CN117940436A - 一种7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
涉及7‑(萘‑1‑基)吡啶并[4,3‑d]嘧啶衍生物及其制备和应用。特别地，涉及一种具有式(I)结构的KRas G12D抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为KRas G12D抑制剂的用途和其在治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
本发明属于药物合成领域，具体涉及7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其制备和应用。
RAS基因家族包含HRAS，KRAS和NRAS，它们作为癌基因在癌症中经常发生突变。20-30％的人类肿瘤中有突变的RAS蛋白。活化的RAS蛋白导致癌细胞的恶性表型，包括细胞生长和程序性细胞死亡的失调，侵袭性和新血管生成的增加。由于其对GTP/GDP的高亲和力和缺乏清晰的结合口袋，靶向RAS蛋白药物的开发进展较慢。
在正常情况下，RAS蛋白起分子开关的作用，在GDP结合的无活性状态和GTP结合的激活状态之间交替。在外源性生长因子刺激后，经鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)的促进，RAS蛋白从无活性的GDP结合形式转变为激活态的GTP结合形式，能够结合并激活下游信号通路。随后，凭借其固有的GTPase活性和GTPase激活/加速蛋白(GAP)的帮助，RAS恢复为无活性的GDP结合形式。
12、13或61位密码子的错义突变导致RAS的异常激活。这些突变延长了RAS蛋白停留在GTP结合状态的时间，从而导致下游信号通路的持续性激活。K-RAS是人类癌症中RAS家族中最常见的突变亚型，包括胰腺癌(71％)，小肠癌(35％)，结肠癌(35％)，胆道癌(26％)，子宫内膜癌(17％)和肺癌(19％)。就突变位点而言，G12D/G12V/G12C/G13D是胰腺癌、肺癌和大肠癌中K-RAS的最常见的突变类型。
由于该蛋白缺乏明显的口袋，因此对KRAS的抑制剂研发充满挑战性。最近的研究发现在KRAS与GDP结合状态中存在一个之前未被发现的口袋。基于这些新发现，靶向密码子12位突变半胱氨酸的共价结合抑制剂成为KRAS抑制剂的研发热点并取得了一定进展。但是，除G12C突变外，靶向KRAS其他的激活突变仍然亟待解决，特别是KRAS G12D突变。因此，有必要开发出安全且有效的KRAS G12D抑制剂用以治疗KRAS-G12D介导的癌症。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其制备和应用。本发明系列化合物对KRas G12D具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗 和/或预防与KRas G12D相关癌症或肿瘤的药物，从而有望开发出新一代KRas G12D抑制剂。
本发明第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，R
1选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-C
0-4烷基-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
每个R
2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15；
R
3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、 -C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15；
R
5a和R
5b各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-10烷氧基、卤取代C
1-10烷氧基和氘取代C
1-10烷氧基；
R
6a、R
6b、R
6c和R
6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
6a、R
6b、R
6c和R
6d其中两个与其直接相连的部分原子一起形成一个C
3-10环烷基和3-10元杂环基，另两个如前所定义，所述C
3-10环烷基和3-10元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
7选自氢、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(S)NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选 自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，条件是，当R
7为氢、-C(O)O-叔丁基、-C(O)O-芳基、-C(O)-C
1-6烷基或-C(O)O-C
1-4烷基-O-C(O)-C
1-21烷基时，R
5a、R
5b、R
6a、R
6b、R
6c和R
6d中至少包含一个氘原子，或者，R
4为-C
0-8烷基-S-R
13；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-10环烷基和3-10元杂环基，所述C
3-10环烷基和3-10元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，相邻的两个R
9与其直接相连的部分一起形成一个环烷基和杂环基，上述基 团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
10各自独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)R
15或-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17或-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
11和R
12各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，或者，R
11和R
12与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17或-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
13独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
14独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12 元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
15独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
16和R
17各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C
1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C
1-10烷基氨基、二C
1-10烷基氨基和C
1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R
16和R
17与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C
1-10烷基氨基、二C
1-10烷基氨基和C
1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6；且
每个r独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
1选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-C
0-4烷基-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代；
每个R
2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、 -C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15；
R
3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15；
R
5a和R
5b各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-4烷氧基、卤取代C
1-4烷氧基和氘取代C
1-4烷氧基；
R
6a、R
6b、R
6c和R
6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
6a、R
6b、R
6c和R
6d其中两个与其直接相连的部分原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，另两个如前所定义，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、 -C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
7选自氢、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(S)NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，条件是，当R
7为氢、-C(O)O-叔丁基、-C(O)O-芳基、-C(O)-C
1-6烷基或-C(O)O-C
1-4烷基-O-C(O)-C
1-21烷基时，R
5a、R
5b、R
6a、R
6b、R
6c和R
6d中至少包含一个氘原子，或者，R
4为-S-R
13；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基 -N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，相邻的两个R
9与其直接相连的部分一起形成一个环烷基和杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R
10各自独立地选自氢、氘、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)R
15或-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17或-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
11和R
12各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基或5-8元杂芳基，或者，R
11和R
12与其直接相连的硫原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选 自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17或-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
13独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
14独立地选自氢、氘、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
15独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
16和R
17各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C
1-4烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C
1-4烷基氨基、二C
1-4烷基氨基和C
1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R
16和R
17与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C
1-4烷基氨基、二C
1-4烷基氨基和C
1-4烷酰基的取代基所取代。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
其中，R
1选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代；
R
2a、R
2b、R
2c和R
2d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15；
R
3选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15；
R
5a和R
5b各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-4烷氧基、卤取代C
1-4烷氧基和氘取代C
1-4烷氧基；
R
6a、R
6b、R
6c和R
6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、 -O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15；
R
7选自氢、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(S)NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、C
0-2烷基-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，条件是，当R
7为氢、-C(O)O-叔丁基、-C(O)O-芳基、-C(O)-C
1-6烷基或-C(O)O-C
1-4烷基-O-C(O)-C
1-21烷基时，R
5a、R
5b、R
6a、R
6b、R
6c和R
6d中至少包含一个氘原子，或者，R
4为-S-C
1-4烷基；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
9a、R
9b、R
9c、R
9d和R
9e各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、 -C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
9d和R
9e与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，另三个如前所定义，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
1选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氨基和二甲氨基；
R
2a、R
2b、R
2c和R
2d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R
13和-O-R
14；
其中，R
13和R
14如式(I)化合物所定义。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
其中，R
2a选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R
13和-O-R
14；
R
3选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R
13和-O-R
14；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R
13和-O-R
14；
R
5a和R
5b各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-4烷氧基、卤取代C
1-4烷氧基和氘取代C
1-4烷氧基；
R
6a、R
6b、R
6c和R
6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代 C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R
13和-O-R
14；
R
7选自氢、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O)
rR
13、-C(O)OR
14、-P(O)(R
15)
2、-C(O)R
15、-C(S)NR
16R
17和-C(O)NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、C
0-2烷基-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，条件是，当R
7为氢、-C(O)O-叔丁基、-C(O)O-芳基、-C(O)-C
1-6烷基或-C(O)O-C
1-4烷基-O-C(O)-C
1-21烷基时，R
5a、R
5b、R
6a、R
6b、R
6c和R
6d中至少包含一个氘原子，或者，R
4为-S-C
1-4烷基；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、＝O、＝S、C
3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R
9a选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基和3-6元杂环基；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ1)化合物：
其中，R
2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、 异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
5a选自氢、氘、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；
R
5b选自氢、氘、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；
R
6a选自氢、氘、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；
R
6b选自氢、氘、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；
R
6c选自氢、氘、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；
R
6d选自氢、氘、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
R
9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
条件是，R
5a、R
5b、R
6a、R
6b、R
6c和R
6d中至少包含一个氘原子。
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6d选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
7选自C
1-4烷基，所述C
1-4烷基独立地进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、
＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅴ1)化合物：
其中，R
5a为氢或氘；R
5b为氢或氘；R
6a为氢或氘；R
6b为氢或氘；R
6c为氢或氘；R
6d为氢或氘；
条件是，R
5a、R
5b、R
6a、R
6b、R
6c和R
6d中至少包含一个氘原子，优选的，包含1、2、4或6个氘原子。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ2)化合物：
其中，R
2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6d选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
7a和R
7b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、C
2-4链炔基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C(O)OR
14和-C(O)NR
16R
17，或者，R
7a和R
7b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-O-R
14、-NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
7c选自氢、氘、卤素、氰基、卤取代C
1-4烷基和氘取代C
1-4烷基；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
R
9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
其中，R
14、R
15、R
16和R
17如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅴ2)化合物：
其中，R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
7a和R
7b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、乙炔基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基和
或者，R
7a和R
7b与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氨基、甲氧基取代的甲基和苯基的取代基所取代；
R
7c为氢、氘或氟；
优选地，R
5a选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；
R
5b选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；
R
7a和R
7b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和
上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基取代的甲基和苯基的取代基所取代；
R
7c为氢、氘或氟。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接 受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ3)化合物：
其中，R
2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧 基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6d选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
7d为C
1-2烷基，上述C
1-2烷基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、
＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-O-C(O)R
15a、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
15a选自氢、氘、羟基、C
1-4烷氧基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
R
9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂 环丁基和氮杂环丁基；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅴ3)化合物：
其中，R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
7d为甲基或乙基，上述甲基或乙基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、羟基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、甲氧基、苯基、
的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ4)化合物：
其中，R
2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧 基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6d选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
7e和R
7f各自独立地选自羟基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基和3-6元杂环氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
R
9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基
其中，R
16和R
17如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅴ4)化合物：
其中，R
5a选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；
R
5b选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；
R
7e和R
7f各自独立地选自羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环丙氧基、环丁氧基、氧杂环丙基和氧杂环丁基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、＝O、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环丙氧基、环丁氧基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氨基和二甲基氨基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ5)化合物：
其中，R
2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧 基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
条件是，R
5a、R
5b、R
6a、R
6b、R
6c和R
6d中至少包含一个氘原子；
R
7g为C
1-4烷基；R
7h为C
1-4烷基；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
R
9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、 二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅴ5)化合物：
其中，R
5a选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；
R
5b选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；
R
7g为氢、甲基或乙基；R
7h为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基或异丁基；
条件是，R
5a、R
5b、R
6a、R
6b、R
6c和R
6d中至少包含一个氘原子。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ6)化合物：
其中，R
2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧 基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
7k选自氢、C
3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C
6-8芳基、6-8元杂芳基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
8a和R
8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R
8a和R
8b与其直接相连的碳原 子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
R
9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅴ6)化合物：
其中，R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
5a选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；
R
5b选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；
R
7k选自氢、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基和苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、＝O和＝S的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
当R
7不为氢时，式(I-a)化合物或其酸式盐反应生成式(I)化合物或其酸式盐；
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5a、R
5b、R
6a、R
6b、R
6c、R
6d、R
7、R
8a、R
8b、R
9、m和n如式(I)化合物所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的药物中的用途。
本发明还涉及前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗与KRas G12D相关的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管癌)癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒 毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；肾脏癌(腺癌、肾母细胞瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形神经胶母细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤)、粒层泡膜细胞瘤、塞特利氏-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌瘤)；血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣及肾上腺瘤或神经母细胞瘤药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防与KRas G12D相关的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管癌)癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；肾脏癌(腺癌、肾母细胞瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝 母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形神经胶母细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤)、粒层泡膜细胞瘤、塞特利氏-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌瘤)；血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣及肾上腺瘤或神经母细胞瘤的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防与KRas G12D相关的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管癌)癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；肾脏癌(腺癌、肾母细胞瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经 胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形神经胶母细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤)、粒层泡膜细胞瘤、塞特利氏-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌瘤)；血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣及肾上腺瘤或神经母细胞瘤的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(I)结构的KRas G12D抑制剂，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防与KRas G12D相关癌症或肿瘤的药物，有望开发成新一代KRas G12D抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C
1-21烷基”指包括1至21个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C
1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C
1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C
0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C
0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优 选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C
3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C
3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，“C
3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C
3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的杂环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的杂环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的杂环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的杂环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的杂环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的杂环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、 高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C
6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基，“C
6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷 基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括N、O、N·O和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C
2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C
2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷 基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C
2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C
2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C
1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C
1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基，“C
1-2烷氧基”指含1-2个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C
3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C
3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷 基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“C
1-10烷酰基”指C
1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C
0-9烷基-C(O)-”，例如，“C
1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C
2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C
3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11”指-S(O)(＝N-R
10)R
11中的硫原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12”指-N＝S(O)R
11R
12中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12”指-N＝SR
11R
12中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13”指-O-S(O)
2R
13中的氧原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-S(O)
rR
13”指-S(O)
rR
13中的硫原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷 基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-O-R
14”指-O-R
14中的氧原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)OR
14”指-C(O)OR
14中的羰基连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)SR
14”指-C(O)SR
14中的羰基连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-S-C(O)R
15”指-S-C(O)R
15中的硫原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)R
15”指-C(O)R
15中的羰基连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-O-C(O)R
15”指-O-C(O)R
15中的氧原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2”指-P(O)(R
15)
2中的磷原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-NR
16R
17”指-NR
16R
17中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15”指-C(＝NR
16)R
15中的碳原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15”指-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17”指-C(O)NR
16R
17中的羰基连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15”指-N(R
16)-C(O)R
15中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C
1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C
1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C
1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例 如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“前药”或“前体药物”在本发明中是指一种在展示其生理效应前，在生理条件下可被转化为或被溶剂分解为特定化合物或这类化合物的药学上可接受的盐的化合物。尽管不一定，前药在转化为特定化合物(也可称为母药或母体药物)之前通常是药理学非活性的。典型的是，前药的目的是改善化学稳定性、改善患者的接受性和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、提高水溶性和/或降低副作用等。前药的制备技术可运用现有技术中已知的方法，如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,1,172-178,949-982(1995)等。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)，氘代甲醇(CD
3OD)和氘代氯仿(CDCl
3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的制备
第一步：(溴乙炔基)三异丙基硅烷的合成
将乙炔基三异丙基硅烷(15g,82.2mmol)溶于丙酮(100mL)，分别加入硝酸银(1g,6.45mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(15g,86.3mmol)。反应液氮气保护下室温反应1小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物加入300mL石油醚，打浆，过滤，将滤液减压浓缩除去溶剂得到(溴乙炔基)三异丙基硅烷(21g,收率：97.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.10(m,21H).
第二步：7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇的合成
将7-氟萘-1,3-二醇(5g,28.1mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)，在氮气保护下分别加入(溴乙炔基)三异丙基硅烷(8.06g,30.8mmol)，二氯化钌，1-异丙基-4-甲基-苯(1.2g,1.96mmol)，乙酸钾(5.51g,56.2mmol)。氮气保护下反应液在110℃下反应18小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(9.1g,收率：90.4％)。ESI-MS：359 [M+1]
+。
第三步：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇的合成
将7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(9g,25.1mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)，分别滴加N,N-二异丙基乙基胺(12.4mL,75.4mmol)，溴(甲氧基)甲烷(4.1g,32.6mmol)。氮气保护下反应液在室温反应1小时。反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(7.5g,收率：74.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.12(s,1H),7.65(dd,J＝9.17,5.62Hz,1H),7.18(t,J＝8.74Hz,1H),6.96(d,J＝2.45Hz,1H),6.80(d,J＝1.83Hz,1H),5.24(s,2H),3.50(s,3H),1.17-1.23(m,21H).
第四步：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸的合成
将7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(4g,9.94mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)，分别滴加N,N-二异丙基乙基胺(4.93mL,29.8mmol)。氮气保护下反应液降到-40℃。向反应液中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(3.67g,14.9mmol)。反应液在-40℃下反应0.5小时。TLC检测会有少量原料剩余。反应液倒入200mL水。用100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸(3.05g,收率：57.4％)。
第五步：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成
将7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸(5.1g,9.54mmol)溶于无水甲苯(100mL)，分别加入双联频哪醇硼酸酯(4.84g,19.1mmol)，乙酸钾(2.81g,28.6mmol)，Pd(dppf)Cl
2(349mg,0.48mmol)。反应液130℃氮气保护下反应3小时。反应液用200mL乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液(100mL*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(2.6g,收率：53.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.66(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,1H),5.27(s,2H),3.50(s,3H),1.43(s,12H),1.16(m,21H).
中间体B：1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙基特戊酰茚二酮酸酯的制备
将1-氯乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(100mg,0.41mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入特戊酸汞(245mg,0.81mmol)，特戊酸(0.09mL,0.81mmol)。混合液在50℃下反应18小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，经饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂得到1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙基特戊酰茚二酮酸酯(40mg,收率：31.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.41-8.30(m,2H),7.68-7.53(m,2H),6.76-6.57(m,1H),1.86(d,J＝5.8Hz,3H),1.11(s,9H).
中间体C1：叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的制备
第一步：叔丁基(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
将2-氯-3-氟异尼古丁酸(90g,513mmol)溶于甲苯(675mL)和叔丁醇(675mL)，分别加入三乙胺(142mL,1.03mol)，叠氮磷酸二苯酯(116mL,538mmol)，Boc酸酐(11.0mL,51.3mmol)。反应液氮气保护下室温反应0.5小时，然后80℃下反应6小时。反应完成后，降到室温，用800mL水稀释，乙酸乙酯(500mL*2)萃取，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂。剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(105g,收率：83.0％)。ESI-MS：247[M+1]
+。
第二步：3-(叔丁基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将叔丁基(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(30g,122mmol)溶于四氢呋喃(300mL)，在-78℃，氮气保护下滴加正丁基锂(121mL,304mmol)，滴加完成后，反应液缓慢升到-20℃，在此温度下反应1小时。然后在-20℃下向反应液中滴加叔丁基异氰酸酯(14.3mL,243mmol)，反应液缓慢升到室温反应1小试，然后加热到70℃反应过夜。反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，乙酸乙酯(500mL*2)萃取，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂。剩余物用快速硅胶柱分离得到3-(叔丁基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(248g,收率：72.6％)。
第三步：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将3-(叔丁基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(24g,88.3mmol)分批缓慢加入三氯氧磷(300mL)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙基胺(43.8mL,265mmol)。110℃反应过夜。减压蒸去大部分的三氯氧磷。剩余物缓慢倒入冰的饱和碳酸氢钠 水溶液(300mL)，乙酸乙酯(500mL*2)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物在200mL石油醚里打浆，过滤，滤饼干燥得到2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(14.8g,收率：66.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.94(s,1H).
第四步：叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(4.99g,14.8mmol)溶于无水二氯甲烷(800mL)，冷却到-40℃，氮气保护下分别加入叔丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(3.15g,14.8mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(12.3mL,74.2mmol)。在-40℃下反应0.5小时。LC-MS显示82％的产物。反应液倒入200mL水。用100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(6g,收率：94.5％)。ESI-MS：428[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.07(s,1H),4.48(s,2H),4.27(s,2H),3.70(s,2H),1.89-1.72(m,2H),1.62(d,J＝7.5Hz,2H),1.47(s,9H).
第五步：叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(5.5g,12.8mmol)溶于无水四氢呋喃(80mL)，分别加入叔丁醇钠(2.47g,25.7mmol)，((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(2.04g,12.8mmol)。反应液0℃氮气保护下反应1小时。LC-MS显示95％的产物。反应液倒入200mL水。用100mL乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(5g,收率：70.6％)。ESI-MS：551[M+1]
+。
中间体C2～C3可参照中间体C1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体D1：4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
第一步：叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(651mg,1.27mmol)，溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)的混合溶剂，分别加入磷酸钾(539mg,2.54mmol)，金刚烷二代钯催化剂(42.5mg,0.06mmol)。氮气保护下，上述混合液85℃反应1小时。反应1小时。反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，经饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(690mg,收率：60.3％)。ESI-MS：901[M+1]
+。
第二步：4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成
将叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4- 基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(690mg,0.20mmol)溶于乙腈(20mL)，溶液冷却到0℃，氮气保护下滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(5mL,20mmol)。0℃下反应1小时。反应液直接减压浓缩除去溶剂得到粗产品4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(570mg,收率：98.3％)，直接用于下一步反应。ESI-MS：757[M+1]
+。
第三步：4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
将4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(570mg,0.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入氟化铯(1.99g,13.1mmol)。室温反应1小时。LC-MS显示原料剩余，额外补加30个当量的氟化铯，反应1小时。LC-MS显示反应完成。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(196.8mg,收率：49.0％)。ESI-MS：601[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),9.03(s,1H),7.97(dd,J＝6.0,9.1Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(d,J＝1.9Hz,1H),5.40-5.15(m,1H),4.47(d,J＝12.1Hz,1H),4.31(d,J＝12.1Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),4.00(dd,J＝2.2,10.4Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(d,J＝12.5Hz,1H),3.56(s,3H),3.08(d,J＝8.6Hz,2H),3.01(s,1H),2.89-2.78(m,1H),2.12(s,1H),2.07-1.96(m,2H),1.88-1.74(m,3H),1.70-1.55(m,4H).
中间体D2可参照中间体D1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体E1:叔丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2的制备
第一步：叔丁基3-三苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(3g,14.1mmol)和三苯基氯甲烷(4.33g,15.5mmol)溶入二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(2.35mL,16.9mmol)，反应液在25℃下搅拌18小时。反应液倒入100mL水中，用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基3-三苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(6g,收率：93.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.37-7.24(m,12H),7.20-7.14(m,3H),4.24-4.12(m,1H),4.05(s,1H),2.99(d,J＝10.9Hz,2H),2.46-2.32(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.89-1.69(m,2H),1.27(s,9H).
第二步：叔丁基3-三苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2的合成
将叔丁基3-三苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(1g,2.20mmol)和TMEDA(1.66mL,10.9mmol)溶入四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下向上述溶液中滴加叔丁基锂(8.46mL,10.9mmol)。滴加完成后，0℃搅拌0.5小时。之后往反应液里加入氘水(0.8mL,44.0mmol)，滴加完成后，0℃搅拌0.5小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂得到叔丁基3-三苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2(650mg,收率：65.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.35-7.24(m,12H),7.20-7.12(m,3H),2.99(d,J＝11.1Hz,2H),2.37(d,J＝6.8Hz,2H),2.00(d,J＝7.5Hz,2H),1.87-1.72(m,2H),1.30-1.25(m,9H).
第三步：叔丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2合成
将叔丁基3-三苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2(650mg,1.42mmol)溶入二氧六环(6mL)中，加入盐酸二氧六环(1.5mL,6mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液直接减压浓缩除去溶剂得到叔丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2(770mg,粗品)。ESI-MS：215[M+1]
+。
中间体E2～E5可参照中间体E1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
二、具体实施例的制备
实施例1：4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-1,5-d
2)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
第一步：叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2的合成
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(471mg,1.40mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.69mL,4.20mmol)，在-78℃下搅拌10分钟，然后在氮气保护下加入叔丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯-1,5-d
2(300mg,1.40mmol)，反应液在-78℃下搅拌1小时。将反应液倒入10mL水中，用二氯甲烷(30mL)萃取，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2(330mg,收率：54.7％)。ESI-MS 430[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.86(s,1H),4.55(s,2H),3.73(d,J＝14.6Hz,2H),2.00(d,J＝8.5Hz,2H),1.69(d,J＝7.0Hz,2H),1.54(s,9H).
第二步：叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2的合成
将叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2(100mg,0.23mmol)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(37mg,0.23mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，在0℃氮气保护下分批缓慢加入叔丁醇钠(44.59mg,0.46mmol),加完后，0℃下搅拌1小时。将反应液倒入10mL水中，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂得到叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2(120mg,收率：93.3％)。ESI-MS 553[M+1]
+。
第三步：叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2的合成
将叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯-1,5-d
2(120mg,0.22mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(111mg,0.22mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)中，在氮气保护下分别缓慢加入磷酸钾(92.1mg,0.43mmol),[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)氯化钯(II)(7.25mg,0.01mmol)。该混合物90℃下反应3小时。将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相通过无水硫酸镁干燥后过滤减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯-1,5-d
2(100mg,收率：51％)。ESI-MS 903[M+1]
+。
第四步：4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-1,5-d
2)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成
将叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2(100mg,0.11mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入盐酸二氧六环(1mL)，0℃反应1小时。反应液直接减压浓缩除去溶剂得到4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-1,5-d
2)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(100mg,粗品)。ESI-MS 759[M+1]
+。
第五步：4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-1,5-d
2)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
将4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-1,5-d
2)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(100mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氟化铯(2g,13.2mmol)，25℃反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-1,5-d
2)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(7.4mg,收率：9.17％，纯度：98.60％)。ESI-MS 603[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝6.0,8.9 Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(s,1H),5.41-5.15(m,1H),4.46(d,J＝14.2Hz,1H),4.31(d,J＝12.3Hz,1H),4.16-4.07(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.93(s,1H),3.67-3.52(m,2H),3.17-2.97(m,3H),2.83(d,J＝7.1Hz,1H),2.13(s,1H),2.09-1.97(m,2H),1.92-1.72(m,3H),1.65(m,4H).
实施例2～6可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：
实施例7：甲基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的制备
第一步：3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-((甲酯基(甲氧羰基))氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸的合成
将4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(100mg,0.166mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(50.5mg,0.50mmol)。溶液冷却到0℃，氮气保护下滴加二碳酸二甲酯(33.5mg,0.25mmol)，室温下反应过夜。LC-MS显示反应产物是接上去一个碳酸甲酯和两个碳酸甲酯的混合物。反应液直接用于下一步反应。ESI-MS：716[M+1]
+。
第二步：甲基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
向上一步的反应液中加入5mL水和1mL甲醇。然后加入碳酸钾(68.8mg,0.50mmol)，室温反应0.5小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，滤液经减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到甲基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8- 氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(19.5mg,收率：16.8％)。ESI-MS：658[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.06(s,1H),8.02-7.93(m,1H),7.46(t,J＝8.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H),5.38-5.19(m,1H),4.58(d,J＝11.5Hz,1H),4.46-4.36(m,3H),4.17-4.10(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.93(s,1H),3.69(s,3H),3.68-3.60(m,2H),3.13-3.06(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.14(d,J＝3.3Hz,1H),2.06(d,J＝1.5Hz,1H),2.02(d,J＝7.4Hz,1H),1.90-1.82(m,3H),1.81-1.75(m,4H).
实施例8～25、54、55可参照实施例7全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：
实施例26：4-(4-(8-苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
第一步：4-(4-(8-苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷 基)乙炔基)萘-2-醇的合成
将4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(100mg,0.13mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，分别加入苯甲醛(17.9uL,0.17mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(71.1mg,0.34mmol)，三乙胺(0.03mL,0.23mmol)。氮气保护下，上述混合液25℃反应16小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，经饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂得到4-(4-(8-苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(70mg,粗品)。ESI-MS：845[M+1]
+。
第二步：4-(4-(8-苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
将4-(4-(8-苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(70mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氟化铯(1.26g,8.26mmol)，混合液在25℃反应2小时，LC-MS显示反应完成。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到4-(4-(8-苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(12.2mg,收率：20.1％)。ESI-MS：691[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.18(br s,1H),9.05(s,1H),7.97(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.50-7.42(m,3H),7.41-7.33(m,3H),7.31-7.25(m,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),5.40-5.17(m,1H),4.48(d,J＝12.5Hz,1H),4.34(d,J＝12.3Hz,1H),4.12(dd,J＝3.5,10.3Hz,1H),4.01(dd,J＝2.8,10.5Hz,1H),3.94(s,1H),3.77-3.63(m,2H),3.58(s,2H),3.33-3.30(m,1H),3.09(d,J＝7.8Hz,2H),3.01(s,1H),2.89-2.76(m,1H),2.17-2.10(m,1H),2.08-1.95(m,4H),1.89-1.74(m,3H),1.69-1.59(m,2H),1.03-0.88(m,1H).
实施例27～44、52、53可参照实施例26全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：
实施例45:1-(异丁氧基)乙基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2的制备
将4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-1,5-d
2)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(150mg,0.25mmol)和1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙基异丁酸酯(73.9mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(75.5mg,0.75mmol)，25℃反应2小时。反应液直接减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到1-(异丁氧基)乙基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2(23.3mg,收率：11.4％)。ESI-MS：761[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.05(s,1H),7.95(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(s,1H),6.73(q,J＝5.0Hz,1H),5.38-5.18(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.50-4.35(m,1H),4.16-4.08(m,1H),4.03(d,J＝10.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.77-3.42(m,2H),3.15-2.97(m,3H),2.82(d,J＝6.8Hz,1H),2.17-1.98(m,3H),1.91-1.70(m,7H),1.48(s,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例46～48、56～58、62可参照实施例45全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：
实施例49:4-((3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基-1,5-d
2)甲基)-5-甲基-1,3-二噁唑-2-酮的制备
将4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-1,5-d
2)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(200mg,0.33mmol)和4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二噁唑-2-酮(49.2mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸氢钾(66.4mg,0.66mmol)，25℃反应18小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到4-((3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基-1,5-d
2)甲基)-5-甲基-1,3-二噁唑-2-酮(8.5mg,甲酸盐,收率：3.39％)。ESI-MS：715[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.19(br s,1H),9.04(s,1H),8.19(s,1H),7.98(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(s,1H),5.40-5.15(m,1H),4.49(d,J＝12.1Hz,1H),4.31(d,J＝11.3Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),4.01(d,J＝10.3Hz,1H),3.95(s,1H),3.70(d,J＝12.8Hz,1H),3.62(d,J＝11.3Hz,1H),3.11(s,3H),3.02(s,1H),2.84(s,2H),2.18-2.11(m,4H),2.07-1.98(m,2H),1.93(d,J＝10.3Hz,2H),1.88-1.73(m,3H),1.63(d,J＝9.8Hz,2H).
实施例59～61可参照实施例49全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
实施例50:((异丙氧基羰基)氧基)甲基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2的制备
第一步：碘甲基异丙基碳酸酯的合成
将氯甲基异丙基碳酸酯(5g,32.7mmol)溶于乙腈(50mL)，在25℃条件下加入碘化钠(14.74g,98.32mmol)。60℃条件下反应3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得固体用无水二氯甲烷溶解，饱和硫代硫酸钠洗涤，硫酸钠干燥，再过滤除去固体，滤液减压浓缩除去溶剂得到碘甲基异丙基碳酸酯(6.5g,粗品)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ5.94(s,2H),4.94(td,J＝6.3,12.5Hz,1H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H).
第二步：((异丙氧基羰基)氧基)甲基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2的合成
将碘甲基异丙基碳酸酯(50mg,0.08mmol)溶于DMF(2mL)，在25℃条件下加入碳酸铯(67.5mg,0.21mmol)，向混合物中加入5个固体二氧化碳并在25℃条件下反应50分钟。向反应液中缓慢加入4-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-1,5-d
2)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5- 乙炔基-6-氟萘-2-醇(20.2mg,0.08mmol)，在25℃条件下反应18小时。反应液用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，无水氯化钠(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到((异丙氧基羰基)氧基)甲基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2(10.7mg,收率：16.16％)。ESI-MS：763[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.17(s,1H),9.05(s,1H),7.98(dd,J＝6.1,9.2Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(s,1H),5.75(s,2H),5.38-5.18(m,1H),4.83(td,J＝6.2,12.4Hz,1H),4.59(d,J＝12.5Hz,1H),4.43(d,J＝14.1Hz,1H),4.12(d,J＝10.8Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.94(s,1H),3.64(s,2H),3.09(d,J＝8.0Hz,2H),3.01(s,1H),2.83(d,J＝6.3Hz,1H),2.13(s,1H),2.05(s,1H),2.01(s,1H),1.88(d,J＝9.5Hz,2H),1.78(d,J＝10.0Hz,4H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例51：((叔-丁氧基羰基)氧基)甲基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2的制备
实施例51化合物((叔-丁氧基羰基)氧基)甲基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯-1,5-d
2可按照实施例50的合成方法选择相应的原料制备得到。ESI-MS：777[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.17(s,1H),9.06(s,1H),7.98(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.55-7.37(m,2H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),5.72(s,2H),5.42-5.20(m,1H),4.67-4.54(m,1H),4.51-4.37(m,1H),4.20-3.99(m,2H),3.94(s,1H),3.77-3.50(m,2H),3.13-3.00(m,3H),2.92-2.80(m,1H),2.15(s,1H),2.10-2.01(m,2H),1.92-1.83(m,3H),1.82-1.71(m,4H),1.49-1.42(m,9H).
生物学测试评价
一、KRAS
G12D/cRAF结合测试
1、化合物制备
将化合物溶解在100％DMSO中，开始浓度为5mM，3倍梯度稀释于DMSO中，共稀释8个浓度点。每个浓度点的化合物或者DMSO取1μL加入到99μL的实验缓冲液中制成10X储备溶液。
2、测试步骤
1)向384孔板中加入4μL带有His标签的KRAS
G12D和GMPPNP的工作混合溶液。
2)向384孔板中加入10X化合物储备溶液或者1％DMSO。
3)将板以1000rpm离心1分钟。
4)向384孔板中加入4μL带有GST标签的cRAF溶液。
5)将板以1000rpm离心1分钟。
6)将板在室温下孵育15分钟。
7)向384孔板中添加10μL检测工作溶液。
8)将板以1000rpm离心1分钟。
9)将板在室温下孵育60分钟。
10)将384孔板放入Envision并获取测定数据。
3、数据处理
根据每个分析板中包含的DMSO对照组的信号和各个化合物孔中的Alphalisa信号，计算每个化合物浓度下的比值。通过测试化合物的浓度和比值的值，使用四参数对数剂量反应方程式确定抑制50％(IC
50)所需的化合物浓度。在每个实验中评估参考化合物的终点值(IC
50)，作为质量控制措施。如果终点值在预期值的三倍以内，则认为该实验可以接受。
表1：生物学测试结果
本申请生物学测试评价所用“阳性化合物”为WO2021041671A1中实施例252(以下抗增殖2D CTG测试和小鼠药代动力学实验所用阳性化合物与此相同)，化学结构如下：
二、抗增殖2D CTG测试
1、实验步骤：
1.1.第0天 铺板
当细胞汇合约为80％时，用0.25％胰蛋白酶分离细胞。将分离的细胞重悬于5mL新鲜细胞培养基中并离心以收集细胞。同时计算细胞数量。然后将细胞悬浮于中等浓度的培养基中。将细胞放入96孔板中，AGS为1000细胞/孔，GP2D为1000 细胞/孔。96孔板置于37℃的培养箱中，孵育过夜。
1.2.第1天 化合物处理
从10mM储备液中按1：5的比例连续稀释10点。将10X含化合物的培养基转移到96孔的相应孔中。最终最高点化合物浓度为10μM，DMSO最终浓度为0.1％。96孔板置于37℃培养箱中，AGS细胞孵育3天，GP2D细胞孵育4天。
1.3.第4天 基线读数
1.4.读取信号
AGS细胞中加入50μL/孔的检测试剂(CTG)，在Envision机器中读取信号。
1.5.第5天 读取信号
GP2D细胞中加入50μL/孔的检测试剂(CTG)，在Envision机器中读取信号。
2、数据处理
根据每个分析板中包含的HPE和ZPE对照孔中的信号和各个化合物孔中的荧光信号，计算每个化合物浓度下的抑制百分比(％)。ZPE对照孔含酶和底物的抑制率为0％，HPE对照孔仅含底物的抑制率为100％。通过测试化合物的浓度和抑制百分数的值，使用四参数对数剂量反应方程式确定抑制50％(IC
50)所需的化合物浓度。在每个实验中评估参考化合物的终点值(IC
50)，作为质量控制措施。如果终点值在预期值的三倍以内，则认为该实验可以接受。
表2：生物学测试结果
从具体实施例化合物活性数据来看，本发明系列化合物对KRAS细胞活性具有较强的抑制作用。在相同测试条件下，部分实施例化合物或前药化合物细胞抑制活性甚至与阳性化合物相当，或有一定程度的提高。
三、小鼠药代动力学实验
1.试验药品
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物。
2.试验动物
ICR小鼠 雄性N＝3原始来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
3.药物配制与给药
称取化合物分别加入到0.5％CMC+1％Tween 80的溶媒中，摇匀、超声得到淡黄色悬浊液。3只小鼠，禁食一夜后口服。给药剂量为10mg/kg。给药方式分别为ICR小鼠经单次口服(PO)。
4.样品采集：
约90μL/时间点经眼眶取血，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。采血时间点为0,0.25,0.5,1,2,4,6,8,24小时。样品放于-20℃冰箱保存。
血浆样品40μL，加入160μL含有内标的冰冷乙腈，涡旋1分钟，18000转/分钟离心10分钟。将上清液转移至96孔板中，取5μL进样到LC-MS/MS进行分析。对实施例45，46，48，49，50和51等前药化合物，分析过程中同时检测其母药化合物(即实施例1)。
表3：药代动力学数据
从以上具体实施例化合物的药代动力学数据来看，本发明系列化合物经单次口服(10mg/kg)吸收进入小鼠体内，具有非常好的PK数据。相比阳性化合物，部分实施例化合物的AUC提高十几倍、甚至数十倍，试验证明，本发明系列化合物具有非常好的开发前景，有望解决阳性化合物pK差，不适于口服的问题。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (23)
- 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-C 0-4烷基-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代；每个R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15；R 3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、 -C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15；R 5a和R 5b各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-10烷氧基、卤取代C 1-10烷氧基和氘取代C 1-10烷氧基；R 6a、R 6b、R 6c和R 6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 6a、R 6b、R 6c和R 6d其中两个与其直接相连的部分原子一起形成一个C 3-10环烷基和3-10元杂环基，另两个如前所定义，所述C 3-10环烷基和3-10元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 7选自氢、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(S)NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基 -N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，条件是，当R 7为氢、-C(O)O-叔丁基、-C(O)O-芳基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)O-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-21烷基时，R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 6c和R 6d中至少包含一个氘原子，或者，R 4为-C 0-8烷基-S-R 13；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-10环烷基和3-10元杂环基，所述C 3-10环烷基和3-10元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15， 或者，相邻的两个R 9与其直接相连的部分一起形成一个环烷基和杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 10各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)R 15或-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17或-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，或者，R 11和R 12与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17或-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 13独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 14独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12 元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 15独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 16和R 17各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C 1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；或者，R 16和R 17与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；m为0、1、2、3、4、5或6；n为0、1、2、3、4、5或6；且每个r独立地为0、1或2。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-C 0-4烷基-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代；每个R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、 -C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15；R 3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15；R 5a和R 5b各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基和氘取代C 1-4烷氧基；R 6a、R 6b、R 6c和R 6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 6a、R 6b、R 6c和R 6d其中两个与其直接相连的部分原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，另两个如前所定义，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4 烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 7选自氢、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(S)NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，条件是，当R 7为氢、-C(O)O-叔丁基、-C(O)O-芳基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)O-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-21烷基时，R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 6c和R 6d中至少包含一个氘原子，或者，R 4为-S-R 13；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、 5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，相邻的两个R 9与其直接相连的部分一起形成一个环烷基和杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R 10各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)R 15或-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17或-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基，或者，R 11和R 12与其直接相连的硫原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17或-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 13独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 14独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 15独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 16和R 17各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C 1-4烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代；或者，R 16和R 17与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷 基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：其中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代；R 2a、R 2b、R 2c和R 2d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15；R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15；R 5a和R 5b各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基和氘取代C 1-4烷氧基；R 6a、R 6b、R 6c和R 6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代 C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15；R 7选自氢、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(S)NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、C 0-2烷基-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，条件是，当R 7为氢、-C(O)O-叔丁基、-C(O)O-芳基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)O-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-21烷基时，R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 6c和R 6d中至少包含一个氘原子，或者，R 4为-S-C 1-4烷基；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 9a、R 9b、R 9c、R 9d和R 9e各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂 环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 9d和R 9e与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，另三个如前所定义，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氨基和二甲氨基；R 2a、R 2b、R 2c和R 2d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 13和-O-R 14；其中，R 13和R 14如权利要求4中所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：其中，R 2a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 13和-O-R 14；R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 13和-O-R 14；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、 C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 13和-O-R 14；R 5a和R 5b各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基和氘取代C 1-4烷氧基；R 6a、R 6b、R 6c和R 6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 13和-O-R 14；R 7选自氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 13、-C(O)OR 14、-P(O)(R 15) 2、-C(O)R 15、-C(S)NR 16R 17和-C(O)NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、C 0-2烷基-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，条件是，当R 7为氢、-C(O)O-叔丁基、-C(O)O-芳基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)O-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-21烷基时，R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 6c和R 6d中至少包含一个氘原子，或者，R 4为-S-C 1-4烷基；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、＝O、＝S、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；R 9a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ1)化合物：其中，R 2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 5a选自氢、氘、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；R 5b选自氢、氘、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；R 6a选自氢、氘、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；R 6b选自氢、氘、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；R 6c选自氢、氘、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；R 6d选自氢、氘、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、三氘甲氧基、二氘甲氧基和三氘乙氧基；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立 地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；R 9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；条件是，R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 6c和R 6d中至少包含一个氘原子。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅴ1)化合物：其中，R 5a为氢或氘；R 5b为氢或氘；R 6a为氢或氘；R 6b为氢或氘；R 6c为氢或氘；R 6d为氢或氘；条件是，R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 6c和R 6d中至少包含一个氘原子，优选包含1、2、4或6个氘原子。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ2)化合物：其中，R 2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6d选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 7a和R 7b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 2-4链炔基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C(O)OR 14和-C(O)NR 16R 17，或者，R 7a和R 7b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-O-R 14、-NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 7c选自氢、氘、卤素、氰基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；R 9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；其中，R 14、R 15、R 16和R 17如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅴ2)化合物：其中，R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 7a和R 7b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、乙炔基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基和 或者，R 7a和R 7b与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氨基、甲氧基取代的甲基和苯基的取代基所取代；R 7c为氢、氘或氟；优选地，R 5a选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；R 5b选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧 基；R 7a和R 7b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和 上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基取代的甲基和苯基的取代基所取代；R 7c为氢、氘或氟。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ3)化合物：其中，R 2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6d选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 7d为C 1-2烷基，上述C 1-2烷基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、 ＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-O-C(O)R 15a、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 15a选自氢、氘、羟基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；R 9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅴ3)化合物：其中，R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 7d为甲基或乙基，上述甲基或乙基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、羟基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、 环丙基、甲氧基、苯基、 的取代基所取代。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ4)化合物：其中，R 2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁 基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6d选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 7e和R 7f各自独立地选自羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基和3-6元杂环氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；R 9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基其中，R 16和R 17如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐， 其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅴ4)化合物：其中，R 5a选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；R 5b选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；R 7e和R 7f各自独立地选自羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环丙氧基、环丁氧基、氧杂环丙基和氧杂环丁基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、＝O、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环丙氧基、环丁氧基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氨基和二甲基氨基的取代基所取代。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ5)化合物：其中，R 2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三 氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；条件是，R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 6c和R 6d中至少包含一个氘原子；R 7g为C 1-4烷基；R 7h为C 1-4烷基；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；R 9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅴ5)化合物：其中，R 5a选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；R 5b选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；R 7g为氢、甲基或乙基；R 7h为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基或异丁基；条件是，R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 6c和R 6d中至少包含一个氘原子。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ6)化合物：其中，R 2a选自氢、氘、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 5b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 6a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 6c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 7k选自氢、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 6-8芳基、6-8元杂芳基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 8a和R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、 异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，或者，R 8a和R 8b与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、＝O、＝S、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；R 9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅴ6)化合物：其中，R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 5a选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；R 5b选自氢、氘、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基和二氘甲氧基；R 7k选自氢、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基和苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、＝O和＝S的取代基所取代。
- 根据权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
- 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-19中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
- 根据权利要求1-19中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的药物中的用途。
- 根据权利要求1-19中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗与KRas G12D相关的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管癌)癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；肾脏癌(腺癌、肾母细胞瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和 巨细胞瘤；颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形神经胶母细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤)、粒层泡膜细胞瘤、塞特利氏-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌瘤)；血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣及肾上腺瘤或神经母细胞瘤的药物中的用途。
- 根据权利要求1-19中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的用途。
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