TW202311289A - 與經腫瘤活化之靶向egfr及效應細胞抗原之抗體相關之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供選擇性結合於EGFR及諸如CD3之效應細胞抗原的多特異性抗體、其醫藥組合物以及核酸，及其製造及發現方法。

Description

與經腫瘤活化之靶向EGFR及效應細胞抗原之抗體相關之組合物及方法
在某些實施例中，本文描述根據式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。在一些實施例中，第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。在一些實施例中，第一抗原識別分子包含人類或人類化抗體或抗體片段。在一些實施例中，L 1與第一抗原識別分子之N端結合。在一些實施例中，A 2與第一抗原識別分子之C端結合。在一些實施例中，L 1與第一抗原識別分子之C端結合。在一些實施例中，A 2與第一抗原識別分子之N端結合。在一些實施例中，抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab片段。在一些實施例中，A 1為單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中，scFv包含scFv重鏈多肽及scFv輕鏈多肽。在一些實施例中，A 1為單域抗體。在一些實施例中，抗體或抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)或可變域(VHH)。在一些實施例中，A 1包含抗CD3e單鏈可變片段。在一些實施例中，A 1包含抗CD3e單鏈可變片段，其與CD3表現細胞上之CD3結合之K D為1 µM或更低。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3。在一些實施例中，A 1包含可變輕鏈及可變重鏈，其各自能夠特異性結合於人類CD3。在一些實施例中，A 1包含選自由以下組成之群的互補決定區(CDR)：莫羅單抗(muromonab)-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(otelixizumab) (TRX4)、替利珠單抗(teplizumab) (MGA031)、維西珠單抗(visilizumab) (Nuvion)、SP34、X35、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、WT-31、15865、15865v12、15865v16及15865v19。在一些實施例中，當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，式I之經分離多肽或多肽複合物結合於效應細胞。在一些實施例中，當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解且A 1結合於效應細胞時，式I之經分離多肽或多肽複合物結合於效應細胞。在一些實施例中，效應細胞為T細胞。在一些實施例中，A 1結合於作為效應細胞上之TCR-CD3複合物之一部分的多肽。在一些實施例中，作為TCR-CD3複合物之一部分的多肽為人類CD3ε。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，其中該scFv包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中scFv之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3為：LC-CDR1：SEQ ID NO: 1、LC-CDR2：SEQ ID NO: 2及LC-CDR3：SEQ ID NO: 3；且scFv包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中scFV之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3為：HC-CDR1：SEQ ID NO: 4，HC-CDR2：SEQ ID NO: 5，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 6。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，且scFv包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，其中該scFv包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中scFv之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3為：LC-CDR1：SEQ ID NO: 7、LC-CDR2：SEQ ID NO: 8及LC-CDR3：SEQ ID NO: 9；且scFv包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中scFV之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3為：HC-CDR1：SEQ ID NO: 10、HC-CDR2：SEQ ID NO:11及HC-CDR3：SEQ ID NO: 12。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，且scFv包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。在一些實施例中，第二抗原識別分子包含抗體或抗體片段。在一些實施例中，抗體或其抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab。在一些實施例中，抗體或其抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)、可變域(VHH)。在一些實施例中，抗體或其抗體片段為人類化或人類抗體或其抗體片段。在一些實施例中，A 2為Fab。在一些實施例中，Fab包含(a) Fab輕鏈多肽及(b) Fab重鏈多肽。在一些實施例中，Fab包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 15、LC-CDR2：SEQ ID NO: 16及LC-CDR3：SEQ ID NO: 17；且Fab包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中Fab之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 18、HC-CDR2：SEQ ID NO:19及HC-CDR3：SEQ ID NO: 20。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 21之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與單鏈可變片段(scFv) A 1之C端結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與單鏈可變片段(scFv) A 1之N端結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2進一步包含P 2及L 2，其中P2包含結合於A 2之肽；且L 2包含連接A 2至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係根據式Ia： P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 Ia)在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。在一些實施例中，P 1削弱A 1與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中，P 1經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A 1結合。在一些實施例中，P 1與效應細胞抗原具有小於70%序列同源性。在一些實施例中，P 2削弱A 2與EGFR之結合。在一些實施例中，P 2經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A 2結合。在一些實施例中，P 2在抗原結合位點處或附近與A 2結合。在一些實施例中，P 2與EGFR具有小於70%序列同源性。在一些實施例中，P 1或P 2包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1或P 2包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1或P 2包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1或P 2包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1或P 2包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。在一些實施例中，P 1或P 2包含環狀肽或直鏈肽。在一些實施例中，P 1或P 2包含環狀肽。在一些實施例中，P 1或P 2包含直鏈肽。在一些實施例中，P 1包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 25之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1與A 1之N端結合。在一些實施例中，L 1與A 1之C端結合。在一些實施例中，L 2與A 2之N端結合。在一些實施例中，L 2與A 2之C端結合。在一些實施例中，L 1或L 2為具有至少5個至不超過50個胺基酸的肽序列。在一些實施例中，L 1或L 2為具有至少10個至不超過30個胺基酸的肽序列。在一些實施例中，L 1或L 2為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1或L 2為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1或L 2為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1或L 2具有包含(G 2S) n之式，其中n為1至3之整數(SEQ ID NO: 840)。在一些實施例中，L 1具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。在一些實施例中，當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 1不與A 1結合，由此使A 1暴露於效應細胞抗原。在一些實施例中，當L 2經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 2不與A 2結合，由此使A 2暴露於EGFR。在一些實施例中，腫瘤特異性蛋白酶係選自由以下組成之群：基質金屬蛋白酶(MMP)、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中，絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶(hepsin)。在一些實施例中，L 1或L 2包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶可裂解胺基酸序列、基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列或豆莢蛋白可裂解胺基酸序列。在一些實施例中，L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 30或31之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 27-35中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1或L 2包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)、連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)、連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)或連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列，或相對於連接子4、連接子5、連接子6或連接子7之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含聚合物。在一些實施例中，聚合物為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，H 1包含白蛋白。在一些實施例中，H 1包含Fc域。在一些實施例中，白蛋白為血清白蛋白。在一些實施例中，白蛋白為人類血清白蛋白。在一些實施例中，H 1包含多肽、配位體或小分子。在一些實施例中，多肽、配位體或小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。在一些實施例中，血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸性醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。在一些實施例中，循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。在一些實施例中，血清蛋白為白蛋白。在一些實施例中，多肽為抗體。在一些實施例中，抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。在一些實施例中，單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。在一些實施例中，單域抗體為人類或人類化抗體。在一些實施例中，單域抗體為645gH1gL1。在一些實施例中，單域抗體為645dsgH5gL4。在一些實施例中，單域抗體為23-13-A01 -sc02。在一些實施例中，單域抗體為A10m3或其片段。在一些實施例中，單域抗體為DOM7r-31。在一些實施例中，單域抗體為DOM7h-11-15。在一些實施例中，單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。在一些實施例中，單域抗體為10E。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 39，HC-CDR2：SEQ ID NO: 40，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 41。在一些實施例中，單域抗體為SA21。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含經修飾之胺基酸、非天然胺基酸、經修飾之非天然胺基酸或其組合。在一些實施例中，經修飾之胺基酸或經修飾之非天然胺基酸包含轉譯後修飾。在一些實施例中，H 1包含連接H 1至P 1之連接部分(L 3)。在一些實施例中，L 3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。在一些實施例中，L 3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 44-61中之任一者具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 51具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含SEQ ID NO: 44及SEQ ID NO: 45具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 46及SEQ ID NO: 47具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 48及SEQ ID NO: 49具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 51具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 56及SEQ ID NO: 57具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
在某些實施例中，本文描述醫藥組合物，其包含：(a)本文所述之經分離多肽或多肽複合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，本文描述編碼本文所述之經分離多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子。
在某些實施例中，本文描述根據以下之多肽或多肽複合物： 式 II ： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於EGFR之第二抗原識別分子；P 1a包含當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a包含半衰期延長分子。在一些實施例中，當L 1a未裂解時，P 1a削弱第一抗原識別分子與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中，第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。在一些實施例中，效應細胞抗原為抗CD3效應細胞抗原。在一些實施例中，P 1a與效應細胞抗原具有小於70%序列同源性。在一些實施例中，P 1a包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1a包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1a包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1a包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1a包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。在一些實施例中，P 1a包含環狀肽或直鏈肽。在一些實施例中，P 1a包含環狀肽。在一些實施例中，P 1a包含直鏈肽。在一些實施例中，P 1a包含選自由SEQ ID NO: 25組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含聚合物。在一些實施例中，聚合物為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，H 1a包含白蛋白。在一些實施例中，H 1a包含Fc域。在一些實施例中，白蛋白為血清白蛋白。在一些實施例中，白蛋白為人類血清白蛋白。在一些實施例中，H 1a包含多肽、配位體或小分子。在一些實施例中，多肽、配位體或小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。在一些實施例中，血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸性醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。在一些實施例中，循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。在一些實施例中，血清蛋白為白蛋白。在一些實施例中，多肽為抗體。在一些實施例中，抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。在一些實施例中，抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。在一些實施例中，抗體為人類或人類化抗體。在一些實施例中，單域抗體為645gH1gL1。在一些實施例中，單域抗體為645dsgH5gL4。在一些實施例中，單域抗體為23-13-A01 -sc02。在一些實施例中，單域抗體為A10m3或其片段。在一些實施例中，單域抗體為DOM7r-31。在一些實施例中，單域抗體為DOM7h-11-15。在一些實施例中，單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。在一些實施例中，單域抗體為10G。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 39，HC-CDR2：SEQ ID NO: 40，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 41。在一些實施例中，單域抗體為SA21。在一些實施例中，H 1a包含連接H 1a至P 1a之連接部分(L 1a)。在一些實施例中，L 1a為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。在一些實施例中，L 1a包含根據SEQ ID NO: 30或31之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 27-35中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1或L 2包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)、連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)、連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)或連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列，或相對於連接子4、連接子5、連接子6或連接子7之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。
在某些實施例中，本文描述包含根據組態1之結構佈置的多肽複合物：
Figure 02_image001
組態1  其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab輕鏈多肽與scFV之重鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab重鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在某些實施例中，本文描述包含根據組態2之結構佈置的多肽複合物：
Figure 02_image003
組態2  其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab重鏈多肽與scFV之輕鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab輕鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。  參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。
交叉引用
本申請案主張2021年5月12日申請之美國臨時申請案第63/187,690號及2022年4月4日申請之美國臨時申請案第63/327,317號之權益，其各自以全文引用的方式併入本文中。
多特異性抗體將衍生自兩種或更多種抗體之不同結合特異性的益處組合至單一組合物中。用於將T細胞再導向至癌症的多特異性抗體已顯示在臨床前及臨床研究兩者中的前景。此方法依賴於抗體之一個抗原相互作用部分與腫瘤相關抗原或標記物之結合，而第二抗原相互作用部分可結合於T細胞上之效應細胞抗原(諸如CD3)，其隨後觸發細胞毒性活性。一種此類腫瘤相關抗原為表皮生長因子受體(EGFR)。EGFR為跨膜蛋白，其為細胞外蛋白質配位體之表皮生長因子家族之成員的受體。EGFR為癌症中最常過度表現之膜蛋白。然而，EGFR表現不限於腫瘤，且在整個身體中廣泛表現，導致EGFR定向療法之全身毒性。
T細胞接合子(TCE)治療劑具有若干益處，包括其不為細胞療法且因此可作為現成療法提供，與嵌合抗原受體T細胞(CAR T細胞)療法相反。儘管TCE治療劑已在血液癌症中顯示強效抗腫瘤活性，但研發TCE以治療實體腫瘤由於先前TCE技術之侷限性而面臨挑戰，亦即(i)免疫系統過度活化，其導致細胞介素釋放症候群(CRS)，(ii)靶上健康組織毒性及(iii)不良藥物動力學(PK)，其導致短半衰期。CRS由T細胞之全身活化引起且可導致諸如介白素-6 (IL-6)之發炎性細胞介素的危及生命的升高。已經在給予使用其他平台研發以在不良臨床研究中治療癌症患者的T細胞接合劑之後觀測到導致劑量限制性毒性及死亡的嚴重及急性CRS。此毒性限制可安全給予之T細胞接合劑之最大血液含量。T細胞接合劑效力亦由於靶上健康組織毒性而受到限制。使用並非設計用於腫瘤規格活化之平台研發的T細胞接合劑導致臨床試驗暫停且由健康組織中之目標表現產生劑量限制性毒性。T細胞接合劑亦已受限於短半衰期。T細胞接合劑在投與之後快速到達低於治療量的水準，因為其由於曝露半衰期較短而自身體中快速消除。出於此原因，諸如布利妥莫單抗(blinatumomab)之T細胞接合劑通常在數週時段內藉由低劑量連續輸注泵投與，以克服短半衰期之挑戰且維持體內藥物之治療量。連續給藥方案代表患者之大量負擔。
為克服與T細胞接合劑之效力相關的此等挑戰，本文描述包含選擇性結合於效應細胞抗原及EGFR之結合域的經分離多肽或多肽複合物，其中一或多個結合域在腫瘤微環境中經選擇性活化且經分離多肽或多肽複合物包含半衰期延長分子。此類修飾減少CRS及靶上健康組織毒性風險，增加在血流中之穩定性及在活化之前的血清半衰期。本文所描述之經分離多肽或多肽複合物在低目標表現量下具有活性，且容易製造。
在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物係用於治療癌症之方法中。在一些實施例中，癌症具有表現EGFR之細胞。在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物用於治療結腸直腸癌(CRC)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、乳癌、結腸/直腸癌、頭頸癌、食道胃癌、肝癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌或胰臟癌之方法中。在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物用於治療對EGFR抑制劑治療具有抗性之個體的方法中。在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物用於治療具有KRAS突變之個體的方法中。在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物用於治療對EGFR抑制劑治療具有抗性且具有KRAS突變之個體的方法中。在一些實施例中，為治療癌症之方法，其包含向有需要個體投與根據式I之經分離多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示根據式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示根據式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1係結合於A 1之肽；L 1係連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1係半衰期延長分子；且A 2係結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示包含式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示包含式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1係結合於A 1之肽；L 1係連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1係半衰期延長分子；且A 2係結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示根據式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於效應細胞抗原之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示根據式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1係結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第一抗原識別分子；P 1係結合於A 1之肽；L 1係連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1係半衰期延長分子；且A 2係結合於效應細胞抗原之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示包含式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於效應細胞抗原之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示包含式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1係結合表皮生長因子受體(EGFR)之第一抗原識別分子；P 1係結合於A 1之肽；L 1係連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1係半衰期延長分子；且A 2係結合於效應細胞抗原之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示根據式Ia之多肽或多肽複合物： P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 Ia)其中A 2進一步包含P 2及L 2，其中P 2包含結合於A 2之肽；且L 2包含連接A 2至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中，本文揭示根據式Ia之多肽或多肽複合物： P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 Ia)其中A 2進一步包含P 2及L 2，其中P 2係結合於A 2之肽；且L 2係連接A 2至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中，本文揭示包含式Ia之多肽或多肽複合物： P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 Ia)其中A 2進一步包含P 2及L 2，其中P 2包含結合於A 2之肽；且L 2包含連接A 2至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中，本文揭示包含式Ia之多肽或多肽複合物： P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 Ia)其中A 2進一步包含P 2及L 2，其中P 2係結合於A 2之肽；且L 2係連接A 2至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中，本文揭示根據式II之多肽或多肽複合物： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a包含當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a包含半衰期延長分子。
在一些實施例中，本文揭示包含式II之多肽或多肽複合物： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a包含當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a包含半衰期延長分子。
在一些實施例中，本文揭示根據式II之多肽或多肽複合物： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a為腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a為當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a為半衰期延長分子。
在一些實施例中，本文揭示包含式II之多肽或多肽複合物： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a為腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a為當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a為半衰期延長分子。 第一抗原識別分子 (A 1)
在一些實施例中，本文揭示多肽或多肽複合物，其中第一抗原識別分子結合於效應細胞抗原且第二抗原識別分子結合於EGFR。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3。在一些實施例中，A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子。
在一些實施例中，A 1包含抗體或抗體片段。在一些實施例中，A 1包含人類或人類化抗體或抗體片段。在一些實施例中，L 1與抗體或抗體片段之N端結合。在一些實施例中，L 1與抗體或抗體片段之N端結合且A 2與抗體或抗體片段之另一N端結合。在一些實施例中，A 2與抗體或抗體片段之C端結合。在一些實施例中，L 1與抗體或抗體片段之C端結合。在一些實施例中，A 2與抗體或抗體片段之N端結合。在一些實施例中，抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab片段。在一些實施例中，A 1為單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中，scFv包含scFv重鏈多肽及scFv輕鏈多肽。在一些實施例中，A 1為單域抗體。在一些實施例中，A 1包含可變輕鏈及可變重鏈，其各自能夠特異性結合於人類CD3。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3。在一些實施例中，A 1包含抗CD3e單鏈可變片段。在一些實施例中，A 1包含抗CD3e單鏈可變片段，其與CD3表現細胞上之CD3結合之K D為1 µM或更低。在一些實施例中，A 1包含選自由以下組成之群的互補決定區(CDR)：莫羅單抗-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(TRX4)、替利珠單抗(MGA031)、維西珠單抗(Nuvion)、SP34、X35、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、WT-31、15865、15865v12、15865v16及15865v19。
在一些實施例中，A 1包含結合EGFR之第一抗原識別分子。在一些實施例中，A 1包含可變輕鏈及可變重鏈，其各自能夠特異性結合於人類EGFR。
在一些實施例中，結合於CD3之scFv包含scFv輕鏈可變域及scFv重鏈可變域。在一些實施例中，scFv重鏈可變域包含至少一個、兩個或三個 表 1中所揭示之互補決定區(CDR)或與其基本上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。在一些實施例中，scFv輕鏈可變域包含至少一個、兩個或三個 表 1中所揭示之互補決定區(CDR)或與其基本上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。
在一些實施例中，scFv重鏈可變域包含至少一個、兩個或三個 表 1中所揭示之互補決定區(CDR)或與其基本上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)；且scFv輕鏈可變域包含至少一個、兩個或三個 表 1中所揭示之互補決定區(CDR)或與其基本上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。 表 1. 抗 CD3 胺基酸序列 ( 如藉由 IMGT 編號系統測定之 CDR)
構築體描述 胺基酸序列 (N 至C) SEQ ID NO:
SP34.185 CD3: LC: CDR1 TGAVTSGNY 1
SP34.185 CD3: LC: CDR2 GTK 2
SP34.185 CD3: LC: CDR3 VLWYSNRWV 3
SP34.185 CD3: HC: CDR1 GFTFNKYA 4
SP34.185 CD3: HC: CDR2 IRSKYNNYAT 5
SP34.185 CD3: HC: CDR3 VRHGNFGNSYISYWAY 6
SP34.194 CD3: LC: CDR1 TGAVTTSNY 7
SP34.194 CD3: LC: CDR2 GTN 8
SP34.194 CD3: LC: CDR3 ALWYSNLWV 9
SP34.194 CD3: HC: CDR1 GFTFNTYA 10
SP34.194 CD3: HC: CDR2 IRSKYNNYAT 11
SP34.194 CD3: HC: CDR3 VRHGNFGNSYVSWFAY 12
SP34.185 scFv (VH -連接子1 - VL) EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVL 13
SP34.194 scFv (VL -連接子1 -  VH) QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSS TGAVTTSNY ANWVQQKPGQAPRGLIG GTN KRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC ALWYSNLWV FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSS 14
在一些實施例中，scFv輕鏈可變域包含互補決定區(CDR)：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中scFv輕鏈可變域之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含：LC-CDR1：SEQ ID NO: 1；LC-CDR2：SEQ ID NO: 2；及LC-CDR3：SEQ ID NO: 3，且其中CDR包含對LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。在一些實施例中，scFv輕鏈可變域包含互補決定區(CDR)：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中scFv輕鏈可變域之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含：LC-CDR1：SEQ ID NO: 7；LC-CDR2：SEQ ID NO: 8；及LC-CDR3：SEQ ID NO: 9，且其中CDR包含對LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。在一些實施例中，scFv重鏈可變域包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中scFv重鏈可變域之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 4，HC-CDR2：SEQ ID NO: 5，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 6，且其中CDR包含對HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。在一些實施例中，scFv重鏈可變域包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中scFv重鏈可變域之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 10，HC-CDR2：SEQ ID NO: 11，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 12，且其中CDR包含對HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。
在一些實施例中，當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，式I之經分離多肽或多肽複合物結合於效應細胞。在一些實施例中，當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解且A 1結合於效應細胞時，式I之經分離多肽或多肽複合物結合於效應細胞。在一些實施例中，效應細胞為T細胞。在一些實施例中，A 1結合於作為效應細胞上之TCR-CD3複合物之一部分的多肽。在一些實施例中，作為TCR-CD3複合物之一部分的多肽為人類CD3ε。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，其中效應細胞抗原包含CD3，其中該scFv包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中scFv之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3為：LC-CDR1：SEQ ID NO: 1、LC-CDR2：SEQ ID NO: 2及LC-CDR3：SEQ ID NO: 3；且scFv包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中scFV之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3為：HC-CDR1：SEQ ID NO: 4，HC-CDR2：SEQ ID NO: 5，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 6。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，且scFv包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，其中效應細胞抗原包含CD3，其中該scFv包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中scFv之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3為：LC-CDR1：SEQ ID NO: 7、LC-CDR2：SEQ ID NO: 8及LC-CDR3：SEQ ID NO: 9；且scFv包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中scFV之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3為：HC-CDR1：SEQ ID NO: 10、HC-CDR2：SEQ ID NO:11，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 12。在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，且scFv包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，且A 1包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中A 1之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含：LC-CDR1：SEQ ID NO: 1，LC-CDR2：SEQ ID NO: 2，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 3；且A 1包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中A 1之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 4，HC-CDR2：SEQ ID NO: 5，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 6。
在一些實施例中，效應細胞抗原包含CD3，且A 1包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中A 1之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含：LC-CDR1：SEQ ID NO: 7，LC-CDR2：SEQ ID NO: 8，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 9；且A 1包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中A 1之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 10，HC-CDR2：SEQ ID NO: 11，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 12。
在一些實施例中，A 1包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 13具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 13具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 13具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 13具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 13具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，A 1包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 14具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 14具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 14具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 14具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，A 1包含與SEQ ID NO: 14具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，與不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力相比，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少5倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少8倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少15倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少20倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少25倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少30倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少35倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少40倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少45倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少55倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少60倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少65倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少70倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少75倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少80倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少85倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少90倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少95倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少120倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少1000倍。
在一些實施例中，與L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力相比，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少5倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少8倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少15倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少20倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少25倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少30倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少35倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少40倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少45倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少55倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少60倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少65倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少70倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少75倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少80倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少85倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少90倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少95倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少120倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力較弱，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少1000倍。
在一些實施例中，與不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物之IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50相比，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少20倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少30倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少40倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P1或L1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少60倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少70倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少80倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少90倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少1000倍。
在一些實施例中，與L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50相比，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少20倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少30倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少40倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少60倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少70倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少80倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少90倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少1000倍。
在一些實施例中，與不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50相比，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少20倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少30倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少40倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少60倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少70倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少80倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少90倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1或L 1之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少1000倍。
在一些實施例中，與L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50相比，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少20倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少30倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少40倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少60倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少70倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少80倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少90倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少1,000倍。
在一些實施例中，與不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力相比，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少75倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少120倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少200倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少300倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少400倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少500倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少600倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少700倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少800倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少900倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少1000倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10,000倍。
在一些實施例中，與L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力相比，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少75倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少120倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少200倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少300倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少400倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少500倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少600倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少700倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少800倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少900倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少1000倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)對腫瘤細胞抗原的結合親和力較弱，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物對腫瘤細胞抗原之結合親和力高至少10,000倍。
在一些實施例中，與不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50相比，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少75倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少200倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少300倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少400倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少500倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少600倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少700倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少800倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少900倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少1000倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在IFNγ釋放T細胞活化分析中之EC 50高至少10,000倍。
在一些實施例中，與L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50相比，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少75倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少200倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少300倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少400倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少500倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少600倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少700倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少800倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少900倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少1000倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少10,000倍。
在一些實施例中，與不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50相比，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的式Ia之經分離多肽或多肽複合物形式在T細胞溶解分析中之EC 50高至少75倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少200倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少300倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少400倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少500倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少600倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少700倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少800倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少900倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少1000倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比不具有P 1、L 1、P 2或L 2的經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少10,000倍。
在一些實施例中，與L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50相比，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少10倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少50倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少75倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少100倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少200倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少300倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少400倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少500倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少600倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少700倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少800倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少900倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少1000倍。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1(式Ia)在T細胞溶解分析中之EC 50增加，比L 1及L 2已經腫瘤特異性蛋白酶裂解之式Ia之經分離多肽或多肽複合物在T細胞溶解分析中之EC 50高至少10,000倍。 第二抗原識別分子 (A 2)
在一些實施例中，A 2包含抗體或抗體片段。在一些實施例中，抗體或其抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體、Fab或Fab'。在一些實施例中，抗體或其抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)、可變域(VHH)。在一些實施例中，抗體或其抗體片段為人類化或人類抗體或其抗體片段。在一些實施例中，A 2為Fab或Fab'。在一些實施例中，Fab或Fab'包含(a) Fab輕鏈多肽及(b) Fab重鏈多肽。在一些實施例中，抗體或其抗體片段包含EGFR結合域。
在一些實施例中，結合於EGFR之抗原結合片段(Fab)或Fab'包含Fab輕鏈多肽鏈及Fab重鏈多肽。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含Fab輕鏈可變域。在一些實施例中，Fab重鏈多肽包含Fab重鏈可變域。在一些實施例中，Fab重鏈可變域包含至少一個、兩個或三個 表 2中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。在一些實施例中，Fab輕鏈可變域包含至少一個、兩個或三個 表 2中所揭示之互補決定區(CDR)或與其實質上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。
在一些實施例中，Fab重鏈可變域包含至少一個、兩個或三個 表 2中所揭示之互補決定區(CDR)或與其基本上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)；且Fab輕鏈可變域包含至少一個、兩個或三個 表 2中所揭示之互補決定區(CDR)或與其基本上一致之序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列)。 表 2. 抗 EGFR 胺基酸序列 ( 如藉由 IMGT 編號系統所確定 )
構築體描述 胺基酸序列 (N 至C) SEQ ID NO:
EGFR: LC: CDR1 QSIGTN 15
EGFR: LC: CDR2 YAS 16
EGFR: LC: CDR3 QQNNNWPTT 17
EGFR: HC: CDR1 GFSLTNYG 18
EGFR: HC: CDR2 IWSGGNT 19
EGFR: HC: CDR3 ARALTYYDYEFAY 20
EGFR Fab LC v1 QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 21
EGFR Fab LC v2 DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 22
EGFR Fab HC QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 23
EGFR Fab HC (N88Q) QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 24
在一些實施例中，Fab包含互補決定區(CDR)：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 15，LC-CDR2：SEQ ID NO: 16，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 17；且Fab包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中Fab之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 18，HC-CDR2：SEQ ID NO:19，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 20。在一些實施例中，Fab包含互補決定區(CDR)：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含：LC-CDR1：SEQ ID NO: 15，LC-CDR2：SEQ ID NO: 16，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 17，且其中CDR包含對HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾；且Fab包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中Fab之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 18，HC-CDR2：SEQ ID NO: 19，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 20，且其中CDR包含對LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。
在一些實施例中，A 2包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中A 2之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 15，LC-CDR2：SEQ ID NO: 16，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 17；且A 2包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中A 2之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 18，HC-CDR2：SEQ ID NO:19，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 20。
在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 21之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 21具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 21具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 21具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 21具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 21具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 22具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 22具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 22具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 22具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 22具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 23具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 23具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 23具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 23具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 23具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 24具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 24具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 24具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 24具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，Fab輕鏈多肽包含與SEQ ID NO: 24具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與單鏈可變片段(scFv) A 1之C端結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與單鏈可變片段(scFv) A 1之N端結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。
在一些實施例中，A 2進一步包含P 2及L 2，其中P 2包含結合於A 2之肽；且L 2包含連接A 2至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。
在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。在一些實施例中，A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。 肽 (P 1 及 P 2 及 P 1a)
在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含如 表 3中所揭示之序列或與其實質上一致之序列(例如具有0、1或2個胺基酸修飾之序列)。 表 3. P 1 及 P 2 及 P 1a 序列
肽 胺基酸序列 (N 至 C) SEQ ID NO:
SP34.185 scFv遮罩 VYCGPEFDESVGCM 25
EGFR Fab遮罩 PCRSHIDVAKPICV 26
SP34.194 scFv遮罩 GYLWGCEWNCAGITT 70
在一些實施例中，P 1削弱A 1與第一目標抗原之結合。在一些實施例中，P 1削弱A 1與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中，P 1經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A 1結合。在一些實施例中，P 1在抗原結合位點處或附近與A 1結合。在一些實施例中，當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 1不與A 1結合，由此使A 1暴露於效應細胞抗原。在一些實施例中，蛋白酶包含腫瘤特異性蛋白酶。在一些實施例中，蛋白酶包含基質金屬蛋白酶(MMP)或絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中，絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中，P 1與效應細胞抗原具有小於70%序列一致性。在一些實施例中，P 1與效應細胞抗原具有小於75%序列一致性。在一些實施例中，P 1與效應細胞抗原具有小於80%序列一致性。在一些實施例中，P 1與效應細胞抗原具有小於85%序列一致性。在一些實施例中，P 1與效應細胞抗原具有小於90%序列一致性。在一些實施例中，P 1與效應細胞抗原具有小於95%序列一致性。在一些實施例中，P 1與效應細胞抗原具有小於98%序列一致性。在一些實施例中，P 1與效應細胞抗原具有小於99%序列一致性。在一些實施例中，P 1包含與效應細胞抗原共有少於10%序列一致性之新生胺基酸序列。在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 25之胺基酸序列。
在一些實施例中，A 1包含第一抗原識別分子，其包含結合於CD3之抗體或抗體結合片段。在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1包含根據Z 1-Z 2-C-Z 4-P-Z 6-Z 7-Z 8-Z 9-Z 10-Z 11-Z 12-C-Z 14之胺基酸序列且Z 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；Z 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；Z 4選自G及W；Z 6選自E、D、V及P；Z 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；Z 8選自E、D、P及Q；Z 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；Z 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；Z 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H；且Z 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S。在一些實施例中，Z 1選自D、Y、F、I及N；Z 2選自D、Y、L、F、I及N；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L、F及V；Z 8選自E及D；Z 9選自E、D、Y及V；Z 10選自S、D、Y、T及I；Z 11選自I、Y、F、V、L及T；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A及N；且Z 14選自D、Y、N、F、I及P。在一些實施例中，Z 1選自D、Y及F；Z 2選自D、Y、L及F；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L及F；Z 8選自E及D；Z 9選自E及D；Z 10選自S、D及Y；Z 11選自I、Y及F；Z 12選自F、D、Y及L；且Z 14選自D、Y及N。在一些實施例中，P1包含根據U 1-U 2-C-U 4-P-U 6-U 7-U 8- U 9-U 10-U 11- U 12-C-U 14之胺基酸序列，且U 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；U 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；U 4選自G及W；U 6選自E、D、V及P；U 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；U 8選自E、D、P及Q；U 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；U 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；U 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H；且U 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L、M及S。在一些實施例中，U 1選自D、Y、F、I、V及N；U 2選自D、Y、L、F、I及N；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、F、G及V；U 8選自E及D；U 9選自E、D、Y及V；U 10選自S、D、Y、T及I；U 11選自I、Y、F、V、L及T；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N；且U 14選自D、Y、N、F、I、M及P。在一些實施例中，U 1選自D、Y、V及F；U 2選自D、Y、L及F；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、G及F；U 8選自E及D；U 9選自E及D；U 10選自S、D、T及Y；U 11選自I、Y、V、L及F；U 12選自F、D、Y、G、A及L；且U 14選自D、Y、M及N。
在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 797-823中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 25、824-835及843-1690中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 824-835中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 810之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 811之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 834之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 2削弱A 2與第二目標抗原之結合。在一些實施例中，其中P 2削弱A 2與EGFR之結合。在一些實施例中，P 2經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A 2結合。在一些實施例中，P 2在抗原結合位點處或附近與A 2結合。在一些實施例中，當L 2經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 2不與A 2結合，由此使A 2暴露於EGFR。在一些實施例中，蛋白酶包含腫瘤特異性蛋白酶。在一些實施例中，蛋白酶包含基質金屬蛋白酶(MMP)或絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中，絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中，P 2與EGFR具有小於70%序列一致性。在一些實施例中，P 2與EGFR具有小於75%序列一致性。在一些實施例中，P 2與EGFR具有小於80%序列一致性。在一些實施例中，P 2與EGFR具有小於85%序列一致性。在一些實施例中，P 2與EGFR具有小於90%序列一致性。在一些實施例中，P 2與EGFR具有小於95%序列一致性。在一些實施例中，P 2與EGFR具有小於98%序列一致性。在一些實施例中，P 2與EGFR具有小於99%序列一致性。在一些實施例中，P 2包含與EGFR共有少於10%序列一致性之新生胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據X 1-C-X 2-X 3-X 4-X 5-D-X 6-A-X 7-P-X 8-C-X 9之胺基酸序列，其中X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A、N、I、V、S、H及P；X 3選自S、P、F及Y；X 4選自H、L、Q、P、R、F、N；X 5選自I、F、Y、H、N、T、S、D、A、L及V；X 6選自T、P、N、L、I、V、S、D、H、A及Y；X 7選自K及Y；X 8選自I、P、L及M；且X 9選自A、V、I、T、L、S、D、F、V及H (SEQ ID NO: 841)。在一些實施例中，X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A及N；X 3選自S、P及F；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y、H、N及T；X 6選自T、P、N、L、I及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V、I、T、L及S。在一些實施例中，X 1為P；X 2選自R、L及T；X 3為S；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y及T；X 6選自T、P、N及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V及I。
在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者之胺基酸序列或相對於26、86-96中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者之胺基酸序列或相對於99-118中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 26具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 115具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 116具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，P 2包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
在一些實施例中，當L 1a未裂解時，P 1a削弱抗原識別分子與目標抗原之結合。在一些實施例中，抗原識別分子包含抗體或抗體片段。在一些實施例中，目標抗原為抗CD3效應細胞抗原。在一些實施例中，目標抗原為表皮生長因子受體(EGFR)。在一些實施例中，P 1a與目標抗原具有小於70%序列一致性。在一些實施例中，P 1a與目標抗原具有小於75%序列一致性。在一些實施例中，P 1a與目標抗原具有小於80%序列一致性。在一些實施例中，P 1a與目標抗原具有小於85%序列一致性。在一些實施例中，P 1a與目標抗原具有小於90%序列一致性。在一些實施例中，P 1a與目標抗原具有小於95%序列一致性。在一些實施例中，P 1a與目標抗原具有小於98%序列一致性。在一些實施例中，P 1a與目標抗原具有小於99%序列一致性。在一些實施例中，P 1a包含與第二目標抗原共有小於10%序列一致性之新生胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據Z 1-Z 2-C-Z 4-P-Z 6-Z 7-Z 8-Z 9-Z 10-Z 11-Z 12-C-Z 14之胺基酸序列且Z 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；Z 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；Z 4選自G及W；Z 6選自E、D、V及P；Z 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；Z 8選自E、D、P及Q；Z 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；Z 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；Z 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H；且Z 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S。在一些實施例中，Z 1選自D、Y、F、I及N；Z 2選自D、Y、L、F、I及N；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L、F及V；Z 8選自E及D；Z 9選自E、D、Y及V；Z 10選自S、D、Y、T及I；Z 11選自I、Y、F、V、L及T；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A及N；且Z 14選自D、Y、N、F、I及P。在一些實施例中，Z 1選自D、Y及F；Z 2選自D、Y、L及F；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L及F；Z 8選自E及D；Z 9選自E及D；Z 10選自S、D及Y；Z 11選自I、Y及F；Z 12選自F、D、Y及L；且Z 14選自D、Y及N。在一些實施例中，P1包含根據U 1-U 2-C-U 4-P-U 6-U 7-U 8- U 9-U 10-U 11- U 12-C-U 14之胺基酸序列，且U 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；U 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；U 4選自G及W；U 6選自E、D、V及P；U 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；U 8選自E、D、P及Q；U 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；U 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；U 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H；且U 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L、M及S。在一些實施例中，U 1選自D、Y、F、I、V及N；U 2選自D、Y、L、F、I及N；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、F、G及V；U 8選自E及D；U 9選自E、D、Y及V；U 10選自S、D、Y、T及I；U 11選自I、Y、F、V、L及T；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N；且U 14選自D、Y、N、F、I、M及P。在一些實施例中，U 1選自D、Y、V及F；U 2選自D、Y、L及F；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、G及F；U 8選自E及D；U 9選自E及D；U 10選自S、D、T及Y；U 11選自I、Y、V、L及F；U 12選自F、D、Y、G、A及L；且U 14選自D、Y、M及N。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 797-823中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 25、824-835或843-1690中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 824-835中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 810之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 811之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 834之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1a包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列。
