JP2024527623A - 癌の治療のためのｈｐｋ１阻害剤としての置換ピラジン－２－カルボキサミド阻害剤 - Google Patents

Abstract

特定の式（Ｉ）の置換ピラジン－２－カルボキサミド、及びその薬学的に許容される塩が、それらを含む組成物、並びに治療におけるそれらの使用と共に開示されている。化合物は、造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）の阻害剤であり、そのため癌の治療又は予防に特に有用である。
【化１】

Description

本技術分野は、特定の式（Ｉ）の置換ピラジン２－カルボキサミド及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらを含有する組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。式（Ｉ）の化合物は造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）の阻害剤であり、したがって癌などの異常な細胞増殖性障害の治療又は改善に特に有用である。

近年、免疫学的チェックポイント及びそれらの阻害の発見により、腫瘍と戦うために身体自身の免疫系を利用することによって癌を標的とする新たな手段が明らかになってきた。チェックポイント療法はいくつかの腫瘍タイプにおいて非常に有望であることが示されているが、応答するのは癌患者の一部のみであり、より広い範囲の患者に到達するためには新規の療法が必要とされている。

Ｔ細胞は癌免疫サイクルにおいて重要であり（非特許文献１；非特許文献２）、それらは腫瘍細胞を認識し死滅させるエフェクター細胞である。癌患者では、Ｔ細胞が抗原への慢性曝露によって腫瘍微小環境において疲弊し、非機能的になる。さらに、ＰＧＥ２、ＴＧＦβ、アデノシンなどの腫瘍における抑制シグナルは、これらの細胞の機能を妨げる。したがって、Ｔ細胞機能を増強し、疲弊したＴ細胞の機能を救済する治療は、腫瘍制御の改善をもたらす。

分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）としても知られるＨＰＫ１（造血前駆キナーゼ１）は、造血細胞においてのみ発現するＳｔｅ２０関連セリン／トレオニンキナーゼであり、Ｔ細胞シグナル伝達及び殺腫瘍性サイトカイン産生の負の調節因子として作用する。ＴＣＲライゲーション後、ＨＰＫ１はＳｅｒ３７６でその標的ＳＬＰ７６をリン酸化し、ＳＬＰ７６を１４－３－３と会合させ、それによりＬＡＴシグナロソームの解離をもたらし（非特許文献３；非特許文献４）、したがって、Ｔ細胞活性化を制限する（非特許文献５）。ＨＰＫ１の喪失又は不活性キナーゼ（キナーゼデッド）はＴ細胞の活性化を増強し、サイトカイン分泌及び増殖の増加をもたらす（非特許文献４；非特許文献６）。ＨＰＫ１はまた、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を介する免疫抑制性プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）に応答してＴ細胞シグナル伝達を阻害することができる（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。最近の文献に、腫瘍サーベイランスの推進におけるＨＰＫ１のキナーゼドメインの必須機能が記載されており、ＨＰＫ１のキナーゼドメインの不活性化は、マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍進行を防止する。重要なことに、野生型マウスとキナーゼデッドマウスを比較した研究では、ＨＰＫ１のキナーゼ機能の喪失が慢性ウイルス感染及びＰＧＥ２高腫瘍モデルにおける疲弊からＴ細胞を救出できることが示されている（非特許文献４；非特許文献６）。Ｔ細胞におけるその機能とは別に、ＨＰＫ１はまた、腫瘍免疫にも寄与するのであろうＢ細胞、樹状細胞及びＮＫ細胞などの他の免疫細胞において負の調節因子として作用することが報告されている（非特許文献１０）。ＨＰＫ１のキナーゼ活性は、Ｔ細胞機能の調節に必須であると示唆されており（非特許文献６）、Ｔ細胞機能及び他の免疫細胞型を増強する癌免疫療法において使用するためのＨＰＫ１の小分子阻害剤の開発を支持している。ＨＰＫ１タンパク質は、ＡＴＰ結合部位アミノ酸２３～４６を含有する調節ドメインであるＮ末端キナーゼドメインを含有する（非特許文献１１）。中間ドメインは、足場機能を示唆するＣｒｋｌ、Ｇｒｂ２及びＨＩＰ－５５などのＳＨ３含有タンパク質に対する結合部位を有するプロリンリッチモチーフを有する。シトロン相同性ドメインはＣ末端にあり、これはＴ細胞接着を含む分子相互作用において調節ドメインとして作用し得る。ＬＣＫ及びＺＡＰ７０は、ＨＰＫ１ Ｔｙｒ－３７９リン酸化及びキナーゼ活性化を誘導する（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。Ｔ細胞（ＳＬＰ７６）及びＢ細胞（ＢＬＮＫ）のシグナル伝達のための必須アダプターは、Ｔ細胞及びＢ細胞の両方において下流シグナル伝達の遮断を補助する活性化ＨＰＫ１に結合することが報告されている（非特許文献１５）。まとめると、癌免疫療法のための小分子キナーゼ阻害剤を用いてＨＰＫ１を標的とする強力な理論的根拠が存在する。

ＨＰＫ１阻害剤は、単独で、又は癌の治療のための他の治療薬と組み合わせて使用することができる。ＨＰＫ１阻害剤は、チェックポイント遮断ＰＤ－（Ｌ）１軸又はＣＴＬＡ４と組み合わせて、チェックポイント遮断に対する応答率を高めるために使用することができる。チェックポイント遮断に対する一次又は二次耐性は、ＨＰＫ１阻害剤の潜在的な適応症であり得る。さらなる組み合わせには、放射線、化学療法、手術、腫瘍標的剤又は他の免疫標的剤が含まれ得る。

ＨＰＫ１阻害剤は、多様な癌の適応症の治療薬として使用することができる。

多くのＨＰＫ１の小分子阻害剤が、例えばＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、ＤＯＩ：１０．１０８０：１３５４３７７６．２０２１－１９２４６７１に要約されているように、特許出願に開示されている。
特許文献１ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｉｎｇ ｓａｍｅ
特許文献２ Ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＨＰＫ１
特許文献３ Ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ ２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－７－ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅ ｏｆ
特許文献４ Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＨＰＫ１
特許文献５ Ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献６ Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献７ Ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＰＫ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｃａｎｃｅｒ
特許文献８ Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ
特許文献９ ８－Ａｍｉｎｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献１０ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
特許文献１１ Ａｎｉｌｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ １（ＨＰＫ１） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
特許文献１２ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＭＡＰ４Ｋ１ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ
特許文献１３ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ
特許文献１４ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ
特許文献１５ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
特許文献１６ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
特許文献１７ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ６－ａｚａｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｈａｖｉｎｇ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ
特許文献１８ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ６－ａｚａｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
特許文献１９ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｅｘｏ－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｏｘｉｎｄｏｌｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ＨＰＫ１／ＭＡＰ４Ｋ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
特許文献２０ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
特許文献２１ Ｂｉｃｙｃｌｉｃ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
特許文献２２ ２，３－Ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４－Ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ－１－ｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ
特許文献２３ Ｉｎｄｏｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ａｓ ＭＡＰ４Ｋ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
特許文献２４ Ｏｘｉｎｄｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ａｓ ＭＡＰ４Ｋ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
特許文献２５ Ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ ｏｒ ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３－ｂ］ｐｙｒａｚｉｎｅｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献２６ Ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献２７ Ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３－ｂ］ｐｙｒａｚｉｎｅｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献２８ Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献２９ Ａｍｉｎｏｐｙｒａｚｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献３０ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献３１ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献３２ Ｈｅｔｅｒｏｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｄｅｇｒａｄｅｒｓ ｏｆ ＨＰＫ１
特許文献３３ Ｉｓｏｆｕｒａｎｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
特許文献３４ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ
特許文献３５ Ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ
特許文献３６ Ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ
特許文献３７ Ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ
特許文献３８ Ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献３９ ６－Ｃｙａｎｏ－ｉｎｄａｚｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅ １（ＨＰＫ１） Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ
特許文献４０ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｄａｚｏｌｙｌ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ．
特許文献４１ Ｉｎｄａｚｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ
特許文献４２ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ａｎｄ ｉｎｄｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＨＰＫ１ ａｃｔｉｖｉｔｙ
特許文献４３ Ｎ－（Ｐｈｅｎｙｌ）－２－（ｐｈｅｎｙｌ） ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ
特許文献４４ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ
特許文献４５ Ｓｏｌｉｄ Ｆｏｒｍｓ ｏｆ ａｎ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
特許文献４６ ２，３－Ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４－Ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ－１－ｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＰＫ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ
特許文献４７ ＨＰＫ１ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ

国際公開第２０１６／２０５９４２号パンフレット 国際公開第２０１８／１６７１４７号パンフレット 国際公開第２０２０／０６１３７７号パンフレット 国際公開第２０１８／１８３９６４号パンフレット 国際公開第２０２０／０２３５５１号パンフレット 国際公開第２０２０／０２３５６０号パンフレット 国際公開第２０２０／０６９４０２号パンフレット 国際公開第２０２０／０７２６２７号パンフレット 国際公開第２０２０／０７２６９５号パンフレット 国際公開第２０１８／０８１５３１号パンフレット 国際公開第２０１８／１０２３６６号パンフレット 国際公開第２０１８／２２８９２３号パンフレット 国際公開第２０１８／２２８９２０号パンフレット 国際公開第２０１８／２２８９２５号パンフレット 国際公開第２０１９／０１６０７１号パンフレット 国際公開第２０２０／１２０２５７号パンフレット 国際公開第２０２０／０９２５２８号パンフレット 国際公開第２０２０／０９２６２１号パンフレット 国際公開第２０２０／２３７０２５号パンフレット 国際公開第２０２０／１９３５１１号パンフレット 国際公開第２０２０／１９３５１２号パンフレット 国際公開第２０２０／１０００２７号パンフレット 国際公開第２０２０／０７０３３１号パンフレット 国際公開第２０２０／０７０３３２号パンフレット 国際公開第２０１９／２３８０６７号パンフレット 国際公開第２０２０／１０３８９６号パンフレット 国際公開第２０２１／０００９２５号パンフレット 国際公開第２０２１０１３０８３号パンフレット 国際公開第２０２１０３２１４８号パンフレット 国際公開第２０２１／０００９３５号パンフレット 国際公開第２０１９／２０６０４９号パンフレット 国際公開第２０２０／２２７３２５号パンフレット 国際公開第２０１９／０９０１９８号パンフレット 国際公開第２０１８／０４９１５２号パンフレット 国際公開第２０１８／０４９１９１号パンフレット 国際公開第２０１８／０４９２００号パンフレット 国際公開第２０１８／０４９２１４号パンフレット 国際公開第２０１８／１５２２２０号パンフレット 国際公開第２０１９／０５１１９９号パンフレット 米国特許出願公開第２０１９／０２５６５００号明細書 米国特許出願公開第２０１９／０２５６５２０号明細書 米国特許出願公開第２０１９００３１５７１７号明細書 国際公開第２０１９／１６４８４６号パンフレット 米国特許出願公開第２０２０００４８１４１号明細書 国際公開第２０２１／０２６１８０号パンフレット 国際公開第２０２０１０００２７号パンフレット 国際公開第２０２１０５０９６４号パンフレット

Ｎａｔｕｒｅ，５４１（２０１７），３２１－３３０ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０，（２０２０），６５１－６６８ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９５（２０１１），８３９－８５３ Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８（２００７），８４－９１ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０４（２００７），６８１－９１ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２５（２０１８），８０－９４ Ｂｌｏｏｄ，１０１（２００３），３６８７－８９ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２（２００７），３４６９３－９９ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，５９（２０１０），４１９－２９ Ｅｌｉｆｅ，２０２０，９ ＥＭＢＯ Ｊ．，１５，１９９６，７０１３－２５ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０（２００１），１７０３－１４ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１２（２０００），３９９－４０８ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６（２００１），４５２０７－１６ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６（２００１），１８９０８－１４

造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）の阻害剤である化合物、薬剤としてのその使用、この化合物を含有する医薬組成物、及びその製造のための合成経路が提供される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は独立してＣＲ^５又はＮから選択され（但し、Ｘ^１がＮである場合、Ｘ^３はＣＲ^５であり、Ｘ^３がＮである場合、Ｘ^１はＣＲ^５である）；
Ｒ^１はシクロプロピル又はＣ_１～３アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^２はＨ、ＮＨ_２又はＣ_１～２アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^３はＨ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＣＨ、ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（１又は２個のＮを含有する（５～６員）ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ_１～２アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキセタン－３－イル、ＮＨ－シクロプロピル及びＯ－シクロプロピルから選択され；
Ｒ^４はアリール又はヘテロアリールから選択され（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記ＯＣ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３、シクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、シクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）及びイミダゾリル（ここで、前記イミダゾリルは０又は１個のＲ^１１で置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

式（Ｉ）の化合物は、ＨＰＫ１の阻害剤である。したがって、式（Ｉ）の化合物は薬剤として、特にＨＰＫ１の阻害に反応する障害、疾患又は病態のための薬剤として、より具体的には癌のための薬剤として使用し得る。

別の実施形態では、立体化学が未定義であり、例えばラセミ体又はジアステレオマーの混合物である、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。

別の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤、添加剤及び／又は不活性担体とを含む医薬製剤が提供される。

さらなる実施形態では、ＨＰＫ１の阻害が有益であろう病態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。

さらなる実施形態では、治療、特に哺乳類（特にヒト）の癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。

さらなる実施形態では、癌の治療用薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の使用が提供される。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の投与により、哺乳類（特にヒト）においてＨＰＫ１のレベルが低減される。

別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及びこれらの調製で使用される中間体を調製するプロセスが提供される。

本明細書に例示されている式（Ｉ）の化合物は、酵素活性アッセイにおいてＨＰＫ１に関して１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満のＩＣ_５０を有する。式（Ｉ）の化合物はまた、インビボで所望の効果及び望ましくない効果を分離することにより、有望な薬理学的プロファイルを示す。

実施例８、形態Ａ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド）のＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例８、形態Ａ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例８、形態Ｆ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例８、形態Ｆ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例８、形態Ｆ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミドの分子構造を示す。 実施例８、形態Ｇ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例８、形態Ｇ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド）のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例８、形態Ｉ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド）のＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例８、形態Ｉ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド）のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例８、形態Ｉ：５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド）の分子構造を示す。 実施例２１３、形態Ａ：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例２１３、形態Ａ：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例２１３、形態Ｂ：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例２１３、形態Ｂ：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例２１３、形態Ｃ：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例２１３、形態Ｃ：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例２１３、形態Ｄ：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例２１３、形態Ａ、ＨＣｌ塩：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例２１３、形態Ａ、ＨＣｌ塩：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例２１３、形態Ｂ、ＨＣｌ塩：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例２１３、形態Ｂ、ＨＣｌ塩：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例２１３、形態Ａ、メタンスルホン酸塩：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例２１３、形態Ａ、メタンスルホン酸塩：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例２１３、形態Ｂ、メタンスルホン酸塩：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＸ線粉末回析パターンを示す。 実施例２１３、形態Ｂ、メタンスルホン酸塩：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。 実施例２１３、形態Ｃ、メタンスルホン酸塩：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。

この詳細な説明及びその具体例は、実施形態を示しているものの、単に例示を目的とすることを意図したものである。したがって、本明細書で説明されている例示的な実施形態に限定されるものではない。加えて、明瞭さを理由として別々の実施形態に関連して説明されている様々な特徴を組み合わせて、単一の実施形態を形成し得ることも認識されたい。逆に言うと、簡潔さを理由として単一の実施形態に関連して説明されている様々な特徴を組み合わせて、これらの部分的組み合わせも形成し得る。

本明細書及び特許請求の範囲で使用されている様々な用語の定義を下記に列挙する。

本明細書において、ある群が「上記で定義された」で修飾されている場合、前記群は、最初の且つ最も広い定義並びにこの群に関する他の定義のそれぞれ及びすべてを包含することを理解されたい。

本明細書では、「Ｃ_１～４」は１、２、３又は４個の炭素原子を有する炭素基を意味することを理解されたい。

本明細書では、「Ｃ_１～３」は１、２又は３個の炭素原子を有する炭素基を意味することを理解されたい。

本明細書では、「Ｃ_１～２」は１又は２個の炭素原子を有する炭素基を意味することを理解されたい。
本明細書において、別途明記されていない限り、用語「アルキル」は、直鎖のアルキル基及び分枝鎖のアルキル基の両方を含み、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり得るがこれらに限定されない。
本明細書において、「アリール」は、例えばフェニル又はナフチルなどの、６～１０個の炭素原子を有する芳香族基又は部分芳香族基を意味することを理解されたい。
本明細書において、「ヘテロアリール」は、５～１０個の原子を有し、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式の芳香環又は部分芳香環を意味することを理解されたい。
本明細書において、「（５～６員）ヘテロアリール」は、５～６個の原子を有し、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香環を意味することを理解されたい。
本明細書において、「（６員）ヘテロアリール」は、６個の原子を有し、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香環を意味することを理解されたい。
本明細書において、「（６員）ヘテロアリール」は、例えば２－ピリドンを意味することを理解されたい。
本明細書において、「（５員）ヘテロアリール」は、５個の原子を有し、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香環を意味することを理解されたい。
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、４～１０個の原子を有し、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている、部分的又は完全に飽和した単環式、二環式又は架橋炭化水素環系を意味することを理解されたい。
本明細書において、「（５～８員）ヘテロシクロアルキル」は、合計５又は６個の環原子を含有し、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている、部分的又は完全に飽和した単環式、二環式又は架橋炭化水素環系を意味することを理解されたい。
本明細書において、「（５～６員）ヘテロシクロアルキル」は、合計５又は６個の環原子を含有し、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている、部分的又は完全に飽和した単環式、二環式又は架橋炭化水素環系を意味することを理解されたい。
本明細書において、「（７員）ヘテロシクロアルキル」は、合計７個の環原子を含有し、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている、部分的又は完全に飽和した単環式、二環式又は架橋炭化水素環系を意味することを理解されたい。
本明細書において、「（６員）ヘテロシクロアルキル」は、合計６個の環原子を含有し、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている、部分的又は完全に飽和した単環式、二環式又は架橋炭化水素環系を意味することを理解されたい。
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」置換基は、適切な価数を有する窒素原子を介して、又は任意の環炭素原子を介して結合し得ることを理解されたい。
本明細書では、別途明記されない限り、用語「薬学的に許容される」は、正常な医学的判断に従った使用に適切である部分（例えば、塩、剤形又は賦形剤）を特徴付けるために使用される。一般に、薬学的に許容される部分は、その部分が有し得る有害な作用を凌ぐ１つ又は複数の利点を有する。有害な作用として、例えば、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、並びに他の問題及び合併症を挙げ得る。

式（Ｉ）の化合物であって、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＲ^１～Ｒ^１１が式（Ｉ）で定義された通りである化合物が提供される。

一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は独立してＣＲ^５又はＮから選択され、但し、Ｘ^１がＮである場合、Ｘ^３はＣＲ^５であり、Ｘ^３がＮである場合、Ｘ^１はＣＲ^５である。
さらなる実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５である。
なおさらなる実施形態では、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^１及びＸ^３はＣＲ^５である。
なおさらなる実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２はＮであり、Ｘ^２はＣＲ^５である。
なおさらなる実施形態では、Ｘ^２及びＸ^３はＮであり、Ｘ^１はＣＲ^５である。
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記ＯＣ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている。

一実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピル又はＣ_１～３アルキルであり、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦで置換されている。
さらなる実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピル又はＣ_１～２アルキルであり、前記Ｃ_１～２アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピル又はＣＨ_３である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピルである。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^１はＣＨ_３である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^１はＣＨ_２Ｆである。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^１はＣＨＦ_２である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^１はＣＦ_３である。

一実施形態では、Ｒ^２はＨ、ＮＨ_２又はＣ_１～２アルキルであり、前記Ｃ_１～２アルキルは０、１、２又は３個のＦで置換されている。
さらなる実施形態では、Ｒ^２はＮＨ_２である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^２はＣ_１～２アルキルであり、前記Ｃ_１～２アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^２はＣＨ_３である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^２はＣＨ_２Ｆである。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^２はＣＨＦ_２である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^２はＣＦ_３である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^２はＨである。

一実施形態では、Ｒ^３はＨ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＣＨ、ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（１又は２個のＮを含有する（５～６員）ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ_１～２アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキセタン－３－イル、ＮＨ－シクロプロピル及びＯ－シクロプロピルから選択される。
さらなる実施形態では、Ｒ^３はＲ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択される。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択される。
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＣ_１～４アルキルから選択され、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＣ_１～２アルキルから選択され、前記Ｃ_１～２アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_３である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_２Ｆである。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＣＨＦ_２である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＣＦ_３である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はシクロプロピルである。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＮＨＣ_１～４であり、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＮＨＣ_１～２アルキルであり、前記Ｃ_１～２アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＮＨＣＨ_３である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＮＨＣＨ_２である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＮＨＣＨＦ_２である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^３はＮＨＣＦ_３である。

一実施形態では、Ｒ^４はアリール又はヘテロアリールから選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている。
Ｒ^７はＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３、シクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、シクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）及びイミダゾリル（ここで、前記イミダゾリルは０又は１個のＲ^１１で置換されている）から選択される。
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はアリールから選択され、前記アリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、ＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びに（６員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（６員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びに（６員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（６員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びに（６員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（６員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにモルホリニルから選択される置換基によって置換され、前記モルホリニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態において、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにモルホリニルから選択される置換基によって置換され、前記モルホリニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＣＨ_２ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＣＨ_２（５～８員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（５～８員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＣＨ_２（６員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（６員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＣＨ_２（６員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（６員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＣＨ_２（６員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（６員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＣＨ_２（７員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（７員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＣＨ_２（７員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（７員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はフェニルから選択され、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＣＨ_２（７員）ヘテロシクロアルキルから選択される置換基によって置換され、前記（７員）ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる一実施形態では、Ｒ^４は（６員）ヘテロアリールから選択され、前記（６員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる一実施形態では、Ｒ^４は（６員）ヘテロアリールから選択され、前記（６員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる一実施形態では、Ｒ^４は（６員）ヘテロアリールから選択され、前記（６員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は（６員）ヘテロアリールから選択され、前記（６員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は（６員）ヘテロアリールから選択され、前記（６員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は（６員）ヘテロアリールから選択され、前記（６員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びに（５～８員）ヘテロシクロアルキル及びＣＨ_２（５～８員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は（６員）ヘテロアリールから選択され、前記（６員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びに（６員）ヘテロシクロアルキル及びＣＨ_２（６員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる一実施形態では、Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる一実施形態では、Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びに（５～８員）ヘテロシクロアルキル及びＣＨ_２（５～８員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びに（６員）ヘテロシクロアルキル及びＣＨ_２（６）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^７から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４はピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^７から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり、前記１Ｈ－ピラゾール－４－イルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^７から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり、前記１Ｈ－ピラゾール－４－イルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基で置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^４は１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり、前記１Ｈ－ピラゾール－４－イルはＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基で置換されている。

一実施形態では、Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記ＯＣ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている。
さらなる実施形態では、Ｒ^５はＨである。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～２アルキルであり、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記ＯＣ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～２アルキルであり、前記Ｃ_１～２アルキルはＦから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^５はＣＨ_３である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^５はＣＨ_２Ｆである。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^５はＣＨＦ_２である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^５はＣＦ_３である。

一実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている。
さらなる実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、並びにＯＨ、ＣＮ及びＮ（ＣＨ_３）_２から選択される０又は１個の置換基によって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～２アルキルであり、前記Ｃ_１～２アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている。

一実施形態では、Ｒ^７はＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３、シクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、シクロブチル（前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）及びイミダゾリル（ここで、前記イミダゾリルは０又は１個のＲ^１１で置換されている）から選択される。

さらなる実施形態では、Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択される。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^７はシクロプロピルから選択され、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^７はシクロブチルから選択され、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨによって置換されている。

一実施形態では、Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

さらなる実施形態では、Ｒ^８は（５～８員）ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^８は（５～６員）ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^８は（６員）ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^８は（５員）ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている。

一実施形態では、Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
さらなる実施形態では、Ｒ^９は－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキルから選択され、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^９は－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）及びＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている。
さらなる実施形態では、Ｒ^１０はＨである。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^１０はＣ_１～２アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^１０はＣ_１～２アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ及びＮＨ_２から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている。
なおさらなる実施形態では、Ｒ^１０はＣ_１～２アルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている。

一実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記ＯＣ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^３はＨ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＣＨ、ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（１又は２個のＮを含有する（５～６員）ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ_１～２アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキセタン－３－イル、ＮＨ－シクロプロピル及びＯ－シクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^４はアリール又はヘテロアリールから選択され（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３、シクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、シクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）及びイミダゾリル（ここで、前記イミダゾリルは０又は１個のＲ^１１で置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

さらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＨ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＣＨ、ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（１又は２個のＮを含有する（５～６員）ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ_１～２アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキセタン－３－イル、ＮＨ－シクロプロピル及びＯ－シクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^４はアリール又はヘテロアリールから選択され（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はアリール又はヘテロアリールから選択され（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はアリールから選択され（ここで、前記アリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５
であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はフェニルから選択され（ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５は、Ｈであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はフェニルから選択され（ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにモルホリニルから選択される置換基によって置換され、前記モルホリニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はフェニルから選択され（ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにモルホリニルから選択される置換基によって置換され、前記モルホリニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５は、Ｈであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１－２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択される（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びに（５～８員）ヘテロシクロアルキル及びＣＨ_２（５～８員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＡ）の化合物

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３はＣＲ^５であり；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^７から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；且つ
Ｒ^７はシクロプロピルから選択される（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記ＯＣ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^３はＨ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＣＨ、ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（１又は２個のＮを含有する（５～６員）ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ_１～２アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキセタン－３－イル、ＮＨ－シクロプロピル及びＯ－シクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^４はアリール又はヘテロアリールから選択され（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３、シクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、シクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）及びイミダゾリル（ここで、前記イミダゾリルは０又は１個のＲ^１１で置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

さらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＨ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＣＨ、ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（１又は２個のＮを含有する（５～６員）ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ_１～２アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキセタン－３－イル、ＮＨ－シクロプロピル及びＯ－シクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^４はアリール又はヘテロアリールから選択され（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２はＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はアリール又はヘテロアリールから選択され（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はアリールから選択され（ここで、前記アリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はフェニルから選択され（ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はフェニルから選択され（ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにモルホリニルから選択される置換基によって置換され、前記モルホリニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４はフェニルから選択され（ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにモルホリニルから選択される置換基によって置換され、前記モルホリニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^７はシクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、ＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３及びシクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）から選択され；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^９はＯＲ^１０、Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及び ＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ 及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）］又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びに（５～８員）ヘテロシクロアルキル及びＣＨ_２（５～８員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；且つ
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＢ）の化合物

（式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^７から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；且つ
Ｒ^７はシクロプロピルから選択される（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態では、式（ＩＣ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記ＯＣ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；
Ｒ^１はシクロプロピル又はＣ_１～３アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^３はＨ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＣＨ、ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（１又は２個のＮを含有する（５～６員）ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ_１～２アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキセタン－３－イル、ＮＨ－シクロプロピル及びＯ－シクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

さらなる実施形態では、式（ＩＣ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記ＯＣ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；；
Ｒ^１はＣ_１～３アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^３はＨ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＣＨ、ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（１又は２個のＮを含有する（５～６員）ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ_１～２アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキセタン－３－イル、ＮＨ－シクロプロピル及びＯ－シクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

さらなる実施形態では、式（ＩＣ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^１はＣ_１～３アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

なおさらなる実施形態では、式（ＩＣ）の化合物

［式中、
Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^１はＣＨ_３であり；
Ｒ^３はシクロプロピルであり；
Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩が提供される。

１つ又は複数の上記実施形態を組み合わせてさらなる具体的な実施形態を提供し得る。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メトキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（エチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（シクロプロピルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（プロパ－２－イニルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－［［ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－［［ｒｅｌ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（シアノメチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－［［（２Ｒ）－２－フルオロプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－［［（２Ｓ）－２－フルオロプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イルメチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－エチニル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－クロロ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－エトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シアノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（シクロプロピルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メチル－６－（１－メチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メチル－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（３－シクロプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－［３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（７－シアノ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（３，４－ジメチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（２，３－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（２－フルオロ－３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（３－クロロ－２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（２－フルオロ－５－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（３，５－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（３－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（３－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（３，５－ジメチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（３－シアノ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（３－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［３－（ジフルオロメチル）－４－モルホリノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（２－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（５－シアノ－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（（４－（１，４－オキサゼパン－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［２－フルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［２，３－ジフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アニリノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－（ジフルオロメトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（４－イソプロポキシアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
［４－［［３－カルバモイル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］フェニル］メタンスルホナート、
３－［４－（２－メトキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエトキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（４－アミノアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（２－メチル－４－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［（２－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩、
３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－４－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（２－シアノ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－３－［４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－３－［４－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩、
３－［４－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩、
３－［３－シアノ－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［５－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［５－クロロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－３－［（６－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（６－エチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［１－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチル－１－モルホリノ－エチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（（４－（（３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［４－［［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［４－［（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［４－［［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドトリス－ギ酸塩、
３－［４－［［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［２－フルオロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［３－クロロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［２，３－ジフルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［２－クロロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［［１－（２－ヒドロキシアセチル）－４－ピペリジル］オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［（１－イソプロピル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
ｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２－フルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２，３－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
ｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
及びこれらの薬学的に許容される塩。

これらの具体的な化合物のいずれか１つは、本明細書で言及されている実施形態のいずれかから除外され得ることに留意されたい。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を調製するプロセス、並びにその調製で使用される中間体が提供される。

別の実施形態は、本明細書で開示されるプロセス又は実施例のいずれかにより得られる製品である。

医学的及び薬学的使用
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、それらが造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）の阻害剤として薬理学的活性を有し、それにより癌などの常な細胞増殖性障害の治療又は改善に特に有用であるので有益である。

式（Ｉ）の化合物は、ＨＰＫ１の阻害剤である。したがって、式（Ｉ）の化合物は薬剤として使用し得、特にＨＰＫ１の阻害に反応する障害、疾患又は病態のための薬剤、より具体的には癌のための薬剤として使用し得る。
さらなる実施形態では、ＨＰＫ１の阻害が有益であるであろう病態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。

さらなる実施形態では、治療、特に哺乳類（特にヒト）の癌の予防又は治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。

さらなる実施形態では、癌の治療用薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の使用が提供される。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の投与により、哺乳類（特にヒト）においてＨＰＫ１のレベルが低減される。

上記の治療的指標に関して、当然のことながら、投与される投薬量は、用いられる化合物、投与方法及び望まれる治療に応じて異なる。しかしながら一般に、化合物が固形の投薬量１～２０００ｍｇ／日で投与される場合には、満足な結果が得られる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される誘導体は、それ自体で、又はその化合物又は

誘導体が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物の状態にある適切な医薬組成物の形で使用され得る。したがって、別の態様は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物の状態で式（Ｉ）の新規な化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。投与は、限定されないが、経腸的（経口、舌下又は直腸内など）、鼻腔内、吸入、静脈内、局所又は他の非経口的経路による投与であり得る。好適な医薬製剤の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２^ｎｄＥｄ．２００２に記載されている。医薬組成物は好ましくは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を８０％未満、より好ましくは５０％未満含む。

薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＰＫ１の阻害に反応する障害、疾患又は病態、より具体的には癌の予防又は治療に有用であると考えられる。

不確かさを避けるために、本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、治療的及び／又は予防的処置を含む。

本明細書に記載の化合物又は塩が、障害を治療するための療法として投与される場合、「治療有効量」は、障害の症状又は他の有害な作用を低減又は完全に緩和するのに、障害を治癒させるのに、障害の進行を逆転させる、完全に止める又は進行を遅くするのに、或いは障害が悪化するリスクを低減するのに十分な量である。

したがって、本明細書に記載の化合物は、これらの病態の治療的及び／又は予防的処置の両方に適応される。

本明細書に記載の化合物は、従来技術の既知の化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より選択的であり、より強力であり、副作用がより少なく、より容易に吸収され、且つ／又はより良い薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）を有する、という利点を有する。

組み合わせ療法
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、上記の病態の治療に使用される他の化合物と組み合わせて投与し得る。

別の実施形態は、上記で列挙された病態の１つ又は複数の治療のために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と第２の活性成分とを同時に、順次に又は混合で投与する組み合わせ療法である。そのような組み合わせは１種又は複数のさらなる活性成分と組み合わせて使用し得る。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、チェックポイント遮断に対する奏効率を高めるために、チェックポイント遮断ＰＤ－（Ｌ）１軸又はＣＴＬＡ４と組み合わせて使用することができる。チェックポイント遮断に対する一次又は二次耐性は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の潜在的な兆候であり得る。さらなる組み合わせには、放射線、化学療法、手術、腫瘍標的剤又は他の免疫標的剤が含まれ得る。

組み合わせ療法で使用する場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の活性成分は、単一の組成物で、完全に別々の組成物で、又はその組み合わせで投与することが考えられる。また活性成分は、一緒に、同時に、順次又は個別に投与ことが考えられる。

組み合わせ療法の特定の組成物及び投薬頻度は、例えば投与経路、治療されている病態、患者の種、単一の組成物に組み合わせられる場合の活性成分間のあらゆる潜在的な相互作用、それらが動物患者に投与された場合の活性成分間のあらゆる相互作用、並びに医師（ヒト患者に関して）、獣医（非ヒト患者に関して）及び他の当業者に知られている様々な他の因子を含む、様々な因子に応じて異なるであろう。

医薬組成物
ＨＰＫ１の阻害が必要とされる病態の治療方法であって、かかる病態を有する、又はかかる病態に罹りやすい人に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。

式（Ｉ）の化合物は通常、薬学的に許容される剤形で、活性成分又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の形態で、経口、局所、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、経膣、経皮及び／又は経鼻経路を介して、且つ／又は吸入を介して投与される。組成物は、治療しようとする障害及び患者、並びに投与経路に応じて、様々な用量で投与され得る。好適な医薬製剤の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２^ｎｄＥｄ．２００２に記載されている。

ヒトの治療的処置における式（Ｉ）の化合物の好適な１日量は、約０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ体重である。

経口製剤が好ましく、特に、当業者に公知の方法によって製剤化されて０．００７ｍｇ～７００ｍｇの範囲の用量の活性化合物を提供することができる錠剤又はカプセル剤が好ましい。

投与の最適な投薬量及び頻度は、治療される特定の病態及びその重症度；患者の種；特定の患者の年齢、性別、サイズ、体重、食事及び全体的な身体状態；脳／体の重量比；患者が摂取し得る他の薬剤；投与経路；配合；並びに医師及び当業者に知られた他の種々の因子に応じて異なる。

したがって、さらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／又は担体との混合物の状態で含む医薬製剤が提供される。

式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤中に、製剤全体に対して０．１～９９．５重量％、例えば０．５～９５重量％の濃度で含まれ得る。

官能基の保護及び脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４^ｔｈＥｄ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）及びＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３^ｒｄＥｄ，Ｐ．Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（２００５）に記載されている。

さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物の塩は、１つ又は複数の化学的又は物理的特性、例えば様々な温度及び湿度での安定性、又はＨ_２Ｏ中、油中若しくは他の溶媒中での望ましい溶解性により、有利であり得る。場合により、塩はこの化合物の単離又は精製を助けるために使用し得る。いくつかの実施形態（特に塩が、動物（例えば、ヒト）への投与を意図されているか、又は動物への投与が意図されている化合物若しくは塩の製造に使用するための試薬である）では、この塩は薬学的に許容される。

「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断に従って使用するのに適している部分（例えば、塩、剤形、又は賦形剤）を特徴付けるために使用される。一般に、薬学的に許容される部分は、その部分が有し得る有害な作用を凌ぐ１つ又は複数の利点を有する。有害な作用として、例えば、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、並びに他の問題及び合併症を挙げ得る。

本化合物が十分に塩基性である場合、薬学的に許容される塩として、限定はされないが、無機酸付加塩又は有機酸付加塩が挙げられる。

好適な塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９、又はＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ． Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｇ． Ｖｅｒｍｕｔｈ，ＩＵＰＡＣ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２を参照されたい。

酸の共形成成分（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ）が室温で固体であり、且つ式（Ｉ）の化合物とかかる酸共形成成分との間にプロトン移動がないか又は部分的なプロトン移動のみある場合、塩ではなく、共形成成分と式（Ｉ）の化合物の共結晶が生じ得る。式（Ｉ）の化合物のかかるすべての共結晶形態が、本明細書において包含される。

式（Ｉ）の特定の化合物が、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの溶媒和した形態（例えば、水和物）で存在し得ることもまた理解されたい。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）の特定の化合物は、ラセミ体及びラセミ体混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在し得る。式（Ｉ）の特定の化合物はまた、結合（例えば、炭素－炭素結合、アミン結合などの炭素－窒素結合）を含有し得、この結合では、結合回転がその特定の結合について制限され、例えば環結合又は二重結合の存在に起因して制限される。立体異性体は、従来の技術（例えば、クロマトグラフィ又は分別結晶化）を使用して分離することができ、また立体選択的合成により製造することもできる。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の任意の同位体標識（又は「放射標識」）誘導体を包含する。そのような誘導体は、１つ又は複数の原子が、通常自然界で見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物の誘導体である。組み込まれ得る同位元素の例としては^２Ｈ（重水素の「Ｄ」とも記載される）が挙げられる。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与され得る。

様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。プロドラッグ誘導体の例については、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８，７，２５５及びそこに引用されている参考文献を参照されたい。

中間体化合物は、エナンチオマーの形態でも存在し、精製されたエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又は混合物として使用され得る。

薬理学的活性
アッセイの説明
ＨＰＫ１、ＧＬＫ及びＬＣＫ ＩＣ_５０アッセイ：昆虫細胞で発現し、精製されたＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＨＰＫ１、ＧＬＫ及びＬＣＫ酵素の活性（ＨＰＫ１：アミノ酸１～３４６、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃ＰＶ６３５６、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；ＧＬＫ：アミノ酸１～３８０、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃ＰＶ６３５１、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；ＬＣＫ：完全長、Ａｂｃａｍ、＃ａｂ７９６２６、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｍａｘ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｖ７００２、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、発光ＡＤＰ検出アッセイを使用し、キナーゼ反応において産生されたＡＤＰの量を定量することによって、インビトロで決定した。

生成された発光シグナルは、化合物の存在下及び非存在下でキナーゼアッセイにおいて生成されたＡＤＰ濃度に比例し、キナーゼ活性と相関する。１×反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１ｍＭ ＤＬ－ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ３５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２）中の１０ｎＭ ＨＰＫ１、３０ｎＭ ＧＬＫ又は２ｎＭ ＬＣＫからなる酵素混合物２マイクロリットル（μｌ）を、化合物０．１μｌを含むＧｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルの低容量プレートにスポットし、１００、３１．２５、１２．５、３．１９、１、０．３２、０．１、０．０３２、０．０１及び０．００３μＭの最終試験濃度で投与し、室温で３０分間プレインキュベートした。１×反応緩衝液中の２μｌのペプチド基質／ＡＴＰ混合物（ＨＰＫ１：１０μＭ ＬＲＲＫｔｉｄｅ（ＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ－ａｍｉｄｅ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｉｌｌｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）、３０μＭ ＡＴＰ；ＧＬＫ：１４μＭ ＬＲＲＫｔｉｄｅ、６０μＭ ＡＴＰ；ＬＣＫ：１００μＭ ＬＣＫｔｉｄｅ（ＥＱＥＤＥＤＥＰＥＧＩＹＧＶＬＥ－ａｍｉｄｅアミド；Ｉｎｔｏｎａｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、５０μＭ ＡＴＰ）を用いて酵素反応を開始し、室温で６０分間インキュベートした。４μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加えて反応を停止させ、残りのＡＴＰを枯渇させ、室温で６０分間インキュベートした。最後に、８μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｍａｘ検出試薬を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに同時に変換し、室温で６０分間インキュベートした。新たに合成されたＡＴＰは、ルシフェラーゼ／ルシフェリン反応により光に変換される。発光をＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）によって読み取り、データをＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸ ＭＡＲＳデータ分析ソフトウェアによって捕捉した。ＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（ＧｅｎｅＤａｔａ ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、ＩＣ_５０値を計算した。

Ｔ細胞アッセイ
材料
ＲＰＭＩ １６４０（Ｓｉｇｍａ Ｒ５８８６）
熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １０２７０－１０
Ｇｌｕｔａｍａｘ １００Ｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ３５０５００６１）
ＨＥＰＥＳ １Ｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ １５６３００８０）
ダルベッコのＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ Ｄ８５３７）
ＭｕｌｔｉＣｙｔ（登録商標）ＱＢｅａｄｓ（登録商標）Ｈｕｍａｎ ＰｌｅｘＳｃｒｅｅｎ（２）Ｐｌｅｘ、１×３８４プレート（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ９０６０２）用
Ｕｌｔｒａ－ＬＥＡＦ（商標）精製抗ヒトＣＤ２８抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３０２９３３）
ＣＤ３モノクローナル抗体（ＯＫＴ３）、機能グレード、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ１６－００３７－８５）
β－メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ Ｍ３１４８）
ヨウ化プロピジウム（Ａｂｃａｍ ａｂ１４０８３）
Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ Ｐ０７８１）
非必須アミノ酸（Ｓｉｇｍａ Ｍ７１４５）
ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ｓ８６３６）

Ｔ細胞培地の調製
オリジナル培地、最終濃度１００ｍＭを作製するためＲＰＭＩ １６４０＋熱不活化ＦＢＳ １０％＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（１００×）１％＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ１％＋非必須アミノ酸１％＋１Ｍ ＨＥＰＥＳ
ピルビン酸ナトリウム１％ ＋１．７５ｕｌの１４．３Ｍ原液β－メルカプトエタノール

方法
凍結保存ヒトＣＤ３＋Ｔ細胞を温Ｔ細胞培地中で一晩かけて回収する。回収したＴ細胞を、３８４ウェル黒色／透明丸底超低付着表面スフェロイドマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８３０）に、１ウェル当たり７００００細胞で播種する。アッセイレディ３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１２８０）中の化合物を、Ｂｒａｖｏ液体ハンドラーを使用して、播種されたＴ細胞に添加する。次いで、Ｔ細胞を３７℃の加湿インキュベーター中に１時間放置する。インキュベーションの最後に、細胞を、抗ＣＤ３抗体（ＰＢＳ中５ｕｇ／ｍＬの抗ＣＤ３、４℃で一晩インキュベーション）でコーティングされた３８４ウェル平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０９０）に移す。Ｔ細胞培地中の抗ＣＤ２８抗体もまた、ドナーに依存した方法で、５ｕｇ／ｍＬ又は１ｕｇ／ｍＬでＢｒａｖｏ液体ハンドラーによって細胞に添加する。次いで、Ｔ細胞を加湿インキュベーター中、３７℃で４時間インキュベートする。４時間のインキュベーション後、細胞培養上清を、Ｂｒａｖｏ液体ハンドラーを用いて、Ｖ底３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１２８０）中に回収する。ＩＬ２を、ｉＱｕｅ Ｓｃｒｅｅｎｅｒフローサイトメーター（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）でＩＬ２ ＭｕｌｔｉＣｙｔ（登録商標）ＱＢｅａｄｓ（登録商標）キットを用いて検出する。簡潔に言えば、捕捉ビーズを、供給された捕捉ビーズ希釈剤で５０倍に希釈する。ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒマルチチャンネルピペットを用いて、１ウェル当たり１０μｌの希釈捕捉ビーズを、Ｖ底３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１２８０）の各ウェルに添加する。Ｂｒａｖｏ液体ハンドラーを用いて、１０ｕｌの細胞培養上清を、希釈した捕捉ビーズの入ったＶ底プレートに移す。次いで、プレートをホイル中に密封し、９００ｒｐｍにセットしたプレートシェーカーで室温にて１時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒマルチチャンネルピペットを用いて、供給された検出試薬を１ウェル当たり１０μＬ添加する。次いで、プレートをホイル中に密封し、９００ｒｐｍにセットしたプレートシェーカーで室温にて再度２時間インキュベートした後、ｉＱｕｅ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにより検出する。ｉＱｕｅ Ｓｃｒｅｅｎｅｒフローサイトメーターは、ＩＬ２ ＭｕｌｔｉＣｙｔ（登録商標）ＱＢｅａｄｓ（登録商標）キットと共に提供される予め構成された分析テンプレートを使用して、各試料ウェル中のＩＬ２を検出する。

実施例化合物のＩＣ_５０／ＥＣ_５０値を以下の本明細書の表１に示す。

以下の実施例は非制限的な例である。

以下の略語が本明細書において用いられる：
ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）、［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファンとしても知られる
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３［（ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２ クロロ［（ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３［（ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンとしても知られる
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミンとしても知られる
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＰＥＰｈｏｓ［２－（２－ジフェニルホスファニルフェノキシ）フェニル］－ジフェニル－ホスファン
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＨＡＴＵ アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１－（３－オキシドトリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イウム－１－イル）メタンジアミン；ヘキサフルオロリン酸塩としても知られる
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル、（ＮＥ）－Ｎ－イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピルとしても知られる
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミンとしても知られる
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（フェロセン－１，１’－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）としても知られる
ＤＴＢＡＤ アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル、（ＮＥ）－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルイミノカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルとしても知られる
ＥＰｈｏｓ ジシクロヘキシル－［２－イソプロポキシ－６－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン
ＥＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４［（ジシクロヘキシル－［２－イソプロポキシ－６－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン）－２－（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＥＳ エレクトロスプレー
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＩＰＡ イソプロパノール、プロパン－２－オールとしても知られる
Ｉｒ（ｄＦＣＦ_３ｐｐｙ）_２（ｄｔｂｂｐｙ）［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロリン酸塩
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ－質量分析
ｍＣＰＢＡ メタ－クロロ過安息香酸、３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸としても知られる
ＭＤＡＰ 質量指向型自動精製
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メトキシ－２－メチル－プロパンとしても知られる
ｍ／ｚ 質量／電荷
ＮＭＰ １－メチルピロリジン－２－オン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＣｙ_３ Ｐｄ Ｇ３［（トリシクロヘキシルホスファン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｓＣＯ_２ 超臨界二酸化炭素
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン
ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３［（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＴＦＡ ２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸａｎｔＰｈｏｓ（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン
ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３［（（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
Ｘｐｈｏｓ ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート

以下の一般的な実験手順を用いた：
特に明記されていない限り、操作は室温、すなわち１８～２５℃の範囲で行われる。

有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（４．５～３０ｍｍＨｇ）、浴温度６０℃までで行った。

一般に、反応の過程後にＴＬＣ又は液体クロマトグラフィ／質量分析を実施したが、反応時間は単に例示のために示すにすぎない；
収率は単に例示のために示すにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発によって得ることができるものではない。多くの材料が必要な場合、調製を繰り返した。

マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒで行った。

シリカゲルクロマトグラフィは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｅｌｅｋｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ自動精製装置で、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｓｉｌｉｃａ又はＢｕｃｈｉ ＦｌａｓｈＰｕｒｅカラムを使用し、必要に応じて５ｇ～３００ｇの範囲のサイズで実施した。

逆相クロマトグラフィは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｅｌｅｋｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ又はＡｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ自動精製装置で、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｃ１８又はＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラムを使用し、必要に応じて５ｇ～３００ｇの範囲のサイズで実施した。

ＭＤＡＰ精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ（オートサンプラー、ＤＡＤ、クォータナリポンプ及びアイソクラティックポンプ）及びＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ（分取ポンプ及びフラクションコレクター）でＡｇｉｌｅｎｔ ＩｎｆｉｎｉｔｙＬａｂ ＬＣ／ＭＳＤを用いて行った。カラムと勾配は実施例で指定する。

分取ＨＰＬＣ精製は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム、又はＱＤａ若しくはＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２ＥＳＣｉ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ２５４５、２７６７及び２４８９を含む機器で行った。カラムと勾配は実施例で指定する。

分取及び分析ＳＦＣ精製は、Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００、Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ２５０、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｘ５、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ^２、Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓマイクロトリプル四重極質量分析計を備えたＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ^２、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ８０、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５０又はＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ３５０で行った。カラムと勾配は実施例で指定する。

イオン交換クロマトグラフィは、Ｗａｔｅｒｓ ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸカートリッジを用いて行った。

^１Ｈ ＮＭＲ測定は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩＨＤ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩＨＤ ４００、Ｊｅｏｌ ＪＮＭ－ＥＣＺ４００Ｓ／Ｌ１、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３ＨＤナノ４００、Ｂｒｕｋｅｒ ＮＥＯ５００又はＢｒｕｋｅｒ ＤＲＫ ５００質量分析計（それぞれ３００、３００、３００、４００、４００、４００、４００、４００、５００及び５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で動作する）。実験は通常、２７℃で記録した。シフトは、ＤＯＩ：１０．１００６／ｓｎｍｒ．２００２．００６３．に記載されているように、ＩＵＰＡＣ ２００１ガイドラインに従って参照した：１０．１００６／ｓｎｍｒ．２００２．００６３で記載されるＲｅｖ３のトランケーションである。ほとんどの場合、シフトは、重水素化溶媒の残留^１Ｈ化学シフトに従ってデータ処理中に再参照した。

ＵＰＬＣ－ＭＳは、以下の１つを用いて実施した：１）１ｍＬ／分の流量で、１．５分間に２％Ｂから９８％Ｂへの溶媒勾配を使用する（出発条件に戻す平衡化についての総稼働時間：２分間）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ及びＷａｔｅｒｓ ＳＱ質量分析計（カラム温度３０℃、検出ＵＶ＝２１０～４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブの切り換えを備えるＥＳＩ）、Ａ＝水中０．１％のギ酸及びＢ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸（酸機能用）、又はＡ＝水中０．１％の水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基機能用）。酸分析に使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、１．８ミクロン、２．１ｍｍ×３０ｍｍ；塩基分析に使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１ｍｍ×３０ｍｍであった；又は２）Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０（２０ＡＤＸＲポンプ、ＳＩＬ－２０ＡＣＸＲオートサンプラー、ＣＴＯ－２０ＡＣカラムオーブン、Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器及びＬＣＭＳ２０２０ ＭＳ検出器を備え、正イオン検出モードでエレクトロスプレーイオン化、以下の３つの条件のうちの１つを使用：ａ）（Ａ）水とギ酸（０．１％）及び（Ｂ）アセトニトリルとギ酸（０．１％）の勾配（１．２分で５％Ｂから１００％Ｂへ）と組み合わせたハロＣ１８カラム（２．０ミクロン、３ｍｍ×３０ｍｍ）、流量１．５ｍＬ／分；ｂ）（Ａ）水とトリフルオロ酢酸（０．０５％）及び（Ｂ）アセトニトリルとトリフルオロ酢酸（０．０５％）の勾配（１．２分で５％Ｂから１００％Ｂへ）と組み合わせたハロＣ１８カラム（２．０ミクロン、３ｍｍ×３０ｍｍ）、流量１．５ｍＬ／分；ｃ）（Ａ）４６ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アンモニア緩衝液（ｐＨ１０）及び（Ｂ）アセトニトリルの勾配（２分で１０％Ｂから９５％Ｂへ）と組み合わせたＰｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８カラム（２．７ミクロン、３ｍｍ×５０ｍｍ）、流量１．２ｍＬ／分。

光酸化還元化学は、ＨｅｐａｔｏＣｈｅｍ ＥｖｏｌｕＣｈｅｍ^ＴＭＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘ反応装置において、光源として３４Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ Ｈ１５０青色ＬＥＤランプ（４４０ｎｍ）を使用して実施した。

光回転データは、２５℃にて、Ｊａｓｃｏ Ｐ－２０００偏光計で、経路長１００ｍｍ、ＤＭＳＯ中の化合物の０．４０ｗ／ｖ％溶液を使用し、ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）で得た。

Ｘ線回折分析は例えば、Ｋｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ，Ａ．Ｉ．（１９７３），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；又はＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ． ＆ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて見出すことができる標準的な方法に従って実施した。試料を単一のシリコン結晶（ＳＳＣ）ウエハーマウントに搭載し、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ（反射配置、Ｘ線１．５４１８Åニッケル濾過Ｃｕ放射線の波長、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）で粉末Ｘ線回折を記録した。自動可変発散及び散乱防止スリットを使用し、測定中に試料を回転させた。ＰＩＸＣＥＬ検出器（有効長３．３５°２シータ）を使用して、０．０１３°ステップ幅及び４４～２３３秒カウント時間を使用して２～５０°２シータ又は２～４０°２シータから試料を走査した。

当該技術分野では、測定条件（例えば、装置、試料調製又は使用する機械）に応じて１つ又は複数の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られ得ることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件及び試料調製に応じて変動し得ることが一般に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の分野の当業者は、ピークの相対強度が、試験している試料の向き並びに使用している機器の種類及び設定により変動する場合があることを理解していよう。当業者はまた、反射の位置が、試料が回折計内で位置している正確な高さ及び回折計のゼロ較正により影響され得ることを理解していよう。試料の表面平面性もまた、若干の影響をもたらす場合がある。そのため、当業者は、本明細書に提示される回折パターンデータが絶対的なものであると解釈すべきではなく、本明細書に開示のものと実質的に同一な粉末回折パターンを与えるあらゆる結晶形が、本開示の範囲内にあることを認識しているであろう（さらなる情報に関して、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ＆Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９６を参照されたい）。一般に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムの回析角度の測定誤差は、±約０．１°２シータであり得、Ｘ線粉末回析データを考察する際、こうした測定誤差の程度を考慮に入れるべきである。さらに、強度は、実験条件及び試料調製（例えば、好ましい配向）に応じて変動し得ることを理解すべきである。相対強度（％）は、以下の定義を用いた：８１～１００％、ｖｓ（非常に強い）；４１～８０％、ｓｔｒ（強い）；２１～４０％、ｍｅｄ（中間）；１０～２０％、ｗ（弱い）；１～９％、ｖｗ（非常に弱い）。

化学ＩＵＰＡＣ名は、ＯｐｅｎＥｙｅ Ｍｅｔａｃｈｅｍ １．５．０ソフトウェアを使用してＢｉｏｖｉａＤｒａｗによって生成された。

一般中間体
中間体１
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール

（ａ）３－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン
１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をエタノール中３３％のメタンアミン（１１４ｍＬ、９１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２７．３ｇ、定量的）を明るい橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）２．９４（３Ｈ，ｓ），５．５１－５．９０（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１

（ｂ）３－ブロモ－Ｎ１－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
鉄粉（６１．３ｇ、１．１０ｍｏｌ）を、メタノール（１４６ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２５．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５８．８ｇ、１．１０ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液として０～１００％酢酸エチル－ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、３－ブロモ－Ｎ１－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２２ｇ、１００％）を紫色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）２．８９（３Ｈ，ｓ），６．６２－６．６７（１Ｈ，ｄ），６．６９－６．７５（１Ｈ，ｔ），６．９６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．９
（ｃ）４－ブロモ－１－メチル－ベンズイミダゾール

３－ブロモ－Ｎ１－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２２．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリメチル（３６．５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）中の４－トルエンスルホン酸（２．０９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液で３回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４－ブロモ－１－メチル－ベンズイミダゾール（２１．６ｇ、９３％）を紫色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）３．８７（３Ｈ，ｓ），７．２１－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４８－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．９

（ｄ）１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１．７３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（０．８４９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６．９７ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を三つ口フラスコ中で混合し、次いで真空脱気し、窒素を３回充填した。シクロペンチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）を添加し、反応物を、８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、エーテルで洗滌した。濾液を濃縮して褐色の固体とし、これをヘキサン（６００ｍＬ）中で４０分間超音波処理し、次いで９０分間静置し、次いで濾過し、少量のヘキサンで洗滌して１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（４．７７ｇ、７８％、６８ｗｔ％）を薄い灰色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）１．３９（１２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳによる不良動作。

中間体２
（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸

ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５．２０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４００ｍＬ）中の酢酸カリウム（１３．９５ｇ、１４２．１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－メチル－ベンズイミダゾール（１０．００ｇ、４７．３８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２４．０６ｇ、９４．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、５ミクロン、５０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを使用し、極性が減少するＭｅＣＮ－水の混合物を溶離液とし、１％ギ酸を修飾剤として使用する、分取ＨＰＬＣにより精製して、（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（８．００ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．８５（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．Ｂ（ＯＨ）_２プロトンはベースラインまで広がっていた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．１

中間体３
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン

メタノール（４２５ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）中０．５Ｍのナトリウムメトキシドを、５－ブロモピリジン－３，４－ジアミン（１０．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．６３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．０１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水により処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をオルトギ酸トリエチル（２００ｍＬ）に懸濁し、１４５℃で１時間撹拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、ジオキサン（１６．０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過して黄色固体を得、これを飽和炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（９．００ｇ、８０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．９６（３Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．０．

中間体４
３－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）［４，５－ｃ］ピリジン

７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２４．００ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５．９０ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（８．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３３．３０ｇ、３３９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、真空脱気し、窒素を３回充填した。２－メチルテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）を添加し、この混合物を、さらに２回真空脱気し窒素を充填した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温にまで冷却し、ＤＣＭ（７００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。得られた残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。

中間体５
（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ボロン酸

ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４１８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（２ｍＬ）中の７－ブロモ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８３３ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＣＮ－水を、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ボロン酸（４６０ｍｇ 粗）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．１

中間体６
２－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン

２－メチルテトラヒドロフラン（８７９ｍＬ）中の７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２９．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４２．７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．１４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１０．０４ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４１．２ｇ、４２０．００ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで２０分間スパージした。得られた混合物をアルゴン下、８６℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を室温にまで冷却し、次いでＤＣＭ（８７９ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＤＣＭで２回（各１００ｍＬ）洗浄した。得られた濾液を濃縮した。得られた固体を２－メチルテトラヒドロフラン（２８１ｍＬ）及びアセトニトリル（１６７ｍＬ）に再溶解した。ジエタノールアミン（１６．８８ｍＬ、１７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。追加の２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びジエタノールアミン（６．７５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（３０．０ｇ、収率８７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，重水）３．０２（４Ｈ，ｂｒ ｔ），３．７８（４Ｈ，ｂｒ ｔ），３．９４（３Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．ＮＨプロトンはＤ_２Ｏ中で交換された。

実施例１
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－ブロモ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
トリエチルアミン（０．１４１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３、６－ジブロモピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として６０～７０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、６－ブロモ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、６０％）を赤色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０５（４Ｈ，ｔ），３．７２（４Ｈ，ｔ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．１．

（ｂ）６－ブロモ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（３０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）に２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、６－ブロモ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１．８０ｇ、９４％）を赤色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０５－３．１０（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．７９（４Ｈ，ｍ），６．９１－６．９８（２Ｈ，ｍ），７．４４－７．４９（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝３７７．１

（ｃ）６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、１、４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（１８６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に窒素下、２５℃で添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを使用し、極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を溶離液とし、０．１％ギ酸を修飾剤として使用して精製し、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、４４％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．１４（４Ｈ，ｓ），３．７９（４Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｓ），７．５２－７．７１（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３．

実施例２
５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸
Ｎ－ブロモスクシンイミド（２０９．０ｇ、１１７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．４Ｌ）中の３－アミノ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸（１８０．０ｇ、１１７５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８２℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、３－アミノ－６－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸（２４８ｇ、収率９１％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．３７（３Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｓ），１３．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．

（ｂ）３－アミノ－６－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の３－アミノ－６－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸（９．０６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）に硫酸（６．００ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、３－アミノ－６－ブロモ－５－目チル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（８．４１ｇ、８８％）を紫色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４５（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＝２４８．０

（ｃ）３－アミノ－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）を、（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（０．４９９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、３－アミノ－６－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．５４０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．０００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１６１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を脱気し、窒素でパージし、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器において１００℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～９％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．６４６ｇ、９９％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．２６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１．

（ｄ）５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を、３－アミノ－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．１８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（０．９６３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．７２１ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、１００℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で処理し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより４回、１回は溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、その後の回は溶離液として０～３％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．９１２ｇ、５０％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０５－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．７１－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９４－６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．５８－７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３．

（ｅ）５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．５３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍｇ、７０ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、黄色の固体を得た。この物質を、逆相クロマトグラフィ、Ｃ１８により、溶離液として１０～６０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いてさらに精製して、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．４３８ｇ、８４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０３－３．１０（４Ｈ，ｍ），３．７１－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．３６－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．６３－７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２．

実施例３
５－メトキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５，６－ジクロロピラジン－２－カルボン酸メチル（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水（４００ｍＬ）に溶解した。得られた懸濁液を２５℃で２時間激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、３－アミノ－６－クロロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（６．９ｇ、７０％）をベージュ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１

（ｂ）６－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＨＦ－ピリジン（２０ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（６．９０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）に１０℃で少量ずつ添加した。得られた懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、水層をＤＣＭで２回（各２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（６．８０ｇ、９７％）を桃色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１．

（ｃ）６－クロロ－５－メトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３４．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の６－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチルｅ（６．８０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（５．７７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を１００℃で１５分間撹拌した。次いで、反応物を熱から外し、室温に冷却した。反応物を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗滌して、６－クロロ－５－メトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．２８ｇ、７９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９３－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．６１－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．５．

（ｄ）５－メトキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
マイクロ波バイアルに収まるように、反応を５回繰り返した。各バイアルにおいて、６－クロロ－５－メトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．７３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１、３、２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（２．４３ｇ、６３ｗｔ％、５．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．４００ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２．０８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を混合し、窒素下でパージした。それぞれにＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で各反応物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応バイアルを合わせ、濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅにロードし、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のメタノール－ＤＣＭを、修飾剤として０～１％アンモニアを用いて精製し、橙色の固体を得た。この固体にメタノール（３０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、その後、２５℃で３０分間静置した。懸濁液を濾過し、少量のメタノールで洗滌して５－メトキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．９９ｇ、９２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０５－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．６９－３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ），７．１８－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．５５－７．７１（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．４

（ｅ）５－メトキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
マイクロ波バイアルに収まるように、反応を５回繰り返した。各バイアルにおいて、５－メトキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、７Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）に懸濁した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、各反応物を１００℃で８時間撹拌した。反応バイアルを冷却し、次いで、合わせ、濾過し、少量のＭｅＯＨで洗滌して、黄色の固体８．０ｇを得た。この物質を３．６４ｇの別のバッチの同じ物質と合わせ、次いで、ｃｅｌｉｔｅにロードし、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを、修飾剤として０～０．５％のアンモニアを用いて精製し、黄色の固体を得た。メタノール（７０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、その後、２５℃で１時間静置した。懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させて、５－メトキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（９．７７ｇ、８４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０３－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６８－３．７６（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９２－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．５６－７．６２（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．４

実施例４
５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ナトリウム（０．３１１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び２－（ジメチルアミノ）エタノール（５．００ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－６－クロロ－５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．５０ｇ、４０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２１（６Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｔ），７．５９（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．０．

（ｂ）３－アミノ－５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を、（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（４８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、３－アミノ－６－クロロ－５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８２９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（２２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを、修飾剤として１０ｍＭの重炭酸アンモニウムを用いて精製し、３－アミノ－５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、２７％）を黄色のガム状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０４（６Ｈ，ｓ），２．４０－２．５（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２５－４．４０（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３．

（ｃ）５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸
１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）を３－アミノ－５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（２２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用いて精製し、５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、３４％）を黄色のガム状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３９（６Ｈ，ｓ），２．８１－２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０４－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６９－３．７９（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．４９－４．６１（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．５１－７．７２（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ）；ＮＨ及びＣＯＯＨシグナルはベースラインまで拡大された；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．４．

（ｄ）５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ｃ１８の逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを、修飾剤として１０ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸アンモニウムを用いて精製し、５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２８．０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１３（６Ｈ，ｓ），３．０８（４Ｈ，ｔ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．７１－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．５４（２Ｈ，ｄ），７．５７－７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），１１．１４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．６．

実施例５
５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（０．８００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を、水（１．５ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（０．４８４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．９３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＥｔＯＡｃ－ペンタンを用いて精製し、３－アミノ－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．６５ｇ、６３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０２（２Ｈ，ｄ），１．１１（２Ｈ，ｄｔ），２．３６（１Ｈ，ｔｔ），３．７７（３Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．９０

（ｂ）３－アミノ－５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（５８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（６２５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４０２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１．２５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ｃ１８の逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％ＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを、修飾剤として０．１％ギ酸を用いて精製し、３－アミノ－５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４０５ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８１（２Ｈ，ｄｔ），０．９８（２Ｈ，ｑ），１．７８（１Ｈ，ｔｔ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．２．

（ｃ）５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（３１３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、１、４－ジオキサン（４ｍＬ）中の３－アミノ－５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、２３％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．７６－０．９４（４Ｈ，ｍ），１．８３－１．９５（１Ｈ，ｍ），３．０９－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．７１－３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９５－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．２７－７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｑ），７．５１－７．５６（２Ｈ，ｍ），９．９０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２

（ｄ）５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を７０℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣカラムにより、カラムとしてＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍを用い、溶離液として１９％～３３％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．０５％のトリフルオロ酢酸を用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、３３％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．００（２Ｈ，ｄｔ），１．１３（２Ｈ，ｄｔ），１．９８（１Ｈ，ｄｑ），３．０４－３．１９（４Ｈ，ｍ），３．７２－３．８０（４Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ）６．９４－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９５－８．０５（２Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２．

実施例６
５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のＣｓＦ（７７３ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、３－アミノ－６－クロロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（５１３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ボロン酸（４５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１

（ｂ）５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（２２７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％の ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｔ），３．７５（４Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２Ｈ］^２＋＝２３０．７．

（ｃ）５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、５－メチル－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１０～２８％のＭｅＣＮ－ｗａｔｅｒを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０２－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．６９－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）．（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２．

実施例７
５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の２Ｍのメチルアミン（９９ｍＬ、１９８．００ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－５，６－ジクロロピラジン－２－カルボン酸メチル（１１．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、元の体積の半分にまで濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、水で洗滌した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．８８ｇ、９２％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８５（３Ｈ，ｄ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１

（ｂ）６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（３．３０ｇ、４７．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ＨＦ－ピリジン（２０ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．８８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に－１０℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、水層をＤＣＭで３回（各５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で最後に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．５０ｇ、９５％）を桃色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８８（３Ｈ，ｄ），３．７８（３Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．１

（ｃ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８．５３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（７．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１００℃で９０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．４８ｇ、６５％）を黄褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９０（３Ｈ，ｄ），３．０１－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．７５（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．５４（２Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝３７６．４

（ｄ）５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
マイクロ波バイアルにおいて、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．５０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（１．６３ｇ、６９ｗｔ％、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．８１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を混合し、次いで、真空脱気して、窒素を３回充填した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で反応物を１００℃で８時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅ上にロードし、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを、修飾剤として０～１％アンモニアを用いて精製し、黄褐色の固体を得た。この物質をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁し、４０℃で３０分間撹拌し、１時間静置した。次いで、得られた懸濁液を濾過し、少量のＭｅＯＨで洗滌して、５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．４９ｇ、７９％）を暗黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９０（３Ｈ，ｄ），３．０４－３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６８－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．３６－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４４－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５８－７．７４（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．４

（ｅ）５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸ビス－トリフルオロ酢酸塩
水酸化リチウム一水和物（２．６４ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を、水（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．９８ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で９０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈し４０ｍＬの体積にまで濃縮し、その後、濾過し、水で洗滌した。得られた黄色の濾過ケーキを、逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸（３．００ｇ、７０％）を橙色の固体として得、ビス－トリフルオロ酢酸塩と推定された；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０４－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．１３－３．１７（３Ｈ，ｍ），３．６２－３．８６（４Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８６－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５３－７．７７（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．９８－９．５７（１Ｈ，ｍ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３

（ｆ）５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（７．００ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸、二トリフルオロ酢酸塩（５．５２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．１６ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．５９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた黄色の懸濁液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、水で洗滌した。鮮黄色の濾過ケーキを真空下で２０時間乾燥させて、黄色の固体を得た。この物質をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に懸濁し、４０℃で２時間撹拌し、１時間超音波処理し、３時間静置した。得られた懸濁液を濾過し、少量のＭｅＯＨで洗滌し、真空下で乾燥させて５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３．５４ｇ、９６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９３（３Ｈ，ｄ），３．０２－３．０８（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．５９－７．６４（３Ｈ，ｍ），７．６４－７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３３（１Ｈ，ｓ），１１．２３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．４

実施例８
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＥｔＯＨ（２８０ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）中に３３％のメタンアミンを、ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｇ、４５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、次いで、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６９．０ｇ、収率７１％）を薄いベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８７（３Ｈ，ｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．０

（ｂ）５－クロロ－６－（メチルアミノ）－２－オキソ－１Ｈ－ピラジン－３－カルボン酸メチル
水（１００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１２．２３ｇ、１７７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間かけて少量ずつ、２５％硫酸（４００ｍＬ、１．２ｍｏｌ）、ヘキサン（１００ｍＬ）及び（４００ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３２．００ｇ、１４７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。ついで、反応物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、５－クロロ－６－（メチルアミノ）－２－オキソ－１Ｈ－ピラジン－３－カルボン酸メチル（３１．４ｇ、収率９８％）を単黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９０（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．０

（ｃ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１．４ｍＬ、１２６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５－クロロ－６－（メチルアミノ）－２－オキソ－１Ｈ－ピラジン－３－カルボン酸メチル（２５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０．０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた固体をさらに精製せずに次の工程に使用した。

（ｄ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、４－モルホリノアニリン（２４．４７ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９．９ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。得られた濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。得られた固体をさらに精製せずに次の工程に使用した。

（ｅ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、３－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２０．５ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（５．４０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２０．１０ｇ、１３２．３ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温にまで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させた。得られた固体をさらに精製せずに次の工程に使用した。

（ｆ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸
２ＮのＫＯＨ水溶液（１６０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３１．４ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物は室温にまで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１９０ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）で酸性化した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。

（ｇ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（６９．４ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸（３０．５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４．１７ｇ、２６４．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０．４０ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のメタノール－ジクロロメタンを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１５．７５ｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。この物質を同じサイズのバッチとＭｅＯＨ（１Ｌ）中で混合し、室温で１０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過した。この固体残渣がＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり（形態Ａ）、典型的なディフラクトグラムを図１に示す。特徴的なピーク位置を下記の表３及び表４に列挙する。

形態Ａを熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ａが２９℃で脱溶媒和が始まり５４℃でピークに達し、その後、１９０℃～２９０℃でいくつかの熱事象が続くことを示した。ＴＧＡは、形態Ａを約２５℃から約１００℃に加熱すると、約１．３％の質量損失があることを示した。形態Ａの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２に示す。

形態Ａからなる濾過ケーキを９９．５％ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）に懸濁し、２０ｍｇの形態Ｆ ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミドの種結晶（ＴＧＡ又はＤＳＣパンに３～５ｍｇの形態Ａを置き、１０℃／分の速度で３００℃まで加熱し、その後、室温に冷却することにより得られる）で処理した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３１．５ｇ）を黄色固体として得た。この固体残渣がＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり（形態Ｆ）、典型的なディフラクトグラムを図３に示す。特徴的なピーク位置を下記の表５及び表６に列挙する。

