BRPI0620324A2 - derivados de pirimidina, composição farmaceutica e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0620324A2
BRPI0620324A2 BRPI0620324-8A BRPI0620324A BRPI0620324A2 BR PI0620324 A2 BRPI0620324 A2 BR PI0620324A2 BR PI0620324 A BRPI0620324 A BR PI0620324A BR PI0620324 A2 BRPI0620324 A2 BR PI0620324A2
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Samit Kumar Bhattacharya
Arthur Douglas Brosius
Michael Joseph Luzzio
Kendra Louise Nelson
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James Alfred Southers Jr
Donn Gregory Wishka
Jun Xiao
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIMIDINA, COMPOSIçãO FARMACéUTICA E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ar é um grupo de fórmula e R^ 1^, R^ 2^, R^ 13^, A, K, M, L^ 1^, L^ 2^, X, l^ 1^, I^ 2^, Q, sal destes, em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 13^, A, K, L^ 1^, L^ 2^, W, X, Z^ 1^, Z^ 2^, I^ 1^, I^ 2^ Z^ 1^, Z^ 2^, M, Q, W, X, m, p e q são como definidos a- qui. Tais novos derivados de pirimidina são úteis no tratamento de cresci- mento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. Esta invenção da mesma forma refere-se a um método de utilizar tal composto no tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente seres huma- nos, e às composições farmaceuticas contendo tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MES- MOS".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se aos novos derivados de pirimidina que são úteis no tratamento do crescimento celular anormal, tal como cân- cer, em mamíferos. Esta invenção da mesma forma refere-se a um método de utilizar tais compostos no tratamento do crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente os humanos, e às composições farmacêuticas contendo tais compostos.
Sabe-se que uma célula pode tornar-se cancerosa em virtude da transformação de uma porção de seu DNA em um oncogeno (isto é, um ge- ne que, na ativação, leva à formação de células de tumor malignas). Muitos oncogenes codificam proteínas que são tirosina cinases aberrantes capazes de causar a transformação da célula. Alternativamente, a superexpressão de uma tirosina cinase proto-oncogênica normal pode da mesma forma resultar em distúrbios proliferativos, às vezes resultando em um fenótipo maligno.
Tirosina cinases receptoras são enzimas que abrangem a mem- brana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para fatores de crescimento tal como fator de crescimento epidérmico, um domínio de transmembrana, e uma porção intracelular que funcionam como uma cinase para fosforilar os resíduos de tirosina específicos em proteínas e, conse- quentemente, influenciar a proliferação celular. Outras tirosina cinases re- ceptoras incluem c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, e VEGFR. Sabe-se que tais cinases são freqüente e aberrantemente expressas em cânceres humanos comuns tais como câncer de mama, câncer gastrointestinal tal co- mo câncer de cólon, retal ou de estômago, leucemia, e câncer ovariano, bronquial ou pancreático. Foi da mesma forma mostrado que receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), que possui atividade de tirosina cinase é transformado e/ou superexpresso em muitos cânceres humanos tais como tumores cerebrais, pulmonar, de célula escamosa, bexiga, gástri- co, mama, cabeça e pescoço, osofágico, ginecológicos e tiroides. Adequadamente, foi reconhecido que inibidores de tirosina cina- ses receptoras são úteis como inibidores seletivos do crescimento de células de câncer mamífero. Por exemplo, erbstatina, um inibidor de tirosina cinase, seletivamente atenua o crescimento em camundongos nus atímicos de um carcinoma mamário humano transplantado que expressa tirosina cinase re- ceptora de fator de crescimento epidérmico (EGFR) porém é sem efeito so- bre o crescimento de outro carcinoma que não expressa o receptor de EGF.
Desse modo, inibidores seletivos de certas tirosina cinases receptoras, são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, em particular câncer, em mamíferos. Além de tirosina cinses receptoras, inibidores seletivos de certas tirosina cinases não-receptoras, tal como FAK (cinase de adesão fo- cai), Ick, src, abi ou serina/treonina cinases (por exemplo, cinases dependen- tes de ciclinaV são úteis no tratamento de crescimento ueiuiar anormal, em particular câncer, em mamíferos. FAK também é conhecida como a Proteí- na-Tirosina Cinase 2, PTK2.
O abaixo refere-se a inibidores de FAK:
Evidência convincente sugere que FAK, uma tirosina cinase não- receptora, citoplásmica, desempenha um papel essencial nas séries de rea- ções de transdução de sinal de matriz celular (Clark e Brugge 1995, Science 268: 233-239) e sua ativação aberrante estão associadas com um aumento no potencial metastático de tumores (Owens et al., 1995, Câncer Research 55: 2752-2755). FAK foi identificado originalmente como uma proteína de 125 kDa altamente fosforilada por tirosina em células transformadas por v- Src. FAK foi subseqüentemente constatada ser uma tirosina cinase que Ioca- liza em adesões focais, que são pontos de contato entre células cultivadas e seu substrato subjacente e sítios de fosforilação de tirosina intensa. FAK é fosforilada e, assim, ativada com respeito à ligação de matriz extracelular (ECM) em integrinas. Recentemente, estudos demonstraram que um au- mento na transformação invasiva acompanhada de níveis de FAK mRNA de tumores e atenuação da expressão de FAK (através do uso de oligonucleo- tídeos antissenso) induz a apoptose em células de tumor (Xu et al, 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418). Além de ser expressa na maioria dos tipos de tecido, FAK é encontrado em níveis elevados na maioria dos cânceres humanos, particularmente em metástase altamente invasivas.
Vários compostos, tais como derivados de estireno, foram da mesma forma mostrados para possuir propriedades inibidoras de tirosina cinase. Cinco publicações de patentes europeia, isto é, EP 0 566 226 A1 (publicada em 20 de outubro de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada em 22 de junho de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada em 25 de janeiro de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada em 25 de janeiro de 1995), e EP 0 520 722 A1 (publicada em 30 de dezembro de 1992), referem-se a certos derivados bicí- clicos, em particular, derivado de quinazolina, visto que possuindo proprie- dades anticâncer que resultam de suas propriedades inibidoras de tirosina cinase.
Da mesma forma, Pedido de Patente Mundial WO 92/20642 (publicado em 26 de novembro de 1992), refere-se a certos compostos de arila e heteroarila bis-mono e bicíclicos como inibidores de tirosina cinase que são úteis na inibição da proliferação celular anormal. Pedidos de patente mundiais W096/16960 (publicado em 6 de junho de 1996), WO 96/09294 (publicado em 6 de março de 1996), WO 97/30034 (publicado em 21 de a- gosto de 1997), WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998), e WO 98/02438 (publicado em 22 de janeiro de 1998), também referem-se a derivados heteroaromáti- cos bicíclicos substituídos como inibidores de tirosina cinase que são úteis para o mesmo propósito. Além disso, a lista seguinte de publicações refere- se a compostos de heteroarila e arila bis-mono e bicíclicos que podem op- cionalmente ser utilizados como inibidores de tirosina cinase : WO 03/030909, WO 03/032997, Pedido de Patente US N0 2003/0181474, Pedido de Patente US N0 2003/0162802, Patente US N0 5.863.924, WO 03/078404, Patente US N0 4.507.146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, Pe- dido de Patente US N0 2002/156087, WO 02/102783, e WO 03/063794.
Pedido de Patente U.S. N0 Serial 10/734,039, depositado em 11 de dezembro de 2003 (Parecer do Procurador N0 PC25339A) refere-se a uma ampla classe de novos derivados de pirimidina que são inibidores de cinase, e mais especificamente, inibidores de FAK. Além disso, Pedido de Patente U.S. N0 Serial 10/733.215, depositado em 11 de dezembro de 2003 (Parecer do Procurador N0 PC25937A) refere-se mais especificamente a um subconjunto de derivados de pirimidina, isto é, aqueles que suportam um 5- amino-oxindol, que são inibidores de tirosina cinase , e mais particularmente, inibidores de FAK. Compostos tais como estes são úteis no tratamento de crescimento celular anormal.
Os abaixo refere-se a inibidores de Aurora-2: Muitas cinases estão envolvidas em cascatas reguladoras para células em que seus substratss podem incluir outras cinases cujas ativida- des são reguladas por seu estado de fosforilação. Finalmente, a atividade de alguns efetores a jusantes é modulada por fosforilação resultante da ativa- ção de uma tal série de reação.
A família de serina/treonina (S/T) cinase inclui membros encon- trados em todas as etapas de várias cascatas sinalizadoras, incluindo aque- las envolvidas no controle do crescimento celular, migração, diferenciação e secreção de hormônios, fosforilação de fatores de transcrição que resultam na expressão de gene alterada, contração muscular, metabolismo de glico- se, controle de síntese de proteína celular, e regulação do ciclo celular.
Uma família de serina/treonina cinases mitóticas é a família de Aurora (AUR) cinase. A família de AUR cinase foi constatada ser essencial para fornecer sinais que iniciam e avançam a mitose. Foi achado que as Au- rora cinases são superexpressas em tipos de tumor, incluindo câncer de có- lon, câncer de mama, e leucemia. Duas isoformas primárias de Aurora cina- ses foram identificadas e designadas como forma AeB. Aurora A é da mesma forma conhecido como Aurora-2 (AUR2), STK6, ARK1, cinase rela- cionada a Aurora/IPL1, enquanto Aurora B é da mesma forma conhecida como Aurora 1 ou AUR1. As Aurora cinases foram caracterizadas e identifi- cadas na Patente dos Estados Unidos N0S 5.962.312 e 5.972.676 (um divisi- onal a partir da patente '312) que refere-se a polipeptídeos de Aurora 1 (AUR-1) e Aurora-2 (AUR-2), ácidos nucleicos que codificam tais polipeptí- deos, células, tecidos e animais que contêm tais ácidos nucleicos, anticorpos para tais polipeptídeos, ensaios que utilizam tais polipeptídeos, e métodos relativos a todos dos anteriores.
A superexpressão de Aurora cinases, especialmente Aurora-2, em células de tumor fornece um alvo atrativo para intervenção de fármaco e o potencial para uma oportunidade significante para controlar a divisão celu- lar em muitos tipos de câncer, e em particular para câncer de cólon e câncer de mama. Candidatos identificaram agora novos inibidores de Aurora cinase heteroaromáticos que podem modular (reduzir) essa atividade das Aurora cinases em células de câncer.
Consequentemente, uma necessidade existe quanto a inibidores seletivos adicionais de certas tirosina cinases receptoras e não-receptoras, úteis no tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. A presente invenção fornece novos derivados de pirimidina que são inibidores de cinase e inibidores das tirosina cinases não-receptoras, por exemplo, FAK, Pyk, HgK, Aurora-1 e Aurora-2, e são utéis no tratamento de crescimento celular anormal.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ar é
<formula>formula see original document page 6</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que
K é C(R1)Ou N
M é C(H) ou N;
Q é C(D) ou N;
D é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila,-(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila,-(C2-Ceialquila perfluorada,-(C2-Ceialquenila perfluorada, - (C3-C6)alquinila perfluorada, -(C3-C7)cicloalquila,-(C5-C10)cicloalquenila, -(C6- C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila,-(C1-C9)heterociclila, -(C1- C10)heterocicloa,quenila,-(C6-C9)heterobicicloalquila,-(C6- C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila,-(C1-C9)heteroarila, -(C6-C10)arila perfluorada,-(C1-C9)IieteroariIa perfluorada,-NR3R41-OR5,-C(O)R5,-CO2R5, -CONR3R4,-SR6,-SOR6,-SO2R61-SO2NR3R4,-NHCOR5,-NR3CONR3R4, e - NR3SO2R6, em que os referidos substituintes de D de -(C1-C6)alquila, -(C2- C6)alquenila,-(C2-C6)alquinila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, - (C6-Ci0)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C1-C9)heterociclila,-(C1- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6- C9)heterobicicloalquenila,-(C6-C10)arila, -(C1-C9)heteroarila, -NR3R4, -OR5, - C(O)R5,-CO2R5, -CONR3R4,-SR61-SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, - NR3CONR3R4,e -NR3SO2R6 são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados a partir grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, - CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR51 -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-
C9)heterociclila, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R61-SO2NR3R41 - NHCOR5, -NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6, e em que cada dentre as referidas - (CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5- C10)cicloalquenila,-(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C1- C9)heterociclila,-(C1-C10heterocicloalquenila,-(C6-C9)heterobicicloalquila, - (C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)heteroarila substituin- tes é opcionalmente interrompida por um a três elementos independente- mente selecionados a partir do grupo que consiste em -C(R3)=C(Rs)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, - (C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -O- e -NR3-;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C2- C6)alquila perfluorada, -(C2-C6)alquenila perfluorada, -(C3-C6)alquinila perflu- orada, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, - (C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, - (C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, - (C1-C9)heteroarila, -(C6-C10)arila perfluorada, -(C1-C9)heteroarila perfluorada, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, - NHCOR5, -NR3CONR3R4, em que as referidas -(C1-C6)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinil-, -(C3-C7)Cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, - (C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6- C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C1-C9)heteroarila podem opcio- nalmente ser substituídas com uma a três porções independentemente sele- cionadas a partir de R5 e R6, e
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em que η é um número inteiro de O a 4;
Re é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C2-C6)alquila perfluorada, -(C2-C6)alquenila perfluorada, - (C3-C6)alquinila perfluorada, -NR3R4, -OR5, -C(O)R5, -CO2R51-CONR3R4, - SR61-SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R6, - (C3-C7)Cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6- C10)bicicloalquenila, -(C1-C9)heterociclila, -(C1-C10)heterocicloalquenila,-(C6- C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, -(C1- C9)heteroarila, -(C6-C10)arila perfluorada, -(C1-C9)heteroarila perfluorada ; em que os referidos substituintes de Re de -(C1-C6)alquila -(C3-C7)CiCloalquila, - (C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C1- C9)heterociclila, -(C1-C10)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, - (C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C1-C9)heteroarila são opcio- nalmente substituídos por uma a três porções independentemente selecio- nadas a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -(C1- C6)alquila, -CN1-NR3R4,-OR5, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, - CO2R5,-SO2NR3R4,-NR3SO2R6,-SO2R6 e -CONR3R4;
cada RF é um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquila perfluorada, -(C2-C6)alquenila perfluorada, -(C3-C6)alquinila perfluorada, -(C3- C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6- C-10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicilila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6- C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -0(C1-C6)alquila, - 0(C3-C7)cicloalquila, -O(C1-C9)heterociclila, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, - CO2R5, -CONR3R4, -SO2NR3R4, -NHCOR5,-NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6; em que os referidos substituintes de RF de -(C1-C6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6- C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6- C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -0(C1-C6)alquila, - O(C3-C7)cicloalquila, -0(C2-C9)heterociclila, -NR3R4, -SR6,-SOR6, -SO2R6,- CO2R5, -CONR3R4, - SO2NR3R4,-NHCOR5,-NR3CONR3R4, e -NR5SO2R6 são opcionalmente substituídos por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CF3, -CN1 -(C1-C6)alquila, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -CO2R5, e -CONR3R4;
cada RG é um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C2-C6)alquila perfluorada, -(C2-C6)alquenila perfluorada, -(C3-C6)alquinila perfluorada,-(C3-C7)cicloalquila, -(C5- Cio)cicloalquenila,-(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila,-(C2- C9)heterociclila, -(C2-Cio)lieterocicioaIqueniIa,-(C6-C9)heterobicicloalquila, - (C6-C9)heterobicicloalquenila,-CO2R51 e -CONR3R41 em que os referidos substituintes de Rg de -(C1-C6)alquila,-(C2-C6)alquenila,-(C2-C6)alquinila, - (C3-C7)cicloalquila,-(Cs-C10)Cicloalquenila,-(C6-C10)bicicloalquila, -(C6- C10)bicicloalquenila,-(C2-C9)heterociclila,-(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6- C9)heterobicicloalquila, e -(C6-C9)heterobicicloalquenila, são opcionalmente substituídos por uma a três porções independentemente selecionadas a par- tir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,-CF3,-NO2,-CN1 -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila,-(C2-C6)alquinila,-CR3=N-NR3R41-CR3=N-OR51 -CR3=N-NR3C(O)R31-CR3=N-NR3C(O)OR51-NR3R41 -OR51-(C3- C7)cicloalquila,-(C2-C9)heterociclila,-CO2R51 -CONR3R41 -SR61 -SOR61 - SO2R61 -SO2NR3R41 -NHCOR51 -NR3CONR3R4, e -NR3SO2R61 em que as referidas porções de RG de -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila e -(C2- C6)alquinila podem ser opcionalmente substituídas por um a três R10 grupos;
Re e Rh podem ser empregados junto com o(s) átomo(s) ao(aos) qual(ais) eles são ligados para formar uma -(C2-C9)heterociclila,-(C2- C10)heterocicloalquenila,-(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6- C9)heterobicicloalquenila, em que as referidas -(C2-C9)heterociclila, -(C2- C10)heterocicloalquenila,-(C5-Ci0)heterobicicloalquila e -(C6- C10)heterobicicloalquenila são opcionalmente interrompidas por um a três elementos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -C(R3)=C(Ra)-,-C(O)-,-(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, - C=N-N-C(O)OR3,-(C=CR3R4)-,-(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, -
(C=C(R3)C(O)OR6)-,-SO2-,-S-,-O- e -NR3-, e em que as referidas -(C2- C9)heterociclila,-(C2-Ci0)heterocic!oalquenila, -(C5-C10)heterobicicloalquila e -(C6-C10)heterobicicloalquenila são opcionalmente substituídas por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,-CF3,-NO2,-CN,-(C1-C6)alquila,-(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4-CR3=N-OR5,-CR3=N-NR3C(O)R3, - CR3=N-NR3C(O)OR5,-NR3R4,-OR5,-(C3-C7)cicloalquila, -(C2- C9)heterociclila, -CO2R5,-CONR3R4,-SR6,-SOR6,-SO2R6,-SO2NR3R4,- NHCOR5,-NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6;
Rh é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) hidrogênio;
(b) -(C6-C10)arila ou -(C1-C9)heteroarila, opcionalmente substituída por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -(C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquil-P(O)(O(C1- C6)alquila)2,-(C3-C10)cicloalquila, -(C6-C10)arila, -(C2-C9)heterociclila, -(C1- C9)heteroarila, -NR3R4, -NHSO2(C1-C6)alquila, -NHSO2(C3-C6)cicloalquila, - N((C1-C6)alquila)SO2-(C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)(SO2(C3- C6)cicloalquila), -N((C3-C6)cicloalquila)(SO2-(C1-C6)alquila), -N((C3- C6)cicloalquila)(SO2(C3-C6)cicloalquila), -O(C1-C6)alquila, -O-SO2(C1- C6)alquila, -O-SO2(C3-C6)cicloalquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)CF3, - C(O)(C3-C10)cicloalquila, -C(O)(C6-C10)arila, -C(O)(C2-C9)heterociclila, - C(O)(C1-C9)heteroarila, -C(O)O(C1-C6)alquila, -C(O)O(C3-C10)cicloalquila, - C(O)O(C6-C10)arila, -C(O)O(C2-C9)heterociclila, -C(O)O(C1-C9)heteroarila, - C(O)(C1-C6)alquil-O(C1-C6)alquila, -SO2(C1-C6)alquila, -SO2(C3- C6)cicloalquila, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)alquila, -SO2NH(C3- C6)cicloalquila, -SO2N((C1-C6)alquila)2, -SO2N((C1-C6)alquila)((C3- C6)cicloalquila), -SO2N((C3-C6)cicloalquila)2 e -SO2NR3R4, em que a referida -(C6-C10) arila ou -(C1-C9) heteroarila é opcionalmente interrompida por um a três elementos selecionados a partir do grupo que consiste em -S-, -O-, -N-, -NH- e -NR11, e em que a referida -(C6-C10) arila ou -(C1-C9) heteroarila é opcionalmente fundida a uma porção de -(C3-C10)cicloalquila ou -(C2- C3)heterociclila, e em que as referidas porções de -(C3-C10)cicloalquila ou - (C2-C9)heterociclila são opcionalmente substituídas por um a três elementos selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -(C1- C6)alquila, -(C1-C6)alquil-P(O)(O(C1-C6)alquila)2, -(C3-C10)cicloalquila, -(C6- C10)arila, -(C2-C9)heterociclila, -(C1-C9)heteroarila, -NR3R4, -NHSO2(C1- C6)alquila, -NHSO2(C3-C6)cicloalquila, -N((C1-C6)alquila)(SO2-(C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)(SO2(C3-C6)cicloalquila), -N((C3-C6)cicloalquila)(SO2-(C1- C6)alquila), -N((C3-C6)Cicloalquila)(SO2(C3-C6)CiCloalquila), -0(C1-C6)alquila, - 0-S02(Ci-C6)alquila, -0-S02(C3-C6)cicloalquila, -C(0)(C1-C6)alquila, - C(O)CF3, -C(O)(C3-C10)Cicloalquila, -C(0)(C6-C10)arila, -C(0)(C2- C9)heterociclila, -C(O)C1-C9)heteroarila, -C(0)0(C1-C6)alquila, -C(0)0(C3- C10)cicloalquila, -C(O)O(C6-C10)arila, -C(0)0(C2-C9)heteroeiclila, -C(O)O(C1- C9)heteroarila, -C(0)(C1-C6)alquil-0(C1-C6)alquila, -S02(C1-C6)alquila, - S02(C3-C6)eicloalquila, -SO2CF3, -SO2NH2, -S02NH(C1-C6)alquila, - So2NH(C3-C6)CicIoaIquiIa1 -S02N((C1-C6)alquila)2, -S02N((C1-C6)alquila)((C3- C6)cicloalquila), -S02N((C3-C6)cieloalquila)2 e -SO2NR3R4; (c) -(C3-C7)cicloalquila,-(C5-C10)cicloalquenila,-(C6- C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterociclila, -(C2- ClOiheterocicIoaIqueniIa, -(C6-C9)heterobicieloalquila, -(C6- Cg)heterobicicloalquenila e -(C1-C6)alquil(C2-C9) heterociclila, opcionalmente substituídas por uma a três porções independentemente selecionadas a par- tir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -(C1-C6)alquila, -(C1- C6)alquil-P(0)(0(C1-C6)alquila)2, -(C3-C10)cicloalquila, -(C6-C10)arila, -(C2- Cg)heteroeielila, -(C1-C9)heteroarila, -NR3R4, -NS02(C1-C6)alquila, - NHso2(C3-C6)CiCloalquila, -N(C1-C6)alquila(SO)-C1-C10alquila), -N((C1- C6)alquila)(S02(C3-C6)cieloalquila), -N(C3-C6)cicloalquila(SO2N((C1- C6)alquila), -N((C3-C6)cieloalquila)(S02(C3-C6)cicloalquila), --O(C1-C6)alquila, - 0-S02(C1-C6)alquila, -0-S02(C1-C6)alquila, -0-S02(C3-C6)cicloalquila, - C(0)(C1-C6)alquila, -C(O)CF3, -C(O)(C3-C10)cicloalquila, -C(O)(C6-C10)arila, - C(0)(C2-Cg)heterociclila, -C(O)(C1-C9)heteroarila, -C(O)O(C1-C6)-alquila, - C(O)O(C3-C10)cicloalquila, -C(O)O(C6-C10)arila, -C(0)0(C2-C9)heterociclila, - C(0)0(C1-C9)heteroarila, -C(O)(C1-C6)alquil-O(C1-C6)alquila, -S02(C1- C6)alquila, -S02(C3-C6)eicloalquila, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH, C1- C6)alquila, -S02NH(C3-C6)eicloalquila, -S02N((C1-C6)alquila)2, -SO2N((C1- C6)alquila)((C3-C6)cicloalquila), -S02N((C3-C6)eicloalquila)2 e -SO2NR3R41 em que as referidas -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6- C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2- C10)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6- Cg)heterobicicloalqueriila e -(C1-C6)alquil-(C2-C9)) heterociclila são opcional- mente interrompidas por um a três elementos selecionados a partir do grupo que consiste em -C(R3)=C(Ra)-,-C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N- C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, - (C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -O- e -NR3-, e em que os referidos substitu- intes de -(C3-C7)Cicioalquila, -(C5-C10)Cicioalquenila1 -(C6-C10)bicicloalquila, - (C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)lieterocicllia, -(C2-C10)heterocieloalquenila, - (C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila são opcionalmente fundidos em uma -(C6-C10)arila ou -(C1-C9)heteroarila, opcionalmente substi- tuída por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -(C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquil- P(O)(O(C1-C6)alquila)2, -(C3-C10)cicloalquila, -(C6-C10)arila, -(C2- C9)heterociclila, -(C1-C9)heteroarila, -NR3R41 -NHSO2(C1-C6)alquila, - NHSO2(C3-C6)cicloalquila, -N((C1-C6)alquila)(SO2-(C1-C6)alquila), -N((C1- C6)alquila)(SO2(C3-C6)cicloalquila), -N((C3-C6)cicloalquila)(SO2-(C1- fc 15 C6)alquila), -N((C3-C6)cicloalquila)(SO2(C3-C6)cicloalquila), -O(C1-C6)alquila, - O-SO2(C1-C6)alquila, -O-SO2(C3-C6)cieloalquila, -CíOXCi-Ceíalquila, - C(O)CF3, -C(O)(C3-C10)eicloalquila, -C(O)(C6-C10)arila, -C(O)(C2- C9)heterociclila, -C(O)(C1-C9)heteroarila, -C(O)O(C1-C6)alquila, -C(O)O(C3- C10)cicloalquila, -C(O)O(C6-C10)arila, -C(O)O(C2-C9)heterocielila, -C(O)O(C1- C9)heteroarila, -C(O)(C1-C6)alquil-O(C1-C6)alquila, -SO2(C1-C6)alquila, - SO2(C3-C6)eieloalquila, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)alquila, - So2NH(C3-C6)Cicioalqulia, -SO2N((C1-C6)alquila)2, -SO2N((C1-C6)alquila)((C3- C6)cicloalquila), -SO2N((C3-C6)cieloalquila)2 e -SO2NR3R4; (d)-(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquila perfluorada, -(C2-C6)alquenila per- fluorada, e -(C3-C6)alquinila perfluorada, em que as referidas -(C1-C6)alquila é opcionalmente substituída por uma a três porções selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, -(C1-C6)alquil-P(O)(O(C1-C6)alquila)2> -NR3R4, -NHSO2(C1- C6)alquila, -NHSO2(C3-C6)cieloalquila, -N((C1-C6)alquila)(SO2-(C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)(SO2(C3-C6)cicloalquila), -N((C3-C6)eicloalquila)(SO2-(C1- C6)alquila), -N((C3-C6)cicloalquila)(SO2(C3-C6)cicloalquila), -NHCíOííCr C6)alquila, -NHC(O)(C3-C6)eicloalquila, -NHC(O)(C2-C9)heteroeiclila, - NHC(O)(C6-C10)arila, -NHC(0)(C1-C9)heteroarila, -N((C1-C6)alquila)C(O)(C1- C6)alquila, -N((C1-C6)alquila)C(0)(C3-C6)cicloalquila, -N((C1- C6)alquila)C(0)(C2-C9)heterociclila, -N((C1-C6)alquila)C(O)C6-C10)arila, - N((C1-C6)alquila)C(0)(C1-C9)heteroarila, -0(C1-C6)alquila, -0-S02(C1- C6)alquila, -O-SO2(C3-C6)CiCloalquila, -C(0)(C1-C6)alquila, -C(O)CF3, - C(0)(C3-C10)cicloalquila, -C(O)(C6-C10)arila, -C(0)(C2-C9)heterociclila, - C(0)(C1-C9)heteroarila, -C(0)0(C1-C6)alquila, -C(O)O(C3-C10)cicloalquila, - C(0)0(C6-C10)arila, -C(0)0(C2-C9)heterociclila, -C(0)0(C1-C9)heteroarila, - C(0)(C1-C6)alquil-0(C1-C6)alquila, -S02(C1-C6)alquila, -S02(C3- C6)cicloalquila, -SO2CF3, -SO2NH2, -S02NH(C1-C6)alquila, -S02NH(C3- C6)cicloalquila, -S02N((C1-C6)alquila)2, -S02N((C1-C6)alquila)((C3- C6)cicloalquila), -SO2N((C3-C6)cicloalquila)2 e -SO2NR3R41 em que a referida -(C1-C6)alquila é opcionalmente interrompida por um a três elementos inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O), -SO2, -S-, -O-, e -NR11;
e em que cada substituinte, porção, ou elemento de Rh (b)-(d) é opcionalmente substituído por um a três radicais independentemente sele- cionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, - CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3- C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6- C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6- C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, -(C1- C9)heteroarila, -0(C1-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -0(C2-C9)heterociclila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR51 -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, - NR3R4, -SR6, -SOR61-SO2R6, -CO2R5, -CONR3R4, - SO2NR3R4, -NHCOR5, - NR3CONR3R41 e -NR3SO2R6;
A é um sistema de anel selecionado a partir do grupo que con- siste em -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2-C10)heterociclila, - (C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C2-C9)heteroarila, em que as referidas
-(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2- C10)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C2- C9)heteroarila do referido anel A são opcionalmente interrompidas por um a três elementos selecionados a partir do grupo que consiste em -
C(R3)=C(Ra)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N- C(O)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, - SO2-, -S-, -O- e -NR3-, e em que o referido sistema de anel A é opcionalmen- te substituído por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(C3- C7)cicloalquila, -(C5-C10)Cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-
C10)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6- C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)lieterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, -(C1- CgJheteroarila, -C(O)R5, -CO2R5,-CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, - SO2NR3R4, -NHCOR51-NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6;
Z1 e Z2 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -C-, -CR7- e -N-, em que ca- da R7 é o mesmo ou diferente;
Y1 e Y2 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CR7- e -N-, em que cada R7 é o mesmo ou diferente;
L1 e L2 são cada qual independentemente um grupo ligante sele- cionado a partir do grupo que consiste em -CR8R9-, -C(R3)=C(Ra)-, -C(O)-, - (C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)- NR3R4))-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -N-C(O)R8-, -SO2, -S-, -O- e -NR3, em que L1 não é -C(R8)=C(Re)- ou -CeC- quando Z1 ou Y1 for N, e L2 não é - C(R3)=C(R3)- ou -C=C- quando Z2 ou Y2 for N;
q é um número inteiro de O a 3;
L1 e um substituinte de A, ou L2 e um substituinte de A podem ser empregados juntos para formar uma -(C5-C7)cicloalquila, -(C5- C10)cicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6- C10)arila e -(C1-C9)heteroarila, em que cada dentre as referidas -(C5- C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C1-C9)heteroarila é opcionalmente interrompida por um a três elementos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -C(R3)=C(Rs)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N- NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(C=CR3)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, - (C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -O- e -NR3-, e em que cada dentre as referi- das -(C3-C7)cicloalquila, -(C3-C10)cicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila e -(C2- C10)heterocicloalquenila é opcionalmente substituída com um a três substitu- intes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em ha- logênio, -CF3, -CN, -NO2, -(C1-C6)alquila, -OR16, -C(O)OR16, -OC(O)R16,- OC(O)OR161 -N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 e -NR16SO2R16;
XeW são os mesmos ou diferentes e são cada qual indepen- dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -CR8R9-, -NR12-, - C(O)-, -(C=NR3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-N-OR5)-, -(C=CR3R4)-, - (C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(0)(NR3R4)-, e -O-, em que um ou mais carbono adjacente ou heteroáto- mos selecionados de X, Y1, Y2, ou W é opcionalmente fundido em um siste- ma de anel selecionado a partir do grupo consistindo em -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)heteroarila, em que cada dentre as referidas -(C3-C7)Cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila é opcio- nalmente interrompida por um a três elementos independentemente selecio- nados a partir do grupo que consiste em-C(R3)=C(Ra)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, - (C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(C=CR3)- -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, - (C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -O- e -NR3-, e em que cada dentre os referi- dos sistemas de anel de -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6- C10)arila, e -(C1-C9)heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hi- droxila, halogênio, -CF3, -CN1 -NO2l-(C1-C6)alquila, -NH(C1-C6)alquila, - NH(C3-C7)Cicloalquila, -NH(C2-Cg)IieterocicIiIa1 -NH(C6-C10)arila, -NH(C1 Cg)heteroarila, -N((C1-C6)alquila)2, -N((C3-C7)cicloalquila)2l -N((C2- Cg)heterociclila)2, -N((C6-C10)arila)2l -N((C1-C9)heteroarila)2, -0(C1-C6)alquila, -0(C3-C7)eicloalquila, -0(C2-C9)heteroeiclila, -O(C6-C10)arila, -0(C1- C9)heteroarila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -CO2H, -C(0)((C1- C6)alquila), -SO2H1 -S02((C1-C6)alquila), -SO2NH2, -S02NH((C1-C6)alquila), - S02N((C1-C6)alquila)2l -NHS02((C1-C6)alquila), e -N((C1-C6)alquila)S02((C1- C6)alquila);
Y1 juntamente com W, Y2 juntamente com W, Y1 juntamente com X, Y2 juntamente com X1 X juntamente com W1 ou L juntamente com Y pode formar uma -(C5-C7)CiCloalquila, -(C5-C10)Cicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila e -(C2-C10)heterocicloalquenila, em que cada dentre as referidas -(C5- C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila e -(C2- C10)heterocicloalquenila é opcionalmente interrompida por um a três elemen- tos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em - C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N- C(O)OR31 -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, - SO2-, -S-, -O- e -NR3-, e em que cada dentre as referidas -(C3- C7)cicloalquila, -(C3-C10)cicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila e -(C2- C10)heterocicloalquenila é opcionalmente substituída com um a três substitu- intes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em ha- logênio, -CF3, -CN, -NO2, -(CrC6)alquila, -OR16, -C(O)OR16,-OC(O)R161- OC(O)OR161 -N(R16)2l -NR16C(O)R161 -SO2R16, -SO2N(R16)2 e-NR16SO2R16;
W juntamente com outro W, X juntamente com outro X, L1 jun- tamente com outro L1, ou L2 juntamente com outro L2 pode formar uma -(C3- C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila ou -(C1-C9)heteroarila, em que cada dentre as referidas -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2- C9)heterociclila e -(C2-C10)heterocicloalquenila é opcionalmente interrompida por um a três elementos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -C(R3)=C(Ra)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N- C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, - (C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -O- e
-NR3-, e em que cada dentre as referidas -(C3-C7)cicloalquila, - (C3-C10)Cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C5-C10)bicicloalquenila, -(C2- C9)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C5-C10)heterobicicloalquila, - (C6-C10)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C1-C9)heteroarila é opcio- nalmente substituída com um a três substituintes independentemente sele- cionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -CF3, -CN, -NO2, -(C1- C6)alquila, -OR161 -C(O)OR161-OC(O)R16,-OC(O)OR161 -N(R16)2, - NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 e-NR16SO2R16;
R3 e R4 são cada qual independentemente um substituinte sele- cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila, -(C5-C11)bicicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, - (C1-C9)heteroarila, -CO2H, -C(O)((C1-C6)alquila), -C(O)((C2- C9)heterocicloalquila), -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, e -S02((C1-C6)alquila); em que os referidos substituintes de -(C1-C6)alquila1 -(C3-C7)cicloalquila, -(C5- C11)bicicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, -(C1-C9)heteroarila, - C(O)((C1-C6)alquila), -C(O)((C2-C9 heterocicloalquila) e -SO2((C1-C6)alquila) são opcionalmente substituídos por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em amino, hidrogênio, hidroxila, halogênio, -CF3, -CN, -NO2, =O, =S, =NR8, -C(O)NR5R6, -(C1-C6)alquila, - NH(C1-C6)alquila, -NR8C(O)R9, -NR8CONR8R9 -NH(C3-C7)cicloalquila, - NH(C2-C9)heterociclila, -NH(C6-C10)arila, -NH(C1-C9)heteroarila, -N((C1- C6)alquila)2, -N((C3-C7)cicloalquila)2, -N((C2-C9)heterociclila)2, -N((C6- C10)arila)2, -N((C1-C9)heteroarila)2, -O(C1-C6)alquila, -O(C3-C7)cicloalquila, - O(C2-C9)heterociclila, -O(C6-C10)arila, -O(C1-C9)heteroarila, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -CO2H, -C(O)((C1-C6)alquila), -SO2H, - SO2,((C1-C6)alquila), -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)alquila), -SO2N((C1- C6)alquila)2, -NHSO2((C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)SO2((C1-C6)alquila), - NHSO2NR8R9, em que R3 e R4 quando ligados ao mesmo átomo de nitrogê- nio podem formar uma -(C2-C9)heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR5=N-NR5R6, -CR5=N-OR10, -CR5=N- NR5C(O)R10, -CR5=N-NR5C(O)OR10, -NR5R6,-OR5, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2- C9)heterociclila, -CO2R5,-CONR5R6, -SR6,-SOR6, -SO2R6,-SO2NR5R6, - NHCOR5,-NR5CONR5R6e-NR5SO2R6;
R5 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5- C7)cicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, -(C1-C9)heteroarila, - CO2H, -C(O)((C1-C6)alquila), e -P(O)(OR16)2, em que as referidas -(C1- C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, -(C1- C9)heteroarila, -C(O)((C1-C6)alquila), e substituintes são opcionalmente substituídos por uma a três porções independentemente selecionadas a par- tir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio, -CF3, -CN, - NO2, -(C1-C6)alquila, -NH(C1-C6)alquila, -NH(C3-C7)cicloalquila, -NH(C2- C9)heterociclila, -NH(C6-C10)arila, -NH(C1-C9)heteroarila, -N((C1-C6)alquila)2, - N((C3-C7)cicloalquila)2, -N((C2-C9)heterociclila)2, -N((C6-C10)arila)2, -N((C1- C9)heteroarila)2, -O(C1-C6)alquila, -O(C3-C7)cicloalquila, -O(C2- C9)heterociclila, -O(C6-C10)arila, -O(C1-C9)heteroarila, -(C3-C7)cicloalquila, - (C2-C9)heterociclila, -CO2H, -C(O)((C1-C6)alquila), -SO2H, -SO2((C1- C6)alquila), -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)alquila), -SO2N((C1-C6)alquila)2, - NHSO2((C1-C6)alquila), e-N((C1-C6)alquila)SO2((C1-C6)alquila);
R6 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, - (C6-C10)arila, -(C1-C9)heteroarila, -CO2H, -C(O)((C1-C6)alquila), e -SO2((C1- C6)alquila), em que os referidos substituintes de -(C1-C6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, -(C1-C9)heteroarila, - C(O)((C1-C6)alquila), e -SO2((C1-C6)alquila) são opcionalmente substituídos por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio, -CF3, -CN1-NO2, -(C1- C6)alquila, -NH(C1-C6)alquila, -NH(C3-C7)cicloalquila, -NH(C2-C9)heterociclila, -NH(C6-C10)arila, -NH(C1-C9)heteroarila, -N((C1-C6)alquila)2, -N((C3- C7)cicloalquila)2, -N((C2-C9)heterociclila)2, -N((C6-C10)arila)2, -N((C1- C9)heteroarila)2, -O(C1-C6)alquila, -O(C3-C7)cicloalquila, -O(C2- C9)heterociclila, -O(C6-C10)arila, -O(C1-C9)heteroarila, -(C3-C7)cicloalquila, - (C2-C9)heterociclila, -CO2H, -C(O)((C1-C6)alquila), -SO2H, -SO2((C1- C6)alquila), -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)alquila), -SO2N((C1-C6)alquila)2, - NHSO2((C1-C6)alquila), e -N((C1-C6)alquila)SO2((C1-C6)alquila);
R7 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -NO2, -CF3, -CN1-NR10R10, -C(O)NR10R10, -OR10, - CO2R10, -C(O)R10, -SR10,-SOR10, -SO2R10,-SO2NR10R10, -NHCOR10, - NR10CONR10R10, -NR10SO2R101 -P(O)(OR16)2,-(C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C2-C6)alquila perfluorada, -(C2- C6)alquenila perfluorada , -(C3-C6)alquinila perfluorada, -(C3-C7)cicloalquila, - (C3-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2- C9)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C5-C10)heterobicicloalquila, - (C6-C10)heterobicieloalquenila, -(C6-C10)arila, -(C1-C9)heteroarila, -(C6- C10)arila perfluorada, -(C1-C9)heteroarila perfluorada, em que os referidos substituintes de -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3- C7)cícloalquila, -(C3-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6- C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C5- C10)heterobicicloalquila, -(C6-C10)heterobicicloalquenila, e -(C6-C10)arila, -(C1- C9)heteroarila são opcionalmente substituídos por uma a três porções inde- pendentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio, -CF3, -CN,-NO2, -(C1-C6)alquila, -NH(C1-C6)alquila, - NH(C3-C7)cicloalquila, -NH(C2-Cg)heterociclila, -NH(C6-C10)arila, -NH(C1- C9)heteroarila, -N((C1-C6)alquila)2, -N((C3-C7)cicloalquila)2, -N((C2- C9)heterociclila)2, -N((C6-C10)arila)2, -N((C1-C9)heteroarila)2, -O(C1-C6)alquila, -O(C3-C7)cicloalquila,-O(C2-C9)heterociclila, -O(C6-C10)arila, -O(C1- C9)heteroarila, -(C3-C7)cicloalquila,-(C2-C9)heterociclila, -CO2H,-C(O)((C1- C6)alquila), -SO2H, -S02((C1-C6)alquila), -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)alquila), - SO2N((C1-C6)alquila)2, -NHS02((C1-C6)alquila), e -N((C1-C6)alquila)SO2((C1- C6)alquila);
R8 e R9 são cada qual independentemente um substituinte sele- cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquila perfluorada, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5- C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2- C9)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, - (C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, -(C1-C9)heteroarila, -(C6- C10)arila perfluorada, -(C1-C9)heteroarila perfluorada, -CO2H1 -C(O)((C1"- C6)alquila), -OR10, -SO2((C1-C6)alquila) e -P(O)(OR16)2, em que os referidas substituintes de -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, - (C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6- C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, -(C1-C9)heteroarila, -C(0)((C1- C6)alquila), e -S02((C1-C6)alquila) são opcionalmente substituídos por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio, -CF3, -CN, -NO2, -(C1-C6)alquila, -NH(C1- C6)alquila, -NH(C3-C7)cicloalquila, -NH(C2-C9)heterociclila, -NH(C6-C10)arila, - NH(C1-C9)heteroarila, -N((C1-C6)alquila)2, -N((C3-C7)cicloalquila)2, -N((C2- C9)heterociclila)2l -N((C6-C10)arila)2, -N((C1-C9)heteroarila)2, -0(C1-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -0(C2-C9)heterociclila, -0(C6-C10)arila, -0(C1- C9)heteroarila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -CO2H1 -C(0)((C1- C6)aiquila), -Su2H, -S02((C1-C6)aiquila), -SO2NH2l -S02NH((C1-C6)aiquiia), - S02N((C1-C6)alquila)2l -NHS02((C1-C6)alquila), e -N((C1-C6)alquila)S02((C1- C6)alquila);
R8 e R9 quando unidos ao mesmo átomo de carbono podem u- nir-se para formar uma -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6- C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6- C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, ou -(C1-C9)heteroarila, em que cada das -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6- C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2-C10)heterocicloalquenila, -(C6- C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C1- C9)heteroarila anteriores é opcionalmente substituída com um a três substi- tuintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -CF3, -CN, -NO2, -(C1-C6)alquila, -OR16, -C(O)OR161-OC(O)R16; OC(O)OR16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 e-NR16SO2R16;
R10 e R11 são cada qual independentemente um substituinte se- lecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C2- C6)alquila perfluorada, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6- C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterociclila, -(C2- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6- C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, -(C1-C9)IieteroariIa1 -(C6-Ci0)arila perfluorada, -(C1-C9)heteroarila perfluorada, -CO2H1 -C(0)((C1-C6)alquila), - S02((C1-C6)alquila) e -P(O)(OR16)2, em que os referidos substituintes de - (C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, -(C1 C9)heteroarila, -C(0)((C1-C6)alquila), e -S02((C1-C6)alquila) são opcional- mente substituídos por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio, -CF3, -CN, -NO2, -(C1-C6)alquila, -NH(CrC6)alquila, -NH(C3-C7)cicloalquila, -NH(C2- C9)heterociclila, -NH(C6-Cio)arila, -NH(C1-C9)heteroarila,-N((C1-C6)alquila)2l - N((C3-C7)cicloalquila)2, -N((C2-C9)heterociclila)2, -N((C6-C10)arila)2, -N((C1 C9)heteroarila)2, -0(C1-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -0(C2- C9)heterociclila, -0(C6-C10)arila, -0(C1-C9)heteroarila, -(C3-C7)cicloalquila, - (C2-C9)heterociclila, -CO2H, -C(0)((C1-C6)alquila), -SO2H1 -S02((C1- C6)alquila), -SO2NH2l -S02NH((C1-C6)alquila)l -SOzNÍÍCrCeJalquilah, - NHS02((C1-C6)alquila), e -NUCrCeJalquilaíSO^CrCeJalquila);
R12 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, - (C6-Cio)arila, -(C1-C9)heteroarila, -C(O)R151 -C(O)OR15, -C(O)N(R15)2l - C(O)NR15C(O)NR15 e -SO2(R15)2l em que os referidos substituintes de -(C1- C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila e -(C1- C9)heteroarila são opcionalmente substituídos por uma a três porções inde- pendentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, - CF3, -CN1 -NO2l -(C1-C6)alquila, -OR161 -C(O)OR161 -OC(O)R161 -OC(O)OR161 -N(R16)2l -NR16C(O)R161 -SO2R161 -SO2N(R16)2 e-NR16SO2R16;
R13 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)SlquiIa1 -C(O)H1 -C(0)(C1-C6)alquila), -(Cr C6)alquila)OR14, -(C1-C6)alquila)N(R16)2 e -P(O)(OR16)2;
R14 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila) e -P(O)(OR16)2;
R15 é um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)CiCloalquila,-(C2- C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)heteroarila, em que as referidas - (C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, e -(C1- C9)heteroarila são opcionalmente substituídos por uma a três porções inde- pendentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, - CF3, -CN, -NO2, -(C1-C6)alquila, -OR161 -C(O)(R16)2, -C(O)OR16, -OC(O)R16, - N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 e -NR16SO2R16;
Dois grupos R15 quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem formar uma -(C2-CgJheterocicIiIa opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -(C1-C6)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR16=N-N(R16)2, -CR16=N-OR161 -CR16=N- NR16C(O)R16, -CR3=N-NR16C(O)OR16, -N(R16)2, -OR16, -(C3-C7)cicloalquila, - (C2-C9)heterociclila, -CO2R16, -CON(R16)2, -SR161-SOR161 -SO2R16, - SO2N(R16)2, -NHCOR161 -NR16CON(R16)2 e -NR16SO2R16;
R16 é um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2- C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)heteroarila;
dois grupos R16 quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem formar uma -(C2-C9)heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consis- tindo em halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, - (C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)heteroarila; m é um número inteiro de 1 a 4; e ρ é um número inteiro de 1 a 4.
