。反応混合物にマイクロ波を105℃で1時間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この材料を、イスコ・コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてDCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体21.4mgを得た(33%の収量)。それでもなお化合物には不純物が含まれていたため、これを質量特異的精製(mass directed purification)で処理した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥機で乾燥させ、白色の固体10.9mgを得た(17%の収量)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.76 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.92-4.04 (m, 4H), 6.84 (d, J = 6.57Hz, 1H), 7.01 (br.s., 1H), 7.24 (br.s., 1H), 7.38-7.65 (m, 2H), 8.24-8.55 (m, 2H), 8.79 (br.s., 2H), 11.25 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z586.19 [MH+] (TOF, 極性)。
EtOH(10.0mL)中の5−フルオロ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド(化合物102B)の溶液に活性炭に担持させた10質量%パラジウム(0.316g,0.297mmol)を注入した。反応混合物を真空にし、水素ガスでパージした(3回)。反応混合物をそのまま水素下で室温で16時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、淡黄色の半固体を得た。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてDCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体0.500gを得た(100%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 2.98 (d, J = 4.80Hz, 3H), 5.30 (d, J = 5.31Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.84, 4.80Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.91, 7.89, 2.91Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.22, 2.91Hz, 1H). MS (ES+): m/z169.08 [MH+] (TOF, 極性)。
DCM(10.0mL)中の5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(0.550g,2.97mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.241g,3.56mmol)、TBTU(0.954g,2.97mmol)、および、DIPEA(1.15g,8.91mmol)の溶液を室温で30分撹拌した。この反応液を、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、DCM(15mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の半固体を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.06 (d, J = 5.05Hz, 3H), 7.20-7.26 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.84, 4.55Hz, 1H). MS (ES+): m/z199.05 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、2−アミノ−4−フルオロ−N−メチルベンズアミドを用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.83Hz, 1H), 6.93 (br.s., 1H), 6.99 (s, 1H), 7.53 (br.s., 1H), 7.78 (t, J = 7.33Hz, 1H), 8.25-8.48 (m, 2H), 8.62-9.04 (m, 2H), 11.86 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z586.18 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物102Aに記載された手法を用いて、4−フルオロ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド(化合物103B)を用いて製造した。MS (ES+): m/z169.07 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、5−フルオロ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド(化合物102B)に記載された手法を用いて、市販の4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.04 (d, J = 4.80Hz, 3H), 5.88 (br.s., 1H), 7.39 (ddd, J = 8.46, 7.45, 2.53Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.59, 5.31Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.34, 2.53Hz, 1H). MS (ES+): m/z199.05 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法を用いて、2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(0.060g,0.18mmol)、および、ジエチル(4−アミノ−3−クロロベンジル)ホスホネート(化合物104A,0.101g,0.363mmol)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.56 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.55Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.39, 7.96Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.27Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.20Hz, 1H), 3.94-4.05 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.95Hz, 6H); MS (ES+): m/z:572.08 [MH+]. HPLC: tR = 3.42分間 (マイクロマスZQ3:極性_5分)。
乾燥CH3CN(40mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(500mg,2.3mmol)の溶液に2−アミノ−N−メチルベンズアミド(350mg,2.3mmol)を室温で添加した。ドライアイスを用いて反応混合物を−30℃に冷却した。粉末化したKOH(1.0g,17.8mmol)を添加し、反応混合物を−30℃でで1時間撹拌し、続いて−10℃〜−5℃に温め、さらに2時間撹拌し、続いて水(200mL)でクエンチした。この混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、213mgの表題の化合物を得た(収量:28%)。1H-NMR (DMSO, 400MHz):δ = 2.75 (d, J = 4.4Hz, 3H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 8.85 (s, br, 1H), 12.0 (s, br, 1H)。
EtOH(10mL)中のジエチル(3−クロロ−4−ニトロベンジル)ホスホネート(化合物104C,0.500g,1.62mmol)の溶液に鉄(0.454g,8.12mmol)を注入し、加熱還流した。この反応混合物が還流状態になったら、そこに、0.1NのHCl水溶液(0.500mL,0.0812mmol)を注入し、10分撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、40〜90%のヘプタン中のEtOAcで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.19 (t, J = 2.40Hz, 1H), 7.01 (td, J = 2.27, 8.08Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.63, 8.21Hz, 1H), 3.96-4.08 (m, 4H), 2.96-3.06 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:278.0633 [MH+]. HPLC: tR = 1.18分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
亜リン酸トリエチル(2.6mL,15mmol)中の4−(ブロモメチル)−2−クロロ−1−ニトロベンゼン(化合物104D,2.9g,12mmol)の溶液を窒素下で120℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をイスコ・コンビフラッシュで、50〜90%のヘプタン中のEtOAcで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。MS (ES+): m/z:308.0416 [MH+]. HPLC: tR= 1.33分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
α,α,α−トリフルオロトルエン(200mL)中の3−クロロ−4−ニトロトルエン(2.0g,12mmol)、NBS(2.62g,14.6mmol)、および、2,2’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル(0.195g,1.16mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で80℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcと水とで分配し分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、市販の4−アミノ−2−メチル−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて製造した。MS (ES+): m/z594.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.17分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネートおよび化合物106Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z618.23 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.11分 (UPLC, 純粋)。
メチル2−アミノ−5−ブロモbenzoate(化合物106B,65g)、および、CH3NH2・H2O(1000mL)の混合物を圧力管中で80℃で一晩撹拌した。この混合物をH2O(1000mL)で希釈し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を灰色の固体として得た(55g,収量:87%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 2.93 (d, J = 5.2Hz, 3H), 5.48 (s, br, 2H), 6.04 (s, br, 1H), 6.54 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0Hz, 1H)。
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸(80g,0.37mmol)をMeOH(600mL)中に溶解し、H2SO4(50mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を72時間還流し、続いて濃縮した。pHを10〜11に調節するためにNaOH溶液を添加した。この混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、望ましい化合物を無色の油として得て(65g,収量:76%)、これをこれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートおよび化合物106Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z646.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.14分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(0.300g,0.907mmol)、および、化合物108Aを用いて製造し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.55Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.39, 7.96Hz, 1H), 7.63 (t, J = 2.15Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.31 (td, J = 2.24, 8.15Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.71Hz, 1H), 3.95-4.04 (m, 4H), 2.76 (d, J = 4.55Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:616.08, 618.06 [MH+]. HPLC: tR = 3.46分間 (マイクロマスZQ3:極性_5分)。
ジ−tert−ブチル[2−ブロモ−4−(ブロモメチル)フェニル]イミドジ二炭酸塩(化合物108B,6.0g,13mmol)を亜リン酸トリエチル(5.0mL,29mmol)中に溶解させ、120℃で16時間撹拌した。反応混合物をマイクロ波用バイアルに移し、マイクロ波を190℃で4時間照射した。反応混合物を真空中で濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、10〜100%のヘプタン中のEtOAcで溶出させて精製した。生成物をEtOAcと水とで分配し分離した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.33 (t, J = 2.27Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 2.27, 2.40, 8.21Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.76, 8.08Hz, 1H), 3.97-4.06 (m, 4H), 2.96-3.04 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:322.00, 323.96 [MH+]. HPLC: tR = 2.83分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
α,α,α−トリフルオロトルエン(16mL)中のジ−tert−ブチル(2−ブロモ−4−メチルフェニル)イミドジ二炭酸塩(化合物108C,5.0g,13mmol)、NBS(2.56g,14.2mmol)、および、2,2’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル(0.217g,1.29mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で80℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcと水とで分配し分離した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.64 (d, J = 1.77Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.02, 8.08Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.41 (s, 18H); MS (ES+): m/z:N/A [MH+]. HPLC: tR = 1.83分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
THF(50mL)中の3−ブロモ−4−アミノトルエン(4.0g,21mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル二炭酸塩(4.7g,21mmol)を注入し、還流下で24時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと水とで分配し分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、2つのバッチで、イスコ・コンビフラッシュで0〜10%のヘプタン中のEtOAcで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.40-7.44 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (s, 18H)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートおよび化合物109Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z633.45 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.72分 (UPLC, 純粋)。
tert−ブチル[2−メチル−3−オキソ−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]カルバメート(化合物109B)に、DCM(0.5mL)、および、TFA(0.5mL,6mmol)を添加した。この溶液を室温で20分撹拌した。未精製の生成物を真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。MS (ES+): m/z246.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.29分 (UPLC, 分析)。
THF(0.5mL)中のtert−ブチル(7−ホルミル−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)カルバメート(化合物109C、23.0mg,0.0792mmol)、および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(101mg,0.475mmol)の混合物を室温で20分撹拌した。ピロリジン(39.7μL、0.475mmol)を添加し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。THFを真空中で除去し、未精製の生成物を、EtOAcとブラインとで分配させた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、望ましい生成物を得た。MS (ES+): m/z346.32 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.76分 (UPLC, 分析)。
tert−ブチル{2−メチル−3−オキソ−7−[(E)−2−フェニルエテニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}カルバメート(化合物109D,1.0E2mg,0.27mmol)を、DMF(1.35mL)中のオスミウム酸カリウム二水和物(1.0mg,0.0027mmol)、および、モノ過硫酸カリウム(170mg,1.1mmol)の予め撹拌した混合物(室温,45分間)に一部ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を1.35mLの飽和Na2SO3水溶液で処理した。結果得られたスラリーをEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層を1NのHCl(3回)で洗浄し、さらにブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。イスコ・コンビフラッシュユニット(0〜15%のヘプタン中のEtOAc)を用いたクロマトグラフィーの後に、望ましい生成物を23mgの黄褐色の固体として得た(29%の収量)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.51 (s, 9H), 3.08 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.01 (s, 1H). MS (ES+): m/z291.28 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.27分 (UPLC, 分析)。
7−アミノ−2−メチル−4−[(E)−2−フェニルエテニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物109E,1.3g,4.9mmol)、ジ−tert−ブチル二炭酸塩(5.4g,24mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(60mg,0.49mmol)、および、アセトニトリル(20mL)を混合し、この反応混合物が透明になるまで50℃で加熱した(〜5分)。続いてこの混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーの後に望ましい生成物が単離された(二段階分の収量:47%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.50 (s, 9H), 3.10 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.11-7.26 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.71 (s, 1H).MS (ES+): m/z365.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.37分 (UPLC, 分析)。
10mLの1,4−ジオキサンおよび2.5mLのH2O中の7−アミノ−4−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1.0g,4.1mmol)、E−フェニルエテニルボロン酸(921mg,6.22mmol)、炭酸カリウム(1.72g,12.4mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(169mg,0.207mmol)の混合物にマイクロ波反応器中で100℃で30分間照射した。粗生成物の混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3とで分配させ、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z265.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.24分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートおよび化合物109Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z663.51 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.74分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、市販の2−アミノ−N,N−ジメチルベンズアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/z552.38 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.96分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、市販の2−アミノ−N,N−ジメチルベンズアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/z582.40 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.01分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってビス(2−ヒドロキシエチル)(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物113A,30mg,0.1mmol)、および、2−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(化合物104A,33mg,0.1mmol)を用いて製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をHPLCによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 2.83 (s, 3H), 3.35 (d, J = 21.6Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 5.2, 10.4Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.99-4.03 (m, 4H), 4.95 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.80 (m, 2H), 11.49 (s, 1H). MS (ES+): m/z600.11 [MH+]; HPLC: tR = 2.80分間 (ZQ3, 極性_5分)。
EtOH(80mL)中のビス(2−ヒドロキシエチル)(3−メトキシ−4−ニトロベンジル)ホスホネート(化合物133B,1.2g,3.58mmol)、および、5%Pd/C(0.2g)の混合物を、50psiの水素圧力下で、40℃で6時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た(0.9g,82%)。
0℃で、エチレングリコール(1.5g,24mmol)、および、TEA(2.4g,24mmol)の溶液に、THF(300mL)中の3−メトキシ−4−ニトロベンジルホスホン酸二塩化物(1.72g,6.07mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、70℃で12時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、1.2gの望ましい生成物を得た(収量:59%)。
表題の化合物を、実施例102のビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物114A,38mg,0.1mmol)、および、2−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(33mg,0.1mmol)に関する手法に従って製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をHPLCによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 2.73 (s, 3H), 3.52 (d, J = 21.6Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.60-4.65 (m, 4H), 6.81 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.42 (s, 1H). MS (ES+): m/z676.05 [MH+]; HPLC: tR = 3.69分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、化合物113Aに関する手法に従ってビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(3−メトキシ−4−ニトロベンジル)ホスホネート(化合物114B,2.8g,6.81mmol)を用いて製造した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た(2g,77%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 3.29 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.50-4.61 (m, 4H), 4.64 (s, br, 2H), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.67 (s, 1H)。
0℃で、THF(30mL)中の2,2,2−トリフルオロエタノール(5.7g,57mmol)、および、TEA(5.7g,57mmol)の溶液に、THF(30mL)中の3−メトキシ−4−ニトロベンジルホスホン酸二塩化物(化合物114C,4.0g,14.2mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、70℃で12時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、2.8gの望ましい生成物を得た(収量:52%)。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ ppm 7.85 (dd, J = 8.3, 1.0Hz, 1H), 7.04 (t, J = 2.0Hz, 1H), 6.95 (dq, J = 8.3, 1.8Hz, 1H), 4.29-4.41 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.39 (d, J = 22.7Hz, 2H). MS (ES+): m/z411.96 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.31分間 (ZQ3, 極性_5分)。
塩化チオニル(100mL)中の(3−メトキシ−4−ニトロベンジル)ホスホン酸(化合物114D,30g,66mmol)の溶液を18時間還流した。過量の塩化チオニルを減圧下で除去したところ、残留物が残り(20g,82%)、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
濃塩酸(50.0mL,1630mmol)中のジエチル(3−メトキシ−4−ニトロベンジル)ホスホネート(化合物114E,5.04g,16.6mmol)の懸濁液を120℃で合計16時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。真空中で数時間乾燥させた後、そのままにして固体を沈殿させ、表題の材料4.1398gを黄色の固体として得た(96%、15.913mmol)。1H-NMR (DMSO-d6)δ ppm 7.81 (dd, J = 8.3, 0.8Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.9Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 5.75 (br s, 3H), 3.89 (s, 5H), 3.10 (d, J = 22.0Hz, 2H). MS (ES+): m/z248.02 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.68分間 (ZQ3, 極性_5分)。
封管中で、4−(ブロモメチル)−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(4.22g,17.2mmol)、および、亜リン酸トリエチル(3.5g,21mmol)の混合物を100℃に16時間加熱した。この反応液を周囲温度に冷却し、丸底フラスコに移し、真空中で濃縮した。得られた原油を予め充填された固体充填カートリッジ[レディセップRf25グラム]に吸収させ、テレダイン(Teledyne)/イスコのシステム[レディセップRfシリカ40グラム]を用いて、0〜5%のMeOH:CH2Cl2で溶出させることによって精製した。望ましい分画を合わせ、真空中で濃縮し、表題の材料5.0439gを黄色の油として得た(87%、14.970mmol)。1H-NMR (CDCl3)δ ppm 7.83 (dd, J = 8.2, 0.9Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.9Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 4.07 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.3Hz, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.14-3.25 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z304.00 (100) [MH+]. HPLC: tR= 2.89分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(40mg,0.12mmol)、および、ジエチル[(4−アミノフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−ホスホネート(37.6mg,0.15mmol)を用いて製造した。未精製の生成物を、プレップTLCによって精製し(DCM中のMeOH中の5%7Nアンモニア)、13.8mgの望ましい生成物を得た(収量:18%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.22 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.91-4.08 (m, 4H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.95 (d, J = 14.8Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 2.4, 7.6Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (m, 1H). MS (ES+): m/z636.14 [MH+]. HPLC: tR = 1.59分(UPLC TOF, 極性_3分)。
THF(30mL)中のp−ニトロベンズアルデヒド(3.022g,20mmol)、亜リン酸ジエチル(2.762g,20mmol)、および、MgO(2.0g,49.6mmol)の混合物を室温で5日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘキサン:1:4)、4.53gのジエチル[(4−ニトロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ホスホネートを得た(収量:78%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.27 (m, 6H), 4.08-4.18 (m, 4H), 5.18 (d, J = 12.0Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.24 (dd, J = 0.8, 8.8Hz, 2H)。MS (ES+): m/z290.07 [MH+]. HPLC: tR = 1.15分 (UPLC TOF, 極性_3分間)。この材料(4.53g)を、MeOH(20mL)中の10%のPd/C(200mg)の存在下で1気圧で4時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM中の2%のMeOH)、3.93gの表題の化合物を得た(収量:72%)。MS (ES+): m/z242.08 [MH+-H2O]. HPLC: tR = 0.8分(UPLC TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートおよび化合物116Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z647.49 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.97分 (UPLC, 純粋)。
tert−ブチル[2−メチル−3−オキソ−7−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]カルバメート(化合物116B)に、DCM(0.5mL)、および、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後それを乾燥するまで濃縮し、それ以上精製しないで用いた。MS (ES+): m/z260.30 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.69分 (UPLC, 分析)。
7−[(Tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸(化合物116C,45mg,0.15mmol)、ピロリジン(123μL、1.47mmol)、TBTU(236mg,0.734mmol)、DIPEA(128μL、0.734mmol)、および、DMF(1mL)を混合し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(2回)、および、ブラインで洗浄した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。MS (ES+): m/z360.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.20分 (UPLC, 分析)。
オスミウム酸カリウム二水和物(10.1mg,0.0274mmol)、および、モノ過硫酸カリウム(270mg,1.8mmol)をDMF(1.35mL)に添加し、この混合物を一緒に室温で45分間撹拌した。Tert−ブチル{2−メチル−3−オキソ−7−[(E)−2−フェニルエテニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}カルバメート(100mg,0.27mmol)を一部添加し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。オスミウム酸カリウムおよびモノ過硫酸カリウムの残りの部分を添加し、結果得られた混合物を週末にわたり室温で撹拌した。Na2SO3飽和水溶液(1.35mL)を粗生成物の混合物に添加し、スラリーをEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を1NのHCl(3回)およびブラインで洗浄した。未精製の生成物を次の工程で直接用いた。MS (ES+): m/z307.26 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.14分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートおよび化合物116Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z677.46 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.98分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートおよび化合物118Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z608.32 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.08分 (UPLC, 純粋)。
7−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキシレート(化合物118B,40.0mg,0.0951mmol)、DCM(0.4mL)、および、TFA(0.4mL)を混合し、室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物を次の工程で直接用いた。MS (ES+): m/z221.26 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.77分 (UPLC, 分析)。
MeOH(5mL)およびTHF(10mL)中のジ−tert−ブチル(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)イミドジ二炭酸塩(化合物118C,500mg,1.13mmol)、Pd(PPh3)4(131mg,0.113mmol)の混合物を真空にし、一酸化炭素(3倍量)で再充填し、続いて65℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物をEtOAc中に溶解させ、水、続いてブラインで連続的に洗浄した。望ましい生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。MS (ES+): m/z321.28 (100) [(M-B℃)H+]; HPLC: tR= 1.32分 (UPLC, 分析)。
MeCN(20.0mL)中の7−アミノ−4−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1.0g,4.1mmol)、ジ−tert−ブチル二炭酸塩(5.43g,24.9mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(507mg,4.15mmol)の混合物を、50℃で10分間加熱し、続いて室温で2時間撹拌した。その生成物をクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を得た(1.2g,66%の収量)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.34 (s, 18H), 3.05 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3Hz, 1H)。MS (ES+): m/z341.17, 343.18 (100) [(M-Boc)H+]; HPLC: tR = 1.16分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートおよび化合物118Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z638.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.09分 (UPLC, 純粋)。
37%HCl(1mL)中のジエチル[3−メトキシ−4−({4−[(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(14.7mg,0.0254mmol)の溶液を、80℃で3.5時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、DMSO中に溶解し、質量特異的精製で処理した(塩基性条件下;炭酸水素アンモニウム緩衝液,pH9)。生成物を含む分画を合わせ、真空中で濃縮し、表題の材料4.5mgを白色の固体として得た(32%)。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm :8.50 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.6Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 8.1, 1.9Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (quin, J = 6.9Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (d, J = 20.2Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1Hz, 3H). MS (ES+): m/z552.15 [MH+]; HPLC: tR = 2.81分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートおよび化合物121Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z690.38 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.78分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、化合物210Aに記載された手法を用いて、化合物121Bを用いて製造した。MS (ES+): m/z303.35 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.29分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、化合物210Bに記載された手法を用いて、化合物121Dを用いて製造した。MS (ES+): m/z333.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.15分 (UPLC, 分析)。
WO2006/120478に従って製造した。 1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 3.09-3.26 (m,2H), 3.32-3.42 (m,3H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.62-3.74 (m, 4H), 3.95-3.98 (m, 2H)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートおよび化合物121Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z720.47 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.79分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(166.9mg,0.3939mmol)、および、8−アミノ−5−ブロモ−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物123A,120mg,0.47mmol)を用いて製造した。粗生成物を予め充填されたシリカゲル充填カートリッジに吸収させ、イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、まず0〜100%のEtOAc:CH2Cl2で、続いて15%のMeOH:EtOAcで溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮した。この材料をCH2Cl2およびヘプタン中で研和することによってさらに精製し、表題の生成物を得た(158.3mg,62%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.28 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 5.6Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.90-4.03 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.21 (d, J = 21.2Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z640.03/642.05 (96/100) [MH+]. HPLC: tR = 3.90分間 (ZQ3, 極性_5分)。
エタノール(15mL)中の5−ブロモ−8−ニトロ−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物123B,0.350g,1.2mmol)の溶液に鉄の粉末(0.5g)、および、2NのHCl(3mL)を添加した。結果得られた混合物を還流下で2時間加熱した。TLC(EtOAc/CH2Cl2:1:9)でこの反応が完了していることが示された。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、固体をエタノール/CH2Cl2混合物で洗浄した。合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させた、Na2CO3水溶液(20mL)で中和し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残留物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc:CH2Cl2=1:9)、望ましい生成物を固体として得た(0.120g,39%)。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.51 (s, 3H), 6.44 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.53 (br, 2H), 6.71 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 1H)。
CH2Cl2(400mL)中の5−ブロモ−2−メチル−8−ニトロイソキノリニウムトシラート(20.0g)の溶液に、Na2CO3水溶液(5%、400mL)、および、過酸化水素(30%、20mL)を添加した。結果得られた混合物を室温で16時間撹拌し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2(5×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc:CH2Cl2=1:9)、2.2gの望ましい生成物を得た(収量:8%)。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.60 (s, 3H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物124A,67.0mg,0.119mmol)、および、7−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(調製物XXXVIII、26.9mg,0.166mmol)を用いて製造した。未精製の生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ、テレダイン/イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、0〜5%のMeOH:CH2Cl2で溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮した。この材料をMDPによってさらに精製した(塩基性条件下;炭酸水素アンモニウム緩衝液,pH9)、whichそれにより、表題の材料54.8mgをオフホワイト色の固体として得た(64%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.49 (br d, J = 7.1Hz, 1H), 7.37 (br t, J = 7.1Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.60-4.74 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (d, J = 22.2Hz, 2H), 3.06 (s, 3H). MS (ES+): m/z688.08 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.72分間 (ZQ3, 極性_5分)。
この化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートに関する手法を用いて、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物114A)、および、2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いて製造した。イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、ヘプタン中の20〜100質量%のEtOAcで溶出させることによって、続いてMDP(炭酸水素アンモニウム塩基性緩衝液,pH9)によって精製した。1H-NMR (DMSO-d6)δ ppm 9.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.67 (quin, J = 8.5Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (d, J = 22.1Hz, 2H). MS (ES+): m/z562.00/564.02 (100/38) [MH+]. HPLC: tR = 3.86分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、実施例106、および、市販の1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて製造した。MS (ES+): m/z618.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.93分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、実施例106、および、市販の1−プロピル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸のピナコールエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/z646.29 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.14分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、実施例106、および、化合物98Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z676.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.04分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートおよび化合物128Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z594.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.05分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を化合物116CをTFAで脱保護することによって製造した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネートおよび化合物128Aを用いて製造した。MS (ES+): m/z624.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.07分 (UPLC, 純粋)。
TFE(1.1mL)中の2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(化合物104A,75.0mg,0.227mmol)、および、ジエチル(4−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物130A,79.0mg,0.271mmol)の溶液にTFA(77.3mg,0.678mmol)を注入した。反応混合物にマイクロ波を105℃で30分間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この反応液をコンビフラッシュRfシステムでのシリカゲルクロマトグラフィーによってによって、溶出液としてEtOAc/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体71.3mgを得た(54%の収量)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 4H), 7.01 (d, J = 5.05Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.58Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.58Hz, 2H), 8.40 (br.s., 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.79Hz, 1H), 11.41 (s, 1H). MS (ES+): m/z586.19 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物102Aに関する手法に従って化合物130Bを用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.25-1.30 (m, 6H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 4H), 6.56 (d, J = 10.36Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 6.57, 2.27Hz, 1H). MS (ES+): m/z292.11 [MH+] (TOF, 極性)。
1−(クロロメチル)−2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロベンゼン(化合物130C,1.578g,7.186mmol)、および、亜リン酸トリエチル(1.43g,8.62mmol)の混合物を封管中で100℃で16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後、未精製の生成物を、イスコ・コンビフラッシュシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてDCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製し、オレンジ色の油800mgを得た(35%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 8.08, 7.07Hz, 4H), 7.17 (dd, J = 5.94, 2.65Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.72, 0.88Hz, 1H). MS (ES+): m/z322.09 [MH+] (TOF, 極性)。
無水DCM(17.0mL)中の(2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロフェニル)メタノール(化合物130D,1.45g,7.21mmol)の溶液に塩化チオニル(1.055mL,14.5mmol)を注入し、還流しながら16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、茶色の固体を得た。この物質をそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.99 (s, 3H), 4.65 (d, J = 1.01Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.81Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.84Hz, 1H)。
THF(23.6mL)中の2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(化合物130E,1.60g,7.44mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.633g,16.8mmol)をゆっくり入れ、5分撹拌した。この反応混合物にTHF(7.85mL)中の三フッ化ホウ素、エチルエーテル錯体(0.895mL,7.26mmol)の溶液を添加した。結果得られた溶液を4時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、続いて氷(15mL)で急冷し、エーテル(25mL)および2NのNaOH(10mL)で希釈した。エーテル層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体1.45gを得た(97%の収量)。この物質をそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.99 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.29 (d, J = 5.81Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.09Hz, 1H). MS (ES+): m/z202.05 [MH+] (TOF, 極性)。
2つのバッチでMeOH(18.8mL)中の2,5−ジフルオロ−4−ニトロ安息香酸(1.88g,9.26mmol)の溶液に水酸化カリウム(1.55g,27.7mmol)を注入した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてHClで酸性化した。結果得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた、生成物1.61gを淡黄色の粉末として得た(81%の収量)。この物質をそれに続く反応でそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 3.92 (s, 3H), 7.47 (d, J = 5.56Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.09Hz, 1H). MS (ES+): m/z214.01 [MH-] (TOF, 極性)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(203.1mg,0.4793mmol)、および、8−アミノ−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物131A,100.0mg,0.5740mmol)を用いて製造した。未精製の生成物を、テレダイン/イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、0〜5%のMeOH:CH2Cl2で溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮し、表題の材料225.9mgを黄色の固体として得た(82%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.23 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.20 (d, J = 21.2Hz, 2H), 1.18 (t, J = 6.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z562.11 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.58分間 (ZQ3, 極性_5分)。
メタノール(120mL)、および、酢酸(5mL)の混合物中の8−アミノ−5−ブロモ−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物123A,2.83g,10.0mmol)の溶液を、5%Pd/C(500mg)上で加圧下で24時間水素化した。この反応混合物に5%Pd/C(400mg)のその他のバッチを添加し、水素化をさらに24時間続けた。TLC(CH2Cl2中の5%のMeOH)から、この反応が完了していることが示された。触媒をろ過して除き、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し(CH2Cl2中の5%のMeOH)、表題の化合物を固体として得た(0.40g,23%)。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.50 (s, 3H), 6.32 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.48 (br, 2H), 6.54 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(52.9mg,0.125mmol)、および、8−アミノ−2−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(化合物132A,25mg,0.14mmol)を用いて製造した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ、テレダイン/イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、0〜5%のMeOH:CH2Cl2で溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮し、表題の材料42.0mgを白色の固体として得た(59%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.55 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.3Hz, 1H), 3.95 (qd, J = 7.4, 7.2Hz, 4H), 3.56 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.18 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.6Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z564.16 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.50分間 (ZQ3, 極性_5分)。
酢酸(10mL)中の8−アミノ−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物131A,100mg,0.54mmol)の溶液を、PtO2(24mg)上で、室温で16時間水素化した。TLC(CH2Cl2中の5%のMeOH)から、この反応が完了していることが示された。触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を得て、これを、EtOAc(20mL)中に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%のMeOH)で精製し、望ましい生成物を得た(25mg,25%)。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 2.96 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.9Hz, 2H), 6.18 (br, 2H), 6.45 (d, J = 6.9Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5Hz, 1H)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法を用いて、2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(化合物104A,40.0mg,0.12mmol)、および、ジエチル[(4−アミノフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ホスホネート(化合物115A,37.6mg,0.15mmol)を用いて製造した。反応混合物をMDPによって精製した。望ましい生成物を、40mgの白色の固体(TFA塩,60%の収量)として得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.24-1.31 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 4.01-4.16 (m, 4H), 5.03 (d, J = 12.8Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 6H), 7.68 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H), 8.35 (s, 1H). MS (ES+): m/z554.13 [MH+]. HPLC: tR = 3.05分間 (オープンリンクス(OpenLynx), 極性_5分)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−{[4−ブロモ−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例106)、および、市販の1−イソブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて製造した。MS (ES+): m/z666.20 (100) [MH+]; HPLC: tR= 3.60分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−{[4−ブロモ−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例106)、および、1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(化合物101A)を用いて製造した。スズキ反応およびSPE予備精製の後、乾燥させた材料をDCM中に溶解し、エーテル中の1.0MのHClを添加した。この混合物を室温で30分撹拌した。粗生成物をMDPで精製した。MS (ES+): m/z678.38 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.87分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−{[4−ブロモ−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例106)、および、1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロブチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(化合物100A)を用いて製造した。スズキ反応およびSPE予備精製の後、乾燥させた材料をDCM中に溶解し、エーテル中の1.0MのHClを添加した。この混合物を室温で30分撹拌した。粗生成物を精製のためにMDPに移した。MS (ES+): m/z674.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.94分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−{[4−ブロモ−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例106)、および、1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(化合物137A)を用いて製造した。スズキ反応およびSPE予備精製の後、乾燥させた材料をDCM中に溶解し、エーテル中の1.0MのHClを添加した。この混合物を室温で30分撹拌した。粗生成物を精製のためにMDPに移した。MS (ES+): m/z702.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.96分 (UPLC, 純粋)。
撹拌したTHF(30.00mL)の1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−4−ヨード−1H−ピラゾール(化合物137B,1.1400g,2.8053mmol)の溶液に、THF(2.31mL,4.63mmol)中の2.00Mのイソプロピルマグネシウムクロリドを、窒素雰囲気下で一滴ずつ、0℃で5分間添加した。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.9577mL,5.610mmol)を0℃で添加し、続いてこの混合物を室温でさらに1時間撹拌した。この混合物を飽和NH4Cl(10ml)で処理し、EtOAc(20ml×3)で抽出した。抽出物を水(10ml)、ブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(10%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。MS (ES+): m/z = 407.18 [MH+]. HPLC: tR= 3.21分間 (極性_5分, ZQ3)。
トランス−4−(4−ヨード−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサノール(化合物137D,1.00g,3.42mmol)、tert−ブチルジメチルシリル塩化物(1.03g,6.85mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(80mg,0.7mmol)、1H−イミダゾール(699mg,10.3mmol)、および、DCM(20mL,300mmol)の混合物を室温で20分間撹拌した。この材料を分液漏斗に移し、DCMおよび飽和NaHCO3で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためのシリカゲル上に乾燥状態でローディングさせ、3%のEtOAc/ヘキサンで溶出させた。純粋な生成物を含む分画を真空中で濃縮し、表題の化合物を透明な油として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ = 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.33-1.47 (m, 2H), 1.70-1.91 (m, 4H), 1.96 (d, J = 11.9Hz, 2H), 3.58-3.75 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).MS (ES+): m/z = 407.05 [MH+]. HPLC: tR = 3.22分間 (極性_5分, ZQ3)。
水素化ホウ素ナトリウム(0.29g,7.6mmol)を、EtOH(20mL)中の4−(4−ヨードピラゾール−1−イル)シクロヘキサノン(化合物137E,4.5g,15.5mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、EtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、オフホワイト色の固体を得た。この物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで、40%のEtOAc/ヘキサンで溶出させることによって精製した。得られた第一の(比較的極性が低い)スポットをシス異性体と同定し、得られた第二の(比較的極性が高い)スポットをトランス異性体と同定した。シス異性体:1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.63-1.74 (m, 4H), 1.87-1.96 (m, 4H), 2.09-2.19 (m, 2H), 4.07-4.20 (m, 2H), 7.50 (s, 2H)。トランス異性体:無色の固体、融点82〜86℃。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.42-1.51 (m, 2H), 1.79 (brs, 1H), 1.77-1.99 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 4H), 3.74 (br.tt, J = 10.8, 4.0Hz, 1H), 4.13 (tt, J = 11.6, 3.8Hz.1H), 7.44 (d, J = 0.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 293.11 [MH+]. HPLC: tR= 2.58分間 (極性_5分, ZQ3)。
1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−4−ヨード−1H−ピラゾール(化合物137F,3.0g,8.9mmol)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(4.5g,17.9mmol)、アセトン(100mL)、および、H2O(100mL)の混合物を60℃で一晩加熱した。ワークアップ:溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得た。これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.23-2.63 (m, 8H), 4.57-4.64 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 291.09 (100). HPLC: tR = 2.79分間 (極性_5分, ZQ3)。
DMF(5mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル4−メチルベンゼンスルホナート(米国特許第4,360,531号に従って製造された)(2.0g,6.4mmol)、4−ヨードピラゾール(1.36g,7.0mmol)、K2CO3(1.06g,7.7mmol)、および、18−クラウン−6(0.2g,0.7mmol)の混合物を窒素下で、50℃で16時間加熱した。この反応混合物に水(50mL)を添加し、続いてこれをEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでEtOAc/CH2Cl2(1:9)を用いて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.67-1.76 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 4H), 3.95-3.99 (m, 4H), 4.18-4.27 (m, 1H). MS (ES+): m/z = 334.96 (100) [MH+]. HPLC: tR= 3.26分間 (極性_5分, ZQ3)。
ジエチル(4−{[4−{[4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート
表題の化合物を、実施例102に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(136mg,0.322mmol)、および、2−アミノ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−N−メチルベンズアミド(化合物139A,80.0mg,0.322mmol)を用いて製造した。反応混合物を水に注入し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、イスコ・コンビフラッシュ(0〜5%のMeOH/DCM)で精製し、シスおよびトランス異性体の両方を単離した。最初に溶出した少ない割合の(シス)異性体(22.5mg):1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.18 (t, J = 6.95Hz, 6H), 1.49-1.62 (m, 4H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 8.59, 2.02Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.59, 1.77Hz, 1H), 7.58 (br.s., 3H), 8.36 (br.s., 1H), 8.41 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.55Hz, 1H), 9.78 (br.s., 1H), 11.23 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 636.12 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.34分間(ZQ3, 極性_5分). トランス異性体 (90.4mg):1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.55 (dtd, J = 12.95, 12.73, 2.78Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.87Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 12.63, 3.28Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.95 (qd, J = 7.45, 7.20Hz, 4H), 7.16 (dd, J = 8.59, 2.27Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.59, 2.02Hz, 1H), 7.56 (br.s., 1H), 7.57 (d, J = 2.02Hz, 2H), 8.36 (br.s., 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.80Hz, 1H), 9.78 (br.s., 1H), 11.26 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 636.12 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.23分間 (ZQ3, 極性_5分)。
THF(10mL,200mmol)中の2−アミノ−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−メチルベンズアミド(化合物139B,333mg,1.15mmol)の溶液を3NのHCl水溶液(2mL)で処理し、そのまま室温で3.5時間撹拌し続けた。この混合物を0℃に冷却し、50%NaOH水溶液を一滴ずつ添加して塩基性(約pH10)にし、続いてEtOAc(30mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物のケトンを、イスコ・コンビフラッシュで、ヘキサン中の80〜100%のEtOAc、続いて5%DCM/MeOHで溶出させて精製し、ケトン中間体を235mgの白色の固体として単離した。MS (ES+): m/z = 247.07 (100) [M+1]. LCMS:tR = 2.29分間 (ZQ3, 極性_5分)。MeOH(7mL,200mmol)中の2−アミノ−N−メチル−5−(4−オキソシクロヘキシル)ベンズアミドの溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(43mg,1.1mmol)で処理した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、続いて飽和NH4Cl水溶液(1mL)でクエンチした。真空中でこの反応混合物を濃縮することによって得られた未精製の残留物を1mLのH2OおよびEtOAc(30m)中に溶解させた。層を分離させた。水層を塩で飽和させ、約20mLのEtOAcで再度洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物の固体をDCM/MeOH中に溶解させ、シリカで処理し、濃縮した。このシリカをサンプルカラムに充填し、イスコ・コンビフラッシュ(0〜5%、続いて10%のMeOH/DCM)で精製して、201mgの望ましい生成物をシス/トランス異性体の80:20の混合物として単離した。主要な生成物(トランス):MS (ES+): m/z = 249.07 (100){M+1]; HPLC: tR = 2.10分間 (ZQ3, 極性_5分)。割合の少ない生成物(シス):MS (ES+): m/z = 249.10 (100) [M+1]; HPLC: tR = 2.28分間 (ZQ3, 極性_5分)。この混合物を次の工程に用いた。
10%Pd−C(50質量/質量%H2O)(264mg,0.124mmol)を、EtOH(30mL,500mmol)中の2−アミノ−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−N−メチルベンズアミド(化合物139C,357mg,1.24mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、3サイクルの排出とN2でのパージで処理した。四回目の排出の後、この混合物をH2でフラッシングし、そのまま水素下で一晩撹拌させた。触媒をセライトのパッドで過することによって除去し、ろ液を減圧下で蒸発させ、表題の化合物を333mgのピンク色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.50-1.78 (m, 8H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.71 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.88 (t, J = 2.40Hz, 4H), 6.20 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.46, 1.89Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.02Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.55Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 291.08 (100) [M+1]. HPLC: tR = 2.60分間 (ZQ3, 極性_5分)。
20mLのマイクロ波管に2−アミノ−5−ブロモ−N−メチル−ベンズアミド(化合物106A,645.0mg,2.816mmol)、1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカ−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(899.2mg,3.379mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(229.9mg,0.2816mmol)を添加し、1,4−ジオキサン(8mL,100mmol)中に溶解させた。この混合物を、H2O(3mL,200mmol)中の炭酸カリウム(1167mg,8.447mmol)の溶液で処理した。この混合物をN2で1分間スパージングした後、管を密封し、バイオタージマイクロ波反応器で100℃で30分間照射した。この混合物を水に注入し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、黒色の膠状の物質になるまで濃縮した。これをDCM中に溶解させ、シリカで処理し、プラグ状になるまで濃縮した。このプラグをサンプルカートリッジに充填し、イスコ・コンビフラッシュユニット(0〜40%〜70%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、望ましい生成物を359mgの白色の固体として単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.78 (t, J = 6.44Hz, 2H), 2.33 (br.s., 2H), 2.50-2.51 (m, J = 1.80Hz, 2H), 2.72 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.91 (s, 4H), 5.85 (t, J = 3.92Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.59, 2.02Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.27Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.29Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 289.06 (100) [M+1]. HPLC: tR = 2.62分間 (ZQ3, 極性_5分)。
これらの化合物を実施例138および139と同じようにして、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、2−アミノ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−N−メチルベンズアミド(化合物139A)を用いて製造した。これらの化合物をイスコ・コンビフラッシュユニット(0〜5%のMeOH/DCM)での順相クロマトグラフィーによって単離した。これらの条件下で第一に溶出したのはシス異性体であった。シス:異性体:1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.34 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.29Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (br.s., 1H), 7.59 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.79Hz, 1H), 3.98 (quin, J = 7.33Hz, 4H), 3.90 (br.s., 1H), 3.77 (s, 3H), 3.23 (d, J = 21.40Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.76 (d, J = 11.37Hz, 2H), 1.47-1.62 (m, 4H), 1.19 (t, J = 6.95Hz, 6H). M @2.5 (1H) DMSO により不明瞭。MS (ES+): m/z = 666.14 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.44分間 (ZQ3, 極性_5分)。トランス異性体:十分なEtOH中に溶解させて、分離を確認した。これに、93μLのEtOH中のMeSO3Hの0.5M溶液を添加した。この混合物を十分に撹拌し、減圧下で濃縮し、真空中で一晩乾燥させ、望ましい生成物をメタンスルホネートとして単離した(35.4mg)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.54 (s, 1H), 8.86 (br.s., 1H), 8.69 (d, J = 4.55Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (br.s., 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 1.01, 8.84Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (td, J = 2.02, 8.08Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.25 (d, J = 21.50Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 2H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 2.65, 12.25Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.14Hz, 2H), 1.54 (dq, J = 2.40, 12.84Hz, 2H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.30 (br.s., 2H), 1.16-1.23 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z = 666.14 (100) [M+1]. HPLC: tR= 3.34分間 (ZQ3, 極性_5分間)。
表題の化合物を、化合物97Aジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(30.0mg,0.0477mmol)、および、[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ボロン酸(化合物142A,46.7mg,0.173mmol)に関する手法に従って製造した。得られた中間体のジエチル(4−{[4−({7−[1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートを、イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて精製した(0〜100%のEtOAc:CH2Cl2で溶出)。このようにして得られた生成物をCH2Cl2(2mL)中に溶解し、ジオキサン(0.5mL)中の4.0MのHClで処理し、室温で2時間撹拌した。固体をろ過して除き、CH2Cl2/ヘプタンの混合物でリンスし、表題の材料24.6mgをオフホワイト色の固体として得た(77%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.89 (s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.30 (br d, J = 6.6Hz, 2H), 6.93 (br s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.97 (quin, J = 7.4Hz, 4H), 3.81 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.25 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z660.22 (100) [MH+]. HPLC: tR= 2.72分間 (ZQ3, 非極性_5分)。
封管中で、DMF(3mL)中の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)−ピラゾール(100.0mg,0.5154mmol)、tert−ブチル−(2−ヨードエトキシ)−ジメチルシラン(196mg,0.685mmol)、および、Cs2CO3(271mg,0.832mmol)の懸濁液を100℃で16時間撹拌した。サンプルをEtOAcと水との間で懸濁し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の材料をボロン酸として、黄色の油として得た(203.4mg)。MS (ES+): m/z270.18/271.13/272.15 (19/79/15) [MH+]. HPLC: tR = 3.33分間 (CAD,ZQ3, 極性_5分)。
37%HCl(1mL)中のジエチル(3−メトキシ−4−{[4−{[2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例53,44.3mg,0.0781mmol)の溶液を80℃で合計3.5時間加熱した。この反応液を真空中で濃縮した。残留物をDMSO中に溶解し、質量特異的精製で処理した(塩基性条件下;炭酸水素アンモニウム緩衝液,pH9)。生成物を含む分画を合わせ、真空中で濃縮し、表題の材料11.6mgを白色の固体として得た(27%)。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm :8.33 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.3Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.5Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.0Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.8Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.8Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 2H), 2.96 (d, J = 20.2Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.9Hz, 3H). MS (ES+): m/z540.14 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.63分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(50.0mg,0.118mmol)、および、7−アミノ−4−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(34.14mg,0.1416mmol)を用いて製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油を得て、これを、イスコ・コンビフラッシュシステムで溶出液として(100:0〜95:5のDCM/MeOH)を用いて精製し、28.1mgの表題の化合物を単離した(38%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 7.23-7.33 (m, 8H), 7.55 (br.s., 5H), 7.63 (d, J = 8.84Hz, 4H), 8.50 (s, 4H), 9.95 (s, 4H), 10.54 (br.s., 3H). MS (ES+): m/z627.95/629.93 (91/100) [MH+]. HPLC: tR = 3.72分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、実施例97に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−{[4−ブロモ−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例106)、および、市販の1−(ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾロ−4−ボロン酸ピナコールエステル1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて製造した。未精製の生成物をMDPによって精製した。MS (ES+): m/z648.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.91分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102(ジエチル(4−{[4−{[4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート)に記載の手法を用いて、2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(化合物104A)、および、ジエチル(4−アミノ−3−フルオロ−5−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物146A)を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.06-4.18 (m, 4H), 6.88 (dt, J = 10.11, 2.02Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.17 (br.s., 1H), 7.37 (br.s., 1H), 7.64 (d, J = 6.82Hz, 1H), 8.29 (br.s., 2H). MS (ES+): m/z586.21 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物102A(2−アミノ−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド)に記載された手法を用いて、ジエチル(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロベンジル)ホスホネート(化合物146B)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.27 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00-4.06 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.63 (dt, J = 10.74, 2.21Hz, 1H). MS (ES+): m/z292.06 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物104C(ジエチル(3−クロロ−4−ニトロベンジル)ホスホネート)に記載された手法を用いて、5−(クロロメチル)−1−フルオロ−3−メトキシ−2−ニトロベンゼン(化合物146C)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.31 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.07-4.13 (m, 4H), 6.77 (dt, J = 9.79, 1.93Hz, 1H), 6.82 (s, 1H)。
表題の化合物を、化合物130C(1−(クロロメチル)−2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロベンゼン)に記載された手法を用いて、(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロフェニル)メタノール(化合物146D)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.96 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.87-6.90 (m, 2H)。
表題の化合物を、化合物130E(2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ安息香酸)に記載された手法を用いて、3−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(化合物146E)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.95 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.88 (s, 1H). MS (ES+): m/z202.05 [MH+] (TOF, 極性)。
硫酸(2.4mL)、および、H2O(2.4mL)中の3−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリル(化合物146F,1.15g,5.86mmol)の懸濁液を100℃で16時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物をそのまま室温に冷却させ、その時間中沈殿が形成された。固体をろ過し、水で洗浄した。固体を真空オーブンで50℃で乾燥させ、生成物1.097gを白色の固体として得た(87%の収量)。MS (ES+): m/z214.01 [MH-] (TOF, 極性)。
マイクロ波用バイアルに、5−ブロモ−1−フルオロ−3−メトキシ−2−ニトロベンゼン(1.75g,7.00mmol)、Pd(PPh3)4(1.132g,0.9798mmol)、および、亜鉛シアニド(0.8222g,7.002mmol)を添加した。バイアルを密封し、続いてDMF(28mL)を添加した。バイアルを真空にし、N2ガスをパージした(3回)。反応混合物にマイクロ波を150℃で3〜5分間照射した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、続いてEtOAc(60mL)で抽出した。有機層を水(30mL)で洗浄し、ブライン(2×20mL)、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。粗生成物をイスコ・コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてヘプタン/EtOAc(100:0から55:45)を用いて精製し、望ましい生成物1.15gを淡黄色の固体として得た(84%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.01 (s, 3H), 7.14 (t, J = 1.52Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.21, 1.39Hz, 1H)。
MeOH(15.0mL)中の5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン(化合物146H,2.00g,8.40mmol)の溶液に、水酸化カリウム(504mg,8.98mmol)を添加した。この反応液を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。粗生成物を、イスコ・コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてヘプタン/EtOAc(100:0から70:30)を用いて精製し、望ましい生成物1.75gを淡黄色の固体として得た(83%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.95 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.59, 1.77Hz, 1H)。
TFA(50.2mL)、および、AcOH(50.2mL)中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(4.75g,22.8mmol)の溶液に過ホウ酸ナトリウム四水和物(16.0g,104mmol)を注入した。この反応液を60℃に温め、24時間加熱した。この反応液を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(15mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この材料を、イスコ・コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてヘプタン/EtOAc(100:0から90:10)を用いて精製した生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体2.28gを得た(42%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 7.31-7.35 (m, 2H)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法に従って2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(化合物104A)、および、ジエチル(4−アミノ−2−フルオロ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物147A)を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.26-1.36 (m, 6H), 1.44 (t, J = 6.95Hz, 3H), 3.32-3.39 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7.07Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.34, 1.77Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.77Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z586.14 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物102A(2−アミノ−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド)に記載された手法を用いて、ジエチル(2−フルオロ−3−メトキシ−4−ニトロベンジル)ホスホネート(化合物147B)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.29 (t, J = 6.95Hz, 6H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.93 (d, J = 1.52Hz, 3H), 4.04-4.12 (m, 4H), 6.55 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.83 (td, J = 7.96, 2.78Hz, 1H). MS (ES+): m/z292.11 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物104C(ジエチル(3−クロロ−4−ニトロベンジル)ホスホネート)に記載された手法を用いて、1−(クロロメチル)−2−フルオロ−3−メトキシ−4−ニトロベンゼン(化合物147C)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.28-1.32 (m, 6H), 3.19-3.31 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H). MS (ES+): m/z322.08 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物130C(1−(クロロメチル)−2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロベンゼン)に記載された手法を用いて、(2−フルオロ−3−メトキシ−4−ニトロフェニル)メタノール(化合物147D)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.10 (d, J = 1.77Hz, 3H), 4.64 (d, J = 1.52Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.59, 1.77Hz, 1H). MS (ES+): m/z220.00 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物130D((2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロフェニル)メタノール)に記載された手法を用いて、2−フルオロ−3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(化合物147E)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.08 (d, J = 1.77Hz, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.46, 1.89Hz, 1H)。
HCl(1.5mL)、および、H2O(1.5mL)中の2−フルオロ−3−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリル(0.700g,3.57mmol)の懸濁液を、100℃で16分間、撹拌しながら加熱した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を真空オーブンで50℃で一晩そのまま乾燥させ、生成物736mgを白色の固体として得た(96%の収量)。この物質をそれに続く反応でそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.13 (d, J = 1.52Hz, 3H), 7.61 (dd, J = 8.72, 1.89Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.72, 6.44Hz, 1H). MS (ES+): m/z213.99 [MH-] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、3−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリル(化合物146F)に関する手法に従って1−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−4−ニトロベンゼン(化合物147G)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.15 (d, J = 2.27Hz, 3H), 7.45 (dd, J = 8.59, 5.56Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.59, 1.77Hz, 1H)。
表題の化合物を、5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン(化合物146H)に関する手法に従って4−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシアニリン(化合物147H)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.10 (d, J = 1.77Hz, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.97, 1.89Hz, 1H)。
AcOH(45.0mL)中の2−メトキシ−3−フルオロアニリン(化合物147I,7.70g,54.6mmol)の溶液に、AcOH(45.0mL)中の臭素(6.98g,43.6mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で30分撹拌した。結果得られた固体をろ過し、酢酸で洗浄し、望ましい生成物のHBr塩を得た。固体を水(15mL)中に溶解し、KOHを添加することによって塩基性にし、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。粗生成物をイスコ・コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてヘプタン/EtOAc(100:0から70:30)を用いて精製し、望ましい生成物を6.536mg白色の固体として得た(54%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.93 (d, J = 1.52Hz, 3H), 6.42 (dd, J = 8.84, 1.77Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.72, 6.95Hz, 1H). MS (ES+): m/z221.98 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物102A(2−アミノ−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド)に関する手法に従って1−フルオロ−2−メトキシ−3−ニトロベンゼン(化合物147J)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.92 (d, J = 1.52Hz, 3H), 6.44-6.53 (m, 2H), 6.80 (td, J = 8.15, 5.68Hz, 1H). MS (ES+): m/z142.07 [MH+] (TOF, 極性)。
DMF(25.0mL)中の2−フルオロ−6−ニトロフェノール(10.0g,63.6mmol)の溶液にヨウ化メチル(5.94mL,95.5mmol)、および、炭酸カリウム(13.2g,95.5mmol)を注入した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応液を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を水(25mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の油11.0gを得た(101%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.08 (d, J = 2.02Hz, 3H), 7.14 (td, J = 8.34, 4.80Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 10.74, 8.34, 1.64Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.27, 1.55Hz, 1H)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物148A)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm :9.00 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 3.91 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (d, J = 21.2Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z608.24 [MH+]HPLC: tR= 1.31分 (UPLC, 分析)。
20mgの5%Pd/Cを慎重に、エタノール(5mL)中の2,3,3−トリメチル−7−ニトロイソインドリン−1−オン(化合物148B,0.15g,0.68mmol)の溶液に添加し、水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、80mgの純粋な表題の化合物を得た(62%)。1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.36 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.60 (brs, 2H), 6.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.0, 8.0Hz, 1H)。
THF(5mL)中の3,3−ジメチル−7−ニトロイソインドリン−1−オン(化合物148C,100mg,0.48mmol)の溶液を60%NaH(58mg,1.44mmol)で処理し、15分撹拌した。この溶液に、メタノール(.078mL,1.92mmol)、および、ヨードメタン(0.12mL,1.92mmol)を添加し、50℃で一晩撹拌した。冷水(3mL)を添加し、反応混合物を濃縮してTHFを除去し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、70mgの表題の化合物が生成した(66%)。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ1.45 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 7.8, 84Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
メチル2−(2−シアノプロパン−2−イル)−6−ニトロベンゾエート(化合物148D,1g,4.03mmol)の溶液を、10mLのエタノール中の20%KOH(35.64mmol)中で室温で24時間撹拌した。別のフラスコで、臭素(0.5mL,9.7mmol)をH2O(40mL)中のNaOH(1.9g,47.5mmol)溶液に添加してNaOBrを生成させた。この溶液20mLを第一の溶液に室温でゆっくり添加し、一晩撹拌した。続いて残りのNaOBr溶液を添加し、さらに24時間撹拌を続けた。この反応を亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(10mL)でクエンチし、20分撹拌した。続いてこの溶液を硫酸水素カリウム溶液で酸性化し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のEtOAc)にかけ、表題の化合物を0.1gの黄色がかった固体として得た(12%)。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ1.44 (s, 6H), 7.13 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 9.0 (brs, 1H)。
ヨードメタン(1.44mL,22.5mmol)、および、t−BuOKの1M溶液13.62mLを、THF(10mL)中のメチル2−(シアノメチル)−6−ニトロベンゾエート(化合物148D,1g,4.5mmol)の溶液に0℃で添加した。この混合物をそのまま室温で一晩撹拌し続け、その後に、これを1MのHCl(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題の化合物を1gの油性液体として得た(89%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.89 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 7.65 (dd, J = 7.2, 8.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2Hz, 1H)。
水(1mL)中のKCN(474mg,7.2mmol)の溶液を、メタノール(20mL)中のメチル2−(ブロモメチル)−6−ニトロベンゾエート(1g,3.6mmol)の溶液にゆっくり添加した。この混合物をそのまま50℃で4時間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の25%のEtOAc)によって精製し、表題の化合物を0.5gの油性液体として得た(62%)。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ3.9 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.65 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物148A)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm :9.71 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 6.2, 1.9Hz, 1H), 7.06-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 2H), 3.80-3.95 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (d, J = 21.5Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z578.16 [MH+]HPLC: tR = 3.27分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、実施例102(ジエチル(4−{[4−{[4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−ベンジル)ホスホネート)に記載の手法を用いて、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(10.0mg,0.0236mmol)、および、2−アミノ−5−シアノ−N−メチルベンズアミド(化合物150A,8.3mg,0.0472mmol)を用いて製造した。粗生成物の混合物を、MDPによって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た(2.9mg,22%の収量)。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.28 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.92 (s, 3H), 3.26 (d, J = 21.5Hz, 2H), 4.07 (qd, J = 7.3, 7.1Hz, 4H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.5Hz, 2H), 7.56 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.88 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z563.17 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.04分 (UPLC, 純粋)。
DMF(1.5mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−N−メチルベンズアミド(100.0mg,0.4365mmol)、亜鉛シアニド(51.26mg,0.4365mmol)、Pd(PPh3)4(75.67mg,0.06548mmol)の混合物を窒素でフラッシングし、マイクロ波反応器中で150℃で5分間照射した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、イスコ・コンビフラッシュユニットで精製し、望ましい生成物を単離した(37.0mg,48%の収量)。
