JP2023551006A - 窒素含有複素環誘導体の塩、結晶、並びにその調製方法、及び使用 - Google Patents

Abstract

窒素含有複素環誘導体の塩、結晶、並びにその調製方法、及び使用を開示する。特に、一般式（Ｉ）の化合物の塩及び結晶、調製方法、及び治療有効量の前記結晶を含む医薬組成物、並びに白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、肺癌、及び結腸癌などの疾患又は病症の治療における、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異阻害剤としてのその使用に関し、ここで、一般式（Ｉ）における各置換基は、明細書に定義された通りである。【化１】TIFF2023551006000145.tif76169【選択図】図１

Description

発明の詳細な説明

本出願は出願日が２０２０年１１月２６日である中国特許出願２０２０１１３５４２８９９及び出願日が２０２１年１１月２２日である中国特許出願２０２１１１３８９２１６８の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。

［技術分野］
本発明は、生物医学の技術分野に属し、具体的には、窒素含有複素環誘導体の塩及び結晶、並びにその調製方法、及びその使用に関する。

［背景技術］
癌原遺伝子ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＫＲＡＳによってコードされるラット肉腫（ｒａｔ ｓａｒｃｏｍａ、ＲＡＳ）は、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ４Ａ、及びＫＲＡＳ４Ｂの４つのタンパク質に分類される、ＧＴＰ（グアノシン三リン酸）結合タンパク質である。ＲＡＳは細胞膜の内表面に位置し、上流は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、活性化後、下流のＰＩ３Ｋ、ＲＡＦ等のシグナル伝達経路を調節し、それによって細胞の増殖、生存、移動及び分化などの機能を調節する。

ＲＡＳには体内で主にＧＤＰ（グアノシン二リン酸）と結合した不活性化状態と、ＧＴＰと結合した活性化状態の２つの状態がある。その活性は２つのタンパク質によって調節され、グアニンヌクレオチド交換因子（ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆａｃｔｏｒ、ＧＥＦ）はＲＡＳタンパク質からのＧＤＰの放出を促進して、ＧＴＰが結合してＲＡＳを活性化させ；ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＴＰａｓｅ
ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＧＡＰ）はＲＡＳタンパク質のＧＴＰａｓｅ活性を活性化し、ＲＡＳタンパク質に結合したＧＴＰをＧＤＰに加水分解して、ＲＡＳを不活性化する。通常、ＲＡＳタンパク質は非活性化状態にあるが、突然変異後は立体構造が変化して、ＲＡＳは持続的に活性化された状態にあり、下流のシグナル伝達経路も持続的に活性化され、さまざまながんの発生につながる。

最初に同定された癌遺伝子としてのＲＡＳは、突然変異率が最も高い癌遺伝子であり、平均ヒト癌の２５％を占めている。ＲＡＳファミリーで最も一般的な発癌性突然変異はＫＲＡＳ（８５％）であるが、ＮＲＡＳ（１２％）とＨＲＡＳ（３％）は比較的まれである。ＫＲＡＳ突然変異は、主に膵臓がん（９５％）、結腸直腸がん（５２％）、及び肺がん（３１％）などの一連のがんで発生する。ＫＲＡＳの最も一般的な突然変異モードは点突然変異であり、ｐ－ｌｏｏｐ（ａａ１０～１７）におけるＧ１２、Ｇ１３、及びＳｗｉｔｃｈ ＩＩ領域（ａａ５９～７６）のＱ６１で発生し、その中で、Ｇ１２突然変異が最も一般的（８３％）である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び結腸直腸がんにおいて最も一般的な突然変異の１つである。

臨床的な需要は大きいものの、これまでにＫＲＡＳを直接的に標的とする薬剤は市販されておらず、現在、臨床治療でＫＲＡＳ突然変異を有する患者は化学療法のみで治療される。ＫＲＡＳ阻害剤の開発の難しさは、主に２つの要因があり、１つ目は、ＲＡＳタンパク質の構造が滑らかであるため、低分子がタンパク質表面に結合しにくいことであり；２つ目はＧＴＰに対するＲＡＳ ＧＴＰａｓｅの親和性がピコモル（ｐＭ）レベルと同じくらい高く、内因性ＧＴＰのレベルが高いため、低分子薬が両者の結合をブロックするのが困難なことである。最近の研究では、ＫＲＡＳの１２位のグリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ、Ｇｌｙ）がシステイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ、Ｃｙｓ）に突然変異した後、コンフォメーションが変化し、小分子の共有結合のために新しいポケットが形成され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ
のＧＤＰへの結合を非活性化状態に不可逆的にロックすることを見つけた。従って、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳを直接に標的とする最初の薬剤になると期待されている。

現在、Ａｍｇｅｎ社が開発したＡＭＧ５１０、Ｗｅｌｌｓｐｒｉｎｇ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社が開発したＡＲＳ－３２４８、及びＭｉｒａｔｉ社が開発したＭＴＲＸ８４９など、多くのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が臨床研究段階に入り、いずれも臨床第Ｉ相研究段階にあるが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤として開発及び販売されたものはまだない。

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃには特定の標的薬はなく、臨床上に大きな需要があり、より高い選択性、より優れた活性、より優れた安全性を備えたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、さまざまながんを治療する可能性があり、幅広い市場の見通しがある。

Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈａｎｓｏｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＰＣＴ国際出願（出願番号：ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９３２８５）には、一連のピリダジン誘導体阻害剤の構造が開示されており、その後の研究開発において、製品を加工しやすく、濾過し、乾燥させ、保管に便利にし、製品の長期安定性を高め、バイオアベイラビリティを高くするために、本発明は上記物質の遊離塩基について総合的な研究を行い、最適な結晶形を得ることに取り組んでいる。

［発明の概要］
特許ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９３２８５に関するすべての内容は、参照により本発明に組み込まれる。

本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物の酸塩を提供することである。

ここで：
Ｒ^ａはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、ハロアルコキシ又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ_１は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ
_ａａＲ_ｂｂ、ハロアルコキシ又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ_２はアルキルから選択され；
Ｒ_３は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ_４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ_５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ_６は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ_７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ_ａａは重水素、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル又はハロアルキルから選択され；
Ｒ_ｂｂは重水素、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル又はハロアルキルから選択され；且つ
Ｘは０、１、２又は３から選択される。

本発明の好ましい実施の態様において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の酸塩において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６重水素化アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ又はＣ_１－６ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３重水素化アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ又はＣ_１－３ヒドロキシアルキルであり；
より好ましきは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルであり；
Ｒ_１は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６重水素化アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ又はＣ_１－６ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３重水素化アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ又はＣ_１－３ヒドロキシアルキルであり；
より好ましくは、水素、メチル、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ_２は水素又はＣ_１－６アルキルから選択され；
好ましくは、水素又はＣ_１－３アルキルであり；
より好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ_３は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６重水素化アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ又はＣ_１－６ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３重水素化アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、－ＳＲ_ａａ又はＣ_１－３ヒドロキシアルキルであり；
より好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピル、－Ｓ（ＣＨ_３）、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルであり；
Ｒ_４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６重水素化アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、又はＣ_１－６ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３重水素化アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、又はＣ_１－３ヒドロキシアルキルであり；
より好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルであり；
Ｒ_５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６重水素化アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ又はＣ_１－６ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３重水素化アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３ヒドロキシアルキルであり；
より好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルであり；
Ｒ_６は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６重水素化アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ又はＣ_１－６ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３重水素化アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３ヒドロキシアルキルであり；
より好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素
化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルであり；
Ｒ_７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６重水素化アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＳＲ_ａａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ又はＣ_１－６ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３重水素化アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３ヒドロキシアルキルであり；
より好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルであり；
Ｒ_ａａは重水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６重水素化アルキル又はＣ_１－６ハロアルキルから選択され；
好ましくは、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３重水素化アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ_ｂｂは重水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６重水素化アルキル又はＣ_１－６ハロアルキルから選択され；
好ましくは、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３重水素化アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；
ｘは０、１、２又は３から選択され；好ましくは、０、１又は２であり；より好ましくは、０又は１である。

本発明の好ましい実施の態様において、前記化合物の酸塩において、化合物は一般式（ＩＩ）で表される通りであり：

ただし：
Ｒ^ａは水素又はメチルから選択され；
Ｒ_１は水素、フッ素、塩素、臭素又はメチルから選択され；
Ｒ_３は水素、アミノ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、メチル、－Ｓ（ＣＨ_３）又はトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ_４は水素、アミノ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）又はフッ素から選択され；
Ｒ_５は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され；
Ｒ_６は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され；
Ｒ_７は水素、フッ素、塩素、臭素又はメチルから選択される。

本発明の好ましい実施の態様において、前記化合物の酸塩において、化合物は一般式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）で表される通りである。

本発明の好ましい実施の態様において、前記化合物の酸塩における化合物は下記の式から選択される。

本発明の更なる好ましい実施の態様において、前記化合物の酸塩における化合物は下記の式から選択される。

酸塩の酸は、ヒドロキシエチルスルホン酸、硫酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、アジピン酸、塩酸、クエン酸、マロン酸、Ｌ－リンゴ酸、パモ酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はフマル酸から選択され、好ましくは、ヒドロキシエチルスルホン酸又は硫酸である
。

本発明の更に好ましい実施の態様において、酸の数は０．２～３であり；好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり；より好ましくは、０．５、１、２又は３である。

本発明の更に好ましい実施の態様において、酸塩は水和物又は無水物であり、酸塩が水和物である場合、水の数は０．２～３であり；好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり；より好ましくは、０．５、１、２又は３である。

本発明の最も好ましい実施の態様において、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩を提供し、ここで、酸塩における酸は、ヒドロキシエチルスルホン酸、硫酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、アジピン酸、塩酸、クエン酸、マロン酸、Ｌ－リンゴ酸、パモ酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はフマル酸から選択され、ここで、化合物の酸塩の構造は下記の通りである。

本発明の好ましい実施形態では、酸塩は結晶であり、好ましくは、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶；
Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶；
Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶；
Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶；
Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶であり；
より好ましくは、ヒドロキシエチルスルホン酸塩の結晶、硫酸塩の結晶、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶、メタンスルホン酸塩の結晶、臭化水素酸塩の結晶、リン酸塩の結晶、ベンゼンスルホン酸塩の結晶、シュウ酸塩の結晶、マレイン酸塩の結晶、アジピン酸塩の結晶、塩酸塩の結晶、クエン酸塩の結晶、マロン酸塩の結晶、Ｌ－リンゴ酸塩の結晶、パモ酸塩の結晶、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶又はフマル酸塩の結晶である。

本発明の好ましい実施の態様において、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶を提供する。

本発明の更に好ましい実施の態様において、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩は結晶であり、好ましくは、ヒドロキシエチルスルホン酸塩の結晶、硫酸塩の結晶、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶、メタンスルホン酸塩の結晶、臭化水素酸塩の結晶、リン酸塩の結晶、ベンゼンスルホン酸塩の結晶、シュウ酸塩の結晶、マレイン酸塩の結晶、アジピン酸塩の結晶、塩酸塩の結晶、クエン酸塩の結晶、マロン酸塩の結晶、Ｌ－リンゴ酸塩の結晶、パモ酸塩の結晶、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶又はフマル酸塩の結晶である。

本発明の好ましい実施の態様において、酸塩は結晶であり、ここで、酸の数は０．２～３であり；好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり；より好ましくは、０．５、１、２又は３である。

本発明の好ましい実施の態様において、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ～ＩＩＩ型結晶と硫酸塩のＩ～ＩＶ型結晶を提供し：
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが２１．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは８．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１０．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１６．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．５±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２３．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１０．２±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１１．８±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが２１．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは８．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１０．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２３．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１６．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１０．２±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１９．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１６．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２６．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１４．６±０．２°に
回折ピークを有するか；或いは２８．０±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２５．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２０．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１２．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．２±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み；
硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１９．２±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１２．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２６．２±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２５．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは８．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２１．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１１．５±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み；
硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１５．５±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１１．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは８．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２２．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２３．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．０±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．９±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み；
硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１９．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．０±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１６．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１４．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１１．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１４．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２５．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２３．５±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み；
硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１９．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．５±０．２°に回折ピークを有するか；或いは８．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２４．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１２．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２６．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１４．５±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含む。

本発明の更に好ましい実施の態様において、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ～ＩＩＩ型結晶と硫酸塩のＩ～ＩＶ型結晶を提供し：
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２
θが２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、更に２θが２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
２１．７±０．２°、８．８±０．２°；
８．８±０．２°、２７．６±０．２°；
２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１０．９±０．２°；
８．８±０．２°、１９．３±０．２°、１５．４±０．２°；
２１．７±０．２°、８．８±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°；
８．８±０．２°、１９．３±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°；
１５．８±０．２°、８．８±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°；
１１．７±０．２°、８．８±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°；
１６．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、１６．７±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°；
２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、１５．８±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°；
１０．９±０．２°、８．８±０．２°、１０．２±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．８±０．２°であり；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
２１．７±０．２°、１０．０±０．２°；
１０．０±０．２°、８．８±０．２°；
２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、１９．３±０．２°；
１０．０±０．２°、８．８±０．２°、２７．６±０．２°；
２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°；
１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°；
２７．６±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、１６．７±０．２°、１０．９±０．２°；
２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１６．７±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°であり；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、１２．８±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°；
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１２．８±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°であり；
硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピー
クを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、更に２θが２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°；
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、２５．３±０．２°であり；
硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、更に２θが１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
１５．５±０．２°、１１．１±０．２°；
１５．５±０．２°、８．９±０．２°；
１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°；
１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°；
１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°；
１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２７．３±０．２°；
８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°であり；
硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、更に２θが１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２５．７±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°；
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１４．９±０．２°であり；
硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、更に２θが８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°；
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１２．３±０．２°、２４．９±０．２°である。