A presente invenção da mesma forma refere-se a um composto de fórmula Il
em que Ar é um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo me- nos um anel ligado com ponte fundido a pelo menos um anel saturado, insa- turado ou aromático selecionado a partir do grupo consistindo em -(C3- C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2-C10)heterociclila, -(C2- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C2-C9)heteroarila, em que Ar é opcionalmente substituído por um a cinco substituintes independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, - NO2,
-CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N- NR3R41 -CR3=N-OR51 -CR3=N-NR3C(O)R31 -CR3=N-NR3C(O)OR51 -NR3R41 - OR51 -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -C(O)R51 -CO2R51 -CONR3R41 -SR61-SOR61-SO2R6, -SO2NR3R41 -NHCOR151-NR3CONR3R41 e -NR3SO2R61 e um ou mais carbono adjacente ou heteroátomos do referido anel ligado com ponte ou o referido anel saturado, insaturado ou aromático é opcionalmente fundido em um sistema de anel selecionado a partir do grupo consistindo em -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, e - (C1-C9)heteroarila, em que os referidos sistemas de anel de -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três substituintes selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, halogênio, -CF3, -CN1 -NO2, - (C1-C6)alquila, -NH(C1-C6)alquila, -NH(C3-C7)cicloalquila, -NH(C2- C9)heterociclila, -NH(C6-C10)arila, -NH(C1-C9)heteroarila,
-N((C-C6)alquila)2l -N((C3-C7)cicloalquila)2,-N((C2- C9)heterociclila)2, -N((C6-C10)arila)2, -N((C1-C9)heteroarila)2, -O(C1-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, - O(C2-C9)heteroeiclila, -O(C6-C10)arila, -O(C1-C9)heteroarila, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -CO2H, -C(O)((C1-C6)alquila), -SO2H, - SO2((C1-C6)alquila), -SO2NH2l -S02NH((C1-C6)alquila), -SO2N((C1- C6)alquila)2, -NHS02((C1-C6)alquila), e -N((C1-C6)alquila)S02((C1-C6)alquila); e
Κ, M e Q são como definidos acima; R1 a R16 são como definidos acima; Z1 e Z2 são como definidos acima; Y1 e Y2 são como definidos acima; L1 e L2 são como definidos acima;
q é como definido acima;
X é como definido acima;
W é como definido acima;
m é como definido acima;
η é como definido acima; e
ρ é como definido acima.
A menos que de outra maneira declarado, os compostos de fór- mula I e II são referidos em seguida coletivamente como "os compostos da invenção".
Em uma modalidade, M é N. Em outra modalidade, Q é C(D).
Em outra modalidade, pelo menos um anel ligado com ponte é selecionado a partir do grupo consistindo em um sistema de anel de 2.1.1, 2.2.1, 2.2.2, 3.2.1, 3.2.2 e 3.3.2.
Em outra modalidade, Q é C(D) e D é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OR5, -CF3, -NO2, -CN, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C2-C6)alquila perfluorada, - (C2-C6)alquenila perfluorada, -(C3-C6)alquinila perfluorada, em que as referi- das -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, substituintes de D são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independente- mente selecionados a partir grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, - CF3, -NO2, -CN, -(CrCeJalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N- NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R31 -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, - OR5, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, - SOR6, -SO2R61-SO2NR3R41-NHCOR51-NR3CONR3R41 e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, Q é C(D) e D é selecionado a partir do grupo consistindo em -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6- C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C1-C9)heterociclila, -(C1- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6- C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)heteroarila, em que os referidos substituintes de D de -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, - (C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C1-C9)heterociclila, -(C1- C10)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6- C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)heteroarila são opcional- mente substituídos por um a três substituintes independentemente selecio- nados a partir grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, - CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinlia, -CR3=N-NR3R4, - CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4,-OR5, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)lieterocicllia1 -CO2R5,-CONR3R41-SR61-SOR61 - SO2R61-SO2NR3R41-NHCOR5,-NR3CONR3R41 e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, Q é C(D) e D é selecionado a partir do grupo consistindo em -NR3R41 -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, - SOR6, -SO2R61 -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6, em que os referidos substituintes de D -NR3R4, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, - CONR3R4, -SR6, -SOR61 -SO2R61 -SO2NR3R41 -NHCOR5, -NR3CONR3R41 e - NR3SO2R6 são opcionalmente substituídos por um a três substituintes inde- pendentemente selecionados a partir grupo que consiste em hidrogênio, ha- logênio, -CF3, -NO2, -CN1 -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R41 -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R31 -CR3=N-NR3C(O)OR5, - NR3R41 -OR5, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9Jheterocicllia1 -CO2R5,-CONR3R41 - SR6, -SOR6, -SO2R61-SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R41 e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, Q é C(D) e D é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, -CF3l -NO2l -CN1 e -(C1- C6)alquila, em que o referido substituinte de D de -(C1-C6)alquila é opcional- mente substituído por um a três substituintes independentemente seleciona- dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, -CF3, - NO2, -CN1 e -(C1-C6)alquila.
Em outra modalidade, Q é C(D) e D é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, -CF3, -NO2, e -CN.
Em outra modalidade, Q é C(D) e D é -(C1-C6)alquila opcional- mente substituída por um a três substituintes independentemente seleciona- dos a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, -CF3, - NO2l -CN1 e -(C1-C6)alquila. Em uma modalidade preferida, Q é C(D) e D é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CF3, e -NO2.
Em outra modalidade preferida, Q é C(D) e D é -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes de halogênio.
Em uma modalidade mais preferida, Q é C(D) e D é -CF3.
Em outra modalidade, K é C(R1).
Em outra modalidade, K é C(R1) e R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -(C1- C6)alquila,-(C2-C6)alquenila,-(C2-C6)alquinila,-(C2-C5)alquila perfluorada, - (C2-C6)alquenila perfluorada,-(C3-C6)alquinila perfluorada,-(C3- C7)cicloalquila,-(C2-C9)heterociclila,-(C6-C10)arila,-(C1-C9)heteroarila, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5,-CONR3R4,-SR6,-SOR6,-SO2R61 -SO2NR3R41-NHCOR51 - NR3CONR3R41-NR3SO2R61 e
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em outra modalidade, K é C(R1) e R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em -(C1-C6)alquila,-(C2-C6)alquenila,-(C2-C6)alquinila, - (C2-C6)alquila perfluorada, -(C2-C6)alquenila perfluorada,-(C3-C6)alquinila perfluorada,-(C3-C7)CiCloalquila,-(C2-C9)heterociclila,-(C6-C10)arila, e -(C1- C9)heteroarila.
Em outra modalidade, K é C(R1) e R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em -OR51-C(O)R5,-CO2R5,-CONR3R41-SR61-SOR61 - SO2R61-SO2NR3R41-NHCOR51-NR3CONR3R41 e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, K é C(R1) e R1 é
<formula>formula see original document page 27</formula> Em outra modalidade, K é C(R1) e R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, -CF3, -NO2, e -CN.
Em outra modalidade, K é C(R1) e R1 é hidrogênio. Em outra modalidade, M é N1 K é C(H) e K é C(H). Em outra modalidade, M é N1 K é C(H)1 Q é C(CF3) e K é C(H). Em outra modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6- C10Jarila1 -(C1-C9)heteroarila, -NR3R4, -OR51 -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, - SR6, -SOR6, -SO2R61-SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R6, e
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em outra modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo consis- tindo em -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)lieteroarila, em que as referidas -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinil-, -(C3- C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C1-Cg)heteroarila podem opcionalmente ser substituídas com uma a três porções independen- temente selecionadas a partir de R5 e R6.
Em outra modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo consis- tindo em -NR3R4, -OR51 -C(O)R51 -CO2R51-CONR3R41-SR61-SOR61-SO2R61 - SO2NR3R41-NHCOR5, -NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, R2 é
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em uma modalidade mais preferida, R2 é <formula>formula see original document page 29</formula>
Em outra modalidade preferida, R2 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
Re é hidrogênio, e η é 0.
Em outra modalidade preferida, R2 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
Re é hidrogênio, η é 0, e Rh é -(C3-C7)cicloalquila. Em outra modalidade preferida, R2 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
Re é hidrogênio, η é 0, e Rh é selecionado a partir do grupo con- sistindo em -ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila e -ciclo-hexila.
Em outra modalidade, A é uma -(C6-C10)arila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionadoa a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -C(O)R5, -CO2R5,-CONR3R4,-SR6, - SOR6,-SO2R6,-SO2NR3R4,-NHCOR15,-NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, A é -(C3-C10)Cicloalquila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, - SOR6,-SO2R6,-SO2NR3R4,-NHCOR15,-NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, A é selecionado a partir do grupo consis- tindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo- octila, ciclononila, e ciclodecila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, - CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4,-OR5, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2- C9)heterociclila, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4,-SR6, -SOR6, -SO2R6, - SO2NR3R4, -NHCOR15, -NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, A é -(C5-C10)cicloalquenila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)lieterociclila1, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, - SOR6,-SO2R6, -SO2NR3R4,-NHCOR15,-NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, A é selecionado a partir do grupo consis- tindo em ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, ciclo- nonenila, e ciclodecenila, opcionalmente substituída por um a três substituin- tes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidro- gênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2- C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N- NR3C(O)OR5, -NR3R41-OR5, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, - C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4,-SR6, -SOR61-SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15, - NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, A é -(C2-C10)heterociclila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR51 -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, - SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15, -NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, A é -(C2-C10)heterocicloalquenila, opcio- nalmente substituída por um a três substituintes independentemente sele- cionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, - CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, - SOR6,-SO2R6,-SO2NR3R4,-NHCOR15, -NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, A é -(C1-C9)heteroarila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4,-OR5, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -C(O)R5, -CO2R5,-CONR3R4,-SR6, - SOR6,-SO2R6, -SO2NR3R4,-NHCOR15,-NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em outra modalidade, A é selecionado a partir do grupo consis- tindo em oxazol, imidazol, tiazol, furila, tienila, pirrolo, piridila, pirazila, pirimi- dila, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzimidazol, e piridopirimidina, em que cada dentre os referidos grupos oxazol, imidazol, tiazol, furila, tienila, pirrolo, piridila, pirazila, pirimidila, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzi- midazol, e piridopirimidina é opcionalmente interrompida por um a três ele- mentos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(C=CR3)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -O- e -NR3-. Em uma modalidade preferida, A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila e naftila opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)eíalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, - CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2- C9)heterociclila, -C(O)R5, -CO2R51 -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, - SO2NR3R4, -NHCOR15, -NR3CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em uma modalidade mais preferida, A é fenila.
Em uma modalidade, Z1 e Z2 são -CR7-.
Em outra modalidade, I1 e I2 são cada qual -CH-.
Em outra modalidade, L1 e L2 são cada qual independentemente -CR8R9-.
Em uma modalidade preferida, q é 0.
Em outra modalidade preferida, XeW são os mesmos ou dife- rentes e são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -CR8R9- e -NR12-.
Em outra modalidade, X é selecionado a partir do grupo consis- tindo em -S-, -S(O)-, -S(O)2- e -S(O)NR3-.
Em outra modalidade, X é -CR8R9-.
Em outra modalidade, X é -C(O)-.
Em outra modalidade, X é -C(=NR3)-.
Em outra modalidade, X é -O-.
Em uma modalidade preferida, X é -NR12-.
Em outra modalidade preferida, X é -NR12- e m é 1.
Em outra modalidade, R12 é -C(O)R15.
Em outra modalidade preferida, X é -NR121 m é 1, R12 é -C(O)R15, e R15 é uma -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogê- nio, -CF3l -CN, -NO2, -(C1-C6)alquila, -OR16, -C(O)(R16)2, -C(O)OR16, - OC(O)R16,-N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 e-NR16SO2R16.
Em outra modalidade preferida, X é -NR12, m é 1, R12 é - C(O)R151 e R15 é uma -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, -CN e -NO2.
Em outra modalidade preferida, X é -NR12, m é 1, R12 é - C(O)R15, e R15 é uma -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em -OR16, -C(O)(R16)2, -C(O)OR16 e -OC(O)R16.
Em outra modalidade preferida, X é -NR121 m é 1, R12 é - C(O)R151 e R15 é uma -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em -N(R16)2l -NR16C(O)R161 -SO2R161 -SO2N(R16)2 e-NR16SO2R16.
Em outra modalidade preferida, X é -NR12, m é 1, R12 é - C(O)R15, e R15 é uma -(C1-C6)alquila substituída por -N(R16)2.
Em outra modalidade preferida, X é -NR121 m é 1, R12 é - C(O)R151 e R15 é uma -(C1-C6)alquila substituída por -NR16C(O)R16.
Em outra modalidade preferida, X é -NR12, m é 1, R12 é - C(O)R151 e R15 é uma -(C1-C6)alquila substituída por -SO2R16.
Em outra modalidade preferida, X é -NR12, m é 1, R12 é - C(O)R151 e R15 é uma -(C1-C6)alquila substituída por -SO2N(R16)2.
Em outra modalidade preferida, X é -NR121 m é 1, R12 é - C(O)R15, e R15 é uma -(C1-C6)alquila substituída por -NR16SO2R16.
Em outra modalidade, W é selecionado a partir do grupo que consiste em -S-, -S(O)-, -S(O)2-, e -S(O)NR3-.
Em outra modalidade, W é -CR8R9-.
Em outra modalidade, W é -C(O)-.
Em outra modalidade, W é -C=NR3.
Em outra modalidade, W é -O-.
Em uma modalidade preferida, outra modalidade, W é -NR12-.
Em uma modalidade mais preferida, W é -CR8R9- e p é 2.
Em outra modalidade, W é -CH2- e p é 2.
Em outra modalidade preferida, Ar é selecionado a partir do gru- po que consiste em -(C6-C10)arila e -(C1-C9)heteroarila. Em outra modalidade, Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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Em outra modalidade, Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em outra modalidade, Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em outra modalidade, Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 34</formula> <formula>formula see original document page 35</formula>
Em outra modalidade preferida, Z1 e Z2 são cada qual -CR7-.
Em uma outra modalidade mais preferida, Y1 e Y2 são cada qual -CR7-, cada R7 é o mesmo ou diferente, e cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CF3,- NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3- C7)cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, -(C1-C9)heteroarila, - NR3R41-OR51 -COR5, -CO2R51-CONR3R4, -SR61-SOR61-SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR5CONR3R4, e -NR3SO2R6.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto sele- cionado a partir do grupo que consiste em compostos 1 a 490 como descrito na seção do Exemplos deste pedido.
Em uma modalidade preferida, o composto é selecionado a par- tir do grupo que consiste em:
N-(3-{[2-( 12,12-Dioxo-12ʎ-tia-triciclo[6.3.1.0"2,7]dodeca-2(7) ,3,5- trien-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin metanossulfonamida;
N-(3-{[2-(10-Metanossulfonil-10-aza-triciclo[6.3.1.0"2,7]dodeca- 2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)- N-metil-metanossulfonamida;
N-metil-N-(3-{[2-(10-trifluoroacetil-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4- ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanossulfonamida;
N-(3-{[2-(10-Aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-4- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil- metanossulfonamida;
N-metil-N-(3-{[2-(9-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-piridin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)- metanossulfonamida;
N-metil-N-(3-{[2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)- metanossulfonamida;
N-(3-{[2-(9-Metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin metil-metanossulfonamida,
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes de cada um dos compostos anteriores.
Em outra modalidade preferida, o composto da invenção é sele- cionado a partir do grupo que consiste em:
N-{(1R,2R)-2-[2-(9-Acetil-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-ciclopentil}- acetamida,
Isopropilamida de ácido (+/-)-6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico,
[(1S,4R)-6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-ciclopropil-metanona,
N-{2-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-N-metil- acetamida,
1-[6-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
(+/-)-1-[-6-(4-Metóxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
(+/-)-1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
(+/-)-N4-Ciclobutil-N2-(9-metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina2,4-diamina, (+/-)-1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanona,
Ciclopropil-[6-(4-ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-metanona,
1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metóxi-etanona,
(+/-)-N2-(9-etil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-N4- metil-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
(+/-)-N4-Ciclopropil-N2-(9-etil-1,2,3,4-tetra-hidro-1I4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil éster de ácido (+/-)- acético,
2-metil-1-[-6-(4-propilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-propan-1 -ona,
(+/-)-N4-Ciclobutil-N2-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen- 6-il-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
Isopropilamida de ácido 6-(4-ciclopropilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- carboxílico,
(+/-)-1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorom 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
2-Hidróxi-1-[-6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1 -[-6-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanona,
1-[-6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil^irimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanona,
1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil^irimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanona,
(+/-)-2-amino-1-[-6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirim ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, 2-Flúor-1-{6-[4-ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino]-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanona,
N-{2-[-6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-N-metil- acetamida,
2-Hidróxi-1-[-6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-(1R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
N-{2-[6-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-acetamida,
2-Amino-1-[-6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
2-Amino-1-[-6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, (+/-)-2-Hidróxi-1-[-6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, 2-Flúor-1-[6-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
Isopropilamida de ácido 6-[4-(2-metóxi-etilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- carboxílico,
2-Flúor-1-{6-[4-(2-metóxi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino]-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanona,
Isopropilamida de ácido 6-(4-ciclopropilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-l ,4-epiazano-naftaleno-9- 25 carboxílico,
2-Amino-1-[-6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1-[6-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metóxi-etanona, 1-[-6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-
(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metóxi-etanona, (+/-)-1-{6-[4-(1,3-Di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-na
Isopropilamida de ácido 6-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico,
Isopropilamida de ácido 6-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico,
(+/-)-1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1-{6-[4-(2-Metóxi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanona,
1-[6-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
2-metil-1-[6-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-propan-1 -ona,
Metil éster de ácido 6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico,
2-Metóxi-1-[6-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
2-Metóxi-1-{6-[4-(2-metóxi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino]-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanona, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes de cada um dos
compostos anteriores.
Em outra modalidade preferida, o composto da invenção é sele- cionado a partir do grupo que consiste em:
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-hidróxi-etanona,
2-amino-1-[6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1 -[6-(5-Cloro-4-ciclobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, N-{2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-
(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-acetamida,
Etil-amida de ácido 6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-(1S,2R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico,
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metóxi-etanona,
[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-ciclopropil-metanona,
1-[6-(4-Ciclobutilarnino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
N4-Ciclobutil-N2-[(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
(+/-)-1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona
1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-flúor-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- ,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1-[6-(4-Etilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona
1-[6-(4-Etilamino-5-flúor-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona
1-[6-(4-etilamino-5-cloro-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1-{6-[5-Flúor-4-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamino]-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanona,
N4-Ciclobutil-N2-[(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-flúor-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
N-{2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-acetamida,
Metil éster de ácido [6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]- acético,
6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil^irimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-(R)-pirrolidin-2-il-metanona,
[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil^irimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- 1,2,3,4-tetra-hidro-l^-epiazano-naftalen-Q-ill-ciclopropil-metanona,
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metóxi-etanona,
Isopropilamida de ácido 6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- carboxílico,
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil^irimidin-2-ilamino)- (1R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanona, 1-[6-(5-Cloro-4-ciclobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-flúor-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-etil-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona,
N4-Ciclopropil-N2-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina,
N4-Ciclopropil-N2-[(1R,4S)-9-metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-epiazano-naftalen-6-il]-54rifluorometil-pirirTiidina-2,4-diamina,
1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metóxi-etanona, (+/-)-1-{6-[4-(2-Metóxi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilaminoj-1,2,3,4-tetra-hidro-l^-epiazano-naftalen-9-il}-etanona,
(+/-)-2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-N,N-dimetil-acetamida,
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes de cada um dos compostos anteriores.
A presente invenção da mesma forma inclui compostos isotopi- camente rotulados que são idênticos àqueles relacionados nas fórmulas 1 e 2, porém para o fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atô- mica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção inclu- em isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e clo- ro, tal como, porém não limitados a, 2H, 3H, 13C1 14C1 15N, 18O, 17O, 31P1 32P1 35S, 18F, e 36CI1 respectivamente. Compostos da presente invenção, profár- macos destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou de referidos profármacos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos dei al. átomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por e- xemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H e 14C estão in- corporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Tritiados1 isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, isótopos são particu- larmente preferidos para sua facilidade de preparação e detectabilidade. A- lém disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H1 pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de esta- bilidade metabólica maior, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou exi- gências de dosagem reduzidas e, consequentemente, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados desta inven- ção e profármacos destes podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Prepara- ções abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível para um reagente não-isotopicamente rotulado.
A presente invenção da mesma forma refere-se aos sais de adi- ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Os ácidos que são utilizados para preparar os sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos base acima mencionados desta in- venção são aqueles que formam sais de adição de ácida não-tóxicos, isto é, sais que contêm ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como, porém não limitados aos sais de cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitarta- rato, succinato, maleato, fumarato, gliconato, sacarato, benzoato, metanos- sulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamo- ato [isto é, 1,1'-metileno-bis-(2 hidróxi-3-naftoato)].
A invenção da mesma forma refere-se aos sais de adição de base dos compostos da invenção. As bases químicas que podem ser utiliza- das como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitá veis daqueles compostos dos compostos da invenção que são ácido na na- tureza são aquelas que formam sais base não-tóxicos com tais compostos. Tais sais básicos não-tóxicos incluem, porém não são limitados àqueles de- rivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis tais como cátions de metal de álcali (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino- terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de adição de amina solúveis em água ou amônio tal como N-metilglicamina-(meglumina), e o alcanola- mônio inferior et al. sais base de aminas orgânicas farmaceuticamente acei- táveis.
A frase "sal(ais) farmaceuticamente aceitável(eis)", quando aqui utilizado, a menos que de outra maneira indicado, inclui sais de grupos áci- dos ou básicos que podem estar presentes nos compostos da presente in- venção. Os compostos da presente invenção que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos i- norgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácida não-tóxicos, isto é, sais que contêm ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossul- fonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)]. Os compostos da presente invenção que incluem uma porção básica, tal como um grupo amino, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima.
Esta invenção da mesma forma abrange composições farmacêu- ticas que contêm profármacos de compostos dos compostos da invenção. Compostos dos compostos da invenção tendo grupos amino livre, amido, hidróxi ou carboxílicos podem ser convertidos em profármacos. Pro- fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido que são covalentemente unidos através de ligações peptídicas aos grupos amino livre, hidróxi ou ácido carboxílico dos compos- tos da invenção. Os resíduos de aminoácido incluem os 20 aminoácidos de ocorrência natural geralmente designados por três símbolos de carta e da mesma forma incluem, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosi- na, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citruli- na, homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona. Pró-fármacos da mesma forma incluem compostos em que carbonato, carbamatos, amidas e alquil ésteres são covalentemente ligados aos substituintes anteriores dos compostos da invenção através da cadeia lateral de profármaco de carbonil carbono.
Esta invenção da mesma forma abrange compostos da invenção que contém grupos protetores. Alguém versado na técnica da mesma forma evidenciará que os compostos da invenção podem da mesma forma ser pre- parados com certos grupos protetores que são úteis para purificação ou ar- mazenamento e podem ser removidos antes da administração a um pacien- te. A proteção e desproteção de grupos funcionais em "Protective Groups in Organic Chemistry ", editado por J.W.F. McOmie1 Plenum Press (1973) e "Protective Groups in Organic Synthesis 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Os compostos desta invenção incluem todos os estereoisômeros (por exemplo, eis e trans isômeros) e todos os isômeros ópticos dos com- postos da invenção (por exemplo, enantiômeros R e S), bem como racêmi- cos, diastereôméricos e outras misturas de tais isômeros.
Os compostos, sais e profármacos da presente invenção podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma de enol e imina, e a forma de ceto e enamina e isômeros geométricos e misturas destes. Todas as tais formas tautoméricas estão incluídas dentro do escopo da presente invenção. Tautômeros existem como misturas de um conjunto tautomérico na solução. Em forma sólida, normalmente um tautômero predomina. Mes- mo que um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos compostos presentes.
A presente invenção da mesma forma inclui atropisômeros da presente invenção. Atropisômeros referem-se a compostos da invenção que podem ser separados em isômeros rotacionalmente restritos.
Os compostos desta invenção podem conter ligações duplas como olefina. Quando tais ligações estão presentes, os compostos da inven- ção existem como configurações eis e trans e como misturas destes.
Um "substituinte adequado" é pretendido significar um grupo funcional químicamente e farmaceuticamenté aceitável, isto é, uma porção que não nega a atividade biológica dos compostos inventivos. Tais substitu- intes adequados podem ser selecionados habitualmente por aqueles versa- dos na técnica. Exemplos ilustrativos de substituintes adequados incluem, porém não são limitados a grupos halo, grupos perfluoroalquila, grupos per- fluoroalcóxi, grupos alquila, grupos alquenila, grupos alquinila, grupos hidró- xi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcóxi, grupos arila ou heteroarila, grupos arilóxi ou heteroarilóxi, grupos aralquila ou heteroaral- quila, grupos aralcóxi ou heteroaralcóxi, grupos HO-C(O)-, grupos amino, grupos alquil- e dialquilamino, grupos carbamoíla, grupos alquilearbonila, grupos alcoxicarbonila, grupos alquilaminocarbonila, grupos dialquilamino carbonila, grupos arilearbonila, grupos ariloxicarbonila, grupos alquilsulfonila, grupos arilsulfoniSa e similares. Aqueles versados na técnica apreciarão que muitos substituintes podem ser substituídos por substituintes adicionais. Ou- tros exemplos de substituintes adequados incluem aqueles relacionados na definição de compostos da invenção, incluindo R1 a R12, como aqui anteri- ormente definido.
O termo "interrompido por" refere-se a compostos em que um elemento selecionado a partir do grupo que consiste em -C(R3)=C(R3)1 - C(O)-, -(C=N-R3)-,
-(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR31 (C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -O- e -NR3- é inserido em, por exemplo, um sistema acíclico ou um sistema de anel. Por exemplo, se um substituinte for um grupo heterocíclico, tal como um grupo azetidina:
<formula>formula see original document page 46</formula>
o anel pode ser interrompido por, por exemplo, um -C(O)- para formar um grupo pirrolidinona:
<formula>formula see original document page 46</formula>
tal que dois átomos de anel do grupo azetidina são interrompidos pelo grupo -C(O)-. Compostos da invenção podem acomodar até três tais substituições ou interrupções.
Quando aqui utilizado, o termo "alquila", bem como as porções de alquila d et aí. grupos referidos aqui (por exemplo, alcóxi), pode ser linear ou ramificado (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, secundário-butila, terciário-butila); opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluoro- metila, -(C1-C6)alcóxi, -(C6-C10)arilóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi ou -(C1 C6)alquila. A frase "cada da referida alquila" quando utilizada aqui se refere a qualquer um das porções de alquila anteriores dentro de um grupo tal como alcóxi, alquenila ou alquilamino. Alquilas preferidas incluem (C1 C6)alquila, mais preferida são (C1-C4)alquila, e mais preferidas são metila e etila.
Quando aqui utilizado, o termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo ou fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto.
Quando aqui utilizado, o termo "alquenila significa radicais insa- turados de cadeia linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluin- do, porém não limitados a etenila, 1-propenila, 2-propenila (alila), iso- propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e similares; opcional- mente substituídas por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluorometila, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arilóxi, trifluorome- tóxi, difluorometóxi ou (C1-C6)alquila.
Quando aqui utilizado, o termo "alquinila" é utilizado aqui para indicar radicais de cadeia de hidrocarboneto lineares ou ramificados tendo um ligação tripla incluindo, porém não limitados a, etinila, propinila, butinila, e similares; opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes adequados co- mo definido acima tal como flúor, cloro, trifluorometila, (C1-C6)alcóxi, (C6- C10)arilóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi ou (C1-C6)alquila.
O termo "perfluorinado" se refere a um composto contendo 4 ou mais grupos flúor.
Quando aqui utilizado, o termo "carbonila" ou "C(O)" (quando utilizado em frases tal como alquilcarbonila, alquil-C(O)- ou alcoxicarboníla) se refere à ligação da porção >C=0 a uma porção secundária tal como um grupo alquila ou amino (isto é, um grupo amido). Alcoxicarbonilamino (isto é, alcóxi-C(O)-NH-) se refere a um grupo carbamato de alquila. O grupo carbo- nila é da mesma forma equivalentemente definido aqui como C(O). Alquil- carbonilamino se refere a grupos tal como acetamida.
Quando aqui utilizado, o termo "cicloalquila" se refere a um anel monocarbocíclico (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclopentenila, ciclo-hexenila); opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluorometila, -(C1-C6)alcóxi, -(C6-C10)arilóxi, tri- fluorometóxi, difluorometóxi ou -(C1-C6)alquila.
Quando aqui utilizado, o termo "cicloalquenila" se refere a uma cicloalquila como definido acima e também contendo 1 ou 2 ligações duplas.
Quando aqui utilizado, o termo "bicicloalquila" se refere a uma cicloalquila como definido acima que é ligada com ponte a um segundo anel carbocíclico (por exemplo, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.2.1]octanila e bici- clo[5.2.0]nonanila, etc.).
Quando aqui utilizado, o termo "bicicloalquenila" se refere a uma bicicloalquila como definido acima e também contendo 1 ou 2 ligações du- plas.
Quando aqui utilizado, o termo "arila" significa radicais aromáti- cos tais como fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila e similares; opcional- mente substituídas por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima.
Quando aqui utilizado, o termo "heteroarila" se refere a um grupo heterocíclico aromático normalmente com um heteroátomo selecionado a partir de O, S e N no anel. Além do referido heteroátomo, o grupo aromático pode opcionalmente ter até quatro átomos de N no anel. Por exemplo, grupo heteroarila inclui piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, imi- dazolila, pirrolila, oxazolila (por exemplo, 1,3-oxazolila, 1,2-oxazolila), tiazoli- la (por exemplo, 1,2-tiazolila, 1,3-tiazolil), pirazolila, tetrazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1,2,3- oxadiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazolila), quinolila, isoquino- lila, benzotienila, benzofurila, indolila, e similares; opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluorometila, -(C1-C6)alcóxi, -(C6-C10)arilóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi ou -(C1-C6)alquila.
Quando aqui utilizado, o termo heteroátomo se refere a um áto- mo ou grupo selecionado a partir de N, O, S(O)n ou NR, onde η é um núme- ro inteiro de O a 2 e R é um grupo substituinte.
O termo "heterocíclico" quando aqui utilizado se refere a um grupo cíclico que contém 1-9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos. E- xemplos de tais anéis incluem azetidinila, tetra-hidrofuranila, imidazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, tiazolidinila, pirazolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidrotiazinila, tetra-hidrotiadiazinila, morfolinila, oxetanila, tetra-hidrodiazinila, oxazinila, oxatiazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidini- la, cromanila, isocromanila, benzoxazinila, e similares. Exemplos dos referi- dos sistemas de anel parcialmente saturados ou saturados monocíclicos são tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, imidazolidin-1-ila, imidazolidin-2- ila, imidazolidin-4-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-1- ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, piperazin-3- ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ila, 1,2 pirazolidin-2-ila, 1,3-pirazolidin-1-ila, tiomorfolin-ila, 1,2-tetra-hidrotiazin-2-ila, 1,3 tetra- hidrotiazin-3-ila, tetra-hidrotiadiazin-ila, morfolin-ila, 1,2-tetra-hidrodiazin-2- ila, 1,3 tetra-hidrodiazin-1-ila, 1,4-oxazin-2-ila, 1,2,5-oxatiazin-4-ila e simila- res; opcionalmente contendo 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substi- tuídas por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluorometila, (C1-C6Jalcóxi, (C6-C10)arilóxi, trifluorometóxi, difluorome- tóxi ou (C1-C6)alquila.