形態Ｆを熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｆが３３４℃で開始し３３８℃でピークになる融解／熱分解温度を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｆが、約２５℃から約１００℃に加熱すると、約０．５％の質量損失があることを示した。形態Ｆの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図４に示す。

ＥｔＯＨ溶液の蒸発により形態Ｆの単結晶が得られた。単結晶構造分析により、形態Ｆが無水形態であることを確認した。実施例８－形態Ｆの分子構造を図５に示す。結晶学的データ：空間群単斜晶系Ｐｃ、格子定数：ａ＝７．９９６５（４）Å、ｂ＝９．５４２０（４）Å、ｃ＝１４．３４０８（６）Å、β＝９２．３３３（１）°、Ｖ＝１０９３．３３（８）Å^３。

形態Ａからなる５０ｍｇの濾過ケーキを１．０ｍＬのＡＣＮに懸濁し、このスラリーを室温で５日間撹拌することによって、濾過及び風乾後、４５ｍｇの黄色固体が得られた。この固体残渣がＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり（形態Ｇ）、典型的なディフラクトグラムを図６に示す。特徴的なピーク位置を下記の表７及び表８に列挙する。

形態Ｇを熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｇが３４４℃で開始し３４５℃でピークになる融解／熱分解温度を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｇが、約２５℃から約１００℃に加熱すると、約０．１％の質量損失があることを示した。形態Ｇの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図７に示す。

形態Ａからなる５０ｍｇの濾過ケーキを０．５ｍＬのＨ_２Ｏ、０．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＤＣＭに懸濁し、このスラリーを室温で５日間撹拌することによって、濾過及び風乾後、４８ｍｇの黄色固体が得られた。この固体残渣がＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり（形態Ｉ）、典型的なディフラクトグラムを図８に示す。特徴的なピーク位置を下記の表９及び表１０に列挙する。

形態Ｉを熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｉが６６℃で脱溶媒和が始まり７３℃でピークに達し、続いて、３４４℃で開始し２４５℃でピークになる融解／熱分解温度を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｉが、約２５℃から約１００℃に加熱すると、約３．７％の質量損失があることを示した。形態Ｉの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図９に示す。

ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）溶液の蒸発により形態Ｉの単結晶が得られた。単結晶構造分析により、形態Ｉが無水形態であることを確認した。実施例８－形態Ｉの分子構造を図１０に示す。結晶学的データ：空間群単斜晶系Ｐ２（１）／ｃ、格子定数：ａ＝２１．５０４（６）Å、ｂ＝４．５８４１（１２）Å、ｃ＝２２．７７７（６）Å、β＝９０．６８３（５）°、Ｖ＝２２４５．２（１０）Å^３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９４（３Ｈ，ｄ），３．０２－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．８０（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．９

実施例９
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－メチルスルファニル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ナトリウムメタンチオラート水溶液、２１ｗｔ％（２２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を元の体積の１／６にまで濃縮した。得られた橙色の懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いで、濾過し、大量の水で洗滌し、真空下で乾燥させて、３－アミノ－６－クロロ－５－メチルスルファニル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．６５ｇ、９２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）２．５２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．９．

（ｂ）３－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（４９７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、３－アミノ－６－クロロ－５－メチルスルファニル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４８８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素でパージした。密封したバイアル内で、反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用い、続いて溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、４３％）を暗褐色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１。

（ｃ）６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸
３－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に加えた。得られた溶液を５分間窒素でスパージした。４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（７０．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２．０２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びｄナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、８０℃で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを添加し、水層を３：１のＤＣＭ／ＩＰＡ洗浄し、次いで、濃縮した。得られた残渣を、収率１００％と見なして、精製せずに次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７。

（ｄ）６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．２５３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５１．６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を２５℃で９０分間撹拌し、次いで、ｃ１８での逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～８０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて直接精製し、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（９．０ｍｇ、７．８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４１（３Ｈ，ｓ），３．０７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７３（４Ｈ，ｂｒ ｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９３－６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３３－７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２

実施例１０
５－（エチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルホニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
ｍＣＰＢＡ（２１ｍｇ、７７ｗｔ％、０．０９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２５℃で９０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、３：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、０～１００％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製して、黄色の物質を得、これをｃ１８での逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～８０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルホニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１５．００ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８８（２Ｈ，ｂｒ ｄ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｄｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔｄ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｔ），７．３５－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，ｄ），８．１６－８．２４（３Ｈ，ｍ），８．２７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝５２２．１．

（ｂ）５－（エチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
２Ｍのメタノール性エタンアミン（０．０２８ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルホニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１４．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８での逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～８０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５５－（エチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１０．０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２０（３Ｈ，ｔ），３．０２－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），３．６８－３．７６（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３６－７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５７－７．７５（５Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），１１．２２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３．

実施例１１
５－（シクロプロピルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

シクロプロピルアミン（０．０４０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルホニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８による逆相クロマトグラフィにより、溶離液として１０～８０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏを用いて精製し、５－（シクロプロピルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．４３－０．５２（２Ｈ，ｍ），０．７９－０．８７（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ），３．０２－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．６９－３．７６（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．３５－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ），１１．２４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．４．

実施例１２
５－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．１５７ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。反応物を０℃で５分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで１回抽出し、５：１のＤＣＭ／ＩＰＡで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、収率１００％と見なして精製せずに次の工程に使用した。

（ｂ）５－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．２５５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を７０℃で２．５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、次いで、濾過し、水で洗滌した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、５－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．１９８ｇ、８８％）を黄色固体として得た；（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．０３－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．７３－３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５６－７．７１（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），９．１４－９．４１（１Ｈ，ｍ），１１．２２（１Ｈ，ｓ）． アミノＮＨ_２プロトンは残留水のピークの下に埋もれていた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．４

実施例１３
５－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール（７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（１ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１４０℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと水の間で分配した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１１ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ １．２２（３Ｈ，ｄ），３．０２－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．８０－３．８７（５Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１７－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ ｔ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．４３－７．５６（３Ｈ，ｍ），７．５７－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３

実施例１４
５－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（２Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール（７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（１ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１４０℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと水の間で分配した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ １．２２（３Ｈ，ｄ），３．０２－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０９－３．１７（４Ｈ，ｍ），３．８０－３．８７（５Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１８－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ ｔ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．４５－７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５９－７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３．

実施例１５
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド

２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（１ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１４０℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（４．２ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ ３．０８－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．８０－３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑｄ），６．８９－６．９７（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．６０（５Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）．カルボキサミドＮＨ_２プロトンの１つがベースラインに交換された。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２

実施例１６
５－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

２，２－ジフルオロエタンアミン（８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（１ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１４０℃で２０分間撹拌し、１４０℃で２０分間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭとＨ_２Ｏの間で分配した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（９．６ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ ３．０９－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．８２－３．８６（４Ｈ，ｍ），３．８６－３．９４（５Ｈ，ｍ），５．４５－５．５９（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｔｔ），６．８９－６．９６（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５４－７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），１０．８１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２

実施例１７
５－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

Ｎ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（１ｍＬ）中の４－（４－（（３－カルバモイル－５－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－６－（メチルスルフィニル）ピラジン－２－イル）アミノ）フェニル）モルホリン４－オキシド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１４０℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭとＨ_２Ｏの間で分配した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（９．４ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ ２．２０（６Ｈ，ｓ），２．５３－２．５６（２Ｈ，ｍ），３．０８－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．５８－３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８１－３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８－６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．６６－７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８９－７．９５（２Ｈ，ｍ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．３

実施例１８
５－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

２－アミノエタノール（６２．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（１ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１４０℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと水の間で分配した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ ３．０８－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｑ），３．８０－３．８７（６Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４８（１Ｈ，ｂｒ ｔ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．４２－７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３．

実施例１９
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（プロパ－２－イニルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド

プロパ－２－イン－１－アミン（０．０７１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）．中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１１０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（プロパ－２－イニルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（４．６ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０３－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｔ），３．７０－３．７６（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｄｄ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．３７－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６３－７．７４（５Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｔ），１１．２２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．３

実施例２０及び２１
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－［［ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－［［ｒｅｌ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

Ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミン（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を順次、ｎ－ブタノール（０．５ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドの懸濁液に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１４０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８による逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のＴＦＡを用いて精製して、橙色の油状物を得た。この油状物をさらに、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６ｍｍ×１００ｍｍ ５ミクロンカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより、溶離液として定組成４０％メタノール－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－［［ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（７．０ｍｇ、１９％）及び６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－［［ｒｅｌ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（６．５ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．５１－０．６３（１Ｈ，ｍ），０．６４－０．７０（１Ｈ，ｍ），０．７６－０．９０（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ），２．６３－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９５－３．０７（４Ｈ，ｍ），３．６３－３．７９（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．３３－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．６６－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．９１－８．９６（１Ｈ，ｍ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．４

実施例２２
５－（シアノメチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

２－アミノアセトニトリル（０．０９３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１１０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣を、ｃ１８による逆相クロマトグラフィにより、溶離液として１０～４５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（シアノメチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（７．０ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０４－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６２－７．７１（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｔ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．３

実施例２３
５－［［（２Ｒ）－２－フルオロプロピルアミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－フルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（０．０６６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１１０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣を、ｃ１８による逆相クロマトグラフィにより、溶離液として１０～５５％のＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％のＮＨ_４ＯＨを用いて精製し、５－［［（２Ｒ）－２－フルオロプロピルアミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（７．０ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３３（３Ｈ，ｄｄ），３．０２－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．５２－３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７１－３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８１－４．９９（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｔ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３

実施例２４
５－［［（２Ｓ）－２－フルオロプロピルアミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

炭酸カリウム（０．１２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－フルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（０．０４７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１１０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣を、ｃ１８による逆相クロマトグラフィにより、溶離液として１０～５５％のＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％の_４を用いて精製し、５－［［（２Ｓ）－２－フルオロプロピルアミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（６．０ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３３（３Ｈ，ｄｄ），３．０１－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．５２－３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７１－３．７６（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８０－５．０１（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｔ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＝５０５．４

実施例２５
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イルメチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド

オキセタン－３－イルメタンアミン（３６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６９０μＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルフィニル－３－［４－（４－オキシドモルホリン４－イウム－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。次いで、反応物を亜硫酸水素ナトリウム（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）でクエンチし、２５Ｃで１時間撹拌した。得られた混合物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用いて精製し、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イルメチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミドを得た；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０５（４Ｈ，ｔ），３．６９（２Ｈ，ｔ），３．７４（４Ｈ，ｔ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ），４．６３－４．７０（２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．３１－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．６１－７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｔ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）；オキセタニルメチンプロトンは残留水のピークの下に埋もれていた；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．３

実施例２６
５－エチニル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１３６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（６５０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＰＣｙ_３Ｐｄ Ｇ３（２４０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、５８％ｙｉｅｌｄ）を黄色の油状物として得、そのまま放置して固化させた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２

（ｂ）６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボン酸メチルを赤色固体として得た。

（ｃ）６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、９９％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．４

（ｄ）５－エチニル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～８％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた残渣をさらに、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×１５０ｍｍ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－エチニル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０９（４Ｈ，ｔ），３．７２－３．７９（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．４４－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５３－７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２

実施例２７
５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５、６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１２９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＤＰＥＰｈｏｓ（２４３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－（ジフルオロメチル）銀（１．２４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加した。得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用いて精製し、３－アミノ－６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４１０ｍｇ、７７％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０２（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｔ）；アミノプロトンはＣＤＣｌ_３中で交換された。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０

（ｂ）３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－アミノ－５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（２９６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（５１１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。次いで、濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用いて精製し、３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．６０－７．７５（３Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．１

（ｃ）５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～６％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．１

（ｄ）５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１００ｍｍ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．１０（４Ｈ，ｔ），３．７５（４Ｈ，ｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７５－７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．６４－７．７７（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３１（２Ｈ，ｓ），１１．２１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．３

実施例２８
５－クロロ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
（４－メトキシフェニル）メタノール（３．４２ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１４．３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－６－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．３ｇ、３２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７４－３．８１（３Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．８４－６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄｑ），７．１８－７．２５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．１

（ｂ）３－アミノ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．００ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（１．０９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．８８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭをて精製し、３－アミノ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．８０ｇ、７０％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），６．９１－６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．５８（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１

（ｃ）５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．３８９ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－アミノ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．８０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（１．０４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．１９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．９０ｇ、７６％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．００－３．２７（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７０－３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．９７（３Ｈ，ｄ），７．１８－７．２７（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３

（ｄ）５－ヒドロキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－ヒドロキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．１０ｇ、７７％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．１２－３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７４－３．８１（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．０２－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｔ），７．９７－８．０３（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２

（ｅ）５－クロロ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
塩化ホスホリル（５．００ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を、５－ヒドロキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－クロロ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２００ｇ、６４％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．１４－３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５５－３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．４９－７．７３（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２

（ｆ）５－クロロ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－クロロ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、ＣＳＨ ＯＢＤ カラムを用い、溶離液として２０～３５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－クロロ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１７ｍｇ、８．８％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．１０（４Ｈ，ｔ），３．７５（４Ｈ，ｔ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．３５－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），１１．１４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２

実施例２９
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中の６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に－５℃で滴下した。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＮＭＰ（２ｍＬ）に再溶解させた。１－メチルピラゾール－４－アミン（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×１００ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、溶離液として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製して、鮮黄色の固体を得た。この物質を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、３０分間超音波処理した。得られた懸濁液を濾過して、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（８．０ｍｇ、１５％）を鮮黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０９－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７１－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３２－７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．６２－７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．７９（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．４

実施例３０
６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
鉱油中６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（３９７ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６ｍＬ）．中のピリジン－２－アミン（８５６ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．７４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（９ｍＬ）を順次加えた。得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水中でトリチュレートし、次いで、濾過し、空気下で乾燥させて、真空下で得、水を混合物に加えた。次いで、得られた固体を濾過し、風乾して、３－アミノ－６－クロロ－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．２０ｇ、収率９５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．９８（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７５－７．９２（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ），９．６３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２８１．９

（ｂ）６－クロロ－３－フルオロ－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（１５４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ＨＦ^＊ピリジン（８．４０ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５２１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、－１０℃で添加した。次いで、反応物を２５Ｃで１時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－３－フルオロ－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．４２０ｇ、収率８０％）を橙色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝２８１．３

（ｃ）６－クロロ－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（２３４μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－クロロ－３－フルオロ－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１８９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（１１９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。次いで、反応物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、風乾して、６－クロロ－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２８０ｇ、９５％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝４３９．３

（ｄ）６－クロロ－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、６－クロロ－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミドを褐色の固体として得た（１６５ｍｇ、収率７４％）。

（ｅ）６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（１８５ｍｇ、６５ｗｔ％、０．４６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１７７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、真空脱気して、窒素で３回充填した。ジオキサン（１．５５ｍＬ）及び水（０．３９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、溶離液として３０～７０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、２５％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０４－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．４２－７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５５－７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６９－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１７－８．２４（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１０．９２（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３

実施例３１
６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｉｒ（ｄＦＣＦ_３ｐｐｙ）_２（ｄｔｂｂｐｙ）ヘキサフルオロリン酸塩（２５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ_２ジグリム（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をバイアル内で混合し、これを窒素で５分間スパージした。次いで、ＤＭＥ（１３．６ｍＬ）を加えた。３－ヨードオキセタン」（４００μＬ、４．５ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン（１．０４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４７７ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を再び窒素で５分間スパージし、次いで、光反応器内で青色の光の下、周囲温度で、冷却ファンを作動させずに、１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、３－アミノ－６－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１２０ｇ、２２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．９９（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｔｔ），４．９２－４．９９（２Ｈ，ｍ），５．００－５．０６（２Ｈ，ｍ）．ＮＨ２シグナルはクロロホルム－ｄで交換された；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．１

（ｂ）６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＭＦ（２．４ｍＬ）を、ビス（ピナコラート）ジボロン（２９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた懸濁液を窒素で５分間スパージし、８０℃で１６時間撹拌した後、１００℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

亜硝酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＨＦ^＊ピリジン（５．３０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、反応物を７５ｍＬの水に注ぎ、ＤＣＭで３回（各２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を得られた残渣に加えた。ホウ素化混合物を加えた。得られた懸濁液を窒素で５分間スパージし、次いで１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をｃｅｌｉｔｅ上に濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより，溶離液として０～１％のアンモニアを含む０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８９ｇ、６０％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０４－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．６８－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．２９－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄｄ），４．６７－４．７５（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．３

（ｃ）６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを使用し、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０１６ｇ，１８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９７－３．１６（４Ｈ，ｍ），３．６５－３．８２（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．２９－４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄｄ），４．６８－４．８３（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．８４－７．９７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２

実施例３２
５－エトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－エトキシ－ピラジン－２－カルボン酸エチル
エタノール中２１％のナトリウムエトキシド（３．０３ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）中の３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．２０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水で処理し、濾過した。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、３－アミノ－６－クロロ－５－エトキシ－ピラジン－２－カルボン酸エチル（０．９９５ｇ、収率７５％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２８（３Ｈ，ｔ），１．３５（３Ｈ，ｔ），４．２６（２Ｈ，ｑ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．５６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．１

（ｂ）６－クロロ－５－エトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸
ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１３３ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－エトキシ－ピラジン－２－カルボン酸エチル（０．４１０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（０．８０８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（０．０７１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３２１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で添加した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水により洗浄した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、６－クロロ－５－エトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸（０．３９０ｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．３６（３Ｈ，ｔ），３．０４－３．０８（４Ｈ，ｍ），３．７１－３．７４（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｄ）．ＮＨ及びＣＯＯＨプロトンはベースラインまで拡大された。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３

（ｃ）６－クロロ－５－エトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
トリエチルアミン（０．７２７ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－５－エトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸（０．４９４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３４９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７４４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で希釈した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、６－クロロ－５－エトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．３６６ｇ、収率７４％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．３７（３Ｈ，ｔ），３．０３－３．０８（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．７４（４Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．５

（ｄ）５－エトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
２Ｍのリン酸カリウム水溶液（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（０．０６９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６－クロロ－５－エトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０５３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１０．３ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。マイクロ波反応器内で、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水で洗浄し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。生成物をさらに、逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－エトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４１ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２７（３Ｈ，ｔ），３．００－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２

実施例３３
６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）エチル３，３－ジアミノ－２－ニトロソ－プロパ－２－エノアート
３－エトキシ－３－イミノ－プロパン酸エチル塩酸塩（５．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、２Ｍのエタノール性アンモニア（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、２５℃で３．５時間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（１．９４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を添加した。６ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で終夜撹拌した。次いで、反応物を、減圧下で１／３の体積になるまで濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、風乾して、エチル３，３－ジアミノ－２－ニトロソ－プロパ－２－エノアート（１．５９ｇ、３９％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２７（３Ｈ，ｔ），４．２６（２Ｈ，ｑ），７．５３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．０８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳによる不良動作。

（ｂ）２，３－ジアミノ－３－イミノ－プロパン酸エチル
エタノール（２５ｍＬ）中のエチル３，３－ジアミノ－２－ニトロソ－プロパ－２－エノアート（０．９３５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、１０ｗｔ％パラジウム炭素（０．３１３ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１７．０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮して２，３－ジアミノ－３－イミノ－プロパン酸エチル（１．０８０ｇ、定量的）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２４（３Ｈ，ｔ），４．２８（２Ｈ，ｑ），５．２４（１Ｈ，ｓ），９．４９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．アミノＮＨ２グアニジノＮＨはベースラインまで拡大された。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６．１

（ｃ）３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル及び３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル
２０ｗｔ％の３，３，３－トリフルオロ－２－オキソ－プロパナール水溶液（９．９６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、水（３０ｍＬ）中の２，３－ジアミノ－３－イミノ－プロパン酸エチル（０．８５４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。酢酸ナトリウム（３．３８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、風乾して、３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル及び３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチルの１：１混合物（４９８ｍｇ、収率３６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３２（３Ｈ，ｔ），４．３５（２Ｈ，ｑ），７．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１

（ｄ）３－アミノ－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル
Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．３３８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル及び３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル（１：１）（０．４４６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより２回、いずれも溶離液として０～２０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、３－アミノ－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル（０．２７０ｇ、収率４５％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３２（３Ｈ，ｔ），４．３６（２Ｈ，ｑ），７．８９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１

（ｅ）３－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）を、７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した後、８０℃で２３時間撹拌した。追加のＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、放置した。

マイクロ波バイアル内で、３－アミノ－６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル（１２１ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１１７ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）を混合し、真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、風乾した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、次いで、５：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。得られた残渣を濾過ケーキと合わせた後、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル（０．０４２ｇ、３０％）を褐色のガム状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２６（３Ｈ，ｔ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ），７．７７－７．９７（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２

（ｆ）６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（０．０５６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［４、５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル（０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０４２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２２７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～３５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のＴＦＡを用いて精製し、６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（０．０２５ｇ、２２％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．１０－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．７３－３．７５（４Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）；ＣＯＯＨプロトンが広がってベースラインと区別できなかった；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３

（ｇ）６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８０ｍＬ）中の６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（０．０２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２９ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、５：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として１０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、７２％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０３－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３

実施例３４
６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－３－フルオロ－５－メチルスルファニル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（３．００ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ＨＦ－ピリジン（２０ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルチオ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．６５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に－１０℃で添加した。次いで、反応物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、水層をＤＣＭで２回（各１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－３－フルオロ－５－メチルスルファニル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．４６ｇ、９７％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５９（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．０

（ｂ）６－クロロ－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（４．００ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の６－クロロ－３－フルオロ－５－メチルスルファニル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（３．９５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた褐色の溶液を１００℃で１５分間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、次いで、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗滌し、真空下で乾燥させて、６－クロロ－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６．２３ｇ、７５％）を淡い橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５０（３Ｈ，ｓ），３．０２－３．１６（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．８１（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．４９（２Ｈ，ｄ），９．９２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝３９７．０．

（ｃ）６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．３９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．３４３ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（０．１６９ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．８９５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を多口フラスコ内で混合し、真空脱気して、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。

６－クロロ－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．５０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２７８ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を口の分かれた多口フラスコ内で混合し、真空脱気して、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物及び反応物を、１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、３：１のＤＣＭ／ＩＰＡで３回（各５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、Ｃｅｌｉｔｅで濃縮した。次いで、得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．７４２ｇ、４０％）を濃い橙色の泡状固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０５－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．８２（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．５７（２Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１．

（ｄ）６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７４２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた濃い橙色の懸濁液を１００℃で４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いで、濾過し、ＭｅＯＨで洗滌した。得られた黄土色の固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．３７０ｇ、５１％）を鮮黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４４（３Ｈ，ｓ），３．０１－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６９－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１．

実施例３５
５－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

ｍＣＰＢＡ（１９４ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）溶液として、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。得られた懸濁液を２５Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた黄色固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１－メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロキシジボロン（４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で５分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、３：１のＤＣＭ／ＩＰＡで３回（各２５ｍＬ）抽出した。まとめた有機物を、５％の塩化リチウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ．で濃縮した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、５－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、２３％）をふわふわした黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．７０－０．８２（４Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），３．０１－３．１０（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．７７（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ），８．４７－８．５８（２Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１１．３１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２．

実施例３６
５－シアノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

ｍＣＰＢＡ（１９４ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）溶液として、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を黄色の固体に濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。シアン化ナトリウム（７７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し重亜硫酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。追加の重亜硫酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、３：１のＤＣＭ／ＩＰＡで３回（各２５ｍＬ）抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、赤色固体を得た。次いで、この物質をさらに、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムを用い、溶離液として２５～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－シアノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、１７％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０５－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６８－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ），７．５４（２Ｈ，ｄ），８．１２－８．３２（１Ｈ，ｍ），８．５１（２Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１１．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．２

実施例３７
５－（シクロプロピルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

ｍＣＰＢＡ（３９６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１５３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に－１０Ｃで滴下した。この反応物を２５Ｃで９０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた橙色固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。シクロプロピルアミン（０．０５０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５００ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物を２５Ｃで３０分間撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、反応物を１００Ｃで１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した。重亜硫酸ナトリウム（０．１３３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、３：１のＤＣＭ／ＩＰＡで３回（各２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、３９ｍｇの橙色固体を得た。この物質をさらに、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラムを用い、溶離液として３０～６０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（シクロプロピルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．４３－０．６１（２Ｈ，ｍ），０．７６－０．９３（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｔｔ），３．００－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６５－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７４－７．８９（３Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．３２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＝４８６．２

実施例３８
５－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－クロロ－５－（シクロプロピルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
シクロプロパンアミン（１．０２９ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた混合物を２５Ｃで４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水で処理した。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、３－アミノ－６－クロロ－５－（シクロプロピルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．１０ｇ、定量的）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．５４－０．８０（４Ｈ，ｍ），２．７７－２．９３（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．１．

（ｂ）３－アミノ－５－（シクロプロピルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル

ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１０７ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、及び３－アミノ－６－クロロ－５－（シクロプロピルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～７０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－５－（シクロプロピルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４、５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、収率５０％）をオフホワイト色の粉末として得た。

（ｃ）５－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の３－アミノ－５－（シクロプロピルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより，溶離液として０～７０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、褐色の固体を得た。この物質を７Ｎのメタノール性アンモニア（５１０μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）に懸濁した。得られた懸濁液を１００℃で１４時間加熱した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％のＮＨ_４ＯＨを用いて精製し、５－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２．０ｍｇ、１．９％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９９－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．３

実施例３９
６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（１２９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスホニウムテトラフルオロボラート（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

フッ化セシウム（９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ａｎｄＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１８．６１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（２．００ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．１１（４Ｈ，ｔ），３．７２－３．８１（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．５５－７．６３（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｄ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２

（ｂ）６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６－（３－メチルイミダゾ［４、５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラムを使用し、溶離液として１２～２２％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０４－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．９２－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５５－７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１

実施例４０
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－メトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－メトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５５５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に加えた。Ｅｍｒｙｓマイクロ波反応器内で、得られた懸濁液を１００℃で２時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗滌した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、６－クロロ－５－メトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２９１ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９９－３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６９－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．４３－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝３６２．３

（ｂ）５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（２．３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、放置した。

６－クロロ－５－メトキシ－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１３７ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１７２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化反応混合物をシリンジでバイアルに加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、水（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを、逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のトリフルオロ酢酸を用いて精製し、橙色の残渣を得た。水性濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、３：１のＤＣＭ／ＩＰＡで３回（各３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のトリフルオロ酢酸を用いて精製し、橙色の残渣を得た。２つのカラムからの橙色の残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭで３回（各２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０１－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），１１．２２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．３

実施例４１
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（６８．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を、ＨＦ－ピリジン（３．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２１５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２３３ｇ、定量的）を黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０３－１．１３（２Ｈ，ｍ），１．２５－１．３４（２Ｈ，ｍ），２．５０－２．５６（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１

（ｂ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（０．１８０ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２１７ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（０．１７６ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１００℃で４０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回（各２５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を、５％塩化リチウム水溶液（１５ｍＬ）で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた赤色固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～８０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２１３ｇ、５８％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９５－１．０９（２Ｈ，ｍ），１．１１ － １．２２（２Ｈ，ｍ），２．３９－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．９７－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），９．７５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝３８７．２

（ｃ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
６－クロロ－５－シクロプロピル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１０７ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、２－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（９９ｍｇ、８２ｗｔ％、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１２５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた赤色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより，溶離液として０～１０％のメタノール－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６１ｇ、４６％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．８４－０．９４（２Ｈ，ｍ），０．９７－１．０８（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．８８（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６５－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２．

（ｄ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４、５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。追加の７Ｎメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロバイアル内で、この反応物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、メタノールで洗滌して、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０３６ｇ、６１％）を黄土色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．８３－０．９７（２Ｈ，ｍ），０．９９－１．１２（２Ｈ，ｍ），１．８６－１．９８（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．８２（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．５４（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｓ）

実施例４２
５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－６－ブロモ－ピラジン－２－カルボン酸メチル
アセトニトリル（１００ｍＬ）を、３－アミノピラジン－２－カルボン酸メチル（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５．８１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を８０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた赤色残渣をイソプロパノール（１００ｍＬ）中でトリチュレートし、濾過して、赤色固体を得た。濾液を濃縮して赤色固体を得、これをＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各２５ｍＬ）洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色固体を得、これを２つの部分に分けた。一方の部分を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、３－アミノ－６－ブロモピラジン－２－カルボン酸メチル（１．３３ｇ、１８％）をオフホワイト色の固体として得た。他方の部分をＭｅＯＨに懸濁し、次いで、濾過し、大量のＭｅＯＨで洗滌して、３－アミノ－６－ブロモピラジン－２－カルボン酸メチル（２．８９ｇ、３８％）をベージュ色の微結晶固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．８４（３Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０

（ｂ）３－アミノ－６－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＴＦＡ（０．６６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の３－アミノ－６－ブロモ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び亜鉛ジフルオロメタンスルフィン酸（２．５５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。７０ｗｔ％のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液（１．８０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。追加の亜鉛ジフルオロメタンスルフィン酸（２．５５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及び７０ｗｔ％ ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液（１．８０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭで２回（各２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色の固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３５％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、３－アミノ－６－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１６ｇ、１３％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．８７（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ），７．３４－８．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．０

（ｃ）６－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＨＦ－ピリジン（３．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）中の３－アミノ－６－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２４５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、水層をＤＣＭで２回（各１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。４－モルホリノアニリン（０．１６３ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を油状物の加え、得られた混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で３０分間撹拌した。反応物を、室温に冷却させ、次いで、水（７０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、６－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３３７ｇ、８７％）を赤レンガ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．００－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．６５－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｔ），７．５３（２Ｈ，ｄ），９．８９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１

（ｄ）５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１７６ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５２７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

これとは別に、６－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３３７ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３７８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化工程からの反応混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、３：１のクロロホルム／イソプロパノールで３回（各３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を、５％塩化リチウム水溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた赤色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のメタノール－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．５％のアンモニアを用いて精製し、５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１２ｇ、２９％）を暗赤色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０７－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．７２－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９０－７．１４（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ），８．４８（２Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１

（ｅ）５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．００ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、少量のメタノールで洗滌して、５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０６０ｇ、５２％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．００－３．１８（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．６７（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３

実施例４３
５－メチル－６－（１－メチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル

亜硝酸ナトリウム（１．７５０ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ）を、－１０℃で、ピリジン^＊ＨＦ（２０．０ｍＬ、５８３ｍｍｏｌ）中の３－アミノ－６－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．５６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加した。得られた混合物を－１０℃で２．５時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）で中和した後。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．４００ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．６３（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＝２５１．０

（ｂ）６－ブロモ－５－メチル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル

ＤＩＰＥＡ（０．９２６ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－モルホリノアニリン（１．０１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．３２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、収率１００％と見なして、次の工程に直接使用した。

（ｃ）６－ブロモ－５－メチル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－５－メチル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．２９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を２５℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、７Ｎのメタノール性アンモニア（４０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ及び水で洗浄し、真空下で乾燥させて、６－ブロモ－５－メチル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１．９２ｇ、８７％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５０（３Ｈ，ｓ），２．９９－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．８０（４Ｈ，ｍ），６．８５－６．９９（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＝３９４．１

（ｄ）３－メチル－６Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－オン
ヒドラジン水和物（０．２６７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、５－ホルミル－１－メチル－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（０．５３４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で９０分間撹拌した。次いで、酢酸（０．８３９ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１９時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨに懸濁し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、３－メチル－６Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－オン（０．３５５ｇ、８１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．８８（３Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１２．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ_３Ｏ］＋＝１６９．２

（ｅ）４－クロロ－１－メチル－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン
塩化ホスホリル（６．００ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を、１－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－４－オン（０．２１０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１００℃で５．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を氷水で処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、５：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－クロロ－１－メチル－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン（０．２０８ｇ、８８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．００（３Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．１

（ｆ）５－メチル－６－（１－メチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）を、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．０４０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－５－メチル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０５２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９．７０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．０２６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を真空脱気し、窒素を充填した後、８０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、放置した。

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を、４－クロロ－１－メチル－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン（０．０４４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．０５５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を真空脱気し、窒素を充填した後、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣を濾過ケーキと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィにより、０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製して、黄色の固体を得た。この物質をさらに、逆相クロマトグラフィ、Ｃ１８により、溶離液として０～２０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－メチル－６－（１－メチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０１８ｇ、３１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５１（３Ｈ，ｓ），３．０４－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６９－３．７８（４Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．３

実施例４４
５－メチル－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－クロロ－Ｎ３－メチル－ピリダジン－３，４－ジアミン
４０ｗｔ％のメタンアミン水溶液（１０．０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を、３，５－ジクロロピリダジン－４－アミン（０．５２５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を元の体積の半分にまで濃縮し、水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、５－クロロ－Ｎ３－メチル－ピリダジン－３，４－ジアミン（０．３６０ｇ、７１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９１（３Ｈ，ｄ），６．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＝１５９．０

（ｂ）４－クロロ－７－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン
オルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を５－クロロ－Ｎ３－メチル－ピリダジン－３，４－ジアミン（０．３３３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を１５０℃で９０分間撹拌した。

次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した後、５：１のＤＣＭ／ＩＰＡで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－クロロ－７－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（０．３１０ｇ、８８％）をベージュ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．０１（３Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＝１６９．０

（ｃ）５－メチル－３－（４－モルホリノアニリノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）を、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．０３１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－５－メチル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．０２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を真空脱気し、窒素を充填した後、８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、収率１００％と見なして、次の工程に直接使用した。

（ｄ）５－メチル－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を、４－クロロ－７－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（０．０３４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．０４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。前工程からのホウ素化反応混合物をシリンジでバイアルに加えた。バイアルを真空脱気し、窒素を充填した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、濾過し、真空下で乾燥させた。得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより２回、いずれも溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－メチル－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０１３ｇ、２９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０１－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６４－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）；ピラジンメチル基のシグナルはＤＭＳＯのピークの下に埋もれていた；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．４

実施例４５
５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．８６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を８０℃で４日間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。得られた沈殿物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１．５７６ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１（３Ｈ，ｄ），３．０１－３．０７（４Ｈ，ｍ），３．６９－３．７４（４Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４８－７．５８（４Ｈ，ｍ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＝３６３．１

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
４－クロロ－７－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（０．０３５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．０７２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０６２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．０１５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（７．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ付加物（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより２回、いずれも溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製した。得られた残渣をさらに、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～６０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３．０ｍｇ、４．７％）を橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０３（３Ｈ，ｄ），３．０５－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｑ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．

実施例４６
６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）７－ブロモ－３－エチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
１，１－ジエトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（７．４３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフにより、溶離液として０～６０％のＭｅＣＮ－４：１ ＭｅＯＨ／水を用い、修飾剤として０．１％の重炭酸アンモニウムを用いて精製し、７－ブロモ－３－エチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（８００ｍｇ、３５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４４（３Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｑ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２２８．１

（ｂ）３－アミノ－６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（２３６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａテトラフルオロボラート（１５８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３－エチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５２１ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加した。得られた

混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。
３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３８３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ），フッ化セシウム（８０６ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。

得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより，溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２０７ｇ、３６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５０（３Ｈ，ｔ），２．８３（３Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ），７．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１

（ｃ）６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、３－アミノ－６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）モルホリン（７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９９ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１０７ｇ、７２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５１（３Ｈ，ｔ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．０４－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．７１－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．４

（ｄ）６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。

得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５１（３Ｈ，ｔ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．０７（４Ｈ，ｔ），３．７４（４Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｑ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２

実施例４７
６－（３－シクロプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）７－ブロモ－３－シクロプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
酢酸銅（ＩＩ）（０．５３２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジン（０．４５７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（０．５５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．５８０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．６２１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で２３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、２つの位置異性体を得た。異性体を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２０～４０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し７－ブロモ－３－シクロプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．０８５ｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０７－１．１８（４Ｈ，ｍ），３．６１－３．７１（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．６

（ｂ）６－（３－シクロプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．０８０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０６２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．０１５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（７．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。反応混合物を１００℃で１８．５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ及びフッ化セシウム（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物を加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をさらに、Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として１０～４０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製した。得られた物質をさらに、Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し６－（３－シクロプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０８－１．２２（４Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．０１－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．７５（４Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２

実施例４８
６－［３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（０．７３１ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８．０ｍＬ）及び水（８．０ｍＬ）中の、７－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．５４３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．９２３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を２－メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をさらに、キラルＳＦＣにより、５ミクロン、４．６×１００ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤカラムを用い、溶離液として定組成の２０％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、収率７．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．１７（１Ｈ，ｔ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９

（ｂ）６－［３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（０．０７０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０６７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０１４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．０５４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却した。ジオキサン（１．５ｍＬ）中の７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．０４６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２Ｍのリン酸カリウム水溶液（０．２７７ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を脱気し、窒素でパージし、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をさらに、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、６－［３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０３０ｇ、収率３３％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８７（３Ｈ，ｄ），３．０１－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．７７（４Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５８－７．７２（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｔ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），１１．３１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－９４．２７．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．９

実施例４９
６－（７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール
３－ブロモ－６－クロロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．１８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１．１８８ｇ、９６％）をベージュ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１３．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０

（ｂ）４－ブロモ－７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール
油中６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（０．２４６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１．１８８ｇ、５．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を２５Ｃで３５分間撹拌した。ヨードメタン（０．３５３ｍＬ、５．６５ｍｍｏ）を添加した。反応混合物を２５Ｃで９０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃で水によってクエンチした。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。得られた固体をさらに分取 ＳＦＣにより、５ミクロン、２１ｍｍ×２５０ｍｍ Ｌｕｘ アミロース ２ カラムを用い、溶離液として１２％のＥｔＯＨ－ｓＣＯ_２を用いて精製し、４－ブロモ－７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール（０．１９８ｇ、１６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．０８（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０

（ｃ）（７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（０．１５９ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール（０．０７７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２３ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．０９２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をスパージした。得られた混合物を１００℃で４０時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、（７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（０．０２３ｇ、３５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．１１（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６３（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０

（ｄ）６－（７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
（７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（０．０３７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、水で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた残渣をさらに、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として１０～６０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％のＮＨ_４ＯＨを用いて精製し、６－（７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８７（３Ｈ，ｄ），３．００－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６４（２Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），１１．２３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１

実施例５０
６－（７－シアノ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
３－ブロモ－６－クロロベンゼン－１，２－ジアミン（１．１８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．１９ｇ、収率９６％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１３．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０

（ｂ）４－ブロモ－７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール及び７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール
鉱油中６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（０．２４６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１．１９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を２５℃で３５分間撹拌した。ヨードメタン（０．３５３ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で９０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却した後、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４－ブロモ－７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール及び７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾールの混合物をベージュ色の固体として得た。（１．０９ｇ，８７％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．９９－４．１５（３Ｈ，ｍ），７．１２－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３４－７．５０（１Ｈ，ｍ），８．２６－８．４３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０

（ｃ）７－クロロ－３－メチル－ベンズイミダゾール－４－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール及び７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール（０．４２７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２０４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）並びにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０２ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた２つの位置異性体の混合物を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ ｃ１８カラムを用い、溶離液として２０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて分離し、７－クロロ－３－メチル－ベンズイミダゾール－４－カルボニトリル（０．０７６ｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０８（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．０

（ｄ）６－（７－シアノ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の７－クロロ－３－メチル－ベンズイミダゾール－４－カルボニトリル（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．０８０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０６２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．０１５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（７．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を１００℃で１８．５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物を加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。生成物をさらに、逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィにより、溶離液として０～４５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、６－（７－シアノ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（６．０ｍｇ、９．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９０（３Ｈ，ｄ），３．０２－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６５（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２

実施例５１
６－（３，４－ジメチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３，４－ジアミン
２，５－ジブロモピリジン－３，４－ジアミン（５．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．３２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）多口フラスコ中で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。ジメチル亜鉛（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、トルエン中２Ｍの溶液として加えた。反応物を８０℃で６０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で１回、３：１のＤＣＭ／ＩＰＡで２回（各２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として３：１ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨの定組成の混合物を用いて精製し、５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３，４－ジアミン（０．５３３ｇ、１４％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１７（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．０

（ｂ）５－ブロモ－Ｎ３，２－ジメチルピリジン－３，４－ジアミン
２５ｗｔ％のメタノール性ナトリウムメトキシド（３．８０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３，４－ジアミン（８１８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１８２ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２４５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮してオフホワイト色のスラッジを得、これを水（２０ｍＬ）に懸濁し、その後、酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。この油状物は、出発材料及び所望の生成物を含むいくつかの成分混合物であった。この混合物を精製せずに次の工程に進めた。

（ｃ）７－ブロモ－３，４－ジメチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
オルトギ酸トリエチル（１５ｍＬ、９０．１ｍｍｏｌ）を粗製の５－ブロモ－Ｎ３，２－ジメチルピリジン－３，４－ジアミン（０．８７５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を１４５℃で４０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた褐色の固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、７－ブロモ－３，４－ジメチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．１２６ｇ、１４％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８３（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．０

（ｄ）６－（３，４－ジメチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の７－ブロモ－３，４－ジメチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．０８４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．０１６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（７．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物を加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をさらに、アルミナクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をさらに、ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、６－（３，４－ジメチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９０（３Ｈ，ｄ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０３－３．０７（４Ｈ，ｍ），３．７１－３．７５（４Ｈ，ｍ），４．１４（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２

実施例５２
３－（２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（３．０８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．８１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（４．５６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（９１ｍＬ）及び水（９．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで、０℃に冷却し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水及びジエチルエーテルで洗滌し、真空下で乾燥させて、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３．０９５ｇ、収率９９％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８１（３Ｈ，ｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４５（２Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．４

（ｂ）３－（２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）モルホリン（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１００ｇ、収率８０％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８５（３Ｈ，ｄ），３．０１－３．２１（４Ｈ，ｍ），３．６２－３．８６（７Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．８９－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｔ），８．４５－８．５８（２Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝４９１．２

（ｃ）３－（２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、３－（２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラムを用い、溶離液として１５～３５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（４．３ｍｇ、５．５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９２（３Ｈ，ｄ），３．０６－３．１３（４Ｈ，ｍ），３．７３（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４４（１Ｈ，ｔ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．３７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２

実施例５３
３－（２，３－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）モルホリン
（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（１．９５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７０４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ヨード－ベンゼン（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２７３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～６０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．０５％のギ酸を用いて精製し、４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）モルホリン（３００ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９４－３．０４（４Ｈ，ｍ），３．７１－３．７７（４Ｈ，ｍ），６．９５－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．６７（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２８０．０

（ｂ）（３－（２，３－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）モルホリン（８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（２，３－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０５０ｇ、３１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８８（３Ｈ，ｄ），３．０２（４Ｈ，ｔ），３．７６（４Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｔ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｔ），８．５１（２Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２

（ｃ）３－（２，３－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、３－（２，３－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を８０℃で１９時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として３０～４０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（２，３－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３．０ｍｇ、７．７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９９（３Ｈ，ｄ），２．９６－３．０３（４Ｈ，ｍ），３．７２－３．８０（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．８５－７．９３（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ）８．３０－８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２

実施例５４
３－（２－フルオロ－３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）モルホリン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０７１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－３－メチル－ベンゼン（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５５３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（０．１９８ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０７ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＥｔＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、４－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）モルホリン（０．３００ｇ，３５％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｄｄ），２．８０－２．８７（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７７（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．

（ｂ）３－（２－フルオロ－３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）モルホリン（１１４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し３－（２－フルオロ－３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９０ｇ、４３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８２－２．８８（４Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．７３－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．８４－８．０４（１Ｈ，ｍ），８．４４－８．４８（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３

（ｃ）３－（２－フルオロ－３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、３－（２－フルオロ－３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２０～３０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（２－フルオロ－３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２３（３Ｈ，ｄ），２．８３（４Ｈ，ｔ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．７４（４Ｈ，ｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４７－８．５６（２Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２

実施例５５
３－（３－クロロ－２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（３－クロロ－２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）モルホリン（９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（３－クロロ－２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、３６％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９０（３Ｈ，ｄ），２．９９（４Ｈ，ｔ），３．７２－３．７９（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４４－８．５６（３Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２

（ｂ）３－（３－クロロ－２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、３－（３－クロロ－２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２２～３８％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（３－クロロ－２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３４ｍｇ，５８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１－３．０３（７Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．２

実施例５６
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－（２，３，６－トリフルオロ－４－ニトロ－フェニル）モルホリン
１，２，３，４－テトラフルオロ－５－ニトロベンゼン（１．００ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１７９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０８９０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＤＣＭ－（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製し、４－（２，３，６－トリフルオロ－４－ニトロ－フェニル）モルホリン（０．２００ｇ、１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ３．３６－３．４３（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．７６（４Ｈ，ｍ），７．９１－８．０３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１

（ｂ）２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノアニリン
４－（２，３，６－トリフルオロ－４－ニトロ－フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の塩化錫（ＩＩ）（２８９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各１００ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノアニリン（０．０８０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ ＭＨｚ） δ ２．８８－３．００（４Ｈ，ｍ），３．５８－３．６８（４Ｈ，ｍ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．３０－６．３８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．１

（ｃ）４－（４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロフェニル）モルホリン
２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノアニリン（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジブロモメタン（１．００ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）中のブロモトリメチルシラン（０．０５９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、４－（４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロフェニル）モルホリン（０．０６０ｇ、６７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ３．１０－３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６４－３．７５（４Ｈ，ｍ），７．５３－７．６３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．０

（ｄ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
４－（４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロフェニル）モルホリン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８．４ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、５６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ２．９３（３Ｈ，ｄ），３．０５－３．１８（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７４（４Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３８－８．４６（１Ｈ，ｍ），８．４９－８．５７（２Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｓ），１０．７８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３

（ｅ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１４ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ２．９６（３Ｈ，ｄ），３．０６－３．１６（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４２－８．５２（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．９９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．４

実施例５７
３－（２－フルオロ－５－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－フェニル）モルホリン
１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メチル－ベンゼン（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のモルホリン（１３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％の重炭酸アンモニウムを用いて精製し、４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－フェニル）モルホリン（０．１６０ｇ、３７％）を赤色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．７９－２．８８（４Ｈ，ｍ），３．６８－３．７８（４Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０

（ｂ）３－（２－フルオロ－５－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）モルホリン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の３－アミノ－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１７１ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（２－フルオロ－５－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、５４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７９－２．８７（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．６９－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４４－８．５８（３Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３

（ｃ）３－（２－フルオロ－５－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－（２－フルオロ－５－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（２－フルオロ－５－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２１ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．８６（４Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｄ），３．７０－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２

実施例５８
３－（３，５－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（３，５－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）モルホリン（１４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（３，５－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、４６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９３（３Ｈ，ｄ），３．０８（４Ｈ，ｔ），３．７０（４Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５５（２Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３

（ｂ）３－（３，５－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．５０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、３－（３，５－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２０～３２％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（３，５－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１４ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９６（３Ｈ，ｄ），３．０７（４Ｈ，ｍ），３．６９（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２

実施例５９
３－（３－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

Ｎ－クロロスクシンイミド（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のメチル３－（３－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を８２℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．５％のアンモニアを用いて精製し、黄色固体を得た。この固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各１０ｍＬ）洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、防縮して、３－（３－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５７ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８９－２．９５（４Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．６５－３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．３４－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５８－７．７１（３Ｈ，ｍ），８．１８－８．２９（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１１．４６（１Ｈ，ｓ；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．４

実施例６０
３－（３－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

アセトニトリル（２ｍＬ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた橙色～褐色の固体を３：１ クロロホルム／ＩＰＡ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各２０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ｃｅｌｉｔｅにロードし、次いで、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、３－（３－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１４ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８９－２．９９（７Ｈ，ｍ），３．７０－３．７８（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００－８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．５

実施例６１
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）モルホリン（１３１ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０３０ｇ、２４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８３（４Ｈ，ｔ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．７０－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．５９－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として８～３８％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８２（４Ｈ，ｔ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．７４（４Ｈ，ｔ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５９－７．６８（２Ｈ，ｍ）７．７４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３

実施例６２
３－（３，５－ジメチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（３，５－ジメチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び４－（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）モルホリン（１７２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（３，５－ジメチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、５０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３２（６Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．０１（４Ｈ，ｔ），３．６４－３．７４（４Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３

（ｂ）３－（３，５－ジメチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－（３，５－ジメチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２５～４０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（３，５－ジメチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３６ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３２（６Ｈ，ｓ），３．００（７Ｈ，ｍ），３．６９（４Ｈ，ｔ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．３８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２

実施例６３
３－（３－シアノ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（３－シアノ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－モルホリの－ベンゾニトリル（１２８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（３－シアノ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、５０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ２．９２（３Ｈ，ｄ），３．１１（４Ｈ，ｔ），３．７８（４Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．４９－８．５４（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２

（ｂ）３－（３－シアノ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、３－（３－シアノ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１７～３０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のぎさｎンを用いて精製し、３－（３－シアノ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９６（３Ｈ，ｄ），３．０４－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．７３－３．８０（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．１

実施例６４
３－（３－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）モルホリン
４－ブロモ－１－ヨード－２－メトキシ－ベンゼン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のモルホリン（５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％の重炭酸アンモニウム用いて精製し、４－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）モルホリン（０．０８０ｇ、７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ２．９０－２．９８（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．０２－７．１０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０

（ｂ）３－（３－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）中の炭酸セシウム（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１３８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（３－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１００ｇ、４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ ２．９０－３．００（７Ｈ，ｍ），３．６７－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．１６－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３

（ｃ）３－（３－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、３－（３－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（３－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２５ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ ２．８８－２．９４（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．６８－３．７４（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．０８－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７２

実施例６５
３－［３－（ジフルオロメチル）－４－モルホリノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル））－１－ヨード－ベンゼン
２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－λ^４－スルファニル）エタンアミン（７１２μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を、窒素下、５－ブロモ－２－ヨード－ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－ヨード－ベンゼン（０．４００ｇ、６２％）を無色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．７２（１Ｈ，ｔ），７．３０－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．７１－７．７８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳによる不良動作。

（ｂ）４－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）フェニル］モルホリン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中のモルホリン（１２９μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－ヨードベンゼン（４１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、４－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）フェニル］モルホリン（０．１６０ｇ、４５％）を黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．９０－２．９９（４Ｈ，ｍ），３．８２－３．９１（４Ｈ，ｍ），６．７９－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５５－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ）．

（ｃ）３－［３－（ジフルオロメチル）－４－モルホリノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）フェニル］モルホリン（１５４ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［３－（ジフルオロメチル）－４－モルホリノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１００ｇ、５４％ｙｉｅｌｄ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８２－２．９１（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．７１－３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．６１－７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９２－８．０６（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１

（ｄ）３－［３－（ジフルオロメチル）－４－モルホリノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、３－［３－（ジフルオロメチル）－４－モルホリノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２５～３５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［３－（ジフルオロメチル）－４－モルホリノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２２ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８１－２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．７１－３．８０（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０４－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５６－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．０１－８．１２（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．２

実施例６６
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）モルホリン（３２７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、２６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｄ），３．０９（４Ｈ，ｍ），３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２

５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を１００℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１０～３５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．０７（４Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２

実施例６７
３－（２－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（２－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル）モルホリン（１７４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（２－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１２０ｇ、３７％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９３（３Ｈ，ｄ），３．０７－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．７２－３．８１（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４５－８．５２（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３

（ｂ）３－（２－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－（２－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で１日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣカラムにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１２～３０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（２－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、２５％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９５（３Ｈ，ｄ），３．１０（４Ｈ，ｔ），３．７５（４Ｈ，ｔ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．４８－６．５５（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．４２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．１

実施例６８
３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）モルホリン（１７７ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１３７ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８７（３Ｈ，ｄ），３．０９－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．７１－３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４６－８．５３（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．３

（ｂ）３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸
水酸化ナトリウム（４４．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、得られた固体を濾過して、３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸（１０５ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８７（３Ｈ，ｄ），３．０８－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．７１ － ３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝４９４．２

（ｃ）３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウム（４９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させてた。得られた固体を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１（３Ｈ，ｄ），３．０６－３．１６（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２

実施例６９
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－（３－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）モルホリン
ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－３－メチル－５－ニトロ－ピリジン（２００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１２１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で２１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水で処理した。得られた懸濁液を濾過して、４－（３－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）モルホリンを得た。

（ｂ）５－メチル－６－モルホリノ－ピリジン－３－アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の１０ｗｔ％パラジウム炭素（２３８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及び４－（３－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）モルホリン（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下、２５Ｃで１２時間撹拌した。次いで、反応物を砂及びＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールで洗浄した。得られた濾液を濃縮して、５－メチル－６－モルホリノ－ピリジン－３－アミン（４３０ｍｇ、９９％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．２

（ｃ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（０．２５４ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、５－メチル－６－モルホリノ－ピリジン－３－アミン（１８７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２１３ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１５０℃で１３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用い、次に定組成の１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５３ｍｇ、４０％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３

（ｄ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＣａｔａｃＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０Ｃで１４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、放置した。

ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１６６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１９３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びホウ素化混合物を順にシリンジで添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、収率２４％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．４

（ｅ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
水酸化リチウム（２４．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、水（０．５００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）中の５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に再溶解させた。塩化アンモニウム（１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を２５Ｃで１２時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をさらに、分取ＨＰＬＣにより、溶離液として０～７０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のトリフルオロ酢酸を用いて精製し５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率３３％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｄ），２．９８－３．０６（４Ｈ，ｍ），３．７１－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９８－８．１１（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．５

実施例７０
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（３Ｓ）－４－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－３－メチル－モルホリン
（３Ｓ）－３－メチルモルホリン（１０．６５ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－ピリジン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１４０℃で１４日間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水で３回（各５０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、（３Ｓ）－４－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（１．１０ｇ、３９％）を無色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８４（３Ｈ，ｄ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６９－２．８２（１Ｈ，ｍ），３．０２－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄｄ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２７３．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
炭酸セシウム（２１８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－４－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．３

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１０～２０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８０（３Ｈ，ｄ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ），２．９４－３．０４（４Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．４１－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．８４（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２

実施例７１
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（２Ｓ）－４－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－２－メチル－モルホリン
ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－ピリジン（０．５００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－メチルモルホリン（０．３９９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で４日間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、（２Ｓ）－４－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－２－メチル－モルホリン（０．５２０ｇ、７３％）を黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１２（３Ｈ，ｄ），２．２４（３Ｈ，ｄ），２．５３（１Ｈ，ｄ），２．７２－２．８７（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．９１（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．９

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－４－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－２－メチル－モルホリン（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８５ｍｇ、６６％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１３（３Ｈ，ｄ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．１６－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６２－３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８５－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．４４－８．５２（１Ｈ，ｍ），８．５４（２Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．３

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１１～２１％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２１ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１３（３Ｈ，ｄ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｓ），２．７２－２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．１６（２Ｈ，ｄｄ），３．６５－３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８１－３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９４－８．０７（２Ｈ，ｍ），８．５０－８．５８（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３

実施例７２
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（３Ｒ）－３－メチル－４－（５－ニトロ－２－ピリジル）モルホリン
ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）を（３Ｒ）－３－メチルモルホリン塩酸塩（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－ニトロピリジン（１．１５ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回（各５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で２回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、（３Ｒ）－３－メチル－４－（５－ニトロ－２－ピリジル）モルホリン（０．３２１ｇ、４０％）を黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．３６（３Ｈ，ｄ），３．３８（１Ｈ，ｔｄ），３．６２（１Ｈ，ｔｄ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１Ｈ，ｄ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ），４．１２－４．２１（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），９．０９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．１

（ｂ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）中の１０ｗｔ％パラジウム炭素（３２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メチル－４－（５－ニトロ－２－ピリジル）モルホリン（３２１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、２５Ｃで１８時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（６．５ｍＬ）に溶解させた。６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３６５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７５５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を１００℃で６０時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回（各３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で２回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２５４ｇ、４４％）を濃い橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．０６－１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２２－１．２８（５Ｈ，ｍ），２．４６－２．５５（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６２－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９１－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０２－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２３－４．３４（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１

（ｃ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４７９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（６８．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（３３．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（４．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２^＊ＣＨ２Ｃｌ２複合体（５１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（２８７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物を加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で処理し４：１ ＤＣＭ／ＩＰＡで３回抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で１回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％のアンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１２２ｇ、３９％）を褐色の膜状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２

（ｄ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－５－シクロプロピル－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（（６－（３－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に加えた。得られた懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％のアンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（５７ｍｇ、４８％）を暗黄色の膜状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）０．８８－０．９９（２Ｈ，ｍ），１．１５－１．３２（５Ｈ，ｍ），１．９１－２．０５（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｔｄ），３．６７（１Ｈ，ｔｄ），３．７３－３．８７（３Ｈ，ｍ），３．９９－４．０６（４Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｑ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２

実施例７３
３－［（５－シアノ－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－ブロモ－２－モルホリノ－ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した後、氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５－ブロモ－２－モルホリノ－ピリジン－３－カルボニトリル（０．４８０ｇ、７８％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６９－３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８０－３．８７（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０．

（ｂ）３－［（５－シアノ－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－モルホリノ－ピリジン－３－カルボニトリル（１２８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［（５－シアノ－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８１ｇ、５１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８７（３Ｈ，ｄ），３．４８－３．５３（４Ｈ，ｍ），３．７３－３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２

（ｃ）３－［（５－シアノ－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［（５－シアノ－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で５０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［（５－シアノ－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１（３Ｈ，ｄ），３．４７（４Ｈ，ｔ），３．７１－３．７８（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．６９－８．７７（３Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．３

実施例７４
３－（（４－（１，４－オキサゼパン－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－（４－ブロモフェニル）－１，４－オキサゼパン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１９ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（２０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１，４－オキサゼパン塩酸塩（０．４８６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、及び（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（０．３３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィにより、０～２０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、４－（４－ブロモフェニル）－１，４－オキサゼパン（０．３７０ｇ、４１％）を赤色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８１－１．９４（２Ｈ，ｍ），３．４９－３．６２（６Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄｄ），６．６５－６．８０（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．３０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１，４－オキサゼパン－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
４－（４－ブロモフェニル）－１，４－オキサゼパン（２４５ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１，４－オキサゼパン－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１３０ｇ、４２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２

（ｃ）３－（（４－（１，４－オキサゼパン－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１，４－オキサゼパン－４－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として、極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（（４－（１，４－オキサゼパン－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（５６ｍｇ、５６％）を赤色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９０（２Ｈ，ｐ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．５１－３．６１（６Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．７０－６．７９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．５４－７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．７０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２

実施例７５
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（３Ｒ）－４－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－３－メチル－モルホリン
（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（２６６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１０ｍＬ）中の、５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－ピリジン（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８８６ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（２４６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（３Ｒ）－４－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（０．２００ｇ、２８％）を赤色固体として得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８４（３Ｈ，ｄ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．７７－２．８２（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７１－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．８９（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
（３Ｒ）－４－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－３－メチル－モルホリン（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４、５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、３７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８１（３Ｈ，ｄ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７４－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ），２．９９－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１３－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６３－３．８４（３Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．３

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボン酸メチル（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を９０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２６～３６％のＭｅＣＮ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液を用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボキサミド（０．０２１ｇ、４３．１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．７９（３Ｈ，ｄ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６９－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０３（４Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｓ），３．４１－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｔ），３．７８（２Ｈ，ｔｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２

実施例７６
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｒ，４Ｒ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５００ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、トルエン（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（１．４３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（３１４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、（１Ｒ，４Ｒ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２００ｇ、１６％）を赤色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８４（１Ｈ，ｄｄｔ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ），２．９３（１Ｈ，ｄｔ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ），４．５４（１Ｈ，ｄｔ），４．６１（１Ｈ，ｔ），６．５４－６．６４（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．３３（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０７０ｇ、収率４５％）を赤色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（７．０ｍｇ、１２％）を赤色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８３（１Ｈ，ｄ），１．９３（１Ｈ，ｄ），２．９０－２．９８（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２

実施例７７
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（５００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（１０４３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９７ｍｇ、収率１０％）を赤色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８４（１Ｈ，ｄｄｔ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ），２．９３（１Ｈ，ｄｔ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ），４．５４（１Ｈ，ｄｔ），４．６１（１Ｈ，ｔ），６．５４－６．６４（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．３３（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３４．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８２－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｄ），２．８９－２．９６（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．５０－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６１（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２Ｈ］^２＋＝２４４．１

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１５～４０のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（５．０ｍｇ、１０％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８３（１Ｈ，ｄ），１．９３（１Ｈ，ｄ），２．９０－３．００（４Ｈ，ｍ），３．４６－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．７９（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２

実施例７８
３－［２－フルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［２－フルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３４７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し３－［２－フルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１４０ｇ、４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８４（１Ｈ，ｄ），１．９３（１Ｈ，ｄ），２．８４（３Ｈ，ｄ），２．９８（１Ｈ，ｄ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｄ），４．６１（２Ｈ，ｄ），６．４４－６．５２（１Ｈ，ｍ），６．６０－６．７２（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２４（１Ｈ，ｔ），８．４３－８．５６（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ），１０．２３（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２

（ｂ）３－［２－フルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１６．０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を、３－［２－フルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４２ｇ、３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．８０－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８９－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ），２．９７（１Ｈ，ｄ），３．４５－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｓ），６．４２－６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８－６．６８（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３４（１Ｈ，ｔ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｄ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１２７．１５，－１２７．３９．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．２

実施例７９
３－［２，３－ジフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４２１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２２ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１７６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．４２０ｇ、５１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９１－２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ），３．９７（１Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｓ），６．２４－６．３５（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．１６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．１

（ｂ）３－［２，３－ジフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２７８ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［２，３－ジフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１４０ｇ、４２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ １．７６－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｄ），３．０６－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．８９（５Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｔ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），７．９９－８．１４（１Ｈ，ｍ），８．４２－８．６１（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２

（ｃ）３－［２，３－ジフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、３－［２，３－ジフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［２，３－ジフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２５ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７９－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８９－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．０６－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ），３．８４（１Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１４－８．２２（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．４４（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３

実施例８０
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，３，６－トリフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＤＩＰＥＡ（１．７９ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、１，２，３，４－テトラフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．０２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＤＣＭ－鉱油を用いて精製し、（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，３，６－トリフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．７０ｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８４－２．０４（２Ｈ，ｍ），３．４１－３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．９３（３Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｓ），４．７７－４．８７（１Ｈ，ｍ），７．８５－７．９４（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．０

（ｂ）２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリン
鉄粉（８１５ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の塩化アンモニウム（７８０ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，３，６－トリフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水に溶解し飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリン（０．６７０ｇ、収率９４％）を紫色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７０－１．９２（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ），３．３９－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６２－３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｄ），６．３２－６．４４（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．２

（ｃ）（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジブロモメタン（５ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（工業銘柄）（１９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びトリメチルブロモシラン（１８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２１０ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７３－２．００（２Ｈ，ｍ），３．１５－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．９１（３Ｈ，ｍ），４．４９－４．６４（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．４９（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．０

（ｄ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＥＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＥＰｈｏｓ（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロ－フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２７１ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７１８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０７２ｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０４－１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７６－１．９８（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．７６－３．９０（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３０－４．７２（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１９－８．３７（１Ｈ，ｍ），８．４３－８．５６（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．２

（ｅ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（３．２ｍｇ、４．５％ｙｉｅｌｄ）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．７７－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８６－１．９８（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．１９（１Ｈ，ｄ），３．６２－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７４－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．４０－４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３４－８．４５（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．７５（１Ｈ，ｄ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１２７．２０，－１４９．０７ －１５７．９９．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．３

実施例８１
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（４－ブロモフェニル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５９５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（５ｍＬ）中の６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩（２４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、３－（４－ブロモフェニル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（０．３００ｇ、６７％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９０（１Ｈ，ｄｔ），３．１２（１Ｈ，ｄｔ），３．３６（２Ｈ，ｄｄ），３．５１（２Ｈ，ｄ），４．７１（２Ｈ，ｄｄ），６．６５－６．７４（２Ｈ，ｍ），７．３２－７．４０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－（４－ブロモフェニル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、３９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９６（１Ｈ，ｄ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．１１－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５１－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ），６．７７（２Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２Ｈ］^２＋＝４８６．２

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を９０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２５～３３％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（９．０ｍｇ、１５％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９７（１Ｈ，ｄ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．１２（１Ｈ，ｑ），３．３８（２Ｈ，ｄ），３．５７（２Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ），６．７６（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．６２－７．７３（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２

実施例８２
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（４－ブロモフェニル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５９５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（５ｍＬ）中の８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（１６５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９．５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（４－ブロモフェニル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．２００ｇ、４２％）を赤色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７６－１．８８（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｄｄ），３．３３－３．４１（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｔ），６．７５－６．８４（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、５Ｒ）－３－（４－ブロモフェニル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１０３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６８ｇ、４３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８５（４Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｄｄ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．３７（２Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２Ｈ］^２＋＝２５１．１

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２５ｍｇ、４２％）を橙色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７６－１．９２（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｄｄ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．３６（２Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２

実施例８３
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（２０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５９５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（１６５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．２５０ｇ、５６％）黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．９６（４Ｈ，ｓ），４．７１（４Ｈ，ｓ），６．３４－６．４３（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．３４（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
６－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１２２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、５２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８８（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９６（４Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．７３（４Ｈ，ｓ），６．４５－６．５３（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．３

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８５℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として１％のギ酸を用いて精製し、黄色の固体を得た。得られた残渣をさらに、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２７～３５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（９．０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９２（３Ｈ，ｄ），３．９５（４Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．７２（４Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．２１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．３

実施例８４
３－アニリノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アニリノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アニリノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９０ｇ、７２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ２．９２（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．３７（２Ｈ，ｔ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５２（２Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．２

（ｂ）３－アニリノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－アニリノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２５～４０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－アニリノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９６（３Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９９－７．０２（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．４１（３Ｈ，ｍ），７．７３－７．８４（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２

実施例８５
３－［４－（ジフルオロメトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－（ジフルオロメトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（４３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（ジフルオロメトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１２０ｇ、５９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１（３Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．８６（２Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１．

（ｂ）３－［４－（ジフルオロメトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［４－（ジフルオロメトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１８～４５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－（ジフルオロメトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９５（３Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．１６－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８２－７．８８（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．３

実施例８６
５－シクロプロピル－３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．４７７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１６４ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（０．０８１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．４４２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

３－アミノ－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３４１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２複合体（０．１２２ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．６８４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物を加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、４：１ ＤＣＭ／ＩＰＡで３回抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液及び塩水でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ（０～１％のアンモニアを含有）を用いて精製した。得られた物質をさらに、酢酸エチル中でトリチュレートして、３－アミノ－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１０５ｇ、２２％）をベージュ色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ０．８５－０．９３（２Ｈ，ｍ），１．１４－１．２３（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．９５（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＮＨ２シグナルはクロロホルム－ｄで交換された；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１

（ｂ）５－シクロプロピル－３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール（１３３ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（３．０８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、３：１ ＤＣＭ／ＩＰＡで３回（各１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０．２％のアンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８９ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ０．９５－１．０１（２Ｈ，ｍ），１．２８－１．３３（２Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｓ），１．９４－２．０２（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．ＯＨピークはベースラインまで広がった。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３

（ｃ）５－シクロプロピル－３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（３．８８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、真空下で乾燥させて、５－シクロプロピル－３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９２（２Ｈ，ｂｒ ｄｄ），１．０５－１．１２（２Ｈ，ｍ），１．４３（６Ｈ，ｓ），１．８８－１．９８（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．５９（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．３

実施例８７
３－（４－イソプロポキシアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（４－イソプロポキシアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）内の１－ブロモ－４－イソプロポキシ－ベンゼン（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（４－イソプロポキシアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、４２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２７（６Ｈ，ｄ），２．８９（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，七重線），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２

（ｂ）３－（４－イソプロポキシアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、３－（（４－イソプロポキシフェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８５℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として３３～５３％のＭｅＣＮ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液を用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－（４－イソプロポキシアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５１ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２５（６Ｈ，ｄ），２．９１（３Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，七重線），６．８９（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２

実施例８８
［４－［［３－カルバモイル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］フェニル］メタンスルホナート

（ａ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－メチルスルホニルオキシアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ．中の４－アミノフェニルメタンスルホナート（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１５０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、風乾して、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－メチルスルホニルオキシアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９０ｇ、５６％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９３（３Ｈ，ｄ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１

（ｂ）［４－［［３－カルバモイル－５－クロロ－６－（メチルアミノ）ピラジン－２－イル］アミノ］フェニル］メタンスルホナート
７Ｎのメタノール性アンモニア（４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－（４－メチルスルホニルオキシアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）．に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた懸濁液を１００Ｃで１５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、［４－［［３－カルバモイル－５－クロロ－６－（メチルアミノ）ピラジン－２－イル］アミノ］フェニル］メタンスルホナート（０．０８５ｇ、９８％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９５（３Ｈ，ｄ），３．３４（３Ｈ，ｓ），７．２２－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），７．７３－７．８１（２Ｈ，ｍ），１１．５４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１

（ｃ）［４－［［３－カルバモイル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］フェニル］メタンスルホナート
ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ｐｄ Ｇ３（４７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１３６ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、放置した。

ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２９２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び［４－［［３－カルバモイル－５－クロロ－６－（メチルアミノ）ピラジン－２－イル］アミノ］フェニル］メタンスルホナート（２３８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～６０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、［４－［［３－カルバモイル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］フェニル］メタンスルホナート（６０ｍｇ、２０％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９７（３Ｈ，ｄ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２

実施例８９
３－［４－（２－メトキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－（２－メトキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１－ブロモ－４－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（２－メトキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、５４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８８（３Ｈ，ｄ），３．６３－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０６－４．１１（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）；エーテル性メチル基シグナルは残留水ピークの下に埋もれていた；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２

（ｂ）３－［４－（２－メトキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、３－［４－（２－メトキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８５℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－［４－（２－メトキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５６ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１（３Ｈ，ｄ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．５９－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０２－４．１１（２Ｈ，ｍ），６．８６－６．９７（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６１ － ７．７４（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．３１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２

実施例９０
３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
２－（４－ブロモフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１００ｇ、６６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３４（６Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ），２．８８（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ），６．９１－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．６４－７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２

（ｂ）３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８５℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１６～４３％のＭｅＣＮ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２０（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．９６－４．０６（５Ｈ，ｍ），６．８６－６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６２－７．７４（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．３１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２

実施例９１
３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
２－（４－ブロモフェノキシ）エタノール（８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、５６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８９（３Ｈ，ｄ），３．６７－３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９４－４．００（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｔ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２

（ｂ）３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８５℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として５～２５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（９．０ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１（３Ｈ，ｄ），３．６９（２Ｈ，ｂｒ ｑ），３．９７（２Ｈ，ｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．２

実施例９２
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエトキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエトキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－［２－（４－ブロモフェノキシ）エチル］モルホリン（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエトキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９０ｇ、５４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４５－２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．８８（３Ｈ，ｄ），３．２３－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５７－３．６１（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエトキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８５℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１７～３７％のＭｅＣＮ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液を用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエトキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（５８ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４０－２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．２４－３．３１（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．６１（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ），６．８８－６．９８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２

実施例９３
３－（４－アミノアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（４－アセトアミドアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－ブロモフェニル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（４－アセタミドアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、８４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０５（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．３９－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．６０－７．７８（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２