本発明の更に好ましい実施の態様において、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ～ＩＩＩ型結晶と硫酸塩のＩ～ＩＶ型結晶を提供し：
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で更
に、２θが２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°、１３．３±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
８．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°、１３．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°；
２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．５±０．２°、１５．８±０．２°、１６．７±０．２°、１７．５±０．２°、２３．８±０．２°；
２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１７．５±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°であり；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で更に、２θが１０．０±０．２°、２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９＋±０．２°、２３．８±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９＋±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°、１５．４±０．２°；
８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９＋±０．２°、２３．８±０．２°、１５．４±０．２°、１５．８±０．２°、１０．０±０．２°であり；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で更に、２θが１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、２７．２±０．２°；
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２７．２±０．２°、２０．７±０．２°、１２．８±０．２°であり；
硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で更に、２θが１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°であり；
硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で更に、２θが１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回
折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
１５．５±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°、１７．０±０．２°；
１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°、１７．０±０．２°、２７．９±０．２°であり；
硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で更に、２θが１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、１５．４±０．２°；
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２３．５±０．２°であり；
硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で更に、２θが１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°；
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、２６．１±０．２°である。

本発明の更に好ましい実施の態様において、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ～ＩＩＩ型結晶と硫酸塩のＩ～ＩＶ型結晶を提供し：
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°、１３．１±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１３．３±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°、２３．８±０．２°、１４．７±０．２°、２４．３±０．２°、２７．３±０．２°、２３．４±０．２°、２０．６±０．２°、２１．２±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、２０．６±０．２°；
１９．３±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°；
８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、２０．６±０．２°；
１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１６．７±０．２°、２３．４±０．２°、２０．６±０．２°；
８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°、２４．３±０．２°、１４．７±０．２°、２７．３±０．２°、２３．４±０．２°；
２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°、２４．３±０．２°、２３．８±０．２°；
８．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°、１３．１±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１３．３±０．２°、２１．２±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°であり；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°、１５．４±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°、１４．７±０．２°、２４．４±０．２°、２７．３±０．２°、２９．２±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２９．２±０．２°；
８．８±０．２°、２７．６±０．２°、２７．３±０．２°、２９．２±０．２°；
２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、２９．２±０．２°；
１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、２７．３±０．２°、１４．７±０．２°；
２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、２７．３±０．２°、１７．５±０．２°；
１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、１５．８±０．２°、１６．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．５±０．２°；
１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°、１５．４±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°；
８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．５±０．２°、２７．３±０．２°、２９．２±０．２°であり；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、１２．８±０．２°、１９．１±０．２°、２７．２±０．２°、２４．４±０．２°、１５．３±０．２°、２６．２±０．２°、３０．２±０．２°、２７．４±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°；
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、２８．０±０．２°；
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２７．４±０．２°；
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、３０．２±０．２°；
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、２７．４±０．２°；
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、３０．２±０．２°；
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、１２．８±０．２°、１９．１±０．２°、２７．２±０．２°；
１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、１２．８±０．２°、１９．１±０．２°、２４．４±０．２°であり；
硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°、２１．９±０．２°、１１．５±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°；
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、１７．６±０．２°；
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１１．５±０．２°；
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、２１．９±０．２°；
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°；
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、２１．９±０．２°；
１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°、２１．９±０．２°、１１．５±０．２°であり；
硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°、１７．０±０．２°、２７．９±０．２°、１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２１．８±０．２°、１０．３±０．２°、２０．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２１．８±０．２°；
１５．５±０．２°、８．９±０．２°、２２．３±０．２°、１０．３±０．２°；
１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２０．６±０．２°、２７．９±０．２°；
１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２１．８±０．２°、１０．３±０．２°；
１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２０．６±０．２°、２７．９±０．２°；
１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、
２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、１０．３±０．２°、２０．６±０．２°；
１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°、１７．０±０．２°、２７．９±０．２°、２０．６±０．２°；
１５．５±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１５．８±０．２°、１０．３±０．２°であり；
硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２５．７±０．２°、１５．４±０．２°、２３．５±０．２°、１８．８±０．２°、２４．７±０．２°、９．５±０．２°、８．８±０．２°、１１．１±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°；
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１４．３±０．２°；
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．１±０．２°；
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、８．８±０．２°；
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、１１．１±０．２°；
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、８．８±０．２°；
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２５．７±０．２°、１５．４±０．２°、２３．５±０．２°；
１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２５．７±０．２°、１５．４±０．２°、１８．８±０．２°であり；
硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°、２６．１±０．２°、１４．５±０．２°、２２．２±０．２°、２４．３±０．２°、２１．７±０．２°、２３．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°；
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、１８．１±０．２°；
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２３．６±０．２°；
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２１．７±０．２°；
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、２３．６±０．２°；
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、
１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°、２６．１±０．２°、１４．５±０．２°；
１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°、２６．１±０．２°、２４．３±０．２°である。

本発明の更に好ましい実施の態様において、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは表１に示された通りである。

本発明の実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが、基本的に図１に示された通りであり；そのＤＳＣスペクトルが、基本的に図２に示された通りであり；そのＴＧＡスペクトルが、基本的に図３に示された通りである。

本発明の更に好ましい実施の態様において、実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－
（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは表２に示された通りである。

本発明の実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロ
イル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の、粉末Ｘ線回折スペクトルは、基本的に図４に示された通りであり；そのＤＳＣスペクトルは、基本的に図５に示された通りであり；そのＴＧＡスペクトルは、基本的に図６に示された通りである。

本発明の更に好ましい実施の態様において、実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは表３に示された通りである。

本発明の実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが、基本的に図７に示された通りであり；そのＤＳＣスペクトルが、基本的に図８に示された通りであり；そのＴＧＡスペクトルが、基本的に図９に示された通りである。

本発明の更に好ましい実施の態様において、実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－
（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩ型結晶の、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは表４に示された通りである。

本発明の実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが、基本的に図１０に示された通りである。

本発明の更に好ましい実施の態様において、実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩＩ型結晶の、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは表５に示された通りである。

本発明の実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩＩ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが、基本的に図１１に示された通りである。

本発明の更に好ましい実施の態様において、実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（
１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩＩＩ型結晶の、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは表６に示された通りである。

本発明の実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩＩＩ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが、基本的に図１２に示された通りである。

本発明の更に好ましい実施の態様において、実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩＶ型結晶の、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは表７に示された通りである。

本発明の実施例１３－１で表される化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩＶ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが、基本的に図１３に示された通りである。

本発明の更に好ましい実施の態様において、ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図１の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図４の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図７の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図１０の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±
０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図１１の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図１２の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおける相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図１３の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°である。

本発明の更に好ましい実施の態様において、化合物の酸塩は、酸塩の結晶が水和物又は無水物であり、前記酸塩の結晶が水和物である場合、水の数は０．２～３であり、好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり、より好ましくは、０．５、１、２又は３であり；さらに水和物における水がパイプライン水、又は結晶水、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする。

本発明の更に好ましい実施の態様において、酸塩の調製方法は、
１）適切な量の遊離塩基を秤量し、溶媒を加えて溶解させるステップ；
２）適量の酸を加えて攪拌し；酸の量は、好ましくは、１．２当量であるステップ；
３）遠心分離又は静置させて化合物の塩を得るステップ；
を含み、
溶媒は有機溶媒であり、好ましくは、エタノール、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル又は１，４－ジオキサン中の少なくとも１つであり；
酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、酢酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセチルアミノ安息香酸、４－アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、オクタン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、２－ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、樟脳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はＬ－リンゴ酸から選択され、好ましくは、塩酸、リン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、シュウ酸又は臭化水素酸から選択される。

本発明の更に好ましい実施の態様において、前記化合物の酸塩、及び結晶の調製方法は
、
１）適切な量の遊離塩基を秤量し、反応溶媒を加えて溶解させるステップ；
２）適量の酸を加えて攪拌し；酸の量は、好ましくは、１．２当量であるステップ；
３）遠心分離及び乾燥させて後、化合物の酸塩の結晶を得るステップ；
を含み、
反応溶媒は有機溶媒であり、好ましくは、エタノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル又は１，４－ジオキサン中の少なくとも１つであり；
酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、酢酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセチルアミノ安息香酸、４－アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、オクタン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、２－ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、樟脳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はＬ－リンゴ酸から選択され、好ましくは、塩酸、リン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、シュウ酸又は臭化水素酸から選択される。

本発明の更に好ましい実施の態様において、化合物の酸塩の調製方法は、
１）適切な量の化合物の塩を秤量し、有機溶媒を加えて懸濁させるステップ；
２）攪拌し、遠心分離及び乾燥させて後、化合物の酸塩の結晶を得るステップ；
を含み、
有機溶媒は、エタノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル、又は１，４－ジオキサンから選択される少なくとも一つである。

本発明の更に好ましい実施の態様において、化合物の酸塩、又はその結晶の調製方法は、
１）適量の遊離塩基を秤量し、反応溶媒を加えて溶解させるステップ；
２）適量の酸と有機溶媒を加え、攪拌して全部溶解させるステップ；
３）任意選択で種結晶を加えるステップ；
４）冷却させ、濾過して固体を析出させ、溶媒で洗浄し、乾燥させるステップ；
を含み、
ステップ１）で使用される反応溶媒は、有機溶媒であり、好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル又は１，４－ジオキサン中の少なくとも１つであり；
ステップ２）における酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水
素酸、リン酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、酢酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセチルアミノ安息香酸、４－アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、オクタン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、２－ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、樟脳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はＬ－リンゴ酸から選択され；好ましくは、塩酸、リン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、シュウ酸又は臭化水素酸から選択され；
ステップ２）における有機溶媒は、アルコール系、エーテル系、ケトン系又はエステル系溶媒から選択され、好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル又は１，４－ジオキサンから選択される少なくとも１つであり；
ステップ３）における溶媒は、アルコール系、エーテル系、ケトン系又はエステル系溶媒の１つ又は複数から選択され、好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、イソプロピル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル又は１，４－ジオキサンから選択される少なくとも１つである。

本発明は、更に、好ましい実施の態様を提供し、治療有効量の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の酸塩又はその結晶、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明は、更に、ＫＲＡＳ阻害剤の医薬の調製における、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の酸塩又はその結晶、或いは前記医薬組成物の使用に関し；好ましくは、ＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃ突然変異阻害剤の医薬の調製における使用である。

幾つかの実施の態様において、ヌーナン症候群、レパード症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、胃癌、肺癌及び結腸癌などを治療するための医薬の調製における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、及びその結晶、又は組成物の使用であって；好ましくは、非小細胞肺癌、結腸癌、食道癌、及び頭頸部腫瘍である。

［発明の詳細な説明］
反対の記載がない限り、本発明の明細書及び請求の範囲に記載の用語は、以下の意味を有する。

用語「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、１～８個の炭素原子を含有するアルキルであり、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有するアルキルであり、最も好ましくは、１～３個の炭素
原子を含有するアルキルである。非限定的な例はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びそれらの様々な分岐鎖異性体等を含む。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有する低級アルキルであり、非限定的な例はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル等を含む。アルキルは置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は利用可能な任意の接続点で置換されてもよく、前記置換基は好ましくは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基から選択される一つ又は複数であり、本発明では好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ置換のアルキル及びヒドロキシ置換のアルキルである。

用語「アルキレン」とは、アルキルの水素原子が更に置換されたものを指し、例えば：「メチレン」とは－ＣＨ_２－を指し、「エチレン」とは－（ＣＨ_２）_２－を指し、「プロピレン」とは－（ＣＨ_２）_３－を指し、「ブチレン」とは－（ＣＨ_２）_４－を指す。用語「アルケニル」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる前記に定義されたアルキルを指し、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－，２－又は３－ブテニル等である。アルケニルは置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は好ましくは、以下の基の１つ又は複数であり、それは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオから選択される。

用語「シクロアルキル」とは、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル
、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルを含み；多環式シクロアルキルは、スピロ、縮合及び架橋シクロアルキルを含み、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘプチルである。

用語「スピロシクロアルキル」とは、５～２０員の単環の間に一つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共用する多環基を指し、それは一つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環と環の間の共用スピロ原子の数に基づき、スピロシクロアルキルはモノスピロシクロアルキル、ビススピロシクロアルキル又はポリスピロシクロアルキルに分類でき、好ましくは、モノスピロシクロアルキル及びビススピロシクロアルキルである。より好ましくは、３員／６員、３員／５員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例は：

を含み；
また、モノスピロシクロアルキルとヘテロシクロアルキルがスピロ原子を共用するスピロシクロアルキルをさらに含み、非限定的な例は：

を含む。

用語「縮合シクロアルキル」とは５～２０員の、系内の各環が系内のその他の環と隣接する炭素原子対を共有する全炭素多環式基を指し、ここで、一つ又は複数の環は一つ又は複数の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環を構成する数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合シクロアルキルに分類でき、好ましくは、二環式又は三環式であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員ビシクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例は：

を含む。
用語「架橋シクロアルキル」とは５～２０員の、任意の二つの環が直接的に連結されていない二つの炭素原子を共用する全炭素多環式基を指し、それは一つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成した環の数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキルに分類でき、好ましくは、二環式、三環式、又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキルの非限定的な例は：