Quando aqui utilizado, o termo "heterobicicloalquila" se refere a uma bicicloalquila como definido acima, em que pelo menos um dos átomos de anel de carbono foi substituído por pelo menos um heteroátomo (por e- xemplo tropano).
Quando aqui utilizado, o termo "heterobicicloalquenila" se refere a uma heterobicicloalquila como definido acima e também contendo 1 ou 2 ligações duplas.
Heteroátomos de nitrogênio quando aqui utilizados se referem a N=, >N e -NH; em que -N= se refere a uma ligação dupla de nitrogênio; >N se refere a um nitrogênio contendo duas conexões de ligação e -N se refere a um nitrogênio contendo uma ligação.
"Modalidade" quando aqui utilizada se refere aos agrupamentos específicos de compostos ou usos em subgêneros discretos. Tais subgêne- ros podem ser admissíveis de acordo com um substituinte particular tal como um grupo R1 ou R3 específico. Outros subgêneros são admissíveis de acor- do com combinações de vários substituintes, tal como todos os compostos em que R2 é hidrogênio e R1 é -(C1-C6)alquila.
O termo "perfluorado" ou "perfluoro" se refere a um composto tendo 4 ou mais grupos flúor.
A invenção da mesma forma se refere a métodos de preparar os compostos da invenção.
Em uma modalidade, a invenção se refere a um método para preparar um composto da fórmula 1 compreendendo permitir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 50</formula>
reiger com um composto da formula
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para fornecer os compostos da invenção; em que
R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em R12 como definido e um grupo protetor.
Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para preparar os compostos da invenção compreendendo permitir um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 50</formula>
reagir com um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 50</formula> fornecer os compostos da invenção em que R17 é como definido acima.
Ao preparar compostos da invenção de acordo com a invenção, está aberto a pessoa versada na técnica selecionar rotineiramente a forma do composto intermediário que fornece a melhor combinação de característi- cas para este propósito. Tais características incluem o ponto de fusão, solu- bilidade, processabilidade e produção da forma intermediária e a facilidade resultante com que o produto pode ser purificado em isolamento.
A invenção da mesma forma se refere a métodos para preparar compostos intermediários que são úteis para preparar os compostos da in- venção.
Como notado acima, invenção da mesma forma se refere ao sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Sais farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem a adição de ácido e sais de base destes. Sais de adição de ácido adequados são forma- dos a partir de ácidos que formam sais não-tóxicos. Exemplos não-limitantes de sais de adição de ácido adequados incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, bora- to, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, glucepta- to, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, oro- tato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di- hidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tarta- rato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
Sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não-tóxicos. Exemplos não-limitantes de sais de base adequa- dos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilami- na, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemissais de ácidos e bases podem da mesma forma ser for- mados, por exemplo, sais de hemissulfato de hemicálcio.
Para uma revisão em sais adequados, veja Handbook of Phar- maceutical Salts: Propierties. Selection. and Use por Stahl e Wermut (Wiley- VCH1 2002). Métodos para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção são conhecidos por aqueles versados na técnica.
Os compostos da invenção podem da mesma forma existir nas formas não solvatadas e solvatadas. Desta maneira, a invenção da mesma forma se refere aos hidratos e solvatos dos compostos da invenção.
O termo "solvato" é aqui utilizado para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma ou mais molécu- las de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.
O termo 'hidrato' é utilizado quando o referido solvente é água. Um sistema de classificação atualmente aceito para hidratos orgânicos é um que define sítio isolado, canal, ou hidratos coordenados por íon de metal - veja Polimorphism em Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brit- tain, Mareei Dekker, 1995). Hidratos de sítio isolados são aqueles em que as moléculas de água são isoladas a partir do contato direto entre si intervindo- se moléculas orgânicas. Em hidratos de canal, a moléculas de água encon- tram-se em canais de treliça onde elas estão próximas a outras moléculas de água. Em hidratos coordenados por íon de metal, as moléculas de água são ligadas ao íon de metal.
Quando o solvente ou água está firmemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente de umidade. Entretanto, quando o solvente ou água é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependente da umidade e condições de secagem. Em tais casos, não-estequiometria será a norma.
A invenção da mesma forma se refere a profármacos dos com- postos da invenção. Desse modo, certos derivados de compostos da inven- ção que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si pró- prios podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da invenção tendo a atividade desejada, por exemplo, atra- vés de clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos a coijio "profárma- cos." Outras informações sobre o uso de profármacos podem ser encontra- das em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Se- ries (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Perga- mori Press, 1987 (Ed. Ε. B. Roche1 American Pharmaceutical Association).
Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, ser produzidos substituindo-se funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da invenção com certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-porções' como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs by H. Bundgard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos não-limitantes de profármacos de acordo com a invenção incluem
(i) onde o composto da invenção contém uma funcionalidade de ácido carboxílico
(-COOH), um éster deste, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de ácido carboxílico do composto da fórmula (I) é substituído por (C1-C6)alquila;
(ii) onde o composto da invenção contém uma funcionalidade de álcool (-0H), um éter deste, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de álcool do çomposto da invenção é substituído por (C1- C6)alcanoiloximetila; e
(iii) onde o composto da invenção contém uma funcionalidade de amino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR onde R * H), uma amida des- te, por exemplo, um composto em que, como o caso pode ser, um ou ambos hidrogênios da funcionalidade de amino do composto da invenção é/são substituído(s) por (CrC6)alcanoíla.
Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e exemplos def al. tipos de profármaco podem ser en- contrados nas referências anteriormente mencionadas.
Além disso, certos compostos da invenção podem por si próprios agir como profármacos def al. compostos da invenção.
Da mesma forma incluído dentro do escopo da invenção estão os metabólitos dos compostos da invenção, isto é, compostos formados in vivo sob administração do fármaco. Alguns exemplos de metabólitos de a- cordo com a invenção incluem:
(i) onde o composto da invenção contém um grupo metila, um derivado de hidroximetila deste (por exemplo, -CH3-> -CH2OH):
(ii) onde o composto da invenção contém um grupo alcóxi, um derivado de hidróxi deste (por exemplo, -OR7-> -OH);
(iii) onde o composto da invenção contém um grupo amino terci- ário, um derivado de amino secundário deste (por exemplo, -NR3R4-> -NHR3 ou -NHR4);
(iv) onde o composto da invenção contém um grupo amino se- cundário, um derivado primário deste (por exemplo, -NHR3-> -NH2);
(v) onde o composto da invenção contém uma porção de fenila, um derivado de fenol deste (por exemplo, -F-> -FOH); e
(vi) onde o composto da invenção contém um grupo amida, um derivado de ácido carboxílico deste (por exemplo, -CONH2-> COOH).
Compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbo- no assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Onde um composto da invenção contém um grupo alquenila ou alquenileno, isômeros cis/trans geométricos (ou Z/E) são possíveis. Onde os isômeros estruturais são interconversíveis por meio de uma barreira de energia baixa, o isome- rismo tautomérico ('tautomerismo') pode ocorrer. Isto pode tomar a forma de tautomerismo de próton em compostos da invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou o assim chamado tautomerismo de va- lência em compostos que contêm uma porção aromática. Segue que um u- nico composto pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.
Incluído dentro do escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compos- tos da invenção, incluindo compostos exibindo mais do que um tipo de iso- merismo, e misturas de um ou mais destes. Da mesma forma incluídos estão os sais de base ou adição de ácido em que o contra-íon é opticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou l-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina.
Isômeros Cis/trans podem ser separados por técnicas conven- cionais bem-conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cro- matografia e cristalização fracionária.
Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enan- tiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor opticamente pu- ro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou deriva- do) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (H- PLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto da invenção contém uma porção ácida ou básica, uma base ou ácido tal como 1-feniletilamina ou ácido tartá- rico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromato- grafia e/ou cristalização fracionária e um ou ambos dos diastereoisômeros convertidos aos enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem- conhecidos pela pessoa versada.
Compostos quirais da invenção (e precursores quirais destes) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida utilizando-se cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo a partir de 0 a 50% em volume de um solvente alcoólico tal como isopropanol, tipicamente de 2% a 20%, e a partir de 0 a 5% em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato proporciona a mistura enriquecida.
Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos dife- rentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (verdadeiro ra- cemato) referido acima onde uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado onde duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares cada qual compreendendo um úni- co enantiômero.
Ao mesmo tempo que ambas as formas cristalinas presentes em uma mistura racêmica têm propriedades físicas idênticas, elas podem ter propriedades físicas diferentes comparadas ao verdadeiro racemato. Mistu- ras racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica - veja, por exemplo, Stereochemistry of Or- ganic Compounds por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994).
A invenção da mesma forma se refere a métodos para o trata- mento de crescimento celular anormal em um mamífero. Em uma modalida- de, a invenção se refere a um método para o tratamento de crescimento ce- lular anormal compreendendo administrar ao referido mamífero uma quanti- dade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento do crescimen- to celular anormal.
Em outra modalidade, o crescimento celular anormal é câncer.
Em outra modalidade, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, cân- cer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocu- lar, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, car- cinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma de cer- viz, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, cân- cer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer prostático, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer da bexi- ga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), Iinfoma de CNS primá- rio, tumores de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
A invenção da mesma forma refere-se a métodos para o trata- mento de tumor sólido cancerígeno em um mamífero. Em uma modalidade, a invenção refere-se ao tratamento de tumor sólido cancerígeno em um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento do referido tumor sólido cancerígeno. Em outra modalidade, o tumor sólido cancerígeno é mama, pul- mão, cólon, cérebro, próstata, estômago, pancreático, ovariano, pele (mela- noma), endócrino, uterino, testicular, ou bexiga.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreen- de administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratando do crescimento celular anormal em com- binação com um agente antitumor selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos intercaladores, inibidores do fator de crescimento, radiação, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de res- posta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênio.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a uma compo- sição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz do composto da invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica útil para tratar o crescimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantidade eficaz do composto da invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto particular desta invenção é direcionado a métodos para tratar ou prevenir uma condição que apresenta-se com baixa massa óssea em um mamífero (incluindo um ser humano) que compreendem admi- nistrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma condição que apresenta-se com baixa massa óssea uma quantidade de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto da invenção.
Esta invenção é direcionada particularmente a tais métodos em que a condição que apresenta-se com baixa massa óssea é osteoporose, fragilidade, uma fratura osteoporótica, um defeito ósseo, perda ósseo idiopá- tica da infância, perda óssea alveolar, perda óssea mandibular, fratura ós- seo, osteotomia, periodontite ou encravamento protético.
Um aspecto particular desta invenção é direcionado aos méto- dos para tratar osteoporose em um mamífero (incluindo um ser humano) que compreende administrar a um mamífero em necessidade de um tal trata- mento para osteoporose uma quantidade de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
Outro aspecto desta invenção é direcionado a métodos para tra- tar uma fratura óssea ou uma fratura osteoporótica em um mamífero que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade para tratamento de fratura óssea ou para tratamento de uma fratura osteoporótica de um composto da invenção ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do referido composto.
O termo "osteoporose" inclui osteoporose primária, tal como os- teoporose senil, pós-menopausal e juvenil, bem como osteoporose secundá- ria, tal como osteoporose devido ao hipertireoidismo ou síndrome de Cu- shing (devido ao uso de corticosteroide), acromegalia, hipogonadismo, di- sosteogênese e hipofospatasemia.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos seguin- tes métodos gerais e por métodos descritos em detalhes na Seção Experi- mental.
Síntese de 2.4-diamino pirimidinas
Dois métodos não-limitantes para preparar as 2,4-diamino piri- midinas da invenção nos Esquemas 1 e 2. Esquema 1 mostra um método para preparar 2,4-diamino pirimidinas onde D é um grupo diferente de um grupo trifluorometila.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 58</formula>
Esquema 2 mostra um método para preparar 2,4-diamino-5- trifluorometil pirimidinas onde a posição de pirimidina de C-5 é substituída com um grupo trifluorometila. Esquema 2
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que o referido "R17" pode ser um grupo R12 como definido acima ou um grupo protetor. Exemplos não-limitantes de grupos protetores tal como terc- butóxi carbonil- (BOC), benzilóxi carbonil- (CBZ). trifluoroacetamido- (TFA), ou benzila (Bn) podem ser empregados como grupos protetores como des- crito por Green e Wutts, "Protective Groups in Organic Synthesis" Terceira Edição, Wiley lnterscience. O grupo protetor pode ser removido no momento apropriado dentro da seqüência sintética tal que o átomo desprotegido reve- lado pode ser também funcionalizado para preparar os compostos descritos no Esquema 3, onde R17 pode ser um um grupo R12 como definido acima ou outro grupo que pode ser também modificado para fornecer R12. Esquema 3
<formula>formula see original document page 59</formula>
Os compostos das fórmulas gerais A, B e C estão comercial- mente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos (veja, por exemplo, WO 2004056786, WO 2004056807; WO 2005023780; Ange- wandte Chemie1 Edição Internacional, 41(22), (2002); Angewandte Chemie, Edição Internacional, 43(33), 4364-4366 (2004); Archiv der Farmazie (Wein- heim, Germani), 314(1), 26-34 (1981); Bulletin of the Chemical Society of Ja- pan, 59(12), 3988-90 (1986); Chemical & Farmaceutical Bulletin, 33(6), 2313- 22 (1985); Chemical Communications, 5, 143 (1966); Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 433-44 (1988); Journal of Organic Chemistry, 49(21), 4025-9 (1984); Journal of Organic Chemistry, 67(23), 8043 (2002); Journal of Organic Chemistry, 55(2), 405-6 (1990); Journal of Organic Chemistry, 60(21), 6904-11 (1995); Journal of the American Chemical Society, 109(18), 5393-403 (1987); Journal of the American Chemical Society, 125(49), 15191-15199 (2003); Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio- Organic Chemistry (1972-1999), (15), 1647-54 (1976); Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972- 1999), (8), 2013-16; (1979); Journal of the Chemical Society, Perkins Transac- tions I, 1981, 1846; March e Smith, Text Book on Organic Chemistry; Monatshefte fuer Chemie, 128(3), 271-280 (1997); New Journal of Chemistry 29(1), 42-56 (2005); Organic & Biomolecular Chemistry, 1(21), 3787-3798 (2003); Synlett, (1), 58-60 (1998); Synlett, (7), 1103-1105 (1999); Synthesis, (11), 1755-1758 (2004); Sinthetic Communications, 20(12), 1877-84 (1990); Tetrahedron, 60 (16), 3611 (2004); Patente U.S. 4.761.413; Patente U.S. 6.605.610; Journal of the American Chemical Society 91(24), 6775-8 (1969); Journal of the American Chemical Society, 91(5), 1170-5 (1969); Journal of the American Chemical Society, 88(18), 4289-90 (1966); e referências citadas dentro das referências anteriores).
Estes compostos descritos nos Esquemas I-3 são da mesma forma úteis para a preparação dei al. sistemas de anel similares e da mesma forma ambos anéis maiores e menores para os compostos de fórmula C descritos abaixo:
[2.2.1] Sistemas de anel
<formula>formula see original document page 60</formula>
onde X é (CH2): 1,4-Di-hidro-1,4-metano-naftaleno
onde X é Oxigênio: 11-Oxa-triciclo[6,2,1,0^2'7]undeca-2,4,6,9-tetraeno
onde X é N-H: 1,4-Di-hidro-1,4-epiazano-naftaleno onde X é Enxofre: 11-Tia-triciclo[6,2,1,0^2,7]undeca-2,4,6,9-tetraeno [2.2.2] Sistemas de anel
<formula>formula see original document page 61</formula>
onde X é Ν, A é CH2: 9-Aza-triciclo[6,2,2,0^2'7]dodeca-2,4,6,9-tetraen onde X é N-Boc1 A é CH2: Metil éster de ácido 9-aza- triciclo[6,2,2,02'7]dodeca-2,4,6,11 -tetraeno-9-carboxílico
Como notado acima, compostos da fórmula geral C podem ser preparados por métodos conhecidos seguindo o procedimento geral descrito no Esquema 4. Com base na química que é conhecida e na literatura, al- guém versado na técnica da química orgânica pode preparar qualquer um dos compostos da fórmula estrutural geral C.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 61</formula>
Empregando-se um intermediário da seqüência anterior, a se- guinte seqüência da reação (Esquema 5) pode ser aplicada para produzir as aminas funcionalizadas diferencialmente desejadas.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 61</formula> Alternativamente, o anel de arila já pode ser funcionalizado e incorporado na seqüência de ciclo-adição para preparar compostos da fór- mula geral C como descrito no Esquema 6. Esquema 6
<formula>formula see original document page 62</formula>
onde A é, por exemplo, -CR8R9-, -C(O)-, -N(CO2-Rs)- ou -N((C(0)R12)-; e X é, por exemplo, -N(CO2-Rs) (por exemplo, -N-Boc). -N((C(0)R12)-, -N(TFA)- ou -O-. Compostos de fórmula D e os outros reagentes são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos através de métodos conhecidos (veja as referências acima listadas).
Alternativamente, os seguintes esquemas de reação (Esquemas 7a e 7b) podem ser utilizados para preparar compostos de fórmula geral C (veja as referências acima listadas):
<formula>formula see original document page 62</formula> onde uma "Olefina" é definida como um grupo que contém uma ligação du- pla ou ligação tripla e R17 é como definido acima. O número de grupos na olefina pode variar a partir de 1 a 4 dependendo do dienófilo utilizado. E- xemplos não-limitantes de olefinas etilênicas úteis são olefinas não funciona- lizadas acíclicas, olefinas funcionalizadas cíclicas, olefinas não funcionaliza- das cíclicas, e olefinas funcionalizadas cíclicas. Exemplos não-limitantes de olefinas acetilênicas úteis incluem acetilenos substituídos e acetilenos não- substituídos.
Compostos da fórmula geral C pode da mesma forma ser prepa- rados por expansão de anel começando com um heterociclo através de mé- todos conhecidos (veja as referências acima listadas) como descrito no Es- quema 8:
Esquema 8
<formula>formula see original document page 63</formula>
onde X = N-Boc, N-TFA, ou oxigênio, "Y" = Na2S ou H2N-benzila; Y = enxo- fre ou N-R; Lg = grupo de saída (tal como mesilato, tosilato); O = oxigênio; DEAD = azodicarboxilato de dietila; e TPP = trifenil fosfina.
Alternativamente, os compostos da fórmula geral C podem ser preparados por métodos conhecidos (veja as referências acima listadas) começando com um heteroalcano por expansão de anel de acordo com mé- todos conhecidos como descrito no Esquema 8:
Esquema 9
<formula>formula see original document page 64</formula>
onde X = N-Boc1 N-CO2R ou N-TFA; A = CH2, C=O ou N-CO2R; "Y" = Na2S ou H2N-benzila; Y = enxofre ou N-R; Lg = grupo de saída (tal como mesilato, tosilato); O = oxigênio; DEAD= azodicarboxilato de dietila; e TPP = trifenil fosfina.
Métodos não-limitantes para olefinas funcionalizadoras incluem reação de cicloadição de dipólo 2-3, aziridinação, ciclopropanação, reações de descarboxilação, condensação de Dieckmann, reação de Diels-Alder, reação de eno, epoxidation, reação de Favorskii, reação de Friedel Crafts, halogenação, reação de Heck (adicionar funcionalidade de carbono adicio- nal), reação de heteroeno, reduções de hidreto (por exemplo, de aldeídos, cetonas, ésteres amidas), hidroboração-oxidação da olefina (instalar um grupo hidróxi), reação de Michael, metátese de olefina, osmilação da olefina para instalar eis dióis, oxidação do grupo hidróxi instalado em cetona, e ami- nação redutiva de cetonas com aminas. O método geral para funcionaliza- ção do grupos olefínicos é descritos no Esquema 10 (onde FG é um grupo funcional) e é descrito, por exemplo, nas referências acima listadas.
Esquema 10 <formula>formula see original document page 65</formula>
Alternativamente, compostos da invenção onde L1 = um ligante de átomo e L2 = uma ligação ou L1 = uma ligação e L2 = um ligante de áto- mo, podem ser preparados formando-se um composto de fórmula geral C seguido por reação com a 2,4-diamino pirimidina 5 substituída apropriada como descrito nos Esquemas 11 ou 12. Esquema 11
<formula>formula see original document page 65</formula>
onde X pode ser -S-, -SO2 -, -O-, -NR17- ou -CR8R9- como definido acima. Esquema 12
<formula>formula see original document page 65</formula> onde X pode ser -S-, -SO2-, -O-, -N-R12- ou -CR8R9- como definido acima.
Ensaios In Vitro e In Vivo
Como notado acima, os compostos da invenção são úteis como inibidores de tirosina cinases receptoras tais como, por exemplo, FAK, Auro- ra-1, Aurora-2, HgK and Pyk. Métodos para determinar a atividade in vitro e in vivo destes inibidores de compostos de tirosina cinases receptoras são descritos abaixo:
Atividade In vitro de FAK:
A atividade in vitro dos compostos dos compostos da invenção pode ser determinada pelo procedimento seguinte. Mais particularmente, o seguinte ensaio fornece um método para determinar se os compostos dos compostos da invenção inibem a atividade de tirosina cinase da construção catalítica FAK(410-689). O ensaio é um formato com base em ELISA, me- dindo a inibição de fosforilação de poli-glu-tir por FAK(410-689).
O protocolo de ensaio tem três partes:
I. Purificação e clivagem de His-FAK(410-689)
II. Ativação de FAK410-689 (também conhecido como FAKcd)
III. FAKcd Cinase ELISA
- Ni-NTA Agarose (Qiagen)
- Coluna XK-16 (Amersham-Pharmacia)
- Imidizol a 300 mM
- Coluna de grau prep. Superdex 200 HiLoad 16/60 (Amersham
- Anticorpo: Py20 Conjugado por HRP Anti-Fosfotirosina (Trans- duction labs)
- FAKcd: Purificado e ativado internamente
- Substrato de Peroxidase de Microplaca TMB (Oncogene Rese- arch Products N°CL07)
- BSA: Sigma N°A3294
- Tween-20: Sigma N0PI379
- DMSO: Sigma N°D-5879
Materiais:
Biotech.) - D-PBS: Gibco Ν°14190-037 Reagentes para Purificação:
- Tampão A: HEPES a 50mM pH 7,0 NaCI a 500mM
TCEP a 0,1mM
Completar os comprimidos de coquetel inibidor de TM protease (Roche)
- Tampão B: HEPES a 25mM pH 7,0 NaCl a 400mM TCEPaO1ImM
- Tampão C: HEPES a 10mM pH 7,5 Sulfato de Amônio a 200mM TCEP a 0,1mM
Reagentes para Ativação
- FAK(410-689): 3 tubos de alíquotas congeladas em 150ul/tubo para um total de 450ul em 1,48 mg/ml (660ug)
- His-Src(249-524): -0,74 mg/ml de matéria-prima em HEPES a 10mM, (NH4)2S04 a 200mM
- tampão de reação de Src (Upstate Biotech):
Tris-HCIa 100 mM pH 7,2 MgCI2 a 125mM MnCI2 a 25 mM EDTA a 2mM Na3V04 a 250 uM DTT a 2 mM
- Coquetel de Mn2+/ATP (Upstate Biotech) MnCI2 a 75mM
ATP a 500 uM
MOPS a 20mM pH 7,2
1mM Na3V04
25mM - fosfato de glicerol
EGTA a 5mM DTT a 1mM
- ATP: matéria-prima a 150mM
- MgCI2: matéria-prima a 1 M
- DTT: matéria-prima a 1M
Reaqentes para ELISA de FAKcd Cinase
- Tampão de fosforilação: HEPES a 50mM, pH 7,5,
NaCl a 125mM
MgCl2 a 48mM
- Tampão de Lavagem: TBS + 0,1 % de Tween-20.
- Tampão de Bloqueio:
Solução Salina de Tris Tampão
3% de BSA
0.05. de Tween-20, filtrada
- Tampão de Revestimento de Placa:
50mg/ml de Poli-Glu-Tir (Sigma N°P0275) em Solução Salina de Fosfato (DPBS).
- ATP: ATP em H20 ou HEPES a 0,1M, pH 7 Nota: Tampão de Ensaio de ATP:
Preparar como ATP a 75 uM em PBS, de forma que 80 ul em 120 ul de volume de reação = 50uM de concentração de ATP final.
I. Purificação de His-FAKcd(410-689)
1. Ressuspender 130 g de pasta celular de baculovirus que con- tém a proteína recombinante His-FAKcd410-689 superexpressa em 3 volu- mes (400ml) de Tampão A.
2. Lisar as células com uma passagem em um microfluidizador.
3. Remover resíduos celulares por centrifugação a 4°C durante 35 minutos a 14.000 rpm em um rotor Sorval SLA-1500.
4. Transferir o subrenadante para um tubo limpo e adicionar 6,0 ml de Ni-NTA agarose (Qiagen).
5. Incubar a suspensão com agitação suave a 4°C durante 1 ho- ra.
6. Centrifugar a suspensão em 700 χ g em um rotor de balde oscilante.
7. Descartar o sobrenadante e ressuspender as contas de aga- rose em 20,0 ml de Tampão A.
8. Transfirir as contas em uma coluna XK-16 (Amersham- Pharmacia) conectada a um FPLCTM.
9. Lavar as contas de agarose com 5 volumes de coluna de Tampão A e eluir a coluna com um gradiente de etapa de Tampão A conten- do Imidizol a 300mM.
10. Realizar uma troca de tampão das frações eluídas no Tam- pão B.
11. Seguir a troca de tampão seguinte, agrupar as frações e adi- cionar trombina a em uma relação de 1:300 (p/p) e incubar durante a noite a 13°C para remover o rótulo His N-terminal (His-FAK410-698 FAK410-689 (também conhecido como FAKcd)).
12. Adicionar a mistura reacional novamente sobre a coluna Ni- NTA equilibrada com Tampão A e coletar o fluxo total.
13. Concentrar o fluxo total até 1,7 ml e carregar diretamente sobre uma coluna de grau prep. Superdex 200 HiLoad 16/60 com Tampão
C. A proteína desejada elui entre 85 - 95 ml.
14. Aliquotar a proteína FAKcd e armazenar congelada a -80°C. II. Ativação de FAK
1. Para 450ul de FAK(410-689) a 1,48 mg/ml (660ug) adicionar o seguinte:
30ul de 0,037 mg/ml (1uM) de His-Src(249-524) 30ul de ATP a 7,5 mM 12ul de MgCI2 a 20 mM 10ul de coquetel de Mn2+/ATP (UpState Biotech.) 4ul de DTT a 6,7mM 60ul de Tampão de Reação de Src (UpState Biotech.)
2. Incubar a reação durante pelo menos 3 horas em temperatura ambiente
No tempo t0, quase tudo o FAK(410-689) é isoladamente fosfori- lado. A segunda fosforilação é lenta. No t120 (t = 120 minutos), adicionar 10ul de ATP a 150 mM.
T0 = (Começo) 90% de FAK(410-689) isoladamente fosforilado (1 P04)
T43 = (43 min) 65% isoladamente fosforilado (1 P04), 35% du- plamente fosforilado (2 P04)
T90 = (90 min) 45% de 1 P04, 55% de 2 P04,
T150 = 15% de 1 P04, 85% de 2 P04,
T210 = < 10% de 1 P04, >90% de amostra dessalinizada 2 P04,
3. Adicionar 180 ul de alíquotas do material dessalinizado à co- luna giratória NiNTA e incubar na coluna giratória
4. Girar em 10k rpm (micrófogo), durante 5 minutos para isolar e coletar o fluxo total (FAK(410-689) Ativado) e remover His-Src (capturado na coluna)
III. ELISA de FAKcd Cinase
1. Revestir as placas Nunc MaxiSorp de 96 poços com poli-glu- tir (pGT) em 10 ug/poço: Preparar 10 ug/ml de pGT em PBS e aliquotar 100 ul/poço. Incubar as placas durante a noite a 37°C, aspirar o sobrenadante, lavar as placas 3 vezes com Tampão de Lavagem, e sacudir até secar antes do armazenamento a 4°C.
2. Preparar as soluções de matéria-prima do composto de 2,5 mM em 100% de DMSO. As matérias-primas são diluídas subsequentemen- te em 60X da concentração final em 100% de DMSO, e diluída 1:5 em Tam- pão de Fosforilação de Cinase.
3. Preparar uma solução de ATP de trabalho de 75 uM em tam- pão de fosforilação de Cinase. Adicionar 80 ul a cada para uma concentra- ção de ATP final de 50 uM.
4. Transferir 10 ul dos compostos diluídos (0,5log de diluições seriais) a cada poço da placa de ensaio de pGT, conduzindo cada composto em triplicatas na mesma placa. 5. Diluir em gelo, proteína de FAKcd para 1:1000 em Tampão de Fosforilação de Cinase. Dispensar 30 ul por poço.
6. Nota: Linearidade e a diluição apropriada devem ser prede- terminadas para cada batelada de proteína. A concentração de enzima sele- cionada deve ser tal que a quantificação do sinal de ensaio será de aproxi- madamente 0,8-1,0 em OD450, e na faixa linear da taxa de reação.
7. Preparar igualmente um No de controle de ATP (ruído) e um No de Controle de Composto (Sinal):
8. (Ruído) Uma fileira branca de poços recebe 10 ul de 1:5 de compostos diluídos em DMSO, 80ul de tampão de Fosforilação (menos ATP), e 30 ul de solução de FAKcd.
9. (Sinal) Poços de controle recebem 10 ul de 1:5 de DMSO dilu- ído (menos Composto) em tampão de fosforilação de Cinase, 80 ul de ATP a 75 uM, e 30 ul de 1:1000 de enzima de FAKcd.
10. Incubar a reação em temperatura ambiente durante 15 minu- tos com agitação suave em um agitador de placa.
11. Terminar a reação aspirando-se a mistura reacional e Iavan- do-se 3 vezes com tampão de lavagem.
12. Diluir o anticorpo conjugado por HRP de fosfo-tirosina (pY20HRP) em 0,250ug/ml (1:1000 de Matéria-Prima) bloqueando-se o tam- pão. Dispensar 100 ul por poço, e incubar com agitação durante 30 minutos em T.A.
13. Aspirar o sobrenadante e lavar a placa 3 vezes com tampão de lavagem.
14. Adicionar 100 ul por poço de solução de TMB em temperatu- ra ambiente para iniciar o desenvolvimento da cor. O desenvolvimento da cor é terminado depois de aproximadamente 15-30 segundos pela adição de 100ul de H2S04 a 0,09M por bem.
15. O sinal é quantificado por medida de absorvência em 450nm na leitora de microplaca BioRad ou uma leitora de microplaca capaz de ler em OD450.
16. Inibição da atividade de tirosina cinase resultaria em um sinal de absorvência reduzido. O sinal é tipicamente 0,8-1,0 unidades de OD. Os valores são relatados como IC50S, concentração de uM. ELISA com Base em Célula Induzível por FAK: Protocolo Final Materiais:
Placas Anti-coelho de Cabra Reacti-Bind de 96 poços (Pierce ProductN°15135ZZ @115.00 USD)
Anticorpo policlonal de coelho FAKpY397 (Biosource N°44624 @315,00 USD)
IgG de Coelho ChromePure, molécula inteira (Jackson Laborato- ries N°001-000-003 @60/25mg USD)
Anticorpo monoclonal de camundongo UBI αFAK clone 2A7 (UpstateN°05-182 @ 289.00 USD)
IgG Anti-Camundongo de Cabra AffiniPure conjugado por Pero- xidase (Jackson Labs N°115-035-146 @95/1,5ml USD)
TBS SuperBlock (Pierce ProductN°37535ZZ @99 USD)
Albumina de Soro Bovina (Sigma N°UM-9647 @117,95/100 g de USD)
Substrato de Peroxidase de TMB (Oncogene Research Products N°CL07-100ml @40,00 USD)
Na3V04 Ortovanadato de Sódio (Sigma N°S6508 @43,95/50g USD)
Substrato de MTT (Sigma N°M-2128 @25,95/500mg USD)
Meio de crescimento: DMEM+10%FBS, P/S, Glu, 750 ug/ml de Zeocina e 50 ug/ml de Higromicina (Zeocin InVitrogen N°R250-05 @ 725 USD e Hygromycon InVitrogen N°R220-05 @ 150 USD)
Mifepristona InVitrogen NαH110-01 @ 125 USD
Pélete de Inibidor de Protease livre de EDTA Complete® Boe- hringer Mannheim N°1873580
Protocolo com base em célula FAK para seletividade de fosfo- FAKY397 dependente de cinase
Procedimento:
Um ensaio com base em célula FAK induzível em formato ELISA para a avaliação da matéria química para identificar os inibidores específicos de tirosina cinase foi desenvolvido. O ensaio com base em célula explora o mecanismo do sistema GeneSwitchTM (InVitrogen) para exogenamente con- trolar a expressão e fosforilação de FAK e o sítio de autofosforilação depen- dente de cinase no resíduo Y397.
Inibição da autofosforilação dependente de cinase em Y397 re- sulta em um sinal de absorvência reduzido em OD450. O sinal é tipicamente 0,9 a 1,5 unidade de OD450 com o ruído que diminui na faixa de 0,08 a 0,1 unidade de OD450. Os valores são relatados como IC50s, concentração de uM.
No dia 1, cultivar A431*FAKwt em frascos T175. No dia antes de conduzir o ensaio celular, semear células A431· FAKwt em meio de cresci- mento em placas com base em U de 96 poços. Permitir as células assentar a 37°C, 5% de CO2 durante 6 a 8 horas antes da indução de FAK. Preparar para solução de matéria-prima Mifepristone a 10 uM em 100% de Etanol. A solução de matéria-prima é diluída subseqüentemente em 10 X da concen- tração final em Meio de Crescimento. Transferir 10 ul desta diluição (concen- tração final de 0,1 NM de Mifepristona) em cada poço. Permitir as células assentar a 37°C, 5% de CO2 durante a noite (12 a 16 horas). Da mesma forma, preparar os poços de controle sem indução de Mifepristone de fosfori- lação e expressão de FAK.
No dia 2, revestir placa(s) Anti-Coelho de Cabra com 3,5 ug/ml de anticorpo policlonal FAKpY397 fosfoespecífico preparado em tampão de TBS SuperBlock, e permitir as placas(s) agitar em um agitador de placa em temperatura ambiente durante 2 horas. Opcionalmente, os poços de controle podem ser revestidos com 3,5 ug/ml de anticorpo de Captura de controle (moléculas de IgG de Coelho Inteiras) preparados em TBS SuperBIock. La- var o anticorpo FAKpY397 em excesso 3 vezes utilizando tampão. Bloquear as placas revestidas com Anti-FAKpY397 com 200 ul por poço de 3% de BSA/0,5% de tampão de Bloqueio Tween durante 1 hora em temperatura ambiente no agitador de placa. Enquanto a(s) placa(s) estão em bloqueio, preparar as soluções de matéria-prima do composto de 5 mM em 100% de DMSO. As soluções de matéria-prima são subsequente e serialmente diluí- das em 100X da concentração final em 100% de DMSO. Preparar uma dilui- ção de 1:10 utilizando-se a solução de 100X em meios de crescimento e transferir 10 ul das diluições de composto apropriado a cada poço contendo as células de A431 de controle não induzidas ou induzidas FAK durante 30 minutos a 37°C, 5% de CO2. Preparar o tampão de Iise de RIPA (Tris-HCI a 50 mM, pH 7,4, 1% de NP-40, 0,25% de Na-desoxicolato, NaCI a 150 mM, EDTA a 1 mM, Na3V04 a 1 mM, NaF a 1 mM, e um pélete de inibidor de protease livre de EDTA CompIeteTM por 50 ml de solução). No final de 30 minutos do tratamento do composto, lavar o composto 3 vezes utilizando o tampão de lavagem TBS-T. Lisar as células com 100 ul/poço de tampão de RIPA.
À placa revestida, remover o tampão de bloqueio e lavar 3 vezes utilizando o tampão de lavagem TBS-T. Empregar um microdistribuidor au- tomatizado de 96 poços, transferir 100 ul do Iisado celular inteiro (da Etapa 6) para a(s) placa(s) revestida(s) por FAKpY397 Anti-coelho de Cabra para capturar proteínas fosfoFAKY397. Agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Lavar as proteínas não ligadas 3 vezes utilizando tampão de lavagem TBS-T. Preparar 0,5 ug/ml (1:2000 de diluição) de anticorpo de detecção UBI αFAK em 3% de BSA/0,5% de tampão de bloqueio Tween. Distribuir 100 ul de solução de UBI aFAK por poço e agitar durante 30 minutos em tempera- tura ambiente. Lavar o anticorpo UBI aFAK em excesso 3 vezes utilizando tampão de lavagem TBS-T. Preparar 0,08 ug/ml (1:5000 de diluição) de anti- corpo conjugado por Peroxidase Anti-camundongo secundário (Anti- 2MHRP). Dispenasar 100 ul por poço da solução Anti-2MHRP e agitar du- rante 30 minutos em temperatura ambiente. Lavar anticorpo Anti-2MHRP em excesso 3 vezes utilizando tampão de lavagem de TBS-T. Adicionar 100 ul por poço da solução de substrato de TMB em temperatura ambiente para permitir o desenvolvimento da cor. Terminar a reação de TMB com 100 ul por poço de solução de interrupção TMB (H2S04 a 0,09M) e quantificar o sinal por medição de absorvência em 450 nm na leitora de microplaca Bio- Rad. Ensaios de célula FAK adicionais são por este meio incorpora- dos por referência a partir de Parecer do Procurador N0 PC11699 de Pfizer intitulado "INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY".
Em uma modalidade preferida, os compostos da presente inven- ção têm uma atividade in vitro como determinado por um ensaio de cinase, por exemplo, tal como aquele descrito aqui, menor que 500 nM. Preferivel- mente, os compostos têm uma IC50 menor que 25 nM no ensaio de cinase, e mais preferivelmente menor que 10 nM. Em uma outra modalidade preferida, os compostos exibem uma IC50 em um ensaio com base em célula FAK, por exemplo, tal como aquela descrita aqui, menor que 1 μΜ, mais preferivel- mente menor que 100 nM, e ainda mais preferivelmente menor que 25 nM. Atividade In vitro de Aurora-2:
A atividade in vitro dos compostos da invenção pode ser deter- minada pelo seguinte procedimento.
Este ensaio mede a atividade de Aurora-2 (AUR2) cinase re- combinante, especificamente a fosforilação de um substrato de peptídeo, e a potência de inibidores de Aurora-2 cinase. O produto (peptídeo fosforilado) é medido por uso de um ensaio de proximidade de cintilação (SPA). O subs- trato de peptídeo é incubado com gama 33P-ATP e enzima e depois do tempo designado, o peptídeo é capturado em uma conta de SPA de estepta- vidina e a extensão da fosforilação é medida por contagem de cintilação. A inibição é avaliada com base na capacidade do inibidor reduzir a fosforilação relativa à reação sem o inibidor.
A Aurora-2 cinase utilizada no ensaio é proteína humana de ta- manho natural que incorpora uma seqüência de His6 no N-término para faci- litar a purificação. O gene que codifica esta seqüência foi incorporado em um baculovírus e o vírus utilizado para infectar as células de inseto SF9 na cul- tura. A proteína recombinante foi purificada por cromatografia de afinidade de níquel-agarose por métodos-padrão.
As reações são realizadas em um volume de 50 μί que consiste em 25 ng de proteína de Aurora-2, Tris a 50 mM pH 8, MgCI2 a 10 mM, ditio- treitol a 1mM, NaVO4 a 0,1 mM, 0,02% de albumina de soro bovino, 10 μΜ de ATP, 0,03 μCi de 33P-ATP, e 2 μΜ de biotina- (LRRWSLG)4 em poços de uma microplaca de base clara de superfície não-ligadora de 96 poços (Wal- lac Isoplate Cat 1450-514). Os compostos são inicialmente dissolvidos em DMSO, em seguida diluídos em Tris a 50 mM pH 8, MgCb a 10 mM, ditio- treitol a 1 mM, NaVO4 a 0,1 mM, 0,02% de albumina de soro bovina tal que 5 μl de adição a cada poço produz a concentração final desejada. A reação é conduzida em temperatura ambiente durante 45 minutos com agitação sua- ve, em seguida terminada por adição de 30 μl Tampão de Interrupção (0,3 mg de contas de Estreptavidin STA (Amersham)3 1:1 de água: solução salina tamponada de fosfato (0,2 g/L de KCI, 0,2 g/L de KH2PO4, 8 g/L de NaCI, 1,15 g/L de Na2HPO4), 0,5% de Triton-X1 EDTA a 75mM, ATP a 375 μΜ). Cloreto de césio (100 μl, 7,5M) é adicionado a cada poço, as contas são permitidas assentar durante a noite e contagens de cintilação realizadas em uma contadora Wallac Microbeta Trilux. Uma correção base é feita para ca- da baseada em uma reação em tempo zero. Potência do composto é deter- minada como a concentração de inibidor que produz 50% de inibição relativa à reação de controle (sem composto), isto é, IC5o. Atividade In vitro para HgK:
A atividade in vitro dos compostos da invenção para HgK pode ser determinada pelo procedimento seguinte utilizando-se GST-HGK recom- binante purificado (produzido por expressão de baculovírus em células de inseto) e-com peptídeo N°1345, KRTLRRKRTLRRKRTLRR produzido por Sugen e New England Peptide (sem rótulo de biotina) como um substrato. Os reagentes seguintes foram da mesma forma utilizados:
TrisaIOOmM MnCI2 a 5mM MgCI2 a 5mM NaCI a 200mM CHAPS a 0,8mM DTT a 1mM NaF a 10mM 10% de glicerol Mistura de ATP/Peptídeo em tampão de HGK:
ATP a 2uM (1uM de conc. de ensaio final.)
Peptídeo 1345A a 40uM (20uM de conc. de ensaio final.)
1. Adicionar 10ul/poço de uma placa(N°7701-3100) branca de 384 poços Whatman utilizando uma Multigota de Titertek.
2. Adicionar 0,5ul de fármaco de placa de fármaco comprimida de HTS utilizando um manipulador de líquido Tomtec.
3. Preparar a enzima HGK em tampão de HGK, 400nM (conc de ensaio final 200nM).
4. Apricot Soken. (Adicionar apenas tampão branco às poços de controle G e H 13-18)
5. Incubar a 37°C durante uma hora, ou até que o ensaio tenha progredido 70% em temperatura ambiente. Adicionar 10ul de Pro-mega
6. Reagente de Iuciferase que foi diluído 1:3 em Tris a 100mM, tampão de MgCI2 a 5mM, e está em temperatura ambiente.
7. Ler a luminescência em um LJL Analyst (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Atividade In vitro para Inibir Osteoporose e/ou Diminuir a Massa Óssea:
Entretanto ainda, o(s) seguinte(s) ensaio(s) pode(m) ser utiliza- do(s) para avaliar a capacidade de um composto da presente invenção inibir a osteoporose e/ou diminuir a massa óssea, como descrito acima. (1) Efeito do Composto de teste sobre o Peso Corporal, Composição do Corpo e Densidade Óssea no Rato Fêmea Intacto e Ovariectomizado
Este ensaio pode ser utilizado para testar os efeitos de um com- posto de teste em modelo de rato fêmea intacto ou ovariectomizado (OVX). Protocolo de Estudo
Ratos fêmea Sprague-Dawley são operados por simulação ou OVX em 18 meses de idade, enquanto um grupo de ratos é necropsiado no dia 0 para servir como controles de referência. Um dia pós-cirurgia, os ratos são tratados com veículo ou composto de teste. O veículo ou composto de teste é administrado duas vezes por semana (terça-feira e sexta-feira) por injeção subcutânea (s.c.), com o composto de teste a ser administrado em uma dose média de 10 miligramas por quilograma do peso corporal por dia (10 mg/kg/dia).
Todos os ratos são administrados com injeção s.c. de 10 mg/kg de calceína (Sigma, St. Louis, MO) para rótulo ósseo fluorescente 2 e 12 dias antes da necrópsia. No dia da necrópsia, todos os ratos sob anestesia de cetamina/xilazina são pesados e submetem-se à absorciometria de raios X de energia duas (DXA, QDR-4500/W, Hologic Inc., Waltam, MA) equipada com software Rat Whole Body Scan para determinação de massa corporal gorda e magra. Os ratos são necropsiados, em seguida autopsiados e o sangue é obtido por punção cardíaca. A metáfise femoral distai e diáfises femorais de cada rato são analisadas por tomografia computadorizada quan- titativa periférica (pQCT), e teor mineral ósseo cortical e trabecular, total vo- lumétrico e densidade são determinadas.
Análise de Tomografia Computadorizada Quantitativa Periférica (pQCT): fêmurs cortados são escaneados por uma máquina de raios X de pQCT (Stratec XCT Research M, Norland Medicai Systems, Fort Atkinson, Wl.) com versão de software 5,40. Um corte transversal grosso de 1 milíme- tro (mm) da metáfise de fêmur é feito em 5,0 mm (metáfise femoral proximal, um sítio ósseo esponjoso primário) e 13 mm (diáfises femorais, um sítio ós- seo cortical) proximal a partir da extremidade distai com um tamanho de vo- xel de 0,10 mm. Osso cortical é definido e analisado utilizando o modo de contorno 2 e modo cortical 4. Uma fixação de limiar externa de 340 mg/cm3 é utilizada para distinguir a casca cortical do tecido mole e um limiar interno de 529 mg/cm3 para distinguir o osso cortical ao longo da superfície endocorti- cal. O osso trabecular é determinado utilizando o modo de descascamento 4 com um limiar de 655 mg/cm3 para distinguir (sub)cortical do osso esponjo- so. Uma casca concêntrica adicional de 1% do osso esponjoso definido é utilizada para garantir que o osso (sub)cortical seja eliminado a partir da aná- lise. O teor volumétrico, densidade, e área são igualmente determinados pa- ra osso cortical e trabecular (Jamsa T. et ai, Bone 23:155-161, 1998; Ke, H.Z. et al., Journal ofBone and Mineral Research, 16:765-773, 2001).
Histologia vaginal: o tecido vaginal é fixo e incrustado em parafi- na. Seções de cinco mícrons são cortadas e manchadas com manchamento Alcian Blue. Exame de histologia de espessura epitelial Iuminal vaginal e mucopolissacarídeo (células segregadas) é realizado.
Os grupos experimentais para o protocolo são como segue:
Grupo I: Controles de referência
Grupo II: Simulação + Veículo
Grupo III: OVX + Veículo
Grupo IV: OVX + Composto de teste em 10 mg/kg/dia (em Veí- culo)
(2) Ensaios de Cicatrizacão de Fratura
(a) Ensaio Para Efeitos Sobre a Cicatrizacão de Fratura Depois da Adminis- tração Sistêmica
Técnica da Fratura: Ratos Sprage-Dawley em 3 meses de idade são aneste- siados com Cetamina. Uma incisão de 1 cm é feita no aspecto anteromedial da parte proximal do fêmur ou tíbia direita. O seguinte descreve a técnica cirúrgica da tíbia. A incisão é levada direto ao osso, e um orifício de 1 mm é perfurado 4 mm do aspecto proximal ao distai da tuberosidade tibial 2 mm do meio para a aresta anterior. O encravamento intramedular é realizado com um tubo de aço inoxidável de 0,8 mm (carga máxima 36,3 N, dureza máximo 61,8 N/mm, testada sob as mesmas condições como os ossos). Nenhum alargamento do canal medular é realizado. Uma fratura fechada padronizada é produzida 2 mm acima da junção tibiofibular por curvatura de três pontos utilizando-se fórceps ajustável especialmente projetado com mandíbulas ce- gas. Para minimizar o dano ao tecido mole, cuidado é tomado para não des- locar a fratura. A pele é fechada com suturas de náilon de monofilamento. A operação é realizada sob condições estéreis. Radiografias de todas as fratu- ras são tiradas imediatamente depois do encravamento, e os ratos com fra- turas fora da área diafisária especificada ou com pinos deslocadas são ex- cluídos. Os animais restantes são divididos aleatoriamente nos grupos se- guintes com 10-12 animais por cada subgrupo por ponto de tempo para testar a cicatrização da fratura. O primeiro grupo recebe gavagem diário de veículo (água: 100% de Etanol = 95: 5) em 1 ml/rato, enquanto os outros recebem gavagem diário a partir de 0,01 a 100 mg/kg/dia do composto a ser testado (1 ml/rato) durante 10, 20, 40 e 80 dias.
Em 10, 20, 40 e 80 dias, 10-12 ratos de cada grupo são anes- tesiados com Cetamina e sacrificados por exsanguinação. Ambos os ossos tibiofibulares são removidos por dissecação e todo o tecido mole é retirado. Ossos de 5 - 6 ratos para cada grupo são armazenados em 70% de etanol para análise histológica, e os ossos d et al. 5-6 ratos para cada grupo são armazenados em uma solução de Ringer tamponada (+4°C, pH 7,4) para radiografias e testes biomecânicos é realizado. Análise Histológica: Os métodos para análise histológica de osso fraturado foram previamente publicados por Mosekilde e Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). Brevemente, o sítio da fratura é serrado 8 mm a cada lado da linha da fratura, incrustado não descalcificado em metimetacrilato, e cor- tado em seções frontais em um micrótomo Reichert-Jung Polycut em 8 μιτι de espessura. Seções meio-frontais manchadas com Masson-Trichrome (in- cluindo tanto a tíbia quanto a fíbula) são utilizadas para visualização da res- posta ao tecido e celular à cicatrização da fratura com e sem tratamento. Seções manchadas de vermelho Sírius são utilizadas para demonstrar as características da estrutura do calo e para diferenciar entre o osso reticulado e osso Iamelar no sítio da fratura. As medidas seguintes são realizadas: (1) intervalo da fratura - medida como a distância mais curta entre as extremi- dades ósseas corticais na fratura, (2) comprimento do calo e diâmetro do calo, (3) área de volume de osso total do calo, (4) tecido ósseo por área de tecido dentro da área do calo, (5) tecido fibroso no calo, e (6) área de cartila- gem no calo.
Análise Biomecânica: Os métodos para análise biomecânica foram previa- mente publicados por Bak e Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989). Brevemente, radiografi- as de todas as fraturas são tiradas antes do teste biomecânico. As proprie- dades mecânicas das fraturas em cicatrização são analisadas por um proce- dimento de curvatura de três ou quatro pontos destrutivos. Carga máxima, dureza, energia em carga máxima, desvio na carga máxima, e tensão máxi- ma são determinados.
(a) Ensaio para Efeitos sobre a Cicatrizacão de Fratura Depois da Adminis- tração local
Técnica da Fratura: Cachorros beagle fêmeas e machos de aproximadamen- te 2 anos de idade são utilizados sob anestesia no estudo. As fraturas radi- ais transversais são produzidas por carregamento contínuo lento na curvatu- ra de três pontos como descrito por Lenehan e outro (Lenehan, T. M.; Baili- gand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Hea- ling in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985). Um arame é passado pelo sítio da fratura para garantir o rompimento anatômico completo do osso. Depois disso, a liberação local de agonistas de prostaglandina ao sítio da fratura é alcançada por liberação lenta do composto liberado por péletes de liberação lenta ou por administração dos compostos em uma formulação adequada tal como uma solução em gel pasta ou suspensão durante 10, 15, ou 20 sema- nas.
Análise Histológica: Os métodos para análise histológica do osso fraturado foram previamente publicados por Peter e outro (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan1 G.A. Effects of alen- dronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996) e Mosekilde e Bak (The Effects of Growth Hormone on Frac- ture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). Bre- vemente, depois do sacrifício, o sítio da fratura é serrado 3 cm a cada lado da linha de fratura, incrustado não descalcificado em metimetacrilato, e cor- tado em um micrótomo Reichert-Jung Policut em 8 pm de espessura de se- ções frontais. Seções meio-frontais manchadas com Masson-Trichrome (in- cluindo tanto a tíbia quanto a fíbula) são utilizadas para visualização da res- posta ao tecido e celular à cicatrização da fratura com e sem tratamento. Seções manchadas de vermelho Sírius são utilizadas para demonstrar as características da estrutura do calo e para diferenciar entre o osso reticulado e osso Iamelar no sítio da fratura. As medidas seguintes são realizadas: (1) intervalo da fratura - medida como a distância mais curta entre as extremi- dades ósseas corticais na fratura, (2) comprimento do calo e diâmetro do calo, (3) área de volume de osso total do calo, (4) tecido ósseo por área de tecido dentro da área do calo, (5) tecido fibroso no calo, e (6) área de cartila- gem no calo.
Análise Biomecânica: Os métodos para análise biomecânica foram previa- mente publicados por Bak e Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989) e Peter e outro (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost1 M. T.; Seedor, J.G.; Rodan1 G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996). . Brevemente, radiografas de todas as fraturas são tiradas antes do teste biomecânico. As propriedades mecâni- cas das fraturas em cicatrização são analisadas por um procedimento de curvatura de três ou quatro pontos destrutivo. Carga máxima, dureza, ener- gia em carga máxima, desvio na carga máxima, e tensão máxima são de- terminados.
Métodos para Tratar Crescimento Celular Anormal em um Mamífero
Esta invenção da mesma forma refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, incluindo um humano, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção, como definido acima, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato ou profármaco deste, que é eficaz no tratamento do crescimento celular anormal. Em uma modalidade deste método, o cres- cimento celular anormal é câncer, incluindo, porém não limitados a, câncer do pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, cân- cer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, cân- cer de cólon, câncer de mama, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma de cervical, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glându- la paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer prostático, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfociticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma de CNS primário, tumores de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Em uma modalidade, o método compreende adminis- trar a um mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é efi- caz no tratamento do referido tumor sólido cancerígeno. Em uma modalida- de preferida, o tumor sólido câncer de mama, pulmão, cólon, cérebro, prós- tata, estômago, pancreático, ovariano, pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular, e bexiga.
Em outra modalidade do referido método, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, porém não limitada a, psoríase, hipertrofia prostática benigno ou reestenose.
Esta invenção da mesma forma refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreen- de administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco deste, que é eficaz no tratamento do crescimento celular anormal em combi- nação com um agente antitumor selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos intercaladores, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios.
Esta invenção da mesma forma refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento celular anormal em um ma- mífero, incluindo um humano, compreendendo uma quantidade de um com- posto da invenção, como definido acima, ou um sal farmaceuticamente acei- tável, solvato ou profármaco deste, que é eficaz no tratamento do crescimen- to celular anormal, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma mo- dalidade da referida composição, o referido crescimento celular anormal é câncer, incluindo, porém não limitado a, câncer do pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melano- ma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do en- dométrio, carcinoma de cerviz, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula parati- reoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da ure- tra, câncer do pênis, câncer prostático, leucemia crônica ou aguda, Iinfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), Iinfoma de CNS primário, tumores de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânce- res anteriores. Em outra modalidade da referida composição farmacêutica, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, porém não limitada a, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou reestenose.
Esta invenção da mesma forma refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreen- de administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco deste, que é eficaz no tratamento do crescimento celular anormal em combi- nação com outro agente antitumor selecionado a partir do grupo que consis- te em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióti- cos intercaladores, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo ce- lular, enzimas, inibidores de topoisômerase, modificadores de resposta bio- lógica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios. A invenção da mesma forma considera uma composição farmacêutica para tratar o crescimento celular anormal em que a composição inclui um composto da invenção, como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, sol- vato ou profármaco deste, que é eficaz no tratamento do crescimento celular anormal, e outro agente antitumor selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos intercaladores, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios.
Esta invenção da mesma forma refere-se a um método para o tratamento de um distúrbio associado com angiogênese em um mamífero, incluindo um humano, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção, como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco deste, que é eficaz no tratamento do referido distúrbio em combinação com um ou mais agentes antitumor listados acima. Tais distúrbios incluem tumores cancerosos tal como melanoma; distúrbios oculares tal como degeneração macular relacio- nada à idade, síndrome de histoplasmose ocular presumida, e neovasculari- zação retinal a partir de retinopatia diabética proliferativa; artrite reumatoide; distúrbios de perda óssea tal como osteoporose, doença de Paget, hipercal- cernia humoral de malignidade, hipercalcemia de tumores metastáticos ao osso, e osteoporose induzida por tratamento com glicocorticoide; reestenose coronário; e certas infecções microbianas que incluem aquelas associadas com patógenos microbianos selecionados a partir de adenovírus, hantavírus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, e Streptococcus de grupo A.
Esta invenção da mesma forma refere-se a um método de (e a uma composição farmacêutica para) tratar o crescimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da inven- ção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco deste, em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecio- nadas a partir de agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de si- nal, e agentes antiproliferativos, cujas quantidades são juntas eficazes no tratamento do referido crescimento celular anormal.
Agentes antiangiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (meta- loproteinase matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase matriz 9), e inibidores de COX-II (ciclo-oxigenase II), podem ser utilizados juntamente com um composto da invenção nos métodos e composições farmacêuticas descritas aqui. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX® (celecoxibe), Bextra (valdecoxibe), paracoxibe, Vioxx (rofecoxibe), e Arcoxia (etoricoxibe). Exemplos de inibidores de metaloproteinase matriz úteis são descritos em WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de março de 1996), Pedido de Patente Europeu N° 97304971.1 (depositado em 8 de julho de 1997), Pedido de Patente Eu- ropeu N° 99308617.2 (depositado em 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação Patente Européia 606.046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publicação Patente Européia 931.788 (publicada em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de junho de 1999), Pedido Interna- cional PCT N° PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de 1998), Pedido de Patente Europeu N° 99302232,1 (depositado em 25 de março de 1999), Pedido de Patente da Grã Bretanha número 9912961,1 (depositado em 3 de junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos N° 60/148.464 (depo- sitado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863.949 (emitido em 26 de janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.861.510 (emitida em 19 de janeiro de 1999), e Publicação Patente Européia 780.386 (publicado em 25 de junho de 1997) todos dos quais estão aqui incorporados por referência em sua totalidade. Inibidores de MMP-2 e/ou MMP-9 preferi- dos são aqueles que têm pouca ou nenhuma MMP-1 inibidora de atividade. Mais preferidas, são aquelas que seletivamente inibem a MMP-2 e/ou MMP- 9 relativa a outras metaloproteinases matriz (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).
Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis em combinação com os compostos da presente invenção são AG-3340, RO 32- 3555, RS 13-0830, e os compostos relacionados na seguinte lista: Ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil- ciclopentil)-amino]-propiônico;
Hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-flúor-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
Hidroxiamida de ácido (2R,3R) 1-[4-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)- benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
Hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-flúor-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-piran-4-carboxílico;
Ácido 3 -[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1- hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiônico;
Hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-cloro-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-piran-4-carboxílico;
Hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-cloro-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-piran-3-carboxílico;
Hidroxiamida de ácido (2R.3R) 1 -[4-(4-flúor-2-metil-benzilóxi)- benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
Ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil- 1-metil-etil)-amino]-propiônico;
Ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(4-hidroxicarbamoil- tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-propiônico;
Hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
Hidroxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-flúor-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; e
Hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-flúor-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-furan-3-carboxílico;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e prcfármacos dos referidos compostos.
Inibidores de VEGF, por exemplo, SU-11248, SU-5416 e SU- 6668 (Sugen Inc. Of South San Francisco, Califórnia, USA),podem da mes- ma forma ser combinados com um composto da invenção. Inibidores de VEGF são descritos em, por exemplo, em WO 99/24440 (publicado em 20 de maio de 1999), Pedido Internacional PCT PCT/IB99/00797 (depositado em 3 de maio de 1999), em WO 95/21613 (publicado em 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado em 2 de dezembro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.834.504 (emitida em 10 de novembro de 1998), WO 98/50356 (publicado em 12 de novembro de 1998), Patente dos Estados Unidos 5.883.113 (emitida em 16 de março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.886.020 (emitida em 23 de março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.792.783 (emitida em 11 de agosto de 1998), Patente U.S. N0 US 6.653.308 (emitida em 25 de novembro de 2003), WO 99/10349 (publicado em 4 de março de 1999), WO 97/32856 (publicado em 12 de setembro de 1997), WO 97/22596 (publicado em 26 de junho de 1997), WO 98/54093 (publicado em 3 de dezembro de 1998), WO 98/02438 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 99/16755 (publicado em 8 de abril de 1999), e WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998) todos dos quais estão aqui incorporados por referência em sua totalidade. Outros exemplos de alguns inibidores de VEGF específicos são IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washing- ton, USA); Avastin, um anticorpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, Califórnia; e angiozima, uma ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) e Chiron (Emeryville, Califórnia).
Inibidores do receptor de ErbB2, tal como GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuti- cals Inc. of the Woodlands, Texas, USA) e 2B-1 (Chiron), podem ser admi- nistrados em combinação com um composto da invenção. Tais inibidores de erbB2 incluem Herceptina1 2C4, e pertuzumabe. Tais inibidores de erbB2 incluem aqueles descritos em WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 99/35146 (publicado em 15 de julho de 1999), WO 99/35132 (pu- blicado em 15 de julho de 1999), WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicado em 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado em 27 de julho de 1995), Patente dos Estados Unidos 5.587.458 (emitida em 24 de dezembro de 1996), e Patente dos Estados Unidos 5.877.305 (emitida em 2 de março de 1999) cada dos quais estão aqui in- corporados por referência em sua totalidade. Inibidores do receptor de ErbB2 úteis na presente invenção são da mesma forma descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos N0 60/117.341, depositado em 27 de janeiro de 1999, e no Pedido Provisório dos Estados Unidos N0 60/117.346, deposi- tado em 27 de janeiro de 1999 ambos dos quais estão aqui incorporados por referência em sua totalidade. Outros inibidores do receptor de erbb2 incluem TAK-165 (Takeda) e GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
Vários outros compostos, tais como derivados de estireno, mos- traram da mesma forma possuir propriedades inibidoras de tirosina cinase, e alguns dos inibidores de tirosina cinase foram identificados como inibidores do receptor de erbB2. Mais recentemente, cinco publicações de patente Eu- ropéias, isto é EP 0 566 226 A1 (publicada em 20 de outubro de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada em 22 de junho de 1994), EP 0 635 507 A1 (publica- da em 25 de janeiro de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada em 25 de janeiro de 1995), e EP 0 520 722 A1 (publicada em 30 de dezembro de 1992), refe- rem-se a certos derivados bicíclicos, em particular derivados de quinazolina, quando possuindo propriedades anticâncer que resultam de suas proprieda- des inibidoras de tirosina cinase. Da mesma forma, Pedido de Patente Mun- dial WO 92/20642 (publicado em 26 de novembro de 1992), refere-se a cer- tos compostos de arila e heteroarila bis-mono e bicíclicos como inibidores de tirosina cinase que são úteis na inibição da proliferação de célula anormal. Pedidos de Patente Mundiais W096/16960 (publicado em 6 de junho de 1996), WO 96/09294 (publicado em 6 de março de 1996), WO 97/30034 (publicado em 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998), e WO 98/02438 (publicado em 22 de janeiro de 1998), da mesma forma referem-se aos derivados heteroaromáticos bicíclicos substituídos como inibidores de tirosina cinase que são úteis para o mesmo propósito. Outros pedidos de patente que referem-se aos compostos anticâncer são Pedido de Patente Mundial WOOO/44728 (publicado em 3 de agosto de 2000), EP 1029853A1 (publicado em 23 de agosto de 2000), e W001/98277 (publicado em 12 de dezembro de 2001) todos dos quais estão aqui incorporados por referência em sua totalidade. Outros agentes antiproliferativos que podem ser utilizados com os compostos da presente invenção incluem inibidores da enzima farnesil proteína transferase e inibidores da tirosina cinase receptora PDGFr, incluin- do os compostos descritos e reivindicados nos seguintes pedidos de patente dos Estados Unidos: 09/221946 (depositado em 28 de dezembro de 1998); 09/454058 (depositado em 2 de dezembro de 1999); 09/501163 (depositado em 9 de fevereiro de 2000); 09/539930 (depositado em 31 de março de 2000); 09/202796 (depositado em 22 de maio de 1997); 09/384339 (deposi- tado em 26 de agosto de 1999); e 09/383755 (depositado em 26 de agosto de 1999); e os compostos descritos e reivindicados nos seguintes pedidos de patente provisórios dos Estados Unidos: 60/168207 (depositado em 30 de novembro de 1999); 60/170119 (depositado em 10 de dezembro de 1999); 60/177718 (depositado em 21 de janeiro de 2000); 60/168217 (depositado em 30 de novembro de 1999), e 60/200834 (depositado em 1 de maio de 2000). Cada um dos pedidos de patente anteriores e pedidos de patente provisórios está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Um composto da invenção pode da mesma forma ser utilizado com outros agentes úteis no tratamento do crescimento celular anormal ou câncer, incluindo, porém não limitados a, agentes capazes de realçar as respostas imunes antitumor, tais como anticorpos de CTLA4 (antígeno de linfócito citotóxico 4), et al. agentes capazes de bloquear CTLA4; e agentes anti-proliferativos tais como outros inibidores de farnesil proteína transferase, por exemplo, os inibidores de farnesil proteína transferase descritos nas re- ferências citadas na seção "Antecedente", supra. Anticorpos de CTLA4 es- pecíficos que podem ser utilizados na presente invenção incluem aqueles descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos 60/113.647 (depositado em 23 de dezembro de 1998) que está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Um composto da invenção pode ser aplicado como uma terapia exclusiva ou pode envolver uma ou mais outras substâncias antitumor, por exemplo aquelas selecionadas a partir de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vimblastina; agentes de alquilação, por exemplo, cis-platina, oxaliplatina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo, 5- fluorouracila, capecitabina, citosina arabinosídeo e hidroxiureia, ou, por e- xemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeu N° 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4- oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico; inibidores do fator de crescimento; inibidores de ciclo celular; antibióticos intercaladores , por exemplo, adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferona; e anti-hormônios, por exemplo, antiestrogênios tal como Nolvadex (tamoxife- no) ou, por exemplo, antiandrogênios tal como Casodex (4'-ciano-3-(4- fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida).
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozi- nhos ou em combinação com um ou mais de uma variedade de agentes an- ticâncer ou agentes de terapias de apoio. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser utilizados com agentes citotóxicos, por exem- pio, um ou mais selecionados a partir do grupo consistindo em camptotecina, HCI de irinotecana (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirrubicina (Ellen- ce), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximabe (Rituxan) bevacizumabe (A- vastin), mesilato de imatinibe (Gleevac), Erbitux, gefitinibe (lressa), e combi- nações destes. A invenção da mesma forma considera o uso dos compostos da presente invenção juntamente com terapia hormonal, por exemplo, exe- mestano (Aromasin), Luprona, anastrozol (Arimidax)1 citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar, e combinações destes. Além disso, a invenção fornece um composto da presente invenção sozinho ou em combinação com um ou mais produtos de terapias de apoio, por exemplo, um produto selecionado a partir do grupo que consiste em Filgrastim (Neupogen), ondansetrona (Zo- fran), Fragmin, Procrit, Aloxi1 Emend, ou combinações destes. Tal tratamento associado pode ser alcançado por meio de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.
Os compostos da invenção podem ser utilizados com agentes antitumor, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos, agentes anti- tumor derivados de planta, derivados de camptotecina, inibidores de tirosina cinase, anticorpos, interferonas, e/ou modificadores de resposta biológica. Nesta respeito, o seguinte é uma lista não-limitante de exemplos de agentes secundários que podem ser utilizados com os compostos da invenção.
• Agentes de alquilação incluem, porém não são limitados a, N- óxido de mostarda nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, bus- sulfano, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozo- lomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, benda- mustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida, e mitolactol; compostos de alquilação coordenados de platina incluem, porém, não são limitados a, cisplatina, carboplatina, ep- taplatina, lobaplatina, nedaplatina, oxaliplatina ou satrplatina;
• Antimetabólitos incluem, porém, não são limitados a, metotre- xato, 6-mercaptopurina ribosídeo, mercaptopurina, 5-fluorouracila (5-FU) sozinhos ou em combinação com leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gencitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, citosina arabinosídeo, hidroxiureia, TS-1, melfalana, nelarabina, nolatrexede, ocfosfato, premetrexede dissódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexede, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbi- na; ou por exemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeu N0 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-meti!- 4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico;
• Antibióticos incluem, porém, não são limitados a: aclarrubicina, actinomicina D, anrubicina, anamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorru- bicina, elsamitrucina, epirrubicina, galarrubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalâmero, estreptozocina, valrubicina ou zinostatina;
• Agentes de terapia hormonais, por exemplo, exemestano (A- romasin), Lupron, anastrozol (Arimidax), doxercalciferol, fadrozol, formesta- no, antiestrogênios tais como citrato de tamoxifeno (NoIvadex) e fulvestrante, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, Ietrozol (Femara), ou antian- drogênios tais como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Caso- dex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'- (trifluorometil)propionanilida) e combinações destes;
• Substâncias antitumor derivadas de planta incluem aquelas selecionados a partir de inibidores mitóticos, por exemplo, vimblastina, por exemplo, docetaxel (Taxotere) e paclitaxel;
• Agentes inibidores de topoisomerase citotóxicos incluem um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em aclarrubicina, amonafida, belotecana, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9- aminocamptotecina, diflomotecana, HCI de irinotecana (Camptosar), edote- carina, epirrubicina (EIIence)1 etoposídeo, exatecana, gimatecana, Iurtoteca- na, mitoxantrona, pirarrubicina, pixantrona, rubitecana, sobuzoxano, SN-38, tafluposídeo e topotecana e combinações destes;
• Imunológicos incluem interferonas e numerosos outros agentes de realce imune. Interferonas incluem interferona alfa, interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, interferona beta, interferona gama-1a ou interferona ga- ma-n1. Outros agentes incluem PF3512676, filgrastim, lentinana1 sizofilana, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alentuzumabe, BAM-002, dacar- bazina, daclizumabe, denileucina, gentuzumabe ozogamicina, ibritumomabe, imiquimode, lenograstim, lentinana, vacina de melanoma (Corixa), molgra- mostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomabe, Virulizin, Z-100, epratuzumabe, mitumomabe, oregovomabe, pentumomabe, Provenge;
• Modificadores de resposta biológica são agentes que modifi- cam os mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, tal como sobrevivência, crescimento, ou diferenciação de células de tecido para direcioná-los ter atividade antitumor. Tais agentes incluem crestina, len- tinana, sizofirana, picibanila, ou ubenimex;
Outros agentes anticancer incluem alitretinoína, ampligênio, a- trasentana bexaroteno, bortezomibe. Bosentana, calcitriol, exisulinde, finas- terida, fotemustina, ácido ibandrônico, miltefosina, mitoxantrona, I- asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargase, pentostatina, tazartona, TLK-286, Velcade, Tarceva, ou tretinoína;
• Outros compostos antiangiogênicos incluem acitretina, fenreti- nida, talidomida, ácido zoledrônico, angiostatina, aplidina, cilengtida, com- bretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastate, removabe, Revli- mid, esqualamina, ucraína e Vitaxin;
• Compostos coordenados de platina incluem, porém, não são limitados a, cisplatina, carboplatina, nedaplatina ou oxaliplatina;
• Derivados de camptotecina incluem, porém, não são limitados a camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecana, SN-38, edotecarina, e topotecana;
• Inibidores de tirosina cinase são Iressa ou SU5416;
• Anticorpos incluem Herceptin1 Erbitux1 Avastin, ou Rituximab;
• Interferonas incluem interferona alfa, interferona alfa-2a, inter- ferona alfa-2b, interferona beta, interferona gama-1a ou interferona gama-n1;
• Modificadores de resposta biológica são agentes que modifi- cam mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, tal como sobrevivência, crescimento, ou diferenciação de células de tecido para direcioná-los ter atividade antitumor. Tais agentes incluem crestina, Ientina- na, sizofirana, picibanila, ou ubenimex; e
• Outros agentes antitumor incluem mitoxantrona, I- asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina ou tretinoína.
"Crescimento celular anormal", quando utilizado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se ao crescimento celular que é inde- pendente de mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda da inibi- ção do contato). Isto inclui o crescimento anormal de: (1) células de tumor (tumores) que proliferam expressando-se uma tirosina cinase mutada ou superexpressão de uma tirosina cinase receptora; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais a ativação de tirosina cinase aberrante ocorre; (4) quaisquer tumores que proliferam por tirosina cinases receptoras; (5) quaisquer tumores que proliferam por ativação de serina/treonina cinase aberrante; e (6) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais a ativação de serina/treonina cinase aber- rante ocorre. Os compostos da presente invenção são inibidores potentes de FAK, Aurora-1, Aurora-2 e HgK proteína tirosina cinases, e desse modo são todos adaptados ao uso terapêutico como agentes antiproliferativos (por e- xemplo, anticâncer), antitumor (por exemplo, eficaz contra tumores sólidos), antiangiogênese (por exemplo, interromper ou prevenir a proliferação dos vasos sangüíneos) em mamíferos, particularmente em humanos. Em particu- lar, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção e tratamento de uma variedade de distúrbios hiperproliferativos humanos tais como tumo- res malignos e benignos do fígado, rim, bexiga, mama, carcinomas gástri- cos, ovarianos, colorretais, prostáticos, pancreáticos, pulmonares, vulvares, tireoides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeça e pesco- ço, e outras condições hiperplásticas tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase) e hiperplasia benigna da próstata (por exemplo. BF). Além disso, espera-se que um composto da presente invenção possa possu- ir atividade contra uma faixa de Ieucemias e malignidades linfoides.
Em uma modalidade preferido do câncer de presente invenção é selecionada a partir de câncer do pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, gástrico, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer ginecológico, retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do en- dométrio, carcinoma de cerviz, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula parati- reoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da ure- tra, câncer do pênis, célula escamosa, câncer prostático, leucemia crônica ou aguda, Iinfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do siste- ma nervoso central (CNS), Iinfoma de CNS primário, tumores de eixo espi- nhal, cérebro, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
Em uma modalidade mais preferida, câncer é selecionado em um tumor sólido, tal como, porém não limitado a, mama, pulmão, cólon, cé- rebro (por exemplo, glioblastoma), próstata, estômago, pancreático, ovaria- no, pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular, e bexiga.
Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser úteis no tratamento de distúrbios adicionais em que interações de Iigan- te/receptor de expressão aberrante ou ativação ou eventos sinalizadores relacionados à várias proteína tirosina cinases, estão envolvidos. Tais dis- túrbios podem incluir aqueles dentre neuronal, glial, astrocital, hipotalâmico, e outro glandular, macrofágico, epitelial, estromal, e de natureza blastocoéli- ca em que a função aberrante, expressão, ativação ou sinalização das erbB tirosina cinases está envolvida. Além disso, os compostos da presente in- venção podem ter utilidade terapêutica em distúrbios inflamatórios, angiogê- nicos e imunológicos que envolvem igualmente as tirosina cinases identifica- das e quando ainda não identificadas que são inibidas pelos compostos da presente invenção.
Um aspecto particular desta invenção é direcionado a métodos para tratar ou prevenir uma condição que apresenta-se com baixa massa óssea em um mamífero (incluindo um ser humano) que compreende admi- nistrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma condição que apresenta-se com quantidade para tratamento de baixa massa óssea de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
Esta invenção é particularmente direcionada a tais métodos em que a condição que apresenta-se com baixa massa óssea é osteoporose, fragilidade, uma fratura osteoporótica, um defeito ósseo, perda óssea idiopá- tica da infância, perda óssea alveolar, perda óssea mandibular, fratura ós- sea, osteotomia, periodontite ou encravamento protético.
Um aspecto particular desta invenção é direcionado a métodos para tratar osteoporose em um mamífero (incluindo um ser humano) que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade para tratamento de osteoporose de um composto da inven- ção ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto. Outro aspecto desta invenção é direcionado a métodos para tra- tar uma fratura óssea ou uma fratura osteoporótica em um mamífero que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade para tratamento de fratura óssea ou uma fratura osteoporó- tica de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
O termo "osteoporose" inclui osteoporose primária, tal como os- teoporose senil, pós menopausa e juvenil, bem como osteoporose secundá- ria, tal como osteoporose devido ao hipertireoidismo ou síndrome de Cu- shing (devido ao uso de corticosteroide), acromegalia, hipogonadismo, di- sosteogênese e hipofospatasemia.
O termo "tratando", quando aqui utilizado, a menos que de outra maneira indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição ao qual tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento", quando aqui utilizado, a menos que de outra maneira indicado, se refere ao ato de tratar visto que "tratando" está definido imediatamente acima.
A presente invenção da mesma forma fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato deste, como aqui anteriormente definido em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvate deste, como aqui anteriormente definido com um adjuvante, diluente ou veí- culo farmaceuticamente aceitável.
Para os usos terapêuticos anteriormente mencionados, a dosa- gem administrada, certamente, variará com o composto utilizado, a maneira de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. A dosagem diária do composto da fórmula (l)/sal/solvato (ingrediente ativo) pode estar na faixa a partir de 1 mg a 1 grama, preferivelmente 1 mg a 250 mg, mais preferivelmente 10 mg a 100 mg.
A presente invenção da mesma forma abrange composições de liberação prolongada.
Métodos para Administrar os Compostos da Invenção
Administração dos compostos da presente invenção (em segui- da o(s) "composto(s) ativo(s)" pode ser realizada por qualquer método que permite liberação dos compostos ao sítio de ação. Estes métodos incluem rotinas orais, rotinas intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intraveno- sa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópi- ca, e retal.
A quantidade do composto ativo administrada será dependente do indivíduo a ser tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescrevente. Entretanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por Kg de peso corporal por dia, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, esta chegaria a cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, preferi- velmente cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns exemplos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa supracitada podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser utilizadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, contanto que tais doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para ad- ministração ao longo do dia.
O composto ativo pode ser aplicado como uma terapia exclusiva ou pode envolver uma ou mais outras substâncias antitumor, por exemplo, aquelas selecionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo, vimblastina; agentes de alquilação, por exemplo, cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo, 5-fluorouracila, citosina arabi- nosídeo e hidroxiureia, ou, por exemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeu N0 239362 tal como ácido N-(5-[N- (3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L- glutâmico; inibidores de fator de crescimento; inibidores de ciclo celular; an- tibióticos intercaladores, por exemplo, adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferona; e anti-hormônios, por exemplo, antiestrogênios tal como Nolvadex® (tamoxifeno) ou, por exemplo, antiandrogênios tal como Casodex® (4,-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-
(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamento associado pode ser obtido por meio da dosagem simultâneo, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.
A composição farmacêutica pode, por exemplo, ser em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pí- lula, pó, formulações de liberação prolongada, solução, suspensão, para in- jeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode ser em formas de dosagem unitária adequadas para única administração de dosagens pre- cisas. A composição farmacêutica incluirá um veículo farmacêutico conven- cional ou excipiente e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Além disso, pode incluir outros agentes medicinais ou far- macêuticos, veículos, adjuvantes, etc.
Formas de administração parenteral exemplares incluem solu- ções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, propileno glicol aquoso ou soluções de dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou cargas, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como flavorizantes, aglutinantes, excipientes e similares. Desse modo para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tal como ácido cítrico podem ser utilizados juntamente com vários desintegrantes tais como amido, ácido al- gínico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação tais como sa- carose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco são freqüentemente úteis para propósitos de comprimido. Composições sólidas de um tipo similar podem ser utilizadas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras. Materiais preferidos, portanto, incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno glicóis de peso molecular alto. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral o composto ativo aqui pode ser combina- do com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, matérias corantes ou tin- turas e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, jun- tamente com diluentes tal como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações destes.
Métodos de preparar várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica do composto ativo são conhecidos, ou ficará apa- rente para aqueles versados na técnica. Para exemplos, veja Reminqton1S Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easter1 Pa., 15a Edição (1975).
Os exemplos e preparações fornecidas abaixo também ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparar tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não está limitado de qualquer maneira pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos seguintes exemplos, moléculas com um único centro qui- ral, a menos que de outra maneira notado, existem como uma mistura racê- mica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que de outra maneira notado, existem como uma mistura racêmica de diastereôme- ros. Únicos enantiômeros/diastereômeros podem ser obtidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Exemplos
Onde cromatografia de HPLC refere-se nas preparações e e- xemplos abaixo, as condições gerais utilizadas, a menos que de outra ma- neira indicado, são como segue. A coluna utilizada é uma coluna ZORBAX® RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de distância e 4,6 mm de diâmetro interior. As amostras são conduzidas em um sistema Hewlett Packard-1100. Um método de solvente de gradiente é utilizado conduzindo 100 por cento de acetato de amônio / tampão de ácido acético (0,2 M) a 100 por cento de acetonitrila durante 10 minutos. O sistema, em seguida, proce- de em um ciclo de lavagem com 100 por cento de acetonitrila durante 1,5 minuto e, em seguida, 100 por cento de solução de tampão durante 3 minu- tos. A taxa de fluxo durante este período é uma constante de 3 mL / minuto. Exemplos Métodos gerais: Métodos de HPLC
Onde a cromatografia de HPLC é referida nas preparações e exemplos, as condições gerais utilizadas, a menos que de outra maneira indicado, são como segue. A coluna utilizada é uma coluna ZORBAX® Eclip- 10 se XDB-C8 (fabricada por Agilent) de 150 mm de distância e 4,6 mm de di- âmetro interno. As amostras são conduzidas em um sistema de série Agilent 1100. Um método de solvente de gradiente é utilizado conduzindo 100 por cento de acetato de amônio / tampão de ácido acético (0,2M) para uma mis- tura de 15 por cento de acetato de amônio / tampão de ácido acético (0,2M) e 85 por cento de acetonitrila durante 8 minutos e em seguida em 100 por cento de acetonitrila durante 1 minuto. O sistema, em seguida, procede em um ciclo de lavagem conduzindo 100 por cento de acetonitrila a 100 por cen- to de solução de tampão durante 2 minutos. A taxa de fluxo durante este período é uma constante de 3 mL / minuto. Outros métodos especificados seguem. Método A1
Análises de HPLC foram obtidas utilizando uma coluna Reliasil BDX.C18 (4,6 x 100 mm) com detecção de UV em 223 nm (Método A) ou uma coluna C18 Symmetry (4,6 * 250mm) com detecção de UV em 254 nm (Método B) utilizando um programa de gradiente de solvente padrão.
<table>table see original document page 101</column></row><table>
A = Água com 0,05% em v/v de Ácido Trifluoroacético, B = Ace- tonitrila com 0,05% em v/v de Ácido de Trifluoroacético Método Β1
<table>table see original document page 102</column></row><table>
A = Água com 0,05% em v/v de Ácido Trifluoroacético, B = Acetonitrila com 0,05% em v/v de Ácido Trifluoroacético
Método A: Coluna: Xterra MS C18 (4,6 X 50 mm, 3,5 um). Gradiente: H20/CH3CN/2% de NH4OH em H2O de 85:10:5 em 0 minuto para 0:95:5 em 5 minutos em 2 ml/minuto.
Método B: Coluna: Atlantis dC18 (4,6 X 50 mm, 5 um). Gradiente: H20/CH3CN/1% de TFA em H2O de 85/10/5 a 25/70/5 dentro de 5 minutos em 2 ml/minuto.
Método C: Coluna: Xterra MS C8 (4,6 X 50 mm, 3,5 um). Gradiente: H20/CH3CN/2% de NH4OH em H2O de 90/5/5 a 35/60/5 dentro de 5 minutos em 2 ml/minuto.
Método D: Coluna: Waters Symmetry C8 (4,6 X 50 mm, 4,6 um). Gradiente: H20/CH3CN/1% de TFA em H2O de 94:5:1 em 0 minutos para 4:95:1 em 3,5 minutos, de 4:95:1 em 3,5 minutos para 4:95:1 em 4 minutos em 2 ml/minutos.
Método E: Onde a cromatografia de HPLC é referida nas preparações e e- xemplos, as condições gerais utilizadas, a menos que de outra maneira indi- cado, são como segue. A coluna utilizada é uma coluna ZORBAX® Eclipse XDB-C8 (fabricada por Agilent) de 150 mm de distância e 4,6 mm de diâme- tro interno. As amostras são conduzidas em um sistema de série Agilent 1100. Um método de solvente de gradiente é utilizado conduzindo 100 por cento de acetato de amônio / tampão de ácido acético (0,2M) para uma mis- tura de 15 por cento de acetato de amônio / tampão de ácido acético (0,2M) e 85 por cento de acetonitrila durante 8 minutos e, em seguida, para 100 por cento de acetonitrila durante 1 minuto. O sistema, em seguida, procede em um ciclo de lavagem conduzindo 100 por cento de acetonitrila a 100 por cen- to de solução de tampão durante 2 minutos. A taxa de fluxo durante este período é uma constante de 3 mL / minuto.
Método F: Onde cromatografia de LCMS é referida nas preparações e e- xemplos, as condições gerais utilizadas, a menos que de outra maneira indi- cado, são como segue. O manipulador líquido Gilson® 215 é utilizado, adap- tado com uma coluna Varian C8 e bomba de HPLC Gilson. O sistema de cromatografia utiliza o sistema de solvente binário consistindo em uma solu- ção ácida (composto de 98 por cento de água, 1,99 por cento de acetonitrila e 0,01 por cento de ácido fórmico) e uma solução de acetonitrila (composto de 99,995 por cento de acetonitrila e 0,005 por cento de ácido fórmico). Um método de solvente de gradiente é utilizado conduzindo uma mistura de 95 por cento da solução ácida e 5 por cento da solução de acetonitrila para uma mistura de 80 por cento de solução ácida e 20 por cento de solução de ace- tonitrila durante 1 minuto, continuando em uma mistura de 50 por cento de solução ácida e 50 por cento de solução de acetonitrila durante um período de 1,3 minuto e continuando em 100 por cento de solução de acetonitrila durante 1,2 minuto. O sistema, em seguida, procede em um ciclo de equilí- brio conduzindo 100 por cento de solução de acetonitrila em uma mistura de 95 por cento de solução ácida e 5 por cento de acetonitrila durante 0,2 minu- to. A taxa de fluxo durante este período é uma constante de 1 mL / minuto. Método G: As reações foram purificadas em HPLC preparativa Shimadzu, utilizando uma coluna de aço waters SunFire C18, 5um, 3,0x5,Omm. A fase móvel, taxa de fluxo 18,0 ml/min, água (gradiente 95 - 0%) e acetonitrila (gradiente 5 - 100%) utilizando 1% de ácido trifluoroacético em água (2,0 mL/min) como um modificador.
Exemplo 1
(+/-) N-(3-{[2-(12,12-Dioxo-12X-tia-triciclo[6.3.1.0"2,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil- metanossulfonamida (1) <formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa 1. 12,12-Dióxido de (+/-) 4-nitro-12-tia- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (C4): 12,12-Dióxido de 12-Tia- triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno (C3) (veja J. Chem. Soc., Perk. Trans. /, 1981(7), 1846) (407 mg, 1,96 mmol) foi dissolvido cuidadosamente em 6,00 mL de H2SO4 frio, e a solução resultante foi resfriada a -10°C (NaCI / banho de gelo). A solução marrom resultante foi tratada porção a porção com KNO3 (198 mg, 1,96 mmol) tal que em temperatura de reação interna nunca excedeu -8°C. A mistura reacional foi agitada em cerca de -10°C du- 10 rante um adicional de cinco minutos e vertida sobre gelo. A mistura resultan- te de gelo turva foi agitada até que todo o gelo fosse derretido, e a mistura aquosa resultante foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer C4 como um sólido amarelo-pálido (397 mg, 1,56 mmol, 80% de rendimen- to). CiiHiiN04S. GC/MS tempo de retenção = 5,07 minutos.; m/z 237, 189 (bp), 174, 161, 141, 128, 115. 1H RMN (CDCI3) δ 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 10,7, 4,9 Hz, 2H), 2,68- 2,60 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 0,87-0,74 (m, 1H) ppm.
Etapa 2. (+/-) 12,12-Οϊοχο-12λΙ6-«3-ίπαοΙο[6.3.1.027Jdodeca- 2(7),3,5-trien-4-ilamina (C5): Uma mistura de C4 (397 mg (1,56 mmol)), E- tOH (3,00 mL) e ciclo-hexeno (790 mL, 7,80 mmols) foi tratada cuidadosa- mente com paládio sobre carbono (832 mg, 0,780 mmol) e aquecida a 60°C. Depois de três horas, a mistura reacional foi permitida resfriar a 25°C e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em sílica (40% de EtOAc em hexano) para fornecer C5 como um sólido branco (78 mg, 0,358 mmol, 23%). CnH13NO2S GC/MS tempo de retenção = 2,94 minu- tos. m/z 159 (bp), 144, 130; 1H RMN (CDCI3) δ 6,69 - 6,67 (m, 2H), 4,06 (d, J = 5,2 Hz1 1 Η), 4,02 (d, J = 4,7 Hz, 1Η), 2,56-2,51 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,48-1,44 (m, 1H), 1,00-0,93 (m, 1H) ppm.
Etapa 3. (+/-) (4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(12,12-dioxo- 12λ-tia-triciclo[6.3.1.02·7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-amina (C6): Uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluorometil pirimidina (78 mg, 0,358 mmols) e mistura de 1/1 (vol:vol) de t-BuOH e dicloroetano (400 mL) foi resfriada a 0°C, tratada com uma solução de solução de ZnCb (715 mL (0,715 mmol, 1,0 Molar em Et2O), e agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura foi tratada com uma suspensão de C5 em 1/1 de tBuOH / CH2Cb (800 mL) em seguida gota a gota com di-isopropil etilamina (125 mL, 0,715 mmol). Depois de cinco minu- tos, a mistura foi aquecida a 50°C. Depois de 4 horas, a mistura reacional foi permitida resfriar em ambiente de 25°C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com MeOH1 e o resultando foi coletado por filtração para fornecer C6 como um sólido branco (52 mg, 0,129 mmol, 36%). C16H13CIF3N3O2S LC/MS (Método F) m/z 402/404 (MH+); 1H RMN (D6- DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 4,42-4,37 (m, 2H), 2,39-2,24 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,38-1,34 (m, 1H), 0,79-0,60 (m, 1H) ppm.
Etapa 4. Uma mistura de C6 (51 mg; 0,126 mmol) e 1:1 (vol:vol) de t-BuOH / dicloroetano (500 μl) foi adicionada a uma mistura de N-(3- Aminometil-piridin-2-il)-N-metil-metanossulfonamida (38 mg, 0,139 mmol) e di-isopropil etilamina (66 μl, 0,378 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 85°C em um frasco lacrado. Depois de duas horas, a mistura reacional quente foi diretamente carregada sobre sílica sob pressão reduzida, purifica- da por cromatografia (99:1:0,1 de CHCl3:CH3OH:NH4OH), e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1 como um sólido branco (13 mg, 0,0223 mmol, 18%). LC/MS (Método F) tempo de retenção = 2,26 minutos.; m/z 583,2. HPLC tempo de retenção = 6,40 minutos.
Exemplo 2
N-(3-{[2-(10-Metanossulfonil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^2,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-meti metanossulfonamida (2) Etapa 1. (+/-)10-Metanossulfonil-4-nitro-10-aza- triciclo[6.3.1.027]dodeca-2,4,6-trieno (C7): 4-Nitro-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieno (150 mg, 0,734 mmol) (veja Publicação Internacional N0 W001/062736) foi combinado com piridina (3,00 mL) e res- friado a -10°C em um NaCl / banho de gelo. Cloreto de metano sulfonila (74 µL, 0,954 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura permitida equilibrar em temperatura ambiente. (Uma mudança de cor para laranja foi notada). Depois de duas horas, a mistura reacional foi resfriada a 0°C e água (500 µL) foi adicionada cuidadosamente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido laranja resultante foi combinado com uma quantidade mínima de 99:1:0,1 de CHCl3:CH30H:NH40. A mistura resultante laranja foi filtrada e a fase sólida coletada para fornecer C7 como um sólido branco cristalino (56 mg, 0,230 mmol, 31% de rendimento). Os filtrados foram purifi- cados em sílica-gel (99:1:0,1 de CHCl3:CH3OH:NH4OH) para fornecer C7 adicional. Ci2Hi4N2O4S GC/MS tempo de retenção = 5,53 minutos., m/z 282 (Ml), 128, 122 (bp). 1H RMN (D6-DMSO) d 8,16 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz1 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,48-3,38 (m, 5H), 3,24-3,19 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,27-2,21 (m, 1H) ppm.
Etapa 2. (+/-)10-Metanossulfonil-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trien-4-ilamina (C8): Uma mistura de C7 (207 mg, 0,734 mmol) e 5:4:3 (vohvol) de dioxano / EtOH / H2O (5,00 mL) foi tratada consecutivamente com NH4Cl (157 mg, 2,94 mmols) e ferro em pó (205 mg, 3,67 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 80°C sob um fluxo suave de nitrogênio. Depois de três horas, a mistura reacional foi permitida resfriar a 25°C, diluída com EtOAc e H2O, e filtrada através de terra diato- mácea. A fase orgânica resultante foi coletada, seca em MgSO4, e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer C8. Este composto foi utilizado sem outra purificação. C12H16N2O2S LC/MS (Método F) 253,1 (MH+); 1H RMN (D6-DMSO) d 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,92 (bs, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,18-3,13 (m, 2H), 3,02 (bs, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,72-1,67 (d, J = 10,9 Hz, 1H) ppm.
Etapa 3: N-{3-[(2-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-metil]- piridin-2-il}-N-metil-metanossulfonamida (247 mg, 0,624 mmol) (veja WO 2005023780) foi combinado com dioxano (1,00 mL) e C8 (158 g, 0,624 mmol) e di-isopropil etilamina (255 mL, 1,47 mmol) e aquecido a 110°C sob um fluxo suave de nitrogênio. Depois de dezesseis horas, a mistura foi con- centrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado em sílica (95:5:0,5 de CHCI3:CH3OH:NH4OH) em 2 como uma espuma branca (61 mg, 0,0997 mmol, 16%). C25H28F3N7O4S2 LC/MS (Método F) m/z 612,3 (MH+); 1H RMN (D6-DMSO) δ 8,22 (s, 1H) ppm. Exemplo 3
(+/-) N-metil-N-(3-{[2-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca- 2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimi metanossulfonamida (3)
Uma mistura de 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca- 2,4,6-trien-10-il)-2,2,2-triflúor-etanona (158 g, 0,624 mmol) (veja Publicação Internacional N0S W001/076576A2, W001/062736A1, W099/35131 e Pa- tente Européia N0 EP 1078637), 1,4-dioxano (1,00 mL), N-{3-[(2-Cloro-5- trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piridin-2-il}-N-metil- metanossulfonamida (247 mg, 0,624 mmol) e DIAE (255 mL, 1,47 mmol) foi aquecido a 110°C sob um fluxo suave de nitrogênio. Depois de dezesseis horas, a mistura foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado em síli- ca (95:5:0,5 de CHCI3:CH30H:NH40H) para fornecer (+/-) N-metil-N-(3-{[2- (10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanossulfonamida (3) como uma espuma branca (78 mg, 0,124 mmol, 20%). C26H2SF6N7O3S LC/MS (Método F) 630,3 (MH+); 19F RMN (D6-DMSO) δ -60,38, -67,99 (rela- ção de 1:1) ppm. Exemplo 4
(+/-) N-(3-{[2-(10-Aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil- metanossulfonamida (4)
Uma solução 3 e tetra-hidrofurano (2,00 mL) foi tratada com três cristais de cloreto de benzil trietil amônio e 40% de NaOH aquoso (2,00 mL), e a mistura reacional bifásica resultante foi aquecida a 70°C sob nitrogênio. Depois de dezesseis horas, a mistura foi permitida resfriar a 25°C. A fase orgânica foi coletada e a camada aquosa foi lavada com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas em sílica (92:8:0,8 de CHCl3:CH3OH:NH4OH) para fornecer 32 g de 4 como uma espuma amarela). A espuma amarela foi dis- solvida em uma quantidade mínima de CH2CI2 em °C, e 15 μL (0,0600 mmol) de 4,0 M de HCl em 1,4-dioxano foram adicionados lentamente. A suspensão branca resultante foi agitada sob um fluxo suave de nitrogênio durante uma hora e filtrada para fornecer a forma de sal de cloridrato de 4 como um sólido branco (25 mg, 0,0474 mmol, 38%). C24H26F3N7O2S HPLC tempo de retenção = 5,10 minutos.; LC/MS (Método F) m/z 534,4 (MH+). Exemplo 5
N-metil-N-(3-{[2-(9-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)- metanossulfonamida (5)
Etapa 1. 2,2,2-Triflúor-1-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-9-il)-etanona (C11): Uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftaleno (veja JOC, 1966(31), 764) em CH2Cl2 seco (40,0 mL) e DIAE (1,92 mL, 11,0 mmols) foi resfriada a 0°C e tratada com anidrido trifluo- roacético (1,55 mL (11,0 mmols). A mistura reacional foi permitida equilibrar lentamente a 25°C sob atmosfera de nitrogênio. Depois de cinco horas, a mistura reacional resultante verde foi resfriada a 0°C e tratada com 2,00 mL de água para extinguir qualquer anidrido restante. NaOH aquoso (1N) foi adicionado e as fases separadas. A camada aquosa foi lavada com CH2Cl2, e os orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O óleo escuro resultante foi tratado com EtOAc, agitado com carvão ativado, filtrado através de terra diatomácea, e concentrado sob pressão reduzida para fornecer C11 como um óleo marrom (1,65 g, 6,80 mmol, 68% de rendimento). GC/MS tempo de retenção = 2,22 minutos, m/z 241 (Ml), 213 (bp), 116; 19F RMN (D6-DMSO) δ -71,50 ppm.
Etapa 2. (+/-) 2,2,2-Triflúor-1-(6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il)-etanona (C12): Uma solução de ácido trifluorome- tanossulfônico (1,20 mL, 13,6 mmols) e diclorometano (7,00 mL foi resfriado a 0°C e cuidadosamente tratado com uma solução de HNO3 (300mL, 6,80 mmols) durante cujo tempo fumegação e formação sólida foram notadas. A mistura resultante foi agitada durante uns quinze minutos adicionais a 0°C, resfriada a 78°C, e tratada gota a gota com uma solução de C11 (1,65 g, 6,80 mmols) em CH2Cb seco (10,0 mL). Depois de agitar durante 1 hora a 78°C a mistura foi aquecida a 0°C e permitida permanecer uma hora a 0°C. A mistura reacional foi, em seguida, cuidadosamente vertida em água gelada vigorosamente agitada, e CH2Cl2 foi adicionado depois que o gelo foi derre- tido. A fase orgânica resultante foi coletada e a camada aquosa lavada com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo oleoso resultante foi purificado em sílica (20% de EtOAc em hexano) para fornecer C12 como uma espuma amarela (1,05 g, 3,69 mmol, 54% de rendimento). Ci2HioF3NO APCl m/z 286,1 (M-), 19F RMN (D6-DMSO) d -71,55 ppm.
Etapa 3. (+/-) 1-(6-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-9-il)-2,2,2-triflúor-etanona (C13): Composto C13 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C8 na Etapa 2 do Exemplo 2 exce- to que 2,2,2-Triflúor-1-(6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il)- etanona (570 mg, 1,99 mmol) foi utilizado em vez de C7 para fornecer C13 como uma espuma castanha-amarela (430 mg, 1,67 mmol, 84%). Ci2HnF3N2O LC/MS (Método F) m/z 257,1 (MH+). 1H RMN (D6-DMSO) d 6,98 (m (F-Acoplamento), 1H), 6,57 (s (F-AcopIamento)1 1H), 6,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,15 (bs, 2H) ppm.
Etapa 4. Composto 5 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 3 no Exemplo 3 exceto que 1-(6-amino-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il)-2,2,2-triflúor-etanona (180 mg, 0,700 mmol) foi utilizado em vez de 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6- trien-10-il)-2,2,2-triflúor-etanona para fornecer 5 como uma espuma amarelo- clara (180 mg, 0,700 mmol, 53% de rendimento). C25H23F6N7O3S HPLC tempo de retenção = 7,31 minutos, LC/MS (Método F) m/z 616,3 (MH+). Exemplo 6
(+/-) N-metil-N-(3-{[2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanossulfonamida (6)
Composto 6 foi preparado de uma maneira similar àquela descri- ta para 4 no Exemplo 4 exceto que 5 (8 mg, 0,0153 mmol) foi utilizado ao invés de 3 para fornecer 6 como um sólido branco (8 mg, 0,0153 mmol, 7% de rendimento). C23H24F3N7O2S HPLC tempo de retenção = 4,80 minutos; LC/MS (Método F) m/z 520,3 (MH+).
Exemplo 7
N-(3-{[2-(9-Metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil- metanossulfonamida (7)
Etapa 1: (+/-) 6-Nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno (C14): Composto C14 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 4 no Exemplo 4 exceto que C12 (480 mg, 1,68 mmol) foi utilizado em vez de 3 para fornecer C14 como um sólido branco (250 mg, 1,31 mmol, 78% de rendimento). C10H10N2O2 LC/MS (Método F) m/z 191,1 (MH+); 1H RMN (CD3OD) δ 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ppm.
Etapa 2. (+/-) 9-Metanossulfonil-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftaleno (C15): Composto C15 foi preparado de uma maneira si- milar àquela descrita para C7 na Etapa 2 do Exemplo 2, exceto que C14 (250 mg, 1,31 mmol) foi utilizado em vez de 4-Nitro-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieno. A reação forneceu C15 como sólido bege cristalino (350 mg, 1,30 mmol, 99% de rendimento). C11H12N2O4S 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H) ppm.
Etapa 3. (+/-) 9-Metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-ilamina (C16): Composto C16 foi preparado de uma maneira simi- lar àquela descrita para C8 na Etapa 1 do Exemplo 2, exceto que C15 (350 mg, 1,30 mmol) foi utilizado ao invés de C7 para fornecer C16 como um sóli- do castanho (269 mg, 1,12 mmol, 86% de rendimento). C11H14N2O2S GC/MS tempo de retenção = 4,72 minutos.; m/z 238 (Ml), 210, 131 (bp); 1H RMN (D6-DMSO) δ 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,06 (bs, 2H), 2,18 (s, 3H) ppm.
Etapa 3. Composto 7 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 3 no Exemplo 3, exceto que C16 (269 mg, 1,12 mmol) foi utilizado em vez de 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trien- 10-il)-2,2,2-triflúor-etanona para fornecer 7 como uma espuma castanha (0,570 mmol, 342 mg, 61% de rendimento). C24H2SF3N204S2 HPLC tempo de retenção = 6,43 minutos.
Exemplo 9
N-(3-{[2-(9-Metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil- metanossulfonamida (Enantiômero 2) (9)
Composto 7 (racemato) do Exemplo 7 foi separado em uma co- luna de HPLC preparatória Chiralpak AS de 10 χ 50 cm utilizando-se uma mistura de 3:2 (vol:vol) de heptano / etanol como a fase móvel em uma taxa de 275 mL/min O eluente que contém o enantiômero de eluição mais lenta foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 9 como uma espuma branca. C24H26F3N204S2 HPLC Prep. tempo de retenção = 12,59 minutos.; LC/MS (Método F) m/z 598,2 (MH+).
Exemplo 10
1-[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-2-metóxi-etanona (10) (Método A)
<formula>formula see original document page 111</formula> Etapa 1. (+/-)-2,2,2-Triflúor-1-(4-nitro-10-aza- triciclo[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (C17): Uma solução de 1-(10-Aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-triflúor-etanona (49,9g, 196 mmols) (4) (veja O1DonneII et al„ JOC1 2004 (69,7), 5756-59 e Publicação Internacional N0S WO 04/063164 e WO 99/35131) e em ácido trifluoroacético (TFA) (100 mL) foi resfriada em um banho de acetona/gelo e tratada gota a gota com HNO3 fumegante durante 10 minutos. A mistura re- acional resultante foi agitada durante 1 hora quando a temperatura do banho de gelo aumentou para O0C e em seguida durante uma 1 hora adicional. O banho de gelo foi removido, NO2 em excesso foi removido sob uma corrente de nitrogênio, e TFA foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi vertido em 300 ml de água gelada e extraído com 3 χ 200 ml de CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado (1 χ 100 ml) e NaHCO3 saturado (1 χ 100 ml). A fase orgânica foi seca em MgSO4 e passada através de um tampão de 200 g de sílica-gel (230-400 malhas) elu- indo com CH2CI2 (2000 ml). O eluente resultante foi concentrado sob pres- são reduzida para fornecer C17 como um sólido amarelo-pálido (55,4 g, 184 mmol, 94% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (d, J=11,2 Hz1 1 H) 2,3 (dd, J=10,8, 5,4 Hz, 1 H) 3,2 (dd, J=12,9, 4,6 Hz1 1 H) 3,4 (d, J=4,6 Hz, 2 H) 3,7 (m, 1 H) 3,8 (m, 1 H) 4,1 (d, J=12,9 Hz, 1 H) 7,5 (t, J=8,5 Hz, 1 H) 8,1 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 8,2 (dd, J=10,8, 2,1 Hz, 1 H) ppm.
Etapa 2. (+/-) 4-Nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5- trieno (C18): Uma solução de C17 (45,4g, 157 mmols) em tetra-hidrofurano (THF) (300 mL) foi tratada gota a gota com mono-hidrato de hidróxido de lítio (9,4g, 224 mmols) em H2O (75 ml) durante 10 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora a 25°C e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com 250 ml de 1:1 (vol:vol) de água saturada com NaCI: NH4OH concentrado e extraído com CH2CI2 (2 χ 200 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas em K2CO3 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer C18 como um sólido laranja (32g, 155 mmols, 99% de rendimento). C18 foi utilizado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,7 (d, J=0,4 Hz, 1 H) 1,9 (d, J=10,4 Hz, 1 H) 2.3 (m, 1 Η) 2,6 (dd, J=12,3, 1,9 Hz1 2 Η) 2,9 (m, 2 Η) 3,0 (d, J=13,7 Hz, 2 Η)
7.4 (d, J=7,9 Hz, 1 Η) 8,0 (s, 1 Η) 8,0 (dd, J=8,1, 2,3 Hz, 1 H) ppm.
Etapa 3. terc-Butil éster de ácido (+/-)4-Nitro-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (C19): Em uma solu- ção de C18 (2,00g, 9,78 mmols) em 10 mL de acetonitrila foi adicionado di- carbonato de di-terc-butila (2,12g, 9,78 mmols), e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão re- duzida, e resíduo resultante foi redissolvido em acetato de etila (50mL) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2x25mL) e salmoura (2x25mL). As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (50 mL) e as fases orgânicas combinadas secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo amarelo resultante foi cromatografado em sílica-gel (25% de EtOAc:Hexanos) e concentrado sob pressão reduzida pa- ra fornecer C19 como um óleo incolor (2,7g, 9,3 mmols, 95% de rendimen- to). HPLC Rt 7,085 minutos; LC/MS (Método F) m/z 305,3 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,1 (s, 9 H) 1,9 (d, J=10,8 Hz, 1 H) 2,2 (m, 1 H) 3,1 (m, 1 H) 3,2 (d, J=16,2 Hz, 3 H) 3,8 (m, 2 H) 7,5 (dd, J=11,4, 8,1 Hz, 1 H) 8,1 (ddd, J=15,3, 8,1, 7,8 Hz1 2 H) ppm.
Etapa 4. terc-Butil éster de ácido (+/-)4-amino-10-aza- triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (C20): Uma mistura de C19 (1,34g, 4,27 mmols), etanol (50mL) e 10% de Pd/C (134mg) foi carre- gada em um vaso de hidrogenação agitador Parr1 e a mistura resultante foi agitada com H2 em 3,16 kg/cm2 durante 2 horas a cerca de 25°C. A mistura resultante foi filtrada através de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer C20 como um óleo claro (1,2g, 3,8 mmols, 89%). HPLC Rt 5,88; LC/MS (Método F) m/z 275,3 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,2 (d, J=4,2 Hz1 9 H) 1,7 (d, J=10,4 Hz, 1 H) 2,0 (m, 1 H) 2,9 (m, 3 H) 3,1 (t, J=11,4 Hz, 1 H) 3,6 (m, 2 H) 4,8 (s, 2 H) 6,3 (dd, J=3,9, 2,3 Hz, 1 H) 6,4 (d, J=4,2 Hz, 1 H) 6,8 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ppm.
Etapa 5. terc-Butil éster de ácido 4-(4-cloro-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^2,7] dodeca-2(7),3,5-trieno-10- carboxílico (C21): Uma mistura de 5-trifluorometil-2,6-dicloropirimidina (9,6g, 44,4 mmols) e 180 mL de t-BuOH/DCE (1:1) foi resfriada a 0°C sob uma at- mosfera de nitrogênio, tratada com ZnCb (53,3 mL, 1M em Et20, e agitada durante 1 hora a 0°C. A mistura foi tratada gota a gota com uma solução de C20 (11,6g, 42,3 mmols) em 40 ml de 1:1 (vol:vol) de t-BuOH/DCE e permi- tida agitar durante um adicional de 45 minutos a 0°C. A mistura resultante foi, em seguida, tratada gota a gota a 0°C com uma solução de Et3N (7,4mL, 53,3 mmols) em 10 ml de 1:1 (vol:vol) de t-BuOH/DCE e permitida aquecer a 25°C. A mistura foi agitada durante um adicional de 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. A espuma verde resultante foi dissolvida em CH2CI2, cromatografada durante 500 g de sílica-gel (230-400 malhas) eluindo com 17% de EtOAc/hexano, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo amare- lo-pálido viscoso resultado (17 g) foi dissolvido em 60 ml de hexano e agita- do durante 2 horas, durante cujo tempo a cristalização ocorreu. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano frio, e secos para fornecer C21 como um sólido branco (15,3 g, 33,8 mmols, 80% de ren- dimento). HPLC Rt 9,5 minutos; LC/MS (Método F) m/z 455,3 (MH+); 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 1,2 (s, 9 H) 1,8 (d, J=10,4 Hz1 1 H) 2,1 (m,
1 H) 3,0 (t, J=10,6 Hz, 1 H) 3,1 (s, 1 H) 3,1 (d, J=12,5 Hz1 2 H) 3,7 (m, 2 H) 7,2 (dd, J=H1O1 8,1 Hz, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 8,7 (s, 1 H) 10,6 (s, 1 H) ppm.
Etapa 6. Cloridrato de (+/-)-(10-Aza-triciclo[6.3.1.027Jdodeca- 2(7),3,5-trien-4-il)-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amina (C22): Uma solução de C21 (1,0g, 2,2 mmols) em 12mL de HCI em 1,4-dioxano (4N) foi agitada em cerca de 25°C durante 30 minutos, durante cujo tempo um preci- pitado branco formou-se. Os sólidos resultantes foram coletados por filtra- ção, lavados com 1,4-dioxano (2x25mL), e secos sob pressão reduzida para fornecer C22 como um sólido branco (912mg, 2,0 mmols, 91% de rendimen- to). HPLC Rt 5,2 minutos; LC/MS (Método F) m/z 355,3 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 1,98 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2,0 (m, 2 H), 2,9 (m, 4 H), 3,17 (d, J = 9 Hz, 3 H), 3,2 (m, 4 H), 7,29 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 4 Hz, 1 H) 7,57 (m, 2 H) 7,66 (bs, 2 H) 8,1 (s, 1 H) 8,77 (s, 1 H) 9,45 (bs, 2 H) 10,75 (s, 1 H) ppm. Etapa 7. (+/-)-1 -[4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 10-aza-triciclo [6.3.1.02,7]dodeca-2(7), 3,5-trien-10-il]-2-metóxi-etanona (C23): Uma mistura de cloreto de metoxiacetila (140mg, 1,53 mmol), ácido metoxi- acético (120mg, 1,53 mmols), DIEA (1,3mL, 7,65 mmols) e 5mL de 1,4- dioxano foi agitada durante 10 minutos a 25°C para realizar geração in situ de anidrido metioxiacético. Ao anidrido pré-formado foi adicionado C22 (460mg, 1,17 mmol), e a mistura agitada a 25°C durante 1 hora. A mistura reacional foi dividida em seguida entre EtOAc (10mL) e NaHC03 saturado (10 mL) e as camadas separadas. A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura (2 χ 20mL), seca em Nq2SO4, e concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel utilizando-se um gradien- te de 10-30% de EtOAc/Hexanos para fornecer C23 como um sólido branco (480mg, 1,12 mmol, 96% de rendimento). HPLC Rt 6,39 minutos; LC/MS (Método F) m/z 427,8 (MH+).
Etapa 8. Composto C23 (100mg, 234 μmol) foi tratado com ci- clopropil amina (26 mg, 468 μmol) e DIEA (74 μl, 468 μmol) em 2mL de 1,4-dioxano em um vaso de pressão. Os conteúdos do reator foram agitados a 90°C durante 1 hora, e a solução marrom resultante foi diluída com 5mL de EtOAc e lavados com água. A fase orgânica foi coletada, concentrada sob pressão reduzida, e purificada em sílica-gel (50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 10 como um sólido branco (52,3mg, 0,117 mmol, 50% de rendimen- to). HPLC Rt 6,5 minutos; LC/MS (Método F) m/z 448,1 (MH+). Exemplo 11
(+/-)-1-[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza- triciclo [6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-2,2-diflúor-etanona (11)
Etapa 1. (+/-)-1-[4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 10-aza-triciclo[6.3.1.0^2'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-2,2-diflúor-etanona (C24): Uma solução de C22 (1g, 2,55 mmols) em DMF (5mL) foi tratada com di-isopropiletil amina (880 μl, 5,00 mmols) e ácido difluoroacético (200 μl, 3,06 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Hexa- fIuorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N,-tetrametilurônio (HATU) (970mg, 2,55 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25°C durante 30 minutos. A mistura foi vertida em água (50 mL), e o precipitado branco resultante foi coletado por filtração, lavado com MeOH (20mL), e seco sob pressão reduzida para fornecer C24 como um pó branco (920 mg, 1,94 mmol, 76% de rendimento). HPLC Rt 6,55 minutos; LC/MS (Método F) m/z 433,3, 434,6, 435,3 (MH+).
Etapa 2. Composto 11 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 10 na Etapa 8 do Exemplo 10 exceto que C24 (125 mg, 289 μηιοΐβ) foi utilizado em vez de C23 para fornecer 11 como um sólido branco (53 mg, 116 mois, % de rendimento). HPLC Rt 6,76; APCI m/z 454,1 (MH+)
Exemplo 12
(+/-)-1-[4-(4-Ciclopropilmetilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza- triciclo[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-2,2,2-triflúor-etanona (12)
Etapa 1. (+/-)-1-[4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 10-aza-triciclo [6.3.1.02,r]dodeca-2(7), 3,5-trien-10-il]-2,2,2-trif lúor-etanona (C25): Uma suspensão de C22 (1 g, 2,55 mmols) em CHCI3 (5mL) foi tratada com DIEA (1,33 mL, 7,65 mmols) e anidrido trifluoroacético (500 μί, 3,06 mmols) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (5mL), lavada com NaHCOs saturado (2x1 OmL) e salmoura (2x1 OmL), seca em Na2S04, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo marrom resultante foi purificado em sílica- gel (30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer C25 como um sólido branco (460mg, 102 mmols, 40% de rendimento). HPLC Rt 7,7 minutos; APCI m/z 451,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 3,17 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 3,59 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,65 (s, 1 H), 4,04 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,6 (bs, 1 H), 8,75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10,6 (s, 1 H) ppm.
Etapa 2. Composto 12 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 10 na Etapa 8 do Exemplo 10 reagindo-se C25 (153 mg, 324 μιηοΙε) com ciclopropilmetil amina (46 mg, 648 μηιοΙ) para fornecer 12 como um sólido branco (99 mg, 0,204 mmol, 63%). HPLC Rt 7,735; APCI m/z 486,4 (MH+). Exemplo 13
Sal de dicloridrato de (+/-)-N2-(10-A2a-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien- 4-il)-N4-ciclopropil-54rifluorometil^irimidina-2,4-diamina (13)
Composto 13 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 10 no Exemplo 10 reagindo-se C21 (2,0 g, 4,4 mmols) com ciclo- propil amina (410 μL, 5,9 mmols) seguido por remoção do grupo BOC sob condições ácidas utilizando ácido clorídrico a 3N de MeOH para fornecer 13 como um sólido esbranquiçado (1,89 mg, 4,22 mmols, 96% de rendimento). LC/MS (Método F) m/z 376,3 (MH+); 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 0,8 (m, 4 H) 2,0 (d, J=11,2 Hz, 2 H) 2,2 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 3,0 (d, J=10,4 Hz, 4 H) 3,2 (t, J=9,3 Hz, 4 H) 7,3 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 7,8 (s, 2 H) 8,5 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H) 11,3 (s, 1 H) ppm. Exemplo 14
(+/-)-N4-Ciclopropil-N2-(10-piridin-2-il-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca- 2(7),3,5-trien-4-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (14)
Composto 13 (290 mg, 645 μηιοίε) foi dissolvido em DMSO (2 mL) em um tubo de pressão com tampa de rosca de 15 mL, e a solução re- sultante foi tratada com DIEA (431 μί, 2,48 mmols) e 2-fluoropirida (125mg, 1,29 mmol). O recipiente de reação foi lacrado e agitado a 130°C durante 14 horas. Os conteúdos do reator foram resfriados a 25°C, vertidos em H2O (30 mL), e agitados durante 1 hora para produzir uma resíduo pastoso, laranja. A H2O foi decantada e o resíduo purificado em sílica-gel (40% de EtO- Ac/Hexanos) para fornecer 14 como um pó esbranquiçado (143mg, 49% de rendimento). HPLC Rt 6,57 minutos; LC/MS (Método F) m/z 453,3 (MH+). Exemplo 15
(+/-)-[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-piridin-3-il-metanona (15)
Uma solução de 13 (200 mg, 446 μmols) e DIEA (124 μL, 880 μmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi tratada em uma porção com cloridrato de cloreto de nicotinoíla (80mg, 446 μmols). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo resultante foi purificado em sílica (3% de CH3OH/CH2Cl2) para fornecer 15 como um sólido esbranquiçado (52mg, 20% de rendimento). HPLC Rt 5,7 minutos; LC/MS (Método F) m/z 427 (MH+). Exemplo 16
(+/-)-1-[4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza- triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-2-dimetilamino-tanona (16)
Composto 16 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 15 no Exemplo 15 reagindo-se 13 (150mg, 337 μmols) com clori- drato de Ν,Ν-dimetilglicina (127mg, 337 μmols) para fornecer 16 como um sólido branco (62 mg, 0,135 mmol, 40% de rendimento). LC/MS (Método F) Rt 1,4 minuto; LC/MS (Método F) m/z 461,3 (MH+). Exemplo 17
Etilamida de ácido (+/-)-4-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-10-aza-triciclo[6.3.1.0"2,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (17)
Composto 17 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 15 no Exemplo 15 exceto que isocianato de etila (42μL, 337 μmols) foi utilizado em vez de cloridrato de cloreto de nicotinoíla para forne- cer 17 como um sólido branco (120mg, 0,270 mmol, 80% de rendimento). HPLC Rt 6,1 minutos; LC/MS (Método F) m/z 447,3. Exemplo 18
(+/-)-1-{4-[4-(3-Morfolin-4-il-azetidin-1-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami 10-aza-triciclo[6.3.1.0"2,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il}-etanona (18)
Etapa 1. (+/-)-1-[4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 10-aza-triciclo [6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-etanona (C26): Compos- to C26 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 10 na Eta- pa 7 do Exemplo 10 reagindo-se C22 (460mg, 1,17 mmol) com anidrido acé- tico (91 μί, 1,17 mmol) para fornecer C26 como um sólido amarelo-claro (309 mg, 0,725 mmol, 62% de rendimento). HPLC Rt 6,5 minutos; LC/MS (Método F) m/z 427,3 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 (s, 3 H), 1,84 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,86 (d, J = 3 Hz, 1 H), 3,127 (bs, 2 H), 3,4 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 19 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 10,58 (s, 1 H) ppm. Etapa 2. Sal de dicloridrato de 1-Azetidin-3-il-morfolina (C27): Um tubo de pressão lacrado foi carregado com terc-Butil éster de ácido 3- metanossulfonilóxi-azetidina-1-carboxílico (5,00 g, 19,9 mmols) (veja Ander- son, et al. JOC, 1972, 37, 3953), DMSO (10 mL), morfolina (5,4g, 59,7 mmols) e DIEA (3,4 mL, 19,9 mmols). A mistura foi aquecida a 103°C. De- pois de 12 horas, EtOAc (50mL) foi adicionado e a mistura resultante filtrada. O filtrado foi lavado com 2 x 100 mL de água, 2x100 mL de salmoura, seca em K2CO3, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel (75% de EtOAc/Hexanos) e concentrado para fornecer um óleo claro (2,8 g). O óleo foi dissolvido em HCI a 1,25N em MeOH e refluxado durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante tritu- rado com pentano (20 mL) para fornecer C27 (2,0 g, 10,05 mmols, 50,5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,91 (d, J = 41 Hz1 4 H), 2,93 (bs, 2 H), 3,41 (bs, 3 H), 4,04 (m, 3 H), 4,32 (m, 4H) ppm.
Etapa 3. Uma mistura de composto C26 (200mg, 503 μιτιοίε), DIEA (350 μl, 2,0 mmols) e C27 (154 mg, 503 μηιοίε) em 1,4-dioxano (2 mL) foi reagida a 90°C durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante purificado em sílica-gel (2% de CH3OH/CH2CI2) para fornecer 18 como um sólido esbranquiçado (120mg, 0,236 mmol, 47% de rendimento). LC/MS (Método F) Rt 1,7 minutos, LC/MS (Método F) m/z 503,3 (MH+).
Exemplo 19
N4-etil-N2-(10-etil-10-aza-triciclo[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5- trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (19)
Etapa 1. Sal de iodidrato de (+/-)-10-etil-4-nitro-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (C28): Iodeto de etila (165 μί, 2,43 mmols) a 25°C gota a gota foi adicionado a uma solução agitada de C18 (500 mg, 2,43 mmols) em acetonitrila (10mL). A mistura reacional foi permiti- da agitar durante 12 horas a 25°C, e o precipitado amarelo resultante foi co- letado por filtração e seca para fornecer C28 (540 mg, 1,38 mmol, 57% de rendimento). HPLC Rt 3,11 minutos; LC/MS (Método F) m/z 231,3 (MH"); 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 1,04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,09 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2,23 (m, 1 Η), 3,04 (m, 2 Η), 3,35 (m, 4 Η), 3,51 (bs, 2 Η), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 8,2 (m, 2 Η) ppm.
Etapa 2. (+/-)-10-etil-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5- trien-4-ilamina (C29): Um vaso de hidrogenação agitador Parr® foi carregado com C28 (1,2g, 5,14 mmols), MeOH (15 mL), flocos de NaOH (200 mg, 5,14 mmols) e 10% de Pd/C (120 mg), e os conteúdos do reator foram agitados com H2 em 3,51 Kg/cm2 durante 14 horas a cerca de 25°C. A mistura rea- cional foi filtrada através de Celite® e concentrada para fornecer C29 como um sólido branco. (860mg, 83% de rendimento). HPLC Rt 2,12 minutos; LC/MS (Método F) m/z 202,1; 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 0,77 (t, J=7,3 Hz1 3 H) 1,49 (d, J=IOjO Hz1 1 H) 2,01 (m, 1 H) 2,17 (t, J=9,3 Hz, 2 H) 2,23 (q, J=7,3 Hz1 2 H) 2,65 (m, 2 H) 2,85 (s, 2 H) 4,7 (s, 2 H) 6,23 (d, J=7,9 Hz1 1 H) 6,34 (s, 1 H) 6,71 (d, J=7,9 Hz, 1H) ppm.
Etapa 3. Sal de cloridrato de (+/-)-(4-Cloro-5-trifluorometil- pirimidin-2-il)-(10-etil-10-aza-triciclo [6.3.1.0^2'7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)- amina (C30): Composto C30 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita na Etapa 5 do Exemplo 10 exceto que C29 (860 mg, 4,27 mmols) foi utilizado em vez de C20 para fornecer a forma de base livre de C30 (600 mg, 1,58 mmol, 37% de rendimento). A forma de base livre de C30 foi dissolvida em HCI a 1N em MeOH (5 mL), agitada durante 1 hora, e concentrada para fornecer C30 (718 mg, 1,58 mmol, 100% de rendimento). LC/MS (Método F) Rt 2,4 min; LC/MS (Método F) m/z 383,2 (MH+).
Etapa 4. Uma mistura de C30 (173mg, 412 μmol), 1,4-dioxano (2 mL), DIEA (215 μl, 1,23 mmol), e etilamina a 2M em THF foi agitada a 90°C durante 12 horas e concentrada. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel (6-8% de CH3OH/CH2CI2) para fornecer 19 como um sólido amare- lo-claro (30 mg, 18% de rendimento). HPLC Rt 5,48 minutos; LC/MS (Méto- do F) m/z 392,3 (MH+).
Exemplo 20
(-) -2-Metóxi-1-{4-[4-(2-metóxi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilami (1 R,8S)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^2'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il}-etanona (20)
Etapa 1. (-) -4-Nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^2'7]dodeca-2(7),3,5- trieno (C31): C18 racêmico (13,68 g, 67 mmols) foi resolvido por cromatogra- fia quiral utilizando-se solução de 50/50 de etanol/heptano em uma coluna ChiraIPak DC (10 cm X 50 cm), 450 ml de taxa de fluxo, 6,84 g por injeção. A rotação ótica de cada enantiômero isolado foi calculada utilizando um po- larímetro de JASCO®:
Pico 1: Tempo de retenção = 14,44 minutos. [ α ]d - 12,93° (c = ,0117, CH2CI2), (-) -4-Nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trieno (C31) (6,5g, 32,1 mmols, 96% de rendimento)
Pico 2: Tempo de retenção = 20,56 minutos. [α]ο +12,850 (c = ,0115, CH2CI2), (+)-4-Nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (C32) (6,5g, 32,1 mmols, 96% de rendimento).
Etapa 2. (-) - (4-lodo-fenil)-(1R,8S)-(4-nitro-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-metanona (C33): Uma mistura de C31 (1,3 g, 4,89 mmols) e cloreto de 4-iodobenzoíla (1,0 g, 4,89 mmols) em MeCN (10 mL) foi agitada a 25°C durante 2 horas. O precipitado resul- tante foi coletado por filtração, lavado com MeCN frio (10 mL), e seco sob pressão reduzida para fornecer C33 como um sólido branco (1,35 g, 2,88 mmols, 59% de rendimento). Uma porção de 100 mg de C33 foi recristaliza- do a partir de etanol morno. Os cristais ortorrômbicos resultantes examina- dos por cristalografia de raios X de cristal única é os resultados confirmaram a estrutura como descrito para C33. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (t, J=11,0 Hz, 1 H) 2,2 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 3,1 (dd, J=12,0, 5,0 Hz, 1 H) 3,2 (s, 1 H) 3,4 (d, J=18,3 Hz, 1 H) 4,4 (d, J=12,0 Hz, 1 H) 6,6 (d, J=4,6 Hz, 2 H) 7,4 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,5 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,7 (t, J=8,1 Hz, 4 H) 8,0 (s, 1 H) 8,1 (m, 3 H) ppm. HPLC Rt 6,9 minutos; [ α ]D21 -59,4° (c = ,011, CH2Cl2); LC/MS (Método F) m/z 435 (MH+).
Etapa 3. (-) -2-Metóxi-1-((1R,8S)-4-nitro-10-aza- triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (C34): Composto 34 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C23 na Etapa 7 do Exemplo 10 exceto que C31 (2,00 g, 9,79 mmols) foi utilizado em vez de C22 para fornecer C34 como um sólido branco (1,68 g, 62% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (d, J=11,2 Hz, 1 H) 2,2 (d, J=5,4 Hz, 1Η) 2,9 (m, 3 Η) 3,0 (dd, J=12,7, 3,9 Hz, 2Η) 3,4 (m, 2 Η) 3,7 (m, 3Η) 4,1 (d, J=12,5 Hz1 1Η) 7,5 (dd, J=16,6, 7,9 Hz, 1Η) 8,1 (m, 2Η) ppm. HPLC Rt 4,56 minutos; [ α ]D -12,27° (c=0,010, CH2CI2); LC/MS (Método F) m/z 277,3 (MH+).
Etapa 4. (-)-1-((1R,8S)-4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca- 2(7),3,5-trien-10-il)-2-metóxi-etanona (C35): Composto 35 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C21 na Etapa 5 do Exemplo 10 exceto que C34 (1,68g, 6,07 mmols) foi utilizado em vez de C20 para forne- cer C35 como um sólido branco (1,5g, 6 mmols, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,8 (d, J=10,4 Hz, 1H) 2,1 (m, 1H) 2,8 (dd, >11,4, 6,9 Hz, 1H) 3,0 (s, 3H) 3,0 (d, J=5,8 Hz, 2H) 3,3 (m, 1 H) 3,5 (m, 1H) 3,7 (m, 2 H) 4,0 (m, 1H) 4,8 (s, 2H) 6,3 (m, 1H) 6,4 (dd, J = 23, 2 Hz, 1H) 6,8 (dd, J=19,9, 7,9 Hz, 1H) ppm. HPLC Rt 3,054 minutos; [ α ]D -11,3° (c=0,009, CH2CI2); LC/MS (Método F) m/z 248,3 (MH+).
Etapa 5. (-) -1-[4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1R,8S)-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-2-metóxi- etanona (C36): Uma mistura de 5-trifluorometil-2,6-dicloropirimidina (1,3 g, 6,12 mmols) e (1:1) (vol>vol) t-BuOH/DCE 22 mL foi resfriado a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio e tratada com ZnCI2 (12,24 mL, 1M em Et20). A mis- tura foi agitada durante 1 hora a 0°C e em seguida tratada com C35 (1,5g, 6,12 mmols). Os conteúdos de reator foram agitados em seguida durante um adicional de 45 minutos a 0°C tratados gota a gota com Et3N (940 μl, 6,73 mmols). A mistura reacional foi permitida aquecer a 25°C, agitada durante 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com CH3OH, filtrado, e o filtrado concentrado até a secura para fornecer C36 como um sólido branco (1,6g, 3,06 mmols, 50% de rendimento). HPLC Rt 6,39 minutos; LC/MS (Método F) m/z 427,8 (MH+); [ α ]D = -10,2°C.
Etapa 6. Composto 20 que foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 10 na Etapa 8 do Exemplo 10 reagindo-se C36 (250mg, 585 μmols) foi reagido com 2-Metóxi-1-etilamina (104mg, 1,17 mmol) para fornecer 20 como um sólido branco (66 mg, 24% de rendimento). MS (Méto- do F) Rt 1,9 minuto; LC/MS (Método F) m/z 466,3 (MH+). Exemplo 21
(+)-2-Metóxi-1-{4-[4-(2-metóxi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin (1S3R)-10-aza-triciclo[6.3.1O2'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il}-etanona (21)
Etapa 1: (+)-2-Metóxi-1-((1S,8R)-4-nitro-10-aza- triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (C37): Composto C37 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C34 na Etapa 7 do Exemplo 10, exceto que C32 (2,00g, 9,79 mmols) foi utilizado em vez de C22 para fornecer C37 como um sólido amarelo-pálido (1,68 g, 62%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ 2,0 (d, J=11,2 Hz, 1H) 2,2 (d, J=5,4 Hz, 1H) 2,9 (m, 3 H) 3,0 (dd, J=12,7, 3,9 Hz, 2 H) 3,4 (m, 2 H) 3,7 (m, 3 H) 4,1 (d, J=12,5 Hz, 1 H) 7,5 (dd, J=16,6, 7,9 Hz, 1 H) 8,1 (m, 2 H) ppm. HPLC Rt 4,56 minutos; LC/MS (Método F) m/z 277,3 (MH+).
Etapa 2. (+)-1-((1S,8R)-4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02J]dodeca- 2(7),3,5-trien-10-il)-2-metóxi-etanona (C38): Composto C38 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C21 na Etapa 4 do Exemplo 10 exceto que C37 (1,68g, 6,07 mmols) foi utilizado em vez de C19 para forne- cer C38 como um sólido branco (1,5g, 6,0 mmol, 99% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,8 (d, J=10,4 Hz1 1H) 2,1 (m, 1H) 2,8 (dd, J=11,4, 6,9 Hz, 1H) 3,0 (s, 3H) 3,0 (d, J=5,8 Hz, 2H) 3,3 (m, 1H) 3,5 (m, 1H) 3,7 (m, 2H) 4,0 (m, 1H) 4,8 (s, 2 H) 6,3 (m, 1H) 6,4 (dd, J = 23, 2 Hz, 1H) 6,8 (dd, J=19,9, 7,9 Hz, 1 H) ppm. HPLC Rt 3,05 minutos; [ α ]D +12,05°C; LC/MS (Método F) m/z 248,3 (MH+).
Etapa 3. (+)-1-[4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,8R)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^2,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-2-metóxi- etanona (C39): Composto C39 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C21 na Etapa 5 do Exemplo 10 exceto que C38 (1,5g, 6,12 mmols) foi utilizado em vez de C20 para fornecer C39 como um sólido bran- co (1,7g, 51% de rendimento). HPLC Rt 6,39 minutos; LC/MS (Método F) m/z 427,8 (MH+); [ α ]D = +12,04°.
Etapa 4. Composto 21 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 10 na Etapa 8 do Exemplo 10 reagindo-se C39 (250mg, 585 μmols) com 2-Metóxi-1-etilamina (104mg, 1,17 mmols) para fornecer 21 como um sólido branco (110 mg, 0,234 mmol, 40% de rendimento). LC/MS (Método F) Rt 1,9 minuto; LC/MS (Método F) m/z 466,3 (MH+).
Exemplo 22
(+/-)-N4-Ciclobutil-N2-(9-metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (22)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-) 6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C40): Uma solução de mono-hidrato de LiOH (5,4 g, 128,6 mmols) em 50 mL de água foi adicionada gota a gota a uma solução de (+/-) 6-Nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- trifluoroacetamida (16,65 g, 64,3 mmols) em 200 ml de THF. A mistura resul- tante foi agitada a 25°C durante 1 hora e tratada com di-t-butildicarbonato (21,1 g, 96,5 mmols). A suspensão resultante foi agitada 2 horas a 25°C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dividido em se- guida entre 100 ml de NaCI saturado e 3 χ 100 ml de CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O sólido laranja resultante foi passado através de um tampão de sílica-gel de 250 g (230-400 malhas) eluindo com 5% de EtOAc/hexanos enquanto coletando frações de 250 ml. As frações contendo C40 foram combinadas e concentradas para fornecer o racemato C40 como um sólido amarelo-pálido (14,4 g, 50,2 mmol 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (m, 2 H), 1,29 (s, 9 H), 2,04 (m, 2 H), 5,20 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 8,08 (m,1H), 8,18 (m, 1 H) ppm.
Etapa 2. Uma quantidade de 200 g (0,685 mol) de C40 foi resol- vida utilizando-se cromatografia quiral preparativa sob as seguintes condi- ções: Coluna: ChiralCel OJ 10 χ 50 cm; tamanho de partícula: 20 um; taxa de fluxo: 400 ml/min; detecção: UV 300 nm; concentração de alimentação: 20mg / ml em IPA / Heptano 50/50; volume de injeção: 106 ml / injeção; fase móvel: IPA/Heptano 15/85; tempo de funcionamento: 17 minutos / injeção. As injeções foram empilhadas e duas frações foram coletadas para cada injeção, um para enantiômero 1 (-) isômero e o outro para enantiômero 2 (+) isômero. A separação forneceu os seguintes enantiômeros:
93,5 g de terc-Butil éster de ácido 6-nitro-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C41) (o (-) isômero enantiomeri- camente puro do composto racêmico C40). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 1,21 (m, 2 H),1,29 (s, 9 H), 2,04 (m, 2 H), 5,19 (m,2 H),7,56(d,J = 8 Hz, 1 H), 8,08 (m,1H),8,18(d,J = 3Hz,1H) ppm. [α]D(CH2CI2) = -14,0°. 93,5 g de terc-Butil éster de ácido 6-nitro-(1R,4S)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C42) (o (+) isômero enantiomeri- camente puro do racemate C40).1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 1,21 (m, 2 H),1,30(s,9H), 2,02 (m,2H),5,19 (m, 2 H) 7,56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,07 (m, 1H), 8,18(d, J = 3Hz, 1H) ppm. [α]D (CH2CI2) = +12,9°.
Etapa 3. terc-Butil éster de ácido (+/-)-6-amino-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C43): Composto C43 foi prepa- rado de uma maneira similar àquela descrita para C20 na Etapa 4 do Exem- plo 10 exceto que C40 (5,0 g, 17,2 mmols) foi utilizado em vez de C19 para fornecer C43 como um sólido cinza (4,4 g, 17,0 mmols, 99% de rendimento). 1HNMR (400 MHz1 DMSO) δ 6,89 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 7,75 Hz1 1H), 4,94 (s, 2H), 4,84 (t, J = 3 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 7,26 Hz1 2H), 1,33 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,22 Hz1 2H); MS: 261,3 (MH+); H- PLC Rt: 5,9 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 4. terc-Butil éster de ácido (+/-)-6-(4-cloro-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C44): Composto C44 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C21 na Etapa 5 do Exemplo 10 exceto que C43 (1,5g, 5,76mmols) foi utilizado em vez de C20 para fornecer C44 como um sólido branco (2,14 g, 84%). A regioquímica foi confirmada por cristalografia de raios X. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 8,75 (s, 1H),7,61 (s,1H), 7,39 (dd, J = 3,95 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 8,3 Hz1 2H), 1,29 (s, 9H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H). MS: 441,0/443,0 (MH+); HPLC Rt; 8,50 min; pureza de HPLC; 100%.
Etapa 5. terc-Butil éster de ácido (+/-)-6-(4-ciclobutilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno- 9-carboxílico (C45): Composto C44 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 10 na Etapa 8 do Exemplo 10 reagindo-se C44(0,4 g, 0,9 mmols) com ciclobutil amina (0,16 g, 2,72 mmols) para fornecer C45 co- mo um sólido branco (2,88 g, 89%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-Cl6) δ 9,6 (s, 1 H), 8,179 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,38 - 7,37 (m, 1 H), (7,2 (d, J = 8 Hz 1 H); 7,01 (d, J = 6,7 Hz1 1 H), 4,985 (t, J = 4 Hz, 2 H), 4,616 (m, 1 H), 2,28-2,14 (m, 4 H), 2,01 (m, 2 H), 1,71-1,62 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,20 (m, 2 H); MS: 476,3 (MH+); HPLC Rt: 8,8 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 6. (+/-)-Dicloridrato de N4-Ciclobutil-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (C46): Uma solução de C45 (2,73 g, 5,74 mmols) e HCI (3 M em MeOH, 20 ml_) foi a- quecida a 50°C. Depois de 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc, e o sólido resultante coletado por filtração para fornecer C46 como um sólido branco (2,4 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, DM- SO-d6) δ 10,9 (br, 1 H), 9,6 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 7,9 Hz1 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,10 (br, 1 H), 7,77 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,52 - 7,50 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,6 (br, 1 H), 5,21-5,18 (m, 2 H), 4,58-4,52 (m, 1 H), 2,27-2,14 (m, 6 H), 1,7-1,61 (m, 2 H), 1,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); MS: 376,1 (MH+); HPLC Rt: 5,3 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 7. Cloreto de metanossulfonila (24 mg, 0,21 mmol) foi adi- cionado a uma solução de C46 (75 mg, 0,17 mmol) e DIEA (65 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (4 mL). Depois de 20 minutos, a mistura reacional sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH 99:1) para fornecer 22 como um sólido branco (65 mg, 86%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 9,7 (br, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,2 (d, J = 7,7 Hz1 1 H), 7,03 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,61 (m, 1 H), 2,3 (s, 3 H), 2,25-2,12 (m, 6 H), 1,7 (m, 2 H), 1,3 (m, 2 H); MS: 454,0 (MH+); HPLC Rt: 7,11 min; pureza de HPLC: 100%.
Exemplo 23
(+/-)-1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona (23)
Cloreto de acetila (13,1 mg, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução de C46 (75 mg, 0,17) e DIEA (65 mg, 0,5 mmol) em CH2CI2 (4 mL). Depois de 20 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida em síli- ca-gel (CH2CI2/MeOH 98:2) para fornecer 23 como um sólido branco (44 mg, 107 mmols, 63%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 5,3-5,2 (m, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 2,26-1,97 (m, 6 H), 1,9 (s, 3 H), 1,72-1,62 (m, 2 H), 1,3-1,16 (m, 2 H); MS: 418,1 (MH+); HPLC Rt: 6,71 min; pureza de HPLC: 100%. Exemplos 24 a 28
Os compostos dos Exemplos 24 a 28 (Tabela 1) foram prepara- dos de uma maneira similar àquela descrita para 23 no Exemplo 23.
Exemplo 29
(+/-)-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-pirrolidin-1-il-metanona (29)
Etapa 1. 4-Nitro-fenil éster de ácido (+/-)-6-(4-ciclobutilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno- 9-carboxílico (C47): Composto C47 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 24 no Exemplo 24 exceto que Cloroformiato de 4- nitrofenila (0,45 g, 2,23 mmols) foi utilizado em vez de cloroformiato de meti- la para fornecer C47 como um sólido branco (1,0 g, 83%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,6 (br, 1 H), 8,26-8,23 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 7,88 (br, 1 H), 7,43 (br, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz1 2 H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,036 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 5,44 (br, 1 H), 5,22 (br, 1 H), 4,6 (m, 1 H), 2,24-2,10 (m, 6 H), 1,64 (br, 2 H), 1,33 (br, 2 H) ppm. MS: 541,4 (MH+); HPLC Rt: 8,5 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Uma solução de C47 (90 mg, 0,17 mmol), pirrolidina (18 mg, 0,25 mmol), e DIEA (43 mg, 0,33 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 50°C. Depois de 2 horas, a mistura foi diluída com H2O e extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri- ficado em uma Biotage® flash 12S (CH2CI2/MeOH 98:2) para fornecer 29 como um sólido branco (34 mg, 43%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 9,5 (br, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,0 (d, J = 6,7 Hz1 1 Η), 4,99 (s, 2 Η), 4,6 (br, 1 Η), 3,2 (br, 4 Η), 2,25-2,11 (m, 4 Η), 2,04-2,03 (m, 2 Η), 1,74-1,60 (m, 6 Η), 1,17-1,15 (m, 2 Η) ppm. MS: 473,5 (MH+) Exemplo 30
Ciclopropilamida de ácido (+/-)-6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (30)
Etapa 1. 4-Nitro-fenil éster de ácido ciclopropil-carbâmico (C48): Cloroformiato de 4-nitrofenila (1,7 g, 8,7 mmols) foi adicionado em uma solu- ção de ciclopropilamina (0,5 g, 8,7 mmols) e DIEA (2,2 g, 17,1 mmols) em THF (25 mL). Depois de 20 minutos, a mistura reacional foi extinguida com H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de hexa- nos/EtOAc para fornecer C48 como um sólido amarelo-pálido (0,2 g, 0,87 mmol, 10% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,2 (m, 3 H), 7,3 (m, 2 H), 2,5 (m, 1 H), 0,6 (m, 2 H), 0,4 (m, 2 H) ppm. HPLC Rt: 5,2 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Uma solução de C46 (0,1 g, 0,22 mmol), C48 (75 mg, 0,34 mmol) e DIEA (115 mg, 0,15 mL) em DMF (1 mL) foi agitada a 25°C durante 2 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e H2O, e as camadas separadas. A camada orgânica lavada com água, seca em Na2SO4, e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em uma Biotage® flash 12S (CH2CI2/MeOH 99:1) para fornecer 30 como um sólido branco (73 mg, 71%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,5 (br, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,0 (1, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,8 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,6 (br, 1 H), 2,4 (m, 1 H), 2,28- 2,13 (m, 4 H), 1,9 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H), 0,5 (m, 2 H), 0,3 (m, 2 H) ppm. MS: 459,5 (MH+); HPLC Rt: 6,63 min; pureza de HPLC: 100%. Exemplo 31
(+/-)-1 -[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-morfolin-4-il-etanona (31)
Morfolina (38 mg, 0,22 mmol) foi adicionada a uma solução de 28 (50 mg, 0,11 mmol) e DIEA (29 mg, 0,22 mmol) em THF (2 mL), e a mis- tura resultante foi agitada durante 2 dias a cerca de 25°C. A mistura foi divi- dida em seguida entre EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo resultante foi purificado em Biotage® flash 12M (CH2CI2/CH3OH 98:2) para fornecer 31 como um sólido branco (30 mg, 55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,6 (m, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 23 Hz, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 5,5 (s, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,6 (br, 1 H), 3,5 (s, 4 H), 3,1-3,0 (m, 2 H), 2,36-2,11 (m, 9 H), 1,95 (m, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,25 (m, 2 H) ppm. MS: 503,2 (MH+); HPLC Rt: 6,3 min; pureza de HPLC: 100%.
Exemplo 32
(+/-)-Dicloridrato de N4-Ciclopropil-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (32) Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-)-6-(4-ciclopropilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C49): Composto C49 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C45 na Etapa 5 do Exemplo 22 reagindo-se C44 (0,5 g, 1,13 mmol) com ciclopropil amina (77 mg, 1,36 mmol) para fornecer C49 como um sólido branco (0,41 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1 H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8 Hz1 1 H), 7,15 (m, 2 H), 4,92 (d, J = 6 Hz1 2 H), 2,8 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,28 (s, 9 H), 1,14 (d, J = 8 Hz, 2 H), 0,74 (d, J = 7 Hz, 2 H), 0,65 (d, J = 3 Hz, 2 H) ppm. MS: 462,1 (MH+); HPLC Rt: 8,2 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 32 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C46 na Etapa 6 do Exemplo 22 exceto que C49 (0,38 g, 0,83 mmol) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 32 como um sólido branco (0,36 g, 100%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (br, 1 H), 9,47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9,31 (d, J = 8 Hz1 1 H), 8,4 (s, 1 H), 8,03 (s, 2 H), 7,7 (d, J = 7 Hz1 1 H), 7,42 (d, J = 8 Hz1 1 H), 5,22 (m, 2 H), 4,8 (br, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,2 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 0,83 (m, 2 H), 0,74 (m, 2 H) ppm. MS: 362,1 (MH+).
Exemplo 33
(+/-)-Dicloridrato de N4-Ciclopentil-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (33)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-)-6-(4-ciclopentilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno- 9-carboxílico (C50): Composto foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C44 na Etapa 4 do Exemplo 22 reagindo-se C44 com ciclopen- til amina (119 mg, 1,35 mmols) para fornecer C50 como um sólido branco (0,38 g, 70%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 9,5 (br, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 6,51 (m, 1 H), 4,93 (m, 2 H), 4,4 (m, 1 H), 1,9 (m, 4 H), 1,7 (m, 2 H), 1,54 (m, 4 H), 1,29 (s, 9 H), 1,15 (m, 2 H) ppm. MS: 490,1 (MH+); HPLC Rt: 9,1 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 33 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C46 no Exemplo 22 exceto que C50 (341 mg, 0,697 mmol) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 33 como um sólido branco (0,32 g, 100%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (br, 1 H), 9,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 9,4 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 4,48 (m, 1 H), 2,27 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 1,75-1,62 (m, 4 H), 1,59-1,54 (m, 2 H), 1,39 (m, 2 H) ppm. MS: 390,1 (MH+).
Exemplo 34
Dicloridrato de (+/-)-N4-metil-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6- il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (34)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-)-6-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno- 9-carboxílico (C51): Composto C51 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C45 na Etapa 5 do Exemplo 22 reagindo-se C44 (1,0 g, 2,27 mmols) com metilamina (solução de a 2,0 M THF, 2,2 mL, 4,54 mmols) para fornecer C51 como um sólido branco (0,85 g, 86%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,6 (br, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 2,92 (m, 3 H), 1,99 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,19 (m, 2 H); MS: 436,5 (MH+) ppm. HPLC Rt: 7,7 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 34 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C46 na Etapa 6 do Exemplo 22 exceto que C51 (0,85 g, 1,95 mmol) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 34 como um sólido branco (0,79 g, 99%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (br, 1 H), 9,62 (m, 1 H), 9,37 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,25 (br, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 5,22 (m, 2 H), 2,98 (d, J = 4 Hz, 3 H), 2,26 (m, 2 H), 1,40 (m2, H) ppm. MS: 336,5 (MH+). Exemplo 35
Dicloridrato de (+/-)-N4-(2-Metóxi-etil)-N%4&-metil-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (35)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-)-6-{4-[(2-metóxi-etil)-metil- amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftaleno-9-carboxílico (C52): Composto C52 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C45 na Etapa 5 do Exemplo 22 reagindo-se C44 (1,0 g, 2,27 mmols) com (2-Metóxi-etil)-metil-amina (0,4 g, 4,54 mmols) para j fornecer C52 como um sólido branco (1,0 g, 89%). 1H RMN (500 MHz, DM- SO-d6) δ 9,67 (br, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,7 (br, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 2,00 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,19 (m, 2 H) ppm. MS: 494,5 (MH+); HPLC Rt: 8,4 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 35 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C46 na Etapa 6 do Exemplo 22 exceto que C52 (0,85 g, 1,95 mmol) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 35 como um sólido branco (0,95 g, 100%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (br, 1 H), 9,67 (m, 1 H), 9,37 (m, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 2,28 (m, 2 H), 1,49 (m, 2 H) ppm. MS: 394,5 (MH+). Exemplo 36
Dicloridrato de (+/-)-N4-etil-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)- 5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (36)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-)-etilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C53): Composto C53 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C45 na Etapa 5 do Exemplo 22 reagindo-se C44 (1,0 g, 2,27 mmols) com etilamina (4,54 mmols, 2,27 mL, solução a 2,0 M em THF) para fornecer C53 como um sólido branco. (0,86 g, 84%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 4,96 (m, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 2,0 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,17 (m, 5 H) ppm. MS: 450,5 (MH+); HPLC Rt: 8,11 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 36 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C46 na Etapa 6 do Exemplo 22 exceto que C53 (0,86 g, 1,9 mmol) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 36 como um sólido branco (0,8 g, 99%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 11,0 (br, 1 H), 9,64 (m, 1 H), 9,38 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,2 (br, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 5,23 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 1,39 (m, 2 H), 1,17 (m, 3 H) ppm. MS: 350,5 (MH+). Exemplo 37
(+/-)-Dicloridrato de N4-(2-Metóxi-etil)-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (37)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-)-6-[4-(2-metóxi-etilamino)- 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno- 9-carboxílico (C54): Composto C54 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C45 na Etapa 5 do Exemplo 22 reagindo-se C44 (1,0 g, 2,27 mmols) com 2-metoxietilamina (341 mg, 4,5 mmols) para fornecer C54 como um sólido branco (1,0 g, 93%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,8 (br, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,28 (s, 3H), 1,98 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,19 (m, 2 H) ppm. MS: 480,5 (MH+); HPLC Rt: 7,8 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 37 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C46 na Etapa 6 do Exemplo 22 exceto que C54 (1,0 g, 2,1 mmols) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 36 como um sólido branco (0,92 g, 98%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,5 (br, 1 H), 9,4 (m, 1 H), 9,3 (m, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 4,3 (br, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,25 (m, 2 H), 1,40 (m, 2 H) ppm. MS: 380,5 (MH+). Exemplo 38
(+/-)-Dicloridrato de N4-lsopropil-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (38)
<formula>formula see original document page 133</formula>
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-)-6-(4-isopropilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-nafta 9-carboxílico (C55): Composto C55 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C45 na Etapa 5 do Exemplo 22 reagindo-se C44 (1,0 g, 2,27 mmols) com isopropilamina (0,27 g, 4,5 mmols) para fornecer C55 co- mo um sólido branco (0,73 g, 69%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 9,58 (BR, 1 H), 8,17 (S, 1 H), 7,73 (S, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 4,9 (m, 2 H), 4,4 (m, 1 H), 2,0 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,23 (m, 6 H), 1,2 (m, 2 H) ppm. MS: 464,5 (MH+); HPLC Rt: 8,62 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 38 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C46 na Etapa 6 do Exemplo 22 exceto que C55 (0,72 g, 1,55 mmol) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 38 como um sólido branco (0,67 g, 99%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 11,0 (br, 1 H), 9,7 (m, 1 H), 9,4 (m, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 5,25 (m, 2 H), 4,4 (m, 1 H), 2,3 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 1,24 (m, 6 H) ppm. MS: 364,5 (MH+). Exemplo 39
(+/-)-(4-Metóxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-amina (39)
Composto 39 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 46 na Etapa 6 do Exemplo 22 exceto que C44 (1,0 g, 2,23 mmols) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 39 como um sólido branco (0,9 g, 98%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 10,3 (br, 1 Η), 9,58 (m, 1 Η), 9,31 (m, 1 Η), 8,50 (s, 1 Η), 7,86 (m, 1 Η), 7,58 (m, 1 Η), 7,36 (m, 1 Η), 5,18 (m, 2 Η), 4,01 (s, 3 Η), 2,23 (m, 2 Η), 1,35 (m, 2 H); MS: 335,6 (MH-) ppm HPLC Rt: 4,72 min; pureza de HPLC: 100%.
Exemplo 40
Dicloridrato de N4-Ciclobutil-N2-(1S,4R)-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (40)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido 6-amino-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C56): Composto 56 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C20 na Etapa 4 do Exemplo 10 exceto que C41 (4,5 g, 15,5 mmols) foi utilizado em vez de C19 para forne- cer C56 como um sólido esbranquiçado (3,95 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 1,10 (m, 2 H), 1,29 (s, 9 H), 1,89 (m, 2 H), 4,81 (m, 2 H), 4,95 (bs, 2 H), 6,24 (m, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 6,86 (m, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 5,95, Pureza de HPLC = 100%. [ α ], C (0,01165) = -7,02°.
Etapa 2. terc-Butil éster de ácido 6-(4-cloro-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- carboxílico (C57): Composto C57 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C21 na Etapa 5 do Exemplo 10, exceto que C56 (3,8 g, 14,6 mmols) foi utilizado em vez de C20 para fornecer C57 como um sólido branco (4,76 g, 74%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (m, 2 H), 1,30 (s, 9 H), 1,97 (m, 2 H), 4,99 (m, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,61 (bs, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 8,49, Pure- za de HPLC = 100%. [ α ], C (0,01035) = -14,8°.
Etapa 3. terc-Butil éster de ácido 6-(4-ciclobutilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftaleno-9-carboxílico (C58):
Composto 58 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 10 na Etapa 8 do Exemplo 12 reagindo-se C57 (1,1 g, 2,5 mmols) com ciclobutilamina (288 μί, 3,4 mmols) para fornecer C58 como um sólido branco (998 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (m, 2 H), 1,30 (s, 9 H), 1,66 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 2,20 (m, 4 H), 4,50 (m, 1 H), 4,95 (m, 2 Η), 6,99 (m, 1 Η), 7,17 (m, 1 Η), 7,33 (m, 1 Η), 7,78 (bs, 1), 8,15 (s, 1 Η), 9,59 (bs, 1 Η) ppm. HPLC Tempo de retenção = 8,77, Pureza de HPLC = 100%.
Etapa 4. Composto 40 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C46 na Etapa 6 do Exemplo 22 exceto que C58 (938 mg, 1,98 mmol) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 40 como um sólido cor de osso (911 mg, 82%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 1,37 (m, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 2,20 (m, 6 H), 4,55 (m, 1 H), 5,18 (m, 2 H), 6,65 (bs, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,89 (bs, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 9,31 (m, 1 H), 9,48 (m, 1 H), 10,63 (bs, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 5,62, Pureza de HPLC = 100%.
