JP5851842B2 - 改変した抗体組成物、それを作製および使用する方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2009年1月12日に出願された米国仮出願第61/144,110号、2009年1月12日に出願された同第61/144,105号、2009年10月7日に出願された同第61/249,441号および2009年10月7日に出願された同第61/249,416号の利益を主張する。これらの出願は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
本明細書中で言及するすべての出版物、特許、および特許出願は、それぞれの個々の出版物、特許、または特許出願が具体的かつ個々に参考として組み込まれていると示されている場合と同程度に、本明細書中に参考として組み込まれている。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
その標的と特異的に結合することができ、マスキング部分(MM)とカップリングした、抗体または抗体断片(AB)を含む改変抗体であって、上記MMのカップリングにより、上記標的に対する上記MMとカップリングした上記ABの解離定数(K d )が上記標的に対する上記MMとカップリングしていない上記ABのK d の少なくとも100倍になるように、上記ABがその標的と結合する能力が低下する、改変抗体。
(項目2)
上記標的に対する上記MMとカップリングした上記ABのK d が、上記標的に対する上記MMとカップリングしていない上記ABのK d の少なくとも1000倍である、項目1に記載の改変抗体。
(項目3)
上記標的に対する上記MMとカップリングした上記ABのK d が、上記標的に対する上記MMとカップリングしていない上記ABのK d の少なくとも10,000倍である、項目1に記載の改変抗体。
(項目4)
標的の存在下で、上記MMと上記ABとのカップリングにより、標的置換アッセイを用いてin vitroでアッセイした場合に、上記ABがその標的と結合する能力が、上記MMとカップリングしていない上記ABがその標的と結合する能力と比較して少なくとも90%低下する、項目1に記載の改変抗体。
(項目5)
上記MMと上記ABとのカップリングにより、上記ABがその標的と結合する能力が少なくとも12時間の間低下する、項目4に記載の改変抗体。
(項目6)
上記MMと上記ABとのカップリングにより、上記ABがその標的と結合する能力が少なくとも24時間の間低下する、項目4に記載の改変抗体。
(項目7)
上記MMと上記ABとのカップリングにより、上記ABがその標的と結合する能力が少なくとも72時間の間低下する、項目4に記載の改変抗体。
(項目8)
上記ABに対する上記MMの解離定数(K d )が、上記標的に対する上記ABのK d の少なくとも100倍である、項目1に記載の改変抗体。
(項目9)
上記ABに対する上記MMのK d が10nM未満である、項目8に記載の改変抗体。
(項目10)
上記ABに対する上記MMのK d が5nM未満である、項目8に記載の改変抗体。
(項目11)
上記ABに対する上記MMのK d が約1nMである、項目8に記載の改変抗体。
(項目12)
切断可能な部分(CM)とさらにカップリングしている、項目1に記載の改変抗体。
(項目13)
上記CMを酵素によって切断することができる、項目12に記載の改変抗体。
(項目14)
上記CMを還元剤によって還元することができる、項目12に記載の改変抗体。
(項目15)
上記CMを光分解することができる、項目12に記載の改変抗体。
(項目16)
上記MMが上記ABの抗原結合ドメインと特異的に結合することができる、項目1に記載の改変抗体。
(項目17)
上記MMと上記抗原結合ドメインとの結合が非共有結合である、項目16に記載の改変抗体。
(項目18)
上記MMが、その標的とアロステリックに結合する上記ABの能力を低下させる、項目1に記載の改変抗体。
(項目19)
上記MMが、その標的と立体的に結合する上記ABの能力を低下させる、項目1に記載の改変抗体。
(項目20)
上記CMを、酵素によって少なくとも約1×10 4 M −1 S −1 の速度で特異的に切断することができる、項目12に記載の改変抗体。
(項目21)
上記CMを、酵素によって少なくとも5×10 4 M −1 Sの速度で特異的に切断することができる、項目20に記載のAB。
(項目22)
上記CMを、酵素によって少なくとも10×10 4 M −1 Sの速度で特異的に切断することができる、項目20に記載の改変抗体。
(項目23)
上記抗体断片が、Fab’断片、F(ab’)2断片、scFv、scAB、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、項目1に記載の改変抗体。
(項目24)
上記ABが表2の抗体からなる群より選択される、項目1に記載の改変抗体。
(項目25)
上記ABがアレムツズマブではない、項目24に記載の改変抗体。
(項目26)
上記ABが、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブである、項目24に記載の改変抗体。
(項目27)
上記標的が表1の標的からなる群より選択される、項目1に記載の改変抗体。
(項目28)
上記標的がCD52ではない、項目1に記載の改変抗体。
(項目29)
上記標的が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目27に記載の改変抗体。
(項目30)
第2のABをさらに含み、上記第2のABの標的が表1の標的からなる群より選択される、項目1に記載の改変抗体。
(項目31)
上記CMが上記MM内に位置する、項目12に記載の改変抗体。
(項目32)
上記CMが表3の酵素からなる群より選択される酵素の基質である、項目12に記載の改変抗体。
(項目33)
上記CMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目32に記載の改変抗体。
(項目34)
上記ABが表2の抗体からなる群より選択される、項目32に記載の改変抗体。
(項目35)
上記ABがアレムツズマブではない、項目32に記載の改変抗体。
(項目36)
上記ABが、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブである、項目34に記載の改変抗体。
(項目37)
上記標的が表1の標的からなる群より選択される、項目32に記載の改変抗体。
(項目38)
上記標的がCD52ではない、項目37に記載の改変抗体。
(項目39)
上記標的が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目37に記載の改変抗体。
(項目40)
酵素によって特異的に修飾することができる第2の切断可能な部分(CM)とさらにカップリングしている、項目12に記載の改変抗体。
(項目41)
上記第2のCMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目40に記載の改変抗体。
(項目42)
上記MMが、上記ABの天然の結合パートナーに対して50%より高いアミノ酸配列類似性を含まない、項目1に記載の改変抗体。
(項目43)
上記ABと上記MMとの間に位置するリンカーペプチドをさらに含む、項目1に記載の改変抗体。
(項目44)
上記MMと上記CMとの間に位置するリンカーペプチドをさらに含む、項目12に記載の改変抗体。
(項目45)
上記ABと上記CMとの間に位置するリンカーペプチドをさらに含む、項目12に記載の改変抗体。
(項目46)
第1のリンカーペプチドが上記ABと上記CMとの間に位置し、第2のリンカーペプチドが上記MMと上記CMとの間に位置する、2つのリンカーペプチドをさらに含む、項目12に記載の改変抗体。
(項目47)
上記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、および分枝状リンカーからなる群より選択される、項目43に記載の改変抗体。
(項目48)
上記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、および分枝状リンカーからなる群より選択される、項目44に記載の改変抗体。
(項目49)
上記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、および分枝状リンカーからなる群より選択される、項目45に記載の改変抗体。
(項目50)
上記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、および分枝状リンカーからなる群より選択される、項目46に記載の改変抗体。
(項目51)
検出可能な部分をさらに含む、項目1に記載の改変抗体。
(項目52)
酵素によって特異的に修飾することができる上記ABとカップリングした切断可能な部分(CM)をさらに含む、項目47に記載の改変抗体。
(項目53)
上記検出可能な部分が診断剤である、項目47に記載の改変抗体。
(項目54)
上記ABと結合体化した薬剤をさらに含む、項目1に記載の改変抗体。
(項目55)
上記薬剤が治療剤である、項目54に記載の改変抗体。
(項目56)
特異的に切断することができる上記ABとカップリングした切断可能な部分(CM)をさらに含む、項目54に記載の改変抗体。
(項目57)
上記薬剤が抗腫瘍剤である、項目56に記載の改変抗体。
(項目58)
上記抗体または抗体断片が、表2の抗体からなる群より選択される、項目56に記載の改変抗体。
(項目59)
上記ABがアレムツズマブではない、項目56に記載の改変抗体。
(項目60)
上記抗体または抗体断片が、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブである、項目58に記載の改変抗体。
(項目61)
上記標的が表1の標的からなる群より選択される、項目56に記載の改変抗体。
(項目62)
上記標的がCD52ではない、項目56に記載の改変抗体。
(項目63)
上記標的が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目61に記載の改変抗体。
(項目64)
上記CMが表3の酵素からなる群より選択される酵素の基質である、項目56に記載の改変抗体。
(項目65)
上記CMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目64に記載の改変抗体。
(項目66)
上記CMを光分解によって切断することができる、項目56に記載の改変抗体。
(項目67)
上記薬剤が上記ABの炭水化物部分と結合体化している、項目54に記載の改変抗体。
(項目68)
上記炭水化物部分が上記ABの抗原結合領域の外に配置されている、項目67に記載の改変抗体。
(項目69)
上記薬剤が上記ABのスルフヒドリル基と結合体化している、項目54に記載の改変抗体。
(項目70)
生物に投与した場合に、上記組成物の血清半減期が少なくとも5日間である、項目12に記載の改変抗体。
(項目71)
上記MMのコンセンサス配列が、CISPRGC、C(N/P)H(HVF)(Y/T)(F/W/T/L)(Y/G/T/S)(T/S/Y/H)CGCISPRGCG、xCxxYQCLxxxxxx、XXQPxPPRVXX、PxPGFPYCxxxx、xxxxQxxPWPP、GxGxCYTILExxCxxxR、GxxxCYxIxExxCxxxx、GxxxCYxIxExWCxxxx、xxxCCxxYxIxxCCxxx、またはxxxxxYxILExxxxxである、項目1に記載の改変抗体。
(項目72)
上記コンセンサス配列が、抗VEGF抗体、抗EFGR抗体、または抗CTLA−4抗体との結合に特異的である、項目57に記載の改変抗体。
(項目73)
その標的と特異的に結合することができ、マスキング部分(MM)とカップリングした、抗体または抗体断片(AB)を含む改変抗体であって、上記MMと上記ABとのカップリングにより、標的置換アッセイを用いてin vitroでアッセイした場合に、上記ABが上記標的と結合する能力が、上記MMとカップリングしていない上記ABが上記標的と結合する能力と比較して少なくとも90%低下する、改変抗体。
(項目74)
上記ABと上記標的との結合が少なくとも12時間の間低下される、項目73に記載の改変抗体。
(項目75)
上記ABと上記標的との結合が少なくとも24時間の間低下される、項目73に記載の改変抗体。
(項目76)
上記ABと上記標的との結合が少なくとも72時間の間低下される、項目73に記載の改変抗体。
(項目77)
上記標的に対する上記MMとカップリングした上記ABの解離定数(K d )が上記標的に対する上記MMとカップリングしていない上記ABのK d よりも少なくとも100倍高い、項目73に記載の改変抗体。
(項目78)
上記ABに対する上記MMの解離定数(K d )が上記標的に対する上記ABのK d よりも少なくとも100倍高い、項目73に記載の改変抗体。
(項目79)
上記ABに対する上記MMのK d が10nM未満である、項目78に記載の改変抗体。
(項目80)
上記ABに対する上記MMのK d が5nM未満である、項目78に記載の改変抗体。
(項目81)
上記ABに対する上記MMのK d が約1nMである、項目78に記載の改変抗体。
(項目82)
上記ABと上記MMとの間にリンカーをさらに含む、項目73に記載の改変抗体。
(項目83)
上記リンカーが切断可能な部分(CM)を含む、項目82に記載の改変抗体。
(項目84)
上記MMが上記ABの抗原結合ドメインと特異的に結合することができる、項目73に記載の改変抗体。
(項目85)
上記CMを、酵素によって少なくとも1×10 4 M −1 S −1 の速度で特異的に切断することができる、項目83に記載の改変抗体。
(項目86)
上記CMを、酵素によって少なくとも5×10 4 M −1 Sの速度で特異的に切断することができる、項目83に記載の改変抗体。
(項目87)
上記CMを、酵素によって少なくとも10×10 4 M −1 Sの速度で特異的に切断することができる、項目83に記載の改変抗体。
(項目88)
上記CMを還元剤によって切断することができる、項目83に記載の改変抗体。
(項目89)
上記CMを光分解によって切断することができる、項目83に記載の改変抗体。
(項目90)
上記抗体断片が、Fab’断片、F(ab’)2断片、scFv、scAB、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、項目73に記載の改変抗体。
(項目91)
上記ABが表2の抗体からなる群より選択される、項目73に記載の改変抗体。
(項目92)
上記ABが、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブである、項目91に記載の改変抗体。
(項目93)
上記標的が表1の標的からなる群より選択される、項目73に記載の改変抗体。
(項目94)
上記標的が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目93に記載の改変抗体。
(項目95)
上記ABがアレムツズマブではない、項目73に記載の改変抗体。
(項目96)
上記標的がCD52ではない、項目73に記載の改変抗体。
(項目97)
上記CMが表3の酵素からなる群より選択される酵素の基質である、項目83に記載の改変抗体。
(項目98)
上記CMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目97に記載の改変抗体。
(項目99)
酵素によって特異的に修飾することができる第2の切断可能な部分(CM)とさらにカップリングしている、項目83に記載の改変抗体。
(項目100)
上記第2のCMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目99に記載の改変抗体。
(項目101)
上記MMが、上記ABの天然の結合パートナーに対して50%より高いアミノ酸配列類似性を含まない、項目73に記載の改変抗体。
(項目102)
検出可能な部分をさらに含む、項目73に記載の改変抗体。
(項目103)
上記ABと結合体化した薬剤をさらに含む、項目73に記載の改変抗体。
(項目104)
(a)その標的と特異的に結合することができる抗体または抗体断片(AB)と、
(b)上記ABとその標的との特異的結合を阻害することができる、上記ABとカップリングしたマスキング部分(MM)と、
