TW202237654A - 與經腫瘤活化之靶定psma及效應細胞抗原之抗體相關之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供選擇性結合至PSMA及效應細胞抗原(諸如CD3)的多特異性抗體、其醫藥組合物以及核酸,及其製造及發現方法。
Description
在某些實施例中,本文揭示根據式I之多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。在一些實施例中,第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。在一些實施例中,第一抗原識別分子包含人類或人源化抗體或抗體片段。在一些實施例中,L
1與第一抗原識別分子之N端結合。在一些實施例中,A
2與第一抗原識別分子之C端結合。在一些實施例中,L
1與第一抗原識別分子之C端結合。在一些實施例中,A
2與第一抗原識別分子之N端結合。在一些實施例中,抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab片段。在一些實施例中,A
1為單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中,scFv包含scFv重鏈多肽及scFv輕鏈多肽。在一些實施例中,A
1為單域抗體。在一些實施例中,抗體或抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)或可變域(VHH)。在一些實施例中,A
1包含抗CD3e單鏈可變片段。在一些實施例中,A
1包含抗CD3e單鏈可變片段,其與CD3表現細胞上之CD3結合之K
D為1 µM或更低。在一些實施例中,效應細胞抗原包含CD3。在一些實施例中,A
1包含可變輕鏈及可變重鏈,其各自能夠特異性結合於人類CD3。在一些實施例中,A
1包含選自由以下組成之群的互補決定區(CDR):莫羅單抗(muromonab)-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(otelixizumab) (TRX4)、替利珠單抗(teplizumab) (MGA031)、維西珠單抗(visilizumab) (Nuvion)、SP34、X35、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、WT-31、15865、15865v12、15865v16及15865v19。在一些實施例中,當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,式I之多肽或多肽複合物結合於效應細胞。在一些實施例中,當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解且A
1結合於效應細胞時,式I之多肽或多肽複合物結合於效應細胞。在一些實施例中,效應細胞為T細胞。在一些實施例中,A
1結合於為效應細胞上之TCR-CD3複合物之一部分的多肽。在一些實施例中,作為TCR-CD3複合物之一部分的多肽為人類CD3ε。在一些實施例中,效應細胞抗原包含CD3,其中該scFv包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中scFv之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 1、HC-CDR2: SEQ ID NO: 2及HC-CDR3: SEQ ID NO: 3,且scFv包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中scFV之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含:LC-CDR1: SEQ ID NO: 4、LC-CDR2: SEQ ID NO:5及LC-CDR3: SEQ ID NO: 6。在一些實施例中,效應細胞抗原包含CD3,且scFv包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。在一些實施例中,第二抗原識別分子包含抗體或抗體片段。在一些實施例中,抗體或其抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab。在一些實施例中,抗體或其抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)或可變域(VHH)。在一些實施例中,抗體或其抗體片段係人源化或人類抗體或其抗體片段。在一些實施例中,A
2為Fab。在一些實施例中,Fab包含(a) Fab輕鏈多肽及(b) Fab重鏈多肽。在一些實施例中,Fab包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中Fab之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 8、HC-CDR2: SEQ ID NO: 9及HC-CDR3: SEQ ID NO: 10;且Fab包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1: SEQ ID NO: 11、LC-CDR2: SEQ ID NO:12及LC-CDR3: SEQ ID NO: 13。在一些實施例中,Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 15之胺基酸序列。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2進一步包含P
2及L
2,其中P
2包含結合於A
2之肽;且L
2包含連接A
2至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係根據式Ia:
P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 Ia)在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab重鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab重鏈多肽結合。在一些實施例中,P
1削弱A
1與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中,P
1經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A
1結合。在一些實施例中,P
1與效應細胞抗原具有小於70%序列同源性。在一些實施例中,P
2削弱A
2與PSMA之結合。在一些實施例中,P
2經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A
2結合。在一些實施例中,P
2在抗原結合位點處或附近與A
2結合。在一些實施例中,P
2與PSMA具有小於70%序列同源性。在一些實施例中,P
1或P
2包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1或P
2包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1或P
2包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1或P
2包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1或P
2包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。在一些實施例中,P
1或P
2包含環狀肽或直鏈肽。在一些實施例中,P
1或P
2包含環狀肽。在一些實施例中,P
1或P
2包含直鏈肽。在一些實施例中,P
1包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 16-19或78中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中,L
1與A
1之N端結合。在一些實施例中,L
1與A
1之C端結合。在一些實施例中,L
2與A
2之N端結合。在一些實施例中,L
2與A
2之C端結合。在一些實施例中,L
1或L
2為具有至少5個至不超過50個胺基酸的肽序列。在一些實施例中,L
1或L
2為具有至少10個至不超過30個胺基酸的肽序列。在一些實施例中,L
1或L
2為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1或L
2為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1或L
2為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1或L
2具有包含(G
2S)
n(SEQ ID NO: 118)之式,其中n為1至3之整數。在一些實施例中,L
1具有選自由以下組成之群的式:(G
2S)
n、(GS)
n、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS)
n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS)
n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。在一些實施例中,當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P
1不與A
1結合,由此使A
1暴露於效應細胞抗原。在一些實施例中,當L
2經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P
2不與A
2結合,由此使A
2暴露於PSMA。在一些實施例中,腫瘤特異性蛋白酶係選自由以下組成之群:基質金屬蛋白酶(MMP)、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中,絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(matriptase)(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶(hepsin)。在一些實施例中,L
1或L
2包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶可裂解胺基酸序列、基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列或豆莢蛋白(legumain)可裂解胺基酸序列。在一些實施例中,L
1或L
2包含根據SEQ ID NO:23之胺基酸序列。在一些實施例中,L
1或L
2包含根據SEQ ID NO: 20-49中任一者之胺基酸序列。在一些實施例中,L
1或L
2包含連接子25 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 45)、連接子26 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 46)、連接子27 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 47)或連接子28 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 48)之胺基酸序列或相對於連接子25、連接子26、連接子27或連接子28之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含聚合物。在一些實施例中,聚合物為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中,H
1包含白蛋白。在一些實施例中,H
1包含Fc域。在一些實施例中,白蛋白為血清白蛋白。在一些實施例中,白蛋白為人類血清白蛋白。在一些實施例中,H
1包含多肽、配位體或小分子。在一些實施例中,多肽、配位體或小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。在一些實施例中,血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。在一些實施例中,循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。在一些實施例中,血清蛋白為白蛋白。在一些實施例中,多肽為抗體。在一些實施例中,抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。在一些實施例中,單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。在一些實施例中,單域抗體為人類或人源化抗體。在一些實施例中,單域抗體為645gH1gL1。在一些實施例中,單域抗體為645dsgH5gL4。在一些實施例中,單域抗體為23-13-A01-sc02。在一些實施例中,單域抗體為A10m3或其片段。在一些實施例中,單域抗體為DOM7r-31。在一些實施例中,單域抗體為DOM7h-11-15。在一些實施例中,單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。在一些實施例中,單域抗體為10E。在一些實施例中,單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含HC-CDR1: SEQ ID NO: 54、HC-CDR2: SEQ ID NO: 55及HC-CDR3: SEQ ID NO: 56。在一些實施例中,單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含HC-CDR1: SEQ ID NO: 58、HC-CDR2: SEQ ID NO: 59及HC-CDR3: SEQ ID NO: 60。在一些實施例中,單域抗體為SA21。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含經修飾之胺基酸、非天然胺基酸、經修飾之非天然胺基酸或其組合。在一些實施例中,經修飾之胺基酸或經修飾之非天然胺基酸包含轉譯後修飾。在一些實施例中,H
1包含連接H
1至P
1之連接部分(L
3)。在一些實施例中,L
3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3具有選自由以下組成之群的式:(G
2S)
n、(GS)
n、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS)
n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS)
n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。在一些實施例中,L
3包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62-77具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 73具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 68及SEQ ID NO: 69具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 74及SEQ ID NO: 75具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
在某些實施例中,本文揭示醫藥組合物,其包含:(a)本文所描述之多肽或多肽複合物;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中,本文揭示編碼本文所描述之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子。
在某些實施例中,本文揭示根據
式 II之經分離多肽或多肽複合物:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於PSMA之第二抗原識別分子;P
1a包含當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a包含半衰期延長分子。在一些實施例中,當L
1a未裂解時,P
1a削弱第一抗原識別分子與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中,第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。在一些實施例中,效應細胞抗原為抗CD3效應細胞抗原。在一些實施例中,P
1a與效應細胞抗原具有小於70%序列同源性。在一些實施例中,P
1a包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1a包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1a包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1a包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1a包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。在一些實施例中,P
1a包含環狀肽或直鏈肽。在一些實施例中,P
1a包含環狀肽。在一些實施例中,P
1a包含直鏈肽。在一些實施例中,P
1a包含選自由SEQ ID NO: 16-19中之任一者組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含聚合物。在一些實施例中,聚合物為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中,H
1a包含白蛋白。在一些實施例中,H
1a包含Fc域。在一些實施例中,白蛋白為血清白蛋白。在一些實施例中,白蛋白為人類血清白蛋白。在一些實施例中,H
1a包含多肽、配位體或小分子。在一些實施例中,多肽、配位體或小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。在一些實施例中,血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。在一些實施例中,循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。在一些實施例中,血清蛋白為白蛋白。在一些實施例中,多肽為抗體。在一些實施例中,抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。在一些實施例中,抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。在一些實施例中,抗體為人類或人源化抗體。在一些實施例中,單域抗體為645gH1gL1。在一些實施例中,單域抗體為645dsgH5gL4。在一些實施例中,單域抗體為23-13-A01-sc02。在一些實施例中,單域抗體為A10m3或其片段。在一些實施例中,單域抗體為DOM7r-31。在一些實施例中,單域抗體為DOM7h-11-15。在一些實施例中,單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。在一些實施例中,單域抗體為10E。在一些實施例中,單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含HC-CDR1: SEQ ID NO: 54、HC-CDR2: SEQ ID NO: 55及HC-CDR3: SEQ ID NO: 56。在一些實施例中,單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含HC-CDR1: SEQ ID NO: 58、HC-CDR2: SEQ ID NO: 59及HC-CDR3: SEQ ID NO: 60。在一些實施例中,單域抗體為SA21。在一些實施例中,H
1a包含連接H
1a至P
1a之連接部分(L
1a)。在一些實施例中,L
1a為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a具有選自由以下組成之群的式:(G
2S)
n、(GS)
n、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS)
n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS)
n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。在一些實施例中,L
1a包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列。在一些實施例中,本文揭示包含根據組態1之結構佈置的多肽複合物:
組態1 其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且該肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽鏈及Fab重鏈多肽鏈,且其中該Fab重鏈多肽鏈與scFv之輕鏈可變域的C端連接。在一些實施例中,本文揭示包含根據組態2之結構佈置的多肽複合物:
組態2 其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且該肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域的N端連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab輕鏈多肽與scFv之輕鏈可變域的C端連接。
參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中,其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。
交叉參考
本申請案主張2020年12月9日申請之美國臨時申請案第63/123,329號及2021年5月12日申請之美國臨時申請案第63/187,699號之權益,其各自以全文引用的方式併入本文中。
多特異性抗體將衍生自兩種或更多種抗體之不同結合特異性的益處組合至單一組合物中。用於將T細胞再導向至癌症的多特異性抗體已顯示在臨床前及臨床研究兩者中的前景。此方法依賴於抗體之一個抗原相互作用部分與腫瘤相關抗原或標記物之結合,而第二抗原相互作用部分可結合於T細胞上之效應細胞抗原(諸如CD3),其隨後觸發細胞毒性活性。
一種此類腫瘤相關抗原為PSMA。前列腺特異性膜抗原(PSMA),亦稱為麩胺酸羧肽酶II (GCPII)、N-乙醯基-L-天冬胺醯基-L-麩胺酸肽酶I (NAALADase I)或NAAG肽酶,係一種在人類中藉由FOLH1 (葉酸水解酶1)基因編碼之酶。PSMA為存在於膜中之鋅金屬酶。大部分酶存在於細胞外空間中。人類PSMA在前列腺中高度表現,比在大多數其他組織中約大100倍。在一些前列腺癌中,PSMA為上調第二多的基因產物,其中在非癌性前列腺細胞中之含量增加8倍至12倍。
T細胞接合子(TCE)治療劑具有若干益處,包括其不為細胞療法且因此可作為現成療法提供,與嵌合抗原受體T細胞(CAR T細胞)療法相反。儘管TCE治療劑已在血液癌症中顯示強效抗腫瘤活性,但研發TCE以治療實體腫瘤由於先前TCE技術之侷限性而面臨挑戰,亦即(i)免疫系統過度活化,其導致細胞介素釋放症候群(CRS),(ii)靶上健康組織毒性及(iii)不良藥物動力學(PK),其導致短半衰期。CRS由T細胞之全身活化引起且可導致諸如介白素-6 (IL-6)之發炎性細胞介素的危及生命的升高。已經在給予使用其他平台研發以在不良臨床研究中治療癌症患者的T細胞接合劑之後觀測到導致劑量限制性毒性及死亡的嚴重及急性CRS。此毒性限制可安全給予之T細胞接合劑之最大血液含量。T細胞接合劑效力亦由於靶上健康組織毒性而受到限制。使用並非設計用於腫瘤規格活化之平台研發的T細胞接合劑導致臨床試驗暫停且由健康組織中之目標表現產生劑量限制性毒性。T細胞接合劑亦已受限於短半衰期。T細胞接合劑在投與之後快速到達低於治療量的水準,因為其由於曝露半衰期較短而自身體中快速消除。出於此原因,諸如布利妥莫單抗(blinatumomab)之T細胞接合劑通常在數週時段內藉由低劑量連續輸注泵投與,以克服短半衰期之挑戰且維持體內藥物之治療量。連續給藥方案代表患者之大量負擔。
為克服與T細胞接合劑之效力相關的此等挑戰,本文描述包含選擇性結合於效應細胞抗原及PSMA之結合域的多肽或多肽複合物,其中一或多個結合域在腫瘤微環境中經選擇性活化且多肽或多肽複合物包含半衰期延長分子。此類修飾減少CRS及靶上健康組織毒性風險,增加在血流中之穩定性及在活化之前的血清半衰期。本文所描述之多肽或多肽複合物在低目標表現量下具有活性,且容易製造。
在一些實施例中,本文所描述之多肽或多肽複合物係用於治療癌症之方法中。在一些實施例中,癌症具有表現PSMA之細胞。在一些實施例中,本文中所描述之多肽或多肽複合物用於治療前列腺癌之方法中。在一些實施例中,前列腺癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。前列腺癌為全世界第二大常見癌症,其中僅在美國有超過3百萬名患有前列腺癌之男性。早期診斷及有效療法意謂大部分前列腺癌病患的預後為約98%的平均五年存活率。然而,估計百分之六的前列腺癌患者罹患轉移性疾病,其與約30%之五年存活率相關。在2020年在美國由於前列腺癌而估計有33,000例死亡。
在一些情況下,本文所描述之多肽或多肽複合物用於治療實體腫瘤癌。在一些實施例中,癌症為肺癌、乳癌(例如HER2+;ER/PR+;TNBC)、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胰臟癌或胃癌。在一些實施例中,為治療癌症之方法,其包含向有需要個體投與根據式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質之連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於PSMA之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示根據式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示根據式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1係結合於A
1之肽;L
1係連接A
1至P
1且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1係半衰期延長分子;且A
2係結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示包含式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示包含式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1係結合於A
1之肽;L
1係連接A
1至P
1且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1係半衰期延長分子;且A
2係結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示根據式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於效應細胞抗原之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示根據式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1係結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第一抗原識別分子;P
1係結合於A
1之肽;L
1係連接A
1至P
1且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1係半衰期延長分子;且A
2係結合於效應細胞抗原之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示包含式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於效應細胞抗原之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示包含式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1係結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第一抗原識別分子;P
1係結合於A
1之肽;L
1係連接A
1至P
1且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1係半衰期延長分子;且A
2係結合於效應細胞抗原之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示根據式Ia之經分離多肽或多肽複合物:
P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 Ia)其中A
2進一步包含P
2及L
2,其中P
2包含結合於A
2之肽;且L
2包含連接A
2至P
2且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示根據式Ia之經分離多肽或多肽複合物:
P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 Ia)其中A
2進一步包含P
2及L
2,其中P
2係結合於A
2之肽;且L
2係連接A
2至P
2且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示包含式Ia之經分離多肽或多肽複合物:
P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 Ia)其中A
2進一步包含P
2及L
2,其中P
2包含結合於A
2之肽;且L
2包含連接A
2至P
2且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示包含式Ia之經分離多肽或多肽複合物:
P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 Ia)其中A
2進一步包含P
2及L
2,其中P
2係結合於A
2之肽;且L
2係連接A
2至P
2且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示根據式II之經分離多肽或多肽複合物:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a包含當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a包含半衰期延長分子。
在一些實施例中,本文揭示包含式II之經分離多肽或多肽複合物:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a包含當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a包含半衰期延長分子。
在一些實施例中,本文揭示根據式II之經分離多肽或多肽複合物:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a係腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a係當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a係半衰期延長分子。
在一些實施例中,本文揭示包含式II之經分離多肽或多肽複合物:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a係腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a係當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a係半衰期延長分子。
第一抗原識別分子 (A
1)
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其中第一抗原識別分子結合於效應細胞抗原且第二抗原識別分子結合於PSMA。在一些實施例中,效應細胞抗原包含CD3。在一些實施例中,A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子。
在一些實施例中,A
1包含抗體或抗體片段。在一些實施例中,A
1包含人類或人源化抗體或抗體片段。在一些實施例中,L
1與抗體或抗體片段之N端結合。在一些實施例中,L
1與抗體或抗體片段之N端結合且A
2與抗體或抗體片段之另一N端結合。在一些實施例中,A
2與抗體或抗體片段之C端結合。在一些實施例中,L
1與抗體或抗體片段之C端結合。在一些實施例中,A
2與抗體或抗體片段之N端結合。在一些實施例中,抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab片段。在一些實施例中,A
1為單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中,scFv包含scFv重鏈多肽及scFv輕鏈多肽。在一些實施例中,A
1為單域抗體。在一些實施例中,A
1包含可變輕鏈及可變重鏈,其各自能夠特異性結合於人類CD3。在一些實施例中,效應細胞抗原包含CD3。在一些實施例中,A
1包含抗CD3e單鏈可變片段。在一些實施例中,A
1包含抗CD3e單鏈可變片段,其與CD3表現細胞上之CD3結合之K
D為1 µM或更低。在一些實施例中,A
1包含選自由以下組成之群的互補決定區(CDR):莫羅單抗-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(TRX4)、替利珠單抗(MGA031)、維西珠單抗(Nuvion)、SP34、X35、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、WT-31、15865、15865v12、15865v16及15865v19。
在一些實施例中,A
1包含結合PSMA之第一抗原識別分子。在一些實施例中,A
1包含可變輕鏈及可變重鏈,其各自能夠特異性結合於人類PSMA。
在一些實施例中,結合於CD3之scFv包含scFv輕鏈可變域及scFv重鏈可變域。在一些實施例中,scFv重鏈可變域包含至少一個、兩個或三個
表 1中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。在一些實施例中,scFv輕鏈可變域包含至少一個、兩個或三個
表 1中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。
在一些實施例中,scFv重鏈可變域包含至少一個、兩個或三個
表 1中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列);且scFv輕鏈可變域包含至少一個、兩個或三個
表 1中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。
表 1. 抗 CD3 胺基酸序列 ( 如藉由 IMGT 編號系統測定之 CDR)
構築體描述 | 胺基酸序列 (N 至C) | SEQ ID NO: |
SP34.185 CD3: HC: CDR1 | GFTFNKYA | 1 |
SP34.185 CD3: HC: CDR2 | IRSKYNNYAT | 2 |
SP34.185 CD3: HC: CDR3 | VRHGNFGNSYISYWAY | 3 |
SP34.185 CD3: LC: CDR1 | TGAVTSGNY | 4 |
SP34.185 CD3: LC: CDR2 | GT | 5 |
SP34.185 CD3: LC: CDR3 | VLWYSNRWV | 6 |
SP34.185 scFv (VH – 連接子1 – VL) | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVL | 7 |
在一些實施例中,scFv重鏈可變域包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中scFv重鏈可變域之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 1;HC-CDR2: SEQ ID NO: 2;HC-CDR3: SEQ ID NO: 3,且其中CDR包含在HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。在一些實施例中,scFv輕鏈可變域包含互補決定區(CDR):LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中scFv輕鏈可變域之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含:LC-CDR1: SEQ ID NO: 4;LC-CDR2: SEQ ID NO: 5;及LC-CDR3: SEQ ID NO: 6,且其中CDR包含在LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。
在一些實施例中,當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,式I之多肽或多肽複合物結合於效應細胞。在一些實施例中,當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解且A
1結合於效應細胞時,式I之多肽或多肽複合物結合於效應細胞。在一些實施例中,效應細胞為T細胞。在一些實施例中,A
1結合於為效應細胞上之TCR-CD3複合物之一部分的多肽。在一些實施例中,作為TCR-CD3複合物之一部分的多肽為人類CD3ε。在一些實施例中,效應細胞抗原包含CD3,其中該scFv包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中scFv之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 1、HC-CDR2: SEQ ID NO: 2及HC-CDR3: SEQ ID NO: 3,且scFv包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中scFV之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含:LC-CDR1: SEQ ID NO: 4、LC-CDR2: SEQ ID NO:5及LC-CDR3: SEQ ID NO: 6。在一些實施例中,效應細胞抗原包含CD3,且scFv包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。
在一些實施例中,效應細胞抗原包含CD3,且其中A
1包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中A
1之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含HC-CDR1: SEQ ID NO: 1、HC-CDR2: SEQ ID NO: 2及HC-CDR3: SEQ ID NO: 3,且A
1包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中A
1之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1: SEQ ID NO: 4、LC-CDR2: SEQ ID NO:5及LC-CDR3: SEQ ID NO: 6。在一些實施例中,效應細胞抗原包含CD3,且A
1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。
在一些實施例中,A
1包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。在一些實施例中,A
1包含與SEQ ID NO: 7具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,A
1包含與SEQ ID NO: 7具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,A
1包含與SEQ ID NO: 7具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,A
1包含與SEQ ID NO: 7具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,A
1包含與SEQ ID NO: 7具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,與不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力相比,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少5倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少8倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少15倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少20倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少25倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少30倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少35倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少40倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少45倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少55倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少60倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少65倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少70倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少75倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少80倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少85倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少90倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少95倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少120倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少1000倍。
在一些實施例中,與L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力相比,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少5倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少8倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少15倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少20倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少25倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少30倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少35倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少40倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少45倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少55倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少60倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少65倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少70倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少75倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少80倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少85倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少90倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少95倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少120倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少1000倍。
在一些實施例中,與不具有P
1或L
1之經分離多肽或多肽複合物之IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50相比,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少20倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少30倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少40倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P1或L1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少60倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少70倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少80倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少90倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少1000倍。
在一些實施例中,與L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50相比,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少20倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少30倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少40倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少60倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少70倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少80倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少90倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少1000倍。
在一些實施例中,與不具有P
1或L
1之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50相比,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少20倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少30倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少40倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少60倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少70倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少80倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少90倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1或L
1之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少1000倍。
在一些實施例中,與L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50相比,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少20倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少30倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少40倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少60倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少70倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少80倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少90倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少1,000倍。
在一些實施例中,與不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力相比,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少75倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少120倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少200倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少300倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少400倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少500倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少600倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少700倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少800倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少900倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少1000倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10,000倍。
在一些實施例中,與L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力相比,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少75倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少120倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少200倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少300倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少400倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少500倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少600倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少700倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少800倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少900倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少1000倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10,000倍。
在一些實施例中,與不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50相比,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少75倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少200倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少300倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少400倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少500倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少600倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少700倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少800倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少900倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少1000倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC
50高至少10,000倍。
在一些實施例中,與L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50相比,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少75倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少200倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少300倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少400倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少500倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少600倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少700倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少800倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少900倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少1000倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少10,000倍。
在一些實施例中,與不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50相比,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的式Ia之多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC
50高至少75倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少200倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少300倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少400倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少500倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少600倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少700倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少800倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少900倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少1000倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比不具有P
1、L
1、P
2或L
2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少10,000倍。
在一些實施例中,與L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50相比,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少10倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少50倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少75倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少100倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少200倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少300倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少400倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少500倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少600倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少700倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少800倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少900倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少1000倍。在一些實施例中,多肽或多肽複合物P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC
50增加,比L
1及L
2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC
50高至少10,000倍。
