KR20220027879A - 질소 함유 헤테로사이클릭 유도체의 조절제, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 질소 함유 헤테로사이클릭 유도체 조절제, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 제조방법 및 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 KRASg12C돌연변이 억제제로서의 이의 백혈병, 신경모세포증, 흑색종, 유방암, 폐암 및 결장암 등 질환 및 병증의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이며, 여기서, 일반식(I)중의 각 치환기는 명세서에서와 동일한 정의를 갖는다.
Description
본 출원은 출원일자가 2019년 5월 29일인 중국 특허출원 CN2019104571616, 출원일자가 2019년 9월 26일인 중국 특허출원 CN2019109185824, 출원일자가 2019년 10월 24일인 중국 특허출원 CN2019110189099, 출원일자가 2019년 11월 8일인 중국특허출원 CN2019110901717, 출원일자가 2019년 12월 27일인 중국특허출원 CN2019113821593, 신청일자가 2020년 5월 25일인 중국특허출원 CN202010451270X의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 의약 합성 분야에 속한 것으로, 구체적으로 질소 함유 헤테로사이클릭 유도체 억제제 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
원종양유전자인 HRAS, NRAS 및 KRAS에 의해 암호화되는 랫트 육종(rat sarcoma, RAS)은 HRAS, NRAS, KRAS4A 및 KRAS4B의 4가지 단백질로 나뉘며, 이는GTP(guanosine triphosphate)결합 단백질이다. RAS는 세포막의 내부표면에 위치하며, 업스트림(up-stream)은 수용체 타이로신 키나아제(RTK)이며, 활성화 후 다운스트림(downstream)의 PI3K, RAF 등 신호 경로를 조절하여, 세포의 성장, 생존, 이동 및 분화 등 기능을 조절한다.
RAS는 체내에서 GDP(guanosine diphosphate)에 결합한 불활성형 및 GTP에 결합한 활성형 두가지 주요 상태가 존재한다. 그 활성은 2개의 단백질에 의해 조절되는데, 구아닌 뉴클레오타이드 교환인자(guanine nucleotide exchange factor, GEF)는 RAS단백질에서 GDP의 방출을 촉진하여, GTP가 RAS에 결합하여 활성화될 수 있도록 하며; GTPase 활성화 단백질(GTPase activating protein, GAP)은 RAS단백질의 GTPase 활성을 활성화시키고, RAS단백질에 결합된 GTP를 GDP로 가수분해하여, RAS를 비활성화시킨다. 정상적인 상황에서, RAS단백질은 비활성화 상태이며, 돌연변이 후 형태가 변하고, RAS는 지속적으로 활성화상태이며, 또한 다운스트림 신호경로도 지속적으로 활성화되어, 다양한 암의 발생을 유발하게 된다.
RAS는 최초로 확인된 암유전자로서, 변이율이 가장 높은 발암유전자이며, 인간 암 중 평균 25%를 차지한다. RAS패밀리에서 가장 흔한 발암성 돌연변이는 KRAS(85%)이며, NRAS(12%) 및 HRAS(3%)는 비교적 드물다. KRAS돌연변이는 췌장암(95%), 결장직장암(52%) 및 폐암(31%)과 같은 일련의 암에서 주로 발생한다. KRAS의 가장 흔한 돌연변이는 점 돌연변이로서, p-loop(aa 10 내지 17) 중의 G12, G13 및 Switch II 영역(aa59-76)의 Q61에서 주로 발생하며, 그중 G12돌연변이가 가장 흔하다(83%). KRAS G12C는 비소세포폐암(NSCLC) 및 결장직장암에서 가장 흔한 돌연변이중 하나이다.
비록 임상적인 수요는 아주 크지만, 아직까지 KRAS를 직접 표적하는 약물은 없으며, 현재 KRAS변이 환자에 대한 임상치료는 일반적으로 화학요법만 가능하다. KRAS억제제의 연구개발은 주로 두 가지 요인으로 인해 어려운데, 우선 RAS단백질은 구조가 평활하여, 소분자가 단백질 표면에 결합하기 힘들고; 그 다음으로 RAS GTPase의 GTP에 대한 친화도는 피코몰(pM) 레벨로 높고, 또한 내인성 GTP 수준이 높아, 소분자 약물이 이 둘의 결합을 차단하기 어렵다. 최근 연구에 따르면 KRAS의 12번 위치에서 글리신(Glycine, Gly)이 시스테인(Cysteine, Cys)으로 돌연변이가 발생해, 구조가 변경되어, 소분자의 공유 결합을 위한 새로운 포켓을 형성하고, GDP에 결합된 비활성화 상태에서 KRAS G12C를 불가역적으로 잠금한다. 따라서 KRAS G12C억제제는 KRAS를 직접 표적하는 최초의 약물이 될 것으로 기대된다.
현재 Amgen사에서 개발한 AMG 510, Wellspring Biosciences사에서 개발한 ARS-3248 및 Mirati사에서 개발한 MTRX849등과 같은 많은 KRAS G12C 억제제가 임상연구 단계에 진입했으며, 현재 모두 임상 I상 연구단계에 있으며, 개발 및 시판된 KRAS G12C억제제는 아직까지 없다.
현재 KRAS G12C를 표적하는 특정 약물은 없으며, 보다 많은 임상수요가 존재하며, 선택성이 더 높고, 활성이 더 우수하며, 안전성이 더 우수한 KRAS G12C 억제제는 다양한 암을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있으며, 광범위한 시장 전망을 가지고 있다.
본 발명의 목적은 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이며, 여기서 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 구조는 하기와 같다：
식 중,
M은 CRaaR1 또는 NR1에서 선택되며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, S, N, NR2, CR2 또는 CRaaR2에서 선택되고;
X3은 N, NR3 또는 CR3에서 선택되며;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Ra는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 옥소기, 티오기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Rb는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 옥소기, 티오기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
혹은, 인접하거나 인접하지 않은 임의의 2개의 Rb는 연결되어 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Rc는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 옥소기, 티오기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -O(CH2)nRbb, -OC(RbbRcc)n(CH2)mRdd, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)Rcc, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)NRccRdd, -NRbb(CH2)nRcc, -(CH2)n1-, -(CH2)nRbb, -(CH2)nORbb, -(CH2)nSRbb, -(CH2)nC(O)Rbb, -(CH2)nC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)mRbb, -(CH2)nNRbbRcc, -(CH2)nC(O)NRbbRcc, -(CH2)nNRbbC(O)Rcc 또는 -(CH2)nNRbbS(O)mRcc에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로사이클릭기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Raa는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
혹은, Rbb 및 Rcc는 인접한 원자와 함께 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 형성하고, 상기 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Rdd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
혹은, Rcc 및 Rdd는 인접한 원자와 함께 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 형성하고, 상기 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
x는 0 내지 6의 정수이고;
y는 0 내지 6의 정수이고;
z는 0 내지 6의 정수이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
n1은 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서, X3이 NR3일 경우, Rc는 옥소기 또는 티오기이며, 또한 Rc는 X3에 인접한 동일한 고리의 탄소원자에 연결되고, X1은 CH2이고, X2는 NR2이며;
X3이 N일 경우, X1은 CH2이고, X2는 NR2이며; 혹은 X1은 N이고, X2는 CR2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, X3이 NR3일 경우, Rc는 옥소기 또는 티오기이며, 또한 Rc는 X3에 인접한 동일한 고리의 탄소원자에 연결되고, X1은 N, NR2 또는 CH2에서 선택되고, X2는 CR2 또는 NR2에서 선택되며;
혹은, X3이 N일 경우, X1은 N, CH2 또는 NR2에서 선택되고, X2는 CR2 또는 NR2에서 선택되며;
바람직하게, X3이 NR3일 경우, Rc는 옥소기 또는 티오기이며, X1은 CH2이고, X2는 NR2이며;
X3이 N일 경우, X1은 CH2이고, X2는 NR2이며, 혹은, X1은 N이고, X2는 CR2이며;
또한, X1 및 X2가 동시에 CR2 또는 NR2일 경우, R2는 반드시 동일한 기일 필요는 없지만, 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택될 수 있으며, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고;
바람직하게 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 및 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa이며;
보다 바람직하게 3 내지 10원 헤테로사이클릭기 및 -C(O)CH=CRaa이며; 상기 3 내지 10 헤테로사이클릭기는 1 내지 2개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 선택적으로, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 메틸렌기중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Raa는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기 또는 C1-6하이드록시알킬기에서 선택되고; 바람직하게 수소 또는 C1-3알킬기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 메틸렌기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며, 더 한층 바람직하게 
, 
, 
또는 
이고; 가장 바람직하게 
, 
또는 
이며;
Raa는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기 또는 C1-6하이드록시알킬기에서 선택되고; 바람직하게 수소 또는 C1-3알킬기이다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, R1은 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고, 상기 3 내지 12원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 메틸렌기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, R1은 3 내지 10원 헤테로사이클릭기 또는 -C(O)CH=CHRaa에서 선택되고, 상기 3 내지 12원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 메틸렌기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R2는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 비페닐기, 벤조헤테로아릴기, 피리도페닐기 또는 피라졸로페닐기이며, 상기 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 비페닐기, 벤조헤테로아릴기, 피리도페닐 및 피라졸로페닐은 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R2는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 티오기, C1-6하이드록시알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬티오-알킬렌, C1-6할로알킬티오기, C3-12사이클로알킬기, C1-6알킬아미노기, 카르바모일기, C1-6알킬아미도기, C1-6알킬술폰아미드기, C3-12사이클로알킬아미노기, C3-12사이클로알킬술폰아미드기, C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, R2는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 인돌릴기, 비페닐기, 벤조헤테로아릴기, 피리도페닐기 또는 피라졸로페닐기에서 선택되고, 상기 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 인돌릴기, 비페닐기, 벤조헤테로아릴기, 피리도페닐 및 피라졸로페닐는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 티오기, C1-6하이드록시알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬티오-알킬렌기, C1-6할로알킬티오기, C3-12사이클로알킬기, C1-6알킬아미노기, 카르바모일기, C1-6알킬아미도기, C1-6알킬술폰아미도기, C3-12사이클로알킬아미노기, C3-12사이클로알킬술폰아미드기, C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다. 구체적으로, C1-6알킬기아미노기는 (CH3)2N-,(CH3CH2)2NH-, 
일 수 있으며, 카바모일기는 NH2C(O)-일 수 있으며, C1-6알킬아미도기는 CH3C(O)NH-일 수 있으며, C1-6알킬술폰아미도기는 CH3SO2NH-일 수 있으며, C1-6알킬카르바모일기는 CH3CH2NHC(O)-,(CH3)2NC(O)-, CH3NHC(O)-일 수 있으며, C1-6알킬설피닐기는 CH3SO-일 수 있으며, C1-6알킬설포닐기는 CH3SO2-등 일 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R3은 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 페닐기 및 피리딜기이고, 상기 페닐기 및 피리딜기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R3은 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 티오기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬티오-알킬렌, C1-6할로알킬티오기, C1-6알킬아미노카르보닐기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R3은 페닐기, 나프틸기, 인돌릴기 또는 피리딜기에서 선택되고, 상기 페닐기, 나프틸기, 인돌릴기 및 피리딜기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 티오기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬티오-알킬렌기, C1-6할로알킬티오기, C1-6알킬아미노카르보닐기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, Ra는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-6알킬기에서 선택된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, Ra는 수소, C1-3알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, Ra는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기,C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 하이드록실기, 티오기, 니트로기, 옥소기, 메틸렌기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, Rb는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-6알킬기에서 선택된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, Rb는 수소, 할로겐 또는 C1-3알킬기에서 선택되고;
혹은, 인접한 2개의 Rb는 인접한 탄소원자와 함께 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기를 형성한다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 인접한 2개의 Rb는 인접한 탄소원자와 함께 C3-6사이클로알킬기를 형성한다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 인접한 2개의 Rb는 인접한 탄소원자와 함께 사이클로프로필기를 형성한다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, Rc는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -O(CH2)nRbb, -OC(RbbRcc)n(CH2)mRdd, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)Rcc, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)NRccRdd 또는 -NRbb(CH2)nRcc에서 선택되고; 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 수소, 옥소기, 티오기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -O(CH2)nRbb 또는 -OC(RbbRcc)n(CH2)mRdd이며, 상기 C3-12사이클로알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 수소, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
혹은, Rbb 및 Rcc는 인접한 원자와 함께 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rdd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
혹은, Rcc 및 Rdd는 인접한 원자와 함께 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, Rc는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -O(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)Rcc, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)NRccRdd, -OC(RbbRcc)n(CH2)mRdd 또는 -NRbb(CH2)nRcc에서 선택되고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, Rc는 수소, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 옥소기, 티오기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -O(CH2)nRbb 또는 -O(CRbbRcc)n(CH2)mRdd에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-12사이클로알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 수소, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
혹은, Rbb 및 Rcc는 인접한 원자와 함께 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기를 형성하고, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, Rdd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
혹은, Rcc 및 Rdd는 인접한 원자와 함께 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기를 형성하고, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기의 구체적인 구조를 갖는 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
식 중,
L은 결합, -CH=CH(CH2)n-, -CH=CH(CH2)nNRbb-, -O(CH2)n-,
-CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)-, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)NRcc-,
-OC(RbbRcc)n(CH2)m-, -NRbb(CH2)nRcc, -(CH2)n1-, -(CH2)nRbb-, -(CH2)nORbb,
-(CH2)nS-, -(CH2)nC(O)-, -(CH2)nC(O)O-, -(CH2)n1S(O)m-, -(CH2)nNRbb-,
-(CH2)nC(O)NRbb-, -(CH2)nNRbbC(O)- 또는 -(CH2)nNRbbS(O)m-에서 선택되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조식을 갖는 식(III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조식을 갖는 식(IV)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조식을 갖는 식(V)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
식 중,
고리 A는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 14원 헤테로사이클릭기, C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되고; 바람직하게 C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기이며;
Rd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
P는 0 내지 6의 정수이다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조를 갖는 식(VI)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
식 중,
고리 B는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 14원 헤테로사이클릭기, C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되며; 바람직하게 C3-12사이클릭알킬기 또는 3 내지 12원 헤테로사이클릭기이며;
Re는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Q는 0 내지 6의 정수이다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조를 갖는 식(VII)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조식을 갖는 식(VIII)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
식 중,
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고; 바람직하게 수소, 할로겐 또는 C1-3알킬기에서 선택되고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며; 바람직하게 수소이다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조를 갖는 식(IX)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
식 중,
고리 A는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 14원 헤테로사이클릭기, C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되며; 바람직하게 C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며;
Rd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 또는 C1-3알킬기이며;
p는 0 내지 6의 정수이다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조를 갖는 식(X)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조를 갖는 식(X-A)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
식 중,
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 C1-3알킬기 또는 C1-3할로알콕시기이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(XI)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
식 중,
M1은 CR12R13 또는 NR12에서 선택되고; 바람직하게 하기의 기：
바람직하게 하기의 기：
고리 C는 C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되고;
바람직하게 페닐기 또는 피리딜기이며,
보다 바람직하게 하기의 기：
, 
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, 
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, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이며;
더 한층 바람직하게 하기의 기：
고리 D는 C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되고;
바람직하게 페닐기 또는 피리딜기이며, 보다 바람직하게 하기의 기：
더 한층 바람직하게 하기의 기：
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
R12는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기 또는 -(CH2)n2C(O)CRee=CRffRgg에서 선택되고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 메틸렌기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 또는 -(CH2)n2C(O)CRee=CRffRgg이고, 상기 3 내지 12원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 메틸렌기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
R13은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rf는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기,C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 메틸렌기C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rg는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, -O(CH2)n2Ree, -OC(ReeRff)n2(CH2)m1Rgg, -NRee(CH2)n2Rff, -(CH2)n2SRee, -(CH2)n2Ree, -(CH2)n2ORee, -(CH2)n2SRee, -(CH2)n2C(O)Ree, -(CH2)n2C(O)ORee, -(CH2)n2S(O)m1Ree, -(CH2)n2NRbbRee, -(CH2)n2C(O)NReeRff, -(CH2)n2NReeC(O)Rff 또는 -(CH2)n2NReeS(O)m1Rff에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rh는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, -O(CH2)n2Ree, -OC(ReeRff)n2(CH2)m1Rgg, -NRee(CH2)n2Rff, -(CH2)n2SRee, -(CH2)n2Ree, -(CH2)n2ORee, -(CH2)n2SRee, -(CH2)n2C(O)Ree, -(CH2)n2C(O)ORee, -(CH2)n2S(O)m1Ree, -(CH2)n2NRbbRee, -(CH2)n2C(O)NReeRff, -(CH2)n2NReeC(O)Rff 또는 -(CH2)n2NReeS(O)m1Rff에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Raa는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Ree, Rff 및 Rgg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
r은 0 내지 5의 정수이고;
s는 0 내지 5의 정수이고;
t는 0 내지 5의 정수이고;
n2는 0 내지 5의 정수이고; 또한
m1은 0, 1 또한 2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 
는 
에서 선택되고;
R14는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 수소, 할로겐, 아미노기, C1-3알킬기 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-3알킬기 및 3 내지 8원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 더 한층 수소, 할로겐, C1-3알콕시기 및 C3-8사이클로알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
보다 바람직하게 수소, 염소, 불소, 브롬, 아미노기, 메틸기, 메톡시기, 사이클로프로필기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, 상기 아미노기, 메틸기, 메톡시기, 사이클로프로필기, 아제티디닐기 및 모르폴리닐기, 선택적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 및 사이클로프로필기 중의 하나 또는 복수에 의해 치환되며;
R15는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며;
바람직하게 수소 또는 C1-3알킬기이며;
보다 바람직하게 메틸기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(XI-A)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
식 중, Rf는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬설피닐기, C1-3알킬설포닐기, C1-3할로알콕시기 또는 C1-3하이드록시알킬기에서 선택되며, 바람직하게 C1-3알킬기이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며, 바람직하게 할로겐이며;
Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며, 바람직하게 하이드록실기, 아미노기 또는 할로겐이며;
Rh는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C1-3알킬티오기, C1-3알콕시기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며, 바람직하게 C1-3알킬기 또는 C1-3알킬티오기이며, 보다 바람직하게 메틸티오기 또는 이소프로필기이며;
r은 1 내지 3의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이고;
t는 1 내지 3의 정수이고, 바람직하게 2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(XI-A)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
식 중, Rf는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬설피닐기, C1-3알킬설포닐기, C1-3할로알콕시기 또는 C1-3하이드록시알킬기에서 선택되며, 바람직하게 C1-3알킬기이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며, 바람직하게 할로겐이며;
Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며, 바람직하게 하이드록실기, 아미노기 또는 할로겐이며;
Rh는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C1-3알킬티오기, C1-3알콕시기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며, 바람직하게 C1-3알킬기 또는 C1-3알킬티오기이며, 보다 바람직하게 메틸티오기 또는 이소프로필기이며;
r은 1 내지 3의 정수이고;
s는 1 내지 4의 정수이고;
t는 1 내지 3의 정수이고, 바람직하게 2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구조를 갖는 식(XI-B)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
식 중,
R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬설피닐기, C1-3알킬설포닐기, C1-3할로알콕시기 또는 C1-3하이드록시알킬기에서 선택되며;
바람직하게 불소 또는 염소이며;
R15는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬설피닐기, C1-3알킬설포닐기, C1-3할로알콕시기 또는 C1-3하이드록시알킬기에서 선택되며;
바람직하게 메틸기이며;
R20은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬설피닐기, C1-3알킬설포닐기, C1-3할로알콕시기 또는 C1-3하이드록시알킬기에서 선택되며;
바람직하게 수소 또는 메틸기;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬설피닐기, C1-3알킬설포닐기, C1-3할로알콕시기 또는 C1-3하이드록시알킬기에서 선택되며;
바람직하게 수소, 하이드록실기, 아미노기, 불소, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메틸티오기, 메틸아미노기, 아미노아실기 또는 디메틸아미노기이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬설피닐기, C1-3알킬설포닐기, C1-3할로알콕시기 또는 C1-3하이드록시알킬기에서 선택되며;
바람직하게 수소, 염소, 불소 또는 메틸기이며;
R25는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬설피닐기, C1-3알킬설포닐기, C1-3할로알콕시기 또는 C1-3하이드록시알킬기에서 선택되며;
바람직하게 수소, 불소 또는 메틸기이며;
q는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 식(XI-B)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,
Rf는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 할로메톡시기, 할로에톡시기, 할로프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기에서 선택되고, 바람직하게 수소 또는 메틸기이며;
R10은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 할로메톡시기, 할로에톡시기, 할로프로폭시기, 할로이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기에서 선택되며, 바람직하게 불소 또는 염소이며;
R15는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기에서 선택되고, 바람직하게 메틸기이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기에서 선택되고, 바람직하게 하이드록실기, 아미노기, 불소, 염소 또는 메틸기이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기에서 선택되고, 바람직하게 수소, 불소, 염소 또는 메틸기이며;
R25는 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기에서 선택되고, 바람직하게 수소, 불소 또는 메틸기이다.
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 식(XI-B)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,
Rf는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 할로메톡시기, 할로에톡시기, 할로프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되고, 바람직하게 수소 또는 메틸기이며;
R10은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 할로메톡시기, 할로에톡시기, 할로프로폭시기, 할로이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되고, 바람직하게 불소 또는 염소이며;
R15는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기에서 선택되고, 바람직하게 메틸기이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되고, 바람직하게 하이드록실기, 아미노기, 불소, 염소 또는 메틸기이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되고, 바람직하게 수소, 불소, 염소 또는 메틸기이며;
R25는 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되고, 바람직하게 수소, 불소 또는 메틸기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구조를 갖는 식(XI-C) 또는 (XI-D)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 화합물의 식(XI-C) 또는 (XI-D)의 구조는 하기와 같다：
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 식(XI-C) 또는 (XI-D)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,
R21 및 R22는 각각 독립적으로 아미노기 또는 불소에서 선택되고, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기에서 선택되며;
혹은, R21 및 R22는 각각 독립적으로 하이드록실기 또는 불소에서 선택되고, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기에서 선택된다.
바람직하게, R21은 아미노기이고, R22는 불소에서 선택되거나, 혹은 R21는 하이드록실기이고, R22는 불소에서 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 고리 A는 C6-10아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 여기서 5 내지 12원 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 헤테로아릴기에서 선택되고, 바람직하게 5 내지 7원 질소 함유 헤테로아릴기, 벤조 5 내지 7원 질소 함유 헤테로아릴기 또는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로아릴페닐기에서 선택되며; 보다 바람직하게 하기의 기：
선택적으로, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 티오기, C1-6하이드록시알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬티오기-알킬기, C1-6할로알킬티오기, C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 고리 B는 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 5 내지 12원 헤테로사이클릭기에서 선택되며, 하기 기：
본 발명의 더 한층 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 구조를 갖는 식(XII)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며：
R16은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, C1-3알킬기, C2-5알케닐기, C2-5알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3하이드록시알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C3-6사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기이고;
보다 바람직하게 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 에티닐기, 프로피닐기, 프로파르길, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 클로로메틸기, 클로로에틸기, 클로로프로필기, 브로모메틸기, 브로모에틸기, 브로모프로필기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 클로로메톡시기, 클로로에톡시기, 클로로프로폭시기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 에폭시프로필기, 에폭시부틸기, 에폭시펜틸기, 에폭시헥실기, 에폭시헵틸기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 아제피닐기, 아자사이클로헥실기, 아제파닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피라닐기, 피페라지닐기, 페닐기 또는 나프틸기이며;
R17은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이고, 상기 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-3알케닐기, C2-3알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기, C3-10사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
보다 바람직하게 C3-6사이클로알킬기, 1 내지 3개의 N, O 또는 S원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-3알케닐기, C2-3알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기, C3-10사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
더 한층 바람직하게 사이클로헥실기, 테트라하이드로피라닐기, 페닐기, 피리미디닐기, 나프틸기, 피리딜기 또는 벤즈이미다졸릴기이며, 상기 사이클로헥실기, 테트라하이드로피라닐기, 페닐기, 피리미디닐기, 나프틸기, 피리딜기 및 벤즈이미다졸릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 불소, 염소, 아미노기, 하이드록실기, 또는 메틸기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
R18은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며;
바람직하게 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, C1-3알킬기, C2-5알케닐기, C2-5알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3하이드록시알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C3-6사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기이며;
보다 바람직하게 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 에티닐기, 프로피닐기, 프로파르길, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 클로로메틸기, 클로로에틸기, 클로로프로필기, 브로모메틸기, 브로모에틸기, 브로모프로필기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 클로로메톡시기, 클로로에톡시기, 클로로프로폭시기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 에폭시프로필기, 에폭시부틸기, 에폭시펜틸기, 에폭시헥실기, 에폭시헵틸기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 아제피닐기, 아자사이클로헥실기, 아제파닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피라닐기, 피페라지닐기, 페닐기 또는 나프틸기이며;
R19는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 상기 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-3알케닐기, C2-3알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기, C3-10사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
보다 바람직하게 C3-6사이클로알킬기, 1 내지 3개의 N, O 또는 S원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-3알케닐기, C2-3알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기, C3-10사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
더 한층 바람직하게 사이클로헥실기, 테트라하이드로피라닐기, 페닐기, 피리미디닐기, 나프틸기, 피리딜기 또는 벤즈이미다졸릴기이며, 상기 사이클로헥실기, 테트라하이드로피라닐기, 페닐기, 피리미디닐기, 나프틸기, 피리딜기 및 벤즈이미다졸릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 불소, 염소, 아미노기, 하이드록실기, 또는 메틸기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며.
본 발명의 가장 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 구체적인 화합물：
바람직하게, 하기 화합물 구조에서 선택되는 경우, 더 한층 거울상 이성질체의 축 키랄 화합물,
더 한층, 상기 화합물의 축 키랄 화합물의 구조는 하기와 같다：
본 발명의 하나의 실시형태로서：
화합물의 구조가 
일 경우, 이는 2개의 축 키랄 이성질체 60-1 및 60-2를 포함하며, 여기서 화합물 60-1 및 60-2는 하기 매개변수를 구비한다：
화합물 60-1은 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름시간은 화합물 60-2보다 빠르며, 바람직하게, 화합물 60-1의 머무름 시간은 t R =1.92 min이며, 화합물 60-2의 머루름시간은 t R =2.43 min이며,
검출 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | Celluloe-SC 4.6×100mm, 5um(YMC) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=60:40 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, 이는 2개의 축 키랄 이성질체 75-1 및 75-2를 포함하며, 여기서 화합물 75-1 및 75-2는 하기 매개변수를 구비한다：
화합물 75-1는 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물75-2보다 빠르며, 바람직하게, 화합물75-1의 머무름 시간은 tR=1.97 min이고, 화합물75-2의 머무름 시간은 tR=3.75 min이며,
검출 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | Celluloe-SC 4.6×100mm, 5um(YMC) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=60:40 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, 이는 2개의 축 키랄 이성질체114-1 및 114-2를 포함하며, 여기서 화합물 114-1 및 114-2는 하기 매개변수를 구비한다：
화합물 114-1는 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 114-2보다 빠르며, 바람직하게, 화합물 114-1의 머무름 시간은 tR=1.99min이고, 화합물 114-2의 머무름 시간은 tR=2.87 min이며,
검출 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | Celluloe-SC 4.6×100mm, 5um(YMC) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Ethanol [1.0%NH3(7M in methanol)]; A:B=65:35 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, 이는 2개의 축 키랄 이성질체 150-1 및 150-2를 포함하며, 여기서 화합물 150-1 및 150-2는 하기 매개변수를 구비한다：
화합물 150-1는 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 150-2보다 빠르며, 바람직하게, 화합물 150-1의 머무름 시간은 tR=1.87min, 화합물 150-2의 머무름 시간은 tR=2.80min이다,
검출 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC method station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | OX-H 4.6*100mm, 5 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=65:35 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, 이는 2개의 축 키랄 이성질체 165-1 및 165-2를 포함하며, 여기서 화합물 165-1 및 165-2는 하기 매개변수를 구비한다：
화합물 165-1는 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 165-2보다 빠르며, 바람직하게, 화합물 165-1의 머무름 시간은 tR=1.74min이고, 화합물 165-2의 머무름 시간은 tR=2.49 min이며,
검출 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | OX-H 4.6*100mm, 5 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=65:35 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, 이는 2개의 축 키랄 이성질체 166-1 및 166-2를 포함하며, 여기서 화합물 166-1 및 166-2는 하기 매개변수를 구비한다：
화합물 166-1은 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 166-2보다 빠르며, 바람직하게, 화합물 166-1의 머무름 시간은 tR=2.46min이고, 화합물 166-2의 머무름 시간은 tR=3.08 min이며,
검출 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC method station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | IC 4.6*100mm, 5 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Ethanol [1.0%NH3(7M in methanol)]; A:B=55:45 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
.
본 발명의 하나의 실시형태에 있어서：
화합물의 구조가 
일 경우, 하기 SFC키랄 제조 조건에 의해 분리되어 2개의 축 키랄 이성질체 60-1 및 60-2를 얻을수 있으며, 여기서 화합물 60-1은 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 60-2보다 빠르고, 바람직하게, 화합물 60-1의 머무름 시간은 t R =1.92 min, 화합물60-2의 머무름 시간은 t R =2.43 min이며, SFC키랄 제조 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | Celluloe-SC 4.6×100mm, 5um(YMC) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=60:40 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, SFC키랄 제조 조건에 의해 분리되어 2개의 축 키랄 이성질체 75-1 및 75-2를 얻을수 있으며, 여기서 화합물 75-1는 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 75-2보다 빠르고, 바람직하게, 화합물 75-1의 머무름 시간은 tR=1.97 min, 화합물 75-2의 머무름 시간은 tR=3.75 min이며, SFC키랄 제조 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | Celluloe-SC 4.6×100mm, 5um(YMC) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=60:40 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, 하기 SFC키랄 제조 조건에 의해 분리되어 2개의 축 키랄 이성질체 114-1 및 114-2를 얻을 수 있으며, 여기서 화합물 114-1는 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 114-2보다 빠르고, 바람직하게, 화합물 114-1의 머무름 시간은 tR=1.99 min, 화합물 114-2의 머무름 시간은 tR=2.87min이며, SFC키랄 제조 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | Celluloe-SC 4.6×100mm, 5um(YMC) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Ethanol [1.0%NH3(7M in methanol)]; A:B=65:35 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, 하기 SFC키랄 제조 조건에 의해 분리되어 2개의 축 키랄 이성질체 150-1 및 150-2를 얻을 수 있으며, 여기서 화합물 150-1는 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 150-2보다 빠르고, 바람직하게, 화합물 150-1의 머무름 시간은 tR=1.87min, 화합물 150-2의 머무름 시간은 tR=2.80min이며, SFC키랄 제조 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC method station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | OX-H 4.6*100mm, 5 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=65:35 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, 하기 SFC키랄 제조 조건에 의해 분리되어 2개의 축 키랄 이성질체 165-1 및 165-2를 얻을 수 있으며, 여기서 화합물 165-1는 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 165-2보다 빠르고, 바람직하게, 화합물 165-1의 머무름 시간은 tR=1.74min, 화합물 165-2의 머무름 시간은 tR=2.49 min이며, SFC키랄 제조 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | OX-H 4.6*100mm, 5 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=65:35 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
;
혹은, 화합물의 구조가 
일 경우, 하기 SFC키랄 제조 조건에 의해 분리되어 2개의 축 키랄 이성질체 166-1 및 166-2를 얻을 수 있으며, 여기서 화합물 166-1는 가장 먼저 세척되어 나온 축 키랄 화합물이며, 이의 머무름 시간은 화합물 166-2보다 빠르며, 바람직하게, 화합물 166-1의 머무름 시간은 tR=2.46min, 화합물 166-2의 머무름 시간은 tR=3.08 min이며, SFC키랄 제조 조건은 하기와 같다：
| 기기 | SFC method station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | IC 4.6*100mm, 5 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Ethanol [1.0%NH3(7M in methanol)]; A:B=55:45 |
| 유속 | 4 mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
.
당업자는 본 발명의 축 키랄 이성질체를 다른 통상적인 분리방법 또는 상이한 분리조건에 의해서도 분리될 수 있으며, 동시에 상이한 분리방법 또는 분리조건으로 인해 화합물의 머무름 시간이 변경될 수 있으며, 통상적인 분리방법으로 본 발명의 상응한 화합물의 축 키랄 이성질체, 상응한 라세미체를 얻을 수 있으며, 상이한 조건에서 분리되어 얻은 축 키랄 이성질체는 모두 본 발명이 보호하는 내용임을 이해하여야 한다.
다른 한 실시형태에 있어서, 본 발명의 축 키랄 이성질체는 하기 억제활성을 구비한다：
（1）화합물 60은 키랄 분리에 의해 2개의 축 키랄 이성질체 60-1 및 60-2를 얻으며, 여기서 화합물 60-1의 NCI-H358세포증식 억제활성의 IC50값≤100nM이고, 바람직하게 ≤50nm이며, 보다 바람직하게 ≤30 nM이고, 더 한층 바람직하게 28 nM이며; 혹은, 화합물 60-1의 Mia PaCa-2세포증식 억제활성의 IC50값≤100nM, 바람직하게 ≤80 nM이고, 보다 바람직하게 ≤60 nM이며, 더 한층 바람직하게 55 nM이며;
혹은, （2）화합물75키랄 분리에 의해 2개의 축 키랄 이성질체75-1 및 75-2를 얻으며, 여기서 화합물 75-1의 NCI-H358세포증식 억제활성의IC50값≤100nM이고, 바람직하게 ≤50nM이며, 보다 바람직하게 ≤30nM이고, 더 한층 바람직하게 25nM이며; 혹은, 화합물75-1의 Mia PaCa-2세포증식 억제활성의 IC50값≤100nM, 바람직하게 ≤80 nM이고, 더 한층 바람직하게 ≤60 nM이며, 보다 바람직하게 ≤60 nM이고, 가장 바람직하게 36 nM이며;
혹은, （3）화합물 114 키랄 분리에 의해 2개의 축 키랄 이성질체 114-1 및 114-2를 얻으며, 여기서 화합물 114-1의 NCI-H358세포증식 억제활성의 IC50값≤100nM이고, 바람직하게 ≤50nM이며, 보다 바람직하게 ≤40nM이고, 더 한층 바람직하게 35nM이며; 혹은, 화합물114-1의 Mia PaCa-2세포증식 억제활성의 IC50값≤100nM이고, 바람직하게 ≤80nM이며, 더 한층 바람직하게 ≤60nM이고, 보다 바람직하게 ≤50nM이며, 보다 더 한층 바람직하게 ≤30nM이고; 가장 바람직하게 29nM이며;
혹은, （4）화합물 150 키랄 분리에 의해 2개의 축 키랄 이성질체 150-1 및 150-2를 얻으며, 여기서 화합물 150-1의 NCI-H358세포증식 억제활성의 IC50값≤100nM이고, 바람직하게 ≤50nM이며, 보다 바람직하게 ≤20nM이고, 더 한층 바람직하게 ≤10nM이며, 가장 바람직하게 6.6nM이고; 혹은, 화합물 150-1의 Mia PaCa-2세포증식 억제활성의 IC50값≤100nM이며, 바람직하게 ≤50nM이고, 더 한층 바람직하게 ≤20nM이며, 보다 더 한층 바람직하게 ≤10nM이고, 가장 바람직하게 3.5nM이며;
혹은, （5）화합물 165키랄 분리에 의해 2개의 축 키랄 이성질체 165-1 및 165-2를 얻으며, 여기서 화합물 165-1의 NCI-H358세포증식 억제활성의 IC50값≤100nM이고, 바람직하게 ≤50nm이며, 더 한층 바람직하게 ≤30 nM이고, 보다 더 한층 바람직하게 ≤10nM이며, 보다 바람직하게 6.6nM이고; 혹은, 화합물 165-1의 Mia PaCa-2세포증식 억제활성의 IC50값≤80nM이며, 바람직하게 ≤50nM이고, 더 한층 바람직하게 ≤20nM이며, 보다 더 한층 바람직하게 ≤10 nM이고, 다시 더 한층 바람직하게 ≤5nM이며, 가장 바람직하게 3.3 nM이며;
혹은, （6）화합물 166 키랄 분리에 의해 2개의 축 키랄 이성질체 166-1 및 166-2를 얻으며, 여기서 화합물 166-1의 NCI-H358세포증식 억제활성의 IC50값≤50nM이고, 바람직하게 ≤30nm이며, 더 한층 바람직하게 ≤20nM이고, 보다 바람직하게 17nM이며; 혹은, 화합물 166-1의 Mia PaCa-2세포증식 억제활성의 IC50값≤50 nM이고, 바람직하게 ≤30nM이며, 더 한층 바람직하게 ≤20nM이고, 보다 더 한층 바람직하게 ≤15nM이며, 가장 바람직하게 11nM이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, NCI-H358세포증식 억제활성 및 Mia PaCa-2세포증식 억제활성의 검출방법은： 세포배양을 통해, 배양된 세포에 상이한 농도의 화합물용액을 가하고, 계속하여 한동안 배양한 후 세포증식상황을 측정하는 것이다.
추가적 세포배양 방법은, 완전배지로 세포를 적당한 세포농도로 조정하고, 세포 현탁액을 웰플레이트에 도포하며; 바람직하게, 배양조건은 37℃, 5%의 CO2인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하고; 바람직하게,세포현탁액을 96웰 플레이트, 48웰 플레이트, 24웰 플레이트, 12웰 플레이트 또는 6웰 플레이트에 도포하고, 보다 바람직하게 96웰 플레이트에 도포하며; 바람직하게, 적당한 세포농도를 1500 내지 4000세포/웰로 하고, 웰당 90uL의 세포현탁액을 첨가하며;
더 한층, 화합물용액은 DMSO로 조제하고, 더 한층 배지로 희석할 수 있으며; 바람직하게, 화합물용액의 농도구배는 100uM에서 시작하여, 4배 희석하고, 보다 바람직하게 30uM에서 시작하여, 4배 희석하며, 가장 바람직하게 10uM에서 시작하여, 4배 희석하며;
더 한층, 웰당 첨가하는 화합물용액 또는 용매의 체적은 1 내지 10 μL이고, 바람직하게 10 μL이며;
더 한층, 화합물용액을 첨가한 후, 계속하여 인큐베이션 하는 조건은 37℃이고, 5% 의 CO2인큐베이터이며; 바람직하게, 인큐베이션 시간은 24 내지 72h이며, 보다 바람직하게 72h이며;
더 한층, 세포증식 상황을 측정하는 방법은 MTT, CCK8, CellTiter-Glo이고; 바람직한 방법은 CellTiter-Glo이며;
더 한층, 세포증식 상황은 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 수치를 읽으며, 보다 바람직하게 BioTek Synergy H1마이크로플레이트 판독기이다.
다른 한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물의 축 키랄 이성질체 114-1는 Mia PaCa-2세포에서 pERK 억제에 대한 IC50값≤100nM이고, 바람직하게 ≤50nM이며, 더 한층 바람직하게 ≤40 nM이고, 가장 바람직하게 38 nM이며;
혹은, 상기 화합물의 축 키랄 이성질체 150-1는 Mia PaCa-2에서 pERK 억제에 대한 IC50값≤50nM이고, 바람직하게 ≤30nM이며, 더 한층 바람직하게 ≤10nM이고, 보다 더 한층 바람직하게 ≤5nM이며, 가장 바람직하게 5nM이며;
혹은, 상기 화합물축 키랄 이성질체 165-1는 Mia PaCa-2세포에서 pERK 억제에 대한 IC50값≤50nM이고, 바람직하게 ≤30nM이며, 더 한층 바람직하게 ≤20 nM이고, 보다 더 한층 바람직하게 ≤10 nM이며, 다시 더 한층 바람직하게 ≤5 nM이고, 가장 바람직하게 4.2 nM이다;
혹은, 상기 화합물축 키랄 이성질체 166-1는 Mia PaCa-2세포에서 pERK 억제에 대한 IC50값≤50nM이고, 바람직하게 ≤30nM이며, 더 한층 바람직하게 ≤20 nM이고, 가장 바람직하게 20 nM이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 인산화된ERK레벨의 억제 활성의 검출방법은： 세포배양을 통해, 배양된 세포에 상이한 농도의 화합물용액을 가하고, 계속하여 한동안 배양한 후, 세포를 용해시키고, 원심분리하여, 효소에 대한 화합물의 친화도를 측정하며;
더 한층, 세포배양 방법은, 완전배지로 세포를 적당한 세포농도로 조정하고, 바람직하게 세포농도는 1×106/mL로 하고, 세포현탁액을 웰플레이트에 도포하였다. 바람직하게, 인큐베이션 조건은 37℃이고, 5%의 CO2인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하고; 바람직하게, 세포현탁액은 96웰 플레이트, 48웰 플레이트, 24웰 플레이트, 12웰 플레이트 또는 6웰 플레이트에 도포하고, 보다 바람직하게 96웰 플레이트이며; 바람직하게, 적당한 세포농도는 50000세포/웰이며;
더 한층, 화합물용액은 DMSO로 조제하고, 배지로 더 희석할 수 있으며; 바람직하게, 화합물용액의 농도구배는 100uM에서 시작하여, 4배 희석하고, 보다 바람직하게 30uM에서 시작하여, 4배 희석하며, 가장 바람직하게 10uM에서 시작하여, 4배 희석하며;
더 한층, 웰당 첨가하는 화합물용액 또는 용매의 체적은 1 내지 50 μL이고, 바람직하게 20 내지 25 μL이며, 보다 바람직하게 25μL이며;
더 한층, 화합물용액을 첨가한 후, 계속하여 인큐베이션 하는 조건은 37℃, 5%CO2인큐베이터이며; 바람직하게, 인큐베이션 시간은 1내지 6h이고, 보다 바람직하게 2h이며;
더 한층, 세포용해는 용해액을 첨가하거나, 혹은 바람직하게 50 내지 100μL의 용해액을 첨가하며, 보다 바람직하게 50μL이며; 혹은 바람직하게 용해는 실온에서 흔들면서 진행하며, 보다 바람직하게 용해시간은 30분이며;
더 한층, 원심분리 조건은：원심분리기로 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하며;
더 한층, 효소에 대한 화합물의 친화력을 측정하는 방법은, 상청액을 웰 플레이트에 옮기고, 검출혼합액을 첨가하며, 반응 후 마이크로플레이트판독기로 측정하며; 바람직하게, 상청액의 체적은 10 내지 30μL이고, 바람직하게 15μL이며; 바람직하게, 검출혼합액은 Eu-labeled anti-ERK1/2(T202-Y204) Antibody 및 ULight labeled anti-ERK1/2 Antibody이며; 보다 바람직하게, 검출혼합액의 최종농도는 0.5 nM의 Eu-labeled anti-ERK1/2(T202-Y204) Antibody 및 최종농도가 5 nM인 ULight labeled anti-ERK1/2 Antibody이며; 더 한층 바람직하게, 상기 검출혼합액의 체적은 5 내지 10μL이고, 보다 바람직하게 5μL이며;
더 한층, 용해 및 원심분리 후 상청액을 검출혼합액과 일정 시간동안 반응시키고, 바람직하게 실온에서 밤새 반응시키며;
더 한층, 세포증식상황은 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 수치를 읽고, 보다 바람직하게 BioTek Synergy H1마이크로플레이트 판독기이다.
당업자는 본 발명의 축 키랄 이성질체는 다른 통상적인 활성측정방법에 의해서도 억제활성을 측정할 수 있으며, 상이한 검출방법 또는 검출조건을 조절하는 것으로 인해 화합물의 억제활성이 변동되거나 큰 변화를 초래할 수 있으며, 상이한 활성측정방법으로 측정한 축 키랄 이성질체는 모두 본 발명이 보호하는 내용임을 이해하여야 한다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 일반식(IX-A)으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 
일반식（IX-A5）을 탈보호하여, 일반식（IX-A3）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻으며;
일반식（IX-A3） 및 일반식（IX-A4）을 축합반응시켜, 일반식（IX-A2）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻으며;
일반식（IX-A2） 및 일반식（IX-A1）을 커플링반응시켜, 일반식（IX-A）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻으며;
식 중,
Pg는 아미노기보호기이며, 바람직하게 알릴옥시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, tert-부틸설피닐2,4-디메톡시벤질기, 니트로벤젠술포닐기, 트리틸기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질기, p-톨루엔술포닐기, p-메톡시벤질기, 포르메이트기, 아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, 프탈로일기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기 또는 p-메톡시페닐기이며; 보다 바람직하게 tert-부톡시카르보닐기이며;
X1은 할로겐에서 선택되고; 바람직하게 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며; 보다 바람직하게 염소이며;
R26은 할로겐, 붕산 또는 보레이트에서 선택되며; 바람직하게 불소, 염소, 브롬, 요도드, -B(OH)2 또는 
이며;
X1이 할로겐일 경우, R26은 붕산 또는 보레이트에서 선택되며;
X1이 붕산 또는 보레이트에서 선택될 경우, R26은 할로겐이며;
R27은 할로겐, 하이드록실기 또는 알킬카르보닐옥시기에서 선택되며; 바람직하게 염소 또는 하이드록실기이다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 일반식(IX-A)으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이며,
일반식（IX-A7）을 탈보호하여 일반식（IX-A6）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻으며;
일반식（IX-A6） 및 일반식（IX-A4）을 축합반응시켜, 일반식（IX-A）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 일반식(IX-B)으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이며,
일반식（IX-B4）을 탈보호하여, 일반식（IX-B3）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻으며;
일반식（IX-B3） 및 일반식（IX-A4）을 축합반응시켜, 일반식（IX-B2）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻으며;
일반식（IX-B2） 및 일반식（IX-B1）을 커플링반응시켜, 일반식（IX-B）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 일반식(IX-B)으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이며,
일반식（IX-B6）을 탈보호하여, 일반식（IX-B5）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻으며;
일반식（IX-B5） 및 일반식（IX-A4）을 축합반응시켜, 일반식（IX-B）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는다.
본 발명은 하나의 바람직한 실시형태를 더 제공하며, 또한 치료 유효량의 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 또는 다수의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명은 더 한층 KRAS억제제 약물, 바람직하게 RAS G12C돌연변이 약물의 제조를 위한 임의로 표시되는 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 하나, 또는 약학조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하나의 바람직한 실시형태를 더 제공하며, 또한 KRAS억제제에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학조성물의 치료방법에 관한 것이며 상기 방법은 환자에게 치료유효량의 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 누난증후군, 표범피부증후군, 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 유방암, 식도암, 두경부종양, 위암, 폐암 및 결장직장암과 같은 질환 또는 질환을 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 누난증후군, 표범피부증후군, 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 유방암, 식도암, 두경부종양, 폐암 및 결장직장암과 같은 질환 또는 질환을 치료하기 위한 치료방법에 사용될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 암으로 인해 고통받는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료되는 암은 누난증후군, 표범피부증후군, 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 유방암, 식도암, 두경부종양, 위암, 폐암 및 결장암이며; 바람직하게 비소세포폐암, 결장암, 식도암, 두경부종양이다.
상반되는 설명이 없으면, 본 명세서 및 청구범위에 기재된 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
용어 "알킬기"는 포화 지방족 탄화수소기를 가리키며, 이는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기를 가리키며, 바람직하게는1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 알킬기이며, 보다 바람직하게, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기이며, 보다 바람직하게, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬기이다. 비 한정적인 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, n-헥실기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 2,3-디메틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 2,3-디메틸펜틸기, 2,4-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, n-옥틸기, 2,3-디메틸헥실기, 2,4-디메틸헥실기, 2,5-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 2-메틸-2-에틸펜틸기, 2-메틸-3-에틸펜틸기, n-노닐기, 2-메틸-2-에틸헥실기, 2-메틸-3-에틸헥실기, 2,2-디에틸펜틸기, n-데실기, 3,3-디에틸헥실기, 2,2-디에틸헥실기, 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함한다. 보다 바람직하게, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬기이며, 비 한정적인 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, n-헥실기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 2,3-디메틸부틸기 등을 포함한다. 알킬기는 치환 또는 비치환 된 것일 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 이용 가능한 임의의 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게, 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 옥소, 카르복실기 또는 카르복실레이트에서 선택되는 기중의 하나 또는 다수이며, 본 발명에서는 바람직하게, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸, 할로알킬기, 중수소화알킬기, 알콕시기로 치환된 알킬기 및 하이드록실기로 치환된 알킬기이다.
용어 "알킬렌기"는, 알킬기의 하나의 수소원자가 더 치환되는 것을 가리키며, 예를 들어: "메틸렌기"는 -CH2-를 가리키고, "에틸렌기"는 -(CH2)2-를 가리키고, "프로필렌기"는 -(CH2)3-을 가리키며, "부틸렌기"는 -(CH2)4-를 가리킨다. 용어 "알케닐기"는 적어도 2개의 탄소원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 2중결합으로 구성되는 상기에 정의된 알킬기를 가리키며, 예를 들어, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-,2- 또는 3-부테닐기 등이다. 알케닐기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게, 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기에서 선택되는 기 중의 하나 또는 다수이다.
용어 "사이클로알킬기"는, 포화 또는 부분 불포화된 단일고리 또는 다중 고리의 고리형 탄화수소 치환기를 가리키며, 사이클로알킬고리는 3 내지 20개의 탄소원자를 포함하며, 바람직하게, 3 내지 12개의 탄소원자를 포함하며, 가장 바람직하게, 3 내지 6개의 탄소원자를 포함한다. 단일 고리식 사이클로알킬기의 비 한정적인 예는, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥실기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헥사디닐기, 사이클로헵틸기, 사이클로헵타트리에닐기, 사이클로옥틸기를 포함하며; 다중 고리식 사이클로알킬기는, 스피로, 축합 및 브릿지 사이클로알킬기를 포함하며, 바람직하게, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로헥실기, 사이크클로펜틸기 및 사이클로헵틸기이다.
용어 "스피로 사이클로알킬기"는, 5 내지 20원 단일 고리 사이에 하나의 탄소원자(스피로 원자라고 불리운다)를 공유하는 다중 고리기를 가리키며, 이는 하나 또는 다수의 2중결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않는다. 바람직하게, 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게, 7 내지 10원이다. 고리와 고리 사이에 공유한 스피로 원자의 수에 따라 스피로 사이클로알킬기는 모노스피로 사이클로알킬기, 비스스피로 사이클로알킬기, 또는 폴리스피로 사이클로알킬로 나뉘며, 바람직하게, 모노스피로 사이클로알킬기 또는 비스스피로 사이클로알킬기이다. 보다 바람직하게는 3원/6원, 3원/5원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노스피로 사이클로알킬기이다. 스피로 사이클로알킬기의 비 한정적인 예는：
또한, 모노스피로 사이클로알킬기와 헤테로사이클로알킬기가 스피로 원자를 공유하는 스피로 사이클로알킬기를 포함하며, 비 한정적인 예는：
용어 "축합 사이클로알킬기"는 5 내지 20원 계내의 각 고리가 계내의 나머지 고리와 함께 인접하는 탄소원자 쌍을 공유하는 전 탄소 다중고리기를 가리키며, 그중 하나 또는 다수의 고리는 하나 또는 다수의 이중결합을 포함 할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않는다. 바람직하게, 6 내지 14원 이며, 보다 바람직하게, 7 내지 10원이다. 구성한 고리 수에 근거하여 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 축합 알킬기로 나뉘며 바람직하게는 이환식 또는 삼환식이며 보다 바람직하게, 5원/5원 또는 5원/6원 비사이클로알킬기이다. 축합 사이클로알킬기의 비 한정적인 예는：
용어 "브릿지 사이클로알킬기"는 5 내지 20원의 임의의 두개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 두개의 탄소원자를 공유하는 전 탄소 다중 고리형 기를 가리키며, 이는 하나 또는 다수의 결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않는다. 바람직하게, 6 내지 14원 이며, 보다 바람직하게, 7 내지 10원 이다. 고리를 조성하는 수에 근거하여 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 브릿지 알킬기로 나뉘며, 바람직하게, 이환식, 삼환식, 사환식이며, 보다 바람직하게, 이환식 또는 삼환식이다. 브릿지 사이클로알킬기의 비 한정적인 예는：
상기 사이클로알킬고리는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로 사이클로알킬기고리에 축합될 수 있으며, 여기서, 모핵구조와 연결된 고리가 사이클로알킬기이며, 비 한정적인 예로는 인다닐기, 테트라히드로나프틸기, 벤조사이클로헵틸기 등을 포함한다. 사이클로알킬기는 선택적으로 치환 또는 비치환 될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게, 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 옥소, 카르복실기 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 다수이다.
용어 "헤테로사이클릭기"는 3 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 단일고리식 또는 다중고리식 고리형 탄화수소 치환기를 가리키며, 여기서 하나 또는 다수의 고리원자는 질소, 산소, 또는 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2인 정수)에서 선택되는 헤테로원자이나, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리부분을 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게, 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하며, 여기서, 1 내지 4개는 헤테로 원자이며; 보다 바람직하게, 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하며; 가장 바람직하게, 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하며; 더 한층 바람직하게 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클릭기이며, 선택적으로, 1 내지 2개의 산소원자, 황원자, 옥소기에 의해 치환되며, 질소 함유 모노사이클릭헤테로사이클릭기, 질소 함유 스피로헤테로사이클릭기 또는 질소 함유 축합헤테로사이클릭기이다.
단일 고리식 헤테로사이클릭기의 비 한정적인 예는 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티에닐기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로푸라닐기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피롤릴기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기, 아제피닐기, 1,4-디아제파닐기, 피라닐기 등을 포함하며, 바람직하게, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 아제피닐기, 1,4-디아제파닐기 및 피페라지닐기이다. 다중 고리식 헤테로사이클릭기는 스피로고리, 축합고리 및 브릿지 고리 헤테로사이클릭기를 포함하며; 관련된 스피로 고리, 축합 고리 및 브릿지 고리의 헤테로사이클릭기는 임의의 단결합을 통하여 다른 기와 연결되거나 또는 고리상의 임의의 2개 또는 2개 이상의 원자를 통하여 다른 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기와 추가로 병합 연결된다.