表題の化合物を、実施例102(ジエチル(4−{[4−{[4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)−フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート)に記載の手法を用いて、(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、2−アミノ−5−シアノ−N−メチルベンズアミド(化合物150A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z593.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.08分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102(ジエチル(4−{[4−{[4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)−フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート)に記載の手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、市販の2−アミノ−N−エチルベンズアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/z552.51 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.05分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102(ジエチル(4−{[4−{[4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)−フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート)に記載の手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、市販の2−アミノ−N−エチルベンズアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/z582.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.09分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102(ジエチル(4−{[4−{[4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)−フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート)に記載の手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、市販の2−アミノ−3−フルオロ−N−メチルベンズアミドを用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.26 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.92 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 4H), 6.21 (q, J = 4.97Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.09Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.89Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.73 (br.s., 1H), 7.85 (br.s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.89 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z586.14 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、実施例102(ジエチル(4−{[4−{[4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)−フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート)に記載の手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、2−アミノ−6−フルオロ−N−メチルベンズアミド(化合物155A)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.76 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.02 (m, 4H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.07Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.82Hz, 1H), 8.00 (br.s., 1H), 8.38 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.79Hz, 1H), 8.80 (br.s., 1H), 9.78 (s, 1H). MS (ES+): m/z586.14 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物102A(2−アミノ−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド)に関する手法に従って2−フルオロ−N−メチル−6−ニトロベンズアミド(化合物155B)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 2.99 (dd, J = 4.80, 1.26Hz, 3H), 6.35 (ddd, J = 12.88, 8.08, 1.01Hz, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7.09 (td, J = 8.21, 6.57Hz, 1H). MS (ES+): m/z169.08 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、化合物102B(5−フルオロ−N−メチル−2−ニトロベンズアミド)に関する手法に従って2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.09 (d, J = 5.05Hz, 3H), 7.45 (td, J = 8.34, 1.01Hz, 1H), 7.56 (td, J = 8.27, 5.43Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 8.08, 1.01Hz, 1H). MS (ES+): m/z199.05 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、実施例97に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート、および、3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−1−オール(WO2008/001076)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm :10.74 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40-9.11 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.46-7.62 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.8Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.97 (quin, J = 7.2Hz, 4H), 3.43 (q, J = 6.1Hz, 2H), 3.26 (d, J = 22.0Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.97 (qd, J = 6.7, 6.6Hz, 2H), 1.16 (t, J = 6.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z674.22 [MH+]. HPLC: tR = 1.39分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(179.0mg,0.4224mmol)、および、7−アミノ−2,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物157A,83.7mg,0.475mmol)を用いて製造した。反応混合物を飽和NaHCO3を含む分液漏斗に注入し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、テレダイン/イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、まず40〜100%のEtOAc:ヘプタンで、続いて0〜15%のMeOH:CH2Cl2で溶出させることによって精製した。生成物をMDPで再度精製し(塩基性条件下;炭酸水素アンモニウム緩衝液(pH9))、表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た(158.3mg,65%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.61 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.38-7.80 (m, 3H), 7.15-7.33 (m, 3H), 4.59 (q, J = 6.6Hz, 1H), 3.90-4.02 (m, 4H), 3.22 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z564.17 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.56分間 (TOF, 極性_3分)。
3−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物157B,500mg)、AcOH(12mL)、および、5%Pd/C(60mg)の混合物を1atmの水素雰囲気で14時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、200mgの表題の化合物を得た(収量:50%)。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.43 (d, J = 6.8Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 4.33 (q, J = 6.3Hz, 1H), 5.20 (s, br, 2H), 6.55 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H)。
エタノール(10mL)中のメチル2−アセチル−6−ニトロベンゾエート(2g,8.96mmol)、および、33%メチルアミンの混合物を還流しながら14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、1.7gの望ましい生成物を得た(収量:85%)。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.80 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.95 (m, 1H)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法に従ってTFE(5mL)中のジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(230.1mg,0.5071mmol)、および、7−アミノ−2,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物157A,95.1mg,0.540mmol)を用いて製造した。この反応混合物を飽和NaHCO3を含む分液漏斗に注入し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジ[レディセップRf2.5グラム]に吸収させ、イスコ・コンビフラッシュユニット[レディセップRf4グラムシリカ]を用いて、まず40〜100%のEtOAc:ヘプタンで、続いて0〜15%のMeOH:CH2Cl2で溶出させるによって精製した。生成物をMDPで再度精製し[塩基性条件下;炭酸水素アンモニウム緩衝液(pH9)]、表題の生成物を白色の固体として得た(103.1mg,34%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.64-8.90 (m, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.18 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.55 (q, J = 6.5Hz, 1H), 3.91-4.06 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.29 (d, J = 22.5Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z594.17 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.59分間 (TOF, 極性_3分)。
N2下で、TFA(28μL、0.36mmol)、および、EtOH(0.5mL)の混合物中の2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(40.0mg,0.12mmol)、および、ジエチル[(4−アミノフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−ホスホネート(37.6mg,0.15mmol)の溶液をバイオタージマイクロ波反応器で105℃で45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に、飽和NaHCO3(水溶液)(2mL)およびDCM(5mL)を添加した。層を分離し、水層をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM中のMeOH中の5%7NのNH3)、望ましい生成物を白色の固体として得た(8.4mg,収量:12%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.22 (dt, J = 0.8, 7.6Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 4H), 4.72 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (m, 1H). MS (ES+): m/z582.17 [MH+]. HPLC: tR = 3.44分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
N2下で、TFA(28μL、0.36mmol)、および、MeOH(0.5mL)の混合物中の2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(40.0mg,0.12mmol)、および、ジエチル[(4−アミノフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−ホスホネート(37.6mg,0.15mmol)の溶液をバイオタージマイクロ波反応器で105℃で45分間撹拌した。LC−MSから、この反応が完了していることが示された。溶媒を減圧下で除去し、残留物に、飽和NaHCO3(水溶液)(2mL)およびDCM(5mL)を添加した。層を分離し、水層をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM中のMeOH中の5%7NのNH3)、望ましい生成物を白色の固体として得た(18.5mg,収量:27%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.21 (dt, J = 0.8, 7.2Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.93-4.14 (m, 4H), 4.61 (d, J = 15.2Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (m, 1H). MS (ES+): m/z568.11 [MH+]. HPLC: tR = 3.31分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
DMF(0.5mL)中のジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(20.0mg,0.0318mmol)、亜鉛シアニド(3.74mg,0.0318mmol)、Pd(PPh3)4(5.52mg,0.00477mmol)の混合物を真空にし、N2で3回パージした。この混合物にマイクロ波反応器中で150℃で5分間照射した。粗生成物の混合物をチオール−SPEカートリッジに通過させて、Pdを除去し、その後MDPで精製した。表題の化合物を白色の固体として得た(13.5mg,74%の収量)。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ = 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.20 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 4.09 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.56 (br.s., 1H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.3Hz, 1H), 10.85 (s, 1H). MS (ES+): m/z575.21 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.08分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、ジエチル[4−({4−[(7−シアノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(実施例161)に関する手法に従って[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネートを用いて製造した。MS (ES+): m/z605.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.09分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−({7−[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例97)に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−{[4−ブロモ−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例106)、および、1−(2−メトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて製造した。MS (ES+): m/z662.36 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.00分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例97の手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート、および、(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(化合物137A)を用いて製造した。スズキ反応の後、粗生成物をSPEカートリッジを用いて予備精製した。その後乾燥させた材料をDCM中に溶解し、エーテル中の1.0MのHClを添加した。この混合物を室温で30分撹拌した。未精製の脱保護された材料をMDPによって精製した。MS (ES+): m/z714.42 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.01分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に記載の手法に従ってビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物165A,35.7mg,0.0671mmol)、および、7−アミノ−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(18.5mg,0.0711mmol)を用いて製造した。粗生成物を、まずテレダイン/イスコのシステムで50〜100%のEtOAc:ヘプタンで溶出させることによって、続いてMDPで(酸性条件下;ギ酸)精製した。望ましい分画を回収し、真空中で濃縮し、表題の材料24.3mgをオフホワイト色の固体として得た(47%、0.0315mmol)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.59 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15-9.25 (m, 1H), 7.63 (d, J = 6.1Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H), 4.58-4.72 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.43-3.61 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 11.7, 2.1Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.6Hz, 2H), 1.56 (dtd, J = 12.9, 12.7, 2.1Hz, 2H), 1.21-1.37 (m, 2H). MS (ES+): m/z756.16 (100) [MH+]. HPLC: tR = 4.14分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従って(4−アミノベンジル)ホスホン酸ビス−(2,2,2−トリフルオロエチル)エステル(化合物165B)、および、2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いて製造した。望ましい生成物をMDP(炭酸水素アンモニウム塩基性緩衝液,pH9)を用いて単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.69 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.7Hz, 2H), 4.56-4.72 (m, 4H), 3.51 (d, J = 22.2Hz, 2H). MS (ES+): m/z532.01/534.02 (100/64) [MH+]. HPLC: tR = 1.70分間 (TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、化合物114E〜114Aに関する手法に従って市販のジエチル(4−ニトロベンジル)ホスホネートから開始して製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 3.27 (d, J = 21.2Hz, 2H), 4.45-4.65 (m, 4H), 5.20-5.40 (br, 2H), 6.51 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.85-6,95 (m, 2H)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(40.0mg,0.0944mmol)、および、7−アミノ−4−(シス−4−エトキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物166A,32.67mg,0.1133mmol)を用いて製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この材料を、コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液として1:1のEtOAc−DCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体44.3mgを得た(69%の収量)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.13-1.22 (m, 9H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.45 (q, J = 6.91Hz, 2H), 3.61 (br.s., 1H), 3.91-4.01 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 7.25 (dd, J = 8.59, 2.27Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.58Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.55Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.51-8.88 (m, 1H), 9.87 (br.s., 1H), 10.58 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z676.30 [MH+] (TOF, 極性)。
化合物166B:7−アミノ−4−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
活性炭に担持させたパラジウム(10%)(50mg)を、エタノール(30mL)中の4−(4−エトキシシクロヘキサ−1−エニル)−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(化合物166C,300mg,0.78mmol)の溶液を含む水素化用フラスコに慎重に添加し、この混合物を40psiで24時間水素化した。この混合物をろ過し、濃縮して残留物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(MeOH:DCM=0.5:99.5)、シスおよびトランス異性体を分離した。化合物166A、最初に溶出したシス異性体:90mg:1H-NMR (CDCl3, 500MHz):1.22 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.41-1.6 (m, 2H), 1.82 (q, 2H), 2.1 (m, 2H)2.40 (m, 1H)3.15 (s, 3H), 3.45 (q, 2H, J = 7.5Hz), 3.62 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.6 (d, 1H, J = 8Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8Hz). 化合物166B、その後に溶出したトランス異性体:50mg:1H-NMR (CDCl3, 500MHz):1.22 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.28 (q, 2H), 1.38 (q, 2H), 1.82 (d, 2H)2.2 (d, 2H)2.40 (m, 1H)3.18 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.6 (q, 2H, J = 7.5Hz), 4.38 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.6 (d, 1H, J = 8Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8Hz)。
窒素注入口と温度計を備えた三首のRBフラスコにジオキサン(20mL)および水(5mL)を入れた。溶媒を窒素ガスを用いて15分間脱酸素した。トリフルオロ−メタンスルホン酸4−エトキシ−シクロヘキサ−1−エニルエステル(化合物166D,300mg,1.1mmol)、2−メチル−7−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(化合物205E,630mg,1.64mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒(114mg,0.01mmol)、および、炭酸セシウム(889mg,2.7mmol)を添加した。この反応混合物を60℃に3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム(メタノール:塩化メチレン:1:99を使用)で精製した。収量:300mg(86%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.2 (t, 3H, J = 7Hz), 1.8-2.4 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.79 (m, 1H), 7.4 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.1Hz)。
4−エトキシシクロヘキサノン(化合物166E,0.8gm、5.6mmol)、および、2、6−ジ−tert−ブチルピリジン(2.1gm、11.26mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。この冷たい溶液にトリフリック無水物(1.58gm(5.6mmol)を一滴ずつ添加し、これをそのまま室温で24時間撹拌し続けた。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルで研和し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル9:1)によって精製した。収量:300mg(20%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.2 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.18-2.45 (m, 4H), 3.45-3.6 (m, 3H), 5.62 (m, 1H)。
8−エトキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン(化合物166F,2mg,10.7mmol)、および、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(5.4mg,21.5mmol)の混合物をアセトンおよび水の1:1混合物(150mL)中に溶解させ、50℃で一晩撹拌した。その後アセトンを減圧下で除去し、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、粗生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。収量:0.8gm(53%)。1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.24 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (q, J = 7.1Hz 2H), 3.7 (m, 1H)。
水素化ナトリウム(506mg,12.65mmol)を、乾燥THF(20mL)中の1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール(2mg,12.65mmol)の溶液に0℃で添加した。15分後にヨウ化エチル(2mg,12.65mmol)を添加し、この混合物をそのまま室温で一晩撹拌し続けた。減圧下でTHFを除去した後、この混合物を氷水に注入し、酢酸エチルに抽出した。未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン5:95)によって精製し、表題の化合物を単離した(1.3mg,55%)。1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.2 (t, 3H, J = 7), 1.45-1.92 (m, 8H), 3.4 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.98 (m, 4H)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−(シス−4−エトキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物166A)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.15-1.22 (m, 9H), 1.44-1.56 (m, 4H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.95 (d, J = 11.62Hz, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.45 (q, J = 6.99Hz, 2H), 3.60 (br.s., 1H), 3.75 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.58Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.18 (br.s., 1H), 7.49 (br.s., 1H), 8.22-8.48 (m, 2H), 9.00 (br.s., 1H), 10.56 (s, 1H). MS (ES+): m/z706.30 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従って4−クロロ−N−[3−(ジプロピルホスホリル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(化合物168B,50.0mg,0.123mmol)、および、7−アミノ−2−メチル−4−{1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物168A,43.9mg,0.123mmol)を用いて製造した。カラムクロマトグラフィーの後に望ましい生成物をEtOH中で再結晶化した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ0.90 (t, J = 7.20Hz, 6H), 1.33 (br.s., 2H), 1.48 (br.s., 2H), 1.76-2.01 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.79 (q, J = 5.73Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.56Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.96 (t, J = 5.31Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.34Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.59Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 8.07 (br.s., 1H), 8.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.80 (br.s., 1H), 10.12 (s, 1H), 10.78 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 642.16 [MH+]. HPLC: tR = 3.61分間 (ZQ3, 極性_5分間)。
マイクロ波管中の[A]7−アミノ−4−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1.0g,4.1mmol)、および、1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール[米国特許第2007265272号](1.6g,5.0mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(0.17g,0.21mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(12mL)中に溶解させた。この混合物を、H2O(3.0mL,170mmol)中の炭酸カリウム(1.7g,12mmol)溶液で処理し、N2でフラッシングし、密封し、CEMで100℃で30分間照射した。別のボロン酸エステル1gを添加し、同様に別の0.05当量の触媒も添加した。この混合物をN2で散布し、密封し、45分間照射した。これをワークアップし、精製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.36-1.50 (m, 4H), 1.57 (td, J = 9.22, 3.03Hz, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.57 (ddd, J = 11.31, 8.40, 3.03Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 10.80, 5.34Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.55 (t, J = 3.28Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.51Hz, 1H)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従って3−(ジプロピルホスホリル)アニリン(化合物168C)、および、2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ1.00 (td, J = 7.26, 0.88Hz, 6H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.51 (td, J = 7.83, 3.28Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.34Hz, 1H), 8.08 (d, J = 12.13Hz, 1H), 8.60 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 405.97 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.47分間 (極性_5分)。
MeOH(3mL)中の(3−ニトロフェニル)(ジプロピル)ホスファン酸化物(0.801g,3.14mmol)の溶液に活性炭に担持させた10質量%パラジウム(0.17g,0.16mmol)を注入し、3サイクルの排出、および、N2でのパージで処理した。四回目の排出の後、フラスコをH2でパージした。この反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、329mgの望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ0.90 (t, J = 7.33Hz, 6H), 1.21-1.36 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.67 (dt, J = 8.02, 1.17Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.11 (td, J = 7.71, 3.54Hz, 1H)。
1,4−ジオキサン(13mL)中のm−ヨードニトロベンゼン(1.98g,7.95mmol)、および、ジ−N−プロピルホスフィン酸化物(化合物168E,1.12g,8.35mmol)の溶液に、封管中でビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.0728g,0.0795mmol)、キサントホス(0.138g,0.238mmol)、および、炭酸セシウム(3.63g,11.1mmol)を注入した。この容器を窒素で2分間フラッシングし、密封し、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと水とで分配し分離した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで精製し(50〜70%のEtOAc/ヘキサン、続いて5%MeOH/DCM)、0.799gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 0.89 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.21-1.34 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.89-2.07 (m, 4H), 7.82 (td, J = 7.89, 2.40Hz, 1H), 8.17 (ddt, J = 9.63, 7.55, 1.14Hz, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.48-8.54 (m, 1H)。
Et2O(15.000mL,30.000mmol)中の2.0Mのプロピルマグネシウム塩化物の溶液を6mLの無水THFで希釈し、0℃に冷却した。この混合物を亜リン酸ジエチル(1.2870mL,9.9998mmol)で一滴ずつ処理し、そのまま2時間撹拌し続け、ゆっくり室温に温めた。H2O(2.0mL)中の炭酸カリウム(1.3820g,9.9998mmol)の溶液を、慎重に添加した。この反応混合物を徹底的に泡立てた。ガス発生が少なくなってきたら、EtOH(10.0mL)を添加し、この混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、高度に真空にしてO/Nで乾燥させた。この混合物をDCMに再溶解させ、セライトを通過させてろ過した。濃縮された際、ろ液は透明な溶液であり、さらに乾燥させることによって1.12gの望ましい生成物を透明な油として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d ppm0.99 (t, J = 7.3Hz, 6H), 1.45-1.63 (m, 4H), 1.66-1.81 (m, 4H), 6.73 (d, J = 443.0Hz, 1H)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(40.0mg,0.0944mmol)、および、7−アミノ−4−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物166B)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.11 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.95Hz, 6H), 1.21-1.33 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.63Hz, 2H), 2.09 (dd, J = 12.63, 3.28Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.49 (q, J = 6.99Hz, 2H), 3.91-4.01 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 8.72, 1.89Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.56 (br.s., 2H), 8.45 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.58 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z676.25 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(40.0mg,0.0944mmol)、および、7−アミノ−4−(トランス−4−エトキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物166B)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.19-1.32 (m, 9H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.88Hz, 2H), 2.23 (d, J = 10.11Hz, 2H), 2.51 (t, J = 12.00Hz, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.59 (q, J = 6.99Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99-4.12 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.08Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.70 (br.s., 1H), 8.28 (d, J = 7.58Hz, 1H), 8.39 (br.s., 1H), 8.62 (d, J = 8.59Hz, 1H), 10.54 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z706.26 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従って4−クロロ−N−[3−(ジプロピルホスホリル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(化合物168B)、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンを用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ0.93 (t, J = 7.33Hz, 6H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.79 (d, J = 12.88Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.64 (br.s., 1H), 7.26 (br.s., 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.79 (d, J = 6.57Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (br.s., 1H), 10.14 (s, 1H), 10.59 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 630.27 [MH+]. HPLC: tR = 3.17分間 (ZQ3, 極性_5分)。
DCM(3mL)中のジエチル[ヒドロキシ(4−{[4−{[2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]ホスホネート(実施例133,8.00mg,0.014mmol)、および、DAST(7mg,0.043mmol)の溶液を0℃で1時間撹拌した。これを飽和NaHCO3(水溶液)(3mL)で処理した。層を分離させ、水層をDCM(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を、プレップTLCによって精製し(DCM中のMeOH中の5%7Nアンモニア)、1.5mgの望ましい生成物を得た(収量:19%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.24 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.00-4.17 (m, 4H), 5.82 (dd, J = 7.2, 44.0Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.50 (dt, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2Hz, 1H). MS (ES+): m/z556.14 [MH+]. HPLC: tR = 1.50分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(20mg,0.46mmol)、および、2−アミノ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−N,N−ジメチルベンズアミド(化合物173A,120mg,0.46mmol)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.51 (br.s., 1H), 7.33 (dd, J = 2.02, 8.34Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.02Hz, 1H), 7.07 (br.s., 1H), 3.92 (dq, J = 7.07, 7.33Hz, 4H), 3.06-3.15 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 6H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.57 (br.s., 2H), 1.16 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:650.2354 [MH+]. HPLC: tR= 1.42分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
THF(2mL)中の2−アミノ−5−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルベンズアミド(化合物173B,0.320g,0.850mmol)の溶液に、THF(8.50mL)中の1.0Mのテトラ−n−ブチルアンモニウムフッ化物を注入し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、EtOAcと水とで分配し分離した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで75〜100%のヘプタン中のEtOAcで溶出させることによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ6.91-6.97 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.30 (d, J = 3.79Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.24-2.39 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.34-1.54 (m, 4H), 1.20-1.32 (m, 1H); MS (ES+): m/z:263.15 [MH+]. HPLC: tR= 2.84分間 (マイクロマスZQ3:極性_3分)。
EtOH(20mL)中の2−アミノ−5−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(実施例173,0.320g,0.854mmol)の溶液に、活性炭に担持させた10質量%パラジウム(0.091g,0.085mmol)を添加した。反応混合物を真空にし、水素でパージし(3回)、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ6.92 (dd, J = 2.15, 8.21Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.02Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.34Hz, 1H), 2.91 (br.s., 6H), 2.29-2.41 (m, 1H), 1.62-1.79 (m, 4H), 1.43-1.59 (m, 4H), 0.83-0.93 (m, 9H); MS (ES+): m/z:377.2605 [MH+]. HPLC: tR = 2.04分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
1,4−ジオキサン(4mL)、および、H2O(1mL)中の2−アミノ−N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(化合物173D:0.500g,1.72mmol)、および、トリフルオロ−メタンスルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサ−1−エニルエステル(WO2005092863,0.745g,2.07mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(0.063g,0.086mmol)、および、炭酸カリウム(0.71g,5.2mmol)をマイクロ波用バイアル中で注入した。反応混合物を真空にし、窒素でパージし(3回)、マイクロ波を100℃で30分間照射した。反応混合物をEtOAcと水とで分配し分離した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、50〜100%のヘプタン中のEtOAcで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.17 (dd, J = 2.27, 8.59Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.27Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.59Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.02Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 2.91 (br.s., 6H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.86Hz, 1H), 1.55-1.67 (m, 1H), 0.87 (s, 12H), 0.06 (d, J = 2.27Hz, 6H); MS (ES+): m/z:375.2372 [MH+]. HPLC: tR = 1.96分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
DMF(10mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−N,N−ジメチルベンズイミド(化合物106A,1.0g,4.1mmol)、および、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.1g,8.2mmol)の溶液に、AcOK(0.81g,8.2mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(0.15g,0.20mmol)を注入した。反応混合物を真空にし、窒素でパージし(3回)、100℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAcと水とで分配し分離した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで0〜5%のCM中のMeOHで溶出させることによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.35 (dd, J = 1.52, 8.08Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.26Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.08Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.16 (s, 6H); MS (ES+): m/z:291.1895 [MH+]. HPLC: tR = 1.31分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従って[4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)ベンジル]メチルホスフィン酸エチルエステル(化合物174A,53mg,0.14mmol)、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(35mg,0.13mmol)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.57 (br.s., 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.57Hz, 3H), 4.62 (d, J = 4.55Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (dddt, J = 3.16, 7.01, 7.23, 7.34Hz, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.18 (d, J = 17.43Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (d, J = 9.85Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.13Hz, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.34 (d, J = 13.89Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.07Hz, 3H); MS (ES+): m/z:618.2039 [MH+]. HPLC: tR = 1.34分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従ってエチル(4−アミノベンジル)メチルホスフィネート(化合物174B,1.08g,5.07mmol)、および、2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した(1.0g,4.6mmol)。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、0〜10%のEtOAc中のMeOHで溶出させて精製した。この化合物をEtOAc(約20mL)中で再結晶化し、1.1gの表題の化合物(61%の収量)を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.64 (s, 1H), 8.79 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 2.27, 8.59Hz, 2H), 3.86-4.01 (m, 2H), 3.15 (d, J = 17.68Hz, 2H), 1.31 (d, J = 13.64Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.95Hz, 3H); MS (ES+): m/z:396.0708 [MH+]. HPLC: tR = 1.41分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
MeOH(10mL)中のエチルメチル(4−ニトロベンジル)ホスフィネート(化合物174C,2.4g,9.9mmol)の溶液に、活性炭に担持させた10質量%パラジウムを注入し、真空にし、水素でパージした(3回)。この反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、真空中で濃縮し、2.0g(95%の収量)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.34 (d, J = 13.6Hz, 3H), 3.04 (d, J = 17.4Hz, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H). MS (ES+): m/z:214.0976 [MH+]. HPLC: tR= 0.76分間 (TOF MS:極性_3分)。
ジエトキシメチルホスフィン(2.0g,15mmol)中のp−ニトロベンジル臭化物(2.4g,11mmol)の溶液を、窒素下で、封管中で140℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中の25%EtOAcで溶出させて精製し、2.4g(87%の収量)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.44 (d, J = 13.9Hz, 3H), 3.25 (d, J = 17.7Hz, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.1Hz, 2H). MS (ES+): m/z:244.0745 [MH+]. HPLC: tR= 1.13分間 (TOF MS:極性_3分間)。
表題の化合物を、実施例97の手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート、および、N,N−ジエチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタンアミン(化合物175A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z715.47 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.75分 (UPLC, 純粋)。
DMF(10mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(500mg,2.5mmol)の溶液に、(2−クロロエチル)ジエチルアミン(化合物175B,0.6g,4mmol)、および、K2CO3(1.38g,10mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中で140℃で1.5時間撹拌し、続いて濃縮し、残留物をHPLCによって精製し、100mgの表題の化合物を得た(収量:12%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.1-1.2 (m, 9H), 1.25 (s, 12H), 2.72 (s, 0.5H), 2.75 (s, 1H), 3.00-3.10 (s, 4H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.58-4.59 (br, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (s, 0.5H), 8.05 (s, 0.5H), 8.09 (s, 1H)。
2−ジエチルアミノエタノール(1.17g,10mmol)、および、SOCl2(100mL)の混合物を5時間加熱還流した。過量のSOCl2を真空中で除去し、望ましい生成物を得て、これを次の工程で直接用いた。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、市販の2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)アニリンを用いて製造した。MS (ES+): m/z578.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.02分 (UPLC, 純粋)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、市販の(2−アミノフェニル)−(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノンを用いて製造した。MS (ES+): m/z607.37 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.66分 (UPLC, 純粋)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、市販の2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)アニリンを用いて製造した。MS (ES+): m/z608.35 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.07分 (UPLC, 純粋)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、市販の(2−アミノフェニル)−(4−メチルピペラジン−1−イル)−メタノンを用いて製造した。MS (ES+): m/z637.40 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.69分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例97の手法に従ってジエチル(4−{[4−{[4−ブロモ−2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例106)、および、N,N−ジエチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタンアミン(化合物175A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z703.45 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.73分 (UPLC, 純粋)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物181A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z618.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.13分 (UPLC, 純粋)。
DMF(6mL)中の7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボニトリル(化合物181B,25.0mg,0.134mmol)、アジ化ナトリウム(104mg,1.60mmol)、および、塩化アンモニウム(85.7mg,1.60mmol)の混合物を混合し、マイクロ波で120℃で9時間加熱した。粗生成物の混合物をろ過し、直接的にMDPで精製し、表題の化合物を得た(12.0mg,39%の収量)。MS (ES+): m/z231.23 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.59分 (UPLC, 分析)。
DMF(1.5mL,19mmol)中の7−アミノ−4−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(100.0mg,0.4148mmol)、亜鉛シアニド(48.71mg,0.4148mmol)、および、Pd(PPh3)4(71.90mg,0.06222mmol)の混合物を真空にし、N2で3回パージした。この混合物をマイクロ波で150℃で5分間加熱した。粗生成物の混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、イスコ・コンビフラッシュユニットで精製し、表題の化合物を単離した(50.0mg,64%の収量)。MS (ES+): m/z188.14 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.00分 (UPLC, 分析)。
MEK(6mL)中の実施例156(172mg,0.255mmol)の混合物をNaI(165mg,1.102mmol)で処理し、マイクロ波を120℃で6時間照射した。冷却した反応混合物をろ過し、固体を氷冷したアセトンで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を淡褐色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.64 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.28 (br s, 4H), 6.34 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.60 (quin, J = 7.1Hz, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.73 (d, J = 19.5Hz, 2H), 1.94 (quin, J = 6.1Hz, 2H), 0.94 (t, J = 6.9Hz, 3H). MS (ES+): m/z646.20 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.12分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物183B)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.13-1.20 (m, 9H), 1.43 (td, J = 13.26, 3.54Hz, 2H), 1.53 (d, J = 11.12Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.63Hz, 2H), 1.89 (qd, J = 12.80, 2.78Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.46, 2.15Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.80Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.66 (br.s., 1H), 9.89 (s, 1H), 10.58 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z662.28 [MH+] (TOF, 極性)。
THF(4.5mL)中の7−アミノ−2−メチル−4−(4−オキソシクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(68.5mg,0.265mmol)の溶液を0℃で冷却し、続いてEt2O(0.526mL,1.58mmol)中の3.0Mの臭化メチルマグネシウムをゆっくり入れた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、続いてそのままにして撹拌しながら室温に48時間温めた。反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(15mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この材料を、コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液として1:1のEtOAc−DCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製した。溶出液に出た最初の生成物は、シス−アルコール(化合物182A)であった:(14.8mg,20%の収量)1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.30 (s, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 2.40 (tt, J = 12.22, 3.19Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.25 (s, 1H). MS (ES+): m/z275.16 [MH+] (TOF, 極性)。その後トランス−アルコール(化合物182B)が溶出した:11.8mg(16%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.27 (d, J = 3.28Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.55-1.66 (m, 4H), 1.74-1.87 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z275.16 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−(シス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物182A)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.16 (t, J = 6.95Hz, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.46-1.73 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.54 (br.s., 2H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (br.s., 1H), 9.89 (s, 1H), 10.60 (s, 1H). MS (ES+): m/z662.27 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従って2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(化合物104A,0.050g,0.15mmol)、および、ビス(2−メトキシエチル)(4−アミノベンジル)ホスホネート(化合物185A,0.0917g,0.302mmol)を用いて製造し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.75 (d, J = 4.80Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.58Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.96Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 3.94-4.05 (m, 4H), 3.46 (t, J = 4.55Hz, 4H), 3.21-3.26 (m, 6H), 3.18 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.55Hz, 3H); MS (ES+): m/z:598.1695 [MH+]. HPLC: tR = 1.32分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
EtOH(150mL)中のビス(2−メトキシエチル)(4−ニトロベンジル)ホスホネート(化合物185B,6.0g,18mmol)、および、5%Pd/C(0.8g)の混合物を40psiの水素圧力下で40℃で6時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た(5.3g,97%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.04 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.42-3.46 (m, 4H), 3.97-4.03 (m, 4H), 6.55 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H)。
0℃で、THF(60mL)中の2−メトキシエタノール(7.60g,100mmol)、および、TEA(10g,100mmol)の溶液に、THF(60mL)中の4−ニトロベンジルホスホン酸二塩化物(化合物165Bを参照,10g,40mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、70℃で12時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、6.0gの望ましい生成物を得た(収量:46%)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(50.0mg,0.11mmol)、および、7−アミノ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物186A,21.70mg,0.13mmol)を用いて製造した。この反応混合物をMDPで精製し、望ましい生成物をTFA塩として単離した(4.6mg,収量:7%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.29 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.33 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.13 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.96 (dt, J = 2.8, 8.4Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 0.8, 8.0Hz, 0.5H), 7.52 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0Hz, 0.5H), 8.37 (s, 1H). MS (ES+): m/z582.17 [MH+]. HPLC: tR = 3.64分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
パール(Parr)の水素化用フラスコ中のメタノール(30mL)中の7−ニトロ−2−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物186B,2.3g,1.2mmol)の溶液に200mgの5%Pd/Cを添加した。この混合物を40psiの水素圧力下で室温で一晩水素化した。反応混合物をガラス製のろ紙に通過させてろ過し、ろ液を濃縮し、1.2gの純粋な生成物を得た(90%)。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 4.57 (s, 2H), 5.04 (br, 2H), 6.57 (d, J = 7.8Hz, 1H)6.65 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 7.8Hz, 1H), 10.2 (s, br, 1H)。
水(20mL)中のベンジルオキシアミン塩酸塩(7.8g,48.87mmol)の溶液を炭酸ナトリウム(6.0g,48.87mmol)で塩基性にし、遊離アミンを得た。続いてこの混合物を、メチル2−ブロモメチル−6−ニトロベンゾエート(4.46g,16.29mmol)のTHF溶液に添加した。結果得られた混合物を60℃で一晩撹拌し、濃縮してTHFを除去し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、3.2gの望ましい生成物をオフホワイト色の固体として得た(70%)。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 4.24 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.3-7.9 (m, 8H)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(50.0mg,0.11mmol)、および、7−アミノ−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物187A,23.56mg,0.13mmol)を用いて製造した。MDPで精製した後、29.4mgの望ましい生成物をTFA塩として得た。 (45%)1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.34 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.07-4.14 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 6.95 (dt, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.4, 7.6Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). MS (ES+): m/z596.16 [MH+]. HPLC: tR = 4.01分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
エタノール(5mL)中の7−ニトロ−2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物187B,0.25g,1.2mmol)の溶液を、5%Pd/C(30mg)上で室温で一晩水素化した。触媒をガラス製のろ紙でろ過して除き、ろ液を濃縮し、0.18gの純粋な生成物を得た(収量:85%)。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 3.93 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.5Hz, 1H)6.63 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 8.5Hz, 1H)。
水(5mL)中のメトキシアミン塩酸塩(0.76g,9.12mmol)の溶液を炭酸ナトリウム(0.96g,9.12mmol)で塩基性にし、遊離アミンを得た。 続いてこの混合物を、メチル2−ブロモメチル−6−ニトロベンゾエート(0.25g,0.91mmol)のTHF溶液に添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、濃縮してTHFを除去し、残留物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、0.15gの望ましい生成物を黄色がかった固体として得た(79%)。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 3.98 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.60-7.90 (m, 3H)。
表題の生成物を実施例1022−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(化合物104A,40.0mg,0.12mmol)、および、ジエチル[(4−アミノフェニル)(ジフルオロ)メチル]−ホスホネート(化合物188A,40.5mg,0.15mmol)に関する手法に従って製造した。未精製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM中のMeOH中の5%7NのNH3)、望ましい生成物を白色の固体として得た(4.1mg,収量:6%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.32 (t, J = 7.2Hz, 6H), 2.90 (s, 3H), 4.14-4.25 (m, 4H), 7.22 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 1.2, 7.2Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8Hz, 2), 8.39 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z574.12 [MH+]. HPLC: tR = 4.13分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
ジエチル[(4−ニトロフェニル)(ジフルオロ)メチル]ホスホネート(化合物188B,267mg)を、MeOH(10mL)中の10%のPd/C(30mg)の存在下で1気圧で4時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM中の2%のMeOH)、201mgの望ましい生成物を得た(収量:83%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.35 (t, J = 7.6Hz, 6H), 4.08 (s, br, 2H), 4.31 (q, J = 7.6Hz, 4H), 6.64 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 2H)。
N2下で、DMF(0.5mL)中のブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート(0.427g,1.6mmol)、および、Cd粉末(180mg,1.6mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。Cdの多くが見えなくなった。続いて4−ヨード−1−ニトロベンゼン(249mg,1.00mmol)、および、CuCl(115mg,1.16mmol)を添加した。この混合物を再度室温で3時間撹拌した。この反応混合物にエーテル(20mL)を添加し、沈殿した固体をろ過して除き、10mLのエーテルで洗浄した。合わせたエーテル層をNH4Cl(水溶液)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させ、表題の生成物を得た(267mg,収量:86%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.33 (t, J = 7.2Hz, 6H), 4.20-4.28 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ES+): m/z310.06 [MH+]. HPLC: tR = 3.92分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってビス(2−メトキシエチル)(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(化合物189A,39.5mg,0.0816mmol)、および、7−アミノ−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(24.7mg,0.0949mmol)を用いて製造した。この反応混合物を濃縮し、MDPによって精製した[塩基性条件下;炭酸水素アンモニウム塩基性緩衝液(pH9)]。表題の化合物を白色の固体として得た36.2mg(61%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.58 (br s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.38 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94-4.09 (m, 4H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 4H), 3.27 (d, J = 13.4Hz, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (d, J = 9.9Hz, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.22-1.38 (m, 2H). MS (ES+): m/z708.26 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.61分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従ってビス(2−メトキシエチル)(4−アミノベンジル)ホスホネート(化合物185A)、および、2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。未精製の生成物をMDPによって精製した(炭酸水素アンモニウム塩基性緩衝液,pH9)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.65 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.4Hz, 2H), 3.95-4.06 (m, 4H), 3.46 (dd, J = 5.4, 3.9Hz, 4H), 3.17-3.29 (m, 8H). MS (ES+): m/z484.07/486.09 (100/95) [MH+]. HPLC: tR = 1.43分間 (TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、市販の2−アミノベンズアミドを用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.25 (d, J = 21.50Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 4H), 6.85 (dt, J = 8.08, 2.15Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.83Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.21Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.96, 1.39Hz, 1H), 7.77 (br.s., 1H), 8.27 (br.s., 1H), 8.36 (s, 1H), 8.47 (br.s., 1H), 8.80 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). MS (ES+): m/z406.04 (100) [MH+]. HPLC: tR = 4.01分間 (ZQ3, 極性_5分)。
化合物192:(B)エチル(4−{[2−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)メチルホスフィネート
表題の化合物を実施例102に関する手法に従ってエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)メチルホスフィネート(0.120g,0.283mmol)、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(0.0811g,0.312mmol)を用いて製造した。反応混合物をMDPで精製し、純粋な分画を合わせ、1MのNaOHで中和し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従って4−クロロ−N−(2−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(7.2mg,0.024mmol)、および、ジエチル[4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキシル]ホスホネート(化合物193A,9.0mg,0.024mmol)を用いて製造した。反応混合物を、MDPによって精製し(塩基性緩衝液)、白色の固体を得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー(イスコ・コンビフラッシュシステムによってさらに精製、0〜8%のMeOH/DCMで溶出)、表題の化合物を白色の固体として得た(5mg)。(4:1の混合物であって、シスとトランスに分けられていない)。1H-NMR (CDCl3):1.40 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.11 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.09-2.28 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.94, 3.95 (2xs, 3H), 4.14-4.23 (m, 4H), 4.39, 4.43 (2xs, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3Hz, 1H), 10.64 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 648.33 [MH+]. HPLC: tR = 4.53分間 (ZQ3, 極性_5分)。
添加されたEtOH(10mL)中のジエチル[4−(2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサ−1,3−ジエン−1−イル]ホスホネート(化合物193B)、および、10%Pd−C(40mg)の混合物を1水素雰囲気で室温で一晩撹拌した。触媒をセライトのパッドで過することによって除去した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(イスコ・コンビフラッシュシステム)によって精製し、望ましい生成物および部分的に還元された副産物(10mg)の混合物を得た。この混合物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z = 381.16 [MH+]. HPLC: tR= 3.38分間 (ZQ3, 極性_5分)。
PhMe(2mL)、および、DCM(2mL)中のジエチル[1−ヒドロキシ−4−(2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル]ホスホネート(化合物193C,42mg,0.099mmol)の溶液に、五塩化リン(21mg,0.099mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、その後、その他の1当量のPCl5を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をDCM(30mL)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発によりジエンを得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z = 407.08 [MH+]. HPLC: tR= 3.44分間 (ZQ3, 極性_5分)。
2−メチル−7−ニトロ−4−(4−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物193D)を、DCM(10mL)中に溶解し、続いて亜リン酸トリエチル(520mg,3.1mmol)、および、1NのHCl/Et2O(3.1mmol,3.1mL)を0℃で、窒素下で添加した。結果得られた混合物をゆっくり室温に温め、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(イスコ・コンビフラッシュシステム,0〜10%のMeOH/DCMで溶出させること)によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(470mg,71%の収量)(二段階にわたり)。1H-NMR (CDCl3):1.39 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.02 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30-2.47 (m, 2H), 2.65-2.83 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 4H), 4.42, 4.48 (AB,JAB = 18.0Hz, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 425.12 [MH+]. HPLC: tR = 3.19分間(ZQ3, 極性_5分)。
4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物193E,515mg,1.56mmol)をTHF(10mL)および、3NのHCl水溶液(3mL)に溶解させた。結果得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発により黄色の油を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z = 287.10 [MH+]. HPLC: tR= 3.13分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の生成物を、7−アミノ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカ−7−エン−8−イル−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンに関する手法に従って4−ブロモ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン、および、1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカ−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステルを用いて製造した。
実施例195:(B)ジエチル(4−{[4−{[2−(ジメチルカルバモイル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート
表題の化合物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(0.20g,0.45mmol)、および、2−アミノ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−N,N−ジメチルベンズアミド(化合物173A,0.130g,0.496mmol)を用いて製造した。反応混合物をEtOAcと水とで分配し分離した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで0〜5%のCM中のMeOHで溶出させることによって精製し、トランスおよびシス異性体それぞれを得た。シス:1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.77, 8.59Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.02Hz, 1H), 6.96 (t, J = 1.89Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.83Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 4H), 3.89 (br.s., 1H), 3.77 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 2H), 2.91 (d, J = 15.16Hz, 6H), 2.56 (t, J = 11.87Hz, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:681.2723 [MH+]. HPLC: tR = 1.45分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。トランス:1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.84 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.02, 8.34Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.02Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.83Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.55Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.54 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 2H), 2.91 (d, J = 18.95Hz, 6H), 1.93 (d, J = 9.35Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:680.2332 [MH+]. HPLC: tR= 1.40分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物183B)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.16-1.20 (m, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.64 (br.s., 6H), 2.46 (br.s., 1H), 3.07 (s, 3H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.94 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.10 (br.s., 1H), 10.60 (s, 1H). MS (ES+): m/z692.29 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−(シス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物183A)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.15 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.37-1.55 (m, 4H), 1.64 (d, J = 12.13Hz, 2H), 1.81-1.96 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.83Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.06 (br.s., 1H), 10.58 (s, 1H). MS (ES+): m/z692.29 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従って4−クロロ−N−[4−(ジプロピルホスホリル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン化合物198A、(75.0mg,0.185mmol)、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(48.1mg,0.185mmol)を用いて製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、イスコ・コンビフラッシュユニット(0〜5%のMeOH/DCM)で精製し、望ましい生成物を66mgの白色の固体として単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 0.93 (t, J = 7.33Hz, 6H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.79 (d, J = 12.88Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.64 (br.s., 1H), 7.26 (br.s., 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.79 (d, J = 6.57Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (br.s., 1H), 10.14 (s, 1H), 10.59 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 630.27 [MH+]. HPLC: tR = 3.17分間 (ZQ3, 極性_5分間)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従って2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(101.6mg,0.4681mmol)、および、4−(ジプロピルホスホリル)アニリン(化合物198B:116mg,0.515mmol)を用いて製造した。これを、イスコ・コンビフラッシュユニット(0〜5%のMeOH/DCM)で精製し、75mgの望ましい生成物を白色の固体として単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.90 (t, J = 7.3Hz, 6H), 1.30 (br.s., 2H), 1.46 (br.s., 2H), 1.76-2.00 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 10.1, 8.6Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.9Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.89 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 406.04 (100)408.01 (35) [MH+]. HPLC: tR= 4.01分間 (ZQ3, 極性_5分間)。
表題の化合物を、3−(ジプロピルホスホリル)アニリン(化合物168C)を得るための手法に従って市販のジエチルホスフィン酸化物および4−ヨードニトロベンゼンから開始して製造した。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.47 (dd, J = 8.46, 10.48Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 2.27, 8.59Hz, 2H), 3.97 (br.s., 2H), 1.76-2.02 (m, 4H), 1.11 (td, J = 7.71, 16.67Hz, 6H); MS (ES+): m/z:198.0939 [MH+]. HPLC: tR = 0.83分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
1,4−ジオキサン(5mL)中のジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(50.0mg,0.0796mmol)、1−アセチルピペラジン(0.510g,3.98mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(9.15mg,0.0159mmol)、および、Cs2CO3(77.8mg,0.239mmol)の混合物を真空にし、N2で3回パージし、100℃で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をチオール−SPEカートリッジに通過させ、Pdを除去し、その後MDPで精製し、表題の化合物を単離した(10.5mg,20%の収量)。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.28 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.23 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.52 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z676.35 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.97分 (UPLC, 純粋)。
密閉可能なマイクロ波管中のエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)メチルホスフィネート(44.8mg,0.106mmol)、および、7−アミノ−4−(シス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物183A,29.0mg,0.106mmol)の溶液をTFA(24.4μL,0.317mmol)で処理し、密封し、CEMで95℃で15分間照射した。反応混合物を水に注入し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで精製し(0〜5%のMeOH/DCM)、位置異性体の3.5:1の混合物である約20mgの材料を得た。この物質をEtOAc中で沸騰させ/加熱して研和し、主要な位置異性体を単離した(シス位置異性体と推測される)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.55 (br.s., 1H), 9.04 (br.s., 1H), 8.37 (s, 1H), 7.44 (br.s., 1H), 7.29 (d, J = 7.33Hz, 1H), 7.06 (br.s., 1H), 6.92 (d, J = 7.70Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (br.s., 1H), 4.00 (td, J = 7.33, 14.66Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.25 (d, J = 17.96Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.10Hz, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.40 (d, J = 13.56Hz, 5H), 1.22 (t, J = 6.97Hz, 3H), 1.14 (s, 3H). MS (ES+): m/z = 662.27 (100) [MH+]. HPLC: tR= 3.39 (ZQ3, 非極性_5分間)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−{[7−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例199)に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート、および、市販のN−メチルピペラジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z648.35 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.70分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)エチルホスフィネート(化合物202A,0.075g,0.18mmol)、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(0.0527g,0.202mmol)を用いて製造した。この化合物をMDPによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.58 (br.s., 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.57Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.87-4.00 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 4.55, 16.93Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (d, J = 9.35Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 3H), 1.00 (td, J = 7.71, 17.68Hz, 3H); MS (ES+): m/z:632.2089 [MH+]. HPLC: tR = 1.35分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従って2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(0.150g,0.691mmol)、および、エチル(4−アミノベンジル)エチルホスフィネート(化合物202B,0.173g,0.760mmol)を用いて製造した。標準的な抽出によるワークアップの後、この化合物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで80〜100%のヘプタン中のEtOAcで溶出させることによって精製し、表題の化合物と位置異性体との混合物を得た。MS (ES+): m/z:410.0876 [MH+]. HPLC: tR= 1.46分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
MeOH(4mL)中のエチルエチル(4−ニトロベンジル)ホスフィネート(化合物202C,0.98g,3.8mmol)の溶液に、活性炭に担持させた10質量%パラジウム(0.20g,0.19mmol)を注入し、真空にし、水素でパージした(3回)。この反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、0.848g,98%の収量の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ6.90 (dd, J = 2.15, 8.46Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.08Hz, 2H), 3.80-3.93 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 3.66, 16.29Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.07Hz, 3H), 1.05 (t, J = 6.95Hz, 2H), 0.88-1.00 (m, 4H); MS (ES+): m/z:229.1305 [MH+]. HPLC: tR = 0.83分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
THF(11mL)中のジクロロエチルホスフィン(2.5g,19mmol)の溶液に0℃でナトリウムエトキシド(2.86g,42.0mmol)をゆっくり入れ、15分撹拌した。反応混合物に、封管中でp−ニトロベンジル臭化物(4.1g,19mmol)を注入し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をイスコ・コンビフラッシュユニットで0〜5%のCM中のMeOHで溶出させることによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.19 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 2.02, 8.84Hz, 2H), 3.83-4.04 (m, 2H), 3.41 (d, J = 16.93Hz, 2H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.07Hz, 3H), 0.94-1.06 (m, 3H)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、5−アミノ−3−メチルキノリン−4(1H)−オン(化合物203A)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.00 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.96 (qd, J = 7.37, 7.20Hz, 4H), 7.16 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.59, 2.27Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.96Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.82Hz, 2H), 7.97 (d, J = 5.81Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.71 (br.s., 1H), 9.84 (s, 1H), 12.01 (d, J = 6.06Hz, 1H), 14.42 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z562.13 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、2−アミノ−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド(化合物102A)に関する手法に従って3−メチル−5−ニトロキノリン−4(1H)−オン(Eur J Med Chem. 1992, 37, 547-570)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.87 (d, J = 0.76Hz, 3H), 6.21 (dd, J = 7.83, 1.01Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.08, 1.01Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.08Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.94, 0.88Hz, 1H), 11.19 (d, J = 5.05Hz, 1H). MS (ES+): m/z175.07 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、5−アミノ−3−メチルキノリン−4(1H)−オン(化合物203A)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.98 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (br.s., 1H), 8.91 (s, 1H), 11.86 (br.s., 1H), 14.41 (s, 1H). MS (ES+): m/z592.14 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物205A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z581.20 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.08分 (UPLC, 純粋)。
Pd/C(7.67mg,0.0720mmol)を、MeOH(2mL)およびEtOAc(2mL)中の4−メトキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンの溶液に添加し、この混合物を標準条件下で一晩水素化した。この溶液をろ過し、表題の化合物は、それ以上精製しなかった。MS (ES+): m/z193.14 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.65分 (UPLC, 分析)。
DMF(2mL,20mmol)中の4−ヒドロキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物205C,50.0mg,0.240mmol)、炭酸カリウム(49.8mg,0.360mmol)の混合物をヨウ化メチル(22.4μL, 0.360mmol)で処理し、そのまま室温で一晩撹拌し続けた。この反応液をEtOAcに注入し、水とブラインで洗浄し、粗生成物をイスコ・コンビフラッシュユニット(DCM中のMeOH:0〜1%)を用いて精製し、表題の生成物を固体として得た(27mg,50%の収量)。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 3.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z223.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.76分 (UPLC, 分析)。
カリウムトリフルオロ(2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)ホウ酸塩(化合物205D,100.0mg,0.3355mmol)を、H2O(30mL,270mmol)中の9Mの過酸化水素と、H2O(6mL,12mmol)中の2.0Mの水酸化ナトリウムとで3部に分けて7日かけて(室温で)処理した。この混合物をEtOAcと水で希釈し、その後水層をpH1〜2に酸性化した。生成物を沈殿させ、それをろ過によって回収した。EtOAc層を濃縮したところ、同様に生成物を含むことがわかった。合わせた生成物は、それ以上精製しなかった。MS (ES+): m/z209.12 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.61分 (UPLC, 分析)。
メタノール(25mL)中の2−メチル−7−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(化合物205E,2.0g,6.29mmol)の溶液に、フッ化水素カリウム水溶液(4.5M、9.0mL,40.5mmol)を添加した。結果得られた混合物を室温で2時間撹拌した。形成された固体をろ過によって回収し、熱したアセトン(25mL)で洗浄し、空気中で乾燥させ、1.75gの表題の化合物を得た(収量:94%)。1H-NMR (D2O, 300MHz):δ = 2.94 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.50 (m, 2H)。
Pd2(dba)3(2.02g,2.21mmol)、および、トリシクロヘキシルホスフィン(2.48g,8.85mmol)をジオキサンの窒素で脱気した溶液(375mL)中で30分撹拌した。これに、4−ブロモ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(20.0g,73.8mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(24.4g,96mmol)、および、KOAc(11.58g,118.1mmol)を添加し、この混合物を還流しながら6時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿をろ過によって除去した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル(100mL)で研和し、ろ過し、2−メチル−7−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンを黄色の固体として得た(16.0g,68%)。1H-NMR (CDCl3, 500MHz)δ1.34 (s, 12H), 3.24 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5Hz, 1H)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−エトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物206A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z594.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.14分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、7−アミノ−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物205A)に関する手法に従って4−エトキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物206B)を用いて製造した。MS (ES+): m/z207.16 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.78分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、4−メトキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物205B)に関する手法に従って4−ヒドロキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン、および、ヨードエタン(化合物205C,28.8μL,0.360mmol)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.47 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.27 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z251.21 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.06分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2−メチル−4−(プロパン−2−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物207A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z608.27 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.18分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、7−アミノ−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物205A)に関する手法に従って2−メチル−7−ニトロ−4−(プロパン−2−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物207B)を用いて製造した。MS (ES+): m/z222.21 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.93分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、4−メトキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物205B)に関する手法に従って4−ヒドロキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン、および、4−ヒドロキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物205C,50.0mg,0.240mmol)、および、イソプロピルヨウ化物を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.40 (d, J = 6.1Hz, 6H), 3.15 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z237.18 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.94分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物208A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z636.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.05分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、7−アミノ−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物205A)に関する手法に従って2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物208B)を用いて製造した。MS (ES+): m/z248.23 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.62分 (UPLC, 分析)。