在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含長度為至少5個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含長度為至少6個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含環狀肽或直鏈肽。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含環狀肽。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a包含直鏈肽。
在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a或P 1、P 2及P 1a包含經修飾之胺基酸或非天然胺基酸，或經修飾之非天然胺基酸，或其組合。在一些實施例中，經修飾之胺基酸或經修飾之非天然胺基酸包含轉譯後修飾。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a或P 1、P 2及P 1a包含修飾，包括但不限於乙醯化、醯化、ADP核糖基化、醯胺化、黃素之共價連接、血紅素部分之共價連接、核苷酸或核苷酸衍生物之共價連接、脂質或脂質衍生物之共價連接、磷脂醯肌醇之共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、去甲基化、共價交聯之形成、胱胺酸之形成、焦麩胺酸之形成、甲醯化、γ羧化、糖基化、GPI錨形成、羥基化、碘化、甲基化、肉豆蔻醯化、氧化、蛋白質水解加工、磷酸化、異戊烯化、外消旋化、硒醯化、硫酸化、轉移RNA介導之胺基酸添加至蛋白質，諸如精胺醯化及泛素化。對包括肽主鏈、胺基酸側鏈及末端之P 1、P 2或P 1a或P 1、P 2及P 1a在任何位置進行修飾。
在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a不包含白蛋白或白蛋白片段。在一些實施例中，P 1、P 2或P 1a不包含白蛋白結合域。 連接部分 (L 1 、 L 2 、 L 3 及 L 1a)
在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a具有包含(G 2S) n之式，其中n為1至3之整數(SEQ ID NO: 840)。在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a具有包含(G 2S) n之式，其中n為至少1之整數。在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。在一些實施例中，腫瘤特異性蛋白酶選自由以下組成之群：金屬蛋白酶、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶(MTSP1)可裂解胺基酸序列、豆莢蛋白可裂解胺基酸序列或基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列。在一些情況下，基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些情況下，絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。
在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a包含如 表 4中所揭示之序列或與其實質上一致之序列(例如具有0、1或2個胺基酸修飾之序列)。
在一些實施例中，L 1包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)、連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)、連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)或連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列，或相對於連接子4、連接子5、連接子6或連接子7之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。在一些實施例中，L 1包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1包含連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1包含連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1包含連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列。
在一些實施例中，L 2包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)、連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)、連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)或連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列，或相對於連接子4、連接子5、連接子6或連接子7之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。在一些實施例中，L 2包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1包含連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)之胺基酸序列。在一些實施例中，L 2包含連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)之胺基酸序列。在一些實施例中，L 2包含連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列。 表 4. L 1 、 L 2 、 L 3 及 L 1a 序列
構築體描述 胺基酸序列 (N 至 C) SEQ ID NO:
連接子1 GGGGSGGGGSGGGGS 27
連接子2 GGGGS 28
連接子3 GGGGSGGGS 29
可裂解連接子1 GGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGS 30
可裂解連接子2 GGGGSGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGS 31
可裂解連接子3 GGGGSSGGSAAGLLAPPGGLSGRSDAGGGGS 32
可裂解連接子4 GSSGGSAAGLLAPPGGLSGRSDAGGGGS 33
不可裂解連接子1 GGGGSGGGGGSGGGGSGGASSGAGGS 34
不可裂解連接子2 GGGGSGGGSGGGGSGGASSGAGGSGGGS 35
連接子4 ISSGLLSGRSDAG 66
連接子5 AAGLLAPPGGLSGRSDAG 67
連接子6 SPLGLSGRSDAG 68
連接子7 LSGRSDAGSPLGLAG 69
在一些實施例中，L 1與A 1之N端結合。在一些實施例中，L 1與A 1之C端結合。在一些實施例中，L 2與A 2之N端結合。在一些實施例中，L 2與A 2之C端結合。在一些實施例中，當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 1不與A 1結合，由此使A 1暴露於效應細胞抗原。在一些實施例中，當L 2經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 2不與A 2結合，由此使A 2暴露於EGFR。
在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a包含經修飾之胺基酸或非天然胺基酸或經修飾之非天然胺基酸，或其組合。在一些實施例中，經修飾之胺基酸或經修飾之非天然胺基酸包含轉譯後修飾。在一些實施例中，L 1、L 2、L 3或L 1a包含修飾，包括但不限於乙醯化、醯化、ADP核糖基化、醯胺化、黃素之共價連接、血紅素部分之共價連接、核苷酸或核苷酸衍生物之共價連接、脂質或脂質衍生物之共價連接、磷脂醯肌醇之共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、去甲基化、共價交聯之形成、胱胺酸之形成、焦麩胺酸之形成、甲醯化、γ羧化、糖基化、GPI錨形成、羥基化、碘化、甲基化、肉豆蔻醯化、氧化、蛋白質水解加工、磷酸化、異戊烯化、外消旋化、硒醯化、硫酸化、轉移RNA介導之胺基酸添加至蛋白質，諸如精胺醯化及泛素化。對包括肽主鏈或胺基酸側鏈之L 1、L 2、L 3或L 1a在任何位置進行修飾。
在一些實施例中，可裂解連接子可藉由蛋白酶裂解。在一些實施例中，相對於在健康組織或非疾病狀態微環境之微環境中之含量，蛋白酶在疾病狀態微環境中以較高含量存在。在一些實施例中，蛋白酶包含腫瘤特異性蛋白酶。在一些實施例中，蛋白酶包含基質金屬蛋白酶(MMP)或絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶選自由以下組成之群：MMP2、MMP7、MMP9、MMP13及MMP14。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP2。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP7。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP9。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP13。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP14。在一些實施例中，絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中，絲胺酸蛋白酶選自由以下組成之群：間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶及第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中，絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)。在一些實施例中，絲胺酸蛋白酶包含尿激酶。在一些實施例中，絲胺酸蛋白酶包含第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中，可裂解連接子藉由多種蛋白酶裂解。在一些實施例中，可裂解連接子藉由至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20種或超過20種不同蛋白酶裂解。 半衰期延長分子 (H 1 及 H 1a)
在一些實施例中，H 1不阻斷A 1與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中，H 1包含連接H 1至P 1之連接部分(L 3)。在一些實施例中，H 1a不阻斷第一抗原識別分子與效應細胞抗原之結合。在一些實施例中，H 1a包含連接H 1a至P 1a之連接部分(L 3)。在一些實施例中，半衰期延長分子(H 1或H 1a)不具有與抗原識別分子之結合親和力。在一些實施例中，半衰期延長分子(H 1或H 1a)不具有與效應細胞抗原之結合親和力。在一些實施例中，半衰期延長分子(H 1或H 1a)不會將抗原識別分子與效應細胞抗原隔離。在一些實施例中，半衰期延長分子(H 1或H 1a)不直接連接至抗原識別分子。
在一些實施例中，H 1或H 1a包含如 表 5中所揭示之序列或與其基本上一致的序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的序列)。 表 5. H1 及 H1a 序列
構築體描述 胺基酸序列 (N 至C) SEQ ID NO:
抗白蛋白：CDR-H1 GSTFYTAV 36
抗白蛋白：CDR-H2 IRWTALTT 37
抗白蛋白：CDR-H3 AARGTLGLFTTADSYDY 38
10G 抗白蛋白：CDR-H1 GFTFSKFG 39
10G 抗白蛋白：CDR-H2 ISGSGRDT 40
10G 抗白蛋白：CDR-H3 TIGGSLSV 41
抗白蛋白 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GSTFYTAV MGWVRQAPGKGLEWVAA IRWTALTT SYADSVKGRFTISRDGAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC AARGTLGLFTTADSYDY WGQGTLVTVSS 42
10G抗白蛋白 EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAAS GFTFSKFG MSWVRQAPGKGLEWVSS ISGSGRDT LYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC TIGGSLSV SSQGTLVTVSS 43
在一些實施例中，H 1或H 1a包含具有重複序列模體之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1或H 1a包含具有高度有序二級結構之胺基酸序列。如在此上下文中所使用之「高度有序二級結構」意謂H 1或H 1a之至少約50%、或約70%、或約80%、或約90%之胺基酸殘基促成二級結構，如藉由包括(但不限於)以下的方式量測或測定：分光光度法(例如藉由「遠UV」光譜區(190至250 nm)中之圓二色譜光譜學及電腦程式或演算法(諸如Chou-Fasman演算法及Garnier-Osguthorpe-Robson (「GOR」)演算法。
在一些實施例中，H 1或H 1a包含聚合物。在一些實施例中，聚合物為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，H 1或H 1a包含白蛋白。在一些實施例中，H 1或H 1a包含Fc域。在一些實施例中，白蛋白為血清白蛋白。在一些實施例中，白蛋白為人類血清白蛋白。在一些實施例中，H 1或H 1a包含多肽、配位體或小分子。在一些實施例中，多肽、配位體或小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。在一些實施例中，血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸性醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。在一些實施例中，循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。在一些實施例中，血清蛋白為白蛋白。在一些實施例中，多肽為抗體。在一些實施例中，抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。在一些實施例中，單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。在一些實施例中，單域抗體為人類或人類化抗體。在一些實施例中，單域抗體選自由以下組成之群：645gH1gL1、645dsgH5gL4、23-13-A01-sc02、A10m3或其片段、DOM7r-31、DOM7h-11-15、Alb-1、Alb-8、Alb-23、10G、10E及SA21。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38；且其中CDR包含對HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 39，HC-CDR2：SEQ ID NO: 40，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 41。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 39，HC-CDR2：SEQ ID NO: 40，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 41；且其中CDR包含對HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之至少一者的0至2個胺基酸修飾。
在一些實施例中，H 1包含根據SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 42具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 42具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 42具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 42具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 42具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，H 1a包含根據SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 42具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 42具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 42具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 42具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 42具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，H 1包含根據SEQ ID NO: 43之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 43具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 43具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 43具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 43具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1包含與SEQ ID NO: 43具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，H 1a包含根據SEQ ID NO: 43之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 43具有至少80%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 43具有至少85%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 43具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 43具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，H 1a包含與SEQ ID NO: 43具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，H 1或H 1a或H 1及H 1a包含經修飾之胺基酸或非天然胺基酸、或經修飾之非天然胺基酸、或其組合。在一些實施例中，經修飾之胺基酸或經修飾之非天然胺基酸包含轉譯後修飾。在一些實施例中，H 1或H 1a或H 1及H 1a包含修飾，包括但不限於乙醯化、醯化、ADP核糖基化、醯胺化、黃素之共價連接、血紅素部分之共價連接、核苷酸或核苷酸衍生物之共價連接、脂質或脂質衍生物之共價連接、磷脂醯肌醇之共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、去甲基化、共價交聯之形成、胱胺酸之形成、焦麩胺酸之形成、甲醯化、γ羧化、糖基化、GPI錨形成、羥基化、碘化、甲基化、肉豆蔻醯化、氧化、蛋白質水解加工、磷酸化、異戊烯化、外消旋化、硒醯化、硫酸化、轉移RNA介導之胺基酸添加至蛋白質，諸如精胺醯化及泛素化。對包括肽主鏈、胺基酸側鏈及末端之H 1或H 1a或H 1及H 1a在任何位置進行修飾。
在一些實施例中，H 1包含連接H 1至P 1之連接部分(L 3)。在一些實施例中，L 3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。在一些實施例中，L 3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。
在一些實施例中，H 1a包含連接H 1a至P 1a之連接部分(L 1a)。在一些實施例中，L 1a為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1a具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。在一些實施例中，L 1a包含根據SEQ ID NO: 30或31之胺基酸序列。 結合於 EGFR 及 CD3 之抗體
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含 表 6中所揭示之胺基酸序列或與其實質上一致的序列(例如具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的序列)。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 44-61具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 51具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。 表 6. 多肽複合物序列
構築體描述 胺基酸序列 (N 至C) SEQ ID NO:
PC1: LC EGFR Fab LC QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 44
PC1: HC SP34.185 scFv (VH - 連接子1 - VL) + 連接子2 + EGFR Fab HC EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 45
PC2: LC EGFR Fab LC QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 46
PC2: HC SP34.194 scFv (VL - 連接子1 - VH) + 連接子2 + EGFR Fab HC QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSS TGAVTTSNY ANWVQQKPGQAPRGLIG GTN KRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC ALWYSNLWV FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 47
PC3: LC EGFR Fab LC DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 48
PC3: HC SP34.194 scFv (VL - 連接子1 - VH) + 連接子2 + EGFR Fab HC QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSS TGAVTTSNY ANWVQQKPGQAPRGLIG GTN KRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC ALWYSNLWV FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYVSWFAY WGQGTLVTVSSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 49
PC4: LC EGFR Fab遮罩 + 可裂解連接子2 + EGFR Fab LC GGPCRSHIDVAKPICVGGGGSGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGSDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 50
PC4: HC 抗白蛋白 + 連接子3 + SP34.185 scFv遮罩 + 可裂解連接子1 + SP34.185 scFv (VH - 連接子1 - VL) + 連接子2 + EGFR Fab HC EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GSTFYTAV MGWVRQAPGKGLEWVAA IRWTALTT SYADSVKGRFTISRDGAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC AARGTLGLFTTADSYDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 51
PC5: LC EGFR Fab遮罩 + 可裂解連接子2 + EGFR Fab LC v2 GGPCRSHIDVAKPICVGGGGSGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGSDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 52
PC5: HC 10G+ 連接子3 + SP34.185 scFv遮罩 + 可裂解連接子1 + SP34.185 scFv (VH - 連接子1 - VL) + 連接子2 + EGFR Fab HC EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAAS GFTFSKFG MSWVRQAPGKGLEWVSS ISGSGRDT LYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC TIGGSLSV SSQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 53
PC6: LC EGFR Fab遮罩 + 不可裂解連接子1 + EGFR Fab LC v2 GGPCRSHIDVAKPICVGGGGSGGGGGSGGGGSGGASSGAGGSDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 54
PC6: HC 10G + 連接子3 + SP34.185 scFv遮罩 + 不可裂解連接子2 + SP34.185 scFv (VH - 連接子1 - VL) + 連接子2 + EGFR Fab HC (N88Q) EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAAS GFTFSKFG MSWVRQAPGKGLEWVSS ISGSGRDT LYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC TIGGSLSV SSQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGSGGGGSGGASSGAGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 55
PC7: LC EGFR Fab遮罩 + 可裂解連接子3 + EGFR Fab LC v2 GGPCRSHIDVAKPICVGGGGSSGGSAAGLLAPPGGLSGRSDAGGGGSDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 56
PC7: HC 10G + 連接子3 + SP34.185 scFv遮罩 + 可裂解連接子4 + SP34.185 scFv (VH - 連接子1 - VL) + 連接子2 + EGFR Fab HC (N88Q) EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAAS GFTFSKFG MSWVRQAPGKGLEWVSS ISGSGRDT LYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC TIGGSLSV SSQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGSSGGSAAGLLAPPGGLSGRSDAGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 57
PC8: LC EGFR Fab遮罩 + 可裂解連接子2 + EGFR Fab LC v2 GGPCRSHIDVAKPICVGGGGSGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGSDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 58
PC8: HC 抗白蛋白 + 連接子3 + SP34.185 scFv遮罩 + 可裂解連接子1 + SP34.185 scFv (VH - 連接子1 - VL) + 連接子2 + EGFR Fab HC (N88Q) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GSTFYTAV MGWVRQAPGKGLEWVAA IRWTALTT SYADSVKGRFTISRDGAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC AARGTLGLFTTADSYDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 59
PC9: LC EGFR Fab遮罩 + 可裂解連接子2 + EGFR Fab LC v2 GGPCRSHIDVAKPICVGGGGSGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGSDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 60
PC9: HC 10G + 連接子3 + SP34.185 scFv遮罩 + 可裂解連接子1 + SP34.185 scFv (VH - 連接子1 - VL) + 連接子2 + EGFR Fab HC (N88Q) EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAAS GFTFSKFG MSWVRQAPGKGLEWVSS ISGSGRDT LYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC TIGGSLSV SSQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 61
PC10: LC SP34.185 scFv (VH - 連接子1 - VL) + 連接子2 + EGFR Fab LC EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 62
PC10: HC EGFR Fab HC (N88Q) QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 63
PC11: LC 抗白蛋白 + 連接子3 + SP34.185 scFv遮罩 + 可裂解連接子1 + SP34.185 scFv (VH - 連接子1 - VL) + 連接子2 + EGFR Fab LC EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GSTFYTAV MGWVRQAPGKGLEWVAA IRWTALTT SYADSVKGRFTISRDGAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYC AARGTLGLFTTADSYDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGSGGVYCGPEFDESVGCMGGGGSGGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS GFTFNKYA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYC VRHGNFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSS TGAVTSGNY PNWVQQKPGQAPRGLIG GTK FLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC VLWYSNRWV FGGGTKLTVLGGGGSQILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 64
PC11: HC EGFR Fab遮罩 + 可裂解連接子2 + EGFR Fab HC (N88Q) GGPCRSHIDVAKPICVGGGGSGGLSGRSDAGSPLGLAGSGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC 65
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 44及SEQ ID NO: 45之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 44及SEQ ID NO: 45具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 44及SEQ ID NO: 45具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 44及SEQ ID NO: 45具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 46及SEQ ID NO: 47之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 46及SEQ ID NO: 47具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 46及SEQ ID NO: 47具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 46及SEQ ID NO: 47具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 48及SEQ ID NO: 49之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 48及SEQ ID NO: 49具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 48及SEQ ID NO: 49具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 48及SEQ ID NO: 49具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 51之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 51具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 51具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 51具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 56及SEQ ID NO: 57之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 56及SEQ ID NO: 57具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 56及SEQ ID NO: 57具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 56及SEQ ID NO: 57具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含根據SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少90%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，多肽或多肽複合物包含如 表 6中所闡述之序列。在一些實施例中，序列與SEQ ID NO: 44-65中之任一者具有至少或約70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在一些情況下，序列與SEQ ID NO: 44-65具有至少或約95%同源性。在一些情況下，序列與SEQ ID NO: 44-65具有至少或約97%同源性。在一些情況下，序列與SEQ ID NO: 44-65具有至少或約99%同源性。在一些情況下，序列與SEQ ID NO: 44-65具有至少或約100%同源性。在一些情況下，序列包含具有SEQ ID NO: 44、46、48、50、52、54、56、58、60、63或65中之任一者之至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210或超過210個胺基酸的至少一部分。在一些情況下，序列包含具有SEQ ID NO: 45、47、49、51、53、55、57、59或62中之任一者之至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450個或超過450個胺基酸的至少一部分。在一些情況下，序列包含具有SEQ ID NO: 61或64中之任一者之至少或約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640或超過640個胺基酸的至少一部分。
如本文所用，關於序列之術語「胺基酸序列一致性百分比(%)」經定義為在比對序列且必要時引入空位以實現最大序列一致性百分比之後且在不考慮任何保守取代作為序列一致性之一部分的情況下，與特定序列中之胺基酸殘基一致的候選序列中之胺基酸殘基的百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以此項技術之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可用之電腦軟體，諸如EMBOSS MATCHER、EMBOSS WATER、EMBOSS STRETCHER、EMBOSS NEEDLE、EMBOSS LALIGN、BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定用於量測比對(包括用於達成所比較序列之全長內之最大比對所需的任何演算法)之適當參數。在採用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情形下，既定胺基酸序列A相對於、與或針對既定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (或者其可表述為，既定胺基酸序列A具有或包含相對於、與或針對既定胺基酸序列B的胺基酸序列一致性一定%)如下計算：100×分數X/Y，其中X為序列比對程式ALIGN-2在該程式之A與B比對中評分為一致匹配之胺基酸殘基之數目，且其中Y為B中之胺基酸殘基之總數目。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等的情況下，A相對於B之胺基酸序列一致性%與B相對於A之胺基酸序列一致性%不相等。除非另外特定陳述，否則本文所使用之所有胺基酸序列一致性%值如剛剛前段中所描述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
在一些實施例中，本文揭示包含根據組態1之結構佈置的多肽或多肽複合物：
Figure 02_image005
組態1 其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab輕鏈多肽與scFV之重鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab重鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中，本文揭示包含根據組態2之結構佈置的多肽或多肽複合物：
Figure 02_image007
組態2 其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab重鏈多肽與scFV之輕鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab輕鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。 編碼多肽或多肽複合物之聚核苷酸
在一些實施例中，本文揭示編碼如本文所揭示之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子。在一些實施例中，多肽或多肽複合物包含抗體或抗體片段。在一些實施例中，多肽或多肽複合物包含Fab及單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中，本文揭示編碼根據式I之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示編碼根據式I之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1係結合於A 1之肽；L 1係連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1係半衰期延長分子；且A 2係結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示編碼包含式I之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示編碼包含式I之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1係結合於A 1之肽；L 1係連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1係半衰期延長分子；且A 2係結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
在一些實施例中，本文揭示編碼根據式Ia之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子： P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 Ia)。
在一些實施例中，本文揭示編碼根據式II之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a包含當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a包含半衰期延長分子。
在一些實施例中，本文揭示編碼包含式II之多肽或多肽複合物的經分離重組核酸分子： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a包含當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a包含半衰期延長分子。
在一些實施例中，本文揭示編碼根據式II之多肽或多肽複合物之經分離重組核酸分子： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a為腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a為當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a為半衰期延長分子。
在一些實施例中，本文揭示編碼包含式II之多肽或多肽複合物的經分離重組核酸分子： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a為腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a為當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a為半衰期延長分子。
在一些實施例中，本文揭示經分離核酸分子，其編碼包含根據組態1之結構佈置的多肽或多肽複合物：
Figure 02_image009
組態1 其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab輕鏈多肽與scFV之重鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab重鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
在一些實施例中，本文揭示經分離核酸分子，其編碼包含根據組態2之結構佈置的多肽或多肽複合物：
Figure 02_image011
組態2 其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab重鏈多肽與scFV之輕鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab輕鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。 醫藥組合物
在一些實施例中，本文揭示醫藥組合物，其包含：(a)如本文所揭示之多肽或多肽複合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)根據式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)根據式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1係結合於A 1之肽；L 1係連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1係半衰期延長分子；且A 2係結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)包含式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)包含式I之多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中：A 1係結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1係結合於A 1之肽；L 1係連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1係半衰期延長分子；且A 2係結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)根據式Ia之多肽或多肽複合物： P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 Ia)；  及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)根據式II之多肽或多肽複合物： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a包含當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a包含半衰期延長分子；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)包含式II之多肽或多肽複合物： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a包含腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a包含當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a包含半衰期延長分子；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)根據式II之多肽或多肽複合物： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a為腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a為當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a為半衰期延長分子；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含(a)包含式II之多肽或多肽複合物： L 1a-P 1a-H 1a ( 式 II)其中：L 1a為腫瘤特異性蛋白酶裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子；P 1a為當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a為半衰期延長分子；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文揭示醫藥組合物，其包含(a)包含根據組態1之結構佈置的多肽或多肽複合物：
Figure 02_image013
組態1 其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab輕鏈多肽與scFV之重鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab重鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文揭示醫藥組合物，其包含(a)包含根據組態2之結構佈置的多肽或多肽複合物：
Figure 02_image015
組態2 其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab重鏈多肽與scFV之輕鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab輕鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物進一步包含可偵測標記、治療劑或藥物動力學修飾部分。在一些實施例中，可偵測標記包含螢光標記、放射性標記、酶、核酸探針或對比劑。
為向個體投與，如本文所揭示之經分離多肽或多肽複合物可與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一起提供於醫藥組合物中。術語「醫藥學上可接受之載劑」包括(但不限於)不干擾成分之生物活性之有效性且對其所投與之患者無毒性的任何載劑。適合之醫藥學載劑的實例為此項技術中熟知的且包括磷酸鹽緩衝生理鹽水溶液、水、乳液(諸如油/水乳液)、各種類型之潤濕劑、無菌溶液等。此類載劑可藉由習知方法調配且可以適合之劑量向個體投與。較佳地，組合物為無菌的。此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、乳化劑及分散劑。防止微生物活動可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保。
醫藥組合物可呈任何適合形式(取決於所需投與方法)。其可以單位劑型提供，可提供於密封容器中且可作為套組之一部分提供。此類套組可包括使用說明書。其可包括複數個該等單位劑型。
醫藥組合物可經調適以藉由任何適當途徑，包括非經腸(例如皮下、肌肉內或靜脈內)途徑投與。此類組合物可藉由藥學技術中已知之任何方法製備，例如藉由在無菌條件下混合活性成分與載劑或賦形劑來製備。
本發明之物質之劑量可在寬限度之間變化，視待治療之疾病或病症、待治療之個體之年齡及病狀等及醫師將最終確定待使用之適當劑量而定。 削弱抗 EGFR 結合域與 EGFR 之 結合的 肽
本文揭示多肽或多肽複合物，其包含連接至削弱抗EGFR結合域與EGFR之結合之肽的抗EGFR結合域，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失的胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據26、71-96、98-776中之任一者的胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失的胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據26、86-96中之任一者的胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失的胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據98-776中之任一者的胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 99-118中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失的胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據99-118中之任一者的胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 71之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 71具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 71之胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 26具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 115具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列。
在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 116具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
本文揭示多肽或多肽複合物，其包含連接至削弱抗EGFR結合與EGFR之結合之肽的抗EGFR結合域，其中該肽包含根據X 1-C-X 2-X 3-X 4-X 5-D-X 6-A-X 7-P-X 8-C-X 9之胺基酸序列，其中X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A、N、I、V、S、H及P；X 3選自S、P、F及Y；X 4選自H、L、Q、P、R、F、N；X 5選自I、F、Y、H、N、T、S、D、A、L及V；X 6選自T、P、N、L、I、V、S、D、H、A及Y；X 7選自K及Y；X 8選自I、P、L及M；且X 9選自A、V、I、T、L、S、D、F、V及H (SEQ ID NO: 841)。在一些實施例中，X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A及N；X 3選自S、P及F；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y、H、N及T；X 6選自T、P、N、L、I及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V、I、T、L及S。在一些實施例中，X 1為P；X 2選自R、L及T；X 3為S；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y及T；X 6選自T、P、N及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V及I。
在一些實施例中，肽包含根據98-776中之任一者的胺基酸序列。在一些實施例中，肽包含根據99-118中之任一者的胺基酸序列。在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列。在一些實施例中，肽包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗EGFR結合域包含抗體或抗體片段。在一些實施例中，抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體、Fab或Fab'。在一些實施例中，抗EGFR結合域包含重鏈互補決定區HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 15，HC-CDR2：SEQ ID NO: 16，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 17；且抗EGFR結合域包含輕鏈互補決定區CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 18，LC-CDR2：SEQ ID NO:19，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 20。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包含Fab。在一些實施例中，抗EGFR結合域包含根據SEQ ID NO: 21-24中之任一者的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗EGFR結合域經由連接部分(L 1)連接至肽。在一些實施例中，L 1為腫瘤特異性蛋白酶之受質。在一些實施例中，L 1結合至抗EGFR結合域之N端。在一些實施例中，L 1結合至抗EGFR結合域之C端。在一些實施例中，L 1為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 1具有包含(G 2S) n之式，其中n為1至3之整數(SEQ ID NO: 840)。在一些實施例中，L 1具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。在一些實施例中，當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使肽不與抗EGFR結合域結合，由此使抗EGFR結合域暴露於EGFR。在一些實施例中，腫瘤特異性蛋白酶係選自由以下組成之群：基質金屬蛋白酶(MMP)、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。在一些實施例中，基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。在一些實施例中，絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。在一些實施例中，L 1包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶可裂解胺基酸序列、基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列或豆莢蛋白可裂解胺基酸序列。在一些實施例中，L 1包含根據SEQ ID NO: 30或31之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1包含根據SEQ ID NO: 27-35之胺基酸序列。在一些實施例中，L 1包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)、連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)、連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)或連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列，或相對於連接子4、連接子5、連接子6或連接子7之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。
在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物進一步包含半衰期延長分子(H 1)。在一些實施例中，半衰期延長分子連接至肽。在一些實施例中，H 1包含聚合物。在一些實施例中，聚合物為聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，H 1包含白蛋白。在一些實施例中，H 1包含Fc域。在一些實施例中，白蛋白為血清白蛋白。在一些實施例中，白蛋白為人類血清白蛋白。在一些實施例中，H 1包含多肽、配位體或小分子。在一些實施例中，多肽、配位體或小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。在一些實施例中，血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸性醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。在一些實施例中，循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。在一些實施例中，血清蛋白為白蛋白。在一些實施例中，多肽為抗體。在一些實施例中，抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。在一些實施例中，單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。在一些實施例中，單域抗體為人類或人類化抗體。在一些實施例中，單域抗體為645gH1gL1。在一些實施例中，單域抗體為645dsgH5gL4。在一些實施例中，單域抗體為23-13-A01 -sc02。在一些實施例中，單域抗體為A10m3或其片段。在一些實施例中，單域抗體為DOM7r-31。在一些實施例中，單域抗體為DOM7h-11-15。在一些實施例中，單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。在一些實施例中，單域抗體為10E。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。在一些實施例中，單域抗體包含根據SEQ ID NO: 69之胺基酸序列。在一些實施例中，單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。在一些實施例中，單域抗體包含根據SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。在一些實施例中，單域抗體為SA21。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物包含經修飾之胺基酸、非天然胺基酸、經修飾之非天然胺基酸或其組合。在一些實施例中，經修飾之胺基酸或經修飾之非天然胺基酸包含轉譯後修飾。在一些實施例中，H 1包含連接H 1至肽之連接部分(L 3)。在一些實施例中，L 3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少10個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少18個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3為具有至少26個胺基酸之肽序列。在一些實施例中，L 3具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。在一些實施例中，L 3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。 治療方法
在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物係用於治療癌症之方法中。在一些實施例中，癌症具有表現EGFR之細胞。在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物用於治療結腸直腸癌(CRC)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、乳癌、結腸/直腸癌、頭頸癌、食道胃癌、肝癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌或胰臟癌之方法中。在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物用於治療對EGFR抑制劑治療具有抗性之個體的方法中。在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物用於治療具有KRAS突變之個體的方法中。在一些實施例中，本文所述之多肽或多肽複合物用於治療對EGFR抑制劑治療具有抗性且具有KRAS突變之個體的方法中。
在一些實施例中，本文描述多肽或多肽複合物，其中多肽或多肽複合物包含長半衰期。在一些情況下，多肽或多肽複合物之半衰期為至少或約12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、72小時、84小時、96小時、100小時、108小時、120小時、140小時、160小時、180小時、200小時或超過200小時。在一些情況下，多肽或多肽複合物之半衰期在約12小時至約300小時、約20小時至約280小時、約40小時至約240小時、約60小時至約200小時或約80小時至約140小時之範圍內。
在一些實施例中，本文描述每週一次投與之多肽或多肽複合物。在一些實施例中，多肽或多肽複合物係藉由靜脈內、肌肉內、病灶內、局部、皮下、輸注或經口每週一次投與。在一些實施例中，多肽或多肽複合物係藉由彈丸注射每週一次投與。在一些實施例中，多肽或多肽複合物係藉由連續輸注每週一次投與。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係以連續輸注方式經不超過60分鐘之時段一週一次投與給個體。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係以連續靜脈內輸注方式經不超過30分鐘之時段一週一次投與給個體。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係以連續靜脈內輸注方式經至少10分鐘之時段一週一次投與給個體。  在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且經分離多肽或多肽複合物之半衰期為至少30小時。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且經分離多肽或多肽複合物之半衰期為至少50小時。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且經分離多肽或多肽複合物之半衰期為至少60小時。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且經分離多肽或多肽複合物之半衰期為至少70小時。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且經分離多肽或多肽複合物之半衰期為至少80小時。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且經分離多肽或多肽複合物之半衰期為至少90小時。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且經分離多肽或多肽複合物之半衰期為至少100小時。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且經分離多肽或多肽複合物之半衰期為至少110小時。在一些實施例中，經分離多肽或多肽複合物係一週一次投與給個體且經分離多肽或多肽複合物之半衰期為至少115小時。 產生結合於 EGFR 及 CD3 之抗體
在一些實施例中，本文所描述之多肽(例如抗體及其結合片段)係使用此項技術中已知之適用於合成多肽(例如抗體)之任何方法，詳言之藉由化學合成或藉由重組表現產生，且較佳地藉由重組表現技術產生。
在一些情況下，抗體或其結合片段以重組方式表現，且編碼抗體或其結合片段之核酸由以化學方式合成之寡核苷酸(例如如Kutmeier等人, 1994, BioTechniques 17:242中所描述)裝配，此涉及合成含有編碼抗體之序列部分之重疊寡核苷酸，使彼等寡核苷酸融合且接合，且隨後藉由PCR擴增經接合之寡核苷酸。
或者，編碼抗體之核酸分子視情況藉由使用可與序列之3'端及5'端雜交之合成引子進行PCR擴增或藉由使用對特定基因序列具有特異性之寡核苷酸探針進行選殖來由合適源(例如由表現免疫球蛋白之任何組織或細胞生成之抗體cDNA庫或cDNA庫)生成。
在一些情況下，抗體或其結合視情況藉由使諸如小鼠之動物免疫以生成多株抗體或更佳地藉由例如如Kohler及Milstein (1975, Nature 256:495-497)所描述或如Kozbor等人(1983, Immunology Today 4:72)或Cole等人(1985，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., 第77-96頁)所描述生成單株抗體來生成。或者，編碼至少抗體之Fab部分之殖株視情況藉由針對結合特定抗原之Fab片段殖株對Fab表現庫(例如如Huse等人, 1989, Science 246:1275-1281中所描述)進行篩檢或藉由對抗體庫(參見例如Clackson等人, 1991, Nature 352:624；Hane等人, 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:4937)進行篩檢來獲得。
在一些實施例中，使用開發用於由來自具有適當抗原特異性之小鼠抗體分子之剪接基因連同來自具有適當生物活性之人類抗體分子之基因一起產生「嵌合抗體」的技術(Morrison等人, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:851-855；Neuberger等人, 1984, Nature 312:604-608；Takeda等人, 1985, Nature 314:452-454)。嵌合抗體為其中不同部分來源於不同動物物種，諸如具有來源於鼠類單株抗體之可變區及人類免疫球蛋白恆定區之動物物種的分子。
在一些實施例中，針對單鏈抗體產生所描述之技術(美國專利第4,694,778號；Bird, 1988, Science 242:423-42；Huston等人, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883；及Ward等人, 1989, Nature 334:544-54)適於產生單鏈抗體。單鏈抗體係藉由以下形成：經由胺基酸橋連接Fv區之重鏈及輕鏈片段，產生單鏈多肽。亦視情況使用用於裝配大腸桿菌中之功能Fv片段之技術(Skerra等人, 1988, Science 242:1038-1041)。
在一些實施例中，藉由習知技術(例如電穿孔、脂質體轉染及磷酸鈣沈澱)將包含抗體之核苷酸序列之表現載體或抗體之核苷酸序列轉移至宿主細胞，且隨後藉由習知技術培養經轉染之細胞以產生抗體。在特定實施例中，藉由組成性、可誘導或組織特異性啟動子調節抗體之表現。
在一些實施例中，利用各種宿主表現載體系統來表現本文所述之抗體或其結合片段。該等宿主表現系統代表產生抗體之編碼序列且隨後純化之媒劑，且亦代表當經適當核苷酸編碼序列轉型或轉染時原位表現抗體或其結合片段的細胞。此等宿主表現系統包括但不限於微生物體，諸如經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組噬菌體DNA、質體DNA或黏質體DNA表現載體轉型的細菌(例如大腸桿菌及枯草桿菌(B. subtilis))；經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組酵母表現載體轉型的酵母(例如畢赤酵母(Saccharomyces Pichia))；經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組病毒表現載體(例如桿狀病毒)感染的昆蟲細胞系統；經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組病毒表現載體(例如花椰菜嵌紋病毒(CaMV)及菸草嵌紋病毒(TMV))感染或經含有編碼抗體或其結合片段之序列之重組質體表現載體(例如Ti質體)轉型的植物細胞系統；或具有含有來源於哺乳動物細胞基因組之啟動子(例如金屬硫蛋白啟動子)或來源於哺乳動物病毒之啟動子(例如腺病毒晚期啟動子；牛痘病毒7.5K啟動子)之重組表現構築體的哺乳動物細胞系統(例如COS、CHO、BH、293、293T、3T3細胞)。
為長期高產量產生重組蛋白，穩定表現係較佳的。在一些情況下，穩定地表現抗體之細胞株視情況經工程改造。宿主細胞可經受適當表現控制元件(例如啟動子、強化子、序列、轉錄終止子、聚腺苷酸化位點等)控制之DNA及可選標記轉型，而非使用含有病毒複製起點之表現載體轉型。在引入外來DNA之後，使經工程改造之細胞在增濃培養基中生長1-2天，且隨後轉換成選擇性培養基。重組質體中之可選標記賦予選擇抗性，且允許細胞將質體穩定地整合至其染色體中且生長以形成變異區(foci)，之後將該等變異區選殖且擴增至細胞株中。此方法可有利地用於工程改造表現抗體或其結合片段之細胞株。
在一些情況下，使用多個選擇系統，包括但不限於單純疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等人, 1977 ,Cell 11:223)、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(Szybalska及Szybalski, 192 ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202)及腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(Lowy等人, 1980 ,Cell 22:817)基因分別用於tk−細胞、hgprt−細胞或aprt−細胞中。此外，抗代謝物抗性用作選擇以下基因之基礎：dhfr，其賦予對甲胺喋呤之抗性(Wigler等人, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:357；O'Hare等人, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527)；gpt，其賦予對黴酚酸之抗性(Mulligan及Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072)；neo，其賦予對胺基醣苷G-418之抗性(Clinical Pharmacy 12:488-505；Wu及Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95；Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596；Mulligan, 1993, Science 260:926-932；以及Morgan及Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217；1993年5月, TIB TECH 11(5):155-215)；及hygro，其賦予對潮黴素之抗性(Santerre等人, 1984, Gene 30:147)。可使用之重組DNA技術中通常已知之方法描述於Ausubel等人(編, 1993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY；Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY；及第12及13章, Dracopoli等人(編), 1994, Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY.；Colberre-Garapin等人, 1981, J. Mol. Biol. 150:1)中。
在一些情況下，抗體之表現量係藉由載體擴增來增加(綜述參見Bebbington及Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, 第3卷. (Academic Press, New York, 1987))。當表現抗體之載體系統中的標記物可擴增時，存在於宿主細胞培養物中之抑制劑的含量增加將增加標記基因複本之數目。由於擴增區與抗體之核苷酸序列相關聯，故抗體之產生亦將增加(Crouse等人, 1983 ,Mol. Cell Biol. 3:257)。
在一些情況下，使用此項技術中已知用於純化抗體之任何方法，例如藉由層析法(例如離子交換、親和力(特別地藉由蛋白A之後針對特定抗原之親和力)及篩分管柱層析法)、離心、差異可溶性或藉由用於純化蛋白質之任何其他標準技術進行。 表現載體
在一些實施例中，載體包括來源於真核或原核來源之任何合適載體。在一些情況下，載體係獲自細菌(例如大腸桿菌)、昆蟲、酵母(例如甲醇酵母(Pichia pastoris))、藻類或哺乳動物來源。例示性細菌載體包括pACYC177、pASK75、pBAD載體系列、pBADM載體系列、pET載體系列、pETM載體系列、pGEX載體系列、pHAT、pHAT2、pMal-c2、pMal-p2、pQE載體系列、pRSET A、pRSET B、pRSET C、pTrcHis2系列、pZA31-Luc、pZE21-MCS-1、pFLAG ATS、pFLAG CTS、pFLAG MAC、pFLAG Shift-12c、pTAC-MAT-1、pFLAG CTC或pTAC-MAT-2。
例示性昆蟲載體包括pFastBac1、pFastBac DUAL、pFastBac ET、pFastBac HTa、pFastBac HTb、pFastBac HTc、pFastBac M30a、pFastBact M30b、pFastBac、M30c、pVL1392、pVL1393、pVL1393 M10、pVL1393 M11、pVL1393 M12、FLAG載體(諸如pPolh-FLAG1或pPolh-MAT 2)或MAT載體(諸如pPolh-MAT1或pPolh-MAT2)。
在一些情況下，酵母載體包括Gateway® pDEST™ 14載體、Gateway® pDEST™ 15載體、Gateway® pDEST™ 17載體、Gateway® pDEST™ 24載體、Gateway® pYES-DEST52載體、pBAD-DEST49 Gateway®目的載體、pAO815畢赤酵母(Pichia)載體、pFLD1甲醇酵母載體、pGAPZA、B及C甲醇酵母載體、pPIC3.5K畢赤酵母載體、pPIC6 A、B及C畢赤酵母載體、pPIC9K畢赤酵母載體、pTEF1/Zeo、pYES2酵母載體、pYES2/CT酵母載體、pYES2/NT A、B及C酵母載體或pYES3/CT酵母載體。
例示性藻類載體包括pChlamy-4載體或MCS載體。
哺乳動物載體之實例包括短暫表現載體或穩定表現載體。哺乳動物短暫表現載體可包括pRK5、p3xFLAG-CMV 8、pFLAG-Myc-CMV 19、pFLAG-Myc-CMV 23、pFLAG-CMV 2、pFLAG-CMV 6a,b,c、pFLAG-CMV 5.1、pFLAG-CMV 5a,b,c、p3xFLAG-CMV 7.1、pFLAG-CMV 20、p3xFLAG-Myc-CMV 24、pCMV-FLAG-MAT1、pCMV-FLAG-MAT2、pBICEP-CMV 3或pBICEP-CMV 4。哺乳動物穩定表現載體可包括pFLAG-CMV 3、p3xFLAG-CMV 9、p3xFLAG-CMV 13、pFLAG-Myc-CMV 21、p3xFLAG-Myc-CMV 25、pFLAG-CMV 4、p3xFLAG-CMV 10、p3xFLAG-CMV 14、pFLAG-Myc-CMV 22、p3xFLAG-Myc-CMV 26、pBICEP-CMV 1或pBICEP-CMV 2。
在一些情況下，游離系統係來自細胞之細胞質及/或細胞核組分之混合物，且用於活體外核酸合成。在一些情況下，游離系統利用原核細胞組分或真核細胞組分。有時，在游離系統中基於例如果蠅細胞、爪蟾卵或HeLa細胞獲得核酸合成。例示性游離系統包括但不限於大腸桿菌S30提取物系統、大腸桿菌T7 S30系統或PURExpress®。 宿主細胞
在一些實施例中，宿主細胞包括任何合適之細胞，諸如天然衍生之細胞或經基因修飾之細胞。在一些情況下，宿主細胞係生產宿主細胞。在一些情況下，宿主細胞係真核細胞。在其他情況下，宿主細胞為原核細胞。在一些情況下，真核細胞包括真菌(例如酵母細胞)、動物細胞或植物細胞。在一些情況下，原核細胞為細菌細胞。細菌細胞之實例包括革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌。革蘭氏陰性細菌有時為厭氧的、桿狀的或此兩者。
在一些情況下，革蘭氏陽性細菌包括放線菌門(Actinobacteria)、厚壁菌門(Firmicutes)或無壁菌門(Tenericutes)。在一些情況下，革蘭氏陰性細菌包括產水菌門(Aquificae)、異常球菌-棲熱菌門(Deinococcus-Thermus)、纖維桿菌門-綠菌門/擬桿菌綱(Fibrobacteres-Chlorobi/Bacteroidetes) (FCB族)、梭桿菌門(Fusobacteria)、芽單胞菌綱(Gemmatimonadetes)、硝化螺旋菌門(Nitrospirae)、浮黴菌門-疣微菌門/衣原體門(Planctomycetes-Verrucomicrobia/Chlamydiae) (PVC族)、變形菌門(Proteobacteria)、螺旋體綱(Spirochaetes)或互養菌綱(Synergistetes)。其他細菌可為酸桿菌門(Acidobacteria)、綠彎菌門(Chloroflexi)、產金菌綱(Chrysiogenetes)、藍細菌門(Cyanobacteria)、脫鐵桿菌門(Deferribacteres)、網團菌門(Dictyoglomi)、熱脫硫桿菌門(Thermodesulfobacteria)或熱袍菌門(Thermotogae)。細菌細胞可為大腸桿菌、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)或大腸芽孢桿菌(Coli bacilli)。
例示性原核宿主細胞包括但不限於BL21、Mach1™、DH10B™、TOP10、DH5α、DH10Bac™、OmniMax™、MegaX™、DH12S™、INV110、TOP10F'、INVαF、TOP10/P3、ccdB Survival、PIR1、PIR2、Stbl2™、Stbl3™或Stbl4™。
在一些情況下，動物細胞包括來自脊椎動物或無脊椎動物之細胞。在一些情況下，動物細胞包括來自海洋無脊椎動物、魚、昆蟲、兩棲動物、爬行動物或哺乳動物之細胞。在一些情況下，真菌細胞包括酵母細胞，諸如啤酒酵母、焙用酵母或紅酒酵母。
真菌包括諸如酵母、黴菌、絲狀真菌、擔子菌綱(basidiomycetes)或接合菌綱(zygomycetes)之子囊菌綱(ascomycetes)。在一些情況下，酵母包括子囊菌門(Ascomycota)或擔子菌門(Basidiomycota)。在一些情況下，子囊菌門包括酵母亞門(Saccharomycotina)(真酵母，例如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae) (焙用酵母))或外囊菌亞門(Taphrinomycotina)(例如裂殖酵母綱(Schizosaccharomycetes)(分裂酵母))。在一些情況下，擔子菌門包括傘菌亞門(Agaricomycotina)(例如銀耳綱(Tremellomycetes))或柄鏽菌亞門(Pucciniomycotina)(例如微球黑粉菌綱(Microbotryomycetes))。
例示性酵母菌或絲狀真菌包括例如以下屬：酵母菌屬(Saccharomyces)、裂殖酵母屬(Schizosaccharomyces)、念珠菌屬(Candida)、畢赤酵母屬(Pichia)、漢森酵母屬(Hansenula)、克魯維酵母屬(Kluyveromyces)、接合酵母屬(Zygosaccharomyces)、耶氏酵母屬(Yarrowia)、毛孢子菌屬(Trichosporon)、紅冬孢酵母屬(Rhodosporidi)、曲黴菌屬(Aspergillus)、鐮孢菌屬(Fusarium)或木黴菌屬(Trichoderma)。例示性酵母或絲狀真菌包括例如以下物種：釀酒酵母、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、產朊假絲酵母(Candida utilis)、博伊丁假絲酵母(Candida boidini)、白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、類星形念珠菌(Candida stellatoidea)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、季也蒙畢念珠菌屬(Candida guilliermondii)、維斯念珠菌(Candida viswanathii)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)、膠紅酵母菌(Rhodotorula mucilaginosa)、蒙塔利亞畢赤酵母(Pichia metanolica)、安格斯畢赤酵母(Pichia angusta)、甲醇酵母(Pichia pastoris)、異常畢赤酵母(Pichia anomala)、多形漢森酵母(Hansenula polymorpha)、乳酸克魯維酵母菌(Kluyveromyces lactis)、魯氏接合酵母(Zygosaccharomyces rouxii)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)、出芽絲孢酵母菌(Trichosporon pullulans)、湯魯紅冬孢酵母-黑麴黴(Rhodosporidium toru-Aspergillus niger)、構巢麴黴(Aspergillus nidulans)、泡盛麴菌(Aspergillus awamori)、米麴黴(Aspergillus oryzae)、里氏木黴(Trichoderma reesei)、解脂耶氏酵母、布雷特酒香酵母布魯氏菌(Brettanomyces bruxellensis)、星形假絲酵母(Candida stellata)、粟酒裂殖酵母、戴爾凱氏有孢圓酵母(Torulaspora delbrueckii)、拜耳接合酵母(Zygosaccharomyces bailii)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、格特隱球菌(Cryptococcus gattii)或鮑氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)。
例示性酵母宿主細胞包括但不限於甲醇酵母(Pichia pastoris yeast)菌株，諸如GS115、KM71H、SMD1168、SMD1168H及X-33，及釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae yeast)菌株，諸如INVSc1。
在一些情況下，其他動物細胞包括獲自軟體動物、節肢動物、環節動物或海綿動物之細胞。在一些情況下，其他動物細胞為哺乳動物細胞，例如來自靈長類動物、猿、馬、牛、豬、犬、貓或嚙齒動物。在一些情況下，嚙齒動物包括小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、倉鼠、絨鼠、褐家鼠或天竺鼠。
例示性哺乳動物宿主細胞包括但不限於293A細胞株、293FT細胞株、293F細胞、293 H細胞、CHO DG44細胞、CHO-S細胞、CHO-K1細胞、FUT8 KO CHOK1、Expi293F™細胞、Flp-In™ T-REx™ 293細胞株、Flp-In™-293細胞株、Flp-In™-3T3細胞株、Flp-In™-BHK細胞株、Flp-In™-CHO細胞株、Flp-In™-CV-1細胞株、Flp-In™-Jurkat細胞株、FreeStyle™ 293-F細胞、FreeStyle™ CHO-S細胞、GripTite™ 293 MSR細胞株、GS-CHO細胞株、HepaRG™細胞、T-REx™ Jurkat細胞株、Per.C6細胞、T-REx™-293細胞株、T-REx™-CHO細胞株及T-REx™-HeLa細胞株。
在一些情況下，哺乳動物宿主細胞係穩定細胞株，或已將所關注遺傳物質併入至其自身基因組中且在許多代細胞分裂之後具有表現遺傳物質產物之能力的細胞株。在一些情況下，哺乳動物宿主細胞係短暫細胞株，或尚未將所關注遺傳物質併入至其自身基因組中且在許多代細胞分裂之後不具有表現遺傳物質產物之能力的細胞株。
例示性昆蟲宿主細胞包括但不限於果蠅屬S2細胞、Sf9細胞、Sf21細胞、High Five™細胞及expresSF+®細胞。
在一些情況下，植物細胞包括來自藻類之細胞。例示性昆蟲細胞株包括但不限於來自萊茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii) 137c或細長聚球藻(Synechococcus elongatus) PPC 7942之菌株。 製品
在本發明之另一態樣中，提供含有適用於治療、預防及/或診斷上述病症之製品。製品包含容器及容器上或容器隨附之標記或藥品說明書。適合之容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由各種材料形成，諸如玻璃或塑膠。容器容納單獨或與可有效治療、預防及/或診斷病狀之另一組合物組合之組合物，且可具有無菌接取口(例如容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為包含特異性結合於CD3之第一抗原結合位點及特異性結合於如前文所定義之EGFR之第二抗原結合位點的雙特異性抗體。
標記或藥品說明書指示組合物用於治療所選病狀。此外，製品可包含(a)其中含有組合物之第一容器，其中該組合物包含本發明之雙特異性抗體；及(b)其中含有組合物之第二容器，其中該組合物包含另一細胞毒性劑或另外的治療劑。本發明之此實施例中的製品可進一步包含指示組合物可用於治療特定病狀之藥品說明書。
或者或另外，製品可進一步包含第二(或第三)容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所期望之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。 一些定義
本文所用之術語僅用於描述特定情況之目的且並不意欲為限制性的。如本文所使用，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」意欲亦包括複數形式。此外，就實施方式及/或申請專利範圍中使用術語「包括(including)」、「包括(includes)」、「具有(having)」、「具有(has)」、「具有(with)」或其變化形式之程度而言，此類術語意欲以類似於術語「包含」之方式為包括性的。
術語「抗體」以最廣泛意義使用且涵蓋完全組裝之抗體、可結合抗原之抗體片段，例如Fab、F(ab')2、Fv、單鏈抗體(scFv)、雙功能抗體、抗體嵌合體、雜合抗體、雙特異性抗體及其類似物。
術語「互補決定區」或「CDR」係抗體可變區之片段，其在結構上與抗體所結合之抗原決定基互補且比可變區之其餘部分更可變。因此，CDR有時稱為高變區。可變區包含三個CDR。CDR肽可藉由構築編碼所關注抗體之CDR的基因來獲得。此類基因例如藉由使用聚合酶鏈反應合成來自產生抗體之細胞之RNA的可變區來製備。參見例如Larrick等人, Methods : A Companion to Methods in Enzymology2: 106 (1991)；Courtenay-Luck, 「Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies」, Monoclonal Antibodies : Production , Engineering and Clinical Application, Ritter等人(編), 第166-179頁(Cambridge University Press 1995)；及Ward等人, 「Genetic Manipulation and Expression of Antibodies」, Monoclonal Antibodies : Principles and Applications, Birch等人(編), 第137-185頁(Wiley-Liss, Inc. 1995)。
術語「Fab」係指含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)的蛋白質。Fab片段與Fab'片段之不同之處在於，在包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸之重鏈CH1域的羧基端處添加幾個殘基。Fab'-SH為本文中Fab'之名稱，其中恆定域之半胱胺酸殘基攜帶游離硫醇基。Fab'片段係藉由還原F(ab')2片段之重鏈二硫橋鍵產生。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
「單鏈可變片段(scFv)」為抗體之重鏈(VH)及輕鏈(VL)之可變區之融合蛋白，其與具有十至約25個胺基酸之短連接肽連接。連接子通常富含甘胺酸以具有可撓性，以及絲胺酸或蘇胺酸以具有可溶性，且可使VH之N端與VL之C端連接，或反之亦然。儘管移除恆定區且引入連接子，但此蛋白質保留原始抗體之特異性。scFv抗體例如描述於Houston, J. S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-96)中。另外，抗體片段包含單鏈多肽，其具有VH域(亦即能夠與VL域一起組裝成功能性抗原結合位點)或VL域(亦即能夠與VH域一起組裝成功能性抗原結合位點)之特徵，且由此提供全長抗體之抗原結合特性。
雖然已在本文中展示並描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見，此等實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本揭示案之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文中所描述的本揭示案之實施例之各種替代例可在實踐本揭示案時使用。預期以下申請專利範圍界定本揭示案之範疇，且因此涵蓋在此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。 實施例
實施例1包含根據式I：A 2-A 1-L 1-P 1-H 1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子；P 1包含結合於A 1之肽；L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分；H 1包含半衰期延長分子；且A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
實施例2包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
實施例3包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中第一抗原識別分子包含人類或人類化抗體或抗體片段。
實施例4包含如實施例1至3中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L1與第一抗原識別分子之N端結合。