용어 "스피로 헤테로사이클릭기"는 5 내지 20원의 단일 고리사이에 하나의 원자(스피로 원자라고도 불리움)를 공유하는 다중 고리식 헤테로사이클릭기를 가리키며, 이중 하나 또는 다수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2인 정수)에서 선택되는 헤테로 원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이는 하나 또는 다수의 이중결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않는다. 바람직하게, 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게, 7 내지 10원이다. 고리와 고리사이에 공유하는 스피로 원자의 수에 근거하여 스피로 헤테로사이클릭기를 모노스피로 헤테로사이클릭기, 비스스피로 헤테로사이클릭기 또는 폴리스피로 헤테로사이클릭기로 나눌 수 있으며, 바람직하게, 모노스피로 헤테로사이클릭기 및 비스스피로 헤테로사이클릭기이다. 보다 바람직하게, 3원/5 원, 3원/6원, 4원/4원 , 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노스피로 헤테로사이클릭기이다. 스피로 헤테로사이클릭기의 비 한정적인 예는：
용어 “축합 헤테로사이클릭기”는 5 내지 20원의 계내의 각 고리가 계내의 기타 고리와 인접하는 한쌍의 원자를 공유하는 다중 고리식 헤테로사이클릭기를 가리키며, 이는 하나 또는 다수의 이중결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않으며, 여기서 하나 또는 다수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2인 정수)인 헤테로 원자에서 선택되며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게, 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게, 7 내지 10원이다. 구성한 고리의 수에 근거하여 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 축합 사이클로알킬기로 나뉘며, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식이며 보다 바람직하게, 5원/5원 또는 5원/6원 이환식 축합 헤테로알킬기이다. 축합 헤테로사이클릭기의 비 한정적인 예는：
용어 “브릿지 사이클로알킬기”는 5 내지 14원의 임의의 두개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 두재의 원자를 공유하는 다중 고리식 헤테로사이클릭기를 가리키며, 이는 하나 또는 다수의 이중결합을 포함할 수 있으나, 그 어느 하나의 고리도 완전히 공유한 π전자계를 가지지 않으며, 여기서 하나 또는 다수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2인 정수)인 헤테로 원자에서 선택되며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게, 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게, 7 내지 10원이다. 구성한 고리의 수에 근거하여 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 브릿지 사이클로알킬기로 나뉘며 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식이며, 보다 바람직하게, 이환식 또는 삼환식이다. 브릿지 사이클로알킬기의 비 한정적인 예는：
상기 헤테로사이클릭기고리는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 사이클로알킬기 고리에 축합 될 수 있으며 이의 모핵구조와 연결된 고리는 헤테로사이클릭기이며, 이의 비 한정적인 실시예는：
헤테로사이클릭기는 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게, 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 옥소 카르복실기 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 다수 일 수 있다.
용어 “아릴기”는 공역 π전자계를 가지는 6 내지 14원 전 탄소 단일 고리 또는 축합 다중 고리(즉, 인접합 탄소원자 쌍을 공유하는 고리)를 가리키며, 바람직하게, 6 내지 12원이며, 예를 들어, 페닐기 및 나프틸기이다. 보다 바람직하게, 페닐기이다. 상기 아릴고리는 헤테로아릴기, 헤테로사이클릭기 또는 사이클로알킬기고리에 축합될 수 있으며, 벤조5 내지 10원 헤테로아릴기, 벤조3 내지 8원 사이클로알킬기 및 벤조3 내지 8원 헤테로알킬기를 포함하며, 바람직하게 벤조5 내지 6원 헤테로아릴기, 벤조3 내지 6원 사이클로알킬기 및 벤조3 내지 6원 헤테로알킬기를이며, 여기서, 헤테로사이클릭기는 1 내지 3개의 질소원자, 산소원자, 황원자를 함유하는 헤테로사이클릭기이거나; 혹은 벤젠고리를 포함하는 3원 질소 함유 축합고리도 포함한다.
그중 모핵구조와 연결된 고리가 아릴고리이며, 이의 비 한정적인 예는:
아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게, 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 카르복실기 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 다수 일 수 있다.
용어 “헤테로아릴기”는1 내지 4개의 헤테로 원자, 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로 방향족 계를 가리키며, 식 중, 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소에서 선택된다. 헤테로아릴기는 바람직하게, 5 내지 12원이며, 보다 바람직하게, 5 또는 6원이며, 예를 들어, 이미다졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 티아디아졸릴기, 피라지닐기 등이며, 바람직하게, 트리아졸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피리미디닐기 또는 티아졸릴기이며; 보다 바람직하게, 피라졸릴기, 피롤릴기 및 옥사졸릴기이다. 상기 헤테로아릴기고리는 아릴기, 헤테로사이클릭기 또는 사이클로알킬기의 고리에 축합될 수 있으며, 그중 모핵구조와 연결된 고리가 헤테로아릴고리이며, 이의 비 한정적인 예는：
상기 헤테로아릴기는 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게, 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 카르복실기 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 다수 일 수 있다.
용어 “알콕시기”는 -O-(알킬기) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬기)를 가리키며, 식 중, 알킬기의 정의는 상기와 같다. 알콕시기의 비 한정적인 예는: 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 사이클로프로폭시기, 사이클로부톡시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기를 포함한다. 알콕시기는 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게, 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 카르복실기 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 다수의 기이다.
용어 "알킬티오기"는 -S-(알킬기) 및 -S-(비치환된 사이클로알킬기)를 가리키며, 식 중 알킬기의 정의는 상기와 같다. 알콕시기의 비 한정적인 예는：메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 사이클로프로필티오기, 사이클로부틸티오기, 사이클로펜틸티오기, 사이클로헥실티오기를 포함한다. 알킬티오기는 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 카르복실기 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 다수의 기이다.
“알킬티오기-알킬기”는 알킬티오기와 알킬기가 연결됨을 가리키며, 식 중 알킬기 및 알킬티오기는 상기 정의와 같다.
“알킬아미노카르보닐기”는 (알킬기)-N-C(O)-를 가리키며, 식 중 알킬기의 정의는 상기와 같다.
“할로알킬기”는 하나 또는 다수의 할로겐으로 치환된 알킬기를 가리키며, 여기서, 알킬기는 상기의 정의와 같다.
“할로알콕시기”는 하나 또는 다수의 할로겐으로 치환된 알콕시기를 가리키며, 식 중, 알콕시기는 상기의 정의와 같다.
“할로알콕시기”는 하나 또는 다수의 할로겐으로 치환된 알킬티오기를 가리키며, 식 중 알킬티오기는 상기의 정의와 같다.
“하이드록시알킬기”는 하이드록실기에 의해 치환된 알킬기를 가리키며, 식 중 알킬기는 상기의 정의와 같다.
“알케닐기”는 사슬 알케닐기를 가리키며 올레핀이라고도 불리우며, 여기서 상기 알케닐기는 다른 관련 기로 추가로 치환될 수 있으며, 예를 들어: 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 카르복실기 또는 카르복실레이트이다.
“알키닐기”는(CH≡C-)를 가리키며, 여기서, 상기 알키닐기는 다른 관련 기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 예를 들어: 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬기티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 카르복실기 또는 카르복실레이트이다.
용어 “알케닐카르보닐기”는 -C(O)-(알케닐기)를 가리키며, 식 중 알케닐기의 정의는 상기와 같다. 알케닐카르보닐기의 비 한정적인 예는： 비닐카르보닐기, 프로페닐카르보닐기, 부테닐카르보닐기를 포함한다. 알케닐카르보닐기는 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게, 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬아미노기, 할로겐, 티오기, 하이드록실기, 니트로기, 시아노기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알콕시기, 헤테로사이클로알콕시기, 사이클로알킬티오기, 헤테로사이클로알킬티오기, 카르복실기 또는 카르복실레이트에서 선택되는 하나 또는 다수일 수 있다.
“하이드록실기”는 -OH기를 가리킨다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리킨다.
“아미노기”는 -NH2를 가리킨다.
“시아노기”는 -CN을 가리킨다.
“니트로기”는 -NO2를 가리킨다.
“카르보닐기”는 -C(O)-를 가리킨다.
“카르복실기”는 -C(O)OH를 가리킨다.
“THF”는 테트라히드로푸란을 가리킨다.
“EtOAc”는 에틸 아세테이트를 가리킨다.
“MeOH”는 메탄올을 가리킨다.
“DMF”는 N,N-디메틸포름아미드를 가리킨다.
“DIPEA”는 디이소프로필에틸아민을 가리킨다.
“TFA”는 트리플루오로아세트산을 가리킨다.
“MeCN”는 아세토니트릴을 가리킨다.
“DMA”는 N,N-디메틸기아세트아미드를 가리킨다.
“Et2O”는 디에틸에테르를 가리킨다.
“DCE”는 1,2-디클로로에탄을 가리킨다.
“DIPEA”는 N,N-디이소프로필에틸아민을 가리킨다.
“NBS”는 N-N-브로모숙신이미드를 가리킨다.
“NIS”는 NN-요오도숙신이미드를 가리킨다.
“Cbz-Cl”은 벤질클로로포르메이트(benzyl chloroformate)를 가리킨다.
“Pd2(dba)3”은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 가리킨다.
“Dppf”는 1,1＇-비스(디페닐포스피노)페로센을 가리킨다.
“HATU”는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N＇,N＇-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 가리킨다.
“KHMDS”는 칼륨헥사메틸디실라지드(potassium hexamethyldisilazide)를 가리킨다.
“LiHMDS”는 리튬비스(트리메틸실릴)아미도를 가리킨다.
“MeLi”은 메틸리튬을 가리킨다.
“n-BuLi”는 n-부틸리튬을 가리킨다.
“NaBH(OAc)3”은 나트륨 트리아세톡시 보로하이드(sodium triacetoxyborohydride)를 가리킨다.
“X는 A, B 또는 C에서 선택되며”, “X는 A, B 및 C에서 선택되며”, “X는 A, B 또는 C이며”, “X는 A, B 및 C이며” 등 상이한 용어는 같은 의미를 나타내는바, 즉, X는 A, B, C 중의 임의의 하나 또는 다수일 수 있음을 나타낸다.
본 발명에 기재된 모든 수소원자는 이의 동위원소인 중수소로 선택적으로 치환될 수 있으며 본 발명에 관련된 실시예 화합물 중의 임의의 수소원자도 모두 중수소로 선택적으로 치환될 수 있다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아님을 지칭한다. 예를 들어, “선택적으로 알킬기로 치환된 헤테로사이클릭기”는 알킬기가 존재할 수 있으나 반드시 존재는 것은 아님을 의미하며, 상기 설명은 헤테로사이클릭기가 알킬기에 의해 치환되는 상황 및 헤테로사이클릭기가 알킬기에 의해 치환되지 않는 상황을 포함한다.
“치환된”은 기 중의 하나 또는 다수의 수소원자, 바람직하게, 최대 5개이며, 보다 바람직하게, 1 내지 3개인 수소원자가 독립적으로 대응되는 수의 치환기에 의해 치환되는 것을 가리킨다. 말할 것도 없이 치환기는 가능한 화학적 위치에만 존재하며, 통상의 기술자는 과도한 노력이 없이(실험이나 이론을 통하여) 가능하거나 불가능한 치환을 확정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 가지는 아미노기 또는 하이드록실기는 불포화(예를 들어 올레핀계) 결합을 포함하는 탄소 원자와 결합시 불안정 할 수 있다.
“약학 조성물”은 하나 또는 다수의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그와 다른 화학적 성분, 및 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분을 포함하는 혼합물을 의미한다. 약학 조성물의 목적은 생체에 대한 투여를 촉진하고, 유효성분의 흡수에 유리하여 더 나아가서 생물학적 활성을 나타내게 하는 것이다.
“약학적으로 허용가능한 염”은 본 발명의 화합물의 염을 가리키며, 이러한 염은 포유동물에 사용될 경우 안전성 및 유효성을 가지며 또한, 구비해야 할 생물학적 활성을 가진다.
[구체적인 실시형태]
아래 실시예와 결합하여 본 발명을 상세하게 설명하나, 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 한정한다는 의미는 아니다.
실시예
본 발명의 모든 화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피 질량분석검출(LC-MS)로 확정되었다. NMR화학적 이동(δ)은 백만분의 일(PPM)의 단위로 기록한다. NMR검증에는 Bruker AVANCE-400핵자기공명기기를 사용하며， 측정 용매는 중수소화디메틸술폭시드(Deuterated dimethyl sulfoxide)(DMSO-d 6 ), 중수소화메탄올(Deuterated methanol)(CD3OD) 및 중수소화클로로포름(deuterated chloroform)(CDCl3)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(Tetramethylsilane)(TMS)이다.
액체크로마토그래피 질량분석LC-MS의 측정은 Agilent 1200 Infinity Series 질량 분석기를 사용한다. HPLC측정에는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피(컬럼:Sunfire C18150×4.6mm) 및 Waters2695-2996고압 액체 크로마토그래피(컬럼:Gimini C18 150 Х 4.6 mm) 를 사용한다..
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254실리카겔 플레이트를 사용하였으며, TLC는 0.15mm 내지 0.20mm의 사양을 사용하였으며, 제품을 분리하고 정제하는 박층 크로마토그래피는 0.4mm 내지 0.5mm의 사양을 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 통상적으로 Yantai huanghai 실리카겔 200 내지 300 메쉬 실리카겔을 담체로 사용하였다.
본 발명의 실시예 중의 출발원료는 공지된 것이며 또한 시판되는 것이거나 또는 본 기술분야의 공지의 방법으로 합성하거나 이에 따라 합성할 수 있다.
별도로 설명되지 않는 한 본 발명의 모든 반응은 연속적인 자기 교반하에, 건조한 질소가스 또는 아르곤가스의 분위기하에서 수행되었으며 용매는 건조용매이고 반응온도의 단위는 ℃이다.
실시예 1
(S)-2-(1-아크릴로일-4-(7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토니트릴의 제조
1단계: 7-(tert-부틸) 2-메틸4-하이드록시-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,7(6H)-디카르복실레이트의 제조
1-(tert-부틸) 4-에틸3-카르보닐피페리딘-1,4-디카르복실레이트(10 g, 37 mmol), 2-아미노-2-이미노아세트산메틸염산염(5.1 g, 37 mmol)을 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 나트륨에톡시드(2.7 g, 40 mmol)를 가하고, 75℃까지 가열하여 15시간 동안 교반하고, 감압농축하여 여분의 용매를 제거하고, 물을 가하고, 1M의 희염산으로 중성이 되게끔 조정하여, 고체를 석출시키고, 여과하였으며, 물로 세척하고, 건조시켜 표적 생성물 7-(tert-부틸)2-메틸4-하이드록시-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,7(6H)-디카르복실레이트(3.8 g, 수율：33%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 310.1 [M+H]+.
2단계: 7-(tert-부틸) 2-메틸4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥소)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,7(6H)-디카르복실레이트의 제조
7-(tert-부틸)2-메틸4-하이드록시-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,7(6H)-디카르복실레이트(3.7 g, 12.0 mmol)를 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켜, DIPEA(2.7 g, 24.1 mmol) 및 Tf2O(5.1 g, 18.1 mmol)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제(EtOAc/Petro ether=5：1)하여 표적 생성물 7-(tert-부틸) 2-메틸4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥소)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,7(6H)-디카르복실레이트(4.5 g, 수율：85%)을 얻었다.
3단계: 7-(tert-부틸) 2-메틸(S)-4-(4-((벤질옥시))카르보닐-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,7(6H)-디카르복실레이트의 제조
7-(tert-부틸)2-메틸4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥소)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,7(6H)-디카르복실레이트(3.5g, 7.9mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시키고, 벤질(S)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.5g, 9.7mmol), DIPEA(2.7g, 24.1mmol)를 가하며, 질소 가스 보호하에, 100℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시켜, 물 및 에틸아세테이트(3*50mL)를 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Petro ether=3：1)로 정제하여 표적 생성물 7-(tert-부틸) 2-메틸(S)-4-(4-((벤질옥시))카르보닐-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,7(6H)-디카르복실레이트(3.7g, 수율：85%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 551.1 [M+H]+.
4단계：(S)-4-(4-((벤질옥시))카르보닐-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸의 조제
7-(tert-부틸)2-메틸(S)-4-(4-((벤질옥시))카르보닐-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,7(6H)-디카르복실레이트(1.5g, 2.7mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, TFA(2mL, 27.2mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3수용액으로 중성이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(3*50mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 표적 생성물 (S)-4-(4-((벤질옥시))카르보닐-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸(1.3g, 조질의 생성물)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 451.1 [M+H]+.
5단계：(S)-4-(4-((벤질옥시))카르보닐-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸의 제조
(S)-4-(4-((벤질옥시))카르보닐-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸(1.3g, 2.7mmol)을 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 1-브로모-8-메틸나프탈렌(1.2g, 5.4mmol), Pd2(dba)3(275 mg, 0.3mmol), RuPhos(280 mg, 0.6mmol) 및 Cs2CO3(326 mg, 1.0mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환하며, 반응액은 100℃ 조건하에, 15시간 동안 교반하였다. 농축하여 톨루엔을 제거하고, 물 및 에틸아세테이트(3*30mL)를 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Petro ether=3：1)로 정제하여 표적 생성물 (S)-4-(4-((벤질옥시))카르보닐-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸(550 mg, 수율：35%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 591.1 [M+H]+.
6단계：(S)-4-(3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸의 제조
-70℃ 조건하에, MeOH(20mL)에 암모니아 가스를 30분 동안 주입하고, 메틸(S)-4-(4-((벤질옥시))카르보닐-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트(500 mg, 0.85mmol), Pd/C(250 mg, 10% 물 함유)를 가하고, 수소 가스로 치환하며, 15Psi의 수소 가스하에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 촉매제를 여과하여 제거하고, MeOH로 세척하며, 유기상을 농축하여, 표적 생성물 (S)-4-(3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸(320 mg, 수율：83%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 457.1 [M+H]+.
7단계：(S)-4-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸의 제조
(S)-4-(3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸(300 mg, 0.66mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, DIPEA(220 mg, 2.0mmol)를 가하고, 실온에서 아크릴로일클로라이드를 드롭하고(66 mg, 0.73mmol), 드롭 완료 후 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 디클로로메탄(10mL)으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Petro ether=5：1)로 정제하여 표적 생성물 (S)-4-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸(275 mg, 수율：82%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 511.1 [M+H]+.
8단계：(S)-4-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산메틸(270 mg, 0.53mmol)을 THF/H2O(10mL /5mL)에 용해시키고, LiOH·H2O(220 mg, 5.3mmol)를 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 1M의 염산으로 중성이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(3*20mL)로 3회 추출하였으며, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물인 표적 생성물 (S)-4-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산(280 mg, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 497.1 [M+H]+.
9단계：(S)-2-(1-아크릴로일-4-(7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토니트릴의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산(30 mg, 0.05mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, DIPEA(0.5mL) 및 HATU(20 mg, 0.06mmol)를 가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. N-메틸피페라진(10 mg, 0.1mmol)을 가하고, 계속하여 3시간 동안 교반하였으며, 물을 넣고, 디클로로메탄(3*20mL)으로 추출하며, 물(20mL)로 세척하고, 포화 식염수(20mL)고 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 (S)-2-(1-아크릴로일-4-(7-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토니트릴(10mg, 수율：35%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 579.1 [M+H]+.
실시예 2 내지 20의 제조는 실시예 1을 참조하였다.
실시예 21
1-(4-(6-클로로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
1단계: 2,5,6-트리클로로니코틴산아미드의 제조
2,5,6-트리클로로니코틴산(8g, 35.5mmol)을 80mL의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, N'N-카르보닐디이미다졸(6.3g, 39mmol)을 분할하여 반응액에 가하고, 50℃까지 가열하여 1시간 동안 교반하며, 톨루엔을 가하고 50mL까지 감압농축하였다. 0℃까지 냉각시켜, 암모니아수(9.5mL, 22mmol)를 천천히 반응물에 드롭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 농축하며, 에틸아세테이트/석유에테르(1/3)로 3회 추출하고, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 백색의 고체를 얻었다. 에틸아세테이트/석유에테르(1/5)로 슬러리화시켜 정제하여 표적 생성물 2,5,6-트리클로로니코틴산아미드(5.6g, 수율：70%)를 얻었다.
2단계: N-카바모일-2,5,6-트리클로로니코틴아미드의 제조
2,5,6-트리클로로니코틴산아미드(5g, 22.3mmol)를 40mL의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃하에 옥살릴클로라이드(2.0mL, 23.8mmol)를 드롭하고, 60℃까지 가열하여 3.5시간 동안 교반하였다. -78℃까지 냉각시켜, 트리에틸아민(9.7mL, 68.9mmol), 암모니아수(22mL, 51mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다, 반응 완료 후. 농축하여, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 에틸아세테이트/석유에테르(1/5)로 슬러리화시켜 정제하여 표적 생성물 N-카바모일-2,5,6-트리클로로니코틴아미드(3.5g, 수율：58%)를 얻었다.
3단계: 6,7-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
N-카바모일-2,5,6-트리클로로니코틴아미드(3.2g, 12.0mmol)를 THF(100mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, 빙수욕에서, KHMDS(24.0mL, 1M THF용액을 드롭하고, 24.0mmol), 드롭 완료 후 온도를 서서히 실온까지 높이고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl수용액으로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(3*30mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 6,7-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.1g, 수율：76%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 232.1 [M+H]+, 234.1 [M+H+2]+.
4단계：6-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
6,7-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2g, 8.6mmol)을 디옥산(100mL)에 용해시키고, 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산(2.2g, 12.9mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(459mg, 0.5mmol), Xantphos(580mg, 1mmol) 및 Cs2CO3(8.5g, 25.9mmol)을 가하고, 질소 가스로 치환하였다. 반응액을 110℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 200mL 에틸아세테이트로 희석하고, 규조토로 여과한 후, 여과액을 스핀드라이하며, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 6-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.9g, 수율：68%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 322.1 [M+H]+, 324.1 [M+H+2]+.
5단계：2,4,6-트리클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘의 제조
6-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.8g, 5.6mmol)을 POCl3(50mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, 80℃까지 가열한 조건 하에, 10시간 동안 교반하였다. 빙수를 드롭하여 퀀칭시키고, 여과하여 고체생성물을 얻고, 물로 세척하고, 건조시켜 조질의 생성물인 표적 생성물 2,4,6-트리클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘(1.5g, 수율：75%)을 얻었다.
6단계：4-(2,6-디클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸의 제조
2,4,6-트리클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘(1.5g, 4.2mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, N-tert-부틸옥시포르밀-피페라진(940mg, 5.0mmol), TEA(1.3g, 12.9mmol)를 가하고, 반응액을 0℃ 조건 하에, 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수에 부어넣고, 디클로로메탄(30mL)으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Petro ether=3：1)로 정제하여 표적 생성물 4-(2,6-디클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸(1.4g, 수율：65%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 508.1 [M+H]+, 510.1 [M+H+2]+.
7단계：2,6-디클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-(피레라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘의 제조
4-(2,6-디클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸(1.4g, 2.8mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, TFA(2mL)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3수용액으로 중성이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(3*50mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 표적 생성물 2,6-디클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-(피레라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘(1.4g, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 408.1 [M+H]+, 410.1 [M+H+2]+.
8단계：1-(4-(2,6-디클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
2,6-디클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-(피레라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘(1.4g, 2.8mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, DIPEA(1.1g, 8.5mmol)를 가하며, 실온에서 아크릴로일클로라이드를 드롭하고(305mg, 3.4mmol), 드롭 완료 후 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 디클로로메탄(10mL)으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Petro ether=3：1)로 정제하여 표적 생성물 1-(4-(2,6-디클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(1g, 수율：77%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 462.1 [M+H]+, 464.1 [M+H+2]+.
9단계：1-(4-(6-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
1-(4-(2,6-디클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(200mg, 0.43mmol)을 THF(20mL)에 용해시키고, (S)-(1-메틸피롤리딘2-일)메탄올(100mg, 0.86mmol) 및 나트륨tert-부톡사이드(124mg, 1.29mmol)를 가하며, 질소 가스 보호하에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 에틸아세테이트(10mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 1-(4-(6-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(40mg, 수율：18%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 541.1 [M+H]+, 543.1 [M+H+2]+.
10단계：1-(4-(6-클로로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
1-(4-(6-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(40mg, 0.07mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, -40℃까지 냉각시켜, BBr3(35mg, 0.14mmol)을 드롭하고, 서서히 실온까지 온도를 높이고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3수용액을 가하고 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(10mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 표적 생성물 1-(4-(6-클로로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(13mg, 수율：33%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 527.1 [M+H]+, 529.1 [M+H+2]+.
실시예 22 내지 30의 제조는 실시예 21을 참조하였다.
실시예 31
(S)-1-(4-(7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-4'-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
1단계: 5-메톡시-3-카르보닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸의 제조
3,5-디카르보닐피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(10g, 46.9mmol), 트리에틸 오르토포르메이트(6mL)를 메탄올/톨루엔(50mL /150mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(400mg, 2.3mmol)을 가하며 110℃까지 가열하여 5시간 동안 교반하였으며, 실온까지 냉각시켜, 10%의 NaOH의 NaCl포화 수용액으로 세척하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Petro ether=10：1)로 정제하여 표적 생성물 5-메톡시-3-카르보닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(7.8g, 수율：73%)을 얻었다.
2단계: 7-메톡시-5-아자스피로[2.5]옥트-7-엔-5-카르복실산tert-부틸의 제조
5-메톡시-3-카르보닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실산tert-부틸(7.6g, 33.5mmol)을 100mL의 에테르에 용해시키고, 테트라이소프로필 타타늄산화물(10mL)을 가하고, 실온에서 에틸마그네슘 브로마이드(33.5mL, 3M 에테르용액, 100.5mmol)를 드롭하고, 완료 후 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물을 드롭하여 퀀칭시키고, 규조토로 여과하였으며, 에틸아세테이트로 세척하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 표적 생성물 7-메톡시-5-아자스피로[2.5]옥트-7-엔-5-카르복실산tert-부틸(8.8g, 조질의 생성물)을 얻었다.
3단계: 7-카르보닐-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산tert-부틸의 제조
7-메톡시-5-아자스피로[2.5]옥트-7-엔-5-카르복실산tert-부틸(8.8g, 33.5mmol)을 THF(50mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, p-톨루엔술폰산 일수화물(2g, 10.5mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Petro ether=10：1)로 정제하여 표적 생성물 7-카르보닐-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산tert-부틸(4.5g, 수율：60%)을 얻었다.
4단계：(Z)-8-((디메틸아미노)메틸렌)-7-카르보닐-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산tert-부틸의 제조
7-카르보닐-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산tert-부틸(4.3g, 19.1mmol)을 DMF-DMA(10mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, 100℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 농축하여 조질의 생성물인 표적 생성물 tert-부틸(Z)-8-((디메틸아미노)메틸렌)-7-카르보닐-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산tert-부틸(4.5g)을 얻고, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 281.1 [M+H]+.
5단계： 2'-하이드록시-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실산tert-부틸의 제조
(Z)-8-((디메틸아미노)메틸렌)-7-카르보닐-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산tert-부틸(4.5g, 19.1mmol)을 EtOH(20mL)에 용해시키고, 요소(1.7g, 28.7mmol)를 첨가하며, 100℃까지 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시켜, 물을 넣고, 에틸아세테이트(20mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 2'-하이드록시-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실산tert-부틸(4.6g, 수율：69%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 278.1 [M+H]+.
6단계：tert-부틸(S)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실산tert-부틸의 제조
2'-하이드록시-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실산tert-부틸(1g, 3.6mmol)을 DMF(100mL)에 용해시키고, (S)-(1-메틸피롤리딘2-일)메틸메탄설포네이트(1g, 5.2mmol), K2CO3(1.5g, 10.8mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 넣고, 에틸아세테이트(30mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 tert-부틸(S)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트(1.1g, 수율：82%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 375.1 [M+H]+.
7단계：(S)-7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]의 제조
(S)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실산tert-부틸(1g, 2.7mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(2mL)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하며, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 1-브로모-8-메틸나프탈렌(1.2g, 5.4mmol), Pd2(dba)3(275mg, 0.3mmol), RuPhos(280mg, 0.6mmol) 및 Cs2CO3(326mg, 1.0mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환하며, 반응액은 100℃ 조건하에, 15시간 동안 교반하였다. 농축하여 톨루엔을 제거하고, 물 및 에틸아세테이트(3*30mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 (S)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]///(S)-7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘](450mg, 수율：41%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 415.1 [M+H]+.
8단계：(S)-4'-클로로-7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]의 제조
(S)-7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘](400mg, 0.97mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, NCS(150mg, 1.13mmol)를 가하고, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 넣고, 에틸아세테이트(20mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 (S)-4'-클로로-7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘](180mg, 수율：41%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 449.1 [M+H]+.
9단계：(S)-4-(7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-4'-일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸의 제조
(S)-4'-클로로-7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘](180mg, 0.40mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, N-tert-부톡시아실피페라진(224mg, 1.20mmol), DIPEA(155mg, 1.20mmol)를 가하고, 질소 가스 보호하에, 80℃까지 가열하여, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시켜, 물 및 에틸아세테이트(3*20mL)를 넣고 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 (S)-4-(7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-4'-일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸(120mg, 수율：50%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 599.1 [M+H]+.
10단계：(S)-7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-4'-(피레라진-1-일)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]의 제조
(S)-4-(7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-4'-일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸(110mg, 0.18mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, TFA(0.5mL)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3수용액으로 중성이 되게끔 조정하고, 디클로로메탄(3*20mL)으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 표적 생성물 (S)-7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-4'-(피레라진-1-일)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘](130mg, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 499.1 [M+H]+.
11단계：(S)-1-(4-(7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-4'-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(S)-7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-4'-(피레라진-1-일)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘](130mg, 0.18mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, DIPEA(71mg, 0.55mmol)를 가하고, 실온에서 아크릴로일클로라이드를 드롭하고(20mg, 0.22mmol), 드롭 완료 후 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 디클로로메탄(10mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 표적 생성물 (S)-1-(4-(7'-(8-메틸나프탈렌-1-일)-2'-((1-메틸피롤리딘2-일)메톡시)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-d]피리미딘]-4'-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(32mg, 수율：32%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 553.1 [M+H]+.
실시예 32 내지 35의 제조는 실시예 31을 참조하였다.
실시예 36
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: 7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디페놀의 제조
1-벤질-3-카르보닐피페리딘-4-카르복실산에틸(10g, 38.3mmol)을 EtOH(100mL)에 용해시키고, 요소(3.4g, 57.5mmol)를 가하고, 100℃까지 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시켜, 물을 넣고, 에틸아세테이트(20mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디페놀(8.7g, 수율：89%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 258.1 [M+H]+.
2단계: 7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-페놀의 제조
7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디페놀(8g, 31.1mmol)을 100mL의 디옥산에 용해시키고, 100℃까지 가열하고, 로손시약(6.3g, 15.5mmol)의 디옥산용액(20mL)을 드롭하고, 드롭 완료 후 계속하여 1시간 동안 반응시키며; 실온까지 온도를 낮추고, 농축하여 용매를 제거하고, 고체를 소량의 아세트산으로 세척하며, 다시 물로 세척하고, 건조시키며, 조질의 생성물은 빙수욕에서 SOCl2(50mL)를 가하고, 서서히 실온까지 온도를 높이고, 10시간 동안 교반하며, 농축하여 과량의 SOCl2를 제거하여, 조질의 생성물인 표적 생성물 7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-페놀(7.5g, 조질의 생성물)을 얻어, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 276.1 [M+H]+, 278.1 [M+H+2]+.
3단계:(2R,5S)-4-(7-벤질-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸의 제조
7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-페놀(7.5g, 조질의 생성물)을 DMF(50mL)에 용해시키고, tert-부틸(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(8.7g, 40.8mmol), DIPEA(10.5g, 81.6mmol)를 가하고, 질소 가스 보호하에, 80℃까지 가열하여, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시켜, 물 및 에틸아세테이트(3*50mL)를 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 (2R,5S)-4-(7-벤질-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(5.3g, 2 단계수율：38%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 454.1 [M+H]+.
4단계：(2R,5S)-4-(7-벤질-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸의 제조
(2R,5S)-4-(7-벤질-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(1g, 2.2mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, (4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)붕산(806mg, 4.4mmol), 아세트산구리(72mg, 0.4mmol, 피리딘(348mg, 4.4mmol) 및 분자체를 가하고, 개방 상태에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 Na2CO3수용액으로 세척하고, 물로 세척하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 (2R,5S)-4-(7-벤질-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(650mg, 수율：50%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 591.1 [M+H]+.
5단계：(2R,5S)-4-(1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸의 제조
(2R,5S)-4-(7-벤질-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(600mg, 1.0mmol)을 EtOH(20mL)에 용해시키고, Pd(OH)2/C(60mg)를 가하고, 수소 가스로 3회 치환하며, 수소 풍선하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 여과하고, 에탄올로 세척하고, 농축하여 표적 생성물 (2R,5S)-4-(1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(420mg, 수율：83%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 501.1 [M+H]+.
6단계：(2R,5S)-4-(1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-카르보닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸의 제조
(2R,5S)-4-(1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(400mg, 0.8mmol)을 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 2-브로모-1-플루오로-3-메톡시벤젠(326mg, 1.6mmol), Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol), RuPhos(93mg, 0.2mmol) 및 Cs2CO3(105mg, 3.2mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환하며, 반응액은 100℃ 조건하에, 15시간 동안 교반하였다. 농축하여 톨루엔을 제거하고, 물 및 에틸아세테이트(3*30mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 (2R,5S)-4-(1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-카르보닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(270mg, 수율：54%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 625.1 [M+H]+.
7단계：4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(2R,5S)-4-(1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-카르보닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(250mg, 0.4mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(0.5mL)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하며, 농축하여 조질의 생성물인 표적 생성물 4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2(1H)-온(320mg, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 525.1 [M+H]+.
8단계：4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2(1H)-온(320mg, 0.4mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, DIPEA(155mg, 1.2mmol)를 가하고, 실온에서 아크릴로일클로라이드(45mg, 0.5mmol)를 드롭하고, 드롭 완료 후 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 디클로로메탄(10mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10：1)로 정제하여 표적 생성물 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2(1H)-온(170mg, 수율：74%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 579.1 [M+H]+.
9단계：4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2(1H)-온(150mg, 0.26mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, -40℃까지 냉각시켜, BBr3(650mg, 2.60mmol)을 드롭하고, 실온까지 온도를 높여 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3수용액으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄(3*20mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 표적 생성물 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-2-이소프로필피리딘-3-일)-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2(1H)-온(52mg, 수율：36%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 565.1 [M+H]+.
실시예 37 내지 50의 제조는 실시예 36을 참조하였다.
실시예 51
6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: 4-(4-클로로부티릴아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸의 제조
4-아미노피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(5g, 24.9mmol), 4-클로로부티릴 클로라이드(4.2g, 29.8mmol)를 CH2Cl2(50mL)에 용해시키고, 빙욕 조건하에 DIPEA(6.5g, 49.8mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 넣고, CH2Cl2(50mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(Petro ether/EtOAc=4：1)로 정제하여 표적 생성물 4-(4-클로로부티릴아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(7.2g, 수율：94%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 305.2 [M+H]+.
2단계: 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸의 제조
4-(4-클로로부티릴아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.0g, 3.3mmol)을 THF(10mL)에 용해시키고, 빙욕하에 NaH(0.26g, 6.6mmol)를 가하고, 환류 조건까지 온도를 높이고 16시간 동안 교반하고, 물 및 에틸아세테이트(50mL)를 넣고 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(Petro ether/EtOAc=2：1)로 정제하여 표적 생성물 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(0.85g, 수율：94%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):269.1 [M+H]+.
3단계: 4-(3-(에톡시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸의 제조
4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(0.5g, 1.86mmol)을 무수 THF(10mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, -78℃까지 냉각시켜, LiHMDS(3.8mL, 3.72mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 디에틸카보네이트(0.44g, 3.72mmol)를 넣고, -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 서서히 실온까지 온도를 높였다. 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*10mL)를 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고 4-(3-(에톡시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(0.6g, 조질의 생성물)을 얻었다.
4단계：1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조
4-(3-(에톡시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(0.6g, 조질의 생성물)을 MeOH/H2O(1：1, 20mL)에 용해시키고, 수산화리튬(89mg, 2.1mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 20%의 아세트산 수용액을 가하고, pH가 5.0 내지 6.0이 되게끔 조정하였다. 물 및 디클로로메탄(3*15mL)을 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물인 표적 생성물 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산(0.52g, 수율：79%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 311.1 [M-H]+.
5단계：4-(3-메틸렌-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸의 제조
1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산(0.5g, 조질의 생성물), 파라포름알데히드(72mg, 2.4mmol)를 에틸아세테이트(10mL)에 용해시키고, 빙욕 조건 하에, 디에틸아민(0.14g, 1.9mmol)을 반응액에 가한 다음, 가열하에 반응액을 환류로 이동하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시켜, 물 및 에틸아세테이트(3*10mL)를 넣고 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(Petro ether/EtOAc=2：1로 정제하여 표적 생성물 4-(3-메틸렌-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(0.36g, 수율：80%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 281.1 [M+H]+.
6단계：3-메틸렌-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온염산염의 제조
tert-부틸 4-(3-메틸렌-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(100mg, 0.35mmol)을 2M의 HCl/EtOH(5mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축하여 용매를 제거하고; 조질의 생성물 3-메틸렌-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온염산염(80mg, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 181.1 [M+H]+.
7단계：7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
실온하에 7-클로로6-플루오로-4-하이드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(130mg, 0.37mmol)의 아세토니트릴(10mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.14g, 1.11mmol)을 가하고, 옥시염화인(167mg, 1.11mmol)을 더 가하며, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시켜. 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.14g, 1.11mmol)을 가하고, 완료 후 5분 동안 교반하고, 3-메틸렌-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온염산염(80mg, 조질의 생성물)을 더 가하며, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄 수용액(10mL)으로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하며, 유기층은 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 스핀드라이하며, 분취용 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄:메탄올=20:1]로 정제하여, 담황색 고체 생성물 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(52mg, 수율：27%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 511.2 [M+H]+.
7단계：6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(52mg, 0.10mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)붕산(34mg, 0.2mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물(9mg, 0.01mmol) 및 탄산세슘(97mg, 0.3mmol)을 디옥산(4mL) 및 물(1mL)에서 100℃의 마이크로웨이브로 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, 분취용 HPLC로 정제하여 황색의 고체 생성물 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(4-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(15mg, 수율：25%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 589.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.39(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.96(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30(s, 2H), 6.82 - 6.57(m, 2H), 6.04(s, 1H), 5.39(s, 1H), 4.75(s, 2H), 4.50(s, 1H), 3.45(s, 4H), 2.83(s, 2H), 2.06(d, J=29.5 Hz, 7H), 1.29(s, 3H), 1.12(s, 3H).
실시예 52 및 실시예 58 내지 74의 제조는 실시예 51을 참조하였다.
실시예 60
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1단계: 4-클로로-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민의 제조
2,4-디클로로피리딘-3-아민(4.5g, 27.78mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(5.13g, 30.56mmol), 탄산칼륨(11.5g, 83.34mmol), Pd(PPh3)4를 디옥산(120mL)에 가하고, 반응액을 균일하게 혼합한 후, 오일배드(oil bath)에서 100℃ 가열 조건 하에 밤새 교반하였다. 감압 농축하여, 얻은 조질의 생성물은 고속실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 무색 오일상 액체 표적 화합물 4-클로로-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민(4.5g, 수율96 %)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 169.1 [M+H]+.
2단계: 4-(메틸티오)-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민의 제조
4-클로로-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민(2g, 11.9mmol), 소듐 메탄티올레이트(10mL, 20%의 수용액)를 디옥산(3mL)에 가하고, 반응액을 균일하게 혼합한 후, 100℃ 조건 하에 2일간 반응시키고, 실온까지 냉각시켜, 감압농축하여, 얻은 조질의 생성물을 고속실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 담황색 액체 화합물 4-(메틸티오)-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민(1.7g, 수율79%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):181.2 [M+H] +.
3단계: 2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-아민의 제조
4-(메틸티오)-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민(2g, 11.11mmol), Pd/C(4g)에 메탄올(50mL)을 넣고, 반응액을 균일하게 혼합한 후, 실온 조건 하에 밤새 반응시키고, 감압농축하였다. 얻은 조질의 생성물을 메탄올(5mL), N,N-디이소프로필에틸아민(0.5mL), 아크릴로니트릴(1mL)로 혼합된 용액에 가하고, 실온하에 2시간 동안 반응하였다. 감압 농축하여, 얻은 조질의 생성물을 고속실리카겔컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 무색액체 화합물 2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-아민(500mg, 수율25%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):183.2 [M+H] +.
4단계：2,6-디클로로-5-플루오로-N-((2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드의 제조
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(500mg, 2.44mmol), 옥살릴클로라이드(1.32mL, 2.54mmol)에 THF(10mL)를 가하고, 반응액을 균일하게 혼합한 후, 60℃조건 하에 3시간 동안 반응시키고, 반응온도를 실온까지 온도를 낮추고, 트리에틸아민(680mg, 6.6mmol), 2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-아민(400mg, 2.2mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 감압농축하여, 얻은 조질의 생성물을 고속실리카겔컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 백색의 고체 화합물 2,6-디클로로-5-플루오로-N-((2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드(800mg, 수율87%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):417.1 [M+H]+.
5단계：7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 의 제조
2,6-디클로로-5-플루오로-N-((2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드(800mg, 1.92mmol)를 THF(20mL)에 가하고, 반응액을 균일하게 혼합한 후, 0℃ 조건하에, 서서히 KHMDS(4.8mL, 4.8mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 감압농축하여, 얻은 조질의 생성물을 고속실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 백색의 고체 화합물 7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(600mg, 수율82%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):381.1 [M+H]+.
6단계：tert-부틸(S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(300mg, 0.79mmol), 옥시염화인(600mg, 3.95 mmil), DIPEA(1g, 7.9mmol)를 THF(40mL)에 가하고, 반응액을 균일하게 혼합한 후, 80℃ 조건하에 1시간 동안 반응시키고, 반응온도를 실온까지 온도를 낮추고, 반응액에 서서히 tert-부틸(S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(240mg, 1.19mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 감압농축하여, 얻은 조질의 생성물을 고속실리카겔컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 백색의 고체 화합물 tert-부틸(S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(400mg, 수율90%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):563.1 [M+H]+.
7단계：(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
tert-부틸(S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(400mg, 0.71mmol), TFA(2mL)를 CH2Cl2(30mL)에 가하고, 반응액을 균일하게 혼합한 후, 실온 조건하에 1시간 동안 반응시키고, 감압농축하여, 얻은 조질의 생성물에 CH2Cl2(20mL) 및 DIPEA(0.3mL)를 가하고, 반응온도를 0℃로 낮추고, 반응액에 서서히 아크릴클로라이드(0.1mL)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 감압농축하였다. 얻은 조질의 생성물은 고속실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 황색의 고체 화합물 (S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(200mg, 수율55%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):517.1 [M+H] +.
8단계：4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(50mg, 0.1mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)붕산(30mg, 0.2mmol), Pd(dppf)Cl2(16mg, 0.02mmol), 탄산세슘(100mg, 0.3mmol)을 dixoane(1.5mL)에 가하고, 반응액을 균일하게 혼합한 후, 마이크로웨이브로 100℃로 가열하는 조건하에 1시간 동안 반응시키고, 감압농축하며, 얻은 조질의 생성물에 CH2Cl2(20mL) 및 DIPEA(0.3mL)를 가하고, 반응온도를 0℃로 낮추고, 반응액에 천천히 아크릴클로라이드(0.1mL)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켜, 감압농축하였다. 얻은 조질의 생성물을 Pre-HPLC로 분리정제하여 백색의 고체 화합물 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(14mg, 수율：24%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):593.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.40(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.22-8.27(m, 1 H),7.21-7.27(m, 2H), 6.79-6.88(m, 1H), 6.58-6.66(m, 2H), 6.28-6.34(m, 1H), 5.84(d, J=12.0 Hz, 1H), 5.06(s, 1 H), 4.43-4.59(m, 2H), 4.07-4.23(s, 1H), 3.57-3.85(m, 2 H), 3.20-3.48(m, 1H), 2.79-2.85(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.47(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 60-1 및 실시예 60-2
(M/P-4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온)
실시예 60은 SFC에 의해 분리되어 2개의 축키랄 이성질체 실시예 60-1 및 실시예 60-2를 얻었다. SFC：키랄 제조 조건：
| 기기 | SFC-150(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | IC 20*250mm, 10 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 100 bar |
| 이동상 | CO2/Methanol(0.2% Methanol Ammonia)=50/50 |
| 유속 | 120g/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 35℃ |
키랄 분석 조건：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | Celluloe-SC 4.6×100mm, 5um(YMC) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=60:40 |
| 유속 | 4mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
실시예 60-1：
t R =1.92 min
MS m/z(ESI):593.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.40(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.22-8.27(m, 1 H),7.21-7.27(m, 2H), 6.79-6.88(m, 1H), 6.58-6.66(m, 2H), 6.28-6.34(m, 1H), 5.84(d, J=12.0 Hz, 1H), 5.06(s, 1 H), 4.43-4.59(m, 2H), 4.07-4.23(s, 1H), 3.57-3.85(m, 2 H), 3.20-3.48(m, 1H), 2.79-2.85(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.47(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 60-2：
t R =2.43 min
MS m/z(ESI):593.1 [M+H]+.
1HNMR(400MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.40(d, J=5.6Hz, 1H), 8.25(t, J=10.8Hz, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 6.79-6.90(m, 1H), 6.58-6.66(m, 2H), 6.28-6.34(m, 1H), 5.83(dd, J=10.8Hz, 2.0Hz, 1H), 5.05-5.10(m, 1H), 4.41-4.57(m, 2H), 4.07-4.21(m, 1H), 3.61-3.87(m, 2H), 3.24-3.36(m, 1H), 2.77-2.83(m, 1 H), 2.41(s, 3H), 1.46-1.49(m, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06(d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 71, 81 내지 84, 114 내지 117, 130 내지 134 및 실시예 139 내지 141의 제조는 실시예 60을 참조한다.
실시예 75
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계:(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)붕산의 제조
-78℃에서 (3-플루오로페닐)(메틸)설판(500mg,3.52mmol)의 테트라하이드로푸란(15mL) 용액에 리튬 디이소프로필아미드(5.3mL, 10.6mmol)를 드롭하고, 드롭 완료 후 드라이아이스 배드를 철거하고, 서서히 온도를 실온으로 올리고 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 염산(2N, 20mmol)으로 반응을 퀀칭시키고, 다시 30분 동안 교반하였다. 반응액은 에틸아세테이트(40mLХ3)로 추출하였다, 유기층은 식염수(30mL)로 세척하고, 농축 후 컬럼 크로마토그래피[용리제：석유에테르 내지 에틸아세테이트/석유에테르 0% 내지 30%]로 정제하여 백색의 고체 (2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)붕산(73mg, 수율11%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33(m, 1H), 7.24(d, J=8 Hz, 1H), 7.01 - 6.93(m, 1H), 6.08(br, 2H), 2.51(s, 3H).
2단계:(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(50mg,0.103mmol), (2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)붕산(55mg,0.296mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물(17mg, 0.0206mmol) 및 탄산세슘(100mg, 0.309mmol)을 디옥산(2.5mL) 및 물(3방울)에서 마이크로웨이브로100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 분취용 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄/메탄올=12/1]로 정제하여 황색의 고체 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(25mg, 수율：41%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 591.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.42 - 8.24(m, 2H), 7.49 - 7.39(m, 1H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 6.97(t, J=12 Hz, 1H), 6.85(m, 1H), 6.31(d, J=12 Hz, 1H), 5.83(d, J=12 Hz, 1H), 5.22 - 5.00(m, 1H), 4.65 - 4.37(m, 2H), 4.28 - 4.02(m, 1H), 3.99 - 3.54(m, 2H), 3.49 - 3.35(m, 1H), 2.94 - 2.70(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.60 - 1.41(m, 3H), 1.18(d, J=8 Hz, 3H), 1.00(s, 3H).
실시예 75-1 및 실시예 75-2
(M/P-4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온)
실시예 75는 SFC에 의해 분리되어 2개의 축키랄 이성질체 실시예 75-1 및 실시예 75-2를 얻었다. SFC：키랄 제조 조건：
| 기기 | SFC-150(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | IC 20*250mm, 10 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 100 bar |
| 이동상 | CO2/Methanol(0.2% Methanol Ammonia)=45/55 |
| 유속 | 110g/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 35℃ |
키랄 분석 조건：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | Celluloe-SC 4.6×100mm, 5um(YMC) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=60:40 |
| 유속 | 4mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
실시예 :75-1：
t R =1.97 min
MS m/z(ESI): 591.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.42 - 8.24(m, 2H), 7.49 - 7.39(m, 1H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 6.97(t, J=12 Hz, 1H), 6.85(m, 1H), 6.31(d, J=12 Hz, 1H), 5.83(d, J=12 Hz, 1H), 5.22 - 5.00(m, 1H), 4.65 - 4.37(m, 2H), 4.28 - 4.02(m, 1H), 3.99 - 3.54(m, 2H), 3.49 - 3.35(m, 1H), 2.94 - 2.70(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.60 - 1.41(m, 3H), 1.18(d, J=8 Hz, 3H), 1.00(s, 3H).
실시예 75-2：
t R =3.75 min
MS m/z(ESI): 591.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.40 - 8.23(m, 2H), 7.48 - 7.38(m, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.96(t, J=12 Hz, 1H), 6.85(m, 1H), 6.31(d, J=12 Hz, 1H), 5.82(d, J=12 Hz, 1H), 5.20 - 5.00(m, 1H), 4.64 - 4.36(m, 2H), 4.28 - 4.02(m, 1H), 3.99 - 3.54(m, 2H), 3.48 - 3.34(m, 1H), 2.93 - 2.70(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.58 - 1.40(m, 3H), 1.18(d, J=8 Hz, 3H), 1.00(s, 3H).
실시예 77
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-(2-(메탄술포닐-6-플루오로)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
MS m/z(ESI): 623.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.37(d, J=4 Hz, 2H), 7.92(d, J=4 Hz, 1H), 7.86 - 7.73(m, 1H), 7.62(t, J=8 Hz, 1H), 7.27 - 7.15(m, 1H), 6.95 - 6.74(m, 1H), 6.39 - 6.23(m, 1H), 5.89 - 5.79(m, 1H), 5.32 - 5.00(m, 1H), 4.66 - 4.31(m, 2H), 4.28 - 4.03(m, 1H), 3.97 - 3.51(m, 2H), 3.48 - 3.34(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.60 - 1.37(m, 3H), 1.17 - 1.09(m, 3H), 0.92(d, J=8 Hz, 3H).
실시예 85
4-(4-아크릴로일-2-비닐피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
실온하에 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.5g, 4.3mmol)의 아세토니트릴(50mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.63g, 12.9mmol)을 가하고, 옥시염화인(1.94g, 12.9mmol)을 더 가하며, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시켰다. 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.63g, 12.9mmol)을 가하고, 완료 후 5분 동안 교반하고, tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.8g, 12.9mmol)를 더 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응은 염화암모늄 수용액(10mL)으로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(50mLХ3)로 추출하며, 유기층은 염화나트륨 수용액(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=10:1)로 정제하여 표적 생성물 tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.9g, 수율：81%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 547.1 [M+H]+, 549.1 [M+H+2]+.
2단계: tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-포르밀피페라진1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.8g, 3.3mmol)를 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, 실온하에 Dess-Martin산화제 DMP(1.7g, 4.0mmol)를 분할하여 넣어, 3시간 동안 교반하며, 규조토로 여과하였으며, 여과액은 포화 NaHCO3 수용액(30mL)으로 세척하고, 다시 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(Petro ether/EtOAc=5:1-1:1)로 정제하여 표적 생성물 tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-포르밀피페라진1-카르복실레이트(1.2g, 수율：67%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 545.1 [M+H]+, 547.1 [M+H+2]+.
3단계: tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-비닐피페라진-1-카르복실레이트의 제조
메틸트리페닐포스포늄브로마이드(295mg, 0.83mmol)를 무수 THF(20mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, -78℃까지 냉각시켜, n-BuLi(3mL, 0.75mmol, 2.5M in hexane)를 가하고, 10분 동안 교반하고, 실온까지 온도를 높여, 1시간 동안 교반하였다. -78℃까지 냉각시켜, tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-포르밀피페라진1-카르복실레이트(300mg, 0.55mmol)의 THF(5mL) 용액을 드롭하며, 1시간 동안 교반하였다. 서서히 실온까지 온도를 높이고, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 넣어 퀀칭시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*10mL)를 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(Petro ether/EtOAc=5:1-1:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-비닐피페라진-1-카르복실레이트(160mg, 수율：54%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 543.1 [M+H]+, 545.1 [M+H+2]+.
4단계：7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(2-비닐피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-비닐피페라진-1-카르복실레이트(150mg, 0.28mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(1mL)를 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 조질의 생성물인 표적 생성물 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(2-비닐피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(220mg, 조질의 생성물)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 443.1 [M+H]+, 445.1 [M+H+2]+.
5단계：4-(4-아크릴로일-2-비닐피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(2-비닐피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(220mg, 0.28mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, DIPEA(108mg, 0.84mmol)를 가하며, 실온에서 아크릴로일클로라이드(30mg, 0.34mmol)를 드롭하고, 드롭 후 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 디클로로메탄(10mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10:1)로 정제하여 표적 생성물 4-(4-아크릴로일-2-비닐피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(75mg, 2 단계 총수율：54%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 497.1 [M+H]+, 499.1 [M+H+2]+.
6단계：4-(4-아크릴로일-2-비닐피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-(4-아크릴로일-2-비닐피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(50mg,0.10mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)붕산(34mg,0.2mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물(9mg, 0.01mmol) 및 탄산세슘(97mg, 0.3mmol)을 디옥산(4mL) 및 물(1mL)에서 마이크로 웨이브로 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축된 반응액은, 분취용 HPLC로 정제하여 생성물 4-(4-아크릴로일-2-비닐피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(8mg, 수율：14%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 573.1 [M+H]+.
실시예 76 내지 80, 실시예 85 내지 113 및 실시예 118 내지 129의 제조는 실시예 75를 참조하였다.