(c)酵素によって特異的に切断することができる上記ABとカップリングした切断可能な部分(CM)と
を含む活性化可能な抗体(AA)であって、
上記AAが上記CMを切断するために十分な酵素活性の存在下にない場合に、上記MMが、上記AAが上記CMを切断するために十分な酵素活性の存在下にあって上記MMが上記ABとその標的との特異的結合を阻害しない場合と比較して、上記ABとその標的との特異的結合を少なくとも90%低下させる、活性化可能な抗体(AA)。
(項目105)
上記ABとその標的との結合が少なくとも12時間の間低下される、項目104に記載のAA。
(項目106)
上記ABとその標的との結合が少なくとも24時間の間低下される、項目104に記載のAA。
(項目107)
上記ABとその標的との結合が少なくとも72時間の間低下される、項目104に記載のAA。
(項目108)
上記標的に対する上記MMおよびCMとカップリングした上記ABの解離定数(K d )が、上記標的に対する上記MMおよびCMとカップリングしていない上記ABのK d よりも少なくとも100倍高い、項目104に記載のAA。
(項目109)
上記ABに対する上記MMの解離定数(K d )が上記標的に対する上記ABのK d よりも少なくとも100倍高い、項目104に記載のAA。
(項目110)
上記ABに対する上記MMのK d が10nM未満である、項目109に記載の改変抗体。
(項目111)
上記ABに対する上記MMのK d が5nM未満である、項目109に記載の改変抗体。
(項目112)
上記ABに対する上記MMのK d が約1nMである、項目109に記載の改変抗体。
(項目113)
上記MMが上記ABの抗原結合ドメインと特異的に結合することができる、項目104に記載のAA。
(項目114)
上記CMを、酵素によって少なくとも約1×10 4 M −1 S −1 の速度で特異的に切断することができる、項目104に記載のAA。
(項目115)
上記CMを、酵素によって少なくとも5×10 4 M −1 Sの速度で特異的に還元することができる、項目104に記載のAA。
(項目116)
上記CMを、酵素によって少なくとも10×10 4 M −1 Sの速度で特異的に還元することができる、項目104に記載のAA。
(項目117)
上記抗体断片が、Fab’断片、F(ab’)2断片、scFv、scAB、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、項目104に記載のAA。
(項目118)
上記ABが表2の抗体からなる群より選択される、項目104に記載のAA。
(項目119)
上記ABが、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブである、項目118に記載のAA。
(項目120)
上記標的が表1の標的からなる群より選択される、項目104に記載のAA。
(項目121)
上記標的が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目120に記載のAA。
(項目122)
上記ABがアレムツズマブではない、項目104に記載のAA。
(項目123)
上記標的がCD52ではない、項目104に記載のAA。
(項目124)
上記CMが表3の酵素からなる群より選択される酵素の基質である、項目104に記載のAA。
(項目125)
上記CMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目124に記載のAA。
(項目126)
酵素によって特異的に修飾することができる第2の切断可能な部分(CM)とさらにカップリングしている、項目104に記載のAA。
(項目127)
上記第2のCMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目126に記載のAA。
(項目128)
上記CMが上記MM内に位置する、項目104に記載のAA。
(項目129)
上記MMが、上記ABの天然の結合パートナーに対して50%より高いアミノ酸配列類似性を含まない、項目104に記載のAA。
(項目130)
上記MMと上記CMとの間に位置するリンカーペプチドをさらに含む、項目104に記載のAA。
(項目131)
上記ABと上記CMとの間に位置するリンカーペプチドをさらに含む、項目104に記載のAA。
(項目132)
検出可能な部分をさらに含む、項目104に記載のAA。
(項目133)
上記ABと結合体化した薬剤をさらに含む、項目104に記載のAA。
(項目134)
(a)それぞれがその標的と特異的に結合することができる、2つの抗体または抗体断片(AB1およびAB2)と、
(b)AB1およびAB2とその標的との特異的結合を阻害することができる、AB1またはAB2のどちらかとカップリングした少なくとも1つのマスキング部分(MM)と、
(c)酵素によって特異的に切断されて、AAC組成物を活性化することができる、AB1またはAB2のどちらかとカップリングした少なくとも1つの切断可能な部分(CM)と
を含む活性化可能な抗体複合体(AAC)であって、
上記AACが切断されていない状態である場合、上記MMはAB1およびAB2とその標的との特異的結合を阻害し、上記AACが切断された状態である場合、上記MMはAB1およびAB2とその標的との特異的結合を阻害しない、活性化可能な抗体複合体(AAC)。
(項目135)
上記複合体が二重特異的である、項目134に記載の組成物。
(項目136)
AB1およびAB2が同じ標的上の同じエピトープと結合する、項目134に記載の組成物。
(項目137)
AB1およびAB2が同じ標的上の異なるエピトープと結合する、項目134に記載の組成物。
(項目138)
AB1およびAB2が異なる標的上の異なるエピトープと結合する、項目134に記載の組成物。
(項目139)
上記CMを、酵素によって少なくとも約1×10 4 M −1 S −1 の速度で特異的に切断することができる、項目134に記載の組成物。
(項目140)
上記抗体断片が、Fab’断片、F(ab’)2断片、scFv、scAB、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、項目134に記載の組成物。
(項目141)
AB1および/またはAB2が、表2の抗体からなる群より選択される、項目134に記載の組成物。
(項目142)
AB1および/またはAB2が、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブである、項目134に記載の組成物。
(項目143)
上記標的が表1の標的からなる群より選択される、項目134に記載の組成物。
(項目144)
AB1および/またはAB2が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目134に記載の組成物。
(項目145)
AB1およびAB2が、それぞれ、EGFRおよびVEGF、Notch受容体およびEGFR、JaggedリガンドおよびEGFRまたはcMETおよびVEGFと結合することができる、項目134に記載の組成物。
(項目146)
上記CMが表3の酵素からなる群より選択される酵素の基質である、項目134に記載の組成物。
(項目147)
上記CMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目134に記載の組成物。
(項目148)
酵素によって特異的に切断することができる第2の切断可能な部分(CM)とさらにカップリングしている、項目134に記載の組成物。
(項目149)
上記第2のCMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目148に記載の組成物。
(項目150)
上記MMが、上記ABの天然の結合パートナーに対して50%より高いアミノ酸配列類似性を含まない、項目134に記載の組成物。
(項目151)
検出可能な部分をさらに含む、項目134に記載の組成物。
(項目152)
上記ABと結合体化した薬剤をさらに含む、項目134に記載の組成物。
(項目153)
被験体における状態を処置または診断する方法であって、
(a)その標的と特異的に結合することができる抗体または抗体断片(AB)と、
(b)上記ABとその標的との特異的結合を阻害することができる、上記ABとカップリングしたマスキング部分(MM)と、
(c)酵素によって特異的に切断することができる上記ABとカップリングした切断可能な部分(CM)と
を含む組成物を上記被験体に投与することを含み、
上記被験体に投与した際、上記AAが上記CMを切断するために十分な酵素活性の存在下にない場合に、上記MMが、上記AAが上記CMを切断するために十分な酵素活性の存在下にあって上記MMが上記ABとその標的との特異的結合を阻害しない場合と比較して、上記ABとその標的との特異的結合を少なくとも90%低下させる、方法。
(項目154)
上記ABが、Fab’断片、F(ab’)2断片、scFv、scAB、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、項目153に記載の方法。
(項目155)
上記状態が癌である、項目153に記載の方法。
(項目156)
上記MMが上記ABの天然の結合パートナーではない、項目153に記載の方法。
(項目157)
上記ABが表2の抗体からなる群より選択される、項目153に記載の方法。
(項目158)
上記ABが、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブである、項目157に記載の方法。
(項目159)
上記標的が表1の標的の群から選択される、項目153に記載の方法。
(項目160)
上記標的が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目159に記載の方法。
(項目161)
上記ABがアレムツズマブではない、項目153に記載の方法。
(項目162)
上記標的がCD52ではない、項目153に記載の方法。
(項目163)
上記CMが表3の酵素からなる群より選択される酵素の基質である、項目153に記載の方法。
(項目164)
上記CMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目163に記載の方法。
(項目165)
哺乳動物被験体において血管形成を阻害する方法であって、血管形成の阻害を必要としている被験体に、治療上有効な量の項目12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目166)
上記標的が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目165に記載の方法。
(項目167)
上記ABが、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブである、項目165に記載の方法。
(項目168)
上記CMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目165に記載の方法。
(項目169)
活性化可能な抗体(AA)組成物を作製する方法であって、
(a)その標的と特異的に結合することができる抗体または抗体断片(AB)を提供するステップと、
(b)上記ABとその標的との特異的結合を阻害することができるマスキング部分(MM)を、上記ABとカップリングさせるステップと、
(c)酵素によって特異的に切断することができる切断可能な部分(CM)を、上記ABとカップリングさせるステップと
を含み、
上記標的に対する上記MMとカップリングした上記ABの解離定数(K d )が上記標的に対する上記MMとカップリングしていない上記ABのK d よりも少なくとも100倍高い、方法。
(項目170)
上記ABが、表2の抗体からなる群より選択される抗体であるか、またはそれに由来する、項目166に記載の方法。
(項目171)
上記ABが、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブであるか、あるいはそれに由来する、項目166に記載の方法。
(項目172)
上記ABがアレムツズマブではない、項目166に記載の方法。
(項目173)
上記標的がCD52ではない、項目166に記載の方法。
(項目174)
上記CMが表3の酵素からなる群より選択される酵素の基質である、項目166に記載の方法。
(項目175)
上記CMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目166に記載の方法。
(項目176)
候補ペプチドをスクリーニングして抗体または抗体断片(AB)と結合することができるマスキング部分(MM)ペプチドを同定する方法であって、
(a)それぞれのペプチド足場が、
(i)膜貫通タンパク質(TM)、および
(ii)候補ペプチド
を含む、ペプチド足場のライブラリを提供するステップと、
(b)ABを上記ライブラリと接触させるステップと、
(c)上記ABと結合することができる少なくとも1つの候補ペプチドを同定するステップと、
(d)上記ABに対する上記候補ペプチドの解離定数(K d )が1〜10nMであるかどうかを決定するステップと
を含む、方法。
(項目177)
上記ライブラリがウイルス、細胞または胞子を含む、項目176に記載の方法。
(項目178)
上記ライブラリがE.coliを含む、項目176に記載の方法。
(項目179)
上記ペプチド足場が検出可能な部分をさらに含む、項目176に記載の方法。
(項目180)
候補ペプチドをスクリーニングして、最適なマスキング効率で抗体または抗体断片(AB)をマスキングすることができるマスキング部分(MM)ペプチドを同定する方法であって、
(a)それぞれが候補ペプチドとカップリングした、標的と特異的に結合することができる複数のABを含むライブラリを提供するステップと、
(b)それぞれのライブラリメンバーを上記標的と共にインキュベートするステップと、
(c)上記標的に対するそれぞれのライブラリメンバーの結合親和性を、上記標的に対する候補ペプチドとカップリングしていないそれぞれのABの結合親和性と比較するステップと
を含む、方法。
(項目181)
ステップcにおいて、最適な結合効率が、上記標的に対するライブラリメンバーの結合親和性が、上記標的に対する改変していない上記ABの結合親和性と比較して10%である場合である、項目180に記載の方法。
(項目182)
上記ABが同じである、項目180に記載の方法。
(項目183)
バイオアベイラビリティが向上した抗体治療剤であって、第1の組織中での上記抗体治療剤とその標的との結合の親和性が、第2の組織中での上記抗体治療剤とその標的との結合と比較した場合により低い、抗体治療剤。
(項目184)
上記標的が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目183に記載の抗体治療剤。
(項目185)
上記第1の組織が健康な組織であり、上記第2の組織が罹患した組織である、項目183に記載の抗体治療剤。
(項目186)
上記第1の組織が早期腫瘍であり、上記第2の組織が末期腫瘍である、項目183に記載の抗体治療剤。
(項目187)
上記第1の組織が良性腫瘍であり、上記第2の組織が悪性腫瘍である、項目183に記載の抗体治療剤。
(項目188)
上記第1の組織および第2の組織が空間的に分離されている、項目183に記載の抗体治療剤。
(項目189)
上記第1の組織が上皮組織であり、上記第2の組織が、乳房、頭部、頸部、肺、膵臓、神経系、肝臓、前立腺、泌尿生殖器、もしくは子宮頸部の組織である、項目183に記載の抗体治療剤。
(項目190)
薬剤とさらにカップリングしている、項目183に記載の抗体治療剤。
(項目191)
上記薬剤が抗腫瘍剤である、項目190に記載の抗体治療剤。
(項目192)
(a)その標的と特異的に結合することができる抗体または抗体断片(AB)と、
(b)薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物であって、第1の組織中の上記標的に対する上記抗体または抗体断片の親和性が、第2の組織中の上記標的に対する上記抗体または抗体断片の親和性よりも低い、医薬組成物。
(項目193)
上記第1の組織中での親和性が上記第2の組織中での親和性の10〜1,000分の1である、項目192に記載の組成物。
(項目194)
上記ABが、上記ABとその標的との結合を還元することができるマスキング部分(MM)および酵素によって特異的に切断することができる切断可能な部分(CM)とカップリングしている、項目192に記載の組成物。
(項目195)
上記標的が、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4である、項目192に記載の組成物。
(項目196)
上記第1の組織が健康な組織であり、上記第2の組織が罹患した組織である、項目192に記載の組成物。
(項目197)
上記第1の組織が早期腫瘍であり、上記第2の組織が末期腫瘍である、項目192に記載の組成物。
(項目198)
上記第1の組織が良性腫瘍であり、上記第2の組織が悪性腫瘍である、項目192に記載の組成物。
(項目199)
上記第1の組織および第2の組織が空間的に分離されている、項目192に記載の組成物。
(項目200)
上記第1の組織が上皮組織であり、上記第2の組織が、乳房、頭部、頸部、肺、膵臓、神経系、肝臓、前立腺、泌尿生殖器、もしくは子宮頸部の組織である、項目192に記載の組成物。
(項目201)
上記CMが、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、ベータ−セクレターゼ、uPA、またはPSAの基質である、項目194に記載の組成物。
(項目202)
上記抗体または抗体断片が、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アデカツムマブ、Hu5c8、アレムツズマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、インフリキシマブ、ベバシズマブ、またはフィギツムマブである、項目192に記載の組成物。
(項目203)
上記ABとカップリングした薬剤をさらに含む、項目192に記載の組成物。
(項目204)
上記薬剤が抗腫瘍剤である、項目203に記載の組成物。
(項目205)
マスキング部分(MM)とカップリングした、レグマインで活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目206)
マスキング部分(MM)とカップリングした、プラスミンで活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目207)
マスキング部分(MM)とカップリングした、カスパーゼで活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目208)
マスキング部分(MM)とカップリングした、TMPRSS−3/4で活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目209)
マスキング部分(MM)とカップリングした、PSAで活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目210)
マスキング部分(MM)とカップリングした、カテプシンで活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目211)
マスキング部分(MM)とカップリングした、ヒト好中球エラスターゼで活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目212)
マスキング部分(MM)とカップリングした、ベータ−セクレターゼで活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目213)
マスキング部分(MM)とカップリングした、uPAで活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目214)
マスキング部分(MM)とカップリングした、TMPRSS−3/4で活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目215)
マスキング部分(MM)とカップリングした、MT1−MMPで活性化可能な抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目216)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なEGFR抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目217)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なTNFアルファ抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目218)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なCD11a抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目219)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なCSFR抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目220)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なCTLA−4抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目221)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なEpCAM抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目222)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なCD40L抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目223)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なNotch1抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目224)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なNotch3抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目225)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なJagged1抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目226)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なJagged2抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目227)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なセツキシマブ抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目228)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なvectibix抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目229)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なインフリキシマブ抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目230)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なアダリムマブ抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目231)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なエファリズマブ抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目232)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なイピリムマブ抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目233)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なトレメリムマブ抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
(項目234)
マスキング部分(MM)とカップリングした、活性化可能なアデカツムマブ抗体または抗体断片(AB)を含む組成物。
本明細書中に記載の改変抗体組成物は、標的と特異的に結合することができる少なくとも抗体またはその抗体断片(本開示全体にわたってABと総称する)を含有し、ABはマスキング部分(MM)によって修飾されている。
(MM)−(AB)
(AB)−(MM)
(MM)−L−(AB)
(AB)−L−(MM)
によって表すことができ、MMはマスキング部分であり、ABは抗体またはその抗体断片であり、Lはリンカーである。多くの実施形態では、柔軟性を提供するために1つまたは複数のリンカー、たとえば柔軟なリンカーを組成物内に挿入することが望ましい場合がある。
(MM)−(CM)−(AB)
(AB)−(CM)−(MM)
によって表すことができ、MMはマスキング部分であり、CMは切断可能な部分であり、ABは抗体またはその断片である。MMおよびCMは上記式中で明確な構成要素として示すが、本明細書中に開示するすべての例示的な実施形態(式が含まれる)において、MMおよびCMのアミノ酸配列が、たとえばCMが完全にまたは部分的にMM内に含有されるように重なることができることが企図されることに注意されたい。さらに、上記式は、AA要素のN末端またはC末端側に位置し得るさらなるアミノ酸配列を提供する。
(MM)−L1−(CM)−(AB)
(MM)−(CM)−L1−(AB)
(MM)−L1−(CM)−L2−(AB)
シクロ[L1−(MM)−L2−(CM)−L3−(AB)]
のうちの1つを含み、MM、CM、およびABは上記定義したとおりであり、L1、L2、およびL3は、それぞれ独立してかつ任意選択で存在するまたは存在せず、少なくとも1つの柔軟なアミノ酸(たとえばGly)が含まれる、同じまたは異なる柔軟なリンカーであり、シクロが存在する場合は、AAは、AA中の1対のシステインの間にジスルフィド結合が存在することが原因で環状構造の形態である。さらに、上記式は、AA要素のN末端またはC末端側に位置し得るさらなるアミノ酸配列を提供する。式シクロ[L1−(MM)−L2−(CM)−L3−(AB)]中、ジスルフィド結合を司っているシステインがAA中に位置して1つまたは2つのテイルを可能にし、それにより、AAがジスルフィド結合された構造(したがってコンホメーションが束縛された状態)にある場合にラッソまたはオメガ構造を生じる場合があることを理解されたい。テイルのアミノ酸配列は、標的受容体と結合してAAの局在化を促進すること、AAの血清半減期を増加させることなどの、AAのさらなる特長を提供することができる。標的化部分(たとえば、標的組織中に存在する細胞の受容体のリガンド)および血清半減期延長部分(たとえば、免疫グロブリン(たとえばIgG)または血清アルブミン(たとえばヒト血清アルブミン(HSA)などの血清タンパク質と結合するポリペプチド。
(a)抗体または抗体断片(ABと総称する)
本発明によれば、任意の抗原またはハプテンに対して向かわせたABを使用し得る。本発明で使用するABは、任意の決定要因、たとえば、腫瘍、細菌、真菌、ウイルス、寄生生物、マイコプラズマ、組織適合性、分化および他の細胞膜抗原、病原体表面抗原、毒素、酵素、アレルゲン、薬物、細胞内標的、ならびに任意の生物活性のある分子に対して向かわせたものであり得る。さらに、異なる抗原決定基に対して反応性のABの組合せを使用し得る。
本開示のマスキング部分(MM)とは、一般に、ABとカップリングしており、その標的と特異的に結合するABの能力を低下させるように位置するアミノ酸配列をいう。一部の例では、MMはリンカーによってABとカップリングしている。
Xn1−(Cys1)−Xm−CM−AB−(Cys2)−Xn2
Xn1−シクロ[(Cys1)−Xm−CM−AB−(Cys2)]−Xn2
[式中、Xn1およびXn2は、独立して、任意選択で存在するまたは存在せず、存在する場合は、独立して任意のアミノ酸を表し、柔軟なリンカーのアミノ酸配列(たとえば、少なくとも1つのGly、Ser、Asn、Asp、通常は少なくとも1つのGlyまたはSer、通常は少なくとも1つのGly)が任意選択で含まれることができ、n1およびn2は、独立して、0または任意の整数、通常は1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10以下から選択され、
Cys1およびCys2は、ジスルフィド結合を形成することができる対の第1および第2のシステインを表し、
Xmはマスキングモチーフ(MM)のアミノ酸を表し、Xは任意のアミノ酸であり、Xmには、柔軟なリンカー(たとえば、少なくとも1つのGly、Ser、Asn、Asp、通常は少なくとも1つのGlyまたはSer、通常は少なくとも1つのGly)が任意選択で含まれることができ、mは、1より大きい整数、通常は2、3、4、5、6、7、8、9、10以上(上述)であり、
CMは切断可能な部分を表し(本明細書中に記載)、
ABは抗体またはその断片を表す(本明細書中に記載)]
のものであることができる。
一部の実施形態では、AAの切断可能な部分(CM)には、プロテアーゼ、通常は細胞外プロテアーゼの基質として役割を果たすことができるアミノ酸配列が含まれ得る。他の実施形態では、CMは、ジスルフィド結合を形成することができるシステイン−システイン対を含み、これは還元剤の作用によって切断することができる。他の実施形態では、CMは、光分解の際に切断することができる基質を含む。
本明細書中に記載の組成物での使用に適したリンカーは、ABと標的との結合の阻害を容易にするために、一般に、改変したABまたはAAの柔軟性を提供するものである。そのようなリンカーは、一般に柔軟なリンカーと呼ばれる。適切なリンカーは容易に選択することができ、様々な長さの適切なもののうちの任意のものであることができ、たとえば、1個のアミノ酸(たとえばGly)から20個のアミノ酸、2個のアミノ酸から15個のアミノ酸、3個のアミノ酸から12個のアミノ酸であり、4個のアミノ酸から10個のアミノ酸、5個のアミノ酸から9個のアミノ酸、6個のアミノ酸から8個のアミノ酸、または7個のアミノ酸から8個のアミノ酸が含まれ、1、2、3、4、5、6、または7個のアミノ酸であり得る。
上述の要素に加えて、改変したABおよびAAは、追加の要素、たとえば、AAのNまたはC末端側のアミノ酸配列などを含有することができる。たとえば、目的の細胞または組織への送達を容易にするために、AAには標的化部分が含まれることができる。さらに、以下にさらに記述するAAライブラリのコンテキストでは、細胞表面上でのAAの表示を容易にするために、AAを足場タンパク質のコンテキストで提供することができる。
本明細書中に提供する組成物およびAAは、治療学および診断学を含めた様々な目的に有用な場合がある。
図34〜36に示すように、本発明の一態様では、AAは2つ以上のABを含む複合体(AAC)として存在する。本開示は、1つまたは複数の標的タンパク質に対して活性化可能/切替可能な結合を示す、活性化可能な抗体の複合体(AAC)を提供する。一般に、AACには、1つまたは複数の抗体または抗体断片(AB)、マスキング部分(MM)、および切断可能な部分(CM)が含まれる。一部の実施形態では、CMは、目的のプロテアーゼの基質として役割を果たすアミノ酸配列を含有する。他の実施形態では、CMは、還元によって切断可能なシステイン−システインジスルフィド結合を提供する。AACは、少なくとも1つのABが、改変されていない場合に、CMの改変後、たとえば、切断剤(たとえばCMの切断部位を認識するプロテアーゼ)または還元剤(たとえばCM中のジスルフィド結合を還元する還元剤)の存在下よりも、標的に対する接近可能性が低いような、活性化可能なコンホメーションを示す。