第二抗原識別分子 (A
2)
在一些實施例中,A
2包含抗體或抗體片段。在一些實施例中,抗體或其抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體、Fab或Fab'。在一些實施例中,抗體或其抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)或可變域(VHH)。在一些實施例中,抗體或其抗體片段係人源化或人類抗體或其抗體片段。在一些實施例中,A
2為Fab或Fab'。在一些實施例中,Fab或Fab'包含(a) Fab輕鏈多肽及(b) Fab重鏈多肽。在一些實施例中,抗體或其抗體片段包含PSMA結合域。
在一些實施例中,結合於PSMA之抗原結合片段(Fab)或Fab′包含Fab輕鏈多肽鏈及Fab重鏈多肽。在一些實施例中,Fab輕鏈多肽包含Fab輕鏈可變域。在一些實施例中,Fab重鏈多肽包含Fab重鏈可變域。在一些實施例中,Fab重鏈可變域包含至少一個、兩個或三個
表 2中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。在一些實施例中,Fab輕鏈可變域包含至少一個、兩個或三個
表 2中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。
在一些實施例中,Fab重鏈可變域包含至少一個、兩個或三個
表 2中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列);且Fab輕鏈可變域包含至少一個、兩個或三個
表 2中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。
表 2. 抗 PSMA 胺基酸序列 ( 如藉由 IMGT 編號系統測定之 CDR)
構築體描述 | 胺基酸序列 (N 至C) | SEQ ID NO: |
PSMA: HC: CDR1 | GFAFSRYG | 8 |
PSMA: HC: CDR2 | IWYDGSNK | 9 |
PSMA: HC: CDR3 | ARGGDFLYYYYYGMDV | 10 |
PSMA: LC: CDR1 | QGISNY | 11 |
PSMA: LC: CDR2 | EA | 12 |
PSMA: LC: CDR3 | QNYNSAPFT | 13 |
006 PSMA Fab LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGISNY LAWYQQKTGKVPKFLIY EA STLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPFT FGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 14 |
006 PSMA Fab HC | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFAFSRYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYC ARGGDFLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC | 15 |
在一些實施例中,Fab包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中Fab之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 8、HC-CDR2: SEQ ID NO: 9及HC-CDR3: SEQ ID NO: 10;且Fab包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1: SEQ ID NO: 11、LC-CDR2: SEQ ID NO:12及LC-CDR3: SEQ ID NO: 13。在一些實施例中,Fab包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中Fab之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 8、HC-CDR2: SEQ ID NO: 9及HC-CDR3: SEQ ID NO: 10,且其中CDR包含在HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾;且Fab包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含:LC-CDR1: SEQ ID NO: 11、LC-CDR2: SEQ ID NO: 12及LC-CDR3: SEQ ID NO: 13,且其中CDR包含在LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。
在一些實施例中,A
2包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中A
2之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 8、HC-CDR2: SEQ ID NO: 9及HC-CDR3: SEQ ID NO: 10;且A
2包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中A
2之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含:LC-CDR1: SEQ ID NO: 11、LC-CDR2: SEQ ID NO: 12及LC-CDR3: SEQ ID NO: 13。在一些實施例中,A
2包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中A
2之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 8、HC-CDR2: SEQ ID NO: 9及HC-CDR3: SEQ ID NO: 10,且其中CDR包含在HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾;且A
2包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中A
2之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1: SEQ ID NO: 11、LC-CDR2: SEQ ID NO: 12及LC-CDR3: SEQ ID NO: 13,且其中CDR包含LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之至少一者中的0至2個胺基酸修飾。
在一些實施例中,Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 14具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 14具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 14具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 14具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 14具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 15之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab重鏈多肽包含與SEQ ID NO: 15具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab重鏈多肽包含與SEQ ID NO: 15具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab重鏈多肽包含與SEQ ID NO: 15具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab重鏈多肽包含與SEQ ID NO: 15具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,Fab重鏈多肽包含與SEQ ID NO: 15具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合。
在一些實施例中,A
2進一步包含P
2及L
2,其中P2包含結合於A
2之肽;且L
2包含連接A
2至P
2且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab重鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab重鏈多肽結合。
在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab重鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中,A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab重鏈多肽結合。
肽 (P
1 及 P
2 及 P
1a)
在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含如
表 3中所揭示之序列或與其實質上一致之序列(例如具有0、1或2個胺基酸修飾之序列)。
表 3. P
1 及 P
2 及 P
1a 序列
構築體描述 | 胺基酸序列 (N 至C) | SEQ ID NO: |
SP34.185 scF掩蔽 | GGGSQCLGPEWEVCPY | 16 |
SP34.185 scFv掩蔽 | GGVYCGPEFDESVGCM | 17 |
SP34.185 scFv掩蔽肽-A | GSQCLGPEWEVCPY | 18 |
SP34.185 scFv掩蔽肽-B | VYCGPEFDESVGCM | 19 |
SP34.194 scFv掩蔽肽-AM | YLWGCEWNCAGITT | 78 |
在一些實施例中,P
1削弱A
1與第一目標抗原之結合。在一些實施例中,P
1削弱A
1與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中,P
1經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A
1結合。在一些實施例中,P
1在抗原結合位點處或附近與A
1結合。在一些實施例中,當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P1不與A
1結合,由此使A
1暴露於效應細胞抗原。在一些實施例中,蛋白酶包含基質金屬蛋白酶(MMP)或絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中,絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中,P
1與效應細胞抗原具有小於70%序列一致性。在一些實施例中,P
1與效應細胞抗原具有小於75%序列一致性。在一些實施例中,P
1與效應細胞抗原具有小於80%序列一致性。在一些實施例中,P
1與目效應細胞抗原具有小於85%序列一致性。在一些實施例中,P
1與效應細胞抗原具有小於90%序列一致性。在一些實施例中,P
1與效應細胞抗原具有小於95%序列一致性。在一些實施例中,P
1與效應細胞抗原具有小於98%序列一致性。在一些實施例中,P
1與效應細胞抗原具有小於99%序列一致性。在一些實施例中,P
1包含與效應細胞抗原共有少於10%序列一致性之新生胺基酸序列。在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 16-19中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中,P
1包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中,P
1包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列。在一些實施例中,P
1包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。在一些實施例中,P
1包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。在一些實施例中,P
1包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1包含根據Z
1-Z
2-C-Z
4-P-Z
6-Z
7-Z
8-Z
9-Z
10-Z
11-Z
12-C-Z
14之胺基酸序列且Z
1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;Z
2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;Z
4選自G及W;Z
6選自E、D、V及P;Z
7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;Z
8選自E、D、P及Q;Z
9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;Z
10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;Z
11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;Z
12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H;Z
14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S。在一些實施例中,Z
1選自D、Y、F、I及N;Z
2選自D、Y、L、F、I及N;Z
4選自G及W;Z
6選自E及D;Z
7選自W、L、F及V;Z
8選自E及D;Z
9選自E、D、Y及V;Z
10選自S、D、Y、T及I;Z
11選自I、Y、F、V、L及T;Z
12選自F、D、Y、L、I、V、A及N;Z
14選自D、Y、N、F、I及P。在一些實施例中,Z
1選自D、Y及F;Z
2選自D、Y、L及F;Z
4選自G及W;Z
6選自E及D;Z
7選自W、L及F;Z
8選自E及D;Z
9選自E及D;Z
10選自S、D及Y;Z
11選自I、Y及F;Z
12選自F、D、Y及L;且Z
14選自D、Y及N。
在一些實施例中,P
1包含根據U
1-U
2-C-U
4-P-U
6-U
7-U
8-U
9-U
10-U
11-U
12-C-U
14之胺基酸序列,且U
1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;U
2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;U
4選自G及W;U
6選自E、D、V及P;U
7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;U
8選自E、D、P及Q;U
9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;U
10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;U
11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;U
12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H;且U
14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L、M及S。在一些實施例中,U
1選自D、Y、F、I、V及N;U
2選自D、Y、L、F、I及N;U
4選自G及W;U
6選自E及D;U
7選自W、L、F、G及V;U
8選自E及D;U
9選自E、D、Y及V;U
10選自S、D、Y、T及I;U
11選自I、Y、F、V、L及T;U
12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N;且U
14選自D、Y、N、F、I、M及P。在一些實施例中,U
1選自D、Y、V及F;U
2選自D、Y、L及F;U
4選自G及W;U
6選自E及D;U
7選自W、L、G及F;U
8選自E及D;U
9選自E及D;U
10選自S、D、T及Y;U
11選自I、Y、V、L及F;U
12選自F、D、Y、G、A及L;且U
14選自D、Y、M及N。
在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 79-105中任一者之胺基酸序列。在一些實施例中,P
1包含根據
表 20之序列中之任一者的胺基酸序列。在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 106-117中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 18之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 19之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 116之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
2削弱A
2與第二目標抗原之結合。在一些實施例中,其中P
2削弱A
2與PSMA之結合。在一些實施例中,P
2經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A
2結合。在一些實施例中,P
2在抗原結合位點處或附近與A
2結合。在一些實施例中,當L
2經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P
2不與A
2結合,由此使A
2暴露於PSMA。在一些實施例中,蛋白酶包含基質金屬蛋白酶(MMP)或絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中,絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中,P
2與PSMA具有小於70%序列一致性。在一些實施例中,P
2與PSMA具有小於75%序列一致性。在一些實施例中,P
2與PSMA具有小於80%序列一致性。在一些實施例中,P
2與PSMA具有小於85%序列一致性。在一些實施例中,P
2與PSMA具有小於90%序列一致性。在一些實施例中,P
2與PSMA具有小於95%序列一致性。在一些實施例中,P
2與PSMA具有小於98%序列一致性。在一些實施例中,P
2與PSMA具有小於99%序列一致性。在一些實施例中,P
2包含與PSMA共有少於10%序列一致性之新生胺基酸序列。
在一些實施例中,當L
1a未裂解時,P
1a削弱抗原識別分子與目標抗原之結合。在一些實施例中,抗原識別分子包含抗體或抗體片段。在一些實施例中,目標抗原為抗CD3效應細胞抗原。在一些實施例中,目標抗原為前列腺特異性膜抗原(PSMA)。在一些實施例中,P
1a與目標抗原具有小於70%序列一致性。在一些實施例中,P
1a與目標抗原具有小於75%序列一致性。在一些實施例中,P
1a與目標抗原具有小於80%序列一致性。在一些實施例中,P
1a與目標抗原具有小於85%序列一致性。在一些實施例中,P
1a與目標抗原具有小於90%序列一致性。在一些實施例中,P
1a與目標抗原具有小於95%序列一致性。在一些實施例中,P
1a與目標抗原具有小於98%序列一致性。在一些實施例中,P
1a與目標抗原具有小於99%序列一致性。在一些實施例中,P
1a包含與第二目標抗原共有小於10%序列一致性之新生胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1a包含根據Z
1-Z
2-C-Z
4-P-Z
6-Z
7-Z
8-Z
9-Z
10-Z
11-Z
12-C-Z
14之胺基酸序列且Z
1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;Z
2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;Z
4選自G及W;Z
6選自E、D、V及P;Z
7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;Z
8選自E、D、P及Q;Z
9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;Z
10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;Z
11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;Z
12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H;且Z
14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S。在一些實施例中,Z
1選自D、Y、F、I及N;Z
2選自D、Y、L、F、I及N;Z
4選自G及W;Z
6選自E及D;Z
7選自W、L、F及V;Z
8選自E及D;Z
9選自E、D、Y及V;Z
10選自S、D、Y、T及I;Z
11選自I、Y、F、V、L及T;Z
12選自F、D、Y、L、I、V、A及N;且Z
14選自D、Y、N、F、I及P。在一些實施例中,Z
1選自D、Y及F;Z
2選自D、Y、L及F;Z
4選自G及W;Z
6選自E及D;Z
7選自W、L及F;Z
8選自E及D;Z
9選自E及D;Z
10選自S、D及Y;Z
11選自I、Y及F;Z
12選自F、D、Y及L;且Z
14選自D、Y及N。
在一些實施例中,P
1a包含根據U
1-U
2-C-U
4-P-U
6-U
7-U
8- U
9-U
10-U
11- U
12-C-U
14之胺基酸序列,且U
1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;U
2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;U
4選自G及W;U
6選自E、D、V及P;U
7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;U
8選自E、D、P及Q;U
9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;U
10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;U
11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;U
12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H;且U
14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L、M及S。在一些實施例中,U
1選自D、Y、F、I、V及N;U
2選自D、Y、L、F、I及N;U
4選自G及W;U
6選自E及D;U
7選自W、L、F、G及V;U
8選自E及D;U
9選自E、D、Y及V;U
10選自S、D、Y、T及I;U
11選自I、Y、F、V、L及T;U
12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N;且U
14選自D、Y、N、F、I、M及P。在一些實施例中,U
1選自D、Y、V及F;U
2選自D、Y、L及F;U
4選自G及W;U
6選自E及D;U
7選自W、L、G及F;U
8選自E及D;U
9選自E及D;U
10選自S、D、T及Y;U
11選自I、Y、V、L及F;U
12選自F、D、Y、G、A及L;且U
14選自D、Y、M及N。
在一些實施例中,P
1a包含根據SEQ ID NO: 79-105中任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1a包含根據
表 20之序列中之任一者的胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1a包含根據SEQ ID NO: 106-117中任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1a包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 18之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
在一些實施例中,P
1a包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 19之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
在一些實施例中,P
1a包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 116之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
在一些實施例中,P
1a包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1a包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1a包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含長度為至少5個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含長度為至少6個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含環狀肽或直鏈肽。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含環狀肽。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a包含直鏈肽。
在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a或P
1、P
2及P
1a包含經修飾之胺基酸或非天然胺基酸,或經修飾之非天然胺基酸,或其組合。在一些實施例中,經修飾之胺基酸或經修飾之非天然胺基酸包含轉譯後修飾。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a或P
1、P
2及P
1a包含修飾,包括但不限於乙醯化、醯化、ADP-核糖基化、醯胺化、黃素之共價連接、血紅素部分之共價連接、核苷酸或核苷酸衍生物之共價連接、脂質或脂質衍生物之共價連接、磷脂醯肌醇之共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、去甲基化、共價交聯之形成、胱胺酸之形成、焦麩胺酸之形成、甲醯化、γ羧基化、糖基化、GPI錨形成、羥基化、碘化、甲基化、肉豆蔻醯化、氧化、蛋白質水解加工、磷酸化、異戊烯化、外消旋化、硒醯化、硫酸化、轉移-RNA介導之胺基酸添加至蛋白質諸如精胺醯化、及泛素化。對包括肽主鏈、胺基酸側鏈及末端之P
1、P
2或P
1a或P
1、P
2及P
1a在任何位置進行修飾。
在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a不包含白蛋白或白蛋白片段。在一些實施例中,P
1、P
2或P
1a不包含白蛋白結合域。
連接部分 (L
1 、 L
2 、 L
3 及 L
1a)
在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a具有包含(G
2S)
n之式,其中n為1至3之整數(SEQ ID NO: 118)。在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a具有包含(G
2S)
n之式,其中n為至少1之整數。在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a具有選自由以下組成之群的式:(G
2S)
n、(GS)
n、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS)
n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS)
n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。在一些實施例中,腫瘤特異性蛋白酶選自由以下組成之群:金屬蛋白酶、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶可裂解胺基酸序列、豆莢蛋白可裂解胺基酸序列或基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中,絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。
在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a包含如
表 4中所揭示之序列或與其實質上一致之序列(例如具有0、1或2個胺基酸修飾之序列)。
在一些實施例中,L
1包含連接子-25 (SEQ ID NO: 45)之序列。在一些實施例中,L
1包含連接子-26 (SEQ ID NO: 46)之序列。在一些實施例中,L
1包含連接子-27 (SEQ ID NO: 47)之序列。在一些實施例中,L
1包含連接子-28 (SEQ ID NO: 48)之序列。
在一些實施例中,L
2包含連接子-25 (SEQ ID NO: 45)之序列。在一些實施例中,L
2包含連接子-26 (SEQ ID NO: 46)之序列。在一些實施例中,L
2包含連接子-27 (SEQ ID NO: 47)之序列。在一些實施例中,L
2包含連接子-28 (SEQ ID NO: 48)之序列。
表 4. L
1 、 L
2 、 L
3 及 L
1a 序列
構築體描述 | 胺基酸序列 (N 至C) | SEQ ID NO: |
連接子1 | GGGGSGGGGSGGGGS | 20 |
連接子2 | GGGGS | 21 |
連接子3 | GGGGSGGGS | 22 |
可裂解連接子 | GGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGS | 23 |
連接子4 | GGGGSLSGRSDNHGSSGT | 24 |
連接子5 | GGGGSSGGSGGSGLSGRSDNHGSSGT | 25 |
連接子6 | ASGRSDNH | 26 |
連接子7 | LAGRSDNH | 27 |
連接子8 | ISSGLASGRSDNH | 28 |
連接子9 | ISSGLLAGRSDNH | 29 |
連接子10 | LSGRSDNH | 30 |
連接子11 | ISSGLLSGRSDNP | 31 |
連接子12 | ISSGLLSGRSDNH | 32 |
連接子13 | LSGRSDNHSPLGLAGS | 33 |
連接子14 | SPLGLAGSLSGRSDNH | 34 |
連接子15 | SPLGLSGRSDNH | 35 |
連接子16 | LAGRSDNHSPLGLAGS | 36 |
連接子17 | LSGRSDNHVPLSLKMG | 37 |
連接子18 | LSGRSDNHVPLSLSMG | 38 |
連接子19 | GSSGGSGGSGGSGISSGLLSGRSDNHGSSGT | 39 |
連接子20 | GSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGGS | 40 |
連接子21 | ASGRSDNH | 41 |
連接子22 | LAGRSDNH | 42 |
連接子23 | ISSGLASGRSDNH | 43 |
連接子24 | LSGRSDAG | 44 |
連接子25 | ISSGLLSGRSDAG | 45 |
連接子26 | AAGLLAPPGGLSGRSDAG | 46 |
連接子27 | SPLGLSGRSDAG | 47 |
連接子28 | LSGRSDAGSPLGLAG | 48 |
不可裂解連接子 | GGGGSGGGSGGGGSGGASSGAGGSGGGS | 49 |
在一些實施例中,L
1與A
1之N端結合。在一些實施例中,L
1與A
1之C端結合。在一些實施例中,L
2與A
2之N端結合。在一些實施例中,L
2與A
2之C端結合。在一些實施例中,當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P
1不與A
1結合,由此使A
1暴露於效應細胞抗原。在一些實施例中,當L
2經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P
2不與A
2結合,由此使A
2暴露於PSMA。
在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a包含經修飾之胺基酸或非天然胺基酸或經修飾之非天然胺基酸,或其組合。在一些實施例中,經修飾之胺基酸或經修飾之非天然胺基酸包含轉譯後修飾。在一些實施例中,L
1、L
2、L
3或L
1a包含修飾,包括但不限於乙醯化、醯化、ADP核糖基化、醯胺化、黃素之共價連接、血紅素部分之共價連接、核苷酸或核苷酸衍生物之共價連接、脂質或脂質衍生物之共價連接、磷脂醯肌醇之共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、去甲基化、共價交聯之形成、胱胺酸之形成、焦麩胺酸之形成、甲醯化、γ羧化、糖基化、GPI錨形成、羥基化、碘化、甲基化、肉豆蔻醯化、氧化、蛋白質水解加工、磷酸化、異戊烯化、外消旋化、硒醯化、硫酸化、轉移RNA介導之胺基酸添加至蛋白質,諸如精胺醯化及泛素化。對包括肽主鏈或胺基酸側鏈之L
1、L
2、L
3或L
1a在任何位置進行修飾。
在一些實施例中,可裂解連接子可藉由蛋白酶裂解。在一些實施例中,相對於在健康組織或非疾病狀態微環境之微環境中之含量,蛋白酶在疾病狀態微環境中以較高含量存在。在一些實施例中,蛋白酶包含腫瘤特異性蛋白酶。在一些實施例中,蛋白酶包含基質金屬蛋白酶(MMP)或絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶選自由以下組成之群:MMP2、MMP7、MMP9、MMP13及MMP14。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP2。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP7。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP9。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP13。在一些實施例中,基質金屬蛋白酶包含MMP14。在一些實施例中,絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中,絲胺酸蛋白酶選自由以下組成之群:間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶及第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中,絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)。在一些實施例中,絲胺酸蛋白酶包含尿激酶。在一些實施例中,絲胺酸蛋白酶包含第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中,可裂解連接子藉由多種蛋白酶裂解。在一些實施例中,可裂解連接子藉由至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20種或超過20種不同蛋白酶裂解。
半衰期延長分子 (H
1 及 H
1a)
在一些實施例中,H
1不阻斷A
1與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中,H
1包含連接H
1至P
1之連接部分(L
3)。在一些實施例中,H
1a不阻斷第一抗原識別分子與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中,H
1a包含連接H
1a至P
1a之連接部分(L
3)。在一些實施例中,半衰期延長分子(H
1或H
1a)不具有與抗原識別分子之結合親和力。在一些實施例中,半衰期延長分子(H
1或H
1a)不具有與效應細胞原之結合親和力。在一些實施例中,半衰期延長分子(H
1或H
1a)不會將抗原識別分子與效應細胞抗原隔離。在一些實施例中,半衰期延長分子(H
1或H
1a)不直接連接至抗原識別分子。
在一些實施例中,H
1或H
1a包含如
表 5中所揭示之序列或與其實質上一致的序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的序列)。
表 5. H
1 及 H
1a 序列
構築體描述 | 胺基酸序列 (N 至C) | SEQ ID NO: |
抗白蛋白: CDR-H1 | GSTFYTAV | 54 |
抗白蛋白: CDR-H2 | IRWTALTT | 55 |
抗白蛋白: CDR-H3 | AARGTLGLFTTADSYDY | 56 |
抗白蛋白 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GSTFYTAV MGWVRQAPGKGLEWVAA IRWTALTT SYADSVKGRFTISRDGAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC AARGTLGLFTTADSYDY WGQGTLVTVSS | 57 |
10G 抗白蛋白: CDR-H1 | GFTFSKFG | 58 |
10G 抗白蛋白: CDR-H2 | ISGSGRDT | 59 |
10G 抗白蛋白: CDR-H3 | TIGGSLSV | 60 |
10G 抗白蛋白 | EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAAS GFTFSKFG MSWVRQAPGKGLEWVSS ISGSGRDT LYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC TIGGSLSV SSQGTLVTVSS | 61 |
在一些實施例中,H
1或H
1a包含具有重複序列基元之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1或H
1a包含具有高度有序二級結構之胺基酸序列。如在此上下文中所使用之「高度有序二級結構」意謂H
1或H
1a之至少約50%、或約70%、或約80%、或約90%之胺基酸殘基促成二級結構,如藉由包括(但不限於)以下的方式量測或測定:分光光度法(例如藉由「遠UV」光譜區(190至250 nm)中之圓二色性光譜學)、及電腦程式或演算法(諸如Chou-Fasman演算法及Garnier-Osguthorpe-Robson (「GOR」)演算法。
在一些實施例中,H
1或H
1a包含聚合物。在一些實施例中,聚合物為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中,H
1或H
1a包含白蛋白。在一些實施例中,H
1或H
1a包含Fc域。在一些實施例中,白蛋白為血清白蛋白。在一些實施例中,白蛋白為人類血清白蛋白。在一些實施例中,H
1或H
1a包含多肽、配位體或小分子。在一些實施例中,多肽、配位體或小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。在一些實施例中,血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。在一些實施例中,循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。在一些實施例中,血清蛋白為白蛋白。在一些實施例中,多肽為抗體。在一些實施例中,抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。在一些實施例中,單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。在一些實施例中,單域抗體為人類或人源化抗體。在一些實施例中,單域抗體選自由以下組成之群:645gH1gL1、645dsgH5gL4、23-13-A01-sc02、A10m3或其片段、DOM7r-31、DOM7h-11-15、Alb-1、Alb-8、Alb-23、10G、10E及SA21。在一些實施例中,單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含HC-CDR1: SEQ ID NO: 54、HC-CDR2: SEQ ID NO: 55及HC-CDR3: SEQ ID NO: 56。在一些實施例中,單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 54、HC-CDR2: SEQ ID NO: 55及HC-CDR3: SEQ ID NO: 56,且其中CDR包含在HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。在一些實施例中,單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含HC-CDR1: SEQ ID NO: 58、HC-CDR2: SEQ ID NO: 59及HC-CDR3: SEQ ID NO: 60。在一些實施例中,單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 58、HC-CDR2: SEQ ID NO: 59、HC-CDR3: SEQ ID NO: 60,且其中CDR包含在HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。
在一些實施例中,H
1包含根據SEQ ID NO: 57之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 57具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 57具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 57具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 57具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 57具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,H
1a包含根據SEQ ID NO: 57之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 57具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 57具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 57具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 57具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 57具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,H
1包含根據SEQ ID NO: 61之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含根據SEQ ID NO: 61之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 61具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 61具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 61具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1包含與SEQ ID NO: 61具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,H
1a包含根據SEQ ID NO: 61之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 61具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 61具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 61具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,H
1a包含與SEQ ID NO: 61具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,H
1或H
1a或H
1及H
1a包含經修飾之胺基酸或非天然胺基酸、或經修飾之非天然胺基酸、或其組合。在一些實施例中,經修飾之胺基酸或經修飾之非天然胺基酸包含轉譯後修飾。在一些實施例中,H
1或H
1a或H
1及H
1a包含修飾,包括但不限於乙醯化、醯化、ADP核糖基化、醯胺化、黃素之共價連接、血紅素部分之共價連接、核苷酸或核苷酸衍生物之共價連接、脂質或脂質衍生物之共價連接、磷脂醯肌醇之共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、去甲基化、共價交聯之形成、胱胺酸之形成、焦麩胺酸之形成、甲醯化、γ羧化、糖基化、GPI錨形成、羥基化、碘化、甲基化、肉豆蔻醯化、氧化、蛋白質水解加工、磷酸化、異戊烯化、外消旋化、硒醯化、硫酸化、轉移RNA介導之胺基酸添加至蛋白質,諸如精胺醯化及泛素化。對包括肽主鏈、胺基酸側鏈及末端之H
1或H
1a或H
1及H
1a在任何位置進行修飾。
在一些實施例中,H
1包含連接H
1至P
1之連接部分(L
3)。在一些實施例中,L
3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
3具有選自由以下組成之群的式:(G
2S)
n、(GS)
n、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS)
n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS)
n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。在一些實施例中,L
3包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。
在一些實施例中,H
1a包含連接H
1a至P
1a之連接部分(L
1a)。在一些實施例中,L
1a為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中,L
1a具有選自由以下組成之群的式:(G
2S)
n、(GS)
n、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS)
n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS)
n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。在一些實施例中,L
1a包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。
結合於 PSMA 及 CD3 之抗體
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含
表 6中所揭示之胺基酸序列或與其實質上一致的序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的序列)。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62-77中任一者具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 73具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
表 6. 多肽複合物序列
構築體描述 | 胺基酸序列 (N 至C) | SEQ ID NO: |
PC1:LC: 006 PSMA Fab LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGISNY LAWYQQKTGKVPKFLIY EA STLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPFT FGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 62 |
PC1:HC: SP34.185 scFv 連接子2 006 PSMA Fab HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFAFSRYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYC ARGGDFLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC | 63 |
PC:2:LC SP34.185 scFv 連接子2 006 PSMA Fab LC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGISNY LAWYQQKTGKVPKFLIY EA STLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPFT FGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 64 |
PC2: HC 006 PSMA Fab HC | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFAFSRYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYC ARGGDFLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC | 65 |
PC3:LC 006 PSMA Fab LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGISNY LAWYQQKTGKVPKFLIY EA STLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPFT FGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 66 |
PC3: HC 抗白蛋白(SEQ ID NO: 57) + 連接子3 + SP34.185 scFv掩蔽(SEQ ID NO: 16) + 可裂解連接子 + SP34.185 scFv (VH-連接子1-VL) + 連接子2 + 006 PSMA Fab HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GSTFYTAV MGWVRQAPGKGLEWVAA IRWTALTT SYADSVKGRFTISRDGAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC AARGTLGLFTTADSYDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGGSQCLGPEWEVCPYGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFAFSRYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYC ARGGDFLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC | 67 |
PC4: LC 抗白蛋白(SEQ ID NO: 57) + 連接子3 + SP34.185 scFv掩蔽(SEQ ID NO: 16) + 可裂解連接子 + SP34.185 scFv (VH-連接子1-VL) + 連接子2 + 006 PSMA Fab LC | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GSTFYTAV MGWVRQAPGKGLEWVAA IRWTALTT SYADSVKGRFTISRDGAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC AARGTLGLFTTADSYDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGGSQCLGPEWEVCPYGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGISNY LAWYQQKTGKVPKFLIY EA STLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPFT FGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 68 |
PC4: HC 006 PSMA Fab HC | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFAFSRYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYC ARGGDFLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC | 69 |
PC5:LC 006 PSMA Fab LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGISNY LAWYQQKTGKVPKFLIY EA STLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPFT FGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 70 |
PC5:HC 抗白蛋白(SEQ ID NO: 57) + 連接子3 + SP34.185 scFv掩蔽(SEQ ID NO: 17) + 可裂解連接子 + SP34.185 scFv (VH-連接子1-VL) + 連接子2 + 006 PSMA Fab HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GSTFYTAV MGWVRQAPGKGLEWVAA IRWTALTT SYADSVKGRFTISRDGAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC AARGTLGLFTTADSYDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFAFSRYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYC ARGGDFLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC | 71 |
PC6: LC 抗白蛋白(SEQ ID NO: 57) + 連接子3 + SP34.185 scFv掩蔽(SEQ ID NO: 17) + 可裂解連接子 + SP34.185 scFv (VH-連接子1-VL) + 連接子2 + 006 PSMA Fab LC | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GSTFYTAV MGWVRQAPGKGLEWVAA IRWTALTT SYADSVKGRFTISRDGAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC AARGTLGLFTTADSYDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGISNY LAWYQQKTGKVPKFLIY EA STLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPFT FGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 72 |
PC6: HC 006 PSMA Fab HC | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFAFSRYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYC ARGGDFLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC | 73 |
PC7: LC | EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAAS GFTFSKFG MSWVRQAPGKGLEWVSS ISGSGRDT LYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC TIGGSLSV SSQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGISNY LAWYQQKTGKVPKFLIY EA STLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPFT FGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 74 |
PC7:HC | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFAFSRYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYC ARGGDFLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC | 75 |
PC8: LC | EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAAS GFTFSKFG MSWVRQAPGKGLEWVSS ISGSGRDT LYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC TIGGSLSV SSQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGSGGGGSGGASSGAGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QGISNY LAWYQQKTGKVPKFLIY EA STLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPFT FGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 76 |
PC8: HC | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFAFSRYG MHWVRQAPGKGLEWVAV IWYDGSNK YYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYC ARGGDFLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC | 77 |
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 68及SEQ ID NO: 69之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 68及SEQ ID NO: 69具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 68及SEQ ID NO: 69具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 68及SEQ ID NO: 69具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 74及SEQ ID NO: 75之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 74及SEQ ID NO: 75具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 74及SEQ ID NO: 75具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 74及SEQ ID NO: 75具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含如