を含む。
前記シクロアルキル環はアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環に縮合でき、ここで、母核構造と連結された環はシクロアルキルであり、非限定的な例はインダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル等を含む。シクロアルキルは任意に置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は好ましくは、一つ又は複数の以下の基：独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基から選択される。

用語「複素環基」とは飽和又は部分不飽和単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは３～２０個の環原子を含み、その中で一つ又は複数の環原子は窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数）のヘテロ原子から選択されるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まなく、残りの環原子は炭素である。好ましくは、３～１２個の環原子を含み、ここで、１～４個はヘテロ原子であり；より好ましくは、３～８個の環原子を含み；最も好ましくは、３～８個の環原子を含み；更に好ましくは、１～３個の窒素原子を含む３～８個の複素環基を含み、任意選択で、１～２個の酸素原子、硫黄原子又はオキソで置換され、窒素含有単環式ヘテロシクリル、窒素含有スピロヘテロシクリル又は窒素含有縮合ヘテロシクリルを含む。

単環式複素環基の非限定的な例はピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラ
ゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、アゼピル、１，４－ジアゼパニル、ピラニル等を含み、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ピペラジニル等を含む。多環式複素環基はスピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基を含み；ここで、関連するスピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基は任意に単結合を通じてその他の基と連結されるか、又は環上の任意の二つ以上の原子を通じてその他のシクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールと更に、並環連結される。

用語「スピロ複素環基」とは５～２０員の、単環の間に一つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共用する多環式複素環基を指し、ここで、一つ又は複数の環原子は窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）であるヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。それは一つの又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環と環の間に共用するスピロ原子の数に基づいてスピロ複素環基をモノスピロ複素環基、ビススピロ複素環基又はポリスピロ複素環基に分類でき、好ましくは、モノスピロ環基及びビススピロ複素環基である。より好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロ複素環基である。スピロシクロアルキルの非限定的な例は：

等を含む。

用語「縮合複素環基」とは５～２０員の、系内の各環が系内のその他の環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基を指し、一つ又は複数の環は一つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はなく、ここで、一つ又は複数の環原子は窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環を構成する数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合複素環基に分類でき、好ましくは、二環式又は三環式であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員ビシクロ縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例は：

を含む。

用語「架橋シクロアルキル」とは５～１４員の、任意の二つの環が直接的に連結されていない二つの原子を共用する多環式複素環基を指し、それは一つ又は複数の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を持つ環はなく、ここで、一つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環を構成する数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキルに分類でき、好ましくは、二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは、二環式又は環三式である。架橋シクロアルキルの非限定的な例は：

を含む。

前記複素環基環はアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に縮合でき、その母核構造と連結された環は複素環基であり、その非限定的な例は：

を含む。
複素環基は任意に置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は好ましくは、一つ又は複数の以下の基であり、それは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基から選択される。

用語「アリール」とは共役π電子系を持つ６～１４員の全炭素単環式及び縮合多環式環（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）を指し、好ましくは、６～１２員であり、例えば、フェニル及びナフチルである。より好ましくは、フェニルである。前記アリール環はヘテロアリール、複素環基又はシクロアルキル基の環に縮合でき、ベンゾ５～１０員ヘテロアリール、ベンゾ３～８員シクロアルキル、及びベンゾ３～８員ヘテロアルキルを含み、好ましくは、ベンゾ５～６員ヘテロアリール、ベンゾ３～６員シクロアルキル、及びベンゾ３～６員ヘテロアルキルであり、ここで、複素環基は、１～３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含む複素環基であり；或いは、ベンゾ環を含む３員窒素含有縮合環をさらに含む。

その母核構造と連結された環はアリール環であり、その非限定的な例は：

等を含む。

アリールは置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は好ましくは、一つ又は複数の以下の基であり、それは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基から選択される。

用語「ヘテロアリール」とは１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ここで、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリールは好ましくは、５～１２員であり、より好ましくは、５員又は６員であり、例えば、イミダゾール、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなど等であり、好ましくは、トリアゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、又はチアゾリルであり；より好ましくは、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルである。前記ヘテロアリール環はアリール、複素環又はシクロアルキル基の環に縮合でき、ここで、母核構造と連結された環はヘテロアリール環であり
、その非限定的な例は：

を含む。
ヘテロアリールは任意に置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は好ましくは、一つ又は複数の以下の基であり、それは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基から選択される。

用語「アルコキシ」とは－Ｏ－（アルキル）及び－Ｏ－（無置換のシクロアルキル）を指し、ここで、アルキルの定義は前述の通りであり、好ましくは、１～８個の炭素原子を含むアルキルであり、より好ましくは、１～６個の炭素を含むアルキルであり、最も好ましくは、１～３個の炭素原子を含むアルキルである。アルコキシの非限定的な例は：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含む。アルコキシは任意に置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は好ましくは、一つ又は複数の以下の基であり、それは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基から選択される。

「アルキルチオ」という用語は、－Ｓ－（アルキル）及び－Ｓ－（非置換のシクロアルキル）を指し、ここで、アルキルの定義は上記の通りである。好ましくは、１～８個の炭素原子を含むアルキルであり、より好ましくは、１～６個の炭素を含むアルキルであり、最も好ましくは、１～３個の炭素原子を含むアルキルである。アルキルチオの非限定的な例は：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオを含む。アルキルチオは任意に置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は好ましくは、一つ又は複数の以下の基であり、それは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基から選択される。

「アルキルチオ－アルキル」は、アルキルチオとアルキルの結合を指し、ここで、アルキル及びアルキルチオは上記に定義された通りである。
「アルキルアミノカルボニル」は、（アルキル）－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで、ア
ルキルは上記に定義された通りである。

「ハロアルキル」は一つ又は複数のハロゲンに置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは前記に定義された通りである。
「ハロアルコキシ」は一つ又は複数のハロゲンに置換されたアルコキシを指し、ここで、アルコキシは前記に定義された通りである。

「ハロアルコキシ」は一つ又は複数のハロゲンに置換されたアルキルチオを指し、ここで、アルキルチオは前記に定義された通りである。
「ヒドロキシアルキル」とはヒドロキシルに置換されたアルキルを指し、ここで、前記アルキルは前記に定義された通りである。

「アルケニル」とは鎖状アルケニルを指し、アルキレンとしても呼ばれ、好ましくは、２～８個の炭素原子を含むアルキルであり、より好ましくは、２～６個の炭素原子を含むアルキルであり、最も好ましくは、２～３個の炭素原子を含むアルキルである。ここで、前記アルケニルは更に、その他の関連基に置換され得、例えば：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基である。

「アルキニル」とは（ＣＨ≡Ｃ－）を指し、好ましくは、２～８個の炭素原子を含むアルキルであり、より好ましくは、２～６個の炭素原子を含むアルキルであり、最も好ましくは、２～３個の炭素原子を含むアルキルである。ここで、前記アルキニルは更に、その他の関連基に置換され得、例えば：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基である。

「アルケニルカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－（アルケニル）を指し、ここで、アルケニルは上記に定義された通りである。アルケニルカルボニルの非限定的な例は、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニルを含む。アルケニルカルボニルは置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は好ましくは、一つ又は複数の以下の基であり、それは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル又はカルボン酸エステル基から選択される。

「ヒドロキシ」は－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ」は－ＮＨ_２を指す。

「シアノ」は－ＣＮを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ_２を指す。
「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－を指す。

「カルボキシル」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。

「ＭｅＯＨ」はメタノールを指す。
「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指す。

「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指す。
「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを指す。
「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。

「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを指す。
「ＤＣＥ」は１，２－ジクロロエチタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミンを指す。

「ＮＢＳ」はＮ－ブロモスクシンイミドを指す。
「ＮＩＳ」はＮ－ヨードブロモスクシンイミドを指す。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」はクロロギ酸ベンジルを指す。

「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
「Ｄｐｐｆ」は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。

「ＨＡＴＵ」は２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートを指す。
「ＫＨＭＤＳ」はカリウムヘキサメチルジシラジドを指す。

「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。
「ＭｅＬｉ」はメチルリチウムを指す。
「ｎ－ＢｕＬｉ」はｎ－ブチルリチウムを指す。

「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３」は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを指す。
「ＸはＡ、Ｂ又はＣから選択され」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから選択され」、「ＸはＡ、Ｂ又はＣであり」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣであり」等の異なる用語はいずれも同じ意味を表し、即ち、ＸはＡ、Ｂ、Ｃの中の任意の一つ又は複数であり得る。

本発明に記載の水素原子はいずれもその同位元素である重水素で取り替えることができ、本発明に関する実施例化合物の任意の水素原子もまた、重水素原子で置換できる。

「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は環境が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含む。例えば、「任意にアルキルに置換された複素環基」はアルキルが存在してもよいが必ずしも存在する必要がないことを意味し、当該説明は複素環基がアルキルで置換される状況及び複素環基がアルキルに置換されない状況を含む。

「置換される」とは基の一つ又は複数の水素原子、好ましくは、最大５個であり、より好ましくは、１～３個の水素原子が独立して対応する数の置換基に置換されることを指す。言うまでもなく、置換基はそれらの可能な化学的位置のみにあり、当業者は、あまり労力をかけずに（実験及び理論を通じて）可能な又は不可能な置換を判断することができる。例えば、遊離水素を含むアミノ又はヒドロキシと不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子とが結合する場合、不安定である可能性がある。

「医薬組成物」は、一つ又は複数の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬理学的に許容される塩又はプロドラッグとその他の化学成分の混合物、並びに生理学的／薬学的に許容される担体及び賦形剤のようなその他の成分を指す。「医薬組成物」の目的は、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それにより生物活性を発揮することである。

「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、そのような塩は、哺乳動物に使用される場合に安全性及び有効性を有し、且つ、あるべき生物学的活性を有する。

Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶のＤＳＣスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶のＴＧＡスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＤＳＣスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＴＧＡスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶のＤＳＣスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶のＴＧＡスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの硫酸塩のＩＶ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。

以下は、実施例に基づいて本発明を更に説明するが、本発明をこれらの実施例の範囲に制限するものではない。
１．化合物の調製
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）によって同定することができる。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ）の単位で記録される。ＮＭＲの測定ではＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置を使用し、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

液体クロマトグラフ質量分析ＬＣ－ＭＳの測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を使用する。ＨＰＬＣの測定にはＡｇｉｌｅｎｔ
１２００ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ）及びＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ）を使用する。

薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、ＴＬＣは０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍの仕様を採用し、製品を分離・精製する薄層クロマトグラフィーは０．４ｍｍ～０．５ｍｍの仕様を採用する。カラムクロマトグラフィーは通常、煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュシリカゲルを担体として使用する。

本発明の実施例における出発物質は既知のもので、且つ、市場で購入できるものであり、又は当技術分野で既知の方法に従って合成できる。
特に説明しない限り、本発明のすべての反応は、連続的なマグネチックスターラー下で、乾燥の窒素ガス又はアルゴンガスの雰囲気下で実施され、溶媒は乾燥溶媒であり、反応
温度の単位は℃である。

実施例１
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

ステップ１：４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミンの調製

２，４－ジクロロピリジン－３－アミン（４．５ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．１３ｇ、３０．５６ｍｍｏ）、炭酸カリウム（１１．５ｇ、８３．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をジオキサン（１２０ｍＬ）に加え、反応溶液を均一に混合した後、オイルバスで１００℃に加熱する条件で一晩撹拌した。減圧濃縮し、得られた粗
生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、無色の油状液体である標的化合物４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（４．５ｇ、収率：９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミンの調製

４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１０ｍＬ、２０％水溶液）をジオキサン（３ｍＬ）に加え、反応溶液を均一に混合した後、１００℃の条件下で２日間反応させ、室温まで冷却させ、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、淡黄色の液体である化合物４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（１．７ｇ、収率：７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
ステップ３：２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製

４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、反応溶液を均一に混合した後、室温の条件下で一晩反応させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）、アクリロニトリル（１ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、無色の液体である化合物２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、収率：２５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
ステップ４：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの調製

２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．３２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、反応溶液を均一に混合した後、６０℃の条件下で３時間反応させ、反応温度を室温まで下げ、トリエチルアミン（６８０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた後、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、白色固体である化合物２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（８００ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ５：７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、反応溶液を均一に混合した後、０℃の条件下でゆっくりとＫＨＭＤＳ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、白色固体である７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６００ｍｇ、収率：８２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製

７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（６００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に加え、反応溶液を均一に混合した後、８０℃の条件下で１時間反応させ、反応温度を室温まで下げ、反応溶液にゆっくりとｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、白色固体である化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率：９０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ７：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に加え、反応溶液を均一に混合した後、室温の条件下で１時間反応させ、減圧濃縮し、得られた粗生成物にＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を加え、反応温度を０℃に下げ、反応溶液にゆっくりと塩化アクリロイル（０．１ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、黄色固体である（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチル
ピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、収率：５５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．
ステップ８：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジキサン（１．５ｍＬ）に加え、反応溶液を均一に混合した後、マイクロ波で１００℃に加熱する条件下で１時間反応させ、減圧濃縮し、得られた粗生成物にＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を加え、反応温度を０℃に下げ、反応溶液にゆっくりと塩化アクリロイル（０．１ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで分離・精製して、白色固体である化合物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４ｍｇ、収率：２４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７
（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ，
２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１－１、及び実施例１－２
（Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ））ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）
－オン）、及び（Ｍ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ））ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）