Exemplo 41
1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanona (41)
Etapa 1. Dicloridrato de (4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)- {(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il}-amina (C59): Com- posto C59 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C22 na Etapa 6 do Exemplo 10 exceto que C57 (1,0 g, 2,26 mmols) em 1,4-dioxano (2 mL) foi utilizado em vez de C21 para fornecer C59 como um sólido branco (0,93 g, 100%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1 H), 9,27 (br, 2 H), 8,8 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 5,24 (m, 2 H), 2,23 (m, 2 H), 1,41 (m, 2 H) ppm. MS: 339,4 (MH+); HPLC Rt: 4,98 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. terc-Butil éster de ácido {2-[6-(4-cloro-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2- oxo-etil}-metil-carbâmico (C60): 1,3-di-isopropilcarbodi-imida (0,14 g, 1,1 mmol) foi adicionada a uma solução de N-metil-N-t-Boc-sarcosina (0,41 g, 2,20 mmols) em CH2Cl2 (5 mL). Depois de 1 hora, C59 (0,46 g, 1,10 mmol) foi adicionado, seguido por adição de DIEA (0,43 g, 3,30 mmols). Depois de 30 minutos, a mistura foi concentrada, e o resíduo resultante foi dividido en- tre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram sepa- radas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em Biotage® Flash 40M (hexanos/EtOAc = 1:1) para fornecer C60 como um sólido branco (0,55 g, 98%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-de) δ 10,65 (br, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 7,6 (br, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 5,4-5,34 (m, 2 H), 4,02-3,94 (m, 2 H), 2,7-2,67 (m, 3 H), 2,92-1,92 (m, 2 H), 1,34,1,17 (rotâmeros) (s,s, 9 H), 1,25-1,1 (m, 2 H) ppm. MS: 512,4/412,3 (MH+); HPLC Rt: 7,4 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 3. Uma solução de C60 (0,1 g, 0,2 mmol), ciclopropilamina (0,23 mg, 0,40 mmol), e DIEA (78 mg, 0,60 mmol) foi aquecida a 90°C em um tubo lacrado. Depois de 5 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgâ- nica foi, em seguida, seca em Na2SC>4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em Biotage® Flash a 12M (hexa- nos/EtOAc = 1:1) para fornecer um sólido branco. O sólido foi dissolvido em CH2CI2, e TFA (0,23 g, 2,0 mmols) foi adicionado. Depois de 20 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dis- solvido em EtOAc e lavado com NaHCOa aquoso saturado e H2O. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida para for- necer 41 como um sólido branco (60 mg, 70%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- de) (9,71 (br, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 5,34 (m, 2 H), 3,32-3,12 (m, 3 H), 2,85 (m, 1 H), 2,2 (s, 3 H), 2,06-1,93 (m, 2 H), 1,23 (m, 2 H), 0,80 (m, 2 H), 0,68 (m, 2 H) ppm. MS: 433,0 (MH+); HPLC Rt: 5,0 min; pureza de HPLC: 100%. Exemplo 42
N-{2-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-N-metil-acetamida (42)
Anidrido acético (12 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 41 (50 mg, 0,12 mmol) e DIEA (45 mg, 0,35 mmol) em THF (5 mL). Depois de 20 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado em Biotage® Flash a 12M (CH2CI2/CH3OH = 98:2) para fornecer 42 como um sólido branco (38 mg, 69%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-de) δ 9,7 (br, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 5,36-5,29 (m, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 2,89, 2,69 (s,s, 3 H), 2,85 (BR, 1 H), 2,09-1,9 (M, 2 H), 1,98 (S, 3 H), 1,2 (M, 2 H), 0,8 (M, 2 H), 0,68 (M, 2 H) ppm. MS: 475,0 (MH+); HPLC Rt: 5,54 min; pureza de HPLC: 100%. Exemplo 43
1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanona (43)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido {2-[6-(4-ciclobutilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-metil-carbâmico (C61): Composto C61 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C60 no Exemplo 41 reagindo-se 40 (0,1 mg, 0,223 mmol) e N-metil-N-t-Boc-sarcosina (84 mg g, 0,45 mmol) para fornecer C61 como um sólido branco (0,1 g, 98%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,6 (br, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,8 (br, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 5,34 (m, 2 H), 4,6 (br, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 2,6 (m, 3 H), 2,25-1,9 (m, 6 H), 1,7 (m, 2 H), 1,37,1,2 (rotâmeros) (m, 9 H), 1,3 (m, 2 H); MS: 547,5/447,4 (MH+); HPLC Rt: 7,7 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. TFA (0,15 g, 1,3 mmol) foi adicionado a uma solução de C61 (0,18 g, 0,33 mmol) em CH2CI2 (5 mL). Depois de 1 hora, a mistura foi concentrada, o resíduo resultante dividido entre EtOAc e NaHCOa aquoso saturado, e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca em Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 43 co- mo um sólido branco (0,12 g, 82%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (br, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 5,3 (m, 2 H), 4,6 (br, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 2,25-1,95 (m, 6 H), 2,2 (s, 3 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2 (m, 2 H) ppm. MS: 447,4 (MH+); HPLC Rt: 5,5 min; pureza de HPLC: 100%.
Exemplo 44
N-{2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-N-metil-acetamida (44) Composto 44 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 42 no Exemplo 42 exceto que 40 (70 mg, 0,16 mmol) foi utilizado em vez de 41 para fornecer 44 como um sólido esbranquiçado (60 mg, 78%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 5,36 (m, 2 H), 4,6 (br, 1 H), 4,1 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 2,9, 2,7 (rotâmeros) (s,s, 3 H), 2,2 (m, 6 H), 1,99 (m, 3 H), 1,69 (m, 2 H), 1,2 (m, 2 H); MS: 489,0 (MH+) ppm. HPLC Rt: 6,0 min; pureza de HPLC: 100%.
Exemplo 45
N-{2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-acetamida (45)
Etapa 1. N-{2-[6-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-acetamida (C62):
Método A. Composto C62 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C60 no Exemplo 41 reagindo-se C59 (0,92 mg, 2,23 mmols) e N-acetilglicina (0,6 g, 2,25 mmols) para fornecer C62 como um sólido esbranquiçado (0,54 g, 55%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 10,68 (m, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,03 (br, 1 H), 7,68 (br, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 5,48-5,36 (m, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,82 (s, 3 H), 1,28-1,11 (m, 2 H) ppm. MS: 442,0/439,9 (MH+); HPLC Rt: 5,6 min; pureza de HPLC: 100%.
Método B. Como uma alternativa, composto C62 pode ser pre- parado adicionando-se uma solução de C41 (37,9g, 0,13mol) em metanol (38 mL) a uma solução de cloreto de tionila (47,4 mL, 0,650mol, 5eq) em metanol (380 mL) sob nitrogênio a 25°C, misturado durante 18 horas, e con- centrado sob pressão reduzida para fornecer HCI de 6-Nitro-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftaleno (C113) como um sólido (33,Ig1 0,145 mol, 112% de rendimento (rendimento em excesso devido ao metanol residual)):
Uma mistura de n-acetil glicina (3,26g, 0,028 mol, 1eq), 6-Cloro-
2,4-dimetióxi-s-triazina (CDMT) (4,69g, 0,027 mol, 0,97eq) e acetonitrila (50mL) foi resfriada a 0°C e tratada gota a gota com N-metil morfolina (3,03mL, 0,028 mol, 1eq). Depois de 2 horas, a mistura foi tratada com C113 sólido (5,00 g, 0,028 mol), e a mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de cerca de 18 horas, a mistura foi filtrada, concentrada a cerca da metade do volume, e tratada com água com agita- ção. A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida pa- ra fornecer N-[2-((1S,4R)-6-Nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9- il)-2-oxo-etil]-acetamida (CAB) (5,30g, 0,018mol, 83% de rendimento).
Composto C114 (4,2g, 0,015mol), 10% de paládio em carbono a 50% de umectação com água (400 mg), e etanol (40 mL) foram carregados em um reator de Parr, e os conteúdos do reator foram tratados com hidrogê- nio em 3,51 Kg/cm2 (50 PSI) a 40°C. Depois de 1 hora, a mistura foi filtrada através de celite a 40°C e concentrada até a secura para fornecer N-[2- ((1 S,4R)-6-amino 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il)-2-oxo-etil]- acetamida (C115) (3,43g, 0,013mol, 91% de rendimento).
Uma mistura de C115 (0,44g, 17mmol), dibrometo de zinco (0,43g, 18mmols, 1,1 eq), t-butanol (1,3mL), e dicloroetano (1,32mL) foi agi- tada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi, em segui- da, tratada com 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (0,42g, 18mmols 1,1 eq) seguida por trietilamina (0,26mL, 18mmols, 1,1 eq). Depois de 3 horas, a mis- tura foi concentrada, e o resíduo resultante foi triturado durante a noite com hexano. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração para fornecer C62 (0,33g, 075 mmol, 44% de rendimento).
Etapa 2. Composto 45 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita na Etapa 8 do Exemplo 10 reagindo-se C62 (0,10 g, 0,23 mmol) com ciclobutil amina (32 mg, 0,45 mmol) para fornecer 45 como um sólido branco (39 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 5,39-5,3 (m, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 3,9-3,8 (m, 1 H), 3,7-3,6 (m, 1 H), 2,21- 2,0 (m, 5 H), 1,9-1,8 (m, 1 H), 1,8 (s, 3 H), 1,67-1,63 (m, 2 H), 1,2-1,1 (m, 2 H) ppm. HPLC Rt: 8,82 min; pureza de HPLC: 100%.
Exemplo 46
Dicloridrato de N4-lsopropil-N2-{(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (46)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido 6-(4-isopropilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftaleno-9-carboxílico (C63): Composto C63 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C58 na Etapa 3 do Exemplo 40 exceto que iso- propilamina (0,16 g, 2,27 mmols) foi utilizada em vez de ciclobutilamina para fornecer C63 como um sólido esbranquiçado (0,78 g, 74%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,5 (br, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,2 (m, 6H), 1,1 (m, 2H); MS: 464,6 (MH+) ppm. HPLC Rt: 8,6 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 46 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 40 na Etapa 4 do Exemplo 40 exceto que C63 (70 mg, 0,16 mmol) foi utilizado em vez de C58 para fornecer 46 como um sólido branco (0,73 g, 99%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (br, 1H), 9,62 (m, 1H), 9,36 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (br, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 5,23 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,4 (br, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,24 (m, 6H) ppm. MS: 364,5 (MH+).
Exemplo 47
Dicloridrato de N4-etil-N2-{(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen- 6-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (47)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido 6-(4-Etilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- carboxílico (C64): Composto C64 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C58 na Etapa 3 do Exemplo 40 exceto que etilamina (so- lução de tetra-hidrofurano a 2,0 M, 2,27 mL, 4,5 mmols) foi utilizado em vez de ciclobutilamina para fornecer C64 como um sólido branco (1,0 g, 98%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,32 (s, 9 H), 1,17 (m, 5H); MS: 450,5 (MH+) ppm. HPLC Rt: 8,0 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 47 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 40 na Etapa 4 do Exemplo 40 exceto que C64 (1,0 g, 2,22 mmols) foi utilizado em vez de C58 para fornecer 47 como um sólido branco (0,87 g, 93%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (br,1H),9,55 (m,1H),9,35 (m,1H), 8,4 (s, 1 H),8,21 (br 1H),7,81(m,1H),7,58 (m, 1 H),7,43(m, 1H),5,22 (m, 2 H),3,5(m, 2H), 2,26(m,2H),1,4 (m,2H), 1,17 (m, 3 H); MS: 350,5 (MH+).
Exemplo 48
2-amino-1 -[6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona (48)
Composto 48 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 43 na Etapa 2 do Exemplo 43 reagindo-se 47 (0,15 g, 0,35 mmol) com ácido terc-Butoxicarbonilamino-acético (0,12 g, 0,71 mmol) para forne- cer 48 como um sólido ambarino (45 mg, 31%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 9,6 (br, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 5,32 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 2,06-1,94 (m, 2 H), 1,23-1,17 (m, 5 H); MS: 407,0 (MH+) ppm. HPLC Rt: 4,7 min; pureza de HPLC: 100%.
Exemplo 49
Dicloridrato de N4-Propil-N2-{(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il}-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (49)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido de 6-(4-propilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2)3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftaleno-9-carboxílico (C65): Composto C65 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C58 na Etapa 3 do Exemplo 40 exceto que pro- pilamina (0,2 g, 3,4 mmols) foi utilizada em vez de ciclobutil amina para for- necer C65 como um sólido branco (1,0g,2,27 mmols). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,6 (br, 1H), 8,15 (s,1H), 7,78 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,39 (m, 2H),1,98 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,17 (m, 2 H), 0,91 (m, 3 H); MS: 463,5(MH+) ppm. HPLC Rt: 8,35 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 49 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 40 na Etapa 4 do Exemplo 40 exceto que C65 (0,96 g, 2,1 mmols) foi utilizado em vez de C58 para fornecer 49 como um sólido es- branquiçado (0,88 g, 98%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,0 (br, 1 H), 9,62 (m, 1 H), 9,37 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,3 (br, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 0,89 (m, 3 H) ppm. MS: 364,5 (MH+). Exemplo 50
Dicloridrato de N4-(2-Metóxi-etil)-N2-[(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-6-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (50)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido 6-[4-(2-metóxi-etilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftaleno-9-carboxílico (C66): Composto C66 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C58 na Etapa 3 do Exemplo 40 exceto que 2- metoxietilamina (256 mg, 3,4 mmols) foi utilizado em vez de ciclobutilamina para fornecer C66 como um xarope pálido (1,02 g, 94%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,8 (br, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 3,28 (s, 3H), 1,99 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,19 (m, 2 H); MS: 480,5 (MH+); HPLC Rt: 7,76 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto 50 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 40 na Etapa 4 do Exemplo 40 exceto que C66 (1,0 g, 2,08 mmols) foi utilizado em vez de C58 para fornecer 50 como um sólido esbranquiçado (0,88 g, 94%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (br, 1 H), 9,57 (m, 1 H), 9,36 (m, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 8,07 (br, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,27 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H) ppm. MS: 380,5 (MH+). Exemplo 51
Sal de dicloridrato de N4-Ciclobutil-N2-(1R,4S)-(1,2,3,4-tetra-hidrc-1,4- epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (51)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido 6-amino-(1R,4S)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C67): Composto C67 foi prepa- rado de uma maneira similar àquela descrita para C20 na Etapa 4 do Exem- plo 10 exceto que C42 (4,5 g, 15,5 mmols) foi utilizado em vez de C19 para fornecer C67 como um sólido esbranquiçado (3,59 g, 89%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-de) δ 1,10 (m, 2 H), 1,29 (s, 9 H), 1,89 (m, 2 H), 4,81 (m, 2 H), 4,95 (bs, 2 H), 6,24 (m, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 6,86 (m, 1 H) ppm. [ α ], C (0,01165) = + 5,82°.
Etapa 2. terc-Butil éster de ácido 6-(4-cloro-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- carboxílico (C68): Composto C68 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C21 na Etapa 5 do Exemplo 10 exceto que C67 (3,4 g, 13,1 mmols) foi utilizado em vez de C20 para fornecer C68 como um sólido branco (4,68 g (81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (m, 2 H), 1,30 (s, 9 H), 1,97 (m, 2 H), 5,00 (m, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,61 (bs, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 8,49, Pure- za de HPLC = 100%. [ α ], C (0,01015) = + 14,1°.
Etapa 3. terc-Butil éster de ácido 6-(4-ciclobutilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftaleno-9-carboxílico (C69): Composto C69 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C45 na Etapa 5 do Exemplo 22 exceto que C68 (1,1 g, 2,5 mmols) foi utilizado em vez de C44 para fornecer C69 como um só- lido branco (1,17 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (m, 2 H), 1,30 (s, 9 H), 1,66 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 2,20 (m, 4 H), 4,50 (m, 1 H), 4,95 (m; 2 H), 6,99 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,78 (bs, 1), 8,15 (s, 1 H), 9,59 (bs, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 8,78, Pureza de HPLC = 100%.
Etapa 4. Composto 51 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para C46 na Etapa 6 do Exemplo 22 exceto que C69 (938 mg, 1,98 mmol) foi utilizado em vez de C45 para fornecer 51 como um sólido cor de osso (1,08 g, >100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H), 2,22 (m, 6 H), 4,58 (m, 1 H), 5,19 (m, 2 H), 7,05 (bs, 1), 7,39 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,70 (bs, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 9,29 (m, 1 H), 9,42 (m, 1 H), 10,25 (bs, 1 H) ppm. [ α ], C (0,0059)CH2CI2 = -8,3°. HPLC Tempo de retenção = 5,10, Pureza de HPLC = 100%.
Exemplo 52
Dicloridrato de N4-Ciclopropil-N2-(1 R,4S)-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-cliamina (52)
Composto 52 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para C45 e C46 nas Etapas 5 e 6, respectivamente, do Exemplo 22 re- agindo-se C68 (2,0 g, 4,5 mmols) com ciclopropilamina (425 μ!_, 6,1 mmols) seguido por tratamento com HCI metanóico para fornecer 52 como um sólido branco (1,95 g, 99%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 0,70 (m, 2 H), 0,79 (m, 2 H), 1,36 (m, 2 H), 2,23 (m, 2 H), 2,87 (m, 1), 5,18 (m, 2 H), 5,82 (bs, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,93 (bs, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 9,26 (m, 1 H), 9,42 (m, 1 H), 10,65 (bs, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção =4,70, PurezadeHPLC = 100%.
Exemplos 53 a 87
Exemplos 53 a 87 (Tabela 1) foram preparados de acordo com os métodos descritos no Exemplo 23 ou 52.
Exemplo 88
Sal de ácido metanossulfônico de N-(2-{6-[4-(2-metóxi-etilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-9-il}-2-oxo-etil)-acetamida (88)
Uma suspensão de N-acetilglicina (182 mg, 1,56 mmols) em 10 ml de CH2Cb foi tratada com di-isopropilcarbodi-imida (eDIC) (140 μl, 0,9 mmol) sob atmosfera de nitrogênio e a mistura agitada durante 1 hora a 25°C. A suspensão resultante foi tratada com 57 (300 mg, 0,664 mmol) se- guido por DIEA (787 μl, 4,52 mmols) agitada durante a noite a 25°C. A mis- tura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dividido entre 1 χ 25 ml de EtOAc e 3 χ 20 ml de NaHCO3 saturado a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O sólido pastoso resultante foi dissolvido em 3ml de isopropanol, tratado com ácido metanossulfônico (43 μl, 0,664 mmol), e concentrado. A espuma pálida re- sultante foi suspensa em 10 ml de EtOAc e a mistura foi agitado a 65°C du- rante 1 hora. O sólido branco fino resultante foi coletado, lavado com Et20, e seco. O sólido foi triturado com EtOAc morno uma segunda vez para remo- ver di-isopropil uréia residual para fornecer 88 como um sólido branco (302 mg, 79%). HPLC Tempo de retenção = 4,98, Pureza de HPLC = 100%. MS para C22H2SF3N6O3: [Μ + Η] = 479,2. Exemplo 89
Sal de ácido metanossulfônico de N-{2-[6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2- oxo-etil}-acetamida (89)
Composto 89 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 88 no Exemplo 88 reagindo-se 51 (500 mg, 1,13 mmol) e N- acetilglicina (311 mg, 2,65 mois) para fornecer 89 como um sólido branco (490 mg, 76%). HPLC Tempo de retenção = 5,84, Pureza de HPLC = 100%. MS para C23H25F3N602: [Μ + H] = 475,3. Exemplo 90
Sal de cloridrato de N-{2-[6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-N-metil- acetamida (90)
Etapa 1. N-{2-[6-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-N-metil- acetamida (C70): Uma solução de C60 (0,37 g, 0,73) em HCl (4,0 M em 1,4- dioxano, 5 mL) foi agitada a 25°C durante 20 minutos e concentrada. O sóli- do branco resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL), e tratado com anidrido acético (75 mg, 0,73 mmols) e DIEA (0,28 g, 2,19 mmols). Depois de 20 mi- nutos, a reação foi extinguida com água, as camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas para fornecer C70 (como um sólido branco (0,27 g, 82%). MS: 454,0 (MH+); HPLC Rt: 5,84 min; pureza de HPLC: 100%.
Etapa 2. Composto C70 (125 mg, 0,276 mmol) foi combinado com etilamina (96 μL, 0,52 mmol) e DIEA (250 μL, 1,44 mmol) em 3 ml de dioxano em um tubo de pressão com tampa de rosca de 15 ml sob atmosfe- ra de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 90°C, agitada durante 4 horas, e resfriada a 25°C. A mistura foi diluída com 10 ml de CHCl3 para dissolver os sólidos suspensos, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo resultante foi cromatografada em 15 g de sílica-gel (230-400 malhas) eluindo com 4% de MeOH/CH2CI2 enquanto coletando frações de 9 ml. As frações contendo 90 foram combinadas e concentradas. A espuma branca resultante (132 mg) foi dissolvida em 3 ml de EtOAc e tratada com 0,35 ml de HCI a 1N em Et2O. Os sólidos foram coletados e secos para fornecer 90 um sólido esbranquiçado (110 mg, 80%). HPLC Tempo de retenção = 5,46, Pureza de HPLC = 100%. MS para C22H25F3N6O2: [Μ + H] = 463,3.
Exemplo 91
Metil éster de ácido 6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (91)
Composto 91 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 24 no Exemplo 24 reagindo-se 40 (140 mg, 0,313 mmol) e cloro- formiato de metila (26 μί, 0,340 mmol) para fornecer 91 como um sólido branco (101 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 4,58 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 15 H), 6,98 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 9,57 (s, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 7,66, Pureza de HPLC = 100%.
Exemplo 92
Metil éster de ácido 6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (92)
Composto 92 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 24 no Exemplo 24 reagindo-se 51 (140 mg, 0,313 mmol) e cloro- formiato de metila (26 μί, 0,340 mmol) para fornecer 92 como um sólido branco (58 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 4,58 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,98 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 9,57 (s, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 7,66, Pureza de HPLC = 100%.
Exemplo 93
N4-Ciclobutil-N2-(9-metanossulfonil-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (93)
Composto 93 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 22 no Exemplo 22 reagindo-se 40 (140 mg, 0,313 mmol) e cloreto de metanossulfonila (26 μΙ_, 0,340 mmol) para fornecer 93 como um sólido branco (61 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 1,26 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 2,22 (m, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 4,58 (m, 1 H), 5,01 (S, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,64 (bs, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 7,11, Pureza de HPLC = 100%. Exemplo 94
N4-Ciclobutil-N2-(9-metanossulfonil-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (94)
Composto 94 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 22 no Exemplo 22 reagindo-se 51 (140 mg, 0,313 mmol) e cloreto de metanossulfonila (26 μί, 0,340 mmol) para fornecer 94 como um sólido branco (61 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 1,26 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 2,22 (m, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 4,58 (m, 1 H), 5,01 (S, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,64 (bs, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 7,11, Pureza de HPLC = 100%. Exemplo 95
(+/-)-1-[6-(4-lsopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona (95)
Etapa 1. Cloridrato de 6-Nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftaleno (C71): Uma solução de C40 (3,67 g, 12,6 mmols) em HCI (1,25 M em MeOH, 10 mL) foi aquecida a 50°C durante 30 minutos e concentrada para fornecer C71 como um sólido rosa (2,84 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,89-9,71 (br, 2 H), 8,31 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 2,07, 8,31 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,34 (t, J = 3 Hz, 2 H), 2,35-2,24 (m, 2H), 1,46-1,33 (m, 2 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 148,0, 147,8, 142,6, 124,8, 123,0, 117,3, 60,7, 23,9 ppm.
Etapa 2. (+/-)-1-(6-Nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-9-il)-etanona (C72): Anidrido acético (2,1 g, 20,5 mmols) foi adicio- nado a uma solução de C71 (3,0 g, 15,8 mmols) em EtOAc (30 mL). Depois de 30 minutos, o precipitado branco formou-se. Os sólidos foram isolados por filtração para fornecer C72 como um sólido branco (3,3 g, 90%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-de) δ 8,21 (d, J = 6,5 Hz, 1 Η), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,61 - 7,58 (m, 1 Η), (5,54-5,51 (m, 2 Η), 2,17-2,12 (m, 1 Η), 2,03-1,96 (m, 1 Η), 1,93 (s, 3 Η), 1,35-1,18 (m, 2 Η) ppm. HPLC Rt: 4,58 min; pureza de HPLC: 100%. MS: 232,3 (MH-) ppm.
Etapa 3. (+/-)-1-(6-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-9-il)-etanona (C73): Uma suspensão de C72 (3,3 g, 14,2 mmols) em EtOH (100 mL) foi agitada em 10% de Pd/C (0,33 g) com hidrogênio em 3,16 kg/cm2(45 psi) e em cerca de 25°C. Depois de 2 horas, a mistura foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado para fornecer C73 como um sólido branco (2,83 g, 97%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,53 (br, 1 H), 6,28 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,75-5,10 (m, 2 H), 4,97 (br, 2 H), 1,99-1,95 (m, 2 H), 1,87 (s, 3 H), 1,23-1,18 (m, 1 H), 1,13- 1,10 (m, 1 H); HPLC Rt: 3,0 min; pureza de HPLC: 100%. MS: 203,2 (MH+) ppm.
Etapa 4. (+/-)-1-[6-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona (C74): ZnCI2 (1,0 M em Et2O, 30,3 mL, 30,3 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (5,5g, 25,2 mmols) em t-BuOH/DCE (1:1 (vol:vol), 200 mL) a 0°C. Depois de 1 hora, C73 (1,5 g, 5,76 mmols) foi adicionado seguido por adição gota a gota de TEA (27,7 mmol, 3,8 mL). De- pois de 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi, em seguida, seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de EtOAc/hexanos para fornecer C74 como um sólido branco (6,15 g, 64%). A regioquímica foi confirmada por cristalografia de rai- os X. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (d, J = 10,3 Hz1 1 H), 8,78 (s, 1 H), 7,68 - 7,65 (br, 1 H), 7,44 - 7,41 (m, 1 H), 7,9 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,37- 5,31 (m, 2 H), 2,1-2,05 (m, 1 H), 1,98-1,93 (m, 1 H), 1,9 (d, J = 3,6 Hz, 3 H), 1,3-1,21 (m, 1 H), 1,20-1,15 (m, 1 H) ppm. HPLC Rt: 6,4 min; pureza de HPLC: 100%. MS: 383,4 (MH+).
Etapa 5. Uma solução de C74 (0,15 g, 0,39 mmol), isopropil a- mina (28 mg, 0,47 mmol) e DIEA (0,1 g, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida a 90°C durante 1 hora. A mistura reacional foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca em Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de EtOAc para fornecer 95 como um sólido branco (90 mg, 56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (br, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,30-5,26 (m, 2 H), 4,46-4,43 (m, 1 H), 2,08-2,03 (m, 1 H), 1,96-1,92 (m, 1 H), 1,9 (s, 3 H), 1,29-1,14 (m, 8 H) ppm. HPLC Rt: 6,55 min; pureza de HPLC: 100%. MS: 406,3 (MH+). Exemplo 96
Etilamida de ácido (+/-)-6-[4-(1-etilcarbamoil-azetidin-3-ilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- carboxílico (96)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-)-3-[2-(9-acetil-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]- azetidina-1-carboxílico (C88): Uma solução de C74 (2,47 g, 6,81 mmols) e 1,4-dioxano (15 mL) foi tratada com DIEA (2,36 mL, 13,62 mmols) seguido por adição de terc-Butil éster de ácido 3-amino-azetidina-1 -carboxílico (1,4 g, 8,18 mmols). A mistura foi aquecida a 90°C e agitada durante 12 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (25 mL) e H2O (25 ml) para formar uma mistu- ra bifásica. A fase orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo amarelo resultante foi purificado em sílica- gel (60% de EtOAc/Hexanos) para fornecer C88 como um sólido branco (3,Og, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,2 (m, 2 H) 1,3 (s, 9 H) 1,9 (m, 4 H) 2,0 (m, 1 H) 3,9 (m, 2 H) 4,0 (d, J=17,0 Hz, 2 H) 4,7 (d, J=5,8 Hz, 1 H) 5,3 (m, 2 H) 7,2 (d, J=7,5 Hz1 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,4 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,2 (s, 1 H) 9,6 (s, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 6,55 minutos. LC/MS (Método F) m/z 519 (MH+).
Etapa 2. Dicloridrato de (+/-)-N4-Azetidin-3-il-N2-(1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (C89): Composto C88 (2,72 g, 5,25 mmols) e HCI a 3N em MeOH (15 mL) foi com- binado, e a mistura refluxada 12 horas. A mistura foi concentrada sob pres- são reduzida e seca sob vazio para fornecer C89 como um sólido branco (2,33 g, 99%). HPLC Tempo de retenção = 2,92 minutos. LC/MS (Método F) m/z 377 (MH+).
Etapa 3. C89 (125 mg, 254 μΜοΙε) e 1,4-dioxano (1 mL) foram combinados, e a mistura foi tratada com isocianato de etila (36 mg, 508 μΜοΙε) e DIEA (176 μΐ, 1,01 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 15 horas, diluída com EtOAc (4 mL), e dividida com H2O (3x4 mL). A fase orgâ- nica foi coletada, seca em Na2SO4, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel (5% de CH30H/CH2CI2) para fornecer 96 como um sólido amarelo (35 mg, 26% de rendimento). HPLC Tempo de retenção = 4,92 minutos. LC/MS (Método F) m/z 519 (MH+).
Exemplo 97
Isopropilamida de ácido (+/-)-3-[2-(9-acetil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-ilamino)-5-trifluoro metil-pirimidin-4-ilamino]-azetidina-1- carboxílico (97)
Etapa 1. Sal de trifluoroacetato de 1-{6-[4-(azetidin-3-ilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9- il}-etanona (C90): Composto C74 (1,5 g, 2,89 mmols) e 15 mL de 20% de TFA em CHCI3 foram reagidos durante 15 horas em cerca de 25°C e con- centrado para fornecer C90 como um óleo marrom viscoso (1,5 g, 98% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,2 (m, 2 H)1,9 (m, 4 H) 2,0 (m, 1 H) 3,9 (m, 2 H) 4,0 (d, J=17,0 Hz, 2 H) 4,7 (d,J=5,8 Hz, 1H) 5,3 (m, 2 H)7,2(d, J=7,5 Hz1 1 H)7,3 (m,1H) 7,4 (d, J=5,4 Hz, 1H) 7,7(s,1H) 8,2 (s, 1H) 9,6 (s, 1 H) ppm. HPLC Rt 3,9 minutos. LC/MS (Método F) m/z 419 (MH+).
Etapa 2. Uma mistura de C90 (208 mg, 400 μmols), 1,4-dioxano (1mL), DIEA (140 μL, 800 μιηοΙε) e isocianato de isopropila (60mg) foram agitados a 25°C durante 2 horas. A mistura foi diluída com 4 mL de EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado (2x4mL) e salmoura (2x4 mL). A fase orgâ- nica foi coletada, seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer 97 como um sólido esbranquiçado (50mg, 25% de rendimento). LC/MS (Método F) Tem- po de retenção = 2,0 minutos. LC/MS (Método F) m/z 504,3 (MH+).
Exemplo 98
Etil éster de ácido (+/-)-3-[2-(9-acetil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-azetidina-1-carboxílico (98)
Composto 98 foi preparado de uma maneira similar àquela des- crita para 97 na Etapa 2 do Exemplo 97 reagindo-se C90 (208 mg, 400 μmols) 1,4-dioxano (1 mL), DIEA (140 μL, 800 μmols) e cloroformiato de etila 10 (28 μL, 800 μmols) para fornecer 98 como um sólido esbranquiçado (50mg, 25% de rendimento). HPLC Tempo de retenção = 5,78 minutos. LC/MS (Mé- todo F) m/z 491,3 (MH+).
Exemplo 99
(+/-)-1-[6-(4-Ciclobutilóxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona (99)
Composto C74 (125 mg, 326 μηποΐβ) foi tratado com DIEA (113 μl, 652 μmols) e ciclobutanol (47 mg, 652 μmols) e a mistura líquida aqueci- da a 130°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 25°C, diluída com E- tOAc (5 mL), e lavada com H2O (2 χ 5mL). A fase orgânica foi seca em Na2SO4 e purificada em sílica-gel (30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 99 como um sólido castanho (38 mg, 28% de rendimento). HPLC Rt 7,1 minu- tos. LC/MS (Método F) m/z 419,2 (MH+).
Exemplo 100
Sal de cloridrato de (-)-(4-etilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(1S,4R)- (1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-amina (100)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (-)-6-(4-etilsulfanil-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftaleno-9-carboxílico (C91): Um tubo de pressão lacrado seco por chama foi carregado com 1,4-dioxano (5 mL) e C57 (700 mg, 1,59 mmol). A mistura foi, em seguida, tratada com etanotiol (118 mg, 1,9 mmol) seguido por adi- ção de uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (82 mg, 2,06 mmols). A mistura foi, em seguida, agitada a 50°C durante 1,5 hora, diluída com EtOAc (10 mL), e lavada com NH4Cl saturado (2x10 mL) e sal- moura (2x10 mL). A fase orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, e concen- trada. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel (20% de EtO- Ac/Hexanos) para fornecer C91 como um sólido branco (730 mg, 98% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 1,2 (m, 3 H) 1,27 (m, 2H) 1,3 (m, 9 H) 2,0 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 3,2 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,0 (s, 2 H) 7,2 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,3 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 10,1 (s, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 9,0 minutos; LC/MS (Método F) m/z 467,3 (MH+).
Etapa 2. Uma mistura de C91 (730 mg, 1,56 mmol) e HCI a 4N em 1,4-dioxano foi agitada a 25°C por 1 hora durante cujo tempo um precipi- tado amarelo formou-se. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com 1,4-dioxano, e secos sob pressão reduzida para fornecer 100 como um sólido amarelo (554 mg, 95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 1,3 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,4 (d, J=9,6 Hz, 2 H) 2,2 (d, J=9,1 Hz, 2 H) 3,2 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 5,2 (d, J=14,1 Hz, 2 H) 7,4 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,5 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,3 (s, 1 H) 9,4 (s, 1 H) 10,3 (s, 1 H) ppm. HPLC Tempo de retenção = 6,6 minutos. LC/MS (Método F) m/z 367,3 (MH+).
Exemplo 101
(-) -1-[6-(4-Etilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona (101)
Uma suspensão de 100 (250 mg, 620 μmols) e CH2Cl2 (5 mL) foi tratada com DIEA (270 μL, 1,55 mmol) seguido por adição de anidrido acéti- co (126 μL, 1,24 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em sílica- gel (20% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 101 como um sólido branco (110 mg, 43% de rendimento). HPLC Tempo de retenção - 7,0 minutos. LC/MS (Método F) m/z 409,3 (MH+).
Exemplo 102
N4-((1 R,2R)-2-Dimetilamino-ciclopentil)-N2-[(1 R,4S)1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (102)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (1R,4S)-6-[4-((1R,2R)-2- dimetilamino-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamm tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C92): Composto C68 (1,83 g, 4,15 mmols) foi adicionado a uma suspensão de C93 (918 mg, 4,56 mmols) e Na2CO3 (2,20 g, 20,74 mmols) em 1-metil-2-pirrolidinona (30 ml, anidra). A mistura foi agitada a 70°C durante 16 horas, resfriada, e vertida em água gelada (150 mL). O precipitado foi removido por filtração, lavado com água, e seco a ar. O sólido branco resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida (eluído com CHCI3ZMeOHZNH4OH, 90:9:1) para for- necer C92 como um sólido branco espumoso (1,9 g, 86%). LC/MS (Método F) Rt 1,8 minuto, pureza de HPLC (254 nM, >95%) M+H = 533,5.
Etapa 2. HCI(g) foi borbulhado através de EtOAc (10 mL) até que a fumegação fosse notada. A solução resultante foi adicionada a uma solução de C92 (1,9 g, 3,57 mmols) em EtOH (10 ml, absoluto) e a mistura agitada a 25°C durante cerca de 14 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 102 como um sólido esbranquiçado (1,67 g, 3,30 mmols). LC/MS (Método F) Rt 1,0 minuto, pureza de HPLC (254 nm, 90%). M+H = 433,5. Exemplo 103
Sal de dicloridrato de 1-{6-[4-((1R,2R)-2-dimetilamino-ciclopentilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-9-il}-etanona (103)
Uma suspensão de composto 102 (1,67 g, 3,30 mmols) em CH2Cl2 (30 mL) foi tratada com TEA (2,30 mL, 16,52 mmols) e anidrido acé- tico e agitada a 25°C durante 1 hora. A mistura foi diluída com CH2CI2 e Ia- vada com H2O, NaHCO3 (aq. sat.), e salmoura. A camada orgânica foi cole- tada, seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer uma espuma. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 1,29-1,49, 1,5-1,8, 1,95-2,3, 2,0, 2,25, 2,65-2,9, 4,6- 4,7, 5,3-5,35, 5,45-5,50, 7,21-7,26, 7,31-7,37, 7,69 -7,73, 8,1 LC/MS (Método F) Rt 2,2 minutos Pureza de HPLC (254 nm, >95%) M+H = 475,4. A espuma foi convertida ao sal de dicloridrato por método descrito na Etapa 2 do E- xemplo 2 para fornecer 103 como um pó branco (1,7 g, 94%). LC/MS (Méto- do F) Rt 1,5 minuto, pureza de HPLC >90%, M+H = 475,3. Exemplo 104
N4-((1R,2R)-2-Dimetilamino-ciclopentil)-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-cliamina (104)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido 6-[4-((1R,2R)-2-dimetilamino- ciclopentilamino)-5-trifluorometil^irimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1 ,4- epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C94): Composto C94 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C92 na Etapa 1 do Exemplo 102 reagindo-se C44 (200 mg, 0,45 mmols) e (1R,2R)-N,N-Dimetil-ciclopentano- 1,2-diamina (63 mg, 0,49 mmol) para fornecer C94 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido castanho (193 mg, 80%). LC/MS (Mé- todo F) Rt 2,17 minutos, Pureza de HPLC (254 nm, >90%) M+H = 533,3.
Etapa 2. Composto 104 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 102 na Etapa 2 do Exemplo 102 exceto que C94 (90 mg, 1,69 mmol) foi utilizado em vez de C92. Purificação através de HPLC preparative forneceu 104 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido branco (55 mg, 75% de rendimento). LC/MS (Método F) Rt 1,2 minuto pureza de HPLC (254 nm, >95%). M+H = 433,3.
Exemplo 105
1-{6-[4-((1R,2R)-2-Dimetilamino-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanona (105)
Composto 105 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 103 no Exemplo 103 exceto que 104 (50 mg, 0,12 mmol) foi utilizado em vez de 102. Purificação por cromatografia rápida (Biotage) elu- indo com CHCl2/MeOH/NH4OH forneceu 105 como uma mistura de diaste- reômeros na forma de um vidro claro (25 mg, 44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 1,2-1,5, 1,5-1,8, 2,0-2,2, 2,0, 2,25, 2,8-2,9, 4,6-4,7, 5,3- 5,4, 5,4-5,5, 7,2, 7,3 - 7,4, 7,7, 8,1, LC/MS (Método F) Rt 1,1 min pureza de HPLC (254 nm, >95%). M+H = 475,3.
Exemplo 106
N4-((1R,2R)-2-Dimetilamino-ciclopentil)-N2-(9-metanossulfonil-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (106)
Uma solução de 104 (50 mg, 0,12 mmol) em DMF (1 mL) foi tra- tada com TEA (64 mL, 0,14 mmol) e cloreto de metanossulfonila (11 mL, 0,14 mmol) e agitada a 25°C durante 3 horas. A mistura foi vertida em H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash (Biota- ge) para fornecer 106 como uma mistura de diastereômeros na forma de um vidro claro (25 mg, 44% de rendimento). LC/MS (Método F) Rt 1,6 minuto
Pureza de HPLC (254 nm, >95%). M+H =511,2.