表 6中所闡述之序列。在一些實施例中,序列包含與SEQ ID NO: 62-77中之任一者至少或約70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列一致性。在一些情況下,序列包含與SEQ ID NO: 62-77中之任一者至少或約95%的同源性。在一些情況下,序列包含與SEQ ID NO: 62-77中之任一者至少或約97%的同源性。在一些情況下,序列包含與SEQ ID NO: 62-77中之任一者至少或約99%的同源性。在一些情況下,序列包含與SEQ ID NO: 62-77中之任一者至少或約100%的同源性。在一些情況下,序列包含具有SEQ ID NO: 62、65、66、69、70、73、75或77中之任一者的至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210個或超過210個胺基酸的至少一部分。在一些情況下,序列包含具有SEQ ID NO: 63或64中之任一者的至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450個或超過450個胺基酸的至少一部分。在一些情況下,序列包含具有SEQ ID NO: 67、68、71、72、74或76中之任一者的至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640個或超過640個胺基酸的至少一部分。
如本文所用,關於序列之術語「胺基酸序列一致性百分比(%)」經定義為在比對序列且必要時引入空位以實現最大序列一致性百分比之後且在不考慮任何保守取代作為序列一致性之一部分的情況下,與特定序列中之胺基酸殘基一致的候選序列中之胺基酸殘基的百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以此項技術之技能範圍內的各種方式達成,例如使用公開可用之電腦軟體,諸如EMBOSS MATCHER、EMBOSS WATER、EMBOSS STRETCHER、EMBOSS NEEDLE、EMBOSS LALIGN、BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可測定用於量測比對之適當參數,包括用於達成所比較序列之全長內之最大比對所需的任何演算法。在採用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情形下,既定胺基酸序列A相對於、與或針對既定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (或者其可表述為,既定胺基酸序列A具有或包含相對於、與或針對既定胺基酸序列B的胺基酸序列一致性一定%)如下計算:100乘以分數X/Y,其中X為在A與B之比對程式中藉由序列比對程式ALIGN-2評為一致匹配之胺基酸殘基之數目,且其中Y為B中之胺基酸殘基之總數目。應瞭解,在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等的情況下,A相對於B之胺基酸序列一致性%與B相對於A之胺基酸序列一致性%不相等。除非另外特定陳述,否則本文所使用之所有胺基酸序列一致性%值如剛剛前段中所描述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態1之結構排列:
組態1
其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且該肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽鏈及Fab重鏈多肽鏈,且其中該Fab重鏈多肽鏈與scFv之輕鏈可變域的C端連接。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態2之結構排列:
組態2
其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且該肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域的N端連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab輕鏈多肽與scFv之輕鏈可變域的C端連接。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態3之結構排列:
組態3
其中多肽或多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P
1)連接且P
1係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L
1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接,且P
1進一步與半衰期延長分子連接;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab重鏈多肽與scFv之重鏈可變域的C端連接,且其中該Fab與P
2及L
2連接,其中P
2包含削弱Fab與PSMA之結合的肽;且L
2包含連接Fab輕鏈多肽至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態4之結構排列:
組態4
其中多肽或多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽連接且肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之輕鏈可變域連接,且肽進一步與半衰期延長分子連接;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,其中該Fab包含Fab輕鏈多肽鏈及Fab重鏈多肽鏈,且其中該Fab重鏈多肽鏈與scFv之重鏈可變域的C端連接。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態5之結構排列:
組態5
其中多肽或多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P
1)連接且P
1係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之輕鏈可變域的N端連接,且P
1進一步與半衰期延長分子連接;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab輕鏈多肽與scFv之重鏈可變域的C端連接,且其中該Fab與P
2及L
2連接,其中P
2包含削弱與PSMA之結合的肽;且L
2包含連接Fab重鏈多肽至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態6之結構排列:
組態6
其中多肽或多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽連接且肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之輕鏈可變域的N端連接,且肽進一步與半衰期延長分子連接;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab輕鏈多肽與scFv之重鏈可變域的C端連接。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態7之結構排列:
組態7
其中多肽或多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P
1)連接且P
1係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L
1)與scFv之重鏈可變域的N端連接,且P
1進一步與半衰期延長分子連接;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab重鏈多肽與scFv之輕鏈可變域的C端連接,且其中該Fab與P
2及L
2連接,其中P
2包含削弱與PSMA之結合的肽;且L
2包含連接Fab輕鏈多肽至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態8之結構排列:
組態8
其中多肽或多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P
1)連接且P
1係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L
1)與scFv之重鏈可變域的N端連接,且P
1進一步與半衰期延長分子連接;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab輕鏈多肽與scFv之輕鏈可變域的C端連接,且其中該Fab與P
2及L
2連接,其中P
2包含削弱與PSMA之結合的肽;且L
2包含連接Fab重鏈多肽至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態9之結構排列:
組態9
其中多肽或多肽複合物包含:結合於前列腺特異性膜抗原PSMA)之Fab,該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中Fab與削弱Fab與PSMA之結合的肽(P
1)連接且P
1係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L
1)與Fab輕鏈多肽的N端連接,且P
1進一步與半衰期延長分子連接;及結合於效應細胞抗原之單鏈可變片段(scFv),該scFv包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中scFv之重鏈可變域與Fab重鏈多肽之N端連接,其中該scFv與P
2及L
2連接,其中P
2包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽;且L
2包含連接scFv之輕鏈可變域至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態10之結構排列:
組態10
其中多肽或多肽複合物包含:結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中Fab與削弱Fab與PSMA之結合的肽連接且肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與Fab輕鏈多肽的N端連接,且肽進一步與半衰期延長分子連接;及結合於效應細胞抗原之單鏈可變片段(scFv),該scFv包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中scFv之重鏈可變域與Fab重鏈多肽之N端連接。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態11之結構排列:
組態11
其中多肽或多肽複合物包含:結合於前列腺特異性膜抗原PSMA)之Fab,該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中Fab與削弱Fab與PSMA之結合的肽(P
1)連接且P
1係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L
1)與Fab重鏈多肽的N端連接,且P
1進一步與半衰期延長分子連接;及結合於效應細胞抗原之單鏈可變片段(scFv),該scFv包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中scFv之重鏈可變域與Fab輕鏈多肽之N端連接,其中該scFv進一步與P
2及L
2連接,其中P
2包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽;且L
2包含連接scFv之輕鏈可變域至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態12之結構排列:
組態12
其中多肽或多肽複合物包含:結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中Fab與削弱Fab與PSMA之結合的肽連接且肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與Fab重鏈多肽的N端連接,且肽進一步與半衰期延長分子連接;及結合於效應細胞抗原之單鏈可變片段(scFv),該scFv包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中scFv之重鏈可變域與Fab輕鏈多肽之N端連接。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態13之結構排列:
組態13
其中多肽或多肽複合物包含:結合於前列腺特異性膜抗原PSMA)之Fab,該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中Fab與削弱Fab與PSMA之結合的肽(P
1)連接且P
1係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L
1)與Fab輕鏈多肽的N端連接,且P
1進一步與半衰期延長分子連接;及結合於效應細胞抗原之單鏈可變片段(scFv),該scFv包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中scFv之輕鏈可變域與Fab重鏈多肽之N端連接,其中該scFv與P
2及L
2連接,其中P
2包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽;且L
2包含連接scFv之重鏈可變域至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態14之結構排列:
組態14
其中多肽或多肽複合物包含:結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中Fab與削弱Fab與PSMA之結合的肽連接且肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與Fab輕鏈多肽的N端連接,且肽進一步與半衰期延長分子連接;及結合於效應細胞抗原之單鏈可變片段(scFv),該scFv包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中scFv之輕鏈可變域與Fab重鏈多肽之N端連接。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態15之結構排列:
組態15
其中多肽或多肽複合物包含:結合於前列腺特異性膜抗原PSMA)之Fab,該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中Fab與削弱Fab與PSMA之結合的肽(P
1)連接且P
1係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L
1)與Fab重鏈多肽的N端連接,且P
1進一步與半衰期延長分子連接;及結合於效應細胞抗原之單鏈可變片段(scFv),該scFv包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中scFv之輕鏈可變域與Fab輕鏈多肽之N端連接,其中該scFv與P
2及L
2連接,其中P
2包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽;且L
2包含連接scFv之重鏈可變域至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中,本文揭示經分離多肽或多肽複合物,其包含根據組態16之結構排列:
組態16
其中多肽或多肽複合物包含:結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab,該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中Fab與削弱Fab與PSMA之結合的肽連接且肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與Fab重鏈多肽的N端連接,且肽進一步與半衰期延長分子連接;及結合於效應細胞抗原之單鏈可變片段(scFv),該scFv包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中scFv之輕鏈可變域與Fab輕鏈多肽之N端連接。
編碼多肽或多肽複合物之多核苷酸
在一些實施例中,本文揭示編碼如本文所揭示之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含抗體或抗體片段。在一些實施例中,多肽或多肽複合物包含Fab及單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,本文揭示編碼根據式I之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示編碼根據式I之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1係結合於A
1之肽;L
1係連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1係半衰期延長分子;且A
2係結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示編碼包含式I之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示編碼包含式I之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1係結合於A
1之肽;L
1係連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1係半衰期延長分子;且A
2係結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中,本文揭示編碼根據式Ia之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子:
P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 Ia)。
在一些實施例中,本文揭示編碼根據式II之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a包含當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a包含半衰期延長分子。
在一些實施例中,本文揭示編碼包含式II之多肽或多肽複合物的經分離重組核酸分子:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a包含當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a包含半衰期延長分子。
在一些實施例中,本文揭示編碼根據式II之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a係腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a係當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a係半衰期延長分子。
在一些實施例中,本文揭示編碼包含式II之多肽或多肽複合物的經分離重組核酸分子:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a係腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a係當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a係半衰期延長分子。
在一些實施例中,本文揭示經分離核酸分子,其編碼包含根據組態1之結構排列的多肽或多肽複合物:
組態1
其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且該肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽鏈及Fab重鏈多肽鏈,且其中該Fab重鏈多肽鏈與scFv之輕鏈可變域的C端連接。
在一些實施例中,本文揭示經分離核酸分子,其編碼包含根據組態2之結構排列的多肽或多肽複合物:
組態2
其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且該肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域的N端連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab輕鏈多肽與scFv之輕鏈可變域的C端連接。
醫藥組合物
在一些實施例中,本文揭示醫藥組合物,其包含:(a)如本文所揭示之多肽或多肽複合物;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,醫藥組合物包含(a)根據式I之多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,醫藥組合物包含(a)根據式I之多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1係結合於A
1之肽;L
1係連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1係半衰期延長分子;且A
2係結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,醫藥組合物包含(a)包含式I之多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,醫藥組合物包含(a)包含式I之多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 I)其中:A
1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1係結合於A
1之肽;L
1係連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1係半衰期延長分子;且A
2係結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,醫藥組合物包含(a)根據式Ia之多肽或多肽複合物:
P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ( 式 Ia); 及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,醫藥組合物包含(a)根據式II之多肽或多肽複合物:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a包含當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a包含半衰期延長分子;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,醫藥組合物包含(a)包含式II之多肽或多肽複合物:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a包含當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a包含半衰期延長分子;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,醫藥組合物包含(a)根據式II之多肽或多肽複合物:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a係腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a係當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a係半衰期延長分子;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,醫藥組合物包含(a)包含式II之多肽或多肽複合物:
L
1a-P
1a-H
1a ( 式 II)其中:L
1a係腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子;P
1a係當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a係半衰期延長分子;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,本文揭示醫藥組合物,其包含(a)包含根據組態1之結構排列的多肽或多肽複合物:
組態1
其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽鏈及Fab重鏈多肽鏈,且其中該Fab重鏈多肽鏈與scFv之輕鏈可變域之C端連接;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,本文揭示醫藥組合物,其包含(a)包含根據組態2之結構排列的多肽或多肽複合物:
組態2
其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域之N端連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab輕鏈多肽與scFv之輕鏈可變域之C端連接;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物進一步包含可偵測標記、治療劑或藥物動力學修飾部分。在一些實施例中,可偵測標記包含螢光標記、放射性標記、酶、核酸探針或對比劑。
為向個體投與,如本文所揭示之多肽或多肽複合物可與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一起提供於醫藥組合物中。術語「醫藥學上可接受之載劑」包括(但不限於)不干擾成分之生物活性之有效性且對其所投與之患者無毒性的任何載劑。適合之醫藥學載劑的實例為此項技術中熟知的且包括磷酸鹽緩衝生理鹽水溶液、水、乳液(諸如油/水乳液)、各種類型之潤濕劑、無菌溶液等。此類載劑可藉由習知方法調配且可以適合之劑量向個體投與。較佳地,組合物為無菌的。此等組合物亦可含有佐劑,諸如防腐劑、乳化劑及分散劑。防止微生物活動可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保。
醫藥組合物可呈任何適合形式(取決於所需投與方法)。其可以單位劑型提供,可提供於密封容器中且可作為套組之一部分提供。此類套組可包括使用說明書。其可包括複數個該等單位劑型。
醫藥組合物可經調適以藉由任何適當途徑,包括非經腸(例如皮下、肌肉內或靜脈內)途徑投與。此類組合物可藉由藥學技術中已知之任何方法製備,例如藉由在無菌條件下混合活性成分與載劑或賦形劑來製備。
本發明之物質之劑量可在寬限度之間變化,視待治療之疾病或病症、待治療之個體之年齡及病狀等及醫師將最終確定待使用之適當劑量而定。
治療方法
在一些實施例中,為治療有需要個體之癌症的方法,其包含向該個體投與如本文所描述之經分離多肽或多肽複合物。在一些實施例中,癌症具有表現PSMA之細胞。在一些情況下,癌症為實體腫瘤癌。在一些實施例中,癌症為肺癌、乳癌(例如HER2+;ER/PR+;TNBC)、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胰臟癌或胃癌。
在一些實施例中,為治療有需要個體之前列腺癌的方法,其包含向該個體投與如本文所描述之經分離多肽或多肽複合物。在一些實施例中,為治療有需要個體之轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的方法,其包含向該個體投與如本文所描述之經分離多肽或多肽複合物。
在一些實施例中,本文描述經分離多肽或多肽複合物,其中多肽或多肽複合物包含長半衰期。在一些情況下,多肽或多肽複合物之半衰期為至少或約12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、72小時、84小時、96小時、100小時、108小時、119小時、120小時、140小時、160小時、180小時、200小時或超過200小時。在一些情況下,多肽或多肽複合物之半衰期在約12小時至約300小時、約20小時至約280小時、約40小時至約240小時、約60小時至約200小時或約80小時至約140小時之範圍內。
在一些實施例中,本文描述每週一次投與之多肽或多肽複合物。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係藉由靜脈內、肌肉內、病灶內、局部、皮下、輸注或經口每週一次投與。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係藉由彈丸注射每週一次投與。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係藉由連續輸注每週一次投與。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係以連續輸注方式經不超過60分鐘之時段一週一次投與給個體。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係以連續靜脈內輸注方式經不超過30分鐘之時段一週一次投與給個體。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係以連續靜脈內輸注方式經至少10分鐘之時段一週一次投與給個體。
在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少30小時。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少50小時。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少60小時。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少70小時。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少80小時。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少90小時。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少100小時。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少110小時。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少115小時。在一些實施例中,多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且多肽或多肽複合物之半衰期為至少119小時。
產生結合於 PSMA 及 CD3 之抗體
在一些實施例中,本文所描述之多肽(例如抗體及其結合片段)係使用此項技術中已知之適用於合成多肽(例如抗體)之任何方法,詳言之藉由化學合成或藉由重組表現產生,且較佳地藉由重組表現技術產生。
在一些情況下,抗體或其結合片段以重組方式表現,且編碼抗體或其結合片段之核酸由以化學方式合成之寡核苷酸(例如,如Kutmeier等人, 1994, BioTechniques 17:242中所描述)組裝,其涉及合成含有編碼抗體之序列部分之重疊寡核苷酸,使彼等寡核苷酸融合且接合,且隨後藉由PCR擴增經接合之寡核苷酸。
可替代地,編碼抗體之核酸分子視情況藉由使用可與序列之3′端及5′端雜交之合成引子進行PCR擴增或藉由使用對特定基因序列具有特異性之寡核苷酸探針進行選殖來由合適源(例如由表現免疫球蛋白之任何組織或細胞生成之抗體cDNA庫或cDNA庫)生成。
在一些情況下,抗體或其結合片段視情況藉由使諸如小鼠之動物免疫以生成多株抗體或更佳地藉由例如如Kohler及Milstein (1975, Nature 256:495-497)所描述或如Kozbor等人(1983, Immunology Today 4:72)或Cole等人(1985,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., 第77-96頁)所描述生成單株抗體來生成。可替代地,編碼至少抗體之Fab部分之殖株視情況藉由針對結合特定抗原之Fab片段殖株對Fab表現庫(例如如Huse等人, 1989, Science 246:1275-1281中所描述)進行篩檢或藉由對抗體庫(參見例如Clackson等人, 1991, Nature 352:624;Hane等人, 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:4937)進行篩檢來獲得。
在一些實施例中,使用經研發用於藉由來自具有適當抗原特異性之小鼠抗體分子之剪接基因連同來自具有適當生物活性之人類抗體分子之基因一起產生「嵌合抗體」的技術(Morrison等人, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:851-855;Neuberger等人, 1984, Natur
e312:604-608;Takeda等人, 1985, Nature 314:452-454)。嵌合抗體為其中不同部分來源於不同動物物種,諸如具有來源於鼠類單株抗體之可變區及人類免疫球蛋白恆定區之動物物種的分子。
在一些實施例中,針對單鏈抗體產生所描述之技術(美國專利第4,694,778號;Bird, 1988
,Science 242:423-42;Huston等人, 1988
,Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 85:5879-5883;及Ward等人, 1989
,Nature
334:544-54)適於產生單鏈抗體。單鏈抗體係藉由以下形成:經由胺基酸橋連接Fv區之重鏈及輕鏈片段,產生單鏈多肽。亦視情況使用用於組裝大腸桿菌(E. coli)中之功能Fv片段之技術(Skerra等人, 1988, Science 242:1038-1041)。
在一些實施例中,藉由習知技術(例如電穿孔、脂質體轉染及磷酸鈣沈澱)將包含抗體之核苷酸序列之表現載體或抗體之核苷酸序列轉移至宿主細胞,且隨後藉由習知技術培養經轉染之細胞以產生抗體。在特定實施例中,藉由組成性、誘導性或組織特異性啟動子調節抗體之表現。
在一些實施例中,利用各種宿主表現載體系統來表現本文所描述之抗體或其結合片段。該等宿主表現系統代表產生抗體之編碼序列且隨後純化之媒劑,且亦代表當經適當核苷酸編碼序列轉型或轉染時原位表現抗體或其結合片段的細胞。此等宿主表現系統包括但不限於微生物體,諸如經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組噬菌體DNA、質體DNA或黏質體DNA表現載體轉型的細菌(例如大腸桿菌及枯草桿菌(B. subtilis));經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組酵母表現載體轉型的酵母(例如畢赤酵母(Saccharomyces Pichia));經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組病毒表現載體(例如桿狀病毒)感染的昆蟲細胞系統;經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組病毒表現載體(例如花椰菜嵌紋病毒(CaMV)及菸草嵌紋病毒(TMV))感染或經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組質體表現載體(例如Ti質體)轉型的植物細胞系統;或具有含有來源於哺乳動物細胞基因組之啟動子(例如金屬硫蛋白啟動子)或來源於哺乳動物病毒之啟動子(例如腺病毒晚期啟動子;牛痘病毒7.5K啟動子)之重組表現構築體的哺乳動物細胞系統(例如COS、CHO、BH、293、293T、3T3細胞)。
為長期高產量產生重組蛋白,較佳為穩定表現。在一些情況下,穩定地表現抗體之細胞株視情況經工程改造。宿主細胞可經受適當表現控制元件(例如啟動子、強化子、序列、轉錄終止子、聚腺苷酸化位點等)控制之DNA及可選標記轉型,而非使用含有病毒複製起點之表現載體轉型。在引入外來DNA之後,使經工程改造之細胞在增濃培養基中生長1至2天,且隨後轉換成選擇性培養基。重組質體中之可選標記賦予選擇抗性,且允許細胞將質體穩定地整合至其染色體中且生長以形成變異區(foci),之後將該等變異區選殖且擴增至細胞株中。此方法可有利地用於工程改造表現抗體或其結合片段之細胞株。
在一些情況下,使用多個選擇系統,包括但不限於單純疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等人, 1977, Cell 11:223)、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(Szybalska及Szybalski, 192, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202)及腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(Lowy等人, 1980, Cell 22:817)基因分別用於tk−細胞、hgprt−細胞或aprt−細胞中。此外,抗代謝物抗性用作選擇以下基因之基礎:dhfr,其賦予對甲胺喋呤之抗性(Wigler等人, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:357;O'Hare等人, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527);gpt,其賦予對黴酚酸之抗性(Mulligan及Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072);neo,其賦予對胺基醣苷G-418之抗性(Clinical Pharmacy 12:488-505;Wu及Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95;Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596;Mulligan, 1993, Science 260:926-932;以及Morgan及Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217;1993年5月, TIB TECH 11(5):155-215);及hygro,其賦予對潮黴素之抗性(Santerre等人, 1984, Gene 30:147)。可使用之重組DNA技術中通常已知之方法描述於Ausubel等人(編, 1993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY;Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY;及第12及13章, Dracopoli等人(編), 1994, Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY.;Colberre-Garapin等人, 1981, J. Mol. Biol. 150:1)中。
在一些情況下,抗體之表現量係藉由載體擴增來增加(綜述參見Bebbington及Hentschel, the use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, 第3卷. (Academic Press, New York, 1987))。當表現抗體之載體系統中的標記可擴增時,存在於宿主細胞培養物中之抑制劑的含量增加將增加標記基因複本之數目。由於擴增區與抗體之核苷酸序列相關聯,故抗體之產生亦將增加(Crouse等人, 1983, Mol. Cell Biol. 3:257)。
在一些情況下,使用此項技術中已知用於純化抗體之任何方法,例如藉由層析法(例如離子交換、親和力(特別地藉由蛋白A之後針對特定抗原之親和力)及篩分管柱層析法)、離心、差異可溶性或藉由用於純化蛋白質之任何其他標準技術進行。
表現載體
在一些實施例中,載體包括來源於真核或原核來源之任何合適載體。在一些情況下,載體係獲自細菌(例如大腸桿菌)、昆蟲、酵母(例如甲醇酵母(Pichia pastoris))、藻類或哺乳動物來源。例示性細菌載體包括pACYC177、pASK75、pBAD載體系列、pBADM載體系列、pET載體系列、pETM載體系列、pGEX載體系列、pHAT、pHAT2、pMal-c2、pMal-p2、pQE載體系列、pRSET A、pRSET B、pRSET C、pTrcHis2系列、pZA31-Luc、pZE21-MCS-1、pFLAG ATS、pFLAG CTS、pFLAG MAC、pFLAG Shift-12c、pTAC-MAT-1、pFLAG CTC或pTAC-MAT-2。
例示性昆蟲載體包括pFastBac1、pFastBac DUAL、pFastBac ET、pFastBac HTa、pFastBac HTb、pFastBac HTc、pFastBac M30a、pFastBact M30b、pFastBac、M30c、pVL1392、pVL1393、pVL1393 M10、pVL1393 M11、pVL1393 M12、FLAG載體(諸如pPolh-FLAG1或pPolh-MAT 2)或MAT載體(諸如pPolh-MAT1或pPolh-MAT2)。
在一些情況下,酵母載體包括Gateway
®pDEST™ 14載體、Gateway
®pDEST™ 15載體、Gateway
®pDEST™ 17載體、Gateway
®pDEST™ 24載體、Gateway
®pYES-DEST52載體、pBAD-DEST49 Gateway
®目的地載體、pAO815畢赤酵母(Pichia)載體、pFLD1甲醇酵母載體、pGAPZA、B及C甲醇酵母載體、pPIC3.5K畢赤酵母載體、pPIC6 A、B及C畢赤酵母載體、pPIC9K畢赤酵母載體、pTEF1/Zeo、pYES2酵母載體、pYES2/CT酵母載體、pYES2/NT A、B及C酵母載體或pYES3/CT酵母載體。
例示性海藻載體包括pChlamy-4載體或MCS載體。
哺乳動物載體之實例包括短暫表現載體或穩定表現載體。哺乳動物短暫表現載體可包括pRK5、p3xFLAG-CMV 8、pFLAG-Myc-CMV 19、pFLAG-Myc-CMV 23、pFLAG-CMV 2、pFLAG-CMV 6a,b,c、pFLAG-CMV 5.1、pFLAG-CMV 5a,b,c、p3xFLAG-CMV 7.1、pFLAG-CMV 20、p3xFLAG-Myc-CMV 24、pCMV-FLAG-MAT1、pCMV-FLAG-MAT2、pBICEP-CMV 3或pBICEP-CMV 4。哺乳動物穩定表現載體可包括pFLAG-CMV 3、p3xFLAG-CMV 9、p3xFLAG-CMV 13、pFLAG-Myc-CMV 21、p3xFLAG-Myc-CMV 25、pFLAG-CMV 4、p3xFLAG-CMV 10、p3xFLAG-CMV 14、pFLAG-Myc-CMV 22、p3xFLAG-Myc-CMV 26、pBICEP-CMV 1或pBICEP-CMV 2。
在一些情況下,游離系統係來自細胞之細胞質及/或細胞核組分之混合物,且用於活體外核酸合成。在一些情況下,游離系統利用原核細胞組分或真核細胞組分。有時,在游離系統中基於例如果蠅細胞、爪蟾卵或HeLa細胞獲得核酸合成。例示性游離系統包括(但不限於)大腸桿菌S30提取物系統、大腸桿菌T7 S30系統或PURExpress®。
宿主細胞
在一些實施例中,宿主細胞包括任何合適之細胞,諸如天然衍生之細胞或經基因修飾之細胞。在一些情況下,宿主細胞係生產宿主細胞。在一些情況下,宿主細胞係真核細胞。在其他情況下,宿主細胞為原核細胞。在一些情況下,真核細胞包括真菌(例如酵母細胞)、動物細胞或植物細胞。在一些情況下,原核細胞為細菌細胞。細菌細胞之實例包括革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌。革蘭氏陰性細菌有時為厭氧的、桿狀的或此兩種情況。
在一些情況下,革蘭氏陽性細菌包括放線菌門(Actinobacteria)、厚壁菌門(Firmicutes)或無壁菌門(Tenericutes)。在一些情況下,革蘭氏陰性細菌包括產水菌門(Aquificae)、異常球菌-棲熱菌門(Deinococcus-Thermus)、纖維桿菌門-綠菌門/擬桿菌綱(Fibrobacteres-Chlorobi/Bacteroidetes)(FCB族)、梭桿菌門(Fusobacteria)、芽單胞菌綱(Gemmatimonadetes)、硝化螺旋菌門(Nitrospirae)、浮黴菌門-疣微菌門/衣原體門(Planctomycetes-Verrucomicrobia/Chlamydiae) (PVC族)、變形菌門(Proteobacteria)、螺旋體綱(Spirochaetes)或互養菌綱(Synergistetes)。其他細菌可為酸桿菌門(Acidobacteria)、綠彎菌門(Chloroflexi)、產金菌綱(Chrysiogenetes)、藍細菌門(Cyanobacteria)、脫鐵桿菌門(Deferribacteres)、網團菌門(Dictyoglomi)、熱脫硫桿菌門(Thermodesulfobacteria)或熱袍菌門(Thermotogae)。細菌細胞可為大腸桿菌、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)或大腸芽孢桿菌(Coli bacilli)。
例示性原核宿主細胞包括(但不限於):BL21、Mach1™、DH10B™、TOP10、DH5α、DH10Bac™、OmniMax™、MegaX™、DH12S™、INV110、TOP10F'、INVαF、TOP10/P3、ccdB Survival、PIR1、PIR2、Stbl2™、Stbl3™或tbl4™。
在一些情況下,動物細胞包括來自脊椎動物或無脊椎動物之細胞。在一些情況下,動物細胞包括來自海洋無脊椎動物、魚、昆蟲、兩棲動物、爬行動物或哺乳動物之細胞。在一些情況下,真菌細胞包括酵母細胞,諸如啤酒酵母、焙用酵母或紅酒酵母。
真菌包括諸如酵母、黴菌、絲狀真菌、擔子菌綱(basidiomycetes)或接合菌綱(zygomycetes)之子囊菌綱(ascomycetes)。在一些情況下,酵母包括子囊菌門(Ascomycota)或擔子菌門(Basidiomycota)。在一些情況下,子囊菌門包括酵母亞門(Saccharomycotina)(真酵母,例如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)(焙用酵母))或外囊菌亞門(Taphrinomycotina)(例如裂殖酵母綱(Schizosaccharomycetes)(分裂酵母))。在一些情況下,擔子菌門包括傘菌亞門(Agaricomycotina)(例如銀耳綱(Tremellomycetes))或柄鏽菌亞門(Pucciniomycotina)(例如微球黑粉菌綱(Microbotryomycetes))。
例示性酵母菌或絲狀真菌包括例如以下屬:酵母菌屬(Saccharomyces)、裂殖酵母屬(Schizosaccharomyces)、念珠菌屬(Candida)、畢赤酵母屬(Pichia)、漢森酵母屬(Hansenula)、克魯維酵母屬(Kluyveromyces)、接合酵母屬(Zygosaccharomyces)、耶氏酵母屬(Yarrowia)、毛孢子菌屬(Trichosporon)、紅冬孢酵母屬(Rhodosporidi)、曲黴菌屬(Aspergillus)、鐮孢菌屬(Fusarium)或木黴菌屬(Trichoderma)。例示性酵母或絲狀真菌包括例如以下種:釀酒酵母、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、產朊假絲酵母(Candida utilis)、博伊丁假絲酵母(Candida boidini)、白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、類星形念珠菌(Candida stellatoidea)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、季也蒙畢念珠菌屬(Candida guilliermondii)、維斯念珠菌(Candida viswanathii)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)、膠紅酵母菌(Rhodotorula mucilaginosa)、蒙塔利亞畢赤酵母(Pichia metanolica)、安格斯畢赤酵母(Pichia angusta)、甲醇酵母(Pichia pastoris)、異常畢赤酵母(Pichia anomala)、多形漢森酵母(Hansenula polymorpha)、乳酸克魯維酵母菌(Kluyveromyces lactis)、魯氏接合酵母(Zygosaccharomyces rouxii)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)、出芽絲孢酵母菌(Trichosporon pullulans)、湯魯紅冬孢酵母-黑麴黴(Rhodosporidium toru-Aspergillus niger)、構巢麴黴(Aspergillus nidulans)、泡盛麴菌(Aspergillus awamori)、米麴黴(Aspergillus oryzae)、里氏木黴(Trichoderma reesei)、解脂耶氏酵母、佈雷特酒香酵母布魯氏菌(Brettanomyces bruxellensis)、星形假絲酵母(Candida stellata)、粟酒裂殖酵母、戴爾凱氏有孢圓酵母(Torulaspora delbrueckii)、拜耳接合酵母(Zygosaccharomyces bailii)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、格特隱球菌(Cryptococcus gattii)或鮑氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)。
例示性酵母宿主細胞包括(但不限於)甲醇酵母(Pichia pastoris yeast)菌株,諸如GS115、KM71H、SMD1168、SMD1168H及X-33,及釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae yeast)菌株,諸如INVSc1。
在一些情況下,其他動物細胞包括獲自軟體動物、節肢動物、環節動物或海綿動物之細胞。在一些情況下,其他動物細胞為哺乳動物細胞,例如來自靈長類動物、猿、馬、牛、豬、犬、貓或嚙齒動物。在一些情況下,嚙齒動物包括小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、倉鼠、絨鼠、褐家鼠或天竺鼠。
例示性哺乳動物宿主細胞包括(但不限於) 293A細胞株、293FT細胞株、293F細胞、293 H細胞、CHO DG44細胞、CHO-S細胞、CHO-K1細胞、FUT8 KO CHOK1、Expi293F™細胞、Flp-In™ T-REx™ 293細胞株、Flp-In™-293細胞株、Flp-In™-3T3細胞株、Flp-In™-BHK細胞株、Flp-In™-CHO細胞株、Flp-In™-CV-1細胞株、Flp-In™-Jurkat細胞株、FreeStyle™ 293-F細胞、FreeStyle™ CHO-S細胞、GripTite™ 293 MSR細胞株、GS-CHO細胞株、HepaRG™細胞、T-REx™ Jurkat細胞株、Per.C6細胞、T-REx™-293細胞株、T-REx™-CHO細胞株及T-REx™-HeLa細胞株。
在一些情況下,哺乳動物宿主細胞係穩定細胞株,或已將所關注遺傳物質併入至其自身基因組中且在許多代細胞分裂之後具有表現遺傳物質產物之能力的細胞株。在一些情況下,哺乳動物宿主細胞係短暫細胞株,或尚未將所關注遺傳物質併入至其自身基因組中且在許多代細胞分裂之後不具有表現遺傳物質產物之能力的細胞株。
例示性昆蟲宿主細胞包括(但不限於)果蠅屬S2細胞、Sf9細胞、Sf21細胞、High Five™細胞及expresSF+®細胞。
在一些情況下,植物細胞包括來自海藻之細胞。例示性昆蟲細胞株包括(但不限於)來自萊茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii) 137c或細長聚球藻(Synechococcus elongatus) PPC 7942之菌株。
製品
在本發明之另一態樣中,提供含有適用於治療、預防及/或診斷上述病症之製品。製品包含容器及容器上或容器隨附之標籤或藥品說明書。合適之容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由各種材料形成,諸如玻璃或塑膠。容器容納單獨或與可有效治療、預防及/或診斷病狀之另一組合物組合之組合物,且可具有無菌接取口(例如容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為包含特異性結合於CD3之第一抗原結合位點及特異性結合於如前文所定義之PSMA之第二抗原結合位點的雙特異性抗體。
標籤或藥品說明書指示組合物用於治療所選病狀。此外,製品可包含(a)其中含有組合物之第一容器,其中該組合物包含本發明之雙特異性抗體;及(b)其中含有組合物之第二容器,其中該組合物包含另一細胞毒性劑或另外的治療劑。本發明之此實施例中的製品可進一步包含指示組合物可用於治療特定病狀之藥品說明書。
或者或另外,該製品可進一步包含第二(或第三)容器,其包含醫藥學上可接受之緩衝液,諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所期望之其他材料,包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
某些定義
本文所用之術語僅用於描述特定情況之目的且並不意欲為限制性的。如本文中所使用,除非上下文另外清楚地指示,否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」亦意欲包括複數形式。此外,就實施方式及/或申請專利範圍中使用術語「包括(including/includes)」、「具有(having/has/with)」或其變化形式之程度而言,此類術語意欲以類似於術語「包含(comprising)」之方式為包括性的。
術語「抗體」以最廣泛意義使用且涵蓋完全組裝之抗體、可結合抗原之抗體片段,例如Fab、F(ab')2、Fv、單鏈抗體(scFv)、雙功能抗體、抗體嵌合體、雜合抗體、雙特異性抗體及其類似物。
術語「互補決定區」或「CDR」係抗體可變區之片段,其在結構上與抗體所結合之抗原決定基互補且比可變區之其餘部分更可變。因此,CDR有時稱為高變區。可變區包含三個CDR。CDR肽可藉由構築編碼所關注抗體之CDR的基因來獲得。此類基因例如藉由使用聚合酶鏈反應合成來自產生抗體之細胞之RNA的可變區來製備。參見例如Larrick等人,
Methods: A Companion to Methods in Enzymology2: 106 (1991);Courtenay-Luck, 「Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies」,
Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter等人(編), 第166-179頁(Cambridge University Press 1995);及Ward等人,「Genetic Manipulation and Expression of Antibodies」,
Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch等人(編), 第137-185頁(Wiley-Liss, Inc. 1995)。
術語「Fab」係指含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)的蛋白質。Fab片段與Fab'片段之不同之處在於,在包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸之重鏈CH1域的羧基端處添加幾個殘基。Fab
'-SH為本文中之Fab
'名稱,其中恆定域之半胱胺酸殘基攜帶游離硫醇基。Fab'片段係藉由還原F(ab')2片段重鏈二硫橋鍵產生。抗體片段之其他化學偶合亦已知。
「單鏈可變片段(scFv)」為抗體之重鏈(VH)及輕鏈(VL)之可變區之融合蛋白,其與具有十至約25個胺基酸之短連接肽連接。連接子通常富含甘胺酸以具有可撓性,以及絲胺酸或蘇胺酸以具有可溶性,且可使VH之N端與VL之C端連接,或反之亦然。儘管移除恆定區且引入連接子,但此蛋白質保留原始抗體之特異性。scFv抗體例如描述於Houston, J.S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-96)中。另外,抗體片段包含單鏈多肽,其具有VH域(亦即能夠與VL域一起組裝成功能性抗原結合位點)或VL域(亦即能夠與VH結構域一起組裝成功能性抗原結合位點)之特徵,且由此提供全長抗體之抗原結合特性。
雖然已在本文中展示並描述本發明之較佳實施例,但對於熟習此項技術者應顯而易見,此等實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本揭示案之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解,本文中所描述的本發明之實施例之各種替代例可在實踐本發明時使用。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇,且因此涵蓋在此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
實施例
實施例1包含根據式I之經分離多肽或多肽複合物:
A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 ,其中:A
1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P
1包含結合於A
1之肽;L
1包含連接A
1至P
1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H
1包含半衰期延長分子;且A
2包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
實施例2包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
實施例3包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中第一抗原識別分子包含人類或人源化抗體或抗體片段。
實施例4包含如實施例1至3中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1與第一抗原識別分子之N端結合。
實施例5包含如實施例1至3中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中A
2與第一抗原識別分子之C端結合。
實施例6包含如實施例1至3中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1與第一抗原識別分子之C端結合。
實施例7包含如實施例1至3中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中A
2與第一抗原識別分子之N端結合。
實施例8包含如實施例2至7中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab片段。
實施例9包含如實施例8之經分離多肽或多肽複合物,其中A
1為單鏈可變片段(scFv)。
實施例10包含如實施例9之經分離多肽或多肽複合物,其中該scFv包含scFv重鏈多肽及scFv輕鏈多肽。
實施例11包含如實施例8之經分離多肽或多肽複合物,其中A
1為單域抗體。
實施例12包含如實施例8之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)或可變域(VHH)。
實施例13包含如實施例1至12中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中A
1包含抗CD3e單鏈可變片段。
實施例14包含如實施例1至12中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中A
1包含抗CD3e單鏈可變片段,其與CD3表現細胞上之CD3結合之K
D為1 µM或更低。
實施例15包含如實施例1至14中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中該效應細胞抗原包含CD3。
實施例16包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中A
1包含可變輕鏈及可變重鏈,其各自能夠特異性結合於人類CD3。
實施例17包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中A
1包含選自由以下組成之群的互補決定區(CDR):莫羅單抗-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(TRX4)、替利珠單抗(MGA031)、維西珠單抗(Nuvion)、SP34、X35、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、WT-31、15865、15865v12、15865v16及15865v19。
實施例18包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,式I之多肽或多肽複合物結合於效應細胞。
實施例19包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解且A
1結合於效應細胞時,式I之多肽或多肽複合物結合於效應細胞。
實施例20包含如實施例19之經分離多肽或多肽複合物,其中該效應細胞為T細胞。
實施例21包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中A
1結合於為效應細胞上之TCR-CD3複合物之一部分的多肽。
實施例22包含如實施例21之經分離多肽或多肽複合物,其中作為TCR-CD3複合物之一部分的多肽為人類CD3ε。
實施例23包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中效應細胞抗原包含CD3,其中該scFv包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中scFv之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 1、HC-CDR2: SEQ ID NO: 2及HC-CDR3: SEQ ID NO: 3,且scFv包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中scFV之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含:LC-CDR1: SEQ ID NO: 4、LC-CDR2: SEQ ID NO:5及LC-CDR3: SEQ ID NO: 6。
實施例24包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該效應細胞抗原包含CD3,且該scFv包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。
實施例25包含如實施例1至24中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中第二抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
實施例26包含如實施例25之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或其抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab。
實施例27包含如實施例25之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或其抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)、可變域(VHH)。
實施例28包含如實施例25之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或其抗體片段為人源化或人類的。
實施例29包含如實施例26之經分離多肽或多肽複合物,其中A
2為Fab。
實施例30包含如實施例29之經分離多肽或多肽複合物,其中Fab包含(a) Fab輕鏈多肽及(b) Fab重鏈多肽。
實施例31包含如實施例29之經分離多肽或多肽複合物,其中Fab包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中該Fab之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 8、HC-CDR2: SEQ ID NO: 9及HC-CDR3: SEQ ID NO: 10,且該Fab包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中該Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含:LC-CDR1: SEQ ID NO: 11、LC-CDR2: SEQ ID NO: 12及LC-CDR3: SEQ ID NO: 13。
實施例32包含如實施例30之經分離多肽或多肽複合物,其中Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
實施例33包含如實施例30之經分離多肽或多肽複合物,其中Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 15之胺基酸序列。
實施例34包含如實施例30之經分離多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。
實施例35包含如實施例30之經分離多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab重鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。
實施例36包含如實施例30之經分離多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)的N端結合。
實施例37包含如實施例30之經分離多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab重鏈多肽與A
1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。
實施例38包含如實施例30之多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合。
實施例39包含如實施例30之多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合。
實施例40包含如實施例30之多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合。
實施例41包含如實施例30之多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合。
實施例42包含如實施例1至41中任一者之多肽或多肽複合物,其中A
2進一步包含P
2及L
2,其中P
2包含結合於A
2之肽;且L
2包含連接A
2至P
2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
實施例43包含如實施例42之多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物係根據式Ia:
P
2-L
2-A
2-A
1-L
1-P
1-H
1 。
實施例44包含如實施例43之多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab輕鏈多肽結合。
實施例45包含如實施例43之多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv重鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab重鏈多肽結合。
實施例46包含如實施例43之多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab重鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab輕鏈多肽結合。
實施例47包含如實施例43之多肽或多肽複合物,其中A
2之Fab輕鏈多肽與A
1之scFv輕鏈多肽結合且L
2與A
2之Fab重鏈多肽結合。
實施例48包含如實施例1至47中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
1削弱A
1與效應細胞抗原之結合。
實施例49包含如實施例1至48中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
1經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用或H-鍵結相互作用或其組合與A
1結合。
實施例50包含如實施例1至48中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
1與效應細胞抗原具有小於70%的序列同源性。
實施例51包含如實施例1至50中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
2削弱A
2與PSMA之結合。
實施例52包含如實施例1至50中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
2經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用或H-鍵結相互作用或其組合與A
2結合。
實施例53包含如實施例1至50中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
2在抗原結合位點處或附近結合於A
2。
實施例54包含如實施例1至50中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
2與PSMA具有小於70%的序列同源性。
實施例55包含如實施例1至54中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
1或P
2包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。
實施例56包含如實施例1至54中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
1或P
2包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。
實施例57包含如實施例1至54中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
1或P
2包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。
實施例58包含如實施例1至54中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
1或P
2包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。
實施例59包含如實施例1至54中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1或P
2包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
實施例60包含如實施例1至54中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1或P
2包含環狀肽或直鏈肽。
實施例61包含如實施例1至54中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1或P
2包含環狀肽。
實施例62包含如實施例1至54中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1或P
2包含直鏈肽。
實施例63包含如實施例1至54中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
實施例64包含如實施例1至54中任一者之多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據SEQ ID NO: 16-19或78中任一者之胺基酸序列。
實施例65包含如實施例1至64中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1與A
1之N端結合。
實施例66包含如實施例1至64中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1與A
1之C端結合。
實施例67包含如實施例1至66中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
2與A
2之N端結合。
實施例68包含如實施例1至66中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
2與A
2之C端結合。
實施例69包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
實施例70包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
實施例71包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2為具有至少10個胺基酸之肽序列。
實施例72包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2為具有至少18個胺基酸之肽序列。
實施例73包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2為具有至少26個胺基酸之肽序列。
實施例74包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2具有包含(G
2S)
n(SEQ ID NO: 118)之式,其中n為1至3之整數。
實施例75包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1具有選自由以下組成之群的式:(G
2S)
n、(GS)
n、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS)
n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS)
n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。
實施例76包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中當L
1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P
1不與A
1結合,由此使A
1暴露於效應細胞抗原。
實施例77包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中當L
2經腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P
2不與A
2結合,由此使A
2暴露於PSMA。
實施例78包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中腫瘤特異性蛋白酶係選自由以下組成之群:基質金屬蛋白酶(MMP)、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。
實施例79包含如實施例78之經分離多肽或多肽複合物,其中該基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。
實施例80包含如實施例78之經分離多肽或多肽複合物,其中絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。
實施例81包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶可裂解胺基酸序列、基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列或豆莢蛋白可裂解胺基酸序列。
實施例82包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列。
實施例83包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2包含根據SEQ ID NO: 20-49中任一者之胺基酸序列。
實施例84包含如實施例1至68中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1或L
2包含連接子25 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 45)、連接子26 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 46)、連接子27 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 47)或連接子28(LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 48)之胺基酸序列,或相對於連接子25、連接子26、連接子27或連接子28之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。
實施例85包含如實施例1至83中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1包含聚合物。
實施例86包含如實施例1至83中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中該聚合物為聚乙二醇(PEG)。
實施例87包含如實施例1至83中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1包含白蛋白。
實施例88包含如實施例1至83中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1包含Fc域。
實施例89包含如實施例87之經分離多肽或多肽複合物,其中白蛋白為血清白蛋白。
實施例90包含如實施例87之經分離多肽或多肽複合物,其中白蛋白為人類血清白蛋白。
實施例91包含如實施例1至83中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1包含多肽、配位體或小分子。
實施例92包含如實施例91之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽、該配位體或該小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。
實施例93包含如實施例88之經分離多肽或多肽複合物,其中該血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。
實施例94包含如實施例88之經分離多肽或多肽複合物,其中該循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。
實施例95包含如實施例92之經分離多肽或多肽複合物,其中該血清蛋白為白蛋白。
實施例96包含如實施例91之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽為抗體。
實施例97包含如實施例96之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。
實施例98包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。
實施例99包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為人類或人源化抗體。
實施例100包含如實施例97之多肽或多肽複合物,其中單域抗體為645gH1gL1。
實施例101包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為645dsgH5gL4。
實施例102包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為23-13-A01-sc02。
實施例103包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為A10m3或其片段。
實施例104包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為DOM7r-31。
實施例105包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為DOM7h-11-15。
實施例106包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。
實施例107包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為10E。
實施例108包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 54、HC-CDR2: SEQ ID NO: 55及HC-CDR3: SEQ ID NO: 56。
實施例109包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 58、HC-CDR2: SEQ ID NO: 59及HC-CDR3: SEQ ID NO: 60。
實施例110包含如實施例97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為SA21。
實施例111包含如實施例1至110中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含經修飾胺基酸、非天然胺基酸、經修飾非天然胺基酸或其組合。
實施例112包含如實施例111之經分離多肽或多肽複合物,其中該經修飾胺基酸或經修飾非天然胺基酸包含轉譯後修飾。
實施例113包含如實施例1至112中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1包含連接H
1至P
1之連接部分(L
3)。
實施例114包含如實施例113之經分離多肽或多肽複合物,其中L
3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
實施例115包含如實施例113之經分離多肽或多肽複合物,其中L
3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
實施例116包含如實施例113之經分離多肽或多肽複合物,其中L
3為具有至少10個胺基酸之肽序列。
實施例117包含如實施例113之經分離多肽或多肽複合物,其中L
3為具有至少18個胺基酸之肽序列。
實施例118包含如實施例113之經分離多肽或多肽複合物,其中L
3為具有至少26個胺基酸之肽序列。
實施例119包含如實施例113之經分離多肽或多肽複合物,其中L
3具有選自由以下組成之群的式:(G
2S)
n、(GS)
n、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS)
n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS)
n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。
實施例120包含如實施例113之經分離多肽或多肽複合物,其中L
3包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。
實施例121包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62-77具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例122包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例123包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 73具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例124包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例125包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例126包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例127包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 68及SEQ ID NO: 69具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例128包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例129包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例130包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 74及SEQ ID NO: 75具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例131包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例132包含一種醫藥組合物,其包含:(a)如實施例1至131中任一者之多肽或多肽複合物;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例133包含經分離重組核酸分子,其編碼如實施例1至131中任一者之多肽或多肽複合物。
實施例134包含根據式II之經分離多肽或多肽複合物:L
1a-P
1a-H
1a,其中:L
1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分,其在未裂解時連接P
1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於PSMA之第二抗原識別分子;P
1a包含當L
1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽;且H
1a包含半衰期延長分子。
實施例135包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a在L
1a未裂解時削弱第一抗原識別分子與效應細胞抗原之結合。
實施例136包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中該第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
實施例137包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中該效應細胞抗原為抗CD3效應細胞抗原。
實施例138包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a與效應細胞抗原具有小於70%序列同源性。
實施例139包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。
實施例140包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。
實施例141包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。
實施例142包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。
實施例143包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
實施例144包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含環狀肽或直鏈肽。
實施例145包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含環狀肽。
實施例146包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含直鏈肽。
實施例147包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含選自由SEQ ID NO: 16-19中之任一者組成之群的胺基酸序列。
實施例148包含如實施例132至145中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1a包含聚合物。
實施例149包含如實施例148之經分離多肽或多肽複合物,其中該聚合物為聚乙二醇(PEG)。
實施例150包含如實施例134至147中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1a包含白蛋白。
實施例151包含如實施例134至147中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1a包含Fc域。
實施例152包含如實施例150之經分離多肽或多肽複合物,其中白蛋白為血清白蛋白。
實施例153包含如實施例152之經分離多肽或多肽複合物,其中白蛋白為人類血清白蛋白。
實施例154包含如實施例134至147中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1a包含多肽、配位體或小分子。
實施例155包含如實施例154之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽、該配位體或該小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。
實施例156包含如實施例155之經分離多肽或多肽複合物,其中該血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。
實施例157包含如實施例155之經分離多肽或多肽複合物,其中該循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。
實施例158包含如實施例153之經分離多肽或多肽複合物,其中該血清蛋白為白蛋白。
實施例159包含實施例154之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽為抗體。
實施例160包含如實施例159之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。
實施例161包含如實施例159之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。
實施例162包含如實施例159之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體為人類或人源化抗體。
實施例163包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為645gH1gL1。
實施例164包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為645dsgH5gL4。
實施例165包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為23-13-A01-sc02。
實施例166包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為A10m3或其片段。
實施例167包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為DOM7r-31。
實施例168包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為DOM7h-11-15。
實施例169包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。
實施例170包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為10E。
實施例171包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 54、HC-CDR2: SEQ ID NO: 55及HC-CDR3: SEQ ID NO: 56。
實施例172包含如實施例158之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 58、HC-CDR2: SEQ ID NO: 59及HC-CDR3: SEQ ID NO: 60。
實施例173包含如實施例160之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為SA21。
實施例174包含如實施例134至173中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中H
1a包含連接H
1a至P
1a之連接部分(L
1a)。
實施例175包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1a為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
實施例176包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1a為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
實施例177包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1a為具有至少10個胺基酸之肽序列。
實施例178包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1a為具有至少18個胺基酸之肽序列。
實施例179包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1a為具有至少26個胺基酸之肽序列。
實施例180包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1a具有選自由以下組成之群的式:(G
2S)
n、(GS)
n、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS)
n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS)
n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。
實施例181包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物,其中L
1a包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列。
實施例182包含如實施例134至181中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據Z
1-Z
2-C-Z
4-P-Z
6-Z
7-Z
8- Z
9-Z
10-Z
11- Z
12-C-Z
14之胺基酸序列且Z
1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;Z
2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;Z
4選自G及W;Z
6選自E、D、V及P;Z
7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;Z
8選自E、D、P及Q;Z
9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;Z
10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;Z
11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;Z
12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H;且Z
14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S;
實施例183包含如實施例182之經分離多肽或多肽複合物,其中Z
1選自D、Y、F、I及N;Z
2選自D、Y、L、F、I及N;Z
4選自G及W;Z
6選自E及D;Z
7選自W、L、F及V;Z
8選自E及D;Z
9選自E、D、Y及V;Z
10選自S、D、Y、T及I;Z
11選自I、Y、F、V、L及T;Z
12選自F、D、Y、L、I、V、A及N;且Z
14選自D、Y、N、F、I及P;
實施例184包含如實施例182至183中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中Z
1選自D、Y及F;Z
2選自D、Y、L及F;Z
4選自G及W;Z
6選自E及D;Z
7選自W、L及F;Z
8選自E及D;Z
9選自E及D;Z
10選自S、D及Y;Z
11選自I、Y及F;Z
12選自F、D、Y及L;且Z
14選自D、Y及N。
實施例185包含如實施例134至181中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據U
1-U
2-C-U
4-P-U
6-U
7-U
8-U
9-U
10-U
11- U
12-C-U
14之胺基酸序列,且U
1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;U
2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;U
4選自G及W;U
6選自E、D、V及P;U
7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;U
8選自E、D、P及Q;U
9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;U
10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;U
11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;U
12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H;且U
14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L、M及S。
實施例186包含如實施例185之經分離多肽或多肽複合物,其中U
1選自D、Y、F、I、V及N;U
2選自D、Y、L、F、I及N;U
4選自G及W;U
6選自E及D;U
7選自W、L、F、G及V;U
8選自E及D;U
9選自E、D、Y及V;U
10選自S、D、Y、T及I;U
11選自I、Y、F、V、L及T;U
12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N;且U
14選自D、Y、N、F、I、M及P。
實施例187包含如實施例186之經分離多肽或多肽複合物,其中U
1選自D、Y、V及F;U
2選自D、Y、L及F;U
4選自G及W;U
6選自E及D;U
7選自W、L、G及F;U
8選自E及D;U
9選自E及D;U
10選自S、D、T及Y;U
11選自I、Y、V、L及F;U
12選自F、D、Y、G、A及L;且23U
14選自D、Y、M及N。
實施例188包含如實施例134至181及70至88中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據SEQ ID NO: 79-105之胺基酸序列。
實施例189包含如實施例134至181及70至88中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據
表 20之序列中之任一者的胺基酸序列。
實施例190包含如實施例134至181或189中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據SEQ ID NO: 106-117中任一者之胺基酸序列。
實施例191包含如實施例134至181中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 18之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
實施例192包含如實施例134至187中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 19之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
實施例193包含如實施例134至187中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 116之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
實施例194包含如實施例191之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。
實施例195包含如實施例192之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。
實施例196包含如實施例193之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1a包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
實施例197包含一種多肽複合物,其包含根據組態1之結構排列:
組態1
其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且該肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽鏈及Fab重鏈多肽鏈,且其中該Fab重鏈多肽鏈與scFv之輕鏈可變域的C端連接。
實施例198包含一種多肽複合物,其包含根據組態2之結構排列:
組態2
其中多肽複合物包含:單鏈可變片段(scFv),其包含輕鏈可變域及重鏈可變域,其中該scFv進一步包含削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽且該肽係藉由為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分與scFv之重鏈可變域的N端連接,且該肽進一步包含半衰期延長分子;及結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之Fab或Fab',其中該Fab或Fab'包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽,其中該Fab輕鏈多肽與scFv之輕鏈可變域的C端連接。
實施例199包含如實施例1至133中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據Z
1-Z
2-C-Z
4-P-Z
6-Z
7-Z
8-Z
9-Z
10-Z
11-Z
12-C-Z
14之胺基酸序列,且Z
1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;Z
2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;Z
4選自G及W;Z
6選自E、D、V及P;Z
7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;Z
8選自E、D、P及Q;Z
9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;Z
10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;Z
11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;Z
12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H;且Z
14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S。
實施例200包含如實施例199之經分離多肽或多肽複合物,其中Z
1選自D、Y、F、I及N;Z
2選自D、Y、L、F、I及N;Z
4選自G及W;Z
6選自E及D;Z
7選自W、L、F及V;Z
8選自E及D;Z
9選自E、D、Y及V;Z
10選自S、D、Y、T及I;Z
11選自I、Y、F、V、L及T;Z
12選自F、D、Y、L、I、V、A及N;且Z
14選自D、Y、N、F、I及P。
實施例201包含如實施例199至200中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中Z
1選自D、Y及F;Z
2選自D、Y、L及F;Z
4選自G及W;Z
6選自E及D;Z
7選自W、L及F;Z
8選自E及D;Z
9選自E及D;Z
10選自S、D及Y;Z
11選自I、Y及F;Z
12選自F、D、Y及L;且Z
14選自D、Y及N。
實施例202包含如實施例1至133中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據U
1-U
2-C-U
4-P-U
6-U
7-U
8-U
9-U
10-U
11-U
12-C-U
14之胺基酸序列,且U
1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;U
2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;U
4選自G及W;U
6選自E、D、V及P;U
7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;U
8選自E、D、P及Q;U
9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;U
10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;U
11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;U
12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H;且U
14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L、M及S。
實施例203包含如實施例202之經分離多肽或多肽複合物,其中U
1選自D、Y、F、I、V及N;U
2選自D、Y、L、F、I及N;U
4選自G及W;U
6選自E及D;U
7選自W、L、F、G及V;U
8選自E及D;U
9選自E、D、Y及V;U
10選自S、D、Y、T及I;U
11選自I、Y、F、V、L及T;U
12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N;且U
14選自D、Y、N、F、I、M及P。
實施例204包含如實施例203之經分離多肽或多肽複合物,其中U
1選自D、Y、V及F;U
2選自D、Y、L及F;U
4選自G及W;U
6選自E及D;U
7選自W、L、G及F;U
8選自E及D;U
9選自E及D;U
10選自S、D、T及Y;U
11選自I、Y、V、L及F;U
12選自F、D、Y、G、A及L;且U
14選自D、Y、M及N。
實施例205包含如實施例1至133及200至204中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據SEQ ID NO: 79-105中之任一者之胺基酸序列。
實施例206包含如實施例1至133及200至204中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據
表 20之序列中之任一者的胺基酸序列。
實施例207包含如實施例1至133或206中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據SEQ ID NO: 106-117之胺基酸序列。
實施例208包含如實施例1至133中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 18之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
實施例209包含如實施例1至133、200至204中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 19之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
實施例210包含如實施例1至133、200至204中任一者之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 116之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
實施例211包含如實施例208之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。
實施例212包含如實施例209之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。
實施例213包含如實施例210之經分離多肽或多肽複合物,其中P
1包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
實施例214包含一種醫藥組合物,其包含:(a)如實施例1至213中任一者之多肽或多肽複合物;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例215包含經分離重組核酸分子,其編碼如實施例1至213中任一者之多肽或多肽複合物。
實施例216包含一種治療肺癌之方法,其包含向有需要個體投與如實施例1至213之經分離多肽或多肽複合物。
實施例217包含一種治療乳癌之方法,其包含向有需要個體投與如實施例1至213之經分離多肽或多肽複合物。
實施例218包含一種治療子宮頸癌之方法,其包含向有需要個體投與如實施例1至213之經分離多肽或多肽複合物。
實施例219包含一種治療卵巢癌之方法,其包含向有需要個體投與如實施例1至213之經分離多肽或多肽複合物。
實施例220包含一種治療胰臟癌之方法,其包含向有需要個體投與如實施例1至213之經分離多肽或多肽複合物。
實施例221包含一種治療結腸直腸癌之方法,其包含向有需要個體投與如實施例1至213之經分離多肽或多肽複合物。
實施例222包含一種治療胃癌之方法,其包含向有需要個體投與如實施例1至213之經分離多肽或多肽複合物。
實施例223包含一種治療胰臟癌之方法,其包含向有需要個體投與如實施例1至213之經分離多肽或多肽複合物。
實施例224包含一種治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之方法,該方法包含向有需要個體投與如實施例1至213之經分離多肽或多肽複合物。
實例 實例 1 : PSMA 多肽複合物結合
評估
表 7之PSMA-CD3多肽複合物的PSMA及CD3ε結合。
表 7. 多肽複合物
多肽複合物 | 形式 | Fab 掩蔽 | CD3 | CD3 掩蔽 | 可裂解連接子 | sdA |
PC1 | Vh | |||||
PC3 | Vh | -- | SEQ ID NO. 7 | SEQ ID NO. 16 | LSGRSDAGSPLGLAG (SEQ ID NO: 48) | SEQ ID NO. 57 |
PC5 | Vh | -- | SEQ ID NO. 7 | SEQ ID NO. 17 | LSGRSDAGSPLGLAG (SEQ ID NO: 48) | SEQ ID NO. 57 |
PC2 | Vl | |||||
PC4 | Vl | -- | SEQ ID NO. 7 | SEQ ID NO. 16 | LSGRSDAGSPLGLAG (SEQ ID NO: 48) | SEQ ID NO. 57 |
PC6 | Vl | -- | SEQ ID NO. 7 | SEQ ID NO. 17 | LSGRSDAGSPLGLAG (SEQ ID NO: 48) | SEQ ID NO. 57 |
評估
表 7之多肽複合物分子在標準酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)形式中結合PSMA以及CD3的能力。在蛋白酶處理之前及之後量測PSMA或CD3的多肽複合物結合。簡言之,在中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之抗原。在有指示的情況下,用活性間質蛋白酶(MTSP1)處理多肽複合物分子。將在緩衝液中稀釋之多肽複合物分子隨後添加至經抗原塗佈之培養盤中。使用標準辣根過氧化酶結合物二級抗體偵測結合的多肽複合物。在Graphpad Prism中計算達成50%最大信號(EC50)所需的多肽複合物濃度。
圖2A、圖2B及圖2C展示代表性PSMA結合ELISA。此資料概述於表8中。圖3A、圖3B及圖3C展示代表性CD3結合ELISA。此資料概述於表9中。PC3之經掩蔽多肽複合物的EC50比經蛋白酶處理之PC3高約8倍。PC5之經掩蔽多肽複合物的EC50比經蛋白酶處理之PC3高約95倍。PC4及PC6之經掩蔽多肽複合物的EC50比經相應蛋白酶處理之多肽複合物高約100倍且約230倍。
表 8 PSMA 結合
表 9 : CD3 結合
實例 2 : 多肽複合物介導之腫瘤細胞毒性及 T 細胞活化
EC50 nM | 經掩蔽 | 經裂解 |
PC1 | -- | 2.68 |
PC3 | 1.78 | 5.73 |
PC5 | 5.67 | 5.65 |
PC2 | -- | 1.93 |
PC4 | 2.88 | 2.40 |
PC6 | 2.70 | 2.89 |
EC50 nM | 經掩蔽 | 經裂解 | 倍數變化 |
PC1 | -- | 0.08 | -- |
PC3 | 0.5923 | 0.07384 | 8x |
PC5 | 12.05 | 0.1266 | 95.2x |
PC2 | -- | 0.10 | -- |
PC4 | 13.96 | 0.1313 | 106.3x |
PC6 | 36.49 | 0.1593 | 229.1x |
在功能性活體外腫瘤細胞殺滅分析中使用PSMA陽性腫瘤細胞株22Rv1及LNCaP評估多肽複合物。使用來自Acea Biosciences之即時細胞分析儀來量測腫瘤細胞殺滅,其依賴於隨著腫瘤細胞在感測器之表面上的黏附、擴散及擴展而增加的感測器阻抗量測值(細胞指數)。同樣,隨著腫瘤細胞被殺滅,阻抗降低。每孔添加25,000個腫瘤細胞且使其黏附隔夜。第二天,將補充人類血清之培養基連同75,000個CD8+ T細胞一起滴定之多肽複合物添加至孔中。每10分鐘進行細胞指數量測,再持續96小時。接著相對於多肽複合物的濃度繪製細胞指數乘以小時數(腫瘤細胞生長動力學),其中使用Graphpad Prism計算減小腫瘤生長50% (IC50)所需的濃度。
22Rv1腫瘤細胞株之PSMA密度為每細胞約3000個複本。圖4展示用PC1或PC2處理之22Rv1之代表性存活率資料。此資料概述於表10中,且展示PC2比PC1強約1000倍。圖5A及圖5B及表11及表12展示用經掩蔽或裂解之多肽複合物處理的22Rv1細胞之存活率資料。PC5之經掩蔽多肽複合物的IC50比PC1之未掩蔽之多肽複合物高超過50倍,蛋白酶處理將IC50降低至小於PC1之IC50。類似地,PC4及PC6之經掩蔽之多肽錯合物的IC50分別比PC2高約150及200倍,且蛋白酶處理將兩者挽救至比PC2高約1.7及2.5倍。
LNCaP腫瘤細胞株之PSMA密度為每細胞約350,000個複本。圖6展示LNCaP之代表性存活率資料。此資料概述於表13中且展示PC2比PC1強約100倍。圖7及表14展示用經掩蔽或裂解之多肽複合物處理之LNCaP細胞的存活率資料。PC4之經掩蔽多肽複合物的IC50比PC2之未掩蔽多肽複合物高約30倍,蛋白酶處理將IC50挽救至比未掩蔽之多肽複合物高約2.5倍。
表 10 : 22Rv1 細胞存活率
表 11 : 22Rv1 細胞存活率
表 12 : 22Rv1 細胞存活率
表 13 : LNCaP 細胞存活率
表 14 : LNCaP 細胞存活率
實例 3 :多肽複合物介導之腫瘤細胞殺滅
22Rv1 IC50 pM | PC1.01 | PC2.01 |
72hr | 4409 | 4.831 |
22Rv1 72hr | PC1 | PC5 | PC5+ MTSP1 |
IC50 pM | 3,916 | 212810 | 1591 |
倍數變化 | 1x | 54.3x | 0.4x |
22Rv1 72hr | PC2 | PC4 | PC4+ MTSP1 | PC6 | PC6+ MTSP1 |
IC50 pM | 4.831 | 757.3 | 8.169 | 984.9 | 12.03 |
倍數變化 | 1x | 156.8x | 1.7x | 203.9x | 2.5x |
LNCaP IC50 pM | PC1 | PC2 |
72hr | 85.97 | 0.73 |
LNCaP IC50 pM | PC2 | PC4 + MTSP1 | PC4 |
72hr | 0.73 (1x) | 1.94 (2.65x) | 22.1 (30.2x) |
在功能性活體外腫瘤細胞殺滅分析中使用PSMA陽性腫瘤細胞株22Rv1評估多肽複合物。使用來自Agilent的xCelligence即時細胞分析儀來量測腫瘤細胞殺滅,其依賴於隨著腫瘤細胞在感測器之表面上的黏附、擴散及擴展而增加的感測器阻抗量測值(細胞指數)。同樣,隨著腫瘤細胞被殺滅,阻抗降低。每孔添加10,000個腫瘤細胞且使其在96孔E盤上黏附隔夜。第二天,將補充人類血清之培養基連同30,000個CD8+ T細胞一起滴定之多肽複合物添加至孔中。每10分鐘進行細胞指數量測,再持續72小時。接著相對於多肽複合物的濃度繪製細胞指數乘以小時數(腫瘤細胞生長動力學),其中使用Graphpad Prism軟體計算減小腫瘤生長50% (IC50)所需的濃度。資料見於圖8A至圖8B。
實例 4 :食蟹獼猴中之多肽複合物藥物動力學
在食蟹獼猴中評估多肽分子之藥物動力學及探索安全性。簡言之,以IV彈丸形式向約3 kg體重之食蟹獼猴投與多肽,且每天觀測不良事件之跡象。未觀測到生活中不良事件。給藥後,在特定時間點將血液收集於K2 EDTA管中且加工成血漿。冷凍儲存血漿直至分析。相對於對照獼猴血漿中稀釋之參考標準物,經由標準ELISA技術量測血漿中之多肽分子濃度。血漿濃度曲線與代表分佈及消除期之標準兩相指數方程式擬合。藥物動力學之擬合使得能夠計算表15中所示的針對PSMA TCE多肽複合物之Cmax、半衰期、分佈體積、清除率及7天曲線下面積(AUC)及表16中所示的針對PSMA TRACTr多肽複合物的Cmax、半衰期、分佈體積、清除率及7天曲線下面積(AUC)。資料見於圖9A至圖9B。獼猴中之經量測藥物動力學支援在人類中每週一次給藥。
表 15. PSMA TCE
表 16. PSMA TRACTr
實例 5 :獼猴細胞因子釋放中之多肽複合物
PC2 10ug/kg | 單位 | |
C MAX | 1.69 | nM |
t 1/2 | 2.17 | hr |
Vd | 0.23 | L |
VSS | 0.67 | L |
CL | 24.49 | mL/hr/kg |
BW | 3.00 | kg |
7天 AUC | 141 | nM ∙ min |
PC6 87ug/kg | 單位 | |
C MAX | 17.90 | nM |
t 1/2 | 118.99 | hr |
Vd | 0.18 | L |
VSS | 0.35 | L |
CL | 0.34 | mL/hr/kg |
BW | 3.00 | kg |
7天 AUC | 63,731 | nM ∙ min |
在食蟹獼猴中評估藉由IV彈丸注射投與多肽分子之後的細胞介素釋放。簡言之,以IV彈丸形式向約3 kg體重之食蟹獼猴投與多肽,且每天觀測不良事件之跡象。未觀測到生活中不良事件。給藥後,在特定時間點將血液收集於K2 EDTA管中且加工成血漿。冷凍儲存血漿直至分析。使用來自BD biosciences之非人類靈長類動物細胞學Th1/Th2珠粒陣列套組,根據製造商說明書分析血漿樣本之細胞介素。相對於具備珠粒陣列套組之參考標準物,計算血漿中之干擾素γ、腫瘤壞死因子α、介白素6、介白素5、介白素4及介白素2含量。資料見於
圖 10A 至圖 10C。
實例 6 :多肽複合物在獼猴中之毒性
在食蟹獼猴中評估在藉由IV彈丸注射投與多肽分子之後的全身性肝酶。簡言之,以IV彈丸形式向約3 kg體重之食蟹獼猴投與多肽,且每天觀測不良事件之跡象。未觀測到生活中不良事件。給藥後,在特定時間點將血液收集於K2 EDTA管中且加工成血漿。冷凍儲存血漿直至分析。分析血漿樣本中是否存在肝酶天冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸胺基轉移酶(ALT)作為潛在肝毒性跡象。AST及ALT含量保持在給藥之後所測試之所有時間點的正常範圍內,表明缺乏肝毒性。根據可購自Millipore之套組中所提供之說明書定量AST及ALT。根據製造商說明書,相對於陽性對照參考標準物計算AST及ALT含量。資料見於圖11A至圖11B。
實例 7 : 最佳化之噬菌體文庫構築 -CD3 scFv 肽
藉由使肽內之各個別殘基突變成丙胺酸且量測針對SP34.185 scFv之結合及抑制,針對肽-A及肽-B建立序列活性關係(SAR)。丙胺酸突變顯著減弱結合及抑制之肽殘基可被視為突變不耐受之關鍵殘基。丙胺酸突變類似於非突變序列進行的肽殘基可視為突變實際上耐受的非關鍵位點。使用肽SAR,構築DNA寡核苷酸文庫,其中編碼各肽序列內之關鍵殘基的密碼子突變程度最低且編碼非關鍵殘基之密碼子突變程度最高。將所得寡核苷酸選殖入噬菌體載體中,該等噬菌體載體用於經由融合至噬菌體之pIII長絲呈現SAR引導肽。相關載體接著用於經由使用本領域中之標準技術擴增細菌而產生噬菌體最佳化文庫。
藉由標準酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)評估肽結合SP34.185 scFv之能力。簡言之,在經中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之肽,用生胞素淬滅,然後進行洗滌步驟。接著將SP34.185 scFv滴定至肽捕捉培養盤上。接著洗滌培養盤且使用二級辣根過氧化酶抗體結合物偵測結合之SP34.185 scFv。再次洗滌之後,使用標準ELISA技術使盤顯影且使用酸停止。使用Graphpad prism計算達成50%最大信號或EC50所需的SP34.185 scFv濃度。資料展示於
圖 12A 至圖 12F中且概述於
表 17A 至表 17D中。針對肽A及肽-B之CD3 Ala掃描肽之肽序列展示於
表 19中。
表 17A. 圖 12B 之概述
表 17B. 圖 12C 之概述
表 17C. 圖 12E 之概述
表 17D. 圖 12F 之概述
ELISA | 肽-A | 肽-C | 肽-D | 肽-E | 肽-F | 肽-G | 肽-H |
EC50 nM | 1.013 | 0.9429 | 1.018 | 0.9738 | 1.27 | 47.5 | 346.2 |
ELISA | 肽-A | 肽-I | 肽-J | 肽-K | 肽-L | 肽-M | 肽-N |
EC50 nM | 0.986 | 310.8 | 3.134 | 1,960 | 4.363 | 2.76 | 1.546 |
ELISA | 肽-O | 肽-P | 肽-Q | 肽-R | 肽-S | 肽-T |
EC50 nM | 1.356 | 2.359 | 30.04 | 47.50 | 457.1 | 4.762 |
ELISA | 肽-U | 肽-V | 肽-W | 肽-X | 肽-Y | 肽-Z |
EC50 nM | 39.90 | 2168 | 1.916 | 1.948 | 2.012 | 1.833 |
藉由標準酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)評估肽抑制SP34.185 scFv與CD3e結合之能力。簡言之,將固定濃度之SP34.185 scFv與不同濃度之肽在溶液中一起培育。將SP34.185scFv及肽溶液培育1小時,隨後添加至經CD3塗佈之培養盤。在洗滌之前使結合進行30 min。洗滌之後,使用二級辣根過氧化酶抗體結合物偵測結合之SP34.185 scFv。再次洗滌之後,使用標準ELISA技術使盤顯影且使用酸停止。使用Graphpad prism計算抑制50% SP34.185 scFv CD3結合信號(IC50)所需的肽濃度。資料展示於
圖 13A 至圖 13F中且概述於
表 18A 至表 18D中。
表 18A. 圖 13B 之概述
表 18B. 圖 13C 之概述
表 18C. 圖 13E 之概述
表 18D. 圖 13F 之概述
表 19. CD3 Ala 掃描序列 - 肽 A 及肽 -B
實例 8 : 淘選最佳化之噬菌體文庫構築 -CD3 scFv 肽
ELISA | 肽-A | 肽-C | 肽-D | 肽-E | 肽-F | 肽-G | 肽-H |
IC50 uM | 0.1926 | 0.1025 | 0.2318 | 0.1905 | 5.484 | >100 | >100 |
ELISA | 肽-A | 肽-I | 肽-10 | 肽-K | 肽-L | 肽-M | 肽-N |
IC50 uM | 0.1138 | >100 | 63.18 | >100 | 86.78 | 36.66 | 3.009 |
ELISA | 肽-O | 肽-P | 肽-Q | 肽-R | 肽-S | 肽-T |
IC50 uM | 0.1473 | 3.333 | >100 | >100 | >100 | 41.46 |
ELISA | 肽-U | 肽-V | 肽-W | 肽-X | 肽-Y | 肽-Z |
IC50 uM | >100 | >100 | 1.912 | 0.6992 | 1.456 | 0.1180 |
肽 -ID | 抗 CD3 淘選目標 | 序列 | SEQ ID NO: |
肽-A | SP34.185 | GSQCLGPEWEVCPY | 79 |
肽-C | SP34.185 | ASQCLGPEWEVCPY | 80 |
肽-D | SP34.185 | GAQCLGPEWEVCPY | 81 |
肽-E | SP34.185 | GSACLGPEWEVCPY | 82 |
肽-F | SP34.185 | GSQCAGPEWEVCPY | 83 |
肽-G | SP34.185 | GSQCLAPEWEVCPY | 84 |
肽-H | SP34.185 | GSQCLGAEWEVCPY | 85 |
肽-I | SP34.185 | GSQCLGPAWEVCPY | 86 |
肽-J | SP34.185 | GSQCLGPEAEVCPY | 87 |
肽-K | SP34.185 | GSQCLGPEWAVCPY | 88 |
肽-L | SP34.185 | GSQCLGPEWEACPY | 89 |
肽-M | SP34.185 | GSQCLGPEWEVCAY | 90 |
肽-N | SP34.185 | GSQCLGPEWEVCPA | 91 |
肽-A | SP34.185 | GSQCLGPEWEVCPY | 92 |
肽-B | SP34.185 | VYCGPEFDESVGCM | 93 |
肽-O | SP34.185 | AYCGPEFDESVGCM | 94 |
肽-P | SP34.185 | VACGPEFDESVGCM | 95 |
肽-Q | SP34.185 | VYCAPEFDESVGCM | 96 |
肽-R | SP34.185 | VYCGAEFDESVGCM | 97 |
肽-S | SP34.185 | VYCGPAFDESVGCM | 98 |
肽-T | SP34.185 | VYCGPEADESVGCM | 99 |
肽-U | SP34.185 | VYCGPEFAESVGCM | 100 |
肽-V | SP34.185 | VYCGPEFDASVGCM | 101 |
肽-W | SP34.185 | VYCGPEFDEAVGCM | 102 |
肽-X | SP34.185 | VYCGPEFDESAGCM | 103 |
肽-Y | SP34.185 | VYCGPEFDESVACM | 104 |
肽-Z | SP34.185 | VYCGPEFDESVGCA | 105 |
一旦噬菌體最佳化文庫完整,則使用SP34.185 scFv負載珠粒生物淘選噬菌體文庫。進行多輪淘選,其中使噬菌體結合於SP34.185 scFv負載珠粒,洗滌、溶離及擴增。在使用固定濃度之CD3、肽-A或肽-B的各輪淘選期間包括額外選擇性壓力。淘選之後,析出噬菌體感染之細菌且選取菌落進入96孔塊中。選殖噬菌體隨後擴增且經由離心與細菌性細胞分離。在飽和濃度之CD3存在或不存在下,在針對SP34.185 scFv塗佈之培養盤之結合ELISA中測試含有噬菌體之上清液。若結合信號在CD3存在下減少,則選擇能夠結合SP34.185 scFv之噬菌體進行序列分析。
實例 9 : 淘選 ELISA-CD3 scFv 肽
選殖噬菌體以粗制上清液形式收集且經由標準酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)篩選。簡言之,在中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之SP34.185 scFv。在添加選殖噬菌體之前,將孔與阻斷緩衝液及CD3或單獨的阻斷緩衝液一起培育。在不洗滌或抽吸的情況下,隨後將選殖噬菌體上清液添加至孔中且培育較短時間。隨後洗滌各孔,然後使用辣根過氧化酶結合之抗M13抗體偵測結合之噬菌體。隨後發送所關注之選殖噬菌體用於序列分析。
CD3 scFv肽-A文庫序列之噬菌體淘選結果展示於
表 20中。選擇用於合成的彼等肽的序列展示於
表 21中,且進一步評估與抗CD3 scFv的結合(
圖 14A 至圖 14B)及對抗CD3 scFv與CD3之結合之抑制(
圖 15A 至圖 15B)。自
表 20中所示之全部序列計算
圖 16中所示之共同序列且其係使用WebLogo 3.7.4產生的。
表 20. 來自肽 -B 最佳化文庫淘選之殖株噬菌體肽序列。(-)指示與CD3 scFv肽-B對應位置(例如噬菌體-1位置)中相同的胺基酸。
表 21. 經 選擇用於合成之彼等肽的序列 (CD3 scFv 肽 -B 最佳化 )
噬菌體 ID | 胺基酸位置序列 | 噬菌體結合 ELISA | SEQ ID NO: | |||||||||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 背景信號 | SP34.185 scFv 信號 | 在 CD3 存在下之 SP34.185 scFv 信號 | ||
噬菌體-1/肽B | V | Y | C | G | P | E | F | D | E | S | V | G | C | M | 0.06 | 2.79 | 0.09 | 19 |
噬菌體-2 | D | D | - | W | - | D | W | E | F | D | F | A | - | A | 0.08 | 2.75 | 0.09 | 106 |
噬菌體-3 | Y | I | - | - | L | D | - | P | D | F | L | Y | - | D | 0.08 | 2.88 | 0.10 | 107 |
噬菌體-4 | F | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | F | V | - | D | 0.08 | 2.79 | 0.09 | 108 |
噬菌體-5 | Y | I | - | W | - | D | W | E | - | Y | F | D | - | D | 0.08 | 2.74 | 0.09 | 109 |
噬菌體-6 | N | I | - | W | - | D | W | E | D | D | Y | F | - | F | 0.09 | 2.54 | 0.09 | 110 |
噬菌體-7 | N | F | - | W | - | D | W | E | Y | I | Y | P | - | I | 0.07 | 2.77 | 0.09 | 111 |
噬菌體-8 | - | D | - | W | - | D | W | E | - | D | F | L | - | I | 0.08 | 2.54 | 0.08 | 112 |
噬菌體-9 | H | A | - | W | - | D | W | E | - | Y | F | P | - | N | 0.08 | 2.85 | 0.09 | 113 |
噬菌體-10 | Y | D | - | - | - | D | V | - | - | - | Y | V | - | V | 0.09 | 2.63 | 0.10 | 114 |
噬菌體-11 | I | D | - | W | - | D | W | E | D | D | T | F | - | Y | 0.09 | 2.73 | 0.08 | 115 |
噬菌體-12 | Y | L | - | - | - | D | G | - | - | T | L | A | - | Y | 0.08 | 2.66 | 0.15 | 116 |
噬菌體-13 | - | D | - | - | - | D | G | - | - | - | I | L | - | Y | 0.11 | 2.13 | 0.08 | 117 |
噬菌體-14 | F | I | - | W | - | D | W | E | - | D | Y | F | - | A | 0.07 | 2.44 | 0.09 | 119 |
噬菌體-15 | G | D | - | W | - | D | W | E | W | D | F | Y | - | D | 0.07 | 2.71 | 0.07 | 120 |
噬菌體-16 | Y | L | - | W | - | D | W | E | Y | I | D | L | - | D | 0.12 | 2.67 | 0.08 | 121 |
噬菌體-17 | S | F | - | W | - | D | W | E | - | Y | F | D | - | D | 0.10 | 2.60 | 0.07 | 122 |
噬菌體-18 | D | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | A | S | - | D | 0.09 | 2.57 | 0.07 | 123 |
噬菌體-19 | N | L | - | W | - | D | W | E | Y | P | F | F | - | D | 0.09 | 2.52 | 0.09 | 124 |
噬菌體-20 | F | D | - | W | - | D | W | E | - | - | F | V | - | D | 0.08 | 2.34 | 0.09 | 125 |
噬菌體-21 | D | I | - | - | - | D | G | - | - | T | I | I | - | D | 0.13 | 2.30 | 0.10 | 126 |
噬菌體-22 | D | D | - | W | - | D | W | E | Y | Y | A | V | - | D | 0.09 | 2.28 | 0.09 | 127 |
噬菌體-23 | Y | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | S | N | - | D | 0.10 | 2.17 | 0.08 | 128 |
噬菌體-24 | I | N | - | W | - | D | W | E | D | Y | F | F | - | D | 0.07 | 2.16 | 0.07 | 129 |
噬菌體-25 | N | I | - | W | - | D | W | E | D | D | T | F | - | F | 0.06 | 2.87 | 0.07 | 130 |
噬菌體-26 | N | I | - | W | - | D | W | E | P | N | S | F | - | F | 0.09 | 2.87 | 0.08 | 131 |
噬菌體-27 | Y | D | - | - | - | - | M | - | - | - | I | D | - | F | 0.09 | 2.39 | 0.08 | 132 |
噬菌體-28 | D | F | - | W | - | D | W | E | F | P | F | I | - | H | 0.11 | 2.73 | 0.12 | 133 |
噬菌體-29 | D | F | - | - | - | - | M | - | - | - | I | T | - | I | 0.07 | 2.36 | 0.08 | 134 |
噬菌體-30 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | - | T | V | - | I | 0.10 | 2.32 | 0.08 | 135 |
噬菌體-31 | H | D | - | W | - | D | W | E | W | D | I | F | - | I | 0.07 | 2.26 | 0.08 | 136 |
噬菌體-32 | H | A | - | W | - | D | W | E | - | Y | N | P | - | N | 0.11 | 2.71 | 0.11 | 137 |
噬菌體-33 | D | V | - | W | - | D | W | E | W | D | F | F | - | N | 0.08 | 2.65 | 0.08 | 138 |
噬菌體-34 | N | - | - | W | - | D | W | E | Y | Y | I | P | - | N | 0.10 | 2.57 | 0.08 | 139 |
噬菌體-35 | I | I | - | W | - | D | W | E | F | I | D | Y | - | N | 0.08 | 2.10 | 0.07 | 140 |
噬菌體-36 | S | L | - | W | - | D | W | E | Y | D | I | A | - | P | 0.07 | 2.53 | 0.08 | 141 |
噬菌體-37 | D | L | - | - | - | - | L | - | - | - | I | F | - | P | 0.08 | 2.49 | 0.09 | 142 |
噬菌體-38 | T | N | - | W | - | D | W | E | W | V | L | P | - | P | 0.14 | 2.47 | 0.10 | 143 |
噬菌體-39 | I | E | - | W | - | D | W | E | P | N | Y | F | - | P | 0.13 | 2.29 | 0.09 | 144 |
噬菌體-40 | I | F | - | W | - | D | W | E | D | Y | - | D | - | P | 0.07 | 2.28 | 0.07 | 145 |
噬菌體-41 | I | D | - | W | - | D | W | E | Y | D | F | F | - | P | 0.07 | 2.26 | 0.08 | 146 |
噬菌體-42 | L | F | - | W | - | D | W | E | D | - | F | F | - | P | 0.18 | 2.11 | 0.13 | 147 |
噬菌體-43 | - | D | - | W | - | D | W | E | D | Y | A | D | - | T | 0.11 | 2.20 | 0.10 | 148 |
噬菌體-44 | - | I | - | W | - | D | W | E | Q | Y | F | P | - | V | 0.11 | 2.34 | 0.09 | 149 |
噬菌體-45 | I | E | - | W | - | D | W | E | P | I | Y | P | - | Y | 0.09 | 2.85 | 0.09 | 150 |
噬菌體-46 | I | T | - | W | - | D | W | E | V | Y | F | P | - | Y | 0.07 | 2.55 | 0.08 | 151 |
噬菌體-47 | I | D | - | W | - | D | W | E | Y | I | H | P | - | Y | 0.06 | 2.51 | 0.09 | 152 |
噬菌體-48 | I | D | - | W | - | D | W | E | Y | I | N | P | - | Y | 0.12 | 2.50 | 0.12 | 153 |
噬菌體-49 | A | D | - | W | - | D | W | E | - | A | F | P | - | Y | 0.09 | 2.44 | 0.09 | 154 |
噬菌體-50 | I | D | - | W | - | D | W | E | Y | I | Y | P | - | Y | 0.09 | 2.31 | 0.07 | 155 |
噬菌體-51 | N | I | - | W | - | D | W | E | D | D | N | F | - | F | 0.09 | 2.08 | 0.09 | 156 |
噬菌體-52 | Y | D | - | W | - | D | W | E | Y | V | D | A | - | Y | 0.09 | 2.06 | 0.09 | 157 |
噬菌體-53 | F | - | - | - | - | D | G | - | - | - | Y | V | - | D | 0.09 | 2.03 | 0.11 | 158 |
噬菌體-54 | D | I | - | W | - | D | W | E | Y | I | N | I | - | S | 0.11 | 2.02 | 0.11 | 159 |
噬菌體-55 | F | V | - | W | - | D | W | E | D | F | N | F | - | D | 0.07 | 2.01 | 0.08 | 160 |
噬菌體-56 | F | A | - | W | - | D | W | E | D | Y | - | A | - | D | 0.07 | 2.01 | 0.09 | 161 |
噬菌體-57 | D | N | - | W | - | D | W | E | Y | D | F | F | - | V | 0.08 | 1.99 | 0.09 | 162 |
噬菌體-58 | Y | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | N | D | - | A | 0.09 | 1.96 | 0.11 | 163 |
噬菌體-59 | D | D | - | - | - | D | G | - | - | T | I | I | - | V | 0.07 | 1.91 | 0.09 | 164 |
噬菌體-60 | F | P | - | W | - | D | W | E | - | Y | A | I | - | D | 0.10 | 1.89 | 0.10 | 165 |
噬菌體-61 | P | D | - | - | - | D | G | - | - | - | L | F | - | T | 0.12 | 1.86 | 0.07 | 166 |
噬菌體-62 | D | N | - | W | - | D | W | E | Y | D | Y | F | - | V | 0.07 | 1.83 | 0.07 | 167 |
噬菌體-63 | I | F | - | W | - | D | W | E | - | F | Y | D | - | Y | 0.12 | 1.82 | 0.08 | 168 |
噬菌體-64 | A | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | F | P | - | N | 0.08 | 1.82 | 0.08 | 169 |
噬菌體-65 | H | T | - | W | - | D | W | E | D | D | I | F | - | N | 0.12 | 1.81 | 0.10 | 170 |
噬菌體-66 | F | A | - | W | - | D | W | E | - | A | F | L | - | L | 0.09 | 1.80 | 0.09 | 171 |
噬菌體-67 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | A | - | D | 0.08 | 1.77 | 0.08 | 172 |
噬菌體-68 | N | S | - | W | - | D | W | E | Y | D | I | I | - | D | 0.08 | 1.77 | 0.10 | 173 |
噬菌體-69 | F | A | - | W | - | D | W | E | - | V | A | P | - | Y | 0.07 | 1.75 | 0.07 | 174 |
噬菌體-70 | L | D | - | - | - | D | G | - | - | T | L | T | - | Y | 0.10 | 1.75 | 0.12 | 175 |
噬菌體-71 | - | L | - | W | - | D | W | E | - | F | Y | D | - | P | 0.07 | 1.74 | 0.09 | 176 |
噬菌體-72 | H | A | - | W | - | V | W | E | - | Y | F | P | - | N | 0.07 | 1.72 | 0.08 | 177 |
噬菌體-73 | N | E | - | W | - | N | G | E | P | T | F | P | - | T | 0.08 | 1.71 | 0.07 | 178 |
噬菌體-74 | L | T | - | - | - | D | G | - | - | T | L | Y | - | D | 0.08 | 1.70 | 0.07 | 179 |
噬菌體-75 | Y | D | - | - | - | - | Y | - | - | - | - | P | - | I | 0.13 | 1.67 | 0.09 | 180 |
噬菌體-76 | I | E | - | W | - | D | W | E | P | N | S | F | - | D | 0.09 | 1.66 | 0.08 | 181 |
噬菌體-77 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | H | - | Y | 0.12 | 1.66 | 0.09 | 182 |
噬菌體-78 | I | - | - | - | - | - | - | - | - | - | T | I | - | N | 0.08 | 1.63 | 0.08 | 183 |
噬菌體-79 | I | - | - | - | - | - | V | E | - | A | Y | L | - | Y | 0.09 | 1.62 | 0.10 | 184 |
噬菌體-80 | F | D | - | - | - | D | G | - | - | T | - | Y | - | D | 0.09 | 1.61 | 0.08 | 185 |
噬菌體-81 | I | D | - | - | - | D | G | - | - | T | I | S | - | Y | 0.08 | 1.57 | 0.11 | 186 |
噬菌體-82 | N | - | - | - | - | - | - | - | - | - | S | T | - | L | 0.10 | 1.55 | 0.11 | 187 |
噬菌體-83 | Y | D | - | - | - | D | G | - | - | - | Y | F | - | D | 0.08 | 1.53 | 0.08 | 188 |
噬菌體-84 | N | F | - | W | - | D | W | E | Y | F | N | D | - | N | 0.09 | 1.53 | 0.09 | 189 |
噬菌體-85 | - | L | - | W | - | D | W | E | A | F | F | D | - | D | 0.07 | 1.47 | 0.07 | 190 |
噬菌體-86 | I | - | - | - | - | - | W | E | W | P | - | A | - | N | 0.16 | 1.47 | 0.10 | 191 |
噬菌體-87 | - | F | - | W | - | D | W | E | D | N | F | F | - | N | 0.08 | 1.46 | 0.10 | 192 |
噬菌體-88 | - | V | - | W | - | D | W | E | T | F | F | P | - | D | 0.08 | 1.46 | 0.08 | 193 |
噬菌體-89 | D | N | - | - | - | D | G | - | - | T | Y | I | - | N | 0.10 | 1.45 | 0.09 | 194 |
噬菌體-90 | D | N | - | W | - | D | W | E | Y | N | F | F | - | V | 0.07 | 1.45 | 0.08 | 195 |
噬菌體-91 | F | - | - | - | - | - | V | E | - | D | Y | L | - | I | 0.10 | 1.43 | 0.10 | 196 |
噬菌體-92 | D | N | - | W | - | D | W | E | Y | D | I | F | - | V | 0.07 | 1.43 | 0.07 | 197 |
噬菌體-93 | I | D | - | - | - | - | - | - | - | - | I | A | - | P | 0.08 | 1.42 | 0.08 | 198 |
噬菌體-94 | Y | F | - | - | - | - | V | E | - | Y | T | L | - | F | 0.10 | 1.42 | 0.10 | 199 |
噬菌體-95 | F | - | - | - | - | - | - | - | - | - | A | P | - | N | 0.06 | 1.37 | 0.08 | 200 |
噬菌體-96 | F | D | - | - | - | - | V | E | - | Y | F | Y | - | A | 0.11 | 1.36 | 0.08 | 201 |
噬菌體-97 | D | F | - | W | - | D | W | E | D | F | F | F | - | A | 0.18 | 1.35 | 0.12 | 202 |
噬菌體-98 | F | F | - | - | - | D | G | - | - | T | L | S | - | N | 0.08 | 1.35 | 0.09 | 203 |
噬菌體-99 | F | I | - | - | - | - | - | - | - | - | - | A | - | L | 0.14 | 1.35 | 0.09 | 204 |
噬菌體-100 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | A | I | - | - | Y | 0.09 | 1.32 | 0.10 | 205 |
噬菌體-101 | Y | I | - | W | - | D | W | E | - | Y | L | Y | - | P | 0.10 | 1.32 | 0.15 | 206 |
噬菌體-102 | F | D | - | W | - | D | W | E | - | P | T | T | - | H | 0.08 | 1.31 | 0.08 | 207 |
噬菌體-103 | Y | D | - | W | - | D | W | E | D | F | P | I | - | D | 0.14 | 1.31 | 0.10 | 208 |
噬菌體-104 | - | V | - | W | - | D | W | E | Y | I | D | D | - | S | 0.08 | 1.30 | 0.07 | 209 |
噬菌體-105 | I | N | - | W | - | D | W | E | V | I | S | F | - | D | 0.12 | 1.30 | 0.08 | 210 |
噬菌體-106 | L | S | - | W | - | D | W | E | - | V | T | P | - | L | 0.10 | 1.29 | 0.10 | 211 |
噬菌體-107 | F | A | - | W | - | D | W | E | - | V | D | I | - | Y | 0.09 | 1.28 | 0.08 | 212 |
噬菌體-108 | Y | D | - | - | - | - | M | - | - | - | I | V | - | D | 0.10 | 1.25 | 0.08 | 213 |
噬菌體-109 | Y | D | - | W | - | D | W | E | V | F | I | V | - | D | 0.06 | 1.25 | 0.07 | 214 |
噬菌體-110 | D | N | - | W | - | D | W | E | H | N | F | F | - | V | 0.10 | 1.25 | 0.08 | 215 |
噬菌體-111 | Y | D | - | - | - | D | G | - | - | - | I | Y | - | P | 0.07 | 1.23 | 0.08 | 216 |
噬菌體-112 | Y | D | - | - | - | - | - | E | F | P | Y | Y | - | F | 0.12 | 1.23 | 0.12 | 217 |
噬菌體-113 | A | D | - | - | - | - | Y | - | - | - | - | P | - | V | 0.11 | 1.22 | 0.09 | 218 |
噬菌體-114 | F | L | - | - | - | - | V | E | - | V | H | Y | - | S | 0.08 | 1.22 | 0.10 | 219 |
噬菌體-115 | T | D | - | W | - | D | W | E | Y | I | T | S | - | S | 0.08 | 1.22 | 0.08 | 220 |
噬菌體-116 | A | F | - | - | - | - | L | - | - | - | I | T | - | D | 0.09 | 1.21 | 0.09 | 221 |
噬菌體-117 | N | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | F | S | - | Y | 0.09 | 1.19 | 0.09 | 222 |
噬菌體-118 | F | D | - | - | - | - | W | E | I | V | T | D | - | Y | 0.08 | 1.19 | 0.09 | 223 |
噬菌體-119 | N | L | - | - | - | - | M | - | - | - | I | I | - | P | 0.13 | 1.19 | 0.11 | 224 |
噬菌體-120 | D | L | - | - | - | - | M | - | - | - | I | Y | - | D | 0.10 | 1.19 | 0.14 | 225 |
噬菌體-121 | F | D | - | - | - | D | G | V | - | D | Y | I | - | D | 0.09 | 1.18 | 0.09 | 226 |
噬菌體-122 | Y | A | - | W | - | D | W | E | - | D | F | A | - | Y | 0.11 | 1.18 | 0.08 | 227 |
噬菌體-123 | H | D | - | - | - | - | M | - | - | - | I | V | - | V | 0.10 | 1.17 | 0.10 | 228 |
噬菌體-124 | - | F | - | - | - | - | - | E | F | I | F | L | - | A | 0.07 | 1.17 | 0.08 | 229 |
噬菌體-125 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | L | - | D | 0.08 | 1.16 | 0.09 | 230 |
噬菌體-126 | S | V | - | W | - | D | W | E | - | F | Y | S | - | D | 0.11 | 1.16 | 0.10 | 231 |
噬菌體-127 | P | - | - | - | - | D | G | - | - | T | A | I | - | T | 0.13 | 1.16 | 0.10 | 232 |
噬菌體-128 | D | D | - | - | - | - | L | E | W | Y | Y | P | - | Y | 0.09 | 1.16 | 0.08 | 233 |
噬菌體-129 | F | I | - | - | - | - | - | - | - | - | L | P | - | N | 0.08 | 1.14 | 0.09 | 234 |
噬菌體-130 | I | D | - | - | - | - | - | - | - | - | L | P | - | D | 0.11 | 1.14 | 0.33 | 235 |
噬菌體-131 | F | L | - | - | - | - | - | E | - | D | A | P | - | Y | 0.08 | 1.13 | 0.08 | 236 |
噬菌體-132 | I | F | - | - | - | D | G | - | - | T | H | I | - | H | 0.10 | 1.13 | 0.07 | 237 |
噬菌體-133 | - | F | - | W | - | D | W | E | Y | I | D | F | - | N | 0.10 | 1.11 | 0.21 | 238 |
噬菌體-134 | I | F | - | - | - | - | Y | - | - | - | L | H | - | I | 0.12 | 1.11 | 0.11 | 239 |
噬菌體-135 | H | L | - | W | - | D | W | E | W | Y | - | D | - | P | 0.08 | 1.11 | 0.10 | 240 |
噬菌體-136 | F | I | - | - | - | - | M | - | - | - | I | A | - | N | 0.08 | 1.11 | 0.09 | 241 |
噬菌體-137 | I | F | - | - | - | - | V | E | M | I | F | L | - | N | 0.09 | 1.10 | 0.08 | 242 |
噬菌體-138 | Y | D | - | - | - | - | W | E | F | P | - | D | - | I | 0.11 | 1.09 | 0.11 | 243 |
噬菌體-139 | N | L | - | - | - | - | L | - | - | - | I | T | - | F | 0.10 | 1.09 | 0.08 | 244 |
噬菌體-140 | F | - | - | - | - | - | V | E | D | F | Y | F | - | Y | 0.08 | 1.09 | 0.08 | 245 |
噬菌體-141 | D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | L | I | - | N | 0.11 | 1.07 | 0.11 | 246 |
噬菌體-142 | D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | L | P | - | D | 0.08 | 1.07 | 0.08 | 247 |
噬菌體-143 | A | I | - | - | - | - | L | - | - | - | I | A | - | P | 0.09 | 1.07 | 0.09 | 248 |
噬菌體-144 | - | I | - | - | - | - | V | E | D | Y | N | L | - | Y | 0.08 | 1.07 | 0.09 | 249 |
噬菌體-145 | H | T | - | W | - | D | W | E | D | Y | T | V | - | P | 0.10 | 1.06 | 0.09 | 250 |
噬菌體-146 | S | D | - | W | - | D | W | E | Y | F | Y | D | - | N | 0.10 | 1.06 | 0.08 | 251 |
噬菌體-147 | - | F | - | - | - | D | G | - | - | T | - | H | - | D | 0.09 | 1.05 | 0.08 | 252 |
噬菌體-148 | D | - | - | - | - | - | Y | - | - | - | - | H | - | I | 0.09 | 1.05 | 0.08 | 253 |
噬菌體-149 | A | D | - | - | - | D | G | - | - | - | I | I | - | H | 0.07 | 1.05 | 0.08 | 254 |
噬菌體-150 | F | - | - | - | - | - | L | - | - | - | L | T | - | V | 0.10 | 1.05 | 0.08 | 255 |
噬菌體-151 | I | L | - | - | - | - | V | E | - | D | Y | Y | - | Y | 0.11 | 1.04 | 0.09 | 256 |
噬菌體-152 | H | L | - | W | - | D | W | E | - | Y | H | S | - | D | 0.09 | 1.04 | 0.09 | 257 |
噬菌體-153 | I | F | - | W | - | D | W | E | D | Y | N | F | - | T | 0.08 | 1.04 | 0.11 | 258 |
噬菌體-154 | I | V | - | - | - | D | G | - | - | T | L | I | - | H | 0.12 | 1.04 | 0.11 | 259 |
噬菌體-155 | A | D | - | W | - | D | W | E | W | D | Y | T | - | D | 0.12 | 1.03 | 0.11 | 260 |
噬菌體-156 | I | T | - | - | - | - | - | - | - | - | T | T | - | N | 0.20 | 1.02 | 0.21 | 261 |
噬菌體-157 | Y | H | - | W | - | D | W | E | - | Y | T | S | - | D | 0.20 | 1.02 | 0.09 | 262 |
噬菌體-158 | N | - | - | - | - | - | V | E | - | Y | A | L | - | T | 0.11 | 1.01 | 0.10 | 263 |
噬菌體-159 | F | I | - | - | - | - | M | - | - | - | I | H | - | D | 0.15 | 1.00 | 0.19 | 264 |
噬菌體-160 | D | N | - | W | - | D | W | E | - | F | A | V | - | P | 0.14 | 1.00 | 0.10 | 265 |
噬菌體-161 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | T | - | V | - | D | 0.10 | 1.00 | 0.09 | 266 |
噬菌體-162 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | - | I | A | - | Y | 0.08 | 0.99 | 0.08 | 267 |
噬菌體-163 | I | D | - | W | - | D | W | E | Y | T | - | H | - | D | 0.07 | 0.97 | 0.09 | 268 |
噬菌體-164 | D | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | I | 0.09 | 0.96 | 0.09 | 269 |
噬菌體-165 | - | - | - | - | - | - | Y | - | - | - | S | F | - | F | 0.09 | 0.91 | 0.08 | 270 |
噬菌體-166 | F | N | - | W | - | D | W | E | D | P | Y | F | - | V | 0.09 | 0.86 | 0.07 | 271 |
噬菌體-167 | Y | D | - | - | - | - | Y | - | - | - | S | Y | - | S | 0.08 | 0.82 | 0.07 | 272 |
噬菌體-168 | - | A | - | W | - | D | W | E | Y | T | D | S | - | F | 0.13 | 0.79 | 0.09 | 273 |
噬菌體-169 | T | D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | A | - | Y | 0.10 | 0.77 | 0.09 | 274 |
噬菌體-170 | T | D | - | W | - | D | W | E | F | Y | A | D | - | D | 0.07 | 0.75 | 0.08 | 275 |
噬菌體-171 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | I | - | H | 0.09 | 0.69 | 0.09 | 276 |
噬菌體-172 | S | D | - | - | - | D | G | - | - | - | I | I | - | T | 0.07 | 0.69 | 0.07 | 277 |
噬菌體-173 | Y | - | - | - | - | - | - | - | - | - | I | D | - | D | 0.08 | 0.67 | 0.09 | 278 |
噬菌體-174 | F | F | - | - | - | - | I | - | - | - | I | A | - | V | 0.08 | 0.62 | 0.09 | 279 |
噬菌體-175 | D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | T | F | - | D | 0.16 | 0.60 | 0.10 | 280 |
噬菌體-176 | Y | D | - | - | - | - | W | E | W | P | I | D | - | V | 0.10 | 0.59 | 0.10 | 281 |
噬菌體-177 | F | - | - | - | - | - | I | E | L | F | S | F | - | Y | 0.13 | 0.59 | 0.11 | 282 |
噬菌體-178 | Y | - | - | - | - | - | V | - | - | - | I | T | - | P | 0.15 | 0.42 | 0.11 | 283 |
噬菌體-179 | I | L | - | - | - | - | - | - | - | - | I | N | - | N | 0.09 | 0.37 | 0.25 | 284 |
噬菌體-180 | - | V | - | - | - | A | M | G | Q | H | Y | L | - | D | 0.08 | 0.09 | 0.08 | 285 |
噬菌體-181 | - | V | - | - | T | K | M | G | - | H | Y | L | - | S | 0.08 | 0.08 | 0.08 | 286 |
噬菌體-182 | Y | D | - | W | - | D | W | E | Y | V | Y | A | - | Y | 0.08 | 0.98 | 0.08 | 287 |
噬菌體-183 | D | L | - | - | - | - | L | - | - | - | - | N | - | D | 0.09 | 0.98 | 0.08 | 288 |
噬菌體-184 | Y | - | - | - | - | - | - | - | - | - | T | V | - | Y | 0.14 | 0.97 | 0.16 | 289 |
噬菌體-185 | L | D | - | W | - | D | W | E | W | P | Y | S | - | N | 0.08 | 0.96 | 0.09 | 290 |
噬菌體-186 | F | I | - | W | - | D | W | E | D | D | F | F | - | Y | 0.08 | 0.96 | 0.09 | 291 |
噬菌體-187 | D | L | - | - | - | - | V | E | W | Y | F | F | - | N | 0.11 | 0.95 | 0.10 | 292 |
噬菌體-188 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | V | - | F | 0.07 | 0.94 | 0.08 | 293 |
噬菌體-189 | L | N | - | W | - | V | W | E | D | D | - | F | - | Y | 0.09 | 0.92 | 0.09 | 294 |
噬菌體-190 | F | N | - | W | - | D | W | E | D | P | N | F | - | V | 0.09 | 0.91 | 0.09 | 295 |
噬菌體-191 | - | I | - | W | - | D | W | E | D | D | Y | F | - | P | 0.10 | 0.91 | 0.13 | 296 |
噬菌體-192 | F | L | - | - | - | - | - | - | - | - | S | V | - | Y | 0.10 | 0.91 | 0.08 | 297 |
噬菌體-193 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | F | - | Y | 0.10 | 0.91 | 0.09 | 298 |
噬菌體-194 | H | L | - | - | - | D | G | - | - | - | F | T | - | F | 0.11 | 0.90 | 0.10 | 299 |
噬菌體-195 | Y | F | - | - | - | - | M | - | - | - | L | Y | - | I | 0.08 | 0.90 | 0.08 | 300 |
噬菌體-196 | Y | - | - | - | - | - | V | E | - | Y | A | N | - | Y | 0.07 | 0.90 | 0.07 | 301 |
噬菌體-197 | N | T | - | - | - | - | - | - | - | - | T | A | - | Y | 0.16 | 0.90 | 0.58 | 302 |
噬菌體-198 | I | D | - | W | - | D | W | E | - | A | F | N | - | Y | 0.09 | 0.90 | 0.08 | 303 |
噬菌體-199 | A | - | - | - | - | - | L | E | - | F | F | L | - | T | 0.09 | 0.89 | 0.08 | 304 |
噬菌體-200 | I | - | - | - | - | - | V | E | - | V | H | H | - | Y | 0.08 | 0.89 | 0.08 | 305 |
噬菌體-201 | F | F | - | - | - | - | - | - | - | - | - | A | - | D | 0.10 | 0.89 | 0.11 | 306 |
噬菌體-202 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | T | I | I | - | A | 0.08 | 0.89 | 0.08 | 307 |
噬菌體-203 | I | L | - | - | - | - | W | E | Y | P | L | D | - | S | 0.09 | 0.89 | 0.10 | 308 |
噬菌體-204 | F | I | - | - | - | - | - | - | - | - | T | T | - | N | 0.09 | 0.88 | 0.10 | 309 |
噬菌體-205 | F | - | - | - | - | - | L | - | - | - | - | S | - | D | 0.17 | 0.88 | 0.15 | 310 |
噬菌體-206 | H | L | - | - | - | - | L | - | - | - | - | T | - | F | 0.10 | 0.87 | 0.10 | 311 |
噬菌體-207 | L | I | - | - | - | - | V | E | D | Y | S | L | - | H | 0.09 | 0.87 | 0.09 | 312 |
噬菌體-208 | Y | F | - | - | - | - | M | - | - | - | - | Y | - | D | 0.08 | 0.87 | 0.08 | 313 |
噬菌體-209 | H | - | - | - | - | - | M | - | - | - | I | Y | - | I | 0.13 | 0.87 | 0.09 | 314 |
噬菌體-210 | F | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | N | - | D | 0.08 | 0.87 | 0.09 | 315 |
噬菌體-211 | Y | - | - | - | - | - | V | E | - | Y | I | Y | - | T | 0.07 | 0.87 | 0.08 | 316 |
噬菌體-212 | L | A | - | W | - | V | R | E | - | I | N | A | - | I | 0.08 | 0.85 | 0.07 | 317 |
噬菌體-213 | I | D | - | W | - | D | W | E | D | I | T | F | - | D | 0.08 | 0.85 | 0.08 | 318 |
噬菌體-214 | I | V | - | - | - | - | L | - | - | - | I | T | - | P | 0.11 | 0.85 | 0.15 | 319 |
噬菌體-215 | F | - | - | - | - | - | - | E | L | P | A | D | - | D | 0.08 | 0.85 | 0.09 | 320 |
噬菌體-216 | F | D | - | - | - | - | - | - | - | - | N | P | - | F | 0.10 | 0.85 | 0.09 | 321 |
噬菌體-217 | D | A | - | W | - | D | W | E | - | Y | S | S | - | D | 0.10 | 0.83 | 0.10 | 322 |
噬菌體-218 | D | H | - | W | - | D | W | E | P | N | Y | F | - | V | 0.08 | 0.83 | 0.09 | 323 |
噬菌體-219 | D | - | - | W | - | D | W | E | I | N | Y | I | - | F | 0.09 | 0.83 | 0.10 | 324 |
噬菌體-220 | I | - | - | W | - | D | W | E | Y | V | Y | A | - | N | 0.10 | 0.82 | 0.09 | 325 |
噬菌體-221 | D | F | - | - | - | - | V | E | - | D | Y | L | - | D | 0.07 | 0.82 | 0.08 | 326 |
噬菌體-222 | H | D | - | - | - | D | G | R | - | D | Y | D | - | A | 0.11 | 0.82 | 0.09 | 327 |
噬菌體-223 | L | A | - | W | - | D | W | E | D | D | Y | F | - | V | 0.08 | 0.82 | 0.09 | 328 |
噬菌體-224 | D | I | - | W | - | D | W | E | D | Y | L | P | - | V | 0.10 | 0.82 | 0.10 | 329 |
噬菌體-225 | I | L | - | - | - | - | I | E | V | Y | A | L | - | P | 0.08 | 0.81 | 0.10 | 330 |
噬菌體-226 | I | F | - | - | - | - | W | E | F | - | - | L | - | N | 0.10 | 0.81 | 0.11 | 331 |
噬菌體-227 | T | - | - | - | - | - | V | E | D | F | S | L | - | V | 0.07 | 0.80 | 0.08 | 332 |
噬菌體-228 | F | I | - | - | - | - | W | E | F | V | D | A | - | F | 0.11 | 0.80 | 0.09 | 333 |
噬菌體-229 | F | A | - | W | - | D | W | E | - | D | S | P | - | D | 0.06 | 0.80 | 0.07 | 334 |
噬菌體-230 | I | L | - | - | - | - | V | E | - | L | I | F | - | P | 0.12 | 0.80 | 0.08 | 335 |
噬菌體-231 | F | - | - | - | - | - | V | E | - | Y | I | Y | - | Y | 0.08 | 0.80 | 0.08 | 336 |
噬菌體-232 | D | S | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | D | 0.10 | 0.79 | 0.09 | 337 |
噬菌體-233 | F | L | - | - | - | D | G | - | - | T | S | V | - | D | 0.11 | 0.79 | 0.08 | 338 |
噬菌體-234 | F | N | - | W | - | N | G | E | P | T | Y | F | - | V | 0.11 | 0.79 | 0.08 | 339 |
噬菌體-235 | L | A | - | W | - | V | W | E | Y | P | - | T | - | I | 0.09 | 0.78 | 0.09 | 340 |
噬菌體-236 | D | - | - | - | - | - | V | E | - | D | - | Y | - | Y | 0.09 | 0.78 | 0.09 | 341 |
噬菌體-237 | I | T | - | W | - | D | W | E | - | Y | A | N | - | T | 0.08 | 0.77 | 0.07 | 342 |
噬菌體-238 | F | F | - | - | - | D | G | - | - | T | Y | S | - | I | 0.15 | 0.77 | 0.13 | 343 |
噬菌體-239 | T | D | - | W | - | D | W | E | Y | A | T | S | - | D | 0.09 | 0.76 | 0.09 | 344 |
噬菌體-240 | F | N | - | - | - | D | G | Y | - | D | Y | L | - | D | 0.10 | 0.76 | 0.11 | 345 |
噬菌體-241 | Y | D | - | W | - | D | W | E | V | D | F | H | - | P | 0.11 | 0.76 | 0.08 | 346 |
噬菌體-242 | N | I | - | W | - | D | W | E | D | D | S | F | - | F | 0.08 | 0.76 | 0.08 | 347 |
噬菌體-243 | A | T | - | - | - | - | - | - | - | - | I | - | - | S | 0.13 | 0.75 | 0.09 | 348 |
噬菌體-244 | S | - | - | - | - | - | - | - | - | - | T | F | - | D | 0.10 | 0.74 | 0.09 | 349 |
噬菌體-245 | P | I | - | - | - | - | Y | - | - | - | D | V | - | A | 0.08 | 0.74 | 0.08 | 350 |
噬菌體-246 | Y | - | - | - | - | D | G | - | - | Y | N | S | - | I | 0.11 | 0.74 | 0.11 | 351 |
噬菌體-247 | - | D | - | W | - | D | W | E | V | F | I | A | - | D | 0.11 | 0.74 | 0.10 | 352 |
噬菌體-248 | D | L | - | - | - | - | V | E | - | V | N | L | - | L | 0.12 | 0.74 | 0.10 | 353 |
噬菌體-249 | F | D | - | - | - | - | M | - | - | - | T | T | - | F | 0.09 | 0.74 | 0.09 | 354 |
噬菌體-250 | N | F | - | W | - | D | W | E | P | I | Y | F | - | T | 0.13 | 0.74 | 0.14 | 355 |
噬菌體-251 | - | D | - | - | - | D | G | - | - | - | F | F | - | L | 0.08 | 0.73 | 0.08 | 356 |
噬菌體-252 | - | D | - | - | - | D | G | - | - | T | A | F | - | I | 0.10 | 0.73 | 0.09 | 357 |
噬菌體-253 | N | I | - | - | - | - | M | - | - | - | L | V | - | I | 0.10 | 0.73 | 0.09 | 358 |
噬菌體-254 | I | I | - | - | - | - | - | - | - | - | F | F | - | F | 0.08 | 0.73 | 0.09 | 359 |
噬菌體-255 | N | F | - | - | - | - | Y | - | - | - | I | S | - | I | 0.10 | 0.73 | 0.38 | 360 |
噬菌體-256 | H | L | - | - | - | - | I | E | - | A | D | I | - | N | 0.11 | 0.73 | 0.51 | 361 |
噬菌體-257 | D | - | - | - | - | - | V | E | - | D | Y | L | - | D | 0.08 | 0.72 | 0.09 | 362 |
噬菌體-258 | D | - | - | - | - | - | L | - | - | - | I | N | - | D | 0.11 | 0.72 | 0.10 | 363 |
噬菌體-259 | F | - | - | - | - | - | L | - | - | - | L | F | - | V | 0.09 | 0.72 | 0.08 | 364 |
噬菌體-260 | P | D | - | - | - | - | W | E | F | Y | - | T | - | N | 0.12 | 0.72 | 0.08 | 365 |
噬菌體-261 | F | D | - | - | - | - | - | E | Y | I | Y | A | - | T | 0.09 | 0.72 | 0.08 | 366 |
噬菌體-262 | D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | S | I | - | N | 0.12 | 0.72 | 0.11 | 367 |
噬菌體-263 | D | F | - | - | - | - | V | E | - | Y | I | F | - | F | 0.08 | 0.72 | 0.07 | 368 |
噬菌體-264 | P | V | - | W | - | D | W | E | Y | V | S | S | - | D | 0.08 | 0.71 | 0.08 | 369 |
噬菌體-265 | Y | I | - | - | - | - | R | - | - | - | N | L | - | L | 0.09 | 0.71 | 0.09 | 370 |
噬菌體-266 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | V | - | D | 0.11 | 0.71 | 0.11 | 371 |
噬菌體-267 | H | D | - | W | - | D | W | E | D | F | Y | F | - | V | 0.09 | 0.71 | 0.08 | 372 |
噬菌體-268 | H | - | - | - | - | - | Y | - | - | - | I | D | - | Y | 0.12 | 0.71 | 0.10 | 373 |
噬菌體-269 | L | F | - | - | - | - | M | P | - | D | I | F | - | N | 0.08 | 0.71 | 0.08 | 374 |
噬菌體-270 | H | D | - | - | - | - | L | E | F | H | Y | A | - | Y | 0.10 | 0.71 | 0.12 | 375 |
噬菌體-271 | D | F | - | - | - | - | L | - | - | - | I | N | - | F | 0.08 | 0.70 | 0.08 | 376 |
噬菌體-272 | Y | F | - | - | - | - | L | - | - | - | I | A | - | N | 0.10 | 0.70 | 0.10 | 377 |
噬菌體-273 | T | D | - | W | - | D | W | E | D | D | I | I | - | D | 0.10 | 0.70 | 0.08 | 378 |
噬菌體-274 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | Y | - | F | 0.09 | 0.70 | 0.08 | 379 |
噬菌體-275 | Y | - | - | W | - | D | W | W | - | Y | - | T | - | D | 0.10 | 0.70 | 0.11 | 380 |
噬菌體-276 | P | I | - | - | - | - | L | E | - | - | Y | L | - | N | 0.13 | 0.69 | 0.52 | 381 |
噬菌體-277 | F | D | - | - | - | - | - | - | - | - | I | V | - | Y | 0.12 | 0.69 | 0.11 | 382 |
噬菌體-278 | - | L | - | - | - | D | G | I | - | F | F | D | - | P | 0.09 | 0.68 | 0.07 | 383 |
噬菌體-279 | A | - | - | - | - | - | Y | - | - | - | L | T | - | V | 0.07 | 0.68 | 0.07 | 384 |
噬菌體-280 | D | F | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | A | 0.14 | 0.68 | 0.14 | 385 |
噬菌體-281 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | - | L | D | - | N | 0.08 | 0.68 | 0.08 | 386 |
噬菌體-282 | A | I | - | - | - | - | - | - | - | - | - | A | - | D | 0.14 | 0.67 | 0.08 | 387 |
噬菌體-283 | L | L | - | - | - | D | G | V | - | D | F | F | - | D | 0.10 | 0.67 | 0.10 | 388 |
噬菌體-284 | N | F | - | - | - | - | L | P | - | D | I | F | - | F | 0.12 | 0.66 | 0.13 | 389 |
噬菌體-285 | F | - | - | - | - | - | V | E | - | V | S | L | - | N | 0.08 | 0.66 | 0.08 | 390 |
噬菌體-286 | Y | D | - | - | - | D | G | Y | - | A | F | Y | - | H | 0.12 | 0.66 | 0.10 | 391 |
噬菌體-287 | N | F | - | - | - | - | I | E | F | D | Y | L | - | D | 0.08 | 0.65 | 0.08 | 392 |
噬菌體-288 | D | - | - | - | - | D | G | V | - | D | F | I | - | N | 0.06 | 0.65 | 0.08 | 393 |
噬菌體-289 | T | D | - | W | - | D | W | E | Y | I | Y | S | - | S | 0.08 | 0.65 | 0.07 | 394 |
噬菌體-290 | F | - | - | - | - | - | - | E | - | I | T | N | - | I | 0.14 | 0.65 | 0.11 | 395 |
噬菌體-291 | F | D | - | W | - | D | W | E | - | - | F | F | - | H | 0.07 | 0.64 | 0.08 | 396 |
噬菌體-292 | D | F | - | - | - | D | G | - | - | - | - | F | - | P | 0.08 | 0.63 | 0.08 | 397 |
噬菌體-293 | H | N | - | - | - | - | L | - | - | - | L | V | - | D | 0.13 | 0.63 | 0.09 | 398 |
噬菌體-294 | I | - | - | - | - | D | G | A | - | D | Y | T | - | D | 0.07 | 0.63 | 0.07 | 399 |
噬菌體-295 | F | D | - | - | - | - | - | E | F | P | - | I | - | F | 0.08 | 0.62 | 0.08 | 400 |
噬菌體-296 | Y | N | - | - | - | - | L | - | - | - | - | T | - | D | 0.09 | 0.62 | 0.08 | 401 |
噬菌體-297 | F | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | H | - | A | 0.07 | 0.62 | 0.08 | 402 |
噬菌體-298 | D | I | - | - | - | - | V | E | - | Y | F | L | - | F | 0.15 | 0.61 | 0.10 | 403 |
噬菌體-299 | F | D | - | - | - | - | V | - | - | - | L | T | - | F | 0.10 | 0.61 | 0.09 | 404 |
噬菌體-300 | F | D | - | - | - | - | I | E | - | F | H | L | - | F | 0.08 | 0.61 | 0.08 | 405 |
噬菌體-301 | A | - | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | D | 0.12 | 0.61 | 0.10 | 406 |
噬菌體-302 | Y | N | - | - | - | - | L | - | - | - | I | T | - | N | 0.09 | 0.61 | 0.10 | 407 |
噬菌體-303 | F | D | - | W | - | D | W | E | - | P | - | D | - | L | 0.08 | 0.61 | 0.07 | 408 |
噬菌體-304 | D | V | - | - | - | - | L | - | - | - | - | L | - | P | 0.08 | 0.60 | 0.08 | 409 |
噬菌體-305 | N | - | - | - | - | - | L | - | - | - | L | P | - | P | 0.09 | 0.60 | 0.08 | 410 |
噬菌體-306 | Y | - | - | W | - | D | W | E | Y | D | I | F | - | S | 0.08 | 0.60 | 0.10 | 411 |
噬菌體-307 | D | D | - | - | - | - | - | - | - | - | T | Y | - | N | 0.08 | 0.60 | 0.09 | 412 |
噬菌體-308 | F | - | - | - | - | - | - | E | - | V | F | H | - | Y | 0.09 | 0.60 | 0.09 | 413 |
噬菌體-309 | T | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | F | L | - | D | 0.07 | 0.60 | 0.09 | 414 |
噬菌體-310 | - | - | - | - | - | - | W | E | - | - | Y | L | - | P | 0.09 | 0.60 | 0.09 | 415 |
噬菌體-311 | D | D | - | - | - | N | G | Y | A | T | F | I | - | Y | 0.06 | 0.59 | 0.08 | 416 |
噬菌體-312 | F | L | - | - | - | - | I | E | D | D | T | H | - | Y | 0.16 | 0.59 | 0.38 | 417 |
噬菌體-313 | F | A | - | W | - | D | W | E | - | T | I | P | - | H | 0.08 | 0.59 | 0.08 | 418 |
噬菌體-314 | - | L | - | - | - | - | - | - | - | - | Y | N | - | Y | 0.10 | 0.58 | 0.08 | 419 |
噬菌體-315 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | - | I | S | - | I | 0.09 | 0.58 | 0.09 | 420 |
噬菌體-316 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | N | - | Y | 0.12 | 0.57 | 0.10 | 421 |
噬菌體-317 | A | I | - | W | - | D | W | E | - | F | - | D | - | Y | 0.10 | 0.57 | 0.09 | 422 |
噬菌體-318 | L | T | - | W | - | V | R | E | - | I | F | A | - | D | 0.07 | 0.57 | 0.08 | 423 |
噬菌體-319 | - | L | - | - | - | - | - | - | - | - | Y | Y | - | N | 0.09 | 0.57 | 0.09 | 424 |
噬菌體-320 | N | V | - | - | - | - | Y | - | - | - | A | P | - | N | 0.07 | 0.56 | 0.08 | 425 |
噬菌體-321 | H | D | - | - | - | - | - | - | - | - | I | S | - | V | 0.11 | 0.55 | 0.09 | 426 |
噬菌體-322 | F | D | - | - | - | - | L | - | - | T | - | D | - | N | 0.12 | 0.55 | 0.41 | 427 |
噬菌體-323 | Y | F | - | - | - | - | V | E | - | H | F | Y | - | Y | 0.09 | 0.55 | 0.08 | 428 |
噬菌體-324 | D | - | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | H | 0.09 | 0.54 | 0.09 | 429 |
噬菌體-325 | D | D | - | - | - | - | V | P | - | D | I | T | - | Y | 0.11 | 0.54 | 0.08 | 430 |
噬菌體-326 | D | N | - | - | - | - | L | - | - | - | - | V | - | D | 0.10 | 0.54 | 0.08 | 431 |
噬菌體-327 | - | H | - | W | - | D | W | E | P | N | Y | V | - | D | 0.10 | 0.54 | 0.08 | 432 |
噬菌體-328 | D | - | - | - | - | - | L | - | - | - | L | F | - | L | 0.09 | 0.53 | 0.09 | 433 |
噬菌體-329 | D | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | V | - | A | 0.08 | 0.53 | 0.11 | 434 |
噬菌體-330 | A | A | - | - | - | - | L | - | - | - | I | V | - | D | 0.13 | 0.53 | 0.09 | 435 |
噬菌體-331 | D | F | - | - | - | - | - | E | - | I | N | N | - | F | 0.14 | 0.52 | 0.48 | 436 |
噬菌體-332 | Y | - | - | - | - | - | - | - | - | - | N | A | - | Y | 0.08 | 0.52 | 0.07 | 437 |
噬菌體-333 | - | L | - | - | - | - | - | - | - | - | N | S | - | Y | 0.10 | 0.52 | 0.11 | 438 |
噬菌體-334 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | - | I | D | - | D | 0.09 | 0.52 | 0.09 | 439 |
噬菌體-335 | D | S | - | - | - | - | - | E | F | Y | Y | V | - | F | 0.11 | 0.52 | 0.14 | 440 |
噬菌體-336 | Y | I | - | - | - | - | L | - | - | - | L | I | - | H | 0.10 | 0.52 | 0.08 | 441 |
噬菌體-337 | F | D | - | - | - | - | V | E | - | D | Y | F | - | Y | 0.11 | 0.52 | 0.10 | 442 |
噬菌體-338 | F | D | - | - | - | - | Y | - | - | - | L | Y | - | F | 0.08 | 0.52 | 0.07 | 443 |
噬菌體-339 | - | L | - | - | - | D | G | - | - | Y | S | F | - | H | 0.10 | 0.51 | 0.10 | 444 |
噬菌體-340 | I | P | - | - | - | - | M | - | - | - | - | V | - | N | 0.12 | 0.51 | 0.09 | 445 |
噬菌體-341 | I | I | - | - | - | D | G | Y | - | D | F | T | - | D | 0.12 | 0.51 | 0.09 | 446 |
噬菌體-342 | I | F | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | Y | 0.11 | 0.51 | 0.08 | 447 |
噬菌體-343 | - | D | - | - | - | - | - | - | - | - | Y | D | - | Y | 0.18 | 0.51 | 0.18 | 448 |
噬菌體-344 | L | S | - | - | - | - | M | - | - | - | L | Y | - | D | 0.12 | 0.51 | 0.08 | 449 |
噬菌體-345 | Y | D | - | W | - | D | W | E | Y | N | I | D | - | T | 0.08 | 0.51 | 0.09 | 450 |
噬菌體-346 | N | H | - | - | - | D | G | - | - | T | I | V | - | F | 0.09 | 0.51 | 0.08 | 451 |
噬菌體-347 | N | F | - | - | - | - | L | - | - | - | I | P | - | H | 0.11 | 0.50 | 0.12 | 452 |
噬菌體-348 | F | H | - | - | - | - | I | E | - | Y | A | L | - | D | 0.08 | 0.50 | 0.09 | 453 |
噬菌體-349 | - | - | - | - | - | - | V | E | D | Y | N | L | - | Y | 0.07 | 0.50 | 0.08 | 454 |
噬菌體-350 | - | - | - | - | - | D | G | - | - | L | A | N | - | Y | 0.09 | 0.50 | 0.08 | 455 |
噬菌體-351 | L | I | - | - | - | V | I | A | - | D | L | P | - | N | 0.17 | 0.50 | 0.26 | 456 |
噬菌體-352 | D | I | - | - | - | - | I | P | - | D | - | S | - | D | 0.10 | 0.50 | 0.08 | 457 |
噬菌體-353 | I | - | - | - | - | - | W | E | - | A | D | Y | - | D | 0.11 | 0.50 | 0.45 | 458 |
噬菌體-354 | I | D | - | W | - | D | W | E | D | D | S | I | - | Y | 0.10 | 0.50 | 0.10 | 459 |
噬菌體-355 | - | L | - | - | - | - | V | E | D | F | T | L | - | D | 0.09 | 0.50 | 0.11 | 460 |
噬菌體-356 | L | - | - | - | - | V | I | E | - | I | Y | Y | - | Y | 0.09 | 0.49 | 0.09 | 461 |
噬菌體-357 | F | F | - | - | - | - | - | E | V | H | S | D | - | N | 0.14 | 0.49 | 0.38 | 462 |
噬菌體-358 | N | D | - | - | - | - | V | E | L | V | S | D | - | N | 0.10 | 0.49 | 0.08 | 463 |
噬菌體-359 | D | L | - | - | - | - | L | - | - | - | T | V | - | D | 0.09 | 0.49 | 0.08 | 464 |
噬菌體-360 | I | P | - | - | - | - | V | E | D | Y | N | L | - | N | 0.08 | 0.49 | 0.08 | 465 |
噬菌體-361 | Y | - | - | - | - | - | L | E | W | P | - | V | - | N | 0.10 | 0.49 | 0.10 | 466 |
噬菌體-362 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | I | - | N | 0.08 | 0.49 | 0.10 | 467 |
噬菌體-363 | - | - | - | - | - | D | G | - | - | - | F | D | - | A | 0.08 | 0.49 | 0.08 | 468 |
噬菌體-364 | N | D | - | - | - | - | W | E | D | T | Y | F | - | L | 0.08 | 0.49 | 0.10 | 469 |
噬菌體-365 | P | - | - | - | - | - | M | E | - | L | S | N | - | S | 0.13 | 0.48 | 0.16 | 470 |
噬菌體-366 | D | D | - | - | - | - | - | E | V | I | S | D | - | Y | 0.15 | 0.48 | 0.10 | 471 |
噬菌體-367 | D | L | - | - | - | - | - | P | - | D | - | P | - | D | 0.08 | 0.48 | 0.08 | 472 |
噬菌體-368 | I | - | - | - | - | - | - | - | - | - | F | V | - | Y | 0.11 | 0.48 | 0.10 | 473 |
噬菌體-369 | A | - | - | - | - | - | Y | E | V | F | A | D | - | N | 0.10 | 0.48 | 0.11 | 474 |
噬菌體-370 | I | D | - | - | - | - | Y | - | - | - | - | D | - | L | 0.09 | 0.48 | 0.09 | 475 |
噬菌體-371 | H | I | - | W | - | D | W | E | - | F | H | D | - | N | 0.07 | 0.48 | 0.08 | 476 |
噬菌體-372 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | T | I | T | - | L | 0.08 | 0.48 | 0.08 | 477 |
噬菌體-373 | Y | L | - | - | - | - | L | - | - | T | I | L | - | N | 0.09 | 0.48 | 0.08 | 478 |
噬菌體-374 | F | F | - | - | - | - | - | E | - | A | F | L | - | F | 0.10 | 0.48 | 0.14 | 479 |
噬菌體-375 | I | L | - | - | - | - | L | - | - | - | F | T | - | A | 0.07 | 0.47 | 0.08 | 480 |
噬菌體-376 | F | H | - | - | - | - | V | E | L | Y | T | D | - | N | 0.09 | 0.47 | 0.08 | 481 |
噬菌體-377 | N | L | - | - | - | - | V | E | - | Y | N | F | - | Y | 0.08 | 0.47 | 0.08 | 482 |
噬菌體-378 | F | D | - | - | - | - | V | E | - | T | Y | Y | - | F | 0.21 | 0.47 | 0.09 | 483 |
噬菌體-379 | - | F | - | - | - | - | - | E | - | D | H | Y | - | Y | 0.12 | 0.47 | 0.37 | 484 |
噬菌體-380 | A | I | - | - | - | - | W | E | V | V | A | D | - | N | 0.11 | 0.47 | 0.11 | 485 |
噬菌體-381 | F | I | - | W | - | D | W | E | - | D | N | Y | - | N | 0.12 | 0.47 | 0.25 | 486 |
噬菌體-382 | I | - | - | - | - | - | - | - | - | - | F | I | - | D | 0.08 | 0.47 | 0.10 | 487 |
噬菌體-383 | N | L | - | - | - | - | V | E | D | V | Y | D | - | H | 0.12 | 0.47 | 0.43 | 488 |
噬菌體-384 | H | - | - | - | - | - | V | E | - | Y | H | N | - | N | 0.09 | 0.47 | 0.09 | 489 |
噬菌體-385 | D | I | - | - | - | - | Y | - | - | - | Y | S | - | T | 0.09 | 0.47 | 0.09 | 490 |
噬菌體-386 | D | - | - | - | - | - | L | - | - | T | L | I | - | A | 0.13 | 0.46 | 0.10 | 491 |
噬菌體-387 | I | A | - | - | - | - | M | P | - | D | I | D | - | Y | 0.12 | 0.46 | 0.09 | 492 |
噬菌體-388 | I | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | F | - | D | 0.10 | 0.46 | 0.10 | 493 |
噬菌體-389 | Y | F | - | - | - | D | V | E | - | D | F | A | - | D | 0.11 | 0.46 | 0.11 | 494 |
噬菌體-390 | Y | N | - | - | - | - | W | E | Y | A | I | L | - | D | 0.12 | 0.46 | 0.34 | 495 |
噬菌體-391 | I | - | - | - | - | - | V | E | D | Y | I | V | - | N | 0.14 | 0.46 | 0.22 | 496 |
噬菌體-392 | Y | D | - | - | - | - | I | - | - | - | T | P | - | A | 0.07 | 0.46 | 0.07 | 497 |
噬菌體-393 | D | T | - | W | - | D | W | E | H | I | Y | A | - | D | 0.09 | 0.46 | 0.09 | 498 |
噬菌體-394 | D | I | - | - | - | - | M | - | - | - | - | T | - | N | 0.13 | 0.45 | 0.12 | 499 |
噬菌體-395 | Y | D | - | W | - | D | W | E | R | Y | F | P | - | I | 0.10 | 0.45 | 0.09 | 500 |
噬菌體-396 | H | L | - | - | - | - | L | - | - | - | - | A | - | S | 0.13 | 0.45 | 0.11 | 501 |
噬菌體-397 | Y | D | - | - | - | D | G | - | - | T | T | I | - | A | 0.09 | 0.45 | 0.09 | 502 |
噬菌體-398 | Y | - | - | - | - | - | Y | E | D | V | L | D | - | F | 0.07 | 0.45 | 0.08 | 503 |
噬菌體-399 | D | F | - | - | - | - | M | - | - | T | I | S | - | D | 0.14 | 0.45 | 0.10 | 504 |
噬菌體-400 | I | L | - | - | - | - | L | - | - | - | L | V | - | D | 0.08 | 0.44 | 0.07 | 505 |
噬菌體-401 | L | I | - | - | - | - | W | E | V | I | T | N | - | D | 0.12 | 0.44 | 0.40 | 506 |
噬菌體-402 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | Y | F | - | - | P | 0.09 | 0.44 | 0.09 | 507 |
噬菌體-403 | A | L | - | - | - | - | V | E | V | Y | D | V | - | V | 0.08 | 0.44 | 0.08 | 508 |
噬菌體-404 | Y | H | - | W | - | D | W | E | D | V | N | F | - | Y | 0.10 | 0.44 | 0.09 | 509 |
噬菌體-405 | F | L | - | - | - | M | G | G | L | T | F | Y | - | Y | 0.09 | 0.44 | 0.08 | 510 |
噬菌體-406 | I | I | - | - | - | - | - | - | - | Y | - | - | - | F | 0.09 | 0.43 | 0.19 | 511 |
噬菌體-407 | F | F | - | - | - | - | M | - | - | - | - | H | - | F | 0.11 | 0.43 | 0.09 | 512 |
噬菌體-408 | A | F | - | - | - | - | - | - | - | - | L | F | - | A | 0.09 | 0.43 | 0.09 | 513 |
噬菌體-409 | N | - | - | - | - | D | G | - | - | T | N | I | - | D | 0.08 | 0.43 | 0.08 | 514 |
噬菌體-410 | Y | L | - | - | - | - | W | E | W | V | H | N | - | L | 0.13 | 0.43 | 0.09 | 515 |
噬菌體-411 | A | T | - | - | - | D | G | - | - | - | H | I | - | A | 0.08 | 0.43 | 0.09 | 516 |
噬菌體-412 | - | - | - | - | - | - | V | E | V | L | D | Y | - | D | 0.07 | 0.42 | 0.08 | 517 |
噬菌體-413 | I | H | - | - | - | - | W | E | F | Y | T | D | - | D | 0.08 | 0.42 | 0.08 | 518 |
噬菌體-414 | D | D | - | - | - | - | L | - | - | T | - | A | - | D | 0.13 | 0.42 | 0.32 | 519 |
噬菌體-415 | Y | L | - | - | - | - | - | - | - | - | I | D | - | N | 0.11 | 0.42 | 0.17 | 520 |
噬菌體-416 | L | L | - | - | - | - | V | E | D | V | F | A | - | Y | 0.09 | 0.42 | 0.09 | 521 |
噬菌體-417 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | L | T | - | D | 0.08 | 0.42 | 0.08 | 522 |
噬菌體-418 | F | D | - | - | - | - | L | - | - | T | - | N | - | Y | 0.09 | 0.41 | 0.09 | 523 |
噬菌體-419 | F | A | - | W | - | D | W | E | - | I | N | D | - | H | 0.08 | 0.41 | 0.09 | 524 |
噬菌體-420 | Y | - | - | - | - | - | Y | E | - | D | I | Y | - | N | 0.09 | 0.41 | 0.09 | 525 |
噬菌體-421 | N | V | - | - | - | - | V | E | D | Y | T | F | - | Y | 0.09 | 0.40 | 0.08 | 526 |
噬菌體-422 | A | - | - | - | - | - | L | E | - | Y | D | F | - | T | 0.12 | 0.40 | 0.08 | 527 |
噬菌體-423 | F | D | - | - | - | - | I | - | - | - | T | I | - | T | 0.08 | 0.40 | 0.09 | 528 |
噬菌體-424 | N | L | - | - | - | - | L | - | - | T | L | V | - | A | 0.10 | 0.40 | 0.09 | 529 |
噬菌體-425 | Y | S | - | W | - | D | W | E | - | Y | L | A | - | N | 0.08 | 0.40 | 0.08 | 530 |
噬菌體-426 | G | I | - | - | - | - | V | E | D | Y | N | Y | - | D | 0.09 | 0.40 | 0.10 | 531 |
噬菌體-427 | F | F | - | - | - | - | L | - | - | - | - | N | - | H | 0.07 | 0.40 | 0.07 | 532 |
噬菌體-428 | Y | - | - | - | - | - | Y | E | - | D | F | Y | - | F | 0.11 | 0.40 | 0.09 | 533 |
噬菌體-429 | L | - | - | - | - | - | Y | - | - | - | T | D | - | Y | 0.11 | 0.40 | 0.10 | 534 |
噬菌體-430 | D | - | - | - | - | - | V | E | - | D | F | L | - | Y | 0.10 | 0.40 | 0.08 | 535 |
噬菌體-431 | T | L | - | - | - | - | V | E | L | Y | I | F | - | D | 0.08 | 0.40 | 0.09 | 536 |
噬菌體-432 | F | - | - | - | - | - | - | E | Q | I | A | D | - | Y | 0.11 | 0.40 | 0.09 | 537 |
噬菌體-433 | D | D | - | - | - | - | V | E | - | Y | H | L | - | D | 0.11 | 0.40 | 0.18 | 538 |
噬菌體-434 | D | - | - | - | - | - | L | E | D | V | T | L | - | H | 0.13 | 0.39 | 0.09 | 539 |
噬菌體-435 | - | L | - | - | - | - | V | E | D | V | N | L | - | Y | 0.09 | 0.39 | 0.08 | 540 |
噬菌體-436 | D | I | - | - | - | - | L | - | - | T | I | D | - | Y | 0.09 | 0.39 | 0.09 | 541 |
噬菌體-437 | T | - | - | - | - | - | V | E | - | D | I | N | - | Y | 0.08 | 0.39 | 0.08 | 542 |
噬菌體-438 | I | V | - | W | - | D | W | E | - | Y | P | N | - | D | 0.08 | 0.39 | 0.08 | 543 |
噬菌體-439 | S | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | T | 0.11 | 0.39 | 0.10 | 544 |
噬菌體-440 | Y | D | - | - | - | - | L | P | - | D | Y | D | - | N | 0.15 | 0.39 | 0.10 | 545 |
噬菌體-441 | N | L | - | W | - | D | W | E | - | Y | Y | A | - | D | 0.12 | 0.39 | 0.17 | 546 |
噬菌體-442 | D | D | - | - | - | - | L | - | - | - | L | P | - | H | 0.10 | 0.39 | 0.08 | 547 |
噬菌體-443 | S | L | - | - | - | D | G | Q | - | D | Y | T | - | F | 0.08 | 0.39 | 0.08 | 548 |
噬菌體-444 | L | I | - | W | - | D | W | E | - | Y | N | F | - | T | 0.13 | 0.39 | 0.11 | 549 |
噬菌體-445 | F | H | - | - | - | D | G | - | - | T | - | P | - | I | 0.08 | 0.39 | 0.08 | 550 |
噬菌體-446 | F | D | - | - | - | - | W | E | W | I | Y | D | - | F | 0.08 | 0.38 | 0.08 | 551 |
噬菌體-447 | I | - | - | - | - | - | W | - | - | - | L | D | - | D | 0.08 | 0.38 | 0.09 | 552 |
噬菌體-448 | L | I | - | - | - | - | I | - | - | - | A | S | - | N | 0.10 | 0.38 | 0.11 | 553 |
噬菌體-449 | T | S | - | W | V | D | W | E | - | F | S | D | - | I | 0.11 | 0.38 | 0.34 | 554 |
噬菌體-450 | Y | - | - | - | - | - | V | E | - | D | Y | V | - | D | 0.10 | 0.38 | 0.08 | 555 |
噬菌體-451 | D | D | - | - | - | - | Q | E | F | I | Y | A | - | I | 0.09 | 0.38 | 0.08 | 556 |
噬菌體-452 | A | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | A | D | - | Y | 0.11 | 0.38 | 0.10 | 557 |
噬菌體-453 | Y | - | - | - | - | - | - | - | - | - | I | H | - | I | 0.08 | 0.38 | 0.07 | 558 |
噬菌體-454 | S | E | - | W | - | D | W | E | P | F | F | D | - | N | 0.08 | 0.37 | 0.09 | 559 |
噬菌體-455 | Y | H | - | - | - | - | M | - | - | - | L | I | - | T | 0.07 | 0.37 | 0.07 | 560 |
噬菌體-456 | S | D | - | W | - | D | W | E | D | A | Y | F | - | I | 0.09 | 0.37 | 0.07 | 561 |
噬菌體-457 | - | D | - | - | - | - | V | E | - | Y | Y | H | - | D | 0.08 | 0.37 | 0.08 | 562 |
噬菌體-458 | D | N | - | - | - | - | Y | - | - | - | I | A | - | N | 0.10 | 0.37 | 0.10 | 563 |
噬菌體-459 | L | - | - | - | - | V | - | E | F | Y | D | Y | - | Y | 0.08 | 0.37 | 0.10 | 564 |
噬菌體-460 | Y | T | - | - | - | - | M | - | - | - | - | T | - | I | 0.09 | 0.37 | 0.08 | 565 |
噬菌體-461 | N | F | - | W | - | D | W | E | V | N | S | F | - | D | 0.09 | 0.37 | 0.08 | 566 |
噬菌體-462 | N | A | - | W | - | D | W | E | Y | I | D | F | - | N | 0.12 | 0.36 | 0.09 | 567 |
噬菌體-463 | Y | N | - | - | - | - | M | - | - | - | I | F | - | S | 0.09 | 0.36 | 0.07 | 568 |
噬菌體-464 | L | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | T | - | Y | 0.08 | 0.36 | 0.09 | 569 |
噬菌體-465 | H | - | - | - | - | - | - | - | - | - | I | N | - | D | 0.11 | 0.36 | 0.08 | 570 |
噬菌體-466 | I | I | - | - | - | - | L | P | - | D | Y | V | - | T | 0.08 | 0.36 | 0.08 | 571 |
噬菌體-467 | D | I | - | - | - | - | - | - | - | - | I | D | - | S | 0.08 | 0.36 | 0.08 | 572 |
噬菌體-468 | P | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | L | - | F | 0.10 | 0.36 | 0.09 | 573 |
噬菌體-469 | - | F | - | - | - | - | - | - | - | - | - | D | - | Y | 0.07 | 0.36 | 0.08 | 574 |
噬菌體-470 | Y | D | - | W | - | D | W | E | - | A | L | P | - | A | 0.08 | 0.36 | 0.08 | 575 |
噬菌體-471 | D | D | - | W | - | D | W | E | D | Y | - | F | - | F | 0.10 | 0.36 | 0.10 | 576 |
噬菌體-472 | H | F | - | - | - | - | W | E | L | F | S | D | - | Y | 0.11 | 0.36 | 0.11 | 577 |
噬菌體-473 | I | T | - | W | - | D | W | E | V | N | F | P | - | Y | 0.07 | 0.35 | 0.07 | 578 |
噬菌體-474 | P | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | T | - | N | 0.20 | 0.35 | 0.16 | 579 |
噬菌體-475 | N | L | - | W | - | D | W | E | A | F | F | P | - | Y | 0.08 | 0.35 | 0.07 | 580 |
噬菌體-476 | F | - | - | - | - | - | - | E | Y | I | R | D | - | Y | 0.08 | 0.35 | 0.07 | 581 |
噬菌體-477 | F | F | - | - | - | - | - | - | - | - | I | I | - | D | 0.09 | 0.35 | 0.10 | 582 |
噬菌體-478 | - | L | - | - | - | K | G | G | P | T | Y | N | - | S | 0.08 | 0.35 | 0.10 | 583 |
噬菌體-479 | L | A | - | W | - | V | W | E | - | P | G | H | - | D | 0.11 | 0.35 | 0.10 | 584 |
噬菌體-480 | D | - | - | - | - | - | V | E | D | V | N | D | - | Y | 0.07 | 0.35 | 0.08 | 585 |
噬菌體-481 | D | - | - | - | - | - | - | E | - | A | H | Y | - | N | 0.08 | 0.35 | 0.07 | 586 |
噬菌體-482 | - | L | - | - | - | - | L | - | - | T | L | T | - | I | 0.08 | 0.35 | 0.07 | 587 |
噬菌體-483 | Y | - | - | - | - | - | I | E | D | Y | N | L | - | N | 0.10 | 0.34 | 0.09 | 588 |
噬菌體-484 | Y | I | - | - | - | - | V | E | - | Y | Y | N | - | F | 0.13 | 0.34 | 0.14 | 589 |
噬菌體-485 | D | I | - | - | - | - | L | - | - | - | I | F | - | F | 0.08 | 0.34 | 0.09 | 590 |
噬菌體-486 | D | I | - | - | - | - | V | E | - | D | Y | L | - | Y | 0.07 | 0.34 | 0.08 | 591 |
噬菌體-487 | T | L | - | - | - | - | - | E | - | D | A | P | - | I | 0.10 | 0.34 | 0.08 | 592 |
噬菌體-488 | N | - | - | W | - | D | W | E | Y | I | N | S | - | V | 0.14 | 0.34 | 0.09 | 593 |
噬菌體-489 | N | D | - | - | - | - | V | E | - | Y | Y | Y | - | T | 0.07 | 0.34 | 0.09 | 594 |
噬菌體-490 | I | T | - | - | - | - | M | - | - | - | I | D | - | N | 0.08 | 0.34 | 0.08 | 595 |
噬菌體-491 | Y | - | - | - | - | - | M | A | - | D | L | I | - | D | 0.10 | 0.34 | 0.29 | 596 |
噬菌體-492 | I | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | V | - | T | 0.11 | 0.33 | 0.09 | 597 |
噬菌體-493 | H | T | - | W | - | D | W | E | W | D | - | Y | - | D | 0.08 | 0.33 | 0.07 | 598 |
噬菌體-494 | I | H | - | - | - | - | W | E | L | I | D | D | - | L | 0.08 | 0.33 | 0.10 | 599 |
噬菌體-495 | Y | T | - | - | - | - | L | - | - | - | I | T | - | T | 0.08 | 0.33 | 0.08 | 600 |
噬菌體-496 | F | H | - | - | - | - | V | E | - | T | - | Y | - | F | 0.11 | 0.33 | 0.09 | 601 |
噬菌體-497 | D | - | - | - | - | - | L | - | - | - | L | I | - | N | 0.07 | 0.33 | 0.08 | 602 |
噬菌體-498 | I | - | - | - | - | - | - | - | - | - | D | Y | - | I | 0.08 | 0.33 | 0.10 | 603 |
噬菌體-499 | D | L | - | - | - | - | I | E | - | D | L | V | - | T | 0.09 | 0.33 | 0.09 | 604 |
噬菌體-500 | N | I | - | - | - | - | L | Q | - | D | I | V | - | P | 0.09 | 0.33 | 0.09 | 605 |
噬菌體-501 | N | N | - | - | - | - | M | - | - | - | I | T | - | Y | 0.08 | 0.33 | 0.08 | 606 |
噬菌體-502 | H | T | - | - | - | - | L | - | - | - | I | V | - | V | 0.08 | 0.33 | 0.08 | 607 |
噬菌體-503 | Y | - | - | - | - | - | I | E | D | I | L | V | - | T | 0.12 | 0.33 | 0.23 | 608 |
噬菌體-504 | N | T | - | - | - | - | - | E | F | V | H | L | - | P | 0.07 | 0.33 | 0.11 | 609 |
噬菌體-505 | D | I | - | - | - | - | M | - | - | - | T | V | - | D | 0.10 | 0.33 | 0.09 | 610 |
噬菌體-506 | A | I | - | - | - | - | V | E | I | V | N | Y | - | Y | 0.09 | 0.32 | 0.07 | 611 |
噬菌體-507 | H | L | - | - | - | - | V | E | D | P | T | A | - | V | 0.10 | 0.32 | 0.28 | 612 |
噬菌體-508 | A | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | S | - | T | 0.10 | 0.32 | 0.09 | 613 |
噬菌體-509 | F | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | I | - | D | 0.07 | 0.32 | 0.09 | 614 |
噬菌體-510 | D | V | - | - | - | - | - | - | - | - | I | D | - | N | 0.10 | 0.32 | 0.08 | 615 |
噬菌體-511 | Y | L | - | - | - | - | V | E | - | I | S | I | - | F | 0.08 | 0.32 | 0.07 | 616 |
噬菌體-512 | S | A | - | - | - | - | - | - | - | - | L | H | - | V | 0.10 | 0.31 | 0.30 | 617 |
噬菌體-513 | H | L | - | W | - | D | W | E | - | D | S | A | - | N | 0.08 | 0.31 | 0.08 | 618 |
噬菌體-514 | H | T | - | W | - | D | W | E | Y | D | Y | D | - | F | 0.10 | 0.31 | 0.08 | 619 |
噬菌體-515 | Y | D | - | - | - | - | W | E | - | V | A | L | - | N | 0.10 | 0.31 | 0.10 | 620 |
噬菌體-516 | T | L | - | - | - | - | I | E | - | Y | I | V | - | Y | 0.09 | 0.31 | 0.23 | 621 |
噬菌體-517 | S | - | - | - | - | - | - | - | - | - | I | F | - | T | 0.09 | 0.31 | 0.09 | 622 |
噬菌體-518 | D | I | - | - | - | - | - | - | - | - | L | H | - | Y | 0.08 | 0.31 | 0.08 | 623 |
噬菌體-519 | L | F | - | - | - | - | - | E | - | A | Y | L | - | I | 0.08 | 0.31 | 0.08 | 624 |
噬菌體-520 | I | F | - | - | - | - | I | E | - | D | F | V | - | T | 0.10 | 0.31 | 0.10 | 625 |
噬菌體-521 | D | D | - | - | - | - | W | E | Y | Y | - | A | - | V | 0.08 | 0.31 | 0.08 | 626 |
噬菌體-522 | D | D | - | - | - | - | L | - | - | T | T | I | - | Y | 0.10 | 0.31 | 0.09 | 627 |
噬菌體-523 | A | S | - | - | - | - | L | - | - | - | I | A | - | D | 0.10 | 0.31 | 0.09 | 628 |
噬菌體-524 | Y | L | - | - | - | - | V | E | D | Y | D | Y | - | Y | 0.08 | 0.31 | 0.09 | 629 |
噬菌體-525 | D | L | - | - | - | - | W | E | - | T | I | F | - | A | 0.12 | 0.30 | 0.09 | 630 |
噬菌體-526 | D | F | - | - | - | D | G | E | - | F | Y | I | - | P | 0.12 | 0.30 | 0.11 | 631 |
噬菌體-527 | - | - | - | - | - | - | V | E | - | N | I | L | - | H | 0.15 | 0.30 | 0.17 | 632 |
噬菌體-528 | D | - | - | - | - | - | V | E | - | N | Y | F | - | F | 0.12 | 0.30 | 0.21 | 633 |
噬菌體-529 | N | D | - | W | - | D | W | Y | - | F | L | S | - | D | 0.10 | 0.30 | 0.10 | 634 |
噬菌體-530 | R | D | - | W | - | D | W | E | V | P | Y | F | - | D | 0.08 | 0.30 | 0.09 | 635 |
噬菌體-531 | N | L | - | - | - | - | V | E | - | A | - | Y | - | Y | 0.10 | 0.30 | 0.13 | 636 |
噬菌體-532 | F | D | - | W | - | D | G | E | L | N | Y | L | - | T | 0.23 | 0.30 | 0.08 | 637 |
噬菌體-533 | Y | - | - | - | - | - | V | E | D | V | N | L | - | I | 0.18 | 0.30 | 0.10 | 638 |
噬菌體-534 | D | N | - | - | - | - | Y | - | - | - | I | T | - | L | 0.11 | 0.29 | 0.09 | 639 |
噬菌體-535 | L | N | - | W | - | D | W | E | - | D | Y | S | - | N | 0.09 | 0.29 | 0.09 | 640 |
噬菌體-536 | P | T | - | - | - | - | V | E | - | L | L | S | - | N | 0.12 | 0.29 | 0.26 | 641 |
噬菌體-537 | D | H | - | - | - | - | V | E | L | I | F | Y | - | H | 0.11 | 0.29 | 0.08 | 642 |
噬菌體-538 | F | H | - | - | - | - | L | - | - | - | I | F | - | Y | 0.08 | 0.29 | 0.08 | 643 |
噬菌體-539 | F | D | - | - | - | - | L | E | - | T | - | V | - | P | 0.16 | 0.29 | 0.16 | 644 |
噬菌體-540 | D | F | - | - | - | - | L | - | - | - | L | P | - | A | 0.08 | 0.29 | 0.08 | 645 |
噬菌體-541 | D | S | - | - | - | - | L | - | - | - | I | Y | - | D | 0.09 | 0.29 | 0.09 | 646 |
噬菌體-542 | A | D | - | W | - | D | W | E | - | F | L | L | - | F | 0.12 | 0.29 | 0.10 | 647 |
噬菌體-543 | I | L | - | - | - | - | V | E | - | L | D | F | - | N | 0.10 | 0.28 | 0.08 | 648 |
噬菌體-544 | F | F | - | - | - | - | - | E | - | I | F | L | - | Y | 0.09 | 0.28 | 0.07 | 649 |
噬菌體-545 | Y | N | - | - | - | D | G | - | - | - | Y | D | - | H | 0.07 | 0.28 | 0.07 | 650 |
噬菌體-546 | D | N | - | - | - | - | L | - | - | T | I | T | - | F | 0.11 | 0.28 | 0.11 | 651 |
噬菌體-547 | H | N | - | - | - | D | G | - | - | A | F | I | - | N | 0.09 | 0.28 | 0.23 | 652 |
噬菌體-548 | D | - | - | - | - | - | V | E | - | D | L | V | - | P | 0.10 | 0.28 | 0.23 | 653 |
噬菌體-549 | D | - | - | - | - | - | L | - | - | - | L | N | - | F | 0.08 | 0.28 | 0.07 | 654 |
噬菌體-550 | D | - | - | - | - | - | - | Q | - | D | F | H | - | H | 0.11 | 0.28 | 0.27 | 655 |
噬菌體-551 | Y | D | - | - | - | - | W | E | F | T | D | D | - | I | 0.10 | 0.28 | 0.18 | 656 |
噬菌體-552 | D | I | - | - | - | - | Y | E | - | D | I | I | - | Y | 0.14 | 0.28 | 0.19 | 657 |
噬菌體-553 | F | D | - | - | - | - | L | - | - | T | - | P | - | P | 0.11 | 0.28 | 0.08 | 658 |
噬菌體-554 | N | - | - | - | - | - | L | - | - | T | S | V | - | D | 0.09 | 0.28 | 0.26 | 659 |
噬菌體-555 | Y | - | - | - | - | - | W | E | F | - | F | D | - | D | 0.17 | 0.28 | 0.11 | 660 |
噬菌體-556 | Y | A | - | - | - | - | L | - | - | - | - | T | - | D | 0.09 | 0.28 | 0.08 | 661 |
噬菌體-557 | F | L | - | - | - | - | V | E | Q | D | Y | F | - | V | 0.08 | 0.28 | 0.10 | 662 |
噬菌體-558 | D | N | - | - | - | - | - | - | - | - | - | R | - | D | 0.09 | 0.27 | 0.26 | 663 |
噬菌體-559 | N | D | - | - | - | D | G | I | - | T | - | D | - | Y | 0.10 | 0.27 | 0.24 | 664 |
噬菌體-560 | Y | F | - | - | - | - | V | E | D | Y | N | D | - | F | 0.08 | 0.27 | 0.09 | 665 |
噬菌體-561 | N | L | - | - | - | - | - | - | - | - | I | F | - | Y | 0.10 | 0.27 | 0.07 | 666 |
噬菌體-562 | I | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | I | P | - | T | 0.10 | 0.27 | 0.08 | 667 |
噬菌體-563 | I | - | - | - | - | D | G | - | - | - | F | I | - | A | 0.07 | 0.27 | 0.08 | 668 |
噬菌體-564 | D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | V | - | Y | 0.08 | 0.27 | 0.07 | 669 |
噬菌體-565 | - | F | - | - | - | - | W | E | D | I | T | D | - | D | 0.13 | 0.27 | 0.09 | 670 |
噬菌體-566 | L | D | - | - | - | - | V | - | - | T | F | T | - | H | 0.08 | 0.26 | 0.08 | 671 |
噬菌體-567 | D | D | - | - | - | - | Y | - | - | - | F | A | - | H | 0.13 | 0.26 | 0.10 | 672 |
噬菌體-568 | I | - | - | - | - | - | Y | Q | - | D | L | P | - | N | 0.12 | 0.26 | 0.11 | 673 |
噬菌體-569 | L | D | - | - | - | - | V | E | - | Y | N | Y | - | V | 0.09 | 0.26 | 0.08 | 674 |
噬菌體-570 | Y | V | - | - | - | - | - | - | - | - | S | A | - | N | 0.14 | 0.26 | 0.08 | 675 |
噬菌體-571 | T | P | - | - | - | - | L | E | - | A | I | - | - | Y | 0.10 | 0.26 | 0.10 | 676 |
噬菌體-572 | Y | F | - | - | - | - | - | - | - | - | A | D | - | N | 0.08 | 0.26 | 0.08 | 677 |
噬菌體-573 | D | D | - | - | - | - | - | E | - | D | I | I | - | D | 0.12 | 0.26 | 0.25 | 678 |
噬菌體-574 | L | - | - | - | - | V | V | E | - | L | N | H | - | N | 0.08 | 0.26 | 0.09 | 679 |
噬菌體-575 | - | I | - | - | - | D | G | E | - | L | I | A | - | A | 0.09 | 0.26 | 0.27 | 680 |
噬菌體-576 | F | A | - | W | - | D | W | Q | - | T | Y | V | - | N | 0.09 | 0.25 | 0.08 | 681 |
噬菌體-577 | Y | I | - | - | - | - | V | E | F | L | F | F | - | N | 0.08 | 0.25 | 0.08 | 682 |
噬菌體-578 | T | Q | - | - | - | K | G | E | P | T | Y | H | - | Y | 0.12 | 0.25 | 0.12 | 683 |
噬菌體-579 | N | - | - | - | - | - | V | E | - | Y | H | N | - | D | 0.10 | 0.25 | 0.17 | 684 |
噬菌體-580 | - | - | - | - | - | - | W | E | F | F | S | D | - | A | 0.08 | 0.25 | 0.07 | 685 |
噬菌體-581 | F | - | - | - | - | - | L | E | - | - | F | F | - | Y | 0.10 | 0.25 | 0.22 | 686 |
噬菌體-582 | D | - | - | - | - | - | I | E | - | N | F | Y | - | Y | 0.13 | 0.25 | 0.09 | 687 |
噬菌體-583 | Y | A | - | - | - | - | V | E | - | Y | - | Y | - | A | 0.08 | 0.25 | 0.09 | 688 |
噬菌體-584 | - | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | D | 0.08 | 0.25 | 0.07 | 689 |
噬菌體-585 | N | D | - | - | - | - | M | - | - | - | I | A | - | Y | 0.07 | 0.25 | 0.07 | 690 |
噬菌體-586 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | Y | L | A | - | A | 0.09 | 0.25 | 0.21 | 691 |
噬菌體-587 | - | I | - | - | - | - | - | - | - | - | A | N | - | D | 0.08 | 0.25 | 0.09 | 692 |
噬菌體-588 | L | T | - | W | - | D | W | E | - | D | F | F | - | N | 0.07 | 0.24 | 0.07 | 693 |
噬菌體-589 | F | - | - | - | - | - | Q | E | - | I | N | Y | - | Y | 0.10 | 0.24 | 0.23 | 694 |
噬菌體-590 | T | - | - | - | - | - | L | E | - | F | F | L | - | Y | 0.13 | 0.24 | 0.08 | 695 |
噬菌體-591 | P | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | A | - | H | 0.12 | 0.24 | 0.09 | 696 |
噬菌體-592 | N | D | - | - | - | - | - | E | - | I | I | F | - | V | 0.09 | 0.24 | 0.24 | 697 |
噬菌體-593 | Y | I | - | - | - | - | - | - | - | - | F | Y | - | N | 0.25 | 0.24 | 0.08 | 698 |
噬菌體-594 | H | A | - | - | - | - | L | - | - | - | L | L | - | N | 0.20 | 0.24 | 0.07 | 699 |
噬菌體-595 | Y | - | - | - | - | - | W | E | - | A | - | L | - | A | 0.09 | 0.24 | 0.21 | 700 |
噬菌體-596 | A | F | - | - | - | - | V | E | - | Y | D | L | - | N | 0.10 | 0.24 | 0.16 | 701 |
噬菌體-597 | Y | N | - | - | - | - | - | - | - | - | - | A | - | S | 0.15 | 0.23 | 0.09 | 702 |
噬菌體-598 | Y | L | - | - | - | - | V | E | D | D | T | L | - | A | 0.08 | 0.23 | 0.09 | 703 |
噬菌體-599 | A | V | - | - | - | - | - | - | - | - | - | N | - | D | 0.08 | 0.23 | 0.08 | 704 |
噬菌體-600 | N | - | - | - | - | - | W | E | V | Y | S | L | - | P | 0.13 | 0.23 | 0.08 | 705 |
噬菌體-601 | D | F | - | - | - | - | V | E | - | D | T | Y | - | H | 0.07 | 0.23 | 0.07 | 706 |
噬菌體-602 | I | S | - | - | - | - | Y | E | W | D | Y | A | - | N | 0.08 | 0.23 | 0.10 | 707 |
噬菌體-603 | - | N | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | Y | 0.08 | 0.23 | 0.08 | 708 |
噬菌體-604 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | T | A | P | - | Y | 0.07 | 0.23 | 0.08 | 709 |
噬菌體-605 | Y | L | - | - | - | - | - | E | - | N | F | L | - | T | 0.09 | 0.23 | 0.22 | 710 |
噬菌體-606 | F | D | - | - | - | - | V | - | - | - | - | D | - | A | 0.08 | 0.22 | 0.09 | 711 |
噬菌體-607 | Y | D | - | - | - | - | Q | E | - | I | S | F | - | N | 0.09 | 0.22 | 0.09 | 712 |
噬菌體-608 | I | D | - | - | - | - | I | E | L | Y | D | D | - | F | 0.09 | 0.22 | 0.09 | 713 |
噬菌體-609 | T | F | - | - | - | - | L | - | - | - | - | Y | - | Y | 0.08 | 0.22 | 0.07 | 714 |
噬菌體-610 | F | F | - | - | - | - | I | - | - | - | N | A | - | V | 0.09 | 0.22 | 0.07 | 715 |
噬菌體-611 | Y | H | - | W | - | D | W | E | P | I | Y | I | - | I | 0.12 | 0.22 | 0.10 | 716 |
噬菌體-612 | A | I | - | - | - | - | Y | E | - | D | H | Y | - | Y | 0.08 | 0.22 | 0.08 | 717 |
噬菌體-613 | P | L | - | - | - | D | G | F | - | N | Y | N | - | F | 0.12 | 0.22 | 0.08 | 718 |
噬菌體-614 | F | P | - | W | - | D | W | E | W | D | N | N | - | H | 0.09 | 0.22 | 0.09 | 719 |
噬菌體-615 | - | D | - | - | - | D | G | - | - | L | A | A | - | H | 0.10 | 0.22 | 0.11 | 720 |
噬菌體-616 | - | D | - | W | - | D | W | E | - | Y | Y | S | - | D | 0.08 | 0.22 | 0.07 | 721 |
噬菌體-617 | - | - | - | - | - | - | Y | - | - | - | Y | D | - | T | 0.07 | 0.21 | 0.10 | 722 |
噬菌體-618 | N | L | - | - | - | - | W | E | N | F | A | D | - | F | 0.08 | 0.21 | 0.08 | 723 |
噬菌體-619 | Y | L | - | - | - | - | L | E | V | F | F | V | - | D | 0.12 | 0.21 | 0.10 | 724 |
噬菌體-620 | I | F | - | - | - | - | L | E | D | Y | S | I | - | F | 0.09 | 0.21 | 0.08 | 725 |
噬菌體-621 | D | - | - | - | - | - | L | E | Q | Y | D | L | - | F | 0.09 | 0.21 | 0.08 | 726 |
噬菌體-622 | L | L | - | - | - | V | N | E | D | P | L | D | - | Y | 0.11 | 0.21 | 0.13 | 727 |
噬菌體-623 | I | D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | F | - | Y | 0.08 | 0.21 | 0.08 | 728 |
噬菌體-624 | I | I | - | - | - | - | V | E | - | I | D | I | - | S | 0.08 | 0.21 | 0.08 | 729 |
噬菌體-625 | I | A | - | W | - | D | W | E | D | Y | S | S | - | P | 0.08 | 0.21 | 0.11 | 730 |
噬菌體-626 | Y | - | - | - | - | - | V | E | D | I | N | D | - | I | 0.09 | 0.21 | 0.07 | 731 |
噬菌體-627 | N | I | - | - | - | - | M | - | - | - | I | D | - | I | 0.08 | 0.21 | 0.07 | 732 |
噬菌體-628 | F | D | - | W | - | D | W | E | - | L | - | S | - | Y | 0.07 | 0.21 | 0.08 | 733 |
噬菌體-629 | Y | F | - | - | - | - | W | E | D | H | F | F | - | D | 0.09 | 0.21 | 0.19 | 734 |
噬菌體-630 | T | - | - | - | - | - | - | E | - | D | S | Y | - | D | 0.12 | 0.20 | 0.09 | 735 |
噬菌體-631 | N | L | - | - | - | - | V | E | L | I | D | I | - | S | 0.11 | 0.20 | 0.09 | 736 |
噬菌體-632 | D | N | - | - | - | - | W | E | - | V | Y | L | - | N | 0.08 | 0.20 | 0.08 | 737 |
噬菌體-633 | F | L | - | - | - | - | - | - | - | - | D | L | - | F | 0.08 | 0.20 | 0.09 | 738 |
噬菌體-634 | H | I | - | - | - | - | Q | - | - | - | I | - | - | T | 0.09 | 0.20 | 0.19 | 739 |
噬菌體-635 | F | D | - | W | - | D | W | E | D | N | S | Y | - | D | 0.10 | 0.20 | 0.09 | 740 |
噬菌體-636 | T | A | - | - | - | - | W | E | F | D | F | N | - | D | 0.08 | 0.20 | 0.07 | 741 |
噬菌體-637 | H | H | - | W | - | D | W | E | D | Y | S | T | - | P | 0.10 | 0.20 | 0.11 | 742 |
噬菌體-638 | Y | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | N | - | F | 0.07 | 0.20 | 0.08 | 743 |
噬菌體-639 | L | H | - | W | - | D | W | E | - | I | D | I | - | D | 0.08 | 0.20 | 0.09 | 744 |
噬菌體-640 | D | I | - | - | - | D | G | Q | - | D | F | V | - | S | 0.08 | 0.20 | 0.09 | 745 |
噬菌體-641 | D | V | - | W | - | D | W | E | V | N | Y | F | - | D | 0.09 | 0.20 | 0.07 | 746 |
噬菌體-642 | - | N | - | - | - | - | M | - | - | - | I | D | - | A | 0.12 | 0.20 | 0.10 | 747 |
噬菌體-643 | D | N | - | - | - | - | - | - | - | A | T | V | - | N | 0.11 | 0.19 | 0.19 | 748 |
噬菌體-644 | D | L | - | - | - | - | - | E | - | V | H | N | - | N | 0.08 | 0.19 | 0.08 | 749 |
噬菌體-645 | - | N | - | - | - | - | - | - | - | - | S | Y | - | F | 0.13 | 0.19 | 0.09 | 750 |
噬菌體-646 | N | I | - | W | - | D | W | E | - | D | N | F | - | S | 0.08 | 0.19 | 0.08 | 751 |
噬菌體-647 | F | V | - | - | - | - | W | E | V | Y | D | D | - | D | 0.08 | 0.19 | 0.08 | 752 |
噬菌體-648 | A | - | - | - | - | - | L | E | V | V | H | L | - | V | 0.10 | 0.19 | 0.17 | 753 |
噬菌體-649 | P | F | - | - | - | - | M | - | - | T | I | D | - | Y | 0.07 | 0.19 | 0.09 | 754 |
噬菌體-650 | L | L | - | - | - | V | M | E | D | V | F | A | - | Y | 0.08 | 0.19 | 0.08 | 755 |
噬菌體-651 | D | L | - | - | - | - | - | - | - | - | T | N | - | Y | 0.07 | 0.19 | 0.08 | 756 |
噬菌體-652 | H | D | - | - | - | - | M | E | - | Y | Y | L | - | P | 0.10 | 0.18 | 0.10 | 757 |
噬菌體-653 | T | D | - | - | - | - | Y | - | - | - | I | I | - | P | 0.08 | 0.18 | 0.09 | 758 |
噬菌體-654 | - | L | - | W | - | D | W | E | D | Y | A | D | - | N | 0.09 | 0.18 | 0.08 | 759 |
噬菌體-655 | N | D | - | - | - | - | L | - | - | - | L | T | - | D | 0.07 | 0.18 | 0.09 | 760 |
噬菌體-656 | I | - | - | - | - | - | L | - | - | - | I | A | - | Y | 0.11 | 0.18 | 0.08 | 761 |
噬菌體-657 | N | - | - | - | - | - | V | E | - | F | N | F | - | H | 0.11 | 0.18 | 0.14 | 762 |
噬菌體-658 | D | V | - | - | - | - | I | E | - | Y | S | F | - | I | 0.08 | 0.18 | 0.09 | 763 |
噬菌體-659 | D | L | - | - | - | - | V | E | - | I | T | D | - | A | 0.10 | 0.18 | 0.12 | 764 |
噬菌體-660 | H | D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | F | - | I | 0.12 | 0.18 | 0.12 | 765 |
噬菌體-661 | P | L | - | - | - | V | L | E | - | D | I | Y | - | Y | 0.10 | 0.18 | 0.13 | 766 |
噬菌體-662 | D | L | - | - | - | - | - | E | D | I | I | D | - | N | 0.10 | 0.18 | 0.11 | 767 |
噬菌體-663 | D | - | - | - | - | - | V | E | V | P | S | N | - | N | 0.10 | 0.18 | 0.18 | 768 |
噬菌體-664 | I | I | - | - | - | - | L | - | - | - | T | A | - | D | 0.10 | 0.18 | 0.09 | 769 |
噬菌體-665 | D | H | - | - | - | - | - | - | - | - | - | N | - | D | 0.10 | 0.18 | 0.14 | 770 |
噬菌體-666 | F | D | - | - | - | - | - | - | - | - | L | Y | - | S | 0.07 | 0.18 | 0.07 | 771 |
噬菌體-667 | F | A | - | W | - | D | W | E | - | V | Y | I | - | Y | 0.08 | 0.18 | 0.08 | 772 |
噬菌體-668 | L | - | - | - | - | - | - | - | - | - | L | D | - | S | 0.08 | 0.18 | 0.09 | 773 |
噬菌體-669 | D | L | - | - | - | - | L | E | - | A | F | L | - | A | 0.09 | 0.18 | 0.08 | 774 |
噬菌體-670 | F | A | - | - | - | - | L | - | - | T | L | T | - | L | 0.10 | 0.18 | 0.08 | 775 |
噬菌體-671 | F | D | - | - | - | - | V | E | - | I | S | N | - | D | 0.17 | 0.18 | 0.10 | 776 |
噬菌體-672 | - | H | - | - | - | - | L | E | Y | P | F | D | - | N | 0.09 | 0.17 | 0.16 | 777 |
噬菌體-673 | A | - | - | - | - | - | - | E | - | H | T | T | - | N | 0.10 | 0.17 | 0.15 | 778 |
噬菌體-674 | L | - | - | - | - | V | S | E | Q | F | T | F | - | I | 0.08 | 0.17 | 0.08 | 779 |
噬菌體-675 | D | - | - | - | - | - | L | - | - | - | Y | D | - | N | 0.10 | 0.17 | 0.09 | 780 |
噬菌體-676 | F | - | - | - | - | - | W | E | - | F | D | V | - | I | 0.13 | 0.17 | 0.15 | 781 |
噬菌體-677 | F | T | - | - | - | - | V | E | - | Y | D | H | - | I | 0.08 | 0.17 | 0.09 | 782 |
噬菌體-678 | Y | N | - | - | - | - | - | - | - | - | - | T | - | F | 0.12 | 0.17 | 0.11 | 783 |
噬菌體-679 | A | V | - | - | - | - | N | - | - | - | N | S | - | A | 0.08 | 0.17 | 0.08 | 784 |
噬菌體-680 | I | - | - | W | - | D | W | E | V | P | N | D | - | A | 0.10 | 0.17 | 0.09 | 785 |
噬菌體-681 | Y | F | - | - | - | - | - | E | - | F | F | H | - | Y | 0.12 | 0.17 | 0.12 | 786 |
噬菌體-682 | Y | V | - | - | - | D | G | - | - | - | S | F | - | D | 0.12 | 0.17 | 0.12 | 787 |
噬菌體-683 | I | S | - | - | - | - | V | E | - | F | F | Y | - | Y | 0.10 | 0.17 | 0.08 | 788 |
噬菌體-684 | L | I | - | - | - | V | - | E | - | D | - | Y | - | D | 0.17 | 0.17 | 0.15 | 789 |
噬菌體-685 | - | - | - | - | - | - | V | E | D | H | N | Y | - | A | 0.14 | 0.17 | 0.16 | 790 |
噬菌體-686 | L | D | - | - | - | - | - | E | F | V | Y | I | - | A | 0.08 | 0.17 | 0.10 | 791 |
噬菌體-687 | Y | D | - | - | - | - | - | E | - | D | L | P | - | I | 0.17 | 0.17 | 0.11 | 792 |
噬菌體-688 | D | V | - | - | - | - | V | E | - | D | Y | Y | - | D | 0.10 | 0.17 | 0.14 | 793 |
噬菌體-689 | N | D | - | W | - | D | W | E | Y | D | N | V | - | V | 0.08 | 0.17 | 0.10 | 794 |
噬菌體-690 | D | L | - | - | - | - | - | E | V | A | N | D | - | N | 0.10 | 0.16 | 0.16 | 795 |
噬菌體-691 | H | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | S | - | N | 0.09 | 0.16 | 0.07 | 796 |
噬菌體-692 | L | D | - | W | - | D | W | E | - | T | T | H | - | D | 0.08 | 0.16 | 0.08 | 797 |
噬菌體-693 | I | I | - | - | - | - | V | E | - | D | D | Y | - | L | 0.09 | 0.16 | 0.09 | 798 |
噬菌體-694 | Y | - | - | W | - | D | W | E | - | V | I | I | - | D | 0.09 | 0.16 | 0.09 | 799 |
噬菌體-695 | F | D | - | - | - | - | I | - | - | Y | T | N | - | N | 0.12 | 0.16 | 0.09 | 800 |
噬菌體-696 | I | T | - | - | - | - | L | - | - | T | I | N | - | D | 0.08 | 0.16 | 0.11 | 801 |
噬菌體-697 | D | S | - | - | - | - | V | E | - | D | I | Y | - | I | 0.07 | 0.16 | 0.08 | 802 |
噬菌體-698 | Y | L | - | - | - | - | - | - | - | - | G | N | - | H | 0.07 | 0.16 | 0.08 | 803 |
噬菌體-699 | D | N | - | - | - | - | L | P | - | D | Y | F | - | D | 0.08 | 0.16 | 0.10 | 804 |
噬菌體-700 | - | L | - | - | - | - | - | E | - | V | S | N | - | N | 0.11 | 0.16 | 0.08 | 805 |
噬菌體-701 | - | D | - | W | - | D | W | E | - | D | I | V | - | D | 0.10 | 0.16 | 0.09 | 806 |
噬菌體-702 | - | - | - | W | - | D | W | E | D | N | F | P | - | Y | 0.07 | 0.16 | 0.07 | 807 |
噬菌體-703 | D | - | - | - | - | - | V | E | - | H | F | N | - | H | 0.08 | 0.16 | 0.08 | 808 |
噬菌體-704 | A | D | - | - | - | - | I | E | - | D | A | Y | - | Y | 0.12 | 0.16 | 0.09 | 809 |
噬菌體-705 | I | L | - | W | - | D | W | E | D | A | T | F | - | Y | 0.09 | 0.16 | 0.07 | 810 |
噬菌體-706 | I | H | - | W | - | D | W | E | D | F | N | I | - | P | 0.09 | 0.16 | 0.08 | 811 |
噬菌體-707 | T | I | - | - | - | - | V | E | D | Y | N | D | - | I | 0.07 | 0.16 | 0.07 | 812 |
噬菌體-708 | D | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | A | - | I | 0.08 | 0.16 | 0.08 | 813 |
噬菌體-709 | D | D | - | W | - | D | W | E | D | H | I | F | - | F | 0.13 | 0.16 | 0.08 | 814 |
噬菌體-710 | - | N | - | - | - | - | V | E | - | I | I | F | - | D | 0.12 | 0.15 | 0.12 | 815 |
噬菌體-711 | I | F | - | W | - | D | W | E | D | D | T | V | - | I | 0.08 | 0.15 | 0.09 | 816 |
噬菌體-712 | I | I | - | - | - | - | - | E | - | I | S | D | - | L | 0.12 | 0.15 | 0.15 | 817 |
噬菌體-713 | F | D | - | - | - | - | V | E | - | Y | N | D | - | D | 0.11 | 0.15 | 0.09 | 818 |
噬菌體-714 | N | D | - | - | - | - | L | - | - | T | L | Y | - | I | 0.08 | 0.15 | 0.10 | 819 |
噬菌體-715 | A | I | - | - | - | - | L | E | - | D | I | S | - | N | 0.12 | 0.15 | 0.17 | 820 |
噬菌體-716 | H | L | - | - | - | - | - | - | - | - | T | N | - | Y | 0.07 | 0.15 | 0.07 | 821 |
噬菌體-717 | S | - | - | - | - | - | L | - | - | - | - | A | - | I | 0.10 | 0.15 | 0.11 | 822 |
噬菌體-718 | L | - | - | - | - | - | - | E | Q | L | A | D | - | T | 0.08 | 0.15 | 0.08 | 823 |
噬菌體-719 | I | D | - | - | - | - | L | - | - | - | I | A | - | N | 0.07 | 0.15 | 0.08 | 824 |
噬菌體-720 | F | D | - | - | - | D | G | Q | - | D | L | V | - | N | 0.10 | 0.15 | 0.08 | 825 |
噬菌體-721 | N | L | - | - | - | - | - | E | - | F | F | D | - | Y | 0.09 | 0.15 | 0.15 | 826 |
噬菌體-722 | S | I | - | - | - | - | L | Q | - | D | I | V | - | P | 0.09 | 0.14 | 0.14 | 827 |
噬菌體-723 | N | P | - | - | - | - | Y | - | - | - | A | H | - | D | 0.08 | 0.14 | 0.08 | 828 |
噬菌體-724 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | Y | Y | N | - | N | 0.12 | 0.14 | 0.11 | 829 |
噬菌體-725 | - | D | - | - | - | - | L | - | - | T | I | F | - | D | 0.07 | 0.14 | 0.08 | 830 |
噬菌體-726 | D | N | - | - | - | - | L | - | - | - | - | T | - | T | 0.09 | 0.14 | 0.10 | 831 |
噬菌體-727 | - | D | - | - | - | - | L | - | - | - | S | Y | - | D | 0.10 | 0.14 | 0.13 | 832 |
噬菌體-728 | Y | - | - | - | - | - | - | E | F | I | D | F | - | F | 0.07 | 0.14 | 0.07 | 833 |
噬菌體-729 | Y | D | - | W | - | D | W | E | V | I | T | Y | - | N | 0.08 | 0.14 | 0.09 | 834 |
噬菌體-730 | F | D | - | - | - | - | I | E | - | D | F | F | - | V | 0.06 | 0.14 | 0.07 | 835 |
噬菌體-731 | I | F | - | W | - | D | W | - | D | I | N | F | - | D | 0.10 | 0.14 | 0.14 | 836 |
噬菌體-732 | N | F | - | - | - | - | L | P | - | D | I | T | - | Y | 0.37 | 0.14 | 0.09 | 837 |
噬菌體-733 | S | L | - | - | - | - | - | E | - | Y | Y | H | - | L | 0.09 | 0.14 | 0.07 | 838 |
噬菌體-734 | A | S | - | - | - | - | L | - | - | - | L | D | - | L | 0.12 | 0.14 | 0.13 | 839 |
噬菌體-735 | S | F | - | - | - | - | R | E | W | D | L | A | - | Y | 0.09 | 0.14 | 0.08 | 840 |
噬菌體-736 | H | L | - | - | - | - | - | E | D | V | L | D | - | I | 0.08 | 0.14 | 0.12 | 841 |
噬菌體-737 | L | D | - | - | - | D | G | - | - | F | Y | Y | - | L | 0.20 | 0.14 | 0.09 | 842 |
噬菌體-738 | D | N | - | W | - | D | W | E | - | D | I | A | - | T | 0.16 | 0.14 | 0.11 | 843 |
噬菌體-739 | S | D | - | - | - | - | L | - | - | T | I | H | - | I | 0.09 | 0.14 | 0.08 | 844 |
噬菌體-740 | N | S | - | - | - | D | G | - | - | - | - | D | - | L | 0.08 | 0.14 | 0.08 | 845 |
噬菌體-741 | D | L | - | - | - | - | L | - | - | - | T | L | - | I | 0.07 | 0.14 | 0.08 | 846 |
噬菌體-742 | F | D | - | - | - | - | S | - | - | - | F | N | - | Y | 0.09 | 0.14 | 0.11 | 847 |
噬菌體-743 | D | L | - | - | - | - | - | E | - | D | D | I | - | Y | 0.12 | 0.14 | 0.13 | 848 |
噬菌體-744 | H | A | - | - | - | - | - | E | - | D | T | Y | - | F | 0.10 | 0.14 | 0.14 | 849 |
噬菌體-745 | S | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | A | - | I | 0.11 | 0.14 | 0.08 | 850 |
噬菌體-746 | I | V | - | - | - | - | L | P | - | D | Y | N | - | Y | 0.09 | 0.13 | 0.11 | 851 |
噬菌體-747 | D | L | - | - | - | - | - | - | - | - | F | I | - | F | 0.09 | 0.13 | 0.08 | 852 |
噬菌體-748 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | T | L | T | - | N | 0.13 | 0.13 | 0.08 | 853 |
噬菌體-749 | Y | D | - | - | - | - | V | E | - | I | - | N | - | D | 0.11 | 0.13 | 0.12 | 854 |
噬菌體-750 | - | F | - | - | - | - | I | E | D | D | H | V | - | I | 0.07 | 0.13 | 0.07 | 855 |
噬菌體-751 | F | I | - | - | - | - | W | E | D | D | Y | A | - | S | 0.12 | 0.13 | 0.12 | 856 |
噬菌體-752 | N | F | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | N | 0.10 | 0.13 | 0.09 | 857 |
噬菌體-753 | N | L | - | - | - | - | V | E | - | I | L | I | - | D | 0.07 | 0.13 | 0.07 | 858 |
噬菌體-754 | D | S | - | - | - | - | V | E | - | Y | D | L | - | N | 0.11 | 0.13 | 0.08 | 859 |
噬菌體-755 | T | L | - | - | - | - | - | E | - | I | T | D | - | N | 0.09 | 0.13 | 0.08 | 860 |
噬菌體-756 | T | V | - | - | - | K | M | E | M | N | S | T | - | D | 0.09 | 0.13 | 0.09 | 861 |
噬菌體-757 | - | H | - | W | - | D | W | E | D | A | - | S | - | N | 0.10 | 0.12 | 0.11 | 862 |
噬菌體-758 | D | L | - | - | - | D | G | N | - | L | D | F | - | F | 0.08 | 0.12 | 0.08 | 863 |
噬菌體-759 | D | L | - | - | - | D | G | E | - | H | Y | Y | - | D | 0.09 | 0.12 | 0.07 | 864 |
噬菌體-760 | F | N | - | - | - | - | V | E | - | I | L | L | - | T | 0.11 | 0.12 | 0.12 | 865 |
噬菌體-761 | H | - | - | - | - | - | V | E | N | I | N | D | - | I | 0.09 | 0.12 | 0.07 | 866 |
噬菌體-762 | I | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | I | - | D | 0.09 | 0.12 | 0.08 | 867 |
噬菌體-763 | I | F | - | - | - | - | I | E | Q | P | A | L | - | Y | 0.08 | 0.12 | 0.09 | 868 |
噬菌體-764 | Y | D | - | - | - | - | - | Q | - | D | L | V | - | P | 0.10 | 0.12 | 0.08 | 869 |
噬菌體-765 | H | A | - | W | - | D | W | E | - | P | N | Y | - | D | 0.13 | 0.12 | 0.09 | 870 |
噬菌體-766 | N | V | - | W | - | D | W | E | - | D | Y | N | - | Y | 0.11 | 0.12 | 0.10 | 871 |
噬菌體-767 | S | F | - | - | Q | - | L | G | D | N | Y | D | - | I | 0.09 | 0.12 | 0.12 | 872 |
噬菌體-768 | D | D | - | - | - | - | L | - | - | T | T | V | - | Y | 0.08 | 0.12 | 0.09 | 873 |
噬菌體-769 | N | F | - | - | - | - | W | E | V | A | T | L | - | L | 0.09 | 0.12 | 0.14 | 874 |
噬菌體-770 | D | L | - | - | - | - | V | E | - | D | T | Y | - | N | 0.09 | 0.11 | 0.07 | 875 |
噬菌體-771 | A | L | - | - | - | - | V | E | Q | V | D | L | - | T | 0.08 | 0.11 | 0.08 | 876 |
噬菌體-772 | D | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | N | - | N | 0.08 | 0.11 | 0.08 | 877 |
噬菌體-773 | I | F | - | - | - | - | - | E | Q | I | I | Y | - | D | 0.09 | 0.11 | 0.11 | 878 |
噬菌體-774 | S | D | - | W | - | D | W | E | - | V | Y | Y | - | S | 0.09 | 0.11 | 0.10 | 879 |
噬菌體-775 | F | F | - | - | - | D | G | - | - | V | A | I | - | D | 0.09 | 0.11 | 0.07 | 880 |
噬菌體-776 | D | D | - | W | - | D | W | E | D | D | - | Y | - | Y | 0.11 | 0.11 | 0.07 | 881 |
噬菌體-777 | Y | D | - | - | - | - | - | - | - | T | - | V | - | P | 0.08 | 0.11 | 0.08 | 882 |
噬菌體-778 | S | - | - | - | - | - | L | - | - | - | - | N | - | V | 0.10 | 0.11 | 0.08 | 883 |
噬菌體-779 | A | F | - | V | S | F | Q | Q | S | L | P | H | - | D | 0.09 | 0.11 | 0.10 | 884 |
噬菌體-780 | - | N | - | - | - | - | V | E | - | Y | F | V | - | F | 0.09 | 0.11 | 0.09 | 885 |
噬菌體-781 | T | N | - | W | - | D | W | E | - | D | F | A | - | V | 0.07 | 0.11 | 0.08 | 886 |
噬菌體-782 | D | D | - | - | - | - | - | E | - | I | I | L | - | F | 0.08 | 0.10 | 0.08 | 887 |
噬菌體-783 | N | S | - | - | - | - | L | E | D | Y | H | L | - | P | 0.08 | 0.10 | 0.10 | 888 |
噬菌體-784 | I | H | - | - | - | D | S | - | G | F | D | F | - | D | 0.09 | 0.10 | 0.08 | 889 |
噬菌體-785 | F | D | - | - | - | - | L | E | - | D | H | L | - | F | 0.08 | 0.10 | 0.08 | 890 |
噬菌體-786 | T | V | - | W | - | D | - | E | - | Y | A | D | - | D | 0.10 | 0.10 | 0.08 | 891 |
噬菌體-787 | Y | F | - | W | - | D | W | E | - | A | A | D | - | L | 0.09 | 0.10 | 0.09 | 892 |
噬菌體-788 | - | S | - | - | - | - | - | - | - | - | - | D | - | I | 0.08 | 0.10 | 0.07 | 893 |
噬菌體-789 | A | V | - | - | - | - | L | P | - | D | I | V | - | Y | 0.08 | 0.10 | 0.08 | 894 |
噬菌體-790 | - | L | - | - | - | - | V | E | - | Y | H | L | - | A | 0.08 | 0.10 | 0.30 | 895 |
噬菌體-791 | S | L | - | W | - | D | W | E | - | V | D | N | - | F | 0.12 | 0.10 | 0.11 | 896 |
噬菌體-792 | T | I | - | - | - | D | G | Q | - | D | Y | N | - | H | 0.07 | 0.10 | 0.07 | 897 |
噬菌體-793 | F | L | - | - | - | - | G | E | P | T | Y | L | - | T | 0.12 | 0.10 | 0.09 | 898 |
噬菌體-794 | D | D | - | W | L | - | Q | H | D | I | Y | V | - | A | 0.10 | 0.10 | 0.08 | 899 |
噬菌體-795 | I | F | - | - | - | - | V | E | - | V | A | F | - | F | 0.07 | 0.10 | 0.08 | 900 |
噬菌體-796 | A | L | - | - | - | - | V | E | D | D | Y | D | - | L | 0.09 | 0.10 | 0.09 | 901 |
噬菌體-797 | D | D | - | - | - | - | I | E | L | Y | L | T | - | A | 0.08 | 0.10 | 0.08 | 902 |
噬菌體-798 | T | D | - | W | - | D | W | E | D | D | S | I | - | D | 0.07 | 0.10 | 0.07 | 903 |
噬菌體-799 | S | I | - | - | - | - | L | E | - | I | F | L | - | N | 0.08 | 0.10 | 0.08 | 904 |
噬菌體-800 | N | D | - | - | - | - | L | E | - | D | I | L | - | F | 0.07 | 0.10 | 0.09 | 905 |
噬菌體-801 | D | D | - | - | - | - | L | - | - | T | Y | S | - | Y | 0.09 | 0.09 | 0.08 | 906 |
噬菌體-802 | F | V | - | - | - | - | W | E | - | I | D | L | - | I | 0.10 | 0.09 | 0.09 | 907 |
噬菌體-803 | Y | D | - | - | - | - | L | - | - | - | L | S | - | P | 0.07 | 0.09 | 0.07 | 908 |
噬菌體-804 | N | L | - | - | - | - | L | - | - | - | I | I | - | P | 0.08 | 0.09 | 0.08 | 909 |
噬菌體-805 | I | D | - | W | - | D | W | E | - | F | N | N | - | F | 0.08 | 0.09 | 0.09 | 910 |
噬菌體-806 | A | - | - | - | - | - | L | E | - | H | D | Y | - | Y | 0.08 | 0.09 | 0.09 | 911 |
噬菌體-807 | D | D | - | S | - | Q | - | - | Q | I | D | L | - | D | 0.14 | 0.09 | 0.09 | 912 |
噬菌體-808 | S | - | - | - | - | - | S | - | - | - | I | Y | - | Y | 0.08 | 0.09 | 0.07 | 913 |
噬菌體-809 | S | L | - | - | - | - | - | Q | - | D | A | P | - | N | 0.07 | 0.09 | 0.07 | 914 |
噬菌體-810 | D | A | - | - | - | - | L | - | - | T | T | H | - | D | 0.09 | 0.09 | 0.08 | 915 |
噬菌體-811 | N | D | - | - | - | - | V | E | - | V | A | D | - | F | 0.07 | 0.09 | 0.08 | 916 |
噬菌體-812 | Y | I | - | - | - | - | - | E | Q | D | Y | F | - | F | 0.08 | 0.09 | 0.08 | 917 |
噬菌體-813 | T | D | - | - | - | D | G | - | - | T | N | Y | - | F | 0.11 | 0.09 | 0.08 | 918 |
噬菌體-814 | Y | D | - | - | - | - | V | - | - | - | - | L | - | P | 0.08 | 0.09 | 0.08 | 919 |
噬菌體-815 | I | D | - | - | - | - | - | - | - | - | A | Y | - | T | 0.08 | 0.09 | 0.08 | 920 |
噬菌體-816 | F | D | - | - | - | - | - | E | - | F | F | H | - | Y | 0.09 | 0.09 | 0.09 | 921 |
噬菌體-817 | F | P | - | - | - | - | I | E | - | Y | D | Y | - | V | 0.09 | 0.09 | 0.08 | 922 |
噬菌體-818 | A | D | - | - | - | I | - | E | S | I | D | I | - | V | 0.09 | 0.09 | 0.07 | 923 |
噬菌體-819 | I | S | - | - | - | D | L | W | P | T | D | I | - | T | 0.10 | 0.09 | 0.10 | 924 |
噬菌體-820 | D | D | - | - | - | D | G | - | - | V | H | T | - | N | 0.09 | 0.09 | 0.07 | 925 |
噬菌體-821 | I | D | - | W | - | D | W | E | G | - | F | A | - | N | 0.09 | 0.09 | 0.08 | 926 |
噬菌體-822 | L | N | - | - | - | D | G | - | - | T | F | Y | - | D | 0.08 | 0.08 | 0.07 | 927 |
噬菌體-823 | I | H | - | - | - | - | L | G | A | Y | I | S | - | S | 0.08 | 0.08 | 0.09 | 928 |
噬菌體-824 | T | I | - | W | - | D | W | E | - | D | Y | F | - | Y | 0.08 | 0.08 | 0.08 | 929 |
噬菌體-825 | H | S | - | L | A | Q | - | - | Q | D | L | V | - | I | 0.07 | 0.08 | 0.07 | 930 |
噬菌體-826 | N | N | - | A | S | D | L | S | - | D | N | S | - | I | 0.07 | 0.08 | 0.08 | 931 |
噬菌體-827 | - | N | - | W | - | D | W | E | - | D | - | A | - | N | 0.09 | 0.08 | 0.07 | 932 |
噬菌體-828 | - | - | - | - | - | - | L | - | - | - | F | Y | - | F | 0.08 | 0.08 | 0.07 | 933 |
噬菌體-829 | L | F | - | - | T | V | L | - | - | F | F | D | - | D | 0.07 | 0.08 | 0.07 | 934 |
噬菌體-830 | F | D | - | - | - | - | L | - | - | - | - | S | - | A | 0.08 | 0.08 | 0.07 | 935 |
噬菌體-831 | Y | - | - | - | - | - | V | E | - | N | - | Y | - | I | 0.07 | 0.08 | 0.08 | 936 |
噬菌體-832 | D | - | - | - | - | - | L | - | D | - | T | I | - | H | 0.12 | 0.08 | 0.10 | 937 |
噬菌體-833 | - | F | - | - | - | Q | W | A | - | A | N | A | - | F | 0.09 | 0.08 | 0.07 | 938 |
噬菌體-834 | F | T | - | - | - | - | Y | - | - | - | I | T | - | P | 0.09 | 0.08 | 0.09 | 939 |
噬菌體-835 | L | N | - | - | - | V | N | - | - | - | S | V | - | I | 0.07 | 0.08 | 0.08 | 940 |
噬菌體-836 | A | I | - | W | - | D | W | E | - | F | S | D | - | H | 0.07 | 0.08 | 0.07 | 941 |
噬菌體-837 | Y | - | - | - | V | D | L | G | A | N | - | Y | - | Y | 0.10 | 0.08 | 0.09 | 942 |
噬菌體-838 | H | - | - | - | - | - | V | E | - | D | Y | H | - | D | 0.07 | 0.08 | 0.07 | 943 |
噬菌體-839 | N | D | - | - | S | L | Q | Y | D | I | P | T | - | V | 0.08 | 0.08 | 0.07 | 944 |
噬菌體-840 | Y | V | - | R | - | Q | L | - | V | Y | H | Y | - | N | 0.15 | 0.08 | 0.07 | 945 |
噬菌體-841 | H | D | - | - | - | D | G | - | - | - | I | I | - | S | 0.08 | 0.08 | 0.07 | 946 |
噬菌體-842 | F | D | - | - | - | - | L | - | - | T | I | I | - | P | 0.08 | 0.08 | 0.08 | 947 |
噬菌體-843 | - | D | - | - | S | D | R | G | - | N | A | A | - | H | 0.07 | 0.08 | 0.07 | 948 |
噬菌體-844 | N | I | - | L | A | Q | - | N | - | D | P | T | - | N | 0.07 | 0.08 | 0.08 | 949 |
噬菌體-845 | T | N | - | - | S | K | S | Q | V | - | D | H | - | I | 0.10 | 0.08 | 0.09 | 950 |
噬菌體-846 | N | H | - | H | - | Q | - | W | - | L | T | N | - | N | 0.09 | 0.07 | 0.07 | 951 |
噬菌體-847 | L | L | - | H | - | Q | G | - | L | Y | H | L | - | H | 0.09 | 0.07 | 0.08 | 952 |
噬菌體-848 | T | N | - | D | S | K | L | E | G | D | D | N | - | F | 0.09 | 0.07 | 0.07 | 953 |
噬菌體-849 | N | D | - | - | - | - | M | - | - | - | L | L | - | D | 0.08 | 0.07 | 0.07 | 954 |
噬菌體-850 | F | H | - | - | - | - | V | - | - | - | I | N | - | N | 0.07 | 0.07 | 0.07 | 955 |
噬菌體-851 | D | F | - | - | - | D | G | - | - | T | Y | V | - | S | 0.07 | 0.07 | 0.08 | 956 |
噬菌體-852 | - | S | - | - | - | Q | - | - | - | N | N | T | - | N | 0.07 | 0.07 | 0.08 | 957 |
噬菌體-853 | - | - | - | H | L | - | S | E | Q | F | D | I | - | I | 0.08 | 0.07 | 0.08 | 958 |
噬菌體-854 | D | D | - | - | - | - | W | E | F | V | F | F | - | D | 0.08 | 0.07 | 0.08 | 959 |
噬菌體-855 | Y | N | - | E | Q | Q | Q | - | - | D | P | S | - | I | 0.07 | 0.07 | 0.07 | 960 |
噬菌體-856 | N | T | - | - | T | - | Q | H | - | F | N | - | - | L | 0.08 | 0.07 | 0.08 | 961 |
噬菌體-857 | H | P | - | Q | - | G | - | E | - | V | D | Y | - | V | 0.08 | 0.07 | 0.08 | 962 |
噬菌體-858 | - | A | - | S | R | Q | L | G | - | D | A | Y | - | N | 0.07 | 0.07 | 0.07 | 963 |
噬菌體-859 | D | I | - | - | A | Q | E | V | H | V | Y | T | - | P | 0.07 | 0.07 | 0.07 | 964 |
噬菌體-860 | F | F | - | E | G | N | L | - | A | Y | L | L | - | L | 0.08 | 0.07 | 0.08 | 965 |
噬菌體-861 | Y | - | - | - | - | D | G | E | - | N | I | V | - | D | 0.07 | 0.07 | 0.07 | 966 |
肽-ID | 序列 | SEQ ID NO: |
肽-AA | DDCWPDWEFDFACA | 106 |
肽-AB | YICGLDFPDFLYCD | 107 |
肽-AC | FDCWPDWEEYFVCD | 108 |
肽-AD | YICWPDWEEYFDCD | 109 |
肽-AE | NICWPDWEDDYFCF | 110 |
肽-AF | NFCWPDWEYIYPCI | 111 |
肽-AG | VDCWPDWEEDFLCI | 112 |
肽-AH | HACWPDWEEYFPCN | 113 |
肽-AI | YDCGPDVDESYVCV | 114 |
肽-AJ | IDCWPDWEDDTFCY | 115 |
肽-AK | YLCGPDGDETLACY | 116 |
肽-AL | VDCGPDGDESILCY | 117 |
雖然已在本文中展示並描述本發明之較佳實施例,但對於熟習此項技術者應顯而易見,此等實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本揭示案之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解,本文所描述之本發明之實施例的各種替代例可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇,且因此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
本發明之新穎特徵細緻闡述於隨附申請專利範圍中。將參考闡述利用本發明原理之例示性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優點的較佳理解:
圖 1A 至圖 1B示出處於在正常定向(
圖 1A)及翻轉定向(
圖 1B)的本發明之多肽複合物。
圖 2A示出用於本發明之若干多肽複合物的PSMA結合之滴定資料。
圖 2B示出用於本發明之若干多肽複合物的PSMA結合之滴定資料。
圖 2C示出用於本發明之若干多肽複合物的PSMA結合之滴定資料。
圖 3A示出用於本發明之若干多肽複合物的CD3ɛ結合之滴定資料。
圖 3B示出用於本發明之若干多肽複合物的CD3ɛ結合之滴定資料。
圖 3C示出用於本發明之若干多肽複合物的CD3ɛ結合之滴定資料。
圖 4示出用PC1或PC2處理之22Rv1腫瘤細胞之細胞存活率資料。
圖 5A示出用PC1、PC5或MTSP1處理之PC5處理的22Rv1腫瘤細胞之細胞存活率資料。
圖 5B示出在存在及不存在MTSP1處理的情況下用PC2或PC4或PC6處理的22Rv1腫瘤細胞之細胞存活率資料。
圖 6示出用PC1或PC2處理之LNCaP腫瘤細胞之細胞存活率資料。
圖 7示出用PC2、PC4或MTSP1處理之PC4處理之LNCaP腫瘤細胞的細胞存活率資料。
圖 8A 至圖 8B示出在CD8+ T細胞存在下多肽複合物介導之22Rv1腫瘤細胞殺滅。
圖 9A示出在單次IV彈丸注射之後食蟹獼猴中之多肽(PSMA TCE)藥物動力學。
圖 9B示出在單次IV彈丸注射之後食蟹獼猴中多肽(PSMA TRACTrs)藥物動力學。
圖 10A示出在單次IV彈丸注射PSMA TCE之後食蟹獼猴中之細胞介素釋放。
圖 10B示出在單次IV彈丸注射PSMA多肽TRACTr複合物之後食蟹獼猴中之細胞介素釋放。
圖 10C示出食蟹獼猴中使用PSMA TCE對比PSMA TRACTR之細胞介素釋放。
圖 11A示出在單次IV彈丸注射PSMA TCE之後食蟹獼猴中之血清肝酶。
圖 11B示出在單次IV彈丸注射PSMA多肽TRACTr複合物之後食蟹獼猴中之血清肝酶。
圖 12A 至圖 12F示出如藉由ELISA所量測之抗CD3 scFv肽-A及肽-B之丙胺酸掃描肽的抗CD3 scFv結合。
圖 13A 至圖 13F示出如藉由ELISA所量測之抗CD3 scFv肽-A及肽-B之丙胺酸掃描肽對抗CD3 scFv與CD3之結合的抑制。
圖 14A 至圖 14B示出如藉由ELISA所量測之經最佳化之抗CD3 scFv肽-B序列之抗CD3 scFv結合。
圖 15 A 至圖 15 B示出如藉由ELISA所量測之經最佳化之抗CD3 scFv肽-B序列對於抗CD3 scFv與CD3之結合的抑制。
圖 16示出使用WebLogo 3.7.4產生之最佳化抗CD3 scFv肽-B序列之核心序列基元。
<![CDATA[<110> 美商詹努克斯治療有限公司(JANUX THERAPEUTICS, INC.)]]> <![CDATA[<120> 與經腫瘤活化之靶定PSMA及效應細胞抗原之抗體相關之組合物及方法]]> <![CDATA[<130> 52426-730.851]]> <![CDATA[<140> TW 110145581]]> <![CDATA[<141> 2021-12-07]]> <![CDATA[<150> US 63/187,699]]> <![CDATA[<151> 2021-05-12]]> <![CDATA[<150> US 63/123,329]]> <![CDATA[<151> 2020-12-09]]> <![CDATA[<150> US 63/122,820]]> <![CDATA[<151> 2020-12-08]]> <![CDATA[<160> 966 ]]> <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]> <![CDATA[<210> 1]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 1]]> Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala 1 5 <![CDATA[<210> 2]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 2]]> Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr 1 5 10 <![CDATA[<210> 3]]> <![CDATA[<211> 16]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 3]]> Val Arg 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Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <![CDATA[<210> 8]]> <![CDATA[<211> 8]]> 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Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <![CDATA[<210> 15]]> <![CDATA[<211> 226]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 多肽 <![CDATA[<400> 15]]> Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Asp Phe Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 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Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <![CDATA[<210> 58]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 58]]> Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly 1 5 <![CDATA[<210> 59]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 59]]> Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr 1 5 <![CDATA[<210> 60]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 60]]> Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val 1 5 <![CDATA[<210> 61]]> <![CDATA[<211> 115]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 多肽 <![CDATA[<400> 61]]> Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <![CDATA[<210> 62]]> <![CDATA[<211> 214]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 多肽 <![CDATA[<400> 62]]> Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Lys Val Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 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Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 355 360 365 Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 370 375 380 Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 385 390 395 400 Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 405 410 415 Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 420 425 430 Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 435 440 445 Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 450 455 460 Arg Gly Glu Cys 465 <![CDATA[<210> 65]]> <![CDATA[<211> 226]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 多肽 <![CDATA[<400> 65]]> Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 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PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 多肽 <![CDATA[<400> 67]]> Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala 20 25 30 Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp 130 135 140 Glu Val Cys Pro Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly 145 150 155 160 Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly 165 170 175 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 180 185 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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 610 615 620 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 625 630 635 640 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 645 650 655 Cys <![CDATA[<210> 68]]> <![CDATA[<211> 645]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 多肽 <![CDATA[<400> 68]]> Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala 20 25 30 Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp 130 135 140 Glu Val Cys Pro Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly 145 150 155 160 Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly 165 170 175 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 180 185 190 Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys 195 200 205 Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 210 215 220 Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala 225 230 235 240 Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn 245 250 255 Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val 260 265 270 Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr 275 280 285 Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 290 295 300 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val 305 310 315 320 Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr 325 330 335 Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro 340 345 350 Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly 355 360 365 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 370 375 380 Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 405 410 415 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Asp 420 425 430 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 435 440 445 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu 450 455 460 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Lys Val Pro Lys Phe Leu Ile Tyr 465 470 475 480 Glu Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly 485 490 495 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 500 505 510 Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Asn Ser Ala Pro Phe Thr 515 520 525 Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 530 535 540 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 545 550 555 560 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 565 570 575 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 580 585 590 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 595 600 605 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 610 615 620 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 625 630 635 640 Asn Arg Gly Glu Cys 645 <![CDATA[<210> 69]]> <![CDATA[<211> 226]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 多肽 <![CDATA[<400> 69]]> Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Asp Phe Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys 225 <![CDATA[<210> 70]]> <![CDATA[<211> 214]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 多肽 <![CDATA[<400> 70]]> Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 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<![CDATA[<400> 71]]> Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala 20 25 30 Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu 130 135 140 Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly 145 150 155 160 Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly 165 170 175 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 180 185 190 Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys 195 200 205 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Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly 145 150 155 160 Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly 165 170 175 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 180 185 190 Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys 195 200 205 Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 210 215 220 Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala 225 230 235 240 Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn 245 250 255 Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val 260 265 270 Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr 275 280 285 Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 290 295 300 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val 305 310 315 320 Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr 325 330 335 Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro 340 345 350 Asn Trp Val Gln 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Gly Gly Asp Phe Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys 225 <![CDATA[<210> 74]]> <![CDATA[<211> 636]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 多肽 <![CDATA[<400> 74]]> Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser 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Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 260 265 270 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 275 280 285 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 290 295 300 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 305 310 315 320 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 325 330 335 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 340 345 350 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 355 360 365 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 370 375 380 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 385 390 395 400 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 405 410 415 Leu Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 420 425 430 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 435 440 445 Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Lys 450 455 460 Val Pro Lys Phe 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Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys 225 <![CDATA[<210> 78]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 78]]> Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Ala Gly Ile Thr Thr 1 5 10 <![CDATA[<210> 79]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 79]]> Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 80]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 80]]> Ala Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 81]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 81]]> Gly Ala Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 82]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 82]]> Gly Ser Ala Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 83]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 83]]> Gly Ser Gln Cys Ala Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 84]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 84]]> Gly Ser Gln Cys Leu Ala Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 85]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 85]]> Gly Ser Gln Cys Leu Gly Ala Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 86]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 86]]> Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Ala Trp Glu Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 87]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 87]]> Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Ala Glu Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 88]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 88]]> Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Ala Val Cys Pro Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 89]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 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<![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 94]]> Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 95]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 95]]> Val Ala Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 96]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 96]]> Val Tyr Cys Ala Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 97]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 97]]> Val Tyr Cys Gly Ala Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 98]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 98]]> Val Tyr Cys Gly Pro Ala Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 99]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 99]]> Val Tyr Cys Gly Pro Glu Ala Asp Glu Ser Val Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 100]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 100]]> Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Ala Glu Ser Val Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 101]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 101]]> Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Ala Ser Val Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 102]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 102]]> Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ala Val Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 103]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 103]]> Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ala Gly Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 104]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 104]]> Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Ala Cys Met 1 5 10 <![CDATA[<210> 105]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 105]]> Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Ala 1 5 10 <![CDATA[<210> 106]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 肽 <![CDATA[<400> 106]]> Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Phe Asp Phe Ala Cys Ala 1 5 10 <![CDATA[<210> 107]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 人工序列之描述:合成]]> 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966]]> Tyr Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Glu Glu Asn Ile Val Cys Asp 1 5 10
Claims (148)
- 一種根據式I之經分離多肽或多肽複合物:A 2-A 1-L 1-P 1-H 1其中:A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子;P 1包含結合於A 1之肽;L 1包含連接A 1至P 1並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分;H 1包含半衰期延長分子;且A 2包含結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之第二抗原識別分子。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中第一抗原識別分子包含人類或人源化抗體或抗體片段。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1與該第一抗原識別分子之N端結合。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2與該第一抗原識別分子之C端結合。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1與該第一抗原識別分子之C端結合。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2與該第一抗原識別分子之N端結合。
- 如請求項2之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab片段。
- 如請求項8之經分離多肽或多肽複合物,其中A 1為單鏈可變片段(scFv)。
- 如請求項9之經分離多肽或多肽複合物,其中該scFv包含scFv重鏈多肽及scFv輕鏈多肽。
- 如請求項8之經分離多肽或多肽複合物,其中A 1為單域抗體。
- 如請求項8之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)或可變域(VHH)。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中A 1包含抗CD3e單鏈可變片段。
- 如請求項13之經分離多肽或多肽複合物,其中A 1包含抗CD3e單鏈可變片段,其與CD3表現細胞上之CD3結合之K D為1 µM或更低。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該效應細胞抗原包含CD3。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中A 1包含可變輕鏈及可變重鏈,其各自能夠特異性結合於人類CD3。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中A 1包含選自由以下組成之群的互補決定區(CDR):莫羅單抗(muromonab)-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(otelixizumab)(TRX4)、替利珠單抗(teplizumab)(MGA031)、維西珠單抗(visilizumab)(Nuvion)、SP34、X35、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、WT-31、15865、15865v12、15865v16及15865v19。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中當L 1經該腫瘤特異性蛋白酶裂解時,式I之該多肽或多肽複合物結合於效應細胞。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中當L 1經該腫瘤特異性蛋白酶裂解且A 1結合於該效應細胞時,式I之該多肽或多肽複合物結合於效應細胞。
- 如請求項19之經分離多肽或多肽複合物,其中該效應細胞為T細胞。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中A 1結合於作為該效應細胞上之TCR-CD3複合物之一部分的多肽。
- 如請求項21之經分離多肽或多肽複合物,其中作為該TCR-CD3複合物之一部分的該多肽為人類CD3ε。
- 如請求項10之經分離多肽或多肽複合物,其中該效應細胞抗原包含CD3,其中A 1包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中A 1之該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 1、HC-CDR2: SEQ ID NO: 2及HC-CDR3: SEQ ID NO: 3;且A 1包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中A 1之該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3包含LC-CDR1: SEQ ID NO: 4、LC-CDR2: SEQ ID NO: 5及LC-CDR3: SEQ ID NO: 6。
- 如請求項9之經分離多肽或多肽複合物,其中該效應細胞抗原包含CD3,且該scFv包含根據SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中第二抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
- 如請求項25之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab。
- 如請求項25之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)或可變域(VHH)。
- 如請求項25之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體或抗體片段為人源化或人類的。
- 如請求項10之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2為Fab。
- 如請求項29之經分離多肽或多肽複合物,其中該Fab包含(a) Fab輕鏈多肽及(b) Fab重鏈多肽。
- 如請求項29之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中A 2之該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 8、HC-CDR2: SEQ ID NO: 9及HC-CDR3: SEQ ID NO: 10;且A 2包含CDR:LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中A 2之該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3包含LC-CDR1: SEQ ID NO: 11、LC-CDR2: SEQ ID NO:12及LC-CDR3: SEQ ID NO: 13。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中該Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 15之胺基酸序列。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。
- 如請求項30之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2進一步包含P 2及L 2,其中P 2包含結合於A 2之肽;且L 2包含連接A 2至P 2並且係腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
- 如請求項42之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物係根據式Ia:P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1削弱A 1與該效應細胞抗原之結合。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用或H-鍵結相互作用或其組合來與A 1結合。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1與該效應細胞抗原具有小於70%的序列同源性。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 2削弱A 2與PSMA之結合。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 2經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用或H-鍵結相互作用或其組合來與A 2結合。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 2在抗原結合位點處或附近與A 2結合。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 2與PSMA具有小於70%的序列同源性。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1或P 2包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1或P 2包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1或P 2包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1或P 2包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1或P 2包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1或P 2包含環狀肽或直鏈肽。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1或P 2包含環狀肽。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1或P 2包含直鏈肽。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據SEQ ID NO: 16-19或78中任一者之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1與A 1之N端結合。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1與A 1之C端結合。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 2與A 2之N端結合。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 2與A 2之C端結合。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2為具有至少10個胺基酸之肽序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2為具有至少18個胺基酸之肽序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2為具有至少26個胺基酸之肽序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2具有包含(G 2S) n(SEQ ID NO: 118)之式,其中n為1至3之整數。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1具有選自由以下組成之群的式:(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中當L 1經該腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P 1不與A 1結合,由此使A 1暴露於該效應細胞抗原。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中當L 2經該腫瘤特異性蛋白酶裂解時,使P 2不與A 2結合,由此使A 2暴露於PSMA。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該腫瘤特異性蛋白酶選自由以下組成之群:基質金屬蛋白酶(MMP)、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。
- 如請求項78之經分離多肽或多肽複合物,其中該基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。
- 如請求項78之經分離多肽或多肽複合物,其中該絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(matriptase)(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶(hepsin)。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶可裂解胺基酸序列、基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列或豆莢蛋白(legumain)可裂解胺基酸序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 20-49中任一者之胺基酸序列。
- 如請求項43之經分離多肽或多肽複合物,其中L 1或L 2包含連接子25 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 45)、連接子26 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 46)、連接子27 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 47)或連接子28 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 48)之胺基酸序列,或相對於連接子25、連接子26、連接子27或連接子28之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中H 1包含聚合物。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該聚合物為聚乙二醇(PEG)。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中H 1包含白蛋白。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中H 1包含Fc域。
- 如請求項87之經分離多肽或多肽複合物,其中該白蛋白為血清白蛋白。
- 如請求項87之經分離多肽或多肽複合物,其中該白蛋白為人類血清白蛋白。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中H 1包含多肽、配位體或小分子。
- 如請求項91之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽、該配位體或該小分子會結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段、或CD35/CR1。
- 如請求項92之經分離多肽或多肽複合物,其中該血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。
- 如請求項92之經分離多肽或多肽複合物,其中該循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。
- 如請求項92之經分離多肽或多肽複合物,其中該血清蛋白為白蛋白。
- 如請求項91之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽為抗體。
- 如請求項96之經分離多肽或多肽複合物,其中該抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為人類或人源化抗體。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為645gH1gL1。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為645dsgH5gL4。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為23-13-A01-sc02。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為A10m3或其片段。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為DOM7r-31。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為DOM7h-11-15。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為10E。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中該單域抗體之該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 54、HC-CDR2: SEQ ID NO: 55及HC-CDR3: SEQ ID NO: 56。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體包含互補決定區(CDR):HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中該單域抗體之該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3包含:HC-CDR1: SEQ ID NO: 58、HC-CDR2: SEQ ID NO: 59及HC-CDR3: SEQ ID NO: 60。
- 如請求項97之經分離多肽或多肽複合物,其中該單域抗體為SA21。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含經修飾胺基酸、非天然胺基酸、經修飾非天然胺基酸或其組合。
- 如請求項111之經分離多肽或多肽複合物,其中該經修飾胺基酸或經修飾非天然胺基酸包含轉譯後修飾。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中H 1包含連接H 1至P 1之連接部分(L 3)。
- 如請求項113之經分離多肽或多肽複合物,其中L 3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
- 如請求項113之經分離多肽或多肽複合物,其中L 3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
- 如請求項113之經分離多肽或多肽複合物,其中L 3為具有至少10個胺基酸之肽序列。
- 如請求項113之經分離多肽或多肽複合物,其中L 3為具有至少18個胺基酸之肽序列。
- 如請求項113之經分離多肽或多肽複合物,其中L 3為具有至少26個胺基酸之肽序列。
- 如請求項113之經分離多肽或多肽複合物,其中L 3具有選自由以下組成之群的式:(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 50)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 51)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 52)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 53),其中n為至少1之整數。
- 如請求項113之經分離多肽或多肽複合物,其中L 3包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62-77中之任一者具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 73具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 66及SEQ ID NO: 67具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 68及SEQ ID NO: 69具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 71具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 74及SEQ ID NO: 75具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中該多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 76及SEQ ID NO: 77具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據Z 1-Z 2-C-Z 4-P-Z 6-Z 7-Z 8- Z 9-Z 10-Z 11-Z 12-C-Z 14之胺基酸序列且Z 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;Z 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;Z 4選自G及W;Z 6選自E、D、V及P;Z 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;Z 8選自E、D、P及Q;Z 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;Z 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;Z 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H;且Z 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S。
- 如請求項132之經分離多肽或多肽複合物,其中Z 1選自D、Y、F、I及N;Z 2選自D、Y、L、F、I及N;Z 4選自G及W;Z 6選自E及D;Z 7選自W、L、F及V;Z 8選自E及D;Z 9選自E、D、Y及V;Z 10選自S、D、Y、T及I;Z 11選自I、Y、F、V、L及T;Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A及N;且Z 14選自D、Y、N、F、I及P。
- 如請求項133之經分離多肽或多肽複合物,其中Z 1選自D、Y及F;Z 2選自D、Y、L及F;Z 4選自G及W;Z 6選自E及D;Z 7選自W、L及F;Z 8選自E及D;Z 9選自E及D;Z 10選自S、D及Y;Z 11選自I、Y及F;Z 12選自F、D、Y及L;且Z 14選自D、Y及N。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據U 1-U 2-C-U 4-P-U 6-U 7-U 8-U 9-U 10-U 11-U 12-C-U 14之胺基酸序列且U 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P;U 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S;U 4選自G及W;U 6選自E、D、V及P;U 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y;U 8選自E、D、P及Q;U 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q;U 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H;U 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H;U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H;且U 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L、M及S。
- 如請求項135之經分離多肽或多肽複合物,其中U 1選自D、Y、F、I、V及N;U 2選自D、Y、L、F、I及N;U 4選自G及W;U 6選自E及D;U 7選自W、L、F、G及V;U 8選自E及D;U 9選自E、D、Y及V;U 10選自S、D、Y、T及I;U 11選自I、Y、F、V、L及T;U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N;且U 14選自D、Y、N、F、I、M及P。
- 如請求項136之經分離多肽或多肽複合物,其中U 1選自D、Y、V及F;U 2選自D、Y、L及F;U 4選自G及W;U 6選自E及D;U 7選自W、L、G及F;U 8選自E及D;U 9選自E及D;U 10選自S、D、T及Y;U 11選自I、Y、V、L及F;U 12選自F、D、Y、G、A及L;且U 14選自D、Y、M及N。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據SEQ ID NO: 79-105中之任一者之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據 表 20之序列中之任一者的胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據SEQ ID NO: 106-117中之任一者之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 18之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或相對於胺基酸序列SEQ ID NO: 19具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 116之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之肽序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。
- 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物,其中P 1包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
- 一種醫藥組合物,其包含:(a)如請求項1之多肽或多肽複合物;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種經分離重組核酸分子,其編碼如請求項1之多肽或多肽複合物。
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