実施例１はキラル分離して、２つの軸性キラル異性体である実施例１－１及び実施例１－２を得、ＳＦＣ：キラル調製条件は下記の通りである：

実施例１－１：
ｔ_Ｒ＝１．９２ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５
．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７
（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ，
２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１－２：
ｔ_Ｒ＝２．４３ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４０（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５（ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．９０（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４（ｍ， １Ｈ）， ５．８３（ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ，
２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５－５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．５７（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．８７（ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８３（ｍ， １ Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４６－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

ステップ１：４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

室温で７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、更にオキシ塩化リン（２４２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却させ、次のステップの反応に直接使用した。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製

前ステップの反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７８ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２４ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後１時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタンは０％～２．２％］で精製して、黄色固体であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２段階収率：６６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋
ステップ３：７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イ
ル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのトリフルオロ酢酸塩の調製

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加え、添加完了後、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を低温で濃縮して、赤色油状物である７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）を得、次の反応で迅速に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋。

ステップ４：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で塩化アクリロイル（６３ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後１時間攪拌した。反応溶液を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、ジクロロメタン層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタンは０％～２．５％］で精製して、黄色固体である４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、２段階収率：７１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋。

ステップ５：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（７７ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（４０ｍｇ、０．０４９１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２４０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）に加え、窒素ガスで置換し、１００℃のマイクロ波で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタンは０％～２．５％］で精製して、黄色固体である４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ、収率：６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０- ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２－１、及び実施例２－２
（Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－
イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）、及び（Ｍ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）

実施例２はキラル分離して、２つの軸性キラル異性体である実施例２－１及び実施例２－２を得、ＳＦＣ：キラル調製条件は下記の通りである：

実施例２－１：
ｔ_Ｒ＝１．９９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０- ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２－２：
ｔ_Ｒ＝２．８７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ - ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ - ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ - ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ - ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．９０ - ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ - ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ - ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ - １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例４
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ））ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ））ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６２２．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例５
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

ステップ１：Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの調製

４－クロロ－３－フルオロアニリン（１．４５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．１８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で０℃に冷却させ、無水トリフルオロ酢酸（４．２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温で１０時間攪拌した。反応溶液を水（１５０ｍＬ）に加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製して白色固体である標的生成物Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．３ｇ、収率：９５％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ
＝ １１．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ －７７．１７ （ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸の調製

Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で－７８℃に冷却させ、ｎ－ＢｕＬｉ（７．９ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）を滴下し、滴下完了後－５０℃の条件で５０分間攪拌した。反応溶液を－７８℃に冷却させ、ホウ酸トリイソプロピル（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）（４．８ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、同じ温度で２０分間撹拌し、ドライアイスバスを取り外し、室温で２時間攪拌した。その後、反応溶液を０℃に冷却させ、希塩酸（１９ｍＬ、１Ｍ）を滴下し、４０℃に昇温させて１時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）で精製して灰色固体である標的生成物（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（１．１ｇ、収率：５６％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３：（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ホウ酸の調製

（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、１５ｐｓｉで２時間攪拌して反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１）で完全に反応したことを検出した。濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体である標的生成物（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ホウ酸（８０ｍｇ、収率：９７％）を得、精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（２３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８．８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで１分間置換し、マイクロで１００℃の条件下で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して粗生成物を得、その後、分取ＨＰＬＣで精製して、黄色固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７．０ｍｇ、収率：２４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１
（ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝
１４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），
６．４１ - ６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５２．４， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ - ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ
＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ - ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ －１１４．５８ - －１１４．９５ （ｍ）， －１１４．９５ - －１１５．３４ （ｍ）， －１２５．１２ - －１２６．４８ （ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
２－（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－フルオロベンズアミド

２－（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－フルオロベンズアミドは、実施例１を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１９．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例７
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－（ジメチルアミノ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－（ジメチルアミノ）－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１９．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例８

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルアミノ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ））ピリジン－３－イル）ピリジニル［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０５．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例９
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（２８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで１分間置換し、マイクロ波で１００℃の条件下１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して粗生成物を得、その後、分取ＨＰＬＣで精製して黄色固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．７ｍｇ、収量：１４％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －１１７．０４ - －１１７．２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
実施例９－１、及び実施例９－２
（Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ））ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）、及び（Ｍ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ））ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）

実施例９はキラル分離して、２つの軸性キラル異性体である実施例９－１及び実施例９－２を得、ＳＦＣ：キラル調製条件は下記の通りである：

実施例９－１：
ｔ_Ｒ＝１．７４ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ －１１７．０４ - －１１７．２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
実施例９－２：
ｔ_Ｒ＝２．４９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ２８．３， １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．４１ （ｍ，
２Ｈ）， ４．２３ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ - ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ - ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ），１．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．８， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（２８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで１分間置換し、マイクロ波で１００℃の条件下で１時間反応させた。反応完了後、反応溶液をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して粗生成物を得た後、分取ＨＰＬＣで精製して、黄色固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチ
ルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４．４ｍｇ、収率：１４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ - ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７
（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４
- ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ －１１６．４６ - －１１６．７３ （ｍ）， －１１６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．０， ８．４ Ｈｚ）， －１２６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．９， １５．２ Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例２を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ －
４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９
－ ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例２を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１３
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

ステップ１：２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの調製

Ｎ_２の保護下で、２，５，６－トリクロロニコチンアミド（６．２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で塩化オキサリル（１５．２ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）（２Ｍ／Ｌのジクロロメタン溶液）を滴下し、－７８℃で１０分間攪拌した後、６０℃で３時間攪拌し、反応溶液を０℃に冷却させ、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下し、２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。食塩水を加えてクエンチングさせ、水及び酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～７０：１）で精製して、標的生成物２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（８．６ｇ、収率：７２％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
ステップ２：６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製

２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（１０．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で０℃に冷却させ、ＫＨＭＤＳ（４８ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチングさせ、水及び酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、酢酸エチルでスラリー化させ、精製して標的生成物６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８ｇ、収率：８４％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
ステップ３：４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（２３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ_３（３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で０．５時間撹拌した。直接次の反応に使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製

４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンのアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加え、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加えてクエンチングさせ、水及び酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボ
ニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ、収率：７７％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
ステップ５：６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。濃縮して、標的粗生成物６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６．１ｇ、収率：１００％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
ステップ６：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（３０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（１．０８ｍＬ，１３．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加えてクエンチングさせ、水及び酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．６ｇ、収率：２２％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
ステップ７：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

Ｎ_２の保護下で、４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピ
リジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（３８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンと水の混合液（６ｍＬ：０．３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃のマイクロ波で１時間反応させた。水を加えてクエンチングさせ、水及び酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２００：１～８０：１）で精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ、収率：４８％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．４７ - ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１３－１、及び実施例１３－２
（Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）、及び（Ｍ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）

実施例１３はキラル分離して、２つの軸性キラル異性体である実施例１３－１及び実施例１３－２を得、ＳＦＣ：キラル調製条件は下記の通りである：

実施例１３－１：
ｔ_Ｒ＝１．７４ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ ８．４７ - ８．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ， １Ｈ），
５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２Ｈ），
４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１３－２：
ｔ_Ｒ＝２．４９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５５ - ８．３８
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１- ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ -５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－０．９９ （ｍ， １２Ｈ）．
実施例１４
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．４７ - ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．
０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１４－１、及び実施例１４－２
（Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）、及び（Ｍ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）

実施例１４はキラル分離して、２つの軸性キラル異性体である実施例１４－１及び実施例１４－２を得、ＳＦＣ：キラル調製条件は下記の通りである：

実施例１４－１：
ｔ_Ｒ＝２．４６ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．４７ - ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１４－２：
ｔ_Ｒ＝３．０８ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．４８ - ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ - ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ - ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ -５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２７
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ），
１．５６ - １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７－１．２９ （ｍ， ３Ｈ），
１．２１－１．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例２
を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．４０ - ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例２を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７６．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１７
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６９２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．４６ - ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ - ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ - ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ -４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１６－１．１４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１８
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６６２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．５８ - ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ - ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ -
７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ - ５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ - ４．８２ （ｍ，
１Ｈ）， ４．５０ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ - ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ - ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１９
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．５７ - ８．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ -
６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７
（ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ - ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ - ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ - ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ - ２．６９ （ｍ， １
Ｈ）， ２．４４ - ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ - １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ - １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ - ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２０
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６７６．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．６１ - ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ - ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ -
７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ - ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ - ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ - ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ - ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ - ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ - ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ - ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ - １．１３ （ｍ，
６Ｈ）， １．１０ - ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２１
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，
実施例２２
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６２８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．５８ - ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ - ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ -
６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６
- ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ - ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ - ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ - ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
２０ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ - ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ - ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２３
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．５８ - ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ -
６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ - ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ - ４．５９ （ｍ， ３Ｈ），
４．５５ - ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ - ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ - ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ - １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２ - ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２６
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例２７
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例２８
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例２９
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例３０
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６０９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．５７ - ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ - ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ），
５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ - ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ - ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ - ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ - ２．２７
（ｍ， ３Ｈ）， １．９８ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ - １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ - ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例３１
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例３２
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６２９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．５６- ８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｓ，
１Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４－６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９－５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４－０．９１ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例３３
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例３４
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
実施例３５
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例３６
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ））ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ））ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例３７
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６０５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
実施例３８
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例３９
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－（４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（２Ｓ，５Ｒ）－（４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
実施例４０
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製

４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、実施例１３を参照して調製した。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ６７８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．４０ - ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６
．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２．化合物の生物学的試験評価
以下では、試験例に基づいて本発明を更に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。

試験例１、ＮＣＩ－Ｈ３５８／Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖活性に対する阻害効果の検出
１．１ 実験目的：
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異細胞株であるＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞の増殖活性に対する実施例化合物の阻害効果を検出することである。

１．２． 実験機器と試薬：
１．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）
１．２．２ 試薬：
ＮＣＩ－Ｈ３５８、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入；
Ｍｉａ ＰａＣａ－２、ＡＴＣＣから購入；
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞、Ｐｒｏｍｅｇａ社から購入、商品番号：Ｇ７５７３；
ＲＰＭＩ １６４０、Ｇｉｂｃｏから購入、商品番号：２２４０００８９；
ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏから購入、商品番号：１１９９５０６５；
ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏから購入、商品番号：１００９１１４８；
ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏから購入、商品番号：１００１００２３；
トリプシン、Ｇｉｂｃｏから購入、商品番号：２５２０００５６；
細胞培養プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ社から購入、商品番号：３６１０。

１．３． 実験方法：
ＮＣＩ－Ｈ３５８又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切なコンフルエントまで培養された時、ＮＣＩ－Ｈ３５８又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、細胞を完全培地を使用して適切な細胞濃度に調節し、細胞懸濁液を９０μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに広げ、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターに置いて一晩付着させ、ＤＭＳＯと培地を使用して濃度の異なる化合物溶液を調製し、溶媒対照を設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートに１０μＬ／ウェルで加え、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに置き、続いて７２時間培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加え、振とうして均一に混合した後、暗所で１０分間培養し、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダーでデータを読み取った。

１．４． 実験データの処理方法：
発光シグナル値を使用して阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して濃度と阻害率の非線形回帰カーブフィッティングを実行し、ＩＣ_５０値を得た。

１．５． 実験結果：
実験結果は表８に示された通りであり、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞の増殖に対する実施例化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を示している。

１．６． 実験結論：
データは、本発明の実施例化合物が、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞の増殖に対して良好な阻害効果を有していることを示す。

試験例２、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質に結合してその安定性（融解温度）を向上させる本発明の化合物の能力の測定
２．１． 実験目的：
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質の安定性を向上する化合物の能力を測定することである（タンパク質融解温度の上昇程度は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質に対する化合物の結合能力を特徴付けることができる）。

２．２． 実験機器と試薬：
２．２．１ 実験機器：
定量的ＰＣＲ装置（Ｑｕａｎｔｓｔｕｄｉｏ６ Ｆｌｅｘ）、Ｌｉｆｅ社から購入；
ピペット、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ又はＲａｉｎｉｎ Ｃｏｍｐａｎｙから購入。

２．２ 実験試薬：
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ^ＴＭ Ｄｙｅ Ｋｉｔ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社から購入、商品番号：４４６１１４６；
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質、Ｂｅｉｊｉｎｇ ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入、商品番号：１２２５９－Ｈ０７Ｅ２；
ＨＥＰＥＳ、１ＭのＢｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社から購入、商品番号：１５６３００８０；
ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ社から購入、商品番号：４３８１６－５０ｍＬ；
ＮａＣｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． から購入、商品番号：１００１９３１８。

２．３ 実験方法：
本実験では、ｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔ法を使用して、化合物の結合前後のＫＲＡＳ
Ｇ１２Ｃタンパク質の融解温度（Ｔｍ）変化の程度を測定し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質安定性を改善する化合物の能力を特徴付けた。

具体的な実験操作は下記の通りである：
２０μＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＤＴＴ、５Ｘ ＳＹＰＲＯ Ｏｒａｎｇｅ及び１５０ｍＭのＮａＣｌを含む溶液を調製して実験緩衝液とし、同時に最終濃度が５．３７μＭであるヒトＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を加えた。前記反応混合物を１９．５μＬずつ８列のＰＣＲチューブに分注し、試験化合物又はＤＭＳＯをそれぞれ０．５μＬ加えて、総反応系が２０μＬとし、化合物の最終濃度が１０μＭであり、２．５％のＤＭＳＯを溶媒対照群として設定した。暗所で室温で１時間培養した後、ＰＣＲチューブをＰＣＲ装置に入れ、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏソフトウェア ｖ１．３を開き、異なる処理群におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質の融解温度は、融解曲線関数によって検出さ
れた（２５℃から９５℃に加熱、０．０３℃／ｓ）。

２．４． 実験データの処理方法：
ＰＣＲ装置の実験データファイルをｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔソフトウェアにインポートして、各処理群の融解温度（Ｔｍ）を得、融解温度の変化値（ΔＴｍ）はＤＭＳＯ溶媒対照群のＴｍを差し引くことによって得られた。

２．５． 実験結果：
上記のスキームによれば、本発明の化合物が結合してＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質の安定性を向上する実験において、表９に示されるようなタンパク質の融解温度を上昇させる能力を示した。

２．６ 実験結論：
上記のデータは、本発明の実施例化合物が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質と良好な結合能力を有することを示している。

試験例３、Ｍｉａｐａｃａ－２細胞ｐ－ＥＲＫに対する本発明の化合物の阻害活性
３．１． 実験目的：
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異細胞Ｍｉａ ＰａＣａ－２におけるリン酸化ＥＲＫのレベルに対する実施例化合物の阻害活性を測定することである。

３．２． 実験機器：
３．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。

３．２．２ 試薬：
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＥＲＫ１／２（Ｔ２０２－Ｙ２０４） ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入、商品番号：ＴＲＦ４０００Ｍ；
細胞培養プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ社から購入、商品番号：３６１０；
Ｗｈｉｔｅ ｏｐａｑｕｅ ＯｐｔｉＰｌａｔｅ^ＴＭ－３８４プレート、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入、商品番号：６００７２９０。

３．３． 実験方法：
Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切なコンフルエントまで培養された時、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、完全培地を使用して細胞密度を１×１０^６／ｍＬに調節し、細胞懸濁液を５０μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに広げ、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに置いて一晩付着させ、ＤＭＳＯと培基を使用して異なる濃度の化合物溶液を調製し、溶媒対照を設定し、化合物溶液を２５μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに置き、続いて２時間培養した後、細胞培養プレートの上清を捨て、溶解液５０μＬを各ウェルに加え、室温で３０分間振とうして溶解させた後、遠心分離機に置き、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、上清１５μＬを３８４ウェルプレートに移し、５μＬの検出混合溶液（最終濃度が０．５ｎＭのＥｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２（Ｔ２０２－Ｙ２０４）Ａｎｔｉｂｏｄｙを検出し、最終濃度が５ｎＭのＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙを検出）を各ウェルに加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して均一に混合し、室温で一晩反応させ、プレートをＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１で読み取り、信号値は、時間分解蛍光プログラムによって６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの発光波長で検出された。

３．４． 実験データの処理方法：
６６５ｎｍと６２０ｎｍの発光波長でのシグナル値の比率を計算し、当該比率を使用して阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して濃度と阻害率の非線形回帰カーブフィッティングを実行し、ＩＣ_５０値を得た。

３．５． 実験結果：

３．６． 実験結論：
上記のデータは、本発明の実施例化合物が、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫに対して良好な阻害効果を有することを示している。

試験例４、マウスにおける薬物動態の測定
４．１． 研究目的：
Ｂａｌｂ／ｃマウスを試験動物として使用して、経口投与後のマウス（血漿）における化合物の薬物動態学的挙動を研究することである。

４．２． 試験スキーム：
４．２．１ 試験試薬：
本発明の実施例の化合物であり、自分で調製した化合物である。

４．２．２ 試験動物：
Ｂａｌｂ／ｃマウス、オス、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｅｓｉｊｉｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄから購入、動物生産ライセンス番号（ＳＣＸＫ（上海）２０１３－０００６、Ｎ０．３１１６２０４００００１７９４）。

４．２．３ 薬剤の調製：
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、ＣＭＣ－Ｎａ、粘度：８００～１２００Ｃｐｓ）５ｇを秤量し、精製水１０００ｍＬに溶解させ、１０ｇのＴｗｅｅｎ８０を加えた。混合物をよく混合して、透明な溶液に調製した。

実施例化合物を秤量し、それぞれ４ｍＬのガラスバイアルに入れ、２．４ｍＬの当該溶液を加え、超音波を１０分間実行して、濃度１ｍｇ／ｍＬの無色透明溶液を得た。

４．２．４ 投与：
Ｂａｌｂ／Ｃマウス、オス；一晩絶食後、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇの用量でＰＯ投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。

４．２．５ 試料の収集：
投与前及び投与後の０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈに採血し、血液をＥＤＴＡ－２Ｋチューブに入れ、４℃で６０００ｒｐｍで６分間遠心分離して血漿を分離し、－８０℃で保存し；薬物投与の４時間後に食物を摂取させた。４．３ 実験結果：
ＬＣＭＳ／ＭＳ法を使用して得られた最終測定結果は表１１に示される通りである。

４．４ 実験結論：
上記のデータは、本発明の実施例化合物がマウスにおいて良好な薬物動態パラメータを有することを示している。

試験例５、ＭｉａＰａｃａ ２移植腫瘍モデルにおける腫瘍抑制実験
５．１ 実験目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試験動物として使用し、ヒト膵臓癌細胞ＭｉａＰａｃａ ２異種移植片（ＣＤＸ）モデルを使用して体内薬力学実験を実行し、試験化合物の抗腫瘍効果を評価することである。

５．２ 実験機器と試薬：
５．２．１機器：
超クリーンベンチ（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｏｘｕｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙ）；
ＣＯ_２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１、Ｔｈｅｒｍｏ）；
遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；
ピペット（１０～２０μＬ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
顕微鏡（Ｔｓ２、Ｎｉｋｏｎ）；
バーニアキャリパー（ＣＤ－６’’ＡＸ、ミツトヨ、日本）；
細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５、Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
恒温水槽（ＨＷＳ１２、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｙｉｈｅｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ）。

５．２．２試薬：
ＤＭＥＭ（１１９９５－０６５、Ｇｉｂｃｏ）；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９１－１４８、Ｇｉｂｃｏ）；
０．２５％のトリプシン（２５２００－０５６、Ｇｉｂｃｏ）；
ペニシリン二重抗体（Ｐ／Ｓ）（ＳＶ３００１０、ＧＥ）；
リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３、Ｇｉｂｃｏ）；
Ｍａｔｒｉｇｅｌ（３５６２３４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
Ｇｌｎ（２５０３０－０８１、Ｇｉｂｃｏ）。

５．３ 実験操作：
ＭｉａＰａｃａ ２細胞をセルバンクから取り出し、蘇生させ、ＤＭＥＭ培地（１０％のＦＢＳ、１％のＧｌｕ、１％のＰ／Ｓを含む）を加え、ＣＯ_２インキュベーターで培養した（インキュベーター温度は３７℃であり、ＣＯ_２濃度は５％である）。培養フラスコの底の８０～９０％まで細胞がまき散らされた後、継代培養し、継代培養した細胞をＣＯ_２インキュベーター内で培養し続けた。細胞数が体内薬理学的接種要件を満たすまでこのプロセスを繰り返し、対数増殖期の細胞を収集して全自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に応じてＰＢＳとマトリゲル（体積比１：１）で細胞を再懸濁させ、細胞懸濁液（密度８×１０^７／ｍＬ）を調製し、使用するまでにアイスボックスに入れた。

ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、メス、６～８週齢、体重約１８～２２ｇのマウスを使用した。マウスは、特別な病原体のない環境で、各ケージに５匹のマウスで、単一の換気ケージで飼育された。すべてのケージ、パット、及び水は使用前に滅菌され、すべての動物は標準的な認定された商業実験室の食事に自由にアクセスできた。ヌードマウスには実験開始前に使い捨てのマウスラット共用のイヤータグを付け、接種前に７５％の医療用アルコールを使用して接種部位の皮膚を消毒し、各マウスの右後背に０．１ｍＬ（２×１０^６個の細胞を含む）のＭｉａＰａｃａ ２腫瘍細胞を皮下接種した。平均腫瘍体積が１００～２００ｍｍ^３に達した時、群分け投与を開始した。試験化合物は、投与量／頻度（６ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３ｗ）によって毎日経口胃内投与され、実験終了時の各グループの医薬有効性は表５に示された通りである。

５．４ データ処理：
腫瘍体積（ｍｍ^３）は、週に２回、ノギスで測定させ、計算式は：Ｖ＝Ｖ＝０．５×Ｄ×ｄ×ｄであり、ここで、Ｄとｄはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。抗腫瘍効果は、化合物処理動物の平均腫瘍体積増加を未処理動物の平均腫瘍増加容積で割ることによって決
定された。腫瘍抑制率の計算式は、ＴＧＩ（％）＝１－［（Ｖｔ－Ｖ０）投与群／（Ｖｔ－Ｖ０）溶媒対照群］×１００％である。実験終了後、全ての動物を安楽死させた。

５．５ 実験結果：

５．６ 実験結論：
上記のデータは、２１日間の連続経口投与後、本発明の実施例化合物が、１日あたり６ｍｇ／ｋｇの経口投与の条件下で、ＭｉａＰａｃａ ２ヌードマウスにおける移植腫瘍の増殖を有意に阻害できることを示している。

試験例６、ヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞異種移植腫瘍モデルにおける体内薬力学研究
６．１ 実験目的：
ヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の異種移植腫瘍モデルにおける化合物の体内有効性を評価することである。

６．２ 実験機器と試薬：
６．２．１ 機器：
１）生物学的安全キャビネット（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｏｘｕｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙ）；
２）超クリーンベンチ（ＣＪ－２Ｆ、Ｓｕｚｈｏｕ Ｆｅｎｇｓｈｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）；
３）ＣＯ_２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１、Ｔｈｅｒｍｏ）；
４）遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
５）全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；
６）バーニアキャリパー（ＣＤ－６’’ＡＸ、ミツトヨ、日本）；
７）細胞培養フラスコ（Ｔ７５／Ｔ２２５、Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
８）電子天秤（ＣＰＡ２２０２Ｓ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）；
９）電子天秤（ＢＳＡ２２０２Ｓ－ＣＷ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）；
１０）電子天秤（ＢＳ１２４Ｓ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）。

６．２．２試薬：
１）ＲＰＭＩ－１６４０培地（２２４００－０８９、Ｇｉｂｃｏ）；
２）ＤＭＥＭ培地（１１９９５－０６５、Ｇｉｂｃｏ）；
３）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９９－１４１Ｃ、Ｇｉｂｃｏ）；
４）リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３、Ｇｉｂｃｏ）；
５）Ｔｗｅｅｎ ８０（３０１８９８２８、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ ｒｅａｇｅｎｔ）；
６）カルボキシメチルセルロースナトリウム（３００３６３６５、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ
ｒｅａｇｅｎｔ）。

６．３ 実験操作及びデータ処理：
６．３．１ 動物：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、メス、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ－Ｂｉｋａｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入。

６．３．２ 細胞培養及び細胞懸濁液の調製
１）ＭｉａＰａｃａ－２細胞をセルバンクから取り出し、ＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で蘇生させ、蘇生した細胞を細胞培養フラスコ（細胞の種類、日付、培養者名などをラベル付け）に入れ、ＣＯ_２インキュベーターで培養した（インキュベーター温度は３７℃であり、ＣＯ_２濃度は５％である）（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の蘇生方法は試験例５のＭｉａＰａｃａ－２細胞と同様であり、培地はＲＰＭＩ－１６４０培地に変更する）。

２）継代は３日～５日おきに実行し、継代後、細胞を続いてＣＯ_２インキュベーターで培養した。細胞数が体内薬力学的要件を満たすまでに当該プロセスを繰り返した。

３）培養したＭｉａＰａｃａ－２細胞を収集し、全自動セルカウンターで計数し、計数結果に従って、細胞をＰＢＳとマトリゲル（比率は１：１）で再懸濁させて、細胞懸濁液（細胞密度：５×１０^７／ｍＬ）を調製し、使用するまでにアイスボックスに入れた（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞は、マトリゲルを加えずに直接にＰＢＳで再懸濁させ、細胞密度は１×１０^８／ｍＬである）。

６．３．３ 試料の調製：
１）溶媒：溶媒（０．５％のＣＭＣ－Ｎａ＋１％のＴｗｅｅｎ ８０）、保存条件：４℃。

０．５ｇのＣＭＣ－Ｎａを秤量し、所定体積のｄｄＨ_２Ｏを加えて溶解させ、１．０ｍＬのＴｗｅｅｎ ８０を加え、均一に攪拌し、最終的に１００ｍＬとした。

２）試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の調製：
８．４２ｍｇのＡＭＧ５１０化合物を秤量し、８．２６０ｍＬの溶媒を加え、超音波、ボルテックス、撹拌によって均一な溶液を得た。

７．８１ｍｇの実施例化合物１３－１を秤量し、７．６５４ｍＬの溶媒を加え、超音波、ボルテックス及び撹拌によって均一な溶液を得た。
６．３．３ 細胞の接種：
１）接種前に、ヌードマウスに使い捨てのマウスラット共用イヤータグを付け；
２）接種時に、細胞懸濁液を均一に混合し、０．１～１ｍＬの細胞懸濁液を１ｍＬの注射器で抽出し、気泡を取り除き、後で使用するまでに注射器をアイスバッグに入れ；
３）ヌードマウスを左手で持ち、ヌードマウスの右肩付近の右背中（接種部位）を７５％アルコールで消毒し、３０秒後に接種を開始し；
４）順次に実験用ヌードマウスに接種した（各マウスに０．１ｍＬの細胞懸濁液を接種）。

６．３．４ 担癌マウスの測定、群分け、投与：
１）腫瘍増殖状況に応じて、接種後１８日目に腫瘍を測定し、腫瘍サイズを計算した。

腫瘍体積の計算：腫瘍体積（ｍｍ^３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）／２。
２）担癌マウスの体重と腫瘍サイズに従って、無作為に群分ける方法で群を分けた。

３）群分けの結果に従って、試験薬の投与を開始した（投与方法：経口投与、投与量：１０ｍｇ／ｋｇ、投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ、投与頻度：１日１回、投与期間：２１日、溶媒：０．５％のＣＭＣ／１％のＴｗｅｅｎ ８０）。

４）試験薬物投与開始後、週に２回、腫瘍の量と腫瘍の重量を測定した。
５）実験終了後、動物を安楽死させた。
６）データはＥｘｃｅｌなどのソフトウェアで処理した。

６．４ データ処理：
化合物の腫瘍抑制率ＴＧＩ（％）の計算：腫瘍の退縮がない場合、ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。腫瘍退行がある場合、ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積］×１００％。

６．５ 実験結果：

６．６ 実験結論：
上記のデータは、１５日間の連続経口投与後、本発明の実施例化合物が、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の条件下で、ヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を移植したヌードマウスの腫瘍の増殖を有意に阻害し、これは参照データよりも有意に良好であることを示している。

試験例７、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネル阻害活性試験
７．１ 細胞の調製：
７．１．１ ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ^２の培養フラスコで培養し、細胞密度
が６０～８０％に達したら培地を除去し、７ｍＬのＰＢＳで洗浄し、３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎで消化させた。

７．１．２ 完全に消化した後、７ｍＬの培地を加えて中和し、その後、遠心分離し、上清を吸引し、５ｍＬの培地を加えて再懸濁させて、２～５×１０^６／ｍＬの細胞密度を確保した。

７．２ 溶液の調製：

７．３ 電気生理学的記録プロセス：
単一細胞の高インピーダンスシーリングと全細胞モードの形成過程はすべてＱｐａｔｃｈ装置によって自動的に完了させ、全細胞記録モードを取得した後、細胞を－８０ｍＶでクランプし、その後５秒間＋４０ｍＶの脱分極刺激を与える前に、５０ｍｓの－５０ｍＶ前電圧を最初に与え、その後５秒間－５０ｍＶに再分極させ、－８０ｍＶに戻した。この電圧刺激を１５秒ごとに印加し、２分間記録した後、細胞外液を与え、５分間記録し、投与プロセスを開始し、化合物濃度は試験濃度が低い方から与え、各試験濃度を２．５分間与え、全濃度を連続的に与えた後、３μＭの陽性対照化合物Ｃｉｓａｐｒｉｄｅを与えた。各濃度で少なくとも３個のセル（ｎ≧３）を試験した。

７．４ 化合物の調製：
７．４．１ ２０ｍＭ化合物母液を細胞外液で希釈し、２４９５μＬの細胞外液に５μＬの２０ｍＭ化合物母液を加え、５００倍希釈して４０μＭとし、０．２％のＤＭＳＯを含む細胞外液で３倍連続希釈することによって試験最終濃度を得た。

７．４．２ 最高試験濃度は４０μＭであり、それぞれ４０、１３．３３、４．４４、１．４８、０．４９、０．１６μＭの合計６つの濃度であった。
７．４．３ 最終試験濃度におけるＤＭＳＯの含有量は０．２％未満であり、この濃度のＤＭＳＯはｈＥＲＧカリウムチャネルに影響を与えなかった。

７．５ データ分析
実験データはＸＬＦｉｔソフトウェアによって分析された。
７．６ 品質管理
環境：湿度：２０～５０％、温度：２２～２５℃
試薬：使用した実験用試薬はＳｉｇｍａ社から購入し、純度は９８％より高かった。

報告の実験データは、次の基準を満たす必要がある：
全細胞シーリングインピーダンス＞１００ＭΩ
テール電流振幅＞４００ｐＡ
薬理学的パラメーター：
ｈＥＲＧチャネルに対する複数の濃度のＣｉｓａｐｒｉｄｅの阻害効果を陽性対照群として設定した。

７．７ 実験結果：

７．８ 実験結論：
心臓のｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する薬物の阻害は、薬物によって引き起こされるＱＴ延長症候群の主な原因である。実験結果から、本発明の実施例化合物は、心臓のｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対して明らかな阻害効果を示さず、高用量の場合の心臓への毒性及び副作用を回避できることが分かる。

試験例８、血漿安定性試験スキーム
８．１実験目的
本実験の目的は、マウス、ラット、イヌ及びヒトの血漿における実施例化合物の安定性を検出することである。

８．２実験手順
８．２．１溶液の調製
１）、血漿の調製
動物又はヒトの全血を採取した後、血液を抗凝固剤を含むチューブに入れ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上層の淡黄色血漿を収集した。

２）、１０μＭの試験化合物（ｍ／Ｍ／Ｖ＝Ｃ）
化合物を秤量し、ストック溶液をＤＭＳＯで調製し、作業溶液を１００ｍＭのリン酸緩衝液で調製した。

３）、１０μＭの陽性対照
（１）Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ（プロパンテリン、Ｍｒ＝４４９．４Ｄａ）
２．３６ｍｇのプロパンテリンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭのストック溶液に希釈し；１０ｍＭのストック溶液１０μＬを１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液にピペットで入れ、最終濃度を１００μＭにした。

（２）Ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ（ロバスタチン、Ｍｒ＝４０４．５Ｄａ）
４．０５ｍｇのロバスタチンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液に希釈し、１０μＬの１０ｍＭストック溶液を１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液にピペットで入れ、最終濃度を１００μＭにした。

８．２．２実験プロセス：
１）、順次に２８５μＬの血漿、１５μＬの１０μＭ化合物（試験化合物）を９６ウェルプレートに加え、３７℃で培養した。

２）、０、１５、３０、６０、９０、１２０分（時間ポイントは微調整できる）にそれぞれ４０μＬを取り出し、内部標準を含むアセトニトリル停止溶液１６０μＬを加えた。

３）、遠心分離（３５００ｒｐｍ、１０分）した後、上清５０μＬを取り出し、５０μＬのＤＤＨ_２Ｏで希釈した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入した。
８．３クロマトグラフィー条件
機器：島津ＬＣ－２０ＡＤ
クロマトグラフィーカラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｕ（登録商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、粒子サイズ：５μｍ）；
移動相：Ａ：アセトニトリル、Ｂ：０．１％のギ酸溶液、０～８分：５％Ａ→９５％Ａ、２．０～２．１ｍｉｎ：９０％Ａ→５％Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０分；注入量：５μＬ。

８．４マススペクトル条件：
機器：ＡＰＩ４０００液体クロマトグラフィー質量分析器、米国ＡＢ社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ_２）温度：５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャンモード：選択的応答モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。

８．５実験結果：

８．６実験結論：
上記のデータは、本発明の実施例化合物の血漿安定性が高く、種の違いがほとんどないことを示している。
試験例９、ＣＹＰ酵素シングルポイント阻害試験
９．１実験目的
ヒト肝ミクロソーム培養系を使用して、シングルポイント法によってＣＹＰ４５０酵素サブタイプに対する化合物の阻害を迅速的に予測することである。

９．２実験手順
９．２．１溶液の調製
２．５ｍＭのＮＡＤＰＨ：４．１６５ｍｇのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）を秤量し、１００ｍＭリン酸緩衝液を加えて２ｍＬとした。０．２５ｍｇ／ｍＬのミクロソーム：５０μＬの２０ｍｇ／ｍＬミクロソームを４ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液に加え、均一に混合した。

試験化合物の反応溶液の調製：
被験実施例化合物を秤量し、ＤＭＳＯで１０ｍＭに希釈した後、１００ｍＭのリン酸緩衝液で１００μＭに希釈した。

９．２．２実験手順：
１． ９６ウェルプレートに４０μＬの肝ミクロソーム、１０μＬの基質、１０μＬの試験化合物を加え、３分間プレインキュベートした。

２． ４０μＬのＮＡＤＰＨを加えた。
３． ２０分の時、内部標準を含むアセトニトリル停止溶液３００μＬを加えた。

４． 遠心分離し、試料を注入した。
９．３実験結果：

９．４実験結論：
以上のデータは、本発明の実施例化合物が各ＣＹＰ酵素サブタイプに対して強い阻害を示さず、ＤＤＩのリスクが小さいことを示している。

試験例１０、血漿タンパク質結合率試験
１０．１実験目的：
本実験方法の目的は、血漿における実施例化合物の血漿タンパク質結合状況を検出することである。

１０．２実験機器及び材料：
液相質量分析計、遠心分離機、ボルテクサー、ピペット、連続液体ディスペンサー、９６ウェルプレート、組織ホモジナイザー（組織試料分析の時使用）、５０％のメタノール水溶液、内部標準含有アセトニトリル溶液、ブランクマトリックス（血漿、尿液、組織ホモジネートなど）。

１０．３実験手順：
１０．３．１ 被験物質ストック溶液Ａの調製
実施例化合物をＤＭＳＯで１ｍＭの溶液Ａに調製した。

１０．３．２ 血漿溶液Ｂの調製
溶液Ａを血漿溶液に加え、５μＭの溶液Ｂに調製した。
１０．３．３ 処理プロセス
１）２００μＬの溶液Ｂを膜内に加えた。

２）３５０μＬのＰＢＳを膜外に加えた。
３）３７℃のウォーターバスで６時間培養した。
４）試料を処理し、希釈し、質量分析検出を実行した。

１０．４クロマトグラフィー条件：
機器：島津ＬＣ－２０ ＡＤ；
クロマトグラフィーカラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｕ（登録商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、粒子サイズ５μＭ）；
移動相：Ａ：アセトニトリル、Ｂ：０．１％のギ酸溶液、０～０．５ｍｉｎ：５％Ａ→９０％Ａ、２．０～２．１ｍｉｎ：９０％Ａ→５％Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０分；注入量：５μＬ。

１０．５マススペクトル条件：
機器：ＡＰＩ４０００液体クロマトグラフィー質量分析、米国ＡＢ社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ_２）温度：５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャンモード：選択的応答モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。

１０．６ 実験結果：

１０．７実験結論：
上記のデータは、本発明の実施例化合物が、高い血漿タンパク質結合率を示し、種差がほとんどないことを示している。

試験例１１、担癌マウスにおける薬物動態の検出
１１．１． 研究目的：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスを試験動物として、マウス体内（血漿、腫瘍組織及び腸）における、６ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与された、実施例１３－１の化合物及びＡＭＧ－５１０化合物の薬物動態学的挙動を研究することである。

１１．２． 試験スキーム
１１．２．１ 試験医薬：
本発明の実施例１３－１、ＡＭＧ－５１０化合物であり、自分で調製した化合物である。

１１．２．２ 試験動物：
２４匹のＭｉａＰａｃａ ２担癌マウス、メス。各時点で３匹（０ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１６ｈ、２４ｈ）。Ｓｈａｎｇｈａｉ ｘｉｐｕｅｒ－ｂｉｋａｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ、動物生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（上海）２０１８－０００６。

１１．２．３ 医薬の調製：
ヒドロキシメチルセルロース５ｇを秤量し、精製水１０００ｍＬに溶解させ、１０ｇのＴｗｅｅｎ ８０を加えた。均一に混合して、透明な溶液にした。

実施例化合物１３－１、ＡＭＧ－５１０を秤量して当該溶液に溶解させ、よく振とうし、超音波で１５分間処理して均一な懸濁液を得、濃度は０．６ｍｇ／ｍＬであった。

１１．２．４ 投与：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスは絶食後、それぞれ体重に従ってｐ．ｏ．投与され（動物は０ｈでは投与されない）、投与量は６ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。

１１．２．５ 試料の収集：
投与の前後に、マウスをＣＯ_２で安楽死させ、０．５ｍＬの血液を心臓から採取してＥＤＴＡ－２Ｋチューブに入れ、４℃で、６０００ｒｐｍで６分間遠心分離して血漿を分離し、－８０℃で保存し；腫瘍組織の重量を測定した後、２ｍＬの遠心チューブに入れ、－８０℃で保存した。適切な長さの十二指腸、回腸、結腸の組織をハサミで切り取り、内容物を取り出してＰＢＳで２回洗浄し、吸水紙で吸水後、秤量し、２ｍＬの遠心チューブに入れて－８０℃で保存した。

１１．３ 実験結果：ＬＣＭＳ／ＭＳ法で得られた最終測定結果は表１１に示される通りである：

１１．４実験結論：
６ｍｇ／ｋｇの投与量で、マウスの腫瘍における本発明の実施例化合物の曝露量と血液における曝露量の比率は、ＡＭＧ－５１０より高く、Ｔ_１／２及びＭＲＴはより長い。

三、化合物の塩、及びその結晶に関する研究
上記実施例化合物がＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞の増殖に対して良好な阻害効果を有することが示された場合、その薬学的に許容される塩も同じ薬理学的効果を有し得ることは当業者に周知である。これに基づいて、本発明者らは、対応する化合物の塩形態及び結晶の物理的及び化学的性質をさらに研究するが、下記の具体的な塩形態又は結晶の調製及び特徴付けは、本発明の保護の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物のより多くの塩形態及び結晶は、当業者によって、本発明に基づく従来の塩形成又は結晶化方法によって得ることができ、これらの塩形態及び結晶は、本発明によって保護される実施態様である。具体的には下記の通りである。

１．実験装置
１．１物理化学検出機器のパラメーター

１．２機器及び液相分析条件
１．２．１機器及び装置

１．２．２クロマトグラフィー条件

２．化合物の塩形態の研究
２．１実施例１３－１化合物の塩形態のスクリーニング
２．１．１実験目的：
化合物の塩形態をスクリーニングすることである。

２．１．２実験手順：
１）機器及び装置

２）操作手順
（１）溶解析出又は懸濁して塩を形成させる。
化合物１０ｍｇを秤量し、溶媒２００μＬを加え、室温で攪拌し、それぞれ異なる酸を加えて一晩撹拌し、遠心分離又は揮発により乾燥させて化合物の塩を得た。

（２）貧溶媒法による塩形成

良溶媒を選択し、酸を秤量し、良溶媒を加えて、化合物を１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むストック溶液に調製し、貧溶媒を加え、化合物１００ｍｇをそれぞれ秤量し、良溶媒１ｍＬを加えて完全に溶解させた後、濾過し、濾液０．２ｍＬを取り、貧溶媒をそれぞれ滴下し（沈殿物があれば添加を止め、最大１．８ｍＬの貧溶媒を加える）、所定の時間撹拌した後、濾液を迅速に遠心分離して除去して、化合物の塩を得た。

２．１．３実験結果：
塩形態スクリーニング実験により、化合物の遊離塩基と塩を形成できるのは硫酸、ヒドロキシルエチルスルホン酸、及び１，５－ナフタレンジスルホン酸である。

上述のように、当業者は、本発明に基づき、従来の方法を使用して、より多くの薬学的に許容される塩を得ることができる。
２．２実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩の定量分析
２．２．１ ＨＰＬＣによるヒドロキシエチルスルホン酸の定量
２．２．１．１実験目的：
実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩におけるヒドロキシエチルスルホン酸の数を決定することである。

２．２．１．２実験手順：
１）クロマトグラフィー条件

２）操作
適量の実施例１３－１の化合物の遊離塩基を秤量し、メタノールを加えて濃度０．０５
～０．３０ｍｇ／ｍＬの一連の線形溶液を調製した。

適量の実施例１３－１の化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩を秤量し、メタノールを加えて実施例１３－１の化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩を０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む溶液を調製した。上記線形溶液及び試料溶液をそれぞれ取って注入した。

２．２．１．３実験結果：

外部標準法の結果は、ヒドロキシエチルスルホン酸と遊離塩基が１：１のモル比で塩を形成することを示している。
２．２．２ ＥＬＳＤによる実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩の定量
２．２．２．１実験目的：
実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩におけるヒドロキシエチルスルホン酸の数を決定することである。

２．２．２．２実験手順：
１）クロマトグラフィー条件

２）操作
適量のヒドロキシエチルスルホン酸を秤量し、メタノールを加えて、ヒドロキシエチルスルホン酸を０．５～１ｍｇ／ｍＬの濃度で含む一連の線形溶液を調製した。

適量の実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩を秤量し、メタノールを加えて実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩を含む溶液を５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。上記線形溶液及び試料溶液をそれぞれ取って注入した。

２．２．２．３実験結果：

計算の結果、実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩におけるヒドロキシエチルスルホン酸の数は、１個である。
３． 化合物塩の結晶に関する研究
３．１実施例１３－１化合物の結晶の研究
３．１．１実験目的：
化合物の結晶になれる塩をスクリーニングすることである。

３．１．２実験手順：
１）機器及び装置

２）操作手順
（１）様々な溶媒又は懸濁液に溶解させて塩の結晶を形成させる。
実施例１３－１の化合物１０ｍｇを秤量し、それぞれに異なる反応溶媒を加えた後、最終体積は２００μＬになり、撹拌し、酸を加え、１２時間撹拌し、遠心分離及び乾燥させた後、そのＸＲＰＤを測定した。

（２）貧溶媒法による塩形成と結晶化
良溶媒を選択し、酸を秤量し、良溶媒を加えて、化合物を１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むストック溶液に調製し、貧溶媒を加え、化合物１００ｍｇをそれぞれ秤量し、良溶媒１ｍＬを加えて完全に溶解させた後、濾過し、濾液０．２ｍＬを取り、貧溶媒をそれぞれ滴下し（沈殿物があれば添加を止め、最大１．８ｍＬの貧溶媒を加える）、所定の時間撹拌した後、濾液を迅速に遠心分離して除去して、固体を乾燥させた後、そのＸＲＰＤを測定した。

３．１．３実験結果
当該化合物の塩の結晶の研究実験を通じて、得られた結晶を有する塩形態は、ヒドロキシエチルスルホン酸塩、硫酸塩、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩である。

３．２実施例１３－１化合物の結晶の調製
３．２．１実験目的：
実施例１３－１化合物の塩の結晶を調製することである。

３．２．２実験手順：
１）機器及び装置

２）操作手順
Ｉ、ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の調製
実施例１３－１化合物５００ｍｇを秤量し、イソプロパノール９．０８ｍＬを加え、５０℃に加熱して攪拌し、ヒドロキシエチルスルホン酸（ＭｅＯＨに１．０Ｍ）０．９１４ｍＬを加え、均一に溶解させた後沈殿させ、室温で２時間攪拌し、濾過した後、固体を５０℃で真空乾燥させて、ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶を得、検出と分析によると、図１に示されるＸＲＰＤスペクトル、図２に示されるＤＳＣスペクトル、及び図３に示されるＴＧＡスペクトルを有していた。

或いは、実施例１３－１化合物（１００ｇ）、イソプロパノール（１２００ｍＬ）を３Ｌの三口フラスコに加え、４０～４５℃に加熱し、攪拌して全部溶解させ；次に、２－ヒドロキシエチルスルホン酸（２８．８４ｇ）をエタノール８００ｍＬに分散させ、反応系の温度を３９～４２℃に制御しながら約１０分間かけて滴下した。上記反応溶液に５００ｍｇの種晶を加え、快速に固体がを析出させ、加熱を止め、２５℃に冷却させ、１２時間撹拌した。濾過し、ケーキを４００ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、吸引して乾燥させ、４５℃で１６時間真空乾燥させて純度が９７．９％であり、キラル純度が９９．８％であり、質量収率が９２％である淡黄色固体９２．５７ｇを得た。検出及び分析により、図１に示されるＸＲＰＤスペクトル、図２に示されるＤＳＣスペクトル、及び図３に示されるＴＧＡスペクトルを有していた。

ＩＩ、ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の調製
実施例１３－１化合物１０ｍｇを秤量し、テトラヒドロフラン０．２ｍＬを加え、５０℃に加熱して攪拌し、ヒドロキシエチルスルホン酸（ＭｅＯＨに１．０Ｍ）１８．３μＬを加え、均一に溶解させた後沈殿させ、室温で２時間攪拌し、濾過した後、固体を５０℃で真空乾燥させて、ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶を得、検出及び分析により、図４に示されるＸＲＰＤスペクトル、図５に示されるＤＳＣスペクトル、及び図６に示されるＴＧＡスペクトルを有していた。

ＩＩＩ、ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の調製
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶２０ｍｇを秤量し、メタノール０．２ｍＬ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル０．４５ｍＬを加え、５０℃に加熱して一晩攪拌し、濾過した後、固体を５０℃の条件で真空乾燥させてヒドロキシエチルスルホン酸塩の結晶形態ＩＩＩを得、検出及び分析により、図７に示されるＸＲＰＤスペクトル、図８に示されるＤＳＣスペクトル、及び図９に示されるＴＧＡスペクトルを有していた。

ＩＶ、硫酸塩のＩ型結晶の調製
実施例１３－１化合物１０ｍｇを秤量し、エタノール０．２ｍＬを加え、５０℃に加熱して攪拌し、硫酸（ＭｅＯＨに１．０Ｍ）１８．３μＬを加え、均一に溶解させた後沈殿させ、室温で１晩攪拌し、濾過した後、固体を５０℃で真空乾燥させて、硫酸塩のＩ型結晶を得、検出及び分析により、図１０に示されるＸＲＰＤスペクトルを有していた。

Ｖ、硫酸塩のＩＩ型結晶の調製
実施例１３－１化合物１００ｍｇを秤量し、イソプロパノール１．８２ｍＬを加え、５０℃に加熱して攪拌し、硫酸（ＭｅＯＨに１．０Ｍ）１８３μＬを加え、全部溶解させた後沈殿させ、室温で１晩攪拌し、濾過した後、固体を５０℃で真空乾燥させて、硫酸塩のＩＩ型結晶を得、検出及び分析により、図１１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有していた。

ＶＩ、硫酸塩のＩＩＩ型結晶の調製
硫酸塩のＩ型結晶１０ｍｇを秤量し、イソプロパノール０．２ｍＬを加え、５０℃に加熱して５日間攪拌し、濾過した後、固体を５０℃の条件で真空乾燥させて、硫酸塩のＩＩＩ型結晶を得、検出及び分析により、図１２に示されるＸＲＰＤスペクトルを有していた。

ＶＩＩ、硫酸塩のＩＶ型結晶の調製
硫酸塩のＩ型結晶１０ｍｇを秤量し、酢酸エチル０．２ｍＬを加え、５０℃に加熱して５日間攪拌し、濾過した後、固体を５０℃の条件で真空乾燥させて、硫酸塩のＩＶ型結晶得、検出及び分析により、図１３に示されるＸＲＰＤスペクトルを有していた。

４． 固体安定性実験
４．１実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型晶形の固体安定性実験
４．１．１実験目的：
高温、高湿度、高温高湿度、及び光照射条件下での化合物の結晶の物理的及び化学的安定性を調査して、結晶のスクリーニングと保存の基礎を提供することである。

４．１．２機器及び液体クロマトグラフィー分析条件

４．１．３ 実験スキーム
４．１．３．１適量の実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶を秤量し、それぞれ光照射（≧１．２×１０６ ｌｕｘ・ｈ、１０日間）、高湿度（２５℃、７５％、１０日間）、高湿度（２５℃、９０％、１０日間）、高温（４０℃、３０日間）、高温（６０℃、３０日間）及びマイクロパウダー条件下で所定期間処理した後、そのＸＲＰＤを検出した。

４．１．４．１実験結果：

４．１．３．２実験スキーム：
適量の実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶を秤量し、それぞれ光照射（５０００±５００ｌｕｘ）、高温（６０℃）、高湿度（９２．５％ＲＨ）、及び高温高湿度（５０℃＆７５％ＲＨ）の条件下で１０日間置いた後、希釈剤であるメタノールを加えて、実施例１３－１の遊離塩基を０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む溶液を調製し、ＨＰＬＣで分析し、ピーク面積正規化法に従って関連物質の変化を計算した。

４．１．４．２実験結果：

上記の実験結果は、実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶が、光照射、高湿度、高温、及びマイクロパウダー条件下で比較的安定であることを示している。

４．２実施例１３－１化合物の硫酸塩のＩＩ型結晶の固体安定性実験
４．２．１実験目的：
高温、高湿度、高温高湿、及び光照射条件下での化合物の結晶の物理的及び化学的安定性を調査して、結晶のスクリーニングと保存の基礎を提供することである。

４．２．２機器及び液体クロマトグラフィー分析条件

４．２．３実験スキーム：
適量の実施例１３－１化合物の硫酸塩のＩＩ型結晶を秤量し、それぞれ光照射（５０００±５００ｌｕｘ）、高温（６０℃）、高湿度（９２．５％ＲＨ）、及び高温高湿度（５０℃＆７５％ＲＨ）の条件下で１０日間置いた後、希釈剤であるメタノールを加えて、実施例１３－１の遊離塩基を０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む溶液を調製し、ＨＰＬＣで分析し、ピーク面積正規化法に従って関連物質の変化を計算した。

４．２．４実験結果：

硫酸塩のＩＩ型結晶は、光照射、高湿度、高温高湿度の条件下で比較的安定している。
５． 異なる媒体における溶解度実験
５．１異なる媒体における実施例１３－１化合物の溶解度実験
５．１．１実験目的：
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の異なるｐＨの媒体、水、人工模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、空腹時人工模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）、非空腹時人工模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）などの媒体における溶解度の大きさを比較して、塩の創薬可能性に根拠を提供するためである。

５．１．２実験スキーム：
約１ｍｇの化合物のさまざまな塩形態を秤量して、それぞれ１ｍＬの人工模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、空腹時人工模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）、非空腹時人工模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）、及び純水に２４時間懸濁させ、３７℃での化合物の熱力学的溶解度を、外部標準法を用いてＨＰＬＣで測定した。

５．１．３実験結果：下記の表に示される通りである。

６． 熱力学的安定性実験
６．１実施例１３－１化合物のヒドロキシエチルスルホン酸塩の結晶多形のスクリーニング
６．１．１実験目的：
結晶多形のスクリーニングにより、ヒドロキシエチルスルホン酸塩の熱力学的に安定な結晶を得ることである。

６．１．２実験ンスキーム：
ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶を１０ｍｇ秤量し、それぞれ有機溶媒２００μＬに加え、室温及び５０℃の条件下で５日間スラリー化させ、遠心分離し、上澄みを捨て、固体を乾燥させた後、そのＸＲＰＤを測定した。

６．１．３実験結果：下記の表に示される通りである。

上記の結果は、ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶がヒドロキシエチルスルホン酸塩の安定的な結晶であることを示している。
６．２実施例１３－１化合物の硫酸塩の結晶多形のスクリーニング
６．２．１実験目的：
結晶多形のスクリーニングにより、ヒドロキシエチルスルホン酸塩の熱力学的に安定な結晶を得ることである。

６．２．２実験スキーム：
硫酸塩のＩＩ型結晶１０ｍｇを秤量し、それぞれ２００μＬの有機溶媒を加え、５０℃で５日間スラリー化させ、遠心分離し、上澄みを捨て、固体を乾燥させた後、そのＸＲＰＤを測定した。

６．２．３実験結果：下記の表に示される通りである。

上記の結果は、硫酸塩のＩＩ型結晶が硫酸塩の安定的な結晶であることを示している。

Claims (20)

1. 一般式（ＩＩ）で表される化合物の酸塩。
   

   

   （ただし：
   Ｒ^ａは水素又はメチルから選択され；
   Ｒ_１は水素、フッ素、塩素、臭素又はメチルから選択され；
   Ｒ_３は水素、アミノ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、メチル、－Ｓ（ＣＨ_３）、又はトリフルオロメチルから選択され；
   Ｒ_４は水素、アミノ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、又はフッ素から選択され；
   Ｒ_５は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルから選択され；
   Ｒ_６は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルから選択され；
   Ｒ_７は水素、フッ素、塩素、臭素、又はメチルから選択され；
   酸塩における酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、酢酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセチルアミノ安息香酸、４－アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、オクタン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、２－ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、樟脳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はＬ－リンゴ酸から選択され；好ましくは、塩酸、リン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、シュウ酸、又は臭化水素酸である。）
2. 化合物が更に一般式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ）で表される通りであることを特徴と
   する、請求項１に記載の化合物の酸塩。
   

   
3. 化合物が下記から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物の酸塩。
   
   

   

   

   
4. 化合物が
   Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
   Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
   Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
   Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
   Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
   であり、
   酸塩における酸がヒドロキシエチルスルホン酸、硫酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、アジピン酸、塩酸、クエン酸、マロン酸、Ｌ－リンゴ酸、パモ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はフマル酸から選択され、好ましくは、ヒドロキシエチルスルホン酸又は硫酸であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物の酸塩。
5. 酸の数が０．２～３であり；好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり；より好ましくは、０．５、１、２又は３であり、更に好ましくは、１である
   ことを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物の酸塩。
6. 酸塩が水和物又は無水物であり；酸塩が水和物の場合、水の数は０．２～３であり；好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり、より好ましくは、０．５、１、２又は３であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物の酸塩。
7. 前記酸塩が結晶であり；
   好ましくは、化合物Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶；
   Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶；
   Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶；
   Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶；
   Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶
   であり、
   より好ましくは、ヒドロキシエチルスルホン酸塩の結晶、硫酸塩の結晶、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶、メタンスルホン酸塩の結晶、臭化水素酸塩の結晶、リン酸塩の結晶、ベンゼンスルホン酸塩の結晶、シュウ酸塩の結晶、マレイン酸塩の結晶、アジピン酸塩の結晶、塩酸塩の結晶、クエン酸塩の結晶、マロン酸塩の結晶、Ｌ－リンゴ酸塩の結晶、パモ酸塩の結晶、ｐ－トルエンスルホン酸塩、又はフマル酸塩の結晶であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物の酸塩。
8. Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの酸塩の結晶が：
   粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが２１．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは８．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１０．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１６．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．５±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２３．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１０．２±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１１．８±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含む、ヒドロキシエ
   チルスルホン酸塩のＩ型結晶；
   粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが２１．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは８．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１０．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２３．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１６．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１０．０±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含む、ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶；
   粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１９．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１６．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２６．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１４．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２８．０±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２５．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２０．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１２．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．２±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含む、ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶；
   粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１９．２±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１２．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２６．２±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２５．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは８．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２１．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１１．５±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含む、硫酸塩のＩ型結晶；
   粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１５．５±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１１．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは８．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１９．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２２．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２３．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．０±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２７．９±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含む、硫酸塩のＩＩ型結晶；
   粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１９．６±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．０±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１６．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１４．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１１．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１４．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２５．７±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２３．５±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含む、硫酸塩のＩＩＩ型結晶；
   粉末Ｘ線回折スペクトルの２θが１９．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１５．５±０．２°に回折ピークを
   有するか；或いは８．８±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１８．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２４．９±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１７．４±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１２．３±０．２°に回折ピークを有するか；或いは２６．１±０．２°に回折ピークを有するか；或いは１４．５±０．２°に回折ピークを有し；好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含む、硫酸塩のＩＶ型結晶であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物の酸塩。
9. ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
   ８．８±０．２°、２７．６±０．２°；
   ２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１０．９±０．２°；
   ２１．７±０．２°、８．８±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°；
   １５．８±０．２°、８．８±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°；２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、１５．８±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°；
   １０．９±０．２°、８．８±０．２°、１０．２±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．８±０．２°であり；
   ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
   ２１．７±０．２°、１０．０±０．２°；
   ２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、１９．３±０．２°；
   ２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°；
   ２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１６．７±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°であり；
   ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、１２．８±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
   １９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°であり；
   硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、更に２θが２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２
   箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
   １９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°であり；
   硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
   １５．５±０．２°、１１．１±０．２°；
   １５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°；
   １５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°；
   １５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２７．３±０．２°であり；
   硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２５．７±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
   １９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°であり；
   硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、少なくとも２θが１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み；例えば、
   １９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物の酸塩。
10. 前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で、更に２θが２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°、１３．３±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°、２３．８±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；より好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
    ８．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°、１３．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°；
    ２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１７．５±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°であり；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で、更に２θが１０．０±０．２°、２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９＋±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°、１５．４±０．２°、１５．８±０．２°、１０．０±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の
    ２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；より好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
    ２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９＋±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°、１５．４±０．２°であり；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で、更に２θが１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、１２．８±０．２°、１９．１±０．２°、２７．２±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；より好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
    １９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、２７．２±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で、更に２θが１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°、２１．９±０．２°、１１．５±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；より好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
    １９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°、２１．９±０．２°、１１．５±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で、更に２θが１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°、１７．０±０．２°、２７．９±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；より好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
    １５．５±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°、１７．０±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で、更に２θが１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２５．７±０．２°、１５．４±０．２°、２３．５±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を含み；より好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
    １９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２３．５±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、任意選択で、更に２θが１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°、２６．１±０．２°、１４．５±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み；好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～８箇所を
    含み；より好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所又は８箇所を含み；例えば、
    １９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°であることを特徴とする、請求項８又は９記載の化合物の酸塩。
11. 前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°、１３．１±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１３．３±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°、２３．８±０．２°、１４．７±０．２°、２４．３±０．２°、２７．３±０．２°、２３．４±０．２°、２０．６±０．２°、２１．２±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
    ８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、２０．６±０．２°；
    ８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、２０．６±０．２°；
    ２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°、２０．６±０．２°；
    ２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１５．４±０．２°、１６．７±０．２°、１５．８±０．２°、２４．３±０．２°、２３．８±０．２°；
    ８．８±０．２°、１０．２±０．２°、１１．８±０．２°、１３．１±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、１３．３±０．２°、２１．２±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°であり；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°、１５．４±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°、１４．７±０．２°、２４．４±０．２°、２７．３±０．２°、２９．２±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
    １０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２９．２±０．２°；
    ２１．７±０．２°、１０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、２９．２±０．２°；
    ２１．７±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、２７．３±０．２°、１７．５±０．２°；
    １０．０±０．２°、８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２７．６±０．２°、１０．９±０．２°、２３．８±０．２°、１６．７±０．２°、１５．４±０．２°、１５．８±０．２°、１７．５±０．２°であり；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが１９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、１２．８±０．２°、１９．１±０．２°、２７．２±０．２°、２４．４±０．２°、１５．３±０．２°、２６．２±０．２°、３０．２±０．２°、２７．４±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
    １９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°；
    １９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°
    、２８．０±０．２°、２７．４±０．２°；
    １９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、２７．４±０．２°；
    １９．４±０．２°、１６．９±０．２°、２６．６±０．２°、１４．６±０．２°、２８．０±０．２°、２５．６±０．２°、２０．７±０．２°、１２．８±０．２°、１９．１±０．２°、２７．２±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°、２１．９±０．２°、１１．５±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
    １９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°；
    １９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１１．５±０．２°；
    １９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°；
    １９．０±０．２°、１９．４±０．２°、１２．４±０．２°、２６．２±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２５．３±０．２°、８．８±０．２°、２１．９±０．２°、１１．５±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが１５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°、１７．０±０．２°、２７．９±０．２°、１５．８±０．２°、２４．２±０．２°、２１．８±０．２°、１０．３±０．２°、２０．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
    １１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２１．８±０．２°；
    １１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２０．６±０．２°、２７．９±０．２°；
    １５．５±０．２°、１１．１±０．２°、８．９±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２０．６±０．２°、２７．９±０．２°；
    １１．１±０．２°、８．９±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．６±０．２°、１７．４±０．２°、２７．３±０．２°、１７．０±０．２°、２７．９±０．２°、２０．６±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、１９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２５．７±０．２°、１５．４±０．２°、２３．５±０．２°、１８．８±０．２°、２４．７±０．２°、９．５±０．２°、８．８±０．２°、１１．１±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
    １９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°；
    １９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．１±０．２°；
    １９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、１１．１±０．２°
    ；
    １９．６±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１１．８±０．２°、１４．９±０．２°、２５．７±０．２°、１５．４±０．２°、２３．５±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θが１９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°、２６．１±０．２°、１４．５±０．２°、２２．２±０．２°、２４．３±０．２°、２１．７±０．２°、２３．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、例えば、
    １９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°；
    １９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２３．６±０．２°；
    １９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、２３．６±０．２°；
    １９．４±０．２°、１８．９±０．２°、１５．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．１±０．２°、２４．９±０．２°、１７．４±０．２°、１２．３±０．２°、２６．１±０．２°、１４．５±０．２°であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物の酸塩。
12. 前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示された通りであり；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図４に示された通りであり；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図７に示された通りであり；
    前記硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１０に示された通りであり；
    前記硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１１に示された通りであり；
    前記硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１２に示された通りであり；
    前記硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１３に示された通りであることを特徴とする、請求項８～１１のいずれか１項に記載の化合物の酸塩。
13. 前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図１の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図４の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図７の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図１０の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、相対ピーク強度がトップ
    テンの回折ピークの位置と、図１１の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図１２の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であり；
    前記硫酸塩のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、相対ピーク強度がトップテンの回折ピークの位置と、図１３の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差は、±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であることを特徴とする、請求項８～１１のいずれか１項に記載の化合物の酸塩。
14. 前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩ型結晶が、図２に示されたＤＳＣスペクトルを有し；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩ型結晶が、図５に示されたＤＳＣスペクトルを有し；
    前記ヒドロキシエチルスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶が、図８に示されたＤＳＣスペクトルを有することを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物の酸塩。
15. 前記酸塩の結晶は水和物又は無水物であり、前記酸塩の結晶が水和物である場合、水の数は０．２～３であり、好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり、より好ましくは、０．５、１、２又は３であり；さらに、水和物における水はパイプライン水、又は結晶水、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物の酸塩。
16. １）適切な量の遊離塩基を秤量し、反応溶媒を加えて溶解させるステップ；
    ２）適量の酸を加えて攪拌し；酸の量は、好ましくは、１．２当量であるステップ；
    ３）遠心分離及び乾燥させた後、化合物の酸塩又はその結晶を得るステップ；
    を含み、
    反応溶媒は有機溶媒であり、好ましくは、エタノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル又は１，４－ジオキサンの１つ又は複数であり；
    酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、酢酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセチルアミノ安息香酸、４－アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、オクタン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、２－ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、樟脳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はＬ－リンゴ酸から選択され；好ましくは、塩酸、リン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
    ホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、シュウ酸、又は臭化水素酸から選択されることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物の酸塩の調製方法。
17. １）適量の遊離塩基を秤量し、反応溶媒を加えて溶解させるステップ；
    ２）適量の酸と有機溶媒を加え、攪拌して全部溶解させるステップ；
    ３）任意選択で種結晶を加えるステップ；
    ４）冷却させ、濾過して固体を析出させ、溶媒で洗浄し、乾燥させるステップ；
    を含み、
    ステップ１）で使用される反応溶媒は、有機溶媒であり、好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル又は１，４－ジオキサン中の少なくとも１つであり；
    ステップ２）における酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、酢酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセチルアミノ安息香酸、４－アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、オクタン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、２－ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、樟脳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はＬ－リンゴ酸から選択され；好ましくは、塩酸、リン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、シュウ酸、又は臭化水素酸から選択され；
    ステップ２）における有機溶媒は、アルコール系、エーテル系、ケトン系又はエステル系溶媒の一つ又は複数により選択され、好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル又は１，４－ジオキサンから選択される少なくとも１つであり；
    ステップ３）における溶媒は、アルコール系、エーテル系、ケトン系又はエステル系溶媒の１つ又は複数により選択され、好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル又は１，４－ジオキサンから選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物の酸塩の調製方法。
18. 治療有効量の請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物の酸塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
19. ＫＲＡＳ阻害剤の医薬の調製における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物
    の酸塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物の使用であって；好ましくは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異阻害剤の医薬の調製における、使用。
20. ヌーナン症候群、レオパード症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、食道癌、頭頸部腫瘍、乳癌、肺癌及び結腸癌などの疾患又は病症を治療するための医薬の調製における、請求項１～１７のいずれか1項に記載の化合物の酸塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物の使用であって；好ましくは、非小細胞肺癌、結腸癌、食道癌、及び頭頸部腫瘍である、使用。