實施例5包含如實施例1至3中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2與第一抗原識別分子之C端結合。
實施例6包含如實施例1至3中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1與第一抗原識別分子之C端結合。
實施例7包含如實施例1至3中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2與第一抗原識別分子之N端結合。
實施例8包含如實施例2至7中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab片段。
實施例9包含如實施例8之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1為單鏈可變片段(scFv)。
實施例10包含如實施例9之經分離多肽或多肽複合物，其中該scFv包含scFv重鏈多肽及scFv輕鏈多肽。
實施例11包含如實施例8之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1為單域抗體。
實施例12包含如實施例8之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)或可變域(VHH)。
實施例13包含如實施例1至12中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1包含抗CD3e單鏈可變片段。
實施例14包含如實施例1至12中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1包含抗CD3e單鏈可變片段，其與CD3表現細胞上之CD3結合之K D為1 µM或更低。
實施例15包含如實施例1至14中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3。
實施例16包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1包含可變輕鏈及可變重鏈，其各自能夠特異性結合於人類CD3。
實施例17包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1包含選自由以下組成之群的互補決定區(CDR)：莫羅單抗-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(TRX4)、替利珠單抗(MGA031)、維西珠單抗(Nuvion)、SP34、X35、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、WT-31、15865、15865v12、15865v16及15865v19。
實施例18包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中式I之該經分離多肽或多肽複合物在L 1經該腫瘤特異性蛋白酶裂解時結合於效應細胞。
實施例19包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中當L 1經該腫瘤特異性蛋白酶裂解且A 1結合於效應細胞時，式I之該經分離多肽或多肽複合物結合於效應細胞。
實施例20包含如實施例19之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞為T細胞。
實施例21包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1結合於作為該效應細胞上之TCR-CD3複合物之一部分的多肽。
實施例22包含如實施例21之經分離多肽或多肽複合物，其中作為TCR-CD3複合物之一部分的多肽為人類CD3ε。
實施例23包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，其中scFv包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中scFv之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3為：LC-CDR1：SEQ ID NO: 1，LC-CDR2：SEQ ID NO: 2，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 3；且scFv包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中scFV之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3為：HC-CDR1：SEQ ID NO: 4，HC-CDR2：SEQ ID NO: 5，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 6。
實施例24包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中效應細胞抗原包含CD3，且A 1包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中A 1之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 1，LC-CDR2：SEQ ID NO: 2，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 3；且A 1包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中A 1之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 4，HC-CDR2：SEQ ID NO: 5，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 6。
實施例25包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，且該scFv包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。
實施例26包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，其中scFv包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中scFv之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3為：LC-CDR1：SEQ ID NO: 7，LC-CDR2：SEQ ID NO: 8，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 9；且scFv包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中scFV之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3為：HC-CDR1：SEQ ID NO: 10，HC-CDR2：SEQ ID NO: 11，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 12。
實施例27包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中效應細胞抗原包含CD3，且A 1包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中A 1之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 7，LC-CDR2：SEQ ID NO: 8，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 9；且A 1包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中A 1之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 10，HC-CDR2：SEQ ID NO: 11，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 12。
實施例28包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，且該scFv包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
實施例29包含如實施例1至28中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中第二抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
實施例30包含如實施例29之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或其抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab。
實施例31包含如實施例29之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或其抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)、可變域(VHH)。
實施例32包含如實施例29之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或其抗體片段為人類化或人類的。
實施例33包含如實施例30之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2為Fab。
實施例34包含如實施例33之經分離多肽或多肽複合物，其中Fab包含(a) Fab輕鏈多肽及(b) Fab重鏈多肽。
實施例35包含如實施例33之經分離多肽或多肽複合物，其中Fab包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 15，LC-CDR2：SEQ ID NO: 16，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 17；且Fab包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中Fab之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 18，HC-CDR2：SEQ ID NO: 19，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 20。
實施例36包含如實施例29之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中A 2之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 15，LC-CDR2：SEQ ID NO: 16，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 17；且A 2包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中A2之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 18，HC-CDR2：SEQ ID NO:19，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 20。
實施例37包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 21之胺基酸序列。
實施例38包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。
實施例39包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列。
實施例40包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。
實施例41包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。
實施例42包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與單鏈可變片段(scFv) A 1之C端結合。
實施例43包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。
實施例44包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與單鏈可變片段(scFv) A 1之N端結合。
實施例45包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。
實施例46包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。
實施例47包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。
實施例48包含如實施例34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。
實施例49包含如實施例1至48中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2進一步包含P 2及L 2，其中P 2包含結合於A 2之肽；且L 2包含連接A 2至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
實施例50包含如實施例49之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物係根據式Ia：P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1。
實施例51包含如實施例50之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。
實施例52包含如實施例50之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。
實施例53包含如實施例50之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。
實施例54包含如實施例50之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。
實施例55包含如實施例1至54中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1削弱A 1與效應細胞抗原之結合。
實施例56包含如實施例1至55中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A 1結合。
實施例57包含如實施例1至56中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1與效應細胞抗原具有小於70%序列同源性。
實施例58包含如實施例49至57中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2削弱A 2與EGFR之結合。
實施例59包含如實施例49至58中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A 2結合。
實施例60包含如實施例49至59中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2在抗原結合位點處或附近結合於A 2。
實施例61包含如實施例49至60中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2與EGFR具有小於70%序列同源性。
實施例62包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。
實施例63包含如實施例1至62中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。
實施例64包含如實施例1至63中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。
實施例65包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。
實施例66包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
實施例67包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含環狀肽或直鏈肽。
實施例68包含如實施例1至61中任一項之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含環狀肽。
實施例69包含如實施例1至61中任一項之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含直鏈肽。
實施例70包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
實施例71包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 25之胺基酸序列。
實施例72包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。
實施例73包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列。
實施例74包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例75包含如實施例1至61中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據X 1-C-X 2-X 3-X 4-X 5-D-X 6-A-X 7-P-X 8-C-X 9之胺基酸序列，其中X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A、N、I、V、S、H及P；X 3選自S、P、F及Y；X 4選自H、L、Q、P、R、F、N；X 5選自I、F、Y、H、N、T、S、D、A、L及V；X 6選自T、P、N、L、I、V、S、D、H、A及Y；X 7選自K及Y；X 8選自I、P、L及M；且X 9選自A、V、I、T、L、S、D、F、V及H (SEQ ID NO: 841)。
實施例76包含如實施例75之經分離多肽或多肽複合物，其中X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A及N；X 3選自S、P及F；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y、H、N及T；X 6選自T、P、N、L、I及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V、I、T、L及S。
實施例77包含如實施例76之經分離多肽或多肽複合物，其中X 1為P；X 2選自R、L及T；X 3為S；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y及T；X 6選自T、P、N及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V及I。
實施例78包含如實施例1至77中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例79包含如實施例78之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者之胺基酸序列。
實施例80包含如實施例1至77中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例81包含如實施例80之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者之胺基酸序列。
實施例82包含如實施例1至77中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 99-118中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例83包含如實施例82之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者之胺基酸序列。
實施例84包含如實施例1至77中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 26具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例85包含如實施例84之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。
實施例86包含如實施例1至85中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例87包含如實施例1至85中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據Z 1-Z 2-C-Z 4-P-Z 6-Z 7-Z 8-Z 9-Z 10-Z 11-Z 12-C-Z 14之胺基酸序列，且Z 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；Z 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；Z 4選自G及W；Z 6選自E、D、V及P；Z 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；Z 8選自E、D、P及Q；Z 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；Z 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；Z 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H；且Z 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S。
實施例88包含如實施例87之經分離多肽或多肽複合物，其中Z 1選自D、Y、F、I及N；Z 2選自D、Y、L、F、I及N；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L、F及V；Z 8選自E及D；Z9選自E、D、Y及V；Z 10選自S、D、Y、T及I；Z 11選自I、Y、F、V、L及T；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A及N；且Z 14選自D、Y、N、F、I及P。
實施例89包含如實施例88之經分離多肽或多肽複合物，其中Z 1選自D、Y及F；Z 2選自D、Y、L及F；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L及F；Z 8選自E及D；Z 9選自E及D；Z 10選自S、D及Y；Z 11選自I、Y及F；Z 12選自F、D、Y及L；且Z 14選自D、Y及N。
實施例90包含如實施例1至85中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據U 1-U 2-C-U 4-P-U 6-U 7-U 8- U 9-U 10-U 11-U 12-C-U 14之胺基酸序列，且U 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；U 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；U 4選自G及W；U 6選自E、D、V及P；U 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；U 8選自E、D、P及Q；U 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；U 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；U 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H；且U 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、及S。
實施例91包含如實施例90之經分離多肽或多肽複合物，其中U 1選自D、Y、F、I、V及N；U 2選自D、Y、L、F、I及N；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、F、G及V；U 8選自E及D；U 9選自E、D、Y及V；U 10選自S、D、Y、T及I；U 11選自I、Y、F、V、L及T；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N；且U 14選自D、Y、N、F、I、M及P。
實施例92包含如實施例91之經分離多肽或多肽複合物，其中U 1選自D、Y、V及F；U 2選自D、Y、L及F；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、G及F；U 8選自E及D；U 9選自E及D；U 10選自S、D、T及Y；U 11選自I、Y、V、L及F；U 12選自F、D、Y、G、A及L；且U 14選自D、Y、M及N。
實施例93包含如實施例1至92中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 797-823中之任一者之胺基酸序列。
實施例94包含如實施例1至92中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 25、824-835或843-1690中之任一者之胺基酸序列。
實施例95包含如實施例1至92中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 824-835中之任一者之胺基酸序列。
實施例96包含如實施例1至92中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 810之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
實施例97包含如實施例1至92中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 811之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
實施例98包含如實施例1至92中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 834之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
實施例99包含如實施例1至92中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列。
實施例100包含如實施例1至92中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列。
實施例101包含如實施例1至92中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列。
實施例102包含如實施例1至101中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1與A 1之N端結合。
實施例103包含如實施例1至101中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1與A 1之C端結合。
實施例104包含如實施例49至101中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 2與A 2之N端結合。
實施例105包含如實施例49至101中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 2與A 2之C端結合。
實施例106包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
實施例107包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
實施例108包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少10個胺基酸之肽序列。
實施例109包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少18個胺基酸之肽序列。
實施例110包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少26個胺基酸之肽序列。
實施例111包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2具有包含(G 2S) n之式，其中n為1至3之整數(SEQ ID NO: 840)。
實施例112包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。
實施例113包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 1不與A 1結合，由此使A 1暴露於效應細胞抗原。
實施例114包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中當L 2經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 2不與A 2結合，由此使A 2暴露於EGFR。
實施例115包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中腫瘤特異性蛋白酶係選自由以下組成之群：基質金屬蛋白酶(MMP)、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。
實施例116包含如實施例115之經分離多肽或多肽複合物，其中該基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。
實施例117包含如實施例115之經分離多肽或多肽複合物，其中絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。
實施例118包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶可裂解胺基酸序列、基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列或豆莢蛋白可裂解胺基酸序列。
實施例119包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 30或31之胺基酸序列。
實施例120包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 27-35中之任一者的胺基酸序列。
實施例121包含如實施例1至105中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)、連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)、連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)或連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列，或相對於連接子4、連接子5、連接子6或連接子7之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。
實施例122包含如實施例1至121中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含聚合物。
實施例123包含如實施例1至121中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該聚合物為聚乙二醇(PEG)。
實施例124包含如實施例1至121中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含白蛋白。
實施例125包含如實施例1至121中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含Fc域。
實施例126包含如實施例124之經分離多肽或多肽複合物，其中白蛋白為血清白蛋白。
實施例127包含如實施例124之經分離多肽或多肽複合物，其中白蛋白為人類血清白蛋白。
實施例128包含如實施例1至121中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含多肽、配位體或小分子。
實施例129包含如實施例128之經分離多肽或多肽複合物，其中該多肽、該配位體或該小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。
實施例130包含如實施例129之經分離多肽或多肽複合物，其中該血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸性醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。
實施例131包含如實施例129之經分離多肽或多肽複合物，其中該循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。
實施例132包含如實施例129之經分離多肽或多肽複合物，其中該血清蛋白為白蛋白。
實施例133包含如實施例128之經分離多肽或多肽複合物，其中該多肽為抗體。
實施例134包含如實施例133之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。
實施例135包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。
實施例136包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中單域抗體為人類或人類化抗體。
實施例137包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為645gH1gL1。
實施例138包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為645dsgH5gL4。
實施例139包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中單域抗體為23-13-A01 -sc02。
實施例140包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為A10m3或其片段。
實施例141包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為DOM7r-31。
實施例142包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為DOM7h-11-15。
實施例143包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。
實施例144包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中單域抗體為10E。
實施例145包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。
實施例146包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 39，HC-CDR2：SEQ ID NO: 40，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 41。
實施例147包含如實施例134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為SA21。
實施例148包含如實施例1至147中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含經修飾胺基酸、非天然胺基酸、經修飾非天然胺基酸或其組合。
實施例149包含如實施例148之經分離多肽或多肽複合物，其中該經修飾胺基酸或經修飾非天然胺基酸包含轉譯後修飾。
實施例150包含如實施例1至149中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含連接H 1至P 1之連接部分(L 3)。
實施例151包含如實施例150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
實施例152包含如實施例150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
實施例153包含如實施例150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少10個胺基酸之肽序列。
實施例154包含如實施例150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少18個胺基酸之肽序列。
實施例155包含如實施例150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少26個胺基酸之肽序列。
實施例156包含如實施例150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。
實施例157包含如實施例150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。
實施例158包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 44-61中之任一者具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例159包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例160包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 51具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例161包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 44及SEQ ID NO: 45具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例162包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 46及SEQ ID NO: 47具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例163包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 48及SEQ ID NO: 49具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例164包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 51具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例165包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例166包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例167包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 56及SEQ ID NO: 57具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例168包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例169包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例170包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例171包含如實施例1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
實施例172包含一種醫藥組合物，其包含：(a)如實施例1至171中任一者之經分離多肽或多肽複合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例173包含編碼如實施例1至171中任一者之經分離多肽或多肽複合物的經分離重組核酸分子。
實施例174包含根據式II之經分離多肽或多肽複合物：L 1a-P 1a-H 1a，其中：L 1a包含腫瘤特異性蛋白裂解連接部分，其在未裂解時連接P 1a至結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子且該第一抗原識別分子連接至結合於EGFR之第二抗原識別分子；P 1a包含當L 1a未裂解時結合於第一抗原識別分子之肽；且H 1a包含半衰期延長分子。
實施例175包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a在L 1a未裂解時削弱第一抗原識別分子與效應細胞抗原之結合。
實施例176包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中該第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
實施例177包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原為抗CD3效應細胞抗原。
實施例178包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a與效應細胞抗原具有小於70%序列同源性。
實施例179包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。
實施例180包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。
實施例181包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。
實施例182包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。
實施例183包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
實施例184包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含環狀肽或直鏈肽。
實施例185包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含環狀肽。
實施例186包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含直鏈肽。
實施例187包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含選自由SEQ ID NO: 25組成之群的胺基酸序列。
實施例188包含如實施例174之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列。
實施例189包含如實施例174至187中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1a包含聚合物。
實施例190包含如實施例189之經分離多肽或多肽複合物，其中該聚合物為聚乙二醇(PEG)。
實施例191包含如實施例174至190中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例192包含如實施例174至190中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據Z 1-Z 2-C-Z 4-P-Z 6-Z 7-Z 8-Z 9-Z 10-Z 11-Z 12-C-Z 14之胺基酸序列，且Z 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；Z 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；Z 4選自G及W；Z 6選自E、D、V及P；Z 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；Z 8選自E、D、P及Q；Z 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；Z 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；Z 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H；且Z 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S。
實施例193包含如實施例192之經分離多肽或多肽複合物，其中Z 1選自D、Y、F、I及N；Z 2選自D、Y、L、F、I及N；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L、F及V；Z 8選自E及D；Z 9選自E、D、Y及V；Z 10選自S、D、Y、T及I；Z 11選自I、Y、F、V、L及T；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A及N；且Z 14選自D、Y、N、F、I及P。
實施例194包含如實施例193之經分離多肽或多肽複合物，其中Z 1選自D、Y及F；Z 2選自D、Y、L及F；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L及F；Z 8選自E及D；Z 9選自E及D；Z 10選自S、D及Y；Z 11選自I、Y及F；Z 12選自F、D、Y及L；且Z 14選自D、Y及N。
實施例195包含如實施例174至190中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據U 1-U 2-C-U 4-P-U 6-U 7-U 8- U 9-U 10-U 11-U 12-C-U 14之胺基酸序列，且U 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；U 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；U 4選自G及W；U 6選自E、D、V及P；U 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；U 8選自E、D、P及Q；U 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；U 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；U 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H；且U 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L、M及S。
實施例196包含如實施例195之經分離多肽或多肽複合物，其中U 1選自D、Y、F、I、V及N；U2選自D、Y、L、F、I及N；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、F、G及V；U 8選自E及D；U 9選自E、D、Y及V；U 10選自S、D、Y、T及I；U 11選自I、Y、F、V、L及T；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N；且U 14選自D、Y、N、F、I、M及P。
實施例197包含如實施例196之經分離多肽或多肽複合物，其中U 1選自D、Y、V及F；U 2選自D、Y、L及F；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、G及F；U 8選自E及D；U 9選自E及D；U 10選自S、D、T及Y；U 11選自I、Y、V、L及F；U 12選自F、D、Y、G、A及L；且U 14選自D、Y、M及N。
實施例198包含如實施例174至197中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 797-823中之任一者的胺基酸序列。
實施例199包含如實施例174至197中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 25、824-835或843-1690中之任一者的胺基酸序列。
實施例200包含如實施例174至197中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 824-835中之任一者的胺基酸序列。
實施例201包含如實施例174至197中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 810之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
實施例202包含如實施例174至197中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 811之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
實施例203包含如實施例174至197中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 834之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
實施例204包含如實施例174至197中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列。
實施例205包含如實施例174至197中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列。
實施例206包含如實施例174至197中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1a包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列。
實施例207包含如實施例174至206中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1a包含白蛋白。
實施例208包含如實施例174至206中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1a包含Fc域。
實施例209包含如實施例207之經分離多肽或多肽複合物，其中白蛋白為血清白蛋白。
實施例210包含如實施例209之經分離多肽或多肽複合物，其中白蛋白為人類血清白蛋白。
實施例211包含如實施例174至206中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1a包含多肽、配位體或小分子。
實施例212包含如實施例211之經分離多肽或多肽複合物，其中該多肽、該配位體或該小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。
實施例213包含如實施例212之經分離多肽或多肽複合物，其中該血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸性醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。
實施例214包含如實施例212之經分離多肽或多肽複合物，其中該循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。
實施例215包含如實施例212之經分離多肽或多肽複合物，其中該血清蛋白為白蛋白。
實施例216包含如實施例211之經分離多肽或多肽複合物，其中該多肽為抗體。
實施例217包含如實施例216之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。
實施例218包含如實施例216之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。
實施例219包含如實施例216之經分離多肽或多肽複合物，其中單域抗體為人類或人類化抗體。
實施例220包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為645gH1gL1。
實施例221包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為645dsgH5gL4。
實施例222包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中單域抗體為23-13-A01 -sc02。
實施例223包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為A10m3或其片段。
實施例224包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為DOM7r-31。
實施例225包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為DOM7h-11-15。
實施例226包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。
實施例227包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為10G。
實施例228包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。
實施例229包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 39，HC-CDR2：SEQ ID NO: 40，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 41。
實施例230包含如實施例217之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為SA21。
實施例231包含如實施例174至230中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1a包含連接H 1a至P 1a之連接部分(L 1a)。
實施例232包含如實施例231之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1a為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
實施例233包含如實施例231之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1a為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
實施例234包含如實施例231之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1a為具有至少10個胺基酸之肽序列。
實施例235包含如實施例231之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1a為具有至少18個胺基酸之肽序列。
實施例236包含如實施例231之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1a為具有至少26個胺基酸之肽序列。
實施例237包含如實施例231之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1a具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。
實施例238包含如實施例231之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1a包含根據SEQ ID NO: 30或31之胺基酸序列。
實施例239包含如實施例231之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 27-35中之任一者的胺基酸序列。
實施例240包含如實施例231之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)、連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)、連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)或連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列，或相對於連接子4、連接子5、連接子6或連接子7之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。
實施例241包含一種經分離多肽複合物，其包含根據組態1之結構佈置：
Figure 02_image017
組態1 其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab輕鏈多肽與scFV之重鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab重鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
實施例242包含一種經分離多肽複合物，其包含根據組態2之結構佈置：
Figure 02_image019
組態2 其中經分離多肽或多肽複合物包含：單鏈可變片段(scFv)，其包含輕鏈可變域及重鏈可變域，其中該scFv與削弱scFv與效應細胞抗原之結合的肽(P 1)連接且P 1係藉由作為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分(L 1)與scFv之輕鏈可變域的N端連接，且P 1進一步與半衰期延長分子連接；及結合於表皮生長因子受體(EGFR)之Fab，其中該Fab包含Fab輕鏈多肽及Fab重鏈多肽，其中該Fab重鏈多肽與scFV之輕鏈可變域之C端連接，且其中Fab與P 2及L 2連接，其中P 2包含削弱與EGFR之結合的肽；且L 2包含連接Fab輕鏈多肽至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
實施例243包含經分離多肽或多肽複合物，其包含連接至削弱抗EGFR結合域與EGFR之結合之肽的抗EGFR結合域，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失的胺基酸序列。
實施例244包含如實施例243之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者之胺基酸序列。
實施例245包含如實施例243之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失的胺基酸序列。
實施例246包含如實施例245之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者之胺基酸序列。
實施例247包含如實施例243之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失的胺基酸序列。
實施例248包含如實施例247之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者之胺基酸序列。
實施例249包含如實施例243之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 99-118中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失的胺基酸序列。
實施例250包含如實施例249之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者之胺基酸序列。
實施例251包含如實施例243之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 71之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 71具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例252包含如實施例251之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 71之胺基酸序列。
實施例253包含如實施例243之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 26具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例254包含如實施例253之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。
實施例255包含經分離多肽或多肽複合物，其包含連接至削弱抗EGFR結合與EGFR之結合之肽的抗EGFR結合域，其中該肽包含根據X 1-C-X 2-X 3-X 4-X 5-D-X 6-A-X 7-P-X 8-C-X 9之胺基酸序列，其中X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A、N、I、V、S、H及P；X 3選自S、P、F及Y；X 4選自H、L、Q、P、R、F、N；X 5選自I、F、Y、H、N、T、S、D、A、L及V；X 6選自T、P、N、L、I、V、S、D、H、A及Y；X 7選自K及Y；X 8選自I、P、L及M；且X 9選自A、V、I、T、L、S、D、F、V及H (SEQ ID NO: 841)。
實施例256包含如實施例255之經分離多肽或多肽複合物，其中X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A及N；X 3選自S、P及F；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y、H、N及T；X 6選自T、P、N、L、I及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V、I、T、L及S。
實施例257包含如實施例256之經分離多肽或多肽複合物，其中X 1為P；X 2選自R、L及T；X 3為S；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y及T；X 6選自T、P、N及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V及I。
實施例258包含如實施例255至257中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者之胺基酸序列。
實施例259包含如實施例255至258中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者之胺基酸序列。
實施例260包含如實施例255至257中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。
實施例261包含如實施例243至260中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗EGFR結合域包含抗體或抗體片段。
實施例262包含如實施例261之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體、Fab或Fab'。
實施例263包含如實施例243至262中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗EGFR結合域包含重鏈互補決定區HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 15，HC-CDR2：SEQ ID NO: 16，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 17；且該抗EGFR結合域包含輕鏈互補決定區CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 18，LC-CDR2：SEQ ID NO:19，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 20。
實施例264包含如實施例261之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或抗體片段包含Fab。
實施例265包含如實施例243至264中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗EGFR結合域包含根據SEQ ID NO: 21-24中之任一者的胺基酸序列。
實施例266包含如實施例243至265中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗EGFR結合域經由連接部分(L 1)連接至肽。
實施例267包含如實施例243至266中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1為腫瘤特異性蛋白酶之受質。
實施例268包含如實施例243至267中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1與抗EGFR結合域之N端結合。
實施例269包含如實施例243至267中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1與抗EGFR結合域之C端結合。
實施例270包含如實施例243至267中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
實施例271包含如實施例243至267中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
實施例272包含如實施例243至267中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1為具有至少10個胺基酸之肽序列。
實施例273包含如實施例243至267中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1為具有至少18個胺基酸之肽序列。
實施例274包含如實施例243至267中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1為具有至少26個胺基酸之肽序列。
實施例275包含如實施例243至267中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1具有包含(G 2S) n之式，其中n為1至3之整數(SEQ ID NO: 840)。
實施例276包含如實施例243至267中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。
實施例277包含如實施例243至276中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中當L 1經腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使肽不與抗EGFR結合域結合，由此使抗EGFR結合域暴露於EGFR。
實施例278包含如實施例267至277中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中腫瘤特異性蛋白酶係選自由以下組成之群：基質金屬蛋白酶(MMP)、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。
實施例279包含如實施例278之經分離多肽或多肽複合物，其中該基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。
實施例280包含如實施例278之經分離多肽或多肽複合物，其中絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶。
實施例281包含如實施例267至277中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶可裂解胺基酸序列、基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列或豆莢蛋白可裂解胺基酸序列。
實施例282包含如實施例266之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1包含根據SEQ ID NO: 30或31之胺基酸序列。
實施例283包含如實施例266之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1包含根據SEQ ID NO: 27-35之胺基酸序列。
實施例284包含如實施例266之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)、連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)、連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)或連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列，或相對於連接子4、連接子5、連接子6或連接子7之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。
實施例285包含如實施例243至284中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物進一步包含半衰期延長分子(H 1)。
實施例286包含如實施例285之經分離多肽或多肽複合物，其中該半衰期延長分子與肽連接。
實施例287包含如實施例285之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含聚合物。
實施例288包含如實施例287之經分離多肽或多肽複合物，其中該聚合物為聚乙二醇(PEG)。
實施例289包含如實施例285之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含白蛋白。
實施例290包含如實施例285之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含Fc域。
實施例291包含如實施例289之經分離多肽或多肽複合物，其中白蛋白為血清白蛋白。
實施例292包含如實施例289之經分離多肽或多肽複合物，其中白蛋白為人類血清白蛋白。
實施例293包含如實施例285之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含多肽、配位體或小分子。
實施例294包含如實施例293之經分離多肽或多肽複合物，其中該多肽、該配位體或該小分子結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段或CD35/CR1。
實施例295包含如實施例294之經分離多肽或多肽複合物，其中該血清蛋白包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸性醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。
實施例296包含如實施例294之經分離多肽或多肽複合物，其中該循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。
實施例297包含如實施例294之經分離多肽或多肽複合物，其中該血清蛋白為白蛋白。
實施例298包含如實施例294之經分離多肽或多肽複合物，其中該多肽為抗體。
實施例299包含如實施例298之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體包含單域抗體、單鏈可變片段或Fab。
實施例300包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。
實施例301包含如實施例300之經分離多肽或多肽複合物，其中單域抗體為人類或人類化抗體。
實施例302包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為645gH1gL1。
實施例303包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為645dsgH5gL4。
實施例304包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中單域抗體為23-13-A01 -sc02。
實施例305包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為A10m3或其片段。
實施例306包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為DOM7r-31。
實施例307包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為DOM7h-11-15。
實施例308包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。
實施例309包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為10E。
實施例310包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。
實施例311包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中單域抗體包含根據SEQ ID NO: 69之胺基酸序列。
實施例312包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。
實施例313包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中單域抗體包含根據SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。
實施例314包含如實施例299之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為SA21。
實施例315包含如實施例1至314中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含經修飾胺基酸、非天然胺基酸、經修飾非天然胺基酸、或其組合。
實施例316包含如實施例315之經分離多肽或多肽複合物，其中該經修飾胺基酸或經修飾非天然胺基酸包含轉譯後修飾。
實施例317包含如實施例285至316中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含連接H 1至P 1之連接部分(L 3)。
實施例318包含如實施例317之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
實施例319包含如實施例317之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
實施例320包含如實施例317之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少10個胺基酸之肽序列。
實施例321包含如實施例317之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少18個胺基酸之肽序列。
實施例322包含如實施例317之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少26個胺基酸之肽序列。
實施例323包含如實施例317之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。
實施例324包含如實施例317之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。
實施例325包含一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與以上實施例中之任一者之多肽或多肽複合物。
實施例326包含如實施例325之方法，其中該癌症具有表現EGFR之細胞。
實施例327包含一種治療結腸直腸癌(CRC)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、乳癌、結腸/直腸癌、頭頸癌、食道胃癌、肝癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌或胰臟癌之方法，其包含向有需要之個體投與以上實施例中之任一者之多肽或多肽複合物。
實施例328包含如實施例327之方法，其中該有需要之個體對EGFR抑制劑治療具有抗性。
實施例329包含如實施例327之方法，其中該有需要之個體具有KRAS突變。
實施例330包含如實施例327之方法，其中該有需要之個體對EGFR抑制劑治療具有抗性且具有KRAS突變。
實施例331包含如實施例1至77中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 115具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例332包含如實施例331之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列。
實施例333包含如實施例1至77中任一者之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 116具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
實施例334包含如實施例333之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
實施例335包含如實施例255至257中任一項之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列。
實施例336包含如實施例255至257中任一項之經分離多肽或多肽複合物，其中該肽包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。 實例 實例 1 ： EGFR 多肽複合物結合
評估EGFR-CD3多肽複合物之EGFR及CD3ε結合。
簡言之，評估多肽複合物分子在標準酶聯免疫吸附分析(ELISA)形式中結合EGFR以及CD3的能力。在蛋白酶處理之前及之後量測EGFR或CD3之多肽複合物結合。簡言之，在中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之抗原。在有指示的情況下，用活性間質蛋白酶(MTSP1)處理多肽複合物分子。將在緩衝液中稀釋之多肽複合物分子隨後添加至經抗原塗佈之培養盤中。使用標準辣根過氧化酶結合物二級抗體偵測結合的多肽複合物。使用Graphpad Prism軟體計算達成50%最大信號(EC50)所需的多肽複合物濃度。
圖 2展示藉由ELISA量測的與EGFR結合之代表性多肽分子。 圖 3展示藉由ELISA量測的與CD3結合之代表性多肽。 實例 2 ：多肽複合物介導之腫瘤細胞毒性及 T 細胞活化
在功能性活體外腫瘤細胞殺滅分析中使用EGFR陽性腫瘤細胞株HCT116及A431評估多肽複合物。使用來自Agilent之xCelligence即時細胞分析儀來量測腫瘤細胞殺滅，其依賴於隨著腫瘤細胞在感測器之表面上的黏附、擴散及擴展而增加的感測器阻抗量測值(細胞指數)。同樣，隨著腫瘤細胞被殺滅，阻抗降低。每孔添加10,000個腫瘤細胞且使其在96孔E-Plate上黏附隔夜。第二天，將在補充人類血清之培養基中滴定之多肽複合物與30,000個CD8+ T細胞一起添加至孔中。每10分鐘進行細胞指數量測，再持續72小時。接著相對於多肽複合物之濃度繪製細胞指數乘以小時數(腫瘤細胞生長動力學)，其中使用Graphpad Prism軟體計算減小腫瘤生長50%所需的濃度(IC50)。
圖 4展示在CD8+ T細胞存在下多肽複合物介導之HCT116腫瘤細胞殺滅的圖。 圖 5展示在CD8+ T細胞存在下多肽複合物介導之A431腫瘤細胞殺滅的圖。 實例 3 ：多肽複合物結合
在與EGFR及CD3ɛ之結合研究中評估了多肽複合物。
藉由生物膜層干涉術使用Octet RED96儀器評估多肽分子與人類及食蟹獼猴EGFR之動力學結合。簡言之，生物感測器負載有抗原且在緩衝液中進行基線化。在溶液中以50 nM、25 nM、12.5 nM及6.25 nM滴定多肽分子，然後締合至負載抗原之感測器上。在短暫的締合期後，將感測器轉移至緩衝液中且量測結合多肽分子之解離。實驗之時序及步驟展示於 表 7中。即時記錄締合及解離信號且使用儀器軟體內之1:1結合模型進行分析。使用1:1結合模型之分析使得能夠計算締合及解離速率常數以及親和力KD。解離速率常數轉化為隨附圖式中所示之半衰期。資料見於 圖 6中。 表 7
步驟 時間 pH
基線 ：Octet緩衝液 60秒 pH 7.4
負載：●          15nM人類EGFR ●          15nM食蟹獼猴EGFR 300秒 pH 7.4
基線 ：Octet緩衝液 300秒 pH 7.4
octet緩衝液中之 締合●          50nM PC1 ●          25nM PC1 ●          12.5nM PC1 ●          6.25nM PC1 300秒 pH 7.4
解離 ：Octet緩衝液 900秒 pH 7.4
亦評估多肽複合物分子在標準酶聯免疫吸附分析(ELISA)形式中結合人類及食蟹獼猴抗原EGFR的能力。簡言之，將與人類Fc域融合之抗原直接塗佈在高結合ELISA培養盤上。將在緩衝液中稀釋之多肽複合物分子隨後添加至經抗原塗佈之培養盤中。使用標準辣根過氧化酶結合物二級抗體偵測結合的多肽複合物。使用Graphpad Prism軟體計算達成50%最大信號(EC50)所需的多肽複合物濃度。資料見於 圖 7中。
藉由生物膜層干涉術使用Octet RED96儀器評估多肽分子與人類及食蟹獼猴CD3之動力學結合。簡言之，生物感測器負載有抗原且在緩衝液中進行基線化。在溶液中以50 nM、25 nM、12.5 nM及6.25 nM滴定多肽分子，然後締合至負載抗原之感測器上。在短暫的締合期後，將感測器轉移至緩衝液中且量測結合多肽分子之解離。實驗之時序及步驟展示於 表 8中。即時記錄締合及解離信號且使用儀器軟體內之1:1結合模型進行分析。使用1:1結合模型之分析使得能夠計算締合及解離速率常數以及親和力KD。解離速率常數轉化為隨附圖式中所示之半衰期。資料見於 圖 8中。 表 8.
步驟 時間 pH
基線 ：Octet緩衝液 60秒 pH 7.4
負載：●          15nM人類CD3e ●          15nM食蟹獼猴CD3e 300秒 pH 7.4
基線 ：Octet緩衝液 300秒 pH 7.4
octet緩衝液中之 締合●          50nM PC1 ●          25nM PC1 ●          12.5nM PC1 ●          6.25nM PC1 300秒 pH 7.4
解離 ：Octet緩衝液 900秒 pH 7.4
評估多肽複合物分子在標準酶聯免疫吸附分析(ELISA)形式中結合人類及食蟹獼猴抗原CD3的能力。簡言之，將與人類Fc域融合之抗原直接塗佈在高結合ELISA培養盤上。將在緩衝液中稀釋之多肽複合物分子隨後添加至經抗原塗佈之培養盤中。使用標準辣根過氧化酶結合物二級抗體偵測結合的多肽複合物。使用Graphpad Prism軟體計算達成50%最大信號(EC50)所需的多肽複合物濃度。資料見於 圖 9中。 實例 4 ：食蟹獼猴中之多肽複合物藥物動力學
在食蟹獼猴中評估多肽分子之藥物動力學及探索安全性。簡言之，以IV彈丸注射形式向約3 kg體重之食蟹獼猴投與多肽，且每天觀測不良事件之跡象。未觀測到生活中不良事件。給藥後，在特定時間點將血液收集於K2 EDTA管中且加工成血漿。冷凍儲存血漿直至分析。相對於對照獼猴血漿中稀釋之參考標準物，經由標準ELISA技術量測血漿中之多肽分子濃度。血漿濃度曲線與代表分佈及消除期之標準兩相指數方程式擬合。藥物動力學之擬合使得能夠計算 表 9 - 表 10中所示之Cmax、半衰期、分佈體積、清除率及7天曲線下面積(AUC)。食蟹獼猴中量測之藥物動力學支持在人類中每週一次給藥。資料見於 圖 10A - 圖 10B中。 圖 10A證明，在活體外分析中，本文所述之包含遮罩之多肽複合物在T細胞介導之表現EGFR之腫瘤細胞殺滅方面的效力比等效的未遮蔽TCE低8,500倍以上。如 圖 10B及下 表 9中所見，相比於展現約一小時之半衰期的未遮蔽多肽複合物，PC4 (經遮蔽)展現大約94小時之半衰期，其支持人類每週一次給藥。 表 9.
   PC4 100μg/kg 單位
C MAX 27.05 nM
t 1/2 94.47 hr
Vd 0.12 L
VSS 0.25 L
CL 0.28 mL/hr/kg
BW 3.00 kg
7天AUC 96,143 nM ∙ min
表 10.
   未遮蔽之多肽 10μg/kg 單位
C MAX 1.66 nM
t 1/2 1.30 hr
Vd 0.24 L
VSS 1.08 L
CL 41.72 mL/hr/kg
BW 3.00 kg
7天AUC 75 nM ∙ min
實例 5 ： 食蟹獼猴細胞介素 釋放中之多肽複合物
在食蟹獼猴中評估藉由IV彈丸注射投與多肽分子之後的細胞介素釋放。簡言之，以IV彈丸注射形式向約3 kg體重之食蟹獼猴投與多肽，且每天觀測不良事件之跡象。未觀測到生活中不良事件。給藥後，在特定時間點將血液收集於K2 EDTA管中且加工成血漿。冷凍儲存血漿直至分析。使用來自BD biosciences之非人類靈長類動物細胞學Th1/Th2珠粒陣列套組，根據製造商說明書分析血漿樣品之細胞介素。相對於具備珠粒陣列套組之參考標準物，計算血漿中之干擾素γ、腫瘤壞死因子α、介白素6、介白素5、介白素4及介白素2含量。資料見於中 圖 11A - 圖 11L及 圖 12中。圖12展示相對於10 μg/kg之未遮蔽EGFR-TCE，以100 μg/kg給藥之本文所述之多肽複合物(EGFR TRACTr)產生最低水準之發炎性細胞介素釋放，其導致超過20倍的IL-6表現。 實例 6 ：多肽複合物在 食蟹獼猴 中之毒性
在食蟹獼猴中評估在藉由IV彈丸注射投與多肽分子之後的全身性肝酶。簡言之，以IV彈丸注射形式向約3 kg體重之食蟹獼猴投與多肽，且每天觀測不良事件之跡象。未觀測到生活中不良事件。給藥後，在特定時間點將血液收集於K2 EDTA管中且加工成血漿。冷凍儲存血漿直至分析。分析血漿樣品中是否存在肝酶天冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸胺基轉移酶(ALT)作為潛在肝毒性跡象。AST及ALT含量保持在給藥之後所測試之所有時間點的正常範圍內，表明缺乏肝毒性。根據可購自Millipore之套組中所提供之說明書定量AST及ALT。根據製造商說明書，相對於陽性對照參考標準物計算AST及ALT含量。資料見於 圖 13A - 圖 13D中。 實例 7 ：肽 結合 EGFR IgG 且 抑制 EGFR IgG 與 EGFR 抗原之結合
以ELISA形式評估 表 11之肽序列(肽-1至肽-6)與EGFR IgG之結合(參見 表 11)。簡言之，在中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之肽。接著將在緩衝液中稀釋之EGFR IgG添加至肽塗佈之培養盤。使用標準辣根過氧化酶結合物二級抗體偵測結合EGFR IgG。相對於對數標度抗體濃度繪製ELISA信號。使用GraphPad Prism軟體計算觀測到半最大結合信號所需之抗體濃度(EC 50)。 圖 14展示肽與EGFR IgG結合之結合曲線，且 表 12提供肽與EGFR IgG結合之計算EC 50。在此系列中測試之肽中，SEQ ID NO:76之肽-6展示最強EGFR IgG結合(最低EC 50)。 表 11.   EGFR IgG結合之肽序列及EGFR IgG序列
描述 胺基酸序列 (N 至 C) SEQ ID NO:
肽-1 DWCRSLMSYTDLCP 71
肽-2 TSCADAHLIAPSCS 72
肽-3 NCQWDRVEHTYACS 73
肽-4 WVSCHDGSHMTCFH 74
肽-5 MNCLNRLWVEYCLV 75
肽-6 YCGQDNTWVREGCF 76
EGFR IgG (輕鏈) DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 22
EGFR IgG (重鏈) QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 842
表 12.  肽與EGFR IgG結合之EC 50
   肽-1 肽-2 肽-3 肽-4 肽-5 肽-6
EC 50(nM) 52 84 413 ＞1000 2 0.3
對於充當遮罩之肽，其必須亦抑制所關注之抗體與其同源抗原的結合。因此，基於ELISA之競爭性抑制研究亦用於測試各肽抑制EGFR IgG與EGFR抗原結合之能力。在中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之抗原，使用生胞素淬滅，且洗滌。抑制性肽在稀釋系列中滴定且與恆定濃度之抗體一起預培育。隨後在抗原捕捉培養盤上培育抑制性肽及抗體混合物。接著使用辣根過氧化酶結合物二級抗體偵測抗體與培養盤結合抗原之結合。相對於對數標度肽濃度繪製ELISA信號(參見 圖 15)。信號之劑量依賴性降低指示肽競爭與同源抗原結合之抗體。GraphPad Prism軟體用於計算達成50%最大信號所需的肽之抑制濃度(IC 50)。IC 50資料提供於 表 13中。在此系列中測試之肽中，肽-6最有效地抑制EGFR IgG與EGFR抗原之結合。 表 13.   EGFR IgG與EGFR抗原結合之肽抑制的IC 50
   肽-1 肽-2 肽-3 肽-4 肽-5 肽-6
IC 50(nM) ＞300 ＞300 ＞300 ＞300 ＞300 50
實例 8 ：肽 結合 EGFR Fab 且 抑制 EGFR Fab 與 EGFR 抗原之結合
以ELISA形式評估 表 14之肽序列與EGFR Fab之結合。如上文實例7所述地進行結合研究。結合曲線展示於 圖 16中且結合之EC 50提供於 表 15 - 表 16中。在此系列中測試之肽中，肽-8及肽-15展示對EGFR Fab之最強結合親和力(最低EC 50)。 表 14. αEGFR IgG結合之肽序列
描述 胺基酸序列 (N 至 C) SEQ ID NO:
肽-7 WCTVWGDRQEVRCL 77
肽-8 PCRSHIDVAKPICV 26
肽-9 STCVHYWMQLRSCV 78
肽-10 GGCAHWVMRLSWCQ 79
肽-11 LGCQHFLMKLATCG 80
肽-12 GCGDGLHRMVRMWC 81
肽-13 ACTVMGARQEVRCV 82
肽-14 PCPALIDVAEVICV 83
肽-15 YCNSVWQRGQLYWC 84
肽-16 ECSHMEGTRWPLCS 85
表 15.  肽與αEGFR Fab結合之EC 50
   肽-7 肽-8 肽-9 肽-10 肽-11 肽-12
EC 50(nM) ＞1000 8 ＞1000 ＞1000 42 ＞1000
表 16.  肽與αEGFR Fab結合之EC 50
   肽-13 肽-14 肽-15 肽-16 肽-6
EC 50(nM) ＞1000 ＞1000 7 34 458
競爭性抑制研究亦用於以ELISA形式測試各肽抑制EGFR Fab與EGFR抗原結合之能力。如上文實例7所述地進行競爭性抑制量測。EGFR Fab與EGFR抗原結合之劑量依賴性肽抑制展示於 圖 17中，且IC 50資料提供於 表 17 - 表 18中。值得注意的是，肽-8 (SEQ ID NO: 26)最有效地抑制EGFR Fab與EGFR抗原之結合。 表 17. αEGFR Fab與EGFR抗原結合之肽抑制的IC 50
   肽-7 肽-8 肽-9 肽-10 肽-11 肽-12
IC 50(nM) ＞300 0.3 ＞300 ＞300 ＞300 ＞300
表 18. αEGFR Fab與EGFR抗原結合之肽抑制的IC 50
   肽-13 肽-14 肽-15 肽-16 肽-6
IC 50(nM) ＞300 ＞300 ＞300 ＞300 13
實例 9 ：序列活性關係 - EGFR Fab 肽
確立了肽-8之序列活性關係(SAR)，發現該肽展現與EGFR Fab之強結合及對EGFR Fab與EFGR抗原結合之抑制。通過將肽內之個別殘基突變為丙胺酸且量測各突變對肽抑制EGFR Fab與EGFR抗原結合之能力的影響來確立序列活性關係。丙胺酸掃描序列提供於 表 19中。 表 19. 丙胺酸掃描肽序列
描述 胺基酸序列 (N 至 C) SEQ ID NO:
肽-8 (野生型) PCRSHIDVAKPICV 26
肽-17 A CRSHIDVAKPICV 86
肽-18 PC A SHIDVAKPICV 87
肽-19 PCR A HIDVAKPICV 88
肽-20 PCRS A IDVAKPICV 89
肽-21 PCRSH A DVAKPICV 90
肽-22 PCRSHI A VAKPICV 91
肽-23 PCRSHID A AKPICV 92
肽-24 PCRSHIDVA A PICV 93
肽-25 PCRSHIDVAK A ICV 94
肽-26 PCRSHIDVAKP A CV 95
肽-27 PCRSHIDVAKPIC A 96
如上文實例7所述以ELISA格式進行抑制量測。丙胺酸掃描肽之競爭性抑制圖展示於 圖 18 - 圖 19中，且計算之IC 50提供於 表 20 - 表 21中。將丙胺酸突變顯著降低肽之抑制活性(或顯著提高IC 50)之肽殘基視為不耐受突變之關鍵殘基(分類為不耐受，或「NT」)。將丙胺酸突變僅略微降低肽之抑制活性的肽殘基視為略微耐受(分類為略微耐受，或「ST」)。將丙胺酸突變類似於非突變肽-8序列進行的肽殘基被視為實際上耐受突變之非關鍵位點(分類為耐受，或「T」)。 表 20. 肽-8丙胺酸掃描突變體之競爭性抑制及SAR資料
肽描述 SEQ ID NO: IC 50(μM) IC 50 相對於 肽 - 8 之倍數變化 (IC 50Ala 突變體 /IC 50 肽 -8) Ala 掃描位置 耐受突變 ?
肽-8 (野生型) 26 3.9 -- -- --
肽-17 86 16 4.1 Pro-1 NT
肽-18 87 5.6 1.4 Arg-3 T
肽-19 88 93 24 Ser-4 NT
肽-20 89 11 2.8 His-5 ST
肽-21 90 1.95 0.5 Ile-6 T
肽-22 91 ＞100 ND Asp-7 NT
表 21. 肽-8丙胺酸掃描突變體之競爭性抑制及SAR資料
肽描述 SEQ ID NO: IC 50(μM) IC 50 相對於 肽 - 8 之倍數變化 (IC 50Ala 突變體 /IC 50 肽 -8) Ala 掃描位置 耐受突變 ?