실시예 114
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: 4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
실온하에 7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(200mg, 0.526mmol)의 아세토니트릴(10mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(407mg, 3.16mmol)을 가하고, 옥시염화인(242mg, 1.58mmol)을 더 가하며, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
2단계: tert-부틸(2R,5S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계의 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(678mg, 5.26mmol) 및 tert-부틸(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(224mg, 1.005mmol)를 가하고, 첨가 완료 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(60mL)을 넣고, 에틸아세테이트(40mLХ3)로 추출하며, 유기층은 염화암모늄 수용액(40mL)으로 세척하고, 다시 염화나트륨 수용액(30mL)으로 세척하며, 농축 후 컬럼 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄 내지 메탄올/디클로로메탄 0% 내지 2.2%]로 정제하여 황색 고체인 tert-부틸(2R,5S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(200mg, 2단계 수율66%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 577.2 [M+H]+, 579.2 [M+H+2]+
3단계: 7-클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온트리플루오로아세트산염의 제조
tert-부틸(2R,5S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(200mg, 0.347mmol)의 디클로로메탄(6mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1.2mL)을 가하고, 완료 후 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 저온 농축하여 적색의 오일상 물질 7-클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온트리플루오로아세트산염(200mg)을 얻었으며, 빠르게 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 477.2 [M+H]+, 479.2 [M+H+2]+.
4단계：4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
7-클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온트리플루오로아세트산염(200mg, 0.347mmol)의 디클로로메탄(15mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(447mg, 3.47mmol)을 가하고, 0℃에서 아크릴로일클로라이드(63mg, 0.694mmol)를 드롭하고, 드롭완료 후1시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄 수용액(30mL)으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄(30mLХ3)으로 추출하며, 디클로로메탄층은 포화 NaCl 수용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 후 컬럼 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄~메탄올/디클로로메탄 0% 내지 2.5%]로 정제하여 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(130mg, 2단계수율71%)황색의 고체를 얻었다.
MS m/z(ESI): 530.2 [M+H]+, 532.2 [M+H+2]+.
5단계：4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(130mg, 0.246mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)붕산(77mg, 0.491mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물(40mg, 0.0491mmol) 및 탄산세슘(240mg, 0.738mmol)을 디옥산(8mL) 및 물(1mL)에 가하고, 질소 가스로 치환하며, 마이크로웨이브로100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄 내지 메탄올/디클로로메탄 0% 내지 2.5%]로 정제하여 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(90mg, 수율60%)황색의 고체를 얻었다.
MS m/z(ESI): 606.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.40(d, J=8 Hz, 1H), 8.29-8.18(m, 1H), 7.30- 7.18(m, 2H), 6.93-6.73(m, 1H), 6.70-6.56(m, 2H), 6.36-6.20(m, 1H), 5.89-5.75(m, 1H), 5.15-4.98(m, 1H), 4.63-4.22(m, 2H), 4.11-3.82(m, 2H), 3.68-3.40(m, 1H), 2.88-2.65(m, 1H), 2.40(d, J=4 Hz, 3H), 1.53 - 1.43(m, 3H), 1.36(t, J=8 Hz, 1H), 1.28(t, J=8 Hz, 2H), 1.23 - 1.16(m, 3H), 1.10 - 1.01(m, 3H).
실시예 114-1 및 실시예 114-2
(M/P-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온)
실시예 114는 SFC에 의해 분리되어 2개의 축 키랄 이성질체 실시예 114-1 및 실시예 114-2를 얻었다. SFC：키랄 제조 조건：
| 기기 | SFC-150(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | IC 20*250mm, 10 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 100 bar |
| 이동상 | CO2/Methanol(0.2% Methanol Ammonia)=60/40 |
| 유속 | 100g/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 35℃ |
키랄 분석 조건：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | Celluloe-SC 4.6×100mm, 5um(YMC) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Ethanol [1.0%NH3(7M in methanol)]; A:B=65:35 |
| 유속 | 4mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
실시예 114-1：
t R =1.99 min
MS m/z(ESI): 606.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.40(d, J=8 Hz, 1H), 8.29-8.18(m, 1H), 7.30- 7.18(m, 2H), 6.93-6.73(m, 1H), 6.70-6.56(m, 2H), 6.36-6.20(m, 1H), 5.89-5.75(m, 1H), 5.15-4.98(m, 1H), 4.63-4.22(m, 2H), 4.11-3.82(m, 2H), 3.68-3.40(m, 1H), 2.88-2.65(m, 1H), 2.40(d, J=4 Hz, 3H), 1.53 - 1.43(m, 3H), 1.36(t, J=8 Hz, 1H), 1.28(t, J=8 Hz, 2H), 1.23 - 1.16(m, 3H), 1.10 - 1.01(m, 3H).
실시예 114-2：
t R =2.87 min
MS m/z(ESI): 606.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.40(d, J=8 Hz, 1H), 8.27-8.18(m, 1H), 7.30 - 7.19(m, 2H), 6.94 - 6.74(m, 1H), 6.70 - 6.56(m, 2H), 6.36 - 6.20(d, J=16 Hz, 1H), 5.90 - 5.75(m, 1H), 5.14 - 4.98(m, 1H), 4.63 - 4.22(m, 2H), 4.12 - 3.82(m, 2H), 3.68 - 3.41(m, 1H), 2.87 - 2.65(m, 1H), 2.40(d, J=4 Hz, 3H), 1.53 - 1.42(m, 3H), 1.36(t, J=8 Hz, 1H), 1.28(t, J=8 Hz, 2H), 1.23 - 1.16(d, J=4 Hz, 3H), 1.10 - 1.01(d, J=4 Hz, 3H).
실시예 115
4-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 114를 참조하였다.
MS m/z(ESI):607.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.39-8.34(m, 2H), 7.25 - 7.20(m, 2H), 6.86-6.80(m, 1H), 6.67-6.58(m, 2H), 6.32- 6.27(dd, J=16.6, 4.0 Hz, 1H), 5.83-5.79(dd, J=12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.65-4.48(m, 4H), 3.84-3.72(m, 2H), 2.82-2.75(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.50-1.44(dd, J=16.0, 8.0Hz, 6H), 1.20-1.18(d, J=8.0 Hz, 3H), 1.07-1.05(d, J=8.0 Hz, 3H).
실시예 133
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메탄술포닐)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸술포닐)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(80mg, 0.14mmol), 과황산수소칼륨 복합염(520mg, 0.84mmol)을 용매(아세토니트릴：물=2：1)(9mL)에 넣고, 실온 조건 하에 밤새 반응시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 분리정제하여 표적 화합물 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메탄술포닐)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 백색의 고체(13mg, 수율15%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):625.1 [M+H] +.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.88(d, J=4.8Hz, 1H), 8.23-8.29(m, 1 H),7.87(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.23(dd, J 1=14.8Hz, J 2=8.0Hz, 1H), 6.78-6.85(m, 1H), 6.57-6.65(m, 2H), 6.31(dd, J 1=16.4Hz, J 2=3.2Hz, 1H), 5.83(dd, J 1=10.8Hz, J 2=1.6Hz, 1H), 5.08(s, 1H),4.43-4.55(m, 2H), 4.06-4.23(s, 1H), 3.61-3.86(m, 2H), 3.11-3.40(m, 1H), 2.94-2.99(m, 4H), 1.46-1.50(m, 3H), 1.20-1.22(m, 3H), 1.07-1.09(m, 3H).
실시예 134
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
4-클로로-3-플루오로아닐린(1.45g, 0.01 mol)을 THF(150mL)에 용해시키고, Na2CO3(3.18g, 0.03 mol)을 가하고, 질소 가스 보호하에, 0℃까지 냉각시켜, 트리플루오로아세트산 무수물(4.2mL, 0.03 mol)을 드롭하며, 드롭완료 후, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(150mL)에 첨가하였다. 에틸아세테이트(100mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5：1)로 정제하여 백색의 고체 표적 생성물 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(2.3g, 수율95%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 7.70(dd, J=11.1, 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.40(m, 2H);
19F NMR(376 MHz, MeOD-d 4 ) δ -77.17(s);
MS m/z(ESI): 242.1 [M+H]+.
2단계:(6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)붕산의 제조
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(2.3g, 9.5mmol)를 THF(40mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, -78℃까지 냉각시켜, n-BuLi(7.9mL, 19.0mmol, 2.4M)을 드롭하며, 드롭 완료 후, -50℃조건 하에 50분 동안 교반하였다. 반응액을 -78℃까지 냉각시켜, 트리이소프로필보레이트(2.3g, 9.5mmol)(4.8mL, 20.9mmol)를 드롭하였으며, 드롭 완료 후, 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고, 드라이아이스배드를 제거한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다음, 반응액을 0℃까지 냉각시켜, 희염산(19mL, 1M)을 드롭하며, 40℃까지 온도를 높이고, 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(100mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4：1)로 정제하여 회색의 고체 표적 생성물 (6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)붕산(1.1g, 수율56 %)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 190.0 [M+H]+.
3단계:(2-아미노-6-플루오로페닐)붕산의 제조
(6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)붕산(100mg, 0.53mmol)을 MeOH(20mL)에 용해시키고, Pd/C(20mg)를 가하고, 수소 가스로 3회 치환하며, 15psi하에 2시간 동안 교반하면서 반응시켰으며, TLC(PE/EA 1：1) 검출 반응을 완료하고. 여과하였으며, 여과액을 농축하여, 황색의 고체 표적 생성물 (2-아미노-6-플루오로페닐)붕산(80mg, 수율97%)을 얻었고, 정제가 필요없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 156.0 [M+H]+.
4단계：4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(26mg, 0.05mmol), (6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)붕산(23.2mg,0.15mmol) 및 탄산세슘(48.87mg, 0.15mmol)을 dioxane/H2O(1.5mL/0.3mL)에 용해시켰다. 질소 가스로 1분 동안 치환하고, 마이크로웨이브로 100℃조건하에, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20：1)로 정제하여 조질의 생성물을 얻은 후, 분취용 HPLC로 정제하여 황색의 고체 표적 생성물 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(7.0mg, 수율24%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.46(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.25(dd, J=21.2, 12.0 Hz, 1H), 7.27(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.11(dd, J=14.7, 8.2 Hz, 1H), 6.84(d, J=14.2 Hz, 1H), 6.49(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.41 - 6.27(m, 2H), 5.83(dd, J=10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.48(dd, J=52.4, 11.6 Hz, 2H), 4.30 - 3.83(m, 2H), 3.74(d, J=9.7 Hz, 2H), 3.22(s, 1H), 2.98 - 2.80(m, 1H), 2.43(d, J=0.7 Hz, 3H), 1.56 - 1.40(m, 3H), 1.22(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.01(d, J=6.6 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, MeOD-d 4 ) δ -114.58 - -114.95(m), -114.95 - -115.34(m), -125.12 - -126.48(m).
MS m/z(ESI): 592.2 [M+H]+.
실시예 136
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: 6-플루오로-7-(2-플루오르피리딘-3-일)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(200mg, 0.575mmol), 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(192mg, 0.862mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물(47mg, 0.0575mmol) 및 탄산세슘(561mg, 1.725mmol)은 디옥산(8mL) 및 물(1mL)에서 마이크로 웨이브로 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여, 컬럼 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄 내지 메탄올/디클로로메탄 0% 내지 3%]로 정제하여 6-플루오로-7-(2-플루오르피리딘-3-일)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(200mg, 수율：85%)인 황색의 고체를 얻었다.
MS m/z(ESI): 410.1 [M+H]+
2단계: 6-플루오로-7-(2-플루오르피리딘-3-일)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
6-플루오로-7-(2-플루오르피리딘-3-일)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(170mg, 0.416mmol) 및 20% 소듐 메탄티올레이트 수용액(218mg, 0.623mmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에서 85℃하에 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(40mL)을 넣고, 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하며, 유기층은 염화나트륨 수용액(30mL)으로 세척하고, 농축 후 컬럼 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄 내지 메탄올/디클로로메탄 0% 내지 2.5%]로 정제하여 6-플루오로-7-(2-플루오르피리딘-3-일)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(128mg, 수율70%)황색의 고체를 얻었다.
MS m/z(ESI): 438.1 [M+H]+
3단계: 4-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
실온하에 6-플루오로-7-(2-플루오르피리딘-3-일)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(200mg, 0.458mmol)의 아세토니트릴(20mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(354mg, 2.75mmol)을 가하고, 옥시염화인(210mg, 1.37mmol)을 더 가하며, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
4단계：tert-부틸(S)-4-(6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
이전 단계의 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(588mg, 4.58mmol) 및 tert-부틸(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(183mg, 4.5mmol)를 가하고, 완료 후 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액(60mL)으로 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(40mLХ3)로 추출하며, 유기층은 염화나트륨 수용액(30mL)으로 세척하고, 농축 후 컬럼 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄 내지 메탄올/디클로로메탄 0% 내지 2.8%]로 정제하여 tert-부틸(S)-4-(6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(220mg, 2단계 수율78%) 황색의 고체를 얻었다.
MS m/z(ESI): 620.3 [M+H]+
5단계：(S)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온트리플루오로아세트산염의 제조
tert-부틸(S)-4-(6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(75mg, 0.121mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세테이트(1mL)를 가하고, 완료 후 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 저온에서 농축하여 황색의 오일상 물질인 (S)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온트리플루오로아세트산염(80mg)을 얻었으며, 빠르게 다음 단계 반응에 사용되었다.
MS m/z(ESI): 520.2 [M+H]+
6단계：(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-(2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온트리플루오로아세트산염(80mg, 0.121mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(156mg, 1.21mmol)을 가하고, 0℃에서 아크릴클로라이드(33mg, 0.363mmol)를 가하며, 첨가 완료 후 1시간 동안 교반하였다. 반응은 염화암모늄 수용액(30mL)으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄(30mLХ3)으로 추출하며, 디클로로메탄층은 포화 식염수용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 분취용 크로마토그래피[용리제:디클로로메탄/메탄올=12/1]로 정제하여 황색의 고체물질인 (S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-(2-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(26mg, 2 단계 수율37%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.50 - 8.45(m, 1H), 8.40(d, J=4 Hz, 1H), 8.36 - 8.24(m, 1H), 7.67(d, J=8 Hz, 1H), 7.26(d, J=8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09(m, 1H), 6.94 - 6.76(m, 1H), 6.38 - 6.26(m, 1H), 5.89 - 5.79(m, 1H), 5.23 - 4.93(m, 2H), 4.63 - 4.36(m, 2H), 4.28 - 4.02(m, 1H), 3.99 - 3.52(m, 2H), 2.90 - 2.72(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.58 - 1.40(m, 3H), 1.18(d, J=8 Hz, 3H), 1.01(d, J=8 Hz, 3H).
MS m/z(ESI): 574.2 [M+H]+.
실시예 143
6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-4-((S)-4-(2-플루오로아크릴로일)-2-메틸피페라진-1-일)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: tert-부틸(3S)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸(S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(250mg, 0.472mmol), (2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)붕산(132mg, 0.708mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄 착물(96mg, 0.118mmol) 및 탄산세슘(460mg, 1.42mmol)을 디옥산(8mL) 및 물(1mL)에서 마이크로웨이브로 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄/메탄올 0% 내지 3.5%]로 정제하여 황색의 고체인 tert-부틸(3S)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(230mg, 수율77%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 637.3 [M+H]+.
2단계: 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온트리플루오로아세트산염의 제조
tert-부틸(3S)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(50mg, 0.0786mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 완료 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 저온에서 반응액을 스핀드라이하여 적색의 오일상 물질인 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온트리플루오로아세트산염(51mg, 수율100%)을 얻으며, 빠르게 다음 단계 반응에 사용되었다.
3단계: 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-4-((S)-4-(2-플루오로아크릴로일)-2-메틸피페라진-1-일)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
0℃에서 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온트리플루오로아세트산염(51mg, 0.0786mmol) 및 N-메틸모르폴린(55mg, 0.55mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 2-플루오로아크릴산(21mg, 0.233mmol) 및 1-n-프로필인산무수물(100mg, 0.314mmol)을 가하고, 완료 후 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 넣고, 디클로로메탄(20mL*2)으로 추출하며, 유기상을 농축한 후 분취용 크로마토그래피 [용리제: 디클로로메탄/메탄올=12/1]로 정제하여 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-(메틸티오)페닐)-4-((S)-4-(2-플루오로아크릴로일)-2-메틸피페라진-1-일)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(35mg, 수율61%) 황색의 고체를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.38(d, J=4 Hz, 1H), 8.35 - 8.25(m, 1H), 7.49 - 7.39(m, 1H), 7.26 - 7.17(m, 2H), 6.98(t, J=8 Hz, 1H), 5.41 - 5.31(m, 1H), 5.31 - 5.24(m, 1H), 5.21 - 4.94(m, 2H), 4.59 - 3.68(m, 4H), 3.54 - 3.38(m, 1H), 2.81(s, 1H), 2.33(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.59 - 1.42(m, 3H), 1.18(d, J=8 Hz, 3H), 0.99(brd, 3H).
MS m/z(ESI): 609.2 [M+H]+.
실시예 144 내지 149의 제조는 실시예 143을 참조하였다.
실시예 150
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(26.7mg, 0.05mmol), (6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)붕산(28.4mg, 0.15mmol) 및 아세트산칼륨(15.0mg, 0.15mmol)을 dioxane/H2O(1.5mL/0.3mL)에 용해시켰다. 질소 가스로 1분 동안 치환하고, 마이크로웨이브로 100℃조건에서, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20：1로 정제하여 조질의 생성물을 얻은 후, 분취용 HPLC로 정제하여 황색의 고체 표적 생성물 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(3.7mg, 수율14%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 642.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.56 - 8.39(m, 2H), 7.24(t, J=5.3 Hz, 1H), 7.15(dd, J=15.4, 6.9 Hz, 1H), 6.84(d, J=9.9 Hz, 1H), 6.53 - 6.46(m, 1H), 6.32(d, J=15.9 Hz, 1H), 5.84(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.36(m, 3H), 4.10(dd, J=45.7, 31.6 Hz, 2H), 3.76(s, 1H), 2.94(s, 2H), 2.42(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.57 - 1.43(m, 3H), 1.22(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.06(dd, J=42.4, 6.7 Hz, 3H). 19F NMR(376 MHz, MeOD) δ -117.04 - -117.24(m), -117.24 - -117.51(m).
실시예 150-1 및 실시예 150-2
(M/P-4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온)
실시예 150은 SFC에 의해 분리되어 2개의 축키랄 이성질체 실시예 150-1 및 실시예 150-2를 얻었다. SFC:키랄 제조 조건：
| 기기 | SFC-80(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | IC 20*250 mm, 10 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 100 bar |
| 이동상 | CO2/Methanol(0.2% Methanol Ammonia)=45/55 |
| 유속 | 80g/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 35℃ |
키랄 분석 조건：
| 기기 | SFC method station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | OX-H 4.6*100mm, 5 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=65:35 |
| 유속 | 4mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
실시예 150-1：
t R =1.87 min
MS m/z(ESI): 642.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.56 - 8.39(m, 2H), 7.24(t, J=5.3 Hz, 1H), 7.15(dd, J=15.4, 6.9 Hz, 1H), 6.84(d, J=9.9 Hz, 1H), 6.53 - 6.46(m, 1H), 6.32(d, J=15.9 Hz, 1H), 5.84(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.36(m, 3H), 4.10(dd, J=45.7, 31.6 Hz, 2H), 3.76(s, 1H), 2.94(s, 2H), 2.42(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.57 - 1.43(m, 3H), 1.22(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.06(dd, J=42.4, 6.7 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, MeOD-d 4 ) δ -117.04 - -117.24(m), -117.24 - -117.51(m).
실시예 150-2：
t R =2.80 min
MS m/z(ESI): 642.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.56 - 8.39(m, 2H), 7.27 - 7.10(m, 2H), 6.84(dd, J=28.3, 17.7 Hz, 1H), 6.50(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.32(d, J=16.9 Hz, 1H), 5.83(d, J=11.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.41(m, 2H), 4.23 - 4.02(m, 1H), 3.79 - 3.57(m, 2H), 3.36(s, 2H), 2.99 - 2.86(m, 1H), 2.41(d, J=7.6 Hz, 3H),1.51(d, J=25.9 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05(dd, J=44.8, 6.7 Hz, 3H).
실시예 151
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(26mg, 0.05mmol), (6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)붕산(28.4mg, 0.15mmol) 및 탄산세슘(48.8mg, 0.15mmol)을 dioxane/H2O(1.5mL/0.3mL)에 용해시켰다. 질소 가스로 1분 동안 치환하고, 마이크로웨이브로 100℃조건 하에, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20：1)로 정제하여 조질의 생성물을 얻은 후, 분취용 HPLC로 정제하여 황색의 고체 표적 생성물 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(4.4mg, 수율14%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.47(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.38 - 8.24(m, 1H), 7.27(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.17(t, J=8.6 Hz, 1H), 6.85(d, J=14.9 Hz, 1H), 6.49(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.32(d, J=16.3 Hz, 1H), 5.84(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.57(d, J=23.5 Hz, 2H), 4.42(s, 1H), 4.24 - 3.89(m, 2H), 3.73(dd, J=14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.92(s, 1H), 2.43(s, 3H), 1.54 - 1.40(m, 3H), 1.22(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01(d, J=6.6 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, MeOD-d 4 ) δ -116.46 - -116.73(m), -116.87(dd, J=39.0, 8.4 Hz), -126.18(dd, J=24.9, 15.2 Hz).
MS m/z(ESI): 626.1 [M+H]+.
실시예 152
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: 6-브로모-2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-아민의 제조
2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-아민(1g, 5.5mmol)을 아세토니트릴(15mL)에 용해시키고, 0℃에서 N-브로모숙신이미드(970mg, 5.5mmol)를 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시켜, 포화 Na2SO3을 드롭하여 반응을 퀀칭시키며, 물 및 디클로로메탄(3*10mL)을 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며, 컬럼 크로마토그래피(Petro ether/EtOAc=10：1 내지 3：1) 로 정제하여 표적 생성물인 6-브로모-2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-아민(480mg, 수율34%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):261.1 [M+H]+.
2단계: 2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-아민의 제조
N2보호 하에, 6-브로모-2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-아민(480mg, 1.85mmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합액(3mL：0.1mL)에 용해시키고, 메틸붕산(560mg, 9.25mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM(100mg, 0.2mmol), K2CO3(510mg, 3.7mmol)을 가하며 마이크로웨이브로 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물 및 디클로로메탄(3*10mL)을 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(Petro ether/EtOAc=3：1 내지 1：1)로 정제하여 표적 생성물 2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-아민(200mg, 수율55%)을 얻었다.
MS m/z(ESI):197.1 [M+H]+.
3단계: 2,6-디클로로-5-플루오로-N-((2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드의 제조
N2보호 하에, 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(220mg, 1.05mmol)를 THF(20mL)에 용해시키고, -78℃에서 옥살릴클로라이드(0.6mL, 1.2mmol)(2 M/L의 디클로로메탄용액)를 드롭하며, -78℃에서 10분 동안 교반하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하며, 반응액을 0℃까지 냉각시켜, 트리에틸아민(1mL, 3.2mmol)을 드롭하고, 2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-아민(200mg, 1.05mmol)의 THF용액을 드롭하며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 식염수를 넣어 퀀칭시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*50mL)를 넣어 추출하며, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100：1 내지 70：1)로 정제하여 표적 생성물 2,6-디클로로-5-플루오로-N-((2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드(320mg, 수율：67%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):457.1 [M+H]+.
4단계：7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
2,6-디클로로-5-플루오로-N-((2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드(320mg, 0.75mmol)를 무수 THF(20mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, 0℃까지 냉각시켜, KHMDS(1.5mL, 1.5mmol)를 드롭하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 넣어 퀀칭시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*50mL)를 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=200：1 내지 80：1)로 정제하여 표적 생성물 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(270mg, 수율：91%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 395.1 [M+H]+ .
5단계：4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(270mg, 0.57mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, DIEA(1.2mL, 2.3mmol), POCl3(0.12mL, 1.1mmol)을 가하고, 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 413.1 [M+H]+.
6단계：tert-부틸(S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(230mg, 0.57mmol)의 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, DIEA(1.2mL, 2.3mmol)를 가하고, tert-부틸(S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(230mg, 1.1mmol)를 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*50mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=30：1)로 정제하여 표적 생성물 tert-부틸(S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(290mg, 수율88%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 577.1 [M+H]+.
7단계：(S)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
tert-부틸(S)-4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(290mg, 0.5mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, TFA(1mL)를 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축하여 조질의 생성물인 표적 생성물 (S)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(240mg, 수율100%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 477.1 [M+H]+.
8단계：4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-4-(2-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(240mg, 0.5mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, DIEA(3mL, 5mmol)를 가하고, 아크릴클로라이드(45mg, 0.5mmol)를 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*50mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20：1)로 정제하여 표적 생성물 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(300mg, 수율：100%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 531.1 [M+H]+.
9단계：4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
N2 보호 하에, 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(300mg, 0.57mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)붕산(177mg, 1.1mmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합액(6mL：0.3mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2.DCM(50mg, 0.06mmol), Cs2CO3(280mg, 0.86mmol)을 가하여, 마이크로웨이브로 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*50mL)를 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=200：1 내지 80：1)로 정제하여 표적 생성물 4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-6-메틸-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(90mg, 수율26%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.38(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.30-8.22(m, 1H), 7.56- 7.41(m, 3H), 7.25-7.19(m, 2H), 6.91 - 6.80(m, 1H), 6.34-6.29(dd, J=17.0, 5.6 Hz, 1H), 5.84-5.82(dd, J=10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.11-5.04(m, 2H), 4.53-4.46(m, 2H), 4.23- 4.07(m, 1H), 3.90-3.73(m, 2H), 2.81-2.79(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.50-1.46(m, 3H), 1.19-1.17(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01-0.99(d, J=6.8 Hz, 3H).
MS m/z(ESI): 573.1 [M+H]+.
실시예 153
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2,3-디플루오로-6-하이드록시페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2,3-디플루오로-6-하이드록시페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 114를 참조하였다.
MS m/z(ESI):611.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.41(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.25(m, 1H）, 7.25(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.13(m, 1H), 6.92 - 6.82(m, 1H), 6.62 - 6.58(m, 1H), 6.34 - 6.28(m, 1H), 5.83(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.04(m, 1H), 4.64 - 4.42(m, 2H), 4.25 - 4.07(m, 1H), 3.89 - 3.61(m, 3H), 2.88 - 2.77(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.52 - 1.46(m, 3H), 1.20(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 154
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 114를 참조하였다.
MS m/z(ESI):595.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.40 - 8.32(m, 2H), 7.51(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.05(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.79(m, 1H), 6.37 - 6.26(m, 1H), 5.84(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.08(m, 2H), 4.56-4.46(m, 2H), 4.21-4.08(m, 1H), 3.85-3.62(m, 2H), 2.86-2.82(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.47(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.19(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 155
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸술포닐)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메탄술포닐)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 133을 참조하였다.
MS m/z(ESI):641.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.86(d, J=5.2Hz, 1H), 8.44-8.46(m, 1 H),7.85(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20(dd, J 1=15.2Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 6.82-6.85(m, 1H), 6.55-6.64(m, 2H), 6.31(d, J=17.2Hz, 1H), 5.82(d, J=12.0 Hz, 1H), 5.07(s, 1 H),4.43-4.58(m, 2H), 4.06-4.23(s, 1H), 3.38-3.86(m, 3H), 2.94-2.98(m, 4 H), 1.46-1.51(m, 3H), 1.18-1.22(m, 3 H), 1.07-1.09(m, 3H).
실시예 165
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1단계: 2,5,6-트리클로로-N-((2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드의 제조
N2보호 하에, 2,5,6-트리클로로니코틴아미드(6.2g, 27.7mmol)를 THF(60mL)에 용해시키고, -78℃에서 옥살릴클로라이드(15.2mL, 31.5mmol)(2 M/L의 디클로로메탄용액)를 드롭하며, -78℃에서 10분 동안 교반하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하며, 반응액을 0℃까지 냉각시켜, 트리에틸아민(18mL, 111mmol)을 드롭하고, 2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-아민(5g, 27.7mmol)의 THF용액을 드롭하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 식염수를 넣어 퀀칭시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*100mL)를 넣어 추출하며, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100：1 내지 70：1)로 정제하여 표적 생성물 2,5,6-트리클로로-N-((2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드(8.6g, 수율72%)를 얻었다.
MS m/z(ESI):433.1 [M+H]+, 435.1 [M+H+2]+.
2단계: 6,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
2,5,6-트리클로로-N-((2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드(10.4g, 24.1mmol)를 무수 THF(80mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, 0℃까지 냉각시켜, KHMDS(48mL, 48.2mmol)를 드롭하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 넣어 퀀칭시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*100mL)를 넣어 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 에틸아세테이트로 슬러리화시켜 정제하여 표적 생성물 6,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(8g, 수율84%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 397.1 [M+H]+, 399.1 [M+H+2]+.
3단계: 4,6,7-트리클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
6,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(5.2g, 13.1mmol)을 ACN(50mL)에 용해시키고, DIEA(23mL, 66mmol), POCl3(3mL, 19.7mmol)을 가하고, 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 415.1 [M+H]+, 417.1 [M+H+2]+.
4단계：tert-부틸(2R,5S)-4-(6,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
4,6,7-트리클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, DIEA(23mL, 66mmol)를 가하고, tert-부틸(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(6.2g, 26.2mmol)를 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*100mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=30：1)로 정제하여 표적 생성물 tert-부틸(2R,5S)-4-(6,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(6.1g, 수율77%)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 593.1 [M+H]+, 595.1 [M+H+2]+.
5단계：6,7-디클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
tert-부틸(2R,5S)-4-(6,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-2-카르보닐-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(6.1g, 10.3mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, TFA(20mL)를 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축하여 조질의 생성물인 표적 생성물 6,7-디클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(6.1g, 수율100%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 493.1 [M+H]+, 495.1 [M+H+2]+.
6단계：4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
6,7-디클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(6g, 12.2mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, DIEA(30mL, 131mmol)를 가하며, 아크릴클로일클로라이드(1.08mL, 13.13mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*100mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20：1)로 정제하여 표적 생성물 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(1.6g, 수율22%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 547.1 [M+H]+, 549.1 [M+H+2]+.
7단계：4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
N2보호 하에, 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(700mg, 1.3mmol), (6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)붕산(380mg, 2.6mmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합액(6mL：0.3mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2.DCM(100mg, 0.1mmol), KOAc(400mg, 4mmol)를 넣고, 마이크로웨이브로 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 넣어 퀀칭(quenching)시키고, 물 및 에틸아세테이트(3*50mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=200：1 내지 80：1)로 정제하여 표적 생성물 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(400mg, 수율48%)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 656.1 [M+H]+, 658.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.47 - 8.34(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.10-7.14(m, 1H), 6.79-6.68(m, 1H), 6.42 - 6.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.24 - 6.17(m, 1H), 5.75-5.71(m, 1H), 5.01 -4.94(m, 2H), 4.46-4.40(m, 1H), 4.26-4.17(m, 1H), 4.03-3.99(m, 1H), 3.84-3.79(m, 1H), 2.86-2.77(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.26-1.19(m, 9H), 1.14-1.11(m, 3H).
실시예 165-1 및 실시예 165-2
(M/P-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온)
실시예 165는 SFC에 의해 분리되어 2개의 축키랄 이성질체 실시예 165-1 및 실시예 165-2를 얻었다, SFC：키랄 제조 조건：
| 기기 | SFC-150(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | IC 20*250mm, 10 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 100 bar |
| 이동상 | CO2/Methanol(0.2% Methanol Ammonia)=40/60 |
| 유속 | 120g/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 35℃ |
키랄 분석 조건：
| 기기 | SFC Method Station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | OX-H 4.6*100mm, 5 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Methanol [0.2%NH3(7M in methanol)]; A:B=65:35 |
| 유속 | 4mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
실시예 165-1：
t R =1.74 min
MS m/z(ESI): 656.1 [M+H]+, 658.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.47 - 8.34(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.10-7.14(m, 1H), 6.79-6.68(m, 1H), 6.42 - 6.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.24 - 6.17(m, 1H), 5.75-5.71(m, 1H), 5.01 -4.94(m, 2H), 4.46-4.40(m, 1H), 4.26-4.17(m, 1H), 4.03-3.99(m, 1H), 3.84-3.79(m, 1H), 2.86-2.77(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.26-1.19(m, 9H), 1.14-1.11(m, 3H).
실시예 165-2：
t R =2.49 min
MS m/z(ESI): 656.1 [M+H]+, 658.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.38(m, 2H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.18-7.11(m, 1H), 6.88-6.76(m, 1H), 6.51- 6.47(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.33 - 6.27(m, 1H), 5.84-5.80(m, 1H), 5.12 -5.10(m, 2H), 4.46-4.23(m, 2H), 4.15-3.89(m, 2H), 3.64-3.50(m, 1H), 2.89-2.82(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.51-0.99(m, 12H).
실시예 166
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 623.1 [M+H]+, 625.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.47 - 8.34(m, 2H), 7.21-7.20(m, 2H), 6.89-6.77(m, 1H), 6.64 - 6.55(m, 2H), 6.32 - 6.26(m, 1H), 5.84-5.80(m, 1H), 5.08 -5.03(m, 2H), 4.56-4.49(m, 1H), 4.34-4.26(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.92-3.88(m, 1H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.55 - 1.43(m, 3H), 1.35-1.27(m, 3H), 1.20-1.17(m, 3H), 1.08-1.05(t, J=8.0 Hz, 3H).
실시예 166-1 및 실시예 166-2
(M/P-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온)
실시예 166은 SFC에 의해 분리되어 2개의 축키랄 이성질체 실시예 166-1 및 실시예 166-2를 얻었다. SFC：키랄 제조 조건：
| 기기 | SFC-150(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | IC 20*250mm, 10 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 100 bar |
| 이동상 | CO2/Methanol(0.2% Methanol Ammonia)=50/50 |
| 유속 | 120g/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 35℃ |
키랄 분석 조건：
| 기기 | SFC method station(Thar, Waters) |
| 컬럼 유형 | IC 4.6*100mm, 5 μm(Daicel) |
| 컬럼 압력 | 120 bar |
| 이동상 | A:CO2; B:Ethanol [1.0%NH3(7M in methanol)]; A:B=55:45 |
| 유속 | 4mL/min |
| 검출파장 | UV 214 nm |
| 컬럼 온도 | 40℃ |
실시예 166-1：
t R =2.46 min
MS m/z(ESI): 623.1 [M+H]+, 625.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.47 - 8.34(m, 2H), 7.21-7.20(m, 2H), 6.89-6.77(m, 1H), 6.64 - 6.55(m, 2H), 6.32 - 6.26(m, 1H), 5.84-5.80(m, 1H), 5.08 -5.03(m, 2H), 4.56-4.49(m, 1H), 4.34-4.26(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.92-3.88(m, 1H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.55 - 1.43(m, 3H), 1.35-1.27(m, 3H), 1.20-1.17(m, 3H), 1.08-1.05(t, J=8.0 Hz, 3H).실시예 166-2：
t R =3.08 min
MS m/z(ESI): 623.1 [M+H]+, 625.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.48 - 8.34(m, 2H), 7.23-7.21(m, 2H), 6.90-6.78(m, 1H), 6.66 - 6.58(m, 2H), 6.33 - 6.28(m, 1H), 5.85-5.82(m, 1H), 5.10 -5.06(m, 2H), 4.58-4.50(m, 1H), 4.34-4.27(m, 1H), 4.13-4.06(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 2.79-2.71(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.56 - 1.46(m, 3H), 1.37-1.29(m, 3H), 1.21-1.18(m, 3H), 1.07-1.05(t, J=8.0 Hz, 3H).
실시예 169
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 114를 참조하였다.
MS m/z(ESI):595.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.40 - 8.32(m, 2H), 7.51(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.05(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.79(m, 1H), 6.37 - 6.26(m, 1H), 5.84(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.08(m, 2H), 4.56-4.46(m, 2H), 4.21-4.08(m, 1H), 3.85-3.62(m, 2H), 2.86-2.82(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.47(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.19(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 191
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3,5-디클로로-6-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3,5-디클로로-6-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 676.1 [M+H]+, 678.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.40 - 8.32(m, 2H), 7.51(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.05(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.79(m, 1H), 6.37 - 6.26(m, 1H), 5.84(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.08(m, 2H), 4.56-4.46(m, 2H), 4.21-4.08(m, 1H), 3.85-3.62(m, 2H), 2.86-2.82(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.47(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.19(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 192
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3,5-디클로로-6-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸설피닐<설피닐>)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3,5-디클로로-6-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸설피닐<설피닐>)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 692.1 [M+H]+, 694.1 [M+H]+.
실시예 193
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3,5-디클로로-6-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3,5-디클로로-6-플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 690.1 [M+H]+, 692.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.46 - 8.34(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.11-7.14(m, 1H), 6.44 - 6.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.23 - 6.16(m, 1H), 5.73-5.70(m, 1H), 5.03 -4.97(m, 2H), 4.47-4.42(m, 1H), 4.25-4.16(m, 1H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.86-3.83(m, 1H), 2.84-2.79(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.27-1.19(m, 9H), 1.16-1.14(m, 3H).
실시예 194
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-5-클로로-3,6-디플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-5-클로로-3,6-디플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 660.1 [M+H]+, 662.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.58 - 8.38(m, 2H), 7.53 - 7.36(m, 1H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 6.97 - 6.79(m, 1H), 6.22(d, J=16 Hz, 1H), 5.77(d, J=8 Hz, 1H), 5.45 - 5.40(m, 2H), 5.07 - 4.82(m, 1H), 4.50 - 3.98(m, 3H), 3.92 - 3.49(m, 2H), 3.17 - 3.02(m, 1H), 2.93 - 2.63(m, 1H), 2.44 - 2.26(m, 3H), 1.43 - 1.27(m, 3H), 1.08(d, J=4 Hz, 3H), 1.04 - 0.86(m, 3H).
실시예 195
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-5,6-디플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-5,6-디플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 640.1 [M+H]+, 642.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.57 - 8.35(m, 3H), 7.25 - 7.04(m, 2H), 6.96 - 6.79(m, 1H), 6.29 - 6.14(m, 1H), 5.77(d, J=12 Hz, 1H), 5.09 - 4.82(m, 1H), 4.76 - 4.58(m, 2H), 4.48 - 3.98(m, 3H), 3.94 - 3.59(m, 2H), 2.93 - 2.69(m, 1H), 2.44 - 2.29(m, 3H), 2.10 - 1.95(m, 3H), 1.42 - 1.26(m, 3H), 1.08(d, J=4 Hz, 3H), 1.05 - 0.87(m, 3H).
실시예 196
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-5-클로로-3,6-디플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-5-클로로-3,6-디플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 674.1 [M+H]+, 676.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.61 - 8.39(m, 2H), 7.56 - 7.35(m, 1H), 7.27 - 7.14(m, 1H), 6.96 - 6.75(m, 1H), 6.20(d, J=16 Hz, 1H), 5.82 - 5.71(m, 1H), 5.53 - 5.38(m, 2H), 4.95 - 4.69(m, 1H), 4.57 - 4.30(m, 1H), 4.24 - 4.00(m, 2H), 3.98 - 3.79(m, 2H), 2.95 - 2.60(m, 1H), 2.44 - 2.25(m, 3H), 1.40 - 1.13(m, 6H), 1.10 - 0.87(m, 6H).
실시예 198
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3,6-디플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3,6-디플루오로페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 626.1 [M+H]+, 628.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.58 - 8.34(m, 2H), 7.26 - 6.99(m, 2H), 6.95 - 6.77(m, 1H), 6.47 - 6.27(m, 1H), 6.26 - 6.13(m, 1H), 5.77(d, J=16 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 5.09 - 4.80(m, 1H), 4.50 - 3.99(m, 3H), 3.95 - 3.53(m, 2H), 3.20 - 2.98(m, 1H), 2.94 - 2.65(m, 1H), 2.42 - 2.24(m, 3H), 1.43 - 1.25(m, 3H), 1.09(d, J=4 Hz, 3H), 1.04 - 0.82(m, 3H).
실시예 201
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-5,6-디플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-5,6-디플루오로-3-메틸페닐)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 654.1 [M+H]+, 656.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.58 - 8.31(m, 2H), 7.25 - 7.03(m, 2H), 6.94 - 6.73(m, 1H), 6.19(d, J=16 Hz, 1H), 5.81 - 5.69(m, 1H), 4.96 - 4.59(m, 3H), 4.55 - 4.38(m, 1H), 4.29 - 3.96(m, 2H), 3.93 - 3.72(m, 2H), 3.00 - 2.60(m, 1H), 2.45 - 2.25(m, 3H), 2.07 - 1.94(m, 3H), 1.43 - 1.13(m, 6H), 1.12 - 0.82(m, 6H).
실시예 206
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-7-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-7-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 607.1 [M+H]+, 609.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.57 - 8.34(m, 2H), 7.43 - 7.31(m, 1H), 7.18(d, J=4 Hz, 1H), 7.15 - 7.01(m, 2H), 6.95 - 6.78(m, 1H), 6.28 - 6.14(m, 1H), 5.77(d, J=12 Hz, 1H), 5.07 - 4.86(m, 1H), 4.45 - 4.25(m, 2H), 4.22 - 3.98(m, 1H), 3.93 - 3.58(m, 2H), 3.21 - 3.02(m, 1H), 2.87 - 2.69(m, 1H), 2.40 - 2.27(m, 3H), 1.98 - 1.85(m, 3H), 1.41 - 1.28(m, 3H), 1.08(d, J=8 Hz, 3H), 1.02 - 0.79(m, 3H).
실시예 208
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-7-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-7-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 627.1 [M+H]+, 629.1 [M+H+2]+.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.56- 8.30(m, 2H), 7.58-7.36(m, 3H), 7.19(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.24-6.19(d, J=20.0 Hz, 1H), 5.79-5.76(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 4.32-4.04(m, 3H), 3.80-3.49(m, 3H), 2.72(s, 1H), 2.35(s, 3H), 1.34-0.91(m, 9H).
실시예 210
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-7-(o-벤질)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
(S)-4-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-7-(o-벤질)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 589.1 [M+H]+, 591.1 [M+H+2]+.
실시예 213
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-7-(o-벤질)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-1-(2-이소프로필-4-(메틸티오)피리딘-3-일)-7-(o-벤질)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조는 실시예 165를 참조하였다.
MS m/z(ESI): 603.1 [M+H]+, 605.1 [M+H+2]+.
생물학적 시험 평가
아래 시험예와 결합하여 본 발명을 더 상세하게 설명하나 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 한정한다는 의미는 아니다.
시험예 1, NCI-H358/Mia PaCa-2 세포증식 활성에 대한 억제효과의 측정
1.1 실험목적：
KRASg12C 돌연변이 세포주 NCI-H358 및 Mia PaCa-2에 대한 실시예 화합물의 세포증식활성의 억제효과를 측정하는 것이다.
1.2. 실험기기 및 시약：
1.2.1 기기：
마이크로플레이트 판독기(BioTek Synergy H1)
피펫(Eppendorf & Rainin)
1.2.2 시약：
NCI-H358은 Nanjing Kebai Biological Technology Co.,Ltd.에서 구입하였으며;
Mia PaCa-2는 ATCC에서 구입하였으며;
Cell Titer-Glo세포는 Promega사에서 구입하였으며, 카달로그번호는 g7573이며;
RPMI 1640은 Gibco에서 구입하였으며, 카달로그번호는 22400089이며;
DMEM은 Gibco에서 구입하였으며, 카달로그번호는 11995065이며;
FBS는Gibco에서 구입하였으며, 카달로그번호는 10091148이며;
PBS는 Gibco에서 구입하였으며, 카달로그번호는 10010023이며;
판크레아틴은 Gibco에서 구입하였으며, 카달로그번호는 25200056이며;
세포배양 플레이트는 Corning사에서 구입하였으며, 카달로그번호는 3610이다.
1.3. 실험방법：
NCI-H358 또는 Mia PaCa-2세포를 적절한 합류에 도달할 정도로 배양했을 시, NCI-H358 또는 Mia PaCa-2세포를 수집하고, 완전 배지를 사용하여 세포를 적절한 세포농도로 조정하고, 세포현탁액을 웰당 90 μL로 96웰 플레이트에 도포하여, 37℃, 5%의 CO2인큐베이터에 넣어 부착하여 밤새 배양하였으며, DMSO 및 배지를 사용하여 농도가 다른 화합물 용액을 조제하고, 용매 대조를 설정하고, 화합물 용액을 96웰 플레이트에 웰당 10 μL로 가하고, 37℃, 5% CO2인큐베이터에 넣고 72 시간 동안 계속 인큐베이션한 다음, Cell Titer-Glo용액을 가하고, 흔들어 잘 섞은 다음, 차광하여 10분 동안 인큐베이션하고, BioTek Synergy H1마이크로플레이트 판독기로 수치를 읽었다.
1.4. 실험 데이타 처리방법：
발광 신호 값으로 억제율을 계산하며, 농도 및 억제율을graphpad Prism소프트웨어로 비선형 회귀곡선 피팅을 수행하여, IC50값을 얻었다.
1.5. 실험결과：
NCI-H358 및 Mia PaCa-2세포에 대한 실시예 화합물의 세포증식 억제활성의 IC50값은 실험결과 표 25에 표시된 바와 같다.
| 실시예 번호 | NCI-H358 IC50(nM) |
Mia PaCa-2 IC50(nM) |
| 실시예 60 | 40 | 60 |
| 실시예 60-1 | 28 | 55 |
| 실시예 75 | 24 | 34 |
| 실시예 75-1 | 25 | 36 |
| 실시예 77 | 117 | 120 |
| 실시예 114 | 50 | 43 |
| 실시예 114-1 | 35 | 29 |
| 실시예 118 | 89 | 82 |
| 실시예 130 | 14 | 41 |
| 실시예 131 | 48 | 47 |
| 실시예 133 | 25 | 46 |
| 실시예 134 | 23 | 30 |
| 실시예 138 | 67 | 104 |
| 실시예 150 | 5.4 | 8.6 |
| 실시예 150-1 | 6.6 | 3.5 |
| 실시예 151 | 39 | 59 |
| 실시예 152 | 45 | 91 |
| 실시예 153 | 68 | 76 |
| 실시예 154 | 79 | 68 |
| 실시예 155 | 24 | 26 |
| 실시예 156 | 95 | 86 |
| 실시예 165 | 5.9 | 7.6 |
| 실시예 165-1 | 6.6 | 3.3 |
| 실시예 166 | 16 | 23 |
| 실시예 166-1 | 17 | 11 |
| 실시예 169 | 79 | 68 |
| 실시예 191 | 32 | 16 |
| 실시예 192 | 29 | 13 |
| 실시예 193 | NT | 18 |
| 실시예 194 | NT | 7 |
| 실시예 195 | NT | 5.2 |
| 실시예 196 | NT | 5.3 |
| 실시예 198 | NT | 6.0 |
| 실시예 201 | NT | 4.9 |
| 실시예 206 | NT | 14 |
| 실시예 208 | NT | 59 |
주："NT"는 검출되지 않음을 의미한다.
1.6. 실험결론：
데이터에 따르면, 본 발명의 실시예 화합물은 NCI-H358 및 Mia PaCa-2세포에 대한 우수한 증식 억제효과를 갖는다.
시험예 2, KRASg12C단백질의 안정성(융해온도)을 향상시키기 위한 본 발명의 화합물의 결합 능력 측정
2.1. 실험목적：
KRASg12C단백질의 안정성을 향상시키는 화합물의 능력을 측정하는 것이다（단백질 융해온도의 상승 정도는 화합물 및 KRASg12C단백질의 결합능력을 특징 지을 수 있다）.
2.2. 실험시약 및 기기：
2.2.1 실험기기：
정량 PCR기기（Quantstudio6 Flex）는 Life사로부터 구입하였으며;
피펫은 Eppendorf 또는 Rainin사로부터 구입하였다.
2.2.2 실험시약：
Protein Thermal Shift™ Dye Kit는 Thermofisher사로부터 구입하였고, 카달로그번호는 4461146이며;
KRASg12C단백질은 베이징 Yiqiao Shenzhou Technology Co., Ltd.로부터 구입하였고, 카달로그번호는 12259-H07E2이며;
HEPES, 1M Buffer Solution은 Thermofisher사로부터 구입하였고, 카달로그번호는 15630080이며;
DTT는 Sigma사로부터 구입하였고, 카달로그번호는 43816-50mL이며;
NaCl은 Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.사로부터 구입하였으며, 카달로그번호는 10019318이다.
2.3 실험방법：
본 실험에서는 KRASg12C 단백질의 안정성을 향상시키는 화합물의 능력을 특징 짓기 위해 thermal shift방법으로 화합물을 결합하기 전과 후의 KRASg12C 단백질의 융해온도(Tm)변화 정도를 측정하였다.
구체적인 실험 조작은 다음과 같다：
실험완충액으로 20 μM HEPES(pH 7.5), 1 mM DTT, 5X SYPRO Orange 및 150 mM NaCl을 함유하는 용액을 조제하고, 동시에 최종농도가 5.37 μM인 인간 KRASg12C 단백질을 첨가하였다. 위의 반응혼합물을 튜브당 19.5 μL씩 8열 PCR튜브에 분주하고, 각각 0.5 μL의 시험화합물 혹은 DMSO를 첨가하면, 총 반응계는 20 μL이고, 화합물의 최종농도는 10 μM이며, 2.5% DMSO를 용매 대조로 설정하였다. 실온에서 차광하여 1시간 동안 인큐베이션한 다음, PCR튜브를 PCR기기에 넣고, QuantStudio Software v1.3소프트웨어를 열어, melt curve기능을 선택하여 상이한 처리군 중에서 KRASg12C단백질의 융해온도（25℃에서 95℃까지 0.03℃/s로 가열）를 측정하였다.
2.4. 실험 데이타 처리방법：
PCR기기 실험 데이터 파일을 thermal shift소프트웨어로 가져와, 각 처리군의 융해온도(Tm)를 얻고, DMSO용매 대조군의 Tm을 감하여, 융해온도의 변화 값(ΔTm)을 얻었다.
2.5. 실험결과：
상기 방법에 따르면, 본 발명의 화합물의 결합으로 KRASg12C단백질의 안정성을 향상시키는 실험에서, 표 26과 같이 단백질의 융해온도를 높이는 능력을 나타내었다.
| 실시예 일련번호 | Tm(℃)DMSO | Tm(℃) | ΔTm(℃) |
| 실시예 60 | 48.6 | 60.2 | 11.6 |
| 실시예 73 | 48.6 | 55.5 | 6.9 |
| 실시예 75 | 50.6 | 61.2 | 10.6 |
| 실시예 77 | 50.6 | 60.4 | 9.8 |
| 실시예 114 | 48.7 | 57.2 | 8.5 |
| 실시예 115 | 48.6 | 55.2 | 6.6 |
| 실시예 118 | 50.6 | 59.0 | 8.4 |
| 실시예 130 | 50.6 | 61.5 | 10.9 |
| 실시예 131 | 49.5 | 61.2 | 11.7 |
| 실시예 134 | 48.6 | 64.4 | 15.8 |
| 실시예 136 | 48.6 | 57.3 | 8.7 |
| 실시예 138 | 50.6 | 59.4 | 8.8 |
| 실시예 150 | 46.8 | 60.2 | 13.4 |
| 실시예 152 | 48.6 | 60.0 | 11.4 |
| 실시예 155 | 49.8 | 60.9 | 11.1 |
| 실시예 156 | 49.8 | 61.4 | 11.6 |
| 실시예 165 | 47.0 | 58.0 | 11.0 |
2.6 실험결론：
상기 데이터는, 본 발명의 실시예 화합물이 KRASg12C 단백질과 우수한 결합능력을 가짐을 나타내었다.
시험예 3, Miapaca-2세포의 p-ERK에 대한 본 발명의 화합물의 억제활성
3.1. 실험목적：
KRASg12C돌연변이 세포 Mia PaCa-2에서 인산화된 ERK수준에 대한 실시예 화합물의 억제활성을 측정하였다.
3.2. 실험기기：
3.2.1 기기：
마이크로 플레이트 리더기(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin).
3.2.2 시약：
Phosphorylated ERK1/2(T202-Y204) LANCE Ultra Cellular Detection Kit는 PerkinElmer사에서 구입하였고, 카달로그 번호는 TRF4000M이며;
세포배양 플레이트는 Corning사에서 구입하였고, 카달로그 번호는 3610이며;
White opaque OptiPlate™-384플레이트는 PerkinElmer사에서 구입하였고, 카달로그 번호는 6007290이다.
3.3. 실험방법：
Mia PaCa-2세포를 적절한 합류에 도달할 정도로 배양했을 시, Mia PaCa-2세포를 수집하고, 완전 배지를 사용하여 세포 농도가 1Х106/mL이 되게끔 조정하며, 세포현탁액을 웰당 50μL씩 96웰 플레이트에 도포하고, 37℃, 5% CO2인큐베이터에 넣어 부착하여 밤새 배양하며, DMSO 및 완전 배지를 사용하여 농도가 다른 화합물 용액을 조제하고, 용매대조를 설정하며, 화합물용액을 96웰 플레이트에 웰당 25 μL씩 가하고, 37℃, 5% CO2인큐베이터에 넣고 계속하여 2시간 동안 인큐베이션한 다음, 세포배양 플레이트에서 상청액을 버리고, 웰당 50 μL의 용해액을 가하고, 실온에서 흔들어 30분 동안 용해시키며, 원심분리기에 넣어 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하고, 15 μL의 상청액을 384웰 플레이트에 옮기고, 웰당 5 μL의 검출 혼합액（최종 검출농도가 0.5 nM인 Eu-labeled anti-ERK1/2(T202-Y204) Antibody 및 최종 검출농도가 5 nM인 ULight labeled anti-ERK1/2 Antibody）을 가하며, 잘 섞이도록 1000rpm으로 1분 동안 원심분리하며, 실온에서 밤새 반응시키고, BioTek Synergy H1으로 판독하며, 시간 분해 형광 프로그램을 사용하여 620nm 및 665nm의 방출 파장에서 신호 값을 검출하였다.
3.4. 실험 데이타 처리방법：
665nm 및 620nm의 방출파장에서 신호 값의 비율을 계산하고, 상기 비율을 사용하여 억제율을 계산하였으며, Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 농도와 억제율을 비선형 회귀 곡선에 피팅하여, IC50값을 얻었다.
3.5. 실험결과：
| 실시예 일련번호 | Mia PaCa-2 pERK IC50(nM) |
| 실시예 114-1 | 38 |
| 실시예 134 | 30 |
| 실시예 150-1 | 5.0 |
| 실시예 165-1 | 4.2 |
| 실시예 166-1 | 20 |
3.6. 실험결론：
상기 데이터는, 본 발명의 실시예 화합물이 Mia PaCa-2 세포에서 pERK에 대한 우수한 억제효과를 가짐을 나타내었다.
시험예 4, 마우스 약물 동태학 시험
4.1. 연구목적：
Balb/c마우스를 시험동물로 하여, 화합물을 경구투여 시 마우스 체내(혈장)에서의 약물 동태학적 행위를 연구하였다.
4.2.실험방법：
4.2.1 실험약품：
본 발명의 실시예 화합물은 직접 제조하였다;
4.2.2 실험동물：
Balb/c마우스, 수컷, Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., Ltd.사에서 구입, 동물 생산 허가번호(SCXK(호)2013-0006 N0.311620400001794).
4.2.3 약물조제：
5g의 하이드록시에틸셀룰로오스（HEC, CMC-Na, 점도：800-1200Cps）를 칭량하여, 1000mL의 정제수에 녹이고, 10g의 Tween80을 가하였다. 균일하게 혼합하여 맑은 용액을 얻었다.
실시예의 화합물의 무게를 달아, 4-mL의 유리병에 넣고, 2.4mL의 상기 용액을 가하고, 10분 동안 초음파 처리하여, 농도가 1mg/mL인 무색 투명한 용액을 얻었다.
4.2.4 투여：
Balb/c 마우스, 수컷; 밤새 단식시킨 다음 각각 경구투여하였으며, 용량은 10mg/kg, 투여체적은 10mL/kg으로 하였다.
4.2.5 샘플의 채집：
마우스에 약물 투여전 및 투여후, 0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h에 채혈하고, 혈액을 EDTA-2K튜브에 넣고, 4℃에서 6000 rpm으로 6 min 원심분리하여 혈장을 분리하고, -80℃에서 보존하였으며; 투여 4 h후에 음식을 섭취하였다.
4.3 실험결과：
LCMS/MS방법을 사용하여 얻은 최종 측정결과는 표 28에 보여지는 바와 같다.
| 실시예 일련번호 | Tmax (hr) |
Cmax (ng/mL) |
AUC0-∞ (ng/mL*hr) |
T1/2 (hr) |
MRT (hr) |
| 실시예 114 | 0.25 | 1529 | 1287 | 0.6 | 0.7 |
| 실시예 114-1 | 0.25 | 1823 | 1373 | 0.6 | 0.7 |
| 실시예 165-1 | 0.25 | 264 | 347 | 1.0 | 1.5 |
| 실시예 165-FA | 0.25 | 1064 | 1018 | 0.5 | 0.8 |
| 실시예 165-1-FA | 0.25 | 641 | 900 | 0.8 | 1.2 |
4.4 실험결론：
상기 데이터는, 본 발명의 실시예 화합물이 마우스에서 양호한 약물 동태학적 파라미터를 가짐을 나타내었다.
시험예 5, MiaPaca 2 이식 종양모델에 대한 종양 억제실험
5.1 실험목적：
BALB/c누드 마우스를 시험동물로 하고, 인간 췌장암세포 MiaPaca 2이종이식종양（CDX）모델을 사용하여 체내 약력학 실험을 수행하여 시험화합물의 항 종양 효과를 평가하기 위한 것이다.
5.2 실험기기 및 시약：
5.2.1 기기：
클린벤치（BSC-1300II A2, 상하이 boxun실업유한회사 의료설비공장）;
CO2인큐베이터（Thermo-311, Thermo）;
원심분리기（Centrifuge 5720R, Eppendorf）;
자동세포계수기（Countess II, Life Technologies）;
피펫（10-20 μL, Eppendorf）;
현미경（Ts 2, Nicon）;
버니어 캘리퍼스（CD-6''AX, Mitutoyo）;
세포배양 플라스크（T25/T75/T225, Corning）;
항온수조（HWS12, 상하이 yiheng유한회사）.
5.2.2 시약：
DMEM（11995-065,gibco）;
태야소혈청（FBS）（10091-148,gibco）;
0.25트립신（25200-056,gibco）;
페니실린 이중항체（P/S）（SV30010,gE）;
인산염 완충액（PBS）（10010-023,gibco）;
Matrigel(356234, Corning);
Gln(25030-081,gibco).
5.3 실험조작：
세포은행에서 MiaPaca 2세포를 꺼내어, 소생시킨 후 DMEM배지（10% FBS, 1%glu, 1% P/S함유）를 가하고 CO2인큐베이터（인큐베이터 온도: 37℃, CO2농도: 5%）에 넣어 인큐베이션하였다. 세포가 배양 플라스크 바닥의 80 내지 90%를 채우게 된 후 계대하고, 계대 후 세포를 계속하여 CO2 인큐베이터에 넣어 인큐베이션하였다. 세포수가 생체 내 접종요건을 충족할 때까지 이 과정을 반복하여, 대수 성장단계의 세포를 수집하기 시작하고, 자동세포 계수기로 계수하며, 계수결과에 따라 PBS 및 Matrigel(체적비 1：1)로 세포를 재현탁하여, 세포현탁액（밀도8Х107/mL）을 조제하고, 나중에 사용하기 위해 아이스박스에 넣어두었다.
사용된 동물은 6 내지 8주령, 무게가 약 18 내지 22그램인 BALB/c 암컷 누드마우스이다. 마우스는 특정병원균부재(Specific Pathogen Free) 환경에서 단일 환기 케이지에 케이지당 5마리씩 유지하였다. 모든 케이지, 배딩 및 물은 사용 전에 소독하고, 모든 동물은 표준 인증 상업용 실험실 식단을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. 실험 시작 전 누드마우스에 1회용 랫드마우스범용 귀 태그를 부착하고, 접종 전 75% 의료용 알콜을 사용하여 접종 부위의 피부를 소독하였으며, 각 마우스의 오른쪽 등에 0.1ml （8*106개 세포 함유）의 MiaPaca 2종양세포를 피하접종하였다. 평균 종양부피가 100 내지 200 mm3에 도달하면 군을 나누어 약물투여를 시작하였다. 시험 화합물을 매일 경구투여하였으며, 용량/투여빈도（6mg/kg QD x 3w）, 실험 완료시 각 군별 효능 상황을 표 29에 나타내었다.
5.4 데이터 처리：
주 2회 버니어 캘리퍼스로 종양부피（mm3）를 측정하고, 계산공식은：V=0.5*D*d*d이며, 식 중 D 및 d는 각각 종양의 장경 및 단경이다. 항종양 효능은 화합물로 처리된 동물의 평균종양 증가 부피를 미처리 동물의 평균종양 증가 부피로 나누는 것으로 결정되었다. 억제율 계산공식：TGI(%)=1-[（Vt-V0）약물투여군/（Vt-V0）용매대조군]*100%. 실험 완료 후 모든 동물을 안락사시켰다.
5.5 실험결과：
| 군 |
종양부피
(mm 3 , Mean ± SD) |
△T/△C(%) | TGI（%） | |
| Day 0 | Day 21 | Day 21 | Day 21 | |
| Vehicle QD x 3w | 178±30 | 868±234 | - | - |
| 실시예 114-1 | 177±38 | 67±34 | -62.36 | 162.36 |
| 실시예 150-1 | 178±40 | 72±18 | -59.56 | 159.56 |
| 실시예 165-1 | 178±34 | 41±19 | -76.76 | 176.76 |
5.6 실험결론：
상기 데이터는： 21일 연속 경구 투여 후, 본 발명의 실시예 화합물은 매일 6mg/kg 경구투여하는 조건에서 MiaPaca 2 누드 마우스 이식종양의 성장을 유의하게 억제할 수 있음을 보여주었다.
시험예 6, 인간 폐암 NCI-H358세포 이종이식 종양모델에서의 생체 내 약력학 연구
6.1 실험목적：
인간 폐암 NCI-H358세포 이종 이식 종양 모델에 대한 화합물의 생체 내 효능을 평가하는 것이다.
6.2 실험기기 및 시약：
6.2.1 기기：
1) 생물학적 안전 케비닛（BSC-1300II A2, 상하이 boxun실업유한회사 의료설비공장）;
2) 클린벤치（CJ-2F, Suzhou Feng's Laboratory Animal Equipment Co., Ltd.）;
3) CO2인큐베이터（Thermo-311, Thermo）;
4) 원심분리기（Centrifuge 5720R, Eppendorf）;
5) 자동세포계수기（Countess II, Life Technologies）;
6) 버니어 캘리퍼스（CD-6''AX, Mitutoyo）;
7) 세포배양 플라스크（T75/T225, Corning）;
8) 전자천평（CPA2202S, Sartorius）;
9) 전자천평（BSA2202S-CW, Sartorius）;
10) 전자천평（BS124S, Sartorius）.
6.2.2 시약：
1) RPMI-1640배지（22400-089,gibco）;
2) DMEM배지（ 11995-065,gibco）;
3) 태아소혈청（FBS）（10099-141C,gibco）;
4) 인산염 완충액（PBS）（10010-023,gibco）;
5) 트윈 80（30189828, Sinopharm reagent）;
6) 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스（30036365, Sinopharm reagent.）
6.3 실험조작 및 데이터처리：
6.3.1 동물：
BALB/c 누드마우스, 6 내지 8주령, 암컷, Shanghai Cyper-Bike Laboratory Animal Co., Ltd.사에서 구입.
6.3.2 세포배양 및 세포현탁액 조제
1) 세포은행에서 MiaPaca-2 세포를 꺼내어, DMEM배지（DMEM + 10% FBS）로 세포를 소생시키고, 소생시킨 후의 세포를 세포배양 플라스크（플라스크 벽에 세포유형, 날짜, 배양인 이름 등 표기）에 넣고 CO2인큐베이터（인큐베이터 온도: 37℃, CO2농도: 5%）（NCI-H358세포 소생방법은 시험예 5의 MiaPaca -2 세포와 같고, 배지는 RPMI-1640배지로 변경）에서 인큐베이션하였다.
2) 3 내지 5일에 한번씩 계대하고, 계대 후 세포를 계속하여 CO2인큐베이터에 넣어 인큐베이션하였다. 세포수가 생체 내 효능요건을 충족할 때까지 이 과정을 반복하였다.
3) 배양된 MiaPaca-2세포를 수집하고, 자동세포 계수기로 계수하며, 계수결과에 따라 PBS 및 Matrigel（1：1 비율）로 세포를 재현탁하여, 세포현탁액（세포밀도 5Х107/mL）을 조제하고, 나중에 사용하기 위해 아이스박스（NCI-H358세포에는 Matrigel을 가할 필요가 없으며, 직접 PBS로 재현탁시키고, 세포밀도는 1Х108/mL이었다）에 넣어두었다.
6.3.3 샘플 조제：
1）용매：용제(0.5%CMC-Na+1% Tween 80), 보관조건：4℃.
0.5g의 CMC-Na를 칭량하고, 일정 체적의 ddH2O에 넣어 녹인 다음, 1.0mL의 Tween 80을 넣고 잘 저어 섞어주며, 최종적으로 100mL이 되게끔 한다.
2）시험 화합물（10mg/kg）의 조제：
8.42mg의 AMG510화합물을 칭량하고, 8.260mL의 용매를 가하고, 초음파처리, 볼텍스, 교반에 의해 균일한 용액을 얻었다.
7.81mg의 실시예 165-1화합물을 칭량하고, 7.654mL의 용매를 가하고, 초음파처리, 볼텍스, 교반에 의해 균일한 용액을 얻었다.
6.3.3 세포 접종
1) 접종 전 누드마우스에 1회용 랫드마우스 범용 귀태그를 부착하고;
2) 접종 시 세포현탁액을 흔들어 균일하게 혼합해주고, 1mL의 주사기로 0.1 내지 1mL의 세포현탁액을 흡인하여, 기포를 제거한 다음, 나중에 사용하기 위해 주사기를 얼음팩에 방치하였으며;
3) 누드마우스를 왼손으로 보정하고, 75% 알콜을 사용하여 누드마우스의 오른쪽 등의 오른쪽 어깨위치（접종부위）를 소독하고, 30초 후 접종을 시작하였으며;
4) 순차적으로 시험 누드마우스에 접종（각 마우스에 0.1mL의 세포현탁액을 접종）하였다.
6.3.4 종양보유마우스의 종양측정, 군나누기, 약물투여：
1) 종양의 성장에 따라, 접종 후 18일 째에 종양을 측정하여, 종양의 크기를 계산하였다.
종양의 체적 계산：종양체적(mm3)=길이(mm)Х너비(mm)Х너비(mm) /2
2) 종양보유 마우스의 무게 및 종양의 크기에 따라, 무작위로 군 나누기 방법을 사용하여 군을 나누었다.
3) 군 나누기 결과에 따라, 약물 투여를 시작하였다（투여방식：경구투여; 투여용량：10mg/kg; 투여량：10mL/kg; 투여빈도：1회/일; 투여주기：21일; 용매：0.5%CMC/1% 트윈80）.
4) 시험약 투여 시작 후 주 2회 종양을 측정하고 무게를 칭량하였다.
5) 실험 종료 후 모든 동물을 안락사시켰다.
6) Excel 등 소프트웨어로 데이터를 처리하였다.
6.4 데이터처리：
화합물의 종양억제율TGI(%)계산： 종양퇴화가 없을 경우, TGI(%)=[(1-（특정 치료군 약물투여 완료 시 평균 종양부피－상기 치료군 약물투여 시작 시 평균 종양부피）)/(용매대조군 약물투여 완료 시 평균 종양부피－용매대조군 약물투여 시작 시 평균 종양부피)]Х100%. 종양 퇴화가 있을 시, TGI(%)=[1-（특정 치료군 약물투여 완료 시 평균 종양부피－해당 치료군 약물투여 시작 시 평균 종양부피）/해당 치료군 약물투여 시작 시 평균 종양부피]Х100%.
6.5 실험결과：
| 군 |
종양부피
(mm 3 , Mean ± SD) |
△T/△C(%) | TGI（%） | |
| Day 0 | Day 15 | Day 15 | Day 15 | |
| Vehicle QD x 3w | 202±58 | 400±111 | - | - |
| 실시예 165-1 10 mpk |
203±74 | 267±155 | 32.59 | 67.41 |
| AMG-510 10 mpk |
202±72 | 324±204 | 61.98 | 38.02 |
6.6 실험결론：
상기 데이터는：15일 연속 경구 투여 후, 본 발명의 실시예 화합물은 10mg/kg/일 경구투여 조건에서 인간 폐암 NCI-H358 세포의 누드마우스 이식종양의 성장을 유의하게 억제하며, 참조 데이터보다 유의하게 우수함을 보여주었다.
시험예 7, hERG칼륨 채널 억제 활성 시험
7.1 세포의 조제
7.1.1 CHO-hERG세포를 175 cm2배양 플라스크에서 배양하고, 세포밀도가 60 내지 80%까지 도달하였을 시, 배양액을 버리고, 7mL의 PBS로 1회 세척한 다음, 3mL의 Detachin을 가하고 소화시켰다.
7.1.2 소화가 완료된 후 7mL의 배양액을 가하고 중화시킨 다음, 원심분리하고, 상청액을 흡입하여 버리고, 다시 5mL의 배양액을 재현탁시키고, 세포밀도가 2 내지 5Х106/mL이 되도록 재현탁하였다.
7.2 용액의 조제
| 시약 | 세포 외액 (mM) | 세포내액(mM) |
| CaCl2 | 2 | 5.374 |
| MgCl2 | 1 | 1.75 |
| KCl | 4 | 120 |
| NaCl | 145 | - |
| Glucose | 10 | - |
| HEPES | 10 | 10 |
| EGTA | - | 5 |
| Na-ATP | - | 4 |
| pH | 7.40 (adjusted with NaOH), Osmolarity~305 mOsm |
7.25 (adjusted with KOH), Osmolarity~290 mOsm |
7.3 전기생리학적 기록과정
단일 세포 고임피던스 밀봉 및 전체 세포 패턴 형성 프로세스는 모두 Qpatch기기에 의해 자동으로 완료되며, 전체 세포 기록 패턴을 얻은 후, 세포는 5초간 +40mV 탈분극 자극을 제공하기 전에 -80mV에서 클램핑되고, 먼저 50msec -50mV 사전 전압을 인가한 다음, 5초 동안 -50mV로 재분극하고, 다시 -80mV로 재분극한다. 이 전압자극을 15초마다 인가하고, 2분간 기록한 후 세포외액을 주입하고 5분간 기록한 다음, 투여과정을 시작하며, 화합물 농도는 가장 낮은 시험농도부터 시작하여 각각의 시험농도를 2.5분 동안 주고, 연속적으로 모든 농도를 제공한 다음, 양성 대조군 화합물 0.1μM Cisapride를 투여하였다. 각 농도에서 최소 3개의 세포를 테스트하였다(n ≥ 3).
7.4 화합물의 조제
7.4.1 20mM 화합물 모액을 세포외액으로 희석하고, 5μL의 20mM 화합물 모액을 2495μL의 세포외액에 가하여 500배 희석하여 40μM으로 한 후 0.2% DMSO을 함유한 세포외액으로 순차적으로 3회 희석하여 테스트해야 하는 최종 농도를 얻었다.
7.4.2 가장 높은 시험 농도는 40μM이고, 순차적으로 각각 40, 13.33, 4.44, 1.48, 0.49, 0.16 μM의 총 6개 농도이다.
7.4.3 최종 시험 농도의 DMSO함량은 0.2%를 초과하지 않으며, 상기 농도의 DMSO는 hERG칼륨 채널에 영향을 미치지 않는다.
7.5 데이터 분석
실험데이터는 XLFit소프트웨어로 분석을 수행하였다.
7.6 품질관리
환경：습도 20 내지 50%, 온도 22 내지 25℃
시약：사용된 실험시약은 Sigma사에서 구입, 순도>98%
보고서의 실험데이터는 다음 기준을 충족해야 한다：
전체 세포 밀봉 임피던스 > 100 MΩ
테일 전류 진폭 > 400 pA
약리학적 매개변수：
hERG채널에 대한 다양한 농도의 Cisapride억제 효과를 양성대조군으로 설정하였다.
7.7 실험결과：
| 실시예 일련번호 | hERG(μM) |
| 실시예 114-1 | >30 |
| 실시예 150-1 | >30 |
| 실시예 165-1 | >30 |
| 실시예 166 -1 | >30 |
7.8 실험 결론：
심장 hERG칼륨채널에 대한 약물의 억제는 약물이 QT 연장 증후군을 유발하는 주요 원인이다. 본 발명의 실시예 화합물은 심장hERG칼륨이온 채널에 대한 유의한 억제효과가 없고, 고용량에서 심장 독성 부작용을 피할 수 있음을 확인 결과로부터 알수 있었다.
시험예 8, 혈장 안정성 시험 프로토콜
8.1 실험목적
이 실험의 목적은 마우스, 랫트, 개 및 인간의 혈장에서 실시예 화합물의 안정성을 측정하는 것이다.
8.2 실험단계
8.2.1 용액의 준비
1）, 혈장 조제
동물 또는 사람의 전혈을 채취한 후 항응고제가 들어있는 시험관에 넣고 3500rpm으로 10분 동안 원심분리하여 상층의 담황색 혈장을 채취하였다.
2）, 10 μM 시험화합물（m/M/V=C）
화합물의 무게를 칭량하고, DMSO로 스톡용액을 조제하고, 100Mm 인산 완충액으로 작업용액을 조제하였다.
3）, 10μM양성대조
（1）Propantheline(프로판텔린 브로마이드 Mr=449.4 Da)
2.36mg의 프로판텔린 브로마이드를 칭량하고, 1mL의 DMSO를 사용하여 10 mM 스톡용액으로 희석하고; 피펫으로 10μL의 10mM 스톡용액을 1mL의 100 mM 인산 완충액에 넣어, 최종농도는 100 μM으로 하였다.
（2）Mevinolin(로바스타딘Mr=404.5 Da)
4.05mg의 로바스타딘을 칭량하고, 1mL의 DMSO를 사용하여 10 mM스톡용액으로 희석하고; 피펫으로 10 μL의 10 mM스톡용액을 1mL의 100 mM 인산 완충액에 넣어, 최종농도는 100 μM으로 하였다.
8.2.2 실험 과정：
1）, 96웰 플레이트에, 순차적으로 285μL의 혈장, 15μL의 10 μM화합물（시험화합물）을 추가하고, 37℃에서 인큐베이션하였다.
2）, 0, 15, 30, 60, 90, 120 min(포인트는 미세조정 가능)에 각각 40 μL를 취하고, 내부표준이 함유된 160 μL의 아세토니트릴 정지용액을 추가하였다.
3）, 원심분리(3500rpm, 10min) 후 50 μL의 상청액을 취하고, 50μL의 DDH2O를 추가하여 희석한 후 LC-MS/MS에 주입하였다.
8.3 크로마토그래피 조건
기기：Shimadzu LC-20 AD
컬럼：Phenomenexgemiu®C18（50*4.6 mm, 5 μm입자크기）;
이동상：A：아세토니트릴, B：0.1% 개미산 용액 0 내지 8 min：5% A→95% A, 2.0 내지 2.1 min：90%A→5% A; 유속：0.8mL/min; 수행시간：5.0 min; 주입량：5 μL.
8.4 질량분석조건：
기기: API4000형 액체크로마토그래피 질량분석기, 미국 AB사;
이온소스는 전자분무 이온화소스（ESI）;
건조 가스（N2）온도 500℃;
전자분무 전압 5500V;
검출방법: 양이온 검출;
스캔 방식: 선택적 반응모니터링（MRM） 방식;
스캔시간: 0.1s.
8.4 실험결과：
| 종 | 번호 | 잔여율(%) | t 1/2 (min) | ||||
| 0 min | 15 min | 30 min | 60 min | 120 min | |||
| 인간 | 프로판텔린 브로마이드 | 100.00 | 79.98 | 50.52 | 14.65 | 0.72 | 21.03 |
| 실시예 114-1 | 100.00 | 97.39 | 98.79 | 94.50 | 87.91 | 660.77 | |
| 실시예 150-1 | 100.00 | 97.95 | 100.46 | 97.37 | 93.81 | 1383.71 | |
| 실시예 166-1 | 100.00 | 99.15 | 94.74 | 89.14 | 78.85 | 338.58 | |
| 실시예 165-1 | 100.00 | 102.34 | 100.28 | 90.27 | 87.22 | 500.87 | |
| AMG 510 | 100.00 | 93.77 | 85.72 | 82.51 | 64.44 | 198.80 | |
| 랫드 | 로바스타딘 | 100.00 | 21.15 | 1.77 | 0.36 | 0.30 | 6.69 |
| 실시예 114-1 | 100.00 | 99.04 | 101.03 | 97.16 | 84.63 | 489.40 | |
| 실시예 150-1 | 100.00 | 97.08 | 94.54 | 90.84 | 82.91 | 453.73 | |
| 실시예 166-1 | 100.00 | 93.20 | 98.32 | 99.08 | 96.46 | 6505.51 | |
| 실시예 165-1 | 100.00 | 95.57 | 96.73 | 93.97 | 91.93 | 1159.17 | |
| AMG 510 | 100.00 | 100.85 | 93.03 | 77.54 | 56.77 | 137.24 | |
| 마우스 | 프로판텔린 브로마이드 | 100.00 | 79.79 | 48.66 | 23.39 | 6.66 | 27.74 |
| 실시예 114-1 | 100.00 | 102.67 | 98.51 | 95.49 | 84.58 | 453.87 | |
| 실시예 150-1 | 100.00 | 103.68 | 104.44 | 97.95 | 88.36 | 551.41 | |
| 실시예 166-1 | 100.00 | 105.42 | 100.02 | 99.12 | 85.55 | 465.04 | |
| 실시예 165-1 | 100.00 | 100.58 | 99.52 | 99.64 | 92.32 | 1015.92 | |
| AMG 510 | 100.00 | 97.50 | 82.58 | 81.82 | 63.23 | 184.89 | |
| 개 | 로바스타딘 | 100.00 | 95.25 | 95.45 | 75.66 | 36.25 | 80.22 |
| 실시예 114-1 | 100.00 | 97.87 | 96.23 | 92.42 | 85.48 | 534.11 | |
| 실시예 150-1 | 100.00 | 96.78 | 94.25 | 92.45 | 89.54 | 830.19 | |
| 실시예 166-1 | 100.00 | 99.98 | 98.79 | 93.69 | 86.16 | 532.60 | |
| 실시예 165-1 | 100.00 | 97.71 | 96.32 | 94.86 | 92.49 | 1173.33 | |
| AMG 510 | 100.00 | 98.88 | 101.14 | 93.43 | 91.92 | 884.42 | |
8.6 실험결론：
상기 데이터는 본 발명의 실시예 화합물의 혈장 안정성이 높고, 종간의 차이가 적음을 나타내었다.
시험예 9, CYP 효소단일점 억제시험
9.1 실험목적
인간 간 마이크로솜 배양시스템을 사용하여, 단일지점법으로 CYP450효소 서브타입에 대한 화합물의 억제상황을 신속하게 예측하는 것이다.
9.2 실험단계
9.2.1 용액의 조제
2.5mM NADPH, 4.165mg의 NADPH（환원 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산）를 칭량하여 100 mM인산완충액을 2mL이 되게끔 첨가하였다. 0. 25mg/mL의 마이크로솜, 50 μL 20mg/mL의 마이크로솜에 4mL의 100 mM 인산 완충액을 가하고 잘 섞어주었다.
시험화합물 반응액의 조제
시험 실시예 화합물을 칭량하여, DMSO로 10 mM이 되게끔 희석하고, 다시 100 mM 인산 완충액으로 100 μM이 되게끔 희석하였다.
9.2.2 실험과정：
1.96웰 플레이트에, 40μL의 간 마이크로솜, 10 μL의 기질, 10 μL의 시험화합물을 추가하고, 3분 동안 사전 배양하였다.
2.NADPH 40 μL를 추가하였다.
3.20 min 후, 300μL의 내부표준 물질이 함유된 아세토니트릴 정지용액을 추가하였다.
4.원심분리하여 샘플을 주입하였다.
9.3 실험결과：
| 번호 | IC50(μM) | |||||
| 1A2 | 2C9 | 2C19 | 2D6 | 3A4-M | 3A4-T | |
| Control | 0.064 | 0.459 | 0.293 | 0.099 | 0.089 | 0.117 |
| 실시예 114-1 | >100 | 84.6 | >100 | >100 | 19.0 | >100 |
| 실시예 150-1 | 48.9 | 59.3 | 43.2 | 44.5 | 4.6 | 18.0 |
| 실시예 165-1 | 66.7 | 58.8 | 28.8 | 21.2 | 4.7 | 9.1 |
주：
강한 억제：IC50<1 μM; 중등 억제：1 μM <IC50<10 μM; 약한 억제：IC50>10μM
9.4 실험결론：
상기 데이터는, 본 발명의 실시예 화합물이 각 CYP효소 서브타입에 대한 강한 억제가 없고, DDI 위험이 작음을 나타내었다.
시험예 10, 혈장 단백질 결합율 실험
10.1 실험 목적：
본 실험방법의 목적은 혈장에서 혈장단백질에 대한 실시예 화합물의 결합을 검출하는 것이다.
10.2 실험기기 및 재료：
액체질량분석기, 원심분리리, 볼텍스(vortex), 피펫, 연속피펫, 96웰 플레이트, 조직균질기（조직샘플분석시 사용）, 50%의 메탄올 수용액, 내부표준이 추가된 아세토니트릴용액, 블랭크 기질（혈장, 소변 또는 조직균질액 등）
10.3 실험단계：
10.3.1 시험물질 스톡액A의 조제
DMSO로 실시예 화합물을 1 mM 용액 A로 조제하였다.
10.3.2 혈장용액 B의 조제
용액 A를 혈장용액에 추가하여, 5 uM 용액B를 조제하였다.
10.3.3 처리과정
1）맴브레인 안에 200 uL의 용액 B를 추가하였다.
2）맴브레인 밖에 350 uL의 PBS를 추가하였다.
3）37℃ 수조에서 6시간 동안 인큐베이션하였다.
4）샘플을 희석 처리하고 질량분석기에 주입하여 검출하였다.
10.4 크로마토그래피 조건：
기기：Shimadzu LC-20 AD;
컬럼：Phenomenexgemiu®C18（50*4.6 mm, 5 μm입자 크기）;
이동상：A：아세토니트릴, B: 0.1% 개미산 용액 0 내지 0.5 min：5% A→90% A, 2.0 내지 2.1 min：90%A→5% A; 유속：0.8mL/min; 수행시간：5.0 min; 주입량：5 μL.
10.5 질량분석 조건：
기기: API4000형 액체 크로마토그래피 질량분석기, 미국AB사;
이온소스: 전자분무 이온화소스（ESI）;
건조 가스（N2）온도: 500℃;
전자분무 전압: 5500V;
검출방법: 양이온 검출;
스캔 방식: 선택적 반응모니터링（MRM）방식; 스캔시간은 0.1s.
10.6 실험결과：
| 일련번호 | 인간 | 랫트 | 마우스 | 개 |
| 실시예 114-1 | 98.0 | 90.5 | 88.4 | 82.6 |
| 실시예 150-1 | 99.8 | 94.9 | 90.1 | 98.7 |
| 실시예 165-1 | 99.7 | 97.9 | 93.9 | 98.7 |
| 실시예 166-1 | 96.8 | 95.4 | 96.3 | 92.5 |
10.7 실험 결론：
상기 데이터는：본 발명의 실시예 화합물이 종의 차이가 거의 없이 높은 혈장 단백질과의 결합율을 나타냄을 보여주었다.
시험예 11, 종양보유 마우스의 약물동태학 시험
11.1. 연구 목적：
MiaPaca 2 종양보유 마우스를 시험동물로 하여, 화합물 실시예 165 및 AMG-510 화합물을 6mg/kg의 용량으로 경구투여 시 마우스 체내（혈장, 종양조직 및 장）에서의 약물 동태학적 행위를 연구하는 것이다.
11.2. 실험 프로토콜
11.2.1 실험약품：
본 발명의 실시예 165-1, AMG-510화합물 직접 제조.
11.2.2 실험동물：
MiaPaca 2 종양보유 마우스 24마리, 암컷. 각 시점당 3마리（0h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 16h, 24h）. Shanghai Xipuer-Bikai Laboratory Animal Co., Ltd.에서 구입, 동물생산 허가번호(SCXK（호） 2018-0006.
11.2.3 약물 조제：
5g의 하이드록시메틸셀룰로오스를 칭량하여, 1000mL의 정제수에 녹이고, 10g의 Tween 80을 첨가하여, 균일하게 혼합하여 맑은 용액을 얻었다.
실시예 화합물 165-1, AMG-510를 칭량하여 이 용액에 녹이고, 잘 흔들어주고, 15분 동안 초음파 처리하여, 농도가 0.6mg/mL인 균질의 혼합 현탁액을 얻었다.
11.2.4 투여：
MiaPaca 2 종양보유 마우스를 금식시킨 후 몸무게에 따라 각각 경구투여 하였으며（0h시점에 동물에 약물투여 하지 않음）, 용량은 6mg/kg이고, 투여량은 10mL/kg이다.
11.2.5 샘플의 채집：
마우스에 약물 투여전 및 투여후, CO2로 안락사시키고, 심장에서 채혈 0.5mL을 하여, EDTA-2K튜브에 넣고, 4℃에서 6000rpm으로 6 min 원심분리하여 혈장을 분리하고, -80℃에서 보존하였다. 종양조직을 칭량한 후, 2mL의 원심분리 튜부에 넣고, -80℃에서 보존하였다. 십이지장, 회장, 결장 조직을 적당한 길이로 절단하고 내용물을 제거하고 PBS로 2회 세척하고, 흡수지로 건조시킨 후 칭량하여, 2mL의 원심분리 튜브에 넣어, -80℃에서 보관하였다.
11.3 실험 결과：LCMS/MS 방법을 사용하여 얻은 최종 측정결과는, 표 36에 나타난 바와 같다：
| 화합물의 번호 | Ratio (T/P) |
T1/2 (hr) |
MRT (hr) |
|
| AMG-510 | Plasma혈장 | 0.42 | 0.3 | 0.8 |
| Tumor종양 | 0.3 | 0.7 | ||
| 실시예 165-1 | Plasma혈장 | 0.57 | 0.5 | 0.9 |
| Tumor종양 | 0.9 | 1.5 | ||
11.4 실험결론：
6mg/kg의 용량에서, 본 발명의 실시예 화합물의 마우스 종양에서의 노출양 및 혈중 노출양의 비율은 AMG-510보다 높고, T1/2 및 MRT가 더 길었다.
이상에서 본 발명의 구체적인 실시예를 설명하였지만, 이는 예시에 불과하며, 본 발명의 원리 및 본질을 일탈하지 않는 범위에서 이들 실시예에 대하여 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있음을 당업자는 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 특허청구 범위에 의해 정의된다.
Claims (42)
- 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
식 중,
M은 CRaaR1 또는 NR1에서 선택되며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, S, N, NR2, CR2 또는 CRaaR2에서 선택되고;
X3은 N, NR3 또는 CR3에서 선택되며;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Ra는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 옥소기, 티오기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Rb는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 옥소기, 티오기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
혹은, 인접하거나 인접하지 않은 임의의 2개의 Rb는 연결되어 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Rc는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 옥소기, 티오기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -CH=CH(CH2)nNRbbC(O)Rcc, -CH=CH(CH2)nNRbbC(O)NRccRdd, -O(CH2)nRbb, -OC(RbbRcc)n(CH2)mRdd, -NRbb(CH2)nRcc, -(CH2)n1-, -(CH2)nRbb, -(CH2)nORbb, -(CH2)nSRbb, -(CH2)nC(O)Rbb, -(CH2)nC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)mRbb, -(CH2)nNRbbRcc, -(CH2)nC(O)NRbbRcc, -(CH2)nNRbbC(O)Rcc 또는 -(CH2)nNRbbS(O)mRcc에서 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로사이클릭기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Raa는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
혹은, Rbb 및 Rcc는 인접한 원자와 함께 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 형성하고, 상기 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Rdd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
혹은, Rcc 및 Rdd는 인접한 원자와 함께 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 형성하고, 상기 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
x는 0 내지 6의 정수이고;
y는 0 내지 6의 정수이고;
z는 0 내지 6의 정수이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
n1은 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서, X3이 NR3일 경우, Rc는 옥소기 또는 티오기이며, 또한 Rc는 X3에 인접한 동일한 고리의 탄소원자에 연결되고, X1은 CH2이고, X2는 NR2이며;
X3이 N일 경우, X1은 CH2이고, X2는 NR2이며; 혹은 X1은 N이고, X2는 CR2이다. - 제1항에 있어서,
X3이 NR3일 경우, Rc는 옥소기 또는 티오기이며, 또한 Rc는 X3에 인접한 동일한 고리의 탄소원자에 연결되고, X1은 N, NR2 또는 CH2에서 선택되고, X2는 CR2 또는 NR2에서 선택되며;
혹은, X3이 N일 경우, X1은 N, CH2 또는 NR2에서 선택되고, X2는 CR2 또는 NR2에서 선택되며;
바람직하게, X3이 NR3일 경우, Rc는 옥소기 또는 티오기이며, X1은 CH2이고, X2는 NR2이며;
X3이 N일 경우, X1은 CH2이고, X2는 NR2이며, 혹은, X1은 N이고, X2는 CR2이며;
또한, X1 및 X2가 동시에 CR2 또는 NR2일 경우, R2는 상이한 기일수 있고, 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 중수소화알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릭기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고;
바람직하게, R1은 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고;
보다 바람직하게, R1은 3 내지 10원 헤테로사이클릭기 또는 -C(O)CH=CRaa에서 선택되며;
Raa는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기 또는 C1-6하이드록시알킬기에서 선택되고; 바람직하게 수소 또는 C1-3알킬기인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 메틸렌기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게, R1은 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되고, 상기 3 내지 12원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 메틸렌기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
보다 바람직하게, R1은 3 내지 10원 헤테로사이클릭기 또는 -C(O)CH=CHRaa에서 선택되고, 상기 3 내지 10원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 메틸렌기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
더 한층 바람직하게, R1은,
,
또는
에서 선택되고;
Raa는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기 또는 C1-6하이드록시알킬기에서 선택되고; 바람직하게 수소 또는 C1-3알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제3 또는 4항에 있어서,
상기 3 내지 10 헤테로사이클릭기는 1 내지 2개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭기에서 선택되고, 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 메틸렌기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환 되는것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
R2는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게, R2는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 비페닐기, 벤조헤테로아릴기, 피리도페닐기 또는 피라졸로페닐기에서 선택되고, 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
R2는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 선택적으로 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 티오기, C1-6하이드록시알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬티오기-알킬기, C1-6할로알킬티오기, C3-12사이클로알킬기, C1-6알킬아미노기, 카르바모일기, C1-6알킬아미도기, C1-6알킬술폰아미드기, C3-12사이클로알킬아미노기, C3-12사이클로알킬술폰아미드기, C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게, R2는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 인돌릴기, 비페닐기, 벤조헤테로아릴기, 피리도페닐기 또는 피라졸로페닐기에서 선택되며, 선택적으로 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 티오기, C1-6하이드록시알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬티오기-알킬기, C1-6할로알킬티오기, C3-12사이클로알킬기, C1-6알킬아미노기, 카르바모일기, C1-6알킬아미도기, C1-6알킬술폰아미드기, C3-12사이클로알킬아미노기, C3-12사이클로알킬술폰아미드기, C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
R3은 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고; 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게, R3은 페닐기 또는 피리딜기에서 선택되고, 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
R3은 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 선택적으로 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 티오기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬티오기-알킬기, C1-6할로알킬티오기, C1-6알킬아미노카르보닐기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게, R3은 페닐기, 나프틸기, 인돌릴기 또는 피리딜기에서 선택되고, 선택적으로 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 티오기, C1-6하이드록시알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬티오기-알킬기, C1-6할로알킬티오기, C1-6알킬카드바모일기 및 C1-6알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
Ra는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-6알킬기에서 선택되고;
바람직하게, Ra는 수소, C1-3알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-3알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
Ra는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 하이드록실기, 티오기, 니트로기, 옥소기, 메틸렌기C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
Rb는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-6알킬기에서 선택되고;
바람직하게, Rb는 수소, 할로겐 또는 C1-3알킬기에서 선택되며;
혹은, 인접한 2개의 Rb는 인접한 탄소원자와 함께 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기를 형성하고; 바람직하게 C3-6사이클로알킬기를 형성하며; 보다 바람직하게 사이클로프로필기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
Rc는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -O(CH2)nRbb, -O(CRbbRcc)n(CH2)mRdd, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)Rcc, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)NRccRdd 또는 -NRbb(CH2)nRcc에서 선택되고; 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게, Rc는 수소, 옥소기, 티오기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -O(CH2)nRbb 또는 -OC(RbbRcc)n(CH2)mRdd에서 선택되고, 상기 C3-12사이클로알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 수소, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
혹은, Rbb 및 Rcc는 인접한 원자와 함께 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rdd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
혹은, Rcc 및 Rdd는 인접한 원자와 함께 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
Rc는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)(CH2)nRbb, -O(CH2)nRbb, -O(CRbbRcc)n(CH2)mRdd, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)Rcc, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)NRccRdd 또는 -NRbb(CH2)nRcc에서 선택되고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게, Rc는 수소, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 옥소기, 티오기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, -CH=CH(CH2)nRbb, -CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -O(CH2)nRbb 또는 -OC(RbbRcc)n(CH2)mRdd에서 선택되며, 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-12사이클릭알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, 선택적으로 C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rbb는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 선택적으로 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며,
바람직하게, Rbb는 C1-6알킬기, 1 내지 3개의 질소, 산소, 황원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릭기에서 선택되며,
보다 바람직하게 하기 치환기：
C1-3알킬기,,
,
,
,
,
또는
이며;
Rcc독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
혹은, Rbb 및 Rcc는 인접한 원자와 함께 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기를 형성하며, 상기 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rdd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 하이드록실기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
혹은, Rcc 및 Rdd는 인접한 원자와 함께 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기를 형성하며, 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(II)으로 표시되며：
식 중,
L은 결합, -CH=CH(CH2)n-, -CH=CH(CH2)nNRbb-, -O(CH2)n-, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)-, -CH=CH(CH2)nNRbb(CH2)mC(O)NRcc-, -OC(RbbRcc)n(CH2)m-, -NRbb(CH2)nRcc-, -(CH2)n1-, -(CH2)nRbb-, -(CH2)nORbb, -(CH2)nS-, -(CH2)nC(O)-, -(CH2)nC(O)O-, -(CH2)n1S(O)m-, -(CH2)nNRbb-, -(CH2)nC(O)NRbb-, -(CH2)nNRbbC(O)- 또는 -(CH2)nNRbbS(O)m-에서 선택되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(III)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제15항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(IV)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
.
- 제17항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(V)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
식 중,
고리 A는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 14원 헤테로사이클릭기, C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되고; 바람직하게 C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기이며;
Rd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
P는 0 내지 6의 정수이다. - 제18항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(VI)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
식 중,
고리 B는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 14원 헤테로사이클릭기, C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되며; 바람직하게 C3-12사이클릭알킬기 및 3 내지 12원 헤테로사이클릭기이며;
Re는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
q는 0 내지 6의 정수이다. - 제15항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(VII)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
.
- 제20항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(VIII)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
식 중,
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며; 바람직하게 수소, 할로겐 또는 C1-3알킬기에서 선택되며;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며; 바람직하게 수소이다. - 제16항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(IX)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
식 중,
고리 A는 C3-12사이클로알킬기, 3 내지 14원 헤테로사이클릭기, C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되고; 바람직하게 C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기이며;
Rd는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 수소, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기 및 C1-3알킬기이며;
p는 0 내지 6의 정수이다. - 제1항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(X)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(X-A)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
식 중,
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 C1-3알킬기 또는 C1-3할로알콕시기이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다. - 제18 내지 19항 및 21 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A는 C6-10아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 여기서, 5 내지 12원 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 헤테로아릴기에서 선택되며, 바람직하게 5 내지 7원 질소 함유 헤테로아릴기, 벤조 5 내지 7원 질소 함유 헤테로아릴기 또는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로아릴페닐기이며;
바람직하게, 고리 A는 하기의 기：
또는
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제19항에 있어서,
고리 B는 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 5 내지 12원 헤테로사이클릭기에서 선택되며;
바람직하게, 고리 B는 하기의 기：
또는
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 일반식(XI)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
식 중,
M1은 CR12R13 또는 NR12에서 선택되며; 바람직하게 하기의 기：
또는
에서 선택된다.
고리 C는 C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되며;
바람직하게 페닐기 또는 피리딜기이고, 더 한층 하기의 기：
또는
에서 선택되며;
고리 D는 C6-14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기에서 선택되며;
바람직하게, 고리 D는 페닐기 또는 피리딜기에서 선택되며, 더 한층 하기의 기：
또는
에서 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
R12는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기 또는 -(CH2)n2C(O)CRee=CRffRgg에서 선택되며, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 메틸렌기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게, R12는 3 내지 12원 헤테로사이클릭기 또는 -(CH2)n2C(O)CRee=CRffRgg에서 선택되며, 상기 3 내지 12원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 메틸렌기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
R13은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rf는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기 또는 -(CH2)nC(O)CH=CHRaa에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 메틸렌기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rg는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, -O(CH2)n2Ree, -OC(ReeRff)n2(CH2)m1Rgg, -NRee(CH2)n2Rff, -(CH2)n2SRee, -(CH2)n2Ree, -(CH2)n2ORee, -(CH2)n2SRee, -(CH2)n2C(O)Ree, -(CH2)n2C(O)ORee, -(CH2)n2S(O)m1Ree, -(CH2)n2NRbbRee, -(CH2)n2C(O)NReeRff, -(CH2)n2NReeC(O)Rff 또는 -(CH2)n2NReeS(O)m1Rff에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Rh는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, -O(CH2)n2Ree, -OC(ReeRff)n2(CH2)m1Rgg, -NRee(CH2)n2Rff, -(CH2)n2SRee, -(CH2)n2Ree, -(CH2)n2ORee, -(CH2)n2SRee, -(CH2)n2C(O)Ree, -(CH2)n2C(O)ORee, -(CH2)n2S(O)m1Ree, -(CH2)n2NRbbRee, -(CH2)n2C(O)NReeRff, -(CH2)n2NReeC(O)Rff 또는 -(CH2)n2NReeS(O)m1Rff에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Raa는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
Ree, Rff 및 Rgg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
r은 0 내지 5의 정수이고;
s는 0 내지 5의 정수이고;
t는 0 내지 5의 정수이고;
n2은 0 내지 5의 정수이고; 또한
m1은 0, 1 또는 2이다. - 제27항에 있어서,
는
에서 선택되고;
R14는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 수소, 할로겐, 아미노기, C1-3알킬기 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릭기이며, 상기 아미노기, C1-3알킬기 및 3 내지 8원 헤테로사이클릭기는 선택적으로 더 한층 수소, 할로겐, C1-3알콕시기 및 C3-8사이클로알킬기 중의 하나 또는 복수의 치환기에서 선택되어 치환되며;
보다 바람직하게 수소, 염소, 불소, 브롬, 아미노기, 메틸기, 메톡시기, 사이클로프로필기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기이며, 상기 아미노기, 메틸기, 메톡시기, 사이클로프로필기, 아제티디닐기 및 모르폴리닐기는 선택적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 및 사이클로프로필기 중의 하나 또는 복수에 의해 치환되며;
R15는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며;
바람직하게 수소 또는 C1-3알킬기이며;
보다 바람직하게 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제27항에 있어서,
상기 화합물은 더 한층 일반식(XI-A)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
,
식 중, Rf는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬설피닐기, C1-3알킬설포닐기, C1-3할로알콕시기 또는 C1-3하이드록시알킬기에서 선택되며, 바람직하게 C1-3알킬기이며;
R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며, 바람직하게 할로겐이며;
Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기 또는 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며, 바람직하게 하이드록실기, 아미노기 또는 할로겐이며;
Rh는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C1-3알킬티오기, C1-3알콕시기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며, 바람직하게 C1-3알킬기 또는 C1-3알킬티오기이며, 보다 바람직하게 메틸티오기 또는 이소프로필기이며;
r은 1 내지 3의 정수이고 ;
s는 1 내지 4의 정수이고 ;
t는 1 내지 3의 정수이고, 바람직하게 2이다. - 제29항에 있어서,
상기 화합물은 더 한층 일반식(XI-B)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
식 중,
Rf는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 할로메톡시기, 할로에톡시기, 할로프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되며, 바람직하게 수소 또는 메틸기이며;
R10은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 할로메톡시기, 할로에톡시기, 할로프로폭시기, 할로이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되며, 바람직하게 불소 또는 염소이며;
R15는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기에서 선택되며, 바람직하게 메틸기이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되며, 바람직하게 하이드록실기, 아미노기, 불소, 염소 또는 메틸기이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되며, 바람직하게 수소, 불소, 염소 또는 메틸기에서 선택되며;
R25는 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노기, 하이드록실기, 티오기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 중수소화이소프로필기, 할로메틸기, 할로에틸기, 할로프로필기, 할로이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 또는 하이드록시이소프로필기에서 선택되며, 바람직하게 수소, 불소 또는 메틸기이다. - 제30항에 있어서,
더 한층 일반식(XI-C) 또는(XI-D)으로 표시되는 화합물로서,
또는
,
바람직하게,
Rf는 수소 또는 메틸기에서 선택되고;
R10은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸기에서 선택되며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 아미노기 또는 불소에서 선택되고, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기에서 선택되며;
혹은, R21 및 R22는 각각 독립적으로 하이드록실기 또는 불소에서 선택되고, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기에서 선택되며;
R25는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 - 제1항에 있어서,
일반식(I)은 더 한층 일반식(XII)으로 표시되는 화합물로서,
R16은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, C1-3알킬기, C2-5알케닐기, C2-5알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3하이드록시알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C3-6사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기이며;
보다 바람직하게 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 에티닐기, 프로피닐기, 프로파르길, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 클로로메틸기, 클로로에틸기, 클로로프로필기, 브로모메틸기, 브로모에틸기, 브로모프로필기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 클로로메톡시기, 클로로에톡시기, 클로로프로폭시기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 에폭시프로필기, 에폭시부틸기, 에폭시펜틸기, 에폭시헥실기, 에폭시헵틸기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 아제피닐기, 아자사이클로헥실기, 아제파닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피라닐기, 피페라지닐기, 페닐기 또는 나프틸기이며;
R17은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이며, 상기 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-3알케닐기, C2-3알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기, C3-10사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
보다 바람직하게 C3-6사이클로알킬기, 1 내지 3개의 N, O 또는 S원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴기이며, 선택적으로 더 한층 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-3알케닐기, C2-3알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기, C3-10사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
더 한층 바람직하게 사이클로헥실기, 테트라하이드로피라닐기, 페닐기, 피리미디닐기, 나프틸기, 피리딜기 또는 벤즈이미다졸릴기이며, 상기 사이클로헥실기, 테트라하이드로피라닐기, 페닐기, 피리미디닐기, 나프틸기, 피리딜기 및 벤즈이미다졸릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 불소, 염소, 아미노기, 하이드록실기, 또는 메틸기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
R18은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되며;
바람직하게 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, C1-3알킬기, C2-5알케닐기, C2-5알키닐기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3하이드록시알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C3-6사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기이며;
보다 바람직하게 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 에티닐기, 프로피닐기, 프로파르길, 중수소화메틸기, 중수소화에틸기, 중수소화프로필기, 플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 클로로메틸기, 클로로에틸기, 클로로프로필기, 브로모메틸기, 브로모에틸기, 브로모프로필기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 클로로메톡시기, 클로로에톡시기, 클로로프로폭시기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 에폭시프로필기, 에폭시부틸기, 에폭시펜틸기, 에폭시헥실기, 에폭시헵틸기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 아제피닐기, 아자사이클로헥실기, 아제파닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피라닐기, 피페라지닐기, 페닐기 또는 나프틸기이며;
R19는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 또는 5 내지 12원 헤테로아릴기에서 선택되고, 상기 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기는 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-6중수소화알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C1-6하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-6알킬기, C3-12사이클로알킬기, 3 내지 12원 헤테로사이클릭기, C6-12아릴기 및 5 내지 12원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 또는 5 내지 10원 헤테로아릴기이며, 상기 C3-8사이클로알킬기, 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-3알케닐기, C2-3알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기, C3-10사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
보다 바람직하게 C3-6사이클로알킬기, 1 내지 3개의 N, O 또는 S원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-3알킬기, C2-3알케닐기, C2-3알키닐기, 옥소기, 티오기, C1-3중수소화알킬기, C1-3할로알킬기, C1-3알콕시기, C1-3할로알콕시기, C1-3하이드록시알킬기, 시아노기로 치환된 C1-3알킬기, C3-10사이클로알킬기, 3 내지 10원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
더 한층 바람직하게 사이클로헥실기, 테트라하이드로피라닐기, 페닐기, 피리미디닐기, 나프틸기, 피리딜기 또는 벤즈이미다졸릴기이며, 상기 사이클로헥실기, 테트라하이드로피라닐기, 페닐기, 피리미디닐기, 나프틸기, 피리딜기 및 벤즈이미다졸릴기는 선택적으로 더 한층 수소, 불소, 염소, 아미노기, 하이드록실기, 또는 메틸기 중의 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1 내지 32항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물의 구조는 하기와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
또는
.
- 제1 내지 33항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화합물의 구조에서 선택되는 경우, 이는 더 한층 거울상이성질체 배치의 축 키랄이성질체로 분리될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또는
.
- 제34항에 있어서,
상기 화합물의 축 키랄이성질체의 구조는 각각 하기와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또는
.
- 제29항에 있어서,
일반식（IX-A5）을 탈보호하여, 일반식（IX-A3）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
일반식（IX-A3）과 일반식（IX-A4）을 축합반응시켜, 일반식（IX-A2）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
일반식（IX-A2）과 일반식（IX-A1）을 커플링반응시켜, 일반식（IX-A）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(IX-A)으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
식 중,
Pg는 아미노기보호기이며, 바람직하게 알릴옥시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, tert-부틸설피닐2,4-디메톡시벤질기, 니트로벤젠술포닐기, 트리틸기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기,벤질기, p-톨루엔술포닐기, p-메톡시벤질기, 포르메이트기, 아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, 프탈로일기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기 또는 p-메톡시페닐기이며; 보다 바람직하게 tert-부톡시카르보닐기이며;
X1은 할로겐에서 선택되고; 바람직하게 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며; 보다 바람직하게 염소이며;
R26은 할로겐, 붕산 또는 보레이트에서 선택되고; 바람직하게 불소, 염소, 브롬, 요도드, -B(OH)2 또는이며;
X1이 할로겐에서 선택될 경우, R26은 붕산 또는 보레이트이며;
X1이 붕산 또는 보레이트에서 선택될 경우, R26은 할로겐이며;
R27이 할로겐, 하이드록실기 또는 알킬카르보닐옥시기에서 선택될 경우; 바람직하게 염소 또는 하이드록실기이다. - 제29항에 있어서,
일반식（IX-A7）을 탈보호하여 일반식（IX-A6）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
일반식（IX-A6）과 일반식（IX-A4）을 축합반응시켜, 일반식（IX-A）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(IX-A)으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법. - 제30항에 있어서,
일반식（IX-B4）을 탈보호하여, 일반식（IX-B3）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
일반식（IX-B3）과 일반식（IX-A4）을 축합반응시켜, 일반식（IX-B2）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
일반식（IX-B2）과 일반식（IX-B1）을 커플링반응시켜, 일반식（IX-B）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(IX-B)으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법. - 제30항에 있어서,
일반식（IX-B6）을 탈보호하여, 일반식（IX-B5）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
일반식（IX-B5） 및 일반식（IX-A4）을 축합반응시켜, 일반식（IX-B）으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(IX-B)으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법. - 치료 유효량의 제1 내지 35항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 또는 다수의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- KRAS억제제 약물, 바람직하게 RASg12C돌연변이 약물의 제조를 위한 제1 내지 35항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제40항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 누난증후군, 표범피부증후군, 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 식도암, 두경부암, 유방암, 폐암 및 이의 결장암 등, 바람직하게 비소세포폐암, 결장암, 식도암, 두경부종양 질환 또는 병증을 치료하는 약물의 제조를 위한 제1 내지 35항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제41항에 따른 약학 조성물의 용도.
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