本発明の一態様では、AAのABは治療剤などの薬剤とさらに結合体化しており、したがって、具体的な種類のAAである活性化可能な抗体結合体(AACJ)が生成される。薬剤は、直接またはリンカーを介してABと付着させる。そのような薬剤またはリンカーは、分子の抗原結合部位の一部ではなく、それに直接関与してもいないABの領域と選択的に付着させる。例示的なAACJを図20に示す。
本発明は薬剤をAB(抗体およびその断片が含まれる)に付着させるためにいくつかの方法を利用し、2つの例示的な方法は、ABの炭水化物部分への付着、またはABのスルフヒドリル基への付着である。特定の実施形態では、付着は免疫特異性および免疫反応性などのABまたはAA自体の本質的な特徴を顕著に変化させない。さらなる考慮事項には、反応の単純性および生成される抗体結合体の安定性が含まれる。特定の実施形態では、ABを最初に1つまたは複数の目的の薬剤と結合体化させ、次いでMMおよびCMを付着させてAACJを生成する。他の実施形態では、ABを最初にMMおよびCMに付着させ、次いで目的の薬剤をさらに結合体化させて、AACJを生成する。
特定の実施形態では、薬剤をABの炭水化物部分と結合体化させ得る。一部の炭水化物部分は免疫グロブリンのFc領域上に配置されており、Cl結合が起こるために必要である。免疫グロブリンのFc領域の炭水化物部分は、ABが、Fc領域の少なくとも一部が含まれる抗体または抗体断片である実施形態において、本明細書中に記載のスキームで利用し得る。あるいは、炭水化物部分を含有する任意の免疫グロブリンのFabまたはFab’断片を、本明細書中に記載の反応スキームで利用し得る。そのような免疫グロブリンの一例は、Putnamら(1973年、Science、182巻:287頁)によって配列決定されたヒトIgMである。
ABが完全長抗体であるか、または重鎖の少なくとも一部が含まれる場合、遊離スルフヒドリル基は免疫グロブリン(immunoglubulin)分子のジスルフィド結合から生じさせることができる。これは抗体の穏和な還元によって達成される。一般に還元に感受性のあるIgGのジスルフィド結合は、2つの重鎖を連結しているものである。抗体の抗原結合領域の付近に配置されているジスルフィド結合は比較的影響を受けないままである。そのような還元は、補体を固定する能力の損失をもたらすが、抗体−抗原の結合能力を妨害しない(Karushら、1979年、Biochem.、18巻:2226〜2232頁)。その後、重鎖内領域中で生じた遊離スルフヒドリル基は、リンカーまたは薬剤の反応基と反応して、免疫グロブリンの抗原結合部位の妨害を低下させる共有結合を形成することができる。そのような反応基には、それだけには限定されないが、反応性ハロアルキル基(たとえばハロアセチル基が含まれる)、p−安息香酸水銀基ならびにマイケル型付加反応が可能な基(たとえば、マレイミドおよびMitraおよびLawton、1979年、J. Amer. Chem. Soc.、101巻:3097〜3110頁に記載の種類の基が含まれる)が含まれる。ハロアルキルは、臭素、ヨウ素または塩素で置換された任意のアルキル基であることができる。
ABは、ABと反応した後にその本質的な特性を保持し、ABが免疫特異性および免疫反応性を実質的に保持することを可能にしてAAが適切に機能することを可能にする、任意の薬剤に付着させ得る。薬剤には、その生物活性を実質的に保持する薬剤のすべての化学修飾体および誘導体が含まれることができる。
本発明は、薬剤をABに付着させるいくつかの方法、すなわち、(a)ABの炭水化物部分への付着、または(b)ABのスルフヒドリル基への付着を利用する。本発明によれば、ABは、1つはABと反応し、1つは薬剤と反応する、少なくとも2つの反応基を有する中間体リンカーを介して、薬剤と共有結合させ得る。任意の適合性のある有機化合物が含まれ得るリンカーは、AB(または薬剤)との反応がABの反応性および選択性に有害な影響を与えないように選択することができる。さらに、リンカーと薬剤との付着は薬剤の活性を破壊しない。酸化した抗体または酸化した抗体断片と反応させるための適切なリンカーには、第一級アミン、第二級アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、フェニルヒドラジン、セミカルバジドおよびチオセミカルバジド基からなる群より選択されるアミンを含有するものが含まれる。そのような反応性官能基は、リンカーの構造の一部として存在し得るか、またはそのような基を含有しないリンカーの適切な化学修飾によって導入し得る。
具体的な実施形態では、薬剤と付着するための複数の部位を有する分枝状リンカーを利用する。複数部位のリンカーでは、ABとの単一の共有結合により、いくつかの部位で薬剤と結合することができるAB−リンカーの中間体がもたらされる。部位は、アルデヒドもしくはスルフヒドリル基または薬剤が付着できる任意の化学部位であり得る。
それだけには限定されないが、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、トリプシン、プラスミン、またはタンパク質分解活性を有する別の酵素などの、補体系の酵素による切断に感受性のあるペプチドリンカーを、本発明の一実施形態で使用し得る。本発明の一方法によれば、補体による切断に感受性のあるリンカーを介して薬剤を付着させる。抗体は補体を活性化することができるクラスから選択される。したがって、抗体−薬剤の結合体は補体カスケードを活性化し、標的部位で薬剤を放出する。本発明の別の方法によれば、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン(plasimogen)活性化剤、プラスミン、またはトリプシンなどのタンパク質分解活性を有する酵素による切断に感受性のあるリンカーを介して薬剤を付着させる。切断可能なリンカー配列の非限定的な例を表5に提供する。
さらに別の実施形態では、薬剤とAAのABとの間の間隔を最適化するような様式でリンカーを構築する必要があり得る。これは、一般構造:
W−−(CH2)n−−Q
[式中、Wは、−−NH−−CH2−−または−−CH2−−のどちらかであり、Qは、アミノ酸、ペプチドであり、nは、0〜20の整数である]のリンカーを使用することによって達成し得る。
本発明の一方法によれば、薬剤の放出が所望される場合は、補体を活性化することができるクラスの抗体であるABを使用する。生じる結合体は、抗原と結合する能力および補体カスケードを活性化する能力をどちらも保持している。したがって、本発明の本実施形態によれば、薬剤が切断可能なリンカーまたは切断可能な要素の一方の末端に結合しており、リンカー基の他方の末端はAB上の特異的部位に付着している。たとえば、薬剤がヒドロキシ基またはアミノ基を有する場合、これは、それぞれエステルまたはアミド結合を介してペプチド、アミノ酸または他の適切に選択されたリンカーのカルボキシ末端に付着させ得る。たとえば、そのような薬剤は、カルボジイミド(carbodimide)反応を介してリンカーペプチドに付着させ得る。薬剤がリンカーとの付着を妨害する官能基を含有する場合、これらの妨害官能基は、付着前に遮断し、生成物の結合体または中間体が作製された後に脱遮断することができる。その後、リンカーの反対またはアミノ末端を、直接またはさらなる修飾後に、補体を活性化することができるABとの結合に使用する。
標的化送達のさらに別の応用では、補体カスケードの活性化は最終的に標的細胞を溶解させるため、補体活性化なしに薬剤を放出させることが所望される。したがって、この手法は、標的細胞を死滅させずに薬剤の送達および放出を達成すべき場合に有用である。このことは、ホルモン、酵素、コルチコステロイド、神経伝達物質、遺伝子または酵素などの細胞媒介物質を標的細胞に送達することが所望される場合の目的である。これらの結合体は、薬剤を、補体を活性化することができないABに、血清プロテアーゼによる切断に対して穏やかに感受性のあるリンカーを介して付着させることによって、調製し得る。この結合体を個体に投与した場合、抗原−抗体の複合体は急速に形成される一方で、薬剤の切断はゆっくりと起こり、したがって標的部位での化合物の放出がもたらされる。
他の実施形態では、AAは、特定の生化学的架橋剤を用いて1つまたは複数の治療剤と結合体化させ得る。架橋試薬は、2つの異なる分子の官能基を一緒に結びつける分子橋を形成する。2つの異なるタンパク質を段階的な様式で連結させるためには、望まないホモポリマーの形成を排除するヘテロ二官能性架橋剤を使用することができる。例示的なヘテロ二官能性架橋剤を表6に参照する。
本発明のさらに他の実施形態では、結合体は、薬剤が標的に送達されるが放出されないように設計し得る。これは、薬剤をABに、直接または切断不可能なリンカーを介して付着させることによって達成し得る。
W−−(CH2)n−−Q
であることができ、式中、Wは、−−NH−−CH2−−または−−CH2−−のどちらかであり、Qは、アミノ酸、ペプチドであり、nは、0〜20の整数である。
あるいは、化合物は、補体を活性化しないABに付着させ得る。補体を活性化することができないABを用いる場合、この付着は、活性化させた補体による切断に感受性のあるリンカーを用いて、または活性化させた補体による切断に感受性のないリンカーを用いて達成し得る。
本発明のAA−薬剤の結合体(AACJ)は、治療学、診断学、基質修飾などにおいて有用である。
本発明の代替実施形態では、薬剤による基質の活性化を用いて、一重項酸素またはペルオキシドの形成を媒介し、細胞の死滅を誘導するために使用し得る。この特定の実施形態では、薬剤は酵素である。たとえば、ガラクトースオキシダーゼは、ガラクトースおよび一部のガラクトース誘導体をC6位置で酸化する。酸化反応の過程で、分子酸素は、隣接する細胞に対して毒性がある過酸化水素へと変換される。また、フラボ酵素である酵素グルコースオキシダーゼも本発明の実施形態で使用し得る。この酵素はβ−D−グルコースに対する特異性が高く、ペルオキシドの形成が原因で抗生物質として作用することができる。この酵素は、直接または切断不可能なリンカーを介してABに付着させ得る。被験体に有効な用量のこのAACJを与え、その後、基質で灌流する。細胞の死滅は上述の方法によるペルオキシドの形成によって媒介される。ペルオキシドの毒性効果は、好ましくはヒト起源である第2の酵素を投与することによって、そのペルオキシドをより毒性がある次亜塩素酸へと変換することによって増幅させ得る。適切な酵素の例には、それだけには限定されないが、ミエロペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼおよびクロロペルオキシダーゼが含まれる。
AAを同定および/または最適化するためのディスプレイ方法および組成物
AAを同定および最適化する方法、ならびにそのような方法において有用な組成物を以下に記載する。
一般に、切替可能な表現型についてAAを同定するおよび/またはAAを最適化するためのスクリーニング方法は、その表面上に複数の異なる候補AAを表示する複製可能な生物学的実体のライブラリの生成を含む場合がある。その後、これらのライブラリをスクリーニング方法に供して、AAの1つまたは複数の所望の特徴を有する候補AAを同定することができる。
複製可能な生物学的実体を用いた様々なディスプレイ技術が当分野で公知である。これらの方法および実体には、それだけには限定されないが、mRNAおよびリボソームディスプレイ、真核ウイルスディスプレイ、ならびに細菌、酵母、および哺乳動物細胞表面ディスプレイなどのディスプレイ方法が含まれる。Wilson, D. S.ら、2001年、PNAS USA、98巻(7号):3750〜3755頁、Muller, O. J.ら(2003年) Nat. Biotechnol.、3巻:312頁、Bupp, K.およびM. J. Roth(2002年)Mol. Ther.、5巻(3号):329〜3513頁、Georgiou, G.ら(1997年)Nat. Biotechnol.、15巻(1号):29〜3414頁、ならびにBoder, E. T.およびK. D. Wittrup(1997年)Nature Biotech.、15巻(6号):553〜557頁を参照されたい。表面ディスプレイ方法は、ライブラリの分析およびスクリーニングのための蛍光活性化細胞分取(FACS)の応用を可能にするため、魅力的である。Daugherty, P. S.ら(2000年)J. Immuunol. Methods、243巻(1〜2号):211〜2716頁、Georgiou, G.(2000年)Adv. Protein Chem.、55巻:293〜315頁、Daugherty, P. S.ら(2000年)PNAS USA、97巻(5号):2029〜3418頁、Olsen, M. J.ら(2003年)Methods Mol. Biol.、230巻:329〜342頁、Boder, E. T.ら(2000年)PNAS USA、97巻(20号):10701〜10705頁、Mattheakis, L. Cら(1994年)PNAS USA、91巻(19号):9022〜9026頁、ならびにShusta, E. V.ら(1999年)Curr. Opin. Biotech.、10巻(2号):117〜122頁を参照されたい。目的の生物学的標的と結合することができるペプチドを同定するために使用し得るさらなるディスプレイ方法は、その開示が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第7,256,038号に記載されている。
本開示は、AAおよび/または候補AAをコードしている配列が含まれる核酸構築体をさらに提供する。適切な核酸構築体には、それだけには限定されないが、原核または真核細胞中で発現することができる構築体が含まれる。発現構築体は、一般に、それらを使用する宿主細胞と適合性があるように選択する。
本開示は、本明細書中に記載のAAおよび/または候補AAのライブラリを作製する方法を企図する。
スクリーニング方法で使用するための候補AAの生成は、当分野で公知の方法を用いて達成することができる。ポリペプチドディスプレイ、単鎖抗体ディスプレイ、抗体ディスプレイおよび抗体断片ディスプレイは当分野で周知の方法である。一般に、候補AAライブラリ中で変動させるAAの要素、たとえばMMを、ランダム化について選択する。ライブラリ中の候補AAは、たとえばヌクレオチド/残基の頻度一般または要素内のアミノ酸(複数可)の位置が、完全にランダム化されているまたはそのランダム化が偏っていることができる。
本開示は、酵素的に活性化されたAA、還元剤に感受性のあるAA、または酵素的活性化もしくは還元剤に基づいた活性化のどちらかもしくは両方によって活性化可能なAAであることができる、AAを同定する方法を提供する。一般に、この方法には、多数性(plurality)の候補AAを、AAのABと結合することができる標的およびAAのCMを切断することができるプロテアーゼと接触させることと、プロテアーゼに曝露された場合に標的と結合する前記多数性の第1のメンバー集団を選択することと、プロテアーゼの非存在下で前記第1の集団を標的と接触させることと、前記第1の集団メンバーからプロテアーゼの非存在下で標的と結合するものを枯渇させることによって、前記第1の集団から第2のメンバー集団を選択することとが含まれ、前記方法は、プロテアーゼの存在下における標的結合と比較して減少した、プロテアーゼの非存在下における標的との結合を示す候補AAの選択を提供する。
スクリーニング方法の前に、細胞表面上で適切なペプチドディスプレイ足場を発現する細胞を濃縮することが望ましい場合がある。任意選択の濃縮により、細胞ライブラリから(1)細胞外膜上にペプチドディスプレイ足場を発現しない、または(2)細胞外膜上に非機能的ペプチドディスプレイ足場を発現する細胞を除去することが可能となる。非機能的ペプチドディスプレイ足場は、たとえばストップコドンまたは欠失突然変異の結果、候補AAを正しく表示しない。
スクリーニングの前に候補AAライブラリを拡大することができる(たとえば、適切な条件下で適切な培地中の培養で成長させることによる)。任意選択の拡大に続いて、または最初のステップとして、ライブラリを第1のスクリーニングに供して、プロテアーゼに曝露した後に標的と結合する候補AAを同定する。したがって、このステップは、しばしば本明細書中で陽性選択ステップと呼ぶ。