Exemplo 107
N4-((1R,2R)-2-Dimetilamino-ciclopentil)-N2-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-6-il-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (107)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (1S,4R)-6-[4-((1R,2R)-2- Dimetilamino-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C95): Composto C95 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C92 na Etapa 1 do Exemplo 102 exceto que C57 (200 mg, 0,45 mmol) foi utilizado em vez de C68 para fornecer C95 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido bronzeado (126 mg, 52,5%). LC/MS (Método F) Rt 1,8 minuto, Pureza de HPLC (254 nm, >90%). M+H = 533,3.
Etapa 2. Composto 107 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 102 na Etapa 2 do Exemplo 102 exceto que C95 (126 mg, 0,236 mmol) foi utilizado em vez de C92 para fornecer 107 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido branco (125 mg, >100%).
LC/MS (Método F) Rt < 0,9, M+H= 433,3.
Exemplo 108
Sal de dicloridrato de 1-{(1S,4R)-6-[4-((1R,2R)-2-dimetilamino- ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-9-il}-etanona (108)
Composto 108 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 103 no Exemplo 103 exceto que 107 (125 mg, 0,288 mmol) foi utilizado em vez de 102. Purificação por cromatografia rápida (Biotage) elu- indo com CH2CI2ZMeOHZNH4OH forneceu uma espuma quase branca. A es- puma foi convertida ao sal de dicloridrato pelo método descrito na Etapa 2 do Exemplo 102 para fornecer 108 como um sólido branco (121 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz1 dmso-d6) 1,1-1,3, 1,5-1,8, 1,8-2,2, 2,6-2,8, 3,8-4,0, 4,6- 4,8, 5,3-5,4, 7,2 - 7,4, 7,6, 7,8, 8,3 ppm. LC/MS (Método F) Rt 1,5 minuto, pureza de HPLC (254 nm,>95%). M+H = 475,2.
Exemplo 109
N-{(1R,2R)-2-[2-(1,2,3,4-Tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-ciclopentil}-acetamida (109)
Etapa 1. Benzil éster de ácido ((1R,2R)-2-amino-ciclopentil)- carbâmico (C96): Composto C96 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 103 no Exemplo 103, exceto que terc-Butil éster de ácido ((1R,2R)-2-benziloxicarbonilamino-ciclopentil)-carbâmico (100 mg, 0,299 mmol) foi utilizado em vez de 102 para fornecer C96 como um sólido branco (92 mg, 100%).
Etapa 2. Benzil éster de ácido ((1R,2R)-2-Acetilamino- ciclopentil)-carbâmico (C97): Composto C97 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 103 no Exemplo 103, exceto que C96 (92 mg, 0,299 mmol) foi utilizado em vez de 102 para fornecer C97 como um sólido branco (82 mg, 100%). LC/MS (Método F) Rt 1,8 minuto, pureza de HPLC (254 nm, >95%). M+H = 277,3.
Etapa 3. N-((1R,2R)-2-amino-ciclopentil)-acetamida (C98): Uma mistura de C97 (82 mg, 0,3 mmol), MeOH e paládio em Carbono (10%, cata- lítico) foi agitada em agitador Parr ® com H2 em 3,16 kg/cm2 (45 psi) durante 16 horas a cerca de 25°C. A mistura foi filtrada através de celite e os sólidos lavados com quantidades copiosas de MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer C98 como um sólido es- branquiçado (40 mg, 94%).
Etapa 4. terc-Butil éster de ácido 6-[4-((1R,2R)-2-acetilamino- ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C99): Composto C99 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 102 na Etapa 2 do Exemplo 102 exceto que C44 (144 mg, 0,321 mmol) foi utilizado em vez de C92 para for- necer C99 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido cas- tanho (55 mg, 36%). LC/MS (Método F) Rt 2,6 minuto, pureza de HPLC (254 nm, >95%) M+H=547,3.
Etapa 5. Composto 109 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 102 na Etapa 2 do Exemplo 102 clivando-se C99 (55 mg, 0,100 mmol) com HCI para fornecer 109 como uma mistura de diastere- ômeros na forma de um sólido branco (50 mg, 96%). LC/MS (Método F) Rt 1,0 minuto, pureza de HPLC (254 nm, >95%). M+H = 447,3.
Exemplo 110
N-{(1 R,2R)-2-[2-(9-Acetil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-ciclopentil}-acetamida (110)
Composto 110 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 103 no Exemplo 103, exceto que 109 (50 mg, 0,096 mmol) foi utilizado em vez de 102 para fornecer 110 como uma mistura de diastereô- meros na forma de um sólido branco (37 mg, 78%). LC/MS (Método F) Rt 1,8 minuto, Pureza de HPLC (254 nm, >93%). M+H = 489,4.
Exemplo 111
N-{(1R,2R)-2-[2-(1,2,3,4-Tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-ciclo-hexil}-acetamida (111)
Etapa 1. N-((1R,2R)-2-amino-ciclo-hexil)-acetamida (C100): Uma solução de (1R, 2R)-1,2-Ciclo-hexanodiamina (10,0 g, 87,9 mmols) e aceti- midato de etila (11,0 g, 88,8 mmols) em EtOH (350 mL) foi refluxada durante 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio seca. A mistura reacional foi res- friada a 25°C e concentrada. O sólido branco resultante foi dissolvido em mistura de 1:1 (vol:vol) de Et0H/H20, tamponado em pH=7, e refluxado du- rante 2 dias. A mistura foi resfriada em cerca de 25°C, e HCI a 12 N foi adi- cionado com resfriamento e agitação. O óleo viscoso resultante foi redissol- vido em 50 mL de MeOH e agitado em cerca de 25°C durante 1 hora. A mis- tura resultante foi filtrada e concentrada. O sólido espumoso resultante foi triturado com Et2O durante a noite. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados com Et2O (3 X 50 mL), e secos sob pressão reduzida para fornecer C100 como um sólido tendo uma pureza de cerca de 80%. (17,2 g). Composto C100 foi utilizado sem outra purificação LC/MS (Método F) Rt 0,3 minuto, M+H =157,1, M(calc) 156,13.
Etapa 2. terc-Butil éster de ácido 6-[4-((1R,2R)-2-acetilamino- ciclo-hexilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C101): Composto C101 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C92 na Etapa 1 do Exemplo 102 reagindo-se C44 (100 mg, 0,223 mmol) e C100 (49 mg, 0,250 mmol) para fornecer C101 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido branco (91 mg, 0,163%). LC/MS (Método F) Rt 2,8 minutos, pureza de HPLC (254 nm, >85%). M+H = 561,4.
Etapa 3. Composto 111 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 102 na Etapa 2 do Exemplo 102 exceto que C101 (91 mg, 73 mmols) foi utilizado em vez de C92 para fornecer 111 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido amarelo (92 mg, 100%). LC/MS (Método F) Rt 1,2 minuto, pureza de HPLC (254 nm, >95%), M+H = 461,3.
Exemplo 112
N4-((1 R,2R)-2-Dimetilamino-ciclopentil)-N2-(9-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (112)
Uma solução de 111 (38 mg, 0,08 mmol) e MP-carbonato (xs) (carbonato suportado por polímero) em MeOH (2 mL, anidro) foi agitado a 25°C durante 2 horas. A mistura resultante foi filtrada e os sólidos lavados com MeOH. Os filtrados combinados foram adicionados em paraformaldeído (7 mg, 0,08 mmol), e a solução resultante agitada a 25°C durante 3 horas. A solução foi tratada com NaBH4 (9 mg, 0,23 mmol), agitada em cerca de 25°C durante 16 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (eluído com CH2CI2/MeOH/NH4OH) para fornecer 112 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido branco (6 mg, 17%). LC/MS (Método F) Rt 1,0 minuto, Pureza de H- PLC (254 nm, >95%). M+H = 447,4.
Exemplo 113
N-{(1 R,2R)-2-[2-(9-Metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen- 6-ilamino)-5-trifluorometil^irimidin-4-ilamino]-ciclopentil}-acetamida (113) Composto 113 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 106 no Exemplo 106 exceto que 111 (30 mg, 0,056 mmol) foi utilizado em vez de 104 para fornecer 113 como uma mistura de diastereô- meros na forma de um sólido branco (21 mg, 71%). LC/MS (Método F) Rt 2,0 minutos, pureza de HPLC (254 nm, 92%). M+H = 525,3.
Exemplo 114
terc-Butil éster de ácido 6-[4-(1,3-di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- carboxílico (114)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido 6-[4-(1,3-Di-hidro-pirrolo[3,4- c]piridin-2-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1l4- epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C103): Composto C103 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C92 na Etapa 1 do Exemplo 102 reagindo-se C44 (105 mg, 0,234 mol) e (1R,2R)-N,N-Dimetil-ciclopentano- 1,2-diamina (C102) (veja Patente U.S. N0 5.371.090) (28 g, 0,234) para for- necer C103 como um sólido branco (108 mg, 88%). LC/MS (Método F) Rt 2,8 minutos, Pureza de HPLC (254 nm, 84%). M+H = 525,4.
Etapa 2. Composto 114 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C92 na Etapa 1 do Exemplo 102, exceto que C103 (108 mg, 0,206 mmol) foi utilizado em vez de C68 para fornecer 114 como um sólido branco (105 mg, 96%). LC/MS (Método F) Rt 1,8 minuto (método po- lar) Pureza de HPLC (254 nm, 95%). M+H = 425,3.
Exemplo 115
1-{6-[4-(1,3-Di-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2 ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanona (115)
Composto 115 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 103 no Exemplo 103, exceto que 114 (105 mg, 0,196 mmol) foi utilizado em vez de 102 para fornecer 115 como um sólido branco (65 mg, 71%). LC/MS (Método F) Rt 1,9 minuto, pureza de HPLC (254 nm, >95%).
M+H=467,3.
Exemplo 116
N4-((1 R,2R)-2-Morfolin-4-il-ciclopentil)-N2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina (116)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido 6-[4-((1R,2R)-2-morfolin-4-il- ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftaleno-9-carboxílico (C104): Composto C104 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para C92 na Etapa 1 do Exemplo 102, exceto que 2-Morfolin-4-il-ciclopentilamina (38 mg, 0,223 mmol) foi utilizado em vez de C68 para reagir com C44 (100 mg, 0,223 mmol) para fornecer C104 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido branco (130 mg, 100%). LC/MS (Método F) Rt 1,9 minuto, pureza de HPLC (254 nm, >95%). M+H = 575,5.
Etapa 2. Composto 116 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 102 na Etapa 2 do Exemplo 102, exceto que C104 (130 mg, 0,223 mmol) foi utilizado em vez de C92 para fornecer 116 como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido branco (13 mg, 10%). LC/MS (Método F) Rt 0,8 minuto, pureza de HPLC (254 nm, >95%). M+H=475,3.
Exemplo 117
1-[6-(4-Etilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-9-il]-etanona (117)
Etapa 1. Cloridrato de 6-nitro-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftaleno (C105): Uma mistura de C41 (2,50 g, 8,61 mmols) e clo- reto de hidrogênio a 4 N em 1,4-dioxano (100 mL, 400 mmols) foi agitada a 25°C durante 40 minutos. A mistura foi concentrada, e o resíduo resultante seco sob pressão reduzida para fornecer C105 como um xarope marrom ((1,99 g, 100%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (br s, 2H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Etapa 2. 1-(6-Nitro-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-9-il)-etanona (C106): Uma mistura de C105 (1,99 g, 8,61 mmols) e DIEA (2,22 g, 17,2 mmols) em CH2CI2 (110 mL) foi tratada com cloreto de acetila (1,01 g, 12,9 mmols) e agitada durante a noite a 25°C. A mistura rea- cional foi diluída com CH2CI2 (100 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso satu- rado(150 mL) em seguida salmoura (150 mL). A camada orgânica foi cole- tada,seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada até a secura para fornecer C106 como um xarope marrom(1,82g, 91%).1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 8,13(m,2H),7,41 (m,1H),5,66 (m, 1H),5,21 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,04 (m, 3H),1,40 (m,2H).
Etapa 3. 1-(6-amino-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano- naftalen-9-il)-etanona (C107): Uma mistura de C106 (1,82 g, 7,84 mmols) e 10% de paládio em carbono (0,750 g, 50% de água em peso) em MeOH (55 mL) foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio (3,51 kg/cm2 (50 psi)) du- rante 1,5 hora a 25°C. A mistura reacional foi, em seguida, filtrada através de terra diatomácea e o filtrado concentrado até a secura para fornecer C107 como um sólido branco (1,60 g, 100%.)1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,00 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 14,0, 2,0 Hz, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,65 (br s, 2H),2,06 (m, 2H),1,99 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,29 (m, 1H).
Etapa 4. Uma mistura de C107 (0,196 g, 0,969 mmols), (2-Cloro- 5-metil-pirimidin-4-il)-etiIamina (0,166 g, 0,969 mmol), tris(dibenzilidinoacetona) dipaládio(O) (0,088 g, 0,097 mmols) e 2-(diciclo- hexilfosfino) bifenila (0,034 g, 0,097 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com uma solução de bis(trimetilsilil) amida lítio a 1 M em THF (2,13 mL, 2,13 mmol). A mistura resultante foi aquecida em um reator de micro-ondas a 140°C durante 20 minutos. A mistura foi, em seguida, resfriada em tempera- tura ambiente, diluída com MeOH (2 mL), e concentrada até a secura. O re- síduo resultante foi purificado por HPLC preparatória seguida por cromato- grafia (sílica, 1:9 MeOH/EtOAc). Os eluentes contendo 117 foram combina- dos e concentrados. O resíduo resultante foi liofilizado a partir de acetonitri- la/água para fornecer 117 como um sólido branco (0,134 g, 41%). HPLC (Método B1) Tempo de retenção = 4,21, Pureza de HPLC = 100%. MS para C19H23N5O: [Μ + H] = 388.
Exemplos 118 a 125
Os compostos do Exemplos 118 a 125 (Tabela 1) foram prepa- rados de uma maneira similar àquela descrita para 117 na Etapa 4 do E- xemplo 117. Exemplo 126
1 -[6-(4-Etilamino-5-flúor-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- epiazano-naftalen-9-ií]-etanona (126)
Etapa 1. (2-Cloro-5-flúor-pirimidin-4-il)-etilamina (C108): Uma mistura de 2,4-dicloro-5-flúor-pirimidina (4,95 g, 29,6 mmols), DIEA (7,64 g, 59,2 mmols) e uma solução de EtNH2 a 2,0 M em MeOH (14,8 mL, 29,6 mmols) foi agitada a 50°C em um recipiente lacrado durante 20 horas. A mis- tura reacional foi, em seguida, resfriada a 25°C e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e lavado com H2O (150 mL) e salmoura (150 mL). A fase orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com hexano para forne- cer C108 como um sólido esbranquiçado (4,02 g, 77%). PF: 56,58°C. 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 7,86 (d, J = 3,0 Hz1 1H), 5,20 (br s, 1H), 3,57 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm.
Etapa 2. Uma mistura de C107 (0,200 g, 1,00 mmol), C108) (0,187 g, 1,00 mmol), tris(dibenzilidinoacetona) dipaládio(O) (0,090 g, 0,100 mmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino) bifenila (0,035 g, 0,100 mmol) em THF (1 mL) foi agitada durante 1 minuto a 25°C. Uma solução de bis(trimetilsilila) amida lítio a 1 M em THF (2,20 mL, 2,20 mmols) foi adicionada, e a mistura foi a- quecida em um reator de micro-ondas a 140°C durante 20 minutos. A mistu- ra resultante foi, em seguida, resfriada em temperatura ambiente, diluída com MeOH (2 mL), e concentrada até a secura. O resíduo resultante foi puri- ficado por cromatografia (sílica, 1:1 EtOAc/hexanos para EtOAc) em seguida HPLC preparativa para fornecer 126 como um sólido branco (0,112 g, 33%). PF: 201,203°C. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,66 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz1 1H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,80 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,91 (br s, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,29 (m,4H) ppm.
Exemplo 127
1-[6-(5-Flúor-4-isopropilamino-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona (127)
Etapa 1. (2-Cloro-5-flúor-pirimidin-4-il)-isopropilamina (C109): Uma mistura de 2,4-dicloro-5-flúor-pirimidina (5,01 g, 30,0 mmols), DIEA (7,93 g, 60 mmols) e isopropilamina (1,77 g, 30,0 mmols) em EtOH (15 mL) foi agitada a 50°C em um recipiente lacrado durante 21 horas. A mistura foi, em seguida, resfriada a 25°C e concentrada. O resíduo resultante foi dissol- vido em EtOAc (200 mL) e lavado com H2O (200 mL) e salmoura (200 mL). A fase orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, hexano para 3:1 CH2CbZhexanos) para fornecer C109 como um sólido amarelo (4,67 g, 82%). PF: 55,57°C. 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz1 6H) ppm.
Etapa 2. Composto 127 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 126 na Etapa 2 do Exemplo 126 exceto que C109 (0,199 g, 1,0 mmol) foi utilizado em vez de C108 para fornecer 127 como um sólido branco (0,138 g, 39%). HPLC (Método B1) Tempo de retenção = 3,81, Pureza de HPLC = 99%. MS para C19H22FIN5O: [Μ + H] = 356.
Exemplo 128
1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-flúor-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona (128)
Etapa 1. (2-Cloro-5-flúor-pirimidin-4-il)-ciclopropilamina (C110): Uma mistura de 2,4-dicloro-5-flúor-pirimidina (4,96 g, 29,7 mmols), DIEA (7,64 g, 59,4 mmols) e ciclopropilamina (1,69 g, 29,7 mmols) em EtOH (15 mL) foi agitada a 50°C em um recipiente lacrado durante 25 horas. A mistura foi resfriada a 25°C e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e lavado com H2O (150 mL) e salmoura (150 mL). A fase orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo resultante foi triturado com hexano para fornecer C110 como um sólido esbranquiçado (4,97 g, 89%). PF: 83,85°C. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,89 (m, 1H), 5,42 (br s, 1H), 2,90 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,63 (m, 2H) ppm.
Etapa 2. Composto 128 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para 126 na Etapa 2 do Exemplo 126 exceto que C110 (0,197 g, 1,0 mmol) foi utilizado em vez de C108 para fornecer 128 como um sólido branco (0,033 g, 8%). HPLC (Método B1) Tempo de retenção =10,1, Pureza de HPLC = 85%. MS para Ci9H20FIN5O: [Μ + H] = 354. Exemplo 129
1 -[6-(4-Ciclobutilamino-5-flúor-pirimidn-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona (129)
Etapa 1. (2-Cloro-5-flúor-pirimidin-4-il)-ciclobutilamina (C111): Uma mistura de 2,4-dicloro-5-flúor-pirimidina (4,89 g, 29,3 mmols), DIEA (7,79 g, 58,6 mmols) e ciclobutilamina (2,08 g, 29,3 mmols) em EtOH (15 mL) foi agitada a 50°C em um recipiente lacrado durante 21 horas. A mistura foi, em seguida, resfriada a 25°C e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e lavado com H2O (200 mL) e salmoura (200 mL). A fase orgânica foi coletada, seca em Na2SO,*, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, hexano para 3:1 de CH2CI2/hexanos) para fornecer C111 como um sólido amarelo (4,57 g, 82%). PF: 63,65°C. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,87 (m, 1H), 5,33 (br s, 1H), 4,61 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 2H) ppm.
Etapa 2. Composto 129 foi preparado de uma maneira similar à- quela descrita para 126 na Etapa 2 do Exemplo 126 exceto que C111 (0,210 g, 1,0 mmol) foi utilizado em vez de C108 para fornecer 129 como um sólido esbranquiçado (0,125 g, 38%). HPLC (Método B1) Tempo de retenção = 11,1, Pureza de HPLC = 99%. MS para C20H22FIN5O: [Μ + H] = 368.
Exemplos 130 a 355
Exemplos 130 a 355 (Tabela 2) foram preparados por métodos específicos dos exemplos previamente descritos ou por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Exemplo 356
(+/-)-1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-propan-2-ona (356)
Uma solução de C46 (92 mg, 0,22 mmol) e DIEA (115 mg, 0,89 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 29°C durante 12 horas. A mistura rea- cional foi dividida entre EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada orgânica foi coletada, lavada com água, seca em Na2S04, e concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resíduo resultante em Biotage® Flash 12S (CH2CI2 / CH3OH = 99:1) fornece 356 como um sólido marrom (50 mg, 52%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 9,5 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,1 (d, J = 8 Hz1 1 H), 7,0 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4,6 (br, 1 H), 4,17 (t, J = 4 Hz, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 2,01 (s, 3 H), 1,90 (m, 2 H), 1,7-1,6 (m, 2 H), 1,09 (m, 2 H) ppm. MS: 432,5 (MH+). Exemplo 357
Dicloridrato de ácido (+/-)-[6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-acético (357)
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido (+/-)-[6-(4-ciclobutilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-i^ acético (C112): terc-Butil éster de ácido bromo-acético (0,48 g, 2,45 mmols) foi adicionado a uma solução de C46 (1,0 g, 2,23 mmols) e DIEA (0,86 g, 6,7 mmols) em THF (10 mL) e DMF (10mL). Depois de 2 horas, a mistura reacio- nal foi dividida entre EtOAc e H2O e a camada separada. A camada orgânica foi coletada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com H2O, secas em Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. Purificação do resíduo resultante em Biotage® Flash 40M (CH2CI2 / CH3OH = 97:3) forneceu C112 como um sólido branco (0,93 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (br, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,9 (m, 1 H), 4,5 (br, 1 H), 4,2 (t, J = 4 Hz, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 2,18-2,12 (m, 4 H), 1,97 (m, 2 H), 1,67-1,58 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,0 (m, 2 H); MS: 490,3 (MH+).
Etapa 2. Uma solução de HCI (4N em dioxano, 10 mL) e C112 (0,19 g, 0,388 mmol) foi agitada em cerca de 25°C durante 4 horas. A mistura foi, em seguida, concentrada para fornecer 357 como um sólido branco (0,19 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (br, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,81 (br, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 5,3 (m, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 4,0 (s, 1 H), 3,6 (m, 2 H), 2,4 (m, 2 H), 2,1 (m, 4 H), 1,7 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H) ppm. HPLC Rt: 4,72 min; pureza de HPLC: 100%. MS: 434,2 (MH+).
Exemplo 361
(+/.)-2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-N-metil-acetamida (358)
Uma solução de 357 (0,19 g, 0,37 mmol) em cloreto de tionila (0,22 g, 1,86 mmol) foi aquecida a 50°C. Depois de 2 horas, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em THF (5 mL). A solução resultante foi tratada com DIEA (0,15 g, 1,12 mmol) e metilamina (2,0 M em THF, 0,37 mL, 0,75 mmol) foi adicionada e agitada durante 2 horas em aproximada- mente 25°C. A mistura reacional foi extinguida com água e extraída com E- tOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resíduo resultante em Biotage® Flash 12S (CH2Cb / CH3OH = 98:2) forneceu 358 como um sólido marrom (45 mg, 27%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,6 (br, 1 H), 7,4 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 6 Hz1 1 H), 4,6 (br, 1 H), 4,2 (br, 2 H), 2,7 (br, 2 H), 2,6 (d, J = 5 Hz1 3 H), 2,24-2,11 (m, 6 H), 1,64-1,60 (m, 2 H), 1,15 (br, 2 H) ppm. HPLC Rt: 5,6 min; pureza de HPLC: 100%. MS: 447,3 (MH+).
Exemplos 359 a 362
Exemplos 359 a 362 (Tabela 3) foram preparados de uma ma- neira similar àquela descrita para 356 no Exemplo 356.
Exemplo 363-417
Exemplos 363-417 (Tabela 4) foram preparados pelo método geral descrito abaixo:
Uma solução do cloreto de arila apropriado (0,2 mmol), a amina apropriada (0,3 mmol), e DIEA (0,4 mmol) em 1,4-dioxano (1mL) foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo re- sultante dissolvido em DCE (2 mL). A solução resultante foi tratada com re- sina de benzaldeído de poliestireno (2 eq.) e agitada durante a noite. A mis- tura foi filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO (1 mL), filtrado e concentrado para fornecer os produtos.
Exemplo 418
Sal de ácido trifluoroacético de 5-cloro-N4-ciclobutil-N2-9- metanossulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-pirimidina-2,4- diamina (418) <formula>formula see original document page 167</formula>
2,4,5-tricloro-pirimidina (0,5 iyi em DMSO) ciclobutil amina (0,5 M em DMSO, 160 μί) e DIEA (líquido, 30 μL) foram adicionados a um frascone- te de reação de 8-ml. O frasco foi tampado e os conteúdos agitados a 25°C durante 22 horas. A mistura reacional foi concentrada em Genevac para for- necer 3,3-Ciclobutilamino-2,5-dicloro-pirimidina. O sólido foi tratado com C76 (0,5 M em DMSO, 160 μl), concentrado em Genevac, e o resíduo resultante tratado com EtOAc (160 ul). O frasco foi tampado e os conteúdos agitados a 75°C durante 22,5 horas. A mistura reacional foi, em seguida, concentrada em Genevac. O produto bruto resultante foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC para fornecer 418 (11,9 mg, 35%). APCI LCMS: Tempo de retenção: 3,00 minutos (Método A), Massa observada: 419,99 [M+H], Exemplos 419- 482
Exemplos 419 - 482 (Tabela 5) foram preparados de uma ma- neira similar àquela descrita para 421 no Exemplo 421. Exemplos 483- 490
Exemplos 483-490 (Tabela 6) foram preparados pelo procedi- mento geral descrito abaixo.
Composto C74 (1 mL, 0,05 M em NMP, 50 μmol), ácido azetidi- na-3-carboxílfCO (300 μL, 0,5M em NMP, 150 μmol) e DIEA líquida foram adicionados a um frasconete de 8 mL, e os conteúdos dos frasconetes foram agitados a 80°C durante a noite. A mistura foi concentrada em Genevac, e o conteúdo do frasco foi tratado com DCE (3 mL) e uma solução de NH4CI sa- turada (2 mL). Os frasconetes foram vortexados e centrifugados e a camada de topo (2 mL) foi removida para lixo. Solução saturada de NaHCO3 (2 mL) foi adicionada ao frasconete. O frasconete foi vortexado e centrifugado, e porção de 2700 uL foi removida da mistura e transferida para um frasco lim- po. Os conteúdos do frasconete limpo foram concentrados para fornecer o produto bruto. LC/MS (Método F) produto: Tempo de retenção = 1,96s. Mas- sa exata 447,1. Os conteúdos de frasconete foram tratados com a amina apropriada (0,5 M em DMF, 200 μL), HBTU (0,25 M em DMF, 400 μL) e DI- PEA líquida (50 μL) e agitados a 25°C durante a noite. O produto bruto foi dissolvido em DCE, lavado com uma solução saturada de NH4CI e uma so- lução saturada de NaHCO3, e concentrado. O resíduo resultante foi, em se- guida, purificado por HPLC para fornecer o produto.
A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas mo- dalidades específicas descritas aqui. Realmente, várias modificações da in- venção além daquelas descritas aqui ficarão evidentes para aqueles versa- dos na técnica a partir da descrição anterior e das figuras acompanhantes. Tais modificações estão destinadas a incluir-se no escopo das reivindica- ções anexas.
Todas as patentes, pedidos, publicações, métodos de teste, lite- ratura, et al. materiais citados aqui estão por este meio incorporados aqui por referência em suas totalidades.
Tabela 1. Exemplos 24 a 28, 53 a 87 e 118-125. (1a parte)
<table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table> <table>table see original document page 173</column></row><table> Tabela 1. Exemplos 24 a 28, 53 a 87 e 118-125. (2a parte)
<table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table> <table>table see original document page 176</column></row><table> <table>table see original document page 177</column></row><table> <table>table see original document page 178</column></row><table> <table>table see original document page 179</column></row><table> <table>table see original document page 180</column></row><table>
Tabela 2. Exemplos 130-355. (1a parte)
<table>table see original document page 180</column></row><table> <table>table see original document page 181</column></row><table> <table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table> <table>table see original document page 185</column></row><table> <table>table see original document page 186</column></row><table> <table>table see original document page 187</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table> <table>table see original document page 189</column></row><table> <table>table see original document page 190</column></row><table> <table>table see original document page 191</column></row><table> <table>table see original document page 192</column></row><table> <table>table see original document page 193</column></row><table> <table>table see original document page 194</column></row><table>
Tabela 2. Exemplos 130-355. (2a parte)
<table>table see original document page 194</column></row><table> <table>table see original document page 195</column></row><table> <table>table see original document page 196</column></row><table> <table>table see original document page 197</column></row><table> <table>table see original document page 198</column></row><table> <table>table see original document page 199</column></row><table> <table>table see original document page 200</column></row><table> <table>table see original document page 201</column></row><table> Tabela 3. Exemplos 359-362. (1a parte)
<table>table see original document page 202</column></row><table>
Tabela 3. Exemplos 359-362. (2a parte)
<table>table see original document page 202</column></row><table>
Tabela 4. Exemplos 363-417. (1a parte)
<table>table see original document page 202</column></row><table> <table>table see original document page 203</column></row><table> <table>table see original document page 204</column></row><table> <table>table see original document page 205</column></row><table> <table>table see original document page 206</column></row><table>
Tabela 4. Exemplos 363-417 (2a parte)
<table>table see original document page 206</column></row><table> <table>table see original document page 207</column></row><table> <table>table see original document page 208</column></row><table>
Tabela 5. Exemplos 419-482. (1a parte)
<table>table see original document page 208</column></row><table> <table>table see original document page 209</column></row><table> <table>table see original document page 210</column></row><table> <table>table see original document page 211</column></row><table> Tabela 5. Exemplos 419-482. (2a parte)
<table>table see original document page 212</column></row><table> <table>table see original document page 213</column></row><table> Tabela 6. Exemplos 483-490. (1a parte)
<table>table see original document page 214</column></row><table>
Tabela 6. Exemplos 483-490. (2a parte)
<table>table see original document page 214</column></row><table>

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a formula <formula>formula see original document page 215</formula> em que Ar é <formula>formula see original document page 215</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que K é C(R1); M é N; Q é C(D); D é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogê- nio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, e -(C1-C6)alquila, em que os referidos subs- tituintes de D de -(C1-C6)alquila é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados a partir grupo que consiste em halogênio, hidroxila, -CF3, -NO2, -CN e -(C1-C6)alquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, -CF3, -NO2, -CN e -(C1-C6)alquila; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2- C6)alquinila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)arila, -(C1- C9)heteroarila, NR3R4, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6,-SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, NR3SO2R6, e <formula>formula see original document page 216</formula> em que n é um número inteiro de 0 a 4; Re é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C2-C6)alquila e -(C6-C10)arila; cada Rf é um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, em que o referi- do substituinte de -(C1-C6)alquila é opcionalmente substituído por um a três grupos -OR5; cada Rg é hidrogênio; RE e RH podem ser empregados juntos com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles são ligados para formar uma -(C2-C9)heterociclila, ou uma - (C6-C9)heterobicicloalquila, em que a referida -(C6-C9)IieterobicicIoalquila ou -(C5-C10)heterobicicloalquila é opcionalmente interrompida por um a três e- lementos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -SO2-, -S-, -O- e -NR3-, e em que a referida -(C2-C9)heterociclila ou -(C5- C10)heterobicicloalquila é opcionalmente substituída por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em hidro- gênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2- C6)alquinila, NR3R4,-OR5, -C(O)R5, - (C3-C10)cicloalquila, -(C2- C9)heterociclila, -CO2R5,-CONR3R4,-SR6, -SOR6 e -SO2R6; RH é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) hidrogênio; (b) -(C6-C10)arila ou -(C1-C9)lieteroarilal opcionalmente substituída por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -(C1-C6)alquila, -(C3-C10)cicloalquila, - N((C1-C6)alquil)(SO2-C 1 -C6)alquil), -N((C1-C6)alquil)(SO2(C3-C6)cicloalquil), - N((C3-C6)cicloalquil)(SO2-C1-C6)alquil),-N((C3-C6)cicloalquil)(SO2(C3- C6)cicloalquil), -SO2(C1-C6)alquila, -SO2(C3-C6)CiCloalquila, -SO2CF3, - SO2NH2, -S02NH(C1-C6)alquila e -S02NH(C3-C6)cicloalquila, (c)-(C3-C7)cicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquila ou -(C2- C9)heterociclila, opcionalmente substituídapor uma a três porções indepen- dentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, hi- dróxi, -(C1-C6)alquila, -(C3-C10)cicloalquila, -O(C1-C6)alquila, -C(o)O(C1- C6)alquila, -C(O)(C3-C10)cicloalquila, -C(O)(C1-C6)alquila, e -C(O)O(C3- C10)cicloalquila, (d) -(C1-C6)alquila opcionalmente interrompida por um a três ele- mentos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)1-SO2,-S-,-O-, e-NR11; e em que cada substituinte, porção, ou elemento de Rh (b)-(d) é opcionalmente substituído por um a três radicais independentemente sele- cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -CF3, -NO2, - CN, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C7)cicloalquila, - (C5-C10)Cicloalquenila, -(C6-C10))bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, - O(C1-C6)alquila, -O(C3-C7)cicloalquila, -NR3R41 -SR61 -SOR61 -SO2R61 - CO2R51-CONR3R41 - SO2NR3R41-NHCOR51-NR3CONR3R41 e -NR3SO2R6; A é fenila; Z1 e Z2 são cada qual -C-; Y1 e Y2 são cada qual -CR7-; L1 e L2 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -CR8R9-, -C(R3)=C(Rs)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N- NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -N-C(O)R8-, -SO2, -S-, -O- e -NR3, em que L1 é diferente de -C(R8)=C(Rs)- ou -C=C- quando Z1 ou Y1 for N, e L2 diferente de -C(R3)=C(R3)- ou -CsC- quando Z2 ou Y2 for N; qéO; XeW são iguais ou diferentes e cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -CR8R9-, -NR12-, -C(O)-, -(C=N- R3)-, -S-, -SO2, - S(O)NR3) -, e -O-; R3 e R4 são cada qual independentemente um substituinte sele- cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila, -(C5-C11)bicicloalquila, -CO2H, -C(0)((C1-C6)alquil), em que os referidos substituintes -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5- C11)bicicloalquila e -C(0)((C1-C6)alquil) são opcionalmente substituídos por um a três radicais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em amino, hidroxila, halogênio, -CF3, , -CN, -NO2, -0(C1-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila e -0(C6-Cio)arila e em que R3 e R4 quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem formar uma -(C2-C9)heterociclila opcio- nalmente substituída por um a três substituintes independentemente sele- cionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila e -(C3-C7)cicloalquila; R5 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5- C7)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila, em que os referidos substituintes de -(C1- C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, e -(C6-C10)arila são opcionalmente substituí- dos por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila,. halogênio, -CF3, -CN, -NO2, - (C1-C6)alquila; R6 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C6-C10)arila e -CO2H; R7 é hidrogênio; R8 e R9 são cada qual hidrogênio; R10 a R11 são cada qual independentemente um substituinte se- lecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila, e -(C6-C10)arila; R12 é um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R15, -C(O)OR15, - C(O)N(R15)2, -C(O)NR15C(O)NR15 e -SO2(R15)2, em que os referidos substitu- intes de -(C1-C6)alquila e -(C3-C7)cicloalquila são opcionalmente substituídos por uma a três porções independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, -CN1 -NO2, -(C1-C6)alquila, -OR16, - C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)OR16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, - SO2N(R16)2 e-NR16SO2R16; R13 é hidrogênio; R15 é um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C2- Cg)heterociclila, -(C6-C10)arila, e -(C1-C9)heteroariIa, em que as referidas - (C1-C6)alquila, -(C3-C7)Cicloalquila, -(C2-C9)heterociclila, -(C6-C10)arila, e -(C1- C9)heteroariIa são opcionalmente substituídas por uma a três porções inde- pendentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio, - CF3, -CN, -NO2, -(C1-C6)alquila, -OR16, -C(O)(R16)2, -C(O)OR16, -OC(O)R16, - N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 e-NR16SO2R16; dois grupos R15 quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem formar uma -(C2-C9)heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, e -(C3-C7)CiCloalquila; R16 é um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -(C1-C6)alquila, e -(C3-C7)cicloalquila; dois grupos R16 quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem formar uma -(C2-C9)heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consis- tindo em halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquila, e -(C3-C7)cicloalquila; m é 1; e ρ é um número inteiro de 1 a 4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que K é C(H) e Q é C(CF3).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que R2 é <formula>formula see original document page 220</formula> em que Re é hidrogênio, η é 0, e Rh é - (C3-C10)cicloalquila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que W é -CR8R9.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é -NR12. -
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X é -NR12, e R12 é um substituinte sele- cionado a partir do grupo que consiste em -C(O)R15, -C(O)OR151 - C(O)N(R15)2, -C(O)NR15C(O)R15 e -SO2R152-
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R12 é -C(O)R15.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: -1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-hidróxi-etanona, -2-amino-1-[6-(4-ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, -1-[6-(5-Cloro-4-ciclobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, N-{2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-acetamida, Etil-amida de ácido 6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin- -2-ilamino)-(1 S,2R)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carboxílico, -1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metóxi-etanona, [6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-ciclopropil-metanona, -1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,4R)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, N4-Ciclobutil-N2-[(1 S,4R)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen- -6-il-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, (+/-)-1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, -1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona -1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)- ,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, -1-[6-(4-Etilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4- tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona -1-[6-(4-Etilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4- tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona -1-[6-(4-etilamino-5-cloro-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4- tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, -1-{6-[5-Fluoro-4-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamino]-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanona, N4-Ciclobutil-N2-[(1 R,4S)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen- -6-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, -1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, -1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, N-{2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1R,4S)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-acetamida, Metil éster de ácido [6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-íetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]- acético, [6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-(R)-pirrolidin-2-il-metanona, [6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-ciclopropil-metanona, -1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimiclin-2-ilamino)- (1 R,4S)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metóxi-etanona, Isopropilamida de ácido 6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftaleno-9- carboxílico, -1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil^irimidin-2-ilamino)- (1 R,4S)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanona, -1-[6-(5-Cloro^-ciclobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, -1-[6-(4-Ciclobutilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(1R,4S)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, -1-[6K4-Ciclobutilamino-5-etil^irimidin-2-ilaminoH1R,4S)-1,2,3,4- tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, -1 -[6-(4-Ciclobutilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(1 R,4S)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanona, N4-Ciclopropil-N2-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano- naftalen-6-il-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, N4-Ciclopropil-N2-[(1R,4S)-9-metanossulfonil-1,2,3,4-tetraidro- -1,4-epiazano-naftalen-6-il]-5-trifluorometil-pirimidina-2,4-diamina, -1-[6-(4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1 R,4S)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metóxi-etanona, (+/-)-1-{6-[4-(2-Metóxi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino]-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanona, (+/-)-2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- -1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-N,N-dimetil-acetamida, (+/-)-N-{2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-N,N-dimetil-acetamida, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, de cada um dos compostos anteriores.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la: <formula>formula see original document page 223</formula> que é N-{2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,4R)-1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 223</formula> que é N-{2-[6-(4-Cidobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilaminoH1 R,4S)- - 1,2,3,4-tetraidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-oxo-etil}-acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de crescimento celular a- normal em um mamífero.
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