（ｂ）３－（４－アミノアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
３２ｗｔ％ＨＣｌ水溶液（５．００ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）中の３－（４－アセタミドアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃において２４時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、固体を真空下で乾燥させた。７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、得られた固体のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣカラムにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～１５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－（４－アミノアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（６．０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１（３Ｈ，ｄ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．５４－６．６１（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６０－７．６７（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）；アニリンＮＨ２プロトンはベースラインまで広がっている。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１

実施例９４
３－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄＧ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－アニリン（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４２－３．５３（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２

（ｂ）３－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～２０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８８－２．９７（６Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４４－３．５２（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２

実施例９５
３－［４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ、Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）アニリン（１８４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０４０ｇ、２４％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８９（３Ｈ，ｄ），３．２４－３．３０（６Ｈ，ｍ），３．４４－３．５２（８Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ），７．５４－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．２

（ｂ）３－［４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、３－［４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で３０時間撹拌した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２０～３０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１３ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９３（３Ｈ，ｄ），３．３５（６Ｈ，ｓ），３．４８（８Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２Ｈ］^２＋＝２５３．８

実施例９６
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（２－メチル－４－ピリジル）アミノピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（２－メチル－４－ピリジル）アミノピラジン－２－カルボン酸メチル
ＸａｎｔＰｈｏｓ（６１１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－ピリジン（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１．５ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で７時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（２－メチル－４－ピリジル）アミノピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、５６％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４５（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．５２（２Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（２－メチル－４－ピリジル）アミノピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（２－メチル－４－ピリジル）アミノピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２～２５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（２－メチル－４－ピリジル）アミノピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（２０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４４（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５９－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６５－７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１

実施例９７
３－［（２－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［（２－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン（１３５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）ａｎｄ炭酸セシウム（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨにより希釈し、ｃｅｌｉｔｅにより濾過した。得られた濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［（２－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１１５ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２．

（ｂ）３－［（２－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［（２－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１２～４２％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のアンモニアを用いて精製し、３－［（２－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０１９ｇ、２５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９６（３Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．０３－７．０９（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５２－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．

実施例９８
３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩

（ａ）６－クロロ－３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３０９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル－ピリジン（０．４７２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１１３ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（０．０６１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２７４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を真空脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．５１２ｇ、１０６％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝３３６．３

（ｂ）６－クロロ－３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３８７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を１００℃で５．５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートした。得られた懸濁液を濾過した。得られた濾液を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．２４７ｇ、６７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１

（ｃ）３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４－クロロ－７－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（０．０３７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．０８４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．０１６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（７．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を１００℃で１８．５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。
６－クロロ－３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０１１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０７１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物を加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をさらに塩基性アルミナクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をメタノールに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２０μＬ）で処理し、次いで、濃縮して、３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩（４．０ｍｇ、５．７％）を橙色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４４（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２－７．８４（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２

実施例９９
３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメチル－ピリジン（１４３ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、５０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４２（６Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４６（２Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２

（ｂ）３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２～２０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２１ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３９（６Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２

実施例１００
５－シクロプロピル－３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）Ｍｅｔｈｙｌ５－シクロプロピル－３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２，６－ジメチル－ピリジン（６９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０１ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（３．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ（０～１％のアンモニアを含有）を用いて精製し、５－シクロプロピル－３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０７４ｇ、５６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ．０２－１．１５（２Ｈ，ｍ），１．３２－１．４１（２Ｈ，ｍ），１．９８－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５４（６Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２

（ｂ）５－シクロプロピル－３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．００－１．１４（２Ｈ，ｍ），１．３３－１．４３（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．５３（６Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２

実施例１０１
３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸
３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチル－ピリジン（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を真空脱気し、窒素を２回充填した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層を濃縮した。得られた残渣を、収率１００％と見なして、さらに精製せずに次の工程で使用した。

（ｂ）３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、黄色の固体を得た。この物質をさらに、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×１００ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１３～４０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のトリフルオロ酢酸を用いて精製し、３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０２４ｇ，３２％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４２（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｄ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９３（２Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒ ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．３

実施例１０２
３－［［２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－４－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－ピリジン
ＤＴＢＡＤ（３．６７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メチル－ピリジン－２－オール（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタノール（１．２１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．１８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～６０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、４－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－ピリジン（１．４０ｇ、５４％）黄色の油状物として得、これを放置して結晶化させた；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３６（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５９－３．６６（２Ｈ，ｍ），４．３２－４．３９（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．０

（ｂ）３－［［２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－４－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－ピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２７ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６５ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－４－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、４１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２

（ｃ）３－［［２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－４－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、３－［［２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－４－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～２５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［［２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－４－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．５８－３．６７（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．２９－４．３８（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｓ）．エーテル性メチル基は、残留する水のピークで隠された。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２

実施例１０３
３－［（２－シアノ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
水（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２７．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０８６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０４０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を順に添加した。得られた混合物を、２５Ｃで３時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を５：１ ＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４５ｇ、定量的％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１

（ｂ）３－［（２－シアノ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０２７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１４７ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で処理し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、黄色固体を得た。この物質をさらに、ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のトリフルオロ酢酸を用いて精製し、３－［（２－シアノ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５．０ｍｇ、７．４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９９（３Ｈ，ｄ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．０９（１Ｈ，ｓ）；アリールメチル基はＤＭＳＯシグナルの下に埋もれていた；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１

実施例１０４
３－［（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－
３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１、３－ジメチル－ピリジン－２－オン（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．０２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を真空脱気し、窒素を２回充填した。を再度排気し、窒素により再充填した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層を濃縮した。得られた残渣を、収率１００％と見なして、さらに精製せずに次の工程で使用した。

（ｂ）３－［（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、黄色の固体を得た。この物質をさらに逆相ＨＰＬＣにより、１９ｍｍ×１００ｍｍ ５μｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１３～４０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のトリフルオロ酢酸を用いて精製し、３－［（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３．３ｍｇ、５．５％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８３－７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９１（２Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．３

実施例１０５
３－［［１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［［１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）ピリジン－２ーオン（１４３ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、４１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８４（３Ｈ，ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．５３－６．６１（１Ｈ，ｍ），７．７３－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．６３－８．７０（１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２

（ｂ）３－［［１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［［１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９×２５０ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１５～３５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［［１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（８．０ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９２（３Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｔ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．１

実施例１０６
５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩

（ａ）（１Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（３９３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（１Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２００ｇ、４２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７４（１Ｈ，ｄｄｔ），１．８６（１Ｈ，ｄｄｔ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ），３．４１（１Ｈ，ｄ），４．２６（１Ｈ，ｄ），６．４８－６．５９（２Ｈ，ｍ），７．２２－ ７．３１（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２６９．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１３６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、４７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９０（１Ｈ，ｄ），２．００（２Ｈ，ｓ），２．４３－２．４９（３Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｄ），３．２２（１Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｄ），３．７０－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｄ），４．４０（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ），７．５７－７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２Ｈ］^２＋＝２５０．６

（ｃ）５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメチルに添加した。得られた懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣカラムにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１５～３５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩（９．０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７５－１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８６－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．１１－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２３（２Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２Ｈ］^２＋＝２４３．１

実施例１０７
５－（メチルアミノ）－３－［４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（４－ブロモフェニル）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（１６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（４－ブロモフェニル）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．２００ｇ、４０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６８（２Ｈ，ｄ），１．９９（２Ｈ，ｄｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８２－２．９７（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．４５（４Ｈ，ｍ），６．７３－６．８２（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．３５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－３－［４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－（４－ブロモフェニル）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、３７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９７－１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．０９（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｄ），２．９６－３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１０－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３８－３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）；第３のＮＭｅピークはＤＭＳＯピークの下で不明瞭であった。；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２

（ｃ）５－（メチルアミノ）－３－［４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－３－［４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を 、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２３～３３％のＭｅＣＮ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液を用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（９．０ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６０－１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８９－２．００（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｄｄ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．２３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３

実施例１０８
３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン
ジオキサン（１５ｍＬ）を、１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（０．５８０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン（０．３５１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．２３７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２９６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した後、９０℃で６時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、５：１ ＤＣＭ／ＩＰＡ．により抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン（０．３７２ｇ、６７％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．００（６Ｈ，ｄ），２．０８（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｄｑｄ），３．１６（１Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄｄ），６．８２－６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．３４（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２７１．１

（ｂ）３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸
ジオキサン（１ｍＬ）を、（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン（０．０３７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸エチル（０．０４２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０２１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１１２ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した後、１００℃で２．５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水で処理し、ＤＣＭにより抽出した。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した後、濃縮して、３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（０．０６０ｇ、９９％）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。

（ｃ）３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－（（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（０．０５８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０２９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、５：１ ＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣を、ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～５５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－（（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０１８ｇ、３１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１５（６Ｈ，ｂｒ ｄ），２．３１－２．４３（２Ｈ，ｍ），３．０７－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ ｄ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６２（２Ｈ，ｂｒ ｄ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．３

実施例１０９
３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２８８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン（３９４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３６２ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ａｎｄ炭酸セシウム（２．０４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン（０．３００ｇ、３１％）を褐色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９５（６Ｈ，ｄ），２．５８（２Ｈ，ｔ），２．７５－２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｄｄ），７．３０－７．３９（２Ｈ，ｍ）．ＮＨプロトンはベースラインまで広がった。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１

（ｂ）３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジオキサン（４ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン（９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、黄色の固体を得た。この物質を７Ｎのメタノール性アンモニア（７．３ｍＬ，５１．１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。マイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより、５μｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐカラムを用い、溶離液として７～１７％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０１３ｇ、９．７４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９７（６Ｈ，ｄ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７８－２．９９（７Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．３

実施例１１０
５－（メチルアミノ）－３－［４－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）８－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１０ｍＬ）中の（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（２１９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（１．４９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及び３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（７００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、黄色の残渣を得た。この物質をさらに、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の重炭酸アンモニウムを用いて精製し、８－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．３５０ｇ、３５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８６（４Ｈ，ｄｔｄ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２３（２Ｈ，ｄｄ），２．４４（２Ｈ，ｄｄ），４．２０（２Ｈ，ｔ），６．６９－６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．３５（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２８３．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－３－［４－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び８－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１４４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［４－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、６１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８０－１．９２（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２４－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４０－２．４９（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１８－４．２４（２Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３

（ｃ）５－（メチルアミノ）－３－［４－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－３－［４－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）．に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～１５のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［４－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（２６ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７９ － １．９３（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｄ），２．４４（２Ｈ，ｄ），２．９４（３Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．２２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３

実施例１１１
５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１９８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、トルエン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（１６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５９５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（１Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．１５０ｇ、３２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９８－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６６－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９５－３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２３－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．９５－４．２０（１Ｈ，ｍ），６．５７－６．６３（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．３５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２６９．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
（１Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、３８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７１－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．８９（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７３－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｄ），３．１１－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．２１－４．３１（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）；２つの二環プロトンは残留水またはＤＭＳＯ溶液のピークにより不明瞭であった；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２

（ｃ） ５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を８５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１５～３０％のＭｅＣＮ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液を用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３．０ｍｇ、６．２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７６（１Ｈ，ｄ），１．８５（１Ｈ，ｄ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｄ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．１３（１Ｈ，ｄ），３．２９－３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４

実施例１１２
３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン
Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ（１２８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨード－１，３－ジメチル－ベンゼン（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン（２２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．５７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として０～６０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、（３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）－３，５－ジメチル－ピペラジン（０．２００ｇ、３１％）を黄色の油状物として得、これを放置して固化させた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９８－１．０８（６Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｄ），２．７３－２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０１－３．１６（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ）；ＮＨシグナルはＤＭＳＯ又は水の残留ピークに埋もれていた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２９９．０

（ｂ）３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｃｉｓ－１－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）－３，５－ジメチルピペラジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７５ｍｇ、収率４２％）を褐色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３

（ｃ）３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～２５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（３．０ｍｇ、４．４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０４（６Ｈ，ｄ），２．２８（６Ｈ，ｄ），２．７６－２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｄ），３．０１－３．１２（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．３７（１Ｈ，ｓ）；周期的なＮＨピークはＤＭＳＯ又は水のピークに埋もれていた；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．３

実施例１１３

３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩
（ａ）Ｎ’－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（０．７２２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（０．２２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＥｔＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、Ｎ’－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（０．６００ｇ、６６％）を褐色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１６（６Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ），６．４９－６．７１（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．４４（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０

（ｂ）３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ’－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（１６４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＥｔＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、５１％）を褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１８（６Ｈ，ｓ），２．３４－２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８６－２．９３（６Ｈ，ｍ），３．３７－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．８４－７．９６（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．２

（ｃ）３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロンを用い、溶離液として６～１６％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩（３．０ｍｇ、８．５％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１９（６Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｔ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．３９（２Ｈ，ｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．６８－６．７４（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２２（２Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２

実施例１１４
３－［４－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩

（ａ）１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アゼチジン－３－アミン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン（０．７０９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（０．２２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくり添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アゼチジン－３－アミン（０．６７０ｇ、７４％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１０（６Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｔｄ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ），３．８８（２Ｈ，ｔ），６．３２－６．４３（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．３７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．０

（ｂ）３－［４－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アゼチジン－３－アミン（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０３０ｇ、３９％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１２（６Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｄ），３．５０－３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８８－３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．３３－４．３９（２Ｈ，ｍ），６．４７（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２

（ｃ）３－［４－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、３－［４－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～１６％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩（１３ｍｇ、２９％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１０（６Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．５０（２Ｈ，ｄｄ），３．８９（２Ｈ，ｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．４６（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２０（２Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２

実施例１１５
３－［３－シアノ－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－シアノ－ｐフェニル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸パラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）－ＢＩＮＡＰ（２０２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及び酢酸セシウム（１．５９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－シアノ－フェニル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５１０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ １．４６－１．４９（６Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．８８－２．９８（２Ｈ，ｍ），３．２９－３．３８（２Ｈ，ｍ），４．２４－４．３７（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４

（ｂ）３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－３－シアノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－シアノ－フェニル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－３－シアノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１３７ｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３４－１．３８（６Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．８４－２．９４（５Ｈ，ｍ），３．１７－３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１０－４．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．５

（ｃ）３－［３－シアノ－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－３－シアノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、３－［３－シアノ－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９７ｇ、９２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３１（６Ｈ，ｄ），２．８７（３Ｈ，ｄ），２．９２－３．００（２Ｈ，ｍ），３．３２－３．４９（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．３７－８．４２（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３

（ｄ）３－［３－シアノ－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［３－シアノ－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で３０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［３－シアノ－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０１（６Ｈ，ｄ），２．２６－２．３６（２Ｈ，ｍ），２．８９－２．９９（５Ｈ，ｍ），３．２５－３．３２（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７０－７．８３（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．３

実施例１１６
３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）１－［１－（２，３－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－４－メチル－ピペラジン
炭酸カリウム（１．３８２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を、１、２，３－トリフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１．７７１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４－ピペリジル）ピペラジン（１．８３３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回（各１５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を水で５回（各２００ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、１－［１－（２，３－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－４－メチル－ピペラジン（０．７２８ｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４８（２Ｈ，ｑｄ），１．８３（２Ｈ，ｄ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．３５（４Ｈ，ｍ），２．３６－２．４８（５Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．７６（２Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｔ），７．８７（１Ｈ，ｔ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１４２．０１，－１４７．２７．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．８

（ｂ）２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリン
１－［１－（２，３－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－４－メチル－ピペラジン（７２８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％パラジウム炭素（２２８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．７ｍＬ）中、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮して、２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリンを褐色の膜状物（０．６６４ｇ、定量的）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．５１（２Ｈ，ｑｄ），１．７３－１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．４１（６Ｈ，ｍ），２．５１－２．５８（４Ｈ，ｍ），３．１０－３．２０（３Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｔｄ），６．５９（１Ｈ，ｔｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝３０９．４

（ｃ）Ｎ－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］フェニル］ホルムアミド
ギ酸（１．８１ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．４４ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を合わせ、６０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を、２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリン（６６４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、Ｎ－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］フェニル］ホルムアミド（０．５５０ｇ、収率７６％）をオフホワイト色の固体として得た １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５４（２Ｈ，ｑｄ），１．７３－１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２２－２．４２（５Ｈ，ｍ），２．５１－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｂｒ ｔ），３．０８－３．５７（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｔｄ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．９

（ｄ）６－クロロ－３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
鉱油中６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（７１．５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］フェニル］ホルムアミド（５５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３５７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をフラスコへ。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－（（２，３－ジフルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３６６ｇ、収率４４％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５４（２Ｈ，ｑｄ），１．８３（２Ｈ，ｂｒ ｄ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２０－２．４０（５Ｈ，ｍ），２．６１－２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｄ），３．３６（２Ｈ，ｂｒ ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔｄ），７．９５（１Ｈ，ｑ），８．０１（１Ｈ，ｔｄ），１０．２７（１Ｈ，ｄ）．４つのプロトンがＤＭＳＯシグナルに埋もれていた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．９

（ｅ）６－クロロ－３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３６６ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．２５５ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５４（２Ｈ，ｑｄ），１．８３（２Ｈ，ｂｒ ｄ），２．１８－２．４０（５Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｂｒ ｔ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄｔ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１２（１Ｈ，ｄｔ），１１．４７（１Ｈ，ｄ）．４つのプロトンがＤＭＳＯシグナルに埋もれていた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．３

（ｆ）３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
６－クロロ－３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２５５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（１５８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３２８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を混合した。反応器を排気して、窒素を充填した。ジオキサン（７．２ｍＬ）及び水（０．７２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、ＫＰ－Ｓｉｌによるシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．１９１ｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５８（２Ｈ，ｑｄ），１．８５（２Ｈ，ｂｒ ｄ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．４５（５Ｈ，ｍ），２．５０－２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｂｒ ｔ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．３７（２Ｈ，ｂｒ ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｔｄ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３３（１Ｈ，ｔｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．１

実施例１１７
３－［［６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ） １－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－４－イソプロピル－ピペラジン
ＤＩＰＥＡ（４．６０ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－ピリジン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び１－イソプロピルピペラジン（０．６７５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水で３回（各１００ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、１－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－４－イソプロピル－ピペラジン（０．４８０ｇ、３１％）をベージュ色の蝋状固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９６－１．１１（６Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４７－２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，七重線），３．００－３．０９（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝３００．０

（ｂ）３－［［６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－４－イソプロピル－ピペラジン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３１３ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１００ｇ、５９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０２（６Ｈ，ｄ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５５－２．６３（４Ｈ，ｍ），２．６５－２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｄ），２．９７－３．０８（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．４６－８．５５（３Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．４

（ｃ）３－［［６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、３－［［６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２０～５０％のＭｅＣＮ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液を用い、修飾剤として０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－［［６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０２（６Ｈ，ｄ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｔ），２．６６－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），２．９７－３．０４（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．５２（２Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２

実施例１１８
３－［［５－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）１－（５－ブロモ－３－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－ピペラジン
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（０．３１９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨード－３－メトキシ－ピリジン（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（０．３９７ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４３ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の混合物に順次加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、１－（５－ブロモ－３－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－ピペラジン（０．５００ｇ、５５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３７－２．４３（４Ｈ，ｍ），３．２４－３．３１（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２８８．１

（ｂ）３－［［５－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１－（５－ブロモ－３－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－ピペラジン（１３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ ３Ｇ（６５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［５－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、２４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．６４－２．８２（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．０４－３．１８（７Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．０

（ｃ）３－［［５－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［［５－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１１～４１％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いて精製し、３－［［５－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１３ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２１－２．４２（４Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．２５（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．４２（１Ｈ，ｓ）．ピペラジンＮＭｅプロトンは溶媒の下に埋もれていた；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２

実施例１１９
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｒ，４Ｒ）－５－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－ピリジン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１００ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．５％の重炭酸アンモニウムを用いて精製し、（１Ｒ，４Ｒ）－５－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４００ｇ、２１％）を黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３７（９Ｈ，ｄ），１．７８－１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．１９－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．７８（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．４４（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｓ），７．５６－７．６０（１Ｈ，ｍ），８．０１－８．０４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１

（ｂ）（１Ｒ，４Ｒ）－５－［５－［［３－メトキシカルボニル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－５－（５－ブロモ－３－メチル－２－ピリジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（１Ｒ，４Ｒ）－５－［５－［［３－メトキシカルボニル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５０ｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３８（９Ｈ，ｄ），１．７５ － １．９２（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｄ），３．１９ － ３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３２ － ３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ），３．６７ － ３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｄ），４．５９（１Ｈ，ｓ），７．８７ － ７．９９（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．３．

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
（１Ｒ，４Ｒ）－５－［５－［［３－メトキシカルボニル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］－３－メチル－２－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５Ｃで３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。３７ｗｔ％のホルムアルデヒド水溶液（０．０２８ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシボロヒドリド（３５３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。残渣を７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）に懸濁した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９×２５０ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１０～１９％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（２７ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７８（１Ｈ，ｄ），１．９３（１Ｈ，ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８５－３．００（４Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ），３．４３－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓ），７．２９－７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６８－７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２

実施例１２０
３－［［５－クロロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｒ，４Ｒ）－５－（５－ブロモ－３－クロロ－２－ピリジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－ピリジン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１００ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％の重炭酸アンモニウムを用いて精製し、（１Ｒ，４Ｒ）－５－（５－ブロモ－３－クロロ－２－ピリジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４９％）黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３７（９Ｈ，ｄ），１．８１－１．９２（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．４９（２Ｈ，ｍ），３．８６－３．９６（１Ｈ，ｍ），４．３７－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．８２（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．０

（ｂ）（１Ｒ，４Ｒ）－５－［３－クロロ－５－［［３－メトキシカルボニル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］－２－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－５－（５－ブロモ－３－クロロ－２－ピリジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１６１ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（１Ｒ，４Ｒ）－５－［３－クロロ－５－［［３－メトキシカルボニル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］－２－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２００ｇ、５０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３８（９Ｈ，ｄ），１．８６（２Ｈ，ｄ），２．８７（３Ｈ，ｄ），３．３３ － ３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８５ － ３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．７４（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．３

（ｃ）３－［［５－クロロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
（１Ｒ，４Ｒ）－５－［３－クロロ－５－［［３－メトキシカルボニル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］－２－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。３７ｗｔ％のホルムアルデヒド水溶液（１１６μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各５０ｍＬ）洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－［［５－クロロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２００ｇ、８９％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６３－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７３－２．７８（３Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｄ），３．４４－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３１－８．３５（１Ｈ，ｍ），８．３８－８．４２（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２

（ｄ）３－［［５－クロロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、ｌ３－［［５－クロロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２～２５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［［５－クロロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７２－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９６－１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８４－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｄ），２．９４－３．００（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６６－３．７４（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｑ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２

実施例１２１
５－（メチルアミノ）－３－［（６－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－ブロモ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈピロロ［３、４－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－ブロモ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５７６ｇ、７７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４７（９Ｈ，ｓ），４．４６－４．５６（２Ｈ，ｍ），４．５７－４．６８（２Ｈ，ｍ），８．０１－８．１０（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１

（ｂ）３－［［３－メトキシカルボニル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［３－メトキシカルボニル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５５ｇ、９１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４８（９Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．２

（ｃ）３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルアミノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－［［３－メトキシカルボニル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として５～１００％のＭｅＣＮ－水を用いて精製し、３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルアミノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１１５ｇ、９６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８６（３Ｈ，ｄ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｔ），４．５９（２Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．４

（ｄ）５－（メチルアミノ）－３－［（６－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルアミノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１０１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及び３５ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［（６－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１０１ｇ、９７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８９（６Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７０－３．９０（７Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．４７－８．５４（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２

（ｅ）５－（メチルアミノ）－３－［（６－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－３－［（６－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少する ＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［（６－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（６２ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５７（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（２Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．３

実施例１２２
３－［（６－エチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［（６－エチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルアミノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（実施例１２１（ｃ））（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４０ｗｔ％アセトアルデヒド水溶液（１５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［（６－エチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１０２ｇ、８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１４（３Ｈ，ｔ），２．７３（２Ｈ，ｑ），２．８８（３Ｈ，ｄ），３．８０－３．８６（５Ｈ，ｍ），３．８８－３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３

（ｂ）３－［（６－エチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、３－［（６－エチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［（６－エチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１２（３Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｑ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２

実施例１２３
３－［（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）３－［（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルアミノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びアセトン（１７０μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９３ｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１５－１．２２（６Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．０１－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．９０（５Ｈ，ｍ），３．９２－４．１２（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．４

（ｂ）３－［（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
３－［（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、空気の下、２５℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）のアンモニアの溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（２０ｍｇ、収率２２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１３（６Ｈ，ｄ），２．７２－２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１７（２Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２

実施例１２４
３－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）Ｎ－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］ホルムアミド
ギ酸（４．６４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１１．４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリン（１．６６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５１ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を２５Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで４回（各５０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］ホルムアミド（１．９４ｇ、１００％）をベージュ色の固体として得た。

（ｂ）６－クロロ－３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
油中の６０ｗｔ％水素化ナトリウム（０．４００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、Ｎ－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］ホルムアミド（１．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４６ｍＬ）溶液に加えた。６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．５０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を 、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．８１０ｇ、３３％）を黄色固体として得た；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２．９４（３Ｈ，ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８９－３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０１－４．０７（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８３－７．９６（１Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１

（ｃ）６－クロロ－３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．２３０ｇ、５９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９４（３Ｈ，ｄ），３．８７－３．９７（２Ｈ，ｍ），３．９９－４．０７（２Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．８２－７．９３（１Ｈ，ｍ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．４

（ｄ）３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．１７２ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５１４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ ＰｄＧ３（０．０５９ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（０．０２９ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２３８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を添加し、反応物を、８０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、放置した。

６－クロロ－３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ複合体（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで加えた。得られた反応物を９０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、水層を３：１ クロロホルム／ＩＰＡ．で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．１３０ｇ、４４％）を橙色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９５（３Ｈ，ｄ），３．８９－３．９５（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０３－４．１０（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４５－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８４－７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９６－８．０９（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４

（ｅ）３－（４－ホルミルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩
２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、３－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、３－（４－ホルミルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩（０．１２０ｇ、９８％）を赤みを帯びた／橙色の固体として得た；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．９９（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ），８．０７（３Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．２

（ｆ）３－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩
ＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン（２７０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）中の３－（４－ホルミルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を６５℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５Ｃで１５分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に再溶解させた。塩化ジメチルアンモニウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７５μＬ、１．００ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５分間撹拌した後、濾過した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～２５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩（２８ｍｇ、４３％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．２６（６Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｂｒ ｄ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６９－７．８２（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１７（２Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３

実施例１２５
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩

ピロリジン（４１μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１．２４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４１ｍＬ）中の３－（４－ホルミルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を６５℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に再溶解させた。追加のピロリジン（４１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～２５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩（１２ｍｇ、２２％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．６３－１．７８（４Ｈ，ｍ），２．５３－２．６６（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．７５（３Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２５（３Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２

実施例１２６
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－［（４－ブロモフェニル）メチル］モルホリン（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３１３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１１７ｇ、７５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３０－２．４３（４Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．５４－３．６３（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３６（４Ｈ，ｔ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７２－７．７８（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．４

実施例１２７
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－４－メチル－ピペラジン（８６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３１３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９２ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２４（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．７６（８Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．８１（２Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２Ｈ］^２＋＝２５１．６

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（２５ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．５３（８Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．４２（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．７０－７．８１（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．４

実施例１２８
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、６－（４－ブロモフェニル）－２－オキサ－６－アザビシスピロ［３．３］ヘプタン（８６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた懸濁液を１００℃で８時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０４０ｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～２０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩（９．０ｍｇ、収率１３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９５（３Ｈ，ｄ），３．３１（４Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．６１（４Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．３．

実施例１２９及び１３０
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩及び５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）１－メチル－４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピペラジン及び１－メチル－４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピペラジン
塩化チオニル（４．４４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、（４－ブロモフェニル）メタノール（５．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。１－メチルピペラジン（４．９８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を残渣に加えた。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、ラセミ１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－メチル－ピペラジン（２．００ｇ、２８％）を黄色の油状物として得た。この物質をさらに、分取キラルＨＰＬＣにより、５ミクロン、２．１２ｃｍ×２５ｃｍ、Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、ＡＸＩＡ充填カラムを用い、溶離液として定組成の１７％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として２ｍＭのアンモニアを用いて精製し、１－メチル－４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピペラジン（０．４００ｇ、収率５．６％）及び１－メチル－４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピペラジン（０．４００ｇ、５．６％）をそれぞれ黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２５（３Ｈ，ｄ），２．３０－２．５６（１１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｑ），７．１７－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．５８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１

（ｂ１）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－メチル－４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を、１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、２２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３１（３Ｈ，ｄ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．４７（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．３９－３．５２（５Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．７４－７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．３

（ｃ１）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２～１５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（２６ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３０（３Ｈ，ｄ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２４－２．５６（８Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．３８（１Ｈ，ｑ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７２－７．８０（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ］＋＝５０１．５

（ｂ２）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－４－メチルピペラジン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、３－アミノ－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、２２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３１（３Ｈ，ｄ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．４７（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．３９－３．５２（５Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．７４－７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．３

（ｃ２）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２～１５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（２６ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３０（３Ｈ，ｄ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２４－２．５６（８Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．３８（１Ｈ，ｑ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７２－７．８０（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．５

実施例１３１及び１３２
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩及び５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）１－ブロモ－４－（１－クロロエチル）ベンゼン
塩化チオニル（２．７２ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を、１－（４－ブロモフェニル）エタノール（５．００ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回、塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－ブロモ－４－（１－クロロエチル）ベンゼン（５．１ｇ、収率９３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．８３（３Ｈ，ｄ），５．０４（１Ｈ，ｑ），７．２５ － ７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４６ － ７．５２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳによる不良動作。

（ｂ）４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン及び４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン
ヨウ化カリウム（０．１１３ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－４－（１－クロロエチル）ベンゼン（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．４３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を６０℃で５０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、４－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン（２．６０ｇ、７０％）を無色の油状物として得た。この物質をさらに、キラルＳＦＣにより、３ミクロン、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ３カラムを用い、溶離液として定組成２０％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．１％のジエチルアミンを用いて精製し、４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン（２２７ｍｇ、収率２７％）及び４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン（２３１ｍｇ、収率２７％）をそれぞれ無色の油状物として得た。
４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．３３（３Ｈ，ｄ），２．２８－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．４７－２．５８（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｑ），３．６３－３．７７（４Ｈ，ｍ），７．１８－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．４９（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．１
４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．３３（３Ｈ，ｄ），２．２９－２．４３（２Ｈ，ｍ），２．４５－２．５７（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｑ），３．６１－３．７７（４Ｈ，ｍ），７．２０－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．４９（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．１

（ｃ１）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン（１０３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１２７ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３０（３Ｈ，ｄ），２．２２－２．４７（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．３３－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３

（ｄ１）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１０３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を８０Ｃで２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（１８ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２９（３Ｈ，ｄ），２．２４－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３４－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．３４－３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．５９（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７１－７．８１（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．４

（ｃ２）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン（１０３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１１９ｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３０（３Ｈ，ｄ），２．２０－２．４９（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．３３－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３

（ｄ２）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１０２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０×１００ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、１７％）ギ酸塩を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２９（３Ｈ，ｄ），２．２５－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３５－２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．３２（１Ｈ，ｑ），３．５０－３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１９－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．６６－７．８３（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．４

実施例１３３
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［１－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）２－［［１－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－エチル］－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタノール
２－ブロモエタノール（１．２８４ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を、２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－アミン（１．１００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．５０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）．溶液に添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に再溶解させ、塩水で２回（各２００ｍＬ）洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、２－［［１－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－エチル］－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタノール（１．２０ｇ、７７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２７（６Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｔ），３．３１－３．３６（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｔ），７．４７（４Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝３０３．９

（ｂ）１－［１－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－エチル］－４－メチル－ピペラジン
塩化メタンスルホニルクロリド（４５５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、２－［［１－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－エチル］－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタノール（６００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０４ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＩＰＡ（１０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ－ブチルアンモニウムヨージド（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２Ｍのメタン性メタンアミン（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に再溶解させ、塩水で３回（各１００ｍＬ）洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、１－［１－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－エチル］－４－メチル－ピペラジン（０．７００ｇ、定量的）を黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２７（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．５０（４Ｈ，ｍ），２．６２－２．６８（４Ｈ，ｍ），７．４０－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４７－７．５４（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２９９．０

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［１－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１－［１－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－エチル］－４－メチルｌ－ピペラジン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［１－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０５０ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３４（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．ピペラジンＣＨプロトンは溶媒の下に埋もれいた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２

（ｄ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［１－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［１－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×２５０ｍｍ ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として３０～３５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の重炭酸アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［１－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（６．０ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３０（６Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２６－２．３７（４Ｈ，ｍ），２．３４－２．４８（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．７０－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ－Ｃ_５Ｈ_１１Ｎ_２］＋＝４１５．２

実施例１３４
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチル－１－モルホリノ－エチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

工程１． ４－［１－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－エチル］モルホリン
１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－アミン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～８０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、４－［１－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－エチル］モルホリン（０．０９０ｇ、６８％）を黄色の液体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．３３（６Ｈ，ｓ），２．２６－２．５８（４Ｈ，ｍ），３．６５－３．７１（４Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチル－１－モルホリノ－エチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４－［１－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－エチル］モルホリン（２０４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチル－１－モルホリノ－エチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１１０ｇ、４５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３２（６Ｈ，ｓ），２．４０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．５７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．９４－８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８ＮＯ］＋＝４３０．３

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチル－１－モルホリノ－エチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（４－（２－モルホリノプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として５～４０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、黄色の固体を得た。この物質をさらに分取 ＳＦＣにより、５ミクロン、２０×２５０ｍｍ ＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰカラムを用い、溶離液として０～４０％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．５％のアンモニアを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチル－１－モルホリノ－エチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１９ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３１（６Ｈ，ｓ），２．３５－２．４４（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．５４－３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４３－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７１－７．７９（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８ＮＯ］＋＝４１５．２

実施例１３５
（Ｒ）－３－（（４－（（３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の３－（４－ホルミルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン（３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２適）の混合物を、６５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（４．０ｍｇ、６．２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７４－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），２．６９－２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），５．１０－５．２７（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６８－７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１

実施例１３６
３－［４－［［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の３－（４－ホルミルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－フルオロピロリジン（３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２適）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。次いで、反応物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（３．５ｍｇ、５．４％）を黄色固体として得た；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １．７４－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），２．６９－２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），５．１０－５．２７（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６８－７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１

実施例１３７
３－［４－［（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）中の３－（４－ホルミルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロピロリジン（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２適）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。次いで、反応物を濾過した。濾液をＤＭＦ（１．５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～１５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（２．０ｍｇ、３．０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１８－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｂｒ ｔ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ ｔ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６９－７．７８（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３

実施例１３８
３－［４－［［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドトリス－ギ酸塩

（２Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン二塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３－（４－ホルミルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。触媒量のＡｃＯＨを反応物に加えた（４適）。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮し、ＭＤＡＰにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラムを用い、溶離液として５～２５％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、（Ｓ）－３－（（４－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミドトリス－ギ酸塩（６．０ｍｇ、収率９．６％を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）０．９１（３Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），１．９３－２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．１２（５Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６３－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６５－７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３１（３Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３

実施例１３９
３－［４－［［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（２Ｒ）－１，２－ジメチルピペラジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の３－（４－ホルミルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。触媒量のＡｃＯＨを加えた（４適）。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濃縮し、ＭＤＡＰにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラムを用い、溶離液として５～２５％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（４．０ｍｇ、収率６．４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）０．９１（３Ｈ，ｄ），１．６９－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９４－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．１６（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７４（３Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．２２（２Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３

実施例１４０
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－［（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル］モルホリン（１６４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４１（４Ｈ，ｔ），２．８９（３Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｔ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１９－８．２９（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．２

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボン酸
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィにより、溶離液として５～８０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボン酸（０．０６０ｇ、定量的）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４０（４Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｔ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），８．１１－８．３１（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），１３．５２（１Ｈ，ｓ）．ＮＨ及びＣＯＯＨプロトンはベースラインまで広がった。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボン酸（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を２０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２～１０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（３．４ｍｇ、収率５．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３２－２．４６（４Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．５６－３．６０（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．３５－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７４－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１７－８．２６（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．３

実施例１４１
３－［２－フルオロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）１－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－４－メチル－ピペラジン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．４４ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－３－フルオロ－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（０．９８７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を、２５Ｃで５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各２００ｍＬ）洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－４－メチル－ピペラジン（１．００ｇ、収率３５％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．５２（８Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．２

（ｂ）３－［２－フルオロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－４－メチル－ピペラジン（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１００ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．５

（ｃ）３－［２－フルオロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［２－フルオロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣカラムにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として１４～４４％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％の重炭酸アンモニウムを用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２９－２．４０（８Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｔ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．５

実施例１４２
３－［３－クロロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）１－［（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）メチル］－４－メチル－ピペラジン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．６６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－クロロ－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（０．９１３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を、２５Ｃで５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に再溶解し、次いで、３回飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して、１－［（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）メチル］－４－メチル－ピペラジン（１．２０ｇ、収率４３％）をオフホワイト色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．３４（４Ｈ，ｍ），２．３９－２．４３（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝３０５．１

（ｂ）３－［３－クロロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１－［（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）メチル］－４－メチル－ピペラジン（２４２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［３－クロロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１３０ｇ、３０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３５－２．４５（４Ｈ，ｍ），２．７４－２．８４（４Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．２

（ｃ）３－［３－クロロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［３－クロロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で１日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０×１００ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．５％のギ酸を用いて精製し、３－［３－クロロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（３５ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４１（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｄ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）．ピペラジンＣＨプロトンは溶媒も下に埋もれていた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４

実施例１４３
３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）モルホリン（１７５ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１４０ｇ、４３％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３７（４Ｈ，ｄ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），８．４１－８．４９（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｔ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．

（ｂ）３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（０．０６０ｇ、４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３９（４Ｈ，ｔ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｄ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．１９－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．７３－７．８３（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６１－８．６８（２Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３

実施例１４４
３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチル］モルホリン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．１９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．５９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各２００ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチル］モルホリン（１．７ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２６－２．４１（４Ｈ，ｍ），３．３７－３．６８（６Ｈ，ｍ），７．０９－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．５４（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．１

（ｂ）３－（（２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチル］モルホリン（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（（２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸（０．１００ｇ、６１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４１（４Ｈ，ｄ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．５０－３．６２（６Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．５１（２Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ）１１．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２

（ｃ）３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、３－（（２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。塩化アンモニウム（３１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０１６ｇ、１６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ２．４０（４Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｔ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（２Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｄ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６ＭＨｚ）δ －１５５．４０（ｄ），－１４３．２５（ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．３

実施例１４５
３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｓ，４Ｓ）－５－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）．中の４－ブロモ－３－フルオロ－ベンズアルデヒド（２．５６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．３４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）－５－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２．００ｇ、収率５５％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５５－１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３５－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７６（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８７－３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３３－４．３８（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．６６（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．９

（ｂ）３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５４７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．４１０ｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５６－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７９－１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．５１－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３１－４．３９（１Ｈ，ｍ），７．１６－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．５７－８．６５（１Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２

（ｃ）３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（４０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を、３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．１１０ｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５６－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．４６（１Ｈ，ｓ），３．５０－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６３－３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９０－３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３３－４．３８（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．６２－８．７０（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．６６－１１．７１（１Ｈ，ｍ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１３０．１８．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．３．［α］^２５ _Ｄ＝＋４０．７５°

実施例１４６
３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＤＩＰＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゼン（０．２６８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（０．２０３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６９１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を水及び塩水で順次洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２８５ｇ、定量的）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１．７９（１Ｈ，ｄｄ），２．３９（１Ｈ，ｄ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ），３．４３（１Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．６３－３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ），４．３３（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２８８．９

（ｂ）３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（７３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物に２０分間アルゴンをスパージし、次いで、アルゴン下、９６℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２４５ｇ、収率５９％）を橙色の泡状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３

（ｃ）３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、３－（（４－（（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－（（４－（（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．１０４ｇ、収率４４％）を鮮黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５８（１Ｈ，ｄ），１．８０（１Ｈ，ｄ），２．４１（１Ｈ，ｄ），２．７４（１Ｈ，ｄ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．４４（１Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄ），３．６２－３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｔ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．６６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２．［α］^２５ _Ｄ＝－３７．６０°

実施例１４７
３－［２，３－ジフルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．６７３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュＣ１８クロマトグラフィにより、溶離液として５～１００％のＡＣＮ－水を用い、修飾剤として１％のギ酸を用いて精製し（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．２０ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６０（１Ｈ，ｄｄｔ），１．７９（１Ｈ，ｄｄ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ），３．７３－３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ），４．３５（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．９

（ｂ）３－［２，３－ジフルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４８５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［２，３－ジフルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３００ｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．６１（１Ｈ，ｄ），１．８０（１Ｈ，ｄ），２．７８（１Ｈ，ｄ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．３０（１Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｄ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４２（１Ｈ，ｔ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．２

（ｃ）３－［２，３－ジフルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（３０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を、３－［２，３－ジフルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュＣ１８クロマトグラフィにより、溶離液として５～１００％のＡＣＮ－水を用い、修飾剤として１％のギ酸を用いて精製し、３－［２，３－ジフルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．１１３ｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．６０（１Ｈ，ｄ），１．７６－１．８３（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．３１（１Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ），３．７０－３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（２Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｄ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１４４．１５５，－１５５．５２３．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３

実施例１４８
３－［２－クロロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）６－［（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．９０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－３－クロロ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（０．６５７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、６－［（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．８００ｇ、収率５８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．２８（４Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．５９（４Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝３０４．０

（ｂ）３－［２－クロロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－［（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）メチル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１０４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２３ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［２－クロロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１００ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８９（３Ｈ，ｄ），３．３１（４Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．５９（４Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２

（ｃ）３－［２－クロロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、３－［２－クロロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２～１３％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．０５％のギ酸を用いて精製、３－［２－クロロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（０．０３７ｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９４（３Ｈ，ｄ），３．３０（４Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．６１（４Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．３６（２Ｈ，ｔ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７１－８．７８（２Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２

実施例１４９
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン
ＤＩＰＥＡ（７３４ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（２－ブロモエチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、モルホリン（２４８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１５．７２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として５～９０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用いて精製し、４－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン（０．４１０ｇ，８０％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ２．４７－２．５５（４Ｈ，ｍ），２．５５－２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７１－２．８１（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．７９（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．４２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．２

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］モルホリン（２５９ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９３６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１５４ｇ、３２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４７（４Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．５９（４Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．６９－７．７５（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で３０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＬＣＭＳにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％の炭酸アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３８－２．４６（４Ｈ，ｍ），２．５１－２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．５３－３．６２（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．３

実施例１５０
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－メチル－ピペラジン
ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－４－（２－ブロモエチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（９４９ｍｇ、９．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として５～９０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用いて精製し、１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－メチル－ピペラジン（０．３１７ｇ、５９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３５－２．７２（１０Ｈ，ｍ），２．７３－２．８１（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．０

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－メチル－ピペラジン（２１７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１０５ｇ、３２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５１－２．５３（８Ｈ，ｍ），２．５４－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６９－２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．４

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を８０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０×１００ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％の重炭酸アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２２－２．３７（４Ｈ，ｍ），２．３７－２．４７（４Ｈ，ｍ），２．５１－２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６５－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．４

実施例１５１
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）１－［（４－ブロモフェニル）メチル］ピロリジン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．１８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３８ｍＬ）中の４－ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．６７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を、２５Ｃで１８時間撹拌した。次いで、反応物を２ＭのＮａＯＨ水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで３回（各１５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－［（４－ブロモフェニル）メチル］ピロリジン（２．４５ｇ、１０２％）を淡黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．７９（４Ｈ，ｄｔ），２．４２－２．５６（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．３８－７．４８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．０

（ｂ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１－［（４－ブロモフェニル）メチル］ピロリジン（１２４ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（４．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％のアンモニアを用いて精製し。５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０７８ｇ、３７％）を鮮黄色の乾燥膜状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ０．９０－１．０３（２Ｈ，ｍ），１．２２－１．３４（２Ｈ，ｍ），１．８２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９３－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２

（ｃ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．０６３ｇ、８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８５－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．１３（２Ｈ，ｍ），１．７１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８８－１．９８（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６１（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）；アミンのα位にある４つのピロリジンプロトンはＤＭＳＯ－ｄ６溶媒のピークの下に埋もれていた；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２

実施例１５２
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（７５７μＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（７．２３ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）及び４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリン（４９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回（各２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．４２５ｇ、４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１５－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．２６－１．４６（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ），２．６２－２．７２（６Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６２（２Ｈ，ｂｒ ｄ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．１

（ｂ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、ひろがっ（３６６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（５３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１４２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（３．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。
６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン複合体（３９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２１９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、３：１ ＤＣＭ／ＩＰＡで３回抽出した。合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ水溶液で１回、塩水で１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％のアンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１１６、４７％）をガラス状の黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ ０．９１－０．９８（２Ｈ，ｍ），１．１８－１．２９（２Ｈ，ｍ），１．８７－２．００（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２７－２．６５（８Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２

（ｃ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％のアンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、２８％）を鮮黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８６－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０４－１．１３（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１８－２．４５（８Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６１（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２

実施例１５３
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－メトキシ－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリン（２０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７３ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、塩水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで３回（各５ｍＬ）抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨを用いて精製し、６－クロロ－５－メトキシ－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９３ｇ、２５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５８－２．７１（４Ｈ，ｍ），２．７７－３．０７（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６５（２Ｈ，ｂｒ ｄ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２．

（ｂ）メチル５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ビス（ピナコラート）ジボロン（４４９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（５２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を、室温に冷却し、放置した。

フッ化セシウム（１０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ付加物（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－５－メトキシ－３－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９２．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。前の工程からのホウ素化混合物の半分（１．７５ｍＬ）をシリンジで加えた。得られた混合物を、１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅにロードした。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～７０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨを用いて精製し、５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２３６ｇ）を黄色固体として得、これを精製せずに次に進めた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３．

（ｃ）５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２６２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、橙色の固体を得た。この物質をさらに、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～２５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１３ｍｇ、５．０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１８－２．４４（８Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６９（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．３

実施例１５４
５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）メチル３－アミノ－６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＴＦＡ（１１０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（ＩＩ）（７８８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。７０ｗｔ％ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液（６００μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。追加のトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（ＩＩ）（７１１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、７０ｗｔ％ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液（６００μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２５Ｃで６０時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、２時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回（各２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－アミノ－６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１７２ｇ、５４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．８７（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１

（ｂ）６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１７２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のＨＦ－ピリジン（３．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）溶液に－１０Ｃで添加した。得られた混合物を２５Ｃで３０分間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで２回（各５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１４７ｇ、８４％）を黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）４．０３（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ）；この中間体はＬＣＭＳによりあまりイオン化されなかった。

（ｃ）６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）及び４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリン（１３８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回（各１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１３５ｇ、５２％）を黄土色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２０－２．４４（８Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２８（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６０－７．６８（２Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．４

（ｄ）５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１０１ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（１．８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を、室温に冷却し、放置した。

別のマイクロ波バイアルで、６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１４４ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を混合した。バイアルを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅにロードした。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルを暗黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１９－２．４２（８Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．３．

（ｅ）５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．５０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を、５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１６６ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（５２ｍｇ，３２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．４５（８Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３

実施例１５５
５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモベンジル）モルホリン（１９４ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物に５分間窒素をスパージし、次いで、５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回（各５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１８０ｇ，６９％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１

（ｂ）５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２１．１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３７４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１２５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．９５ｍＬ）をバイアルに入れた。得られた懸濁液に５分間窒素をスパージし、次いで、１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ付加物（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１４７ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合した。ホウ素化混合物を添加した。得られた混合物に窒素を５分間スパージし、その後、１００℃で４５分間撹拌した。次いで、反応物をｃｅｌｉｔｅ上で濃縮した。得られた物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２００ｇ、８１％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．３

（ｃ）５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。マイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．２％の炭酸アンモニウムを用いて精製し、５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．０２２ｇ、２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．４６（２Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｂｒ ｄ），４．０２（４Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），８．１１－８．２０（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２

実施例１５６
３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］モルホリン（１９６ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．１０－３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．７９（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．４７－８．５５（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．２

（ｂ）３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４０ｇ、２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３３－２．３９（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．５３－３．６２（４Ｈ，ｍ），３．９３－４．００（６Ｈ，ｍ），７．１０－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｔ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１２９．６１．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２

実施例１５７
３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（４６６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチル］モルホリン（２０９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィにより、溶離液として５～４０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸、ギ酸塩（０．０７５ｇ、２９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４０－２．４４（４Ｈ，ｍ），３．５５－３．５９（６Ｈ，ｍ），３．９１－４．００（６Ｈ，ｍ），７．０１－７．４０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２２－８．３９（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．１

（ｂ）３－（（２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）－５－メトキシ－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
塩化アンモニウム（２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸、ギ酸塩（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム＋０．１％水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０２４ｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３６－２．４２（４Ｈ，ｍ），３．５０－３．６０（６Ｈ，ｍ），３．９４－４．００（６Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｔ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１４２．８６，－１５４．３９．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２

実施例１５８及び１５９
５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリン－３－イルアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモフェニル）モルホリン（１６３ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリン－３－イルアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２４０ｇ、７８％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４０（３Ｈ，ｓ），３．２３－３．２７（３Ｈ，ｍ），３．７５－３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），３．９５－４．００（２Ｈ，ｍ），４．３６－４．４４（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．８６（２Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２

（ｂ）５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－（４－メチルモルホリン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（３９０μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリン－３－イルアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２５Ｃで５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５Ｃで３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに再溶解させ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、のうしゅくして、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－（４－メチルモルホリン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２３０ｇ、９３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９８（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄ），２．９５－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄ），３．８１（１Ｈ，ｄ），３．８８（６Ｈ，ｓ），７．２８－７．４５（４Ｈ，ｍ），７．６２－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７１－７．７８（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２

（ｃ）５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－（４－メチルモルホリン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～２０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．０５％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、黄色の固体を得た。この物質をさらに、分取キラル－ＨＰＬＣにより、３ミクロン、４．６ｍｍ×１００ｍｍ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラムを用い、定組成の２：１：１ ＥｔＯＨ／ヘキサン／ＤＣＭを溶離液として用い、０．１％のジエチルアミンを修飾剤として用いて精製し、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（３８ｍｇ、１８％）及び５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、２０％）を、それぞれ黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．００（３Ｈ，ｓ），２．２７（１Ｈ，ｔ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｄ），３．００（１Ｈ，ｄ），３．２０－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．８３（１Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．３６－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６３－７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．３

実施例１６０及び１６１
５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリン－２－イルアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモフェニル）モルホリン（２０４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリン－２－イルアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２６０ｇ、６７％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３０（１Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１０－３．２４（３Ｈ，ｍ），３．８４－４．１５（８Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（３Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２

（ｂ）５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－（４－メチルモルホリン－２－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（３６．０μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）及び５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリン－２－イルアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水で３回（各５０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－（４－メチルモルホリン－２－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、７３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８５－１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９８－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８０－２．９１（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９４－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．５４（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４８（４Ｈ，ｍ），７．７２（３Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２

（ｃ）５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．５０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－（４－メチルモルホリン－２－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、キラルＨＰＬＣにより、５ミクロン、２ｃｍ×２５ｃｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＥカラムを用い、溶離液として定組成の２０％ ＭｅＯＨ－ＭＴＢＥを用いて精製し、５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２５ｍｇ、３１％）及び５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２２ｍｇ、２８％）をそれぞれ黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８２－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０５－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６６－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．９６（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９３－３．９９（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．５０（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．６６－７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７１－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．３

実施例１６２
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の炭酸セシウム（９３６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた固体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の塩化チオニル（２．００ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を６０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７６－１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｄ），３．０２－３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．２６（２Ｈ，ｍ）３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．５７－４．６６（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｑ），７．７３（２Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．７４－８．８８（１Ｈ，ｍ）８．９５（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣカラムを用い、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として８～１２％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（５．０ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６５－１．７４（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．９８（５Ｈ，ｍ），３．０９－３．１９（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．４５－４．６０（１Ｈ，ｍ），６．９４－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．６６－７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３

実施例１６３
３－［４－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を水で３回（各５０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－［４－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３７－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｄ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．０５－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７－３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３１－４．７７（１Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３

（ｂ）３－［４－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性ンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）．中の３－［４－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を７０℃で２４時間撹拌した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣカラムにより、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２５～３５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５６（２Ｈ，ｍ），１．８０－２．０５（５Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．１７－３．３１（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．９５－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．６６－７．７８（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２

実施例１６４
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、３５ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（１９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及び６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再溶解し、塩水で３回（各５０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０５０ｇ、８１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７３－２．３９（４Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．００－３．３０（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３９－４．９３（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣカラムにより、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として８～１２％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６９－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９４－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．６３－２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８４－３．０２（５Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｍ），６．９３－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．６９－７．７３（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．３

実施例１６５
３－［４－［［１－（２－ヒドロキシアセチル）－４－ピペリジル］オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－［［１－（２－ヒドロキシアセチル）－４－ピペリジル］オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、２－ヒドロキシ酢酸（３１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を水で３回（各５０ｍＬ）洗浄した。有機層を濃縮して、３－［４－［［１－（２－ヒドロキシアセチル）－４－ピペリジル］オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、８９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４２－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９０－２．００（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｄ），３．５０－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８５－３．９２（１Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．４７－４．６０（２Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．３

（ｂ）３－［４－［［１－（２－ヒドロキシアセチル）－４－ピペリジル］オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－［４－［［１－（２－ヒドロキシアセチル）－４－ピペリジル］オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣカラムにより、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２３～３３％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［［１－（２－ヒドロキシアセチル）－４－ピペリジル］オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４６－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８６－２．０３（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．１４－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８２－３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．４７－４．７７（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１１．３７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３

実施例１６６
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－６－クロロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（４１０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び４－（４－アミノフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回（各５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を、塩水で２回（各５ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－６－クロロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、収率１８％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝４９１．１．

（ｂ）３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１７２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６９４ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。次いで、ＤＭＦ（１１．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物に５分間窒素をスパージし、次いで、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、放置した。フッ化セシウム（１８５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ付加物（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－６－クロロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物の一部（２．０３ｍＬ）をシリンジで加えた。得られた懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで３回（各３０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。次いで、得られた残渣をｃｅｌｉｔｅ上にロードし、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１１２ｇ、４７％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４０（９Ｈ，ｓ），１．４６－１．５７（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．９７（２Ｈ，ｍ），３．０９－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６１－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．４１－４．６２（１Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝５８８．２

（ｃ）５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
２，２，２－トリフルオロ酢酸（４４０μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を、３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５１ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８９ｇ、９６％）を黄色のガム状物として得た。生成物を、さらに精製せずに使用した；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．３

（ｄ）５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、窒素下で少量ずつ、５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（２１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８２ｍＬ）撹拌溶液に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回（各５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）で処理した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２５～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％のＮＨ_４ＯＨを用いて精製し、５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１４ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３６－１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．２０（３Ｈ，ｍ），２．５３－２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８６－２．９９（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２５－４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９１－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２

実施例１６７
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（７１．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２２３ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）のＨＦ－ピリジン（３．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）溶液に０Ｃで加えた。反応物を２５Ｃで３０分間撹拌した。追加の亜硝酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２時間かけて２回に分けて添加した。次いで、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで２回（各１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。４－（４－アミノフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を１００Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回（各１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２４７ｇ、５０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０２（２Ｈ，ｄｔ），１．１３－１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４４－１．５７（２Ｈ，ｍ），１．８４－１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３９－２．４４（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｂｒ ｄ），３．５８－３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．４５－４．５６（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．４２（２Ｈ，ｄ），９．７７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３

（ｂ）３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５６ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４６８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（５４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２１７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（３．７ｍＬ）を添加し、反応物を８０Ｃで２４時間加熱した。次いで、反応物を、室温に冷却し、放置した。これとは別に、３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２４７ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ジクロロメタン付加物（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２２４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をシンチレーションバイアル中で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ上に直接ロードし、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～７％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．７％のアンモニアを用いて精製し、３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１５６ｇ、５３％）を暗黄色の残留物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２０．８７－０．９４（２Ｈ，ｍ），１．１５－１．１８（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７２（２Ｈ，ｄｔｄ），１．８６－１．９８（３Ｈ，ｍ），３．２０－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６８－３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｔｄ），６．９３（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．５６（２Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．８

（ｃ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５Ｃで９０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた暗黄色の固体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシシヒドロボラート（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を２５Ｃで３０分間撹拌した。追加の３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（０．１００ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５Ｃで３０分間撹拌した。追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５Ｃで３０分間撹拌した。追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５Ｃで１５分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで３回（各１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８８ｇ、６６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．８３－０．９５（２Ｈ，ｍ），０．９７－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｔｄ），１．８９－２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１７－２．３９（５Ｈ，ｍ），２．６５－２．８４（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．５３（２Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３

（ｄ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００Ｃで１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。得られた黄色の懸濁液を濾過し、少量のＭｅＯＨ で洗滌して、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（４８ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．７９－０．９６（２Ｈ，ｍ），０．９９－１．０９（２Ｈ，ｍ），１．５４－１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．９７（３Ｈ，ｍ），２．０６－２．２２（５Ｈ，ｍ），２．５６－２．６６（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｔｄ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．５３（２Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．４

実施例１６８
３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェモール（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、塩水で３回（各３００ｍＬ）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として５～１００％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５００ｇ、２７％）を黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４１（９Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｄｔｄ），１．８６（２Ｈ，ｄｄｄ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．６５（２Ｈ，ｄｄｄ），４．３１（１Ｈ，ｔｔ），７．４８－７．５９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ－Ｃ_５Ｈ_９Ｏ_２＋Ｈ］＋＝２９１．９

（ｂ）３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］－３，５－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］－３，５－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１２０ｇ、４０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４１（９Ｈ，ｓ），１．５４－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８０－１．９７（２Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．０８－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄｔ），７．７３（２Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．３

（ｃ）３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］－３，５－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、収率９９％）を黄色の残留物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．４

（ｄ）３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル
パラホルムアルデヒド（５７．２ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６２ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで２回（各１０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチルを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６５－１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０８－２．１２（３Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．６１－２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）

（ｅ）３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いて精製し、３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド（５７ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６０－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．６０－２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．９７－４．１０（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．６０－７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．２

実施例１６９
３－［４－［（１－イソプロピル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、アセトン（５６μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びチタンイソプロポキシド（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２０～３０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［（１－イソプロピル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（１９ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．００（６Ｈ，ｄ），１．５４－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８９－２．００（２Ｈ，ｍ），２．３２－２．３１－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７０－２．８１（３Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．２５－４．３３（１Ｈ，ｍ），６．９０－６．９８（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６３－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．４

実施例１７０
３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イルピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボン酸メチル
ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（１．２７ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（６５０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４１７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（１．３４ｇ、８３％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３

（ｂ）［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム（０．１９２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（１．３４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を２５Ｃで終夜撹拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈し、０℃に冷却した。水（０．２ｍＬ）を滴下した。１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を滴下した。追加の水（０．６ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を２５Ｃで１５分間撹拌し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．０３２ｇ、８３％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９９（９Ｈ，ｓ），１．６４－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．３１（４Ｈ，ｍ），２．５１－２．５８（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．１２－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１６－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３６－７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５５－７．６１（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．６

（ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチル－２－（（４－ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン
ＤＩＡＤ（２５３μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の４－ニトロフェノール（１６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３４１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５Ｃで１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチル－２－（（４－ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン（０．７１７ｇ、１３５％）を黄色のガム状物として得た。この物質には、残留するトリフェニルホスフィンオキシドが含まれたが、さらに精製せずに次工程に進めたｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３

（ｄ）（３Ｒ，５Ｓ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－オール
ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチル－２－（（４－ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン（５３１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～７％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（３Ｒ，５Ｓ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－オール（０．１１５ｇ、４２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．５７（１Ｈ，ｄｄｄ），１．８５－１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３１－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．６５（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｔｑ），４．７１（１Ｈ，ｄ），４．８３－４．９２（１Ｈ，ｍ），７．０６－７．１６（２Ｈ，ｍ），８．１１－８．２２（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．２

（ｅ）（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（４－アミノフェノキシ）メチル］－１－メチル－ピロリジン－３－オール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％パラジウム炭素（２１．０９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、２５Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（４－アミノフェノキシ）メチル］－１－メチル－ピロリジン－３－オールの収率が１００％であると見なして、得られた残渣を、さらに精製せずに次の工程に直接進めた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．１

（ｆ）６－クロロ－３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の６－クロロ－３－フルオロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（４－アミノフェノキシ）メチル］－１－メチル－ピロリジン－３－オール（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し６－クロロ－３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０４６ｇ、５７％）を明るい橙色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２

（ｇ）３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イルピラジン－２－カルボン酸メチル
６－クロロ－３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４、４，５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（６３ｍｇ、５０ｗｔ％、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空脱気し、窒素を２回充填したＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０３７ｇ、６７％）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．３

（ｈ）３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イルピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、８９％）を明るい黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０５－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．７５－２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．７９－３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９３－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．６９－４．９１（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．５８－７．７４（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），１１．０６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．４

実施例１７１
３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（１．３８ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．５５５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５Ｃで１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１．９７ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ－Ｃ_５Ｈ_９Ｏ_２＋Ｈ］＋＝３８４．３

（ｂ）［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム（０．４６４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１．９７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、０℃に冷却した。水（０．５ｍＬ）を滴下した。１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。水（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５Ｃで１５分間撹拌した。得られた懸濁液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（０．６８１ｇ、収率４５％）を淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．３

（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］－ジフェニル－シラン
ＤＩＡＤ（３９５μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）．中の４－ニトロフェノール（２５９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（６２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５Ｃで１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］－ジフェニル－シラン（０．６１７ｇ、７４％）を黄色のガム状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．４

（ｄ）（３Ｓ，５Ｒ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－オール
ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（１．３８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ，５Ｒ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－イル］－ジフェニル－シラン（６１７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～７％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（３Ｓ，５Ｒ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－オール（０．２１１ｇ、６７％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．５９（１Ｈ，ｄｄｄ），１．８５－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３２－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６８（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｔｑ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８－７．２１（２Ｈ，ｍ），８．１４－８．２６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１

（ｅ）６－クロロ－３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－オール（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％パラジウム炭素（１４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、２５Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた。６－クロロ－３－フルオロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７１μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０２０ｇ、３６％）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２

（ｆ）３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
６－クロロ－３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（４．０ｍｇ、４．９μｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空脱気し、窒素を２回充填したＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０２２ｇ、８９％）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３

（ｇ）３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、６８％）を明るい黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４６－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３７－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．５６（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．９４（４Ｈ，ｍ），４．５８－４．６３（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．５９－７．６８（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．４

実施例１７２
３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－２－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン
油中６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（９．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，５Ｒ）－１－メチル－５－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン－３－オール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－２－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン（０．０４７ｇ、９３％）を油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．２

（ｂ）６－クロロ－３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチルピラジン－２－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－２－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピリリジン（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％パラジウム炭素（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、２５Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。６－クロロ－３－フルオロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を順に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０４０ｇ、５４％）を明るい橙色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２

（ｃ）３－（（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
６－クロロ－３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４、４，５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（５４ｍｇ、５０ｗｔ％、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（７．８ｍｇ、９．５μｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２８．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を真空脱気し、窒素を２回充填した得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０２８ｇ、５７％）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．３

（ｄ）３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、３－（（４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を５０℃で撹拌し、１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、４５％）を明るい黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６３－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７９－１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３９－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．５１－２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｔｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．４９－４．６０（１Ｈ，ｍ），６．８３－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３２－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５９－７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５０２．３

実施例１７３
３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－２－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン
油中６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，５Ｓ）－１－メチル－５－（（４－ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン－３－オール（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５Ｃで１６時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－２－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン（０．０６４ｇ、９３％）を淡い琥珀色の油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．２

（ｂ）６－クロロ－３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－２－［（４－ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジン（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％パラジウム炭素（２６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、２５Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に再溶解させた。６－クロロ－３－フルオロ－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を順に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．０ｍｇ、８．９％）を明るい橙色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．２

（ｃ）３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
６－クロロ－３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４、４，５、５－テトラメチル－１、３、２－ジオキソボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（１２ｍｇ、５０ｗｔ％、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１．７ｍｇ、２．１μｍｏｌ）及びフッ化セシウム（６．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を真空脱気し、窒素を２回充填した 得られた混合物を１２０℃で１時間マイクロ波に供し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５．０ｍｇ、４５％）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．４

（ｄ）３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５．０ｍｇ、９．７μｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（４．３ｍｇ、８９％）を明るい黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６４－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７９－１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２０－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３９－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．５７（１Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｔｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．５１－４．５９（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．９７（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６０－７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．３

実施例１７４
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－（３－ブロモフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１２０ｇ、収率６６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ，１．４２（９Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．１５（４Ｈ，ｄ），３．４６（４Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．６０－６．７７（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（２Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．３

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－ピペラジン－１－イルアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、３－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０．１％のトリエチルアミンを用いて精製して、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－ピペラジン－１－イルアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９０ｇ、収率９１％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８９（３Ｈ，ｄ），３．２１（４Ｈ，ｓ），３．４１（４Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），６．７０－６．７９（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．４５－７．５５（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．１

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－ピペラジン－１－イルアニリノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（１３２μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９０ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｔ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．１７（４Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．０７ － ７．２７（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（２Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．３

（ｄ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×２５０ｍｍ ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として３０～４０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として１０ｍＭ重炭酸アンモニウム及び０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．０２２ｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｔ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．１６（４Ｈ，ｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３

実施例１７５
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルｌ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－（３－ブロモフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い精製し、３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１３０ｇ、収率７１％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１９－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５０－１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．８１（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．８６（２Ｈ，ｄ），８．５１（２Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．６

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を、３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０．１％のトリエチルアミンを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９０ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９０（３Ｈ，ｄ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．５７（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．５３－７．７０（３Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４０％ホルムアルデヒド水溶液（１３１μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８５ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．２８－３．３２（８Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．５１－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｔ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．５１（２Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．４

（ｄ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２０～５０％のアセトニトリル－水を用い、修飾剤として１０ｍＭ重炭酸アンモニウム及び０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（０．０１３ｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．９９（４Ｈ，ｑ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．０７（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．２７－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．６３－７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．１（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．３

実施例１７６
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
１－（４－ブロモフェニル）－４－メチル－イミダゾール（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１００ｇ、６７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．０５％のトリフルオロ酢酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｄ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６９－７．７７（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．９９－８．０８（２Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｄ），１１．８４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．３

実施例１７７
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＸａｎｔＰｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１５２ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３２５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で５日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。水酸化アンモニウム（１２．０ｍｇ、３０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で４日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（１．９６０ｍｇ、収率４．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．０３（３Ｈ，ｄ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．３６－７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７１－７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２

実施例１７８
３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール（２０６ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（４．８ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを真空脱気し、窒素を３回充填した後、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．２％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１６４ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．４３（６Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．７３（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．３

（ｂ）３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（６．９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１０５ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．４２（６Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．７２－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．３

実施例１７９
５－シクロプロピル－３－［［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）２－（５－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール
３：１ ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍのメチルマグネシウムブロミド（５．３６ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を、１－（５－ブロモ－２－ピリジル）エタノン（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９．６ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を氷浴が終了するまで１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を徐々に添加することによりクエンチした。得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び塩水で順に洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、２－（５－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール（５７５ｍｇ、収率５３％）を黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．５４（６Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．０

（ｂ）５－シクロプロピル－３－［［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸
３－アミノ－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（１３３ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０１ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（３．０８ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを真空脱気し、窒素を３回充填し、その後、１００℃で４時間、次いで、８０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔで濾過し、濃縮した。得られた残渣を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－シクロプロピル－３－［［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸（０．０８２ｇ、収率６０％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８９－０．９６（２Ｈ，ｍ），１．０５（２Ｈ，ｄｔ），１．４５（６Ｈ，ｓ），１．８３－１．９３（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２．

（ｃ）５－シクロプロピル－３－［［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－３－［［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液に添加した。塩化アンモニウム（９６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。追加の塩化アンモニウム（９６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０～０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、オフホワイト色の固体を得た。この物質をさらに、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０．２％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－３－［［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０３６ｇ、収率４５％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９０－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０４－１．１１（２Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｓ），１．８７－１．９８（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）

実施例１８０
３－［（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン
硫化ナトリウム（９．１０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１０．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＤＣＭ－石油エーテルを用いて精製し、５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン（３．１０ｇ、４９％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：ＬＣＭＳによるイオン化が不十分。

（ｂ）３－（１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２２ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ），５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン（１４５ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を、１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２４０ｇ、８３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．２６－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．５８－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６８－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１

（ｃ）３－［（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
カルバミン酸アンモニウム（１０９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び［アセトキシ（フェニル）－λ３－ヨーダニル］（５３７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０７９ｇ、３１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３８（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８９（４Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ），７．２７－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．６４－７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２

（ｄ）３－［（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、３－［（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のトリフルオロ酢酸を用いて精製し、３－［（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１７ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４８（３Ｈ，ｓ），４．０６（４Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．６１－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７３－７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），１１．４８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１

実施例１８１及び１８２
ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－ブロモ－２－エチルスルファニル－１．３－ジメチル－ベンゼン
トリエチルアミン（３．２７ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２，６－ジメチル－ベンゼンエチオール（１．７０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（１．０２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、塩水で３回（各２５０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－ブロモ－２－エチルスルファニル－１，３－ジメチル－ベンゼン（１．８ｇ、収率９４％）を固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０９（３Ｈ，ｔ），２．４７（６Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｑ），７．３９（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳによるイオン化が不十分。

（ｂ）（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）－エチル－イミノ－オキソ－λ^６－スルファン
カルバミン酸アンモニウム（１．２１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－エチルスルファニル－１，３－ジメチル－ベンゼン（１．９００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及び［アセトキシ（フェニル）－λ３－ヨーダニル］アセテート（６．２４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）－エチル－イミノ－オキソ－λ^６－スルファン（１．３８ｇ、６５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１３（３Ｈ，ｔ），２．６６（６Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｑｄ），４．４８（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．９

（ｃ）３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）－エチル－イミノ－オキソ－λ^６－スルファン（４１８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４、５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。塩化チオニル（２．００ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の得られた残渣の懸濁液中に滴下した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９６ｇ、１９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１７（３Ｈ，ｄｔ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７１（６Ｈ，ｓ），３．０５－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．７１（３Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２

（ｄ）ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）－メチル３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取キラル－ＨＰＬＣにより、３ミクロン、４．６ｍｍ×１００ｍｍ、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラムを用い、溶離液として定組成の１：１ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル－ＭｅＣＮを用いて精製し、ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、２９％）及びｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２４ｍｇ、収率２６％）をそれぞれ黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１６（３Ｈ，ｔ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．７０（６Ｈ，ｓ），３．０５－３．２３（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６９（３Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），１１．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３

実施例１８３
３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（６００μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－アミン（６２６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１５０℃で２０時間加熱した次いで、反応物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、風乾して６－クロロ－３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１６９ｇ、３９％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＝３８３．１

（ｂ）６－クロロ－３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を１００℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮで希釈し、次いで、再濃縮して、６－クロロ－３－（（２，２－ジオキシド－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン－５－イル）アミノ）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（７８ｍｇ、収率４６％）を褐色固体として得た。

（ｃ）３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～６０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２５ｍｇ、２５％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９４（３Ｈ，ｂｒ ｄ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６－７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２