その後、プロテアーゼに曝露した後の標的結合について選択された候補AAの集団を拡大し(たとえば、適切な条件下で適切な培地中での培養で成長させることによる)、拡大したライブラリを第2のスクリーニングに供して、プロテアーゼ曝露の非存在下で標的との結合が減少したまたは検出不可能であるメンバーを同定することができる。この第2のスクリーニングから生じる集団には、切断されていない場合に有意にまたは検出可能なレベルまで標的と結合しない候補AAが含まれる。したがって、このステップは、しばしば本明細書中で陰性選択ステップと呼ぶ。
検出可能な標識および検出可能な部分は互換性があるように使用し、それだけには限定されないが、放射性同位元素、蛍光剤、化学発光剤、発色団、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害剤、発色団、色素、金属イオン、金属ゾル、リガンド(たとえば、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン(strepavidin)またはハプテン)などを含めた、検出が可能な分子をいう。用語、蛍光剤とは、検出可能な範囲の蛍光を示すことができる物質またはその一部分をいう。標的の標識としての使用に適した例示的な検出可能な部分には、親和性タグおよび蛍光タンパク質が含まれる。
目的のAAの分離および回収をもたらす任意の適切な方法を利用し得る。たとえば、目的のAAを表示する細胞は、FACS、免疫クロマトグラフィー、または、検出可能な標識が磁気である場合は磁気分離によって分離し得る。分離の結果、集団は、所望の特徴を示す、たとえば、切断後に標的に対する結合を示す、または切断の非存在下で標的に対して減少したもしくは検出不可能な結合を有する細胞について濃縮されている。
本明細書中に開示するスクリーニング方法は、2つのABを有する二重標的結合AAを同定するために容易に適応され得る。一般に、この方法は複数の候補AAを含有するライブラリを含み、前記多数性のそれぞれのメンバーは、第1のAB、第2のAB、第1のCMおよび/もしくは第2のCM、第1のMM、ならびに/または第2のMMを含む。ライブラリを、少なくとも第1のABと結合することができる標的および第1のCMを切断することができる切断剤と接触させる。ライブラリの第1のメンバー集団を、切断剤の存在下(たとえばCMのプロテアーゼ)における標的との結合について選択する。その後、この選択された集団を上記陰性スクリーニングに供して、切断剤の非存在下における標的とライブラリメンバーとの結合を評価する。その後、切断剤の非存在下で前記標的と結合する部分メンバー集団を枯渇させることによって、第2のメンバー集団が生じる。これは、たとえば、検出可能に標識した標的の検出によって決定されるように、標的と結合していないメンバーを標的と結合しているものから離して分別することによって達成できる。したがって、この方法は、切断剤の存在下における前記標的との結合と比較して減少した、切断剤の非存在下における標的との結合を示す候補AAの選択を提供する。この方法は両方の標的で繰り返すことができる。
上記方法は、所望の特徴を実証する集団およびライブラリメンバーを選択するために改変し得る。
MMのマスキング効率は、少なくとも2つのパラメータ、すなわち、抗体またはその断片に対するMMの親和性、およびABとその標的との結合の妨害に対するMMの空間的な関係性によって決定される。
本明細書中に記載の方法および候補AAライブラリは、AAの1つまたは複数の要素の同定および/または最適化をもたらすために容易に適応させることができる。たとえば、AB、CM、リンカーなどのうちの任意の1つまたは複数に関して変動する候補AAを生成し、本明細書中に記載のスクリーニング方法に供することができる。
上記方法はAAを同定するためのスクリーニング方法を記載しているが、AA中のシステイン−システインジスルフィド結合の形成を促進することができるCMを有するAAまたは候補AAも、本明細書中に開示するスクリーニング方法に供することができることを理解されたい。そのようなAAには、プロテアーゼ基質を含んでいても含んでいなくてもよいCM(同じまたは異なるCMであり得る)がさらに含まれていても含まれていなくてもよい。これらの実施形態では、上述の陽性スクリーニングは、AAのシステイン−システイン対のジスルフィド結合を切断することができるAAまたは候補AAを還元剤(たとえば還元条件)に曝露することによって実施し得る。その後、陰性スクリーニングを還元条件の非存在下で実施することができる。したがって、生じるライブラリは、ジスルフィド結合還元条件への曝露によって活性化可能なAAについて濃縮されている場合がある。
上記方法はAAを同定するためのスクリーニング方法を記載しているが、光感受性であるCMを有しており、光分解の際に活性化することができるAAまたは候補AAも提供されることを理解されたい。これらの実施形態では、上述の陽性スクリーニングは、AAまたは候補AAを露光させることによって実施し得る。その後、陰性スクリーニングを光の非存在下で実施することができる。したがって、生じるライブラリは露光によって活性化可能なAAについて濃縮されている場合がある。
上記方法のサイクル回数を増やすことによって、向上した切替特徴を実証する集団およびライブラリメンバーを同定することができる。多数のサイクルのスクリーニングを行うことができる。
AA、たとえば本明細書中に記載のスクリーニング方法で同定したAAの性能を最適化するために、上記方法を改変し得る。たとえば、たとえば切断されていない状態においてABの標的結合の阻害の向上を提供するために、マスキング部分の性能を最適化することが望ましい場合は、ABおよびCMのアミノ酸配列を候補AAライブラリ中で固定し、ライブラリのメンバーが互いに対して可変のMMを有するようにMMを変動させ得る。MMは、MMを構成するアミノ酸の数およびまたは種類の変更を含めた様々な様式で最適化し得る。たとえば、複数の候補AAのそれぞれのメンバーが候補MMを含んでいてよく、候補MMは少なくとも1つのシステインアミノ酸残基を含み、残りのアミノ酸残基は多数性のメンバー間で変動する。さらなる例では、複数の候補AAのそれぞれのメンバーが候補MMを含んでいてよく、候補MMは、システインアミノ酸残基およびアミノ酸残基のランダム配列、たとえば5個のアミノ酸のランダム配列を含む。
上述のように、マスキングされていない/切断された対マスキングされた/切断されていない状態の標的結合に関して所望の動作範囲を有するAAも目的である。そのようなAAは、たとえば、標的の存在下、被験体中の処置および非処置部位で見つかる生理的レベルで検出可能な結合を有さないが、プロテアーゼによって切断された後は、標的に対して高い親和性および/または高い結合力の結合を示すものである。AAの動作範囲が大きければ大きいほど、AAの切替可能な表現型はより良好になる。したがって、AAは、切断剤の存在および非存在下で標的結合について拡大された動作範囲を有するものの選択について最適化することができる。
候補AAを、可溶形にある間に切替可能な表現型を維持するその能力について試験することができる。1つのそのような方法は、標的を支持体(たとえば、アレイ、たとえばBiacore(商標)CM5センサーチップの表面)上に固定することを含む。目的の標的の固定は、任意の適切な技法(たとえば標準のアミンカップリング)を用いて達成することができる。支持体の表面を遮断して、非特異的結合を低下させることができる。任意選択で、この方法は、対照(たとえば、固定した標的を含有しない支持体(たとえば支持体とのバックグラウンド結合を評価するため)の使用を含むことができ、および/または陰性対照として役割を果たす化合物(たとえば、標的対非標的の候補AAとの結合の特異性を評価するため)を含有できる。
候補AAを切替可能な表現型について試験する前に、候補AAの部分、たとえば、AB、MMまたはCMのうちの1つまたは複数について別々にスクリーニングすることが望ましい場合がある。たとえば、特定のプロテアーゼによって切断可能なペプチド基質を同定するための公知の方法を利用して、そのようなプロテアーゼによって活性化されるように設計されたAAで使用するCMを同定することができる。さらに、様々な方法が目的の標的と結合するペプチド配列の同定に利用可能である。これらの方法は、たとえば、特定の標的と結合するABを同定するため、または特定のABと結合するMMを同定するために使用することができる。
特定の実施形態では、本明細書中に記載のスクリーニング方法は、AAのライブラリを所望の切替可能な活性についてスクリーニングするための便利な、リアルタイムの、高容量の方法を提供するために、自動化されている。自動方法は、陽性および陰性選択の反復ラウンドを提供し、選択された集団が所望のサイクル回数の間分離されて自動的に次のスクリーニングに供されるように設計することができる。
AAは、たとえば、治療上有効な量の目的のAAおよび薬学的に許容される賦形剤である担体(薬学的に許容される担体とも呼ばれる)を含有する医薬組成物内に組み込むことができる。多くの薬学的に許容される賦形剤が当分野で公知であり、一般に、投与経路、処置する状態、および当分野で十分に理解されている他のそのような可変のものに従って選択される。薬学的に許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro(2000年)Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999年)H.C. Anselら編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins、およびHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000年)A.H. Kibbeら編、第3版、Amer. Pharmaceutical Assoc.を含めた様々な出版物中に十分に記載されている。医薬組成物には、pH調節剤および緩衝剤、等張性調節剤、安定化剤、湿潤剤などの他の構成要素も含めることができる。一部の実施形態では、ナノ粒子またはリポソームがAAを含む医薬組成物を保有する。
本明細書中に記載のAAは、AA中に提供するCM−ABの組合せに従って、適切な被験体を処置する方法での使用に選択することができる。AAは、経口、非経口、皮下、腹腔内、肺内、および鼻腔内などの任意の適切な手段によって、かつ所望する場合は局所的注射(たとえば固形腫瘍の部位)のために投与することができる。非経口投与経路には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下の投与が含まれる。
本発明のAAは、健康な組織に局在化した場合、活性化をわずかのみ示すまたは示さず、ABは、「マスキングされた」状態に保たれる、または他の様式で標的に対してわずかのみの結合を示すもしくは結合が存在しない。しかし、罹患した組織中で、たとえばAAのCMを切断することができる疾患に特異的なプロテアーゼの存在下では、ABは「マスキングされていない」状態となる、または標的と特異的に結合することができる。
一部の実施形態では、本明細書中に記載のAAは複数のCMとカップリングしている。そのようなAAは、疾患の様々な段階で活性化される、または罹患した組織中の異なる区画中で活性化することができる。例として、MMP−9で切断可能なCMおよびカテプシンDで切断可能なCMの両方とカップリングしたABは、早期腫瘍および末期段階の壊死性腫瘍中で活性化することができる。早期腫瘍中では、CMはMMP−9によって切断することができ、AAはマスキングされていない。末期腫瘍中では、CMは末期腫瘍の死滅しつつある中心でアップレギュレートされているカテプシンDによって切断することができ、AAはマスキングされていない。別の例示的な実施形態では、MMならびにMMP−9で活性化可能なCMおよびカスパーゼで活性化可能なCMとカップリングしたABは、初期および末期腫瘍のどちらでも切断することができる。別では、血管形成(早期腫瘍)の活性部位のプラスミンは、プラスミンで切断可能なCMを切断することができ、侵入するマクロファージを有する疾患組織中のレグマインは、末期腫瘍中でレグマイン(leugamain)に特異的なCMを切断することができる。
AAが、EGFR、TNFアルファ、CD11a、CSFR、CTLA−4、EpCAM、VEGF、CD40、CD20、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、CD52、MUC1、IGF1R、トランスフェリン、gp130、VCAM−1、CD44、DLL4、またはIL4などの血管形成の媒介物質と結合するABを含有する、例示的な一実施形態では、AAは、血管形成の阻害が所望される状態、特にVEGFの阻害が目的である状態の処置において使用が見つかる。VEGF結合AAには、VEGFと結合するABおよび線維芽細胞成長因子(たとえばFGF−2)などの第2の成長因子と結合してFGF活性を阻害するABを有する二重標的結合AAが含まれることができる。したがって、そのような二重標的結合AAは、2つの血管形成促進因子の阻害を提供し、異常な血管形成の部位に共局在化している切断剤(たとえば、酵素、たとえばMMPまたは表3に提示するものなどの他の酵素)によって活性化可能であるように設計することができる。
AAがインターロイキンなどの炎症の媒介物質と結合するABを含有する別の例示的な実施形態では、AAは、関連する状態の処置において使用が見つかる。インターロイキン−結合AAには、たとえばIL12と結合するABおよびIL23と結合するABを有する二重標的結合AA、または第1のABがIL17と結合し、第2のABがIL23と結合するAAが含まれることができる。したがって、そのような二重標的結合AAは、炎症の媒介を提供するように、かつ炎症部位で共局在化する切断剤(たとえば、MMPまたは表3に提示したものなどの他の酵素などの酵素)によって活性化可能であるように設計することができる。
また、AAは診断および/またはイメージング方法で使用することもできる。たとえば、酵素的に切断可能なCMを有するAAは、CMを切断することができる酵素の存在または非存在を検出するために使用することができる。そのようなAAには、酵素活性(または、一部の実施形態では、ジスルフィド結合の還元を提供できるものなどの増加した還元潜在性の環境)のin vivo検出(たとえば、定性的または定量的)が含まれることができる診断学で使用することができ、これには所定の宿主生物中の所定の組織中の活性化されたAAの測定された蓄積による目的の標的の存在が伴う。
本明細書中に記載の組成物の治療的潜在性は、改変したABまたはAAのより高い体内分布およびバイオアベイラビリティを可能にする。本明細書中に記載の組成物はバイオアベイラビリティが向上した抗体治療剤を提供し、抗体治療剤と標的との結合の親和性は、罹患した組織よりも健康な組織で低い。MMとカップリングしたABを含む医薬組成物は、健康な組織よりも罹患した組織で高い、標的に対する親和性を表示することができる。好ましい実施形態では、罹患した組織中の親和性は、健康な組織中の親和性よりも5〜10,000,000倍高い。
候補マスキング部分(MM)のスクリーニング
所望の最適な結合および解離の特徴を有するMMとカップリングした抗体およびその断片(AB)を含む組成物を生成するために、候補MMのライブラリをスクリーニングする。様々な可変のアミノ酸配列、変動するシステインの位置、様々な長さなどを有するMMを作製する。候補MMは、目的のABとの結合の親和性について試験する。好ましくは、ABの結合パートナーのネイティブアミノ酸配列を含有しないMMを改変抗体の構築に選択する。
改変抗体および活性化可能な抗体(AA)のライブラリのスクリーニング
所望の切替特徴(すなわち、マスキングされたおよび/または切断されたコンホメーションでの標的結合と比較して、マスキングされたおよび/または切断されていないコンホメーションでの標的結合が減少している)を有する改変抗体およびAAを同定するために、マスキング部分(MM)中の様々な可変のアミノ酸配列、MM中の変動するシステインの位置、様々なリンカー長さ、および親ABとの様々な付着点を有する候補改変抗体および候補AAのライブラリを作製する。
MMのマスキング効率を決定するための改変抗体のin vitroスクリーニング
マスキングされた際に最適な特徴を示す、たとえば、マスキングされた状態で標的の存在下にある場合に10%の標的との結合しか示さない改変抗体およびAAをスクリーニングするために、異なるMMカップリングしたAB、または同じMMと異なる付着点でカップリングしたAB、または異なる長さおよび/または配列のリンカーを介して同じMMとカップリングしたABを作製した。
ABとしてscFvを含むAA
抗Jagged1 scFvを含むAAの例を本明細書中に記載する。これらのAAは、付着したMMが原因で、正常な条件下では不活性である(マスキングされている)。しかし、scFvが疾患部位に達した際、ADAM17などの疾患に特異的な酵素がペプチド阻害剤をscFvと接続している基質リンカーを切断して、それがJagged1と結合することが可能となる。細菌細胞表面ディスプレイを使用して抗Jagged1 scFvの適切なMMを見つける。この例では、選択されたMMを、プロテアーゼで活性化した後に標的化結合に適格となるscFv構築体を作製するためのトリガーとして使用する酵素基質と合わせる。
Jagged1抗体を単鎖形態で含むAAをコードしている遺伝子を重複伸長PCRまたは全遺伝子合成によって生成し、同様に消化した発現プラスミドまたは当業者が精通した任意の他の適切な細菌、酵母、もしくは哺乳動物発現ベクター内にライゲーションする。あるいは、半減期延長部分(たとえば、IgGのFc領域、血清アルブミン、またはトランスフェリン)を組み込んだ市販の発現ベクターおよび当業者が精通した方法を用いて完全長抗体を生成することができる。その後、発現プラスミドを、E.coliのBL21またはHEK293t細胞などの適切な発現宿主内に形質転換またはトランスフェクトする。単鎖抗体を、ペリプラズム画分抽出キット(Pierce)を用いて終夜培養物から収集し、固定金属イオンアフィニティークロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって精製する。
1pM〜1μMの濃度のプロテアーゼで活性化される抗体のアリコートを、緩衝水溶液中、別々に0および50nMの酵素と共に3時間インキュベーションする。その後、反応混合物を、固定した抗原Jagged1を用いたELISAまたは表面プラズモン共鳴を使用して、結合についてアッセイする。プロテアーゼ処理後のAAの結合活性の増加は、BIAcore(商標)SPR機器を使用した際の共鳴単位の増加によって示される。その後、切断の結果としての見かけの解離定数(Kd)の変化を、機器の製造者の指示(BIAcore、GE Healthcare)に従って計算することができる。
抗VEGF scFv ABのクローニング
本実施例および以下の実施例において、マスキングされたMMP−9で切断可能な抗VEGF scFvを含有するAA(標的=VEGF、AB=抗VEGF単鎖Fv)を構築した。そのようなAAを生成する第1のステップとして、抗VEGF scFvを含有する構築体を作製した(AB)。抗VEGF scFv AB(VL−リンカーL−VH)は、ラニビズマブの公開された配列(Genentech、Chen, Y.、Wiesmann, C、Fuh, G.、Li, B.、Christinger, H.、McKay, P.、de Vos, A. M.、Lowman, H. B.(1999年)Selection and Analysis of an Optimized Anti−VEGF Antibody: Crystal Structure of an Affinity−matured Fab in Complex with Antigen、J. Mol. Biol.、293巻、865〜881頁)から設計し、Codon Devices(Cambridge、MA)によって合成した。
抗VEGF scFvのMMのスクリーニングおよび同定
ラニビズマブを用いて、X15(8.3×109)、X4CX7CX4(3.6×109)、またはX12CX3(1.1×109)であるペプチド[式中、Xは任意のアミノ酸であり、数字はライブラリの多様性の合計を表す]からなるプールしたランダムペプチドライブラリをスクリーニングした。プールしたライブラリの多様性の合計は1.3×1010であった。スクリーニングは、1ラウンドのMACSおよび2ラウンドのFACS分別からなっていた。第1ラウンドのMACSスクリーニングでは、1×1011個の細胞を150nMのビオチン標識したラニビズマブでプロービングし、5.5×107個の結合細胞が単離された。第1のFACSスクリーニングでは、MACSスクリーニングで単離された陽性細胞を、500nMのビオチン標識したラニビズマブでプロービングし、neutrAvidin−PE(Molecular Probes、Eugene、OR)で可視化した。第2および第3ラウンドのFACS選択は、500nM、その後100nMのAlexaで標識したラニビズマブを用いて、20uMのIgGの存在下で行った。個々のクローンを配列決定し、続いて、FACS分析によって抗VEGF scFvと結合するその能力を確認した。抗VEGF scFvのMMのアミノ酸配列を以下の表9に提供する。(これらの配列は、本明細書中以降、283MM、292MM、306MMなどと呼ぶ)
AA:MMP−9で切断可能なマスキングされた抗VEGF scFvベクターの構築
CM(MMP−9の基質)をマスキングされた抗VEGF scFv構築体と融合して、切断可能なマスキングされたAAを提供した。例示的な構築体を図4に提供する。様々なCMを含有するいくつかの例示的なAA構築体および配列を以下に詳述する。例示的な構築体の構築に利用したプライマーを以下の表10に示す。
クローニング:MBP:抗VEGF scFv ABの融合体をクローニングした。MBP(マルトース結合タンパク質)は、融合タンパク質としてE.coli中で良好に発現され、融合タンパク質を作製するための当分野で周知の方法であるマルトースカラム上で精製することができる。本実施例では、MBPを用いてマスキングされたscFvを分離した。His6タグ付けした抗VEGF scFv ABを、pMal−c4xベクター(NEB)内に、MBPとのC末端融合体として、複数クローニング部位(MCS)中のEcoRIおよびHindIII制限部位を用いてクローニングした。プライマーCX0233およびCX0249(表10)を使用して、抗VEGF scFv ABを増幅し、EcoRIおよびHindIII部位をそれぞれ導入した。
クローニング:プライマーCX0308およびCX0310(表10)を使用して、(MM受容部位/MMP−9CM/VEGFscFv AB)ベクターを増幅し、そのそれぞれNcoI制限部位を5’末端に付加し、HindIII制限部位およびHis6タグを3’末端に付加し、続いてこれを、pelBシグナルペプチドを含有するベクター内にクローニングした。既に記載のように抗VEGF scFv MMをクローニングした。対応するヌクレオチドおよびアミノ酸配列を表13に提供する。
クローニング:プライマーCX0312およびCX0314(表10)を用いて、MMP−9CM/抗VEGF scFvをコードしている配列を増幅した。このプライマーには、5’EcoRI制限部位および3’NcoI制限部位の配列ならびにリンカー配列も含まれていた。PCR増幅した配列をEcoRIおよびNcoIで切断し、続いてpFUSE−hIgG1−Fc2ベクター内にクローニングすることで、Fc融合タンパク質を発現させるためのベクターが生じた。既に記載のように抗VEGF scFv AB MMをこれらのベクター内に挿入した。306MM、313MM、314MM、315MM、非結合MM(100MM)を含有する、およびMMを含有しない構築体を構築し、配列を確認した。対応するヌクレオチドおよびアミノ酸配列を以下の表14に提供する。
マスキングされたMMP−9で切断可能なAAの活性化の測定
マスキングされたMMP−9で切断可能な抗VEGF AAの、MMP−9による活性化を測定するために、100ulの2μg/mlのVEGFのPBS溶液をマイクロウェル(96ウェルEasy Wash、Corning)に加え、終夜、4℃でインキュベーションした。その後、ウェルを3×15分間、300uLのSuperblock(Pierce)で遮断した。その後、100マイクロリットルのMMP−9で処理したまたは処理していないAA(それぞれの構築体に関する詳細には以下を参照)を、PBST、10%のSuperblock中でウェルに加え、室温(RT)で1時間インキュベーションした。すべての洗浄ステップを3回行い、300ulのPBSTを用いて行った。その後、100マイクロリットルの二次検出試薬を加え、RTで1時間インキュベーションした。HRPの検出は、100ulのTMB one(Pierce)溶液を用いて完了した。反応を100μLの1NのHCLで停止させ、吸光度を450nMで測定した。
200マイクロリットルの、MMP−9消化緩衝液(50mMのトリス、2mMのCaCl2、20mMのNaCl、100μMのZnCl2、pH6.8)中の200nMの濃度のビオチン標識したAAを、20UのTEVプロテアーゼを用いて終夜、4℃で消化して、MBP融合パートナーを除去した。その後、試料を3時間、約3UのMMP−9を用いてまたは用いずに37℃でインキュベーションし、PBST、10%のSuperblock中に最終濃度100nMまで1:1に希釈し、ELISAウェルに加えた。AAの検出は1:7500の希釈率のアビジン−HRP結合体で達成した。MMP−9で切断可能なマスキングされたMBP:抗VEGF scFv AAの、MMP−9による活性化を図5に提示する。
MMP−9消化緩衝液(150μL)中で透析した粗ペリプラズム抽出物を、約3UのMMP−9を用いてまたは用いずに、3時間、37℃でインキュベーションした。その後、試料をPBST、10%のSuperblockで400μLまで希釈し、ELISAウェルに加えた。AAの検出は1:5000の希釈率の抗His6−HRP結合体を用いて達成した。MMP−9で切断可能なマスキングされた抗VEGF scFv His AAの、MMP−9による活性化を、図6に提示する。
50マイクロリットルのHEK細胞上清を200μLのMMP−9消化緩衝液に加え、約19UのMMP−9を用いてまたは用いずに、2時間、37℃でインキュベーションした。その後、試料をPBST、10%のSuperblockで1:1まで希釈し、100μLをELISAウェルに加えた。AAの検出は1:2500の希釈率の抗ヒトFc−HRP結合体を用いて達成した。MMP−9で切断可能なマスキングされた抗VEGF scFv−Fcの、MMP−9による活性化を、図7に提示する。
抗VEGF scFv Fc AAを、タンパク質Aカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。手短に述べると、10mLのHEK細胞上清をPBSで1:1に希釈し、PBSで事前に平衡化した0.5mLのタンパク質A樹脂に加えた。カラムを10倍カラム体積のPBSで洗浄した後、結合したタンパク質を170mMのアセテート、300mLのNaCl、pH2.5で溶出させ、1mL画分を200μLの2Mのトリス、pH8.0ですぐに中和した。その後、Amicon Ultra遠心濃縮器を用いてタンパク質を含有する画分を濃縮した。ELISAをHEK細胞上清と同様に実施した。タンパク質Aカラムを用いて精製された、MMP−9依存性のVEGFとMM306および314を有する抗VEGFscFv Fc AA構築体との結合を示すELISAデータを図8に提示する。
効率的にマスキングされた治療的タンパク質の発見および妥当性確認の標的置換アッセイ
VEGFを96ウェルマイクロタイタープレートのウェル上に吸着させ、乳タンパク質で洗浄および遮断した。抗VEGF抗体またはMM JS306を含有する抗VEGF AAを含有する25mlの培養培地をコーティングしたウェルに加え、1、2、4、8または24時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウェルを洗浄し、結合したAAの程度を抗huIgG免疫検出によって測定した。図9は、306のマスキングにより、1時間ではVEGFとの結合を完全に阻害することができることを示す。しかし、16時間では、306−抗VEGF AAの>50%がその抗原VEGFと結合した。>600nMの親和性で抗VEGF抗体と結合する306マスキングは、VEGFとの結合を効率的に妨げない。
抗CTLA4 MMのライブラリスクリーニングおよび単離
Bessetteら(Bessette, P.H.、Rice, J.JおよびDaugherty, P. S.、Rapid isolation of high−affinity protein binding peptides using bacterial display.、Protein Eng. Design & Selection.、17巻:10号、731〜739頁、2004年)の方法に従って、CTLA4抗体マスキング部分(MM)をE.coliの表面上に表示される1010個のランダムな15量体ペプチドのコンビナトリアルライブラリから単離した。ビオチン標識したマウス抗CTLA4抗体(クローンUC4 F10−11、25nM)をライブラリと共にインキュベーションし、ストレプトアビジンでコーティングした磁気ナノビーズを用いて、推定上の結合ペプチドを発現する、抗体と結合した細菌を、結合しないものから磁気的に分別した。続いてFACSを用いて濃縮ラウンドを実施した。FACSの初回ラウンドでは、細菌をビオチン標識した標的(5nM)を用いて分別し、二次標識ステップではストレプトアビジン(streptavidiin)フィコエリスリンを用いた。FACSの続くラウンドでは、分別はDylightで標識した抗体を用いて行い、二次標識ステップの結合力効果を回避し、最高の親和性の結合剤を選択するために、標的の濃度を低下させた(1nM、その後0.1nM)。1ラウンドのMACSおよび3ラウンドのFACSの結果、結合剤のプールがもたらされ、そこから個々のクローンを配列決定した。個々のクローンの相対親和性および解離速度のスクリーニングは、細菌表面上での複数のペプチドの発現が原因の、二価抗体の結合力効果を低下させるために、フィシンで消化したDylight標識したFab抗体断片を用いて行った。標的特異性のさらなる試験として、競合相手として20uMのE.Coli枯渇IgGの存在下で、個々のクローンを結合についてスクリーニングした。4つのクローンのアミノ酸およびヌクレオチド配列をMMの最適化用に選択し、表15に示す。これらの配列は、互換性があるように115MM、184MM、182MM、および175MMと呼ぶ。一定範囲の解離速度を有するMM候補を選択して、切断後のMM解離に対する解離速度の効果を決定した。抗CTLA4と結合しなかったMMを陰性対照として使用した。
抗CTLA4 scFvのクローニング
Gillilandら(Gilliland L. K.、N. A. Norris、H. Marquardt、T. T. Tsu、M. S. Hayden、M. G. Neubauer、D. E. Yelton、R. S. Mittler、およびJ. A. Ledbetter.、Rapid and reliable cloning of antibody variable regions and generation of recombinant single chain antibody fragments.、Tissue Antigens、47巻:1号、1〜20頁、1996年)の方法に従って、抗CTLA4 ScFvを、UC4F10−11ハムスター抗マウスCTLA4抗体を分泌するHB304ハイブリドーマ細胞系(American Type Culture Collection)からクローニングした。このプロトコルの詳細版は、http://wwwの後に.ibms.sinica.edu.tw/〜sroff/protocols/scFv.htmを入力することによって探せるウェブサイトで見つけることができる。手短に述べると、RNeasy全RNA単離キット(Qiagen)を用いて全RNAをハイブリドーマから単離した。プライマーIgK1(gtyttrtgngtnacytcrca)およびIgH1(acdatyttyttrtcnacyttngt)(上記引用のGillilandら)を、それぞれ可変軽鎖および重鎖の第1の鎖の合成に使用した。末端トランスフェラーゼを用いてポリGテイルを付加し、次いで、EcoRI、SacIおよびXbaI部位を含有し、軽鎖および重鎖(ポリGテイル特異的)の両方のための5’ANCTAILプライマー(上記引用のGillilandら)(cgtcgatgagctctagaattcgcatgtgcaagtccgatggtcccccccccccccc)、ならびに、マウス抗体定常領域配列に由来し、HindIII、BamHIおよびSalI部位を含有する、それぞれ軽鎖および重鎖を増幅するための3’HBS−hIgK(cgtcatgtcgacggatccaagcttacyttccayttnacrttdatrtc)およびHBS−hIgH(cgtcatgtcgacggatccaagcttrcangcnggngcnarnggrtanac)を用いてPCRを行った(上記引用のGillilandら)。構築体およびベクターをHindIIIおよびSacIで消化し、E.Coli内にライゲーションおよび形質転換させた。個々のコロニーを配列決定し、VLおよびVHの正しい配列(それぞれ表16および17)を、既存のマウスおよびハムスター抗体との比較によって確認した。提示した配列中で抗CTLA4について記載したリーダー配列は、一般的にシグナル配列または分泌リーダー配列とも呼ばれ、抗体の分泌を指示するアミノ酸配列である。この配列は分泌中に細胞によって切り離され、成熟タンパク質中に含まれない。さらに、Tuveら(Tuve, S. Chen, B.M.、Liu, Y.、Cheng, T−L.、Toure, P.、Sow, P.S.、Feng, Q.、Kiviat, N.、Strauss, R.、Ni, S.、Li, Z.、Roffler, S.R.およびLieber, A.、Combination of Tumor Site −Located CTL−Associated Antigen−4 Blockade and Systemic Regulatory T−Cell Depletion Induces Tumor Destructive Immune Responses.、Cancer Res.、67巻:12号、5929〜5939頁、2007年)によってクローニングされた同じscFvは、ここに提示する配列と同一であった。
MMおよびCMを有する抗CTLA4 scFvの構築
発現および機能のための抗CTLA4 scFvの最適な配向を決定するために、続く「重複伸長によるスプライシング」PCR(SOE−PCR、Horton, R.M.、Hunt, H.D.、Ho, S.N.、Pullen, J.K.およびPease, L.R.(1989年)Engineering hybrid genes without the use of restriction enzymes: gene splicing by overlap extension.、Gene、77巻、61〜68頁)のために(GGGS)3リンカーの半分をNまたはC末端のどちらかに、VHまたはVLをN末端に用いて、可変軽鎖および重鎖を個々にPCR増幅するためにプライマーを設計した。ヌクレオチド配列の先頭に開始コドンをインフレームで作製するためにNdeI制限部位をN末端に操作設計し、HisタグおよびストップコドンをC末端に付加した。その後、外部プライマーを用いたソーイングPCRによって軽鎖および重鎖を一緒にして、VHVLおよびVLVHの両方中にScFvを作製した(図10)。プライマーを以下の表18に示す。
HEK−293細胞におけるマスキングされた/MMP−9/抗CTLA4 scFv−Fcの発現およびアッセイ
10ugの、p175CTLA4pfuse、p182CTLA4pfuse、p184CTLA4pfuse、p115CTLA4pfuse、またはpnegCTLA4pfuseの発現ベクターを、transfectamine2000(Invitrogen)を製造者のプロトコルに従って使用したトランスフェクションによって、107個のHEK−293 freestyle細胞(Invitrogen)内に導入した。トランスフェクトした細胞をさらに72時間インキュベーションした。インキュベーション後、馴化培地を収集し、遠心分離によって細胞および細片を除去した。以下に記載のように馴化培地をELISAによって活性についてアッセイした。
抗CTLA4の構築
表24および25は、それぞれ抗ヒトCTLA−4 scFvのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。ヒトCTLAと結合することができるM13バクテリオファージは供給されたものである(契約の元、Creative Biolabs、21 Brookhaven Blvd.、Port Jefferson Station、NY 11776による)。ファージをE.coli TG−1中で産生させ、PEG、NaCl沈殿によって精製した。
ヒトIgG中の抗EGFRおよび抗VEGFを含むAAの例を以下のセクションに記載する。これらのAAは、正常な条件下ではマスキングされており、不活性である。AAが罹患した組織に達した際、これらは疾患に特異的なプロテアーゼによって切断され、その後、その標的と結合することができる。細菌ディスプレイを使用して、抗EGFRおよび抗VEGF抗体の適切なMMを見つける。これらの例では、選択されたMMを、プロテアーゼで活性化した後に標的との特異的結合に適格となるAAを作製するためのトリガーとして使用する酵素基質と合わせる。さらに、ABに対する親和性を増加させ、切断されていない状態での標的化結合の阻害を増強させるために、細菌ディスプレイを用いて、発見されたペプチドを変更する。増加したMM親和性および増強した阻害は、適切なAAの機能に重要である。
抗VEGF IgG AAの構築
抗VEGF IgG抗体の構築
プライマーCX0311およびCX0702を用いて、抗VEGF mmp−9 306 scFv(上述)を鋳型として使用して、抗VEGF軽鎖可変領域をPCR増幅し、その後、EcoRIおよびBsiWI制限部位を用いてpFIL2−CL−hkベクター内にクローニングした(pFIL2−VEGF−Lc)。プライマーCX0325およびCX0702を用いて、抗VEGF mmp−9 scFvを鋳型として使用して、306mmp−9軽鎖をPCR増幅し、上述のようにクローニングした(pFIL2−306m VEGF−Lc)。プライマーCX0700およびCX0701を用いて、306MM/MMP−9CM/抗VEGFscFv(上述)を鋳型として使用して、抗VEGF重鎖可変領域をPCR増幅し、EcoRIおよびNheI制限部位を用いてpFIL−CHIg−hG1ベクター内にクローニングした(pFIL−VEGF−Hc)。プライマーを以下の表26に提供する。
ソフトランダム化手法を用いることによって306抗VEGF MMを親和性成熟させた。ecpX細胞ディスプレイライブラリを表28に示すヌクレオチド比で構築した。最終的なライブラリの多様性(306SR)は約2.45×108であった。
初回のMACSラウンドは、タンパク質Aで標識した磁気ビーズおよびライブラリの100×を超える過剰サンプリングを提供するいくつかの細胞を用いて行った。磁気選択の前に、細胞を100nMの抗VEGF IgGおよび10μMの306ペプチド(306P、PCSEWQSMVQPRCYYG)と共にインキュベーションして、元の306配列に等しいまたはそれよりも低い親和性を有する変異体の結合を減らした。磁気選択により2×107個の細胞の単離がもたらされた。
eCPX3.0クローン306、JS1825、JS1827、およびJS1829の結合を、FACSで、3つの異なる濃度のDyLightで標識した抗VEGFで分析した。結合曲線を図21に示す。親和性成熟したペプチドの3つすべてが、306Pよりも少なくとも10倍高い親和性を示した。
親和性成熟したecpX3.0クローン(JS1825、JS1827、およびJS1829)を、プライマーCX0289およびCX0687を用いてPCR増幅し、SfiI制限部位を用いてpFIL2−306mVEGF−Lc内にクローニングして、ベクターpFIL2−1825mVEGF−Lc、pFIL2−1827mVEGF−Lc、およびpFIL2−1829mVEGF−Lcを生成した。ヌクレオチドおよびアミノ酸配列を以下の表に提供する。括弧は様々な配列のドメイン間の境界を示す:(リンカー)(MM)(リンカー)(CM)(リンカー)(AB)。
3μgのpFIL−VEGF−Hcおよび3μgのpFIL2−VEGF−Lcを、Lipofectamine200(Invitrogen)を用いて、製造者のプロトコルに従って、CHO−S細胞(Invitrogen)内に同時トランスフェクトした。トランスフェクトした細胞をFreestyle CHO培地(Invitrogen)中で培養し、ゼオシン(zeocin)およびブラストサイジンに対する耐性について選択した。個々のクローンを限界希釈によって単離し、ELISAによってEGFRと結合することができるヒトIgGの発現について選択した。すべての抗体およびAAは、標準の技法を用いたタンパク質Aクロマトグラフィーによって精製した。
VEGFを96ウェルマイクロタイタープレートのウェル上に吸着させ、乳タンパク質で洗浄および遮断する。抗VEGF抗体またはMM JS306、JS1825、JS1827およびJS1829を含有する抗VEGF AAを含有する約25mlの培養培地をコーティングしたウェルに加え、約1、2、4、8または24時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウェルを洗浄し、結合したAAの程度を抗huIgG免疫検出によって測定した。
抗EGFR IgG AAの構築
抗EGFR IgG抗体の構築
Bessetteら、Methods in Molecular Biology、第231巻に記載のように、オリゴCX638〜CX655を用いてC225軽鎖可変領域の遺伝子をアセンブリPCRによって合成した。生じた生成物をBamHI/NotIで消化し、BamHI/NotIで消化したpXMalの大きな断片とライゲーションさせ、プラスミドpX−scFv225−Vkを作製した。同様に、オリゴCX656〜CX677を用いてC225重鎖可変領域の遺伝子をアセンブリPCRによって合成し、BglII/NotIで消化し、pXMalのBamHI/NotIとライゲーションさせて、プラスミドpX−scFv225−Vhを作製した。その後、可変軽鎖遺伝子をpX−scFv225−VkからBamHI/NotI断片としてpX−scFv225−Vhプラスミド内にBamHI/Notでクローニングして、C225に基づくscFv遺伝子を含有するプラスミドpX−scFv225m−HLを作製した。
プラスミドpX−scFv225m−HLを、プライマーCX730/CX731およびCX732/CX733を用いた別々の反応でPCR増幅し、生じた生成物を、外部プライマーCX730/CX733を用いた重複PCRによって増幅し、BglII/NotIで消化し、pXMalのBamHI/NotI内にクローニングして、プラスミドpX−scFv225m−LHがもたらされた。
3μgのpFIL−CH225−HLおよび3μgのpFIL2−CH225−軽を、Lipofectamine200(Invitrogen)を用いて、製造者のプロトコルに従って、CHO−S細胞(Invitrogen)内に同時トランスフェクトした。トランスフェクトした細胞をFreestyle CHO培地(Invitrogen)中で培養し、ゼオシンおよびブラストサイジンに対する耐性について選択した。
個々のクローンを限界希釈によって単離し、ELISAによってEGFRと結合することができるヒトIgGの発現について選択した。すべての抗体およびAAは、標準の技法を用いたタンパク質Aクロマトグラフィーによって精製した。
C225 FabとMM3690、3954および3957との結合の細胞上親和性測定。eCPX3.0クローン3690、3954および3957の結合を、FACS上にて、3つの異なる濃度のDyLightで標識した抗EGFR Fabで分析した。結合曲線を図23に示す。MM3954および3957は3690よりも少なくとも100倍高い親和性を示した。
EGFRを96ウェルマイクロタイタープレートのウェル上に吸着させ、乳タンパク質で洗浄および遮断した。2nMの抗EGFR抗体またはMM3690、3957、3954および3960/3579を含有する抗EGFR AAを含有する25mlの培養培地をコーティングしたウェルに加え、1、2、4、8または24時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウェルを洗浄し、結合したAAの程度を抗huIgG免疫検出によって測定した。AAのコンテキストにおけるマスキング効率を直接比較するために、抗EGFR AAの結合を抗EGFR抗体結合(100%)に対して正規化した。親または改変していない抗体結合のパーセントとしての平衡結合の程度を表34および図24に示す。MM3954および3957は、3609よりも100倍高い、同じ親和性を示す一方で、3954は標的結合の阻害が少なくとも2倍、より効率的である。C225の重鎖および軽鎖、MM、ならびにAAの配列を以下の表に提供する。ヌクレオチドおよびアミノ酸配列を以下の表に提供する。括弧は様々な配列のドメイン間の境界を示す:(リンカー)(MM)(リンカー)(CM)(リンカー)(AB)。
EGFR MMのコンセンサス配列を以下に提供する。3690 MMコンセンサス(CISPRGC)は、主要なコンセンサス配列の1つである。
選択的基質/CMの発見および試験
下のセクションは、いくつかの例示的な酵素のための選択的基質の発見および試験のための方法を示す。
uPA選択的基質は、E.coliの表面のN末端融合物として発現される、約108個のランダムな8量体基質からなる8eCLiPS細菌ライブラリから単離した。uPAによる切断のために最適化され、標的外セリンプロテアーゼklk5および7による切断に抵抗性である基質について濃縮するために、交互に実行したFACSによる陽性および陰性の選択を用いた。ナイーブなライブラリを8ug/ml uPAと共に37℃で1時間インキュベーションし、続いてSAPE(赤色)およびyPET mona(緑色)で標識した。uPAによる切断は、SAPE標識の消失を生じ、uPA基質を発現する細菌(緑色だけ、陽性選択)の、未切断のペプチドを発現する細菌(赤色+緑色)からの選別を可能にする。uPA基質をFACSによって選別し、濃縮されたプールを増幅し、次に5ng/ml KLK5および7と共に37℃で1時間インキュベーションし、SAPEおよびyPET monaで標識し、これらの標的外プロテアーゼによる切断の欠如について選別した(赤色+緑色、陰性選択)。プールを増幅し、暫減濃度のuPA(4ug/ml、2ug/ml)および暫増濃度のklk5および7(5ng/ml、10ng/ml)を用いて、さらなる4ラウンドの陽性および陰性交互FACSで選別した。FACSの最後の3ラウンドからの個々のクローンを配列決定し、いくつかのコンセンサスに分類した(表44)。次に、表44の標的対標的外プロテアーゼによる切断の特異性について、各コンセンサスからのクローンを、uPA、klk5および7、ならびにプラスミンの様々な濃度による切断について個々に分析した。図25は、uPA対照および基質SM16と違って、KK1203、1204および1214は、KLK5、KLK7およびプラスミンによる切断に抵抗性を示すことを示す。
プラスミン選択的基質は、E.coliの表面のN末端融合物として発現される、約108個のランダムな10量体基質からなる第2世代プラスミン10eCLiPS細菌ライブラリから単離した(ref)。プラスミンによる切断のために最適化され、標的外マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP−9で表す)およびセリンプロテアーゼ(klk5およびklk7で表す)による切断に抵抗性である基質について濃縮するために、交互に実行したFACSによる陽性および陰性の選択を用いた。
uPA酵素活性化抗VEGF軽鎖AAのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、下の表に提供する。括弧は、様々な配列のドメイン間の境界を示す:(リンカー)(MM)(リンカー)(CM)(リンカー)(AB)。
プラスミン酵素活性化抗VEGF軽鎖AAのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、下の表に提供する。括弧は、様々な配列のドメイン間の境界を示す:(リンカー)(MM)(リンカー)(CM)(リンカー)(AB)。
レグマイン基質AANLおよびPTNLの配列は、当技術分野で公知である(Liuら2003年。Cancer Research63巻、2957〜2964頁;Mathieuら2002年。Molecular and Biochemical Parisitology121巻、99〜105頁)。レグマイン酵素活性化抗VEGF軽鎖AAのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、下の表に提供する。括弧は、様々な配列のドメイン間の境界を示す:(リンカー)(MM)(リンカー)(CM)(リンカー)(AB)。
カスパーゼ酵素活性化抗VEGF軽鎖AAのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、下の表に提供する。括弧は、様々な配列のドメイン間の境界を示す:(リンカー)(MM)(リンカー)(CM)(リンカー)(AB)。カスパーゼ基質、配列DEVDは、当技術分野で公知である。
基質は、2段階法で構築された。第一に、CX0325フォワードプライマーを基質特異的リバースプライマー(CX0720 AANL、CX0722 PTNL、CX0724 PTNおよびCX0758 DEVD)と一緒に用いて2つの生成物をPCR増幅し、他は、CX0564リバースプライマーを基質特異的フォワードプライマー(CX0721 AANL、CX0723 PTNL、CX0725 PTNおよびCX0754 DEVD)と一緒に用いてPCR増幅した。いずれの場合にも、PCRの基質は、抗VEGF mmp−9 306 scFvであった。第二に、2つの生成物を合わせ、外側プライマーCX0325およびCX0564を用いてPCR増幅した。EcoRIおよびXhoI制限部位を用いて、最終生成物をpFIL2−CL−抗VEGF Lcにクローニングした。
3μgのpFIL−VEGF−HLおよび3μgのpFIL2−306−基質−VEGF−軽を、製造業者のプロトコルに従ってLipofectamine200(Invitrogen)を用いて、CHO−S細胞(Invitrogen)に同時トランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞をFreestyle CHO培地(Invitrogen)で培養し、ゼオシンおよびブラストサイジン抵抗性について選択した。個々のクローンを限界希釈によって単離し、EGFRに結合することができるヒトIgGの発現についてELISAによって選択した。標準の技術を用いて、すべての抗体およびAAをプロテインAクロマトグラフィーによって精製する。
ScFv AAをアッセイ緩衝液で200nMに希釈し、2ug/mlでアッセイ緩衝液に希釈したrhLegumainと合わせた。消化物を、室温で一晩インキュベーションした。IgG AAをアッセイ緩衝液で200nMに希釈し、2〜40mg/mLの濃度でアッセイ緩衝液に希釈したrhLegumainと合わせた(最終rhLegumain濃度1ug/ml、5ug/ml、20ug/ml)。消化物を37℃で一晩インキュベーションした。消化の後に、抗ヒトFcで可視化したELISAプレート上のVEGFへのAA結合の程度によって、活性化の程度を測定した。図27のパネルAは、5mg/mLレグマイン処理に続く、レグマイン基質AANLおよびPTNLを含むScFv AAの活性化を示す。パネルBは、レグマイン基質PNTLを含む抗VEGF IgG AAの活性化を示す。
4匹の12週齢Balb/Cマウスに、プラスミン活性化AA、AAPLASVEGFまたはレグマイン活性化AA、AAAANLVEGFまたはAAPTNLVEGFの1つの100μgの単一のボーラス注射を各々投与した。注射から15分、1日、3日および7日後に、血清を収集した。総AA濃度は、血清中の総ヒトFcのELISA測定値から計算した。活性化抗体の濃度は、ヒトVEGF結合ELISA測定値から計算し、それを図28に示す。注射から7日後までに血清から単離されたレグマイン活性化AAは、マスキングされたままである。(n=4)。各時点の総AAに対する活性化AAの比は、個々の動物からの測定値の平均として図28に示し、活性化率で表す。プラスミン活性化AAは7日後にほとんど完全に活性化されるが、レグマイン活性化AAの両方は最小限にしか活性化されない。
AAの血清半減期
図29は、マスキングされた単鎖Fv−Fc融合プロ抗体が血清半減期の増大を示すことを示す。マスキングポリペプチドは、マスキングが、抗体結合部位と相互作用して熱力学的安定性増大させ、または中和抗体をブロッキングすることができるように、抗体のN末端に取り付けられる。プロテアーゼ基質を使用して、血清または特定の組織において様々な割合でマスキングの除去を可能にすることができる。
8匹の12週齡Balb/Cマウスにそれぞれ、MMPで活性化されるAA、AAMMPVEGF、プラスミンで活性化されるAA、AAPLASVEGFまたは親の抗VEGF抗体Ab−VEGFの100μgの単回ボーラス注射を施した。注射から15分、8時間、1日、3日、7日および10日後、血清を採取した。全AA濃度を血清における全ヒトFcのELISA測定から計算した。図33に、各時点の全AAの濃度を、個々の動物から得られた測定値の平均として示し、最初の用量のパーセントとして表す。AAと親の抗体は同様に期待したとおり分配される。15分で高く等しい濃度に達し、初日の間に組織に分配される。親の抗体が10日間にわたりほぼ完全に除去されたのとは対照的に、AAは両方とも実験の期間中、血清においてより高いレベルで持続する。
AAの投与による副作用の低減
通常のEGFR抗体治療薬を一般に投与した患者の80%超が、体の最大の器官である皮膚の毒性を示す。患者にEGFRに対するAAが投与されると、AAは疾患特異的CMを欠くため皮膚において活性化されないので、皮膚の毒性がほとんどまたは全くないと考えられる。したがって、AAの抗EGFR ABはEGFR標的に特異的に結合することができないと考えられる。さらに、このような患者では、AAが皮膚において活性がないのでAAは隔離されないと考えられ、AAの血清レベルは高いままであり、それにより罹患した組織におけるAAの濃度を増加させ、有効用量を効果的に上昇させると考えられる。疾患環境に基づく罹患した組織におけるCMの加水分解により、活性化されたAAが生じて脱マスキングおよびEGFR標的に対するABの特異的結合を可能し、所望の治療効果をもたらす。
Claims (28)
- 活性化可能な抗体(AA)であって、前記活性化可能な抗体は:
上皮成長因子受容体(EGFR)に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、前記ABは、EGFRへの結合に関して100nM以下の平衡解離定数を有する、抗体またはその抗原結合断片(AB)と;
切断されていない状態の前記活性化可能な抗体の前記ABのEGFRへの特異的結合を阻害するマスキング部分(MM)であって、ここで、
(A)前記MMは、長さ40アミノ酸以下のポリペプチドであり、
(B)前記MMは、前記ABへの結合に関して、EGFRに対する前記ABの平衡解離定数よりも大きい平衡解離定数を有し、
(C)前記MMのポリペプチド配列は、EGFRの配列とは異なり、かつ
(D)切断された状態の前記活性化可能な抗体の前記MMは、EGFRへの結合に関して、前記ABを妨害も競合もしない、マスキング部分(MM)と;
プロテアーゼの基質として役割を果たすポリペプチドである、切断可能な部分(CM)と;ならびに、
前記MMを前記CMにカップリングさせるリンカーL1と、前記CMを前記ABにカップリングさせるリンカーL2と;
を含み、
ここで、前記切断されていない状態の前記活性化可能な抗体は、以下の、N末端からC末端までの構造上の配置を有する:
(MM)−L1−(CM)−L2−(AB)または(AB)−L2−(CM)−L1−(MM)
ここで、前記MMの前記ABへのカップリングは、標的置換アッセイを用いてin vitroでアッセイした場合に、前記ABがEGFRと結合する能力を、前記MMとカップリングしていない前記ABがEGFRと結合する能力と比較して少なくとも90%低下させ、前記ABは、セツキシマブであるか、または、セツキシマブに由来し、そして、前記MMは、配列番号1、2、218および236〜266から選択されるアミノ酸配列を含む、
活性化可能な抗体。 - 前記リンカーが、それぞれ、長さが1〜20アミノ酸のペプチドである、第一のリンカーペプチドおよび第二のリンカーペプチドを含み、前記第一のリンカーペプチドおよび前記第二のリンカーペプチドは、互いに同一である必要はない、請求項1に記載の活性化可能な抗体。
- 一つまたは複数のリンカーが、MM−CMの接合部、CM−ABの接合部、あるいは、両方のうちの一つまたは複数に柔軟性を提供するために該AA構築体内に存在する、請求項2に記載の活性化可能な抗体。
- 前記その抗原結合断片が、Fab断片、F(ab’)2断片、scFv、scAB、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、請求項1に記載の活性化可能な抗体。
- 前記抗体が、完全長抗体である、請求項1に記載の活性化可能な抗体。
- 前記CMが、ベータ−セクレターゼ、および以下の表:
- 前記CMが、uPA、MT−SP1、レグマイン、およびMMPからなる群より選択される酵素の基質である、請求項1に記載の活性化可能な抗体。
- 前記プロテアーゼは、第一の組織中でEGFRと共に共局在化される、請求項1に記載の活性化可能な抗体。
- 前記第1の組織中での前記活性化可能な抗体とEGFRとの結合の親和性が、第2の組織中での前記活性化可能な抗体とEGFRとの結合と比較した場合により高く、前記第1の組織が罹患した組織である、請求項8に記載の活性化可能な抗体。
- 前記罹患した組織が、乳房の組織、頭部の組織、頸部の組織、肺の組織、膵臓の組織、神経系の組織、肝臓の組織、前立腺の組織、泌尿生殖器の組織、または子宮頸部の組織である、請求項9に記載の活性化可能な抗体。
- CMが、少なくとも第一のプロテアーゼおよび第二のプロテアーゼにより切断される、請求項1に記載の活性化可能な抗体。
- 以下:
(i)第2のABであって、前記第2のABの標的は、以下の表:
(ii)少なくとも1つの第1のCMおよび第2のCMであって、ここで、前記第1のCMは、標的組織中の第1の切断剤によって切断可能であり、前記第2のCMは、標的組織中の第2の切断剤によって切断可能である、第1のCMおよび第2のCM、
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の活性化可能な抗体。 - 前記第1のCM、前記第2のCM、前記第1の切断剤または前記第2の切断剤が、以下の特徴:
(i)前記第1の切断剤および前記第2の切断剤は同じ酵素であり、かつ前記第1のCMおよび前記第2のCMは前記酵素の異なる基質である;
(ii)前記第1の切断剤および前記第2の切断剤は異なる酵素である;
(iii)前記第1の切断剤および前記第2の切断剤は前記標的組織中において共局在化している;あるいは
(iv)前記第1のCMおよび前記第2のCMは前記標的組織中における少なくとも1つの切断剤によって切断可能である、
のうちの少なくとも1つを含む、請求項12に記載の活性化可能な抗体。 - L1およびL2のうちの少なくとも1つが、(GS)n、(GSGGS)n(配列番号12)、(GGGS)n(配列番号13)、GGSG(配列番号14)、GGSGG(配列番号15)、GSGSG(配列番号16)、GSGGG(配列番号17)、GGGSG(配列番号18)およびGSSSG(配列番号19)から選択されるアミノ酸配列を含み、式中、nは少なくとも1の整数である、請求項1に記載の活性化可能な抗体。
- 前記CMが、アミノ酸配列LSGRSDNH(配列番号271)を含む、請求項1に記載の活性化可能な抗体。
- 前記ABが、セツキシマブであるか、またはそれに由来し、前記CMが、アミノ酸配列LSGRSDNH(配列番号271)を含む、請求項1に記載の活性化可能な抗体。
- L1が、アミノ酸配列GGSGGS(配列番号111)を含み、L2がアミノ酸配列GSを含む、請求項16に記載の活性化可能な抗体。
- 検出可能な部分を含むか、または前記ABに結合体化された治療剤を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の活性化可能な抗体。
- 前記検出可能な部分が、診断剤である、請求項18に記載の活性化可能な抗体。
- 前記治療剤が、抗腫瘍剤である、請求項18に記載の活性化可能な抗体。
- 被験体における新生物、自己免疫疾患または炎症性疾患を処置するため、あるいは被験体における血管形成を阻害するための組成物であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の活性化可能な抗体を含む、組成物。
- 被験体における新生物、自己免疫疾患または炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、あるいは被験体における血管形成を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか一項に記載の活性化可能な抗体の使用。
- 活性化可能な抗体を製造する方法であって、前記方法は:
(a)前記活性化可能な抗体の発現を誘導する条件下で前記活性化可能な抗体をコードする核酸構築物を含む細胞を培養する工程であって、ここで、前記活性化可能な抗体は、マスキング部分(MM)、第一のリンカー(L1)、切断可能な部分(CM)、第二のリンカー(L2)、およびEGFRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)を含み、ここで、
(i)前記ABは、セツキシマブであるか、または、セツキシマブに由来し、
(ii)前記MMは、長さ40以下のアミノ酸のポリペプチドであり、前記MMは、前記ABへの結合に関して、EGFRへの結合についての前記ABの平衡解離定数よりも大きい平衡解離定数を有し、そして前記MMの前記ABへのカップリングは、標的置換アッセイを用いてin vitroでアッセイした場合に、前記ABがEGFRと結合する能力を、前記MMとカップリングしていない前記ABがEGFRと結合する能力と比較して少なくとも90%低下させ、そして、前記MMは、配列番号1、2、218および236〜266から選択されるアミノ酸配列を含み;
(iii)前記CMは、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドであり;
(iv)L1は、前記MMを前記CMとカップリングさせ、L2は、前記CMを前記ABとカップリングさせ、切断されていない状態の前記活性化可能な抗体は、以下:
MM−L1−CM−L2−ABまたはAB−L2−CM−L1−MM
の、N末端からC末端までの構造上の配置を有し;そして
(v)切断されていない状態の前記活性化可能な抗体の前記MMは、EGFRへの前記ABの特異的結合を妨害し、そして切断された状態の前記活性化可能な抗体の前記MMは、EGFRへの前記ABの特異的結合を妨害も競合もしない;
工程;
(b)前記活性化可能な抗体を回収する工程
を包含する、方法。 - 前記リンカーが、それぞれ、長さが1〜20アミノ酸のペプチドである、第一のリンカーペプチドおよび第二のリンカーペプチドを含み、前記第一のリンカーペプチドおよび前記第二のリンカーペプチドは、互いに同一である必要はない、請求項23に記載の方法。
- 請求項1に記載の活性化可能な抗体を製造する方法であって、前記方法は:
(a)抗体またはその抗原結合断片(AB)、マスキング部分(MM)、切断可能な部分(CM)、第1のリンカー(L1)および第2のリンカー(L2)を提供するステップと;
(b)前記第1のリンカー(L1)を介して、前記MMを前記CMにカップリングさせるステップと;
(c)前記第2のリンカー(L2)を介して、前記ABを前記CMにカップリングさせるステップと;
を含み、ここで、
前記切断されていない状態の前記活性化可能な抗体は、以下の、N末端からC末端までの構造上の配置を有する:
(MM)−L1−(CM)−L2−(AB)または(AB)−L2−(CM)−L1−(MM)、
方法。 - 前記リンカーが、それぞれ、長さが1〜20アミノ酸のペプチドである、第一のリンカーペプチドおよび第二のリンカーペプチドを含み、前記第一のリンカーペプチドおよび前記第二のリンカーペプチドは、互いに同一である必要はない、請求項25に記載の方法。
- 請求項1に記載の活性化可能な抗体をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の活性化可能な抗体の発現を誘導する条件下で、細胞を培養することによって、請求項1〜17のいずれか一項に記載の活性化可能な抗体を生成する方法であって、前記細胞は、前記活性化可能な抗体をコードする単離された核酸分子を含むベクターを含む、方法。
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