肽-8 (野生型) 26 1.4 -- -- --
肽-23 92 3.8 2.7 Val-8 T
肽-24 93 ＞100 ND Lys-10 NT
肽-25 94 ＞100 ND Pro-11 NT
肽-26 95 ＞100 ND Ile-12 NT
肽-27 96 3.1 2.2 Val-14 T
自 表 20 - 表 21中可見，肽-8之Asp-7、Lys-10、Pro-11及Ile-12處之丙胺酸突變的耐受性最差，表明此等殘基為抑制EGFR Fab與EGFR抗原之結合的關鍵殘基。突變研究指示Pro-1及Ser-4亦可能對於結合抑制重要。另外，結果指示Arg-3、Ile-6、Val-8及Val-14為抑制EGFR與EGFR抗原之結合的非關鍵殘基。 實例 10 ：肽 - 8 之 最佳化噬菌體文庫構築
使用實例9之肽序列活性關係，構築了DNA寡核苷酸文庫，其中編碼肽-8內之關鍵殘基的密碼子發生了極小突變，且編碼丙胺酸掃描突變研究中耐受之非關鍵殘基的密碼子(例如Arg-3、Ile-6、Val-8及Val-14)發生了重大突變。將所得寡核苷酸選殖入噬菌體載體中，該等噬菌體載體用於經由融合至噬菌體之pIII長絲呈現SAR引導肽相關載體接著用於經由使用本領域中之標準技術擴增細菌而產生噬菌體最佳化文庫。 實例 11 ：最佳化噬菌體文庫之淘選
一旦噬菌體最佳化文庫完成，則使用EGFR Fab負載珠粒生物淘選噬菌體文庫。進行多輪淘選，其中使噬菌體結合於EGFR Fab負載之珠粒，洗滌、溶離及擴增。在使用固定濃度之EGFR抗原或肽-8的各輪淘選期間包括額外選擇壓力。淘選之後，析出噬菌體感染之細菌且選取菌落進入96孔塊中。選殖噬菌體隨後擴增且經由離心與細菌性細胞分離。在存在或不存在飽和濃度之EGFR抗原的情況下，在針對EGFR Fab塗佈之培養盤之結合ELISA中測試含有噬菌體之上清液。若結合信號在EGFR存在下減少，則選擇能夠結合EGFR Fab之噬菌體用於序列分析。 實例 12 ：淘選 ELISA - EGFR Fab 肽
選殖噬菌體以粗上清液形式收集且經由標準ELISA篩選。簡言之，在中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之EGFR Fab。在添加選殖噬菌體之前，將孔與阻斷緩衝液及EGFR抗原或單獨的阻斷緩衝液一起培育。在不洗滌或抽吸的情況下，隨後將選殖噬菌體上清液添加至孔中且培育較短時間。隨後洗滌各孔，然後使用辣根結合之抗M13抗體偵測結合之噬菌體。隨後發送所關注之選殖噬菌體用於序列分析。
肽-8文庫序列之噬菌體淘選結果展示於 表 22中。鑑定了679個選殖噬菌體序列。使用WebLogo 3.7.4自 表 22之所有序列計算共同序列。共同序列展示於 圖 20中。 表 22. αEGFR Fab肽-8文庫序列之噬菌體淘選結果。(-)指示與αEGFR Fab肽-8對應位置相同的胺基酸。
噬菌體編號 胺基酸位置序列 噬菌體結合 ELISA SEQ ID NO:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 背景信號 EGFR Fab 信號 在 EGFR 存在下之 EGFR Fab 信號
噬菌體-1 P C R S H I D V A K P I C V 0.071 2.596 0.084 98
噬菌體-2 - - L - P F - T - - - - - A 0.067 2.525 0.078 99
噬菌體-3 - - T - - F - T - - - - - T 0.068 2.592 0.082 100
噬菌體-4 - - T - - F - T - - - - - I 0.070 2.595 0.093 101
噬菌體-5 - - L - - F - T - - - - - L 0.078 2.582 0.077 102
噬菌體-6 - - L - - T - T - - - - - A 0.071 2.523 0.070 103
噬菌體-7 - - L - - H - T - - - - - A 0.069 2.599 0.076 104
噬菌體-8 - - L - - F - T - - - - - A 0.070 2.543 0.077 105
噬菌體-9 - - L - - F - T - - - - - - 0.073 2.513 0.083 106
噬菌體-10 - - L - - N - P - - - - - S 0.064 2.564 0.078 107
噬菌體-11 - - T - Q H - T - - - - - I 0.072 2.590 0.090 108
噬菌體-12 - - T - - F - T - - - - - A 0.073 2.503 0.091 109
噬菌體-13 - - L - - T - T - - - - - - 0.068 2.517 0.076 110
噬菌體-14 - - L - - N - P - - - - - A 0.066 2.589 0.068 111
噬菌體-15 - - L - - Y - T - - - - - A 0.074 2.584 0.086 112
噬菌體-16 - - N - - Y - L - - - - - T 0.082 2.545 0.084 113
噬菌體-17 - - N - - F - I - - - - - L 0.067 2.606 0.090 114
噬菌體-18 - - A Y - N - P - - - - - S 0.075 2.577 0.089 115
噬菌體-19 - - L F - F - P - - - - - S 0.077 2.590 0.126 116
噬菌體-20 - - T - - F - P - - - - - A 0.071 2.625 0.376 117
噬菌體-21 - - T - - N - N - - - - - A 0.087 2.679 0.175 118
噬菌體-22 - - L - - F - T - - - - - I 0.074 2.588 0.070 119
噬菌體-23 - - T - - T - L - - - - - - 0.075 2.488 0.072 120
噬菌體-24 - - L - Q F - T - - - - - S 0.128 2.485 0.113 121
噬菌體-25 - - L - L F - T - - - - - I 0.096 2.475 0.085 122
噬菌體-26 - - L - - F - N - - - - - - 0.123 2.463 0.119 123
噬菌體-27 - - I - - F - T - - - - - A 0.097 2.461 0.085 124
噬菌體-28 - - I - - Y - P - - - - - S 0.078 2.501 0.078 125
噬菌體-29 - - L - - H - P - - - - - A 0.076 2.597 0.072 126
噬菌體-30 - - L - - F - D - - - - - A 0.078 2.596 0.073 127
噬菌體-31 - - A - - F - T - - - - - I 0.083 2.595 0.079 128
噬菌體-32 - - L - - H - T - - - - - - 0.071 2.595 0.071 129
噬菌體-33 - - T - R F - T - - - - - A 0.083 2.593 0.081 130
噬菌體-34 - - L - - Y - L - - - - - I 0.089 2.576 0.078 131
噬菌體-35 - - T - - H - L - - - - - - 0.083 2.575 0.079 132
噬菌體-36 - - L - - F - I - - - - - A 0.068 2.567 0.066 133
噬菌體-37 - - V - - Y - T - - - - - A 0.070 2.533 0.068 134
噬菌體-38 - - L - - H - A - - - - - L 0.069 2.513 0.068 135
噬菌體-39 - - I - L N - T - - - - - - 0.071 2.505 0.071 136
噬菌體-40 - - L - Q F - T - - - - - A 0.076 2.503 0.072 137
噬菌體-41 - - L - L F - T - Q - - - I 0.092 2.503 0.089 138
噬菌體-42 - - T - - H - T - - - - - I 0.079 2.500 0.079 139
噬菌體-43 - - N - - Y - L - - - - - I 0.071 2.496 0.067 140
噬菌體-44 - - L - L Y - N - - - - - L 0.071 2.494 0.070 141
噬菌體-45 - - L - - D - T - - - - - T 0.106 2.494 0.083 142
噬菌體-46 - - A - - F - - - - - - - A 0.075 2.493 0.068 143
噬菌體-47 - - P F - F - P - - - - - - 0.086 2.492 0.080 144
噬菌體-48 - - A - - N - L - - - - - A 0.073 2.487 0.071 145
噬菌體-49 - - I - Q F - T - - - - - A 0.109 2.481 0.080 146
噬菌體-50 - - I - L Y - T - - - - - - 0.077 2.476 0.076 147
噬菌體-51 - - L - L T - P - - - - - A 0.085 2.474 0.073 148
噬菌體-52 - - T - - H - T - - - - - A 0.104 2.473 0.088 149
噬菌體-53 - - L Y - H - P - - - - - A 0.099 2.472 0.092 150
噬菌體-54 - - H - - Y - T - - - - - A 0.074 2.470 0.072 151
噬菌體-55 - - L - - S - P - - - - - S 0.112 2.470 0.108 152
噬菌體-56 - - L - - T - I - - - - - L 0.120 2.468 0.117 153
噬菌體-57 - - L F - F - P - - - - - A 0.112 2.464 0.097 154
噬菌體-58 - - L - - F - P - - - - - A 0.110 2.463 0.105 155
噬菌體-59 - - L - P H - T - - - - - L 0.076 2.462 0.073 156
噬菌體-60 - - T - - F - L - - - - - I 0.106 2.461 0.084 157
噬菌體-61 - - V - L Y - T - - - - - L 0.103 2.461 0.095 158
噬菌體-62 - - T - - L - T - - - - - A 0.123 2.459 0.114 159
噬菌體-63 - - L - L F - D - - - - - A 0.081 2.456 0.079 160
噬菌體-64 - - N - - H - L - - - - - - 0.074 2.448 0.074 161
噬菌體-65 - - I - - Y - T - - - - - I 0.142 2.446 0.132 162
噬菌體-66 - - A - - F - I - - - - - L 0.103 2.445 0.097 163
噬菌體-67 - - T - - F - S - - - - - I 0.069 2.442 0.066 164
噬菌體-68 - - T - - F - S - - - - - S 0.132 2.433 0.124 165
噬菌體-69 - - T - L V - T - - - - - A 0.132 2.424 0.120 166
噬菌體-70 - - L - L N - P - - - - - A 0.153 2.423 0.136 167
噬菌體-71 - - I - - N - T - - - - - A 0.114 2.419 0.113 168
噬菌體-72 - - V - - F - T - - - - - A 0.122 2.415 0.102 169
噬菌體-73 - - N - P F - T - - - - - I 0.109 2.369 0.087 170
噬菌體-74 - - V - - N - - - - - - - A 0.108 2.358 0.093 171
噬菌體-75 - - L - - V - P - - - - - - 0.092 2.349 0.089 172
噬菌體-76 - - L - - S - D - - - - - A 0.074 2.331 0.071 173
噬菌體-77 - - T - - H - I - - - - - - 0.109 2.316 0.085 174
噬菌體-78 - - L - F Y - L - - - - - S 0.127 2.263 0.127 175
噬菌體-79 - - S - - Y - T - - - - - F 0.074 2.199 0.073 176
噬菌體-80 - - A - - V - T - - - - - - 0.069 2.170 0.068 177
噬菌體-81 - - L - L D - P - - - - - A 0.073 2.166 0.072 178
噬菌體-82 - - L - - - - D - - - - - - 0.154 2.150 0.139 179
噬菌體-83 - - T - - A - T - N - - - A 0.074 2.132 0.071 180
噬菌體-84 - - L - L T - H - - - - - I 0.088 2.125 0.075 181
噬菌體-85 - - F - - H - P - - - - - - 0.100 2.121 0.088 182
噬菌體-86 - - S - - F - N - - - - - A 0.081 2.086 0.078 183
噬菌體-87 - - A - L T - T - - - - - A 0.128 1.993 0.123 184
噬菌體-88 - - S - - H - S - - - - - T 0.069 1.993 0.067 185
噬菌體-89 - - T - P Y - - - - - - - I 0.077 1.983 0.075 186
噬菌體-90 - - L - P L - S - - - - - A 0.114 1.980 0.096 187
噬菌體-91 - - L - - T - T - - - - - I 0.072 1.972 0.071 188
噬菌體-92 - - L - L F - T - - - - - H 0.083 1.969 0.079 189
噬菌體-93 - - A - - Y - D - - - - - S 0.091 1.804 0.073 190
噬菌體-94 - - S - - Y - - - - - - - A 0.091 1.785 0.083 191
噬菌體-95 - - A - - F - N - - - - - A 0.092 1.688 0.076 192
噬菌體-96 - - T - Q Y - T - - - - - T 0.074 1.676 0.074 193
噬菌體-97 - - A - - H - L - - - - - I 0.080 1.670 0.080 194
噬菌體-98 - - I - Q Y - T - - - - - T 0.075 1.469 0.073 195
噬菌體-99 - - A - L Y - - - - - - - A 0.093 1.462 0.082 196
噬菌體-100 - - L - - S - A - - - - - - 0.123 1.428 0.087 197
噬菌體-101 - - A - - H - T - - - - - L 0.078 1.428 0.076 198
噬菌體-102 - - L - - N - S - - - - - H 0.081 1.394 0.078 199
噬菌體-103 - - I - - L - P - - - - - S 0.078 1.164 0.074 200
噬菌體-104 - - L - Q T - D - - - - - - 0.080 1.138 0.075 201
噬菌體-105 - - S - P Y - S - - - - - A 0.106 1.008 0.090 202
噬菌體-106 - - V - - F Y T - Y - - - - 0.098 0.968 0.083 203
噬菌體-107 - - T - L H - N - - - - - T 0.077 0.635 0.075 204
噬菌體-108 - - V - - A - P - - - - - A 0.072 0.459 0.072 205
噬菌體-109 - - A - L S - D - - - - - I 0.075 0.329 0.067 206
噬菌體-110 W - H P Q S - P - Y - - - D 0.094 0.265 0.070 207
噬菌體-111 - - A - Q H - L - - - - - I 0.085 0.213 0.081 208
噬菌體-112 L - H P Q N - A - Y - N - F 0.081 0.071 0.090 209
噬菌體-113 F - H P Q A - L - Y - M - - 0.076 0.069 0.081 210
噬菌體-114 W - H P Q N - F - Y - M - D 0.078 0.067 0.086 211
噬菌體-115 - - L - - T - L - - - - - L 0.074 2.491 0.074 212
噬菌體-116 - - A - - Y - T - - - - - I 0.074 2.485 0.074 213
噬菌體-117 - - V - - Y - T - - - - - T 0.091 2.455 0.091 214
噬菌體-118 - - V - - T - T - - - - - S 0.070 2.362 0.070 215
噬菌體-119 - - T G P Y - T - - - - - A 0.090 2.129 0.090 216
噬菌體-120 - - N - M Y - T - - - - - A 0.068 2.496 0.068 217
噬菌體-121 - - L - L H - D - - - - - L 0.072 2.430 0.073 218
噬菌體-122 - - T - - - - T - - - - - I 0.070 2.169 0.070 219
噬菌體-123 - - N - - Y - L - - - - - - 0.069 2.479 0.069 220
噬菌體-124 - - T - - Y - L - - - - - T 0.097 2.440 0.098 221
噬菌體-125 - - I G P Y - T - - - - - A 0.072 2.576 0.073 222
噬菌體-126 - - T - - F - P - - - - - S 0.072 2.562 0.073 223
噬菌體-127 - - L - - H - N - - - - - A 0.070 2.528 0.071 224
噬菌體-128 - - P - - F - T - - - - - S 0.081 2.509 0.082 225
噬菌體-129 - - S - L F - T - - - - - I 0.067 2.479 0.068 226
噬菌體-130 - - V - - Y - T - - - - - - 0.110 2.445 0.111 227
噬菌體-131 - - T - - H - T - - - - - L 0.088 2.485 0.090 228
噬菌體-132 - - T - P Y - T - - - - - T 0.071 2.472 0.073 229
噬菌體-133 - - T - - F - - - - - - - A 0.107 2.395 0.108 230
噬菌體-134 - - T - - N - T - - - - - A 0.080 2.037 0.082 231
噬菌體-135 - - T - - F - I - - - - - A 0.079 2.649 0.081 232
噬菌體-136 - - L - - A - T - - - - - I 0.072 2.589 0.074 233
噬菌體-137 - - T - - V - T - - - - - A 0.070 2.517 0.072 234
噬菌體-138 - - L - - N - T - - - - - - 0.071 2.482 0.072 235
噬菌體-139 - - L - - T - T - - - - - T 0.082 2.161 0.083 236
噬菌體-140 - - L Y P S - P - - - - - A 0.073 2.483 0.075 237
噬菌體-141 - - P - - H - S - - - - - - 0.072 1.781 0.073 238
噬菌體-142 - - N - - T - N - - - - - T 0.077 2.601 0.079 239
噬菌體-143 - - N - - F - S - - - - - A 0.077 2.006 0.079 240
噬菌體-144 - - A - L H - T - - - - - S 0.076 2.481 0.078 241
噬菌體-145 - - S - L Y - A - - - - - - 0.068 2.581 0.070 242
噬菌體-146 - - T - - T - T - - - - - I 0.074 2.395 0.076 243
噬菌體-147 - - T - - Y - H - - - - - A 0.118 2.404 0.120 244
噬菌體-148 - - N - L H - T - - - - - - 0.070 2.506 0.072 245
噬菌體-149 - - L - L T - T - - - - - T 0.067 2.600 0.070 246
噬菌體-150 - - A - - F - P - - - - - F 0.107 2.340 0.110 247
噬菌體-151 - - T - - F - I - - - - - L 0.073 2.628 0.076 248
噬菌體-152 - - L - - V - T - - - - - A 0.127 2.419 0.130 249
噬菌體-153 - - T - - H - P - - - - - I 0.076 2.473 0.079 250
噬菌體-154 - - L F - H - T - - - - - L 0.093 2.485 0.096 251
噬菌體-155 - - T - - Y - T - - - - - A 0.068 2.546 0.072 252
噬菌體-156 - - L - L F - - - - - - - L 0.073 2.449 0.076 253
噬菌體-157 - - I - L V - T - - - - - - 0.070 2.234 0.073 254
噬菌體-158 - - L - - Y - N - - - - - I 0.069 2.491 0.072 255
噬菌體-159 - - N - - F - T - - - - - T 0.073 1.550 0.075 256
噬菌體-160 - - L - L T - - - - - - - S 0.072 2.152 0.075 257
噬菌體-161 - - L - - D - D - - - - - A 0.084 2.459 0.088 258
噬菌體-162 - - T - - - - T - - - - - A 0.073 2.498 0.077 259
噬菌體-163 - - L - - H - N - - - - - S 0.075 2.483 0.079 260
噬菌體-164 - - S - - N - P - - - - - S 0.072 2.575 0.076 261
噬菌體-165 - - T G P F - T - - - - - A 0.073 2.512 0.078 262
噬菌體-166 - - N - L F - D - - - - - - 0.068 2.396 0.072 263
噬菌體-167 - - V - - H - P - - - - - A 0.072 2.021 0.076 264
噬菌體-168 - - T - - F - I - - - - - T 0.070 2.581 0.074 265
噬菌體-169 - - T - P Y - T - - - - - - 0.130 2.419 0.134 266
噬菌體-170 - - T - P Y - T - - - - - S 0.074 2.478 0.078 267
噬菌體-171 - - T - - T - T - - - - - - 0.073 2.525 0.078 268
噬菌體-172 - - T - - H - L - - - - - A 0.071 2.440 0.076 269
噬菌體-173 - - T - L D - T - - - - - T 0.073 2.238 0.078 270
噬菌體-174 - - A - L F - T - - - - - A 0.070 2.403 0.075 271
噬菌體-175 - - N - - Y - T - - - - - S 0.072 2.496 0.078 272
噬菌體-176 - - T G P H - - - - - - - A 0.074 2.465 0.080 273
噬菌體-177 - - P F - N - P - - - - - A 0.073 2.593 0.078 274
噬菌體-178 - - L - L Y - T - - - - - - 0.073 2.504 0.078 275
噬菌體-179 - - A Y - N - P - - - - - A 0.073 2.508 0.079 276
噬菌體-180 - - L - - H - T - - - - - I 0.102 2.526 0.108 277
噬菌體-181 - - S - - T - P - - - - - A 0.071 1.659 0.075 278
噬菌體-182 - - L - - T - T - Q - - - - 0.109 2.458 0.115 279
噬菌體-183 - - A - N Y - L - - - - - T 0.077 2.344 0.082 280
噬菌體-184 - - T - - T - D - - - - - I 0.073 1.572 0.076 281
噬菌體-185 - - A F Q N - P - - - - - S 0.065 2.489 0.072 282
噬菌體-186 - - L - - A - T - - - - - T 0.070 2.504 0.077 283
噬菌體-187 - - L - - N - T - - - - - I 0.071 2.449 0.078 284
噬菌體-188 - - L - N T - - - - - - - I 0.090 0.618 0.092 285
噬菌體-189 - - T - - F - T - - - - - L 0.074 2.574 0.080 286
噬菌體-190 - - L - - A - P - - - - - A 0.108 2.494 0.115 287
噬菌體-191 - - L - - H - S - - - - - S 0.077 2.473 0.084 288
噬菌體-192 - - L F P H - P - - - - - A 0.074 2.477 0.081 289
噬菌體-193 - - T - - S - I - - - - - A 0.077 1.708 0.081 290
噬菌體-194 - - L - L H - T - - - - - T 0.085 2.485 0.092 291
噬菌體-195 - - A - - T - T - - - - - - 0.082 2.466 0.090 292
噬菌體-196 - - V - - F - L - - - - - L 0.067 2.482 0.074 293
噬菌體-197 - - T - - H - - - - - - - T 0.070 2.576 0.077 294
噬菌體-198 - - I - - Y - T - - - - - L 0.071 2.481 0.079 295
噬菌體-199 - - I - - F - T - - - - - I 0.070 2.442 0.078 296
噬菌體-200 - - L - - A - T - - - - - A 0.069 2.456 0.077 297
噬菌體-201 - - T - - H - I - - - - - T 0.076 2.616 0.084 298
噬菌體-202 - - T - - F - L - - - - - A 0.069 2.505 0.076 299
噬菌體-203 - - T - - A - T - - - - - T 0.071 2.537 0.079 300
噬菌體-204 - - A - P Y - D - - - - - T 0.068 1.894 0.074 301
噬菌體-205 - - L - P V - T - - - - - A 0.071 2.410 0.079 302
噬菌體-206 - - A - L N - T - - - - - - 0.070 2.553 0.079 303
噬菌體-207 - - L - - N - N - - - - - A 0.072 2.564 0.081 304
噬菌體-208 - - L - M T - T - - - - - T 0.070 2.480 0.078 305
噬菌體-209 - - L - L F - I - - - - - I 0.072 2.505 0.081 306
噬菌體-210 - - T - - F - L - - - - - - 0.072 2.498 0.080 307
噬菌體-211 - - - - Y F H S P - - - - A 0.083 2.504 0.092 308
噬菌體-212 - - T - P F - T - - - - - I 0.074 2.354 0.082 309
噬菌體-213 - - S - L F - L - - - - - S 0.080 2.502 0.089 310
噬菌體-214 - - V - - S - T - - - - - A 0.068 1.836 0.075 311
噬菌體-215 - - N - - F - T - - - - - A 0.068 2.519 0.077 312
噬菌體-216 - - A - - F - N - - - - - S 0.082 2.570 0.092 313
噬菌體-217 - - I - R Y - T - - - - - - 0.067 2.077 0.075 314
噬菌體-218 - - S - - T - L - - - - - - 0.076 0.724 0.078 315
噬菌體-219 - - T - - L - T - - - - - F 0.067 2.602 0.077 316
噬菌體-220 - - L - - S - N - - - - - F 0.070 2.376 0.080 317
噬菌體-221 - - A - - H - T - - - - - A 0.070 2.594 0.081 318
噬菌體-222 - - V - - F - P - - - - - F 0.074 2.491 0.084 319
噬菌體-223 - - L - - Y - H - - - - - S 0.074 2.463 0.084 320
噬菌體-224 - - T - - N - L - - - - - - 0.071 2.477 0.081 321
噬菌體-225 - - T - - F - A - - - - - S 0.073 2.380 0.083 322
噬菌體-226 - - L - - V - - - - - - - T 0.075 2.445 0.085 323
噬菌體-227 - - L - Q Y - D - - - - - A 0.079 2.412 0.090 324
噬菌體-228 - - H - - T - T - - - - - L 0.072 2.269 0.082 325
噬菌體-229 - - T - Q Y - T - - - - - - 0.070 2.450 0.081 326
噬菌體-230 - - N - - T - T - - - - - - 0.085 2.472 0.096 327
噬菌體-231 - - L - - L - T - - - - - T 0.073 2.495 0.084 328
噬菌體-232 - - S - L Y - T - - - - - Y 0.065 1.908 0.074 329
噬菌體-233 - - A - L F - N - - - - - I 0.070 2.119 0.080 330
噬菌體-234 - - T - - F - L - - - - - T 0.081 2.483 0.092 331
噬菌體-235 - - L - Q H - D - - - - - - 0.069 0.848 0.072 332
噬菌體-236 - - V - P F - T - - - - - L 0.074 2.641 0.087 333
噬菌體-237 - - L - - T - S - - - - - - 0.124 2.441 0.136 334
噬菌體-238 R - S - - H - T - - I - - G 0.071 2.472 0.083 335
噬菌體-239 - - L - - H - Y - - - - - L 0.074 2.572 0.087 336
噬菌體-240 - - N - - Y - T - - - - - A 0.093 2.501 0.106 337
噬菌體-241 - - L F - Y - P - - - - - S 0.075 2.502 0.088 338
噬菌體-242 - - L F - N - P - - - - - Y 0.074 2.535 0.087 339
噬菌體-243 - - T - - F - A - - - - - A 0.074 2.289 0.086 340
噬菌體-244 - - A - - H - N - - - - - L 0.071 2.348 0.083 341
噬菌體-245 - - N - - F - T - - - - - L 0.068 2.588 0.081 342
噬菌體-246 - - L - - F - Y - - - - - T 0.066 2.449 0.079 343
噬菌體-247 - V C L S F R Y R Q A D L C 0.130 2.417 0.142 344
噬菌體-248 - - I - P F - T - - - - - A 0.069 2.617 0.082 345
噬菌體-249 - - L - P F - N - - - - - T 0.100 2.362 0.113 346
噬菌體-250 - - T - - F - N - - - - - L 0.072 2.507 0.085 347
噬菌體-251 - - L - - S - T - - - - - I 0.068 1.565 0.077 348
噬菌體-252 - - L - - S - T - - - - - L 0.067 2.496 0.080 349
噬菌體-253 - - T - P F - L - - - - - T 0.084 0.883 0.088 350
噬菌體-254 - - T - P Y - - - - - - - A 0.073 1.856 0.083 351
噬菌體-255 - - A - - Y - T - - - - - S 0.071 2.369 0.084 352
噬菌體-256 - - P - - T - T - - - - - - 0.069 2.503 0.084 353
噬菌體-257 - - L - - S - S - - - - - - 0.080 2.231 0.093 354
噬菌體-258 - - T - L F - T - - - - - T 0.069 2.597 0.084 355
噬菌體-259 - - L - - V - N - - - - - - 0.070 1.452 0.079 356
噬菌體-260 - - L - Q Y - N - - - - - A 0.070 1.384 0.078 357
噬菌體-261 - - L G P F - T - - - - - S 0.076 2.322 0.090 358
噬菌體-262 - - L - - T - P - - - - - I 0.076 2.462 0.091 359
噬菌體-263 - - T - - Y - S - - - - - A 0.067 2.375 0.082 360
噬菌體-264 - - L - F T - - - - - - - S 0.093 2.466 0.108 361
噬菌體-265 - - L - - S - N - - - - - T 0.082 1.920 0.094 362
噬菌體-266 - - T - - F - N - - - - - A 0.081 2.458 0.096 363
噬菌體-267 - - T - - N - T - - - - - S 0.070 2.476 0.086 364
噬菌體-268 - - V - L Y - T - - - - - T 0.080 2.494 0.096 365
噬菌體-269 - - L - L T - S - - - - - A 0.072 2.320 0.087 366
噬菌體-270 - - T - - Y - - - - - - - L 0.076 2.572 0.093 367
噬菌體-271 - - L - - F - P - - - - - I 0.115 2.428 0.131 368
噬菌體-272 - - T - - S - N - - - - - A 0.073 2.492 0.090 369
噬菌體-273 - - A Y - N - P - - T - - S 0.072 2.468 0.089 370
噬菌體-274 - - L - P H - T - - - - - A 0.070 2.473 0.087 371
噬菌體-275 - - I - L T - N - - - - - S 0.075 1.899 0.089 372
噬菌體-276 - - A - Q F - N - - - - - A 0.090 1.979 0.104 373
噬菌體-277 - - T - L T - T - - - - - - 0.077 2.492 0.095 374
噬菌體-278 - - L - - Y - L - - - - - A 0.075 2.489 0.094 375
噬菌體-279 - - I - P Y - N - - - - - I 0.084 0.989 0.091 376
噬菌體-280 - - I - Q T - T - - - - - A 0.074 1.579 0.086 377
噬菌體-281 - - T - L H - T - - - - - T 0.070 2.573 0.091 378
噬菌體-282 - - S - F D N P T Q - - - A 0.080 2.480 0.100 379
噬菌體-283 - - N - - H - T - - - - - A 0.077 2.485 0.097 380
噬菌體-284 - - P - - Y - A - - - - - - 0.068 2.552 0.090 381
噬菌體-285 - - I - - Y - T - - - - - A 0.073 2.412 0.093 382
噬菌體-286 - - L - - Y - P - - - - - A 0.075 2.512 0.098 383
噬菌體-287 - - V - L T - T - - - - - A 0.072 2.466 0.096 384
噬菌體-288 - - T - L A - P - - - - - I 0.074 1.189 0.085 385
噬菌體-289 - - T - L L - D - - - - - T 0.071 1.094 0.082 386
噬菌體-290 - - A - P Y - T - - - - - T 0.106 2.374 0.130 387
噬菌體-291 - - A - P Y - L - - - - - T 0.080 2.529 0.106 388
噬菌體-292 - - L - - N - S - - - - - A 0.112 2.417 0.136 389
噬菌體-293 - - T - L T - T - - - - - T 0.071 2.478 0.097 390
噬菌體-294 - - L - - N - H S - - - - S 0.075 2.502 0.101 391
噬菌體-295 - - T - - F - - - - - - - - 0.071 1.560 0.088 392
噬菌體-296 - - L Y L N - P - - - - - L 0.079 2.295 0.103 393
噬菌體-297 - - L - - F - T - - - - - S 0.066 2.624 0.095 394
噬菌體-298 - - N Y - N - P - - - - - A 0.070 2.418 0.097 395
噬菌體-299 - - A - Q Y - T - - - - - T 0.089 1.848 0.110 396
噬菌體-300 - - T - L H - D - - - - - L 0.077 1.446 0.095 397
噬菌體-301 - - T - - N N N - - - - - A 0.074 2.486 0.108 398
噬菌體-302 - - L F - N - P - Q - - - A 0.076 2.597 0.112 399
噬菌體-303 - - L - - D - A - - - - - P 0.105 2.443 0.139 400
噬菌體-304 - - L - - Y - N - - - - - T 0.072 2.525 0.110 401
噬菌體-305 - - A - - A - T - - - - - A 0.098 2.443 0.140 402
噬菌體-306 - - T - - H - P S - - - - - 0.126 2.443 0.168 403
噬菌體-307 - - T - L Y - T - - - - - T 0.068 2.484 0.121 404
噬菌體-308 - - A - - F - N - - - - - - 0.075 0.831 0.093 405
噬菌體-309 - - S - P F - T - - - - - A 0.072 2.633 0.169 406
噬菌體-310 - - S - P F - P - - - - - A 0.063 2.617 0.264 407
噬菌體-311 - - A - - H - I - - - - - L 0.073 0.121 0.079 408
噬菌體-312 L - F L - P E D - S - F - F 0.070 0.074 0.071 409
噬菌體-313 - - H P Q N - T - Y - F - S 0.089 0.088 0.071 410
噬菌體-314 H - H P Q F H S - Y - F - A 0.081 0.077 0.075 411
噬菌體-315 - - T - - T - I - - - - - L 0.079 2.573 0.079 412
噬菌體-316 - - A - - Y - T - - - - - A 0.073 2.558 0.066 413
噬菌體-317 - - T - - T - T - - - - - A 0.069 2.537 0.067 414
噬菌體-318 - - L - - D - T - - - - - A 0.092 2.531 0.091 415
噬菌體-319 - - T - - H - N - - - - - H 0.086 2.510 0.076 416
噬菌體-320 - - T - - F - T - - - - - - 0.072 2.655 0.073 417
噬菌體-321 - - A - - H - T - - - - - I 0.074 2.497 0.075 418
噬菌體-322 - - L - L N - N - - - - - S 0.076 2.624 0.079 419
噬菌體-323 - - L - - F - T - - - - - T 0.069 2.518 0.074 420
噬菌體-324 - - L - - S - T - - - - - A 0.074 2.576 0.080 421
噬菌體-325 - - N - L Y - T - - - - - L 0.064 2.590 0.070 422
噬菌體-326 - - A - - D - T - - - - - A 0.069 2.434 0.076 423
噬菌體-327 - - T - - H - L - - - - - T 0.070 2.471 0.077 424
噬菌體-328 - - L F L N - P - - - - - A 0.106 2.519 0.114 425
噬菌體-329 - - L - - F - - - - - - - A 0.066 2.492 0.074 426
噬菌體-330 - - A - - Y - N - - - - - - 0.084 2.342 0.092 427
噬菌體-331 - - L - L F - T - - - - - A 0.070 2.586 0.079 428
噬菌體-332 - - L - - N - T - - - - - A 0.068 2.611 0.078 429
噬菌體-333 - - I - - F - T - - - - - L 0.070 2.509 0.080 430
噬菌體-334 - - L - P F - T - - - - - I 0.104 2.468 0.115 431
噬菌體-335 - - T - - Y - T - - - - - S 0.070 2.494 0.081 432
噬菌體-336 - - L - L Y - T - - - - - I 0.067 2.607 0.079 433
噬菌體-337 - - A - - T - T - - - - - T 0.067 2.461 0.083 434
噬菌體-338 - - L - - Y - T - - - - - I 0.068 2.541 0.084 435
噬菌體-339 - - T - - Y - T - - - - - - 0.085 2.513 0.107 436
噬菌體-340 - - N - L Y - T - - - - - I 0.073 2.502 0.095 437
噬菌體-341 - - T - - H - T - - - - - - 0.074 2.592 0.069 438
噬菌體-342 - - L - - Y - T - - - - - - 0.085 2.587 0.076 439
噬菌體-343 - - A - - T - T - - - - - A 0.067 2.509 0.066 440
噬菌體-344 - - L - - Y - T - - - - - T 0.088 2.497 0.075 441
噬菌體-345 - - L - - H - T - - - - - L 0.068 2.603 0.070 442
噬菌體-346 - - L - - T - T - - - - - L 0.072 2.600 0.075 443
噬菌體-347 - - N - - Y - T - - - - - L 0.075 2.499 0.083 444
噬菌體-348 - - L Y - N - P - - - - - A 0.071 2.519 0.097 445
噬菌體-349 - - L F - N - P - - - - - A 0.074 2.678 0.124 446
噬菌體-350 - - T - - Y - T - - - - - L 0.073 2.586 0.072 447
噬菌體-351 - - L - - Y - T - - - - - L 0.072 2.584 0.069 448
噬菌體-352 - - T - - Y - T - - - - - T 0.093 2.552 0.089 449
噬菌體-353 - - N - - Y - L - - - - - L 0.070 2.612 0.101 450
噬菌體-354 - - L - - F - P - - - - - S 0.082 2.592 0.075 451
噬菌體-355 - - L - - Y - I - - - - - A 0.093 2.583 0.077 452
噬菌體-356 - - A Y - H - P - - - - - A 0.084 2.573 0.083 453
噬菌體-357 - - N - L H - T - - - - - L 0.090 2.564 0.074 454
噬菌體-358 - - T - - Y - - - - - - - A 0.073 2.558 0.064 455
噬菌體-359 - - A - - F - L - - - - - - 0.085 2.550 0.070 456
噬菌體-360 - - A - - Y - T - - - - - L 0.072 2.532 0.069 457
噬菌體-361 - - V - - T - T - - - - - L 0.082 2.523 0.082 458
噬菌體-362 - - N - - F - N - - - - - A 0.071 2.483 0.069 459
噬菌體-363 - - A - L F - N - - - - - T 0.104 2.479 0.093 460
噬菌體-364 - - L - - F - - - - - - - I 0.104 2.474 0.092 461
噬菌體-365 - - V - - N - T - - - - - L 0.089 2.471 0.075 462
噬菌體-366 - - L - - D - P - - - - - L 0.092 2.465 0.089 463
噬菌體-367 - - I - - Y - T - - - - - - 0.080 2.457 0.073 464
噬菌體-368 - - N - - N - P - - - - - A 0.071 2.456 0.067 465
噬菌體-369 - - T - - H - T - - - - - S 0.101 2.455 0.101 466
噬菌體-370 - - L - - F - N - - - - - A 0.077 2.455 0.071 467
噬菌體-371 - - L - - S - P - - - - - A 0.075 2.454 0.070 468
噬菌體-372 - - T - L H - T - - - - - L 0.092 2.446 0.086 469
噬菌體-373 - - N - L H - T - - - - - I 0.084 2.445 0.076 470
噬菌體-374 - - L - Q Y - T - - - - - A 0.126 2.435 0.111 471
噬菌體-375 - - L - - H - T - - - - - S 0.107 2.432 0.091 472
噬菌體-376 - - L - P F - D - - - - - A 0.127 2.430 0.123 473
噬菌體-377 - - A - - A - T - - - - - T 0.073 2.428 0.073 474
噬菌體-378 - - T - - N - P - - - - - I 0.089 2.425 0.075 475
噬菌體-379 - - A - P Y - T - - - - - A 0.083 2.423 0.071 476
噬菌體-380 - - L - - H - I - - - - - S 0.140 2.422 0.121 477
噬菌體-381 - - A - - H - T - - - - - - 0.092 2.419 0.090 478
噬菌體-382 - - T - - Y - P - - - - - S 0.066 2.419 0.065 479
噬菌體-383 - - P - - Y - T - - - - - A 0.146 2.413 0.126 480
噬菌體-384 - - S - P Y - T - - - - - L 0.082 2.412 0.077 481
噬菌體-385 - - T - - Y - N - - - - - S 0.075 2.406 0.073 482
噬菌體-386 - - V - - T - S - - - - - - 0.086 2.398 0.078 483
噬菌體-387 - - V - - F - - - - - - - A 0.096 2.372 0.077 484
噬菌體-388 - - L - - - - P - - - - - A 0.070 2.367 0.069 485
噬菌體-389 - - L - - F - L - - - - - L 0.107 2.367 0.081 486
噬菌體-390 L - Y - - H W I - - L - - H 2.341 2.360 2.220 487
噬菌體-391 - - T - - A - - - - - - - A 0.105 2.357 0.090 488
噬菌體-392 - - T - L N - T - - - - - T 0.149 2.343 0.139 489
噬菌體-393 - - N - P Y - T - - - - - A 0.072 2.341 0.069 490
噬菌體-394 - - T - - T - N - - - - - T 0.142 2.334 0.128 491
噬菌體-395 V - L A Y R S R Q A D L - R 0.082 2.309 0.079 492
噬菌體-396 - - N - L Y - T - - - - - A 0.079 2.253 0.072 493
噬菌體-397 - - I - - N - N - - - - - A 0.071 2.246 0.069 494
噬菌體-398 - - A - - D - T - - - - - T 0.072 2.238 0.069 495
噬菌體-399 - - A - P F - T - - - - - Y 0.104 2.230 0.085 496
噬菌體-400 - - A - - N - T - - - - - I 0.090 2.208 0.085 497
噬菌體-401 - - T - Q T - I - - - - - A 0.078 2.192 0.074 498
噬菌體-402 - - L - - S - N - - - - - L 0.074 2.185 0.072 499
噬菌體-403 - - L - - N - S - - - - - T 0.145 2.170 0.129 500
噬菌體-404 - - L - - F - D - - - - - - 0.115 2.159 0.103 501
噬菌體-405 - - T - L T - N - - - - - T 0.076 2.128 0.070 502
噬菌體-406 - - A - P H - T - - - - - L 0.073 2.112 0.066 503
噬菌體-407 - - N - Q Y - T - - - - - A 0.116 2.094 0.116 504
噬菌體-408 - - A - - F - S - - - - - A 0.083 2.093 0.076 505
噬菌體-409 - - A - - F - A - - - - - A 0.073 2.082 0.073 506
噬菌體-410 - - S - Q Y - I - - - - - A 0.104 2.053 0.084 507
噬菌體-411 - - L - - Y - S - - - - - A 0.071 1.973 0.070 508
噬菌體-412 - - L - Q Y - T - - - - - I 0.092 1.967 0.090 509
噬菌體-413 - - V - - Y - - - - - - - A 0.086 1.927 0.077 510
噬菌體-414 - - T - - - - I - - - - - A 0.152 1.856 0.120 511
噬菌體-415 - - V - - N - T - - - - - T 0.071 1.812 0.068 512
噬菌體-416 - - V - L T - N - - - - - T 0.084 1.715 0.072 513
噬菌體-417 - - V - L T - N - - - - - L 0.070 1.621 0.068 514
噬菌體-418 V - L - V R S R Q A D L - R 0.130 1.558 0.126 515
噬菌體-419 - - H - - H - T - - - - - T 0.095 1.527 0.088 516
噬菌體-420 - - L - P Y - I - - - - - - 0.086 1.518 0.069 517
噬菌體-421 - - N - - D - T - - - - - S 0.092 1.421 0.089 518
噬菌體-422 - - A Y Q N - P - - - - - S 0.106 1.313 0.105 519
噬菌體-423 - - S - - F - L - - - - - - 0.106 1.297 0.105 520
噬菌體-424 - - I - - H - A - - - - - A 0.112 1.252 0.097 521
噬菌體-425 - - H - R H - T - - - - - A 0.119 1.244 0.076 522
噬菌體-426 - - T - - F - H - - - - - T 0.084 1.196 0.080 523
噬菌體-427 - - I - L Y - H - - - - - - 0.097 1.055 0.092 524
噬菌體-428 - - L - - T - T - - - - - S 0.097 0.952 0.089 525
噬菌體-429 - - I A - N - P - - - - - A 0.076 0.927 0.071 526
噬菌體-430 - - L - - N - T - - - - - T 0.111 0.918 0.094 527
噬菌體-431 - - A - Q Y - N - - - - - A 0.103 0.879 0.083 528
噬菌體-432 - - L - L S - P - - - - - T 0.082 0.848 0.078 529
噬菌體-433 - - A - - F - L - - - - - T 0.154 0.759 0.123 530
噬菌體-434 - - L - - N - L - - - - - - 0.088 0.746 0.085 531
噬菌體-435 - - S - - N - N - - - - - L 0.080 0.712 0.075 532
噬菌體-436 - - A - N H - D - - - - - L 0.079 0.686 0.075 533
噬菌體-437 - - N - P Y - T - - - - - F 0.105 0.613 0.092 534
噬菌體-438 - - A - - F - F - - - - - A 0.070 0.600 0.069 535
噬菌體-439 - - I - - N - H - - - - - I 0.069 0.580 0.069 536
噬菌體-440 - - V - N F - T - - - - - T 0.072 0.472 0.070 537
噬菌體-441 - - A - - H - T - - - - - Y 0.093 0.426 0.076 538
噬菌體-442 T - T - - F - T - - - - - - 0.065 0.422 0.065 539
噬菌體-443 - - L - - T - T - - - - - Y 0.084 0.397 0.079 540
噬菌體-444 - - N - - T - I - - - - - Y 0.078 0.254 0.077 541
噬菌體-445 - - L - Q F - T - - - - - L 0.120 0.218 0.086 542
噬菌體-446 - - F - - H - P - - - - - A 0.077 0.189 0.077 543
噬菌體-447 - - T - - T - I - - - - - - 0.094 0.165 0.090 544
噬菌體-448 - - A - M Y - D - - - - - H 0.078 0.137 0.074 545
噬菌體-449 - - V - P F - T - - - - - I 0.102 0.135 0.093 546
噬菌體-450 - - N - L Y - N - - - - - - 0.066 0.133 0.065 547
噬菌體-451 - - L - L N - P - - - - - T 0.076 0.126 0.074 548
噬菌體-452 - - L - L H - I - - - - - A 0.070 0.117 0.070 549
噬菌體-453 T - S L Q H Q Y - Y - M - I 0.114 0.105 0.146 550
噬菌體-454 - - A - - H - Y - - - - - T 0.081 0.087 0.069 551
噬菌體-455 - - V - - N - I - - - - - L 0.076 0.080 0.075 552
噬菌體-456 M - H P Q N - A - Y - F - D 0.091 0.075 0.107 553
噬菌體-457 - - N - - A - - - - - - - I 0.073 0.074 0.067 554
噬菌體-458 - - N - - T - S - - - - - A 0.072 0.072 0.069 555
噬菌體-459 L - H P Q N - A - Y - M - D 0.076 0.072 0.088 556
噬菌體-460 G - F - - P Q N - H - S - F 0.073 0.069 0.077 557
噬菌體-461 L - H P Q F - F - Y - M - D 0.070 0.067 0.076 558
噬菌體-462 W - H P Q H - A - Y - F - S 0.068 0.066 0.073 559
噬菌體-463 W - H P Q F - Y - Y - M - D 0.071 0.065 0.078 560
噬菌體-464 F - H P Q N - I - Y - - - A 0.067 0.064 0.073 561
噬菌體-465 - - V - - T - T - - - - - - 0.082 1.564 0.082 562
噬菌體-466 - - N - F T - T - - - - - A 0.074 2.351 0.074 563
噬菌體-467 L - L A L R S R Q A D L - R 0.072 2.482 0.072 564
噬菌體-468 - - L - - N - I - - - - - A 0.089 2.287 0.090 565
噬菌體-469 - - L - - H - - - - - - - I 0.067 2.426 0.068 566
噬菌體-470 - - I - - H - T - - - - - L 0.068 2.419 0.069 567
噬菌體-471 - - L Y - D - P - - - - - S 0.131 2.417 0.132 568
噬菌體-472 - - L - N Y - T - - - - - S 0.067 2.347 0.068 569
噬菌體-473 - - S - - H - T - - - - - L 0.078 2.569 0.079 570
噬菌體-474 - - A - P F - T - - - - - - 0.073 1.500 0.073 571
噬菌體-475 - - V - - N - I - - - - - A 0.093 1.127 0.093 572
噬菌體-476 - - T - - D - N - - - - - - 0.071 0.993 0.071 573
噬菌體-477 - - T - L V - - - - - - - L 0.067 2.455 0.069 574
噬菌體-478 - - A - Q F - L - - - - - T 0.065 2.367 0.067 575
噬菌體-479 - - S - - Y - T - - - - - L 0.066 2.428 0.068 576
噬菌體-480 - - T - L H - P - - - - - A 0.076 2.589 0.078 577
噬菌體-481 - - A Y - G - N - - - - - L 0.071 2.556 0.073 578
噬菌體-482 - - I - - N - H - - - - - S 0.078 2.542 0.080 579
噬菌體-483 - - L Y - Y - P - - - - - S 0.072 0.531 0.073 580
噬菌體-484 - - S - - Y - T - - - - - - 0.069 2.426 0.071 581
噬菌體-485 - - T - R F - I - - - - - A 0.071 1.940 0.073 582
噬菌體-486 - - L - P N - I - - - - - A 0.091 1.291 0.092 583
噬菌體-487 - - T - L Y - T - - - - - I 0.071 2.445 0.073 584
噬菌體-488 - - S - - Y - T - - - - - A 0.073 2.388 0.075 585
噬菌體-489 - - T - N F - T - - - - - A 0.106 2.064 0.107 586
噬菌體-490 - - S - - F - L - - - - - T 0.105 2.314 0.107 587
噬菌體-491 - - T - - L - P - - - - - A 0.083 2.377 0.086 588
噬菌體-492 - - A - - T - T - - - - - I 0.066 2.513 0.068 589
噬菌體-493 - - I - - N - P - - - - - S 0.085 2.563 0.087 590
噬菌體-494 - - L - - F - P - - - - - L 0.074 2.534 0.077 591
噬菌體-495 - - V - L Y - T - - - - - - 0.072 2.466 0.075 592
噬菌體-496 - - L - - F - A - - - - - I 0.110 2.253 0.113 593
噬菌體-497 - - T - L Y - T - - - - - - 0.084 2.605 0.087 594
噬菌體-498 - - V - L T - T - - - - - I 0.115 2.249 0.117 595
噬菌體-499 - - - - - L - I - - - - - A 0.067 2.420 0.071 596
噬菌體-500 - - A - - F - H - - - - - L 0.074 2.332 0.077 597
噬菌體-501 - - T - L F - N - - - - - A 0.074 2.278 0.077 598
噬菌體-502 - - T - - H - P - - - - - A 0.071 2.487 0.075 599
噬菌體-503 - - A - - T - N - - - - - A 0.076 1.934 0.079 600
噬菌體-504 - - T - L S - T - - - - - T 0.073 2.406 0.077 601
噬菌體-505 - - I - - S - T - - - - - I 0.103 1.750 0.106 602
噬菌體-506 - - V - Q Y - L - - - - - - 0.073 2.406 0.077 603
噬菌體-507 - - A - - F - L - - - - - I 0.106 2.411 0.110 604
噬菌體-508 - - L - R F - - - - - - - T 0.068 2.030 0.071 605
噬菌體-509 - - S - - F - P - - - - - - 0.067 2.255 0.072 606
噬菌體-510 - - N - - Y - T - - - - - I 0.081 2.466 0.085 607
噬菌體-511 - - P - - F - T - - - - - I 0.068 2.413 0.072 608
噬菌體-512 - - L - - T - I - - - - - A 0.069 2.453 0.074 609
噬菌體-513 - - A - - T - L - - - - - T 0.070 2.442 0.075 610
噬菌體-514 - - I - P H - L - - - - - S 0.068 0.963 0.070 611
噬菌體-515 - - T - - Y - F - - - - - I 0.066 2.224 0.070 612
噬菌體-516 - - I - - Y - N - - - - - L 0.072 2.240 0.076 613
噬菌體-517 - - S - - F - T - - - - - A 0.094 2.477 0.099 614
噬菌體-518 - - N - L S E T - - - - - - 0.082 2.453 0.088 615
噬菌體-519 - - L - - D - I - - - - - T 0.073 2.229 0.078 616
噬菌體-520 - - T - - Y - - - - - - - - 0.065 2.170 0.070 617
噬菌體-521 - - A - - F - T - - - - - A 0.081 2.451 0.086 618
噬菌體-522 - - T - L F - T - - - - - S 0.066 2.509 0.072 619
噬菌體-523 - - N - R Y - T - - - - - A 0.063 1.794 0.067 620
噬菌體-524 - - T - - A - I - - - - - T 0.070 1.982 0.075 621
噬菌體-525 - - L - R F - T - - - - - I 0.072 2.517 0.079 622
噬菌體-526 - - L G P T - N - - - - - A 0.071 2.571 0.077 623
噬菌體-527 - - T - Q Y - - - - - - - A 0.071 2.441 0.077 624
噬菌體-528 - - L - Q F - I - - - - - A 0.068 1.852 0.073 625
噬菌體-529 - - V - L F - T - - - - - L 0.070 2.465 0.076 626
噬菌體-530 - - S - - T - T - - - - - I 0.071 2.421 0.078 627
噬菌體-531 - - T - N F - T - - - - - S 0.080 0.848 0.082 628
噬菌體-532 - - L - - T - N - - - - - I 0.063 2.493 0.069 629
噬菌體-533 - - I - - S - P - - - - - I 0.070 2.320 0.077 630
噬菌體-534 - - L - - L - T - - - - - A 0.069 2.432 0.076 631
噬菌體-535 - - L - F N - T - - - - - A 0.069 2.324 0.075 632
噬菌體-536 - - N - - T - T - - - - - I 0.067 1.804 0.072 633
噬菌體-537 - - T - - L - N - - - - - A 0.068 2.491 0.075 634
噬菌體-538 - - A - - Y - N - - - - - A 0.066 2.253 0.073 635
噬菌體-539 - - T - L F - T - - - - - - 0.064 2.207 0.070 636
噬菌體-540 - - T - - F - - - - - - - S 0.067 2.536 0.075 637
噬菌體-541 - - L - L V - T - - - - - I 0.068 2.505 0.076 638
噬菌體-542 - - L - L F - P - - - - - A 0.073 2.596 0.081 639
噬菌體-543 - - I - - S - T - - - - - A 0.071 1.410 0.075 640
噬菌體-544 - - I - - F - T - - - - - S 0.068 1.927 0.075 641
噬菌體-545 - - N - L Y - I - - - - - A 0.073 2.447 0.082 642
噬菌體-546 - - L F - H - P - - - - - N 0.070 2.269 0.078 643
噬菌體-547 - - S - - T - P - - - - - I 0.070 1.596 0.076 644
噬菌體-548 - - N - - H - T - - - - - I 0.066 2.530 0.075 645
噬菌體-549 - - V - - S - T - - - - - - 0.074 2.290 0.081 646
噬菌體-550 - - N - L F - T - - - - - L 0.071 2.585 0.080 647
噬菌體-551 - - A - - F - - - - - - - I 0.083 2.221 0.091 648
噬菌體-552 - - L - L N - N - - - - - - 0.070 2.273 0.078 649
噬菌體-553 - - I - A T - T - - - - - - 0.070 0.950 0.073 650
噬菌體-554 - - A F L N - P - - - - - S 0.068 2.580 0.078 651
噬菌體-555 - - L - P T - T - - - - - A 0.068 0.956 0.071 652
噬菌體-556 - - T - - H - Y - - - - - L 0.070 2.403 0.079 653
噬菌體-557 - - A - - Y - L - - - - - I 0.073 2.576 0.083 654
噬菌體-558 - - T - P Y - T - - - - - A 0.068 2.333 0.077 655
噬菌體-559 - - L - - V - T - - - - - S 0.073 2.465 0.082 656
噬菌體-560 - - V - - Y - L - - - - - L 0.076 2.392 0.085 657
噬菌體-561 - - A - - Y - P - - - - - S 0.066 2.137 0.074 658
噬菌體-562 - - S - Q F - T - - - - - A 0.069 2.455 0.079 659
噬菌體-563 - - L - - N - N - - - - - L 0.069 2.460 0.079 660
噬菌體-564 - - L - L L - T - - - - - I 0.082 2.213 0.091 661
噬菌體-565 - - T - L F - I - - - - - - 0.068 2.597 0.079 662
噬菌體-566 - - A - - Y - S - - - - - T 0.085 1.380 0.091 663
噬菌體-567 - - V - L L - T - - - - - I 0.069 2.333 0.079 664
噬菌體-568 - - T - - F - D - - - - - A 0.069 2.414 0.080 665
噬菌體-569 - - A - - F - T - - - - - L 0.071 2.498 0.082 666
噬菌體-570 - - L - L F - T - - - - - T 0.065 2.565 0.076 667
噬菌體-571 - - L - Q Y - I - - - - - L 0.118 2.285 0.128 668
噬菌體-572 - - L - - F - - - - - - - L 0.071 2.496 0.082 669
噬菌體-573 - - L - - F - D - - - - - S 0.119 2.388 0.130 670
噬菌體-574 - - A - L T - T - - - - - T 0.069 2.582 0.081 671
噬菌體-575 - - L - F N - P - - - - - A 0.071 2.478 0.083 672
噬菌體-576 - - T - Q F - T - - - - - A 0.065 2.577 0.078 673
噬菌體-577 - - L - - Y - Y - - - - - S 0.089 1.403 0.096 674
噬菌體-578 - - P F L N - P - - - - - A 0.071 2.465 0.083 675
噬菌體-579 - - N - - F - - - - - - - - 0.081 2.294 0.092 676
噬菌體-580 - - N - - F - N - - - - - L 0.073 2.412 0.085 677
噬菌體-581 - - N - - F - H - - - - - I 0.072 2.289 0.084 678
噬菌體-582 - - L - Q N - P - - - - - A 0.074 2.498 0.087 679
噬菌體-583 - - A - - T - T - - - - - S 0.075 1.392 0.082 680
噬菌體-584 - - S - Q F - I - - - - - A 0.081 0.877 0.085 681
噬菌體-585 - - H - L F - L - - - - - A 0.068 0.178 0.069 682
噬菌體-586 - - L - - T - - - - - - - A 0.066 2.605 0.080 683
噬菌體-587 - - L - L H - P - - - - - - 0.070 1.851 0.080 684
噬菌體-588 - - I - L D - T - - - - - L 0.072 1.357 0.079 685
噬菌體-589 - - V - - L - T - - - - - A 0.074 2.463 0.088 686
噬菌體-590 - - N - L F - T - - - - - A 0.073 2.367 0.086 687
噬菌體-591 - - N - L T - T - - - - - S 0.066 2.419 0.079 688
噬菌體-592 - - L - - L - P - - - - - A 0.129 2.446 0.143 689
噬菌體-593 - - A - - H - S - - - - - - 0.071 2.599 0.086 690
噬菌體-594 - - T - - F - H - - - - - L 0.073 2.488 0.087 691
噬菌體-595 - - L - L H - T - - - - - A 0.068 2.596 0.083 692
噬菌體-596 - - L - - N - H - - - - - T 0.069 2.505 0.084 693
噬菌體-597 - - S - - F - A - - - - - Y 0.075 2.447 0.089 694
噬菌體-598 - - T - - T - P - - - - - A 0.071 2.576 0.087 695
噬菌體-599 - - V - - Y - T - - - - - I 0.072 2.064 0.084 696
噬菌體-600 - - L - L V - N - - - - - A 0.072 1.402 0.080 697
噬菌體-601 - - A - P F - L - - - - - S 0.080 1.785 0.092 698
噬菌體-602 - - I - - F - T - - - - - N 0.071 1.154 0.078 699
噬菌體-603 - - L - F T - P - - - - - A 0.075 2.448 0.091 700
噬菌體-604 - - N - Q Y - T - - - - - L 0.068 2.259 0.083 701
噬菌體-605 - - I - - Y - L - - - - - L 0.068 2.443 0.085 702
噬菌體-606 - - T - - H - H - - - - - L 0.067 2.506 0.085 703
噬菌體-607 - - A - - Y - L - - - - - S 0.067 2.453 0.085 704
噬菌體-608 - - T - - H - D - - - - - A 0.072 1.237 0.080 705
噬菌體-609 - - A - R Y - I - - - - - - 0.072 1.337 0.081 706
噬菌體-610 - - N - - F - L - - - - - A 0.075 2.358 0.093 707
噬菌體-611 - - A - - H - L - - - - - - 0.069 1.799 0.083 708
噬菌體-612 - - V - F Y - T - - - - - A 0.068 2.489 0.088 709
噬菌體-613 - - T - - N - T - - - - - - 0.070 2.289 0.088 710
噬菌體-614 - - I - Q Y - T - - - - - I 0.094 2.107 0.111 711
噬菌體-615 - - L - - H - P - - - - - H 0.089 2.055 0.105 712
噬菌體-616 - - T - - A - T - - - - - A 0.070 1.392 0.080 713
噬菌體-617 - - L - - D - - - - - - - - 0.076 2.166 0.094 714
噬菌體-618 - - L - P H - I - - - - - A 0.077 2.354 0.096 715
噬菌體-619 - - T - - Y - T - - - - - I 0.067 2.586 0.089 716
噬菌體-620 - - T - - N - T - - - - - T 0.074 0.454 0.078 717
噬菌體-621 - - L - P Y - N - - - - - A 0.070 1.177 0.080 718
噬菌體-622 - - I - L S - P - - - - - - 0.072 2.281 0.092 719
噬菌體-623 - - L - - Y - I - - - - - I 0.079 2.302 0.099 720
噬菌體-624 - - V - - Y - H - - - - - L 0.093 2.448 0.115 721
噬菌體-625 - - T - - H - N - - - - - A 0.077 2.600 0.101 722
噬菌體-626 - - T - - Y - N - - - - - T 0.070 2.248 0.091 723
噬菌體-627 - - I - P F - T - - - - - Y 0.074 2.357 0.097 724
噬菌體-628 - - T - P F - - - - - - - L 0.119 2.272 0.141 725
噬菌體-629 - - L - - T - L - - - - - I 0.077 2.071 0.097 726
噬菌體-630 - - V - Q H - T - - - - - A 0.070 0.213 0.072 727
噬菌體-631 - - A - - N - T - - - - - A 0.074 2.132 0.096 728
噬菌體-632 - - V - - F - H - - - - - - 0.083 0.839 0.091 729
噬菌體-633 - - L - N F - P - - - - - I 0.078 1.955 0.099 730
噬菌體-634 L - L A S R Y R Q A D L - R 0.071 0.641 0.078 731
噬菌體-635 - - H - P F - D - - - - - A 0.066 0.345 0.070 732
噬菌體-636 - - I - - N - N - - - - - T 0.068 1.430 0.084 733
噬菌體-637 - - V - - Y - T - - - - - L 0.072 0.496 0.077 734
噬菌體-638 - - L - L D - P - - - - - - 0.077 1.281 0.092 735
噬菌體-639 - - H - - F - S - - - - - S 0.070 1.420 0.087 736
噬菌體-640 - - L - Q T - - - - - - - A 0.074 1.644 0.094 737
噬菌體-641 - - T - P Y - P - - - - - A 0.113 1.701 0.133 738
噬菌體-642 - - H - - H - N - - - - - A 0.067 1.062 0.080 739
噬菌體-643 - - V - - F - N - - - - - A 0.065 1.098 0.080 740
噬菌體-644 - - V - - H - T - - - - - L 0.083 0.335 0.087 741
噬菌體-645 - - S - - F - - - - - - - L 0.067 0.696 0.076 742
噬菌體-646 - - I - - F - T - - - - - T 0.070 0.882 0.082 743
噬菌體-647 - - I - - D - P - - - - - T 0.090 0.642 0.100 744
噬菌體-648 - - L - - D - I - - - - - - 0.081 0.847 0.096 745
噬菌體-649 - - L - - N - L - - - - - A 0.069 0.713 0.082 746
噬菌體-650 - - T - Q T - T - - - - - I 0.064 1.454 0.108 747
噬菌體-651 - - N - - F - L - - - - - I 0.111 0.134 0.112 748
噬菌體-652 - - A F L N - P - - - - - A 0.067 0.469 0.081 749
噬菌體-653 - - H - - S - T - - - - - - 0.084 0.153 0.086 750
噬菌體-654 - - L - Q Y - I - - - - - I 0.082 0.411 0.096 751
噬菌體-655 - - T - Q Y - - - - - - - T 0.075 0.309 0.085 752
噬菌體-656 - - I - - N - T - - - - - T 0.079 0.299 0.091 753
噬菌體-657 - - T - - S - T - - - - - T 0.069 0.287 0.084 754
噬菌體-658 - - L - - F - N - - - - - L 0.076 0.167 0.087 755
噬菌體-659 - - T G P S E N - - - - - A 0.076 0.206 0.092 756
噬菌體-660 - - I - Q Y - T - - - - - A 0.065 0.113 0.071 757
噬菌體-661 F - H P Q F - H - Y - N - Y 0.107 0.081 0.103 758
噬菌體-662 - - T - L Y - S - - - - - - 0.069 0.126 0.083 759
噬菌體-663 - - T - - L - T - - - - - T 0.089 0.110 0.094 760
噬菌體-664 - - H P Q F H A - Y - - - D 0.111 0.079 0.103 761
噬菌體-665 - - T - L Y - T - - - - - H 0.066 0.088 0.074 762
噬菌體-666 L - H P Q N - T - Y - - - D 0.118 0.097 0.110 763
噬菌體-667 - - L - R F - H - - - - - T 0.094 0.073 0.085 764
噬菌體-668 - - T - M V - S - - - - - T 0.071 0.106 0.089 765
噬菌體-669 F - H P Q A - I - Y - L - N 0.098 0.077 0.086 766
噬菌體-670 - - H P Q F H P - Y - L - D 0.097 0.079 0.086 767
噬菌體-671 - - L F - N - I - - - - - A 0.114 0.150 0.144 768
噬菌體-672 S - H P Q A - I - Y - Y - D 0.083 0.070 0.071 769
噬菌體-673 - - A - - V - L - - - - - T 0.123 0.110 0.111 770
噬菌體-674 - - V - - N - T - - - - - S 0.130 0.116 0.114 771
噬菌體-675 - - A - - L - P - - - - - L 0.122 0.113 0.086 772
噬菌體-676 - - I - L T - T - - - - - I 0.070 0.091 0.092 773
噬菌體-677 L - H P Q A - I - F - F - N 0.069 0.073 0.075 774
噬菌體-678 F - H P Q N - S - Y - - - D 0.074 0.072 0.068 775
噬菌體-679 L - H P Q S - I - Y - F - D 0.066 0.071 0.072 776
在679種選殖噬菌體中，選擇20種用於肽合成且評估EGFR Fab之結合及抑制。選擇用於合成之肽的序列展示於 表 23中。藉由ELISA量測之肽與EGFR Fab之結合的結合曲線展示於 圖 21 - 圖 22中，且相對於肽-8及EGFR-Bio之EC 50提供於 表 24 - 表 25中。 圖 23 - 圖 24展示藉由ELISA量測的肽對EGFR Fab與EGFR抗原之結合的劑量依賴性抑制。肽相對於肽-8之結合抑制的IC 50資料提供於 表 26 - 表 27中。結合及抑制資料表明噬菌體文庫鑑定出更有效肽遮罩，諸如肽-45及肽-46。 表 23. 選擇用於合成之肽序列(EGFR Fab肽-8最佳化)
描述 胺基酸序列 (N 至 C) SEQ ID NO:
肽-29 PCLSPFDTAKPICA 99
肽-30 PCTSHFDTAKPICT 100
肽-31 PCTSHFDTAKPICI 101
肽-32 PCLSHFDTAKPICL 102
肽-33 PCLSHTDTAKPICA 103
肽-34 PCLSHHDTAKPICA 104
肽-35 PCLSHFDTAKPICA 105
肽-36 PCLSHFDTAKPICV 106
肽-37 PCLSHNDPAKPICS 107
肽-38 PCTSQHDTAKPICI 108
肽-39 PCTSHFDTAKPICA 109
肽-40 PCLSHTDTAKPICV 110
肽-41 PCLSHNDPAKPICA 111
肽-42 PCLSHYDTAKPICA 112
肽-43 PCNSHYDLAKPICT 113
肽-44 PCNSHFDIAKPICL 114
肽-45 PCAYHNDPAKPICS 115
肽-46 PCLFHFDPAKPICS 116
肽-47 PCTSHFDPAKPICA 117
肽-48 PCTSHNDNAKPICA 118
表 24.肽與αEGFR Fab結合之EC 50
肽 EC 50(nM)
EGFR-Bio (3nM) 0.17
肽-8 699.6
肽-29 150.6
肽-30 194.0
肽-31 171.8
肽-32 66.55
肽-33 340.2
肽-34 377.5
肽-35 149.2
肽-36 154.2
肽-37 358.0
肽-38 1294
表 25. 肽與αEGFR Fab結合之EC 50
肽 EC 50(nM)
EGFR-Bio (3nM) 0.17
肽-8 340.3
肽-39 206.2
肽-40 413.7
肽-41 292.2
肽-42 63.58
肽-43 186.4
肽-44 340.9
肽-45 10.3
肽-46 4.9
肽-47 379.9
肽-48 536
表 26.  αEGFR Fab與EGFR抗原結合之肽抑制的IC 50
肽 IC 50(μM)
肽-8 7.76
肽-29 2.08
肽-30 4.55
肽-31 3.72
肽-32 2.08
肽-33 2.30
肽-34 4.91
肽-35 2.22
肽-36 1.97
肽-37 4.16
肽-38 29.9
表 27.  αEGFR Fab與EGFR抗原結合之肽抑制的IC 50
肽 IC 50(μM)
肽-8 6.29
肽-39 2.79
肽-40 2.66
肽-41 4.25
肽-42 2.22
肽-43 4.23
肽-44 6.57
肽-45 0.543
肽-46 0.300
肽-47 6.25
肽-48 8.03
實例 13 ： 小鼠結腸直腸癌模型中之抗腫瘤功效
向雌性小鼠皮下植入含5百萬個HCT116結腸直腸腫瘤細胞之50%基質膠。在與HCT116接種同一天經由尾部靜脈移植2千萬個人類PBMC。當腫瘤達到250 mm 3時，將小鼠隨機分組且每天經靜脈內給與化合物，持續10天。每兩天至三天量測腫瘤體積且隨時間繪製。腫瘤體積生長動力學指示經遮蔽之EGFR靶向雙特異性化合物的抗腫瘤活性。所觀測之抗腫瘤活性為蛋白酶依賴性的，因為在可裂解連接子內缺乏蛋白酶受質之化合物等效於媒劑對照。 圖 25 - 圖 28展示PC1 ( 圖 25)、PC5 ( 圖 26)、PC7 ( 圖 27)及PC6 ( 圖 28)之不同給藥量下之活體內腫瘤生長抑制資料。 實例 14 ： PC1 及 PC4 與 人類及食蟹獼猴 CD3ε 、 EGFR 及白蛋白之結合
藉由ELISA評估多肽複合物PC1及PC4與人類及食蟹獼猴CD3ε、EGFR及白蛋白之結合。簡言之，在中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之抗原。在有指示的情況下，用活性蛋白酶處理多肽複合物分子。將在緩衝液中稀釋之多肽複合物分子隨後添加至經抗原塗佈之培養盤中。使用標準辣根過氧化酶結合物二級抗體偵測結合的多肽複合物。使用GraphPad Prism軟體擬合結合曲線。PC1及PC4與人類及食蟹獼猴CD3ε之結合的結合曲線分別展示於 圖 29及 圖 30中。PC1及PC4與人類及食蟹獼猴EGFR之結合的結合曲線分別展示於 圖 31及 圖 32中。自曲線可見，目標接合係裂解依賴性的，因為遮蔽分別使CD3ε及EGFR結合降低超過1000倍及超過300倍。用蛋白酶處理PC4實現與未經遮蔽之PC1相當的有效抗原結合。PC4與人類及食蟹獼猴白蛋白之結合的結合曲線分別展示於 圖 33及 圖 34中。可見PC4展現與人類及猴白蛋白兩者之有效結合。 實例 15 ： 多肽複合物介導之腫瘤細胞毒性及 T 細胞活化 ( A549 細胞 )
在功能性活體外腫瘤細胞殺滅分析中使用EGFR陽性腫瘤細胞株A549評估多肽複合物。使用來自Agilent之xCelligence即時細胞分析儀來量測腫瘤細胞殺滅，其依賴於隨著腫瘤細胞在感測器之表面上的黏附、擴散及擴展而增加的感測器阻抗量測值(細胞指數)。同樣，隨著腫瘤細胞被殺滅，阻抗降低。每孔添加腫瘤細胞且使其在96孔E-Plate上黏附隔夜。第二天，將在補充人類血清之培養基中滴定之多肽複合物與人類PBMC一起添加至孔中。每10分鐘進行細胞指數量測，再持續72小時。接著相對於多肽複合物之對數濃度繪製細胞指數乘以小時數(腫瘤細胞生長動力學)，其中使用Graphpad Prism軟體計算減小腫瘤生長50%所需的濃度(IC50)。 圖 35展示在PBMC存在下PC1及PC4介導之A549腫瘤細胞殺滅的圖。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。相對於未處理之PC4，蛋白酶處理使PC4之活性增加約43000倍。蛋白酶處理之PC4的活性水準與未經遮蔽之PC1相當(參見 圖 35)。 實例 16 ：在活體外細胞介素誘導分析中評估多肽複合物
使用EGFR陽性腫瘤細胞株HCT116 (結腸直腸癌(CRC)細胞-KRAS及PIK3CA突變體)及A549 (非小細胞肺癌(NSCLC)細胞-KRAS突變體)在功能性活體外細胞介素誘導分析中評估多肽複合物PC1及PC4。使用Meso Scale Discovery (MSD)電化學發光儀器來量測T細胞細胞介素誘導。向孔中添加腫瘤細胞且使其在96孔上黏附隔夜。第二天，將在補充人類血清之培養基中滴定之多肽複合物與人類PBMC一起添加至孔中。72小時後收集上清液且量測細胞介素水準(干擾素γ (IFNγ)及腫瘤壞死因子(TNF))。然後相對於多肽複合物之對數濃度繪製細胞介素水準，其中使用Graphpad Prism軟體計算誘導最大值之50%所需的濃度(EC 50)。 圖 36 - 圖 39展示在HCT116細胞( 圖 36 - 圖 37)及A549細胞( 圖 38 - 圖 39)中在增加的PC1及PC4濃度下之細胞介素水準。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。遮蔽PC4 EGFR及CD3結合域會降低誘導細胞介素釋放之能力。另外，發現在T細胞共培養分析中針對KRAS突變體抗EGFR耐受性CRC及NSCLC細胞株之功能活性係裂解依賴性的。相對於未經遮蔽之PC1，蛋白酶處理之PC4展現類似效力。 實例 17 ： HCT116 小鼠腫瘤模型中之活性
在小鼠腫瘤模型研究中評估多肽複合物。向雌性小鼠皮下植入含5百萬個HCT116結腸直腸腫瘤細胞之50%基質膠。在與HCT116接種同一天經由尾部靜脈移植2千萬個人類PBMC。當腫瘤達到250 mm 3時，將小鼠隨機分組且每天經靜脈內給與化合物，持續10天(參見 圖 40)。每兩天至三天量測腫瘤體積且隨時間繪製。腫瘤體積生長動力學指示經遮蔽之EGFR靶向雙特異性化合物的抗腫瘤活性與未經遮蔽之化合物類似。所觀測之抗腫瘤活性為蛋白酶依賴性的，因為在可裂解連接子內缺乏蛋白酶受質(不可裂解)之化合物等效於媒劑對照。基於研究中存活之小鼠數量與時間的關係生成生存圖。 圖 41展示經PC1 (0.5 mg/kg)、PC7 (0.5 mg/kg)、不可裂解PC6 (0.5 mg/kg)及媒劑治療之小鼠之平均腫瘤體積相對於治療天數的圖。 圖 42展示經媒劑及PC5治療之小鼠之腫瘤體積相對於治療天數的圖。相對於用PC1 (0.5 mg/kg)、PC5 (0.5 mg/kg)、不可裂解PC6 (0.5 mg/kg)及媒劑治療天數之小鼠存活百分比展示於 圖 43中。發現等效劑量水準下之可裂解PC7及PC1在植入有抗EGFR耐受性KRAS及PIK3CA突變HCT116人類腫瘤細胞之移植人類PBMC之小鼠中誘導完全腫瘤根除(參見 圖 41)。 實例 18 ：人類結腸直腸癌 ( CRC ) 類器官中之裂解依賴性活性
自結腸直腸癌患者獲得新鮮腫瘤組織，在不破壞底層免疫區室或腫瘤微環境之情況下分離成小的三維類腫瘤，且分配至96孔培養盤中。新鮮類腫瘤用多肽複合物處理且在培養物中維持24至72小時(參見 圖 44)。在研究結束時，使用結合細胞標記CD25、CD69、4-1BB及顆粒酶-B (GzB)之經螢光標記之抗體消化及染色類腫瘤。染色細胞經由流動式細胞測量術運行，且螢光信號在活細胞上進行閘控。對於各多肽處理條件，繪製了給定標記之陽性染色細胞百分比。參看 圖 45，CD25、CD69、4-1BB及顆粒酶之上調係蛋白酶裂解依賴性的，其中缺乏可裂解受質(不可裂解)之多肽複合物PC6係無活性的且等效於媒劑對照。可裂解及未經遮蔽之多肽複合物係有活性的，且能夠在此等原發性人類結腸直腸癌類腫瘤中之腫瘤駐留免疫區室內誘導活化標記(參見 圖 45)。此外，觀測到PC5之濃度依賴性活性(參見 圖 45)。 實例 19 ：非人類靈長類動物 ( NHP ) 毒性研究
在食蟹獼猴中評估多肽分子PC1及PC4之藥物動力學及探索安全性。簡言之，以每週一次持續三週之IV彈丸注射形式或經由連續IV輸注向體重為大約3 kg之食蟹獼猴投與多肽。每天對動物觀測不良事件之跡象。經由連續IV (cIV)輸注以5 μg/kg/天、15 μg/kg/天及30 μg/kg/天給與PC1。0.1 mg/kg/劑、0.3 mg/kg/劑及0.6 mg/kg/劑之給藥量經由IV彈丸注射用於PC4。給藥後，在特定時間點將血液收集於K2 EDTA管中且加工成血漿。冷凍儲存血漿直至分析。相對於對照食蟹獼猴血漿中稀釋之參考標準物，經由標準ELISA技術量測血漿中之多肽分子濃度。將經遮蔽之多肽複合物PC4在動物中達成之最大血漿濃度相比於使用未經遮蔽之之多肽複合物PC1達成之彼等濃度。經遮蔽之多肽複合物達成之最大血漿濃度與未經遮蔽之多肽複合物之最大耐受血漿濃度的比較展現大於3,000x的倍數(參見 圖 46 - 圖 47)。在0.6 mg/kg/d劑之最高測試劑量下，經遮蔽之多肽複合物在動物中無不良事件(參見 圖 46)。藉由連續IV輸注，未經遮蔽之多肽複合物PC1之最大耐受劑量(MTD)為15 μg/kg/天。由於嚴重不良事件，以30 μg/kg/天連續IV輸注未經遮蔽之多肽複合物的動物不耐受(參見 圖 46)。PC4毒性研究支持其增強藥物動力學、安全性及設計。值得注意的是，每週投與一次持續三週之PC4耐受性良好，而無臨床觀察或臨床化學、血液學或病理學的顯著變化。相比之下，藉由連續IV輸注以15 μg/kg/天給與之PC1使體溫升高且使肝酶增加。由於嚴重不良事件，包括發燒、皮疹、GI毒性及動物缺乏反應，必須在給藥後24小時終止藉由連續IV輸注以30 μg/kg/天進行之PC1治療(參見 圖 46)。臨床觀察、體溫及臨床病理學量測支持PC4相對於未經遮蔽之PC1的大安全倍數(＞3,000x)。儘管EGFR之組織表現廣泛，但發現PC4在食蟹獼猴中之高暴露量下會減少細胞介素釋放及健康組織毒性(GI、肝臟、皮膚)。PC4之NOAEL (未觀測到不良作用水準)為每週IV彈丸注射≥0.6 mg/kg/劑，持續三週(參見 圖 46)。 實例 20 ： PC10 及 PC11 之 EGFR 多肽複合物結合
評估EGFR-CD3多肽複合物之EGFR及CD3ε結合。
簡言之，評估多肽複合物分子在標準酶聯免疫吸附分析(ELISA)形式中結合EGFR以及CD3的能力。在蛋白酶處理之前及之後量測EGFR或CD3之多肽複合物結合。簡言之，在中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之抗原。在有指示的情況下，用活性間質蛋白酶(MTSP1)處理多肽複合物分子。將在緩衝液中稀釋之多肽複合物分子隨後添加至經抗原塗佈之培養盤中。使用標準辣根過氧化酶結合物二級抗體偵測結合的多肽複合物。使用Graphpad Prism軟體計算達成50%最大信號(EC50)所需的多肽複合物濃度。
圖 48展示藉由ELISA量測之PC10及PC11與EGFR之結合。
圖 49展示藉由ELISA量測之PC10及PC11與CD3之結合。 實例 21 ： PC10 及 PC11 介導之腫瘤細胞毒性及 T 細胞活化
在功能性活體外腫瘤細胞殺滅分析中使用EGFR陽性腫瘤細胞株HCT116評估多肽複合物PC10及PC11。使用來自Agilent之xCelligence即時細胞分析儀來量測腫瘤細胞殺滅，其依賴於隨著腫瘤細胞在感測器之表面上的黏附、擴散及擴展而增加的感測器阻抗量測值(細胞指數)。同樣，隨著腫瘤細胞被殺滅，阻抗降低。每孔添加10,000個腫瘤細胞且使其在96孔E-Plate上黏附隔夜。第二天，將在補充人類血清之培養基中滴定之多肽複合物與30,000個CD8+ T細胞一起添加至孔中。每10分鐘進行細胞指數量測，再持續72小時。接著相對於多肽複合物之濃度繪製細胞指數乘以小時數(腫瘤細胞生長動力學)，其中使用Graphpad Prism軟體計算減小腫瘤生長50%所需的濃度(IC 50)。
圖 50展示在CD8+ T細胞存在下PC10及PC11介導之HCT116腫瘤細胞殺滅的圖。 實例 22 ： 最佳化噬菌體文庫構築 - CD3 scFv 肽
藉由使肽內之各個別殘基突變成丙胺酸且量測針對SP34.185 scFv之結合及抑制，針對肽-A及肽-B建立序列活性關係(SAR)。丙胺酸突變顯著減弱結合及抑制之肽殘基可被視為突變不耐受之關鍵殘基。丙胺酸突變類似於非突變序列進行的肽殘基可視為突變實際上耐受的非關鍵位點。使用肽SAR，構築DNA寡核苷酸文庫，其中編碼各肽序列內之關鍵殘基的密碼子突變程度最低且編碼非關鍵殘基之密碼子突變程度最高。將所得寡核苷酸選殖入噬菌體載體中，該等噬菌體載體用於經由融合至噬菌體之pIII長絲呈現SAR引導肽相關載體接著用於經由使用本領域中之標準技術擴增細菌而產生噬菌體最佳化文庫。
藉由標準酶聯免疫吸附分析(ELISA)評估肽結合SP34.185 scFv之能力。簡言之，在經中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之肽，用生胞素淬滅，然後進行洗滌步驟。接著將SP34.185 scFv滴定至肽捕捉培養盤上。接著洗滌培養盤且使用二級辣根過氧化酶抗體結合物偵測結合之SP34.185 scFv。再次洗滌之後，使用標準ELISA技術使盤顯影且使用酸停止。使用Graphpad prism計算達成50%最大信號或EC 50所需的SP34.185 scFv濃度。資料展示於 圖 51A - 圖 51F中且概述於 表 28A - 表 28D中。肽A及肽-B之CD3 Ala掃描肽的肽序列展示於 表 30中。 表 28A. 圖 51B 之概述
ELISA 肽-A 肽-C 肽-D 肽-E 肽-F 肽-G 肽-H
EC50 nM 1.013 0.9429 1.018 0.9738 1.27 47.5 346.2
表 28B. 圖 51C 之概述
ELISA 肽-A 肽-I 肽-J 肽-K 肽-L 肽-M 肽-N
EC 50nM 0.986 310.8 3.134 1,960 4.363 2.76 1.546
表 28C. 圖 51E 之概述
ELISA 肽-O 肽-P 肽-Q 肽-R 肽-S 肽-T
EC 50nM 1.356 2.359 30.04 47.50 457.1 4.762
表 28D. 圖 51F 之概述
ELISA 肽-U 肽-V 肽-W 肽-X 肽-Y 肽-Z
EC 50nM 39.90 2168 1.916 1.948 2.012 1.833
藉由標準酶聯免疫吸附分析(ELISA)評估肽抑制SP34.185 scFv與CD3e結合之能力。簡言之，將固定濃度之SP34.185 scFv與不同濃度之肽在溶液中一起培育。將SP34.185scFv及肽溶液培育1小時，隨後添加至經CD3塗佈之培養盤。在洗滌之前使結合進行30分鐘。洗滌之後，使用二級辣根過氧化酶抗體結合物結合之SP34.185 scFv。再次洗滌之後，使用標準ELISA技術使盤顯影且使用酸停止。使用Graphpad prism計算抑制50% SP34.185 scFv CD3結合信號所需的肽濃度(IC 50)。資料展示於 圖 52A - 圖 52F中且概述於 表 29A - 表 29D中。 表 29A. 圖 52B 之概述
ELISA 肽-A 肽-C 肽-D 肽-E 肽-F 肽-G 肽-H
IC 50uM 0.1926 0.1025 0.2318 0.1905 5.484 ＞100 ＞100
表 29B. 圖 52C 之概述
ELISA 肽-A 肽-I 肽-10 肽-K 肽-L 肽-M 肽-N
IC 50uM 0.1138 ＞100 63.18 ＞100 86.78 36.66 3.009
表 29C. 圖 52E 之概述
ELISA 肽-O 肽-P 肽-Q 肽-R 肽-S 肽-T
IC 50uM 0.1473 3.333 ＞100 ＞100 ＞100 41.46
表 29D. 圖 52F 之概述
ELISA 肽-U 肽-V 肽-W 肽-X 肽-Y 肽-Z
IC 50uM ＞100 ＞100 1.912 0.6992 1.456 0.1180
表 30. CD3 Ala 掃描序列 - 肽 - A 及 肽 - B
肽 -ID 抗 CD3 淘選目標 序列 SEQ ID NO:
肽-A SP34.185 GSQCLGPEWEVCPY 797
肽-C SP34.185 ASQCLGPEWEVCPY 798
肽-D SP34.185 GAQCLGPEWEVCPY 799
肽-E SP34.185 GSACLGPEWEVCPY 800
肽-F SP34.185 GSQCAGPEWEVCPY 801
肽-G SP34.185 GSQCLAPEWEVCPY 802
肽-H SP34.185 GSQCLGAEWEVCPY 803
肽-I SP34.185 GSQCLGPAWEVCPY 804
肽-J SP34.185 GSQCLGPEAEVCPY 805
肽-K SP34.185 GSQCLGPEWAVCPY 806
肽-L SP34.185 GSQCLGPEWEACPY 807
肽-M SP34.185 GSQCLGPEWEVCAY 808
肽-N SP34.185 GSQCLGPEWEVCPA 809
肽-A SP34.185 GSQCLGPEWEVCPY 810
肽-B SP34.185 VYCGPEFDESVGCM 811
肽-O SP34.185 AYCGPEFDESVGCM 812
肽-P SP34.185 VACGPEFDESVGCM 813
肽-Q SP34.185 VYCAPEFDESVGCM 814
肽-R SP34.185 VYCGAEFDESVGCM 815
肽-S SP34.185 VYCGPAFDESVGCM 816
肽-T SP34.185 VYCGPEADESVGCM 817
肽-U SP34.185 VYCGPEFAESVGCM 818
肽-V SP34.185 VYCGPEFDASVGCM 819
肽-W SP34.185 VYCGPEFDEAVGCM 820
肽-X SP34.185 VYCGPEFDESAGCM 821
肽-Y SP34.185 VYCGPEFDESVACM 822
肽-Z SP34.185 VYCGPEFDESVGCA 823
實例 23 ： 淘選最佳化噬菌體文庫構築 - CD3 scFv 肽
一旦噬菌體最佳化文庫完整，則使用SP34.185 scFv負載珠粒生物淘選噬菌體文庫。進行多輪淘選，其中使噬菌體結合於SP34.185 scFv負載珠粒，洗滌、溶離及擴增。在使用固定濃度之CD3、肽-A或肽-B的各輪淘選期間包括額外選擇壓力。淘選之後，析出噬菌體感染之細菌且選取菌落進入96孔塊中。選殖噬菌體隨後擴增且經由離心與細菌性細胞分離。在存在或不存在飽和濃度之CD3的情況下，在針對SP34.185 scFv塗佈之培養盤之結合ELISA中測試含有噬菌體之上清液。若結合信號在CD3存在下減少，則選擇能夠結合SP34.185 scFv之噬菌體用於序列分析。 實例 24 ：淘選 ELISA - CD3 scFv 肽
選殖噬菌體以粗製上清液形式收集且經由標準酶聯免疫吸附分析(ELISA)篩選。簡言之，在中性抗生物素蛋白塗佈之培養盤上捕捉經生物素標記之SP34.185 scFv。在添加選殖噬菌體之前，將孔與阻斷緩衝液及CD3或單獨的阻斷緩衝液一起培育。在不洗滌或抽吸的情況下，隨後將選殖噬菌體上清液添加至孔中且培育較短時間。隨後洗滌各孔，然後使用辣根過氧化酶結合之抗M13抗體偵測結合之噬菌體。隨後發送所關注之選殖噬菌體用於序列分析。
CD3 scFv肽-B文庫序列之噬菌體淘選結果展示於 表 31中。選擇用於合成之彼等肽的序列展示於 表 32中，且進一步評估與抗CD3 scFv之結合( 圖 53A - 圖 53B)及對抗CD3 scFv與CD3之結合的抑制( 圖 54A - 圖 54B)。 圖 55中所示之共同序列係自 表 31中所示之全部序列計算的且其係使用WebLogo 3.7.4產生的。 表 31. 來自 肽 - B 最佳化文庫淘選之選殖 噬菌體肽 序列，(-)指示與CD3 scFv肽-B對應位置(例如噬菌體-1位置)相同的胺基酸。
噬菌體 ID 胺基酸位置序列 噬菌體結合 ELISA SEQ ID NO:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 背景信號 SP34.185 scFv 信號 在 CD3 存在下之 SP34 . 185 scFv 信號
噬菌體-1/肽B V Y C G P E F D E S V G C M 0.06 2.79 0.09 25
噬菌體-2 D D - W - D W E F D F A - A 0.08 2.75 0.09 824
噬菌體-3 Y I - - L D - P D F L Y - D 0.08 2.88 0.10 825
噬菌體-4 F D - W - D W E - Y F V - D 0.08 2.79 0.09 826
噬菌體-5 Y I - W - D W E - Y F D - D 0.08 2.74 0.09 827
噬菌體-6 N I - W - D W E D D Y F - F 0.09 2.54 0.09 828
噬菌體-7 N F - W - D W E Y I Y P - I 0.07 2.77 0.09 829
噬菌體-8 - D - W - D W E - D F L - I 0.08 2.54 0.08 830
噬菌體-9 H A - W - D W E - Y F P - N 0.08 2.85 0.09 831
噬菌體-10 Y D - - - D V - - - Y V - V 0.09 2.63 0.10 832
噬菌體-11 I D - W - D W E D D T F - Y 0.09 2.73 0.08 833
噬菌體-12 Y L - - - D G - - T L A - Y 0.08 2.66 0.15 834
噬菌體-13 - D - - - D G - - - I L - Y 0.11 2.13 0.08 835
噬菌體-14 F I - W - D W E - D Y F - A 0.07 2.44 0.09 843
噬菌體-15 G D - W - D W E W D F Y - D 0.07 2.71 0.07 844
噬菌體-16 Y L - W - D W E Y I D L - D 0.12 2.67 0.08 845
噬菌體-17 S F - W - D W E - Y F D - D 0.10 2.60 0.07 846
噬菌體-18 D D - W - D W E - Y A S - D 0.09 2.57 0.07 847
噬菌體-19 N L - W - D W E Y P F F - D 0.09 2.52 0.09 848
噬菌體-20 F D - W - D W E - - F V - D 0.08 2.34 0.09 849
噬菌體-21 D I - - - D G - - T I I - D 0.13 2.30 0.10 850
噬菌體-22 D D - W - D W E Y Y A V - D 0.09 2.28 0.09 851
噬菌體-23 Y D - W - D W E - Y S N - D 0.10 2.17 0.08 852
噬菌體-24 I N - W - D W E D Y F F - D 0.07 2.16 0.07 853
噬菌體-25 N I - W - D W E D D T F - F 0.06 2.87 0.07 854
噬菌體-26 N I - W - D W E P N S F - F 0.09 2.87 0.08 855
噬菌體-27 Y D - - - - M - - - I D - F 0.09 2.39 0.08 856
噬菌體-28 D F - W - D W E F P F I - H 0.11 2.73 0.12 857
噬菌體-29 D F - - - - M - - - I T - I 0.07 2.36 0.08 858
噬菌體-30 Y D - - - - - - - - T V - I 0.10 2.32 0.08 859
噬菌體-31 H D - W - D W E W D I F - I 0.07 2.26 0.08 860
噬菌體-32 H A - W - D W E - Y N P - N 0.11 2.71 0.11 861
噬菌體-33 D V - W - D W E W D F F - N 0.08 2.65 0.08 862
噬菌體-34 N - - W - D W E Y Y I P - N 0.10 2.57 0.08 863
噬菌體-35 I I - W - D W E F I D Y - N 0.08 2.10 0.07 864
噬菌體-36 S L - W - D W E Y D I A - P 0.07 2.53 0.08 865
噬菌體-37 D L - - - - L - - - I F - P 0.08 2.49 0.09 866
噬菌體-38 T N - W - D W E W V L P - P 0.14 2.47 0.10 867
噬菌體-39 I E - W - D W E P N Y F - P 0.13 2.29 0.09 868
噬菌體-40 I F - W - D W E D Y - D - P 0.07 2.28 0.07 869
噬菌體-41 I D - W - D W E Y D F F - P 0.07 2.26 0.08 870
噬菌體-42 L F - W - D W E D - F F - P 0.18 2.11 0.13 871
噬菌體-43 - D - W - D W E D Y A D - T 0.11 2.20 0.10 872
噬菌體-44 - I - W - D W E Q Y F P - V 0.11 2.34 0.09 873
噬菌體-45 I E - W - D W E P I Y P - Y 0.09 2.85 0.09 874
噬菌體-46 I T - W - D W E V Y F P - Y 0.07 2.55 0.08 875
噬菌體-47 I D - W - D W E Y I H P - Y 0.06 2.51 0.09 876
噬菌體-48 I D - W - D W E Y I N P - Y 0.12 2.50 0.12 877
噬菌體-49 A D - W - D W E - A F P - Y 0.09 2.44 0.09 878
噬菌體-50 I D - W - D W E Y I Y P - Y 0.09 2.31 0.07 879
噬菌體-51 N I - W - D W E D D N F - F 0.09 2.08 0.09 880
噬菌體-52 Y D - W - D W E Y V D A - Y 0.09 2.06 0.09 881
噬菌體-53 F - - - - D G - - - Y V - D 0.09 2.03 0.11 882
噬菌體-54 D I - W - D W E Y I N I - S 0.11 2.02 0.11 883
噬菌體-55 F V - W - D W E D F N F - D 0.07 2.01 0.08 884
噬菌體-56 F A - W - D W E D Y - A - D 0.07 2.01 0.09 885
噬菌體-57 D N - W - D W E Y D F F - V 0.08 1.99 0.09 886
噬菌體-58 Y D - W - D W E - Y N D - A 0.09 1.96 0.11 887
噬菌體-59 D D - - - D G - - T I I - V 0.07 1.91 0.09 888
噬菌體-60 F P - W - D W E - Y A I - D 0.10 1.89 0.10 889
噬菌體-61 P D - - - D G - - - L F - T 0.12 1.86 0.07 890
噬菌體-62 D N - W - D W E Y D Y F - V 0.07 1.83 0.07 891
噬菌體-63 I F - W - D W E - F Y D - Y 0.12 1.82 0.08 892
噬菌體-64 A D - W - D W E - Y F P - N 0.08 1.82 0.08 893
噬菌體-65 H T - W - D W E D D I F - N 0.12 1.81 0.10 894
噬菌體-66 F A - W - D W E - A F L - L 0.09 1.80 0.09 895
噬菌體-67 Y D - - - - L - - - I A - D 0.08 1.77 0.08 896
噬菌體-68 N S - W - D W E Y D I I - D 0.08 1.77 0.10 897
噬菌體-69 F A - W - D W E - V A P - Y 0.07 1.75 0.07 898
噬菌體-70 L D - - - D G - - T L T - Y 0.10 1.75 0.12 899
噬菌體-71 - L - W - D W E - F Y D - P 0.07 1.74 0.09 900
噬菌體-72 H A - W - V W E - Y F P - N 0.07 1.72 0.08 901
噬菌體-73 N E - W - N G E P T F P - T 0.08 1.71 0.07 902
噬菌體-74 L T - - - D G - - T L Y - D 0.08 1.70 0.07 903
噬菌體-75 Y D - - - - Y - - - - P - I 0.13 1.67 0.09 904
噬菌體-76 I E - W - D W E P N S F - D 0.09 1.66 0.08 905
噬菌體-77 Y D - - - - L - - - I H - Y 0.12 1.66 0.09 906
噬菌體-78 I - - - - - - - - - T I - N 0.08 1.63 0.08 907
噬菌體-79 I - - - - - V E - A Y L - Y 0.09 1.62 0.10 908
噬菌體-80 F D - - - D G - - T - Y - D 0.09 1.61 0.08 909
噬菌體-81 I D - - - D G - - T I S - Y 0.08 1.57 0.11 910
噬菌體-82 N - - - - - - - - - S T - L 0.10 1.55 0.11 911
噬菌體-83 Y D - - - D G - - - Y F - D 0.08 1.53 0.08 912
噬菌體-84 N F - W - D W E Y F N D - N 0.09 1.53 0.09 913
噬菌體-85 - L - W - D W E A F F D - D 0.07 1.47 0.07 914
噬菌體-86 I - - - - - W E W P - A - N 0.16 1.47 0.10 915
噬菌體-87 - F - W - D W E D N F F - N 0.08 1.46 0.10 916
噬菌體-88 - V - W - D W E T F F P - D 0.08 1.46 0.08 917
噬菌體-89 D N - - - D G - - T Y I - N 0.10 1.45 0.09 918
噬菌體-90 D N - W - D W E Y N F F - V 0.07 1.45 0.08 919
噬菌體-91 F - - - - - V E - D Y L - I 0.10 1.43 0.10 920
噬菌體-92 D N - W - D W E Y D I F - V 0.07 1.43 0.07 921
噬菌體-93 I D - - - - - - - - I A - P 0.08 1.42 0.08 922
噬菌體-94 Y F - - - - V E - Y T L - F 0.10 1.42 0.10 923
噬菌體-95 F - - - - - - - - - A P - N 0.06 1.37 0.08 924
噬菌體-96 F D - - - - V E - Y F Y - A 0.11 1.36 0.08 925
噬菌體-97 D F - W - D W E D F F F - A 0.18 1.35 0.12 926
噬菌體-98 F F - - - D G - - T L S - N 0.08 1.35 0.09 927
噬菌體-99 F I - - - - - - - - - A - L 0.14 1.35 0.09 928
噬菌體-100 Y D - - - - - - - A I - - Y 0.09 1.32 0.10 929
噬菌體-101 Y I - W - D W E - Y L Y - P 0.10 1.32 0.15 930
噬菌體-102 F D - W - D W E - P T T - H 0.08 1.31 0.08 931
噬菌體-103 Y D - W - D W E D F P I - D 0.14 1.31 0.10 932
噬菌體-104 - V - W - D W E Y I D D - S 0.08 1.30 0.07 933
噬菌體-105 I N - W - D W E V I S F - D 0.12 1.30 0.08 934
噬菌體-106 L S - W - D W E - V T P - L 0.10 1.29 0.10 935
噬菌體-107 F A - W - D W E - V D I - Y 0.09 1.28 0.08 936
噬菌體-108 Y D - - - - M - - - I V - D 0.10 1.25 0.08 937
噬菌體-109 Y D - W - D W E V F I V - D 0.06 1.25 0.07 938
噬菌體-110 D N - W - D W E H N F F - V 0.10 1.25 0.08 939
噬菌體-111 Y D - - - D G - - - I Y - P 0.07 1.23 0.08 940
噬菌體-112 Y D - - - - - E F P Y Y - F 0.12 1.23 0.12 941
噬菌體-113 A D - - - - Y - - - - P - V 0.11 1.22 0.09 942
噬菌體-114 F L - - - - V E - V H Y - S 0.08 1.22 0.10 943
噬菌體-115 T D - W - D W E Y I T S - S 0.08 1.22 0.08 944
噬菌體-116 A F - - - - L - - - I T - D 0.09 1.21 0.09 945
噬菌體-117 N D - W - D W E - Y F S - Y 0.09 1.19 0.09 946
噬菌體-118 F D - - - - W E I V T D - Y 0.08 1.19 0.09 947
噬菌體-119 N L - - - - M - - - I I - P 0.13 1.19 0.11 948
噬菌體-120 D L - - - - M - - - I Y - D 0.10 1.19 0.14 949
噬菌體-121 F D - - - D G V - D Y I - D 0.09 1.18 0.09 950
噬菌體-122 Y A - W - D W E - D F A - Y 0.11 1.18 0.08 951
噬菌體-123 H D - - - - M - - - I V - V 0.10 1.17 0.10 952
噬菌體-124 - F - - - - - E F I F L - A 0.07 1.17 0.08 953
噬菌體-125 Y D - - - - L - - - I L - D 0.08 1.16 0.09 954
噬菌體-126 S V - W - D W E - F Y S - D 0.11 1.16 0.10 955
噬菌體-127 P - - - - D G - - T A I - T 0.13 1.16 0.10 956
噬菌體-128 D D - - - - L E W Y Y P - Y 0.09 1.16 0.08 957
噬菌體-129 F I - - - - - - - - L P - N 0.08 1.14 0.09 958
噬菌體-130 I D - - - - - - - - L P - D 0.11 1.14 0.33 959
噬菌體-131 F L - - - - - E - D A P - Y 0.08 1.13 0.08 960
噬菌體-132 I F - - - D G - - T H I - H 0.10 1.13 0.07 961
噬菌體-133 - F - W - D W E Y I D F - N 0.10 1.11 0.21 962
噬菌體-134 I F - - - - Y - - - L H - I 0.12 1.11 0.11 963
噬菌體-135 H L - W - D W E W Y - D - P 0.08 1.11 0.10 964
噬菌體-136 F I - - - - M - - - I A - N 0.08 1.11 0.09 965
噬菌體-137 I F - - - - V E M I F L - N 0.09 1.10 0.08 966
噬菌體-138 Y D - - - - W E F P - D - I 0.11 1.09 0.11 967
噬菌體-139 N L - - - - L - - - I T - F 0.10 1.09 0.08 968
噬菌體-140 F - - - - - V E D F Y F - Y 0.08 1.09 0.08 969
噬菌體-141 D - - - - - - - - - L I - N 0.11 1.07 0.11 970
噬菌體-142 D - - - - - - - - - L P - D 0.08 1.07 0.08 971
噬菌體-143 A I - - - - L - - - I A - P 0.09 1.07 0.09 972
噬菌體-144 - I - - - - V E D Y N L - Y 0.08 1.07 0.09 973
噬菌體-145 H T - W - D W E D Y T V - P 0.10 1.06 0.09 974
噬菌體-146 S D - W - D W E Y F Y D - N 0.10 1.06 0.08 975
噬菌體-147 - F - - - D G - - T - H - D 0.09 1.05 0.08 976
噬菌體-148 D - - - - - Y - - - - H - I 0.09 1.05 0.08 977
噬菌體-149 A D - - - D G - - - I I - H 0.07 1.05 0.08 978
噬菌體-150 F - - - - - L - - - L T - V 0.10 1.05 0.08 979
噬菌體-151 I L - - - - V E - D Y Y - Y 0.11 1.04 0.09 980
噬菌體-152 H L - W - D W E - Y H S - D 0.09 1.04 0.09 981
噬菌體-153 I F - W - D W E D Y N F - T 0.08 1.04 0.11 982
噬菌體-154 I V - - - D G - - T L I - H 0.12 1.04 0.11 983
噬菌體-155 A D - W - D W E W D Y T - D 0.12 1.03 0.11 984
噬菌體-156 I T - - - - - - - - T T - N 0.20 1.02 0.21 985
噬菌體-157 Y H - W - D W E - Y T S - D 0.20 1.02 0.09 986
噬菌體-158 N - - - - - V E - Y A L - T 0.11 1.01 0.10 987
噬菌體-159 F I - - - - M - - - I H - D 0.15 1.00 0.19 988
噬菌體-160 D N - W - D W E - F A V - P 0.14 1.00 0.10 989
噬菌體-161 Y D - - - - L - - T - V - D 0.10 1.00 0.09 990
噬菌體-162 Y D - - - - - - - - I A - Y 0.08 -0.99% 0.08 991
噬菌體-163 I D - W - D W E Y T - H - D 0.07 0.97 0.09 992
噬菌體-164 D D - - - - L - - - I I - I 0.09 0.96 0.09 993
噬菌體-165 - - - - - - Y - - - S F - F 0.09 0.91 0.08 994
噬菌體-166 F N - W - D W E D P Y F - V 0.09 0.86 0.07 995
噬菌體-167 Y D - - - - Y - - - S Y - S 0.08 0.82 0.07 996
噬菌體-168 - A - W - D W E Y T D S - F 0.13 0.79 0.09 997
噬菌體-169 T D - - - - - - - - - A - Y 0.10 0.77 0.09 998
噬菌體-170 T D - W - D W E F Y A D - D 0.07 0.75 0.08 999
噬菌體-171 Y D - - - - L - - - - I - H 0.09 0.69 0.09 1000
噬菌體-172 S D - - - D G - - - I I - T 0.07 0.69 0.07 1001
噬菌體-173 Y - - - - - - - - - I D - D 0.08 0.67 0.09 1002
噬菌體-174 F F - - - - I - - - I A - V 0.08 0.62 0.09 1003
噬菌體-175 D - - - - - - - - - T F - D 0.16 0.60 0.10 1004
噬菌體-176 Y D - - - - W E W P I D - V 0.10 0.59 0.10 1005
噬菌體-177 F - - - - - I E L F S F - Y 0.13 0.59 0.11 1006
噬菌體-178 Y - - - - - V - - - I T - P 0.15 0.42 0.11 1007
噬菌體-179 I L - - - - - - - - I N - N 0.09 0.37 0.25 1008
噬菌體-180 - V - - - A M G Q H Y L - D 0.08 0.09 0.08 1009
噬菌體-181 - V - - T K M G - H Y L - S 0.08 0.08 0.08 1010
噬菌體-182 Y D - W - D W E Y V Y A - Y 0.08 0.98 0.08 1011
噬菌體-183 D L - - - - L - - - - N - D 0.09 0.98 0.08 1012
噬菌體-184 Y - - - - - - - - - T V - Y 0.14 0.97 0.16 1013
噬菌體-185 L D - W - D W E W P Y S - N 0.08 0.96 0.09 1014
噬菌體-186 F I - W - D W E D D F F - Y 0.08 0.96 0.09 1015
噬菌體-187 D L - - - - V E W Y F F - N 0.11 0.95 0.10 1016
噬菌體-188 Y D - - - - L - - - I V - F 0.07 0.94 0.08 1017
噬菌體-189 L N - W - V W E D D - F - Y 0.09 0.92 0.09 1018
噬菌體-190 F N - W - D W E D P N F - V 0.09 0.91 0.09 1019
噬菌體-191 - I - W - D W E D D Y F - P 0.10 0.91 0.13 1020
噬菌體-192 F L - - - - - - - - S V - Y 0.10 0.91 0.08 1021
噬菌體-193 Y D - - - - L - - - I F - Y 0.10 0.91 0.09 1022
噬菌體-194 H L - - - D G - - - F T - F 0.11 0.90 0.10 1023
噬菌體-195 Y F - - - - M - - - L Y - I 0.08 0.90 0.08 1024
噬菌體-196 Y - - - - - V E - Y A N - Y 0.07 0.90 0.07 1025
噬菌體-197 N T - - - - - - - - T A - Y 0.16 0.90 0.58 1026
噬菌體-198 I D - W - D W E - A F N - Y 0.09 0.90 0.08 1027
噬菌體-199 A - - - - - L E - F F L - T 0.09 0.89 0.08 1028
噬菌體-200 I - - - - - V E - V H H - Y 0.08 0.89 0.08 1029
噬菌體-201 F F - - - - - - - - - A - D 0.10 0.89 0.11 1030
噬菌體-202 Y D - - - - L - - T I I - A 0.08 0.89 0.08 1031
噬菌體-203 I L - - - - W E Y P L D - S 0.09 0.89 0.10 1032
噬菌體-204 F I - - - - - - - - T T - N 0.09 0.88 0.10 1033
噬菌體-205 F - - - - - L - - - - S - D 0.17 0.88 0.15 1034
噬菌體-206 H L - - - - L - - - - T - F 0.10 0.87 0.10 1035
噬菌體-207 L I - - - - V E D Y S L - H 0.09 0.87 0.09 1036
噬菌體-208 Y F - - - - M - - - - Y - D 0.08 0.87 0.08 1037
噬菌體-209 H - - - - - M - - - I Y - I 0.13 0.87 0.09 1038
噬菌體-210 F D - - - - L - - - I N - D 0.08 0.87 0.09 1039
噬菌體-211 Y - - - - - V E - Y I Y - T 0.07 0.87 0.08 1040
噬菌體-212 L A - W - V R E - I N A - I 0.08 0.85 0.07 1041
噬菌體-213 I D - W - D W E D I T F - D 0.08 0.85 0.08 1042
噬菌體-214 I V - - - - L - - - I T - P 0.11 0.85 0.15 1043
噬菌體-215 F - - - - - - E L P A D - D 0.08 0.85 0.09 1044
噬菌體-216 F D - - - - - - - - N P - F 0.10 0.85 0.09 1045
噬菌體-217 D A - W - D W E - Y S S - D 0.10 0.83 0.10 1046
噬菌體-218 D H - W - D W E P N Y F - V 0.08 0.83 0.09 1047
噬菌體-219 D - - W - D W E I N Y I - F 0.09 0.83 0.10 1048
噬菌體-220 I - - W - D W E Y V Y A - N 0.10 0.82 0.09 1049
噬菌體-221 D F - - - - V E - D Y L - D 0.07 0.82 0.08 1050
噬菌體-222 H D - - - D G R - D Y D - A 0.11 0.82 0.09 1051
噬菌體-223 L A - W - D W E D D Y F - V 0.08 0.82 0.09 1052
噬菌體-224 D I - W - D W E D Y L P - V 0.10 0.82 0.10 1053
噬菌體-225 I L - - - - I E V Y A L - P 0.08 0.81 0.10 1054
噬菌體-226 I F - - - - W E F - - L - N 0.10 0.81 0.11 1055
噬菌體-227 T - - - - - V E D F S L - V 0.07 0.80 0.08 1056
噬菌體-228 F I - - - - W E F V D A - F 0.11 0.80 0.09 1057
噬菌體-229 F A - W - D W E - D S P - D 0.06 0.80 0.07 1058
噬菌體-230 I L - - - - V E - L I F - P 0.12 0.80 0.08 1059
噬菌體-231 F - - - - - V E - Y I Y - Y 0.08 0.80 0.08 1060
噬菌體-232 D S - - - - L - - - I I - D 0.10 0.79 0.09 1061
噬菌體-233 F L - - - D G - - T S V - D 0.11 0.79 0.08 1062
噬菌體-234 F N - W - N G E P T Y F - V 0.11 0.79 0.08 1063
噬菌體-235 L A - W - V W E Y P - T - I 0.09 0.78 0.09 1064
噬菌體-236 D - - - - - V E - D - Y - Y 0.09 0.78 0.09 1065
噬菌體-237 I T - W - D W E - Y A N - T 0.08 0.77 0.07 1066
噬菌體-238 F F - - - D G - - T Y S - I 0.15 0.77 0.13 1067
噬菌體-239 T D - W - D W E Y A T S - D 0.09 0.76 0.09 1068
噬菌體-240 F N - - - D G Y - D Y L - D 0.10 0.76 0.11 1069
噬菌體-241 Y D - W - D W E V D F H - P 0.11 0.76 0.08 1070
噬菌體-242 N I - W - D W E D D S F - F 0.08 0.76 0.08 1071
噬菌體-243 A T - - - - - - - - I - - S 0.13 0.75 0.09 1072
噬菌體-244 S - - - - - - - - - T F - D 0.10 0.74 0.09 1073
噬菌體-245 P I - - - - Y - - - D V - A 0.08 0.74 0.08 1074
噬菌體-246 Y - - - - D G - - Y N S - I 0.11 0.74 0.11 1075
噬菌體-247 - D - W - D W E V F I A - D 0.11 0.74 0.10 1076
噬菌體-248 D L - - - - V E - V N L - L 0.12 0.74 0.10 1077
噬菌體-249 F D - - - - M - - - T T - F 0.09 0.74 0.09 1078
噬菌體-250 N F - W - D W E P I Y F - T 0.13 0.74 0.14 1079
噬菌體-251 - D - - - D G - - - F F - L 0.08 0.73 0.08 1080
噬菌體-252 - D - - - D G - - T A F - I 0.10 0.73 0.09 1081
噬菌體-253 N I - - - - M - - - L V - I 0.10 0.73 0.09 1082
噬菌體-254 I I - - - - - - - - F F - F 0.08 0.73 0.09 1083
噬菌體-255 N F - - - - Y - - - I S - I 0.10 0.73 0.38 1084
噬菌體-256 H L - - - - I E - A D I - N 0.11 0.73 0.51 1085
噬菌體-257 D - - - - - V E - D Y L - D 0.08 0.72 0.09 1086
噬菌體-258 D - - - - - L - - - I N - D 0.11 0.72 0.10 1087
噬菌體-259 F - - - - - L - - - L F - V 0.09 0.72 0.08 1088
噬菌體-260 P D - - - - W E F Y - T - N 0.12 0.72 0.08 1089
噬菌體-261 F D - - - - - E Y I Y A - T 0.09 0.72 0.08 1090
噬菌體-262 D - - - - - - - - - S I - N 0.12 0.72 0.11 1091
噬菌體-263 D F - - - - V E - Y I F - F 0.08 0.72 0.07 1092
噬菌體-264 P V - W - D W E Y V S S - D 0.08 0.71 0.08 1093
噬菌體-265 Y I - - - - R - - - N L - L 0.09 0.71 0.09 1094
噬菌體-266 Y D - - - - L - - - I V - D 0.11 0.71 0.11 1095
噬菌體-267 H D - W - D W E D F Y F - V 0.09 0.71 0.08 1096
噬菌體-268 H - - - - - Y - - - I D - Y 0.12 0.71 0.10 1097
噬菌體-269 L F - - - - M P - D I F - N 0.08 0.71 0.08 1098
噬菌體-270 H D - - - - L E F H Y A - Y 0.10 0.71 0.12 1099
噬菌體-271 D F - - - - L - - - I N - F 0.08 0.70 0.08 1100
噬菌體-272 Y F - - - - L - - - I A - N 0.10 0.70 0.10 1101
噬菌體-273 T D - W - D W E D D I I - D 0.10 0.70 0.08 1102
噬菌體-274 Y D - - - - L - - - I Y - F 0.09 0.70 0.08 1103
噬菌體-275 Y - - W - D W W - Y - T - D 0.10 0.70 0.11 1104
噬菌體-276 P I - - - - L E - - Y L - N 0.13 0.69 0.52 1105
噬菌體-277 F D - - - - - - - - I V - Y 0.12 0.69 0.11 1106
噬菌體-278 - L - - - D G I - F F D - P 0.09 0.68 0.07 1107
噬菌體-279 A - - - - - Y - - - L T - V 0.07 0.68 0.07 1108
噬菌體-280 D F - - - - L - - - I I - A 0.14 0.68 0.14 1109
噬菌體-281 Y D - - - - - - - - L D - N 0.08 0.68 0.08 1110
噬菌體-282 A I - - - - - - - - - A - D 0.14 0.67 0.08 1111
噬菌體-283 L L - - - D G V - D F F - D 0.10 0.67 0.10 1112
噬菌體-284 N F - - - - L P - D I F - F 0.12 0.66 0.13 1113
噬菌體-285 F - - - - - V E - V S L - N 0.08 0.66 0.08 1114
噬菌體-286 Y D - - - D G Y - A F Y - H 0.12 0.66 0.10 1115
噬菌體-287 N F - - - - I E F D Y L - D 0.08 0.65 0.08 1116
噬菌體-288 D - - - - D G V - D F I - N 0.06 0.65 0.08 1117
噬菌體-289 T D - W - D W E Y I Y S - S 0.08 0.65 0.07 1118
噬菌體-290 F - - - - - - E - I T N - I 0.14 0.65 0.11 1119
噬菌體-291 F D - W - D W E - - F F - H 0.07 0.64 0.08 1120
噬菌體-292 D F - - - D G - - - - F - P 0.08 0.63 0.08 1121
噬菌體-293 H N - - - - L - - - L V - D 0.13 0.63 0.09 1122
噬菌體-294 I - - - - D G A - D Y T - D 0.07 0.63 0.07 1123
噬菌體-295 F D - - - - - E F P - I - F 0.08 0.62 0.08 1124
噬菌體-296 Y N - - - - L - - - - T - D 0.09 0.62 0.08 1125
噬菌體-297 F D - - - - L - - - I H - A 0.07 0.62 0.08 1126
噬菌體-298 D I - - - - V E - Y F L - F 0.15 0.61 0.10 1127
噬菌體-299 F D - - - - V - - - L T - F 0.10 0.61 0.09 1128
噬菌體-300 F D - - - - I E - F H L - F 0.08 0.61 0.08 1129
噬菌體-301 A - - - - - L - - - I I - D 0.12 0.61 0.10 1130
噬菌體-302 Y N - - - - L - - - I T - N 0.09 0.61 0.10 1131
噬菌體-303 F D - W - D W E - P - D - L 0.08 0.61 0.07 1132
噬菌體-304 D V - - - - L - - - - L - P 0.08 0.60 0.08 1133
噬菌體-305 N - - - - - L - - - L P - P 0.09 0.60 0.08 1134
噬菌體-306 Y - - W - D W E Y D I F - S 0.08 0.60 0.10 1135
噬菌體-307 D D - - - - - - - - T Y - N 0.08 0.60 0.09 1136
噬菌體-308 F - - - - - - E - V F H - Y 0.09 0.60 0.09 1137
噬菌體-309 T D - W - D W E - Y F L - D 0.07 0.60 0.09 1138
噬菌體-310 - - - - - - W E - - Y L - P 0.09 0.60 0.09 1139
噬菌體-311 D D - - - N G Y A T F I - Y 0.06 0.59 0.08 1140
噬菌體-312 F L - - - - I E D D T H - Y 0.16 0.59 0.38 1141
噬菌體-313 F A - W - D W E - T I P - H 0.08 0.59 0.08 1142
噬菌體-314 - L - - - - - - - - Y N - Y 0.10 0.58 0.08 1143
噬菌體-315 Y D - - - - - - - - I S - I 0.09 0.58 0.09 1144
噬菌體-316 Y D - - - - - - - - - N - Y 0.12 0.57 0.10 1145
噬菌體-317 A I - W - D W E - F - D - Y 0.10 0.57 0.09 1146
噬菌體-318 L T - W - V R E - I F A - D 0.07 0.57 0.08 1147
噬菌體-319 - L - - - - - - - - Y Y - N 0.09 0.57 0.09 1148
噬菌體-320 N V - - - - Y - - - A P - N 0.07 0.56 0.08 1149
噬菌體-321 H D - - - - - - - - I S - V 0.11 0.55 0.09 1150
噬菌體-322 F D - - - - L - - T - D - N 0.12 0.55 0.41 1151
噬菌體-323 Y F - - - - V E - H F Y - Y 0.09 0.55 0.08 1152
噬菌體-324 D - - - - - L - - - I I - H 0.09 0.54 0.09 1153
噬菌體-325 D D - - - - V P - D I T - Y 0.11 0.54 0.08 1154
噬菌體-326 D N - - - - L - - - - V - D 0.10 0.54 0.08 1155
噬菌體-327 - H - W - D W E P N Y V - D 0.10 0.54 0.08 1156
噬菌體-328 D - - - - - L - - - L F - L 0.09 0.53 0.09 1157
噬菌體-329 D D - - - - L - - - - V - A 0.08 0.53 0.11 1158
噬菌體-330 A A - - - - L - - - I V - D 0.13 0.53 0.09 1159
噬菌體-331 D F - - - - - E - I N N - F 0.14 0.52 0.48 1160
噬菌體-332 Y - - - - - - - - - N A - Y 0.08 0.52 0.07 1161
噬菌體-333 - L - - - - - - - - N S - Y 0.10 0.52 0.11 1162
噬菌體-334 Y D - - - - - - - - I D - D 0.09 0.52 0.09 1163
噬菌體-335 D S - - - - - E F Y Y V - F 0.11 0.52 0.14 1164
噬菌體-336 Y I - - - - L - - - L I - H 0.10 0.52 0.08 1165
噬菌體-337 F D - - - - V E - D Y F - Y 0.11 0.52 0.10 1166
噬菌體-338 F D - - - - Y - - - L Y - F 0.08 0.52 0.07 1167
噬菌體-339 - L - - - D G - - Y S F - H 0.10 0.51 0.10 1168
噬菌體-340 I P - - - - M - - - - V - N 0.12 0.51 0.09 1169
噬菌體-341 I I - - - D G Y - D F T - D 0.12 0.51 0.09 1170
噬菌體-342 I F - - - - L - - - I I - Y 0.11 0.51 0.08 1171
噬菌體-343 - D - - - - - - - - Y D - Y 0.18 0.51 0.18 1172
噬菌體-344 L S - - - - M - - - L Y - D 0.12 0.51 0.08 1173
噬菌體-345 Y D - W - D W E Y N I D - T 0.08 0.51 0.09 1174
噬菌體-346 N H - - - D G - - T I V - F 0.09 0.51 0.08 1175
噬菌體-347 N F - - - - L - - - I P - H 0.11 0.50 0.12 1176
噬菌體-348 F H - - - - I E - Y A L - D 0.08 0.50 0.09 1177
噬菌體-349 - - - - - - V E D Y N L - Y 0.07 0.50 0.08 1178
噬菌體-350 - - - - - D G - - L A N - Y 0.09 0.50 0.08 1179
噬菌體-351 L I - - - V I A - D L P - N 0.17 0.50 0.26 1180
噬菌體-352 D I - - - - I P - D - S - D 0.10 0.50 0.08 1181
噬菌體-353 I - - - - - W E - A D Y - D 0.11 0.50 0.45 1182
噬菌體-354 I D - W - D W E D D S I - Y 0.10 0.50 0.10 1183
噬菌體-355 - L - - - - V E D F T L - D 0.09 0.50 0.11 1184
噬菌體-356 L - - - - V I E - I Y Y - Y 0.09 0.49 0.09 1185
噬菌體-357 F F - - - - - E V H S D - N 0.14 0.49 0.38 1186
噬菌體-358 N D - - - - V E L V S D - N 0.10 0.49 0.08 1187
噬菌體-359 D L - - - - L - - - T V - D 0.09 0.49 0.08 1188
噬菌體-360 I P - - - - V E D Y N L - N 0.08 0.49 0.08 1189
噬菌體-361 Y - - - - - L E W P - V - N 0.10 0.49 0.10 1190
噬菌體-362 Y D - - - - L - - - - I - N 0.08 0.49 0.10 1191
噬菌體-363 - - - - - D G - - - F D - A 0.08 0.49 0.08 1192
噬菌體-364 N D - - - - W E D T Y F - L 0.08 0.49 0.10 1193
噬菌體-365 P - - - - - M E - L S N - S 0.13 0.48 0.16 1194
噬菌體-366 D D - - - - - E V I S D - Y 0.15 0.48 0.10 1195
噬菌體-367 D L - - - - - P - D - P - D 0.08 0.48 0.08 1196
噬菌體-368 I - - - - - - - - - F V - Y 0.11 0.48 0.10 1197
噬菌體-369 A - - - - - Y E V F A D - N 0.10 0.48 0.11 1198
噬菌體-370 I D - - - - Y - - - - D - L 0.09 0.48 0.09 1199
噬菌體-371 H I - W - D W E - F H D - N 0.07 0.48 0.08 1200
噬菌體-372 Y D - - - - L - - T I T - L 0.08 0.48 0.08 1201
噬菌體-373 Y L - - - - L - - T I L - N 0.09 0.48 0.08 1202
噬菌體-374 F F - - - - - E - A F L - F 0.10 0.48 0.14 1203
噬菌體-375 I L - - - - L - - - F T - A 0.07 0.47 0.08 1204
噬菌體-376 F H - - - - V E L Y T D - N 0.09 0.47 0.08 1205
噬菌體-377 N L - - - - V E - Y N F - Y 0.08 0.47 0.08 1206
噬菌體-378 F D - - - - V E - T Y Y - F 0.21 0.47 0.09 1207
噬菌體-379 - F - - - - - E - D H Y - Y 0.12 0.47 0.37 1208
噬菌體-380 A I - - - - W E V V A D - N 0.11 0.47 0.11 1209
噬菌體-381 F I - W - D W E - D N Y - N 0.12 0.47 0.25 1210
噬菌體-382 I - - - - - - - - - F I - D 0.08 0.47 0.10 1211
噬菌體-383 N L - - - - V E D V Y D - H 0.12 0.47 0.43 1212
噬菌體-384 H - - - - - V E - Y H N - N 0.09 0.47 0.09 1213
噬菌體-385 D I - - - - Y - - - Y S - T 0.09 0.47 0.09 1214
噬菌體-386 D - - - - - L - - T L I - A 0.13 0.46 0.10 1215
噬菌體-387 I A - - - - M P - D I D - Y 0.12 0.46 0.09 1216
噬菌體-388 I D - - - - L - - - I F - D 0.10 0.46 0.10 1217
噬菌體-389 Y F - - - D V E - D F A - D 0.11 0.46 0.11 1218
噬菌體-390 Y N - - - - W E Y A I L - D 0.12 0.46 0.34 1219
噬菌體-391 I - - - - - V E D Y I V - N 0.14 0.46 0.22 1220
噬菌體-392 Y D - - - - I - - - T P - A 0.07 0.46 0.07 1221
噬菌體-393 D T - W - D W E H I Y A - D 0.09 0.46 0.09 1222
噬菌體-394 D I - - - - M - - - - T - N 0.13 0.45 0.12 1223
噬菌體-395 Y D - W - D W E R Y F P - I 0.10 0.45 0.09 1224
噬菌體-396 H L - - - - L - - - - A - S 0.13 0.45 0.11 1225
噬菌體-397 Y D - - - D G - - T T I - A 0.09 0.45 0.09 1226
噬菌體-398 Y - - - - - Y E D V L D - F 0.07 0.45 0.08 1227
噬菌體-399 D F - - - - M - - T I S - D 0.14 0.45 0.10 1228
噬菌體-400 I L - - - - L - - - L V - D 0.08 0.44 0.07 1229
噬菌體-401 L I - - - - W E V I T N - D 0.12 0.44 0.40 1230
噬菌體-402 Y D - - - - - - - Y F - - P 0.09 0.44 0.09 1231
噬菌體-403 A L - - - - V E V Y D V - V 0.08 0.44 0.08 1232
噬菌體-404 Y H - W - D W E D V N F - Y 0.10 0.44 0.09 1233
噬菌體-405 F L - - - M G G L T F Y - Y 0.09 0.44 0.08 1234
噬菌體-406 I I - - - - - - - Y - - - F 0.09 0.43 0.19 1235
噬菌體-407 F F - - - - M - - - - H - F 0.11 0.43 0.09 1236
噬菌體-408 A F - - - - - - - - L F - A 0.09 0.43 0.09 1237
噬菌體-409 N - - - - D G - - T N I - D 0.08 0.43 0.08 1238
噬菌體-410 Y L - - - - W E W V H N - L 0.13 0.43 0.09 1239
噬菌體-411 A T - - - D G - - - H I - A 0.08 0.43 0.09 1240
噬菌體-412 - - - - - - V E V L D Y - D 0.07 0.42 0.08 1241
噬菌體-413 I H - - - - W E F Y T D - D 0.08 0.42 0.08 1242
噬菌體-414 D D - - - - L - - T - A - D 0.13 0.42 0.32 1243
噬菌體-415 Y L - - - - - - - - I D - N 0.11 0.42 0.17 1244
噬菌體-416 L L - - - - V E D V F A - Y 0.09 0.42 0.09 1245
噬菌體-417 Y D - - - - L - - - L T - D 0.08 0.42 0.08 1246
噬菌體-418 F D - - - - L - - T - N - Y 0.09 0.41 0.09 1247
噬菌體-419 F A - W - D W E - I N D - H 0.08 0.41 0.09 1248
噬菌體-420 Y - - - - - Y E - D I Y - N 0.09 0.41 0.09 1249
噬菌體-421 N V - - - - V E D Y T F - Y 0.09 0.40 0.08 1250
噬菌體-422 A - - - - - L E - Y D F - T 0.12 0.40 0.08 1251
噬菌體-423 F D - - - - I - - - T I - T 0.08 0.40 0.09 1252
噬菌體-424 N L - - - - L - - T L V - A 0.10 0.40 0.09 1253
噬菌體-425 Y S - W - D W E - Y L A - N 0.08 0.40 0.08 1254
噬菌體-426 G I - - - - V E D Y N Y - D 0.09 0.40 0.10 1255
噬菌體-427 F F - - - - L - - - - N - H 0.07 0.40 0.07 1256
噬菌體-428 Y - - - - - Y E - D F Y - F 0.11 0.40 0.09 1257
噬菌體-429 L - - - - - Y - - - T D - Y 0.11 0.40 0.10 1258
噬菌體-430 D - - - - - V E - D F L - Y 0.10 0.40 0.08 1259
噬菌體-431 T L - - - - V E L Y I F - D 0.08 0.40 0.09 1260
噬菌體-432 F - - - - - - E Q I A D - Y 0.11 0.40 0.09 1261
噬菌體-433 D D - - - - V E - Y H L - D 0.11 0.40 0.18 1262
噬菌體-434 D - - - - - L E D V T L - H 0.13 0.39 0.09 1263
噬菌體-435 - L - - - - V E D V N L - Y 0.09 0.39 0.08 1264
噬菌體-436 D I - - - - L - - T I D - Y 0.09 0.39 0.09 1265
噬菌體-437 T - - - - - V E - D I N - Y 0.08 0.39 0.08 1266
噬菌體-438 I V - W - D W E - Y P N - D 0.08 0.39 0.08 1267
噬菌體-439 S D - - - - L - - - I I - T 0.11 0.39 0.10 1268
噬菌體-440 Y D - - - - L P - D Y D - N 0.15 0.39 0.10 1269
噬菌體-441 N L - W - D W E - Y Y A - D 0.12 0.39 0.17 1270
噬菌體-442 D D - - - - L - - - L P - H 0.10 0.39 0.08 1271
噬菌體-443 S L - - - D G Q - D Y T - F 0.08 0.39 0.08 1272
噬菌體-444 L I - W - D W E - Y N F - T 0.13 0.39 0.11 1273
噬菌體-445 F H - - - D G - - T - P - I 0.08 0.39 0.08 1274
噬菌體-446 F D - - - - W E W I Y D - F 0.08 0.38 0.08 1275
噬菌體-447 I - - - - - W - - - L D - D 0.08 0.38 0.09 1276
噬菌體-448 L I - - - - I - - - A S - N 0.10 0.38 0.11 1277
噬菌體-449 T S - W V D W E - F S D - I 0.11 0.38 0.34 1278
噬菌體-450 Y - - - - - V E - D Y V - D 0.10 0.38 0.08 1279
噬菌體-451 D D - - - - Q E F I Y A - I 0.09 0.38 0.08 1280
噬菌體-452 A D - W - D W E - Y A D - Y 0.11 0.38 0.10 1281
噬菌體-453 Y - - - - - - - - - I H - I 0.08 0.38 0.07 1282
噬菌體-454 S E - W - D W E P F F D - N 0.08 0.37 0.09 1283
噬菌體-455 Y H - - - - M - - - L I - T 0.07 0.37 0.07 1284
噬菌體-456 S D - W - D W E D A Y F - I 0.09 0.37 0.07 1285
噬菌體-457 - D - - - - V E - Y Y H - D 0.08 0.37 0.08 1286
噬菌體-458 D N - - - - Y - - - I A - N 0.10 0.37 0.10 1287
噬菌體-459 L - - - - V - E F Y D Y - Y 0.08 0.37 0.10 1288
噬菌體-460 Y T - - - - M - - - - T - I 0.09 0.37 0.08 1289
噬菌體-461 N F - W - D W E V N S F - D 0.09 0.37 0.08 1290
噬菌體-462 N A - W - D W E Y I D F - N 0.12 0.36 0.09 1291
噬菌體-463 Y N - - - - M - - - I F - S 0.09 0.36 0.07 1292
噬菌體-464 L D - - - - L - - - I T - Y 0.08 0.36 0.09 1293
噬菌體-465 H - - - - - - - - - I N - D 0.11 0.36 0.08 1294
噬菌體-466 I I - - - - L P - D Y V - T 0.08 0.36 0.08 1295
噬菌體-467 D I - - - - - - - - I D - S 0.08 0.36 0.08 1296
噬菌體-468 P - - - - - - - - - - L - F 0.10 0.36 0.09 1297
噬菌體-469 - F - - - - - - - - - D - Y 0.07 0.36 0.08 1298
噬菌體-470 Y D - W - D W E - A L P - A 0.08 0.36 0.08 1299
噬菌體-471 D D - W - D W E D Y - F - F 0.10 0.36 0.10 1300
噬菌體-472 H F - - - - W E L F S D - Y 0.11 0.36 0.11 1301
噬菌體-473 I T - W - D W E V N F P - Y 0.07 0.35 0.07 1302
噬菌體-474 P D - - - - L - - - I T - N 0.20 0.35 0.16 1303
噬菌體-475 N L - W - D W E A F F P - Y 0.08 0.35 0.07 1304
噬菌體-476 F - - - - - - E Y I R D - Y 0.08 0.35 0.07 1305
噬菌體-477 F F - - - - - - - - I I - D 0.09 0.35 0.10 1306
噬菌體-478 - L - - - K G G P T Y N - S 0.08 0.35 0.10 1307
噬菌體-479 L A - W - V W E - P G H - D 0.11 0.35 0.10 1308
噬菌體-480 D - - - - - V E D V N D - Y 0.07 0.35 0.08 1309
噬菌體-481 D - - - - - - E - A H Y - N 0.08 0.35 0.07 1310
噬菌體-482 - L - - - - L - - T L T - I 0.08 0.35 0.07 1311
噬菌體-483 Y - - - - - I E D Y N L - N 0.10 0.34 0.09 1312
噬菌體-484 Y I - - - - V E - Y Y N - F 0.13 0.34 0.14 1313
噬菌體-485 D I - - - - L - - - I F - F 0.08 0.34 0.09 1314
噬菌體-486 D I - - - - V E - D Y L - Y 0.07 0.34 0.08 1315
噬菌體-487 T L - - - - - E - D A P - I 0.10 0.34 0.08 1316
噬菌體-488 N - - W - D W E Y I N S - V 0.14 0.34 0.09 1317
噬菌體-489 N D - - - - V E - Y Y Y - T 0.07 0.34 0.09 1318
噬菌體-490 I T - - - - M - - - I D - N 0.08 0.34 0.08 1319
噬菌體-491 Y - - - - - M A - D L I - D 0.10 0.34 0.29 1320
噬菌體-492 I D - - - - L - - - I V - T 0.11 0.33 0.09 1321
噬菌體-493 H T - W - D W E W D - Y - D 0.08 0.33 0.07 1322
噬菌體-494 I H - - - - W E L I D D - L 0.08 0.33 0.10 1323
噬菌體-495 Y T - - - - L - - - I T - T 0.08 0.33 0.08 1324
噬菌體-496 F H - - - - V E - T - Y - F 0.11 0.33 0.09 1325
噬菌體-497 D - - - - - L - - - L I - N 0.07 0.33 0.08 1326
噬菌體-498 I - - - - - - - - - D Y - I 0.08 0.33 0.10 1327
噬菌體-499 D L - - - - I E - D L V - T 0.09 0.33 0.09 1328
噬菌體-500 N I - - - - L Q - D I V - P 0.09 0.33 0.09 1329
噬菌體-501 N N - - - - M - - - I T - Y 0.08 0.33 0.08 1330
噬菌體-502 H T - - - - L - - - I V - V 0.08 0.33 0.08 1331
噬菌體-503 Y - - - - - I E D I L V - T 0.12 0.33 0.23 1332
噬菌體-504 N T - - - - - E F V H L - P 0.07 0.33 0.11 1333
噬菌體-505 D I - - - - M - - - T V - D 0.10 0.33 0.09 1334
噬菌體-506 A I - - - - V E I V N Y - Y 0.09 0.32 0.07 1335
噬菌體-507 H L - - - - V E D P T A - V 0.10 0.32 0.28 1336
噬菌體-508 A D - - - - L - - - I S - T 0.10 0.32 0.09 1337
噬菌體-509 F D - - - - L - - - - I - D 0.07 0.32 0.09 1338
噬菌體-510 D V - - - - - - - - I D - N 0.10 0.32 0.08 1339
噬菌體-511 Y L - - - - V E - I S I - F 0.08 0.32 0.07 1340
噬菌體-512 S A - - - - - - - - L H - V 0.10 0.31 0.30 1341
噬菌體-513 H L - W - D W E - D S A - N 0.08 0.31 0.08 1342
噬菌體-514 H T - W - D W E Y D Y D - F 0.10 0.31 0.08 1343
噬菌體-515 Y D - - - - W E - V A L - N 0.10 0.31 0.10 1344
噬菌體-516 T L - - - - I E - Y I V - Y 0.09 0.31 0.23 1345
噬菌體-517 S - - - - - - - - - I F - T 0.09 0.31 0.09 1346
噬菌體-518 D I - - - - - - - - L H - Y 0.08 0.31 0.08 1347
噬菌體-519 L F - - - - - E - A Y L - I 0.08 0.31 0.08 1348
噬菌體-520 I F - - - - I E - D F V - T 0.10 0.31 0.10 1349
噬菌體-521 D D - - - - W E Y Y - A - V 0.08 0.31 0.08 1350
噬菌體-522 D D - - - - L - - T T I - Y 0.10 0.31 0.09 1351
噬菌體-523 A S - - - - L - - - I A - D 0.10 0.31 0.09 1352
噬菌體-524 Y L - - - - V E D Y D Y - Y 0.08 0.31 0.09 1353
噬菌體-525 D L - - - - W E - T I F - A 0.12 0.30 0.09 1354
噬菌體-526 D F - - - D G E - F Y I - P 0.12 0.30 0.11 1355
噬菌體-527 - - - - - - V E - N I L - H 0.15 0.30 0.17 1356
噬菌體-528 D - - - - - V E - N Y F - F 0.12 0.30 0.21 1357
噬菌體-529 N D - W - D W Y - F L S - D 0.10 0.30 0.10 1358
噬菌體-530 R D - W - D W E V P Y F - D 0.08 0.30 0.09 1359
噬菌體-531 N L - - - - V E - A - Y - Y 0.10 0.30 0.13 1360
噬菌體-532 F D - W - D G E L N Y L - T 0.23 0.30 0.08 1361
噬菌體-533 Y - - - - - V E D V N L - I 0.18 0.30 0.10 1362
噬菌體-534 D N - - - - Y - - - I T - L 0.11 0.29 0.09 1363
噬菌體-535 L N - W - D W E - D Y S - N 0.09 0.29 0.09 1364
噬菌體-536 P T - - - - V E - L L S - N 0.12 0.29 0.26 1365
噬菌體-537 D H - - - - V E L I F Y - H 0.11 0.29 0.08 1366
噬菌體-538 F H - - - - L - - - I F - Y 0.08 0.29 0.08 1367
噬菌體-539 F D - - - - L E - T - V - P 0.16 0.29 0.16 1368
噬菌體-540 D F - - - - L - - - L P - A 0.08 0.29 0.08 1369
噬菌體-541 D S - - - - L - - - I Y - D 0.09 0.29 0.09 1370
噬菌體-542 A D - W - D W E - F L L - F 0.12 0.29 0.10 1371
噬菌體-543 I L - - - - V E - L D F - N 0.10 0.28 0.08 1372
噬菌體-544 F F - - - - - E - I F L - Y 0.09 0.28 0.07 1373
噬菌體-545 Y N - - - D G - - - Y D - H 0.07 0.28 0.07 1374
噬菌體-546 D N - - - - L - - T I T - F 0.11 0.28 0.11 1375
噬菌體-547 H N - - - D G - - A F I - N 0.09 0.28 0.23 1376
噬菌體-548 D - - - - - V E - D L V - P 0.10 0.28 0.23 1377
噬菌體-549 D - - - - - L - - - L N - F 0.08 0.28 0.07 1378
噬菌體-550 D - - - - - - Q - D F H - H 0.11 0.28 0.27 1379
噬菌體-551 Y D - - - - W E F T D D - I 0.10 0.28 0.18 1380
噬菌體-552 D I - - - - Y E - D I I - Y 0.14 0.28 0.19 1381
噬菌體-553 F D - - - - L - - T - P - P 0.11 0.28 0.08 1382
噬菌體-554 N - - - - - L - - T S V - D 0.09 0.28 0.26 1383
噬菌體-555 Y - - - - - W E F - F D - D 0.17 0.28 0.11 1384
噬菌體-556 Y A - - - - L - - - - T - D 0.09 0.28 0.08 1385
噬菌體-557 F L - - - - V E Q D Y F - V 0.08 0.28 0.10 1386
噬菌體-558 D N - - - - - - - - - R - D 0.09 0.27 0.26 1387
噬菌體-559 N D - - - D G I - T - D - Y 0.10 0.27 0.24 1388
噬菌體-560 Y F - - - - V E D Y N D - F 0.08 0.27 0.09 1389
噬菌體-561 N L - - - - - - - - I F - Y 0.10 0.27 0.07 1390
噬菌體-562 I D - W - D W E - Y I P - T 0.10 0.27 0.08 1391
噬菌體-563 I - - - - D G - - - F I - A 0.07 0.27 0.08 1392
噬菌體-564 D - - - - - - - - - - V - Y 0.08 0.27 0.07 1393
噬菌體-565 - F - - - - W E D I T D - D 0.13 0.27 0.09 1394
噬菌體-566 L D - - - - V - - T F T - H 0.08 0.26 0.08 1395
噬菌體-567 D D - - - - Y - - - F A - H 0.13 0.26 0.10 1396
噬菌體-568 I - - - - - Y Q - D L P - N 0.12 0.26 0.11 1397
噬菌體-569 L D - - - - V E - Y N Y - V 0.09 0.26 0.08 1398
噬菌體-570 Y V - - - - - - - - S A - N 0.14 0.26 0.08 1399
噬菌體-571 T P - - - - L E - A I - - Y 0.10 0.26 0.10 1400
噬菌體-572 Y F - - - - - - - - A D - N 0.08 0.26 0.08 1401
噬菌體-573 D D - - - - - E - D I I - D 0.12 0.26 0.25 1402
噬菌體-574 L - - - - V V E - L N H - N 0.08 0.26 0.09 1403
噬菌體-575 - I - - - D G E - L I A - A 0.09 0.26 0.27 1404
噬菌體-576 F A - W - D W Q - T Y V - N 0.09 0.25 0.08 1405
噬菌體-577 Y I - - - - V E F L F F - N 0.08 0.25 0.08 1406
噬菌體-578 T Q - - - K G E P T Y H - Y 0.12 0.25 0.12 1407
噬菌體-579 N - - - - - V E - Y H N - D 0.10 0.25 0.17 1408
噬菌體-580 - - - - - - W E F F S D - A 0.08 0.25 0.07 1409
噬菌體-581 F - - - - - L E - - F F - Y 0.10 0.25 0.22 1410
噬菌體-582 D - - - - - I E - N F Y - Y 0.13 0.25 0.09 1411
噬菌體-583 Y A - - - - V E - Y - Y - A 0.08 0.25 0.09 1412
噬菌體-584 - D - - - - L - - - I I - D 0.08 0.25 0.07 1413
噬菌體-585 N D - - - - M - - - I A - Y 0.07 0.25 0.07 1414
噬菌體-586 - - - - - - - - - Y L A - A 0.09 0.25 0.21 1415
噬菌體-587 - I - - - - - - - - A N - D 0.08 0.25 0.09 1416
噬菌體-588 L T - W - D W E - D F F - N 0.07 0.24 0.07 1417
噬菌體-589 F - - - - - Q E - I N Y - Y 0.10 0.24 0.23 1418
噬菌體-590 T - - - - - L E - F F L - Y 0.13 0.24 0.08 1419
噬菌體-591 P D - - - - L - - - - A - H 0.12 0.24 0.09 1420
噬菌體-592 N D - - - - - E - I I F - V 0.09 0.24 0.24 1421
噬菌體-593 Y I - - - - - - - - F Y - N 0.25 0.24 0.08 1422
噬菌體-594 H A - - - - L - - - L L - N 0.20 0.24 0.07 1423
噬菌體-595 Y - - - - - W E - A - L - A 0.09 0.24 0.21 1424
噬菌體-596 A F - - - - V E - Y D L - N 0.10 0.24 0.16 1425
噬菌體-597 Y N - - - - - - - - - A - S 0.15 0.23 0.09 1426
噬菌體-598 Y L - - - - V E D D T L - A 0.08 0.23 0.09 1427
噬菌體-599 A V - - - - - - - - - N - D 0.08 0.23 0.08 1428
噬菌體-600 N - - - - - W E V Y S L - P 0.13 0.23 0.08 1429
噬菌體-601 D F - - - - V E - D T Y - H 0.07 0.23 0.07 1430
噬菌體-602 I S - - - - Y E W D Y A - N 0.08 0.23 0.10 1431
噬菌體-603 - N - - - - L - - - I I - Y 0.08 0.23 0.08 1432
噬菌體-604 Y D - - - - - - - T A P - Y 0.07 0.23 0.08 1433
噬菌體-605 Y L - - - - - E - N F L - T 0.09 0.23 0.22 1434
噬菌體-606 F D - - - - V - - - - D - A 0.08 0.22 0.09 1435
噬菌體-607 Y D - - - - Q E - I S F - N 0.09 0.22 0.09 1436
噬菌體-608 I D - - - - I E L Y D D - F 0.09 0.22 0.09 1437
噬菌體-609 T F - - - - L - - - - Y - Y 0.08 0.22 0.07 1438
噬菌體-610 F F - - - - I - - - N A - V 0.09 0.22 0.07 1439
噬菌體-611 Y H - W - D W E P I Y I - I 0.12 0.22 0.10 1440
噬菌體-612 A I - - - - Y E - D H Y - Y 0.08 0.22 0.08 1441
噬菌體-613 P L - - - D G F - N Y N - F 0.12 0.22 0.08 1442
噬菌體-614 F P - W - D W E W D N N - H 0.09 0.22 0.09 1443
噬菌體-615 - D - - - D G - - L A A - H 0.10 0.22 0.11 1444
噬菌體-616 - D - W - D W E - Y Y S - D 0.08 0.22 0.07 1445
噬菌體-617 - - - - - - Y - - - Y D - T 0.07 0.21 0.10 1446
噬菌體-618 N L - - - - W E N F A D - F 0.08 0.21 0.08 1447
噬菌體-619 Y L - - - - L E V F F V - D 0.12 0.21 0.10 1448
噬菌體-620 I F - - - - L E D Y S I - F 0.09 0.21 0.08 1449
噬菌體-621 D - - - - - L E Q Y D L - F 0.09 0.21 0.08 1450
噬菌體-622 L L - - - V N E D P L D - Y 0.11 0.21 0.13 1451
噬菌體-623 I D - - - - - - - - - F - Y 0.08 0.21 0.08 1452
噬菌體-624 I I - - - - V E - I D I - S 0.08 0.21 0.08 1453
噬菌體-625 I A - W - D W E D Y S S - P 0.08 0.21 0.11 1454
噬菌體-626 Y - - - - - V E D I N D - I 0.09 0.21 0.07 1455
噬菌體-627 N I - - - - M - - - I D - I 0.08 0.21 0.07 1456
噬菌體-628 F D - W - D W E - L - S - Y 0.07 0.21 0.08 1457
噬菌體-629 Y F - - - - W E D H F F - D 0.09 0.21 0.19 1458
噬菌體-630 T - - - - - - E - D S Y - D 0.12 0.20 0.09 1459
噬菌體-631 N L - - - - V E L I D I - S 0.11 0.20 0.09 1460
噬菌體-632 D N - - - - W E - V Y L - N 0.08 0.20 0.08 1461
噬菌體-633 F L - - - - - - - - D L - F 0.08 0.20 0.09 1462
噬菌體-634 H I - - - - Q - - - I - - T 0.09 0.20 0.19 1463
噬菌體-635 F D - W - D W E D N S Y - D 0.10 0.20 0.09 1464
噬菌體-636 T A - - - - W E F D F N - D 0.08 0.20 0.07 1465
噬菌體-637 H H - W - D W E D Y S T - P 0.10 0.20 0.11 1466
噬菌體-638 Y - - - - - - - - - - N - F 0.07 0.20 0.08 1467
噬菌體-639 L H - W - D W E - I D I - D 0.08 0.20 0.09 1468
噬菌體-640 D I - - - D G Q - D F V - S 0.08 0.20 0.09 1469
噬菌體-641 D V - W - D W E V N Y F - D 0.09 0.20 0.07 1470
噬菌體-642 - N - - - - M - - - I D - A 0.12 0.20 0.10 1471
噬菌體-643 D N - - - - - - - A T V - N 0.11 0.19 0.19 1472
噬菌體-644 D L - - - - - E - V H N - N 0.08 0.19 0.08 1473
噬菌體-645 - N - - - - - - - - S Y - F 0.13 0.19 0.09 1474
噬菌體-646 N I - W - D W E - D N F - S 0.08 0.19 0.08 1475
噬菌體-647 F V - - - - W E V Y D D - D 0.08 0.19 0.08 1476
噬菌體-648 A - - - - - L E V V H L - V 0.10 0.19 0.17 1477
噬菌體-649 P F - - - - M - - T I D - Y 0.07 0.19 0.09 1478
噬菌體-650 L L - - - V M E D V F A - Y 0.08 0.19 0.08 1479
噬菌體-651 D L - - - - - - - - T N - Y 0.07 0.19 0.08 1480
噬菌體-652 H D - - - - M E - Y Y L - P 0.10 0.18 0.10 1481
噬菌體-653 T D - - - - Y - - - I I - P 0.08 0.18 0.09 1482
噬菌體-654 - L - W - D W E D Y A D - N 0.09 0.18 0.08 1483
噬菌體-655 N D - - - - L - - - L T - D 0.07 0.18 0.09 1484
噬菌體-656 I - - - - - L - - - I A - Y 0.11 0.18 0.08 1485
噬菌體-657 N - - - - - V E - F N F - H 0.11 0.18 0.14 1486
噬菌體-658 D V - - - - I E - Y S F - I 0.08 0.18 0.09 1487
噬菌體-659 D L - - - - V E - I T D - A 0.10 0.18 0.12 1488
噬菌體-660 H D - - - - - - - - - F - I 0.12 0.18 0.12 1489
噬菌體-661 P L - - - V L E - D I Y - Y 0.10 0.18 0.13 1490
噬菌體-662 D L - - - - - E D I I D - N 0.10 0.18 0.11 1491
噬菌體-663 D - - - - - V E V P S N - N 0.10 0.18 0.18 1492
噬菌體-664 I I - - - - L - - - T A - D 0.10 0.18 0.09 1493
噬菌體-665 D H - - - - - - - - - N - D 0.10 0.18 0.14 1494
噬菌體-666 F D - - - - - - - - L Y - S 0.07 0.18 0.07 1495
噬菌體-667 F A - W - D W E - V Y I - Y 0.08 0.18 0.08 1496
噬菌體-668 L - - - - - - - - - L D - S 0.08 0.18 0.09 1497
噬菌體-669 D L - - - - L E - A F L - A 0.09 0.18 0.08 1498
噬菌體-670 F A - - - - L - - T L T - L 0.10 0.18 0.08 1499
噬菌體-671 F D - - - - V E - I S N - D 0.17 0.18 0.10 1500
噬菌體-672 - H - - - - L E Y P F D - N 0.09 0.17 0.16 1501
噬菌體-673 A - - - - - - E - H T T - N 0.10 0.17 0.15 1502
噬菌體-674 L - - - - V S E Q F T F - I 0.08 0.17 0.08 1503
噬菌體-675 D - - - - - L - - - Y D - N 0.10 0.17 0.09 1504
噬菌體-676 F - - - - - W E - F D V - I 0.13 0.17 0.15 1505
噬菌體-677 F T - - - - V E - Y D H - I 0.08 0.17 0.09 1506
噬菌體-678 Y N - - - - - - - - - T - F 0.12 0.17 0.11 1507
噬菌體-679 A V - - - - N - - - N S - A 0.08 0.17 0.08 1508
噬菌體-680 I - - W - D W E V P N D - A 0.10 0.17 0.09 1509
噬菌體-681 Y F - - - - - E - F F H - Y 0.12 0.17 0.12 1510
噬菌體-682 Y V - - - D G - - - S F - D 0.12 0.17 0.12 1511
噬菌體-683 I S - - - - V E - F F Y - Y 0.10 0.17 0.08 1512
噬菌體-684 L I - - - V - E - D - Y - D 0.17 0.17 0.15 1513
噬菌體-685 - - - - - - V E D H N Y - A 0.14 0.17 0.16 1514
噬菌體-686 L D - - - - - E F V Y I - A 0.08 0.17 0.10 1515
噬菌體-687 Y D - - - - - E - D L P - I 0.17 0.17 0.11 1516
噬菌體-688 D V - - - - V E - D Y Y - D 0.10 0.17 0.14 1517
噬菌體-689 N D - W - D W E Y D N V - V 0.08 0.17 0.10 1518
噬菌體-690 D L - - - - - E V A N D - N 0.10 0.16 0.16 1519
噬菌體-691 H D - - - - L - - - I S - N 0.09 0.16 0.07 1520
噬菌體-692 L D - W - D W E - T T H - D 0.08 0.16 0.08 1521
噬菌體-693 I I - - - - V E - D D Y - L 0.09 0.16 0.09 1522
噬菌體-694 Y - - W - D W E - V I I - D 0.09 0.16 0.09 1523
噬菌體-695 F D - - - - I - - Y T N - N 0.12 0.16 0.09 1524
噬菌體-696 I T - - - - L - - T I N - D 0.08 0.16 0.11 1525
噬菌體-697 D S - - - - V E - D I Y - I 0.07 0.16 0.08 1526
噬菌體-698 Y L - - - - - - - - G N - H 0.07 0.16 0.08 1527
噬菌體-699 D N - - - - L P - D Y F - D 0.08 0.16 0.10 1528
噬菌體-700 - L - - - - - E - V S N - N 0.11 0.16 0.08 1529
噬菌體-701 - D - W - D W E - D I V - D 0.10 0.16 0.09 1530
噬菌體-702 - - - W - D W E D N F P - Y 0.07 0.16 0.07 1531
噬菌體-703 D - - - - - V E - H F N - H 0.08 0.16 0.08 1532
噬菌體-704 A D - - - - I E - D A Y - Y 0.12 0.16 0.09 1533
噬菌體-705 I L - W - D W E D A T F - Y 0.09 0.16 0.07 1534
噬菌體-706 I H - W - D W E D F N I - P 0.09 0.16 0.08 1535
噬菌體-707 T I - - - - V E D Y N D - I 0.07 0.16 0.07 1536
噬菌體-708 D D - - - - L - - - - A - I 0.08 0.16 0.08 1537
噬菌體-709 D D - W - D W E D H I F - F 0.13 0.16 0.08 1538
噬菌體-710 - N - - - - V E - I I F - D 0.12 0.15 0.12 1539
噬菌體-711 I F - W - D W E D D T V - I 0.08 0.15 0.09 1540
噬菌體-712 I I - - - - - E - I S D - L 0.12 0.15 0.15 1541
噬菌體-713 F D - - - - V E - Y N D - D 0.11 0.15 0.09 1542
噬菌體-714 N D - - - - L - - T L Y - I 0.08 0.15 0.10 1543
噬菌體-715 A I - - - - L E - D I S - N 0.12 0.15 0.17 1544
噬菌體-716 H L - - - - - - - - T N - Y 0.07 0.15 0.07 1545
噬菌體-717 S - - - - - L - - - - A - I 0.10 0.15 0.11 1546
噬菌體-718 L - - - - - - E Q L A D - T 0.08 0.15 0.08 1547
噬菌體-719 I D - - - - L - - - I A - N 0.07 0.15 0.08 1548
噬菌體-720 F D - - - D G Q - D L V - N 0.10 0.15 0.08 1549
噬菌體-721 N L - - - - - E - F F D - Y 0.09 0.15 0.15 1550
噬菌體-722 S I - - - - L Q - D I V - P 0.09 0.14 0.14 1551
噬菌體-723 N P - - - - Y - - - A H - D 0.08 0.14 0.08 1552
噬菌體-724 Y D - - - - L - - Y Y N - N 0.12 0.14 0.11 1553
噬菌體-725 - D - - - - L - - T I F - D 0.07 0.14 0.08 1554
噬菌體-726 D N - - - - L - - - - T - T 0.09 0.14 0.10 1555
噬菌體-727 - D - - - - L - - - S Y - D 0.10 0.14 0.13 1556
噬菌體-728 Y - - - - - - E F I D F - F 0.07 0.14 0.07 1557
噬菌體-729 Y D - W - D W E V I T Y - N 0.08 0.14 0.09 1558
噬菌體-730 F D - - - - I E - D F F - V 0.06 0.14 0.07 1559
噬菌體-731 I F - W - D W - D I N F - D 0.10 0.14 0.14 1560
噬菌體-732 N F - - - - L P - D I T - Y 0.37 0.14 0.09 1561
噬菌體-733 S L - - - - - E - Y Y H - L 0.09 0.14 0.07 1562
噬菌體-734 A S - - - - L - - - L D - L 0.12 0.14 0.13 1563
噬菌體-735 S F - - - - R E W D L A - Y 0.09 0.14 0.08 1564
噬菌體-736 H L - - - - - E D V L D - I 0.08 0.14 0.12 1565
噬菌體-737 L D - - - D G - - F Y Y - L 0.20 0.14 0.09 1566
噬菌體-738 D N - W - D W E - D I A - T 0.16 0.14 0.11 1567
噬菌體-739 S D - - - - L - - T I H - I 0.09 0.14 0.08 1568
噬菌體-740 N S - - - D G - - - - D - L 0.08 0.14 0.08 1569
噬菌體-741 D L - - - - L - - - T L - I 0.07 0.14 0.08 1570
噬菌體-742 F D - - - - S - - - F N - Y 0.09 0.14 0.11 1571
噬菌體-743 D L - - - - - E - D D I - Y 0.12 0.14 0.13 1572
噬菌體-744 H A - - - - - E - D T Y - F 0.10 0.14 0.14 1573
噬菌體-745 S D - - - - L - - - - A - I 0.11 0.14 0.08 1574
噬菌體-746 I V - - - - L P - D Y N - Y 0.09 0.13 0.11 1575
噬菌體-747 D L - - - - - - - - F I - F 0.09 0.13 0.08 1576
噬菌體-748 Y D - - - - - - - T L T - N 0.13 0.13 0.08 1577
噬菌體-749 Y D - - - - V E - I - N - D 0.11 0.13 0.12 1578
噬菌體-750 - F - - - - I E D D H V - I 0.07 0.13 0.07 1579
噬菌體-751 F I - - - - W E D D Y A - S 0.12 0.13 0.12 1580
噬菌體-752 N F - - - - - - - - - - - N 0.10 0.13 0.09 1581
噬菌體-753 N L - - - - V E - I L I - D 0.07 0.13 0.07 1582
噬菌體-754 D S - - - - V E - Y D L - N 0.11 0.13 0.08 1583
噬菌體-755 T L - - - - - E - I T D - N 0.09 0.13 0.08 1584
噬菌體-756 T V - - - K M E M N S T - D 0.09 0.13 0.09 1585
噬菌體-757 - H - W - D W E D A - S - N 0.10 0.12 0.11 1586
噬菌體-758 D L - - - D G N - L D F - F 0.08 0.12 0.08 1587
噬菌體-759 D L - - - D G E - H Y Y - D 0.09 0.12 0.07 1588
噬菌體-760 F N - - - - V E - I L L - T 0.11 0.12 0.12 1589
噬菌體-761 H - - - - - V E N I N D - I 0.09 0.12 0.07 1590
噬菌體-762 I D - - - - L - - - - I - D 0.09 0.12 0.08 1591
噬菌體-763 I F - - - - I E Q P A L - Y 0.08 0.12 0.09 1592
噬菌體-764 Y D - - - - - Q - D L V - P 0.10 0.12 0.08 1593
噬菌體-765 H A - W - D W E - P N Y - D 0.13 0.12 0.09 1594
噬菌體-766 N V - W - D W E - D Y N - Y 0.11 0.12 0.10 1595
噬菌體-767 S F - - Q - L G D N Y D - I 0.09 0.12 0.12 1596
噬菌體-768 D D - - - - L - - T T V - Y 0.08 0.12 0.09 1597
噬菌體-769 N F - - - - W E V A T L - L 0.09 0.12 0.14 1598
噬菌體-770 D L - - - - V E - D T Y - N 0.09 0.11 0.07 1599
噬菌體-771 A L - - - - V E Q V D L - T 0.08 0.11 0.08 1600
噬菌體-772 D D - - - - L - - - - N - N 0.08 0.11 0.08 1601
噬菌體-773 I F - - - - - E Q I I Y - D 0.09 0.11 0.11 1602
噬菌體-774 S D - W - D W E - V Y Y - S 0.09 0.11 0.10 1603
噬菌體-775 F F - - - D G - - V A I - D 0.09 0.11 0.07 1604
噬菌體-776 D D - W - D W E D D - Y - Y 0.11 0.11 0.07 1605
噬菌體-777 Y D - - - - - - - T - V - P 0.08 0.11 0.08 1606
噬菌體-778 S - - - - - L - - - - N - V 0.10 0.11 0.08 1607
噬菌體-779 A F - V S F Q Q S L P H - D 0.09 0.11 0.10 1608
噬菌體-780 - N - - - - V E - Y F V - F 0.09 0.11 0.09 1609
噬菌體-781 T N - W - D W E - D F A - V 0.07 0.11 0.08 1610
噬菌體-782 D D - - - - - E - I I L - F 0.08 0.10 0.08 1611
噬菌體-783 N S - - - - L E D Y H L - P 0.08 0.10 0.10 1612
噬菌體-784 I H - - - D S - G F D F - D 0.09 0.10 0.08 1613
噬菌體-785 F D - - - - L E - D H L - F 0.08 0.10 0.08 1614
噬菌體-786 T V - W - D - E - Y A D - D 0.10 0.10 0.08 1615
噬菌體-787 Y F - W - D W E - A A D - L 0.09 0.10 0.09 1616
噬菌體-788 - S - - - - - - - - - D - I 0.08 0.10 0.07 1617
噬菌體-789 A V - - - - L P - D I V - Y 0.08 0.10 0.08 1618
噬菌體-790 - L - - - - V E - Y H L - A 0.08 0.10 0.30 1619
噬菌體-791 S L - W - D W E - V D N - F 0.12 0.10 0.11 1620
噬菌體-792 T I - - - D G Q - D Y N - H 0.07 0.10 0.07 1621
噬菌體-793 F L - - - - G E P T Y L - T 0.12 0.10 0.09 1622
噬菌體-794 D D - W L - Q H D I Y V - A 0.10 0.10 0.08 1623
噬菌體-795 I F - - - - V E - V A F - F 0.07 0.10 0.08 1624
噬菌體-796 A L - - - - V E D D Y D - L 0.09 0.10 0.09 1625
噬菌體-797 D D - - - - I E L Y L T - A 0.08 0.10 0.08 1626
噬菌體-798 T D - W - D W E D D S I - D 0.07 0.10 0.07 1627
噬菌體-799 S I - - - - L E - I F L - N 0.08 0.10 0.08 1628
噬菌體-800 N D - - - - L E - D I L - F 0.07 0.10 0.09 1629
噬菌體-801 D D - - - - L - - T Y S - Y 0.09 0.09 0.08 1630
噬菌體-802 F V - - - - W E - I D L - I 0.10 0.09 0.09 1631
噬菌體-803 Y D - - - - L - - - L S - P 0.07 0.09 0.07 1632
噬菌體-804 N L - - - - L - - - I I - P 0.08 0.09 0.08 1633
噬菌體-805 I D - W - D W E - F N N - F 0.08 0.09 0.09 1634
噬菌體-806 A - - - - - L E - H D Y - Y 0.08 0.09 0.09 1635
噬菌體-807 D D - S - Q - - Q I D L - D 0.14 0.09 0.09 1636
噬菌體-808 S - - - - - S - - - I Y - Y 0.08 0.09 0.07 1637
噬菌體-809 S L - - - - - Q - D A P - N 0.07 0.09 0.07 1638
噬菌體-810 D A - - - - L - - T T H - D 0.09 0.09 0.08 1639
噬菌體-811 N D - - - - V E - V A D - F 0.07 0.09 0.08 1640
噬菌體-812 Y I - - - - - E Q D Y F - F 0.08 0.09 0.08 1641
噬菌體-813 T D - - - D G - - T N Y - F 0.11 0.09 0.08 1642
噬菌體-814 Y D - - - - V - - - - L - P 0.08 0.09 0.08 1643
噬菌體-815 I D - - - - - - - - A Y - T 0.08 0.09 0.08 1644
噬菌體-816 F D - - - - - E - F F H - Y 0.09 0.09 0.09 1645
噬菌體-817 F P - - - - I E - Y D Y - V 0.09 0.09 0.08 1646
噬菌體-818 A D - - - I - E S I D I - V 0.09 0.09 0.07 1647
噬菌體-819 I S - - - D L W P T D I - T 0.10 0.09 0.10 1648
噬菌體-820 D D - - - D G - - V H T - N 0.09 0.09 0.07 1649
噬菌體-821 I D - W - D W E G - F A - N 0.09 0.09 0.08 1650
噬菌體-822 L N - - - D G - - T F Y - D 0.08 0.08 0.07 1651
噬菌體-823 I H - - - - L G A Y I S - S 0.08 0.08 0.09 1652
噬菌體-824 T I - W - D W E - D Y F - Y 0.08 0.08 0.08 1653
噬菌體-825 H S - L A Q - - Q D L V - I 0.07 0.08 0.07 1654
噬菌體-826 N N - A S D L S - D N S - I 0.07 0.08 0.08 1655
噬菌體-827 - N - W - D W E - D - A - N 0.09 0.08 0.07 1656
噬菌體-828 - - - - - - L - - - F Y - F 0.08 0.08 0.07 1657
噬菌體-829 L F - - T V L - - F F D - D 0.07 0.08 0.07 1658
噬菌體-830 F D - - - - L - - - - S - A 0.08 0.08 0.07 1659
噬菌體-831 Y - - - - - V E - N - Y - I 0.07 0.08 0.08 1660
噬菌體-832 D - - - - - L - D - T I - H 0.12 0.08 0.10 1661
噬菌體-833 - F - - - Q W A - A N A - F 0.09 0.08 0.07 1662
噬菌體-834 F T - - - - Y - - - I T - P 0.09 0.08 0.09 1663
噬菌體-835 L N - - - V N - - - S V - I 0.07 0.08 0.08 1664
噬菌體-836 A I - W - D W E - F S D - H 0.07 0.08 0.07 1665
噬菌體-837 Y - - - V D L G A N - Y - Y 0.10 0.08 0.09 1666
噬菌體-838 H - - - - - V E - D Y H - D 0.07 0.08 0.07 1667
噬菌體-839 N D - - S L Q Y D I P T - V 0.08 0.08 0.07 1668
噬菌體-840 Y V - R - Q L - V Y H Y - N 0.15 0.08 0.07 1669
噬菌體-841 H D - - - D G - - - I I - S 0.08 0.08 0.07 1670
噬菌體-842 F D - - - - L - - T I I - P 0.08 0.08 0.08 1671
噬菌體-843 - D - - S D R G - N A A - H 0.07 0.08 0.07 1672
噬菌體-844 N I - L A Q - N - D P T - N 0.07 0.08 0.08 1673
噬菌體-845 T N - - S K S Q V - D H - I 0.10 0.08 0.09 1674
噬菌體-846 N H - H - Q - W - L T N - N 0.09 0.07 0.07 1675
噬菌體-847 L L - H - Q G - L Y H L - H 0.09 0.07 0.08 1676
噬菌體-848 T N - D S K L E G D D N - F 0.09 0.07 0.07 1677
噬菌體-849 N D - - - - M - - - L L - D 0.08 0.07 0.07 1678
噬菌體-850 F H - - - - V - - - I N - N 0.07 0.07 0.07 1679
噬菌體-851 D F - - - D G - - T Y V - S 0.07 0.07 0.08 1680
噬菌體-852 - S - - - Q - - - N N T - N 0.07 0.07 0.08 1681
噬菌體-853 - - - H L - S E Q F D I - I 0.08 0.07 0.08 1682
噬菌體-854 D D - - - - W E F V F F - D 0.08 0.07 0.08 1683
噬菌體-855 Y N - E Q Q Q - - D P S - I 0.07 0.07 0.07 1684
噬菌體-856 N T - - T - Q H - F N - - L 0.08 0.07 0.08 1685
噬菌體-857 H P - Q - G - E - V D Y - V 0.08 0.07 0.08 1686
噬菌體-858 - A - S R Q L G - D A Y - N 0.07 0.07 0.07 1687
噬菌體-859 D I - - A Q E V H V Y T - P 0.07 0.07 0.07 1688
噬菌體-860 F F - E G N L - A Y L L - L 0.08 0.07 0.08 1689
噬菌體-861 Y - - - - D G E - N I V - D 0.07 0.07 0.07 1690
表 32. 選擇用於合成之彼等肽的序列 ( CD3 scFv 肽 - B 最佳化 )
肽 -ID 序列 SEQ ID NO:
肽-AA DDCWPDWEFDFACA 824
肽-AB YICGLDFPDFLYCD 825
肽-AC FDCWPDWEEYFVCD 826
肽-AD YICWPDWEEYFDCD 827
肽-AE NICWPDWEDDYFCF 828
肽-AF NFCWPDWEYIYPCI 829
肽-AG VDCWPDWEEDFLCI 830
肽-AH HACWPDWEEYFPCN 831
肽-AI YDCGPDVDESYVCV 832
肽-AJ IDCWPDWEDDTFCY 833
肽-AK YLCGPDGDETLACY 834
肽-AL VDCGPDGDESILCY 835
雖然已在本文中展示並描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見，此等實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本揭示案之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文中所描述的本揭示案之實施例之各種替代例可在實踐本揭示案時使用。預期以下申請專利範圍界定本揭示案之範疇，且因此涵蓋在此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
本發明之新穎特徵細緻闡述於隨附申請專利範圍中。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其隨附圖式的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優點的更好理解，在隨附圖式中：
圖 1A - 圖 1B說明本發明之多肽複合物。
圖 2說明藉由ELISA量測之本發明之若干多肽複合物與EGFR之結合。
圖 3說明藉由ELISA量測之本發明之若干多肽複合物與CD3之結合。
圖 4說明在CD8+ T細胞存在下本發明之多肽複合物介導之HCT116腫瘤細胞殺滅。
圖 5說明在CD8+ T細胞存在下本發明之多肽複合物介導之A431腫瘤細胞殺滅。
圖 6說明本發明之多肽複合物對人類及食蟹獼猴EGFR之動力學結合及交叉反應性。
圖 7說明本發明之多肽複合物對人類及食蟹獼猴EGFR之平衡結合及交叉反應性。
圖 8說明若干多肽複合物對人類及食蟹獼猴CD3ɛ之動力學結合及交叉反應性。
圖 9說明本發明之多肽複合物對人類及食蟹獼猴CD3ɛ之平衡結合及交叉反應性。
圖 10A - 圖 10B說明在單次IV彈丸注射本發明之多肽複合物之後食蟹獼猴中之藥物動力學。
圖 11A - 圖 11L說明在單次IV彈丸注射本發明之多肽複合物之後食蟹獼猴中之細胞介素釋放。
圖 12說明本發明之多肽複合物在發炎性細胞介素水準上的給藥。
圖 13A - 圖 13D說明在單次IV彈丸注射本發明之多肽複合物之後食蟹獼猴中之血清肝酶。
圖 14說明藉由ELISA量測的本發明之肽結合αEGFR IgG之結合曲線。
圖 15說明藉由ELISA量測的本發明之肽對αEGFR IgG與EGFR抗原結合的抑制。
圖 16說明藉由ELISA量測的本發明之肽結合αEGFR Fab的結合曲線。
圖 17說明藉由ELISA量測的本發明之肽對αEGFR Fab與EGFR抗原之結合的抑制。
圖 18說明藉由ELISA量測的肽-8之丙胺酸掃描肽對αEGFR Fab與EGFR抗原之結合的抑制。
圖 19說明藉由ELISA量測的肽-8之丙胺酸掃描肽對αEGFR Fab與EGFR抗原之結合的抑制。
圖 20說明使用WebLogo 3.7.4產生之最佳化αEGFR Fab肽-8的共同序列。
圖 21說明藉由噬菌體呈現鑑定之肽與αEGFR Fab之結合。
圖 22說明藉由噬菌體呈現鑑定之肽與αEGFR Fab之結合。
圖 23說明噬菌體呈現鑑定之肽對αEGFR Fab與EGFR之結合的抑制。
圖 24說明藉由噬菌體呈現鑑定之肽對αEGFR Fab與EGFR之結合的抑制。
圖 25展示攜有HCT116異種移植腫瘤之移植人類PBMC之NCG小鼠中不同量之PC1的活體內腫瘤生長抑制。
圖 26展示攜有HCT116異種移植腫瘤之移植人類PBMC之NCG小鼠中不同量之PC5的活體內腫瘤生長抑制。
圖 27展示攜有HCT116異種移植腫瘤之移植人類PBMC之NCG小鼠中不同量之PC7的活體內腫瘤生長抑制。
圖 28展示攜有HCT116異種移植腫瘤之移植人類PBMC之NCG小鼠中不同量之PC6的活體內腫瘤生長抑制。
圖 29展示藉由ELISA量測之PC1及PC4與人類CD3ε之結合。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。
圖 30展示藉由ELISA量測之PC1及PC4與食蟹獼猴CD3ε之結合。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。
圖 31展示藉由ELISA量測之PC1及PC4與人類EGFR之結合。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。
圖 32展示藉由ELISA量測之PC1及PC4與食蟹獼猴EGFR之結合。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。
圖 33展示藉由ELISA量測之PC4與人類白蛋白之結合。
圖 34展示藉由ELISA量測之PC4與食蟹獼猴白蛋白之結合。
圖 35展示在周邊血液單核細胞(PBMC)存在下PC1及PC4介導之A549細胞殺滅。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。
圖 36展示在增加濃度之PC4及PC1下EGFR陽性HCT116腫瘤細胞中之IFNγ細胞介素水準。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。
圖 37展示在增加濃度之PC4及PC1下EGFR陽性HCT116腫瘤細胞中之TNF細胞介素水準。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。
圖 38展示在增加濃度之PC4及PC1下EGFR陽性A549腫瘤細胞中之IFNγ細胞介素水準。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。
圖 39展示在增加濃度之PC4及PC1下EGFR陽性A549腫瘤細胞中之TNF細胞介素水準。在有指示的情況下，用蛋白酶處理PC4。
圖 40展示本發明之HCT116小鼠腫瘤模型研究的示意圖。
圖 41展示在植入有HCT116腫瘤細胞之移植PBMC之小鼠中，相對於用PC1、PC7及PC6治療天數的平均腫瘤體積。
圖 42展示在植入有HCT116腫瘤細胞之移植PBMC之小鼠中，相對於用PC5及媒劑治療天數的腫瘤體積。
圖 43展示植入有HCT116腫瘤細胞之移植PBMC之小鼠在用PC1、PC5及PC6治療之情況下的存活百分比。
圖 44展示本發明之人類結腸直腸癌(CRC)類器官研究的示意圖。
圖 45展示在人類結腸直腸癌類腫瘤中用PC1及PC5誘導活化標記CD25、CD69、4-1BB及顆粒酶。
圖 46展示食蟹獼猴中PC1之最大耐受劑量(MTD)及PC4之未觀測不良作用水準(NOAEL)。
圖 47展示在IV彈丸注射之後具有不同PC4給藥量之食蟹獼猴中之藥物動力學。
圖 48展示藉由ELISA量測之PC10及PC11與EGFR之結合。
圖 49展示藉由ELISA量測之PC10及PC11與CD3之結合。
圖 50展示在CD8+ T細胞存在下PC10及PC11介導之HCT116腫瘤細胞殺滅的圖。
圖 51A - 圖 51F說明藉由ELISA量測之抗CD3 scFv肽-A及肽-B之丙胺酸掃描肽的抗CD3 scFv結合。
圖 52A 至圖 52F說明藉由ELISA量測之抗CD3 scFv肽-A及肽-B之丙胺酸掃描肽對抗CD3 scFv與CD3之結合的抑制。
圖 53A - 圖 53B說明藉由ELISA量測之最佳化抗CD3 scFv肽-B序列與抗CD3 scFv之結合。
圖 54A - 圖 54B說明藉由ELISA量測之最佳化抗CD3 scFv肽-B序列對抗CD3 scFv與CD3之結合的抑制。
圖 55說明使用WebLogo 3.7.4產生之最佳化抗CD3 scFv肽-B序列之核心序列模體。 
              
          <![CDATA[<110> 美商詹努克斯治療有限公司(JANUX THERAPEUTICS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 與經腫瘤活化之靶向EGFR及效應細胞抗原之抗體相關之組合物及方法]]>
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          Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr 
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          Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 
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          Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala 
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          Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr 
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          Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr 
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          Gly Thr Asn 
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          Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val 
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          Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala 
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          Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<400> 12]]>
          Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400> 13]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 
                          165                 170                 175     
          Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                          245                 
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 249]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 
                          165                 170                 175     
          Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 
              210                 215                 220                 
          His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                          245                 
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          Gln Ser Ile Gly Thr Asn 
          1               5       
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          <![CDATA[<400> 16]]>
          Tyr Ala Ser 
          1           
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          Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr 
          1               5                   
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          Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly 
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          <![CDATA[<400> 19]]>
          Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 222]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220         
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 222]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220         
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 29]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 28]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25              
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 31]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 32]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Ala Gly Leu Leu Ala Pro 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30      
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          <![CDATA[<211> 28]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 33]]>
          Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Ala Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25              
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Ala Ser Ser Gly Ala Gly Gly Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 28]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Ser Gly Ala Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25              
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 36]]>
          Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala Val 
          1               5               
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          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly 
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          Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr 
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          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<400> 41]]>
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val 
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          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 42]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
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          <![CDATA[<400> 43]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 476]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 
                          165                 170                 175     
          Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu 
                      260                 265                 270         
          Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val 
                  275                 280                 285             
          His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val 
              290                 295                 300                 
          Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met 
                          325                 330                 335     
          Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala 
                      340                 345                 350         
          Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
                          405                 410                 415     
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
              450                 455                 460                 
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
          465                 470                 475     
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 476]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 
                          165                 170                 175     
          Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 
              210                 215                 220                 
          His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu 
                      260                 265                 270         
          Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val 
                  275                 280                 285             
          His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val 
              290                 295                 300                 
          Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met 
                          325                 330                 335     
          Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala 
                      340                 345                 350         
          Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
                          405                 410                 415     
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
              450                 455                 460                 
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
          465                 470                 475     
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 476]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 
                          165                 170                 175     
          Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 
              210                 215                 220                 
          His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu 
                      260                 265                 270         
          Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val 
                  275                 280                 285             
          His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val 
              290                 295                 300                 
          Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met 
                          325                 330                 335     
          Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala 
                      340                 345                 350         
          Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
                          405                 410                 415     
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                      420                 425                 430         
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
              450                 455                 460                 
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
          465                 470                 475     
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 256]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
                      100                 105                 110         
          Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln 
                  195                 200                 205             
          Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                          245                 250                 255     
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 653]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
              210                 215                 220                 
          Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn 
                          245                 250                 255     
          Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val 
                      260                 265                 270         
          Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr 
                          325                 330                 335     
          Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro 
                      340                 345                 350         
          Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly 
                  355                 360                 365             
          Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 
                          405                 410                 415     
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
                      420                 425                 430         
          Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly 
              450                 455                 460                 
          Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys 
                      500                 505                 510         
          Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                  515                 520                 525             
          Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
              530                 535                 540                 
          Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
                          565                 570                 575     
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
                      580                 585                 590         
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                  595                 600                 605             
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
              610                 615                 620                 
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
                          645                 650             
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 256]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
                      100                 105                 110         
          Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln 
                  195                 200                 205             
          Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                          245                 250                 255     
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 644]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr 
                  115                 120                 125             
          Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 
                  195                 200                 205             
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 
              210                 215                 220                 
          Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 
                          245                 250                 255     
          Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                      340                 345                 350         
          Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly 
                      420                 425                 430         
          Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly 
                  435                 440                 445             
          Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly 
              450                 455                 460                 
          Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser 
                          485                 490                 495     
          Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr 
                      500                 505                 510         
          Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe 
                  515                 520                 525             
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr 
              530                 535                 540                 
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                          565                 570                 575     
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                      580                 585                 590         
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                  595                 600                 605             
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
              610                 615                 620                 
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Lys Ser Cys 
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<21]]>1> 256]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成多肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 54]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ala Ser Ser Gly Ala Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
                      100                 105                 110         
          Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln 
                  195                 200                 205             
          Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                          245                 250                 255     
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 644]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr 
                  115                 120                 125             
          Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Ser Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 
                  195                 200                 205             
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 
              210                 215                 220                 
          Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 
                          245                 250                 255     
          Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                      340                 345                 350         
          Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly 
                      420                 425                 430         
          Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly 
                  435                 440                 445             
          Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly 
              450                 455                 460                 
          Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser 
                          485                 490                 495     
          Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr 
                      500                 505                 510         
          Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe 
                  515                 520                 525             
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr 
              530                 535                 540                 
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                          565                 570                 575     
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                      580                 585                 590         
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                  595                 600                 605             
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
              610                 615                 620                 
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Lys Ser Cys 
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 261]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Ala Gly Leu Leu Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Gly Gly Gly Ser Asp 
                  35                  40                  45              
          Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu 
                  115                 120                 125             
          Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr 
              130                 135                 140                 
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
                      180                 185                 190         
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                          245                 250                 255     
          Asn Arg Gly Glu Cys 
                      260     
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 644]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr 
                  115                 120                 125             
          Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met Gly Ser Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Ala Ala Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Asp Ala Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 
                  195                 200                 205             
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 
              210                 215                 220                 
          Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 
                          245                 250                 255     
          Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                      340                 345                 350         
          Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly 
                      420                 425                 430         
          Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly 
                  435                 440                 445             
          Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly 
              450                 455                 460                 
          Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser 
                          485                 490                 495     
          Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr 
                      500                 505                 510         
          Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe 
                  515                 520                 525             
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr 
              530                 535                 540                 
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                          565                 570                 575     
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                      580                 585                 590         
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                  595                 600                 605             
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
              610                 615                 620                 
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Lys Ser Cys 
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 256]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
                      100                 105                 110         
          Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln 
                  195                 200                 205             
          Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                          245                 250                 255     
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 653]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
              210                 215                 220                 
          Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn 
                          245                 250                 255     
          Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val 
                      260                 265                 270         
          Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr 
                          325                 330                 335     
          Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro 
                      340                 345                 350         
          Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly 
                  355                 360                 365             
          Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 
                          405                 410                 415     
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
                      420                 425                 430         
          Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly 
              450                 455                 460                 
          Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser 
                          485                 490                 495     
          Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys 
                      500                 505                 510         
          Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                  515                 520                 525             
          Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
              530                 535                 540                 
          Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
                          565                 570                 575     
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
                      580                 585                 590         
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                  595                 600                 605             
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
              610                 615                 620                 
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
                          645                 650             
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 256]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
                      100                 105                 110         
          Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln 
                  195                 200                 205             
          Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                          245                 250                 255     
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 644]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr 
                  115                 120                 125             
          Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 
                  195                 200                 205             
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 
              210                 215                 220                 
          Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 
                          245                 250                 255     
          Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                      340                 345                 350         
          Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly 
                      420                 425                 430         
          Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly 
                  435                 440                 445             
          Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly 
              450                 455                 460                 
          Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser 
                          485                 490                 495     
          Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr 
                      500                 505                 510         
          Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe 
                  515                 520                 525             
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr 
              530                 535                 540                 
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                          565                 570                 575     
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                      580                 585                 590         
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                  595                 600                 605             
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
              610                 615                 620                 
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Lys Ser Cys 
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 468]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 
                          165                 170                 175     
          Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile 
                          245                 250                 255     
          Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg 
                      260                 265                 270         
          Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His 
                  275                 280                 285             
          Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr 
              290                 295                 300                 
          Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp 
                          325                 330                 335     
          Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe 
                      340                 345                 350         
          Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 
                  355                 360                 365             
          Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 
              370                 375                 380                 
          Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 
                          405                 410                 415     
          Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 
                      420                 425                 430         
          Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 
                  435                 440                 445             
          Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 
              450                 455                 460                 
          Arg Gly Glu Cys 
          465             
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 222]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220         
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 645]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
              210                 215                 220                 
          Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn 
                          245                 250                 255     
          Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val 
                      260                 265                 270         
          Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr 
                          325                 330                 335     
          Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro 
                      340                 345                 350         
          Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly 
                  355                 360                 365             
          Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 
                          405                 410                 415     
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
                      420                 425                 430         
          Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu 
                  435                 440                 445             
          Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile 
              450                 455                 460                 
          His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
                          485                 490                 495     
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu 
                      500                 505                 510         
          Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr 
                  515                 520                 525             
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
              530                 535                 540                 
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
                          565                 570                 575     
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
                      580                 585                 590         
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                  595                 600                 605             
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
              610                 615                 620                 
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Arg Gly Glu Cys 
                          645 
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 264]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys 
              50                  55                  60                  
          Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                          245                 250                 255     
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
                      260                 
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Ala Ala Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly 
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Ser Pro Leu Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Ala Gly Ile Thr Thr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Asp Trp Cys Arg Ser Leu Met Ser Tyr Thr Asp Leu Cys Pro 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Thr Ser Cys Ala Asp Ala His Leu Ile Ala Pro Ser Cys Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Asn Cys Gln Trp Asp Arg Val Glu His Thr Tyr Ala Cys Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Trp Val Ser Cys His Asp Gly Ser His Met Thr Cys Phe His 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Met Asn Cys Leu Asn Arg Leu Trp Val Glu Tyr Cys Leu Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Tyr Cys Gly Gln Asp Asn Thr Trp Val Arg Glu Gly Cys Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Trp Cys Thr Val Trp Gly Asp Arg Gln Glu Val Arg Cys Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Ser Thr Cys Val His Tyr Trp Met Gln Leu Arg Ser Cys Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Gly Gly Cys Ala His Trp Val Met Arg Leu Ser Trp Cys Gln 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Leu Gly Cys Gln His Phe Leu Met Lys Leu Ala Thr Cys Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 206]]>
          Pro Cys Ala Ser Leu Ser Asp Asp Ala Lys Pro Ile Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          Pro Cys Val Ser His Thr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ser 
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          <![CDATA[<400> 218]]>
          Pro Cys Leu Ser Leu His Asp Asp Ala Lys Pro Ile Cys Leu 
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          Pro Cys Thr Ser His Ile Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ile 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 413]]>
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          <![CDATA[<400> 414]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 415]]>
          Pro Cys Leu Ser His Asp Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ala 
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          <![CDATA[<400> 416]]>
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          <![CDATA[<400> 417]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 418]]>
          Pro Cys Ala Ser His His Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ile 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 419]]>
          Pro Cys Leu Ser Leu Asn Asp Asn Ala Lys Pro Ile Cys Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
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          Pro Cys Phe Ser His His Asp Pro Ala Lys Pro Ile Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 544]]>
          Pro Cys Thr Ser His Thr Asp Ile Ala Lys Pro Ile Cys Val 
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          Pro Cys Asn Ser Leu Tyr Asp Asn Ala Lys Pro Ile Cys Val 
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          Pro Cys Leu Ser Leu Asn Asp Pro Ala Lys Pro Ile Cys Thr 
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          Pro Cys Leu Ser Leu His Asp Ile Ala Lys Pro Ile Cys Ala 
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          Pro Cys Val Ser His Asn Asp Ile Ala Lys Pro Ile Cys Leu 
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          Pro Cys Asn Ser His Thr Asp Ser Ala Lys Pro Ile Cys Ala 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 556]]>
          Leu Cys His Pro Gln Asn Asp Ala Ala Tyr Pro Met Cys Asp 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 557]]>
          Gly Cys Phe Ser His Pro Gln Asn Ala His Pro Ser Cys Phe 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 558]]>
          Leu Cys His Pro Gln Phe Asp Phe Ala Tyr Pro Met Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 559]]>
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          Trp Cys His Pro Gln Phe Asp Tyr Ala Tyr Pro Met Cys Asp 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Pro Cys Val Ser His Thr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Val 
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          Pro Cys Asn Ser Phe Thr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ala 
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          Pro Cys Leu Ser His Asn Asp Ile Ala Lys Pro Ile Cys Ala 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 566]]>
          Pro Cys Leu Ser His His Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 567]]>
          Pro Cys Ile Ser His His Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 568]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 568]]>
          Pro Cys Leu Tyr His Asp Asp Pro Ala Lys Pro Ile Cys Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 569]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 569]]>
          Pro Cys Leu Ser Asn Tyr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ser 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 570]]>
          Pro Cys Ser Ser His His Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 571]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 571]]>
          Pro Cys Ala Ser Pro Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 572]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 572]]>
          Pro Cys Val Ser His Asn Asp Ile Ala Lys Pro Ile Cys Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 573]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> P]]>RT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
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          Pro Cys Thr Ser His Asp Asp Asn Ala Lys Pro Ile Cys Val 
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          <![CDATA[<400> 819]]>
          Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Ala Ser Val Gly Cys Met 
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          Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ala Val Gly Cys Met 
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          Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ala Gly Cys Met 
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          Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Ala Cys Met 
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 823]]>
          Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 824]]>
          Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Phe Asp Phe Ala Cys Ala 
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          <![CDATA[<400> 825]]>
          Tyr Ile Cys Gly Leu Asp Phe Pro Asp Phe Leu Tyr Cys Asp 
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          <![CDATA[<400> 826]]>
          Phe Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Val Cys Asp 
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          <![CDATA[<400> 827]]>
          Tyr Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Asp Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 828]]>
          Asn Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Tyr Phe Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 829]]>
          Asn Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Tyr Pro Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 830]]>
          Val Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Phe Leu Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 831]]>
          His Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Pro Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 832]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Asp Val Asp Glu Ser Tyr Val Cys Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 833]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 833]]>
          Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Thr Phe Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 834]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 834]]>
          Tyr Leu Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Leu Ala Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 835]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 835]]>
          Val Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Ile Leu Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 836]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 836]]>
          Gly Ser Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 837]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 837]]>
          Gly Gly Gly Ser 
          1               
          <![CDATA[<210> 838]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 838]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 839]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 839]]>
          Gly Ser Ser Gly Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 840]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(9)]]>
          <![CDATA[<223> 此序列可包含1-3個「Gly Gly Ser」重複單元]]>
          <![CDATA[<400> 840]]>
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 841]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> P或L]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> R、L、T、A、N、I、V、S、H或P]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223> S、P、F或Y]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> H、L、Q、P、R、F或N]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> I、F、Y、H、N、T、S、D、A、L或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> T、P、N、L、I、V、S、D、H、A或Y]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223> K或Y]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (12)..(12)]]>
          <![CDATA[<223> I、P、L或M]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (14)..(14)]]>
          <![CDATA[<223> A、V、I、T、L、S、D、F、V或H]]>
          <![CDATA[<400> 841]]>
          Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Ala Xaa Pro Xaa Cys Xaa 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 842]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 842]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210> 843]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 843]]>
          Phe Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Tyr Phe Cys Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 844]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 844]]>
          Gly Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Asp Phe Tyr Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 845]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 845]]>
          Tyr Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 846]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 846]]>
          Ser Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Asp Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 847]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 847]]>
          Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Ala Ser Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 848]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 848]]>
          Asn Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Pro Phe Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 849]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 849]]>
          Phe Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ser Phe Val Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 850]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 850]]>
          Asp Ile Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Ile Ile Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 851]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 851]]>
          Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Tyr Ala Val Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          Phe Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Tyr Val Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 883]]>
          Asp Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Asn Ile Cys Ser 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> ]]>884
          Phe Val Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Phe Asn Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 885]]>
          Phe Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Val Ala Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 886]]>
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<400> 887]]>
          Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Asn Asp Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 888]]>
          Asp Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Ile Ile Cys Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 889]]>
          Phe Pro Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Ala Ile Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 890]]>
          Pro Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Leu Phe Cys Thr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 891]]>
          Asp Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asp Tyr Phe Cys Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 892]]>
          Ile Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Tyr Asp Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 893]]>
          Ala Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Pro Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 894]]>
          His Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Ile Phe Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 895]]>
          Phe Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ala Phe Leu Cys Leu 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 896]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ala Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 897]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 897]]>
          Asn Ser Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asp Ile Ile Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 898]]>
          Phe Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Val Ala Pro Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 899]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 899]]>
          Leu Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Leu Thr Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 900]]>
          Val Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Tyr Asp Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 901]]>
          His Ala Cys Trp Pro Val Trp Glu Glu Tyr Phe Pro Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 902]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 902]]>
          Asn Glu Cys Trp Pro Asn Gly Glu Pro Thr Phe Pro Cys Thr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 903]]>
          Leu Thr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Leu Tyr Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 904]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 904]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Val Pro Cys Ile 
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          <![CDATA[<210> 905]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 905]]>
          Ile Glu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Pro Asn Ser Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 906]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之]]>描述：合成肽
          <![CDATA[<400> 906]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile His Cys Tyr 
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          <![CDATA[<210> 907]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212>]]> PRT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 907]]>
          Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Ile Cys Asn 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 908]]>
          Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ala Tyr Leu Cys Tyr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 909]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Val Tyr Cys Asp 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> ]]>910
          Ile Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Ile Ser Cys Tyr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 911]]>
          Asn Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ser Thr Cys Leu 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 912]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Tyr Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 913]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 937]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 938]]>
          Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Phe Ile Val Cys Asp 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 939]]>
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          <![CDATA[<400> 940]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 941]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 957]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 958]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 959]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 964]]>
          His Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Tyr Val Asp Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 967]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 968]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 969]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 970]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 971]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu Pro Cys Asp 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>]]> 人工序列之描述：合成肽
          <![CDATA[<400> 972]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 973]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 974]]>
          His Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Thr Val Cys Pro 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 999]]>
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          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Trp Pro Ile Asp Cys Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1006]]>
          Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Ile Glu Leu Phe Ser Phe Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Ser Ile Thr Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          Ile Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Asn Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1009]]>
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1011]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1012]]>
          Asp Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Asn Cys Asp 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1014]]>
          Leu Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Pro Tyr Ser Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1015]]>
          Phe Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Phe Phe Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> ]]>人工序列之描述：合成肽
          <![CDATA[<400> 1016]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1017]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Val Cys Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1018]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1018]]>
          Leu Asn Cys Trp Pro Val Trp Glu Asp Asp Val Phe Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1019]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1019]]>
          Phe Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Pro Asn Phe Cys Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1020]]>
          Val Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Tyr Phe Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1021]]>
          Phe Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ser Val Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1022]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Phe Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1023]]>
          His Leu Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Phe Thr Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1024]]>
          Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Leu Tyr Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1025]]>
          Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Ala Asn Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1026]]>
          Asn Thr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Ala Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1027]]>
          Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ala Phe Asn Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1028]]>
          Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Phe Phe Leu Cys Thr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1029]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1029]]>
          Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Val His His Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1030]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1030]]>
          Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Ala Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1031]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1031]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Ile Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1032]]>
          Ile Leu Cys Gly Pro Glu Trp Glu Tyr Pro Leu Asp Cys Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1033]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1033]]>
          Phe Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Thr Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1034]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1034]]>
          Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ser Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1035]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1035]]>
          His Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Thr Cys Phe 
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          <![CDATA[<400> 1058]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1059]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1060]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1061]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1065]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Val Tyr Cys Tyr 
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          Ile Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Ala Asn Cys Thr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1067]]>
          Phe Phe Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Tyr Ser Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 1068]]>
          Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ala Thr Ser Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1069]]>
          Phe Asn Cys Gly Pro Asp Gly Tyr Glu Asp Tyr Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1070]]>
          Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Asp Phe His Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1071]]>
          Asn Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Ser Phe Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述]]>：合成肽
          <![CDATA[<400> 1072]]>
          Ala Thr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Gly Cys Ser 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1073]]>
          Ser Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Tyr Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Tyr Asn Ser Cys Ile 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1076]]>
          Val Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Phe Ile Ala Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Thr Thr Cys Phe 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<400> 1079]]>
          Asn Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Pro Ile Tyr Phe Cys Thr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
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          Val Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Phe Phe Cys Leu 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1081]]>
          Val Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Ala Phe Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Asn Ile Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Leu Val Cys Ile 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1085]]>
          His Leu Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Ala Asp Ile Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1087]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Phe Cys Val 
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          <![CDATA[<400> 1089]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1090]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Tyr Ile Tyr Ala Cys Thr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>091
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ser Ile Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1092]]>
          Asp Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Ile Phe Cys Phe 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1093]]>
          Pro Val Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Val Ser Ser Cys Asp 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1094]]>
          Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Arg Asp Glu Ser Asn Leu Cys Leu 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1095]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Val Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1096]]>
          His Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Phe Tyr Phe Cys Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1097]]>
          His Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ile Asp Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1098]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1098]]>
          Leu Phe Cys Gly Pro Glu Met Pro Glu Asp Ile Phe Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1099]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1099]]>
          His Asp Cys Gly Pro Glu Leu Glu Phe His Tyr Ala Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1100]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1100]]>
          Asp Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Asn Cys Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1101]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1101]]>
          Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ala Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1102]]>
          Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Ile Ile Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1103]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1103]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Tyr Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<21]]>1> 14]]&gt;
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          Pro Ile Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Ser Tyr Leu Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1106]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Val Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1107]]>
          Val Leu Cys Gly Pro Asp Gly Ile Glu Phe Phe Asp Cys Pro 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1108]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1108]]>
          Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Leu Thr Cys Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1109]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1109]]>
          Asp Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1110]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1110]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu Asp Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1111]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1111]]>
          Ala Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Ala Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1112]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1112]]>
          Leu Leu Cys Gly Pro Asp Gly Val Glu Asp Phe Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1113]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1113]]>
          Asn Phe Cys Gly Pro Glu Leu Pro Glu Asp Ile Phe Cys Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1114]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1114]]>
          Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Val Ser Leu Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1115]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1115]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Asp Gly Tyr Glu Ala Phe Tyr Cys His 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1116]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1116]]>
          Asn Phe Cys Gly Pro Glu Ile Glu Phe Asp Tyr Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1117]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1117]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Val Glu Asp Phe Ile Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1118]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1118]]>
          Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Tyr Ser Cys Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1119]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1119]]>
          Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Thr Asn Cys Ile 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1120]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>120
          Phe Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ser Phe Phe Cys His 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1121]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1121]]>
          Asp Phe Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Val Phe Cys Pro 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1122]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1122]]>
          His Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Val Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1123]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1123]]>
          Ile Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Ala Glu Asp Tyr Thr Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1124]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1124]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Pro Val Ile Cys Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1125]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1125]]>
          Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Thr Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1126]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1126]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile His Cys Ala 
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1128]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Ser Leu Thr Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Phe His Leu Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1138]]>
          Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1139]]>
          Val Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Ser Tyr Leu Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1140]]>
          Asp Asp Cys Gly Pro Asn Gly Tyr Ala Thr Phe Ile Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1141]]>
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1146]]>
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          <![CDATA[<400> 1147]]>
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          <![CDATA[<400> 1148]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1149]]>
          Asn Val Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ala Pro Cys Asn 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1150]]>
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1151]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Val Asp Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1152]]>
          Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu His Phe Tyr Cys Tyr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1153]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys His 
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          <![CDATA[<400> 1154]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1155]]>
          Asp Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Val Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1156]]>
          Val His Cys Trp Pro Asp Trp Glu Pro Asn Tyr Val Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Val Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          Val Leu Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Tyr Ser Phe Cys His 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1170]]>
          Ile Ile Cys Gly Pro Asp Gly Tyr Glu Asp Phe Thr Cys Asp 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1171]]>
          Ile Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1172]]>
          Val Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Tyr Asp Cys Tyr 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1173]]>
          Leu Ser Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Leu Tyr Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asn Ile Asp Cys Thr 
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          <![CDATA[<400> 1175]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1177]]>
          Phe His Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Tyr Ala Leu Cys Asp 
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          <![CDATA[<400> 1179]]>
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          Leu Ile Cys Gly Pro Val Ile Ala Glu Asp Leu Pro Cys Asn 
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          <![CDATA[<400> 1181]]>
          Asp Ile Cys Gly Pro Glu Ile Pro Glu Asp Val Ser Cys Asp 
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          <![CDATA[<400> 1182]]>
          Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Ala Asp Tyr Cys Asp 
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1183]]>
          Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Ser Ile Cys Tyr 
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          <![CDATA[<400> 1184]]>
          Val Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Phe Thr Leu Cys Asp 
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          <![CDATA[<400> 1185]]>
          Leu Tyr Cys Gly Pro Val Ile Glu Glu Ile Tyr Tyr Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1186]]>
          Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Val His Ser Asp Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1187]]>
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          Asn Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Leu Val Ser Asp Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1188]]>
          Asp Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Thr Val Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<400> 1189]]>
          Ile Pro Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Asn Leu Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1190]]>
          Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Trp Pro Val Val Cys Asn 
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          <![CDATA[<400> 1191]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ile Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1192]]>
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1193]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1194]]>
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1196]]>
          Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Pro Glu Asp Val Pro Cys Asp 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1199]]>
          Ile Asp Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Val Asp Cys Leu 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1200]]>
          His Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe His Asp Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1201]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1201]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Thr Cys Leu 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1202]]>
          Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Leu Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1203]]>
          Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ala Phe Leu Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213>]]> 人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1204]]>
          Ile Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Phe Thr Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1205]]>
          Phe His Cys Gly Pro Glu Val Glu Leu Tyr Thr Asp Cys Asn 
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          <![CDATA[<400> 1206]]>
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          <![CDATA[<400> 1207]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1208]]>
          Val Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asp His Tyr Cys Tyr 
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          <![CDATA[<210> 1209]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1209]]>
          Ala Ile Cys Gly Pro Glu Trp Glu Val Val Ala Asp Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1210]]>
          Phe Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Asn Tyr Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<21]]>0> 1211]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 14]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 1211]]&gt;
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          <![CDATA[<210> 1212]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1212]]>
          Asn Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Val Tyr Asp Cys His 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1213]]>
          His Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr His Asn Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1214]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1214]]>
          Asp Ile Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Tyr Ser Cys Thr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1215]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1215]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Leu Ile Cys Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1216]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1216]]>
          Ile Ala Cys Gly Pro Glu Met Pro Glu Asp Ile Asp Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1217]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1217]]>
          Ile Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Phe Cys Asp 
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          <![CDATA[<400> 1218]]>
          Tyr Phe Cys Gly Pro Asp Val Glu Glu Asp Phe Ala Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Trp Glu Tyr Ala Ile Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1221]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Ile Asp Glu Ser Thr Pro Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1229]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1230]]>
          Leu Ile Cys Gly Pro Glu Trp Glu Val Ile Thr Asn Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1231]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Tyr Phe Gly Cys Pro 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1232]]>
          Ala Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Val Tyr Asp Val Cys Val 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1233]]>
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          <![CDATA[<400> 1235]]>
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          <![CDATA[<400> 1237]]>
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          <![CDATA[<400> 1238]]>
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          <![CDATA[<400> 1239]]>
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          <![CDATA[<400> 1240]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1242]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1243]]>
          Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Val Ala Cys Asp 
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 1246]]>
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          <![CDATA[<400> 1247]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Val Asn Cys Tyr 
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          1               5                   10                  
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          Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Gln Ile Ala Asp Cys Tyr 
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          <![CDATA[<400> 1263]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Asp Val Thr Leu Cys His 
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          <![CDATA[<400> 1266]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1274]]>
          Phe His Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Val Pro Cys Ile 
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          <![CDATA[<400> 1275]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1276]]>
          Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Asp Glu Ser Leu Asp Cys Asp 
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          <![CDATA[<400]]>> 1277]]&gt;
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          <![CDATA[<210> 1278]]>
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          <![CDATA[<400> 1278]]>
          Thr Ser Cys Trp Val Asp Trp Glu Glu Phe Ser Asp Cys Ile 
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          1               5                   10                  
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1292]]>
          Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Phe Cys Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1293]]>
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          <![CDATA[<400> 1294]]>
          His Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Asn Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1298]]>
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          <![CDATA[<400> 1299]]>
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          <![CDATA[<400> 1300]]>
          Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Val Phe Cys Phe 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1301]]>
          His Phe Cys Gly Pro Glu Trp Glu Leu Phe Ser Asp Cys Tyr 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1302]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1303]]>
          Pro Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Thr Cys Asn 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1304]]>
          Asn Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Ala Phe Phe Pro Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1305]]>
          Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Tyr Ile Arg Asp Cys Tyr 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1306]]>
          Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Ile Cys Asp 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 1307]]>
          Val Leu Cys Gly Pro Lys Gly Gly Pro Thr Tyr Asn Cys Ser 
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          <![CDATA[<400> 1308]]>
          Leu Ala Cys Trp Pro Val Trp Glu Glu Pro Gly His Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ala His Tyr Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          Ile Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Val Cys Thr 
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          <![CDATA[<400> 1322]]>
          His Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Asp Val Tyr Cys Asp 
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          Ile His Cys Gly Pro Glu Trp Glu Leu Ile Asp Asp Cys Leu 
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          <![CDATA[<400> 1324]]>
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          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Ile Cys Asn 
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          <![CDATA[<400> 1329]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1330]]>
          Asn Asn Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Thr Cys Tyr 
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          <![CDATA[<400> 1331]]>
          His Thr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Val Cys Val 
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          <![CDATA[<400> 1332]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1333]]>
          Asn Thr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Val His Leu Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1334]]>
          Asp Ile Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Thr Val Cys Asp 
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          <![CDATA[<400> 1335]]>
          Ala Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Ile Val Asn Tyr Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1336]]>
          His Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Pro Thr Ala Cys Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1337]]>
          Ala Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ser Cys Thr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1338]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ile Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1339]]>
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          Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Asp Tyr Cys Tyr 
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          Asp Phe Cys Gly Pro Asp Gly Glu Glu Phe Tyr Ile Cys Pro 
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          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asn Tyr Phe Cys Phe 
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          <![CDATA[<400> 1363]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1364]]>
          Leu Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Tyr Ser Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1365]]>
          Pro Thr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Leu Leu Ser Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1366]]>
          Asp His Cys Gly Pro Glu Val Glu Leu Ile Phe Tyr Cys His 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1367]]>
          Phe His Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Phe Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1368]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Thr Val Val Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1369]]>
          Asp Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Pro Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1370]]>
          Asp Ser Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Tyr Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1371]]>
          Ala Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Leu Leu Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1372]]>
          Ile Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Leu Asp Phe Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1373]]>
          Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Phe Leu Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1374]]>
          Tyr Asn Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Tyr Asp Cys His 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1375]]>
          Asp Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Thr Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1376]]>
          His Asn Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ala Phe Ile Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Leu Val Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1378]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Asn Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<400> 1379]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Gln Glu Asp Phe His Cys His 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1380]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Phe Thr Asp Asp Cys Ile 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1381]]>
          Asp Ile Cys Gly Pro Glu Tyr Glu Glu Asp Ile Ile Cys Tyr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1382]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Val Pro Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1383]]>
          Asn Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ser Val Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1384]]>
          Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Phe Ser Phe Asp Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1385]]>
          Tyr Ala Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Thr Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1386]]>
          Phe Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Gln Asp Tyr Phe Cys Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1387]]>
          Asp Asn Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Arg Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220]]>>]]&gt;
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          <![CDATA[<400> 1390]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1392]]>
          Ile Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Phe Ile Cys Ala 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1393]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Val Cys Tyr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1394]]>
          Val Phe Cys Gly Pro Glu Trp Glu Asp Ile Thr Asp Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1395]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1395]]>
          Leu Asp Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Thr Phe Thr Cys His 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1396]]>
          Asp Asp Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Phe Ala Cys His 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1397]]>
          Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Gln Glu Asp Leu Pro Cys Asn 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1398]]>
          Leu Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Asn Tyr Cys Val 
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          <![CDATA[<210> 1399]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>99
          Tyr Val Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ser Ala Cys Asn 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<400> 1401]]>
          Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ala Asp Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1406]]>
          Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Phe Leu Phe Phe Cys Asn 
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          Thr Gln Cys Gly Pro Lys Gly Glu Pro Thr Tyr His Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1412]]>
          Tyr Ala Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Val Tyr Cys Ala 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1413]]>
          Val Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 1414]]>
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1415]]>
          Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Tyr Leu Ala Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          1               5                   10                  
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          Leu Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Phe Phe Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1418]]>
          Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Gln Glu Glu Ile Asn Tyr Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1419]]>
          Thr Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Phe Phe Leu Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1420]]>
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1421]]>
          Asn Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Ile Phe Cys Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1422]]>
          Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Phe Tyr Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1423]]>
          His Ala Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Leu Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1424]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1424]]>
          Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Ala Val Leu Cys Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1425]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1425]]>
          Ala Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Asp Leu Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1426]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1426]]>
          Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Ala Cys Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1427]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1427]]>
          Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Asp Thr Leu Cys Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1428]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1428]]>
          Ala Val Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Asn Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1429]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1429]]>
          Asn Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Val Tyr Ser Leu Cys Pro 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1430]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1430]]>
          Asp Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Thr Tyr Cys His 
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1443]]>
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          <![CDATA[<400> 1453]]>
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          <![CDATA[<400> 1455]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1456]]>
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          <![CDATA[<400> 1459]]>
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          1               5                   10                  
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          1               5                   10                  
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          1               5                   10                  
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          Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Val His Asn Cys Asn 
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          Val Asn Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ser Tyr Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1475]]>
          Asn Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Asn Phe Cys Ser 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<400> 1476]]>
          Phe Val Cys Gly Pro Glu Trp Glu Val Tyr Asp Asp Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1477]]>
          Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Val Val His Leu Cys Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合]]>成肽
          <![CDATA[<400> 1478]]>
          Pro Phe Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Thr Ile Asp Cys Tyr 
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          <![CDATA[<210> 1479]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1479]]>
          Leu Leu Cys Gly Pro Val Met Glu Asp Val Phe Ala Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1480]]>
          Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Asn Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1481]]>
          His Asp Cys Gly Pro Glu Met Glu Glu Tyr Tyr Leu Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 1482]]>
          Thr Asp Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ile Ile Cys Pro 
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1483]]>
          Val Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Ala Asp Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1484]]>
          Asn Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Thr Cys Asp 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1485]]>
          Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ala Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1486]]>
          Asn Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Phe Asn Phe Cys His 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1487]]>
          Asp Val Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Tyr Ser Phe Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1488]]>
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          <![CDATA[<400> 1489]]>
          His Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Phe Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1504]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Tyr Asp Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          Leu Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Val Tyr Ile Cys Ala 
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          <![CDATA[<400> 1516]]>
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          <![CDATA[<400> 1517]]>
          Asp Val Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Tyr Tyr Cys Asp 
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          <![CDATA[<400> 1518]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 1519]]>
          Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Val Ala Asn Asp Cys Asn 
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          <![CDATA[<400> 1520]]>
          His Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ser Cys Asn 
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          <![CDATA[<400> 1521]]>
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          Ile Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Asp Tyr Cys Leu 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1523]]>
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          1               5                   10                  
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          Asp Ser Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Ile Tyr Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1528]]>
          Asp Asn Cys Gly Pro Glu Leu Pro Glu Asp Tyr Phe Cys Asp 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1529]]>
          Val Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Val Ser Asn Cys Asn 
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          <![CDATA[<400> 1532]]>
          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu His Phe Asn Cys His 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1533]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 1534]]>
          Ile Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Ala Thr Phe Cys Tyr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1535]]>
          Ile His Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Phe Asn Ile Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> P]]>RT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1536]]>
          Thr Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Asn Asp Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1537]]>
          Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ala Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1538]]>
          Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp His Ile Phe Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1539]]>
          Val Asn Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ile Ile Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1540]]>
          Ile Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Thr Val Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1541]]>
          Ile Ile Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Ser Asp Cys Leu 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1542]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Asn Asp Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1543]]>
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          <![CDATA[<211>]]> 14
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1544]]>
          Ala Ile Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Asp Ile Ser Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1545]]>
          His Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Asn Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1546]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1546]]>
          Ser Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ala Cys Ile 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1547]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1547]]>
          Leu Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Gln Leu Ala Asp Cys Thr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1548]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1548]]>
          Ile Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ala Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1549]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1549]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Asp Gly Gln Glu Asp Leu Val Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1550]]>
          Asn Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Phe Phe Asp Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1551]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1551]]>
          Ser Ile Cys Gly Pro Glu Leu Gln Glu Asp Ile Val Cys Pro 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1552]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Asn Pro Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ala His Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 15]]>53
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Tyr Tyr Asn Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1554]]>
          Val Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1555]]>
          Asp Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Thr Cys Thr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1556]]>
          Val Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ser Tyr Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Ile Asp Phe Cys Phe 
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          <![CDATA[<400> 1558]]>
          Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Ile Thr Tyr Cys Asn 
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          <![CDATA[<400> 1559]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Asp Phe Phe Cys Val 
          1               5                   10                  
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          Ile Phe Cys Trp Pro Asp Trp Asp Asp Ile Asn Phe Cys Asp 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1561]]>
          Asn Phe Cys Gly Pro Glu Leu Pro Glu Asp Ile Thr Cys Tyr 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1562]]>
          Ser Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Tyr Tyr His Cys Leu 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1563]]>
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          <![CDATA[<400> 1564]]>
          Ser Phe Cys Gly Pro Glu Arg Glu Trp Asp Leu Ala Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1565]]>
          His Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Asp Val Leu Asp Cys Ile 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1566]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1566]]>
          Leu Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Phe Tyr Tyr Cys Leu 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1567]]>
          Asp Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Ile Ala Cys Thr 
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          <![CDATA[<400> 1568]]>
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          <![CDATA[<400> 1569]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1570]]>
          Asp Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Thr Leu Cys Ile 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1571]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Ser Asp Glu Ser Phe Asn Cys Tyr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1572]]>
          Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asp Asp Ile Cys Tyr 
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          <![CDATA[<21]]>1> 14]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成肽]]&gt;
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1574]]>
          Ser Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ala Cys Ile 
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          <![CDATA[<400> 1575]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1576]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1577]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Thr Leu Thr Cys Asn 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1578]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ile Val Asn Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1579]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1579]]>
          Val Phe Cys Gly Pro Glu Ile Glu Asp Asp His Val Cys Ile 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1580]]>
          Phe Ile Cys Gly Pro Glu Trp Glu Asp Asp Tyr Ala Cys Ser 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1581]]>
          Asn Phe Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1582]]>
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          <![CDATA[<400> 1583]]>
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          <![CDATA[<400> 1594]]>
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          <![CDATA[<400> 1607]]>
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          <![CDATA[<400> 1609]]>
          Val Asn Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Phe Val Cys Phe 
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          Thr Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Phe Ala Cys Val 
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          <![CDATA[<400> 1611]]>
          Asp Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Ile Leu Cys Phe 
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          <![CDATA[<400> 1612]]>
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          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Asp His Leu Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          Thr Val Cys Trp Pro Asp Phe Glu Glu Tyr Ala Asp Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          Tyr Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ala Ala Asp Cys Leu 
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          <![CDATA[<400> 1617]]>
          Val Ser Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Asp Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          Ala Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Asp Tyr Asp Cys Leu 
          1               5                   10                  
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          Asp Asp Cys Gly Pro Glu Ile Glu Leu Tyr Leu Thr Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1627]]>
          Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Ser Ile Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1628]]>
          Ser Ile Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Ile Phe Leu Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1629]]>
          Asn Asp Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Asp Ile Leu Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>630
          Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Tyr Ser Cys Tyr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1631]]>
          Phe Val Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Ile Asp Leu Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合]]>成肽
          <![CDATA[<400> 1632]]>
          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Ser Cys Pro 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1633]]>
          Asn Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Pro 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1634]]>
          Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Asn Asn Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1635]]>
          Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu His Asp Tyr Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1636]]>
          Asp Asp Cys Ser Pro Gln Phe Asp Gln Ile Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1637]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1637]]>
          Ser Tyr Cys Gly Pro Glu Ser Asp Glu Ser Ile Tyr Cys Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1638]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1638]]>
          Ser Leu Cys Gly Pro Glu Phe Gln Glu Asp Ala Pro Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1639]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1639]]>
          Asp Ala Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Thr His Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1640]]>
          Asn Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Val Ala Asp Cys Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1641]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1641]]>
          Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Phe Glu Gln Asp Tyr Phe Cys Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1642]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1642]]>
          Thr Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Asn Tyr Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Ser Val Leu Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1644]]>
          Ile Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ala Tyr Cys Thr 
          1               5                   10                  
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          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Phe Phe His Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1646]]>
          Phe Pro Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Tyr Asp Tyr Cys Val 
          1               5                   10                  
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          Ala Asp Cys Gly Pro Ile Phe Glu Ser Ile Asp Ile Cys Val 
          1               5                   10                  
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          Ile Ser Cys Gly Pro Asp Leu Trp Pro Thr Asp Ile Cys Thr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1649]]>
          Asp Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Val His Thr Cys Asn 
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          Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Gly Ser Phe Ala Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          Leu Asn Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Phe Tyr Cys Asp 
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          Ile His Cys Gly Pro Glu Leu Gly Ala Tyr Ile Ser Cys Ser 
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          <![CDATA[<400> 1653]]>
          Thr Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Tyr Phe Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          Asn Asn Cys Ala Ser Asp Leu Ser Glu Asp Asn Ser Cys Ile 
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          <![CDATA[<400> 1656]]>
          Val Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Val Ala Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1657]]>
          Val Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Phe Tyr Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1658]]>
          Leu Phe Cys Gly Thr Val Leu Asp Glu Phe Phe Asp Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ser Cys Ala 
          1               5                   10                  
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          Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asn Val Tyr Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Asp Ser Thr Ile Cys His 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1662]]>
          Val Phe Cys Gly Pro Gln Trp Ala Glu Ala Asn Ala Cys Phe 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1663]]>
          Phe Thr Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ile Thr Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1664]]>
          Leu Asn Cys Gly Pro Val Asn Asp Glu Ser Ser Val Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1665]]>
          Ala Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Ser Asp Cys His 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213>]]> 人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1666]]>
          Tyr Tyr Cys Gly Val Asp Leu Gly Ala Asn Val Tyr Cys Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1667]]>
          His Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Tyr His Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1668]]>
          Asn Asp Cys Gly Ser Leu Gln Tyr Asp Ile Pro Thr Cys Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1669]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1669]]>
          Tyr Val Cys Arg Pro Gln Leu Asp Val Tyr His Tyr Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1670]]>
          His Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Ile Ile Cys Ser 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1671]]>
          Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Ile Cys Pro 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1672]]>
          Val Asp Cys Gly Ser Asp Arg Gly Glu Asn Ala Ala Cys His 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1673]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1673]]>
          Asn Ile Cys Leu Ala Gln Phe Asn Glu Asp Pro Thr Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1674]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1674]]>
          Thr Asn Cys Gly Ser Lys Ser Gln Val Ser Asp His Cys Ile 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1675]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1675]]>
          Asn His Cys His Pro Gln Phe Trp Glu Leu Thr Asn Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1676]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1676]]>
          Leu Leu Cys His Pro Gln Gly Asp Leu Tyr His Leu Cys His 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1677]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1677]]>
          Thr Asn Cys Asp Ser Lys Leu Glu Gly Asp Asp Asn Cys Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1678]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1678]]>
          Asn Asp Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Leu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1679]]>
          Phe His Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Ser Ile Asn Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1680]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1680]]>
          Asp Phe Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Tyr Val Cys Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1681]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1681]]>
          Val Ser Cys Gly Pro Gln Phe Asp Glu Asn Asn Thr Cys Asn 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1682]]>
          Val Tyr Cys His Leu Glu Ser Glu Gln Phe Asp Ile Cys Ile 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1683]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1683]]>
          Asp Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Phe Val Phe Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1684]]>
          Tyr Asn Cys Glu Gln Gln Gln Asp Glu Asp Pro Ser Cys Ile 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1685]]>
          Asn Thr Cys Gly Thr Glu Gln His Glu Phe Asn Gly Cys Leu 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 1686]]>
          His Pro Cys Gln Pro Gly Phe Glu Glu Val Asp Tyr Cys Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1687]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1687]]>
          Val Ala Cys Ser Arg Gln Leu Gly Glu Asp Ala Tyr Cys Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1688]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1688]]>
          Asp Ile Cys Gly Ala Gln Glu Val His Val Tyr Thr Cys Pro 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1689]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<400> 1689]]>
          Phe Phe Cys Glu Gly Asn Leu Asp Ala Tyr Leu Leu Cys Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 1690]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1690]]>
          Tyr Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Glu Glu Asn Ile Val Cys Asp 
          1               5                   10
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Claims (177)

  1. 一種根據式I之經分離多肽或多肽複合物： A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 I)其中： A 1包含結合於效應細胞抗原之第一抗原識別分子； P 1包含結合於A 1之肽； L 1包含連接A 1至P 1且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分； H 1包含半衰期延長分子；且 A 2包含結合於表皮生長因子受體(EGFR)之第二抗原識別分子。
  2. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該第一抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
  3. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中第一抗原識別分子包含人類或人類化抗體或抗體片段。
  4. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1與該第一抗原識別分子之N端結合。
  5. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2與該第一抗原識別分子之C端結合。
  6. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1與該第一抗原識別分子之C端結合。
  7. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2與該第一抗原識別分子之N端結合。
  8. 如請求項2之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體、或Fab片段。
  9. 如請求項8之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1為單鏈可變片段(scFv)。
  10. 如請求項9之經分離多肽或多肽複合物，其中該scFv包含scFv重鏈多肽及scFv輕鏈多肽。
  11. 如請求項8之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1為單域抗體。
  12. 如請求項8之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)、或可變域(VHH)。
  13. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1包含抗CD3e單鏈可變片段。
  14. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1包含抗CD3e單鏈可變片段，其與CD3表現細胞上之CD3結合之K D為1 µM或更低。
  15. 如請求項1至14之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3。
  16. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1包含可變輕鏈及可變重鏈，其各自能夠特異性結合於人類CD3。
  17. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1包含選自由以下組成之群的互補決定區(CDR)：莫羅單抗(muromonab)-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(otelixizumab)(TRX4)、替利珠單抗(teplizumab)(MGA031)、維西珠單抗(visilizumab)(Nuvion)、SP34、X35、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、WT-31、15865、15865v12、15865v16及15865v19。
  18. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中當L 1經該腫瘤特異性蛋白酶裂解時，式I之該經分離多肽或多肽複合物會結合於效應細胞。
  19. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中當L 1經該腫瘤特異性蛋白酶裂解且A 1結合於效應細胞時，式I之該經分離多肽或多肽複合物會結合於該效應細胞。
  20. 如請求項19之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞為T細胞。
  21. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 1結合於作為該效應細胞上之TCR-CD3複合物之一部分的多肽。
  22. 如請求項21之經分離多肽或多肽複合物，其中該作為TCR-CD3複合物之一部分的多肽為人類CD3ε。
  23. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，其中該scFv包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中該scFv之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3為：LC-CDR1：SEQ ID NO: 1，LC-CDR2：SEQ ID NO: 2，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 3；且該scFv包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中該scFV之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3為：HC-CDR1：SEQ ID NO: 4，HC-CDR2：SEQ ID NO: 5，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 6。
  24. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，且A 1包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中A 1之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 1，LC-CDR2：SEQ ID NO: 2，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 3；且A 1包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中A 1之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 4，HC-CDR2：SEQ ID NO: 5，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 6。
  25. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，且該scFv包含根據SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。
  26. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，其中該scFv包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中該scFv之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3為：LC-CDR1：SEQ ID NO: 7，LC-CDR2：SEQ ID NO: 8，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 9；且該scFv包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中該scFV之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3為：HC-CDR1：SEQ ID NO: 10，HC-CDR2：SEQ ID NO: 11，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 12。
  27. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，且A 1包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中A 1之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 7，LC-CDR2：SEQ ID NO: 8，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 9；且A 1包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中A 1之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 10，HC-CDR2：SEQ ID NO: 11，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 12。
  28. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該效應細胞抗原包含CD3，且該scFv包含根據SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
  29. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中第二抗原識別分子包含抗體或抗體片段。
  30. 如請求項29之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或其抗體片段包含單鏈可變片段、單域抗體或Fab。
  31. 如請求項29之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或其抗體片段包含駱駝源單域抗體之單鏈可變片段(scFv)、重鏈可變域(VH域)、輕鏈可變域(VL域)、可變域(VHH)。
  32. 如請求項29之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體或其抗體片段為人類化或人類的。
  33. 如請求項29之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2為Fab。
  34. 如請求項33之經分離多肽或多肽複合物，其中該Fab包含(a) Fab輕鏈多肽及(b) Fab重鏈多肽。
  35. 如請求項33之經分離多肽或多肽複合物，其中該Fab包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中該Fab之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 15，LC-CDR2：SEQ ID NO: 16，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 17；且該Fab包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中該Fab之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 18，HC-CDR2：SEQ ID NO: 19，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 20。
  36. 如請求項33之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其中A 2之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3包含LC-CDR1：SEQ ID NO: 15，LC-CDR2：SEQ ID NO: 16，及LC-CDR3：SEQ ID NO: 17；且A 2包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中A 2之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 18，HC-CDR2：SEQ ID NO:19，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 20。
  37. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中該Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 21之胺基酸序列。
  38. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中該Fab輕鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。
  39. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 23之胺基酸序列。
  40. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中Fab重鏈多肽包含根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。
  41. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之C端結合。
  42. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與單鏈可變片段(scFv) A 1之C端結合。
  43. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之單鏈可變片段(scFv)之N端結合。
  44. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與單鏈可變片段(scFv) A 1之N端結合。
  45. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。
  46. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合。
  47. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。
  48. 如請求項34之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合。
  49. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2進一步包含P 2及L 2，其中P 2包含結合於A 2之肽；且L 2包含連接A 2至P 2且為腫瘤特異性蛋白酶之受質的連接部分。
  50. 如請求項49之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物係根據式Ia： P 2-L 2-A 2-A 1-L 1-P 1-H 1 ( 式 Ia) 。
  51. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。
  52. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv重鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。
  53. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab重鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab輕鏈多肽結合。
  54. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中A 2之Fab輕鏈多肽與A 1之scFv輕鏈多肽結合且L 2與A 2之Fab重鏈多肽結合。
  55. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1削弱A 1與該效應細胞抗原之結合。
  56. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用、及H-鍵結相互作用或其組合與A 1結合。
  57. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1與該效應細胞抗原具有小於70%序列同源性。
  58. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2削弱A 2與EGFR之結合。
  59. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2經由離子相互作用、靜電相互作用、疏水相互作用、Pi-堆疊相互作用及H-鍵結相互作用或其組合與A 2結合。
  60. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2在抗原結合位點處或附近與A 2結合。
  61. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2與EGFR具有小於70%序列同源性。
  62. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含長度為至少10個胺基酸之肽序列。
  63. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含長度為至少10個胺基酸且長度不超過20個胺基酸之肽序列。
  64. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含長度為至少16個胺基酸之肽序列。
  65. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含長度不超過40個胺基酸之肽序列。
  66. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
  67. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含環狀肽或直鏈肽。
  68. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含環狀肽。
  69. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1或P 2包含直鏈肽。
  70. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含至少兩個半胱胺酸胺基酸殘基。
  71. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 25之胺基酸序列。
  72. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。
  73. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 70之胺基酸序列。
  74. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 26、71-96、98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
  75. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據X 1-C-X 2-X 3-X 4-X 5-D-X 6-A-X 7-P-X 8-C-X 9之胺基酸序列，其中X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A、N、I、V、S、H及P；X 3選自S、P、F及Y；X 4選自H、L、Q、P、R、F、N；X 5選自I、F、Y、H、N、T、S、D、A、L及V；X 6選自T、P、N、L、I、V、S、D、H、A及Y；X 7選自K及Y；X 8選自I、P、L及M；且X 9選自A、V、I、T、L、S、D、F、V及H (SEQ ID NO: 841)。
  76. 如請求項75之經分離多肽或多肽複合物，其中X 1選自P及L；X 2選自R、L、T、A及N；X 3選自S、P及F；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y、H、N及T；X 6選自T、P、N、L、I及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V、I、T、L及S。
  77. 如請求項76之經分離多肽或多肽複合物，其中X 1為P；X 2選自R、L及T；X 3為S；X 4選自H、L、Q及P；X 5選自I、F、Y及T；X 6選自T、P、N及V；X 7為K；X 8為I；且X 9選自A、V及I。
  78. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
  79. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26、86-96中之任一者之胺基酸序列。
  80. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 98-776中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
  81. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 98-776中之任一者之胺基酸序列。
  82. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者之胺基酸序列，或相對於99-118中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
  83. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 99-118中之任一者之胺基酸序列。
  84. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 26具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
  85. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。
  86. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 25、797-835或843-1690中之任一者具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
  87. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據Z 1-Z 2-C-Z 4-P-Z 6-Z 7-Z 8-Z 9-Z 10-Z 11-Z 12-C-Z 14之胺基酸序列且Z 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；Z 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；Z 4選自G及W；Z 6選自E、D、V及P；Z 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；Z 8選自E、D、P及Q；Z 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；Z 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；Z 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S及H；且Z 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L及S。
  88. 如請求項87之經分離多肽或多肽複合物，其中Z 1選自D、Y、F、I及N；Z 2選自D、Y、L、F、I及N；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L、F及V；Z 8選自E及D；Z 9選自E、D、Y及V；Z 10選自S、D、Y、T及I；Z 11選自I、Y、F、V、L及T；Z 12選自F、D、Y、L、I、V、A及N；且Z 14選自D、Y、N、F、I及P。
  89. 如請求項88之經分離多肽或多肽複合物，其中Z 1選自D、Y及F；Z 2選自D、Y、L及F；Z 4選自G及W；Z 6選自E及D；Z 7選自W、L及F；Z 8選自E及D；Z 9選自E及D；Z 10選自S、D及Y；Z 11選自I、Y及F；Z 12選自F、D、Y及L；且Z 14選自D、Y及N。
  90. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據U 1-U 2-C-U 4-P-U 6-U 7-U 8- U 9-U 10-U 11- U 12-C-U 14之胺基酸序列且U 1選自D、Y、F、I、N、V、H、L、A、T、S及P；U 2選自D、Y、L、F、I、N、A、V、H、T及S；U 4選自G及W；U 6選自E、D、V及P；U 7選自W、L、F、V、G、M、I及Y；U 8選自E、D、P及Q；U 9選自E、D、Y、V、F、W、P、L及Q；U 10選自S、D、Y、T、I、F、V、N、A、P、L及H；U 11選自I、Y、F、V、L、T、N、S、D、A及H；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、N、T、P、S、G及H；且U 14選自D、Y、N、F、I、P、V、A、T、H、L、M及S。
  91. 如請求項90之經分離多肽或多肽複合物，其中U 1選自D、Y、F、I、V及N；U 2選自D、Y、L、F、I及N；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、F、G及V；U 8選自E及D；U 9選自E、D、Y及V；U 10選自S、D、Y、T及I；U 11選自I、Y、F、V、L及T；U 12選自F、D、Y、L、I、V、A、G及N；且U 14選自D、Y、N、F、I、M及P。
  92. 如請求項91之經分離多肽或多肽複合物，其中U 1選自D、Y、V及F；U 2選自D、Y、L及F；U 4選自G及W；U 6選自E及D；U 7選自W、L、G及F；U 8選自E及D；U 9選自E及D；U 10選自S、D、T及Y；U 11選自I、Y、V、L及F；U 12選自F、D、Y、G、A及L；且U 14選自D、Y、M及N。
  93. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 797-823中之任一者之胺基酸序列。
  94. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 25、824-835或843-1690中之任一者之胺基酸序列。
  95. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 824-835中之任一者之胺基酸序列。
  96. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 810之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
  97. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 811之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
  98. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO: 834之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失之胺基酸序列。
  99. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 810之胺基酸序列。
  100. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 811之胺基酸序列。
  101. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 1包含根據SEQ ID NO: 834之胺基酸序列。
  102. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1與A 1之N端結合。
  103. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1與A 1之C端結合。
  104. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 2與A 2之N端結合。
  105. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 2與A 2之C端結合。
  106. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
  107. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
  108. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少10個胺基酸之肽序列。
  109. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少18個胺基酸之肽序列。
  110. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2為具有至少26個胺基酸之肽序列。
  111. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2具有包含(G 2S) n之式，其中n為1至3之整數(SEQ ID NO: 840)。
  112. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。
  113. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中當L 1經該腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 1不與A 1結合，由此使A 1暴露於該效應細胞抗原。
  114. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中當L 2經該腫瘤特異性蛋白酶裂解時，使P 2不與A 2結合，由此使A 2暴露於EGFR。
  115. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中該腫瘤特異性蛋白酶選自由以下組成之群：基質金屬蛋白酶(MMP)、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶及天冬胺酸蛋白酶。
  116. 如請求項115之經分離多肽或多肽複合物，其中該基質金屬蛋白酶包含MMP2、MMP7、MMP9、MMP13或MMP14。
  117. 如請求項115之經分離多肽或多肽複合物，其中該絲胺酸蛋白酶包含間質蛋白酶(MTSP1)、尿激酶、或第二型穿膜絲胺酸蛋白酶(hepsin)。
  118. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含尿激酶可裂解胺基酸序列、間質蛋白酶可裂解胺基酸序列、基質金屬蛋白酶可裂解胺基酸序列、或豆莢蛋白可裂解胺基酸序列。
  119. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 30或31之胺基酸序列。
  120. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含根據SEQ ID NO: 27-35中之任一者之胺基酸序列。
  121. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中L 1或L 2包含連接子4 (ISSGLLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 66)、連接子5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 67)、連接子6 (SPLGLSGRSDAG) (SEQ ID NO: 68)或連接子7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (SEQ ID NO: 69)之胺基酸序列，或相對於連接子4、連接子5、連接子6或連接子7之胺基酸序列具有1、2或3個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。
  122. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含聚合物。
  123. 如請求項122之經分離多肽或多肽複合物，其中該聚合物為聚乙二醇(PEG)。
  124. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含白蛋白。
  125. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含Fc域。
  126. 如請求項124之經分離多肽或多肽複合物，其中該白蛋白為血清白蛋白。
  127. 如請求項126之經分離多肽或多肽複合物，其中該白蛋白為人類血清白蛋白。
  128. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含多肽、配位體或小分子。
  129. 如請求項128之經分離多肽或多肽複合物，其中該多肽、該配位體或該小分子會結合血清蛋白或其片段、循環免疫球蛋白或其片段、或CD35/CR1。
  130. 如請求項129之經分離多肽或多肽複合物，其中該血清蛋白質包含甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白、1-酸性醣蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體或其運鐵蛋白結合部分、血纖維蛋白原或白蛋白。
  131. 如請求項129之經分離多肽或多肽複合物，其中該循環免疫球蛋白分子包含IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、slgA、IgM或IgD。
  132. 如請求項129之經分離多肽或多肽複合物，其中該血清蛋白為白蛋白。
  133. 如請求項129之經分離多肽或多肽複合物，其中該多肽為抗體。
  134. 如請求項133之經分離多肽或多肽複合物，其中該抗體包含單域抗體、單鏈可變片段、或Fab。
  135. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含結合於白蛋白之單域抗體。
  136. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為人類或人類化抗體。
  137. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為645gH1gL1。
  138. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為645dsgH5gL4。
  139. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為23-13-A01 -sc02。
  140. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為A10m3或其片段。
  141. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為DOM7r-31。
  142. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為DOM7h-11-15。
  143. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為Alb-1、Alb-8或Alb-23。
  144. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為10E。
  145. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中該單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 36，HC-CDR2：SEQ ID NO: 37，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 38。
  146. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體包含互補決定區(CDR)：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其中該單域抗體之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3包含：HC-CDR1：SEQ ID NO: 39，HC-CDR2：SEQ ID NO: 40，及HC-CDR3：SEQ ID NO: 41。
  147. 如請求項134之經分離多肽或多肽複合物，其中該單域抗體為SA21。
  148. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含經修飾胺基酸、非天然胺基酸、經修飾非天然胺基酸、或其組合。
  149. 如請求項148之經分離多肽或多肽複合物，其中該經修飾胺基酸或經修飾非天然胺基酸包含轉譯後修飾。
  150. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中H 1包含連接H 1至P 1之連接部分(L 3)。
  151. 如請求項150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少5個至不超過50個胺基酸之肽序列。
  152. 如請求項150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少10個至不超過30個胺基酸之肽序列。
  153. 如請求項150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少10個胺基酸之肽序列。
  154. 如請求項150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少18個胺基酸之肽序列。
  155. 如請求項150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3為具有至少26個胺基酸之肽序列。
  156. 如請求項150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3具有選自由以下組成之群的式：(G 2S) n、(GS) n、(GSGGS) n(SEQ ID NO: 836)、(GGGS) n(SEQ ID NO: 837)、(GGGGS) n(SEQ ID NO: 838)及(GSSGGS) n(SEQ ID NO: 839)，其中n為至少1之整數。
  157. 如請求項150之經分離多肽或多肽複合物，其中L 3包含根據SEQ ID NO: 29之胺基酸序列。
  158. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 44-61中之任一者具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  159. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  160. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 51具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  161. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 44及SEQ ID NO: 45具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  162. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 46及SEQ ID NO: 47具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  163. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 48及SEQ ID NO: 49具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  164. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 51具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  165. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 53具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  166. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO: 55具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  167. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 56及SEQ ID NO: 57具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  168. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  169. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  170. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 62及SEQ ID NO: 63具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  171. 如請求項1之經分離多肽或多肽複合物，其中該經分離多肽或多肽複合物包含與SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 65具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  172. 一種醫藥組合物，其包含：(a)如請求項1之經分離多肽或多肽複合物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
  173. 一種經分離重組核酸分子，其編碼如請求項1之經分離多肽或多肽複合物。
  174. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 115具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
  175. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 115之胺基酸序列。
  176. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO: 116具有1、2或3個胺基酸突變、取代或缺失之胺基酸序列。
  177. 如請求項50之經分離多肽或多肽複合物，其中P 2包含根據SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
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