実施例１８４
５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（０．２４０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３ｍＬ）．中の６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－アミン（１０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１３０ｇ、７２％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８９（３Ｈ，ｄ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２

（ｂ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
メタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．１１５ｇ、１００％）を褐色固体として得た；（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９２（３Ｈ，ｄ），３．０１（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５２－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），１１．３２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１

（ｃ）５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２１５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及び６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１８１ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～６０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、１８％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９３（３Ｈ，ｄ），３．０２（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６－７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１

実施例１８５
５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（０．５２３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２３１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－アミン（０．２３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に徐々に加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２６１ｇ、６４％）フレーク状の鮮橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．０９－１．１６（２Ｈ，ｍ），１．１８－１．２５（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．６０（１Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．０

（ｂ）５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸
６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ジクロロメタン複合体（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。次いで、１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）を添加した後、脱気した２Ｍのリン酸カリウム水溶液（３７０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を４：１ジクロロメタン／イソプロパノールで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、塩化リチウム水溶液及びジクロロメタン（２ｍＬ）と触媒ヨウ化テトラブチルアンモニウムの混合物中で終夜攪拌した。次いで、混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。

（ｃ）５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。ＤＩＰＥＡ（２１３μＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、塩化アンモニウムトリエチルシラン（６５．３ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として１％のアンモニアを用いて精製した。得られた物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、５％塩化リチウム及び塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０４４ｇ、３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）０．８８－１．０３（２Ｈ，ｍ），１．１１－１．２５（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．０８（１Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．０

実施例１８６
５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－アミン（１９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７３ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収して、６－クロロ－５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１４５ｇ、４０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０５（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２．

（ｂ）５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ビス（ピナコラート）ジボロン（４４９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（５２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

フッ化セシウム（１６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ付加物（２７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。全行程からのホウ素化混合物をシリンジで添加した。得られた懸濁液に窒素を５分間スパージし、次いで１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅにロードした。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチルを褐色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２．

（ｃ）５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２７ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．０５（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．６９－４．７３（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．３７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２．

実施例１８７
３－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモフェニル）－１，４－チアジナン１，１－ジオキシド（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０７３ｇ、４４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１（３Ｈ，ｄ），３．１６（４Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．１

（ｂ）３－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、３－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９２（３Ｈ，ｄ），３．１０－３．１９（４Ｈ，ｍ），３．６８－３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．２

実施例１８８
３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び（４－ブロモフェニル）イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０７０ｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２

（ｂ）３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１０～３０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１７ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９５（３Ｈ，ｄ），３．２０（６Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．１

実施例１８９
３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２－フルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のＸａｎｔｐｈｏｓ（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（１５５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６２ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（０．３４０ｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．２６（６Ｈ，ｓ），６．６９－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．９３（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．０

（ｂ）３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２－フルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３４ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ），３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２－フルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８５ｇ、収率４５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８２（３Ｈ，ｄ），３．２５（６Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．７０－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｑ）８．３５（１Ｈ，ｔｄ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２

（ｃ）３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２－フルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２－フルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２－フルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０１６ｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９３（３Ｈ，ｄ），３．２３（６Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．７５－６．８４（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４４（１Ｈ，ｔ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．４４（１Ｈ，ｄ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１２８．２６．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２

実施例１９０
３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２，３－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のＸａｎｔｐｈｏｓ（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ヨード－ベンゼン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（１４６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（０．３６０ｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．３２（６Ｈ，ｓ），６．９２－６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．３２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．９

（ｂ）３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２，３－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２，３－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、４９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８２（３Ｈ，ｄ），２．８８（３Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｑ）８．３９－８．５４（２Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２

（ｃ）３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２，３－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２，３－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］－２，３－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（０．０１８ｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９３（３Ｈ，ｄ），３．２７（６Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔｄ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２５（１Ｈ，ｔｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２

実施例１９１
３－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモフェニル）－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド（１０６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４１（２Ｈ，ｐ），２．９２（３Ｈ，ｄ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７５（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．２０－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．５３（２Ｈ，ｄ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２

（ｂ）３－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として５～３０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド（２２ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３５－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．４９（２Ｈ，ｔ），３．７４（２Ｈ，ｔ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１９－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．８１（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３

実施例１９２
３－［４－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［４－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモフェニル）チアジナン１，１－ジオキシド（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１０７ｇ、６４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７７－１．８７（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．２１（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．２５－３．２９（２Ｈ，ｍ），３．５９－３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．８４（２Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２

（ｂ）３－［４－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、ｌ３－［４－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１００ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［４－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イルアニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド（２２ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７３－１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０８－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．２３－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．６８（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．２

実施例１９３
３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）Ｎ－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－フェニル）ホルムアミド
ギ酸（２．００ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．００ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた無色の溶液を２５Ｃで３０分間撹拌した。２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリン（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色の溶液を２５Ｃで２４時間撹拌した。反応物を無色の油状物へと濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回（各１０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ，濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－フェニル）ホルムアミド（０．２０６ｇ、９４％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．２２（３Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］＋＝２１６．

（ｂ）６－クロロ－３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル及び６－クロロ－３－（２－フルオロ－Ｎ－ホルミル－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
油中６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＮ－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－フェニル）ホルムアミド（２０６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応物を２５Ｃで２０分間撹拌した。６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）溶液として添加した。反応物を２５Ｃで１６時間撹拌した。次いで、反応物を６０Ｃで２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍｌ）でクエンチした。得られた懸濁液を濾過して、６－クロロ－３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル及び６－クロロ－３－（２－フルオロ－Ｎ－ホルミル－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１９２ｇ、５４％）の３：１混合物を淡黄色固体として得た。これを次のステップに持ち越した。
主要生成物：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２７^ｏＣ）２．９９（３Ｈ，ｄ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．７２－７．９７（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．８４（１Ｈ，ｔ），１０．９０（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．０
微量生成物：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２７^ｏＣ）３．２４（３Ｈ，ｄ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．７２－７．９７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｔ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１０．６２（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．０（ｃ）３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．１５９ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．４７６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．０５５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（０．０２７ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２２１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０Ｃで２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、放置した。

６－クロロ－３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１９２ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ジクロロメタン付加物（０．０３８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．２１０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化反応混合物をシリンジで添加した。得られた混合物を１００Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ上にロードした後、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１０８ｇ、４８％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２７^ｏＣ）２．９６（３Ｈ，ｄ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｔ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．０

（ｄ）３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド
水酸化リチウム一水和物（９３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中の３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を５０Ｃで１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１１８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を順に反応混合物に添加した。得られた橙色の溶液を２５Ｃで２４時間撹拌した。追加のＨＡＴＵ（０．１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５Ｃで６０時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、３：１クロロホルム－イソプロパノールで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ上で濃縮した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～１％のアンモニアを用いて精製し、黄色の固体を得た。次いで、この物質をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗滌して、３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド（１９ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２７^ｏＣ）２．９９（３Ｈ，ｂｒ ｄ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２－７．８４（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．９４－９．１１（２Ｈ，ｍ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１

実施例１９４
（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（Ｒ）－Ｎ－［（４－ブロモフェニル）－エチル－オキソ－λ^６－スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＩＰＥＡ（１．６９ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（４－ブロモフェニル）－エチル－イミノ－オキソ－λ^６－スルファンのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、（Ｒ）－Ｎ－［（４－ブロモフェニル）－エチル－オキソ－λ^６－スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、２６．７％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０９（３Ｈ，ｔ），１．２５（９Ｈ，ｓ），３．４５－３．６１（２Ｈ，ｍ），７．７６－７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８７－７．９７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳではイオン化しなかった。

（ｂ）（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イルピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－［（４－ブロモフェニル）－エチル－オキソ－λ^６－スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（２．００ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２４（３Ｈ，ｔ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｑ），４．１５（３Ｈ，ｓ），７．６９－７．７７（１Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ），８．２６（２Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１０．９７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２

（ｃ）（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラムを用い、溶離液として１０～１９％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０９（３Ｈ，ｔ），２．９９（３Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｑ），４．０３（４Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｍ），７．９６－８．１１（３Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）．（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．１．

実施例１９５
（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（Ｓ）－Ｎ－［（４－ブロモフェニル）－エチル－オキソ－λ^６－スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＡＰ（７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（４－ブロモフェニル）－エチル－イミノ－オキソ－λ^６－スルファン（８００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６９ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、（Ｓ）－Ｎ－［（４－ブロモフェニル）－エチル－オキソ－λ^６－スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０９（３Ｈ，ｔ），１．２５（９Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｑｄ），７．７８－７．８４（２Ｈ，ｍ），７．９０－７．９５（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳではイオン化しなかった。

（ｂ）（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－［（４－ブロモフェニル）－エチル－オキソ－λ^６－スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（２．００ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）ａｎｉｌｉｎｏ］－５－（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２２－１．２６（３Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ），４．１５（３Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｑ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．２７（２Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）；イミドイルＮＨシグナルは広い残留水のピークの下に埋もれていた；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２

（ｃ）（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、１００Å、５μｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐカラムを用い、溶離液として５～１５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１７ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０９（３Ｈ，ｔ），２．９９（３Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．９９－４．２０（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｍ），７．９６－８．１１（３Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．１

実施例１９６及び１９７
ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）（４－ブロモフェニル）－イミノ－イソプロピル－オキソ－λ^６－スルファン
カルバミン酸アンモニウム（０．８４４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－４－イソプロピルスルファニル－ベンゼン（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及び［アセトキシ（フェニル）－λ３－ヨーダニル］アセテート（４．１８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより、溶離液として５～９０％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用いて精製し、（４－ブロモフェニル）－イミノ－イソプロピル－オキソ－λ^６－スルファン（０．９００ｇ、７９％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０１－１．１８（６Ｈ，ｍ），３．１６－３．２８（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．０

（ｂ）Ｎ－［（４－ブロモフェニル）－イソプロピル－オキソ－λ^６－スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＡＰ（０．３５０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、（４－ブロモフェニル）－イミノ－イソプロピル－オキソ－λ^６－スルファン（１．５０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．００ｍＬ、１７．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、Ｎ－［（４－ブロモフェニル）－イソプロピル－オキソ－λ^６－スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８７５ｇ、４２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０９（３Ｈ，ｄ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ），３．６０－３．７０（１Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２

（ｃ）３－［４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｓ－イソプロピル－スウホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の３－アミノ－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモフェニル）－イソプロピル－オキソ－λ^６－スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｓ－イソプロピル－スウホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１５３ｇ、５４％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１４（３Ｈ，ｄ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，七重線），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１４（２Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．６

（ｄ）３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３－［４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｓ－イソプロピル－スウホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１１２ｇ、９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３０（３Ｈ，ｄ），１．３９（３Ｈ，ｄ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．８６（４Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．１８－４．２６（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．２８（２Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２

（ｅ）ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、５０ｍｍ×１５０ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、黄色の固体を得た。この物質をさらに、分取キラルＨＰＬＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ３カラムを用い、定組成の１：１ ＭｅＯＨ－ＩＰＡを溶離液として用い、アンモニアを修飾剤として用いて精製し、ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（７．５ｍｇ、８．２％）及びｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、２０％）をそれぞれ黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１１ － １．１９（６Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｄ），３．１２－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．７４－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９８－８．０７（３Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１

実施例１９８
３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ビチルスルファニル－ベンゼン（３５２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２５０ｇ、５５％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２６（９Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４４－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８３－７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２

（ｂ）３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
カルバミン酸アンモニウム（８２．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の［アセトキシ（フェニル）－λ３－ヨーダニル］アセテート（４０５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４、５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０７０ｇ、３３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２５（９Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９１－４．００（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．７９－７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９９－８．０３（１Ｈ，ｍ），８．０４－８．１２（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２Ｈ］^２＋＝２５５．２

（ｃ）３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）ｉに加えた。得られた懸濁液を８０℃で１０時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＳＦＣにより、５ミクロン、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｔｒｉａｒｔ Ｄｉｏｌ－ＮＰカラムを用い、溶離液として定組成の３５％ＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として８ｍＭのアンモニアを用いて精製し、３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２５（９Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ），３．９０（１Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．７６－７．８２（２Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９６－８．１５（３Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３．

実施例１９９
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸
３－アミノ－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）ベンゼン（７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、この混合物を真空脱気し、窒素を２回充填した得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃縮した。得られた残渣を、収率１００％と見なして、さらに精製せずに次の工程に使用した。

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸（１１８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５１．２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、０～８％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、２７％）を明るい黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３－１．３６（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．６８（２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｄ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｓ；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．３

実施例２００
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－アミノ－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（６９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（３４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、放置した。
３－アミノ－６－クロロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（４１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（７７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２８６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化反応混合物をバイアルにシリンジで加えた。バイアルを真空脱気し、窒素を２回充填した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－アミノ－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５８ｍｇ、５３％）を薄茶色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ３．８８－３．９２（３Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．ＮＨ２ピークは交換された；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．２

（ｂ）５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸
３－アミノ－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）ベンゼン（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５５．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、この混合物を真空脱気し、窒素を２回充填した得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層を濃縮した。得られた残渣を、収率１００％と見なして、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。

（ｃ）５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１９９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボン酸（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、０－８％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド（４ｍｇ、４．３％）を明るい黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２４－１．３２（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．６４（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．７４－７．８３（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．４

実施例２０１
５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－メトキシ－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
１－メチルピラゾール－４－アミン（１０６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、６－クロロ－５－メトキシ－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．６７－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．１

（ｂ）５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４９．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ボロン酸（１４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２０４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－５－メトキシ－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３８（２Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２

（ｃ）５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（０．７１４ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として５～２０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（４５ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．００（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２

実施例２０２
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－アミン（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８３ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０Ｃで２０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、放置した。
６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１０３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ不付加物（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、これを真空脱気し、窒素を３回充填した。ホウ素化反応混合物をバイアルにシリンジで加えた。バイアルを真空脱気し、窒素を２回充填した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（３７ｍｇ、２８％）を薄茶色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．４

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（３７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１２０℃で３時間、次いで、１４０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。得られた残渣を２ＭのＫＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（１７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（６１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、０～８％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２２ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８８－２．０７（４Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｄ），３．４９（２Ｈ，ｔｄ），３．９３－４．００（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３２－４．４３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３

実施例２０３
３－［（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－フルオロ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（２．５２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（４．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．５５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．５８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及びビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスホニウムテトラフルオロボラート（１．６８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した。６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４．１４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（８．６０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、反応混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－フルオロ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．９０ｇ、３２％）を橙色の固体として得た；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８３（３Ｈ，ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０

（ｂ）３－［（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－フルオロ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１－イソプロピルピラゾール－４－アミン（７９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０９０ｇ、６８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４４（６Ｈ，ｄ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．４２－４．５４（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．２

（ｃ）３－［（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、３－［（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２～２５％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２７ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４３（６Ｈ，ｄ），２．９８（３Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４０－４．５２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１０．９７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２

実施例２０４
３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－ブロモ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジブロモメタン（１０ｍＬ）中のブロモトリメチルシラン（１２０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、０－２０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、３－ブロモ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９１（３Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｑ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２８１．９

（ｂ）６－クロロ－３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
炭酸セシウム（２３２ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－アミン（１１５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、５４％）を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２０－２．４９（４Ｈ，ｍ），２．８３－３．０４（４Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｂｒ ｄ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄｔ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８３－７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．０

（ｃ）３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（１２２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍＡテトラフルオロボラート（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（８．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した。この反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ付加物（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０６０ｇ，６１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２４－２．４６（４Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ），３．１４－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．５５－４．６７（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．２つのＮＨプロトンはベースラインまで広がった。

（ｄ）３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、１９ｍｍ×２５０ｍｍ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として２～２４％のＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏを用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１．２ｍｇ、２．１％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２９－２．４３（４Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｄ），３．１９－３．５１（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５４－４．６４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２

実施例２０５
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（２２１μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－アミン（９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０７５ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２４（７Ｈ，ｄ），２．４９（４Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｄ）．３．２７（１Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．３

（ｂ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより、カラムとして５ミクロン、３０×２５０ｍｍ、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８を用い、溶離液として２０～３５％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として１０ｍＭの炭酸アンモニウム及び０．１％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．０１６ｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．９２（２Ｈ，ｑｄ），２．０４（４Ｈ，ｔｄ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｄ），２．９８（３Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．３

実施例２０６
５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩

（ａ）４－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（３．４３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、４－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（５－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの１：１混合物（１．５０ｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４２（９Ｈ，ｓ），１．７５－１．８９（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８２－２．９０（２Ｈ，ｍ），３．９７－４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２９－４．４４（１Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝２５５．１

（ｂ）４－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１：１の４－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（５－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）と１０ｗｔ％のパラジウム炭素（０．１７１ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、４－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（４－アミノ－５－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの１：１混合物（１．５００ｇ、８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４１（９Ｈ，ｓ），１．６９－１．８９（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２－４．１５（５Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．２

（ｃ）３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
４－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと４－（４－アミノ－５－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの１：１混合物（１．５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．７０５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、位置異性体の混合物を得た。この物質をさらに、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、２ｃｍ×２５ｃｍ ＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰカラムを用い、溶離液として定組成の２８％のＩＰＡ／ｓＣＯ_２を用い、０．５％の２Ｍのメタノール性アンモニアを用いて精製し、３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３００ｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４１（９Ｈ，ｓ），１．６４－１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９４－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．８２－２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９６－４．０９（２Ｈ，ｍ），４．１９－４．２９（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．８４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２

（ｄ）３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１２０ｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４２（９Ｈ，ｓ），１．６６－１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９５－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８２－２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９８－４．０７（２Ｈ，ｍ），４．２２－４．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６４－７．７２（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．４

（ｅ）５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］ａｍｉｎｏ］ピラジン－２－カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた固体を濾過により回収し、石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（０．０９０ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０２－２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１５－２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｄ），３．１２（２Ｈ，ｑ），３．３８（２Ｈ，ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．３９－４．４６（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５８－７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４２－８．５０（１Ｈ，ｍ），８．５８－８．６７（１Ｈ，ｍ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）．ピペリジンＮＨシグナルはベースラインまで広がった。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３

（ｆ）５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
３７％ホルムアルデヒド水溶液（２３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９４ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）及び５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回（各５０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、定量的）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８５－１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９８－２．０７（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．７９－２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９８－４．０７（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６４－７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．３

（ｇ）５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏＬ）に添加した。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを用い、溶離液として２～１５％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩（０．０３４ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８３－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．１０－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５５－２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．００－４．１１（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６０－７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１９－８．２４（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．９７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２

実施例２０７
３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（２４８μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、３－フルオロ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１，３－ジメチルピラゾール－４－アミン（１０５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、氷水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを回収し、３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１６０ｇ、収率８３％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２

（ｂ）３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として極性が減少するＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏの混合物を用い。修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０３９ｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｄ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３

実施例２０８
５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－ブロモ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４２８ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のジブロモメタン（１０ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加した。ブロモ（トリメチル）シラン（１．２０ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素下、６０℃で２時間撹拌した。得られた沈殿物を真空下で乾燥させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、３－ブロモ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．２００ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９０（３Ｈ，ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ ｑ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２８２．１

（ｂ）６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
３－ブロモ－６－クロロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．３９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン（２５５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２４０ｇ、収率４４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｑ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．１７（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１

（ｃ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
６－クロロ－５－（メチルアミノ）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のフッ化セシウム（２８９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（１５５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ２．２６（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｑ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３

（ｄ）５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として１３～２４％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．０９９ｇ、収率７７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｑ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）．カルボキサミドＮＨ２プロトンはベースラインに交換され、メチルアミノＮＨはブロードな一重線であり、メチルアミノＣＨ３は一重線であった。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －７０．４０．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．３

実施例２０９
３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール及び１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－４－ニトロ－ピラゾール
３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、２，２－ジフリオロエタン－１－オール（２．９０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＡＤ（６．５２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．４３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～３０％のＥｔＯＡｃ－石油エーテルを用いて精製し、１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール及び１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－４－ニトロ－ピラゾールの２：１混合物（２．００ｇ、収率２２％）を白色固体として得た。この物質をさらに、キラルＨＰＬＣにより、３ミクロン、３×１００ｍｍ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３カラムを用い、溶離液として定組成の５％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．１％のジエチルアミンを用いて精製し、１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール（０．４００ｇ、収率６０％）を黄色の油状物として、１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（０．２００ｇ、収率６０％）を黄色の油状物として得た。
１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４４（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｔｄ），６．４３（１Ｈ，ｔｔ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．０
１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．６３（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｔｄ），６．４２（１Ｈ，ｔｔ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．０

（ｂ）１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％パラジウム炭素（４．２２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮して、１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－アミン（０．３２０ｇ、収率９５％）を褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．００（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔｄ），６．２０（１Ｈ，ｔｔ），７．００（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．１（ｃ）３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（４８８μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を、１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－アミン（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、収率３５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｔｄ），６．３３（１Ｈ，ｔｔ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２

（ｄ）３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を、３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として６～２５％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０５９ｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｔｄ），６．３３（１Ｈ，ｔｔ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１１．０９（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１２２．４９．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２

実施例２１０
３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％パラジウム炭素（２２．３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮して、１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－アミン（０．１２０ｇ、収率７１％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０９（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３９（２Ｈ，ｔｄ），６．２２（１Ｈ，ｔｔ），６．９７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．１

（ｂ）３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－アミン（１０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、３－フルオロ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｔｄ），６．３５（１Ｈ，ｔｔ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２

（ｃ）３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより、５ミクロン、３０×１５０ｍｍ、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラムを用い、溶離液として８～２０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０２０ｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ ２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｔｄ），６．３５（１Ｈ，ｔｔ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１０．８７（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１２２．１０．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２

実施例２１１
３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（１．５３ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を、２－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパンニトリル（１．３５ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）及びｌ６－クロロ－３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．５０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２．６ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ及び水（各４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで３回（各４０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチルを褐色の固体として得、これを、収率１００％と見なして、次に進めた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．８

（ｂ）３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
水（３．１２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３１．２ｍＬ）中のフッ化セシウム（２．０８８ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５６１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（２．０２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素を１０分間スパージした。次いで、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに乾式ロードした。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチルを褐色の固体として得、これを、収率１００％と見なして、次に進めた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．７

（ｃ）３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃において２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗滌し、風乾した。これとは別に、７Ｎのメタノール性アンモニア（４０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を、３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３．１０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、メタノール（８０ｍＬ）で洗滌し、風乾した。これらの２つの固体を合わせ、ｃｅｌｉｔｅに乾式ロードした。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．３５４ｇ、３工程で収率１０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．９７（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｑ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．１４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．３

実施例２１２
５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（３．９１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．０３５ｇ、４．４９０ｍｍｏｌ）及び１，３－ジメチルピラゾール－４－アミン二塩酸塩（０．９９１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．２％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．２４７ｇ、収率８６％）を橙色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．１５－１．３６（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４９－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．１

（ｂ）５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．２４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（１．０４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン付加物（０．３１５ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．７６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（１７．５ｍＬ）及び水（１．７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した後、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．４％のメタノール性アンモニアを用いて精製した。得られた暗橙色の固体を、ＭｅＯＨ中、４０℃で１６時間撹拌した。次いで、得られたスラリーを室温に冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、風乾して、５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．９７０ｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８８－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０９（２Ｈ，ｄｔ），１．８０－１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２

（ｃ）５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチル－ピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（９６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、１６時間放置した。得られた黄色の沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗滌し、真空下で乾燥させて、５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（９１１ｍｇ、収率９８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８６－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０６－１．１５（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．８１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２

実施例２１３及び２１４
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール及び５－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール
炭酸カリウム（２．１８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨード－エタン（１．１５ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ及び水（各５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回（各５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、３－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール及び５－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾールの３：１混合物（１．０３ｇ、収率６３％）を褐色の油状物として得た。
３－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４４（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｑ），８．９２（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．８．
５－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．６５（３Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｑ），８．３５（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．８．

（ｂ）３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン及び５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン
鉄粉（１．１０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、水（１２．３ｍＬ）及びエタノール（１２．３ｍＬ）中の、塩化アンモニウム（１．０５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）と３－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール及び５－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾールの３：１混合物（１．０３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。水層を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン及び５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミンの３：１混合物を褐色の油状物として得、これを、収率１００％と見なして、次に進めた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．９

（ｃ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（８８８μＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（７９２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）と、３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン及び５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミンの３：１混合物（８００ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２１．４ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルの３：１混合物（１．２０ｇ、収率９０％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１．

（ｄ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン（２８ｍＬ）及び水（２．８ｍＬ）中の、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．２０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）も３：１混合物、フッ化セシウム（９３５ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）並びに２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（９０５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素を１０分間スパージした。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ及び水（各４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで３回（各４０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、収率１７％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝４８５．２

（ｅ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルの３：１混合物（２５０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をさらに、分取ＳＦＣにより、５ミクロン、２１ｍｍ×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラムを用い、溶離液として定組成の３０％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、収率５６％）を黄色の固体として、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（４４．８ｍｇ、収率１８％）を黄色の固体として得た。
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８６－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０４－１．１６（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｑ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９８－８．１１（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝４７０．２
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．７６－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９２－１．０４（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｑ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝４７０．２

実施例２１３、代替の調製
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール及び５－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール
１，１，１－トリフルオロ－２－ヨード－エタン（２４．０ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）．中の３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２３．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７２．９ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で２．５時間、次いで、１００℃で２．５時間撹拌した。追加の１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（７．０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で９０分間、次いで、室温で８４時間撹拌した。次いで、反応物をシリカパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗滌した。得られた濾液を約８０ｍＬの体積まで濃縮し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回（各５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機物を５％ＬｉＣｌ水溶液で２回（各１００ｍＬ）洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを用いて精製し、黄色の固体を得た。この物質をさらにＳＦＣにより、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ＩＧカラムを用い、溶離液として定組成の１０％のＭｅＯＨ／ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール（１３．９３ｇ、収率３６％）及び５５－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール（５．７７ｇ、収率１５％）をそれぞれベージュ色の固体として得た。
３－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４４（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｑ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．１
５－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．６５（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｑ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．１

（ｂ）３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン
ＭｅＯＨ（１３３ｍＬ）中の３－メチル－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール（１３．９ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％パラジウム炭素（２．５５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。酢酸（１．０ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）及び追加の１０ｗｔ％パラジウム炭素（１．０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気を新しくした。得られた混合物を室温で２１時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭで十分に洗滌した。濾液を濃縮して３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン（１２．６ｇ、定量的）を暗紫色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５２（２Ｈ，ｑ），７．０４（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）－７２．００．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８０．０

（ｃ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（２７．２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を、３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン（１１．９ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、５０℃で２時間撹拌した。得られたスラリーを室温に冷却し、その後、濃縮した。濾過ケーキを最小限のＭｅＯＨで洗浄し、放置した。濾液を濃縮し、スラリー化／濾過の手順をさらに２回行った。これらの３回の操作から得られた濾過ケーキを合わせて、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８．７２ｇ、収率４３％）を黄～橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．１８－１．２３（２Ｈ，ｍ），１．２３－１．３０（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５３－２．６３（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｑ），７．９２（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）－７１．８６．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．１

（ｄ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（８．６０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、２－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（８．１４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（１．８０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１０．１ｇ、６６．２ｍｏｌ）を合わせた。１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌しながら、反応容器の真空脱気及び窒素の充填を５回繰り返した。次いで、得られた混合物を８０℃にて３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を４：１のＭｅＯＨ／水に溶解し、５０℃で２時間撹拌した。得られたスラリーを室温に冷却し、濾過し、水、ＭｅＯＨ及びジエチルエーテルで順に洗滌した。濾過ケーキは取っておいた。濾液を濃縮した。得られた残渣を、５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解しＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭで十分に洗滌した。Ｃｅｌｉｔｅを含むフィルター廃棄した。得られた濾液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．２％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、暗黄色の泡状物を得た。この物質を５：１のＭｅＯＨ／ジエチルエーテルに溶解し、５０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、少量のジエチルエーテルで洗滌した。濾過ケーキは取っておいた。このスラリー化／濾過の手順をさらに４回繰り返した。６つの濾過ケーキを合わせて、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．２６ｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．０２（２Ｈ，ｂｒ ｄｄ），１．２５－１．３０（２Ｈ，ｍ），１．９７－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｑ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）－７１．８６．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８７．２

（ｅ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１０６ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（９．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、密閉した圧力フラスコ中、１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、さらに０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、冷ＭｅＯＨ及び大量のジエチルエーテルで洗滌した。濾過ケーキを取っておいた。濾液を濃縮した。得られた残渣を４：１ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルに溶解し、０℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで十分に洗滌した。濾過ケーキは取っておいた。このスラリー化／濾過／濃縮の手順をさらに２回行った。次いで、４つの濾過ケーキをまとめて３：１ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルに溶解し、５０℃で１６時間撹拌した。得られたスラリーを室温に冷却し、さらに０℃まで冷却し、その後、濾過し、冷ＭｅＯＨ及びジエチルエーテルで洗滌した。得られた濾過ケーキを真空下で乾燥させて、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（７．６６ｇ、収率８８％）を鮮黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９１（２Ｈ，ｂｒ ｄｄ），１．１１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８５－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｑ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．９２（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－７０．４６（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２．２

この固体残渣はＸＲＰＤ（形態Ａ）により結晶性であることがわかった。典型的なディフラクトグラムを図１１に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１１及び表１２に列挙する。

形態Ａを熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、２００℃から３００℃までのいくつかの熱事象を示す。形態Ａは２２２℃で開始し２２６℃でピークを有する発熱事象、次いで２５４℃で開始し２５８℃でピークを有する吸熱事象、続いて２５９℃で開始し２６０℃でピークを有する発熱事象を有する。最終物質は２８１℃で開始し２８３℃でピークを有する融解／分解温度を有する。ＴＧＡは、形態Ａが約２５℃から約１５０℃へ加熱すると、約１．３％の質量損失があることを示した。形態Ａの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図１２に示す。

５～６ｍｇの実施例２１３、形態Ａを０．５ｍｌのＥｔＯＨ（又はＡＣＮ）に懸濁し、黄色のスラリーを室温で１日撹拌した。濾過し風乾した後、４～５ｍｇの形態Ｂの黄色固体が得られた。
この固体残渣はＸＲＰＤ（形態Ｂ）により結晶性であることがわかった。典型的なディフラクトグラムを図１３に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１３及び表１４に列挙する。

形態Ａを熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｂが２８２℃で開始し２８３℃でピークを有する融解／分解温度を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｂが、約２５℃から約１００℃に加熱すると、約０．１％の質量損失があることを示した。形態Ｂの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図１４に示す。

２０ｍｇの実施例２１３、形態Ｂを１．０ｍｌのＨ２Ｏ及び０．４ｍｌのＥｔＯＨに懸濁した。黄色のスラリーを室温で３日間撹拌した。濾過し風乾した後、１７ｍｇの形態Ｃの黄色固体が得られた。

この固体残渣はＸＲＰＤ（形態Ｃ）により結晶性であることがわかった。典型的なディフラクトグラムを図１５に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１５及び表１６に列挙する。

形態Ｃを熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｃが６６℃で脱溶媒和が始まり９３℃でピークに達し、その後、脱水型が２５８℃で開始し２６０℃でピークを有する吸熱性を有し、続いて２６３℃でピークを有する発熱事象を有することを示した。最終物質は２８１℃で開始し２８３℃でピークを有する融解／分解温度を有する。ＴＧＡは、形態Ｃが約２５℃から約１００℃へ加熱すると、約４．０％の質量損失があることを示した。形態Ｃの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図１６に示す。

２～５ｍｇの実施例２１３、形態ＣをＤＣパンに置き１５０℃まで１０／分の速度で加熱し、その後、室温まで降温した。この固体残渣はＸＲＰＤ（形態Ｄ）により結晶性であることがわかった。典型的なディフラクトグラムを図１７に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１７及び表１８に列挙する。

２４ｍｇの実施例２１３を、１．０ｍｌのＭｅＯＨに懸濁させた。５５μｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を懸濁液に加え、固体を部分的に溶解した。２０分後、追加の５５μｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加したところ、黄色固体が沈殿し始め、ウェットケーキを形成した。１．０ｍｌのＥｔＯＨを添加し、スラリーを室温で５日間撹拌した。黄色の懸濁液を濾過し、風乾した。形態ＡのＨＣｌ塩の黄色固体２５ｍｇが得られた。この固体残渣はＸＲＰＤ（形態Ａ、ＨＣｌ塩）により結晶性であることがわかった。典型的なディフラクトグラムを図１８に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１９及び表２０に列挙する。

形態Ａ、ＨＣｌ塩を熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ａ，ＨＣｌ塩が９６℃で脱溶媒和が始まり１２５℃でピークに達することを示した。脱水固体は約２００℃で分解を始める。ＴＧＡは、形態Ａ，ＨＣｌ塩が、約２５℃から約１５０℃に加熱すると、約５．７％の質量損失があることを示した。形態Ａ，ＨＣｌ塩の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図１９に示す。

１９６ｍｇの実施例２１３を、６．０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させた。０．４４ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を懸濁液に加えた。スラリーを室温で１日撹拌し、次いで、７５℃に加熱し、７５℃で１時間撹拌した。黄色の懸濁液を降温させ、濾過した。黄色の固体を真空下、５０℃で１時間乾燥させた。形態ＢのＨＣｌ塩の黄色固体１８６ｍｇが得られた。この固体残渣はＸＲＰＤ（形態Ｂ、ＨＣｌ塩）により結晶性であることがわかった。典型的なディフラクトグラムを図２０に示す。特徴的なピーク位置を下記の表２１及び表２２に列挙する。

形態Ｂ、ＨＣｌ塩を熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｂ，ＨＣｌ塩が８４℃で脱溶媒和が始まり１１７℃でピークに達することを示した。脱水固体は約２００℃で分解を始める。ＴＧＡは、形態Ｂ，ＨＣｌ塩が、約２５℃から約１２０℃に加熱すると、約３．７％の質量損失があることを示した。形態Ａ，ＨＣｌ塩の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２１に示す。

１９１ｍｇの実施例２１３を、４．０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させた。０．４４ｍｌの１Ｎ メタンスルホン酸水溶液を懸濁液に添加したところ、約１５分でウェットケーキが形成された。２．０ｍｌのＥｔＯＨを添加し、得られたスラリーを室温で１日間撹拌した。固体を単離し、風乾した。形態Ａのメタンスルホン酸の黄色固体２０８ｍｇが得られた。この固体残渣はＸＲＰＤ（形態Ａ、メタンスルホン酸塩）により結晶性であることがわかった。典型的なディフラクトグラムを図２２に示す。特徴的なピーク位置を下記の表２３及び表２４に列挙する。

形態Ａ、メタンスルホン酸塩を熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、約２５℃から約１２０℃までの幅広い吸熱性の脱溶媒を示した。脱水固体は２４４℃で開始し２４５℃ピークとなる吸熱現象を示し、続いて２４６℃で開始し２４７℃でピークを示す発熱現象を示す。最終物質は２８５℃で開始し２８６℃でピークを有する融解／分解温度を有する。ＴＧＡは、形態Ａのメタンスルホン酸塩が約２５℃から約１２０℃への加熱によって、約３．０％の質量損失があることを示した。形態Ａのメタンスルホン酸塩の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２３に示す。

２～５ｍｇの形態Ａのメタンスルホン酸塩をＤＣパンに置き２７５℃まで１０／分の速度で加熱し、その後、室温まで降温した。黄色の固体が得られた。この固体残渣はＸＲＰＤ（形態Ｂ、メタンスルホン酸塩）により結晶性であることがわかった。典型的なディフラクトグラムを図２４に示す。特徴的なピーク位置を下記の表２５及び表２６に列挙する。

１９７ｍｇの実施例２１３を、６．０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させた。０．４４ｍｌの１Ｎ メタンスルホン酸水溶液を懸濁液に加えた。スラリーを室温で１日間撹拌した。スラリーを７５℃に加熱し、７５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。得られた固体を、真空下、５０℃で１時間乾燥させた。２０３ｍｇが得られた。この固体残渣はＸＲＰＤ（形態Ｃ、メタンスルホン酸塩）により結晶性であることがわかった。典型的なディフラクトグラムを図２５に示す。特徴的なピーク位置を下記の表２７及び表２８に列挙する。

形態Ｃ、メタンスルホン酸塩を熱技術によりさらに分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｃ、メタンスルホン酸塩が、８２℃で脱溶媒和が始まり、１２１℃でピークに達することを示した。脱溶媒和形態は、２８８℃で開始し２９０℃ピークとなる融解／分解温度を有する。ＴＧＡは、形態Ｃのメタンスルホン酸塩が約２５℃から約１２０℃への加熱によって、約４．２％の質量損失があることを示した。形態Ｃのメタンスルホン酸塩の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２６に示す。

６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルの代替の調製
ａ）Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）カルバミン酸エチル
ピリジン（１１６．５ｇ、１４７３ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（８８０ｍＬ）中の７０ｗｔ％２，２，２－トリフルオロエチルヒドラジン水溶液（８０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃加えた。ＤＭＡＰ（４．３０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（５８．６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を取り除いた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回（各４００ｍＬ）抽出した。合わせた有機物を塩水で２回（各４００ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を氷冷したペンタン（４５０ｍＬ）中でトリチュレートし、次いで、濾過し、氷冷したペンタン（５０ｍＬ）で洗滌した。得られた濾過ケーキを真空下４０℃で乾燥させて、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）カルバミン酸エチル（７４．９ｇ、４０２ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１６（３Ｈ，ｔ），３．３９（２Ｈ，ｑｄ），４．０２（２Ｈ，ｑ），５．３３（１Ｈ，ｑ），８．７４（１Ｈ，ｓ）．

ｂ）３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－カルボン酸
２－（エトキシメチレン）－３－オキソ－ブタン酸エチル（７７．７ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）カルバミン酸エチル（７４．０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２．４０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２９６ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１８ｈ時間撹拌した。２ＭのＮａＯＨ水溶液（５９６ｍＬ、１１９０ｍｍｏｌ）を８０℃で滴下した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（１Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥで３回（各５００ｍＬ）洗浄した。水層を２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回（各５００ｍＬ）抽出した。合わせた有機物のこの第２のバッチを塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘプタン（５００ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌した後、濾過した。得られた濾過ケーキをヘプタンで洗浄し、次いで、真空下、４０℃で乾燥させて、３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－カルボン酸（６８．６ｇ、収率３３０ｍｍｏｌ、８３％）をベージュ色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３４（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｑ），８．２７（１Ｈ，ｓ），１２．４１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０９．０

ｃ）Ｎ－［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ベンジル
ＤＩＰＥＡ（１１１．６ｇ、４０５．４ｍｍｏｌ）を、３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－カルボン酸（４４．０ｇ、４３５ｍｍｏｌ）のトルエン（６８６ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ベンジルアルコール（１３０．８ｇ、１２１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）でクエンチした。層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各５００ｍＬ）洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を石油エーテル（１Ｌ）中で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下、４０℃で乾燥させて、Ｎ－［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ベンジル（８５．６ｇ、２７３ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０９（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｑ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３０－７．４３（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１４．１

ｄ）３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン
ＭｅＯＨ（７７０ｍＬ）のＮ－［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ベンジル（８５．６ｇ、２７３ｍｍｏｌ）及び２０ｗｔ％パラジウム炭素（１４．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮して、３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン（４８．４ｇ、２７０ｍｍｏｌ、収率９９％）を明るい黄褐色の固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０１（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｑ），７．０３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８０．２

ｅ）５－クロロ－６－シクロプロピル－２－オキソ－１Ｈ－ピラジン－３－カルボン酸メチル
水（１．３Ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（７８．２ｇ、１１３０ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１２９ｇ、５６７ｍｍｏｌ）及び８０％硫酸水溶液（１．２９Ｌ）のＭｅＣＮ（１．３Ｌ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１．３Ｌ）中に注ぎ込んだ。得られたスラリーを濾過し、水で３回（各６５０ｍＬ）洗滌した。得られた濾過ケーキを真空下、４０℃で乾燥させて、５－クロロ－６－シクロプロピル－２－オキソ－１Ｈ－ピラジン－３－カルボン酸メチル（１１７ｇ、５１２ｍｍｏｌ、収率９０％）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０８（２Ｈ，ｄｔ），１．１９（２Ｈ，ｄｔ），２．４２（１Ｈ，ｔｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２９．０

ｆ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
トリフリック無水物（１３１．７ｇ、４６６．７ｍｍｏｌ）を、５－クロロ－６－シクロプロピル－２－オキソ－１Ｈ－ピラジン－３－カルボン酸メチル（９７．０ｇ、４２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０９．７ｇ、８４８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４Ｌ）溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物をヘプタン（１．４５Ｌ）に注ぎ入れ、室温で３０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で３回（各７００ｍＬ）、塩水（７００ｍＬ）で１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４２ｇ、８８ｗｔ％、収率８２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１０－１．０３（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｄｑ），２．６１（１Ｈ，ｔｔ），３．４９（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６０．９

ｇ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（９３．３ｇ、７２２ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（８６．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ（８８ｗｔ％））及び３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミン（４７．０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２Ｌ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却した後、水（２．４Ｌ）に注ぎ、３０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを水で３回（各５００ｍＬ）洗滌した。濾過ケーキを真空下、４０℃で乾燥させて、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（９０．１ｇ、８８ｗｔ％、２０３ｍｍｏｌ、収率９６％を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２３－１．１６（２Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｄｔ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｔｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｑ），７．９１（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．１

６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルの代替の調製
ａ）Ｎ－［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トリエチルアミン（９３．０ｍＬ、６６４ｍｍｏｌ）を、３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－カルボン酸（３９．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（７２．６ｍＬ、７５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を９０℃で４５分間撹拌した。ＤＰＰＡ（４２．８ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を、反応混合物に９０℃にて１ｍＬ／分で添加した。添加に続いて、得られた混合物を９０℃で５０分間、次いで、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。次いで層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１回、飽和重硫酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）の混合物で１回、３０％塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮してトルエンの７０％を除去した。得られた混合物を６０℃に加熱し、１０ｍｇのＮ－［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを種晶として加え、ヘプタン（３６０ｍＬ）を滴下した。得られた懸濁液を２０℃まで１時間かけて冷却し次いで、濾過し、３：１ ヘプタン／トルエン（１６０ｍＬ）で洗滌した 得られた濾過ケーキを５分間風乾し、次いで、真空下で３日間乾燥させて、Ｎ－［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１．７ｇ、収率６０％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４５（９Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｑ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８０．１

ｂ）３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミントシレート
４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（２５．３ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ－［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。撹拌を止め、反応混合物に３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミントシレート１０ｍｇを種晶として加え、２０℃まで５時間かけて冷却した後、２０℃で２２時間放置した。得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで２回（各６０ｍＬ）洗滌した。得られた濾過ケーキを回収し、５分間風乾し、真空下で乾燥させ、１８時間真空下で乾燥させて、３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミントシレート（３３ｇ、収率８５％）を白色の結晶性固体として得た。１Ｈ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｑ），７．１４（２Ｈ，ｄ），７．４５ － ７．５８（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．８６（３Ｈ，ｓ）．

ｃ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（１９．９ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１４．７５ｇ、３８．０４ｍｍｏｌ）及び３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－アミントシレート（１５．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を１０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＩＰＡで２回（各２０ｍＬ）、水で２回（各４０ｍＬ）、ＩＰＡ（２０ｍＬ）で再び１回洗滌した。得られた濾過ケーキを真空下、５０℃で１６時間乾燥させて、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（１１．０ｇ、収率７４％）鮮黄色の固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２３－１．１６（２Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｄｔ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｔｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｑ），７．９１（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．１

実施例２１５
５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール
３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．３８ｇ，４７．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３９．３ｍＬ）に懸濁させた。１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（９．８２ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で３回、塩水で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＳＦＣにより、５ミクロン、２１ｍｍ×２５０ｍｍ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラムを用い、溶離液として５％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．１７ｇ、収率５５％）を淡黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ２．５５（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｔｄ），６．１３（１Ｈ，ｔｔ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ －１２２．８９．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．０

（ｂ）１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－アミン
ＭｅＯＨ（４３．６ｍＬ）中の１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．１６５ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）、１０ｗｔ％パラジウム炭素（０．８３５ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭで洗滌した。得られた濾液を濃縮して、１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３．４０ｇ、収率９７％）を暗橙色の油性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔｄ），５．９７（１Ｈ，ｔｔ），６．９９（１Ｈ，ｓ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ －１２２．１６．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．１．

（ｃ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（５．６６ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を、１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２．６２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４８．５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．１％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（３．６７ｇ、収率９１％）を黄～橙色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．１７－１．３２（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．６１（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔｄ），６．０６（１Ｈ，ｔｔ），７．８７（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ －１２２．１９．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．３

（ｄ）５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン（７３．４ｍＬ）及び水（７．３４ｍＬ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（３．００ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、２－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（２．４８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン付加物（０．６５９ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（３．６８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した後、８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．４％のメタノール性アンモニアを用いて精製した。得られた暗黄色の固体を、５：１ メタノール／ジエチルエーテルでスラリー化し、４０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた懸濁液を室温に冷却し、固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗滌した。濾液を濃縮し、スラリー化／濾過の手順をさらに２回繰り返した。合わせた固体を真空下で乾燥させて、５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．６４ｇ、収率７０％）を鮮黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８９－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０７－１．１３（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．８８（１Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｔｄ），６．３２（１Ｈ，ｔｔ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１２２．６８．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２．

（ｅ）５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（４０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を、圧力フラスコ中の５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチルに加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２．３７８ｇ、収率９４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８１－０．９５（２Ｈ，ｍ），１．０４－１．１５（２Ｈ，ｍ），１．８４－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｔｄ），６．３２（１Ｈ，ｔｔ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．８７（１Ｈ，ｓ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ）：δ －１２２．５９．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２．

実施例２１６
３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（３．００ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．００ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、２－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパンニトリル（１．５７ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で４８時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、６－クロロ－３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．７８ｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１５（２Ｈ，ｑｕｉｎ），１．２５（２Ｈ，ｄｑ），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４６－２．４８（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１

（ｂ）３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の６－クロロ－３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．７８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（２．５６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．６０６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製し、３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３．６０ｇ、収率９８％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９７（２Ｈ，ｄｄ），１．１１－１．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２

（ｃ）３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３．４４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２０時間、次いで、４０℃で２０時間、次いで、６０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過して、３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２．８８ｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９０－１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１１－１．２１（２Ｈ，ｍ），１．８９－１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０

実施例２１７
３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シアノプロパンカルボン酸メチル
炭酸カリウム（１６３ｇ、１．１８ｍｏｌ）を、３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５０．０ｇ、３９３ｍｍｏｌ）及び２，４－ジブロモブタン酸メチル（１０２ｇ、３９３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅで濾過した。得られた濾液を濃縮して、１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シアノプロパンカルボン酸メチル及び１－（５－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シアノプロパンカルボン酸メチル（１００ｇ、収率５６％）の２．５：１混合物を褐色の油状物として得た。
１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シアノプロパンカルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７３（４Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．１
１－（５－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シアノプロパンカルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７７ － １．８９（４Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．１

（ｂ）１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（５００ｍＬ、３．５０ｍｏｌ）を、１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シアノプロパンカルボン酸メチル及び１－（５－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シアノプロパンカルボン酸メチル（５０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の２．５：１混合物に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４３ － １．５０（２Ｈ，ｍ），１．５０ － １．６１（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．１

（ｃ）１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボニトリル
（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩（２．２６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに再溶解し、水及び塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボニトリル（７００ｍｇ、収率７７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９２（４Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．１

（ｄ）１－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボニトリル
鉄粉（１．６２７ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ中の塩化アンモニウム（１．５６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及び１－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボニトリル（１．４０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより、０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、１－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボニトリル（１．００ｇ、収率８５％）を紫色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６１－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．６８－１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３．３

（ｅ）６－クロロ－３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（２．１６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．９５０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び１－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．７２４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水中でトリチュレートし、次いで、濾過した。得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。濾液からの有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を合わせて、６－クロロ－３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．４７２ｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１３（２Ｈ，ｑｕｉｎ），１．２２－１．２７（２Ｈ，ｍ），１．７３－１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８６－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４４－２．４７（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１（ｆ）３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．８００ｍＬ）中の６－クロロ－３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．５７０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（０．４７７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１２９ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．６９７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０．２％のＮＨ４ＯＨを用いて精製し、３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．６８４ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．０

（ｇ）３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（３０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．８５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１９時間、次いで、４０℃で６時間、次いで、室温で２日間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣をヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～６％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１．１４ｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９２－１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１１－１．２０（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．９６（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．０

実施例２１８
５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（０．３７９ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１，５－ジメチルピラゾール－４－アミン二塩基酸塩（０．１６０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９３－１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１２－１．１８（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３８－２．４３（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ－），［Ｍ－Ｈ］－＝３２０．１

（ｂ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１３８ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．１３２ｇ、定量的）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９６－１．０５（２Ｈ，ｍ），１．０９－１．１９（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３７－２．４３（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．８

（ｃ）５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド
２Ｍリン酸カリウム水溶液（０．６４５ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．１３２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（０．１５８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０６３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を水中でトリチュレートし、次いで、真空下で乾燥させた。得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いて精製した。得られた物質をさらに、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～２５％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製し、５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．０９８ｇ、収率５７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８２－０．９２（２Ｈ，ｍ），０．９５－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．８３－１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．９

実施例２１９
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－ピラゾール－４－イル）アミノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸
ＤＩＰＥＡ（３．４０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．５０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．３ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．１％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－ピラゾール－４－イル）アミノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．２０７ｇ、収率８３％）を暗橙色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．２６－１．３３（４Ｈ，ｍ），１．６６（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．６３（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１

（ｂ）３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－ピラゾール－４－イル）アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（１．４７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．４４２ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２．４６６ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）を加えた３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－ピラゾール－４－イル）アミノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２．２１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（１９．７ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した後、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．２％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－ピラゾール－４－イル）アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．５１３ｇ、収率５５％）を濃黄～橙色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．０２－１．０９（２Ｈ，ｍ），１．３５－１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．９６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３

（ｃ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（１３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－ピラゾール－４－イル）アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１．５１３ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、圧力フラスコ中、１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．４％のメタノール性アンモニアを用いて精製した。得られた物質をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルに懸濁し、４０℃で４時間撹拌した。得られたスラリーを室温に冷却し、次いで、濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、真空下で乾燥させて、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（０．６４７ｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。化合物は、ピラゾール互変異性体の２：１混合物として存在する。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８０－０．９７（２Ｈ，ｍ），０．９７－１．１２（２Ｈ，ｍ），１．８０－１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．６９－７．９６（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．４５－１０．９４（１Ｈ，ｍ），１２．１７－１２．５４（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１

実施例２２０～２２３
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－メチルべンゼンスルホン酸２，３－ジフルオロプロピル
塩化４－メチルベンゼンスルホニル（１４９ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を、２．３－ジフルオロプロパン－１－オール（５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７μＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで３回（各３ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、収率１００％と見なして、次に進めた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．０

（ｂ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
炭酸セシウム（３３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．８５６ｍＬ）中の．５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４－メチルべンゼンスルホン酸２，３－ジフルオロプロピル（１２９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～４０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．１％のギ酸を用いて精製した。得られた物質をさらに、分取ＳＦＣにより、５ミクロン、４．６ｍｍ×１００ｍｍ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラムを用い、溶離液として定組成の４５％ＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、次の３つの部分からなる物質を得た：５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１４．３ｍｇ、収率１２％）（黄色の固体として）、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１４．６％、収率１２％）（黄色の固体として）及び黄色の固体。この後者の物質をさらに、分取ＳＦＣにより、３ミクロン、４．６ｍｍ×１００ｍｍ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡカラムを用い、溶離液として定組成の２０％ＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１６．１ｍｇ、収率１３％）を黄色の固体として得た及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１６．５ｍｇ、収率１４％）を黄色の固体として得た。
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．８０－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．００－１．１８（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．２８－４．８５（４Ｈ，ｍ），４．９３－５．２３（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．８０－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０６－１．１６（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３１－４．８６（４Ｈ，ｍ），４．９３－５．２５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．７９－０．９３（２Ｈ，ｍ），０．９３－１．０５（２Ｈ，ｍ），１．８０－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３４－４．８８（４Ｈ，ｍ），４．９９－５．２４（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．７６－０．９３（２Ｈ，ｍ），０．９３－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３２－４．８７（４Ｈ，ｍ），４．９８－５．２４（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０

実施例２２４及び２２５
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

３－ヨードオキセタン（１３２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１６８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を直接、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＭｅＣＮ／水を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、黄色の膜状物（１２８ｍｇ）を得た。この物質をさらに、分取ＳＦＣにより、５ミクロン、２１ｍｍ×２５０ｍｍ、ＯＪ－Ｈカラムを用い、溶離液として定組成の２５％ＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、収率６４％）を黄色の固体として、また５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（２７ｍｇ、収率３２％）を黄色の固体として得た。
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８６－０．９６（２Ｈ，ｍ），１．０６－１．１６（２Ｈ，ｍ），１．８６－１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｂｒ ｔ），４．８９－４．９７（２Ｈ，ｍ），５．４０－５．５６（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｄ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８２－０．９４（２Ｈ，ｍ），１．０３（２Ｈ，ｄｔ），１．８１－１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．８３－４．９２（２Ｈ，ｍ），４．９２－４．９９（２Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｑｕｉｎ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２

実施例２２６
５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタン（３８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ及び炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を直接、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～１００％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、黄色の固体（８８ｍｇ）を得た。この物質をさらに、分取ＳＦＣを用い、５ミクロン、２１ｍｍ×２５０ｍｍ、ＩＢカラムを用い、溶離液として定組成の３５％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％のＮＨ_４ＯＨを用いて精製し、５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（４８ｍｇ、収率４９％）及び５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、収率２３％）を黄色の固体として得た。
５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．７６－０．９４（２Ｈ，ｍ），０．９４－１．１２（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｔｄ），６．３４（１Ｈ，ｔｔ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１２２．１２．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２

実施例２２７及び２２８
５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

メタンスルホン酸３，３－ジフルオロプロピル（１１２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、直接、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～８０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、１１６ｍｇの黄色の固体を得た。この物質を、分取ＳＦＣにより、５ミクロン、２１ｍｍ×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＪカラムを用い、溶離液として定組成の２０％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％のアンモニウムを用いて精製し、５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（４４ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として、５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３８ｍｇ、収率３２％）を黄色の固体として得た。
５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９０（２Ｈ，ｂｒ ｄｄ），１．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８５－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２７－２．４８（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ），６．１０（１Ｈ，ｔｔ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１１６．５０．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２
５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：０．８６（２Ｈ，ｂｒ ｄｄ），１．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８３－１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２８－２．４１（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ ｔ），６．１２（１Ｈ，ｔｔ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ －１１６．４８．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２．

実施例２２９及び２３０
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）３－メチル－４－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール及び５－メチル－４－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール
ＤＭＦ（５ｍＬ）を、３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（０．５０８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸テトラヒドロ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－イル（０．８６５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた懸濁液を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗滌し、風乾して、３－メチル－４－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール及び５－メチル－４－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾールの２：１混合物（０．４２３ｇ、収率５０％）を白色のふわふわした固体として得た。
３－メチル－４－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．９６－２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．４８－３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０９－４．１９（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｔｑ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．０
５－メチル－４－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．７７－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｑｄ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．４８－３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０９－４．１９（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｔｑ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．０

（ｂ）３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－アミン及び５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－アミン
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１０ｗｔ％パラジウム炭素（８５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾールと５－メチル－４－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾールの２：１混合物（４２３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭで洗滌した。得られた濾液を濃縮して、３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－アミン及び５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－アミンの２：１混合物（３４０ｍｇ、収率９４％）を暗紫色の油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．８．

（ｃ）６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（０．６５７ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（２９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－アミンと５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－アミンの２：１混合物（３４２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で４５分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．１％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルの２：１混合物（０．４２０ｇ、収率８５％）を橙～褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．１４－１．１７（２Ｈ，ｍ），１．１７－１．３４（２Ｈ，ｍ），１．８３－２．１８（３Ｈ，ｍ），２．２５－２．３９（４Ｈ，ｍ），２．４７－２．６２（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９６－４．０３（３Ｈ，ｍ），４．１１－４．１８（２Ｈ，ｍ），４．１９－４．３３（１Ｈ，ｍ），７．７６－７．９０（１Ｈ，ｍ），９．４４－９．８４（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．５

（ｄ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
２－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（３８６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２：１の６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び６－クロロ－５－シクロプロピル－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（４１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン付加物（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）並びにフッ化セシウム（４７７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（９．５ｍＬ）及び水（０．９５ｍＬ）並びに得られたスラリーを真空脱気し、窒素を３回充填し、次いで、８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応合物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．２％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルの２：１混合物（０．１５７ｇ、収率３１％）を橙色の膜状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．２．

（ｅ）５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（４．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルの２：１混合物（１５７ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィにより、溶離液として０～８０％のＭｅＣＮ－水を用い、修飾剤として０．２％の水酸化アンモニウムを用いて精製し、黄色の膜状物を得た。この物質をさらに、分取ＳＦＣにより、５ミクロン、２１ｍｍ×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＪカラムを用い、溶離液として定組成の２０％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％のアンモニウムを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、収率２２％）を黄色の固体として、また５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（６８ｍｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８６－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０６－１．１５（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．９４（３Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｂｒ ｄ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ ｔ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ ｄ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．２５－４．３７（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．８１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３
５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８７（２Ｈ，ｂｒ ｄｄ），０．９９－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｂｒ ｄ），１．８３－１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ ｔ），３．９２－４．０２（５Ｈ，ｍ），４．３３－４．４５（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２

実施例２３１及び２３２
５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド

（ａ）４－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（５－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（９．８ｍＬ）を、３－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、４－メチルスｒホニルオキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で３回、塩水で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（５－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの２：１混合物（２．７９ｇ、定量的）をワックス状の白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．３２－１．６２（９Ｈ，ｍ），１．７９－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．７１（３Ｈ，ｍ），２．７６－２．９５（２Ｈ，ｍ），４．１０－４．５１（３Ｈ，ｍ），８．０４－８．１７（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１

（ｂ）４－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（４－アミノ－５－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
鉄粉（２．００７ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）を、エタノールｌ（２２．５ｍＬ）及び水（２２．５ｍＬ）中の、４－（３－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（５－メチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの２：１混合物（２．７８８ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．９２２ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭ及び水で洗滌した。得られた濾液を別個の漏斗に移し、層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（４－アミノ－５－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの２：１混合物（２．５５ｇ、定量的）を暗赤～褐色の油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．５

（ｃ）３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル及び３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（８５０μＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－５－シクロプロピル－３－フルオロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（３７５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と、２：１の４－（４－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（４－アミノ－５－メチル－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．３ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．１％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル及び３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチルの５５：４５混合物（０．８０４ｇ、定量的）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １．００－１．１６（２Ｈ，ｍ），１．１６－１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４７－１．５１（１１Ｈ，ｍ），１．８２－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．３４（３Ｈ，ｍ），２．４４－２．６１（１Ｈ，ｍ），３．９４－４．０１（３Ｈ，ｍ），４．０７－４．４９（３Ｈ，ｍ），７．７１－７．８５（１Ｈ，ｍ），９．３７－９．８５（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２

（ｄ）３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル及び３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（８４１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、５５：４５の３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル及び３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－クロロ－５－シクロプロピル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン付加物（１３３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）並びにフッ化セシウム（７４３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を真空脱気し、窒素を３回充填した。１，４－ジオキサン（１４．８ｍＬ）の及び水（１．５ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを真空脱気し、窒素を３回充填した後、８０℃で２１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．１％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル及び３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチルの６０：４０混合物（０．６５５ｇ、収率６９％）を橙色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ０．７７－１．００（２Ｈ，ｍ），１．２０－１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｂｒ ｄ），１．８０－２．０４（３Ｈ，ｍ），２．２６－２．３７（３Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ ｄ），３．８１－３．８９（３Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｂｒ ｄｄ），４．０６－４．４６（３Ｈ，ｍ），７．３６－７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），７．８８－８．００（１Ｈ，ｍ），９．５０－９．９１（１Ｈ，ｍ）．２つのプロトンがピナコール不純物ピークに埋もれていた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．６

（ｅ）５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．６０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を、３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチル及び３－［［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸メチルの６０：４０混合物（６５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩及び５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩の６０：４０混合物（０．５８４ｇ、定量的）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．７

（ｆ）５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（４８８μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．６０ｍＬ）．中の、５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩及び５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩の６０：４０混合物（５８４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（５００μＬ、６．７０ｍｍｏｌ）と数滴の酢酸を順に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ固体として加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．２％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルの６０：４０混合物（０．４４８ｇ、収率８０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．４

（ｇ）５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド及び５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド
７Ｎのメタノール性アンモニア（６．３ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチル及び５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボン酸メチルの６０：４０混合物（４４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に加えた。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを用い、修飾剤として０～０．４％のメタノール性アンモニアを用いて精製し、黄色の膜状物を得た。この物質をさらに、分取ＳＦＣにより、５ミクロン、２１ｍｍ×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＪカラムを用い、溶離液として定組成の２０％のＭｅＯＨ－ｓＣＯ_２を用い、修飾剤として０．２％のアンモニウムを用いて精製し、５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１１５ｍｇ、収率２７％）を黄色の固体として、また５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（８８ｍｇ、収率２１％）を黄色の固体として得た。
５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８２－０．９４（２Ｈ，ｍ），１．０１－１．１２（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．９３（３Ｈ，ｍ），１．９６－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ ｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９５－４．０６（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．４
５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．７８－０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９４－１．０４（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８３－１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９７－２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ ｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０１－４．１４（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．４

Claims (19)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   ［式中、
   Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立してＣＲ^５又はＮから選択され（但し、Ｘ^１がＮである場合、Ｘ^３ はＣＲ^５であり、Ｘ^３がＮである場合、Ｘ^１はＣＲ^５である）；
   Ｒ^１はシクロプロピル又はＣ_１～３アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
   Ｒ^２はＨ、ＮＨ_２又はＣ_１～２アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
   Ｒ^３はＨ、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＮＨＲ^６、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＣＨ、ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（１又は２個のＮを含有する（５～６員）ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ_１～２アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、オキセタン－３－イル、ＮＨ－シクロプロピル及びＯ－シクロプロピルから選択され；
   Ｒ^４はアリール又はヘテロアリールから選択され（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにＮＨ_２、ＣＮ、ＯＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＯＲ^８、ＯＣＨ_２Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^８、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^８及びＣＨ_２Ｒ^８から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
   Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記ＯＣ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；
   Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦ、Ｏ（Ｃ_１～２アルキル）並びにＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び１個のＯを含有する（４～５員）ヘテロシクロアルキルから選択される０又は１個の置換基によって置換されている）；
   Ｒ^７はＮＨ－シクロプロピル、［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ、（Ｃ_１～４アルキル）スルホンイミドイル、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン－４－スルホニル、４－メチルピペラジン－スルホニル、モルホリニル、ＣＣＣＨ_３、シクロプロピル（ここで、前記シクロプロピルはＦ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、シクロブチル（ここで、前記シクロブチルは０又は１個のＯＨで置換されている）及びイミダゾリル（ここで、前記イミダゾリルは０又は１個のＲ^１１で置換されている）から選択され；
   Ｒ^８はＳＯ_２ＣＨ_３又はヘテロシクロアルキルから選択され（ここで、前記ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基、並びにシクロプロピル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、４－メチルピペラジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される０、１又は２個の置換基によって置換されている）；
   Ｒ^９はＯＲ^１０Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＮＲ^１１（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、－Ｏ（ＣＨ_２）_２（５～６員）ヘテロシクロアルキル（ここで、前記（５～６員）ヘテロシクロアルキルはＲ^１から選択される０又は１個の置換基で置換されている）、並びにＮ（ＣＨ_３）_２及びＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されているアゼチニルから選択され；
   Ｒ^１０はＨ及びＣ_１～２アルキルから独立して選択され（ここで、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＯＣ_１～２アルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され、前記Ｃ_１～２アルキルはＦ及びＣｌから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換されている）；
   且つ
   Ｒ^１１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦ及び０又は１個のシクロプロピルで置換されている）］
   又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択される、
   請求項１に記載の化合物
   又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
   Ｘ^２はＮである、
   請求項１に記載の化合物
   又はその薬学的に許容される塩。
4. 式（ＩＡ）
   

   

   （式中、
   Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
   Ｒ^５はＨである）
   の請求項１に記載の化合物
   又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
   Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；Ｒ^４はフェニルから選択される（ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにモルホリニルから選択される置換基によって置換され、前記モルホリニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）
   請求項４に記載の化合物、
   又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
   Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４は、０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
   Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^７から選択される０、又は１個の置換基によって置換されている）；
   Ｒ^７はシクロプロピルから選択される（ここで、前記シクロプロピルは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）
   請求項４に記載の化合物、
   又はその薬学的に許容される塩。
7. 式（ＩＢ）
   

   

   （式中、
   Ｘ^１及びＸ^３は独立してＣＲ^５から選択され；
   Ｘ^２はＮであり；
   Ｒ^５はＨである）
   の請求項１に記載の化合物、
   又はその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
   Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４は、０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
   Ｒ^４はフェニルから選択される（ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から選択される０又は１個の置換基、並びにモルホリニルから選択される置換基によって置換され、前記モルホリニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^６及びＯＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）
   請求項７に記載の化合物、
   又はその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
   Ｒ^６はＣ_１～４アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～４は、０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
   Ｒ^４は（５員）ヘテロアリールから選択され（ここで、前記（５員）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ及びＲ^６から独立して選択される０、１又は２個の置換基、並びにＲ^７から選択される０、又は１個の置換基によって置換されている）；
   Ｒ^７はシクロプロピルから選択される（ここで、前記シクロプロピルは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ又はＳＯ_２ＣＨ_３から選択される０又は１個の置換基によって置換されている）
   請求項７に記載の化合物、
   又はその薬学的に許容される塩。
10. 式（ＩＣ）
    

    

    （式中、
    Ｘ^１及びＸ^３は独立して、ＣＲ^５から選択され；
    Ｘ^２はＮであり；
    Ｒ^５はＨであり；
    Ｒ^１はＣ_１～３アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～３アルキルは０、１、２又は３個のＦによって置換されている））
    の請求項１に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ^１はＣ_１～３アルキルであり（ここで、前記Ｃ_１～３は、０、１、２又は３個のＦによって置換されている）；
    又はその薬学的に許容される塩であり：
    Ｒ^３はＲ^６、ＮＨＲ^６及びシクロプロピルから選択され；
    Ｒ^６はＣ_１～４アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～４は、０、１、２又は３個のＦによって置換されている）
    請求項１０に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ^３はシクロプロピルであり；
    Ｒ^６はＣ_１～４アルキルである（ここで、前記Ｃ_１～４アルキルは、０、１、２又は３個のＦによって置換されている）
    請求項１０に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
13. ６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メトキシ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メチル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（エチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（シクロプロピルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－アミノ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（プロパ－２－イニルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－［［ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－［［ｒｅｌ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（シアノメチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－［［（２Ｒ）－２－フルオロプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－［［（２Ｓ）－２－フルオロプロピル］アミノ］－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イルメチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－エチニル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－クロロ－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－５－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（２－ピリジルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－エトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－メチルスルファニル－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シアノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（シクロプロピルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メチル－６－（１－メチルイミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メチル－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（３－エチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（３－シクロプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－［３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（７－クロロ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－４－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（７－シアノ－１－メチル－ベンズイミダゾール－４－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（３，４－ジメチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）－３－（４－モルホリノアニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（２，３－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（２－フルオロ－３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（３－クロロ－２－フルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２，３，５－トリフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（２－フルオロ－５－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（３，５－ジフルオロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（３－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（３－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（３，５－ジメチル－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（３－シアノ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（３－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［３－（ジフルオロメチル）－４－モルホリノ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（２－メチル－４－モルホリノ－アニリノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（２－メトキシ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（２－クロロ－４－モルホリノ－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（５－シアノ－６－モルホリノ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（（４－（１，４－オキサゼパン－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［２－フルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［２，３－ジフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［２，３，５－トリフルオロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－アニリノ－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－（ジフルオロメトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（４－イソプロポキシアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ［４－［［３－カルバモイル－６－（メチルアミノ）－５－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－イル］アミノ］フェニル］メタンスルホナート、
    ３－［４－（２－メトキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエトキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（４－アミノアニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（２－メチル－４－ピリジル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［（２－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（７－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド塩酸塩、
    ３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［（２，６－ジメチル－４－ピリジル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［２－（２－メトキシエトキシ）－６－メチル－４－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（２－シアノ－６－メチル－４－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－３－［４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－３－［４－（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］アニリノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩、
    ３－［４－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩、
    ３－［３－シアノ－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［２，３－ジフルオロ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－５－メチル－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［５－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［５－クロロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－ピリジル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－３－［（６－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（６－エチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（６－イソプロピル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドビス－ギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｒ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（１Ｓ）－１－モルホリノエチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［１－メチル－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチル－１－モルホリノ－エチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    （Ｒ）－３－（（４－（（３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）－６－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－５－（メチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［４－［［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［４－［（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［４－［［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドトリス－ギ酸塩、
    ３－［４－［［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［６－（モルホリノメチル）－３－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［２－フルオロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［３－クロロ－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［２－フルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［２，３－ジフルオロ－４－［［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］メチル］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［２－クロロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（２－モルホリノエチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（モルホリノメチル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［２－フルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［２，３－ジフルオロ－４－（モルホリノメチル）アニリノ］－５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（３Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［４－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－ピペリジルオキシ）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［（１－アセチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［［１－（２－ヒドロキシアセチル）－４－ピペリジル］オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［（１－イソプロピル－４－ピペリジル）オキシ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［３－（１－メチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（４－メチルイミダゾール－１－イル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）－３，５－ジメチル－アニリノ］－５－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メトキシ－３－［（１－メチル－２，２－ジオキソ－３Ｈ－２，１－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン］アミノ］アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン］アミノ］－２－フルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－［［ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン］アミノ］－２，３－ジフルオロ－アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－（２－フルオロ－４－メチルスルホニル－アニリノ）－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    （Ｒ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    （Ｓ）－３－［４－（エチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ｒｅｌ－（Ｒ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ｒｅｌ－（Ｓ）－３－［４－（イソプロピルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホンイミドイル）アニリノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［４－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）アニリノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－メトキシ－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［１－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドギ酸塩、
    ３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－（メチルアミノ）－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ３－［［１－（１－シアノシクロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－［ｒｅｌ－（２Ｓ）－２，３－ジフルオロプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［［５－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－３－［［１－（３，３－ジフルオロプロピル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］アミノ］－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－［（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［３－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－シクロプロピル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－４－イル）－３－［［５－メチル－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド、
    及びこれらの薬学的に許容される塩
    から選択される請求項１に記載の化合物。
14. 医薬として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. 任意選択的に薬学的に許容される補助剤、希釈剤若しくは担体と混合された、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
16. 医薬として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. 癌の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. 癌を治療するための医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
19. 前記疾患に罹患している患者の癌を治療する方法であって、前記患者に、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。

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