封管中でDMF(4mL)中の4−ブロモ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(100.0mg,0.3689mmol)、モルホリン(321.7μL,3.689mmol)、DIPEA(642.6μL,3.689mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で混合し、90℃で4日間加熱した。粗生成物をMDPによって塩基性条件下で直接精製し、望ましい生成物を得た。MS (ES+): m/z278.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.81分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物205A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z610.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.10分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−エトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物206A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z624.28 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.16分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2−メチル−4−(プロパン−2−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物207A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z638.26 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.21分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例199に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート、および、チオモルホリン−1,1−二酸化物を用いて製造し、Cs2CO3をK3PO4で交換した。MS (ES+): m/z683.25 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.98分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物208A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z665.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.07分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従って2−メトキシエチル(4−アミノ−3−メトキシベンジル)メチルホスフィネート、および、2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(化合物104A)を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.33 (d, J = 14.15Hz, 3H), 2.76 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.21 (d, J = 17.94Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (ddt, J = 6.19, 4.48, 3.13, 3.13Hz, 2H), 6.81-6.87 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.45Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.08Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.33Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.29Hz, 1H), 8.79 (br.s., 1H), 11.43 (s, 1H). MS (ES+): m/z568.15 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の化合物を、2−アミノ−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド(化合物102A)に関する手法に従って2−メトキシエチル(3−メトキシ−4−ニトロベンジル)メチルホスフィネート(化合物216B)を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.39 (d, J = 13.64Hz, 3H), 3.10 (d, J = 17.43Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.09-4.14 (m, 2H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.80 (t, J = 1.89Hz, 1H). MS (ES+): m/z274.11 [MH+] (TOF, 極性)。
DMF(3.0mL)中の(3−メトキシ−4−ニトロベンジル)メチルホスフィン酸(化合物216C:0.250g,1.02mmol)、および、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.287mL,3.06mmol)の混合物に、炭酸カリウム(0.169g,1.22mmol)、および、n−Bu4NI(0.188g,0.510mmol)を注入した。反応混合物をそのまま50℃で16時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(15mL)で抽出した。有機層を水(10mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。粗生成物を、コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液として1:1のEtOAc−DCM/MeOH(100:0から90:10)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、黄色の油0.140gを得た(45%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.47 (d, J = 13.89Hz, 3H), 3.24 (dd, J = 17.43, 3.79Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.14 (ddd, J = 8.27, 4.42, 4.23Hz, 2H), 6.93 (dt, J = 8.34, 1.89Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.77Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.21, 0.63Hz, 1H). MS (ES+): m/z304.08 [MH+] (TOF, 極性)。
37%HCl(5.00mL)中のエチル(3−メトキシ−4−ニトロベンジル)メチルホスフィネート(化合物216D,0.500g,1.83mmol)の溶液を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、望ましい生成物457.2mgを黄色の発泡体として得た(102%の収量)。この物質をそれに続く反応でそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.41 (d, J = 13.89Hz, 3H), 3.13 (d, J = 16.42Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z246.05 [MH+] (TOF, 極性)。
4−(ブロモメチル)−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(1.50g,6.10mmol)、および、ジエトキシメチルホスフィン(1.00g,7.34mmol)の混合物を封管中で100℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、暗黄色の油を得た。粗生成物をイスコ・コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液として1:1のDCM−EtOAc/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た,0.622g(37%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.32 (t, J = 7.07Hz, 3H), 1.45 (d, J = 13.89Hz, 3H), 3.20 (dd, J = 17.31, 5.94Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 2H), 6.92 (ddd, J = 8.21, 2.02, 1.89Hz, 1H), 7.09 (t, J = 1.89Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z274.07 [MH+] (TOF, 極性)。
化合物218:(B)ビス(2−メトキシエチル)(4−{[2−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート
表題の化合物を、化合物102に関する手法に従ってビス(2−メトキシエチル)(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(実施例217A/B,107mg,0.208mmol)、および、7−アミノ−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(73.2mg,0.281mmol)を用いて製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、テレダイン/イスコ・コンビフラッシュシステムで、0〜15%の7NのNH3(MeOH):EtOAcで溶出させることによって精製した。回収した材料はまだ純粋ではなく、MDPで再度精製したところ(酸性条件下;ギ酸)、2種の位置異性体にうまく分離された。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従ってビス(2−メトキシエチル)(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物217C)、および、2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。[A]およびB]は、それに続く工程で混合物として用いられた。
MeOH(100mL)中のビス(2−メトキシエチル)(4−ニトロ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物217D,4.5g,12.4mmol)、および、5%Pd/C(2g,湿った)の混合物を、50psiの水素圧力下で、50℃で18時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た(4g,97%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 3.11 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.49 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.05 (m, 4H), 6.12 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 8.4Hz, 1H), 6.78 (s, 1H)。
0℃で、2−メトキシエタノール(6g,78.9mmol)、および、TEA(14g,120mmol)の溶液に、THF(100mL)中の3−メトキシ−4−ニトロベンジルホスホン酸二塩化物(化合物114C,20g)の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、70℃で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、4.5gの望ましい生成物を得た(収量:44%)。
化合物220:(B)ビス(2−メトキシエチル)[3−メトキシ−4−({2−[(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート
表題の化合物を、化合物102に関する手法に従ってビス(2−メトキシエチル)(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(217A/B,107mg,0.208mmol)、および、7−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(56.2mg,0.346mmol)を用いて製造した。この反応混合物を真空中で濃縮し、まずテレダイン/イスコ・コンビフラッシュシステムで0〜15%7NのNH3(MeOH):EtOAcで溶出させることによって、続いてMDP(酸性条件下;ギ酸)で精製したところ、うまく2種の位置異性体に分離した。実施例219(A)は最初の溶出物であり(LCMS(tR=1.39分)、白色の固体が得られた(48.4mg,36%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.41 (dd, J = 6.8, 6.3Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.99-4.11 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.06 (s, 3H). MS (ES+): m/z640.15 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.39分間 (TOF, 極性_3分)。化合物220(B)はLCMS(tR=1.49分間)における第二の溶出物であり、オフホワイト色の固体が得られた(43.4mg,32%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.21 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.9Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 7.9, 2.1Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 4H), 3.38 (d, J = 22.0Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.04 (s, 3H). MS (ES+): m/z640.16 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.49分間 (TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に従って、2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド(化合物104A,50.0mg,0.15mmol)、および、ビス(2−メトキシエチル)(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(化合物217C,55.4mg,0.17mmol)を用いて製造した。精製後、58.1mg(61%)の望ましい生成物が得られた。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.24-8.35 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.83, 1.52Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.53, 7.39, 1.52Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.58, 1.01Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2.02Hz, 1H), 6.72-6.80 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). MS (ES+): m/z628.16/629.20 (100/98) [MH+]. HPLC: tR = 1.39分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
表題の化合物を、実施例199に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネート、および、1−アセチルピペラジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z706.38 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.99分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例199に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネート、および、N−メチルピペラジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z678.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.71分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例199に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート、および、ピペラジン−1−酢酸tert−ブチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/z748.41 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.85分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例199に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネート、および、ピペラジン−1−酢酸tert−ブチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/z778.42 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.86分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例199に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート、および、3−ヒドロキシアゼチジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z621.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.89分 (UPLC, 純粋)。
THF(2mL)中のジエチル[4−({4−[(7−{トランス−4−[(ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ]シクロヘキシル}−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネート(化合物228A,38.5mg,0.044mmol)の溶液に、TFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。続いて溶媒を真空中で除去し、残留物をMDPによって精製し(ギ酸条件)、31.9mgの望ましい生成物を得た(収量:95%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.19 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 4H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.20Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.96-4.03 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.43 (s, br, 1H), 8.36 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.54 (s, 1H). MS (ES+): m/z758.21 [MH+]. HPLC: tR = 1.27分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
DCM(5mL)中のジエチル(4−{[4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(100.0mg,0.15mmol)、ジ(tert−ブチル)N,N−ジエチルホスホロアミダイト(367.9mg,1.48mmol)、および、1H−テトラゾール(113.7mg,1.62mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。続いてこの混合物を−78℃に冷却し、mCPBA(43.65mg,0.18mmol)を添加した。結果得られた混合物を1時間そのままにして室温に温め、さらに14時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM中のMeOH中の5%7Nアンモニア)、38.5mgの望ましい生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.27 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.51 (s, 18H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.30-2.32 (m, 2H), 2.52 (dt, J = 2.4, 7.2Hz, 1H), 3.18 (d, J = 21.60Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00-4.09 (m, 4H),4.38 (s, 2H), 6.88 (dt, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 6.95 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.51 (s, 1H). MS (ES+): m/z870.39 [MH+]. HPLC: tR = 4.67分間 (ZQ3, 極性_5分)。
表題の化合物を、実施例199に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネート、および、3−ヒドロキシアゼチジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z651.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.91分 (UPLC, 純粋)。
実施例230:(上記のB)4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−7−{[2−({4−[(2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−イル)メチル]フェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
表題の化合物を、化合物102に関する手法に従って4−クロロ−N−{4−[(2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−イル)メチル]フェニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(化合物230A,22.8mg,0.0559mmol)、および、7−アミノ−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(22.0mg,0.0845mmol)を用いて製造した。粗生成物をテレダイン/イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、0〜15%7NのNH3(MeOH):EtOAcで溶出させることによって精製した。回収した材料は位置異性体の混合物であり、これを超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって再度精製した。
化合物230B:2−クロロ−N−{4−[(2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−イル)メチル]フェニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン[B]
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従って4−[(2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−イル)メチル]アニリン(化合物230C)、および、2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。
無水THF中の2−(4−ニトロベンジル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン2−酸化物(化合物230D,70mg,0.27mmol)の溶液に、10%Pd/C(10mg)を添加した。結果得られた混合物を50℃で、50psiのH2雰囲気下で6時間加熱した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た(50mg,収量:80%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.72-1.76 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 3.19 (d, J = 20.4Hz, 2H), 4.28-4.40 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 2H)。
上記の粗生成物(4−ニトロベンジル)ホスホン酸二塩化物(化合物230E)を、無水THF(20mL)中に溶解した。この溶液にTEA(840mg,7.5mmol)、および、1,3−プロパン−ジオール(190mg,2.5mmol)を0℃で添加した。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標的の生成物を得た(70mg)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 2.85 (d, J = 20.0Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.75-7.78 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4Hz, 2H)。
塩化チオニル(20mL)中の(4−ニトロベンジル)ホスホン酸(500mg,2.3mmol)の溶液を一晩還流した。過量の塩化チオニルを減圧下で除去したところ、残留物が残り、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(30.0mg,0.0661mmol)、および、3−アミノ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(化合物231C,15.0mg,0.0992mmol)をTFE(2.7mL,37mmol)中に溶解させ、TFA(15.3μL,0.198mmol)で処理した。この混合物にCEMで100℃で120分間照射した。この反応混合物を水に注入し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、イスコ・コンビフラッシュシステム(0〜4%のMeOH/DCMで溶出)で精製して単離し、関連する分画を濃縮して真空中で乾燥させた後、望ましい生成物を20.8mgの白色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.81 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.28 (d, J = 20.50Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 6.90 (dt, J = 8.15, 1.99Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.33-7.51 (m, 2H), 8.21 (d, J = 3.54Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.08 (br.s., 1H), 9.11 (q, J = 4.21Hz, 1H), 12.45 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 569.10 (100) [M+1]. HPLC: tR= 1.52分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
DMF(2.0mL,26mmol)中の3−アミノピコリン酸(0.3g,2mmol)の溶液を0℃に冷却し、DIPEA(7.57mL,43.4mmol)、メチルアミン塩酸塩(1.47g,21.7mmol)、および、TBTU(0.837g,2.61mmol)で処理した。フラスコを密封し、この混合物をそのまま3時間撹拌して室温に戻した。反応混合物を水に注入し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、油状になるまで濃縮し、これをイオン交換カラム(SCX)に通過させた。MeOH/NH3で洗浄したものを合わせて、108mgの茶色の油を単離し、これをそのままにして結晶化させた。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 2.76 (d, J = 4.80Hz, 3H), 6.81 (br.s., 2H), 7.13 (dd, J = 8.30, 1.50Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.30, 4.30Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 4.17, 1.39Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.79Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 152.04 [MH+]。
表題の化合物を、実施例231に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(44.9mg,0.0989mmol)、および、3−アミノ−6−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(実施例232A,37mg,0.15mmol)を用いて製造した。反応混合物を水に注入し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、イスコ・コンビフラッシュシステム(0〜4%のMeOH/DCMで溶出)で精製して単離し、関連分画を濃縮し真空中で乾燥させた後、望ましい生成物を44.5mgの白色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 13.01, 3.66Hz, 2H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.28 (d, J = 17.94Hz, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 4.57 (d, J = 4.29Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.02, 2.27, 2.08Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.41 (br.s., 1H), 8.38 (s, 1H), 8.88-8.95 (m, 1H), 9.01 (br.s., 1H), 12.33 (s, 1H). HRMS (ES+): m/z = 667.2100 (100) [M+1]. HPLC: tR= 1.50分間 (ZQ2, 極性_3分)。
MeOH(3mL,70mmol)中の3−アミノ−N−メチル−6−(4−オキソシクロヘキシル)ピリジン−2−カルボキサミド(化合物232B,53mg,0.21mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(8.1mg,0.21mmol)で処理した。この混合物を0℃で20分間撹拌した。この反応液を飽和NH4Cl水溶液(1mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を1mLのH2OおよびEtOAc(30m)中に溶解させた。層を分離させた。水層を塩で飽和させ、約20mLのEtOAcで再度洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物の固体をDCM中に溶解させ、シリカで処理し、濃縮した。このシリカをサンプルカラムに充填し、イスコ・コンビフラッシュユニット(0〜7%のMeOH/DCM)で精製し、生成物をトランス異性体が優勢な混合物として単離した。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ1.37-1.57 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.55 (tt, J = 11.87, 3.54Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.05Hz, 3H), 3.63-3.77 (m, 1H), 5.81 (br.s., 2H), 6.95 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.40Hz, 1H), 8.11 (br.s., 1H)。
AcOH(1.0mL,18mmol)、および、H2O(0.2mL,10mmol)中の3−アミノ−6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(化合物232C,0.160g,0.549mmol)の混合物を75℃まで2.5時間温め、その後、この反応液を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水中に溶解させ、K2CO3の飽和水溶液で塩基性にした。この混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、茶色のタール状になるまで濃縮した。これをDCM中に溶解させ、シリカで処理し、濃縮し、サンプルカートリッジに充填した。イスコ・コンビフラッシュユニット(0〜4%のMeOH/DCMで溶出)での精製後に、生成物を53mgの白色の結晶質固体として単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.97-2.13 (m, 4H), 2.26 (dt, J = 14.40, 2.02Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.77 (d, J = 5.05Hz, 3H), 3.05 (tdd, J = 11.43, 3.79, 3.66Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.30Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.30Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.80Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 247.87 (90) [M+1]. HPLC: tR = 2.95分間 (ZQ3, 極性_5分)。
DMF(2.0mL,26mmol)中の3−アミノ−6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−2−カルボン酸(化合物232D,0.229g,0.823mmol)の溶液を0℃に冷却し、DIPEA(2.87mL,16.4mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.556g,8.23mmol)、および、TBTU(0.396g,1.23mmol)で処理した。フラスコを密封し、この混合物をそのまま室温にし、一晩撹拌した。DMFおよびDIPEAを真空中で除去し、残留物を水中に溶解させ、EtOAcおよびDCMで数回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、黄色の油になるまで濃縮した。これを、イスコ・コンビフラッシュユニットで0〜4%のMeOH/DCMを用いて精製し、145mgの油を単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.51-1.87 (m, 8H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.88 (s, 4H), 6.62 (s, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 8.29 (d, J = 4.55Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 292.01 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.31分間(ZQ3, 極性_5分)。
エチル3−アミノ−6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(化合物232E,228mg,0.744mmol)をTHF(1.0mL)およびMeOH(1.0mL,25mmol)中に溶解させた。これを、H2O(1.0mL)中の水酸化リチウム一水和物(156mg,3.72mmol)の溶液で処理し、そのまま室温で4時間撹拌し続けた。THFを真空中で除去し、pHが約5になるまで1NのHClで一滴ずつ処理した。この水溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、塩で飽和させ、約100mLのDCMと一緒に撹拌した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、粗生成物の黄色の油が得られるまで濃縮し、これをそれ以上精製しないで用いた。MS (ES+): m/z = 278.86 [MH+]. HPLC: tR= 2.39分間 (ZQ3, 極性_5分)。
10%Pd/C(345mg,0.0812mmol)を、EtOH(5.0mL)中のエチル3−アミノ−6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリジン−2−カルボキシレート(化合物232F,247mg,0.812mmol)の溶液に添加した。この混合物を含むフラスコを、3サイクルの排出およびN2でのパージで処理した。4回目の排出の後、フラスコをH2でパージし、そのまま24時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトを通過させてろ過し、ろ過ケークをMeOHとDCMで洗浄し、合わせたろ液を濃縮し、228mgの黄色の固体を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.30 (t, J = 7.07Hz, 3H), 1.59 (dd, J = 12.51, 5.43Hz, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.59 (tt, J = 11.15, 3.51Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 4.28 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.50 (s, 2H), 7.17 (s, 2H). MS (ES+): m/z = 306.91 (100) [M+1]. HPLC: tR= 3.19分間 (ZQ3, 極性_5分)。
(1)35mLの密閉可能なマイクロ波管中の3−アミノ−6−ブロモピリジン−2−カルボン酸エチルエステル−(化合物232G,0.31g,1.3mmol)、1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカ−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(0.406g,1.52mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(0.10g,0.12mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(4.9mL)中に溶解させた。この混合物をH2O(1mL)中の炭酸カリウム(0.52g,3.8mmol)の溶液で処理し、窒素でフラッシングし、密封し、マイクロ波反応器中で100℃で30分間照射した。この混合物を水に注入し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、茶色の残留物を得た。これをDCM中に溶解させ、シリカで処理し、濃縮した。結果得られたシリカのプラグをサンプルカートリッジに充填し、イスコ・コンビフラッシュシステム(0〜50%のEtOAc/ヘプタン)で精製し、望ましい生成物を247mgの油として単離し、これをそのままにして結晶化した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 1.30 (t, J = 7.20Hz, 3H), 1.77 (t, J = 6.44Hz, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.60 (td, J = 6.44, 1.52Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 4.28 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.25 (t, J = 4.04Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.84Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 305.12 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.50分間(ZQ3, 極性_5分)。
H2O(30.0mL)中のエチル3−アミノピコリン酸塩(化合物232H,4.15g,25.0mmol)の懸濁液を十分な硫酸(約1mL)で処理して溶解させた。反応混合物がだいたい均一になるように、合計10.7mLのHOACのうちこの反応に用いられる2mLを添加した。続いて混合物を徹底的に撹拌し、残りのAcOH(10.7mL)中の臭素(1.29mL,25.0mmol)の溶液で処理した。このBr2/HOAc溶液を一滴ずつ添加した。添加すると沈殿が形成された。これをそのまま15分間撹拌し続けたところ、この反応混合物が黄色〜オレンジ色の懸濁液になった。この混合物をろ過して、黄色の沈殿を回収した。ろ液をK2CO3の飽和水溶液で中和したところ、さらなる沈殿が形成された。これも回収し、黄色の沈殿と合わせた。これをフィルター上で乾燥させ、暗所でそのまま放置した(O/N)。5.15gの黄色の固体を単離した。これをEtOH中で再結晶させて、4.236gの薄いオレンジ色の結晶を単離した。母液を濃縮し、DCM/MeOH中に溶解させ、シリカで処理し、再濃縮した。これをサンプルカートリッジに充填し、イスコ・コンビフラッシュシステムで0〜5%のMeOH/DCMで溶出させることによって精製した。これらの分画を濃縮した後、望ましい生成物を579mgの黄色の固体として単離した。合計収量79%。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 1.30 (t, J = 7.07Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.90 (br.s., 2H), 7.21 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.84Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 244.94 (100), 246.92 (100) [M+1, Br 同位体]. HPLC: tR = 3.45分間 (ZQ3, 極性_5分間)カラムからの材料:579mg,HNMRによりクリーンで結晶と同一であった。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 1.30 (t, J = 7.20Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.59Hz, 1H)これらの生成物を合わせた。
EtOH(70mL)、および、濃硫酸(6.0mL,110mmol)中の3−アミノピコリン酸(5.00g,36.2mmol)の溶液を100℃に加熱し、5日間撹拌した。この冷却した混合物を約20mLまで濃縮し、氷上に注いだ。この混合物を、アンモニア水溶液(NH4OH,高濃度)でpHが7を超えるまで処理した。これを100mLのEtOAcで2回抽出した。塩基性にした水層を塩で飽和させ、EtOAcで再度抽出した(2×100mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、4.15gのオフホワイト色の固体を得た(69%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.30 (t, J = 7.07Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.67 (br.s., 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 4.04, 1.52Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 167.06 (100) [M+1]. HPLC: tR = 2.76分間 (ZQ3, vv極性_5分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物233A)を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.85-2.02 (m, 4H), 2.39 (d, J = 14.15Hz, 2H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.38-3.50 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.07-4.20 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.12 (t, J = 2.15Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.59Hz, 2H), 8.32-8.42 (m, 2H). MS (ES+): m/z705.26 [MH+] (TOF, 極性)。
1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中の7−アミノ−2−メチル−4−(4−オキソシクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(100.0mg,0.3871mmol)の溶液に、THF(0.2903mL,0.5807mmol)中の2.0Mのジメチルアミン、および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(164.1mg,0.7743mmol)を注入した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。粗生成物をコンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてMeOH中のDCM/7MのNH3(100:0から90:10)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、淡黄色の固体64.7mgを得た(58%の収量)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.53 (d, J = 11.12Hz, 4H), 1.91 (d, J = 11.12Hz, 2H), 2.08 (d, J = 14.65Hz, 2H), 2.31 (br.s., 6H), 2.45 (br.s., 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.07 (br.s., 2H), 6.57 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.26 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z288.21 [MH+] (TOF, 極性)。
この化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−4−{4−[エチル(メチル)アミノ]シクロヘキシル}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物236A)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H)1.39 (t, J = 7.33Hz, 3H)1.70-1.86 (m, 4H)2.04 (br.s., 2H)2.19 (d, J = 7.83Hz, 2H)2.71 (br.s., 1H)2.86 (s, 3H)3.17-3.19 (m, 3H)3.33 (s, 1H)3.34-3.37 (m, 2H)3.39 (s, 1H)3.43-3.52 (m, 1H)3.89 (s, 3H)4.05-4.14 (m, 4H)4.55 (s, 2H)7.01 (dt, J = 8.02, 2.31Hz, 1H)7.15 (t, J = 2.02Hz, 1H)7.42 (d, J = 8.34Hz, 1H)7.57 (d, J = 8.08Hz, 1H)8.36 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z719.25/720.29 (100/20) [MH+]. HPLC: tR = 1.17分 (UPLC TOF:極性_3分)。
表題の生成物を、化合物233Aに関する手法に従って7−アミノ−2−メチル−4−(4−オキソシクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン、および、エチル−メチルアミンを用いて製造した。それ以上精製しないで次の工程に用いた。
実施例238ジエチル(4−{[4−({7−[トランス−4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート
表題の化合物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、4−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−7−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物237A)を用いて製造した。反応混合物をMDPによって精製した。
表題の生成物を、化合物233Aに関する手法に従って7−アミノ−2−メチル−4−(4−オキソシクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン、および、1−アセチルピペラジンを用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.80-1.98 (m, 3H), 2.01-2.14 (m, 6H), 2.25 (d, J = 19.20Hz, 1H), 2.42-2.62 (m, 5H), 3.12-3.17 (m, 3H), 3.45-3.70 (m, 4H), 4.28-4.33 (m, 2H), 5.10 (br.s., 2H), 6.58 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z371.26 [MH+] (TOF, 極性)。
表題の生成物を実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート、および、7−アミノ−2−メチル−4−[4−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物242A)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.27 (t, J = 6.95Hz, 6H), 1.58-1.71 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 4H), 2.13 (br.s., 4H), 2.29 (d, J = 9.85Hz, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.99-4.10 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.93 (t, J = 2.02Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.34Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.63 (d, J = 8.59Hz, 1H), 10.53 (s, 1H). MS (ES+): m/z731.32 [MH+]; HPLC: tR= 1.22分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
表題の生成物を、化合物233Aに関する手法に従って7−アミノ−2−メチル−4−(4−オキソシクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン、および、ピロリジンを用いて製造した。次の工程で、生成物として粗生成物を用いた。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(43mg,0.095mmol)、および、7−アミノ−4−(3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オントリフルオロアセテート(塩)(化合物243A,36mg,0.096mmol)を用いて製造した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(イスコ・コンビフラッシュシステム,0〜10%のMeOH:DCMで溶出)によって精製し表題の化合物を白色の固体として得た(34mg,52%の収量)。1H-NMR (CDCl3):1.26 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 2H), 3.17 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.97-4.07 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.6Hz, 1H), 10.31 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 680.14 [MH+]. HPLC: tR = 3.60分間 (ZQ3, 極性_5分)。
DCM(2mL)中のtert−ブチル[7−(3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]カルバメート(化合物243B,36mg,0.099mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。結果得られた混合物を室温で30分撹拌し、続いて減圧下で蒸発させ、望ましい生成物を得た。このTFA塩を次の工程に直接用いた。MS (ES+): m/z = 263.09 [MH+]. HPLC: tR= 0.78分間 (ZQ3, 極性_5分)。
t−BuOH(1mL)、および、H2O(1mL)中のtert−ブチル[7−(シクロペンタ−3−エン−1−イル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]カルバメート(化合物243C:33mg,0.10mmol)の溶液に、N−メチルモルホリンN−酸化物(14mg,0.12mmol)、および、オスミウム酸カリウム二水和物(0.37mg,0.0010mmol)を添加した。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た(36mg,99%の収量)。1H-NMR (CDCl3):1.52 (s, 9H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.34 (br s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H). MS (ES+): m/z = 363.16 [MH+]. HPLC: tR = 3.44分間 (ZQ3, 極性_5分)。
DCM(10mL)中のtert−ブチル[7−(ヘプタ−1,6−ジエン−4−イル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]カルバメート(化合物243D,180mg,0.50mmol)の溶液に、(ベンジリデン)ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(IV)二塩化物(21mg,0.025mmol)を添加した。結果得られた混合物を窒素下で室温で撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(イスコ・コンビフラッシュシステム,10〜30%のEtOAc/ヘプタンで溶出)によって精製し表題の化合物を白色の固体として得た,150mg,90%の収量。1H-NMR (CDCl3):1.54 (s, 9H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 5.80-5.84 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.53 (br s, 1H). MS (ES+): m/z = 329.13 [MH+]. HPLC: tR= 4.65分間 (ZQ3, 極性_5分)。
DCM(30mL)中の1−{7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}ブタ−3−エン−1−イルアセテート(化合物243E,895mg,2.39mmol)の溶液に、三臭化インジウム(85mg,0.24mmol)を添加し、続いてDCM(0.5mL)中のアリルトリメチルシラン(550mg,4.8mmol)を添加した。結果得られた混合物を窒素下で一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(イスコ・コンビフラッシュシステム,10〜50%のEtOAc/ヘプタンで溶出)によって精製し、望ましい生成物を白色の固体として得た(180mg)。未反応の出発原料を回収し、2.0当量のアリルトリメチルシラン、および、0.2当量のInBr3を用いて再度反応させた。この混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(イスコ・コンビフラッシュシステム,10〜50%のEtOAc/ヘプタンで溶出)によって精製し、望ましい生成物を白色の固体として得た(125mg)。全体で305mg,36%の収量であった。1H-NMR (CDCl3):1.53 (s, 9H), 2.34-2.47 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.92-4.99 (m, 4H), 5.55-5.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.52 (br s, 1H). MS (ES+): m/z = 379.13 [MNa+]. HPLC: tR = 4.83分間 (ZQ3, 極性_5分)。
THF(5mL)中のtert−ブチル(7−ホルミル−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)カルバメート(化合物243F,105mg,0.362mmol)の溶液に、アリル−MgBr(0.72mmol,0.72mL,Et2O中の1M溶液)を、−78℃で、窒素下で添加した。結果得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、続いてNH4Cl水溶液(2mL)でクエンチし、室温に温めた。この混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、望ましいアルコールtert−ブチル[7−(1−ヒドロキシブタ−3−エン−1−イル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]カルバメートを得た。この粗生成物のアルコールをDCM(3mL)およびピリジン(0.292mL,3.62mmol)中に溶解させ、無水酢酸(73.8mg,0.723mmol)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。別の5当量の無水酢酸を添加し、この混合物を室温でさらに1日撹拌した。この混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、1NのHCl(2×10mL)で洗浄し、NaHCO3飽和水溶液(2×10mL)、ブライン(10mL)、および、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イスコ・コンビフラッシュシステム,20〜50%のEtOAc/ヘプタンで溶出)によって精製し表題の化合物を白色の固体として得た。二段階にわたり110mg,81%の収量であった。1H-NMR (CDCl3):1.52 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 4.35 (d, J = 17.2Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.2Hz, 1H), 5.05-5.11 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.72 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.60 (br s, 1H). MS (ES+): m/z = 397.13 [MNa+]. HPLC: tR = 4.40分間 (ZQ3, 極性_5分)。
t−BuOH(30mL)、および、H2O(30mL)中のtert−ブチル{2−メチル−3−オキソ−7−[(E)−2−フェニルエテニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}カルバメート(化合物109D,1.05g,2.88mmol)、フェリシアン化カリウム(III)(2.84g,8.64mmol)、炭酸カリウム(1.19g,8.64mmol)、(DHQD)2PHAL(22.4mg,0.0288mmol)の混合物に、オスミウム酸カリウム二水和物(10.6mg,0.0288mmol)を添加した。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。亜硫酸ナトリウム(2.18g,17.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で蒸発させ、明るい黄色の固体としてジオールを得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−エトキシベンジル)ホスホネート(化合物244A,123.2mg,0.26mmol)、および、エチルシス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(100.0mg,0.32mmol)を用いて製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、イスコ・コンビフラッシュ(R)Rfシステムで0から5%へのDCM中のMeOHで溶出させることによって精製し、143.3mg(73%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.44 (d, J = 10.36Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.15Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 8.21, 2.21Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.16Hz, 2H), 4.05-4.19 (m, 6H), 3.29 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.79 (br.s., 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.30 (d, J = 7.33Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.06Hz, 6H), 1.42 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.27-1.38 (m, 9H). MS (ES+): m/z749.30/750.31 (100/25) [MH+]. HPLC: tR = 1.82分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従ってジエチル(4−アミノ−3−エトキシベンジル)ホスホネート、および、2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。粗生成物を、イスコ・コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システムで、1:1のEtOAc−DCM/MeOH(100:0〜95:5)で溶出させることによって精製し、両方の位置異性体の混合物を得た。生成物をMDPによってさらに精製し、514mg(30%)の望ましい位置異性体を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.62 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.15Hz, 1H), 6.92 (td, J = 2.34, 8.21Hz, 1H), 4.04-4.22 (m, 6H), 3.28 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 1.41 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.07Hz, 7H). MS (ES+): m/z468.07/470.09 (100/90) [MH+]. HPLC: tR = 1.66分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従って、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−エトキシベンジル)ホスホネート(化合物244A,29.84mg,0.064mmol)、および、エチルトランス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(22.2mg,0.070mmol)を用いて製造した。ワークアップ/クロマトグラフィーの後に31.2mg(65%)の望ましい生成物を単離した。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.48 (d, J = 7.83Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (dt, J = 8.08, 2.27Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.04-4.22 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.63 (t, J = 11.62Hz, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.13 (d, J = 14.15Hz, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.54-1.77 (m, 4H), 1.41 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 9H). MS (ES+): m/z748.26/749.29 (100/98) [MH+]. HPLC: tR = 1.80分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
tert−ブチル4−(7−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]フェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(化合物246A,180mg,0.25mmol)に、塩化メチレン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、その後反応混合物を濃縮し、MDPによって精製した。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.27 (t, J = 6.9Hz, 6H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 6.02 (dt, J = 3.3, 1.7Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.35-8.43 (m, 1H), 8.72 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z631.23 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.68分 (UPLC, 純粋)。
ジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(200.0mg,0.3183mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Tetrahedron Letters, 2000, 44, pp3705-3708, 147.6mg,0.4774mmol)、炭酸カリウム(132.0mg,0.9548mmol)[1,1’−bs(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(26.0mg,0.03183mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)、および、水(0.25mL)を混合し、マイクロ波で100℃で30分間加熱した。粗生成物の混合物を酢酸エチル、水およびブラインでワークアップした。カラムクロマトグラフィーを用いて、表題の化合物を精製した(塩化メチレン中の0〜3%メタノール)。MS (ES+): m/z731.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.53分 (UPLC, 分析)。
酢酸エチル(2mL)中のジエチル(4−{[4−{[2−メチル−3−オキソ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例246,30.0mg,0.0476mmol)、および、二酸化白金(32.4mg,0.143mmol)の混合物を1水素雰囲気で室温で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をMDPによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た(2.7mg,9.0%の収量)。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.26 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.95-2.14 (m, 4H), 2.99 (td, J = 10.5, 5.4Hz, 1H), 3.20 (s, 5H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.55 (d, J = 12.9Hz, 2H), 3.97-4.13 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.33-8.41 (m, 1H), 8.71 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z633.20 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.70分 (UPLC, 純粋)。
ジエチル(4−{[4−{[2−メチル−3−オキソ−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例246,20.0mg,0.0317mmol)、ギ酸(5μL,0.1mmol)、および、ホルムアルデヒド(3.0μL,0.11mmol)をメタノール(1.0mL)中で室温で30分間混合した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(20.0mg,0.318mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をMDPによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た(7.3mg,35.7%の収量)。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.27 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.87 (br.s., 1H), 2.93 (br.s., 1H), 3.05 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.73 (br.s., 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.00-4.16 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 5.95-6.04 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.36-8.43 (m, 1H), 8.75 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z645.23 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.69分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例254に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート、および、N−メチルピペラジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z620.28 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.61分 (UPLC, 純粋)。
TFE(4mL)中のジエチル(4−アミノ−3−メトキシベンジル)ホスホネート(75.1mg,0.275mmol)、および、7−[(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ]−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(49.7mg,0.122mmol)の溶液に、TFA(65.3mg,0.573mmol)を注入し、マイクロ波[バイオタージ,105℃]照射して2時間加熱した。反応混合物を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ(レディセップRf2.5g)、テレダイン/イスコのシステム(レディセップRf24gのシリカ)を用いて、まず40〜100%のEtOAc:ヘプタン、続いて0〜5%7NのNH3(MeOH):EtOAcで溶出させることによって精製した。追加の精製を質量特異的精製(酸性条件下;TFA)を用いて行った。望ましい分画を合わせ、真空中で濃縮した。この材料をSPEカートリッジ[フェノメネックス(Phenomenex)ストラタSCX、1グラム/6mLのサイズ]に通過させて、まずMeOH、続いて1:1の7NのNH3(MeOH):MeOH混合物で溶出させることにより、表題の材料29.6mgを黄色の固体として得た(37%)。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.52 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.02 (t, J = 2.0Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 8.3, 2.3Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.01-4.14 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (tt, J = 10.9, 4.4Hz, 1H), 3.28 (d, J = 19.7Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.57 (tt, J = 12.0, 3.3Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0, 2.7Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.6Hz, 2H), 1.67 (dtd, J = 13.2, 12.9, 2.8Hz, 2H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H)。[溶媒のために3種の交換可能なプロトンは存在しない]MS (ES+): m/z644.21/646.23 (100/81) [MH+]. HPLC: tR = 1.39分間 (TOF, 極性_3分)。
DMA(8mL)中の2,4,5−トリクロロピリミジン(550.5mg,3.001mmol)、および、7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(166.6mg,0.6400mmol)の溶液に、DIPEA(1mL,6mmol)を注入し、続いて100℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、水に注入した。この材料をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ[レディセップRf25グラム]、テレダイン/イスコのシステム[レディセップRf12グラムのシリカ]を用いて、まず0〜100%のEtOAc:CH2Cl2で、続いて0〜5%のMeOH:CH2Cl2溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮し、表題の材料173.0mgを茶色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 15.0, 6.4, 4.4Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.93 (br s, 2H), 1.77 (br d, J = 12.4Hz, 2H), 1.55 (dtd, J = 13.0, 12.7, 2.5Hz, 2H), 1.22-1.37 (m, 3H). MS (ES+): m/z407.10/409.10 (100/72) [MH+]. HPLC: tR = 1.40分間 (TOF, 極性_3分)。
1,4−ジオキサン(20mL)中のジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(200.0mg,0.3183mmol)、ピペラジン−1−酢酸tert−ブチルエステル(382mg,1.91mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(58.29mg,0.06366mmol)、2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル(118.9mg,0.1910mmol)、Cs2CO3(0.3111g,0.9548mmol)の混合物を真空にし、窒素で3回パージした。この混合物を100℃で2日間撹拌した。粗生成物の混合物をMDPによって精製した。精製したエステルを塩化メチレン(1.2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.6mL)中に溶解させ、この混合物を室温で3時間撹拌した。未精製の生成物をMDPによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.27 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.41 (br.s., 4H), 3.60 (br.s., 4H), 4.07 (qd, J = 7.2, 6.9Hz, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.26 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.69 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z692.27 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.78分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例251に関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネート、および、ピペラジン−1−酢酸tert−ブチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/z722.28 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.80分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例247に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−{[2−メチル−7−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネート(実施例248,24mg,0.037mmol)を用いて製造した。MDPで精製後、表題の化合物をそのトリフルオロアセテートとして単離した(12.0mg,50%の収量)。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.26 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.01-2.19 (m, 4H), 2.96 (s, 4H), 3.11-3.25 (m, 5H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.98-4.13 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z647.27 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.70分 (UPLC, 純粋)。
1,4−ジオキサン(20mL)中のジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネート(200.0mg,0.3038mmol)、1−メチルピペラジン(202μL,1.82mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(34.9mg,0.0608mmol)、Cs2CO3(297mg,0.911mmol)の混合物を真空にし、窒素で3回パージし、そのまま100℃で一晩撹拌し続けた。反応混合物を、チオール−SPEカートリッジに通過させ、Pdを除去し、粗生成物をMDPによって精製した。結果得られた材料、ジエチル(3−メトキシ−4−{[4−{[2−メチル−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートを濃HCl(2.0mL)中に溶解させ、80℃で2時間加熱した。粗生成物を再度MDPで精製し、表題の化合物を得た(2.3mg,1.2%の収量)。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.26 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.18 (d, J = 20.7Hz, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.58 (br.s., 2H), 3.88 (s, 3H), 4.03 (quin, J = 7.1Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z650.29 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.63分 (UPLC, 純粋)。
2−ブタノン(2mL)中のジエチル{4−[7−({2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}アミノ)−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]シクロヘキシル}ホスホネート(実施例193,20.0mg,0.0309mmol)およびヨウ化ナトリウム(27.5mg,0.183mmol)の溶液をマイクロ波で6時間加熱することによって処理した[バイオタージ,120℃]。固体が沈殿し、これをろ過して除き、氷冷アセトンで数回洗浄した。この材料を質量特異的精製で処理した(酸性条件下;TFA)。望ましい分画を合わせ、真空中で濃縮し、表題の材料を薄黄色の固体としてシスおよびトランス異性体の混合物として得た(8.4mg)。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.35 (br s, 2H), 7.68-7.82 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.95-7.09 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.05-4.21 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.58-2.76 (m, 1H), 2.02-2.33 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 2H), 1.26-1.43 (m, 4H). MS (ES+): m/z620.18 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.51分間 (TOF, 極性_3分)。
**[NMRは、どこにピークがあるかを示す大体の推測にすぎない;材料はシスおよびトランス異性体の混合物であるため積分値は基準を外れる]。
ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(30.0mg,0.0661mmol)、メチル1−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(化合物256A,20.0mg,0.0659mmol)、トリフルオロ酢酸(15.2μL,0.198mmol)およびトリフルオロエタノール(1.0mL,14mmol)の混合物をマイクロ波反応器で105℃で30分間照射した。粗生成物の混合物を乾燥するまで濃縮し、THF(0.1mL)、メタノール(0.1mL)中に溶解させ、水(0.1mL)中の水酸化リチウム一水和物(27.7mg,0.659mmol)の溶液で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をMDPによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た(7.2mg,15.5%の収量)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.93 (t, J = 10.5Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.34 (d, J + 18.7Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.1Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.27-8.47 (m, 2H). MS (ES+): m/z707.19 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.01分 (UPLC, 純粋)。
メチル1−(2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(化合物256B,33mg,0.099mmol)およびメタノール中のパラジウム/C(1.0mL)の混合物を1水素雰囲気で室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通過させてろ過し、真空中で濃縮し、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた(20mg,72%の収量)。MS (ES+): m/z304.20 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.58分 (UPLC, 分析)。
4−ブロモ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(320.0mg,1.180mmol)、イソニペコチン酸メチル(1.595mL,11.80mmol)、DIPEA(2.056mL,11.80mmol)およびDMF(5mL)を混合し、封管中で90℃で3日間加熱した。粗生成物の混合物をMDPによって塩基性条件下で精製し、表題の化合物を得た(33mg,8.4%の収量)。MS (ES+): m/z334.16 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.80分 (UPLC, 分析)。
エチルシス−4−(7−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−エトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(実施例244,72.0mg,0.096mmol)をTHF(0.13mL,1.60mmol)およびMeOH(0.13mL,3.20mmol)中に溶解させた。これを、H2O(0.13mL,7.2mmol)中の水酸化リチウム一水和物(20.2mg,0.48mmol)の溶液で処理し、そのまま室温で30時間撹拌し続けた。この反応液を真空中で濃縮して固体にし、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[24gのレディセップ(R)順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム,乾燥状態でローディング済み,溶出勾配:0から5%へのDCM中のMeOH]によって精製し、68.6mg(99%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.43 (d, J = 9.09Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.02Hz,1H), 6.90 (dt, J = 8.21, 2.21Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.03-4.17 (m, 6H), 3.27 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.74 (br.s., 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.30 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.66-1.82 (m, 6H), 1.41 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z720.22/721.26 (100/98) [MH+]. HPLC: tR = 1.62分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
エチルトランス−4−(7−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−エトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(実施例245,23.4mg,0.031mmol)をTHF(0.042mL,0.52mmol)およびMeOH(0.042mL,1.0mmol)中に溶解させた。これを、H2O(0.042mL,2.30mmol)中の水酸化リチウム一水和物(6.57mg,0.16mmol)の溶液で処理し、そのまま室温で30時間撹拌し続けた。この反応液を真空中で濃縮して固体にし、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[24gのレディセップ(R)順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム,乾燥状態でローディング済み,溶出勾配:0から5%へのDCM中のMeOH]によって精製し、22.3mg(99%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 4.54 (s, 1H), 4.05-4.21 (m, 6H), 3.29 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.87Hz, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 4H), 1.43 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.30 (t, 6H). MS (ES+): m/z720.22/721.25 (100/98) [MH+]. HPLC: tR = 1.54分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(0.060g,0.13mmol)および2−アミノ−N−メトキシベンズアミド(化合物259A,0.0242g,0.145mmol)を用いて製造した。粗生成物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで溶出液として0〜5%のCM中のMeOHを用いて精製し、55.7mgの表題の化合物(72%)を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.95 (s, 1H), 10.70 (br.s., 1H), 8.79 (br.s., 1H), 8.38 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.33Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (td, J = 2.02, 8.08Hz, 1H), 3.91-4.04 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:585.1915 [MH+]. HPLC: tR = 1.41分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
EtOH(100mL)、および、H2O(10mL)中の無水イサト酸(5.0g,31mmol)およびメトキシアミン塩酸塩(3.8g,46mmol)の混合物に、トリエチルアミン(6.4mL,46mmol)を注入し、還流下で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcと水とで分配し、分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。得られた固体エーテルとヘキサンで洗浄し、4.5g,88%の収量の表題の化合物を茶色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.40 (br.s., 1H), 7.30 (dd, J = 1.14, 7.96Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 0.76, 8.34Hz, 1H), 6.45-6.52 (m, 1H), 6.30 (br.s., 2H), 3.67 (s, 3H); MS (ES+): m/z:167.0783 [MH+]. HPLC: tR = 0.83分 (UPLC TOF:極性_3分)。
化合物261:ジエチル[(5−{[2−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)メチル]ホスホネート
乾燥EtOAc(150mL)中のジエチル({5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)ホスホネート(化合物260B,2.5g,5.6mmol)の溶液に、EtOAc中のHCl溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。固体をろ過によって回収し、乾燥させ、2.1gの望ましい生成物を白色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.16 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.64 (d, J = 22.0Hz 2H), 3.97-4.04 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4Hz, 1H)。
乾燥キシレン(100mL)中のジ−tert−ブチル[6−(ブロモメチル)ピリジン−3−イル]イミドジ二炭酸塩(化合物260C,3.0g,7.7mmol)の溶液に、亜リン酸トリエチル(6.0g,36mmol)を添加した。反応混合物を140℃で4時間撹拌し、続いて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、望ましい化合物を液体として得た(2.5g,収量:92%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.34 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.39 (s, 18H), 3.43 (d, J = 22.0Hz 2H), 4.09-4.18 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
CCl4(200mL)中のジ−tert−ブチル(6−メチルピリジン−3−イル)イミドジ二炭酸塩(化合物260D,15g,49mmol)、NBS(8.2g,49mmol)およびAIBN(1.0g)の混合物を100℃で一晩撹拌した。TLCから、この反応が完了していることが示された。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、望ましい化合物を黄色の固体として得た(5.0g,収量:26%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.41 (s, 18H), 4.53 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 2.4, 8.0Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.4, 8.0Hz, 1H)。
DCM(500mL)中の6−メチルピリジン−3−イルアミン(20g,0.18mol)の溶液に、トリエチルアミン(60mL)、および、(Boc)2O(100g)、続いてDMAP(8g,66mmol)を少しずつ添加した。結果得られた混合物を室温で36時間撹拌した。この混合物を水(400mL)で洗浄し、水相をDCM(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、望ましい化合物を固体として得た(10g,35%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.41 (s, 18H), 2.55 (s, 3H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.4, 8.0Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4Hz, 1H)。
表題の化合物を、実施例246に関する手法に従ってtert−ブチル4−(7−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(化合物262A)を用いて製造した。MS (ES+): m/z661.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.71分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、化合物246Aに関する手法に従ってジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネート、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Tetrahedron Letters, 2000, 44, pp3705-3708)を用いて製造した。MS (ES+): m/z761.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.56分 (UPLC, 分析)。
表題の化合物を、実施例247に関する手法に従って実施例262を用いて製造した。MS (ES+): m/z663.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.73分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例248に関する手法に従って実施例262を用いて製造した。MS (ES+): m/z675.32 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.72分 (UPLC, 純粋)。
THF(0.5mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(59mg,0.27mmol)、ジエチル[(5−アミノピリジン−2−イル)メチル]ホスホネート塩酸塩(化合物260A,76.6mg,0.27mmol)およびDIPEA(0.14mL,0.82mmol)の溶液を60℃で2時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残留物に、エチルシス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(86.38mg,0.273mmol)、TFA(0.063mL,0.82mmol)およびTFE(0.8mL)を添加した。結果得られた混合物を、マイクロ波反応器で100℃で45分間照射した。溶媒を再度真空中で除去し、残留物を、DCM(5mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(5mL)で中和した。有機相を分離し、水相をDCM(2×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を分取TLC(DCM中のMeOH中の5%7Nアンモニア)によって精製し、25mgの生成物のエチルシス−4−(7−{[2−({6−[(ジエトキシホスホリル)メチル]ピリジン−3−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート、および、エチルシス−4−(7−{[4−({6−[(ジエトキシホスホリル)メチル]ピリジン−3−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレートの混合物を得て、これを以下のように加水分解した:この混合物に、LiOH・H2O(14.9mg,0.355mmol,10eq)、MeOH(0.5mL)、および、THF(0.5mL)を添加した。結果得られた混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取TLC(DCM中の5%のMeOH)によって精製し、2.5mgの表題の化合物シス−4−(7−{[2−({6−[(ジエトキシホスホリル)メチル]ピリジン−3−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸を得た(収量:1.4%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.69-1.76 (m, 6H), 2.28 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.58 (d, J = 22.0Hz, 2H), 4.12-4.20 (m, 4H),4.44 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.37 (d, J = 0.4Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z677.20 [MH+]. HPLC: tR = 1.34分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
THF(0.5mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(59mg,0.27mmol)、ジエチル[(5−アミノピリジン−2−イル)メチル]ホスホネート塩酸塩(76.6mg,0.273mmol)およびDIPEA(0.43mL,0.82mmol)の溶液を60℃で2時間撹拌した。LC−MSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、残留物に、エチルトランス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(86.38mg,0.273mmol)、TFA(0.063mL,0.82mmol)およびTFE(0.8mL)を添加した。結果得られた混合物に、バイオタージマイクロウェーブでマイクロ波を100℃で45分間照射した。溶媒を真空中で除去し、残留物をDCM(5mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(5mL)で中和した。有機相を分離した;水相をDCM(2×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を分取TLCによって精製し(DCM中のMeOH中の5%7Nアンモニア)、19mgのエチルトランス−4−(7−{[2−({6−[(ジエトキシホスホリル)メチル]ピリジン−3−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレート、および、シス−4−(7−{[4−({6−[(ジエトキシホスホリル)メチル]ピリジン−3−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシレートの混合物を得て、これを以下のように加水分解した:この混合物に、LiOH・H2O(11.3mg,0.27mmol)、MeOH(0.5mL)、および、THF(0.5mL)を添加した。結果得られた混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取TLC(DCM中の5%のMeOH)によって精製し、4mgの表題の化合物を得た(収量:2.2%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.56-1.69 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.58 (d, J = 22.0Hz, 2H), 4.15-4.19 (m, 4H),4.45 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8, 8.8Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 3.0, 8.4Hz, 1H), 8.03 (s, br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z677.25 [MH+]. HPLC: tR = 1.32分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、実施例247に関する手法に従って実施例264を用いて製造した。MS (ES+): m/z677.29 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.73分 (UPLC, 純粋)。
ジエチル[4−({4−[(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−メトキシベンジル]ホスホネート(20.0mg,0.0304mmol)、4−(ジヒドロキシボリル)安息香酸(10.1mg,0.0608mmol)、炭酸カリウム(12.6mg,0.0911mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(2.48mg,0.00304mmol)、1,4−ジオキサン(0.6mL)、および、水(0.15mL)を混合し、マイクロ波で100℃で30分間加熱した。粗生成物の混合物をチオール−SPEカートリッジに通過させ、Pdを除去し、その後MDPで精製し、表題の化合物を得た(5.7mg,27%の収量)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.13 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.34 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.85-4.02 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.08 (br.s., 1H), 7.43 (br.s., 1H), 7.58 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.75 (m, J = 8.3Hz, 2H), 8.02 (m, J = 8.6Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 13.05 (s, 1H). MS (ES+): m/z700.25 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.07分 (UPLC, 純粋)。
シス−4−(7−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸(10.0mg,0.0142mmol)、TBTU(9.1mg,0.0283mmol)およびDMF(0.8mL)を混合し、この混合物を室温で30分撹拌した。メチル塩化アンモニウム(9.6mg,0.142mmol)およびDIPEA(24.7μL, 0.142mmol)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。粗生成物をMDPによって精製し、表題の化合物を得た(4.4mg,43%の収量)。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.67-1.81 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.4Hz, 2H), 2.60 (br.s., 1H), 2.71 (t, J = 11.2Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.34 (br.s., 1H), 7.67 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.33 (br.s., 2H). MS (ES+): m/z719.36 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.04分 (UPLC, 純粋)。
DMF(9.9μL, 0.017mmol)中の50%1−プロピルホスホン酸の環状の無水物に、追加のDMF(0.5mL)、DIPEA(9.9μL, 0.0567mmol)およびシス−4−(7−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸(10.0mg,0.0142mmol)を添加した。この混合物を室温で30分撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン(2.0mg,0.0283mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をMDPによって精製し、表題の化合物を得た(5.2mg,51%の収量)。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)d ppm1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.52 (br.s., 1H), 2.73 (t, J = 11.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (qd, J = 7.3, 7.1Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.39 (br.s., 1H), 7.65 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.33 (br.s., 2H). MS (ES+): m/z721.19 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.97分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、実施例275に関する手法に従って塩酸ヒドロキシルアミンの代わりにメトキシアミン塩酸塩を用いて製造した。MS (ES+): m/z735.36 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.03分 (UPLC, 純粋)。
TFE(3mL)中のジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(105mg,0.23mmol)およびメチル4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシレート(化合物278A,110mg,0.26mmol)の溶液に、TFA(75mg,0.66mmol)を注入し、マイクロ波を100℃で30分間照射した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。上記の材料をTHF(6mL)中に溶解させ、続いてTBAF(2.0mL,2.0mmol,THF中の1M溶液)を添加した。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物をそれ以上精製しないで加水分解に用いた。上記の粗生成物のエステルをTHF(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中に溶解させ、続いて水酸化リチウム一水和物(48.5mg,1.16mmol)を添加した。結果得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を1MのHCl水溶液でpH3に酸性化し、続いてEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(イスコのシステム:MeOH/DCM=0〜10%)、3工程にわたり表題の化合物を白色の固体として得た(62mg,36%の収量)。LC−MSおよび1H−NMRから、それは単一の異性体であることが示された。1H-NMR (DMSO-d6):1.20 (t, J = 7.0Hz, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.74-1.99 (m, 6H), 2.58 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.24 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.38 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 722.17 [MH+]. HPLC: tR = 3.43分間 (ZQ3, 極性_5分)。
MeOH(10mL)中の{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパンジニトリル(390mg,2.0mmol)[これは、文献:Nemoto, H.;Li, X.;Ma, R.;Suzuki, I.;Shibuya, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 73-75に従って製造した]、および、7−アミノ−2−メチル−4−(4−オキソシクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(258mg,1.0mmol)の混合物に、4−ジメチルアミノピリジン(12mg,0.10mmol)を添加した。結果得られた混合物を室温で30分撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(10mL)に懸濁し、明るい黄色の固体をろ過して除き、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(イスコのシステム:EtOAc:ヘプタン=30〜90%)、表題の化合物を明るい黄色の固体として得た(160mg,37%の収量)。1H-NMR (CDCl3):0.12 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 433.17 [MH+]. HPLC: tR = 4.35分間 (ZQ3, 非極性_5分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってトランス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸(化合物282A,90mg,0.28mmol)およびジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(126mg,0.28mmol)を用いて製造した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し(99:1、メタノール/ジクロロメタン)、表題の化合物を得て、これをイソプロパノール中で再結晶させ、11mg(収量:6%)の純粋な生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.26 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.77-1.81 (m, 4H), 1.90-1.92 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 1H), 3.18 (d, J = 21Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.0-4.08 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.80 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 10.55 (s, 1H). MS (ES+): m/z720.24 [MH+]. HPLC: tR = 1.48分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
THF/EtOH/水(1/1/1、3mL)中のLiOH・H2O(252mg,6mmol)の溶液に、上記のエチルシス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(化合物282B)、および、エチルトランス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(化合物282C)(198mg,0.6mmol)の混合物を添加した。反応混合物を還流下で8時間加熱し、続いて濃縮した。残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、未反応のエチルシス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(化合物282B,100mg)を得た。水層を酢酸で酸性化し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、70mgの表題の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.20-1.46 (m, 4H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
化合物282C:エチルトランス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
ジクロロメタン/メタノール混合物(20mL/6mL)中のエチル1−メチル−4−(2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(化合物282D,278mg,0.78mmol)の溶液を、活性炭に担持させた10%Pd(50mg)上で、50psiの圧力下で48時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮し、未精製の残留物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
ジオキサンおよび水の混合物(15mL,4:1)を30分間脱気した。続いて、2−メチル−7−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(373mg,1.19mmol)、エチル1−メチル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(化合物282E,300mg,0.92mmol)、Pd(PPh3)4(106mg,0.092mmol)および炭酸セシウム(747mg,2.3mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物をろ過し、乾燥するまで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(SiO2,5%酢酸エチル/ジクロロメタン)、278mg(収量:77%)の望ましい化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.26 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.76-1.78 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.80-2.42 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 4.15 (q, J = 6.9Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5Hz, 1H)。
ジクロロメタン(40mL)中のエチル1−メチル−4−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート(化合物282F,1.2g,6.52mmol)および2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(2.27g,11.08mmol)の冷たい溶液に、トリフリック無水物(1.2mL,7.17mmol)を20分間かけて添加した。結果得られた混合物をそのままにして室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をエーテルで処理した。固体(2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの塩)をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、300mg(収量:14%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 1.25 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 4.13-4.16 (q, J = 6.9Hz, 2H), 5.71 (s, 1H)。
8−メチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチルエステル(化合物282G)をTHF(20mL)および3NのHCl水溶液(30mL)中に溶解させた。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。1H-NMR (CDCl3):1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.63-1.70 (m, 2H), 2.30-2.74 (m, 6H), 3.94 (s, 4H), 4.19 (q, J = 7.1Hz, 2H)。
THF(10mL)中のLDA(7.0mL,14mmol,THF/エチルベンゼン中の2M溶液)の溶液に、THF(5mL)中の1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチルエステル(化合物282H,2.14g,9.99mmol)の溶液を、−78℃で、窒素下で添加した。結果得られた混合物をこの温度で30分撹拌し、続いてTHF(5mL)中のヨウ化メチル(1.98g,14.0mmol)の溶液を添加した。結果得られた混合物を一晩ゆっくり室温に温めた。この反応液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、望ましい化合物を薄着色の油として得た(2.30g,100%の収量)。この材料をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。1H-NMR (CDCl3):1.20 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.52-1.68 (m, 6H), 2.12-2.17 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 4.15 (q, J = 7.1Hz, 2H)。
トルエン(60mL)中の4−エトキシカルボニル−シクロヘキサノン(11.0g,64.6mmol)、1,2−エタンジオール(6.02g,96.9mmol)およびp−TsOH・H2O(620mg,3.2mmol)の混合物を水を回収するためにディーン・スタークを用いて一晩還流した。この混合物を室温に冷却し、続いてNaHCO3飽和水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、表題の化合物を薄い黄色の油として得た。(13.8g,100%の収量)。この材料をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。1H-NMR (CDCl3):1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 4H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H)。
25mLのシュレンク管に、トランス−4−(7−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)シクロヘキシルメタンスルホネート(化合物283A,130.0mg,0.17mmol)をDMF(13.0mL,168mmol)中に溶解し、アルゴンで脱気した(3回)。この反応液を100℃でアルゴン雰囲気下で7時間加熱した。この反応液をEtOAc中に溶解し、それぞれ水(2回)とブライン(1回)で洗浄した。有機層を回収し、真空中で濃縮して固体にし、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[12gシリカ充填カートリッジに乾燥状態で充填した40gのレディセップ(R)順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム,溶出勾配:0から4%へのDCM中のMeOH]によって精製し、37.4mg(31.7%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.49 (br.s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.58Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.93 (td, J = 2.27, 8.08Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.08 (quin, J = 7.26Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.68 (d, J = 5.56Hz, 1H), 2.10 (d, J = 10.36Hz, 2H), 1.75-1.93 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z687.17/688.20 (100/70) [MH+]. HPLC: tR= 1.54分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
0℃に冷却したDCM(1.68mL)中のジエチル(4−{[4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(0.45g,0.66mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.185mL,1.33mol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.13mL,1.66mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.81mg,6.60μmol)をゆっくり添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、沈殿が形成された。有機層をDCM中に再溶解させ、水(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して固体にした。未精製の生成物を、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[乾燥状態でローディング済み、3×12gのレディセップ(R)順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム,溶出勾配:0から4%への7NのDCM中のNH3(MeOH)]によって精製し、220mg(44%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.48 (br.s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.02Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.58Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (quin, J = 7.20Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.29 (br.s., 2H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.64 (br.s., 1H), 2.29 (d, J = 11.37Hz, 2H), 1.69-2.00 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z756.19/757.23 (100/90) [MH+]. HPLC: tR = 1.53分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってシス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸(化合物284A,42mg,0.13mmol)およびジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(58mg,0.131mmol)を用いて製造した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し(99:1、メタノール/ジクロロメタン)、表題の化合物を得て、これをイソプロパノール中で再結晶させ、25mg(27%)の純粋な生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.27-1.32 (m, 11H), 1.78-1.85 (m, 4H), 2.30 (d, J = 12.6Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.33 (d, J = 22Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.09-4.13 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.80 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.34-8.36 (m, 2H), 10.15 (s, 1H). MS (ES+): m/z720.26 [MH+]. HPLC: tR = 1.48分(UPLC TOF, 極性_3分)。
ジオキサン/EtOH/水(1/1/1、3mL)中のKOH水溶液(2mL,2mmol)の溶液に、エチルシス−4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(化合物282B,100mg,0.30mmol)を添加した。反応混合物を還流下で6時間加熱し、続いて濃縮し、酢酸を用いて残留物を酸性にした(pH=5)。この混合物をジクロロメタン(3×10mL)を用いて抽出し、合わせたジクロロメタン層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、42mgの表題の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.28-1.30 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.72-1.73 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(50.0mg,0.105mmol)および4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(化合物285A,38.2mg,0.115mmol)を用いて製造した。反応混合物を濃縮し、イスコ・コンビフラッシュユニットで0〜5%〜10%〜20%のCM中のMeOHで溶出させることによって精製し、望ましい生成物を96:04の異性体の混合物として単離した。シス異性体が優勢である可能性が最も高い(Tetrahedron Letters 2006, 62, 10000-10004およびそこで引用された文献を参照)。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.41 (d, J = 8.84Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (td, J = 2.34, 7.96Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.04-4.17 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (d, J = 21.40Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.46 (d, J = 14.40Hz, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 4H), 1.28 (t, J = 6.95Hz, 6H). MS (ES+): m/z = 749.3107 [MH+]. HPLC: tR = 1.23分 (UPLC,極性_5分)。
ナトリウム1−アミノ−4−{7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}シクロヘキサンカルボキシレート(化合物285B,50.0mg,0.118mmol)をMeOH(1.0mL,25mmol)中に溶解させ、約5日経過した後、ホルムアルデヒド(52.5μL,0.705mmol)およびギ酸(26.6μL,0.705mmol)で繰り返し処理し、続いて数時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(73.8mg,1.18mmol)を添加した。最終的にはこの反応を完了させ、この反応混合物を懸濁液にした。これをろ過し、固体を少量のMeOHで洗浄した。MeOHのろ液を濃縮し、ろう質の白色の材料を得て、これをDCMで研和し、ろ過した。DCMのろ液を濃縮し、透明な油を得て、これを真空中で乾燥させた。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)d 9.52 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.59Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.82 (dd, J = 4.67, 8.72Hz, 1H), 2.23 (t, J = 4.55Hz, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS (ES+): m/z = 432.2303 [MH+]. HPLC: tR = 1.12分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
ジ−tert−ブチル8−{7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1,3−ジカルボキシレート(化合物285C,0.904g,1.44mmol)をDME(20mL,200mmol)中に溶解させ、温めて溶解させた。反応混合物を室温に冷却した後、1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(13mL,13mmol)を添加した。数分以内に白色の沈殿が形成され始めた。60分後、DMEを真空中で除去し、反応混合物をろ過して沈殿を回収し、これを水、続いてアセトンで洗浄した。乾燥させた後、451.7mgの白色の固体を単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ9.55 (br.s., 1H), 7.94 (d, J = 9.09Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.33Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.45 (br.s., 1H), 1.60-1.97 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (br.s., 2H). MS (ES+): m/z = 304.1487 (M-BOC)。
ジ−tert−ブチル二炭酸塩(3640mg,16.7mmol)を、DME(25mL,240mmol)中の8−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(化合物285D,1059mg,3.225mmol)の懸濁液に一部ずつ添加した。これを0℃に冷却し、DME(約1mL)中の4−ジメチルアミノピリジン(7.09mg,0.0580mmol)の溶液、続いてトリエチルアミン(454μL,3.26mmol)で処理した。冷却槽を取り除き、この混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM中に溶解させ、1MのHCl、飽和NaHCO3溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。これをDCM中に再溶解させ、シリカで処理し、濃縮した。これをサンプルカートリッジに充填し、黄褐色のイスコ・コンビフラッシュユニットで0〜50%のEtOAc/ヘプタンで溶出させることによって精製した。純粋な分画を濃縮して、904mgの白色の固体を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ9.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.59Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 4.93, 8.46, 13.89Hz, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.58 (s, 9H), 1.53 (s, 9H)。
MeOH(15mL,370mmol)中の7−アミノ−2−メチル−4−(4−オキソシクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(1000.0mg,3.8712mmol)および炭酸アンモニウム(818mg,8.52mmol)の懸濁液を、H2O(10mL)中のシアン化カリウム(529mg,8.13mmol)の溶液で処理した。この混合物は白色になり始め、これを80℃に16時間加熱した。午前中に反応混合物は高粘度の白色のスラリーになった。これを丸底フラスコに移し、濃縮して固体を得てこれを水に懸濁し、ろ過して回収した。ろ過ケークを水で2回よりも多く、および、アセトンで1回洗浄した。固体を真空中で数時間乾燥させ、表題の生成物を1.059gの薄いベージュ色の固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.57 (br.s., 1H), 8.65 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.34Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 1.54-1.86 (m, 8H). MS (ES+): m/z = 329.1119 [MH+]. HPLC: tR = 0.96分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル[(5−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ホスホネート(化合物286A,100mg,0.22mmol)および7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(115mg,0.44mmol)を用いて製造した。粗生成物をMDPによって精製し、表題の化合物を得た(82mg,55%の収量)。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.31 (t, J = 6.9Hz, 6H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.44 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.10-4.21 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.8Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.37 (s, 2H). MS (ES+): m/z679.31 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.06分 (UPLC, 純粋)。
表題の化合物を、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートに関する手法に従って2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン、および、ジエチル[(5−アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ホスホネート(化合物286B)を用いて製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:CH3CN=0〜20%)で精製し、2種の位置異性体の混合物をおよそ4:1の比率で得た(主要な異性体が、望ましい表題の化合物である[364mg,61%の収量])。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.22 (t, J = 6.9Hz, 6H), 3.35 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00-4.07 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 7.8, 2.8Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.90 (s, 1H). MS (ES+): m/z455.21 (100), 457.15 (33) [MH+]; HPLC: tR = 1.41分 (UPLC, 分析)。
3mLメタノール中のジエチル[(6−メトキシ−5−ニトロピリジン−2−イル)メチル]ホスホネート(化合物286C,750mg,2.465mmol)およびPd/C(0.247mmol)の混合物を1水素雰囲気で室温で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をセライトを通過させてろ過し、生成物(630mg,93%の収量)を次の工程に直接用いた。1H-NMR (DMSO-d6)δ = 6.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.7, 2.8Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (d, J = 21.2Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z275.19 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.81分 (UPLC, 分析)。
DMSO(40mL)中の2−メトキシ−3−ニトロピリジン(6.92g,44.9mmol)およびジエチルクロロメチルホスホネート(7.00mL,44.9mmol)の溶液を、カリウムtert−ブトキシド(15.1g,134.6mmol)および40mLのDMSOの撹拌した混合物に一滴ずつ添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、その後これを1NのHCl/氷混合物に注入し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した(DCM:EtOAc=1:1)。後に溶出した位置異性体を回収し、これが望ましい生成物であることが確認された(750mg,5.5%の収量)。MS (ES+): m/z305.16 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.16分 (UPLC, 分析)。
ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(18mg,0.039mmol)、メチル4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)ピペラジン−2−カルボキシレート(化合物287A,6.0mg,0.020mmol)、トリフルオロ酢酸(4.6μL, 0.060mmol)および0.5mLのトリフルオロエタノールを混合した。この混合物をマイクロ波で105℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物の固体に、0.1mLのTHF、0.1mLのメタノール、0.1mLの水、および、水酸化リチウム一水和物(8.3mg,0.20mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をMDPによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た(1.1mg,7.9%の収量)。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.28 (t, J = 7.3Hz, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.33 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 4H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.44-4.59 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z708.26 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.77分 (UPLC, 純粋)。
8mLのトルエン中のジ−tert−ブチル(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)イミノ二炭酸塩(400mg,0.906mmol)、N−1−boc−2−ピペラジンカルボン酸メチルエステル(1.00g,4.09mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(46mg,0.09mmol)、セチルトリメチルアンモニウム臭化物(20mg,0.05mmol)および50%KOH水溶液(152mg,1.36mmol)の混合物を真空にし、アルゴンで3回パージした。この混合物を、105℃で2日間加熱した。反応混合物をデカントし、固体をトルエンで洗浄した。合わせたトルエンを蒸発させ、茶色の油を得て、これを塩化メチレン中に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の塩化メチレン:0〜40%)で精製し、1−tert−ブチル2−メチル4−{7−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}ピペラジン−1,2−ジカルボキシレートを得た。1mLの塩化メチレン、および、1mLのトリフルオロ酢酸を、1−tert−ブチル2−メチル4−{7−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}ピペラジン−1,2−ジカルボキシレートに添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、この材料をMDP精製によって精製し、生成物をメチルエステルと得たして(6.0mg,2.2%の収量)。MS (ES+): m/z305.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.39分 (UPLC, 分析)。
THF(1.40mL,17.3mmol)中のジエチル[3−メトキシ−4−({4−[(2−メチル−7−{トランス−4−[(メチルスルファニル)メトキシ]シクロヘキシル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(化合物288A,100.0mg,0.11mmol)、リン酸(93.4mg,0.95mmol)およびすりつぶした分子篩を含む溶液に、NIS(47mg,0.21mmol)を0℃で添加し、この混合物溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、固体をメタノールで洗浄した。ろ液を1MのNa2S2O3で溶液が透明になるまで処理した。その後、この溶液に、Na2CO3の飽和溶液をpHが10になるまで添加した。固形の沈殿が形成され、これをろ過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[セライトに乾燥状態で充填した40gのレディセップ(R)逆相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム,溶出勾配:水中の0から100%へのEtOH]によって精製し、51mg(60%)の望ましい化合物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.53 (d, J = 7.33Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (td, J = 2.15, 8.08Hz, 1H), 5.12 (d, J = 6.57Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.07 (quin, J = 7.33Hz, 4H), 3.83-3.95 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.67 (m, 1H), 2.28 (d, J = 9.35Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.13Hz, 2H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z788.22/789.25 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1.34分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
MeCN(9.56mL,183mmol)およびDMF(4.78mL,61.7mmol)中のジエチル(4−{[4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(239mg,0.35mmol)および硫化ジメチル(0.209mL,2.85mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(343mg,1.42mmol)を、0℃で、等量で4回にわけて、20分かけて添加し、この混合物を0℃で1時間撹拌し、続いて室温で4時間撹拌した。4時間後、この反応は完了しなかった。それでもなお反応は半懸濁液の状態のままであった。この反応混合物に、1mlのDMF、8当量の硫化ジメチル、および、4当量の過酸化ベンゾイルを添加した。この反応液をそのまま室温で一晩撹拌させておいた。16時間後、この反応は完了した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、10%Na2CO3(1回)で、続いてブライン(2回)で洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、続いて蒸発させた。未精製の生成物を、コンビフラッシュ(R)Rf4Xオーガニック・ピュリフィケーション・システム[乾燥状態でDCMを充填,12gのレディセップ(R)順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム,溶出勾配:0から5%へのDCM中のMeOH]によって精製し、177mg(68%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.42-8.50 (m, 1H), 8.32 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.02Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.03-4.14 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 5H), 1.90 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J = 14.65Hz, 2H), 1.25-1.32 (m, 6H). MS (ES+): m/z738.26/739.26 (100/35) [MH+]. HPLC: tR = 1.56分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(897mg,1.98mmol)および7−アミノ−4−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物289A,633.5mg,2.212mmol)を用いて製造した。TFE(12mL)にTFA(654.2mg,5.737mmol)を注入し、マイクロ波を照射して1時間加熱した[バイオタージ,105℃]。反応混合物を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮した。残留物をMeOH(量は測定せず)中に溶解し、0℃に冷却し、MeOH中の7.0MのNH3(5mL,40mmol)を入れた。0℃〜室温で1時間45分撹拌した後、懸濁液を真空中で濃縮し、未精製の生成物をテレダイン/イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、0〜10%のMeOH:CH2Cl2の溶媒系で溶出させることによって精製し、表題の材料1.1017gを白色の固体として得た(78%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06-8.63 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.07Hz, 1H), 7.10 (br.t, J = 2.00Hz, 1H), 6.96 (br td, J = 2.30, 8.00Hz, 1H), 4.53-4.67 (m, 3H), 4.21 (t, J = 7.20Hz, 2H), 4.00 (qd, J = 7.06, 8.12Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (q, J = 6.06Hz, 2H), 3.36 (d, J = 19.96Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.97 (quin, J = 6.63Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.95Hz, 6H). MS (ES+): m/z704.23 (100) [MH+]. HPLC: tR= 3.73分間 (ZQ3, 極性_5分)。
EtOH(85mL)中の4−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物289B,920.0mg,2.908mmol)の懸濁液に、Pd/C(10%,50%H2O)(1.41g,0.662mmol)を添加し、この混合物を真空にし、まず窒素を、続いてH2ガスを数回注入した。この懸濁液を室温で2時間撹拌し、その後セライト層を通過させてろ過し、MeOHおよびEtOAcで徹底的にリンスした。ろ液を真空中で濃縮し、テレダイン/イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、0〜5%のMeOH:CH2Cl2で溶出させることによって精製し、表題の材料を633.7mgの淡褐色の固体として得た(76%,)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.93 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.76Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.05Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.95Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.06Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.94 (quin, J = 6.57Hz, 2H). MS (ES+): m/z287.13 (100) [MH+]. HPLC: tR = 0.89分間 (TOF, 極性_3分)。
4:1の比率のジオキサン(20mL)およびH2O(5mL)中の2−メチル−7−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物289C,1.825g,5.736mmol)、3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(1.449g,7.066mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1の錯体)(509.5mg,0.6239mmol)および炭酸カリウム(2.397g,17.34mmol)の懸濁液を真空にし、窒素を数回注入した。マイクロ波条件下[バイオタージ,100℃]で45分間サンプルを照射した。反応混合物を分液漏斗に移し、ブラインを添加し、この反応液をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ[レディセップRf25グラム]、テレダイン/イスコのシステム[レディセップRf40グラムのシリカ・ゴールド]を用いてゆっくり0〜15%のMeOH:CH2Cl2で溶出させることによって精製した。生成物を含む分画を一緒にプールし、真空中で濃縮し、表題の材料920.0mgを黄色の固体として得た(50%,2.850mmol)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.34Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.05Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.07Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.06Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.98 (quin, J = 6.63Hz, 2H). MS (ES+): m/z317.11 (100) [MH+]. HPLC: tR = 0.91分間 (TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(50.0mg,0.110mmol)およびアントラニル酸(15.1mg,0.110mmol)を用いて製造した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、イスコ・コンビフラッシュシステム(100:0〜95:5のDCM/MeOH)で2回精製した。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ11.65 (br.s., 1H), 9.74 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.84Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.39, 7.96Hz, 1H), 7.81 (br.s., 1H), 7.47 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.58Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 2.02, 8.08Hz, 1H), 4.06-4.17 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.18-3.29 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z555.1432 (MH+). HPLC: tR = 1.47分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
MeOH(150mL)中の1,3−ジメチル−5−ニトロキノリン−4(1H)−オン、および、1,3−ジメチル−7−ニトロキノリン−4(1H)−オン化合物299B,2.2g,10mmol)の混合物を、5%Pd/C(0.8g)上で、40℃で、40psiの水素圧力下で一晩水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、HPLCによって精製し、表題の化合物(540mg,28%)を純粋な位置異性体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H)。
0℃で、THF(100mL)中の3−メチル−5−ニトロキノリン−4(1H)−オン、および、3−メチル−7−ニトロキノリン−4(1H)−オン(Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 547,3g,15mmol)の混合物にNaH(3.6g,60mmol)を添加し、結果得られた混合物を室温で30分間撹拌し、続いてCH3I(2.4g,17mmol)を添加し、室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を慎重に水(20mL)でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、2.2gの望ましい生成物を得た(収量:68%)。
表題の化合物を、化合物102Aに従って、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(99.5mg,0.219mmol)および5−アミノ−1,3−ジメチルキノリン−4(1H)−オン(化合物299A,49.2mg,0.261mmol)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 14.66 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43-7.63 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (d, J = 21.5Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.20 (t, J = 6.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z606.16 (60) [MH+]. HPLC: tR = 1.46分間 (TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、化合物102Aに従って、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(50.0mg,0.110mmol)およびエチル(5−アミノ−3−メチル−4−オキソキノリン−1(4H)−イル)アセテート(実施例301A,31.5mg,0.121mmol)を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.24-1.32 (m, 9H), 2.12 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.2Hz, 2H), 4.05-4.16 (m, 6H), 4.84 (s, 2H), 6.91 (dt, J = 2.8, 8.4Hz, 1H), 7.04 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z678.17 [MH+]. HPLC: tR = 1.50分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
エタノール、および、ジクロロメタン(10mL/20mL)中の(3−メチル−5−ニトロ−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル)−酢酸エチルエステル(化合物301B,250mg,0.86mmol)の溶液を慎重に活性炭に担持させたパラジウム(10%)(30mg)で処理し、大気圧で1時間水素化した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得て、これをt−ブチルメチルエーテルで研和したところ、望ましい生成物を150mgの淡黄色の固体として得た(67%)。化合物Cの1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ1.24 (t, 3H, J = 7.5Hz), 2.04 (s, 3H), 4.22 (q, 2H, J = 7.5Hz), 4.58 (s, 2H), 6.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.24 (m, 3H)。
トルエン(50mL)中の3−メチル−5−ニトロキノリン−4(1H)−オン、および、3−メチル−7−ニトロキノリン−4(1H)−オン(Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 547,500mg,2.45mmol,)、および、炭酸セシウム(800mg(2.45mmol)の懸濁液をブロモ酢酸エチル(0.3mL,2.45mmol)で処理し、室温で3日間撹拌した。固体(出発原料のセシウム塩)をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、400mgの粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、99:1)を用いて精製し、望ましい領域異性体を単離した(100mg)1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ1.3 (m, 3H, J = 7.2Hz), 2.08 (s, 3H), 4.25 (q, 2H, J = 7.2Hz), 4.8 (s, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8Hz, 1H)。またその他の異性体も回収した(70mg)。
MeOH(0.5mL)およびTHF(0.5mL)中のエチル[5−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−メチル−4−オキソキノリン−1(4H)−イル]アセテート(実施例300,41mg,0.061mmol)の溶液にLiOH・H2O(25.6mg,0.61mmol)を注入した。結果得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この材料を分取TLCによって精製し(DCM中の5%のMeOH)、24.1mgの望ましい生成物を得た(収量:61%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.20 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 3.24 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.43 (s, br, 1H), 7.61 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.94 (s, br, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.51-8.56 (m, 2H). MS (ES+): m/z651.19 [MH+]. HPLC: tR = 1.32分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
表題の化合物を、化合物102Aに従って、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(45.4mg,0.100mmol)およびジエチル[(5−アミノ−3−メチル−4−オキソキノリン−1(4H)−イル)メチル]ホスホネート塩酸塩(化合物303A,39.7mg,0.110mmol)を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.24 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.2Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.28 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 8H), 4.86 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0Hz, 1H). MS (ES+): m/z742.18 [MH+]. HPLC: tR = 1.44分(UPLC TOF, 極性_3分)。
メタノール(5mL)中の(3−メチル−5−ニトロ−4−オキソ−4H−キノリン−1−イルメチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(化合物303B,20mg;0.05mmol)の溶液に、窒素下でPd/C(5mg)およびエーテル(1mL)中の1MのHClを注入し、1水素雰囲気で室温で一晩撹拌した。この溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、目的の化合物を得た(収量20mg;99%;TLC,1:9のMeOH:DCM); 1H-NMR (300MHz, CDCl3), δ ppm , 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 6Hz, 1H,)7.88-7.83 (m, 1H)7.40 (d, J = 9Hz, 1H)4.12-4.13 (m, 4H,)3.31-3.29 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.27-1.25 (m, 6H)。
水素化ナトリウム(40mg;1.6mmol)を、DMF(20mL)中の3−メチル−5−ニトロキノリン−4(1H)−オン、および、3−メチル−7−ニトロキノリン−4(1H)−オン(Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 547;150mg;0.7mmol)の溶液に0℃で添加した。この混合物を30分撹拌した後、ジエチルヨードメチルホスホネート(750mg;2.6mmol)を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(1:9のMeOH:DCM)で処理し、表題の生成物を得た(20mg;17.8%)。1H-NMR (300MHz, CDCl3), δ ppm , 7.66 (s, 2H), 7.49 (s, 1H)7.25 (s, 1H)4.45 (d, J = 15Hz, 2H)4.05-4.12 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 6H)。
表題の化合物を、化合物102Aに従って、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(233.0mg,0.44mmol)およびエチルトランス−4−(5−アミノ−3−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(化合物304A,172.0mg,0.52mmol)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 1.26-1.35 (m, 9H)1.69-1.94 (m, 6H)2.14 (s, 3H)2.31 (d, J = 13.64Hz, 2H)2.83 (br.s., 1H)2.97-3.06 (m, 1H)3.33 (s, 1H)3.39 (s, 1H)3.91 (s, 3H)4.10 (quin, J = 7.26Hz, 4H)4.24 (q, J = 7.24Hz, 2H)6.93 (m, J = 6.06Hz, 1H)7.11 (t, J = 2.02Hz, 1H)7.35 (d, J = 7.83Hz, 1H)7.81 (d, J = 7.83Hz, 1H)7.87 (s, 1H)8.31 (s, 1H)8.49 (br.s., 1H). MS (ES+):m/z:746.20/747.19 (100/40) [MH+]. HPLC: tR= 4.42分間 (マイクロマス ZQ3:極性_5分)。
化合物304B:(2)エチルシス−4−(5−アミノ−3−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イル)シクロヘキサンカルボキシレート
EtOH(2.17mL)中のエチル4−(5−アミノ−3−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(化合物304C,0.270g,0.83mmol)および活性炭に担持させた10質量%パラジウム(88.0mg,0.083mmol)の混合物を真空にし、水素でパージし(3回)、その後、1水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、オレンジ色の油を得た。その生成物を質量特異的精製によって精製し、これはシスおよびトランス異性体であることがわかった。
EtOH(50mL)中のエチル4−(3−メチル−5−ニトロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(化合物304D,600mg,1.69mmol)の溶液にSnCl2(1.2g,5.33mmol)を注入した。結果得られた混合物を還流下で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をNaHCO3水溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この材料を分取TLCによって精製し、望ましい化合物を得た(270mg,収量:49%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.11-2.13 (m, 2H), 2.19-2.21 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.42 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.71 (s, br, 2H), 6.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.91 (s, br, 1H)。
1,4−ジオキサン/H2O(150mL,4:1)中の8−ブロモ−3−メチル−5−ニトロキノリン−4(1H)−オン(化合物304E,700mg,2.47mmol)、エチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(1.8g,6.43mmol,市販のものか、または、WO2008/099221に従って製造することができる)、Pd(PPh3)4(20mg)、および、Na2CO3(1g,9.43mmol)の混合物を真空にし、N2でパージした。反応混合物を100℃でN2下で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましい化合物を得た(600mg,収量:67%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.0Hz, 1H), 10.94 (d, J = 6.0Hz, 1H)。
メチル3−[(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)アミノ]−2−メチルプロパ−2−エノアート(化合物304F,10g,3.2mmol)およびPhOPh(6mL)の混合物を250℃で2時間撹拌した。反応混合物をそのまま室温に冷却させた。この反応混合物に石油エーテル(60mL)を添加し、沈殿をろ過した。この材料をカラムクロマトグラフィーで精製し、2.8gの望ましい生成物を固体として得た(収量:28%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.95 (s, 3H), 7.48 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 11.46 (s, br, 1H)。
ベンゼン(200mL)中のメチル3,3−ジメトキシ−2−メチルプロピオン酸塩(10g,46mmol.市販のものか、または、Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2945に従って製造することができる)、2−ブロモ−5−ニトロフェニルアミン(12g,74mmol)およびp−TsOH(50mg,0.29mmol)の混合物を還流しながら24時間撹拌した。反応混合物をそのまま室温に冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMから再結晶させ、望ましい生成物を固体として得た(9.8g,収量:67.5%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.86 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.64 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4Hz, 1H)。
表題の化合物を、化合物102Aに従って、ジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(94.83mg,0.18mmol)およびエチルシス−4−(5−アミノ−3−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(化合物304B,70.0mg,0.213mmol)を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.57 (br.s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.8Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 8.1, 2.2Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.05-4.13 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.33 (br.s., 1H), 2.92-3.03 (m, 1H), 2.51 (td, J = 11.7, 3.4Hz, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H), 2.17 (br.s., 5H), 1.98 (d, J = 10.1Hz, 2H), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.25-1.33 (m, 9H). MS (ES+):m/z:746.20/747.19 (100/40) [MH+]. HPLC: tR = 4.44分間 (マイクロマス ZQ3:極性_5分)。
THF(0.11mL)およびMeOH(0.11mL)中のエチルシス−4−(5−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(実施例305,61.7mg,0.083mmol)の溶液に、H2O(0.11mL)中の水酸化リチウム一水和物(17.4mg,0.41mmol)の溶液を注入し、そのまま室温で30時間撹拌し続けた。この反応液を減圧下で濃縮した。この材料を、イスコ・コンビフラッシュユニットで溶出液としてDCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製し、22.3mg(38%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 1.24-1.30 (m, 6H)1.76-1.89 (m, 6H)2.11-2.15 (m, 3H)2.34 (d, J = 4.80Hz, 2H)2.73 (br.s., 1H)2.99 (s, 1H)3.29 (br.s., 1H)3.34 (s, 1H)3.89-3.94 (m, 3H)4.02-4.13 (m, 4H)6.87 (dt, J = 8.21, 2.34Hz, 1H)7.03 (t, J = 2.02Hz, 1H)7.41 (d, J = 8.59Hz, 1H)7.84 (d, J = 0.76Hz, 1H)8.03 (d, J = 8.34Hz, 1H)8.33 (s, 1H)8.49 (d, J = 6.32Hz, 1H). MS (ES+):m/z718.15/719.19 (100/98) [MH+]. HPLC: tR= 1.47分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
THF(0.125mL)およびMeOH(0.129mL)中のエチルトランス−4−(5−{[2−({4−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(実施例304,72.0mg,0.097mmol)の溶液に、H2O(0.129mL)中の水酸化リチウム一水和物(20.2mg,0.48mmol)の溶液を注入し、そのまま室温で30時間撹拌し続けた。この反応液を減圧下で濃縮した。この材料を、イスコ・コンビフラッシュユニットで溶出液としてDCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製し、45mg(60%)の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 1.24-1.33 (m, 6H)1.66-1.86 (m, 4H)1.96-2.04 (m, 2H)2.12-2.14 (m, 3H)2.15-2.22 (m, 2H)3.39-3.43 (m, 1H)3.46-3.50 (m, 1H)3.91-3.94 (m, 3H)4.05-4.11 (m, 4H)6.88-6.94 (m, 1H)7.03-7.07 (m, 1H)7.47-7.52 (m, 1H)7.83-7.86 (m, 1H)8.01-8.06 (m, 1H)8.33-8.35 (m, 1H)8.50-8.59 (m, 1H). MS (ES+):m/z718.22/719.26 (100/98) [MH+]. HPLC: tR = 1.43分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
乾燥ジオキサン(1.2mL)中の7−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物308C,130.0mg,0.29mmol)、ジエチル[(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ホスホネート(化合物308A,80.9mg,0.29mmol)、Pd(OAc)2(3.31mg,0.015mmol)、キサントホス(17.1mg,0.029mmol)およびCs2CO3(192.2mg,0.59mmol)の懸濁液に窒素を2分間吹き込んだ。続いてこの混合物をCEMマイクロ波反応器で160℃で40分間照射した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(1〜DCM中の5%のMeOH)、1.9mgの表題の化合物を得た(収量:1%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.29 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.18 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.04-4.10 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.33 (d, J = 8.0Hz, 1H), 10.86 (s, 1H). MS (ES+):m/z679.23 [MH+]. HPLC: tR = 1.21分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
ジエチル[(5−メトキシ−6−ニトロピリジン−3−イル)メチル]ホスホネート(化合物308B,102.6mg)を、MeOH(5mL)中の10%のPd/C(20mg)の存在下で1気圧で4時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物を(85mg,92%の収量)をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.27 (dt, J = 2.0, 6.8Hz, 6H), 3.02 (d, J = 20.8Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.01-4.08 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 6.98 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.0Hz, 1H). MS (ES+):m/z275.10 [MH+]. HPLC: tR = 0.77分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
DMSO(4mL)中の2−ニトロ−3−メトキシピリジン(300mg,1.95mmol)およびジエチルクロロメチルホスホネート(363mg,1.95mmol)の溶液を、室温でDMSO(4mL)中のt−BuONa(0.561g,5.84mmol)の徹底的に撹拌した溶液に一滴ずつ添加した。この反応混合物は即座に深いオレンジ色に変った。撹拌を30分間続け、続いてこの混合物を、1MのHCl(水溶液)(10mL)に注入した。生成物をエーテルに抽出し(3×30mL)、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(3%のDCM中のMeOH)によって精製し、102.6mgのジエチル[(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ホスホネートを得た(収量:17%)。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 6.8Hz, 6H), 3.45 (d, J = 22.4Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.09-4.17 (m, 4H), 7.79 (t, J = 2.4Hz, 1H), 7.97 (t, J = 2.4Hz, 1H). MS (ES+):m/z305.07 [MH+]. HPLC: tR = 1.17分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
無水ジオキサン(2mL)中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(300mg,1.38mmol)および7−アミノ−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(360mg,1.38mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.48mL,2.76mmol)を添加した。結果得られた混合物を80℃で2時間撹拌し、茶色がかった透明な溶液を得た。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに(DCM中の5%のMeOH)よって精製し、380mgの望ましい生成物を64:36の比率の2種の生成物として得て、そのうちメインの物質は、望ましい7−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンであった(収量:62%)。この混合物の1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.25-1.35 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.93-1.95 (m, 2H),2.48-2.54 (m, 1H), 3.10 (s, 1.92H), 3.46 (s, 1.08H), 3.45-3.51 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.8Hz, 1.28H), 4.63 (d, J = 4.0Hz, 0.72H), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 0.64H), 7.53 (d, J = 8.4Hz, 0.36H), 8.30 (d, J = 8.8Hz, 0.64H), 8.46 (d, J = 8.8Hz, 0.36H), 8.73 (s, 0.36H), 8.91 (s, 0.64H), 10.79 (s, br, 0.64H), 11.10 (s, br, 0.36H). 割合の少ないほうの生成物のMS (ES+):m/z441.12 [MH+, 35Cl], 443.13 [MH+, 37Cl]. HPLC: tR = 1.47分 (UPLC TOF, 極性_3分). 主要な生成物に関するMS(ES+):m/z441.12 [MH+, 35Cl], 443.13 [MH+, 37Cl]. HPLC: tR = 1.61分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
乾燥ジオキサン(2.8mL)中の7−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(化合物308C,200mg,0.45mmol,位置異性体の36:64の混合物であり、比率が少ないほうが望ましい物質である)、ジエチル[(6−アミノピリジン−3−イル)メチル]ホスホネート(化合物309A,111mg,0.45mmol)、Pd(OAc)2(5.09mg,0.023mmol)、キサントホス(26.2mg,0.045mmol)およびCs2CO3(296mg,0.91mmol)の懸濁液に、2分間窒素を吹き込んだ。続いてこの混合物をCEMマイクロ波反応器で160℃で40分間照射した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM中の1〜5%のMeOH)、TLCで2種の位置異性体のうちより極性が高い物質である表題の化合物32.6mgを得た(収量:11%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.28 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.12 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 4H),4.39 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 10.59 (s, 1H). MS (ES+):m/z649.18 [MH+]. HPLC: tR= 3.38分間 (ZQ3, 極性_5分)。
ジオキサン(2mL)中のジ−tert−ブチル[5−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]イミドジ二炭酸塩(化合物309B,1.162g,3mmol)および亜リン酸トリエチル(0.598g,3.6mmol)の混合物を110℃で4時間撹拌した。冷却した反応混合物(室温)をジオキサン(5mL)およびDCM(10mL)中の4NのHClで処理し、そのまま室温で6時間撹拌し続けた。飽和NaHCO3(水溶液,15mL)を添加し、この混合物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM中のMeOH中の5%7Nアンモニア)、227mgの表題の化合物を得た(収量:31%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.29 (t, J = 6.8Hz, 6H), 2.98 (d, J = 20.8Hz, 2H), 4.02-4.09 (m, 4H), 5.65 (s, br, 2H), 6.58 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.4Hz, 1H). MS (ES+):m/z245.09 [MH+]. HPLC: tR = 0.70分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
CCl4(30mL)中のジ−tert−ブチル(5−メチルピリジン−2−イル)イミドジ二炭酸塩(化合物309C,5.66g,18.4mmol)、NBS(3.92g,22mmol)および過酸化ベンゾイル(0.444g,1.84mmol)の混合物を80℃で6時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、固体をろ過して除き、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘプタン:1:1)、4.66gのジ−tert−ブチル[5−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]イミドジ二炭酸塩を得た(収量:65%)。
DCM中の(20mL)中の2−アミノ−5−メチルピリジン(2g,18.5mmol)、ジ−tert−ブチル二炭酸塩(8.88g,40.7mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.452g,3.7mmol)およびDIPEA(7.09mL,40.7mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/ヘプタン:1:1)、約3:1のビス−Bocおよびモノ−Bocで保護された生成物の混合物4.89gを得た(収量:85%)。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.44 (s, 18H), 2.35 (s, 3H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4Hz, 1H)。
表題の化合物を、実施例102に関する手法に従ってジエチル(4−{[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート(204mg,0.381mmol)および4−アミノ−2−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン5−酸化物(化合物310A,68.3mg,0.381mmol)を用いて製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、暗黄色の油を得て、これをコンビフラッシュRfシステムでのシリカゲルクロマトグラフィーによってによってDCM/MeOH(100:0から90:10)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た(38.4mg,17%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 8.99 (br.s., 1H), 8.47-8.55 (m, 3H), 7.47 (d, J = 6.57Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.58Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.90-3.99 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.12-3.21 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+):m/z597.10 [MH+] (TOF, 極性)。
アセトン(10.0mL)中の4−アミノ−2−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン(化合物310B,62.5mg,0.383mmol)およびm−クロロ過安息香酸(145mg,0.843mmol)の混合物を室温で90分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体を得た。粗生成物を、コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてMeOH中のDCM/7NのNH3(100:0から90:10)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た(68.3mg,99.5%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 8.19 (d, J = 6.57Hz, 1H), 7.02 (br.s., 2H), 6.82 (d, J = 6.57Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.01 (s, 3H). MS (ES+):m/z180.07 [MH+] (TOF, 極性)。
37%HCl(7.0mL)中の4−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−2−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン(1.8g,5.7mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaOHで中和し、EtOAc(15mL)で抽出した。有機層を水(10mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、赤色の固体を得た。粗生成物をコンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてDCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体を得た(319mg,34%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 2.99 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.54 (br.s., 2H), 6.73 (d, J = 5.05Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.05Hz, 1H). MS (ES+):m/z164.07 [MH+] (TOF, 極性)。
N−メチルピロリジノン(20mL)中の4−クロロ−2−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン(化合物310E,1.5g,8.2mmol)の溶液に、2,4−ジメトキシベンジルアミン(2.5mL,16mmol)を注入し、マイクロ波を160℃で40分間照射した。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で抽出した。水層をEtOAc(3×10mL)で逆抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、赤色の固体を得た。粗生成物をコンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてヘプタン/EtOAc(70:30から0:100)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 8.10 (d, J = 5.30Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.31Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.27Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 2.53, 8.34Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.06Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). MS (ES+):m/z314.14 [MH+] (TOF, 極性)。
ニトロベンゼン(76mL)中の4,6−ジクロロ−N−メチル−N−(プロパ−2−イン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物310F,7.6g,31mmol)の溶液を真空にし、アルゴンでパージした(3回)。反応混合物にマイクロ波を250℃で1.5分間照射した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過した。このニトロベンゼン溶液をシリカゲルのプラグに通過させ、DCMで洗浄し、ニトロベンゼンを除去した。続いてこのシリカをDCM/MeOH溶液(90:10)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、赤色の固体を得た。粗生成物をコンビフラッシュRfシステムのシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてDCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体を得た(3.1598g,56%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 8.53 (d, J = 5.05Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.05Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.05 (s, 3H). MS (ES+):m/z183.02 [MH+] (TOF, 極性)。
4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸(化合物310G,15.0g,77.7mmol)および塩化チオニル(28.3mL,389mmol)の溶液をDCM(100mL)中で2時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF(200mL)中に溶解させ、DMF中のN−メチル−2−プロピン−1−アミン(5.4g,78mmol)およびトリエチルアミン(21.7mL,155mmol)の溶液を−60℃で一滴ずつ入れ、室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水とで分配し分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで精製し、7.66g,40%の収量の表題の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 9.04 (s, 1H), 4.37 (d, J = 2.53Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 3H). MS (ES+):m/z246.0039 [MH+] (TOF, 極性)。
DMF(360mL)中の4,6−ジクロロ−5−ピリミジンカルボアルデヒド(15.0g,84.8mmol)の溶液に、モノ過硫酸カリウム(38.9g,254mmol)を注入し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、EtOAcと水とで分配し、分離した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機分画を水(2回)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 9.02 (s, 1H)。
EtOH(2.0mL)中のジエチル[3−メトキシ−4−({4−[(2−メチル−5−オキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンジル]ホスホネート(実施例310,35.0mg,0.0587mmol)の溶液に、鉄(6.9mg,0.12mmol)を注入し、加熱還流した。反応混合物に、H2O中の1MのHCl(0.07mL,0.07mmol)を注入し、還流下で10分撹拌した。この反応混合物に追加のH2O(0.03mL,0.03mmol)中の1MのHClを添加し、還流下で10分撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過した。ろ液をNaHCO3(10mL)でクエンチし、EtOAc(15mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。粗生成物をイスコ・コンビフラッシュRfシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてDCM/MeOH(100:0〜95:5)を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た(17.0mg,50%)。この材料をHPLCで再度精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、白色の固体を得た(4.3mg,13%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 8.71 (br.s., 1H), 8.60 (d, J = 5.05Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (br.s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.05Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90-4.01 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.95Hz, 6H). MS (ES+):m/z581.10 [MH+] (TOF, 極性)。
本発明のいくつかの形態において、本発明の化合物は、FAKなどのキナーゼの阻害剤である。
組換えFAK酵素のキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、HTRF(FRET)分析によってペプチド基質としてビオチン化PGT(B*PGT)を用いて決定した。この分析は、ATPの存在下で、室温で、組換えFAK酵素によるPGTのリン酸化を阻害する化合物の能力を決定する。1時間後にこの反応を止め、均一時間分解蛍光(time−resolved Fluorescence:HTRF)法によって、Eu3+−クリプテート(シスビオ(Cisbio))で標識された抗リン酸化チロシンに特異的なMabおよびXL665で標識されたストレプトアビジン(シスビオ)を用いてビオチン*PGTのリン酸化チロシン含量を測定した。
キナーゼ反応緩衝液:75mMのHEPES,pH7.4(ギブコ(Gibco));19mMのMgCl2(シグマ(Sigma)M1028);0.938mMのMnCl2(シグマM1787);1.5%グリセロール;1.5mMのDTT(新しいものを添加)。
オムニア・アッセイ(インビトロジェン)は、GST−タグを有する全長FAK酵素(PTK2,インビトロジェンPV4085)に最適化されている。この分析システムにおいて、オムニアYペプチド3(インビトロジェンKNZ3031)がFAKの基質として機能する。このSOXを含むペプチドがFAKによりリン酸化されると、360nmで励起した際の485nmにおける蛍光の増加が起こる。分析は、1%DMSOを含む分析緩衝液(50mMのHEPES,pH7.5,5mMのMgCl2,0.15mMのMnCl2,1%グリセロール,1mMのDTT,1mMのEGTA,0.01%BSA)中にFAK(25nM)、オムニアYペプチド3(10μM)、ATP(50μM)、および、試験化合物(可変)を含む、全体積20μLの384ウェルのオプティプレート(OptiPlate)(パーキン・エルマー6007290)で行われた。
FAKの自己リン酸化を阻害する化合物の能力を、細胞ベースのキャプチャーELISA分析で、MiaPaCa2膵臓癌細胞(ATCC,カタログ番号CRL−1420)、および、インビトロジェン製のFAK[pY397]ELISAキット(KHO0441)を用いて決定した。この分析は、フィブロネクチンによって刺激されたFAKの内因性自己リン酸化をブロックする化合物の能力を決定する。フィブロネクチンでコーティングした96ウェルのプレートで平板培養した細胞を、完全増殖培地中で様々な濃度の化合物と共に2時間インキュベートした。続いて細胞溶解産物を製造し、FAKタンパク質を、FAK抗体でコーティングした96ウェルのELISAプレート上で捕獲した。続いてFAKタンパク質のリン酸化チロシン含量を、捕獲されたタンパク質のうちY397でリン酸化されたFAKだけを認識する抗体の結合の程度を定量することによってモニターした。用いられた抗体は、共有結合で取り付けられたレポーター酵素(例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ,HRP)を有しているため、適切なHRP基質と共にインキュベートすることによってリン酸化されたFAKへの結合を定量的に決定することができる。
細胞溶解緩衝液(バイオソース(Biosource)):10mMのトリス−HCl,pH7.4;100mMのNaCl;1mMのEDTA;1mMのEGTA;1mMのNaF;20mMのNa4P2O7;2mMのNa3VO4;1%トリトン(Triton)X−100;10%グリセロール;0.1%SDS;0.5%デオキシコレート;1mMのPMSF(ストックは0.3MDMSO溶液である);プロテアーゼ阻害剤カクテル(シグマ,P−2714)。
DMEM中で10%ウシ胎児血清と共に成長させたMiaPaca2細胞の培養物をトリプシン−EDTAによって取り出した。続いてこれらの細胞を細胞分析用培地に懸濁した。続いて細胞を、細胞増殖培地60μL中で、フィブロネクチン(600ng/ウェル)でコーティングした96ウェルの平底プレートで、4×105細胞/ウェルで平板培養し、CO2インキュベーター中で37℃で一晩インキュベートした。
細胞溶解緩衝液(バイオソース番号FNN0011):10mMのトリス−HCl,pH7.4;100mMのNaCl;1mMのEDTA;1mMのEGTA;1mMのNaF;20mMのNa4P2O7;2mMのNa3VO4;1%トリトン(Triton)X−100;10%グリセロール;0.1%SDS;0.5%デオキシコレート;1mMのPMSF(ストックは0.1Mエタノール溶液,シグマ番号93482);プロテアーゼ阻害剤カクテル(シグマ,P−2714)。
非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム(1mM)、L−グルタメート(1%)、および、10%ウシ胎児血清を含むMEM(アーレス(Earles))中で成長させたU87MG細胞の培養物をトリプシン−EDTAによって取り出し、細胞増殖培地に懸濁した。続いて細胞を、細胞増殖培地60μL中で、フィブロネクチン(600ng/ウェル)でコーティングした96ウェルの平底プレートで、1.7×104細胞/ウェルで平板培養し、CO2インキュベーター中で37℃で一晩インキュベートした。
本発明は、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を含み、これらは、1種またはそれより多くの医薬的に許容される有用なキャリアーを含んで、または含まないで、望ましい投与様式に応じて製剤化される。上記化合物はまた、1種またはそれより多くのその他の治療活性を有する化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれていてもよい。
本発明の化合物は、ヒトなどの動物においてチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、これらは、過剰増殖性障害のような様々な病気および状態の治療および/または予防、具体的には癌の治療および/または予防において有用である。具体的には、本発明の化合物およびそれらの組成物は、FAK阻害剤であり、これらは、少なくとも部分的にFAKによって調節される状態を治療することにおいて有用である。
特に他の指定がない限り、以下の一般的な慣例および定義が適用される。本明細書において特に他の指定がない限り、言語および用語は、当業者が理解できる程度のそれらの最も広い適切な解釈が適用されるものとする。記載された全ての例はいずれも非限定的である。
min. 分
h 時間
d 日
RTまたはrt 室温
tR 保持時間
L リットル
mL ミリリットル
mmol ミリモル
μmol マイクロモル
equiv.またはeq. 当量
NMR 核磁気共鳴
MDP(S) 質量特異的(mass−directed)HPLC精製(システム)
LC/MS 高速液体クロマトグラフィー質量分析法
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
TLC 薄層クロマトグラフィー
CDCl3 重水素化クロロホルム
CD3ODまたはMeOD 重水素化メタノール
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
DCM ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
EtOAc 酢酸エチル
MeCN アセトニトリル
DMSO ジメチルスルホキシド
Boc tert−ブチロキシカルボニル
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
PS−DIEA ポリマーで支持されたジイソプロピルエチルアミン
PS−PPh3−Pd 高分子担持Pd(PPh3)4
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル
TFA トリフルオロ酢酸
Claims (15)
- 式1a:
[式中:
X 1 は、R6に対してメタ位にあるCH 2 であり;
X 2 は、−(CR 7 R 8 ) 0〜1 −であり;
Rは、
または、
であり;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、ハロゲン、−CF3または−CCHであり;
R2は、−P(O)R9R10であり;
R3は、−S(O)2R11、−S(O)2NR11R12、−C(O)NR11R12、−C(O)OR11、−NR11S(O)2R12、または、−NR11R12であり;
R4は、−x−y−zであり、ここで:
xは、4〜6員環であり;yは、存在しないか、または、4〜6員の複素環であり;および、zは、存在しないか、または、任意に1〜2のヒドロキシまたはC 1〜6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 1〜3 アルキルであり、または、zは、ヒドロキシ、または、−C(O)O−C 0〜3 アルキルであり;または、
−x−y−zは、C 0〜6 アルコキシ、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、または、C 0〜6 アルキルであり、それぞれ任意に1〜2のヒドロキシ基で置換されていてもよく;
R5は、任意に1〜3の独立したヒドロキシまたはハロゲン基で置換されていてもよいC 0〜2 アルキルであり;
R6は、ハロ、−C 0〜3 アルコキシ、任意にハロで置換されていてもよい−C 0〜3 アルキル、または、−OCF 3 であり;
R 7 およびR 8 はそれぞれ独立して、Hまたは−CH 3 であり;
R9およびR10は、独立して、C 0〜4 アルコキシであり;
R11およびR12は、独立して、C 0〜6 アルキルであり、これは、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて1〜3個のヘテロ原子を含む環を形成していてもよく;R 11 またはR 12 は、独立して、それらの原子のうちいずれかの位置でR3が結合する環と統合されて、環を形成することができる]
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 - X 2 が、結合またはCH 2 であり;
Rが、
であり;
R1が、Cl、Br、または、−CF 3 であり;
R3が、−N(CH 3 )S(O) 2 CH 3 、または、−C(O)NHCH 3 であり;および、
R6が、Hまたはメトキシである、請求項1に記載の化合物または塩。 - Aは、CHであり;
X 2 は、結合であり;
R1は、−CF 3 であり;および、
R3は、−C(O)NHCH 3 である、請求項2に記載の化合物または塩。 - 式:
[式中、R6は、Hまたはメトキシであり;および、
R9およびR10は、独立して、C 0〜3 アルコキシである]
で示される請求項1に記載の化合物または塩。 - X 2 は、結合またはCH 2 であり;
Rは、
であり;
R1は、Br、Clまたは−CF3であり;
R4は、−x−y−zであり、ここで、
xは、C4〜6シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルであり;yは、存在しないか、ピペリジニルであるか、または、ピペラジニルであり;および、zは、存在しないか、任意に1〜2のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1〜3アルキルであり、または、zは、ヒドロキシ、または、−C(O)O−C0〜3アルキルであり;または、
−x−y−zは、C0〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、または、C0〜6アルキルであり、それぞれ任意に1〜2のヒドロキシで置換されていてもよく;
R5は、メチルであり;および、
R6は、Hまたはメトキシである、請求項1に記載の化合物または塩。 - R9およびR10が、独立して、C 0〜3 アルコキシである、請求項5に記載の化合物または塩。
- R4が、C 4〜6 シクロアルキルであり、これは、ヒドロキシ、ピペラジニル(任意にN−メチルで置換されていてもよい)、−C(O)O−C 0〜3 アルキル、または、C 1〜3 アルキル(任意に1〜2のヒドロキシ基で置換されていてもよい)で任意に置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物または塩。
- X 2 は、結合であり;
R1は、−CF 3 であり;および、
R4は、−x−y−zであり、ここで、
xは、C 4〜6 シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルであり;
yは、存在しない;および、
zは、存在しないか、任意に1〜2のヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1〜3 アルキルであるか、ヒドロキシであるか、または、−C(O)O−C 0〜3 アルキルである、請求項5に記載の化合物または塩。 - ジエチル(3−メトキシ−4−{[4−{[2−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートである、請求項1に記載の化合物または塩。
- ジエチル(4−{[4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンジル)ホスホネート塩酸塩である、請求項1に記載の化合物または塩。
- ジエチル(3−メトキシ−4−{[4−({2−メチル−7−[トランス−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)ホスホネートである、請求項1に記載の化合物または塩。
- 2−{2−[3−(ジメチルホスフィノイルメチル)フェニルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチルベンズアミドである、請求項1に記載の化合物または塩。
- 2−{[2−{[4−(ジメチルホスホリル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミドである、請求項1に記載の化合物または塩。
- 1種またはそれより多くの製剤用キャリアーを含んで製剤化された、請求項1に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
- 少なくとも部分的にFAKが介在する癌であって、乳癌または卵巣癌から選択される癌の治療に使用される、請求項14に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18289809P | 2009-06-01 | 2009-06-01 | |
US61/182,898 | 2009-06-01 | ||
US29834910P | 2010-01-26 | 2010-01-26 | |
US61/298,349 | 2010-01-26 | ||
PCT/US2010/036808 WO2010141406A2 (en) | 2009-06-01 | 2010-06-01 | Amino pyrimidine anticancer compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012528864A JP2012528864A (ja) | 2012-11-15 |
JP5718324B2 true JP5718324B2 (ja) | 2015-05-13 |
Family
ID=43298430
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012514028A Active JP5718324B2 (ja) | 2009-06-01 | 2010-06-01 | アミノピリミジン抗癌性化合物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8399433B2 (ja) |
EP (1) | EP2438056B1 (ja) |
JP (1) | JP5718324B2 (ja) |
KR (1) | KR20120034676A (ja) |
CN (1) | CN102448955B (ja) |
AR (1) | AR076810A1 (ja) |
AU (1) | AU2010256865A1 (ja) |
BR (1) | BRPI1013760A2 (ja) |
CA (1) | CA2757083A1 (ja) |
EA (1) | EA021801B1 (ja) |
ES (1) | ES2655882T3 (ja) |
IL (1) | IL215490A0 (ja) |
MX (1) | MX2011012797A (ja) |
PL (1) | PL2438056T3 (ja) |
PT (1) | PT2438056T (ja) |
TW (1) | TW201100441A (ja) |
WO (1) | WO2010141406A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201108721B (ja) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010064628A1 (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | オリンパス株式会社 | 核酸含有試料の調製方法、試料調製用溶液、及び核酸の解析方法 |
TW201100441A (en) | 2009-06-01 | 2011-01-01 | Osi Pharm Inc | Amino pyrimidine anticancer compounds |
JP5713367B2 (ja) | 2010-06-04 | 2015-05-07 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Lrrk2モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体 |
CA3017869C (en) | 2010-11-10 | 2021-07-27 | Genentech, Inc. | Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
EP2646448B1 (en) | 2010-11-29 | 2017-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Macrocyclic kinase inhibitors |
US9174946B2 (en) | 2011-02-17 | 2015-11-03 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Selective FAK inhibitors |
US20130324532A1 (en) | 2011-02-17 | 2013-12-05 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
CA2840883C (en) * | 2011-07-07 | 2019-07-16 | Merck Patent Gmbh | Substituted azaheterocycles |
DE102012016908A1 (de) * | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
WO2014070859A1 (en) | 2012-10-30 | 2014-05-08 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Stat3 dimerization inhibitors |
EP2738171A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-04 | Syngenta Participations AG. | Pesticidally active tricyclic pyridyl derivatives |
MX2015009952A (es) | 2013-02-08 | 2015-10-05 | Celgene Avilomics Res Inc | Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos. |
EP3082819B1 (en) | 2013-12-20 | 2020-06-17 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
WO2015121413A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | New active pharmaceutical ingredient combinations with compounds based on tri(hetero)aryl pyrazoles |
EP3179858B1 (en) | 2014-08-13 | 2019-05-15 | Celgene Car Llc | Forms and compositions of an erk inhibitor |
CN107406877B (zh) * | 2015-02-04 | 2021-06-18 | 博洛尼亚大学 | 用于加快杂交反应的添加剂 |
KR101691536B1 (ko) * | 2015-11-06 | 2017-01-02 | 한국원자력의학원 | 신규 fak 저해제를 유효성분으로 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물 |
US10294256B2 (en) | 2016-12-13 | 2019-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphine oxide alkyl amide substituted heteroaryl compounds as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses |
WO2019117813A1 (en) * | 2017-12-15 | 2019-06-20 | National University Of Singapore | Focal adhesion kinase targeted therapeutics for the treatment of glaucoma and fibrosis |
US11584714B2 (en) | 2018-05-29 | 2023-02-21 | Omeros Corporation | MASP-2 inhibitors and methods of use |
WO2020006724A1 (zh) * | 2018-07-05 | 2020-01-09 | 清华大学 | 一种靶向降解fak蛋白的化合物及其应用 |
JP2022531932A (ja) | 2019-05-10 | 2022-07-12 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ヘテロアリールアミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法 |
PE20220597A1 (es) | 2019-05-10 | 2022-04-22 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos |
EP3983081A1 (en) | 2019-06-17 | 2022-04-20 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
AU2020347274A1 (en) * | 2019-09-13 | 2022-03-31 | Nimbus Saturn, Inc. | HPK1 antagonists and uses thereof |
WO2021113682A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Omeros Corporation | Masp-2 inhibitors and methods of use |
JP2023504541A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-03 | オメロス コーポレーション | Masp-2阻害剤および使用方法 |
US12071442B2 (en) | 2021-03-29 | 2024-08-27 | Nimbus Saturn, Inc. | Substituted pyrrolo[3,4-c]pyridines as HPK1 antagonists |
CN117412981A (zh) * | 2021-06-03 | 2024-01-16 | 希格生科(深圳)有限公司 | 氧化膦衍生物及其制备方法和应用 |
CN113546085B (zh) * | 2021-07-19 | 2023-04-25 | 合肥工业大学 | 一种手性双膦酰二胺化合物的用途 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US80182A (en) * | 1868-07-21 | Improved fly-net for hoeses | ||
JP2002523497A (ja) * | 1998-08-29 | 2002-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピリミジン化合物 |
CA2400447C (en) | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
MXPA02008535A (es) | 2000-03-06 | 2002-12-13 | Warner Lambert Co | Inhibidores de 5-alquilpirido (2.3-d) pirimidinas tirosina quinasa. |
PL367130A1 (en) | 2001-05-29 | 2005-02-21 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
EP1408978A4 (en) | 2001-06-21 | 2005-07-13 | Ariad Pharma Inc | NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US7109337B2 (en) * | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
MXPA06002608A (es) | 2002-12-20 | 2007-01-23 | Pfizer Prod Inc | Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
DE602004021472D1 (en) * | 2003-02-20 | 2009-07-23 | Smithkline Beecham Corp | Pyrimiidinverbindungen |
NZ541861A (en) | 2003-02-26 | 2009-05-31 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
GB0305929D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2004264419B2 (en) | 2003-08-15 | 2009-01-15 | Irm Llc | 6-substituted anilino purines as RTK inhibitors |
JP4607879B2 (ja) * | 2003-08-15 | 2011-01-05 | ノバルティス アーゲー | 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン |
WO2005023780A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Pfizer Products Inc. | Selective synthesis of cf3-substituted pyrimidines |
EP1756090A1 (en) * | 2004-05-14 | 2007-02-28 | Pfizer Products Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US7521457B2 (en) * | 2004-08-20 | 2009-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines as PLK inhibitors |
GB0419160D0 (en) * | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0419161D0 (en) | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006076442A2 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives |
DE102005008310A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle |
US20070203161A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
WO2007021937A2 (en) | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Unsaturated heterocyclic derivatives |
BRPI0620324A2 (pt) * | 2005-12-21 | 2011-11-08 | Pfizer Prod Inc | derivados de pirimidina, composição farmaceutica e uso dos mesmos |
EP2222647B1 (en) * | 2006-10-23 | 2015-08-05 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
EA019966B1 (ru) * | 2006-12-08 | 2014-07-30 | АйАрЭм ЭлЭлСи | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы |
WO2008079073A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astrazeneca Ab | Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders |
EA200900983A1 (ru) | 2007-01-26 | 2010-02-26 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов киназы |
WO2008094575A2 (en) | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Biogen Idec Ma Inc. | 1-h-pyrazolo(3,4b)pyrimidine derivatives and their use as modulators of mitotic kinases |
AU2008228768A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic compounds useful as inhibitors of Janus Kinases |
AP2009005010A0 (en) | 2007-04-18 | 2009-10-31 | Pfizer Prod Inc | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
EP2188292B1 (en) | 2007-08-08 | 2013-05-29 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | 2- [ (2-{phenylamino}-1h-pyrrolo [2, 3-d]pyrimidin-4-yl) amino]benzamide derivatives as igf-1r inhibitors for the treatment of cancer |
EP2231620A1 (en) | 2007-12-03 | 2010-09-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation |
EP2249650A4 (en) | 2008-02-19 | 2012-01-11 | Glaxosmithkline Llc | ANILINOPYRIDINE AS A FAK HEMMER |
WO2009132202A2 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
MX2010012703A (es) * | 2008-05-21 | 2010-12-21 | Ariad Pharma Inc | Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa. |
AU2009288021B2 (en) | 2008-09-08 | 2015-06-18 | Merck Patent Gmbh | Macrocyclics pyrimidines as Aurora kinase inhibitors |
TW201100441A (en) * | 2009-06-01 | 2011-01-01 | Osi Pharm Inc | Amino pyrimidine anticancer compounds |
EP2646448B1 (en) | 2010-11-29 | 2017-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Macrocyclic kinase inhibitors |
AU2012250517B2 (en) * | 2011-05-04 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
KR101626681B1 (ko) | 2011-06-07 | 2016-06-01 | 화이자 인코포레이티드 | 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 및 pde2 억제제 및/또는 cyp3a4 억제제로서의 이의 용도 |
-
2010
- 2010-05-26 TW TW099116867A patent/TW201100441A/zh unknown
- 2010-05-31 AR ARP100101897A patent/AR076810A1/es unknown
- 2010-06-01 JP JP2012514028A patent/JP5718324B2/ja active Active
- 2010-06-01 CN CN201080024100.8A patent/CN102448955B/zh active Active
- 2010-06-01 BR BRPI1013760A patent/BRPI1013760A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-06-01 WO PCT/US2010/036808 patent/WO2010141406A2/en active Application Filing
- 2010-06-01 PL PL10783892T patent/PL2438056T3/pl unknown
- 2010-06-01 MX MX2011012797A patent/MX2011012797A/es active IP Right Grant
- 2010-06-01 EA EA201171489A patent/EA021801B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-01 KR KR1020117031064A patent/KR20120034676A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-06-01 PT PT107838922T patent/PT2438056T/pt unknown
- 2010-06-01 CA CA2757083A patent/CA2757083A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-01 AU AU2010256865A patent/AU2010256865A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-01 EP EP10783892.2A patent/EP2438056B1/en active Active
- 2010-06-01 ES ES10783892.2T patent/ES2655882T3/es active Active
- 2010-06-01 US US12/791,047 patent/US8399433B2/en active Active
-
2011
- 2011-10-02 IL IL215490A patent/IL215490A0/en unknown
- 2011-11-28 ZA ZA2011/08721A patent/ZA201108721B/en unknown
-
2013
- 2013-01-25 US US13/749,758 patent/US9096624B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL215490A0 (en) | 2011-12-29 |
EA201171489A1 (ru) | 2012-05-30 |
JP2012528864A (ja) | 2012-11-15 |
US9096624B2 (en) | 2015-08-04 |
EP2438056A2 (en) | 2012-04-11 |
AU2010256865A1 (en) | 2011-11-03 |
AR076810A1 (es) | 2011-07-06 |
US8399433B2 (en) | 2013-03-19 |
KR20120034676A (ko) | 2012-04-12 |
EA021801B1 (ru) | 2015-09-30 |
PT2438056T (pt) | 2018-01-19 |
BRPI1013760A2 (pt) | 2016-04-05 |
ZA201108721B (en) | 2012-10-31 |
CN102448955A (zh) | 2012-05-09 |
CA2757083A1 (en) | 2010-12-09 |
EP2438056B1 (en) | 2017-12-20 |
US20130231306A1 (en) | 2013-09-05 |
US20110136764A1 (en) | 2011-06-09 |
WO2010141406A2 (en) | 2010-12-09 |
PL2438056T3 (pl) | 2018-03-30 |
WO2010141406A3 (en) | 2011-04-21 |
ES2655882T3 (es) | 2018-02-22 |
TW201100441A (en) | 2011-01-01 |
EP2438056A4 (en) | 2012-12-19 |
MX2011012797A (es) | 2012-01-27 |
CN102448955B (zh) | 2014-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5718324B2 (ja) | アミノピリミジン抗癌性化合物 | |
ES2830446T3 (es) | Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo | |
IL266894A (en) | (s)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoyl-pyrrolidin-2-yl)imidazo[5,1-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2- l) Benzamide as btk inhibitors | |
AU2010292790B2 (en) | 6-amino quinazoline or 3-cyano quinoline derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof | |
KR20220027879A (ko) | 질소 함유 헤테로사이클릭 유도체의 조절제, 이의 제조방법 및 용도 | |
JP2022509149A (ja) | ピリミジンと5員窒素ヘテロ環の誘導体、その製造方法、およびそれらの医学的使用 | |
CN108794452B (zh) | 具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 | |
KR20130096241A (ko) | Alk 억제제로서 4-(1h-인돌-3-일)-피리미딘 | |
CA2953798A1 (en) | Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors | |
CN116323580A (zh) | 通过egfr抑制剂与e3连接酶配体的缀合降解(egfr)和使用方法 | |
CN103797011A (zh) | 作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物 | |
JP2014525447A (ja) | c−Kitキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
JP2022119853A (ja) | キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物 | |
EP2646448B1 (en) | Macrocyclic kinase inhibitors | |
CA3214127A1 (en) | Heterocyclic compounds capable of activating sting | |
JP2024527623A (ja) | 癌の治療のためのhpk1阻害剤としての置換ピラジン-2-カルボキサミド阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130501 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140529 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140922 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150217 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150318 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5718324 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |