CN118055932A - 一种kras抑制剂及其制备和在药学上的应用 - Google Patents
一种kras抑制剂及其制备和在药学上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118055932A CN118055932A CN202280057670.XA CN202280057670A CN118055932A CN 118055932 A CN118055932 A CN 118055932A CN 202280057670 A CN202280057670 A CN 202280057670A CN 118055932 A CN118055932 A CN 118055932A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- deuterium
- halogen
- cycloalkyl
- membered heterocyclyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 229940124785 KRAS inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 542
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 501
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 500
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 342
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 342
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 338
- -1 isopropoxy, cyclopropylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 324
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 250
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 250
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 238
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 236
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 232
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 212
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 208
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 202
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 176
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 158
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 87
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 85
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 78
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 72
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 71
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 71
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 66
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 55
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 55
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 54
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 50
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 50
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 40
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 38
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 32
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 28
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 20
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 claims description 14
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NJWBAJNKROKYMV-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-2-methoxyacridin-9-yl)-n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Br)C=CC2=C(NCCCCN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 NJWBAJNKROKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 8
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 4
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009409 embryonal rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 4
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 claims description 4
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims description 4
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062805 Dysplastic naevus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 2
- 229940126204 KRAS G12D inhibitor Drugs 0.000 abstract description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 27
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 18
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 4
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 4
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910014284 N-O Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910014335 N—O Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 2
- 101100193693 Kirsten murine sarcoma virus K-RAS gene Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027920 GTPase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102200006532 rs112445441 Human genes 0.000 description 1
- 102200006531 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
涉及KRAS抑制剂及其制备和在药学上的应用。特别地，涉及一种具有式(I)结构的KRas G12D抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为KRas G12D抑制剂的用途和其在治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
本发明属于药物合成领域，具体涉及KRAS抑制剂及其制备和在药学上的应用。
RAS基因家族包含HRAS，KRAS和NRAS，它们作为癌基因在癌症中经常发生突变。20-30％的人类肿瘤中有突变的RAS蛋白。活化的RAS蛋白导致癌细胞的恶性表型，包括细胞生长和程序性细胞死亡的失调，侵袭性和新血管生成的增加。由于其对GTP/GDP的高亲和力和缺乏清晰的结合口袋，靶向RAS蛋白药物的开发进展较慢。
在正常情况下，RAS蛋白起分子开关的作用，在GDP结合的无活性状态和GTP结合的激活状态之间交替。在外源性生长因子刺激后，经鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)的促进，RAS蛋白从无活性的GDP结合形式转变为激活态的GTP结合形式，能够结合并激活下游信号通路。随后，凭借其固有的GTPase活性和GTPase激活/加速蛋白(GAP)的帮助，RAS恢复为无活性的GDP结合形式。
12、13或61位密码子的错义突变导致RAS的异常激活。这些突变延长了RAS蛋白停留在GTP结合状态的时间，从而导致下游信号通路的持续性激活。K-RAS是人类癌症中RAS家族中最常见的突变亚型，包括胰腺癌(71％)，小肠癌(35％)，结肠癌(35％)，胆道癌(26％)，子宫内膜癌(17％)和肺癌(19％)。就突变位点而言，G12D/G12V/G12C/G13D是胰腺癌、肺癌和大肠癌中K-RAS的最常见的突变类型。
由于该蛋白缺乏明显的口袋，因此对KRAS的抑制剂研发充满挑战性。最近的研究发现在KRAS与GDP结合状态中存在一个之前未被发现的口袋。基于这些新发现，靶向密码子12位突变半胱氨酸的共价结合抑制剂成为KRAS抑制剂的研发热点并取得了一定进展。但是，除G12C突变外，靶向KRAS其他的激活突变仍然亟待解决，特别是KRAS G12D突变。因此，有必要开发出安全且有效的KRAS G12D抑制剂用以治疗KRAS-G12D介导的癌症。
发明内容
本发明的目的在于提供一种KRas G12D抑制剂及其制备方法和在药学上的应用。本发明系列化合物对KRas G12D具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗和/或预防与KRas G12D相关癌症或肿瘤的药物，从而有望开发出新一代KRas G12D抑制剂。
本发明第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，R选自氢、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
1选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-C
0-8烷基-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
每个R
2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10 链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
5a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
5b、R
5c和R
5d各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-NH-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-NH-S(O)
2NR
16R
17、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-S(O)
rNR
16R
17、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8 烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C
3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R
5d定义如前所述；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成
R
5d定义如前所述；
或者，R
5b、R
5c和R
5d与其直接相连的碳原子一起形成
R
5e、R
5f和R
5g各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-C
0-8烷基-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
6a、R
6b、R
6c和R
6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、 -C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
6a和R
6b、R
6c和R
6d与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
7和R
8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
7和R
8与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
每个R
9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、 -C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，相邻的两个R
9与其直接相连的部分一起形成一个C
3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
每个R
10各自独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)R
15或-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17或-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
11和R
12各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，或者，R
11和R
12与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17或-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
13独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
14独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
15独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
16和R
17各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C
1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C
1-10烷基氨基、二C
1-10烷基氨基和C
1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R
16和R
17与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C
1-10烷基氨基、二C
1-10烷基氨基和C
1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6；且
每个r独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R选自氢、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、 -C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
1选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-C
0-4烷基-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
每个R
2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
5a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷 基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
5b、R
5c和R
5d各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-NH-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-NH-S(O)
2NR
16R
17、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-S(O)
rNR
16R
17、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C
3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基 -N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R
5d定义如前所述；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成
R
5d定义如前所述；
或者，R
5b、R
5c和R
5d与其直接相连的碳原子一起形成
R
5e、R
5f和R
5g各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
6a、R
6b、R
6c和R
6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
6a和R
6b、R
6c和R
6d与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
7和R
8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15， 或者，R
7和R
8与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
每个R
9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，相邻的两个R
9与其直接相连的部分一起形成一个C
3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R
10各自独立地选自氢、氘、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)R
15或-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基 -N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17或-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
11和R
12各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基或5-8元杂芳基，或者，R
11和R
12与其直接相连的硫原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17或-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
每个R
13独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
14独立地选自氢、氘、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
15独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
16R
17的取代基所取代；
每个R
16和R
17各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C
1-4烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C
1-4烷基氨基、二C
1-4烷基氨基和C
1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R
16和R
17与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基或5-8元杂 芳基，所述4-8元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C
1-4烷基氨基、二C
1-4烷基氨基和C
1-4烷酰基的取代基所取代。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
其中，R选自氢、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
1选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-C
0-4烷基-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
2a选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
2b选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、 -N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
2c选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
2d选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
2e选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
3选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
5a选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、 -N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
5b、R
5c和R
5d各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-NH-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-NH-S(O)
2NR
16R
17、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-S(O)
rNR
16R
17、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C
3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-4烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-4烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)SR
14、-C
0-4烷基-S-C(O)R
15、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-4烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R
5d定义如前所述；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成
R
5d定义如前所述；或者，R
5b、R
5c和R
5d与其直接相连的碳原子一起形成
R
5e、R
5f和R
5g各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-NR
16R
17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
6a、R
6b、R
6c和R
6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
6a和R
6b、R
6c和R
6d与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
7和R
8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
7和R
8与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
9a、R
9b、R
9c、R
9d和R
9e各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、 -C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，或者，R
9d和R
9e与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，另三个如前所定义，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
其中，R选自氢、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
1选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基和6元杂环基；
R
2a选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R
14和-S-R
13；
R
2c选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R
14和-S-R
13；
R
2d选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、 C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R
14和-S-R
13；
R
2e选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R
14和-S-R
13；
R
3选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R
14和-S-R
13；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R
14、-S-R
13和-NR
16R
17；
R
5a选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-C
0-4烷基-O-R
14；
R
5b和R
5c各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R
14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)
rR
13和-O-R
14的取代基所取代，
R
5d选自氢、氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-NH-S(O)
2R
13、-C
0-4烷基-NH-S(O)
2NR
16R
17、-C
0-4烷基-S(O)
rR
13、-C
0-4烷基-S(O)
rNR
16R
17、-C
0-4烷基-O-R
14、-C
0-4烷基-C(O)OR
14、-C
0-4烷基-C(O)R
15、-C
0-4烷基-O-C(O)R
15、-C
0-4烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-4烷基-NR
16R
17、-C
0-4烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-4烷基-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C
3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)
rR
13和-O-R
14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R
5d选自氢、氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R
14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成
R
5d选自氢、氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R
14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
或者，R
5b、R
5c和R
5d与其直接相连的碳原子一起形成
R
5e、R
5f和R
5g各自独立地选自氢、氘、卤素和C
1-4烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R
7和R
8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R
7和R
8与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
9a选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基和3-6元杂环基；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
5b和R
5c各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基，
R
5d选自氢、氘、氟、氯、溴、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、5-8元杂芳基、-NH-S(O)
2R
13、-NH-S(O)
2NR
16R
17、-S(O)
rR
13、-S(O)
rNR
16R
17、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)R
15和-C(O)NR
16R
17的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C
3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、＝O、＝S、甲硫基、乙硫基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R
5d选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成
R
5d选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
或者，R
5b、R
5c和R
5d与其直接相连的碳原子一起形成
R
5e、R
5f和R
5g各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基和一氘甲基；
其中，R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(Ⅲ)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR
14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(Ⅲ)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
1选自氢、氘、氟和甲基；
R
2a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
2c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
2d选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
2e选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；
R
3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
7和R
8各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
R
9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-a)化合物：
其中，R选自氢、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R
14、-S-R
13和-NR
16R
17；
R
5a选自氢、氘、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-C
0-4烷基-O-R
14；
R
5b和R
5c各自独立地选自氢、氘、卤素和C
1-4烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R
14的取代基所取代；
R
5d1选自氢、氘、C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R
14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R
5d1选自氢、氘、C
1-4烷基、C
3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
其中，R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、 氮杂环丁基和-C(O)OR
14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)(＝N-R
10)R
11、-N＝S(O)R
11R
12、-N＝SR
11R
12、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(＝NR
16)R
15、-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
其中，R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(Ⅳ-a)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR
14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、和-O-C(O)R
15的取代基所取代；
其中，R
14和R
15如式(Ⅳ-a)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
4选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
5a选自氢、氘、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基或三氘乙氧基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
5b和R
5c各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基，
R
5d1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、＝O、＝S、-S(O)
rR
13和-O-R
14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
或者，R
5b和R
5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C
3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、＝O、＝S、甲硫基、乙硫基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R
5d1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
其中，R
13、R
14和r如式(Ⅳ-a)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R
5b和R
5c各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；
R
5d1为甲基、乙基、异丙基或三氘甲基。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-b)化合物：
其中，R选自氢、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-O-S(O)
2R
13、-S(O)
rR
13、-O-R
14、-C(O)OR
14、-C(O)SR
14、-S-C(O)R
15、-C(O)R
15、-O-C(O)R
15、-P(O)(R
15)
2、-NR
16R
17、-C(O)NR
16R
17和-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代；
R
4选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R
14、-S-R
13和-NR
16R
17；
R
5a选自氢、氘、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基和-C
0-4烷基-O-R
14；
R
5h选自如下基团：
1)
R
5e和R
5f各自独立地选自氢、氘、卤素和C
1-4烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
2)
R
5g选自氢、氘、卤素和C
1-4烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
3)C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3-6元杂环基，上述C
1-4烷基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)
rR
13和-O-R
14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，条件是，R
5h不为-O-R
14取代的甲基、C
3-6环烷基或3-6元杂环基；
其中，R
13、R
14、R
15、R
16、R
17和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接 受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-b1)化合物：
其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR
14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基；
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基；
R
5e和R
5f各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基和异丙基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘、氟或氯的取代基所取代；
其中，R
14如权利要求(Ⅳ-b)中所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R为氢；R
4为氢；R
5a为氢；R
5e和R
5f各自独立地选自氢、氟和甲基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-b2)化合物：
其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR
14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基；
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基；
R
5g选自氢、氟、氯、甲基、乙基和异丙基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘、氟或氯的取代基所取代；
其中，R
14如式(Ⅳ-b)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R为氢；R
4为氢；R
5a为氢；R
5g选自氢、氟和甲基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-b3)化合物：
其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR
14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R
4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基；
R
5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基；
R
5h1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)
rR
13和-O-R
14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，条件是，R
5h1不为-O-R
14取代的甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
其中，R
13、R
14和r如式(Ⅳ-b)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R为氢；R
4为氢、甲基、乙基、甲氧基或甲硫基；R
5a为氢或氘；
R
5h1为甲基、乙基、丙基或异丙基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF
5、-S(O)
rR
13和-O-R
14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；条件是，R
5h1不为-O-R
14取代的甲基；
其中，R
13、R
14和r如式(Ⅳ-b)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
式(Ia)化合物或其酸式盐与式(Ib)化合物或其酸式盐反应生成式(I)化合物或其 酸式盐；或者，
式(Ic)化合物或其酸式盐与式(Id)化合物或其酸式盐反应生成式(I)化合物或其酸式盐；其中，X为氟、氯或溴，R、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5b、R
5c、R
5d、R
5e、R
6a、R
6b、R
6c、R
6d、R
7、R
8、R
9、m和n如式(I)化合物所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的药物中的用途。
本发明还涉及前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗与KRas G12D相关的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管癌)癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；肾脏癌(腺癌、肾母细胞瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形神经胶母细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤)、粒层泡膜细胞瘤、塞特利氏-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、 腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌瘤)；血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣及肾上腺瘤、神经母细胞瘤药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防与KRas G12D相关的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管癌)癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；肾脏癌(腺癌、肾母细胞瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形神经胶母细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤)、粒层泡膜细胞瘤、塞特利氏-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌瘤)；血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；恶性黑色素瘤、基 底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣及肾上腺瘤、神经母细胞瘤的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防与KRas G12D相关的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管癌)癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；肾脏癌(腺癌、肾母细胞瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形神经胶母细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤)、粒层泡膜细胞瘤、塞特利氏-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌瘤)；血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣及肾上腺瘤、神经母细胞瘤的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(I)结构的KRas G12D抑制剂，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防与KRas G12D相关癌症或肿瘤的药物，有望开发成新一代KRas G12D抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C
1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C
1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C
0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C
0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C
3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C
3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，“C
3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C
3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷 基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基 -O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的杂环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的杂环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的杂环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的杂环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的杂环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的杂环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N原子或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C
6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，包括 但不限于苯基和萘基，“C
6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括N、O、N系，和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12 环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C
2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C
2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C
2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C
2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C
1-10烷氧基”指含1-10 个碳的烷基氧基，“C
1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基，“C
1-2烷氧基”指含1-2个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C
3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C
3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11、-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12、-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13、-C
0-8烷基-S(O)
rR
13、-C
0-8烷基-O-R
14、-C
0-8烷基-C(O)OR
14、-C
0-8烷基-C(O)SR
14、-C
0-8烷基-S-C(O)R
15、-C
0-8烷基-C(O)R
15、-C
0-8烷基-O-C(O)R
15、-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2、-C
0-8烷基-NR
16R
17、-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15、 -C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15、-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17和-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15的取代基所取代。
“C
1-10烷酰基”指C
1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C
0-9烷基-C(O)-”，例如，“C
1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C
2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C
3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C
0-8烷基-S(O)(＝N-R
10)R
11”指-S(O)(＝N-R
10)R
11中的硫原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N＝S(O)R
11R
12”指-N＝S(O)R
11R
12中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N＝SR
11R
12”指-N＝SR
11R
12中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
13”指-O-S(O)
2R
13中的氧原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-S(O)
rR
13”指-S(O)
rR
13中的硫原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-O-R
14”指-O-R
14中的氧原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)OR
14”指-C(O)OR
14中的羰基连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)SR
14”指-C(O)SR
14中的羰基连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-S-C(O)R
15”指-S-C(O)R
15中的硫原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)R
15”指-C(O)R
15中的羰基连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-O-C(O)R
15”指-O-C(O)R
15中的氧原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-P(O)(R
15)
2”指-P(O)(R
15)
2中的磷原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-NR
16R
17”指-NR
16R
17中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(＝NR
16)R
15”指-C(＝NR
16)R
15中的碳原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15”指-N(R
16)-C(＝NR
17)R
15中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)NR
16R
17”指-C(O)NR
16R
17中的羰基连接在C
0-8烷基上，其中 C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N(R
16)-C(O)R
15”指-N(R
16)-C(O)R
15中的氮原子连接在C
0-8烷基上，其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C
1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C
1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C
1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)，氘代甲醇(CD
3OD)和氘代氯仿(CDCl
3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A1：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的制备
第一步：(溴乙炔基)三异丙基硅烷的合成
将乙炔基三异丙基硅烷(15g,82.2mmol)溶于丙酮(100mL)，分别加入硝酸银(1g,6.45mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(15g,86.3mmol)。氮气保护下反应液在室温反应1小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物加入300mL石油醚，打浆，过滤，将滤液减压浓缩除去溶剂得到(溴乙炔基)三异丙基硅烷(21g,收率：97.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.10(m,21H).
第二步：7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇的合成
将7-氟萘-1,3-二醇(5g,28.1mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)，在氮气保护下分别加入(溴乙炔基)三异丙基硅烷(8.06g,30.8mmol)，二氯化钌，1-异丙基-4-甲基-苯(1.2g,1.96mmol)，乙酸钾(5.51g,56.2mmol)。氮气保护下反应液在110℃下反应18小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(9.1g,收率：90.4％)。ESI-MS：359[M+1]
+。
第三步：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇的合成
将7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(9g,25.1mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)，分别滴加N,N-二异丙基乙基胺(12.4mL,75.4mmol)，溴(甲氧基)甲烷(4.1g,32.6mmol)。氮气保护下反应液在室温反应1小时。反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(7.5g,收率：74.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.12(s,1H),7.65(dd,J＝9.17,5.62Hz,1H),7.18(t,J＝8.74Hz,1H),6.96(d,J＝2.45Hz,1H),6.80(d,J＝1.83Hz,1H),5.24(s,2H),3.50(s,3H),1.17-1.23(m,21H).
第四步：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸的合成
将7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(4g,9.94mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)，分别滴加N,N-二异丙基乙基胺(4.93mL,29.8mmol)。氮气保护下反应液降到-40℃。向反应液中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(3.67g,14.9mmol)。反应液在-40℃下反应0.5小时。TLC检测会有少量原料剩余。反应液倒入200mL水。用100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸(3.05g,收率：57.4％)。
第五步：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成
将7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸(5.1g,9.54mmol)溶于无水甲苯(100mL)，分别加入双联频哪醇硼酸酯(4.84g,19.1mmol)，乙酸钾(2.81g,28.6mmol)，Pd(dppf)Cl
2(349mg,0.48mmol)。反应液130℃氮气保护下反应3小时。反应液用200mL乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液(100mL*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(2.6g,收率：53.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.66(dd,J＝8.91,5.65Hz,1H),7.50(d,J＝2.26Hz,1H),7.37(d,J＝2.51Hz,1H),7.22(t,J＝8.78Hz,1H),5.27(s,2H),3.50(s,3H),1.43(s,12H),1.16-1.22(m,21H).
中间体A2～A3可参照中间体A1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体B：叔丁基1-(甲基-d
3)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的制备
第一步：叔丁基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
室温条件下，将叔丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(7.0g,33.0mmol)溶于100mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(4.6mL,33.0mmol)和(氯甲三基)三苯(9.2g,33.0mmol)，室温搅拌24小时后，加入2.8g(氯甲三基)三苯，然后再室温搅拌24小时，滴加饱和碳酸钠水溶液淬灭，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)洗涤，饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1]得到叔丁基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(13.0g,收率：86％)。ESI-MS：243[M+1]
+。
第二步：叔丁基1-(甲基-d
3)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
氮气保护下将仲丁基锂溶液(3.6mL,4.6mmol,1.3M)逐滴滴入到叔丁基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(900.0mg,2.0mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(526mg,4.6mmol)的无水乙醚悬浊液(20mL)中，反应液温度保持在-30℃左右，滴加完毕后，反应液在0℃下搅拌半小时后，滴加氘代碘甲烷(287mg,2.0mmol)，滴加完毕后，反应液于0℃继续搅拌15min。然后滴加饱和氯化铵水溶液 (10mL)，静置分层，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，水(10mL)洗涤，饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝100：0～10：1]得到叔丁基1-(甲基-d
3)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(888.0mg,收率：77％)。ESI-MS：243[M+1]
+。
第三步：叔丁基1-(甲基-d
3)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基1-(甲基-d
3)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(880mg,1.87mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入5mL乙酸，溶液加热至50℃反应1小时，然后旋干，得到叔丁基1-(甲基-d
3)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯直接用于下一步反应。ESI-MS：230.4[M+1]
+。
中间体C1：叔丁基1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的制备
第一步：叔丁基1-甲酰基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
氮气保护下将仲丁基锂溶液(14.4mL,18.7mmol,1.3M)逐滴滴入到叔丁基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(5.0g,11.0mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.2g,18.7mmol)的无水乙醚悬浊液(40mL)中，反应液温度保持在0℃左右，滴加完毕后，反应液在0℃下搅拌1.5小时后，滴加甲酸乙酯(2.4g,33.0mmol)，滴加完毕后，反应液于0℃继续搅拌15min。然后滴加饱和氯化铵水溶液(20mL)，静置分层，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，水(10mL)洗涤，饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝100：0～10：1]得到叔丁基1-甲酰基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(1.9g,收率：36％)。ESI-MS：483.2[M+1]
+。
第二步：叔丁基1-(羟甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基1-甲酰基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(560.0mg,1.2mmol)溶于甲醇(10mL)中，冰浴下加入硼氢化钠(78.0mg,2.3mmol)，然后室温搅拌1小时至反应结束，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)淬灭，室温搅拌5分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水 溶液(10mL)洗涤，水(10mL)洗涤，饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到叔丁基1-(羟甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(560.0mg,收率：91％)。ESI-MS：485.2[M+1]
+。
第三步：叔丁基1-(甲氧基甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基1-(羟甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(700mg,1.444mmol)溶于DMF(10mL)溶液中，在0℃条件下缓慢加入钠氢(69.3mg,1.73mmol)。反应液在0℃下搅拌反应2小时后加入碘甲烷(270μL,4.33mmol)，加毕保持0℃继续反应2小时。反应完成后，加水(20mL)淬灭，水相以乙酸乙酯萃取(20mL*2)。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基1-(甲氧基甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(440mg,收率：61.1％)。
第四步：叔丁基1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基1-(甲氧基甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(440mg,0.88mmol)溶于醋酸(5mL)中。该混合物25℃下反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到叔丁基1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(220mg,收率：97.3％)。ESI-MS：256[M+1]
+。
中间体C2～C5可参照中间体C1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体D1：叔-丁基1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基3-三苯代甲基-1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将溴化甲基三苯基磷烷正离子(3.66g,10.3mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，加入叔丁醇钾(1.27g,11.3mmol)，0℃搅拌10分钟，然后缓慢加入叔-丁基1-甲酰基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.65g,3.42mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。该混合物25℃下反应2小时。TLC检测确认反应完全。反应用30mL的水稀释，30mL的乙酸乙酯萃取两遍，有机相用20mL饱和食盐水洗一遍，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基3-三苯代甲基-1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.19g,收率：72.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.50(br s,5H),7.33-7.25(m,7H),7.19-7.09(m,3H),6.16(dd,J＝11.2,17.9Hz,1H),4.93(d,J＝11.3Hz,1H),4.81(d,J＝18.1Hz,1H),4.16(d,J＝5.5Hz,1H),3.19(d,J＝11.0Hz,1H),2.96(d,J＝11.0Hz,1H),2.58-2.46(m,1H),2.36-2.22(m,1H),2.13-1.89(m,2H),1.92(d,J＝11.0Hz,1H),1.84(d,J＝11.0Hz,1H),1.15(s,9H).
第二步：叔-丁基1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-三苯代甲基-1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(550mg,1.14mmol)溶于醋酸(10mL)中。该混合物在25℃下反应过夜。减压浓缩除去溶剂，得到叔-丁基1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(540mg,粗品)。粗品无需分离可直接用于下一步反应。ESI-MS：183[M+1-56]
+。
中间体D2～D5可参照中间体D1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体E1：叔-丁基1-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：叔-丁基1-乙基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-三苯代甲基-1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(550mg,1.14mmol)溶于无水甲醇(20mL)溶液中，氮气保护下加入湿Pd/C(200mg,纯度：10％)。氢气置换三次，在氢气球氛围该混合物25℃下反应3小时。TLC确认反应完全。经硅藻土过滤，滤液经减压浓缩除去溶剂得到叔-丁基1-乙基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(550mg,收率：100％)。
第二步：叔-丁基1-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-乙基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(550mg,1.13mmol)溶于醋酸(10mL)中。该混合物在25℃下反应过夜。减压浓缩除去溶剂，得到叔-丁基1-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(540mg,粗品)。ESI-MS：241[M+1]
+。
中间体E2～E4可参照中间体E1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体F：叔-丁基1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基1-甲基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(5g,11.0mmol)溶于甲基叔丁基醚(50mL)溶液中，向混合溶液中加入四甲基乙二胺(4.15mL,27.5mmol)，在-10℃条件下缓慢滴加仲丁基锂(21.1mL,27.5mmol)。该混合物0℃下反应2小时。向混合液中在0℃的条件下加入碘甲烷(1.87g,13.2mmol)。该混合物0℃下反应2小时。TLC确认反应完全。向反应中慢慢滴加水淬灭，水和乙酸乙酯萃取，经饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基1-甲基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(5g,收率：97.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.49(s,6H),7.30-7.23(m,8H),7.18-7.11(m,3H),4.16(d,J＝5.1Hz,1H),3.00-2.90(m,1H),2.81(d,J＝11.0Hz,1H),2.54-2.46(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.27-2.18(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.38(s,3H),1.18(s,9H).
第二步：叔-丁基1,5-二甲基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-甲基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.5g,5.33mmol)溶于无水甲基叔丁基醚(40mL)，在0℃氮气保护下缓慢加入四甲基乙二胺(1.55g,13.3mmol)。-10℃氮气保护下向该混合物中缓慢加入仲丁基锂(10.2mL,13.3mmol)，混合物在-10℃反应1小时，在-10～0℃氮气保护下缓慢加入碘甲烷(0.91g,6.40mmol)，继续反应2小时。LC-MS显示反应完成。反应液直接减压浓缩除去溶剂得到粗产品叔-丁基1,5-二甲基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2g),直接用于下一步反应。ESI-MS：483[M+1]
+。
第三步：叔-丁基,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1,5-二甲基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,2.07mmol)溶于乙酸(10mL)，该混合物25℃下反应18小时。LC-MS显示反应完成。反应液直接减压浓缩除去溶剂得到粗产品叔-丁基1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(含量：500mg)，直接用于下一步反应。ESI-MS：241[M+1]
+。
中间体G：叔-丁基1-(1-羟基乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基1-(1-羟基乙基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-甲酰基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(4g,8.29mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，在-78℃条件下缓慢加入甲基溴化镁(8.29ml,16.58mmol)，反应室温2小时。反应结束后，用乙酸乙酯稀释，有机相分离并用饱和食盐水洗涤一次。有机相干燥过滤，滤液浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱层析分离[乙酸乙酯：石油醚＝0～50％]得到叔-丁基1-(1-羟基乙基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.22g,收率：78％)。ESI-MS：499.29[M+1]
+。
第二步：叔-丁基1-(1-羟基乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-(1-羟基乙基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.22g,6.46mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和醋酸(20ml)，在50℃条件下反应18小时。反应结束后，直接浓缩得到叔-丁基1-(1-羟基乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.66g,收率：100％)。ESI-MS：257.18[M+1]
+。
中间体H：叔-丁基1-((甲硫基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基1-((甲硫基)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(5g,11.0mmol)溶入乙醚(100mL)中，在氮气保护下，-10℃加入N,N,N,N-四甲基乙二胺(3.20g,27.5mmol)，后缓慢滴入仲丁基锂(1.3M，21.2mL,27.5mmol)，并在-10℃搅拌反应2小时后滴加氯甲基甲硫醚(2.12g,22.0mmol)，在-10℃下搅拌反应2小时，饱和氯化铵水溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基1-((甲硫基)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.2g，收率：21.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.49(d,J＝7.5Hz,5H),7.34-7.23(m,7H),7.20-7.12(m,3H),4.33(s,1H),4.00(d,J＝2.6Hz,1H),3.24-3.05(m,1H),2.86(t,J ＝12.4Hz,1H),2.59-2.44(m,2H),2.22-2.09(m,4H),1.79-1.64(m,1H),1.57(s,3H),1.40(s,9H).
第二步：叔-丁基1-((甲硫基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg,0.97mmol)溶入乙酸(10mL)中，在25℃搅拌反应18小时后减压浓缩除去溶剂，剩余物为粗产品叔-丁基1-((甲硫基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(含量250mg,收率：96.2％)。ESI-MS：273[M+1]
+。
中间体I：叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-((甲硫基)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(660mg,1.28mmol)溶入二氯甲烷(20mL)中，在氮气保护下，-40℃加入N-甲基吗啡啉氧化物(751mg,6.41mmol)，二水合锇酸钾(47.2mg,0.13mmol)。在25℃搅拌反应2小时，饱和氢氧化钠水溶液淬灭后用水和二氯甲烷萃取，经饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物得到叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(600mg，收率：85.6％)。粗品直接投下一步反应。
第二步：叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,1.28mmol)溶入乙酸(10mL)中，在25℃下搅拌反应18小时后减压浓缩除去溶剂，剩余物为粗产品叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg，收率：89.8％)。ESI-MS：305[M+1]
+。
中间体J：8-(叔-丁基)1-甲基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯的制备
第一步：8-(叔-丁基)1-甲基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯的合成
将叔-丁基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(5g,11.0mmol) 溶于甲基叔丁基醚(60mL)溶液中，向混合溶液中加入四甲基乙二胺(4.15mL,27.5mmol)，在-10℃条件下缓慢滴加仲丁基锂(21.2mL,27.5mmol)。该混合物0℃下反应2小时。向混合液中在0℃的条件下加入二碳酸二甲酯(2.95g,22.0mmol)。该混合物0℃下反应2小时。TLC确认反应完全。向反应中慢慢滴加水淬灭，用50mL的水稀释，50mL的乙酸乙酯萃取两遍，有机相用50mL饱和食盐水洗一遍，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到8-(叔-丁基)1-甲基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯(3.2g,收率：56.7％)。
第二步：8-(叔-丁基)1-甲基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯的合成
将8-(叔-丁基)1-甲基(1S,5R)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯(1.5g,2.93mmol)溶于醋酸(15mL)中。该混合物25℃下反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗产品8-(叔-丁基)1-甲基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯(含量0.79g,收率：99.9％)。
中间体K1：1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备
第一步：(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇的合成
将叔-丁基1-(羟甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(4g,8.25mmol)加入盐酸的乙酸乙酯溶液(100mL,4M)，室温搅拌反应2小时，有固体析出，过滤收集得到(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇(1.78g,盐酸盐,收率：100％)。ESI-MS：143[M+1]
+。
第二步：(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇的合成
将(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇(1.78g,盐酸盐,8.25mmol)，碳酸钾(3.43g,24.8mmol)加入乙腈(60mL)，室温加入溴化苄(3.54g,20.7mmol)。反应液室温搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分液萃取。有机相用稀盐酸调至pH＝1-2，用2M的稀盐酸(50mL)萃取，分开的有机相扔掉，水相用2N的氢氧化钠水溶液中和到弱碱性，再用乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液用硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂得到(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇(2.5g,收率：93.6％)。ESI-MS：323[M+1]
+。
第三步：3,8-二苯甲基-1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成
将(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇(0.5g,1.551mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，氮气保护下，在0℃下缓慢加入钠氢(0.04g,纯度：60％,0.931mmol)。该混合物0℃下反应2小时。在0℃的条件下加入碘乙烷(0.12mL,1.55mmol)。该混合物0℃下继续反应2小时。TLC确认反应完全。向反应中慢慢滴加水淬灭，用30mL的水稀释，20mL的乙酸乙酯萃取两遍，有机相用30mL饱和食盐水洗一遍，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到3,8-二苯甲基-1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(510mg,收率：93.8％)。
第四步：1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成
将3,8-二苯甲基-1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(500mg,1.45mmol)溶于甲醇(25mL)中，向混合物中加入浓盐酸(1mL)，湿钯碳(200mg,纯度：10％)。该混合物在50℃，氢气(50psi)下反应18小时。用硅藻土过滤去钯碳，滤液减压浓缩得到1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(240mg,收率：96.9％)。ESI-MS：171[M+1]
+。
中间体K2～K3可参照中间体K1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体L：叔-丁基1-(2-甲氧基乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基1-((E)-2-甲氧基乙烯基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将(甲氧基甲基)三苯基溴化磷(2.13g,6.21mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，在0℃氮气保护下缓慢加入叔丁醇钾(0.77g,6.83mmol)。该混合物0℃下反应10分钟。然后把叔-丁基1-甲酰基-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (1g,2.07mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，缓慢加入到反应液当中。反应液在0℃下反应1小时。用(30mL)的水稀释反应液，乙酸乙酯萃取两遍(20mL*2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基1-((E)-2-甲氧基乙烯基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(900mg,收率：84.9％)。
第二步：叔-丁基1-(2-甲氧基乙基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-((E)-2-甲氧基乙烯基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.5g,0.98mmol)溶于无水甲醇(10mL)，在氩气保护下，缓慢加入10％的湿钯碳(1.04g,0.98mmol)，用氢气置换三遍。该混合物25℃下反应过夜。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到产物叔-丁基1-(2-甲氧基乙基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(450mg,粗品)。
第三步：叔-丁基1-(2-甲氧基乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-(2-甲氧基乙基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(450mg,0.88mmol)溶于乙酸(5mL)，该混合物25℃下反应过夜。将反应液减压浓缩除去溶剂得到叔-丁基1-(2-甲氧基乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(含量200mg,粗品)。
中间体M1：1-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
第一步：1-((甲基氨基)甲基)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
1-甲酰基-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(600mg,1.24mmol)溶于MeOH(30mL)中，室温搅拌下加入甲胺盐酸盐(251.83mg,3.73mmol)、二异丙基乙基胺(0.62mL,3.73mmol)和乙酸(0.07mL,1.24mmol)。该反应液在60℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温，然后加入氰基硼氢化钠(234.37mg,3.73mmol)，将反应液升温至60℃搅拌反应1小时。LCMS监测反应，显示起始材料已反应完，产物生成。反应液冷却至室温，向其中加入碳酸氢钠水溶液(25mL)，减压浓缩除去MeOH，水相用乙酸乙酯萃取。萃取有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩残留物通过快速硅胶柱分离[二氧化硅，0～100％乙酸乙酯的石油醚溶液]，得到1-((甲基氨基)甲基)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(450mg,0.90mmol,收率：67.14％)。ESI-MS：498.4[M+1]
+。
第二步：1-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
1-((甲基氨基)甲基)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(450mg,0.90mmol)溶于DCM(5mL)中，冰水冷却下搅拌，向该反应液中依次加入二异丙基乙基胺(0.30mL,1.81mmol)和乙酰氯(0.08mL,1.09mmol)。该反应液在氮气球保护下于0℃搅拌反应1小时。TLC显示原料已反应完。向反应液中加入10mL水淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取。萃取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩残留物通过快速硅胶柱分离[二氧化硅,50％乙酸乙酯的石油醚溶液]得到1-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(450mg,0.83mmol,收率：92.21％)。ESI-MS 562.3[M+23]
+。
第三步：1-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
1-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(450mg,0.83mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入乙酸(5mL,87.26mmol)。该反应液在氮气球保护下升温至50℃搅拌反应3小时。TLC监测反应，显示原料已反应完。反应液浓缩，得到1-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(700mg,0.824mmol,收率：98.81％)，该粗产品直接用于下一步。ESI-MS：298.3[M+1]
+。
中间体M2～M3可参照中间体M1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体N：甲基2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酸酯的制备
第一步：(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲基甲磺酸酯的合成
将(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇(1.6g,4.96mmol)和三乙胺(2.76mL,20.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。在0℃下缓慢滴加甲基磺酸酐(0.95mL,7.44mmol)并在0℃下搅拌反应1小时。反应混合物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL*3)分液萃取。有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用快速硅胶柱分离，有机相减压浓缩除去溶剂得到(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲基甲磺酸酯(1.8g,收率：90.5％)。ESI-MS：401[M+1]
+。
第二步：2-(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酰腈的合成
将(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲基甲磺酸酯(4.3g,10.7mmol)，碳酸钾(2.97g,21.5mmol)，三甲基氰硅烷(5.73mL,42.9mmol)，四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液,42.9mL,42.9mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，反应液在80℃搅拌反应24小时。反应混合物在水(400mL)和乙酸乙酯(400mL*3)分液萃取。有机相分离，用硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。粗品用快速硅胶柱分离，有机相减压浓缩除去溶剂得到2-(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酰腈(1.9g,收率：53.4％)。ESI-MS：332[M+1]
+。
第三步：2-(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酸的合成
将2-(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酰腈(1.9g,5.73mmol)溶于醋酸(10mL)和浓盐酸(3mL)混合液中。反应液在85℃搅拌反应18h，反应液减压浓缩除去溶剂得到2-(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酸(2g,收率：99.6％)。ESI-MS：351[M+1]
+。
第四步：甲基2-(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酸酯的合成
将2-(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酸(1.3g,3.71mmol)溶于甲醇(20mL)和浓硫酸(0.36g,3.71mmol)混合液中。反应液在70℃搅拌反应18小时有机相减压浓缩除去溶剂，在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL*3)分液萃取。有机相分离，用硫酸镁上干燥，过滤，减压浓缩。粗品用快速硅胶柱分离，有机相减压浓缩除去溶剂得到甲基2-(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酸酯(1.3g,收率：96.2％)。ESI-MS：365[M+1]
+。
第五步：甲基2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酸酯的合成
将甲基2-(3,8-二苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酸酯(1.4g,3.84 mmol)和氢氧化钯/碳(0.8g,纯度：10％)，催化量的盐酸溶于甲醇(20mL)。反应液在氢气(50Psi)氛围，50℃下搅拌反应24h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得到甲基2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酸酯(707mg,收率：99.9％)，直接用于下一步。ESI-MS：185[M+1]
+。
中间体O：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
第一步：叔丁基(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
将2-氯-3-氟异尼古丁酸(90g,513mmol)溶于甲苯(675mL)和叔丁醇(675mL)，分别加入三乙胺(142mL,1.03mol)，叠氮磷酸二苯酯(116mL,538mmol)，Boc酸酐(11.0mL,51.3mmol)。反应液氮气保护下室温反应0.5小时，然后80℃下反应6小时。反应完成后，降到室温，用800mL水稀释，乙酸乙酯(500mL*2)萃取，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂。剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(105g,收率：83.0％)。ESI-MS：247[M+1]
+。
第二步：3-(叔丁基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将叔丁基(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(30g,122mmol)溶于四氢呋喃(300mL)，在-78℃，氮气保护下滴加正丁基锂(121mL,304mmol)，滴加完成后，反应液缓慢升到-20℃，在此温度下反应1小时。然后在-20℃下向反应液中滴加叔丁基异氰酸酯(14.3mL,243mmol)，反应液缓慢升到室温反应1小试，然后加热到70℃反应过夜。反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，乙酸乙酯(500mL*2)萃取，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂。剩余物用快速硅胶柱分离得到3-(叔丁基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(248g,收率：72.6％)。
第三步：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将3-(叔丁基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(24g,88.3mmol)分批缓慢加入三氯氧磷(300mL)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙基胺(43.8mL,265mmol)。110℃反应过夜。减压蒸去大部分的三氯氧磷。剩余物缓慢倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，乙酸乙酯(500mL*2)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物在200mL石油醚里打浆，过滤，滤饼干燥得到2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(14.8g,收率：66.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.94(s,1H).
中间体P：5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
第一步：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺的合成
将2,6-二氯吡啶-4-胺(50g,306mmol)溶于甲醇(1.25L)和水(250mL)中，然后加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)(245g,690mmoL)。混合液在45℃下反应18小时，LC-MS显示反应完成。将反应液过滤，滤液旋干，再加入乙酸乙酯(500mL)，水(300mL)萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂得到2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(18.2g,收率：32.4％)。ESI-MS：181[M+1]
+。
第二步：叔-丁基(叔-丁氧基羰基)(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(18.2g,101mmol)溶于四氢呋喃(250mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(0.62g,5.04mmol)，二-叔-丁基二碳酸酯(53.9mL,251mmol)。混合液在60℃下反应2小时，TLC显示反应完成。反应液减压浓缩除去溶剂，再加入甲醇(200mL)打浆30分钟，过滤收集得到叔-丁基(叔-丁氧基羰基)(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(24.3g,收率：63.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.18(d,J＝4.3Hz,1H),1.49(s,18H).
第三步：叔-丁基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酸酯的合成
在-78℃下将二异丙基氨基锂(105mL,210mmol)慢慢滴入无水四氢呋喃(200mL)中，搅拌10分钟。叔-丁基(叔-丁氧基羰基)(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(24.3g,63.7mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在-78℃下慢慢滴加到上述溶液中，加完后反应1小时。TLC显示反应完成。用醋酸(20mL)慢慢滴加到反应液中淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(400mL)，水(300mL)萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂得到叔-丁基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酸酯(26.6g,收率：99.9％)。
第四步：4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酸的合成
将叔-丁基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酸酯(26.6g,69.6mmol)溶于二氧六环(80mL)中，加入浓盐酸(30mL)，混合液在65℃下反应3小时，LCMS显示反应完成。减压浓缩除去溶剂得到4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酸(15g, 收率：95.7％)。ESI-MS：225[M+1]
+。
第五步：4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酰氯化的合成
将4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酸(15g,66.7mmol)溶于二氯亚砜(40mL)中，混合液在60℃下反应3小时，LC-MS显示反应完成。反应液减压浓缩除去溶剂得到4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酰氯化(16g,收率：98.6％)。
第六步：5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成
将4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酰氯化(16g,65.7mmol)溶于无水丙酮(80mL)中，NH
4SCN(15g,197mmol)溶于无水丙酮(80mL)中，然后慢慢加入到上述溶液中。混合液在50℃下反应1小时，TLC显示反应完成。将反应液倒入400mL水中，搅拌10分钟，有固体析出，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得到5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(15.9g,收率：90.7％)。
第七步：5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成
将5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(15.9g,59.6mmol)溶于甲醇(130mL)中，然后加入碘甲烷(12.7g,894mmol)和100mL 1M的氢氧化钠水溶液。混合液在25℃下反应3小时，LC-MS显示反应完成。将反应液倒入400mL水中，用稀盐酸调节pH为～6，有固体析出，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得到5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(15g,收率：80.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.34(br s,1H),2.60(s,3H).
中间体Q：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的制备
第一步：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇的合成
将6-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(2g,4.576mmol)，2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三噁三硼己环(1.15g,9.153mmol)溶于乙二醇二甲醚(15mL)，加入碳酸钾(1.89g,13.73mmol)，Pd(dppf)Cl
2(0.33g,0.458mmol)，混合液在100℃下反应18小时。反应结束后，用乙酸乙酯稀释，有机相分离并用饱和食盐水洗涤一次。有机相干燥过滤，滤液浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱层析分离[0～50％乙酸乙酯：石油醚]得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(715mg,收率：37.4％)。ESI-MS：417.2[M+1]
+。
第二步：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸的合成
将7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(1.43g,3.432mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(2.21g,17.16mmol)溶于二氯甲烷(20mL)， 在0℃条件下加入三氟甲磺酸酐(1.45g,5.149mmol)，在0℃反应1小时。反应结束后，用乙酸乙酯稀释，有机相分离并用饱和食盐水洗涤一次。有机相干燥过滤，滤液浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱层析分离[0～50％乙酸乙酯：石油醚]得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸(1.04g,收率：55.3％)。ESI-MS：549.2[M+1]
+。
第三步：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成
将7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸(1.04g,1.896mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(1.44g,5.687mmol)，醋酸钾(560mg,5.687mmol)溶于甲苯(20mL)，加入Pd(dppf)Cl
2(140mg,0.19mmol)，氮气置换三次，在135℃下反应18小时。反应结束后，用乙酸乙酯稀释，有机相分离并用饱和食盐水洗涤一次。有机相干燥过滤，滤液浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱层析分离[0～50％乙酸乙酯：石油醚]得到((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(564mg,收率：56.5％)。ESI-MS：527.3[M+1]
+。
中间体R：((2,3-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的制备
第一步：6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成
将((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(5000mg,9.76mmol)加入盐酸的乙酸乙酯(24.4mL)溶液中。混合物在25℃下反应5小时。将混合物浓缩。粗品用快速硅胶柱分离得到6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(1500mg,收率：32.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.88(s,1H),7.83(dd,J＝5.9,9.1Hz,1H),7.85-7.76(m,1H),7.40(t,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),1.34(s,12H),1.14-1.08(m,21H).
第二步：1,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成
在氮气氛围下，将6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(500mg,1.07mmol)溶解于乙腈(10mL)，在溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(416mg,1.17mmol)，在25℃ 反应5小时。反应混合物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL*3)分液萃取。有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗品用快速硅胶柱分离得到1,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(250mg,收率：48.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.85(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),5.33(br d,J＝3.0Hz,1H),1.35(s,12H),1.10-1.05(m,21H).
中间体S：叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基1-((甲硫基)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(5g,11.0mmol)溶入乙醚(100mL)中，在氮气保护下,-10℃加入N,N,N,N-四甲基乙二胺(3.20g,27.5mmol)，后缓慢滴入仲丁基锂(1.3M,21.2mL,27.5mmol)，并在-10℃反应2小时后滴加氯甲基甲硫醚(2.12g,22.0mmol)，在-10℃下反应2小时，饱和氯化铵水溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基(1R,5S)-1-((甲硫基)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.2g，收率：21.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.49(d,J＝7.5Hz,5H),7.34-7.23(m,7H),7.20-7.12(m,3H),4.33(s,1H),4.00(d,J＝2.6Hz,1H),3.24-3.05(m,1H),2.86(t,J＝12.4Hz,1H),2.59-2.44(m,2H),2.22-2.09(m,4H),1.79-1.64(m,1H),1.57(s,3H),1.40(s,9H).
第二步：叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-((甲硫基)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(660mg,1.28mmol)溶入二氯甲烷(20mL)中，在氮气保护下，-40℃加入N-甲基吗啡啉氧化物(751mg,6.41mmol)，二水合锇酸钾(47.2mg,0.13mmol)。在25℃下反应2小时，饱和氢氧化钠水溶液淬灭后用水和二氯甲烷萃取，经饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物得到叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(600mg,收率：85.6％)。粗品直接投下一步反应。
第三步：叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3-三苯代甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,1.28mmol)溶入乙酸(10mL)中，在25℃下反应18小时后减压浓缩除 去溶剂，剩余物为粗产品叔-丁基1-((甲磺酰)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,收率：89.8％)。ESI-MS：305[M+1]
+。
二、具体实施例的制备
实施例1：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
第一步：叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(220mg,0.87mmol)和2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(223mg,0.87mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)。在-40℃氮气保护下缓慢加入DIEA(0.72mL,4.35mmol)，氮气保护下-40℃反应1小时。反应液用水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL*2)萃取，经饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(370mg,收率：89.9％)。ESI-MS：472[M+1]
+。
第二步：叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(370mg,0.78mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(124mg,0.78mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，在0℃氮气保护下缓慢加入叔丁醇钠(150mg,1.56mmol)，加毕保持0℃反应1小时。反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，经饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(200mg,收率：42.9％)。ESI-MS：595[M+1]
+。
第三步：叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯的合成
将叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(200mg,0.34mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(189mg,0.37mmol)和磷酸钾(142mg,0.67mmol)溶于无水二氧六环(5mL)和水(1mL)。在25℃氮气保护下缓慢加入金刚烷基二代氯化钯(11.2mg,0.02mmol)，氮气保护下85℃反应1小时。反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，经饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(260mg,收率：81.8％)。ESI-MS：945[M+1]
+。
第四步：6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成
将叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(250mg,0.26mmol)溶于乙腈(2mL)，在25℃条件下缓慢滴加盐酸/二氧六环(2mL)。0℃反应1小时。减压浓缩除去溶剂，得到6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(180mg,0.23mmol,收率：85.0％)。ESI-MS：801[M+1]
+。
第五步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(170mg,0.21mmol)溶于DMF(10mL)，在25℃条件下加入氟化铯(1.61g,10.6mmol)。25℃条件下反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(22.4mg,收率：11.94％,纯度：98.471％)。ESI-MS：645[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.47-9.95(m,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝5.9,9.1Hz,1H),7.58-7.34(m,2H),7.27-7.15(m,1H),5.43-5.16(m,1H),4.62-4.25(m,2H),4.20-3.84(m,3H),3.67-3.51(m,2H),3.49-3.38(m,4H),3.34(s,3H),3.09(d,J＝7.3Hz,2H),3.02(s,1H),2.88-2.76(m,1H),2.17-1.97(m,3H),1.89-1.73(m,4H),1.70-1.63(m,2H),1.39-1.39(m,1H).
实施例2～31可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：
实施例32：4-(4-(1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
第一步：2,7-二氯-4-(1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(240mg,1.41mmol)和2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(355mg,1.41mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)。在-40℃氮气保护下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(0.93mL,5.63mmol)，氮气保护下-40℃反应1小时。反应液用水(10mL)稀释，二氯甲烷(10mL*2)萃取，经饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到2,7-二氯-4-(1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(510mg,收率：93.6％)。ESI-MS：386[M+1]
+。
第二步：叔-丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(乙氧基甲基)-3,8- 二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将2,7-二氯-4-(1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(510mg,1.32mmol)溶于乙醇(10mL)中，向混合物中加入BOC酸酐(0.28mL,1.32mmol)。该混合物在80℃下反应2小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240mg,收率：37.3％)。ESI-MS：486[M+1]
+。
第三步：叔-丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(460mg,0.95mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲醇(150mg,0.95mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)。在0℃氮气保护下缓慢加入叔丁醇钠(181mg,1.89mmol)，氮气保护下0℃反应1小时。反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，经饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(270mg,收率：46.87％)。ESI-MS：609[M+1]
+。
第四步：叔-丁基1-(乙氧基甲基)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(270mg,0.44mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(272mg,0.53mmol)和磷酸钾(282mg,1.33mmol)溶于无水二氧六环(5mL)和水(0.5mL)。在25℃氮气保护下缓慢加入金刚烷基二代钯催化剂(14.8mg,0.02mmol)，氮气保护下85℃反应1小后，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，经饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基1-(乙氧基甲基)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(340mg,收率：79.9％)。ESI-MS：959[M+1]
+。
第五步：4-(4-(1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7- 基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成
将叔-丁基1-(乙氧基甲基)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(340mg,0.35mmol)溶于乙腈(6mL)，在25℃条件下缓慢滴加盐酸/二氧六环(2mL)。0℃反应1小时。减压浓缩除去溶剂，得到4-(4-(1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(280mg,收率：96.9％)。ESI-MS：815[M+1]
+。
第六步：4-(4-(1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
将4-(4-(1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(280mg,0.344mmol)溶于DMF(10mL)，在25℃条件下加入氟化铯(2.61g,17.2mmol)。25℃条件下反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到4-(4-(1-(乙氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(87mg,收率：37.49％，纯度：97.51％)。ESI-MS：659[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.25-10.09(m,1H),9.03(d,J＝3.3Hz,1H),7.98(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.53-7.34(m,2H),7.19(s,1H),5.41-5.14(m,1H),4.63-4.26(m,2H),4.19-3.98(m,2H),3.97-3.82(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.55-3.49(m,3H),3.48(s,3H),3.13-3.07(m,2H),3.04-3.00(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.00(s,3H),1.89-1.73(m,4H),1.72-1.63(m,2H),1.53-1.40(m,1H),1.15(dt,J＝3.7,6.9Hz,3H).
实施例33～35可参照实施例32全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：
实施例36：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
第一步：7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3g,10.7mmol)溶入N,N-二甲基乙酰胺(30mL)加入甲醇钠甲醇溶液(3.86g,21.4mmol)。50℃搅拌反应2小时，调pH值至3，加水过滤，收集滤饼，干燥得到7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2.69g,收率：91.1％)。ESI-MS：276[M+1]
+。
第二步：4,7-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(900mg,3.26mmol)溶入乙腈(20mL)中，在加入N,N-二异丙基乙胺(3128mg,24.2mmol)，三氯氧磷(6580mg,42.9mmol)。在80℃搅拌反应1小时，减压浓缩反应液除去大部分三氯氧磷，剩余反应液缓慢倒入水中，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取，经饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到4,7-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(900mg,收率：93.7％)。ESI-MS：295[M+1]
+。
第三步：叔-丁基3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将4,7-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(900mg,3.06mmol)溶入二氯甲烷(20mL)中，在氮气保护下，-40℃加入叔-丁基1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(600mg,2.31mmol)，N,N-二异丙基乙胺(664mg,5.14mmol)。在-40℃下搅拌反应1小时，用水和二氯甲烷萃取，经饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(520mg,收率：39.1％)。ESI-MS 517[M]
+
第四步：8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1- 基)-5-甲氧基-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将叔-丁基3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(420mg,0.812mmol)溶入二氧六环(9mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(624mg,1.22mmol)，磷酸钾(689mg,3.24mmol)和3mL水。在氮气保护下加入[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)氯化钯(II)，100℃搅拌反应1小时，反应液缓慢倒入20mL水，用乙酸乙酯(50mL)萃取，经饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(750mg)。ESI-MS：867[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.76(dd,J＝5.6,8.9Hz,1H),7.49(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(dd,J＝2.5,18.6Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),5.29(d,J＝2.3Hz,2H),4.96-4.64(m,1H),4.43-4.29(m,1H),4.03-3.87(m,4H),3.77-3.69(m,1H),3.61-3.49(m,5H),3.25-3.06(m,1H),2.60(d,J＝3.8Hz,3H),1.99-1.88(m,2H),1.81-1.58(m,5H),1.51(s,9H),0.90-0.84(m,18H).
第五步：叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基亚硫酰基(亚磺酰))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(650mg,0.750mmol)溶入二氯甲烷(5mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(0.40mL,1.12mmol)，在25℃搅拌反应2小时，反应液乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取，经饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基亚硫酰基(亚磺酰))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800mg,粗品)。ESI-MS：883[M+1]
+。
第六步：叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基亚硫酰基(亚磺酰))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800mg,0.82mmol)溶入四氢呋喃(10mL)中，加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲醇(194mg,1.22mmol)。 在氮气保护下加入二(三甲基硅)氨基锂(0.98mL,0.98mmol)，在0℃下搅拌反应1小时，反应液缓慢倒入30mL水，用乙酸乙酯(80mL)萃取，经饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，有机相通过无水硫酸镁干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(580mg,收率：52.2％)。ESI-MS：979[M+1]
+。
第七步：6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成
将叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg,0.51mmol)溶入乙腈(3mL)中，加入盐酸/二氧六环(3mL,4M)。在25℃下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，剩余物得到6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(500mg,收率：93.0％)。粗品直接投下一步反应。ESI-MS：834[M+1]
+。
第八步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(0.430g,0.52mmol)溶入N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入氟化铯(15.7g,103mmol)。在25℃下搅拌反应1小时，反应液过滤后，有机相通过减压浓缩除去溶剂，剩余物用反向分离得到5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(100mg,收率：26.2％,纯度：95.44％)。ESI-MS：678[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.56-9.78(m,1H),8.18-8.16(m,1H),7.98(dd,J＝5.9,9.1Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),5.39-5.19(m,1H),4.28-4.17(m,1H),4.16-4.09(m,1H),4.06-3.99(m,1H),3.89(d,J＝1.3Hz,3H),3.54(s,2H),3.42(d,J＝4.9Hz,2H),3.21(d,J＝12.1Hz,2H),3.09(d,J＝6.5Hz,2H),3.02(s,1H),2.88-2.78(m,1H),2.53(s,1H),2.13(s,1H),2.07-1.97(m,2H),1.91-1.62(m,6H),1.57-1.37(m,2H).
实施例37～38可参照实施例36全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：
实施例39：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
第一步：4,5,7-三氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1g,3.57mmol)溶于溶于无水乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.36mL,14.3mmol)和三氯氧磷(0.67mL,7.14mmol)。混合液在80℃反应1小时。LC-MS显示反应完成。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，经饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂得到4,5,7-三氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.9g,收率：84.1％)。ESI-MS：298[M+1]
+。
第二步：叔-丁基3-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将4,5,7-三氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.9g,3.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0mL,12.1mmol)溶于无乙腈(15mL)中，在-10℃下加入叔-丁基1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,2.67mmol)，混合液在-10℃反应1小时。LC-MS显示反应完成。反应液中倒入100mL水，乙酸乙酯(100mL)萃取，经饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基3-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.78g,收率：50％)。ESI-MS：521[M+1]
+。
第三步：叔-丁基3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.53g,1.02mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三噁三硼己环(64mg,0.51mmol)溶于无水1,4-二氧六环(10mL)中，分别加入磷酸钾(647mg,3.05mmol)，金刚烷二代钯催化剂(68mg,0.102mmol)，混合液在100℃反应3小时。LC-MS显示反应完成。反应液中倒入50mL水，乙酸乙 酯(50mL)萃取，经饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(261mg,收率：51.8％)。ESI-MS：501[M+1]
+。
第四步：叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.21g,0.42mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(322mg,0.63mmol)溶于无水1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中，分别加入磷酸钾(356mg,1.68mmol)，金刚烷二代钯催化剂(56mg,0.09mmol)，混合液在100℃反应1小时。LC-MS显示反应完成。反应液中倒入50mL水，乙酸乙酯(50mL)萃取，经饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用柱层析分离得到叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(105mg,收率：29.2％)。ESI-MS：851[M+1]
+。
第五步：叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基亚硫酰基(亚磺酰))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(105mg,0.123mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入m-CPBA(32mg,0.186mmol)，混合液在25℃反应3小时。LC-MS显示反应完成。反应液中倒入50mL水，乙酸乙酯(50mL)萃取，经饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂得到叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基亚硫酰基(亚磺酰))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.1g,收率：90.9％)。ESI-MS：867[M+1]
+。
第六步：叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基亚硫酰基(亚磺酰))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3) 甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.1g,0.115mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲醇(24mg,0.15mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在0℃下加入LHMDS(0.14mL,0.14mmol)，混合液在0℃反应1小时。LC-MS显示反应完成。反应液中倒入50mL水，乙酸乙酯(50mL)萃取，经饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂得到叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(106mg,收率：95.5％)。ESI-MS：963[M+1]
+。
第七步：6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成
将叔-丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(82mg,0.09mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(3mL,4M)，混合液在25℃反应2小时。LC-MS显示反应完成。反应液减压浓缩除去溶剂得到6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(90mg,粗品)。ESI-MS：818[M+1]
+。
第八步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
将6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(90mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入氟化铯(3.34g,22mmol)。室温反应1小时。LC-MS显示反应完成。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(5mg,收率：6.68％,纯度：97.2％)。ESI-MS：662[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.14(s,1H),8.05-7.92(m,1H),7.51-7.35(m,2H),7.23(s,1H),5.41-5.17(m,1H),4.23-3.95(m,2H),3.75-3.47(m,3H),3.47-3.40(m,2H),3.36(m,3H),3.15-2.97(m,3H),2.84(s,1H),2.68(s,1H),2.34(s,2H),2.19-1.93(m,4H),1.78(s,4H),1.72-1.48(m,1H),1.43-1.19(m,1H),0.86(s,1H).
实施例40可参照实施例39全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：
实施例41和42：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇和5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((1S,5R)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
将5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(1.9g,2.93mmol)经手性拆分(Column:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm,10um),Condition：0.1％氨水in IPA)，分别得到实施例41和实施例42。
实施例41,(663mg,收率：34.3％)，ESI-MS：648[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.00(s,1H),7.78(dd,J＝6.0,9.1,Hz,1H),7.32(t,J＝9.0Hz,1H),7.19-7.06(m,2H),5.37-5.17(m,1H),4.57-4.29(m,2H),4.12(d,J＝10.4Hz,1H),3.99(d,J＝10.4Hz,1H),3.88-3.74(m,1H),3.63-3.51(m,5H),3.14-2.97(m,3H),2.87-2.75(m,1H),2.13(d,J＝3.6Hz,1H),2.07-1.93(m,2H),1.90-1.56(m,7H),1.45(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例42,(767mg,收率：39.5％)，ESI-MS：648[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.00(s,1H),7.79(dd,J＝6.1,9.1Hz,1H),7.32(t,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),5.37-5.17(m,1H),4.56-4.30(m,2H),4.13-3.99(m,2H),3.86-3.76(m,1H),3.61-3.53(m,5H)3.14-2.98(m,3H),2.86-2.77(m,1H),2.12(s,1H),2.06-1.96(m,2H),1.90-1.55(m,7H),1.45(d,J＝10.0Hz,1H).
实施例43和44：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-1-(甲基-d
3)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇和5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1S,5R)-1-(甲基-d
3)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-(甲基-d
3)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇经手性拆分(Column:DAICEL CHIRALPAK OX(250mm*50mm,10um)，Condition：CO
2/MeOH(0.2％NH
3)＝45/55)，分别得到实施例43和实施例44。
实施例43,ESI-MS：618[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.03(s,1H),7.95(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),5.28(d,J＝52Hz,1H),4.55-4.31(m,2H),4.14-4.00(m,2H),3.89(d,J＝27.6Hz,1H),3.64-3.36(m,6H),3.13-3.06(m,2H),3.01(s,1H),2.86-2.77(m,1H),2.14-1.95(m,4H),1.88-1.40(m,7H).
实施例44,ESI-MS：618[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝9.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.17(d,J＝2.9Hz,1H),5.27(d,J＝54.2Hz,1H),4.57-4.28(m,2H),4.19-3.97(m,2H),3.89(d,J＝28.9Hz,1H),3.66-3.37(m,5H),3.15-2.97(m,4H),2.86-2.76(m,1H),2.19-1.93(m,4H),1.88-1.39(m,7H).
实施例45和46：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1S,5R)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇和5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H- 吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
实施例45和46可参照实施例41和42的方法选择合适的条件进行制备得到。
实施例45：ESI-MS：645[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.03(s,1H),7.96(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),5.38-5.17(m,1H),4.57-4.28(m,2H),4.15-4.00(m,2H),3.95-3.84(m,1H),3.67-3.49(m,3H),3.49-3.38(m,5H),3.13-2.99(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.15-1.95(m,3H),1.91-1.58(m,7H),1.46(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例46：ESI-MS：645[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),9.03(s,1H),7.98(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),5.37-5.17(m,1H),4.58-4.29(m,2H),4.14(dd,J＝3.9,10.4Hz,1H),4.01(dd,J＝3.3,10.3Hz,1H),3.96-3.86(m,1H),3.65-3.51(m,2H),3.49-3.37(m,5H),3.14-2.99(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.13(br s,1H),2.08-1.95(m,2H),1.89-1.60(m,7H),1.46(d,J＝9.0Hz,1H).
实施例47和48：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1S,5R)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基-5-d)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇和5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基-5-d)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
实施例47和48可参照实施例41和42的方法选择合适的条件进行制备得到。
实施例47：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.22-10.07(m,1H),9.01(s,1H),7.95(dd,J＝6.0,9.1Hz,1H),7.44(t,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H), 7.19-7.13(m,1H),5.43-5.14(m,1H),4.56-4.26(m,2H),4.12(dd,J＝3.8,10.4Hz,1H),4.17-3.95(m,1H),3.99(dd,J＝3.2,10.3Hz,1H),3.93-3.81(m,1H),3.64-3.48(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.41-3.35(m,2H),3.13-2.96(m,3H),2.86-2.74(m,1H),2.13-1.94(m,3H),1.89-1.57(m,7H),1.51-1.35(m,1H).
实施例48：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.17(s,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝6.0,9.1Hz,1H),7.47(t,J＝9.1Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),5.39-5.17(m,1H),4.58-4.29(m,2H),4.15-4.00(m,2H),3.97-3.85(m,1H),3.65-3.50(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.45-3.37(m,2H),3.18-2.99(m,3H),2.88-2.79(m,1H),2.16-1.98(m,3H),1.93-1.55(m,7H),1.51-1.42(m,1H).
实施例49和50：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-((1S,5R)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇和5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-((1R,5S)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
实施例49和50可参照实施例41和42的方法选择合适的条件进行制备得到。
实施例49：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.47-9.89(m,1H),7.98(dd,J＝5.9,9.1Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(t,J＝2.9Hz,1H),5.36-5.20(m,1H),4.26-4.18(m,1H),4.12-4.08(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.89(s,3H),3.09(d,J＝5.0Hz,3H),3.01(s,1H),2.88-2.78(m,2H),2.51(s,3H),2.12(s,1H),2.06-1.97(m,3H),1.85-1.65(m,7H),1.42(d,J＝12.1Hz,2H).
实施例50：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.45-9.14(m,1H),7.97(dd,J＝6.1,8.9Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),5.36-5.20(m,1H),4.20(d,J＝16.4Hz,1H),4.14(d,J＝10.4Hz,1H),3.99(dd,J＝2.6,10.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.52(s,2H),3.08(d,J＝6.9Hz,3H),3.01(s,1H),2.86-2.79(m,1H),2.51(s,2H),2.13-1.96(m,4H),1.87-1.63(m,7H),1.47-1.35(m,2H).
实施例51和52：4-(5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1S,5R)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇和4-(5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-1-((甲氧基-d
3)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
实施例51和52可参照实施例41和42的方法选择合适的条件进行制备得到。
实施例51：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.17(s,1H),8.01-7.94(m,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(s,1H),5.39-5.16(m,1H),4.48-4.26(m,2H),4.13-4.07(m,1H),4.06-4.01(m,1H),3.90-3.76(m,1H),3.52(s,1H),3.45-3.39(m,4H),3.32-3.31(m,1H),3.09(d,J＝4.4Hz,2H),3.04-3.00(m,1H),3.02(s,1H),2.87-2.79(m,1H),2.12(s,1H),2.07-1.97(m,2H),1.89-1.74(m,3H),1.72-1.46(m,3H),1.42-1.29(m,5H).
实施例52：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.17(s,1H),7.98(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(dd,J＝2.4,4.9Hz,1H),5.38-5.18(m,1H),4.50-4.26(m,2H),4.14(d,J＝10.4Hz,1H),3.99(dd,J＝3.3,10.3Hz,1H),3.90-3.75(m,1H),3.52(s,1H),3.45-3.39(m,3H),3.30-3.25(m,2H),3.09(d,J＝6.5Hz,2H),3.01(s,1H),2.88-2.79(m,1H),2.12(s,1H),2.09-2.07(m,1H),2.09-2.03(m,1H),1.99(br s,1H),1.90-1.75(m,3H),1.72-1.57(m,2H),1.51(s,1H),1.43-1.28(m,5H).
实施例53和54：4-(4-((1S,5R)-1-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇和4-(4-((1R,5S)-1-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
实施例53和54可参照实施例41和42的方法选择合适的条件进行制备得到。
实施例53：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.02(s,1H),7.76(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.30(t,J＝9.0Hz,1H),7.11(d,J＝9.9Hz,2H),5.44-5.14(m,1H),4.54-4.24(m,2H),4.17-4.00(m,2H),3.80(d,J＝15.9Hz,2H),3.58-3.53(m,2H),3.34-3.29(m,1H),3.09(d,J＝8.4Hz,2H),3.01(s,1H),2.90-2.75(m,1H),2.16-2.11(m,1H), 2.07-1.98(m,2H),1.88-1.74(m,4H),1.68-1.53(m,4H),1.33(d,J＝7.3Hz,1H),0.94(dt,J＝3.5,7.5Hz,3H).
实施例54：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.02(s,1H),7.80(dd,J＝6.1,9.1Hz,1H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(t,J＝2.6Hz,1H),5.38-5.16(m,1H),4.53-4.27(m,2H),4.13(dd,J＝2.1,10.2Hz,1H),4.01(d,J＝10.3Hz,1H),3.82(d,J＝19.1Hz,1H),3.63-3.51(m,2H),3.31(t,J＝12.9Hz,2H),3.11-2.99(m,3H),2.88-2.75(m,1H),2.19-1.96(m,3H),1.90-1.50(m,8H),1.34(dd,J＝6.2,11.2Hz,1H),0.94(dt,J＝3.7,7.5Hz,3H).
实施例55和56：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((1R,5R)-1-(2-氟乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇和5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((1S,5S)-1-(2-氟乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
实施例55和56可参照实施例41和42的方法选择合适的条件进行制备得到。
实施例55：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.03(s,1H),7.99-7.95(m,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.19(s,1H),5.35-5.21(m,1H),4.73(d,J＝4.6Hz,1H),4.62-4.57(m,1H),4.44(d,J＝12.3Hz,1H),4.31(d,J＝11.9Hz,1H),4.16-4.09(m,2H),4.08-4.01(m,2H),3.90(d,J＝16.3Hz,2H),3.57(s,3H),3.10-3.03(m,3H),2.83(d,J＝6.6Hz,1H),2.05(s,5H),1.77(s,7H),1.46(s,1H).
实施例56：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.04(s,1H),7.98(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(s,1H),5.36-5.20(m,1H),4.73(dd,J＝3.1,6.4Hz,1H),4.65-4.59(m,1H),4.43(d,J＝12.0Hz,1H),4.31(d,J＝11.4Hz,1H),4.14(dd,J＝5.0,10.2Hz,2H),4.02(dd,J＝4.4,10.3Hz,2H),3.91(d,J＝17.9Hz,2H),3.61-3.53(m,3H),3.09(d,J＝9.3Hz,2H),3.02(s,1H),2.83(d,J＝6.5Hz,1H),2.12-1.96(m,5H),1.83-1.63(m,7H),1.45(d,J＝4.9Hz,1H).
实施例57和58：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇和5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1S,5S)-1-乙烯基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
实施例57和58可参照实施例41和42的方法选择合适的条件进行制备得到。
实施例57：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.05(s,1H),7.93(dd,J＝6.1,9.1Hz,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),6.09(dd,J＝10.9,17.5Hz,1H),5.41-5.31(m,1H),5.30-5.12(m,2H),4.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.44(br dd,J＝6.1,11.4Hz,1H),4.33(d,J＝11.9Hz,1H),4.15(dd,J＝3.1,10.4Hz,1H),4.03(d,J＝10.4Hz,1H),3.90(d,J＝10.0Hz,1H),3.69-3.54(m,2H),3.09(d,J＝10.1Hz,2H),3.02(s,1H),2.91-2.77(m,1H),2.68(s,1H),2.20-2.11(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.94-1.60(m,7H),1.48(t,J＝10.6Hz,1H),1.04(d,J＝6.1Hz,1H).
实施例58：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.05(s,1H),7.93(dd,J＝6.1,9.1Hz,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.09(dd,J＝10.9,17.6Hz,1H),5.38-5.31(m,1H),5.30-5.12(m,2H),4.55(d,J＝12.6Hz,1H),4.49-4.39(m,1H),4.31(s,1H),4.17-4.09(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.90(d,J＝7.5Hz,1H),3.68-3.54(m,2H),3.09(d,J＝9.5Hz,2H),3.02(s,1H),2.83(d,J＝6.4Hz,1H),2.68(s,1H),2.14(d,J＝4.8Hz,1H),2.07-1.99(m,2H),1.91-1.61(m,7H),1.53-1.44(m,1H).
实施例59和60：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-1-((Z)-2-氟乙烯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇和5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1S,5S)-1-((Z)-2-氟乙烯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
实施例59和60可参照实施例41和42的方法选择合适的条件进行制备得到。
实施例59：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.17(s,1H),9.03(d,J＝0.7Hz,1H),7.98(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.51-7.36(m,2H),7.19(dd,J＝2.5,7.2Hz,1H), 6.89-6.59(m,1H),5.40-5.00(m,2H),4.83-4.56(m,1H),4.46-4.19(m,1H),4.15(dd,J＝5.5,10.4Hz,1H),4.03(dd,J＝6.5,10.3Hz,1H),3.97-3.81(m,1H),3.71-3.39(m,4H),3.14(d,J＝2.7Hz,2H),3.02(s,1H),2.88-2.79(m,1H),2.19-2.04(m,3H),1.99(s,1H),1.89-1.74(m,4H),1.70-1.56(m,2H).
实施例60：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.19(s,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.53-7.36(m,2H),7.25-7.15(m,1H),6.91-6.62(m,1H),5.33-5.09(m,1H),4.81-4.58(m,1H),4.54(t,J＝6.9Hz,1H),4.33-4.19(m,1H),4.17-4.04(m,2H),3.98-3.80(m,1H),3.73-3.55(m,3H),3.12(d,J＝5.5Hz,2H),3.06-3.01(m,1H),2.92-2.77(m,1H),2.18-2.05(m,4H),2.03-1.97(m,1H),1.89-1.74(m,4H),1.70-1.57(m,2H).
实施例61和62：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-1-((E)-2-氟乙烯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇和5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1S,5S)-1-((E)-2-氟乙烯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的制备
实施例61和62可参照实施例41和42的方法选择合适的条件进行制备得到。
实施例61：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.55-7.35(m,2H),7.19(t,J＝2.8Hz,1H),7.13(dd,J＝2.6,11.3Hz,1H),5.86-5.68(m,1H),5.40-5.17(m,1H),4.57-4.28(m,2H),4.19-3.88(m,3H),3.65-3.53(m,2H),3.13-3.00(m,3H),2.89-2.78(m,2H),2.16-2.05(m,2H),2.01(s,1H),1.92-1.81(m,3H),1.81-1.71(m,3H),1.51(d,J＝4.3Hz,2H).
实施例62：
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.19(s,1H),9.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.98(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.56-7.35(m,2H),7.26-7.05(m,2H),6.92(dd,J＝2.6,11.3Hz,1H),5.87-5.69(m,1H),5.40-5.14(m,1H),4.57-4.27(m,2H),4.15-4.01(m,2H),3.94(dd,J＝0.7,2.7Hz,1H),3.66-3.51(m,2H),3.09(d,J＝8.1Hz,2H),3.02(s,1H),2.83(d,J＝6.2Hz,1H),2.16-2.11(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.91-1.75(m,6H),1.72-1.61(m,1H),1.57-1.44(m,1H).
生物学测试评价
一、KRAS
G12D/cRAF结合测试
1、化合物制备
将化合物溶解在100％DMSO中，开始浓度为5mM，3倍梯度稀释于DMSO中，共稀释8个浓度点。每个浓度点的化合物或者DMSO取1μL加入到99μL的实验缓冲液中制成10X储备溶液。
2、测试步骤
1)向384孔板中加入4μL带有His标签的KRAS
G12D和GMPPNP的工作混合溶液。
2)向384孔板中加入10X化合物储备溶液或者1％DMSO。
3)将板以1000rpm离心1分钟。
4)向384孔板中加入4μL带有GST标签的cRAF溶液。
5)将板以1000rpm离心1分钟。
6)将板在室温下孵育15分钟。
7)向384孔板中添加10μL检测工作溶液。
8)将板以1000rpm离心1分钟。
9)将板在室温下孵育60分钟。
10)将384孔板放入Envision并获取测定数据。
3、数据处理
根据每个分析板中包含的DMSO对照组的信号和各个化合物孔中的Alphalisa信号，计算每个化合物浓度下的比值。通过测试化合物的浓度和比值的值，使用四参数对数剂量反应方程式确定抑制50％(IC
50)所需的化合物浓度。在每个实验中评估参考化合物的终点值(IC
50)，作为质量控制措施。如果终点值在预期值的三倍以内，则认为该实验可以接受。
表1：生物学测试结果
本申请生物学测试评价所用“阳性化合物”为WO2021041671A1中实施例252(以下抗增殖2D CTG测试和小鼠药代动力学实验所用阳性化合物与此相同)，化学结构如下：
二、抗增殖2D CTG测试
1、实验步骤：
1.1第0天铺板
当细胞汇合约为80％时，用0.25％胰蛋白酶分离细胞。将分离的细胞重悬于5mL新鲜细胞培养基中并离心以收集细胞。同时计算细胞数量。然后将细胞悬浮于中等浓度的培养基中。将细胞放入96孔板中，AGS为1000细胞/孔，GP2D为1000细胞/孔。96孔板置于37℃的培养箱中，孵育过夜。
1.2第1天化合物处理
从10mM储备液中按1：5的比例连续稀释10点。将10X含化合物的培养基转移到96孔的相应孔中。最终最高点化合物浓度为10μM，DMSO最终浓度为0.1％。96孔板置于37℃培养箱中，AGS细胞孵育3天，GP2D细胞孵育4天。
1.3第4天基线读数
1.4读取信号
AGS细胞中加入50μL/孔的检测试剂(CTG)，在Envision机器中读取信号。
1.5第5天读取信号
GP2D细胞中加入50μL/孔的检测试剂(CTG)，在Envision机器中读取信号。
2、数据处理
根据每个分析板中包含的HPE和ZPE对照孔中的信号和各个化合物孔中的荧光信号，计算每个化合物浓度下的抑制百分比(％)。ZPE对照孔含酶和底物的抑制率为0％，HPE对照孔仅含底物的抑制率为100％。通过测试化合物的浓度和抑制百分数的值，使用四参数对数剂量反应方程式确定抑制50％(IC
50)所需的化合物浓度。在每个实验中评估参考化合物的终点值(IC
50)，作为质量控制措施。如果终点值在预期值的三倍以内，则认为该实验可以接受。
表2：生物学测试结果
从具体实施例化合物活性数据来看，本发明系列化合物对KRAS细胞活性具有较强的抑制作用。在相同测试条件下，部分实施例化合物细胞抑制活性与阳性化合物相当，或有一定程度的提高。
三、小鼠药代动力学实验
1.试验药品
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物。
2.试验动物
ICR小鼠雄性N＝3原始来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
3.药物配制与给药
ICR小鼠单次口服(PO)给药：称取化合物分别加入到0.5％CMC+1％Tween 80的溶媒中，摇匀、超声得到淡黄色悬浊液。3只小鼠，禁食一夜后口服。给药剂量为10mg/kg。
ICR小鼠经单次静脉注射(IV)给药：称取化合物分别加入到20％HP-β-CD的50mM pH 4.7 Acetate buffer的溶媒中，摇匀、超声得到淡黄色溶液。3只小鼠，禁食一夜后经尾静脉注射给药，给药剂量为2mg/kg。
4.样品采集：
约90μL/时间点经眼眶取血，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。采血时间点为0,0.25,0.5,1,2,4,6,8,24小时。样品放于-20℃冰箱保存。
血浆样品40μL，加入160μL含有内标的冰冷乙腈，涡旋1分钟，18000转/分钟离心10分钟。将上清液转移至96孔板中，取5μL进样到LC-MS/MS进行分析。
表3：药代动力学数据
从以上具体实施例化合物的药代动力学数据来看，本发明系列化合物经IV或口服吸收进入小鼠体内，具有非常好的PK数据。相比阳性化合物，本发明系列化合物的IV和口服AUC均显著提高，特别是部分实施例化合物的口服AUC提高十几倍、甚至数十倍，具有明显改善的生物利用度。试验证明，本发明系列化合物具有非常好的开发前景，有望解决阳性化合物不能口服，只能IV给药的问题。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (25)
- 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，R选自氢、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-C 0-8烷基-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；每个R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15， 上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 5a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 5b、R 5c和R 5d各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8 烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-NH-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-NH-S(O) 2NR 16R 17、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-S(O) rNR 16R 17、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R 5d定义如前所述；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成 R 5d定义如前所述；或者，R 5b、R 5c和R 5d与其直接相连的碳原子一起形成R 5e、R 5f和R 5g各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-C 0-8烷基-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 6a、R 6b、R 6c和R 6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、 -C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 6a和R 6b、R 6c和R 6d与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 7和R 8与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；每个R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷 基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，相邻的两个R 9与其直接相连的部分一起形成一个C 3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-8烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-8烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)SR 14、-C 0-8烷基-S-C(O)R 15、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；每个R 10各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)R 15或-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17或-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，或者，R 11和R 12与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-S(O) rR 13、-C 0-8烷基-O-R 14、-C 0-8烷基-C(O)OR 14、-C 0-8烷基-C(O)R 15、-C 0-8烷基-O-C(O)R 15、-C 0-8烷基-NR 16R 17、-C 0-8烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-8烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-8烷基-C(O)NR 16R 17或-C 0-8烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 13独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 14独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 15独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 16和R 17各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C 1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；或者，R 16和R 17与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；m为0、1、2、3、4、5或6；n为0、1、2、3、4、5或6；且每个r独立地为0、1或2。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、 -C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-C 0-4烷基-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；每个R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 5a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链 炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 5b、R 5c和R 5d各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-NH-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-NH-S(O) 2NR 16R 17、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-S(O) rNR 16R 17、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4 烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R 5d定义如前所述；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成 R 5d定义如前所述；或者，R 5b、R 5c和R 5d与其直接相连的碳原子一起形成R 5e、R 5f和R 5g各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 6a、R 6b、R 6c和R 6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 6a和R 6b、R 6c和R 6d与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷 基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 7和R 8与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；每个R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，相邻的两个R 9与其直接相连的部分一起形成一个C 3-10环烷基或3-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R 10各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)R 15或-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17，上述基团任选进一步 被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17或-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基，或者，R 11和R 12与其直接相连的硫原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17或-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；每个R 13独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 14独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 15独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 16R 17的取代基所取代；每个R 16和R 17各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C 1-4烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷 基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代；或者，R 16和R 17与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：其中，R选自氢、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-C 0-4烷基-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 2a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、 -C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 2b选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 2c选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 2d选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 2e选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、 -C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 5a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 5b、R 5c和R 5d各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-NH-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-NH-S(O) 2NR 16R 17、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-S(O) rNR 16R 17、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(＝N-R 10)R 11、-C 0-4烷基-N＝S(O)R 11R 12、-C 0-4烷基-N＝SR 11R 12、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)SR 14、-C 0-4烷基-S-C(O)R 15、-C 0-4烷基-C(O)R 15、 -C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(＝NR 16)R 15、-C 0-4烷基-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R 5d定义如前所述；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成 R 5d定义如前所述；或者，R 5b、R 5c和R 5d与其直接相连的碳原子一起形成R 5e、R 5f和R 5g各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-NR 16R 17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 6a、R 6b、R 6c和R 6d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 6a和R 6b、R 6c和R 6d与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 7和R 8与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团 独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 9a、R 9b、R 9c、R 9d和R 9e各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，或者，R 9d和R 9e与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，另三个如前所定义，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：其中，R选自氢、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基和6元杂环基；R 2a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、 C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R 14和-S-R 13；R 2c选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R 14和-S-R 13；R 2d选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R 14和-S-R 13；R 2e选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R 14和-S-R 13；R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R 14和-S-R 13；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R 14、-S-R 13和-NR 16R 17；R 5a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-C 0-4烷基-O-R 14；R 5b和R 5c各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R 14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O) rR 13和-O-R 14的取代基所取代，R 5d选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-NH-S(O) 2R 13、-C 0-4烷基-NH-S(O) 2NR 16R 17、-C 0-4烷基-S(O) rR 13、-C 0-4烷基-S(O) rNR 16R 17、-C 0-4烷基-O-R 14、-C 0-4烷基-C(O)OR 14、-C 0-4烷基-C(O)R 15、-C 0-4烷基-O-C(O)R 15、-C 0-4烷基-P(O)(R 15) 2、-C 0-4烷基-NR 16R 17、-C 0-4烷基-C(O)NR 16R 17和-C 0-4烷基-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O) rR 13和-O-R 14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R 5d选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R 14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成 R 5d选自氢、氘、 卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R 14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；或者，R 5b、R 5c和R 5d与其直接相连的碳原子一起形成R 5e、R 5f和R 5g各自独立地选自氢、氘、卤素和C 1-4烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 7和R 8与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 9a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5b和R 5c各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基，R 5d选自氢、氘、氟、氯、溴、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-8元杂芳基、-NH-S(O) 2R 13、-NH-S(O) 2NR 16R 17、-S(O) rR 13、-S(O) rNR 16R 17、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)R 15和-C(O)NR 16R 17的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、＝O、＝S、甲硫基、乙硫基、甲氧基、 乙氧基和异丙氧基的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R 5d选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成 R 5d选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；或者，R 5b、R 5c和R 5d与其直接相连的碳原子一起形成R 5e、R 5f和R 5g各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基和一氘甲基；其中，R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求5中所定义。
- 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基。
- 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR 14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求5中所定义。
- 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、氟和甲基；R 2a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟 甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 2c选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 2d选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 2e选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基；R 3选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基和乙硫基。
- 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基。
- 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；R 9a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、 二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-a)化合物：其中，R选自氢、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R 14、-S-R 13和-NR 16R 17；R 5a选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-C 0-4烷基-O-R 14；R 5b和R 5c各自独立地选自氢、氘、卤素和C 1-4烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R 14的取代基所取代；R 5d1选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R 14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R 5d1选自氢、氘、 C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；其中，R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求12所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR 14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O)(＝N-R 10)R 11、-N＝S(O)R 11R 12、-N＝SR 11R 12、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(＝NR 16)R 15、-N(R 16)-C(＝NR 17)R 15、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求12中所定义；优选地，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR 14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、和-O-C(O)R 15的取代基所取代；其中，R 14和R 15如权利要求12中所定义。
- 根据权利要求12所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基；优选地，R 4选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基。
- 根据权利要求12所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异 丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基；优选地，R 5a选自氢、氘、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基或三氘乙氧基。
- 根据权利要求12所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5b和R 5c各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基，R 5d1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、＝O、＝S、-S(O) rR 13和-O-R 14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；或者，R 5b和R 5c与其直接相连的碳原子一起形成一个C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、＝O、＝S、甲硫基、乙硫基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，R 5d1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；其中，R 13、R 14和r如权利要求12中所定义；优选地，R 5b和R 5c各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基和三氘乙氧基；R 5d1为甲基、乙基、异丙基或三氘甲基。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-b)化合物：其中，R选自氢、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-O-S(O) 2R 13、-S(O) rR 13、-O-R 14、-C(O)OR 14、-C(O)SR 14、-S-C(O)R 15、-C(O)R 15、-O-C(O)R 15、-P(O)(R 15) 2、-NR 16R 17、-C(O)NR 16R 17和-N(R 16)-C(O)R 15的取代基所取代；R 4选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R 14、-S-R 13和-NR 16R 17；R 5a选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和-C 0-4烷基-O-R 14；R 5h选自如下基团：1) R 5e和R 5f各自独立地选自氢、氘、卤素和C 1-4烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；2) R 5g选自氢、氘、卤素和C 1-4烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；3)C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述C 1-4烷基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O) rR 13和-O-R 14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，条件是，R 5h不为-O-R 14取代的甲基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基；其中，R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和r如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求17所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-b1)化合物：其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR 14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基；R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基；R 5e和R 5f各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基和异丙基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘、氟或氯的取代基所取代；其中，R 14如权利要求17中所定义；优选地，R为氢；R 4为氢；R 5a为氢；R 5e和R 5f各自独立地选自氢、氟和甲基。
- 根据权利要求17所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-b2)化合物：其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR 14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基；R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基；R 5g选自氢、氟、氯、甲基、乙基和异丙基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代，上述基团独立地再任选进一步被一个或多个选自氘、氟或氯的取代基所取代；其中，R 14如权利要求17中所定义；优选地，R为氢；R 4为氢；R 5a为氢；R 5g选自氢、氟和甲基。
- 根据权利要求17所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ-b3)化合物：其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和-C(O)OR 14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；R 4选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、单甲基氨基、单乙基氨基和二甲基氨基；R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟乙氧基、三氘乙氧基、环丙氧基和环丁氧基；R 5h1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O) rR 13和-O-R 14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代，条件是，R 5h1不为-O-R 14取代的甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；其中，R 13、R 14和r如权利要求17中所定义；优选地，R为氢；R 4为氢、甲基、乙基、甲氧基或甲硫基；R 5a为氢或氘；R 5h1为甲基、乙基、丙基或异丙基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S、-SF 5、-S(O) rR 13和-O-R 14的取代基所取代，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；条件是，R 5h1不为-O-R 14取代的甲基；其中，R 13、R 14和r如权利要求17中所定义。
- 根据权利要求1-20中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
- 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-21中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
- 根据权利要求1-21中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的药物中的用途。
- 根据权利要求1-21中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗与KRas G12D相关的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管癌)癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；肾脏癌(腺癌、肾母细胞瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形神经胶母细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤)、粒层泡膜细胞瘤、塞特利氏-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌瘤)；血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣及肾上腺瘤、神经母细胞瘤的药物中的用途。
- 根据权利要求1-21中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防与KRas G12D相关的癌症或肿瘤的用途。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021114590080 | 2021-12-02 | ||
| CN2021114581804 | 2021-12-02 | ||
| CN202111459008 | 2021-12-02 | ||
| CN202111458180 | 2021-12-02 | ||
| CN202210320229 | 2022-03-29 | ||
| CN2022103202298 | 2022-03-29 | ||
| PCT/CN2022/130784 WO2023098425A1 (zh) | 2021-12-02 | 2022-11-09 | 一种kras抑制剂及其制备和在药学上的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118055932A true CN118055932A (zh) | 2024-05-17 |
Family
ID=86611481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280057670.XA Pending CN118055932A (zh) | 2021-12-02 | 2022-11-09 | 一种kras抑制剂及其制备和在药学上的应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118055932A (zh) |
| WO (1) | WO2023098425A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023154766A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Quanta Therapeutics, Inc. | Kras modulators and uses thereof |
| WO2024040131A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Treeline Biosciences, Inc. | Pyridopyrimidine kras inhibitors |
| WO2024041589A1 (zh) * | 2022-08-25 | 2024-02-29 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用 |
| WO2024112654A1 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Treeline Biosciences, Inc. | Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2017266911B2 (en) * | 2016-05-18 | 2021-09-02 | Array Biopharma, Inc. | KRas G12C inhibitors |
| WO2020146613A1 (en) * | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Mirati Therapeutics, Inc. | Kras g12c inhibitors |
| US11453683B1 (en) * | 2019-08-29 | 2022-09-27 | Mirati Therapeutics, Inc. | KRas G12D inhibitors |
| CN116194456A (zh) * | 2020-04-30 | 2023-05-30 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法 |
-
2022
- 2022-11-09 CN CN202280057670.XA patent/CN118055932A/zh active Pending
- 2022-11-09 WO PCT/CN2022/130784 patent/WO2023098425A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023098425A1 (zh) | 2023-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7326305B2 (ja) | 医薬化合物 | |
| CN115335379B (zh) | 含螺环的喹唑啉化合物 | |
| KR102027602B1 (ko) | 신규 화합물 | |
| WO2021129820A1 (zh) | 含螺环的喹唑啉化合物 | |
| KR102086871B1 (ko) | Fgfr 키나제의 억제를 통한 항암 벤조피라진 | |
| CN118055932A (zh) | 一种kras抑制剂及其制备和在药学上的应用 | |
| KR102072869B1 (ko) | Fgfr 키나제 조절제로서의 퀴놀린 | |
| CA2718872C (en) | Novel tyrosine kinase inhibitors | |
| ES2688868T3 (es) | Piridopirazinas anticáncer a través de la inhibición de FGFR quinasas | |
| TW202122396A (zh) | ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ抑制劑 | |
| CN117940436A (zh) | 一种7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其制备和应用 | |
| CN115605479B (zh) | 吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| EP3202765B1 (en) | Polycyclic anaplastic lymphoma kinase inhibitor | |
| JP7247092B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途 | |
| CN116390728B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2022548568A (ja) | Ｃｄｋ阻害剤及び医薬品としてのそれらの使用 | |
| EP4365178A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound, and preparation method therefor, intermediate thereof, and application thereof | |
| KR102653823B1 (ko) | Cd73 억제제, 그 제조 방법 및 용도 | |
| CN116143806A (zh) | 一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN114656487A (zh) | 稠合嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN115836064A (zh) | 具有egfr抑制活性的三嗪衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN116249703A (zh) | 一种大环k-ras g12c抑制剂，其制备方法和用途 | |
| CN116171155A (zh) | 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN116143805A (zh) | 一类含氮杂环联芳基类化合物、制备方法和用途 | |
| WO2022135555A1 (zh) | 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |