KR20240035392A - Egfr 및 이펙터 세포 항원을 표적화하는 종양 활성화 항체와 관련된 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 EGFR 및 이펙터 세포 항원 예컨대 CD3에 선택적으로 결합하는 다중특이적 항체, 이의 약학 조성물을 비롯하여, 핵산, 및 이를 제조하고 발굴하기 위한 방법을 제공한다.
Description
교차-참조
본 출원은 2021년 5월 12일에 출원된 미국 가출원 제63/187,690호, 및 2022년 4월 4일 출원된 미국 가출원 제63/327,317호를 우선권으로 청구하고, 상기 가출원들 각각은 그의 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다.
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본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하고, 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다. 상기 ASCII 사본은 2022년 4월 29일 생성되었고, 명칭은 52426-738_601_SL.txt이고, 크기는 542,564 바이트이다.
본 명세서는, 일정 실시형태에서, 하기 식 I에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 기술한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항원 인식 분자는 인간의 또는 인간화된 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 제1 항원 인식 분자의 N-말단에 결합된다. 일부 실시형태에서, A2 는 제1 항원 인식 분자의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L1 은 제1 항원 인식 분자의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 는 제1 항원 인식 분자의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 단쇄 가변 단편 (scFv)이다. 일부 실시형태에서, scFv는 scFv 중쇄 폴리펩티드 및 scFv 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 단일 도메인 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 낙타과 유래된 단일 도메인 항체의 단쇄 가변 단편 (scFv), 중쇄 가변 도메인 (VH 도메인), 경쇄 가변 도메인 (VL 도메인), 또는 가변 도메인 (VHH)을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 항-CD3e 단쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해서 1 μM 이하의 KD 결합을 갖는 항-CD3e 단쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 각각이 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 무로모납-CD3 (OKT3), 오텔릭시주맙 (TRX4), 테플리주맙 (MGA031), 비실리주맙 (Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1, WT-31, 15865, 15865v12, 15865v16, 및 15865v19로 이루어진 군으로부터 선택된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 식 I의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시형태에서, 식 I의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되고 A1 이 이펙터 세포에 결합될 때 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, A1 은 이펙터 세포 상의 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드는 인간 CD3ε이다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 1, LC-CDR2: 서열번호 2, 및 LC-CDR3: 서열번호 3이고; scFv는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 4, HC-CDR2: 서열번호 5, 및 HC-CDR3: 서열번호 6이다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 서열번호 13에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3 LC-CDR1: 서열번호 7, LC-CDR2는 서열번호 8, 및 LC-CDR3: 서열번호 9이고, scFv는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서 scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 10, HC-CDR2: 서열번호 11, 및 HC-CDR3: 서열번호 12이다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 서열번호 14에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항체 단편은 낙타과 유래된 단일 도메인 항체의 단쇄 가변 단편 (scFv), 중쇄 가변 도메인 (VH 도메인), 경쇄 가변 도메인 (VL 도메인), 가변 도메인 (VHH)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항체 단편은 인간화되거나 또는 인간의 것이다. 일부 실시형태에서, A2 는 Fab이다. 일부 실시형태에서, Fab는 (a) Fab 경쇄 폴리펩티드, 및 (b) Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, Fab의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 15, LC-CDR2: 서열번호 16, 및 LC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고; Fab는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, Fab의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 18, HC-CDR2: 서열번호 19, 및 HC-CDR3: 서열번호 20을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 21에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 22에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 23에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 24에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 는 P2 및 L2 를 더 포함하고, P2 는 A2 에 결합하는 펩티드를 포함하고, L2 는 A2 를 P2 에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제인 연결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 하기 식 Ia에 따른다:
P
2
-L
2
-A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 Ia)
일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합하고 L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합하고, L2 는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합하고, L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합하고, L2 는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대한 A1 의 결합을 손상시킨다. 일부 실시형태에서, P1 은 이온성 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-적층 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해서 A1 에 결합한다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대한 A2 의 결합을 손상시킨다. 일부 실시형태에서, P2 는 이온성 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-적층 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해서 A2 에 결합한다. 일부 실시형태에서, P2 는 항원 결합 부위에서 또는 그 근처에서 A2 에 결합한다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해서 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 또는 P2 는 적어도 10개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 또는 P2 는 적어도 10개 아미노산 길이 및 20개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 또는 P2 는 적어도 16개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 또는 P2 는 40개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 또는 P2 는 적어도 2개 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 또는 P2 는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 또는 P2 는 환형 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 또는 P2 는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 은 적어도 2개 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 25에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 70에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 A1 의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L1 은 A1 의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L2 는 A2의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L2 는 A2 의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 (G2S)n (여기서, n은 1 내지 3의 정수임) (서열번호 840)을 포함하는 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, L1 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 은 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 A1 로부터 미결합되어서 A1 을 이펙터 세포 항원에 노출시킨다. 일부 실시형태에서, P2 는 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 A2 로부터 미결합되어서 A2 를 EGFR에 노출시킨다. 일부 실시형태에서, 종양 특이적 프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 또는 MMP14를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세린 프로테아제는 마트립타제 (MTSP1), 우로키나제, 또는 헵신을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 마트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 서열번호 30 또는 31에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 서열번호 27-35 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 링커 4 (ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66), 링커 5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67), 링커 6 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68), 또는 링커 7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)의 아미노산 서열, 또는 링커 4, 링커 5, 링커 6, 또는 링커 7의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 일부 실시형태에서, H1 은 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알부민은 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, H1 은 폴리펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드, 리간드 또는 소분자는 혈청 단백질 또는 이의 단편, 순환형 면역글로불린 또는 이의 단편, 또는 CD35/CR1에 결합한다. 일부 실시형태에서, 혈청 단백질은 타이록신-결합 단백질, 트랜스타이레틴, 1-산 당단백질, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 피브리노겐, 또는 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 순환형 면역글로불린 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, slgA, IgM 또는 IgD를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 단백질은 알부민이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 단일 도메인 항체, 단쇄 가변 단편, 또는 Fab를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 인간의 또는 인간화 항체이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 645gH1gL1이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 645dsgH5gL4이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 23-13-A01-sc02이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 A10m3 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 DOM7r-31이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 DOM7h-11-15이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 Alb-1, Alb-8, 또는 Alb-23이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 10E이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 39, HC-CDR2: 서열번호 40, 및 HC-CDR3: 서열번호 41을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 SA21을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 변형된 아미노산, 비천연 아미노산, 변형된 비천연 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산은 번역 후 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 H1 을 P1 에 연결시키는 연결 모이어티 (L3)를 포함한다. 일부 실시형태에서, L3 은 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, L3 은 서열번호 29에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44-61 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 51과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44 및 서열번호 45와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 46 및 서열번호 47과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 48 및 서열번호 49와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50 및 서열번호 51과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 52 및 서열번호 53과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 54 및 서열번호 55와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 56 및 서열번호 57과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 58 및 서열번호 59와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 60 및 서열번호 61과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 62 및 서열번호 63과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 64 및 서열번호 65와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서는, 일정 실시형태에서, (a) 본 명세서에 기술된 바와 같은 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 기술한다.
본 명세서는, 일정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 기술한다.
본 명세서는, 일정 실시형태에서, 하기 식 II에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 기술한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티를 포함하고, 제1 항원 인식 분자는 EGFR에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드를 포함하고; H1a 는 반감기 연장 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1a 는 L1a 가 미절달될 때 이펙터 세포 항원에 대한 제1 항원 인식 분자의 결합을 손상시킨다. 일부 실시형태에서, 제1 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 항-CD3 이펙터 세포 항원이다. 일부 실시형태에서, P1a 는 이펙터 세포 항원에 대해서 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1a 는 적어도 10개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1a 는 적어도 10개 아미노산 길이 및 20개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1a 는 적어도 16개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1a 는 40개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1a 는 적어도 2개 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1a 는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1a 환형 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1a 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 25로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 70에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 은 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 일부 실시형태에서, H1a 은 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 은 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알부민은 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, H1a 은 폴리펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드, 리간드 또는 소분자는 혈청 단백질 또는 이의 단편, 순환형 면역글로불린 또는 이의 단편, 또는 CD35/CR1에 결합한다. 일부 실시형태에서, 혈청 단백질은 타이록신-결합 단백질, 트랜스타이레틴, 1-산 당단백질, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 피브리노겐, 또는 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 순환형 면역글로불린 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, slgA, IgM 또는 IgD를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 단백질은 알부민이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 단일 도메인 항체, 단쇄 가변 단편 또는 Fab를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간의 또는 인간화 항체이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 645gH1gL1이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 645dsgH5gL4이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 23-13-A01-sc02이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 A10m3 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 DOM7r-31이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 DOM7h-11-15이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 Alb-1, Alb-8, 또는 Alb-23이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 10G이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 39, HC-CDR2: 서열번호 40, 및 HC-CDR3: 서열번호 41을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 SA21을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 H1a 를 P1a 에 연결시키는 연결 모이어티 (L1a)를 포함한다. 일부 실시형태에서, L1a 는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, L1a 는 서열번호 30 또는 31에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 서열번호 27-35 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 또는 L2 는 링커 4 (ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66), 링커 5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67), 링커 6 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68), 또는 링커 7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)의 아미노산 서열, 또는 링커 4, 링커 5, 링커 6, 또는 링커 7의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서는, 일정 실시형태에서, 하기 구조 1에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 복합체를 기술한다:
구조 1
상기 구조에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해서 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 경쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 중쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 Fab를 포함한다.
본 명세서는, 일정 실시형태에서, 하기 구조 2에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 복합체를 기술한다:
구조 2
상기 구조에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해서 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 중쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 경쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 Fab를 포함한다.
참조에 의한 인용
본 명세서에서 언급되는 모든 공개물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 공개물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 편입된다고 특별히 개별적으로 표시한 바와 동일한 정도로 참조로 본 명세서에 편입된다.
본 개시의 신규 특성은 첨부된 청구항에서 특별하게 기재된다. 본 개시의 특성 및 장점의 더 나은 이해는 본 개시의 원리를 이용하는 예시적인 실시형태에 기재된 하기 상세한 설명, 및 첨부된 도면을 참조하여 얻게 될 것이다:
도 1a-1b는 본 개시의 폴리펩티드 복합체를 표시한다.
도 2는 ELISA에 의해 측정된 몇몇 본 개시의 폴리펩티드 복합체에 대한 EGFR과의 결합을 표시한다.
도 3은 ELISA를 통해 측정된 몇몇 본 개시의 폴리펩티드 복합체에 대한 CD3과의 결합을 표시한다.
도 4는 CD8+ T 세포의 존재 하에서 본 개시의 폴리펩티드 복합체 매개된 HCT116 종양 세포 사멸을 표시한다.
도 5는 CD8+ T 세포의 존재 하에서 본 개시의 폴리펩티드 복합체 매개된 A431 종양 세포 사멸을 표시한다.
도 6은 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 인간 및 사이노몰거스 원숭이 EGFR에 대한 동적 결합 및 교차 반응성을 표시한다.
도 7은 본 개시의 폴리펩티드 복합체 평형 상태의 인간 및 사이노몰거스 EGFR에 대한 결합 및 교차 반응성을 표시한다.
도 8은 몇몇 폴리펩티드 복합체의 인간 및 사이노몰거스 CD3에 대한 동적 결합 및 교차 반응성을 표시한다.
도 9는 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 인간 및 사이노몰거스 CD3에 대한 평형 결합 및 교차 반응성을 표시한다.
도 10a-10b는 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 단일 IV 볼러스 주사 이후 사이노몰거스 원숭이에서 약동학을 표시한다.
도 11a-11l은 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 단일 IV 볼러스 이후 사이노몰거스 원숭이에서 사이토카인 방출을 표시한다.
도 12는 염증성 사이토카인 수준에 대한 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 투약을 표시한다.
도 13a-13d는 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 단일 IV 볼러스 이후 사이노몰거스 원숭이에서 혈청 간 효소를 표시한다.
도 14는 ELISA로 측정된 본 개시의 펩티드에 의한 αEGFR IgG의 결합에 대한 결합 곡선을 표시한다.
도 15는 ELISA로 측정된 본 개시의 펩티드에 의한 EGFR 항원에 대한 αEGFR IgG 결합의 억제를 표시한다.
도 16은 ELISA로 측정된 본 개시의 펩티드에 의한 αEGFR Fab의 결합에 대한 결합 곡선을 표시한다.
도 17은 ELISA로 측정된 본 개시의 펩티드에 의한 EGFR 항원에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 18은 ELISA로 측정된 펩티드-8의 알라닌 스캐닝 펩티드에 의한 EGFR 항원에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 19는 ELISA로 측정된 펩티드-8의 알라닌 스캐닝 펩티드에 의한 EGFR 항원에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 20은 WebLogo 3.7.4를 사용해 생성된 최적화된 αEGFR Fab 펩티드-8의 공통 서열을 표시한다.
도 21은 파지 디스플레이에 의해 확인된 펩티드에 의한 αEGFR Fab 결합을 표시한다.
도 22는 파지 디스플레이에 의해 확인된 펩티드에 의한 αEGFR Fab 결합을 표시한다.
도 23은 파지 디스플레이에 의해 확인된 펩티드에 의한 EGFR에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 24는 파지 디스플레이에 의해 확인된 펩티드에 의한 EGFR에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 25는 HCT116 이종이식 종양을 보유하는 인간 PBMC 생착된 MCG 마우스에서 상이한 양의 PC1에 의한 생체내 종양 성장 억제를 표시한다.
도 26은 HCT116 이종이식 종양을 보유하는 인간 PBMC 생착된 MCG 마우스에서 상이한 양의 PC5에 의한 생체내 종양 성장 억제를 표시한다.
도 27은 HCT116 이종이식 종양을 보유하는 인간 PBMC 생착된 MCG 마우스에서 상이한 양의 PC7에 의한 생체내 종양 성장 억제를 표시한다.
도 28은 HCT116 이종이식 종양을 보유하는 인간 PBMC 생착된 MCG 마우스에서 상이한 양의 PC6에 의한 생체내 종양 성장 억제를 표시한다.
도 29는 ELISA로 측정된 인간 CD3ε에 대한 PC1 및 PC4 결합을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 30은 ELISA로 측정된 사이노몰거스 원숭이 CD3ε에 대한 PC1 및 PC4 결합을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 31은 ELISA로 측정된 인간 EGFR에 대한 PC1 및 PC4 결합을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 32는 ELISA로 측정된 사이노몰거스 EGFR에 대한 PC1 및 PC4 결합을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 33은 ELISA로 측정된 인간 알부민에 대한 PC4 결합을 도시한다.
도 34는 ELISA로 측정된 사이노몰거스 원숭이 알부민에 대한 PC4 결합을 도시한다.
도 35는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 존재 하에서 A549 세포의 PC1 및 PC4 매개 사멸을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 36은 PC4 및 PC1의 증가 농도에 따른 EGFR 양성 HCT116 종양 세포에서 IFNγ 사이토카인 수준을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제 처리되었다.
도 37은 PC4 및 PC1의 증가 농도에 따른 EGFR 양성 HCT116 종양 세포에서 TNF 사이토카인 수준을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제 처리되었다.
도 38은 PC4 및 PC1의 증가 농도에 따른 EGFR 양성 A549 종양 세포에서 IFNγ 사이토카인 수준을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제 처리되었다.
도 39는 PC4 및 PC1의 증가 농도에 따른 EGFR 양성 A549 종양 세포에서 TNF 사이토카인 수준을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제 처리되었다.
도 40은 본 개시의 HCT116 마우스 종양 모델 연구의 개략도를 도시한다.
도 41은 HCT116 종양 세포가 이식된 PBMC 생착된 마우스에서 PC1, PC7 및 PC6 처리 일수 대비 평균 종양 부피를 도시한다.
도 42는 HCT116 종양 세포가 이식된 PBMC 생착된 마우스에서 PC5 및 비히클 처리 일수 대비 종양 부피를 도시한다.
도 43은 PC1, PC5, 및 PC6 처리에 따른 HCT116 종양 세포가 이식된 PBMC 생착된 마우스에서 생존율을 도시한다.
도 44는 본 개시의 인간 직결장암 (CRC) 오가노이드 연구의 개략도를 도시한다.
도 45는 인간 직결장암 뉴머로이드에서 PC1 및 PC5에 의한 활성화 마커 CD25, CD69, 4-1BB, 및 그랜자임의 유도를 도시한다.
도 46은 사이노몰거스 원숭이에서 PC1에 대한 최대 내약 용량 (MTD) 및 PC4에 대한 무독성량 (No observed adverse effect level) (NOAEL)을 도시한다.
도 47은 IV 볼러스 주사 이후 상이한 투약량의 PC4에 의한 사이노몰거스 원숭이에서의 약동학을 도시한다.
도 48은 ELISA로 측정된 EGFR에 대한 PC10 및 PC11 결합을 도시한다.
도 49는 ELISA로 측정된 CD3에 대한 PC10 및 PC11 결합을 도시한다.
도 50은 CD8+ T 세포의 존재 하에서 PC10 및 PC11 매개된 HCT116 종양 세포 사멸의 그래프를 도시한다.
도 51a-51f는 ELISA로 측정된 항-CD3 scFv 펩티드-A 및 펩티드-B의 알라닌 스캐닝 펩티드에 의한 항-CD3 scFv 결합을 표시한다.
도 52a-52f는 ELISA로 측정된 항-CD3 scFv 펩티드-A 및 펩티드-B의 알라닌 스캐닝 펩티드에 의한 CD3에 대한 항-CD3 scFv 결합의 억제를 표시한다.
도 53a-53b는 ELISA로 측정된 최적화된 항-CD3 scFv 펩티드-B 서열에 의한 항-CD3 scFv 결합을 표시한다.
도 54a-54b는 ELISA로 측정된 최적화된 항-CD3 scFv 펩티드-B 서열에 의한 CD3에 대한 항-CD3 scFv 결합의 억제를 표시한다.
도 55는 WebLogo 3.7.4를 사용해 생성된 최적화된 항-CD3 scFv 펩티드-B 서열의 코어 서열 모티프를 표시한다.
도 1a-1b는 본 개시의 폴리펩티드 복합체를 표시한다.
도 2는 ELISA에 의해 측정된 몇몇 본 개시의 폴리펩티드 복합체에 대한 EGFR과의 결합을 표시한다.
도 3은 ELISA를 통해 측정된 몇몇 본 개시의 폴리펩티드 복합체에 대한 CD3과의 결합을 표시한다.
도 4는 CD8+ T 세포의 존재 하에서 본 개시의 폴리펩티드 복합체 매개된 HCT116 종양 세포 사멸을 표시한다.
도 5는 CD8+ T 세포의 존재 하에서 본 개시의 폴리펩티드 복합체 매개된 A431 종양 세포 사멸을 표시한다.
도 6은 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 인간 및 사이노몰거스 원숭이 EGFR에 대한 동적 결합 및 교차 반응성을 표시한다.
도 7은 본 개시의 폴리펩티드 복합체 평형 상태의 인간 및 사이노몰거스 EGFR에 대한 결합 및 교차 반응성을 표시한다.
도 8은 몇몇 폴리펩티드 복합체의 인간 및 사이노몰거스 CD3에 대한 동적 결합 및 교차 반응성을 표시한다.
도 9는 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 인간 및 사이노몰거스 CD3에 대한 평형 결합 및 교차 반응성을 표시한다.
도 10a-10b는 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 단일 IV 볼러스 주사 이후 사이노몰거스 원숭이에서 약동학을 표시한다.
도 11a-11l은 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 단일 IV 볼러스 이후 사이노몰거스 원숭이에서 사이토카인 방출을 표시한다.
도 12는 염증성 사이토카인 수준에 대한 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 투약을 표시한다.
도 13a-13d는 본 개시의 폴리펩티드 복합체의 단일 IV 볼러스 이후 사이노몰거스 원숭이에서 혈청 간 효소를 표시한다.
도 14는 ELISA로 측정된 본 개시의 펩티드에 의한 αEGFR IgG의 결합에 대한 결합 곡선을 표시한다.
도 15는 ELISA로 측정된 본 개시의 펩티드에 의한 EGFR 항원에 대한 αEGFR IgG 결합의 억제를 표시한다.
도 16은 ELISA로 측정된 본 개시의 펩티드에 의한 αEGFR Fab의 결합에 대한 결합 곡선을 표시한다.
도 17은 ELISA로 측정된 본 개시의 펩티드에 의한 EGFR 항원에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 18은 ELISA로 측정된 펩티드-8의 알라닌 스캐닝 펩티드에 의한 EGFR 항원에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 19는 ELISA로 측정된 펩티드-8의 알라닌 스캐닝 펩티드에 의한 EGFR 항원에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 20은 WebLogo 3.7.4를 사용해 생성된 최적화된 αEGFR Fab 펩티드-8의 공통 서열을 표시한다.
도 21은 파지 디스플레이에 의해 확인된 펩티드에 의한 αEGFR Fab 결합을 표시한다.
도 22는 파지 디스플레이에 의해 확인된 펩티드에 의한 αEGFR Fab 결합을 표시한다.
도 23은 파지 디스플레이에 의해 확인된 펩티드에 의한 EGFR에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 24는 파지 디스플레이에 의해 확인된 펩티드에 의한 EGFR에 대한 αEGFR Fab 결합의 억제를 표시한다.
도 25는 HCT116 이종이식 종양을 보유하는 인간 PBMC 생착된 MCG 마우스에서 상이한 양의 PC1에 의한 생체내 종양 성장 억제를 표시한다.
도 26은 HCT116 이종이식 종양을 보유하는 인간 PBMC 생착된 MCG 마우스에서 상이한 양의 PC5에 의한 생체내 종양 성장 억제를 표시한다.
도 27은 HCT116 이종이식 종양을 보유하는 인간 PBMC 생착된 MCG 마우스에서 상이한 양의 PC7에 의한 생체내 종양 성장 억제를 표시한다.
도 28은 HCT116 이종이식 종양을 보유하는 인간 PBMC 생착된 MCG 마우스에서 상이한 양의 PC6에 의한 생체내 종양 성장 억제를 표시한다.
도 29는 ELISA로 측정된 인간 CD3ε에 대한 PC1 및 PC4 결합을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 30은 ELISA로 측정된 사이노몰거스 원숭이 CD3ε에 대한 PC1 및 PC4 결합을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 31은 ELISA로 측정된 인간 EGFR에 대한 PC1 및 PC4 결합을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 32는 ELISA로 측정된 사이노몰거스 EGFR에 대한 PC1 및 PC4 결합을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 33은 ELISA로 측정된 인간 알부민에 대한 PC4 결합을 도시한다.
도 34는 ELISA로 측정된 사이노몰거스 원숭이 알부민에 대한 PC4 결합을 도시한다.
도 35는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 존재 하에서 A549 세포의 PC1 및 PC4 매개 사멸을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다.
도 36은 PC4 및 PC1의 증가 농도에 따른 EGFR 양성 HCT116 종양 세포에서 IFNγ 사이토카인 수준을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제 처리되었다.
도 37은 PC4 및 PC1의 증가 농도에 따른 EGFR 양성 HCT116 종양 세포에서 TNF 사이토카인 수준을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제 처리되었다.
도 38은 PC4 및 PC1의 증가 농도에 따른 EGFR 양성 A549 종양 세포에서 IFNγ 사이토카인 수준을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제 처리되었다.
도 39는 PC4 및 PC1의 증가 농도에 따른 EGFR 양성 A549 종양 세포에서 TNF 사이토카인 수준을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제 처리되었다.
도 40은 본 개시의 HCT116 마우스 종양 모델 연구의 개략도를 도시한다.
도 41은 HCT116 종양 세포가 이식된 PBMC 생착된 마우스에서 PC1, PC7 및 PC6 처리 일수 대비 평균 종양 부피를 도시한다.
도 42는 HCT116 종양 세포가 이식된 PBMC 생착된 마우스에서 PC5 및 비히클 처리 일수 대비 종양 부피를 도시한다.
도 43은 PC1, PC5, 및 PC6 처리에 따른 HCT116 종양 세포가 이식된 PBMC 생착된 마우스에서 생존율을 도시한다.
도 44는 본 개시의 인간 직결장암 (CRC) 오가노이드 연구의 개략도를 도시한다.
도 45는 인간 직결장암 뉴머로이드에서 PC1 및 PC5에 의한 활성화 마커 CD25, CD69, 4-1BB, 및 그랜자임의 유도를 도시한다.
도 46은 사이노몰거스 원숭이에서 PC1에 대한 최대 내약 용량 (MTD) 및 PC4에 대한 무독성량 (No observed adverse effect level) (NOAEL)을 도시한다.
도 47은 IV 볼러스 주사 이후 상이한 투약량의 PC4에 의한 사이노몰거스 원숭이에서의 약동학을 도시한다.
도 48은 ELISA로 측정된 EGFR에 대한 PC10 및 PC11 결합을 도시한다.
도 49는 ELISA로 측정된 CD3에 대한 PC10 및 PC11 결합을 도시한다.
도 50은 CD8+ T 세포의 존재 하에서 PC10 및 PC11 매개된 HCT116 종양 세포 사멸의 그래프를 도시한다.
도 51a-51f는 ELISA로 측정된 항-CD3 scFv 펩티드-A 및 펩티드-B의 알라닌 스캐닝 펩티드에 의한 항-CD3 scFv 결합을 표시한다.
도 52a-52f는 ELISA로 측정된 항-CD3 scFv 펩티드-A 및 펩티드-B의 알라닌 스캐닝 펩티드에 의한 CD3에 대한 항-CD3 scFv 결합의 억제를 표시한다.
도 53a-53b는 ELISA로 측정된 최적화된 항-CD3 scFv 펩티드-B 서열에 의한 항-CD3 scFv 결합을 표시한다.
도 54a-54b는 ELISA로 측정된 최적화된 항-CD3 scFv 펩티드-B 서열에 의한 CD3에 대한 항-CD3 scFv 결합의 억제를 표시한다.
도 55는 WebLogo 3.7.4를 사용해 생성된 최적화된 항-CD3 scFv 펩티드-B 서열의 코어 서열 모티프를 표시한다.
다중특이적 항체는 단일 조성물로 둘 이상의 항체로부터 유래된 상이한 결합 특이성의 이점을 조합한다. 암으로 T 세포를 재지정하기 위한 다중특이적 항체는 전임상 및 임상 연구 둘 모두에서 가능성을 보여주었다. 이러한 접근법은 종양-연관 항원 또는 마커에 대한 항체의 한 항원 상호작용 부분의 결합에 의존하는 한편, 제2 항원 상호작용 부분은 CD3 같은, T 세포 상의 이펙터 세포 항원에 결합할 수 있어서, 세포독성 활성을 촉발시킨다. 이러한 종양 연관 항원 중 하나는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)이다. EGFR은 세포외 단백질 리간드의 상피 성장 인자 패밀리의 구성원에 대한 수용체인 경막 단백질이다. EGFR은 암에서 가장 일반적으로 과발현되는 막 단백질이다. 그러나, EGFR 발현은 종양에 제한되지 않고, 신체 전반에서 널리 발현되어서, 그 결과로 EGFR-지정 요법에 의해 전신 독성이 초래된다.
T 세포 인게이저 (TCE) 치료제는 그들이 세포 요법제가 아니라는 것을 포함하여 몇가지 장점을 가지며, 따라서 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR T 세포) 요법과 달리 기성품 치료제로서 제공될 수 있다. TCE 치료제가 혈액학적 암에서 강력한 항-종양 활성을 나타냈지만, 고형 종양 치료를 위한 TCE의 개발은 이전 TCE 기술의 한계, 즉 (i) 사이토카인 방출 증후군 (CRS)을 초래하는 면역계의 과활성화, (ii) 표적-적중, 건강한 조직 독성, 및 (iii) 짧은 반감기를 초래하는 불량한 약동학 (PK)으로 인해서 도전에 직면해 있다. CRS는 T 세포의 전신 활성화로부터 발생되고, 염증성 사이토카인 예컨대 인터루킨-6 (IL-6)DML 생명 위협적인 상승을 야기할 수 있다. 용량 제한 독성 및 사망을 초래하는 중증 및 급성 CRS는 불량한 임상 연구에서 암 환자를 치료하기 위한 다른 플랫폼을 사용하여 개발된 T 세포 인게이저의 투여 시에 관찰되었다. 이러한 독성은 안전하게 투약될 수 있는 T 세포 인게이저의 최대 혈액 수준을 제한한다. T 세포 인게이저 유효성은 또한 표적-적중, 건강한 조직 독성때문에 제한적이었다. 종양-특이적 활성화를 위해 디자인되지 않은 플랫폼을 사용해 개발된 T 세포 인게이저는 건강한 조직에서 표적 발현으로 인한 용량-제한 독성 및 임상 보류를 야기하였다. T 세포 인게이저는 또한 짧은 반감기로 인해서 제한적이었다. T 세포 인게이저는 그들의 짧은 노출 반감기로 인해서 신체로부터 빠르게 제거되므로 투여 후에 준치료 수준에 빠르게 도달한다. 이러한 이유 때문에, T 세포 인게이저 예컨대 블리나투모맙은 전형적으로 짧은 반감기 문제를 극복하고 체내에서 약물의 치료적 수준을 유지하기 위해서 몇 주 동안 저-용량, 연속 주입 펌프를 통해서 투여된다. 연속 투약 용법은 환자에게 상당한 부담을 의미한다.
T 세포 인게이저의 유효성과 연관된 이들 도전을 극복하기 위해서, 본 명세서에서는, 결합 도메인 중 하나 이상이 종양 미세환경에서 선택적으로 활성화되는, 이펙터 세포 항원 및 EGFR에 선택적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 기술하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 반감기 연장 분자를 포함한다. 이러한 변형은 CRS 및 표적-적중 건강한 조직 독성 위험을 감소시키고, 활성화 전에 혈류에서 안정성 및 혈청 반감기를 개선시킨다. 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 낮은 수준의 표적 발현에서 활성을 가지고, 쉽게 제조된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 암을 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 암은 EGFR을 발현하는 세포를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 직결장암 (CRC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 전립선암, 유방암, 결장/직장암, 두경부암, 식도위암, 간암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 방광암, 신장암, 또는 췌장암을 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 EGFR 억제제 처리에 내성인 대상체를 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 KRAS 돌연변이를 보유한 대상체를 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 EGFR 억제제 처리에 내성이고 KRAS 돌연변이를 보유하는 대상체를 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서,하기 식 I에 따른 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 기술한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자이고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드이고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이고; H1 은 반감기 연장 분자이고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자이고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드이고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이고; H1 은 반감기 연장 분자이고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 이펙터 세포 항원에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제1 항원 인식 분자이고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드이고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이고; H1 은 반감기 연장 분자이고; A2 는 이펙터 세포 항원에 결합하는 제2 항원 인식 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 이펙터 세포 항원에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제1 항원 인식 분자이고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드이고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이고; H1 은 반감기 연장 분자이고; A2 는 이펙터 세포 항원에 결합하는 제2 항원 인식 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 Ia에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
P
2
-L
2
-A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 Ia)
상기 식에서, A2 는 P2 및 L2 를 더 포함하고, P2 는 A2 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L2 는 A2 를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 Ia에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
P
2
-L
2
-A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 Ia)
상기 식에서, A2 는 P2 및 L2 를 더 포함하고, P2 는 A2 에 결합하는 펩티드이고; L2 는 A2 를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 Ia를 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
P
2
-L
2
-A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 Ia)
상기 식에서, A2 는 P2 및 L2 를 더 포함하고, P2 는 A2 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L2 는 A2 를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 Ia를 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
P
2
-L
2
-A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 Ia)
상기 식에서, A2 는 P2 및 L2 를 더 포함하고, P2 는 A2 에 결합하는 펩티드이고; L2 는 A2 를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 II에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티를 포함하고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드를 포함하고; H1a 는 반감기 연장 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 II를 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티를 포함하고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드를 포함하고; H1a 는 반감기 연장 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 II에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티이고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드이고; H1a 는 반감기 연장 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 II를 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티이고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드이고; H1a 는 반감기 연장 분자이다.
제1 항원 인식 분자 (A
1
)
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시하고, 제1 항원 인식 분자는 이펙터 세포 항원에 결합하고, 제2 항원 인식 분자는 EGFR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, A1 은 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 인간의 또는 인간화된 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 항체 또는 항체 단편의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L1 은 항체 또는 항체 단편의 N-말단에 결합하고, A2 는 항체 또는 항체 단편의 다른 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 는 항체 또는 항체 단편의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L1 은 항체 또는 항체 단편의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 는 항체 또는 항체 단편의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 단쇄 가변 단편 (scFv)이다. 일부 실시형태에서, scFv는 scFv 중쇄 폴리펩티드 및 scFv 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 단일 도메인 항체이다. 일부 실시형태에서, A1 은 각각이 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 항-CD3e 단쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 1 μM 이하의 KD 결합을 갖는 항-CD3e 단쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 무로모납-CD3 (OKT3), 오텔릭시주맙 (TRX4), 테플리주맙 (MGA031), 비실리주맙 (Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1, WT-31, 15865, 15865v12, 15865v16, 및 15865v19로 이루어진 군으로부터 선택된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
일부 실시형태에서, A1 은 EGFR에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함하고, 이들 각각은 인간 EGFR에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, CD3에 결합하는 scFv는 scFv 경쇄 가변 도메인 및 scFv 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, scFv 중쇄 가변 도메인은 표 1에 개시된 적어도 1개, 2개, 또는 3개 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시형태에서, scFv 경쇄 가변 도메인은 표 1에 개시된 적어도 1개, 2개, 또는 3개 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시형태에서, scFv 중쇄 가변 도메인은 표 1에 개시된 적어도 1개, 2개, 또는 3개 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하고; scFv 경쇄 가변 도메인은 표 1에 개시된 적어도 1개, 2개, 또는 3개 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시형태에서, scFv 경쇄 가변 도메인은 상보성 결정 영역 (CDR): LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3 경쇄 가변 도메인은 LC-CDR1: 서열번호 1, LC-CDR2: 서열번호 2, 및 LC-CDR3: 서열번호 3을 포함하고, CDR은 LC-CDR1, LC-CDR2, 또는 LC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, scFv 경쇄 가변 도메인은 상보성 결정 영역 (CDR): LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3 경쇄 가변 도메인은 LC-CDR1: 서열번호 7, LC-CDR2: 서열번호 8, 및 LC-CDR3: 서열번호 9를 포함하고, CDR은 LC-CDR1, LC-CDR2, 또는 LC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, scFv 중쇄 가변 도메인은 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3 중쇄 가변 도메인은 HC-CDR1: 서열번호 4, HC-CDR2: 서열번호 5, 및 HC-CDR3: 서열번호 6을 포함하고, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, scFv 중쇄 가변 도메인은 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3 중쇄 가변 도메인은 HC-CDR1: 서열번호 10, HC-CDR2: 서열번호 11, 및 HC-CDR3: 서열번호 12를 포함하고, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 식 I의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시형태에서, 식 I의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되고 A1 이 이펙터 세포에 결합될 때 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, A1 은 이펙터 세포 상의 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드는 인간 CD3ε이다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1 서열번호 1, LC-CDR2: 서열번호 2, 및 LC-CDR3: 서열번호 3이고; scFv는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 4, HC-CDR2: 서열번호 5, 및 HC-CDR3: 서열번호 6이다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 서열번호 13에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 7, LC-CDR2: 서열번호 8, 및 LC-CDR3: 서열번호 9이고; scFv는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 10, HC-CDR2: 서열번호 11, 및 HC-CDR3: 서열번호 12이다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 서열번호 14에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, A1 은 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, A1 의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3는 LC-CDR1: 서열번호 1, LC-CDR2: 서열번호 2, 및 LC-CDR3: 서열번호 3을 포함하고; A1 은 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, A1 의 H-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 4, HC-CDR2: 서열번호 5, 및 HC-CDR3: 서열번호 6을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, A1 은 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, A1 은 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 7, LC-CDR2: 서열번호 8, 및 LC-CDR3: 서열번호 9를 포함하고; A1 은 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, A1 의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 10, HC-CDR2: 서열번호 11, 및 HC-CDR3: 서열번호 12를 포함한다.
일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 13에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 13에 대해서 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 13에 대해서 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 13에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 13에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 13에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 14에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 14에 대해서 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 14에 대해서 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 14에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 14에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, A1 은 서열번호 14에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성과 비교하여 종양 세포 항원에 대해 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 5X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 8X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 10X 더 큰 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 15X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 20X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 25X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 30X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 35X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 40X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 45X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 50X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 55X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 60X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 65X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 70X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 75X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 80X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 85X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 90X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 95X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 100X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 120X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 1000X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성과 비교하여 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 5X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 8X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 10X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 15X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 20X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 25X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 30X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 35X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 40X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 45X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 50X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 55X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 60X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 65X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 70X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 75X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 80X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 85X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 90X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 95X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 100X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 120X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 1000X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 과 비교하여 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 20X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 30X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 40X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 50X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 60X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 70X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 80X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 90X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 100X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 1000X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서의 증가된 EC50 을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 과 비교하여 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 20X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 30X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 40X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 50X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 60X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 70X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 80X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 90X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 100X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 1000X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 과 비교하여 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 20X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 30X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 40X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 50X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 60X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 70X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 80X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 90X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 100X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 P1 또는 L1 을 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 1000X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 과 비교하여 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 20X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 30X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 40X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 50X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 60X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 70X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 80X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 90X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 100X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 1,000X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이의 증가된 EC50 을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성과 비교하여 종양 세포 항원에 대해 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 10X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 50X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 75X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 100X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 120X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 200X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 300X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 400X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 500X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 600X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 700X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 800X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 900X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 1000X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 10,000X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성과 비교하여 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 10X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 50X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 75X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 100X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 120X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 200X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 300X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 400X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 500X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 600X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 700X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 800X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 900X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 1000X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 종양 세포 항원에 대한 결합 친화성에 비해서 적어도 10,000X 더 높은 종양 세포 항원에 대한 더 약한 결합 친화성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 과 비교하여 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 50X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 75X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 100X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 200X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 300X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 400X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 500X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 600X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 700X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 800X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 900X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 1000X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10,000X 더 높은 IFNγ 방출 T-세포 활성화 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 과 비교하여 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 50X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 75X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 100X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 200X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 300X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 400X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 500X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 600X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 700X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 800X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 900X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 1000X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10,000X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 과 비교하여 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 50X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 형태의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 75X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 100X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 200X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 300X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 400X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 500X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 600X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 700X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 800X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 900X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 1000X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 P1, L1, P2, 또는 L2 를 갖지 않는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10,000X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 과 비교하여 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 50X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 75X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 100X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 200X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 300X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 400X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 500X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 600X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 700X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 800X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 900X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 1000X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (식 Ia)는 L1 및 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단된 식 Ia의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 T-세포 세포용해 어세이의 EC50 에 비해서 적어도 10,000X 더 높은 T-세포 세포용해 어세이에서 증가된 EC50 을 갖는다.
제2 항원 인식 분자 (A
2
)
일부 실시형태에서, A2 는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, Fab, 또는 Fab'을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항체 단편은 낙타과 유래된 단일 도메인 항체의 단쇄 가변 단편 (scFv), 중쇄 가변 도메인 (VH 도메인), 경쇄 가변 도메인 (VL 도메인), 가변 도메인 (VHH)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항체 단편은 인간화되거나 또는 인간의 것이다. 일부 실시형태에서, A2 는 Fab 또는 Fab'이다. 일부 실시형태에서, Fab 또는 Fab'은 (a) Fab 경쇄 폴리펩티드, 및 (b) Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항체 단편은 EGFR 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, EGFR에 결합하는 항원 결합 단편 (Fab) 또는 Fab'은 Fab 경쇄 폴리펩티드 사슬 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 Fab 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 중쇄 폴리펩티드는 Fab 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 중쇄 가변 도메인은 표 2에 개시된 적어도 1개, 2개, 또는 3개 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 가변 도메인은 표 2에 개시된 적어도 1개, 2개, 또는 3개 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시형태에서, Fab 중쇄 가변 도메인은 표 2에 개시된 적어도 1개, 2개, 또는 3개 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하고; Fab 경쇄 가변 도메인은 표 2에 개시된 적어도 1개, 2개, 또는 3개 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시형태에서, Fab는 상보성 결정 영역 (CDR): LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, Fab의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 15, LC-CDR2: 서열번호 16, 및 LC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고; Fab는 CDR: HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, Fab의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 18, HC-CDR2: 서열번호 19, 및 HC-CDR3: 서열번호 20을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab는 상보성 결정 영역 (CDR): LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, Fab의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 15, LC-CDR2: 서열번호 16, 및 LC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개 아미노산 변형을 포함하고; Fab는 CDR: HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, Fab의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 18, HC-CDR2: 서열번호 19, 및 HC-CDR3: 서열번호 20을 포함하고, CDR은 LC-CDR1, LC-CDR2, 또는 LC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, A2 는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, A2 의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 15, LC-CDR2: 서열번호 16, 및 LC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고; A2 는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, A2 의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 18, HC-CDR2: 서열번호 19, 및 HC-CDR3: 서열번호 20을 포함한다.
일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 21에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 21에 따른 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 21에 따른 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 21에 따른 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 21에 따른 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 21에 따른 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 22에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 22에 따른 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 22에 따른 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 22에 따른 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 22에 따른 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 22에 따른 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Fab 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 23에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 23에 따른 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 23과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 23에 따른 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 23에 따른 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 23에 따른 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Fab 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 24에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 24에 따른 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 24에 따른 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 24에 따른 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 24에 따른 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 24에 따른 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합한다.
일부 실시형태에서, A2 는 P2 및 L2 를 더 포함하고, P2 는 A2 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L2 는 A2 를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합하고 L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합하고 L2 는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합하고 및 L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합하고 L2 는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합한다.
일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합하고 L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합하고, L2 는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합하고, L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합하고 L2 는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합한다.
펩티드 (P
1
및 P
2
및 P
1a
)
일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 표 3에 개시된 바와 같은 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 0, 1, 또는 2개 아미노산 변형을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 제1 표적 항원에 대한 A1 의 결합을 손상시킨다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대한 A1의 결합을 손상시킨다. 일부 실시형태에서, P1 은 이온성 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-적층 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해서 A1 에 결합한다. 일부 실시형태에서, P1 은 항원 결합 부위에서 또는 그 근처에서 A1 에 결합한다. 일부 실시형태에서, P1 은 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 A1 로부터 미결합되어서 A1 이 이펙터 세포 항원에 노출된다. 일부 실시형태에서, 프로테아제는 종양 특이적 프로테아제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 또는 세린 프로테아제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 또는 MMP14를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세린 프로테아제는 마트립타제 (MTSP1), 우로키나제, 또는 헵신을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 70% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 75% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 80% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 85% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 90% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 95% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 98% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 99% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 10% 미만의 서열 동일성을 공유하는 신규한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 25에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, A1 은 CD3에 결합하는 항체 또는 항체 결합 단편을 포함하는 제1 항원 인식 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 Z1-Z2-C-Z4-P-Z6-Z7-Z8- Z9-Z10-Z11- Z12-C-Z14 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, Z1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; Z8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, 및 H로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L 및 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Z1 은 D, Y, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, 및 V로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, 및 N으로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, 및 P로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Z1 은 D, Y, 및 F로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, 및 F로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 은 E 및 D로부터 선택되고; Z10 은 S, D, 및 Y로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, 및 F로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, 및 L로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, 및 N으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, P1 은 U1-U2-C-U4-P-U6-U7-U8-U9-U10-U11- U12-C-U14 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, U1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; U8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, G, 및 H로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L, M, 및 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, U1 은 D, Y, F, I, V, 및 N으로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, G, 및 V로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, G, 및 N으로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, M, 및 P로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, U1 은 D, Y, V, 및 F로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, G, 및 F로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 은 E 및 D로부터 선택되고; U10 은 S, D, T, 및 Y로부터 선택되고; U11 은 I, Y, V, L, 및 F로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, G, A, 및 L로부터 선택되고; U14 는 D, Y, M, 및 N으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 797-823 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 25, 824-835 및 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 824-835 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 810에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 810의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 811에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 811의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 834에 따른 아미노산 서열 또는 서열번호 834의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 810에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 811에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1 은 서열번호 834에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P2 는 제2 표적 항원에 대한 A2 의 결합을 손상시킨다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대한 A2 의 결합을 손상시킨다. 일부 실시형태에서, P2 는 이온성 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-적층 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해서 A2 에 결합한다. 일부 실시형태에서, P2 는 항원 결합 부위에서 또는 그 근처에서 A2 에 결합한다. 일부 실시형태에서, P2 는 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 A2 로부터 미결합되어서, A2 를EGFR에 노출시킨다. 일부 실시형태에서, 프로테아제는 종양 특이적 프로테아제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 또는 세린 프로테아제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 또는 MMP14를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세린 프로테아제는 마트립타제 (MTSP1), 우로키나제, 또는 헵신을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해서 70% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해서 75% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해사 80% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해서 85% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해서 90% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해서 95% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해서 98% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해서 99% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P2 는 EGFR에 대해서 10% 미만의 서열 동일성을 공유하는 신규한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 X1-C-X2-X3-X4-X5-D-X6-A-X7-P-X8-C-X9 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 X1 은 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, N, I, V, S, H, 및 P로부터 선택되고; X3 은 S, P, F, 및 Y로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, P, R, F, N으로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, T, S, D, A, L, 및 V로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, V, S, D, H, A, 및 Y로부터 선택되고; X7 은 K 및 Y로부터 선택되고; X8 은 I, P, L, 및 M으로부터 선택되고; X9 는 A, V, I, T, L, S, D, F, V, 및 H로부터 선택된다 (서열번호 841). 일부 실시형태에서, X1 은 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, 및 N으로부터 선택되고; X3 은 S, P, 및 F로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, 및 V로부터 선택되고; X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, I, T, L, 및 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, X1 은 P이고; X2 는 R, L, 및 T로부터 선택되고; X3 은 S이고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, 및 V로부터 선택되고; X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 26, 86-96 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열 또는 99-118 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26에 대해 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 115에 대해 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 116에 대해 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P2 는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 L1a 가 미절단될 때 표적 항원에 대한 항원 인식 분자의 결합을 손상시킨다. 일부 실시형태에서, 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 항원은 항-CD3 이펙터 세포 항원이다. 일부 실시형태에서, 표적 항원은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)이다. 일부 실시형태에서, P1a 는 표적 항원에 대해서 70% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1a 는 표적 항원에 대해서 75% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1a 는 표적 항원에 대해서 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1a 는 표적 항원에 대해서 85% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1a 는 표적 항원에 대해서 90% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1a 는 표적 항원에 대해서 95% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1a 는 표적 항원에 대해서 98% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1a 는 표적 항원에 대해서 99% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, P1a 는 제2 표적 항원에 대해서 10% 미만의 서열 동일성을 공유하는 신규한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 은 Z1-Z2-C-Z4-P-Z6-Z7-Z8- Z9-Z10-Z11-Z12-C-Z14 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, Z1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; Z8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, 및 H로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L 및 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Z1 은 D, Y, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, 및 V로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, 및 N으로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, 및 P로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Z1 은 D, Y, 및 F로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, 및 F로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 은 E 및 D로부터 선택되고; Z10 은 S, D, 및 Y로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, 및 F로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, 및 L로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, 및 N으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, P1 은 U1-U2-C-U4-P-U6-U7-U8- U9-U10-U11-U12-C-U14 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, U1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; U8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, G, 및 H로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L, M, 및 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, U1 은 D, Y, F, I, V, 및 N으로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, G, 및 V로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, G, 및 N으로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, M, 및 P로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, U1 은 D, Y, V, 및 F로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, G, 및 F로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 은 E 및 D로부터 선택되고; U10 은 S, D, T, 및 Y로부터 선택되고; U11 은 I, Y, V, L, 및 F로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, G, A, 및 L로부터 선택되고; U14 는 D, Y, M, 및 N으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 797-823 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 25, 824-835 또는 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 824-835 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 810에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 810의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 811에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 811의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 834에 따른 아미노산 서열 또는 서열번호 834의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 810에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 811에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1a 는 서열번호 834에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 적어도 5개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 적어도 6개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 적어도 10개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 적어도 10개 아미노산 길이 및 20개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 적어도 16개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 40개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 적어도 2개 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 환형 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 선형 펩티드를 포함한다.
일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 또는 P1, P2, 및 P1a 는 변형된 아미노산 또는 비천연 아미노산, 또는 변형된 비천연 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산은 번역 후 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서 P1, P2, 또는 P1a 또는 P1, P2, 및 P1a 는 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교 결합, 고리화, 디술피드 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교의 형성, 시스틴의 형성, 파이로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마 카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질가수분해 처리, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 술페이트화, 단백질에 아미노산의 전달-RNA 매개 부가 예컨대 아르기닐화, 및 유비퀴틴화를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 변형을 포함한다. 변형은 P1, P2, 또는 P1a 또는 펩티드 골격, 아미노산 측쇄 및 말단을 포함하는 P1, P2, 및 P1a 에 대해 임의 위치에서 일어난다.
일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 알부민 또는 알부민 단편을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, P1, P2, 또는 P1a 는 알부민 결합 도메인을 포함하지 않는다
연결 모이어티 (L
1
, L
2
, L
3
, 및 L
1a
)
일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서 L1, L2, L3, 또는 L1a 는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 (G2S)n, (여기서, n은 1 내지 3의 정수임) (서열번호 840)을 포함하는 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 (G2S)n (여기서, n은 적어도 1의 정수임)을 포함하는 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 종양 특이적 프로테아제는 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서 L1, L2, L3, 또는 L1a 는 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 마트립타제 (MTSP1) 절단가능한 아미노산 서열, 레구마인 절단가능한 아미노산 서열, 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 예에서, 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 또는 MMP14를 포함한다. 일부 예에서, 세린 프로테아제 마트립타제 (MTSP1), 우로키나제, 또는 헵신을 포함한다
일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 표 4에 개시된 바와 같은 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 0, 1, 또는 2개 아미노산 변형을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시형태에서, L1 은 링커 4 (ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66), 링커 5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67), 링커 6 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68), 또는 링커 7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)의 아미노산 서열, 또는 링커 4, 링커 5, 링커 6, 또는 링커 7의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 링커 4의 아미노산 서열 (ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66)을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 링커 5의 아미노산 서열 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67)을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 링커 6의 아미노산 서열 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68)을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 링커 7의 아미노산 서열 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)을 포함한다.
일부 실시형태에서, L2 는 링커 4 (ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66), 링커 5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67), 링커 6 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68), 또는 링커 7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)의 아미노산 서열, 또는 링커 4, 링커 5, 링커 6, 또는 링커 7의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L2 는 링커 4의 아미노산 서열 (ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66)을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 는 링커 5의 아미노산 서열 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67)을 포함한다. 일부 실시형태에서, L2 는 링커 6의 아미노산 서열 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68)을 포함한다. 일부 실시형태에서, L2 는 링커 7의 아미노산 서열 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)을 포함한다.
일부 실시형태에서, L1 은 A1 의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L1 은 A1 의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L2 는 A2 의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L2 는 A2 의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, P1 은 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 A1 로부터 미결합되어서 A1 이 이펙터 세포 항원에 노출된다. 일부 실시형태에서, P2 는 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 A2 로부터 미결합되어서 A2 를 EGFR에 노출시킨다.
일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 변형된 아미노산 또는 비천연 아미노산, 또는 변형된 비천연 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산은 번역 후 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1, L2, L3, 또는 L1a 는 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교 결합, 고리화, 디술피드 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교의 형성, 시스틴의 형성, 파이로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마 카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질가수분해 처리, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 술페이트화, 단백질로 아미노산의 전달-RNA 매개 부가 예컨대 아르기닐화, 및 유비퀴틴화를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 변형을 포함한다. 변형은 펩티드 골격, 또는 아미노산 측쇄를 포함하여 L1, L2, L3, 또는 L1a 에 대해 임의 위치에서 일어난다.
일부 실시형태에서, 절단가능한 링커는 프로테아제에 의해 절단가능하다. 일부 실시형태에서, 프로테아제는 건강한 조직 또는 질환-상태 미세환경이 아닌 미세환경에서의 수준에 비해서 질환-상태 미세환경에서 더 높은 수준으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 프로테아제는 종양 특이적 프로테아제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 또는 세린 프로테아제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 또는 MMP14를 포함한다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 및 MMP14로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP7을 포함한다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP13을 포함한다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP14를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세린 프로테아제는 마트립타제 (MTSP1), 우로키나제, 또는 헵신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세린 프로테아제는 마트립타제 (MTSP1), 우로키나제, 및 헵신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 세린 프로테아제는 마트립타제 (MTSP1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세린 프로테아제는 우로키나제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세린 프로테아제는 헵신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 절단가능한 링커는 다양한 프로테아제에 의해 절단된다. 일부 실시형태에서, 절단가능한 링커는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20종, 또는 20종 초과의 상이한 프로테아제에 의해 절단된다.
반감기 연장 분자 (H
1
및 H
1a
)
일부 실시형태에서, H1 은 이펙터 세포 항원에 대한 A1 결합을 차단하지 않는다. 일부 실시형태에서, H1 은 H1 을 P1 에 연결시키는 연결 모이어티 (L3)를 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 이펙터 세포 항원에 대한 제1 항원 인식 분자 결합을 차단하지 않는다. 일부 실시형태에서, H1a 는 H1a 를 P1a 에 연결시키는 연결 모이어티 (L3)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 반감기 연장 분자 (H1 또는 H1a)는 항원 인식 분자에 대한 결합 친화성을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 반감기 연장 분자 (H1 또는 H1a)는 이펙터 세포 항원에 대한 결합 친화성을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 반감기 연장 분자 (H1 또는 H1a)는 이펙터 세포 항원으로부터 항원 인식 분자를 차폐하지 않는다. 일부 실시형태에서, 반감기 연장 분자 (H1 또는 H1a)는 항원 인식 분자에 직접적으로 연결되지 않는다.
일부 실시형태에서, H1 또는 H1a 는 표 5에 개시된 바와 같은 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시형태에서, H1 또는 H1a 는 반복 서열 모티프를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 또는 H1a 는 고도로 정돈된 2차 구조를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 본 상황에서 사용되는 "고도로 정돈된 2차 구조"는 H1 또는 H1a 의 아미노산 잔기의 적어도 약 50%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%가 분광광도법 (예를 들어, "원자외선" 스펙트럼 영역 (190-250 nm)의 원편광 이색성 분광법), 및 컴퓨터 프로그램 또는 알고리즘, 예컨대 Chou-Fasman 알고리즘 및 GOR (Garnier-Osguthorpe-Robson) 알고리즘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 수단을 통해서 측정 또는 결정되어서, 2차 구조에 기여한다는 것을 의미한다.
일부 실시형태에서, H1 또는 H1a 는 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 일부 실시형태에서, H1 또는 H1a 는 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 또는 H1a 는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알부민은 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, H1 또는 H1a 는 폴리펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드, 리간드 또는 소분자는 혈청 단백질 또는 이의 단편, 순환형 면역글로불린 또는 이의 단편, 또는 CD35/CR1에 결합한다. 일부 실시형태에서, 혈청 단백질은 타이록신-결합 단백질, 트랜스타이레틴, 1-산 당단백질, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 피브리노겐, 또는 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 순환형 면역글로불린 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, slgA, IgM 또는 IgD를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 단백질은 알부민이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 단일 도메인 항체, 단쇄 가변 단편 또는 Fab를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 인간의 또는 인간화 항체이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 645gH1gL1, 645dsgH5gL4, 23-13-A01-sc02, A10m3 또는 이의 단편, DOM7r-31, DOM7h-11-15, Alb-1, Alb-8, Alb-23, 10G, 10E 및 SA21로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함하고; CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 39, HC-CDR2: 서열번호 40, 및 HC-CDR3: 서열번호 41을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 39, HC-CDR2: 서열번호 40, 및 HC-CDR3: 서열번호 41을 포함하고, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 42에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 42에 대해서 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 42에 대해서 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 42에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 42에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 42에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 42에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 42에 대해서 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 42에 대해서 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 42에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 42에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 42에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 43에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 43에 대해서 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 43에 대해서 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 43에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 43에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 서열번호 43에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 43에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 43에 대해서 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 43에 대해서 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 43에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 43에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1a 는 서열번호 43에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, H1 또는 H1a 또는 H1 및 H1a 는 변형된 아미노산 또는 비천연 아미노산, 또는 변형된 비천연 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산은 번역 후 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서 H1 또는 H1a 또는 H1 및 H1a 는 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교 결합, 고리화, 디술피드 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교의 형성, 시스틴의 형성, 파이로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마 카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질가수분해 처리, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 술페이트화, 단백질에 대해 아미노산의 전달-RNA 매개 부가 예컨대 아르기닐화, 및 유비퀴틴화를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 면형을 포함한다. 변형은 H1 또는 H1a 또는 펩티드 골격, 아미노산 측쇄, 및 말단을 포함한 H1 및 H1a 에 대해 임의 위치에서 일어난다.
일부 실시형태에서, H1 은 H1 을 P1 에 연결시키는 연결 모이어티 (L3)를 포함한다. 일부 실시형태에서, L3 은 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n, (서열번호 837) (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, L3 은 서열번호 29에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, H1a 는 H1a 를 P1a 에 연결시키는 연결 모이어티 (L1a)를 포함한다. 일부 실시형태에서, L1a 는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1a 는 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, L1a 는 서열번호 30 또는 31에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
EGFR 및 CD3에 결합하는 항체
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 표 6에 개시된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44-61과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 51과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44 및 서열번호 45에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44 및 서열번호 45에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44 및 서열번호 45에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44 및 서열번호 45에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 46 및 서열번호 47에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 46 및 서열번호 47에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 46 및 서열번호 47에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 46 및 서열번호 47에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 48 및 서열번호 49에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 48 및 서열번호 49에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 48 및 서열번호 49에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 48 및 서열번호 49에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50 및 서열번호 51에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50 및 서열번호 51에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50 및 서열번호 51에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50 및 서열번호 51에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 52 및 서열번호 53에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 52 및 서열번호 53에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 52 및 서열번호 53에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 52 및 서열번호 53에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 54 및 서열번호 55에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 54 및 서열번호 55에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 54 및 서열번호 55에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 54 및 서열번호 55에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 56 및 서열번호 57에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 56 및 서열번호 57에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 56 및 서열번호 57에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 56 및 서열번호 57에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 58 및 서열번호 59에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 58 및 서열번호 59에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 58 및 서열번호 59에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 58 및 서열번호 59에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 60 및 서열번호 61에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 60 및 서열번호 61에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 60 및 서열번호 61에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 60 및 서열번호 61에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 62 및 서열번호 63에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 62 및 서열번호 63에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 62 및 서열번호 63에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 62 및 서열번호 63에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 64 및 서열번호 65에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 64 및 서열번호 65에 대해서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 64 및 서열번호 65에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 64 및 서열번호 65에 대해서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는, 일부 실시형태에서, 표 6에 기재된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열은 서열번호 44-65 중 어느 하나에 대해서 적어도 또는 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 포함한다. 일부 예에서, 서열은 서열번호 44-65에 대해서 적어도 또는 약 95% 상동성을 포함한다. 일부 예에서, 서열은 서열번호 44-65에 대해서 적어도 또는 약 97% 상동성을 포함한다. 일부 예에서, 서열은 서열번호 44-65에 대해서 적어도 또는 약 99% 상동성을 포함한다. 일부 예에서, 서열은 서열번호 44-65에 대해서 적어도 또는 약 100% 상동성을 포함한다. 일부 예에서, 서열은 서열번호 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 63, 또는 65 중 어느 하나의 적어도 또는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210개, 또는 210개 초과의 아미노산을 갖는 적어도 일부분을 포함한다. 일부 예에서, 서열은 서열번호 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 또는 62 중 어느 하나의 적어도 또는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450개, 또는 450개 초과의 아미노산을 갖는 적어도 일부분을 포함한다. 일부 예에서, 서열은 서열번호 61 또는 64 중 어느 하나의 적어도 또는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640개, 또는 640개 초과의 아미노산을 갖는 적어도 일부분을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 서열에 대한 용어 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 서열 동일성의 일부로서 임의의 상보성 치환을 고려하지 않고, 최대 퍼센트 서열 동일성을 획득하기 위해서, 필요하면 갭을 도입하고, 서열을 정렬한 후에, 특별한 서열에서 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 중 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하려는 목적을 위한 정렬은 예를 들어, 공공으로 입수가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS STRETCHER, EMBOSS NEEDLE, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여, 당분야의 기술 내에 속하는 다양한 방식으로 획득될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이 상에서 최대 정렬을 획득하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 적용되는 상황에서, 소정 아미노산 서열 B에 대해, 그와, 또는 그에 대하여 소정 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (소정 아미노산 서열 B에 대해, 그와, 또는 그에 대해서 일정 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 또는 포함하는 소정 아미노산 서열 A로서 대안적으로 표현될 수 있음)은 다음과 같이 계산된다: 분수 X/Y의 100배로서, 여기서 X는 A 및 B의 그 프로그램의 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 일치로서 채점된 아미노산 잔기의 개수이고, Y는 B에서 아미노산 잔기의 총 개수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동일하지 않다는 것을 이해할 것이다. 달리 특별히 명시하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 앞의 단락에 기술된 바와 같이 수득된다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 구조 1에 따른 구조적 배열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
구조 1
상기에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해서 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 경쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 중쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 Fab를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 구조에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드s 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
구조 2
상기에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해서 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 중쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 경쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 Fab를 포함한다.
폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 Fab 및 단쇄 가변 단편 (scFv)을 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자이고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드이고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이고; H1 은 반감기 연장 분자이고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 I을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자이고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드이고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이고; H1 은 반감기 연장 분자이고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 Ia에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다:
P
2
-L
2
-A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 Ia).
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 식 II에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티를 포함하고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드를 포함하고; H1a 는 반감기 연장 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 II를 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티를 포함하고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드를 포함하고; H1a 는 반감기 연장 분자를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 II에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티이고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드이고; H1a 는 반감기 연장 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 식 II를 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티이고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드이고; H1a 는 반감기 연장 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 구조 1에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 개시한다:
구조 1
상기 식에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해서 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 경쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 중쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 Fab를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 구조에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 개시한다:
구조 2
상기 식에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해서 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 중쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 경쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 Fab를 포함한다.
약학 조성물
본 명세서는, 일부 실시형태에서, (a) 본 명세서에 개시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (a) 하기 식 I에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (a) 하기 식 I에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자이고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드이고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이고; H1 은 반감기 연장 분자이고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자이다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (a) 하기 식 I을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (a) 하기 식 I을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 I)
상기 식에서, A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자이고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드이고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티이고; H1 은 반감기 연장 분자이고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자이다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (a) 하기 식 Ia에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
P
2
-L
2
-A
2
-A
1
-L
1
-P
1
-H
1
(식 Ia);
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (a) 하기 식 II에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티를 포함하고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드를 포함하고; H1a 은 반감기 연장 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (a) 하기 식 II를 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티를 포함하고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드를 포함하고; H1a 는 반감기 연장 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (a) 하기 식 II에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티이고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드이고; H1a 는 반감기 연장 분자이다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (a) 하기 식 II를 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
L
1a
-P
1a
-H
1a
(식 II)
상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티이고, 제1 항원 인식 분자는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드이고; H1a 는 반감기 연장 분자이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 하기 구조 1에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다:
구조 1
상기 식에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 경쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 중쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 Fab를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, (a) 하기 구조 2에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다:
구조 2
상기 식에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 중쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 경쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 검출가능한 표지, 치료제, 또는 약동학 변형 모이어티를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출가능한 표지는 형광성 표지, 방사성 표지, 효소, 핵산 프로브, 또는 조영제를 포함한다.
대상체에게 투여를 위해서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 약학 조성물로 제공될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고 투여되는 환자에게 독성이 아닌 임의의 담체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 약학 담체의 예는 당분야에 충분히 공지되어 있고, 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀션, 예컨대 오일/물 에멀션, 다양한 유형의 습윤제, 멸균 용액 등을 포함한다. 이러한 담체는 통상의 방법을 통해서 제제화될 수 있고 적합한 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 바람직하게, 조성물은 멸균된다. 이들 조성물은 또한 보강제 예컨대 보존제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제의 포함으로 보장할 수 있다.
약학 조성물은 임의의 적합한 형태 (원하는 투여 방법에 의존적임)일 수 있다. 이것은 단위 제형으로 제공될 수 있고, 밀봉된 용기에 제공할 수 있고, 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 이러한 키트는 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이것은 다수의 상기 단위 제형을 포함할 수 있다.
약학 조성물은 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 또는 정맥내) 경로를 포함하여, 임의의 적절한 경로를 통한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어, 멸균 조건 하에서 담체(들) 또는 부형제(들)와 활성 성분을 혼합하여서, 약학 분야에 공지된 임의 방법을 통해서 제조될 수 있다.
본 개시의 물질의 용량은 치료하려는 질환 또는 장애, 치료하려는 개체의 연령 및 상태 등에 의존하여, 광범위한 한계 사이에서 가변적일 수 있고, 의사가 궁극적으로 사용하려는 적절한 용량을 결정하게 될 것이다.
EGFR에 대한 항-EGFR 결합 도메인의 결합을 손상시키는 펩티드
본 명세서는 EGFR에 대한 항-EGFR 결합 도메인의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결된 항-EGFR 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시하고, 펩티드는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열 또는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 71에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 71에 대해 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 71에 따른 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 115에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 116에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서는 EGFR에 대한 항-EGFR 결합의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결된 항-EGFR 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시하고, 펩티드는 X1-C-X2-X3-X4-X5-D-X6-A-X7-P-X8-C-X9 에 따른 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 X1 은 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, N, I, V, S, H, 및 P로부터 선택되고; X3 은 S, P, F, 및 Y로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, P, R, F, N으로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, T, S, D, A, L, 및 V로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, V, S, D, H, A, 및 Y로부터 선택되고; X7 은 K 및 Y로부터 선택되고; X8 은 I, P, L, 및 M으로부터 선택되고; X9 는 A, V, I, T, L, S, D, F, V, 및 H로부터 선택된다 (서열번호 841). 일부 실시형태에서, X1 은 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, 및 N으로부터 선택되고; X3 은 S, P, 및 F로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, 및 V로부터 선택되고, X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, I, T, L, 및 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, X1 은 P이고; X2 는 R, L, 및 T로부터 선택되고; X3 은 S이고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, 및 V로부터 선택되고; X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, 및 I로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩티드는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-EGFR 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, Fab, 또는 Fab'을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-EGFR 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 15, HC-CDR2: 서열번호 16, 및 HC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고; 항-EGFR 결합 도메인은 경쇄 상보성 결정 영역 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, Fab의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 18, LC-CDR2: 서열번호19, 및 LC-CDR3: 서열번호 20을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 Fab를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-EGFR 결합 도메인은 서열번호 21-24 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-EGFR 결합 도메인은 연결 모이어티 (L1)를 통해 펩티드에 연결된다. 일부 실시형태에서, L1 은 종양 특이적 프로테아제이다. 일부 실시형태에서, L1 은 항-EGFR 결합 도메인의 N-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L1 은 항-EGFR 결합 도메인의 C-말단에 결합한다. 일부 실시형태에서, L1 은 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 은 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 은 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 은 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 은 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L1 은 (G2S)n (여기서, n은 1 내지 3의 정수임) (서열번호 840)을 포함하는 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, L1 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, 펩티드는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 항-EGFR 결합 도메인으로부터 미결합되어서 항-EGFR 결합 도메인을 EGFR에 노출시킨다. 일부 실시형태에서, 종양 특이적 프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 또는 MMP14를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세린 프로테아제는 마트립타제 (MTSP1), 우로키나제, 또는 헵신을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 마트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 서열번호 30 또는 31 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 서열번호 27-35에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1 은 링커 4 (ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66), 링커 5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67), 링커 6 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68), 또는 링커 7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)의 아미노산 서열, 또는 링커 4, 링커 5, 링커 6, 또는 링커 7의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 반감기 연장 분자 (H1)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 반감기 연장 분자는 펩티드에 연결된다. 일부 실시형태에서, H1 은 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 일부 실시형태에서, H1 은 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알부민은 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, H1 은 폴리펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드, 리간드 또는 소분자는 혈청 단백질 또는 이의 단편, 순환형 면역글로불린 또는 이의 단편, 또는 CD35/CR1에 결합한다. 일부 실시형태에서, 혈청 단백질은 타이록신-결합 단백질, 트랜스타이레틴, 1-산 당단백질, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 피브리노겐, 또는 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 순환형 면역글로불린 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, slgA, IgM 또는 IgD를 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈청 단백질은 알부민이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 단일 도메인 항체, 단쇄 가변 단편, 또는 Fab를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 인간의 또는 인간화 항체이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 645gH1gL1이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 645dsgH5gL4이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 23-13-A01-sc02이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 A10m3 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 DOM7r-31이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 DOM7h-11-15이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 Alb-1, Alb-8, 또는 Alb-23이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 10E이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 서열번호 69에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 서열번호 42에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체는 SA21을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 변형된 아미노산, 비천연 아미노산, 변형된 비천연 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산은 번역 후 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, H1 은 H1 을 펩티드에 연결시키는 연결 모이어티 (L3)를 포함한다. 일부 실시형태에서, L3 은 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시형태에서, L3 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다. 일부 실시형태에서, L3 은 서열번호 29에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
치료 방법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 암을 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 암은 EGFR을 발현하는 세포를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 직결장암 (CRC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 전립선암, 유방암, 결장/직장암, 두경부암, 식도위암, 간암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 방광암, 신장암, 또는 췌장암을 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 EGFR 억제제 처리에 내성인 대상체를 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 KRAS 돌연변이를 보유한 대상체를 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 EGFR 억제제 처리에 내성이고 KRAS 돌연변이를 보유하는 대상체를 치료하는 방법에서 사용된다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 기술하고, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 긴 반감기를 포함한다. 일부 예에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 반감기는 적어도 또는 약 12시간, 24시간 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 100시간, 108시간, 120시간, 140시간, 160시간, 180시간, 200시간, 또는 200시간 초과이다. 일부 예에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체의 반감기는 약 12시간 내지 약 300시간, 약 20시간 내지 약 280시간, 약 40시간 내지 약 240시간, 약 60시간 내지 약 200시간, 또는 약 80시간 내지 약 140시간 범위이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 주 1회로 투여되는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 기술한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 정맥내, 근육내, 병변내, 국소, 피하, 주입, 또는 경구를 통해서 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 볼러스 주사를 통해서 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 연속 주입을 통해서 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 60분 이하의 기간 동안 연속 주입으로서 주 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 30분 이하의 기간 동안 연속 정맥내 주입으로서 주 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 10분의 기간 동안 연속 정맥내 주입으로서 주 1회 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 주 1회 대상체에게 투여되고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 30시간의 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 주 1회 대상체에게 투여되고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 50시간의 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 주 1회 대상체에게 투여되고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 60시간의 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 주 1회 대상체에게 투여되고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 70시간의 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 주 1회 대상체에게 투여되고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 80시간의 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 주 1회 대상체에게 투여되고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 90시간의 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 주 1회 대상체에게 투여되고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 100시간의 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 주 1회 대상체에게 투여되고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 110시간의 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 주 1회 대상체에게 투여되고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 적어도 115시간의 반감기를 갖는다.
EGFR 및 CD3에 결합하는 항체의 생산
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 (예를 들어, 항체 및 이의 결합 단편)는 폴리펩티드 (예를 들어, 항체)의 합성에 유용한 당분야에 공지된 임의 방법을 사용하여, 특히, 화학 합성을 통해서 또는 재조합 발현을 통해서 생산되고, 바람직하게 재조합 발현 기술을 통해서 생산된다.
일부 예에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 재조합적으로 발현되고, 항체 또는 이의 결합 단편을 코딩하는 핵산은 항체를 코딩하는 서열의 일부를 함유하는 중복된 올리고뉴클레오티드의 합성, 어닐링 및 이들 올리고뉴클레오티드의 결찰, 및 이어서 PCR에 의한 결찰된 올리고뉴클레오티드의 증폭을 포함하여, 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오티드로부터 조립된다 (예를 들어, [Kutmeier et al., 1994, BioTechniques 17:242]에 기술된 바와 같음).
대안적으로, 항체를 코딩하는 핵산 분자는 임의로 서열의 3' 및 5' 말단에 혼성화가능한 합성 프라이머를 사용한 PCR 증폭을 통해서 또는 특정 유전자 서열에 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용한 클로닝을 통해서 적합한 공급원 (예를 들어, 항체 cDNA 라이브러리, 또는 면역글로불린을 발현하는 임의 조직 또는 세포로부터 생성된 cDNA 라이브러리)으로부터 생성된다.
일부 예에서, 항체 또는 이의 결합은 임의로 다클론 항체를 생성하도록 동물, 예컨대, 마우스를 면역화하여서, 또는, 보다 바람직하게, 예를 들어, Kohler 및 Milstein (1975, Nature 256:495-497)이 기술한 바와 같이 또는, Kozbor 등 (1983, Immunology Today 4:72) 또는 Cole 등 (1985 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96)이 기술한 바와 같이, 단일클론 항체를 생성시켜서, 생성된다. 대안적으로, 항체의 적어도 Fab 부분을 코딩하는 클론은 임의로 특이적 항원에 결합하는 Fab 단편의 클론에 대한 Fab 발현 라이브러리를 스크리닝하여서 (예를 들어, [Huse et al., 1989, Science 246:1275-1281]에 기술된 바와 같음) 또는 항체 라이브러리를 스크리닝하여서 (참조: 예를 들어, Clackson et al., 1991, Nature 352:624; Hane et al., 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:4937) 수득된다.
일부 실시형태에서, 적절한 생물학적 활성의 인간 항체 분자로부터의 유전자와 함께 적절한 항원 특이성의 마우스 항체 분자로부터의 유전자를 스플라이싱하여서 "키메라 항체"의 생산을 위해 개발된 기술 (Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:851-855; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454)이 사용된다. 키메라 항체는 상이한 부분이 상이한 동물 종으로부터 유래된 분자, 예컨대 쥣과동물 단일클론 항체로부터 유래된 가변 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것들이다.
일부 실시형태에서, 단쇄 항체의 생산에 대해 기술된 기술 (미국 특허 제4,694,778호; Bird, 1988, Science 242:423-42; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; 및 Ward et al., 1989, Nature 334:544-54)은 단쇄 항체를 생산하기 위해 적합화된다. 단쇄 항체는 아미노산 가교를 통해서 Fv 영역의 중쇄 및 경쇄 단편을 연결시켜서, 단쇄 폴리펩티드를 생성시켜 형성된다. 이. 콜라이에서 기능성 Fv 단편의 조립을 위한 기술이 또한 임의로 사용된다 (Skerra et al., 1988, Science 242:1038-1041).
일부 실시형태에서, 항체의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터 또는 항체의 뉴클레오티드 서열은 통상적인 기술 (예를 들어, 전기천공, 리포솜 형질감염, 및 칼슘 포스페이트 침전)을 통해서 숙주 세포에 전달되고, 형질감염된 세포는 이어서 항체를 생산하도록 통상의 기술을 통해 배양된다. 특정한 실시형태에서, 항체의 발현은 항상성, 유도성, 또는 조직 특이적 프로모터에 의해 조절된다.
일부 실시형태에서, 다양한 숙주-발현 벡터 시스템이 본 명세서에 기술된 항체, 또는 이의 결합 단편을 발현시키는데 이용된다. 이러한 숙주-발현 시스템은 항체의 코딩 서열을 생산하고 후속하여 정제되는 비히클을 의미할 뿐만 아니라, 또한 적절한 뉴클레오티드 코딩 서열로 형질전환 또는 형질감염될 때, 제자리에서 항체 또는 이의 결합 단편을 발현하는 세포를 의미한다. 이들은 미생물 예컨대 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아 (예를 들어, 이. 콜라이 (E. coli) 및 비. 서브틸리스 (B. subtilis)); 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모 (예를 들어, 사카로마이세스 (Saccharomyces), 피키아 (Pichia)); 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 배큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터 (예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환되거나 또는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스 (CaMV) 및 담배 모자이크 바이러스 (TMV))로 감염된 식물 세포 시스템; 또는 포유동물 세포의 게놈으로부터 유래된 프로모터 (예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스 유래된 프로모터 (예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 구성체를 보유하는 포유동물 세포 시스템 (예를 들어, COS, CHO, BH, 293, 293T, 3T3 세포)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
재조합 단백질의 장기간, 고수율 생산을 위해서, 안정한 발현이 바람직하다. 일부 예에서, 항체를 안정하게 발현하는 세포주는 임의로 조작된다. 바이러스 복제 기원을 함유하는 발현 벡터를 사용하기 보다는, 숙주 세포는 적절한 발현 제어 성분 (예를 들어, 프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결자, 폴리아데닐화 부위 등), 및 선별 마커에 의해 제어되는 DNA로 형질전환된다. 외래 DNA의 도입 후에, 조작된 세포는 이어서 농축 배지에서 1-2일 동안 성장되도록 한 다음에 선택 배지로 전환된다. 재조합 플라스미드의 선별 마커는 선택에 대한 내성을 부여하고 세포가 그들 염색체로 플라스미드를 안정하게 통합시키고 성장하여 이후 세포주로 클로닝 및 확장되는 진원을 형성하게 한다. 이러한 방법은 항체 또는 이의 결합 단편을 발현하는 세포주를 조작하기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
일부 예에서, 각각 tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포에 적용되는, 헤르페스 심플렉스 바이러스 티미딘 키나제 (Wigler et al., 1977, Cell 11:223), 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 (Szybalska & Szybalski, 192, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202), 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 (Lowy et al., 1980, Cell 22:817) 유전자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 다수의 선택 시스템이 사용된다. 또한, 하기 유전자의 선택을 기반으로 항대사산물 내성이 사용된다; 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여하는 dhfr (Wigler et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:357; O'Hare et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527); 마이코페놀산에 대한 내성을 부여하는 gpt (Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072); 아미노글리코시드 G-418에 대한 내성을 부여하는 neo (Clinical Pharmacy 12:488-505; Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95; Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan, 1993, Science 260:926-932; 및 Morgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217; May 1993, TIB TECH 11(5):155-215), 및 하이그로마이신에 대한 내성을 부여하는 hygro (Santerre et al., 1984, Gene 30:147). 사용할 수 있는 재조합 DNA 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법은 Ausubel 등 (eds., 1993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY; Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY; and in Chapters 12 and 13, Dracopoli et al. (eds), 1994, Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY.; Colberre-Garapin et al., 1981, J. Mol. Biol. 150:1)에서 기술된다.
일부 예에서, 항체의 발현 수준은 벡터 증폭을 통해서 증가된다 (검토를 위해, 하기 참조함: Bebbington and Hentschel, the use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3. (Academic Press, New York, 1987)). 항체를 발현하는 벡터 시스템의 마커가 증폭가능한 경우에, 숙주 세포의 배양물에 존재하는 억제제의 수준 증가는 마커 유전자의 카피수를 증가시키게 된다. 증폭된 영역이 항체의 뉴클레오티드 서열과 연관되므로, 항체의 생산이 또한 증가될 것이다 (Crouse et al., 1983, Mol. Cell Biol. 3:257).
일부 예에서, 항체의 정제를 위해 당분야에 공지된 임의 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환, 친화성, 특히 단백질 A 이후 특이적 항원에 대한 친화성, 및 사이징 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도, 또는 단백질 정제에 대한 임의의 다른 표준 기술이 사용된다.
발현 벡터
일부 실시형태에서, 벡터는 진핵생물 또는 원핵생물 공급원으로부터 유래되는 임의의 적합한 벡터를 포함한다. 일부 경우에, 벡터는 박테리아 (예를 들어, 이. 콜라이), 곤충, 효모 (예를 들어, 피키아 파스토리스 (Pichia pastoris)), 조류, 또는 포유동물 공급원으로부터 수득된다. 예시적인 박테리아 벡터는 pACYC177, pASK75, pBAD 벡터 시리즈, pBADM 벡터 시리즈, pET 벡터 시리즈, pETM 벡터 시리즈, pGEX 벡터 시리즈, pHAT, pHAT2, pMal-c2, pMal-p2, pQE 벡터 시리즈, pRSET A, pRSET B, pRSET C, pTrcHis2 시리즈, pZA31-Luc, pZE21-MCS-1, pFLAG ATS, pFLAG CTS, pFLAG MAC, pFLAG Shift-12c, pTAC-MAT-1, pFLAG CTC, 또는 pTAC-MAT-2를 포함한다.
예시적인 곤충 벡터는 pFastBac1, pFastBac DUAL, pFastBac ET, pFastBac HTa, pFastBac HTb, pFastBac HTc, pFastBac M30a, pFastBact M30b, pFastBac, M30c, pVL1392, pVL1393, pVL1393 M10, pVL1393 M11, pVL1393 M12, FLAG 벡터 예컨대 pPolh-FLAG1 또는 pPolh-MAT 2, 또는 MAT 벡터 예컨대 pPolh-MAT1, 또는 pPolh-MAT2를 포함한다.
일부 경우에, 효모 벡터는 Gateway® pDEST™ 14 벡터, Gateway® pDEST™ 15 벡터, Gateway® pDEST™ 17 벡터, Gateway® pDEST™ 24 벡터, Gateway® pYES-DEST52 벡터, pBAD-DEST49 Gateway® 목적지 벡터, pAO815 피키아 벡터, pFLD1 피키아 파스토리스 벡터, pGAPZA,B, & C 피키아 파스토리스 벡터, pPIC3.5K 피키아 벡터, pPIC6 A, B, & C 피키아 벡터, pPIC9K 피키아 벡터, pTEF1/Zeo, pYES2 효모 벡터, pYES2/CT 효모 벡터, pYES2/NT A, B, & C 효모 벡터, 또는 pYES3/CT 효모 벡터를 포함한다.
예시적인 조류 벡터는 pChlamy-4 벡터 또는 MCS 벡터를 포함한다.
포유동물 벡터의 예는 일시적 발현 벡터 또는 안정한 발현 벡터를 포함한다. 포유동물의 일시적 발현 벡터는 pRK5, p3xFLAG-CMV 8, pFLAG-Myc-CMV 19, pFLAG-Myc-CMV 23, pFLAG-CMV 2, pFLAG-CMV 6a,b,c, pFLAG-CMV 5.1, pFLAG-CMV 5a,b,c, p3xFLAG-CMV 7.1, pFLAG-CMV 20, p3xFLAG-Myc-CMV 24, pCMV-FLAG-MAT1, pCMV-FLAG-MAT2, pBICEP-CMV 3, 또는 pBICEP-CMV 4를 포함할 수 있다. 포유동물의 안정한 발현 벡터는 pFLAG-CMV 3, p3xFLAG-CMV 9, p3xFLAG-CMV 13, pFLAG-Myc-CMV 21, p3xFLAG-Myc-CMV 25, pFLAG-CMV 4, p3xFLAG-CMV 10, p3xFLAG-CMV 14, pFLAG-Myc-CMV 22, p3xFLAG-Myc-CMV 26, pBICEP-CMV 1, 또는 pBICEP-CMV 2를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 세포-무함유 시스템은 세포의 세포질 및/또는 핵 성분의 혼합물이고 시험관내 핵산 합성에 사용된다. 일부 경우에, 세포-무함유 시스템은 원핵생물 세포 성분 또는 진핵생물 세포 성분을 이용한다. 때대로, 핵산 합성은 예를 들어, 드로소필라 (Drosophila) 세포, 제노푸스 (Xenopus) 알, 또는 HeLa 세포를 기반으로 하는 세포-무함유 시스템에서 수득된다. 예시적인 세포-무함유 시스템은 이. 콜라이 S30 추출물 시스템, 이. 콜라이 T7 S30 시스템, 또는 PURExpress®을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
숙주 세포
일부 실시형태에서, 숙주 세포는 임의의 적합한 세포 예컨대 천연 유래 세포 또는 유전자 변형 세포를 포함한다. 일부 예에서, 숙주 세포는 생산 숙주 세포이다. 일부 예에서, 숙주 세포는 진핵생물 세포이다. 다른 예에서, 숙주 세포는 원핵생물 세포이다. 일부 경우에, 진핵생물 세포는 진균 (예를 들어, 효모 세포), 동물 세포 또는 식물 세포를 포함한다. 일부 경우에, 원핵생물 세포는 박테리아 세포이다. 박테리아 세포의 예는 그람-양성 박테리아 또는 그람-음성 박테리아를 포함한다. 때때로 그람-음성 박테리아는 혐기성, 간상, 또는 둘 모두이다.
일부 예에서, 그람-양성 박테리아는 악티노박테리아 (Actinobacteria), 퍼미큐테스 (Firmicutes) 또는 테네리큐테스 (Tenericutes)를 포함한다. 일부 경우에, 그람-음성 박테리아는 아쿠이피카에 (Aquificae), 데이노코쿠스-써무스 (Deinococcus-Thermus), 피브로박테레스-크로로비 (Fibrobacteres-Chlorobi)/박테로이데테스 (Bacteroidetes) (FCB 그룹), 푸소박테리아 (Fusobacteria), 젬마티모나데테스 (Gemmatimonadetes), 니트로스피라에 (Nitrospirae), 플랑크토마이세테스 (Planctomycetes)-베루코미크로비아 (Verrucomicrobia)/클라미디아에 (Chlamydiae) (PVC 그룹), 프로테오박테리아 (Proteobacteria), 스피로카에테스 (Spirochaetes) 또는 시너지스테테스 (Synergistetes)를 포함한다. 다른 박테리아는 악시도박테리아 (Acidobacteria), 클로로플렉시 (Chloroflexi), 크리시오제네테스 (Chrysiogenetes), 시아노박테리아 (Cyanobacteria), 데페리박테레스 (Deferribacteres), 딕티오글로미 (Dictyoglomi), 써모데술포박테리아 (Thermodesulfobacteria) 또는 써모토가에 (Thermotogae)일 수 있다. 박테리아 세포는 에스케리치아 콜라이 (Escherichia coli), 클로스트리듐 보툴리눔 (Clostridium botulinum), 또는 콜라이 바실리 (Coli bacilli)일 수 있다.
예시적인 원핵생물 숙주 세포는 BL21, Mach1™, DH10B™, TOP10, DH5α, DH10Bac™, OmniMax™, MegaX™, DH12S™, INV110, TOP10F', INVαF, TOP10/P3, ccdB Survival, PIR1, PIR2, Stbl2™, Stbl3™, 또는 Stbl4™를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 예에서, 동물 세포는 척추동물 또는 무척추동물 유래 세포를 포함한다. 일부 경우에, 동물 세포는 해양 무척추동물, 어류, 곤충, 양서류, 파충류, 또는 포유동물 유래 세포를 포함한다. 일부 경우에, 진균 세포는 효모 세포, 예컨대 양조 효모, 제빵 효모, 또는 와인 효모를 포함한다.
진균은 아스코마이세테스 (ascomycetes) 예컨대 효모, 곰팡이, 사상성 진균, 바시디오마이세테스 (basidiomycetes), 또는 자이고마이세테스 (zygomycetes)를 포함한다. 일부 예에서, 효모는 아스코마이코타 (Ascomycota) 또는 바시디오마이코타 (Basidiomycota)를 포함한다. 일부 경우에, 아스코마이코타는 사카로마이코티나 (Saccharomycotina) (진정한 효모, 예를 들어, 사카로마이세스 세레비지아에 (Saccharomyces cerevisiae) (제빵 효모)) 또는 타프리노마이코티나 (Taphrinomycotina) (예를 들어, 스키조사카로마이세테스 (Schizosaccharomycetes) (분열 효모))를 포함한다. 일부 경우에, 바시디오마이코타는 아가리코마이코티나 (Agaricomycotina) (예를 들어, 트레멜로마이세테스 (Tremellomycetes)) 또는 푸시니오마이코티나 (Pucciniomycotina) (예를 들어, 미크로보트리오마이세테스 (Microbotryomycetes))를 포함한다.
예시적인 효모 또는 사상 진균은 예를 들어, 하기 속을 포함한다: 사카로마이세스 (Saccharomyces), 스키조사카로마이세스 (Schizosaccharomyces), 칸디다 (Candida), 피키아 (Pichia), 한세눌라 (Hansenula), 클루이베로마이세스 (Kluyveromyces), 자이고사카로마이세스 (Zygosaccharomyces), 야로위아 (Yarrowia), 트리코스포론 (Trichosporon), 로도스포리디 (Rhodosporidi), 아스퍼질러스 (Aspergillus), 푸사리움 (Fusarium), 또는 트리코더마 (Trichoderma). 예시적인 효모 또는 사상 진균은 예를 들어, 하기 종을 포함한다: 사카로마이세스 세레비지아에 (Saccharomyces cerevisiae), 스키조사카로마이세스 폼베 (Schizosaccharomyces pombe), 칸디다 유틸리스 (Candida utilis), 칸디다 보이디니 (Candida boidini), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스 (Candida tropicalis), 칸디다 스텔라토이데아 (Candida stellatoidea), 칸디다 글라브라타 (Candida glabrata), 칸디다 크루세이 (Candida krusei), 칸디다 파랍실로시스 (Candida parapsilosis), 칸디다 구일리에르몬디 (Candida guilliermondii), 칸디다 비스와나티 (Candida viswanathii), 칸디다 루시타니아에 (Candida lusitaniae), 로도토룰라 무실라기노사 (Rhodotorula mucilaginosa), 피키아 메타놀리카 (Pichia metanolica), 피키아 안구스타 (Pichia angusta), 피키아 파스토리스 (Pichia pastoris), 피키아 아노말라 (Pichia anomala), 한세눌라 폴리모르파 (Hansenula polymorpha), 클루이베로마이세스 락티스 (Kluyveromyces lactis), 자이고사카로마이세스 로욱시 (Zygosaccharomyces rouxii), 야로위아 리폴리티카 (Yarrowia lipolytica), 트리코스포론 풀룰란스 (Trichosporon pullulans), 로도스포리듐 토루-아스퍼질러스 니거 (Rhodosporidium toru-Aspergillus niger), 아스퍼질러스 니둘란스 (Aspergillus nidulans), 아스퍼질러스 아와모리 (Aspergillus awamori), 아스퍼질러스 오리자에 (Aspergillus oryzae), 트리코더마 레에세이 (Trichoderma reesei), 야로위아 리폴리티카 (Yarrowia lipolytica), 브레타노마이세스 브룩셀렌시스 (Brettanomyces bruxellensis), 칸디다 스텔라타 (Candida stellata), 스키조사카로마이세스 폼베 (Schizosaccharomyces pombe), 토룰라스포라 델브루엑키 (Torulaspora delbrueckii), 자이고사카로마이세스 바일리 (Zygosaccharomyces bailii), 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 크립토코쿠스 카티 (Cryptococcus gattii), 또는 사카로마이세스 보울라르디 (Saccharomyces boulardii).
예시적인 효모 숙주 세포는 피키아 파스토리스 효모 균주 예컨대 GS115, KM71H, SMD1168, SMD1168H, 및 X-33; 및 사카로마이세스 세레비지아에 효모 균주 예컨대 INVSc1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 예에서, 추가의 동물 세포는 연체동물, 절지동물, 환형동물 또는 해면으로부터 수득되는 세포를 포함한다. 일부 경우에, 추가의 동물 세포는 포유동물 세포, 예를 들어, 영장류, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 또는 설치류 유래이다. 일부 경우에, 설치류는 마우스, 래트, 햄스터, 게르빌쥐, 햄스터, 친칠라, 팬시 래트, 또는 기니 피그를 포함한다.
예시적인 포유동물 숙주 세포는 293A 세포주, 293FT 세포주, 293F 세포, 293 H 세포, CHO DG44 세포, CHO-S 세포, CHO-K1 세포, FUT8 KO CHOK1, Expi293F™ 세포, Flp-In™ T-REx™ 293 세포주, Flp-In™-293 세포주, Flp-In™-3T3 세포주, Flp-In™-BHK 세포주, Flp-In™-CHO 세포주, Flp-In™-CV-1 세포주, Flp-In™-Jurkat 세포주, FreeStyle™ 293-F 세포, FreeStyle™ CHO-S 세포, GripTite™ 293 MSR 세포주, GS-CHO 세포주, HepaRG™ 세포, T-REx™ Jurkat 세포주, Per.C6 세포, T-REx™-293 세포주, T-REx™-CHO 세포주, 및 T-REx™-HeLa 세포주를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 예에서, 포유동물 숙주 세포는 안정한 세포주이거나, 또는 그 자신의 게놈에 관심 유전 물질이 도입되었고 많은 세대 세포 분열 후 유전 물질의 생산물을 발현하는 능력을 보유하는 세포주이다. 일부 경우에, 포유동물 숙주 세포는 일시적 세포주이거나, 또는 그 자신의 게놈에 관심 유전 물질이 도입되지 않았고 많은 세대의 세포 분열 후 유전 물질의 생산물을 발현하는 능력을 갖지 않는 세포주이다.
예시적인 곤충 숙주 세포는 드로소필라 S2 세포, Sf9 세포, Sf21 세포, High Five™ 세포, 및 expresSF+® 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 예에서, 식물 세포는 조류 유래 세포를 포함한다. 예시적인 곤충 세포주는 클라미도모나스 레인하르드티 (Chlamydomonas reinhardtii) 137c, 또는 시네코코커스 엘롱가투스 (Synechococcus elongatus) PPC 7942로부터의 균주를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
제조 물품
본 발명의 다른 양태에서, 상기 기술된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상에 또는 그와 연합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 시린지, IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 재료 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 조성물 그 자체로 또는 병태의 치료, 예방, 및/또는 진단에 효과적인 다른 조성물과 배합하여 수용하고, 멸균된 접근부를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 구비한 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 앞서 본 명세서에 정의된 바와 같은 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위 및 EGFR에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위를 포함하는 이중특이적 항체이다.
라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택된 병태의 치료에 사용된다는 것을 표시한다. 또한, 제조 물품은 (a) 안에 조성물이 함유된 제1 용기로서, 조성물은 본 발명의 이중특이적 항체를 포함하는 것인 제1 용기; 및 (b) 안에 조성물이 함유된 제2 용기로서, 조성물은 추가의 세포독성제 또는 다른 치료제를 포함하는 것인 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 실시형태에서 제조 물품은 조성물이 특정 병태를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 표시하는 패키지 삽입물을 더 포함할 수 있다.
대안적으로, 또는 부가적으로, 제조 물품은 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 포스페이트-완충 염수, 링거액 및 덱스트로서 용액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 더 포함할 수 있다. 또한 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 및 시린지를 포함하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 더 포함할 수 있다.
일부 정의
본 명세서에서 사용되는 전문 용어는 오직 특정 경우를 설명하려는 목적이고, 제한하려는 의도가 아니다. 본 명세서에서 사용되는 단수형 "일", "한" 및 "그"는 문맥에서 달리 명확하게 표시하지 않으면, 복수형도 포함하고자 한다. 또한, 용어 "포괄하는", "포괄한다", "가지는", "가지다", "갖는" 또는 이의 별형은 상세한 설명 및/또는 청구항에서 사용되는 범위 내에서, 이러한 용어는 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포함하고자 한다.
용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고 완전하게 조립된 항체, 항원에 결합할 수 있는 항체 단편, 예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 단쇄 항체 (scFv), 디아바디, 항체 키메라, 하이브리드 항체, 이중특이적 항체 등을 포괄한다.
용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체가 결합하는 에피토프에 대해 구조적으로 상보적이고 가변 영역의 나머지에 비해서 더 가변적인 가변 영역 절편이다. 따라서, CDR은 때때로 초가변 영역이라고 한다. 가변 영역은 3개 CDR을 포함한다. CDR 펩티드는 관심 항체의 CDR을 코딩하는 유전자를 구성하여서 수득될 수 있다. 이러한 유전자는 예를 들어, 항체-생산 세포의 RNA로부터 가변 영역을 합성하도록 중합효소 연쇄 반응을 사용해 제조된다. 예를 들어, 하기 문헌들을 참조한다: Larrick et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology 2: 106 (1991); Courtenay-Luck, "Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al. (eds.), pages 166-179 (Cambridge University Press 1995); 및 Ward et al., "Genetic Manipulation and Expression of Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., (eds.), pages 137-185 (Wiley-Liss, Inc. 1995).
용어 "Fab"는 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유하는 단백질이다. Fab 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에 몇개 잔기가 부가된다는 점에서 Fab' 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본 명세서에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 명칭이다. Fab' 단편은 F(ab')2 단편의 중쇄 디술피드 가교를 환원시켜서 생산된다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 역시 공지되어 있다.
"단쇄 가변 단편 (scFv)"은 10개 내지 약 25개 아미노산의 짧은 링커 펩티드로 연결된, 항체의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)의 가변 영역의 융합 단백질이다. 링커는 일반적으로 가요성을 위해 글리신뿐만 아니라, 가용성을 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부하고, VH의 N-말단을 VL의 C-말단과 연결할 수 있거나, 또는 그 반대일 수도 있다. 이러한 단백질은 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고, 본래 항체의 특이성을 보유한다. scFv 항체는 예를 들어, [Houston, J. S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-96]에 기술된다. 추가로, 항체 단편은 VH 도메인의 특징, 즉 VL 도메인과 함께 조립될 수 있는 특징, 또는 VL 도메인의 특징, 즉 기능성 항원 결합 부위로 VH 도메인과 함께 조립될 수 있는 특징을 가져서 전체 길이 항체의 항원 결합 성질을 제공하는 단쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 도시되고 기술되었지만, 이러한 실시형태는 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 수많은 변이, 변화, 및 치환이 이제 본 개시를 벗어나지 않고 당업자에게 일어날 것이다. 본 명세서에 기술된 개시의 실시형태에 대한 대안이 본 개시의 실시에서 적용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구항은 본 개시의 범위를 정의하고 이들 청구 범위 내의 방법 및 구조 및 그들 등가물도 포괄하고자 한다.
실시형태
실시형태 1은 식 I: A2-A1-L1-P1-H1 에 따른 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A1 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고; P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고; H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고; A2 는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다.
실시형태 2은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 제1 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
실시형태 3은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 제1 항원 인식 분자는 인간의 또는 인간화된 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
실시형태 4는 실시형태 1-3 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 제1 항원 인식 분자의 N-말단에 결합된다.
실시형태 5는 실시형태 1-3 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 는 제1 항원 인식 분자의 C-말단에 결합한다.
실시형태 6은 실시형태 1-3 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 제1 항원 인식 분자의 C-말단에 결합한다.
실시형태 7은 실시형태 1-3 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 는 제1 항원 인식 분자의 N-말단에 결합한다.
실시형태 8은 실시형태 2-7 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체 또는 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab 단편을 포함한다.
실시형태 9는 실시형태 8의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A1 은 단쇄 가변 단편 (scFv)이다.
실시형태 10은 실시형태 9의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 scFv는 scFv 중쇄 폴리펩티드 및 scFv 경쇄 폴리펩티드를 포함한다.
실시형태 11은 실시형태 8의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A1 은 단일 도메인 항체이다.
실시형태 12는 실시형태 8의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체 또는 항체 단편은 낙타과 유래된 단일 도메인 항체의 단쇄 가변 단편 (scFv), 중쇄 가변 도메인 (VH 도메인), 경쇄 가변 도메인 (VL 도메인), 또는 가변 도메인 (VHH)을 포함한다.
실시형태 13은 실시형태 1-12 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A1 은 항-CD3e 단쇄 가변 단편을 포함한다.
실시형태 14는 실시형태 1-12 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A1 은 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해서 1 μM 이하의 KD 결합을 갖는 항-CD3e 단쇄 가변 단편을 포함한다.
실시형태 15는 실시형태 1-14 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함한다.
실시형태 16은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A1 은 각각이 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함한다.
실시형태 17 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A1 은 상보성 결정 영역 (CDR)은 무로모납-CD3 (OKT3), 오텔릭시주맙 (TRX4), 테플리주맙 (MGA031), 비실리주맙 (Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1, WT-31, 15865, 15865v12, 15865v16, 및 15865v19로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 18은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 식 I의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 이펙터 세포에 결합한다.
실시형태 19는 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 식 I의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되고 A1 이 이펙터 세포에 결합할 때 이펙터 세포에 결합한다.
실시형태 20은 실시형태 19의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 이펙터 세포는 T 세포이다.
실시형태 21은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A1 은 이펙터 세포 상의 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드에 결합한다.
실시형태 22는 실시형태 21의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드는 인간 CD3ε이다.
실시형태 23은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 1, LC-CDR2: 서열번호 2, 및 LC-CDR3: 서열번호 3이고; scFv는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 4, HC-CDR2: 서열번호 5, 및 HC-CDR3: 서열번호 6이다.
실시형태 24는 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, A1 은 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, A1 의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 1, LC-CDR2: 서열번호 2, 및 LC-CDR3: 서열번호 3을 포함하고; A1 은 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, A1 의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 4, HC-CDR2: 서열번호 5, 및 HC-CDR3: 서열번호 6을 포함한다.
실시형태 25는 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 서열번호 13에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 26은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 7, LC-CDR2: 서열번호 8, 및 LC-CDR3: 서열번호 9이고; scFv는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 10, HC-CDR2: 서열번호 11, 및 HC-CDR3: 서열번호 12이다.
실시형태 27은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, A1 은 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, A1 의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 7, LC-CDR2: 서열번호 8, 및 LC-CDR3: 서열번호 9를 포함하고; A1 은 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, A1 의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 10, HC-CDR2: 서열번호 11, 및 HC-CDR3: 서열번호 12를 포함한다.
실시형태 28은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 서열번호 14에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 29는 실시형태 1-28 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 제2 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
실시형태 30은 실시형태 29의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체 또는 이의 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab를 포함한다.
실시형태 31은 실시형태 29의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체 또는 이의 항체 단편은 낙타과 유래된 단일 도메인 항체의 단쇄 가변 단편 (scFv), 중쇄 가변 도메인 (VH 도메인), 경쇄 가변 도메인 (VL 도메인), 가변 도메인 (VHH)을 포함한다.
실시형태 32는 실시형태 29의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체 또는 이의 항체 단편은 인간화되거나 또는 인간의 것이다.
실시형태 33은 실시형태 30의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 는 Fab이다.
실시형태 34는 실시형태 33의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Fab는 (a) Fab 경쇄 폴리펩티드, 및 (b) Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함한다.
실시형태 35는 실시형태 33의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Fab는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, Fab의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 15, LC-CDR2: 서열번호 16, 및 LC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고; Fab는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, Fab의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 18, HC-CDR2: 서열번호 19, 및 HC-CDR3: 서열번호 20을 포함한다.
실시형태 36은 실시형태 29의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, A2 의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 15, LC-CDR2: 서열번호 16, 및 LC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고; A2 는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, A2 의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 18, HC-CDR2: 서열번호 19, 및 HC-CDR3: 서열번호 20을 포함한다.
실시형태 37은 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 21에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 38은 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 22에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 39는 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Fab 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 23에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 40은 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Fab 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 24에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 41은 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 단쇄 가변 단편 (scFv)의 C-말단에 결합한다.
실시형태 42는 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 단쇄 가변 단편 (scFv)의 C-말단에 결합한다.
실시형태 43은 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 N-말단에 결합한다.
실시형태 44는 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편 (scFv)의 N-말단에 결합한다.
실시형태 45는 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합한다.
실시형태 46은 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합한다.
실시형태 47은 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합한다.
실시형태 48은 실시형태 34의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합한다.
실시형태 49는 실시형태 1-48 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 는 P2 및 L2 를 더 포함하고, P2 는 A2 에 결합하는 펩티드를 포함하고; L2 는 A2 를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제인 연결 모이어티를 포함한다.
실시형태 50은 실시형태 49의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 식 Ia: P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 에 따른다.
실시형태 51은 실시형태 50의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합하고, L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합한다.
실시형태 52는 실시형태 50의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합하고, L2 는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합한다.
실시형태 53은 실시형태 50의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합하고, L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합한다.
실시형태 54는 실시형태 50의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합하고, L2는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합한다.
실시형태 55는 실시형태 1-54 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 이펙터 세포 항원에 대한 A1의 결합을 손상시킨다.
실시형태 56은 실시형태 1-55 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 이온성 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-적층 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해서 A1 에 결합한다.
실시형태 57은 실시형태 1-56 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다.
실시형태 58은 실시형태 49-57 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 EGFR에 대한 A2 의 결합을 손상시킨다.
실시형태 59는 실시형태 49-58 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 이온성 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-적층 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해서 A2 에 결합한다.
실시형태 60은 실시형태 49-59 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 항원 결합 부위에서 또는 그 근처에서 A2 에 결합한다.
실시형태 61은 실시형태 49-60 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 EGFR에 대해서 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다.
실시형태 62는 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 또는 P2 는 적어도 10개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다.
실시형태 63은 실시형태 1-62 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 또는 P2 는 적어도 10개 아미노산 길이 및 20개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다.
실시형태 64는 실시형태 1-63 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 또는 P2 는 적어도 16개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다.
실시형태 65는 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 또는 P2 는 40개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다.
실시형태 66은 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 또는 P2 는 적어도 2개 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다.
실시형태 67은 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 또는 P2 는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함한다.
실시형태 68은 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 또는 P2 는 환형 펩티드를 포함한다.
실시형태 69는 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 또는 P2 는 선형 펩티드를 포함한다.
실시형태 70은 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 는 적어도 2개 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다.
실시형태 71은 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 서열번호 25에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 72는 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 73은 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 70에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 74는 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 75는 실시형태 1-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 X1-C-X2-X3-X4-X5-D-X6-A-X7-P-X8-C-X9 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 X1 은 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, N, I, V, S, H, 및 P로부터 선택되고; X3 은 S, P, F, 및 Y로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, P, R, F, N으로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, T, S, D, A, L, 및 V로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, V, S, D, H, A, 및 Y로부터 선택되고; X7 은 K 및 Y로부터 선택되고; X8 은 I, P, L, 및 M으로부터 선택되고; X9 는 A, V, I, T, L, S, D, F, V, 및 H로부터 선택된다 (서열번호 841).
실시형태 76은 실시형태 75의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 X1 은 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, 및 N으로부터 선택되고; X3 은 S, P, 및 F로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, 및 V로부터 선택되고; X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, I, T, L, 및 S로부터 선택된다.
실시형태 77은 실시형태 76의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 X1 은 P이고; X2 는 R, L, 및 T로부터 선택되고; X3 은 S이고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, 및 V로부터 선택되고; X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, 및 I로부터 선택된다.
실시형태 78은 실시형태 1-77 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 79는 실시형태 78의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 80은 실시형태 1-77 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 81은 실시형태 80의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 82는 실시형태 1-77 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 83은 실시형태 82의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 84는 실시형태 1-77 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26에 대해 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 85는 실시형태 84의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 86은 실시형태 1-85 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 87은 실시형태 1-85 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 Z1-Z2-C-Z4-P-Z6-Z7-Z8- Z9-Z10-Z11-Z12-C-Z14 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, Z1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; Z8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, 및 H로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L 및 S로부터 선택된다.
실시형태 88은 실시형태 87의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Z1 은 D, Y, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, 및 V로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, 및 N으로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, 및 P로부터 선택된다.
실시형태 89는 실시형태 88의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Z1 은 D, Y, 및 F로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, 및 F로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 은 E 및 D로부터 선택되고; Z10 은 S, D, 및 Y로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, 및 F로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, 및 L로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, 및 N으로부터 선택된다.
실시형태 90은 실시형태 1-85 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 U1-U2-C-U4-P-U6-U7-U8- U9-U10-U11-U12-C-U14 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, U1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; U8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, G, 및 H로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L, M, 및 S로부터 선택된다.
실시형태 91은 실시형태 90의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 U1 은 D, Y, F, I, V, 및 N으로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, G, 및 V로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, G, 및 N으로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, M, 및 P로부터 선택된다.
실시형태 92는 실시형태 91의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 U1 은 D, Y, V, 및 F로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, G, 및 F로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 은 E 및 D로부터 선택되고; U10 은 S, D, T, 및 Y로부터 선택되고; U11 은 I, Y, V, L, 및 F로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, G, A, 및 L로부터 선택되고; U14 는 D, Y, M, 및 N으로부터 선택된다.
실시형태 93은 실시형태 1-92 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 797-823 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 94는 실시형태 1-92 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 25, 824-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 95는 실시형태 1-92 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 824-835 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 96은 실시형태 1-92 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 810에 따른 아미노산 서열 또는 서열번호 810의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 97은 실시형태 1-92 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 811에 따른 아미노산 서열 또는 서열번호 811의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 98은 실시형태 1-92 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 834에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 834의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 99는 실시형태 1-92 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 810에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 100은 실시형태 1-92 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 811에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 101은 실시형태 1-92 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 서열번호 834에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 102는 실시형태 1-101 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 A1 의 N-말단에 결합한다.
실시형태 103은 실시형태 1-101 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 A1 의 C-말단에 결합한다.
실시형태 104는 실시형태 49-101 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L2 는 A2 의 N-말단에 결합한다.
실시형태 105는 실시형태 49-101 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L2 는 A2 의 C-말단에 결합한다.
실시형태 106은 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 107은 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 108은 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 109는 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 110은 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 111은 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 (G2S)n (여기서, n은 1 내지 3의 정수임) (서열번호 840)을 포함하는 식을 갖는다.
실시형태 112는 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다.
실시형태 113은 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1 은 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 A1 로부터 미결합되어서, A1 을 이펙터 세포 항원에 노출시킨다.
실시형태 114는 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 미결합되어서 A2 를 EGFR에 노출시킨다.
실시형태 115는 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 종양 특이적 프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 116은 실시형태 115의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 또는 MMP14를 포함한다.
실시형태 117은 실시형태 115의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 세린 프로테아제 마트립타제 (MTSP1), 우로키나제, 또는 헵신을 포함한다
실시형태 118은 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 마트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 119는 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 서열번호 30 또는 31에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 120은 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 서열번호 27-35 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 121은 실시형태 1-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 링커 4 (ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66), 링커 5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67), 링커 6 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68), 또는 링커 7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)의 아미노산 서열, 또는 링커 4, 링커 5, 링커 6, 또는 링커 7에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 122는 실시형태 1-121 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 중합체를 포함한다.
실시형태 123은 실시형태 1-121 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다.
실시형태 124는 실시형태 1-121 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 알부민을 포함한다.
실시형태 125는 실시형태 1-121 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 Fc 도메인을 포함한다.
실시형태 126은 실시형태 124의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 알부민은 혈청 알부민이다.
실시형태 127은 실시형태 124의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 알부민은 인간 혈청 알부민이다.
실시형태 128은 실시형태 1-121 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 폴리펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함한다.
실시형태 129는 실시형태 128의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 폴리펩티드, 리간드 또는 소분자는 혈청 단백질 또는 이의 단편, 순환형 면역글로불린 또는 이의 단편, 또는 CD35/CR1에 결합한다
실시형태 130은 실시형태 129의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 혈청 단백질은 타이록신-결합 단백질, 트랜스타이레틴, 1-산 당단백질, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 피브리노겐, 또는 알부민을 포함한다.
실시형태 131은 실시형태 129의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 순환형 면역글로불린 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, slgA, IgM 또는 IgD를 포함한다.
실시형태 132는 실시형태 129의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 혈청 단백질은 알부민이다.
실시형태 133은 실시형태 128의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 항체이다.
실시형태 134는 실시형태 133의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체는 단일 도메인 항체, 단쇄 가변 단편, 또는 Fab를 포함한다.
실시형태 135는 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다.
실시형태 136은 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 인간의 또는 인간화 항체이다.
실시형태 137은 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 645gH1gL1이다.
실시형태 138은 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 645dsgH5gL4이다.
실시형태 139는 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 23-13-A01-sc02이다.
실시형태 140은 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 A10m3 또는 이의 단편이다.
실시형태 141은 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 DOM7r-31이다.
실시형태 142는 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 DOM7h-11-15이다.
실시형태 143은 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 Alb-1, Alb-8, 또는 Alb-23이다.
실시형태 144는 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 10E이다.
실시형태 145는 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함한다.
실시형태 146은 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 39, HC-CDR2: 서열번호 40, 및 HC-CDR3: 서열번호 41을 포함한다.
실시형태 147은 실시형태 134의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 SA21을 포함한다.
실시형태 148은 실시형태 1-147 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 변형된 아미노산, 비천연 아미노산, 변형된 비천연 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함한다.
실시형태 149는 실시형태 148의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산 번역 후 변형을 포함한다.
실시형태 150은 실시형태 1-149 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 H1 을 P1 에 연결시키는 연결 모이어티 (L3)를 포함한다.
실시형태 151은 실시형태 150의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 152는 실시형태 150의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 153은 실시형태 150의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 154는 실시형태 150의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 155는 실시형태 150의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 156은 실시형태 150의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된는 식을 갖는다.
실시형태 157은 실시형태 150의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 서열번호 29에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 158은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44-61 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 159는 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 160은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 51과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 161은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44 및 서열번호 45와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 162는 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 46 및 서열번호 47과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 163은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 48 및 서열번호 49와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 164는 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50 및 서열번호 51과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 165는 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 52 및 서열번호 53과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 166은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 54 및 서열번호 55와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 167은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 56 및 서열번호 57과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 168은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 58 및 서열번호 59와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 169는 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 60 및 서열번호 61과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 170은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 62 및 서열번호 63과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 171은 실시형태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 64 및 서열번호 65와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 172는 (a) 실시형태 1-171 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
실시형태 173은 실시형태 1-171 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 포함한다.
실시형태 174는 식 II: L1a-P1a-H1a 에 따른 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체로서, 상기 식에서, L1a 는 미절단될 때 P1a 를 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결시키는 종양 특이적 프로테아제-절단된 연결 모이어티를 포함하고, 제1 항원 인식 분자는 EGFR에 결합하는 제2 항원 인식 분자에 연결되고; P1a 는 L1a 가 미절단될 때 제1 항원 인식 분자에 결합하는 펩티드를 포함하고; H1a 는 반감기 연장 분자를 포함한다.
실시형태 175는 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 L1a 가 미절단될 때 이펙터 세포 항원에 대한 제1 항원 인식 분자의 결합을 손상시킨다.
실시형태 176은 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 제1 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
실시형태 177은 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 이펙터 세포 항원은 항-CD3 이펙터 세포 항원이다.
실시형태 178은 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 이펙터 세포 항원에 대해 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다.
실시형태 179는 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 적어도 10개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다.
실시형태 180은 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 적어도 10개 아미노산 길이 및 10개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다.
실시형태 181은 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 적어도 16개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다.
실시형태 182는 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 40개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함한다.
실시형태 183은 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 적어도 2개 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다.
실시형태 184는 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함한다.
실시형태 185는 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 환형 펩티드를 포함한다.
실시형태 186은 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 선형 펩티드를 포함한다.
실시형태 187은 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 25로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 188은 실시형태 174의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 70에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 189는 실시형태 174-187 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1a 는 중합체를 포함한다.
실시형태 190은 실시형태 189의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다.
실시형태 191은 실시형태 174-190 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 192는 실시형태 174-190 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 Z1-Z2-C-Z4-P-Z6-Z7-Z8- Z9-Z10-Z11- Z12-C-Z14 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, Z1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; Z8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, 및 H로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L 및 S로부터 선택된다.
실시형태 193은 실시형태 192의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Z1 은 D, Y, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, 및 V로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, 및 N으로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, 및 P로부터 선택된다.
실시형태 194는 실시형태 193의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 Z1 은 D, Y, 및 F로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, 및 F로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 은 E 및 D로부터 선택되고; Z10 은 S, D, 및 Y로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, 및 F로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, 및 L로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, 및 N으로부터 선택된다.
실시형태 195는 실시형태 174-190 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 U1-U2-C-U4-P-U6-U7-U8- U9-U10-U11-U12-C-U14 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, U1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; U8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, G, 및 H로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L, M, 및 S로부터 선택된다.
실시형태 196은 실시형태 195의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 U1 은 D, Y, F, I, V, 및 N으로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, G, 및 V로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, G, 및 N으로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, M, 및 P로부터 선택된다.
실시형태 197은 실시형태 196의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 U1 은 D, Y, V, 및 F로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, G, 및 F로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 은 E 및 D로부터 선택되고; U10 은 S, D, T, 및 Y로부터 선택되고; U11 은 I, Y, V, L, 및 F로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, G, A, 및 L로부터 선택되고; U14 는 D, Y, M, 및 N으로부터 선택된다.
실시형태 198은 실시형태 174-197 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 797-823 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 199는 실시형태 174-197 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 25, 824-835 또는 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 200은 실시형태 174-197 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 824-835 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 201은 실시형태 174-197 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 810에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 810의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열 을 포함한다.
실시형태 202 실시형태 174-197 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 811에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 811의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 203은 실시형태 174-197 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 834에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 834의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 204는 실시형태 174-197 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 810에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 205는 실시형태 174-197 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 811에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 206은 실시형태 174-197 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P1a 는 서열번호 834에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 207은 실시형태 174-206 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1a 는 알부민을 포함한다.
실시형태 208은 실시형태 174-206 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1a 는 Fc 도메인을 포함한다.
실시형태 209는 실시형태 207의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 알부민은 혈청 알부민이다.
실시형태 210은 실시형태 209의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 알부민은 인간 혈청 알부민이다.
실시형태 211은 실시형태 174-206 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1a 는 폴리펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함한다.
실시형태 212는 실시형태 211의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 폴리펩티드, 리간드 또는 소분자는 혈청 단백질 또는 이의 단편, 순환형 면역글로불린 또는 이의 단편, 또는 CD35/CR1에 결합한다.
실시형태 213은 실시형태 212의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 혈청 단백질은 타이록신-결합 단백질, 트랜스타이레틴, 1-산 당단백질, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 피브리노겐, 또는 알부민을 포함한다.
실시형태 214는 실시형태 212의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 순환형 면역글로불린 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, slgA, IgM 또는 IgD를 포함한다.
실시형태 215는 실시형태 212의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 혈청 단백질은 알부민이다.
실시형태 216은 실시형태 211의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 항체이다.
실시형태 217은 실시형태 216의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체는 단일 도메인 항체, 단쇄 가변 단편 또는 Fab를 포함한다.
실시형태 218은 실시형태 216의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체는 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다.
실시형태 219는 실시형태 216의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체는 인간의 또는 인간화 항체이다.
실시형태 220은 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 645gH1gL1이다.
실시형태 221은 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 645dsgH5gL4이다.
실시형태 222는 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 23-13-A01-sc02이다.
실시형태 223은 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 A10m3 또는 이의 단편이다.
실시형태 224는 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 DOM7r-31이다.
실시형태 225는 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 DOM7h-11-15이다.
실시형태 226은 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 Alb-1, Alb-8, 또는 Alb-23이다.
실시형태 227은 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 10G이다.
실시형태 228은 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함한다.
실시형태 229는 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 39, HC-CDR2: 서열번호 40, 및 HC-CDR3: 서열번호 41을 포함한다.
실시형태 230은 실시형태 217의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 SA21을 포함한다.
실시형태 231은 실시형태 174-230 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1a 는 H1a 를 P1a 에 연결시키는 연결 모이어티 (L1a)를 포함한다.
실시형태 232는 실시형태 231의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1a 는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 233은 실시형태 231의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1a 는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 234는 실시형태 231의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1a 는 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 235는 실시형태 231의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1a 는 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 236은 실시형태 231의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1a 는 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 237은 실시형태 231의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1a 는 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다.
실시형태 238은 실시형태 231의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1a 는 서열번호 30 또는 31에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 239는 실시형태 231의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 서열번호 27-35 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 240은 실시형태 231의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 또는 L2 는 링커 4(ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66), 링커 5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67), 링커 6 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68), 또는 링커 7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)의 아미노산 서열, 또는 링커 4, 링커 5, 링커 6, 또는 링커 7에 대해 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 241은 하기 구조 1에 따른 구조적 배열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 복합체를 포함한다:
구조 1
여기서 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해서 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 경쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 중쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 Fab를 포함한다.
시형태 242는 하기 구조 2에 따른 구조적 배열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 복합체를 포함한다:
구조 2
여기서 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, scFv는 이펙터 세포 항원에 대한 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드 (P1)에 연결되고, P1 은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티 (L1)에 의해서 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결되고, P1 은 반감기 연장 분자에 추가로 연결되는 것인 scFv; 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 결합하는 Fab로서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, Fab 중쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, Fab는 P2 및 L2 에 연결되고, P2 는 EGFR에 대한 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2 는 Fab 경쇄 폴리펩티드를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 Fab를 포함한다.
실시형태 243은 EGFR에 대한 항-EGFR 결합 도메인의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결된 항-EGFR 결합 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함고, 여기서 펩티드는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 244는 실시형태 243의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 245는 실시형태 243의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 246은 실시형태 245의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 247은 실시형태 243의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 248은 실시형태 247의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 249 실시형태 243의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 99-118에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 250은 실시형태 249의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 251은 실시형태 243의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 71에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 71에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 252는 실시형태 251의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 71에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 253은 실시형태 243의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 254는 실시형태 253의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 255는 EGFR에 대한 항-EGFR 결합의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결된 항-EGFR 결합 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 X1-C-X2-X3-X4-X5-D-X6-A-X7-P-X8-C-X9 에 따른 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 X1 은 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, N, I, V, S, H, 및 P로부터 선택되고; X3 은 S, P, F, 및 Y로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, P, R, F, N으로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, T, S, D, A, L, 및 V로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, V, S, D, H, A, 및 Y로부터 선택되고; X7 은 K 및 Y로부터 선택되고; X8 은 I, P, L, 및 M으로부터 선택되고; X9 는 A, V, I, T, L, S, D, F, V, 및 H로부터 선택된다 (서열번호 841).
실시형태 256은 실시형태 255의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 X1 은 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, 및 N으로부터 선택되고; X3 은 S, P, 및 F로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, 및 V로부터 선택되고; X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, I, T, L, 및 S로부터 선택된다.
실시형태 257은 실시형태 256의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 X1 은 P이고; X2 는 R, L, 및 T로부터 선택되고; X3 은 S이고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, 및 V로부터 선택되고; X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, 및 I로부터 선택된다.
실시형태 258은 실시형태 255-257 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 259는 실시형태 255-258 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 260은 실시형태 255-257 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 261은 실시형태 243-260 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항-EGFR 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
실시형태 262은 실시형태 261의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 를 포함하고, 여기서 항체 또는 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, Fab, 또는 Fab'을 포함한다.
실시형태 263은 실시형태 243-262 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항-EGFR 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역s HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 15, HC-CDR2: 서열번호 16, 및 HC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고; 항-EGFR 결합 도메인은 경쇄 상보성 결정 영역 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, 여기서 Fab의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 18, LC-CDR2: 서열번호19, 및 LC-CDR3: 서열번호 20을 포함한다.
실시형태 264는 실시형태 261의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체 또는 항체 단편은 Fab를 포함한다.
실시형태 265는 실시형태 243-264 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항-EGFR 결합 도메인은 서열번호 21-24 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 266은 실시형태 243-265 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항-EGFR 결합 도메인은 연결 모이어티 (L1)를 통해 펩티드에 연결된다.
실시형태 267은 실시형태 243-266 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 종양 특이적 프로테아제이다.
실시형태 268은 실시형태 243-267 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 항-EGFR 결합 도메인의 N-말단에 결합한다.
실시형태 269는 실시형태 243-267 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 항-EGFR 결합 도메인의 C-말단에 결합한다.
실시형태 270은 실시형태 243-267 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 271은 실시형태 243-267 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 272는 실시형태 243-267 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 273은 실시형태 243-267 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 274는 실시형태 243-267 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 275는 실시형태 243-267 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 (G2S)n (여기서, n은 1 내지 3의 정수임) (서열번호 840)을 포함하는 식을 갖는다.
실시형태 276은 실시형태 243-267 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다.
실시형태 277은 실시형태 243-276 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 항-EGFR 결합 도메인으로부터 미결합되어서 항-EGFR 결합 도메인을 EGFR에 노출시킨다.
실시형태 278은 실시형태 267-277 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 종양 특이적 프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 279는 실시형태 278의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 또는 MMP14를 포함한다.
실시형태 280은 실시형태 278의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 세린 프로테아제 마트립타제 (MTSP1), 우로키나제, 또는 헵신을 포함한다
실시형태 281은 실시형태 267-277 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 마트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 282는 실시형태 266의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체 를 포함하고, 여기서 L1 은 서열번호 30 또는 31 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 283은 실시형태 266의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 266, 여기서 L1 은 서열번호 27-35에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 284는 실시형태 266의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L1 은 링커 4 (ISSGLLSGRSDAG) (서열번호 66), 링커 5 (AAGLLAPPGGLSGRSDAG) (서열번호 67), 링커 6 (SPLGLSGRSDAG) (서열번호 68), 또는 링커 7 (LSGRSDAGSPLGLAG) (서열번호 69)의 아미노산 서열, 또는 링커 4, 링커 5, 링커 6, 또는 링커 7에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 285는 실시형태 243-284 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 반감기 연장 분자 (H1)를 더 포함한다.
실시형태 286은 실시형태 285의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 반감기 연장 분자는 펩티드에 연결된다.
실시형태 287은 실시형태 285의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 중합체를 포함한다.
실시형태 288은 실시형태 287의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다.
실시형태 289는 실시형태 285의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 알부민을 포함한다.
실시형태 290은 실시형태 285의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 Fc 도메인을 포함한다.
실시형태 291은 실시형태 289의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 알부민은 혈청 알부민이다.
실시형태 292는 실시형태 289의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 알부민은 인간 혈청 알부민이다.
실시형태 293은 실시형태 285의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 폴리펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함한다.
실시형태 294는 실시형태 293의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 폴리펩티드, 리간드 또는 소분자는 혈청 단백질 또는 이의 단편, 순환형 면역글로불린 또는 이의 단편, 또는 CD35/CR1에 결합한다
실시형태 295는 실시형태 294의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 혈청 단백질은 타이록신-결합 단백질, 트랜스타이레틴, 1-산 당단백질, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 피브리노겐, 또는 알부민을 포함한다.
실시형태 296은 실시형태 294의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 순환형 면역글로불린 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, slgA, IgM 또는 IgD를 포함한다.
실시형태 297은 실시형태 294의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 혈청 단백질은 알부민이다.
실시형태 298은 실시형태 294의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 항체이다.
실시형태 299는 실시형태 298의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 항체는 단일 도메인 항체, 단쇄 가변 단편, 또는 Fab를 포함한다.
실시형태 300은 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다.
실시형태 301은 실시형태 300의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 인간의 또는 인간화 항체.
실시형태 302는 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 645gH1gL1이다.
실시형태 303은 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 645dsgH5gL4이다.
실시형태 304는 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 23-13-A01-sc02이다.
실시형태 305는 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 A10m3 또는 이의 단편이다.
실시형태 306은 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 DOM7r-31이다.
실시형태 307은 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 DOM7h-11-15이다.
실시형태 308은 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 Alb-1, Alb-8, 또는 Alb-23이다.
실시형태 309는 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 10E이다.
실시형태 310은 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함한다.
실시형태 311은 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 서열번호 69에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 312는 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역 (CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함한다.
실시형태 313은 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 서열번호 42에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 314는 실시형태 299의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단일 도메인 항체는 SA21을 포함한다.
실시형태 315는 실시형태 1-314 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 변형된 아미노산, 비천연 아미노산, 변형된 비천연 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함한다.
실시형태 316은 실시형태 315의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산 번역 후 변형을 포함한다.
실시형태 317은 실시형태 285-316 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 H1 은 H1 을 P1 에 연결시키는 연결 모이어티 (L3)를 포함한다.
실시형태 318은 실시형태 317의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 319는 실시형태 317의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 320은 실시형태 317의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 321은 실시형태 317의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 322는 실시형태 317의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
실시형태 323은 실시형태 317의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n (서열번호 836), (GGGS)n (서열번호 837), (GGGGS)n (서열번호 838), 및 (GSSGGS)n (서열번호 839) (여기서, n은 적어도 1의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖는다.
실시형태 324는 실시형태 317의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 L3 은 서열번호 29에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 325는 상기 실시형태 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 포함한다.
실시형태 326은 실시형태 325의 방법을 포함하고, 여기서 암은 EGFR을 발현하는 세포를 갖는다.
실시형태 327은 상기 실시형태 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 직결장암 (CRC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 전립선암, 유방암, 결장/직장암, 두경부암, 식도위암, 간암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 방광암, 신장암, 또는 췌장암을 치료하는 방법을 포함한다.
실시형태 328은 실시형태 327의 방법을 포함하고, 여기서 이를 필요로 하는 대상체는 EGFR 억제제 처리에 내성이다.
실시형태 329는 실시형태 327의 방법을 포함하고, 여기서 이를 필요로 하는 대상체는 KRAS 돌연변이를 보유한다.
실시형태 330은 실시형태 327의 방법을 포함하고, 여기서 이를 필요로 하는 대상체는 EGFR 억제제 처리에 내성이고, KRAS 돌연변이를 보유한다.
실시형태 331은 실시형태 1-77 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 115에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 332는 실시형태 331의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 333은 실시형태 1-77 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 116에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 334는 실시형태 333의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 P2 는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 335는 실시형태 255-257 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태 336은 실시형태 255-257 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 여기서 펩티드는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
실시예
실시예 1: EGFR 폴리펩티드 복합체 결합
EGFR-CD3 폴리펩티드 복합체는 EGFR 및 CD3ε 결합에 대해 평가되었다.
간략하게, 폴리펩티드 복합체 분자는 표준 효소 연결 면역흡착 어세이 (ELISA) 형식에서 EGFR을 비롯하여 CD3에 결합하는 그들 능력에 대해 평가되었다. EGFR 또는 CD3의 폴리펩티드 복합체 결합은 프로테아제 처리 이전 및 이후에 측정되었다. 간략하게, 바이오틴화된 항원을 뉴트라비딘 코팅된 플레이트 상에 포획시켰다. 폴리펩티드 복합체 분자는 표시된 경우에 활성 마트립타제 (MTSP1)로 처리되었다. 이어서 완충액에 희석된 폴리펩티드 복합체 분자는 항원 코팅된 플레이트에 첨가되었다. 결합된 폴리펩티드 복합체는 표준 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 접합체 2차 항체를 사용해 검출되었다. 50% 최대 신호 (EC50)를 획득하는데 필요한 폴리펩티드 복합체의 농도는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용해 계산되었다.
도 2 는 ELISA로 측정된 EGFR에 대한 대표적인 폴리펩티드 분자 결합을 도시한다. 도 3 은 ELISA로 측정된 CD3에 대한 대표적인 폴리펩티드 결합을 도시한다.
실시예 2: 폴리펩티드 복합체 매개된 종양 세포독성 및 T 세포 활성화
폴리펩티드 복합체는 EGFR 양성 종양 세포주 HCT116 및 A431을 사용하여 기능성 시험관내 종양 세포 사멸 어세이에서 평가되었다. 종양 세포 사멸은 센서의 표면 상에서 종양 세포가 부착되어, 확산, 및 확장되면서 증가된 센서 임피던스 측정 (세포 지수)에 따르는 Agilent의 xCelligence 실시간 세포 분석기를 사용해 측정되었다. 유사하게, 종양 세포가 사멸되면서 임피던스는 감소되었다. 10,000 종양 세포를 웰 당 첨가하였고 96웰 E-플레이트 상에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날에 30,000 CD8+ T 세포와 함께 인간 혈청 보충 배지에서 적정된 폴리펩티드 복합체를 웰에 첨가하였다. 세포 지수 측정은 추가 72시간 동안 10분 마다 수행하였다. T세포 지수 × 시간 (종양 성장 동역학)을 폴리펩티드 복합체의 농도에 대해 그래프화하여서 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 종양 성장 50%를 감소시키는데 필요한 농도 (IC50)를 계산하였다.
도 4 는 CD8+ T 세포의 존재 하에서 폴리펩티드 복합체 매개된 HCT116 종양 세포 사멸의 그래프를 도시한다. 도 5 는 CD8+ T 세포의 존재 하에서 폴리펩티드 복합체 매개된 A431 종양 세포 사멸의 그래프를 도시한다.
실시예 3: 폴리펩티드 복합체 결합
폴리펩티드 복합체는 EGFR 및 CD3에 대한 결합 연구에서 평가되었다.
인간 및 사이노몰거스 원숭이 EGFR에 대한 폴리펩티드 분자의 동적 결합은 Octet RED96 장비를 사용하여 생물층 간섭계를 통해 평가되었다. 간략하게, 바이오센서는 항원이 로딩되었고 완충액을 기준점으로 하였다. 폴리펩티드 분자는 50 nM, 25 nM, 12.5 nM, 및 6.25 nM에서 용액 중에 적정된 다음에 항원 로딩된 센서 상에 결합되었다. 짧은 결합 기간 이후에, 센서는 완충액으로 옮겼고, 결합된 폴리펩티드 분자의 해리를 측정하였다. 실험의 시기 및 단계는 표 7에 표시된다. 결합 및 해리 신호는 실시간으로 기록되었고 장비 소프트웨어 내에서 1:1 결합 모델을 사용해 분석되었다. 1:1 결합 모델을 사용한 분석은 결합 및 해리 속도 상수를 비롯하여 친화성, KD의 계산을 가능하게 하였다. 해리 속도 상수는 첨부된 도면에 도시된 반감기로 전환되었다. 데이터는 도 6에 도시된다.
폴리펩티드 복합체 분자는 또한 표준 효소 연결 면역흡착 어세이 (ELISA) 형식에서 인간 및 사이노몰거스 원숭이 항원 EGFR에 결합하는 그들 능력에 대해 평가되었다. 간략하게, 인간 Fc 도메인에 융합된 항원은 고결합 ELISA 플레이트에 직접 코팅되었다. 완충액에 희석된 폴리펩티드 복합체 분자를 이후 항원 코팅된 플레이트에 첨가하였다. 결합된 폴리펩티드 복합체는 표준 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 접합체 2차 항체를 사용해 검출하였다. 50% 최대 신호를 획득하는데 필요한 폴리펩티드 복합체의 농도 (EC50)는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용해 계산하였다. 데이터는 도 7에 도시된다.
인간 및 사이노 CD3에 대한 폴리펩티드 분자의 동적 결합은 Octet RED96 장비를 사용해 생물층 간섭계를 통해 평가하였다. 간략하게, 바이오센서는 항원을 로딩하였고 완충액을 기준점으로 하였다. 폴리펩티드 분자는 50 nM, 25 nM, 12.5 nM, 및 6.25 nM에서 용액 중에 적정한 다음에 항원 로딩된 센서 상에 결합시켰다. 짧은 결합 기간 이후에, 센서는 완충액으로 옮겼고 결합된 폴리펩티드 분자의 해리를 측정하였다. 실험의 시기 및 단계는 표 8에 표시된다. 결합 및 해리 신호는 실시간으로 기록되었고 장비 소프트웨어 내에서 1:1 결합 모델을 사용해 분석되었다. 1:1 결합 모델을 사용한 분석은 결합 및 해리 속도 상수를 비롯하여, 친화성, KD의 계산을 가능하게 하였다. 해리 속도 상수는 첨부된 도면에 도시된 반감기로 전환되었다. 데이터는 도 8에 도시된다.
폴리펩티드 복합체 분자는 표준 효소 연결 면역흡착 어세이 (ELISA) 형식에서 인간 및 사이노몰거스 원숭이 항원 CD3에 결합하는 그들 능력에 대해 평가되었다. 간략하게, 인간 Fc 도메인에 융합된 항원은 고결합 ELISA 플레이트에 직접 코팅되었다. 완충액에 희석된 폴리펩티드 복합체 분자는 항원 코팅된 플레이트에 첨가되었다. 결합된 폴리펩티드 복합체는 표준 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 접합체 2차 항체를 사용해 검출되었다. 50% 최대 신호를 획득하는데 필요한 폴리펩티드 복합체의 농도 (EC50)는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용해 계산되었다. 데이터는 도 9에 도시된다.
실시예 4: 사이노몰거스 원숭이에서 폴리펩티드 복합체 동역학
폴리펩티드 분자의 약동학 및 탐구적 안전성을 사이노몰거스 원숭이에서 평가하였다. 간략하게, 대략 3 kg 체중의 사이노몰거스 원숭이는 IV 볼러스로서 폴리펩티드가 투여되었고, 부작용 징후에 대해 매일 관찰되었다. 생활 부작용은 관찰되지 않았다. 투약 후에, 특정 시점에 혈액을 K2 EDTA 튜브에 수집하였고 혈장으로 처리하였다. 혈장은 분석까지 냉동 저장하였다. 혈장 중 폴리펩티드 분자의 농도는 대조군 사이노 혈장에 희석된 기준 표준에 대해서 표준 ELISA 기술을 통해 측정되었다. 혈장 농도 곡선은 분포 및 제거 단계를 나타내는 표준 2단계 지수 방정식에 적합화되었다. 약동학의 적합화는 표 9-10에 표시된 Cmax, 반감기, 분포 부피, 제거, 및 7일 곡선하 면적 (AUC)의 계산을 가능하게 하였다. 사이노몰거스에서 측정된 약동학은 인간에서 1주 1회 투약을 지원한다. 데이터는 도 10A-10B에 도시된다. 도 10A 는 마스크를 포함한 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 복합체는 시험관내 어세이에서 동등한 비차폐 TCE에 비해서 EGFR-발현 종양 세포의 T 세포-매개 사멸에서 8,500 이상으로 덜 강력하였다는 것을 입증한다. 도 10B 및 하기 표 9에 표시된 바와 같이, PC4 (차폐됨)는 약 1시간의 반감기를 나타낸 비차폐 폴리펩티드 복합체와 비교하여, 대략 94시간의 반감기를 나타내서, 인간에서 1주 1회 투약을 지원하였다.
실시예 5: 사이노몰거스 사이토카인 방출에서 폴리펩티드 복합체
IV 볼러스에 의한 폴리펩티드 분자 투여 이후 사이토카인 방출은 사이노몰거스 원숭이에서 평가되었다. 간략하게, 대략 3 kg 체중의 사이노몰거스 원숭이는 IV 볼러스로서 폴리펩티드가 투여되었고, 부작용 징후에 대해 매일 관찰되었다. 생활 부작용은 관찰되지 않았다. 투약 후에, 특정 시점에 혈액을 K2 EDTA 튜브에 수집하였고 혈장으로 처리되었다. 혈장은 분석까지 냉동 저장되었다. 혈장 샘플은 제조사 설명서에 따라서 BD biosciences의 비-인간 영장류 세포측정 Th1/Th2 비드 어레이 키트를 사용해 사이토카인에 대해 분석되었다. 혈장 중 인터페론 감마, 종양 괴사 인자 알파, 인터루킨 6, 인터루킨 5, 인터루킨 4, 및 인터루킨 2 수준은 비드 어레이 키트에서 제공하는 기준 표준물에 대해 계산되었다. 데이터는 도 11A-11L 및 도 12에 도시된다. 도 12는 100 μg/kg으로 본 명세서에 기술된 폴리펩티드 복합체 (EGFR TRACTr)의 투약이 10 μg/kg의 비차폐된 EGFR-TCE에 비해서, 염증성 사이토카인 방출의 최소 수준을 야기하여서, IL-6의 20배 초과 발현을 일으켰다는 것을 보여준다.
실시예 6: 사이노몰거스 독성에서 폴리펩티드 복합체
IV 볼러스에 의한 폴리펩티드 분자 투여 이후 전신 간 효소를 사이노몰거스 원숭이에서 평가하였다. 간략하게, 대략 3 kg 체중의 사이노몰거스 원숭이는 IV 볼러스로서 폴리펩티드가 투여되었고, 부작용 징후에 대해 매일 관찰되었다. 생활 부작용은 관찰되지 않았다. 투약 이후에, 특정 시점에 혈액은 K2 EDTA 튜브에 수집되었고, 혈장으로 처리되었다. 혈장은 분석까지 냉동 저장되었다. 혈장 샘플은 잠재적 간 독성의 징후로서 간 효소 아스파테이트 트랜스아미나제 (AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)의 존재에 대해 분석되었다. AST 및 ALT 수준은 투약 후 시험된 모든 시점에서 정상 범위 내로 남아서 간 독성 결여를 시사하였다. AST 및 ALT는 Millipore의 상업적으로 입수가능한 키트에 제공된 설명서에 따라 정량되었다. AST 및 ALT 수준은 양성 대조군 기준 표준에 대해 제조사 설명서에 따라 계산되었다. 데이터는 도 13A-13D에 도시된다.
실시예 7: 펩티드는 EGFR IgG에 결합하고 EGFR 항원에 대한 EGFR IgG 결합을 억제한다.
표 11의 펩티드 서열 (펩티드-1 내지 펩티드-6)은 ELISA 형식으로 EGFR IgG에 대한 결합에 대해 평가되었다 (표 11 참조). 간략하게, 바이오틴화된 펩티드는 뉴트라비딘 코팅된 플레이트에 포획되었다. 완충액에 희석된 EGFR IgG가 이어서 펩티드 코팅된 플레이트에 첨가되었다. 결합된 EGFR IgG는 표준 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 접합체 2차 항체를 사용해 검출되었다. ELISA 신호는 log-규모 항체 농도에 대해 그래프화되었다. 절반 최대 결합 신호를 관찰하는데 필요한 항체의 농도 (EC50s)는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산되었다. 도 14 는 EGFR IgG에 대한 펩티드 결합에 대한 결합 곡선을 도시하고, 표 12 는 EGFR IgG에 대한 펩티드 결합에 대해 계산된 EC50을 제공한다. 서열번호 76의 펩티드-6은 이 시리즈로 시험된 펩티드 중에서 EGFR IgG에 대한 가장 강력한 결합 (최저 EC50)을 보여주었다.
마스크로서 기능하는 펩티드 경우에, 또한 이의 동족 항원에 대한 결합에 대해 관심 항체를 억제할 수 있어야 한다. 이와 같이, ELISA-기반 경쟁적 억제 연구가 또한 EGFR 항원에 대한 EGFR IgG 결합을 억제하는 각 펩티드의 능력을 시험하는데 사용되었다. 바이오틴화된 항원은 뉴트라비딘 코팅된 플라크 상에 포획되었고, 바이오시틴을 사용해 켄칭되고, 세척되었다. 억제성 펩티드는 연속 희석으로 적정되었고 일정 농도의 항체와 사전 인큐베이션되었다. 억제성 펩티드 및 항체 혼합물을 이어서 항원 포획된 플레이트 상에서 인큐베이션하였다. 다음으로 홀스래디쉬 퍼옥시다제 접합체 2차 항체를 사용하여 플레이트 결합된 항원에 대한 항체 결합을 검출하였다. ELISA 신호는 log-규모 펩티드 농도에 대해 그래프화되었다 (도 15 참조). 신호의 용량 의존적 감소는 동적 항원에 대한 항체 결합에 대해 경쟁하는 펩티드를 의미하였다. Graphpad Prism 소프트웨어는 50% 최대 신호를 획득하는데 필요한 펩티드의 억제성 농도 (IC50)를 계산하는데 사용되었다. IC50 데이터는 표 13에 제공된다. 이 시리즈에서 시험된 펩티드 중에서, 펩티드-6은 EGFR 항원에 대한 EGFR IgG 결합의 억제에서 가장 효과적이었다.
실시예 8: 펩티드는 EGFR Fab에 결합하고 EGFR 항원에 대한 EGFR Fab 결합을 억제한다
표 14의 펩티드 서열은 ELISA 형식으로 EGFR Fab에 대한 결합에 대해 평가되었다. 결합 연구는 실시예 7에서 상기 기술된 바와 같이 수행되었다. 결합 곡선은 도 16에 도시되고, 결합에 대한 EC50 은 표 15-16에 제공된다. 펩티드-8 및 펩티드-15는 이 시리즈에서 시험된 펩티드 중에서 EGFR Fab에 대해서 가장 강력한 결합 친화성 (최저 EC50)을 보였다.
경쟁적 억제 연구는 또한 ELISA 형식으로 EGFR 항원에 대한 EGFR FaB 결합을 억제하는 각 펩티드의 능력을 시험하는데 사용되었다. 경쟁적 억제 측정은 실시예 7에서 상기 기술된 바와 같이 수행되었다. EGFR 항원에 대한 EGFR Fab 결합의 용량-의존적 펩티드 억제는 도 17에 도시되고, IC50 데이터는 표 17-18에 제공된다. 특히, 펩티드-8 (서열번호 26)은 EGFR 항원에 대한 EGFR Fab 결합의 억제에서 가장 효과적이었다.
실시예 9: 서열 활성 관계 - EGFR Fab 펩티드
서열 활성 관계 (SAR)는 EGFR Fab에 대한 강한 결합 및 EGFR 항원에 대한 EGFR Fab 결합의 억제를 나타내는 것으로 확인된 펩티드-8에 대해 확립되었다. 서열 활성 관계는 펩티드 내 개별 잔기를 알라닌으로 돌연변이시키고 EGFR 항원에 대한 EGFR Fab 결합을 억제하는 펩티드의 능력에 대한 각 돌연변이의 영향을 측정하여 확립되었다. 알라닌 스캐닝 서열은 표 19에 제공된다.
억제 측정은 실시예 7에서 상기 기술된 바와 같이 ELISA 형식으로 수행되었다. 알라닌 스캐닝 펩티드에 대한 경쟁적 억제 그래프는 도 18-19에 도시되고, 계산된 IC50 은 표 20-21에 제공된다. 그의 알라닌 돌연변이가 펩티드의 억제성 활성을 유의하게 감소시킨 (또는 IC50을 유의하게 상승시킨) 펩티드 잔기는 돌연변이가 허용불가한 핵심 잔기 (허용불가 또는 "NT"로 분류됨)로 간주되었다. 그의 알라닌 돌연변이가 펩티드의 억제성 활성을 단지 어느 정도로만 감소시키는 펩티드 잔기는 다소 허용되는 것으로 간주되었다 (다소 허용 또는 "ST"로 분류됨). 그의 알라닌 돌연변이가 비-돌연변이 펩티드-8 서열과 유사하게 수행된 펩티드 잔기는 돌연변이가 실제로 허용되는 비-핵심 부위 (허용, 또는 "T"로 분류됨)로 간주되었다.
표 20-21에서 확인할 수 있듯이, 펩티드-8의 Asp-7, Lys-10, Pro-11, 및 Ile-12에서 알라닌 돌연변이는 가장 불량하게 허용되어서, 이들 잔기가 EGFR 항원에 대한 EGFR Fab 결합을 위한 핵심 잔기라는 것을 시사한다. 돌연변이 연구는 Pro-1 및 Ser-4가 또한 결합 억제에 중요할 수 있다는 것을 의미한다. 추가적으로, 결과는 Arg-3, Ile-6, Val-8, 및 Val-14가 EGFR 항원에 대한 EGFR 결합의 억제에 대해 비-핵심 잔기라는 것을 의미한다.
실시예 10: 펩티드-8의 최적화된 파지 라이브러리 구축
실시예 9의 펩티드 서열 활성 관계를 사용하여, 펩티드-8 내 핵심 잔기를 코딩하는 코돈이 최소로 돌연변이되고, 알라닌 스캐닝 돌연변이 연구에서 허용된 비-핵심 잔기 (예를 들어, Arg-3, Ile-6, Val-8, 및 Val-14)를 코딩하는 코돈이 심하게 돌연변이된 DNA 올리고 라이브러리를 구축하였다. 최종 올리고는 박테리오파지의 pIII 필라멘트에 융합을 통해서 SAR 가이드된 펩티드를 표시하는데 사용되는 박테리오파지 벡터에 클로닝되었다. 이어서 관련 벡터는 분야의 표준 기술을 사용하여 박테리아에서 증폭을 통해 파지 최적화 라이브러리를 생산하는데 사용되었다.
실시예 11: 최적화된 파지 라이브러리의 패닝
파지 최적화 라이브러리가 완료되었으면, 파지 라이브러리는 EGFR Fab 로딩된 비드를 사용해 바이오-패닝하였다. 다수 라운드의 패닝을 수행하였는데 여기서 박테리오파지는 EGFR Fab 로딩된 비드에 결합되어서, 세척, 용리, 및 증폭되었다. 고정 농도의 EGFR 항원 또는 펩티드-8을 사용한 각 라운드의 패닝 동안 추가적인 선택압이 포함되었다. 패닝 이후에, 파지 감염된 박테리아를 플레이팅하였고 96웰 블록에 콜로니를 선택해 넣었다. 클론 파지를 이후 증폭시켰고 원심분리를 통해서 박테리아 세포로부터 분리하였다. 파지 함유 상청액은 포화 농도의 EGFR 항원의 존재 또는 부재 하에서 EGFR Fab 코팅된 플레이트에 대한 결합 ELISA에서 시험되었다. EGFR Fab에 결합할 수 있는 파지는 EGFR 존재 하에서 결합 신호가 감소되었으면 서열 분석을 위해 선택되었다.
실시예 12: 패닝 ELISA - EGFR Fab 펩티드
클론 파지는 미정제 상청액으로서 수확되었고 표준 ELISA를 통해 스크리닝되었다. 간략하게, 바이오틴화된 EGFR Fab는 뉴트라비딘 코팅된 플레이트 상에서 포획되었다. 클론 파지의 첨가 전에, 웰은 차단 완충액 및 EGFR 항원 또는 차단 완충액 단독과 인큐베이션되었다. 세척 또는 흡인없이, 클론 파지 상청액을 이어서 웰에 첨가하였고, 짧은 시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로 웰을 세척하고 나서 홀스 래디쉬 접합된 항-M13 항체를 사용해 결합된 파지의 검출을 수행하였다. 관심 클론 파지는 서열 분석에 보내졌다.
펩티드-8 라이브러리 서열의 파지 패닝 결과는 표 22에 표시된다. 679개 클론 파지 서열을 확인하였다. 공통 서열은 WebLogo 3.7.4를 사용해 표 22의 모든 서열로부터 계산되었다. 공통 서열은 도 20에 도시된다.
679개 클론 파지 중에서, 20개는 펩티드 합성을 위해 선택되었고, EGFR Fab의 결합 및 억제에 대해 평가되었다. 합성에 선택된 펩티드의 서열은 표 23에 표시된다. ELISA로 측정된 EGFR Fab에 대한 펩티드의 결합에 대한 결합 곡선은 도 21-22에 도시되고, 펩티드-8 및 EGFR-Bio에 대한 EC50 은 표 24-25에 제공된다. 도 23-24는 ELISA로 측정된 펩티드에 의한 EGFR 항원에 대한 EGFR Fab의 용량-의존적 억제를 도시한다. 펩티드-8에 대한 펩티드에 의한 결합 억제에 대한 IC50 데이터는 표26-27에 제공된다. 결합 및 억제 데이터는 파지 라이브러리가 보다 강력한 펩티드 마스크 예컨대 펩티드-45 및 펩티드-46를 확인한 것을 입증한다.
실시예 13: 직결장암의 마우스 모델에서 항-종양 효능
암컷 마우스는 50% 마트리겔 중 5백만 HCT116 직결장 종양 세포가 피하로 이식되었다. 2천만 인간 PBMC는 HCT116 접종과 동일한 날에 꼬리 정맥을 통해서 생착되었다. 종양이 250 ㎣에 도달했을 때, 마우스는 그룹으로 임의 배정하였고, 화합물은 10일 동인 매일 정맥내로 투약되었다. 종양 부피는 2일 내지 3일 마다 측정되었고, 시간 경과에 따라 그래프화되었다. 종양 부피 성장 동역학은 차폐된 EGFR 표적화된 이중특이적 화합물의 항-종양 활성을 의미한다. 관찰된 항-종양 활성은 절단가능한 링커 내에 프로테아제 기질이 결여된 화합물이 비히클 대조군과 동등하였다는 점에서 프로테아제 의존적이었다. 도 25-28은 상이한 투약량의 PC1 (도 25), PC5 (도 26), PC7 (도 27), 및 PC6 (도 28)에 의한 생체내 종양 성장 억제 데이터를 도시한다.
실시예 14: 인간 및 사이노몰거스 CD3ε, EGFR, 및 알부민에 대한 PC1 및 PC4의 결합
폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC4는 ELISA를 통해서 인간 및 사이노몰거스 원숭이 CD3ε, EGFR, 및 알부민에 대한 결합에 대해 평가되었다. 간략하게, 바이오틴화된 항원은 뉴트라비딘 코팅된 플레이트에 포획되었다. 폴리펩티드 복합체 분자는 표시된 경우에 활성 프로테아제로 처리되었다. 완충액에 희석된 폴리펩티드 복합체 분자를 이어서 항원 코팅된 플레이트에 첨가하였다. 결합된 폴리펩티드 복합체는 표준 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 접합체 2차 항체를 사용해 검출하였다. 결합 곡선은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용해 적합화하였다. 인간 및 사이노몰거스 원숭이 CD3ε에 대한 PC1 및 PC4 결합에 대한 결합 곡선은 각각 도 29 및 30에 도시된다. 인간 및 사이노몰거스 원숭이 EGFR에 대한 PC1 및 PC4 결합에 대한 결합 곡선은 각각 도 31 및 32에 도시된다. 곡선에서 확인할 수 있듯이, 차폐가 각각 1000배 초과 및 300배 초과로 CD3ε 및 EGFR 결합을 감소시키므로 표적 관여는 절단 의존적이다. 프로테아제 효소로 PCD4의 처리는 비-차폐된 PC1과 비슷한 강력한 항원 결합을 가능하게 하였다. 인간 및 사이노몰거스 원숭이 알부민에 대한 PC4 결합에 대한 결합 곡선은 각각 도 33 및 34에 도시된다. 확인할 수 있듯이, PC4는 인간 및 원숭이 알부민 둘 모두에 대해 강력한 결합을 나타낸다.
실시예 15: 폴리펩티드 복합체 매개된 종양 세포독성 및 T 세포 활성화 (A549 세포)
폴리펩티드 복합체는 EGFR 양성 종양 세포주 A549를 사용한 기능성 시험관내 종양 세포 사멸 어세이에서 평가되었다. 종양 세포 사멸은 종양 세포가 센서의 표면 상에서 부착되어, 확산 및 확장되면서 증가되는 센서 임피던스 측정 (세포 지수)에 의존하는 Agilent의 xCelligence 실시간 세포 분석기를 사용해 측정되었다. 유사하게, 종양 세포가 사멸되면서 임피던스가 감소되었다. 종양 세포는 웰 당 첨가되었고 밤새 96웰 E-플레이트 상에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날에 인간 PBMC와 함께 인간 혈청 보충된 배지에서 적정된 폴리펩티드 복합체가 웰에 첨가되었다. 세포 지수 측정은 추가 72시간 동안 10분 마다 수행되었다. 세포 지수 × 시간 (종양 세포 성장 동역학)이 이어서 폴리펩티드 복합체의 로그 농도에 대해서 그래프화되었고 여기서 종양 성장 50%가 감소되는데 필요한 농도 (IC50)는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용해 계산되었다. 도 35 는 PBMC의 존재 하에서 PC1 및 PC4 매개된 A549 종양 세포 사멸의 그래프를 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다. 프로테아제 처리는 미처리된 PC4에 대해서 약 43000배까지 PC3의 활성을 증가시켰다. 프로테아제 처리된 PC4의 활성 수준은 비차폐된 PC1의 것과 비슷하였다 (도 35 참조).
실시예 16: 시험관내 사이토카인 유도 어세이에서 폴리펩티드 복합체의 평가
폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC4는 EGFR 양성 종양 세포주 HCT116 (직결장암 (CRC) 세포 - KRAS 및 PIK3CA 돌연변이체) 및 A549 (비-소세포 폐암 (NSCLC) 세포 - KRAS 돌연변이체)을 사용한 기능성 시험관내 사이토카인 유도 어세이에서 평가되었다. T 세포 사이토카인 유도는 Meso Scale Discovery (MSD) 전기화학발광 장비를 사용해 측정되었다. 종양 세포를 웰에 첨가하였고 96웰에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날에 폴리펩티드 복합체는 인간 PBMC와 함께 인간 혈청 보충된 배지에서 적정하였다. 상청액은 72시간 이후에 수확되었고 사이토카인 수준 (인터페론 감마 (IFNγ) 및 종양 괴사 인자 (TNF))에 대해 측정되었다. 다음으로 사이토카인 수준은 폴리펩티드 복합체의 로그 농도에 대해 그래프화되었으며, 여기서 최대의 50%를 유도하는데 필요한 농도 (EC50)는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용해 계산되었다. 도 36-39는 HCT116 세포 (도 36-37) 및 A549 세포 (도 38-39)에서 PC1 및 PC4의 농도 증가에 따른 사이토카인 수준을 도시한다. PC4는 표시된 경우에 프로테아제로 처리되었다. PC4 EGFR 및 CD3 결합 도메인의 차폐는 사이토카인 방출을 유도하는 능력을 감소시킨다. 추가적으로, T 세포 공배양 어세이에서 KRAS 돌연변이체 항-EGFR 내성 CRC 및 NSCLC 세포주에 대한 기능성 활성은 절단 의존적인 것으로 확인되었다. 프로테아제-처리된 PC4는 비차폐된 PC1에 대해서 유사한 역가를 나타낸다.
실시예 17: HCT116 마우스 종양 모델에서 활성
폴리펩티드 복합체는 마우스 종양 모델 연구에서 평가되었다. 암컷 마우스는 50% 마트리겔 중 5백만 HCT116 직결장 종양 세포가 피하로 이식되었다. 2천만 인간 PBMC는 HCT116 접종과 동일날에 꼬리 정맥을 통해 생착되었다. 종양이 250 ㎣에 도달했을 때, 마우스는 그룹으로 임의 배정하였고 화합물은 10일 동안 매일 정맥내로 투약되었다 (도 40 참조). 종양 부피는 2일 내지 3일 마다 측정되었고 시간 경과에 따라 그래프화하였다. 종양 부피 성장 동역학은 차폐된 EGFR 표적화된 이중특이적 화합물의 항-종양 활성이 비차폐된 화합물의 것과 유사하다는 것을 의미한다. 관찰된 항-종양 활성은 절단가능한 링커 내 프로테아제 기질이 결여된 화합물 (비-절단가능)이 비히클 대조군과 동등하였다는 점에서 프로테아제 의존적이었다. 생존 그래프는 시간에 대해 연구에서 생존한 마우스의 수를 기반으로 생성되었다. 도 41은 PC1 (0.5 mg/kg), PC7 (0.5 mg/kg), 비-절단가능 PC6 (0.5 mg/kg), 및 비히클 처리된 마우스에 대한 처리일 대비 평균 종양 부피의 그래프를 도시한다. 도 42 는 비히클 및 PC5 처리된 마우스에 대한 처리일 대비 종양 부피의 그래프를 도시한다. PC1 (0.5 mg/kg), PC5 (0.5 mg/kg), 비-절단가능 PC6 (0.5 mg/kg), 및 비히클 처리일 대비 마우스의 생존율은 도 43에 도시된다. 동등한 용량 수준에서 절단가능한 PC7 및 PC1은 항-EGFR 내성 KRAS- 및 PIK3CA-돌연변이체 HCT116 인간 종양 세포가 이식된 인간 PBMC 생착 마 우스에서 완전한 종양 제거를 유도하는 것으로 확인되었다 (도 41 참조).
실시예 18: 인간 직결장암 (CRC) 오가노이드에서 절단-의존적 활성
신선한 종양 조직은 직결장암 환자로부터 입수하였고, 기저 면역 구획 또는 종양 미세환경의 파괴없이 소형 3차원 튜머로이드로 분리하였고, 96웰 플레이트에 분배하였다. 신선한 튜머로이드는 폴리펩티드 복합체로 처리하였고 24시간 내지 72시간 동안 배양에서 유지시켰다 (도 44 참조). 연구 종료 시에, 튜머로이드를 분래하였고 세포 마커 CD25, CD69, 4-1BB, 및 그랜자임-B (GzB)에 결합하는 형광 표지 항체를 사용해 염색하였다. 염색된 세포는 유세포측정을 통해서 실행하였고 형광 신호는 살아있는 세포에 대해 게이팅되었다. 소정 마커에 대해 양성으로 염색된 세포의 백분율은 각 폴리펩티드 처리 조건에 대해 그래프화되었다. 도 45를 참조하면, CD25, CD69, 4-1BB, 및 그랜자임의 상향조절은 프로테아제 절단 의존적이었는데 절단가능한 기질이 결여된 폴리펩티드 복합체 PC6 (비-절단가능)이 불활성화되었고 비히클 대조군과 동등하였다. 절단가능 및 비차폐 폴리펩티드 복합체는 활성이었고 이들 원발성 인간 직결장암 튜머로이드에서 종양 체류 면역 구획 내에서 활성화 마커를 유도할 수 있다 (도 45 참조). 더 나아가서, PC5의 농도-의존적 활성이 관찰되었다 (도 45 참조).
실시예 19: 비-인간 영장류 (NHP) 독성 연구
폴리펩티드 분자 PC1 및 PC4의 약동학 및 탐구적 안전성은 사이노몰거스 원숭이에서 평가되었다. 간략하게, 대략 3 kg 체중의 사이노몰거스 원숭이는 IV 볼러스로서 폴리펩티드가 3주 동안 1주 1회로 또는 연속 IV 주입을 통해서 투여되었다. 동물은 부작용 징후에 대해 매일 관찰되었다. PC1은 5 ㎍/kg/일, 15 ㎍/kg/일, 및 30 ㎍/kg/일로 연속 IV (cIV) 주입을 통해 투약되었다. 0.1 mg/kg/용량, 0.3 mg/kg/용량, 및 0.6 mg/kg/용량의 투약량이 IV 볼러스 주사를 통한 PC4 경우에 사용되었다. 투약 이후에, 혈액은 특정 시점에 K2 EDTA 튜브에 수집되었고 혈장으로 처리되었다. 혈장은 분석까지 냉동 저장되었다. 혈장 중 폴리펩티드 분자의 농도는 대조군 사이노몰거스 원숭이 혈장에 희석된 기준 표준에 대해 표준 ELISA 기술을 통해 측정되었다. 차폐된 폴리펩티드 복합체 PC4에 대해 동물에서 획득된 최대 혈장 농도는 비-차폐된 폴리펩티드 복합체 PC1를 사용해 획득된 것과 비교되었다. 비차폐된 폴리펩티드 복합체에 대한 최대 허용 혈장 농도와 비교하여 차폐된 폴리펩티드 복합체로 획득된 최대 혈장 농도의 비교는 >3,000x 배수를 밝혀주었다 (도 46-47 참조). 차폐된 폴리펩티드 복합체는 0.6 mg/kg/용량의 시험된 최고 용량으로 동물에서 부작용을 갖지 않았다 (도 46 참조). 비차폐 폴리펩티드 복합체 PC1의 최대 허용 용량 (MTD)은 연속 IV 주입에 의한 15 ㎍/kg/일이었다. 30 ㎍/kg/일의 비차폐 폴리펩티드 복합체의 연속 IV 주입으로 투약된 동물은 중증 부작용으로 인해 허용되지 않았다 (도 46 참조). PC4 독성 연구는 이의 증강된 동역학, 안전성, 및 디자인을 뒷받침한다. 특히, 3주 동안 주 1회 투여된 PC4는 임상 화학, 조직학 또는 병리학에서 임상적 관찰 또는 주목할만한 변화없이 충분히 내약성이었다. 대조적으로, 15 ㎍/kg/일로 연속 IV 주입을 통해 투약된 PC1은 체온을 증가시켰고 간효소를 증가시켰다. 연속 IV 주입을 통한 30 ㎍/kg/일의 PC1의 처리는 동물에서 발열, 피부 발진, GI 독성, 및 반응성 결여를 포함한, 중증 부작용으로 인해 투약 후 24시간에 종결되어야만 했다 (도 46 참조). 임상적 관찰, 체온, 및 임상 병리학 측정은 비차폐 PC1에 비해서 PC4에 대해 큰 안전성 배수 (>3,000x)를 뒷받침한다. PC4는 EGFR의 광범위 조직 발현에도 불구하고 사이노몰거스 원숭이에서 높은 노출로 건강한 조직 독성 (GI, 간, 피부) 및 사이토카인 방출을 감소시키는 것으로 확인되었다. PC4에 대한 NOAEL (no observed adverse effect level)은 3주 동안 ≥0.6 mg/kg/용량의 매주 IV 볼러스이다 (도 46 참조).
실시예 20: PC10 및 PC11의 EGFR 폴리펩티드 복합체 결합
EGFR-CD3 폴리펩티드 복합체는 EGFR 및 CD3ε 결합에 대해 평가되었다.
간략하게, 폴리펩티드 복합체 분자는 표준 효소 연결 면역흡착 어세이 (ELISA) 형식으로 EGFR을 비롯하여 CD3에 결합하는 그들 능력에 대해 평가되었다. EGFR 또는 CD3의 폴리펩티드 복합체 결합은 프로테아제 처리 이전 및 이후에 측정되었다. 간략하게, 바이오틴화된 항원은 뉴트라비딘 코팅된 플레이트 상에 포획되었다. 폴리펩티드 복합체 분자는 표시된 경우에 활성 마트립타제 (MTSP1)로 처리되었다. 완충액에 희석된 폴리펩티드 복합체 분자가 이어서 항원 코팅된 플레이트에 첨가되었다. 결합된 폴리펩티드 복합체는 표준 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 접합체 2차 항체를 사용해 검출되었다. 50% 최대 신호를 획득하는데 필요한 폴리펩티드 복합체의 농도 (EC50)는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용해 계산되었다.
도 48 은 ELISA로 측정된 EGFR에 대한 PC10 및 PC11 결합을 도시한다.
도 49 는 ELISA로 측정된 CD3에 대한 PC10 및 PC11 결합을 도시한다.
실시예 21: PC10 및 PC11 매개된 종양 세포독성 및 T 세포 활성화
폴리펩티드 복합체 PC10 및 PC11은 EGFR 양성 종양 세포주 HCT116을 사용해 기능성 시험관내 종양 세포 사멸 어세이에서 평가되었다. 종양 세포 사멸은 종양 세포가 센서의 표면 상에 부착되어, 확산, 및 확장되면서 증가된 센서 임피던스 측정 (세포 지수)에 의존하는 Agilent의 xCelligence 실시간 세포 분석기를 사용해 측정되었다. 유사하게, 종양 세포가 사멸되면서 임피던스가 감소되었다. 10,000 종양 세포는 웰 당 첨가되었고, 96웰 E-플레이트 상에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날에 30,000 CD8+ T 세포와 함께 인간 혈청 보충된 배지에서 적정된 폴리펩티드 복합체가 웰에 첨가되었다. 세포 지수 측정은 추가 72시간 동안 10분 마다 수행되었다. 세포 지수 × 시간 (종양 세포 성장 동역학)은 이후 폴리펩티드 복합체의 농도에 대해서 그래프화되었는데 종양 성장 50%를 감소시키는데 필요한 농도 (IC50)는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용해 계산되었다.
도 50은 CD8+ T 세포의 존재 하에서 PC10 및 PC11 매개된 HCT116 종양 세포 사멸의 그래프를 도시한다.
실시예 22: 최적화된 파지 라이브러리 구축 - CD3 scFv 펩티드
서열 활성 관계 (SAR)는 펩티드 내 각각의 개별 잔기를 알라닌으로 돌연변이시키고 SP34.185 scFv에 대한 결합 및 억제를 측정하여서 펩티드-A 및 펩티드-B에 대해 확립되었다. 그의 알라닌 돌연변이가 결합 및 억제를 유의하게 약화시킨 펩티드 잔기는돌연변이가 허용되지 않는 핵심 잔기로 간주될 수 있다. 그의 알라닌 돌연변이가 비-돌연변이된 서열과 유사하게 수행된 펩티드 잔기는 돌연변이가 실제로 허용된 비-핵심 부위로 간주될 수 있다. 펩티드 SAR을 사용하여, 각각의 펩티드 서열 내 핵심 잔기를 코딩하는 코돈이 최소로 돌연변이되었고 비-핵심 잔기를 코딩하는 코돈이 심하게 돌연변이된 DNA 올리고 라이브러리를 구축하였다. 최종 올리고는 박테리오파지의 pIII 필라멘트에 융합을 통해서 SAR 가이드된 펩티드를 표시하는데 사용되는 박테리오파지 벡터에 클로닝되었다. 다음으로 관련 벡터는 분야의 표준 기술을 사용하여 박테리아에서 증폭을 통해 파지 최적화 라이브러리를 생산하는데 사용되었다.
펩티드는 표준 효소 연결 면역흡착 어세이 (ELISA)를 통해서 SP34.185 scFv에 결합하는 그들 능력에 대해 평가되었다. 간략하게, 바이오틴화된 펩티드는 뉴트라비딘 코팅된 플레이트 상에 포획되었고, 바이오시틴으로 켄칭하고 세척 단계를 수행하였다. 다음으로 SP34.185 scFv는 펩티드 포획된 플레이트 상에서 적정되었다. 다음으로 플레이트를 세척하였고 결합된 SP34.185 scFv는 2차 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 항체 접합체를 사용해 검출하였다. 다시 세척 이후에, 플레이트는 표준 ELISA 기술을 사용해 발생시켰고 산을 사용해 중지시켰다. 50% 최대 신호를 획득하는데 필요한 SP34.185 scFv의 농도 또는 EC50 은 Graphpad prism을 사용해 계산되었다. 데이터는 도 51A-51F에 도시되고 표 28A-28D에 요약된다. 펩티드 A 및 펩티드-B에 대한 CD3 Ala 스캔 펩티드의 펩티드 서열은 표 30에 표시된다.
펩티드는 표준 효소 연결 면역흡착 어세이 (ELISA)를 통해서 CD3e에 대한 SP34.185 scFv 결합을 억제하는 그들 능력에 대해 평가되었다. 간략하게, 고정 농도의 SP34.185 scFv는 용액 중 다양한 용도의 펩티드와 인큐베이션되었다. SP34.185scFv 및 펩티드 용액을 CD3 코팅된 플레이트에 첨가 전 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 전 30분 동안 결합이 진행되도록 하였다. 세척 후에, 2차 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 항체 접합체를 사용한 결합된 SP34.185 scFv. 다시 세척 후에, 플레이트는 표준 ELISA 기술을 사용해 발생시켰고 산을 사용해 중지시켰다. SP34.185 scFv CD3 결합 신호의 50%를 억제하는데 필요한 펩티드의 농도 (IC50)는 Graphpad prism을 사용해 계산하였다. 데이터는 도 52A-52F에 도시되고 표 29A-29D에 요약된다.
실시예 23: 최적화된 파지 라이브러리 구축의 패닝 - CD3 scFv 펩티드
파지 최적화 라이브러리가 완료되면, 파지 라이브러리는 SP34.185 scFv 로딩된 비드를 사용하여 바이오-패닝되었다. 박테리오파지가 SP34.185 scFv 로딩된 비드에 결합되도록 하고, 세척, 용리 및 증폭하는 다수 라운드의 패닝이 수행되었다. 고정 농도의 CD3, 펩티드-A, 또는 펩티드-B를 사용하는 각 라운드의 패닝 동안 추가 선택압이 포함되었다. 패닝 이후에, 파지 감염된 박테리아를 플레이팅하고 콜로니는 96웰 블록에 선택해 넣었다. 클론 파지를 이어서 증폭시켰고 원심분리를 통해 박테리아 세포로부터 분리하였다. 파지 함유 상청액을 포화 농도의 CD3 존재 또는 부재 하에서 SP34.185 scFv 코팅된 플레이트에 대한 결합 ELISA에서 시험하였다. SP34.185 scFv에 결합할 수 있는 파지는 CD3의 존재 하에서 결합 신호가 감소된 경우에 서열 분석을 위해 선택하였다.
실시예 24: 패닝 ELISA - CD3 scFv 펩티드
클론 파지는 미정제 상청액으로서 수확하였고 표준 효소 연결 면역흡착 어세이 (ELISA)를 통해서 스크리닝하였다. 간략하게, 바이오틴화된 SP34.185 scFv는 뉴트라비딘 코팅된 플레이트 상에서 포획하였다. 클론 파지의 첨가 이전에, 웰은 차단 완충액 및 CD3 또는 차단 완충액 단독과 인큐베이션하였다. 세척 또는 흡인없이, 클론 파지 상청액을 이어서 웰에 첨가하였고 짧은 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에 웰을 세척하고 나서 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 접합된 항-M13 항체를 사용해 결합된 파지의 검출을 수행하였다. 관심 클론 파지를 서열 분석에 보냈다.
CD3 scFv 펩티드-B 라이브러리 서열의 파지 패닝 결과는 표 31에 표시된다. 합성에 선택된 펩티드의 서열은 표 32에 표시되고, 항-CD3 scFv에 대한 결합 (도 53A-53B) 및 CD3에 대한 항-CD3 scFv 결합의 억제 (도 54A-54B)에 대해 추가로 평가하였다. 도 55에 표시된 공통 서열은 표 31에 표시된 모든 서열로부터 계산되었고, WebLogo 3.7.4를 사용해 생성되었다.
본 개시의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 표시되고 기술되었지만, 이러한 실시형태는 오직 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 자명하다. 수많은 변형, 변화, 및 치환이 이제 본 개시를 벗어나지 않고 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서에 기술된 개시의 실시형태에 대한 대안이 본 개시를 실시하는데 적용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구항은 본 개시의 범주를 정의하고, 이들 청구항의 범위 내에 있는 방법 및 구조 및 그들 등가물을 포괄하고자 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> JANUX THERAPEUTICS, INC.
<120> COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO TUMOR ACTIVATED ANTIBODIES
TARGETING EGFR AND EFFECTOR CELL ANTIGENS
<130> 52426-738.601
<140>
<141>
<150> 63/327,317
<151> 2022-04-04
<150> 63/187,690
<151> 2021-05-12
<160> 1690
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Gly Thr Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gly Thr Asn
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Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
130 135 140
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
165 170 175
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
180 185 190
Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 14
<211> 249
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 14
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp
145 150 155 160
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
165 170 175
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
210 215 220
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 15
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 15
Gln Ser Ile Gly Thr Asn
1 5
<210> 16
<211> 3
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 16
Tyr Ala Ser
1
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr
1 5
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 22
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 23
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
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<210> 24
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
<210> 25
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 26
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 30
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly
1 5 10 15
Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 31
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 31
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser
1 5 10 15
Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Ser
20 25
<210> 32
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Ala Gly Leu Leu Ala Pro
1 5 10 15
Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 33
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Ala Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly
1 5 10 15
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 34
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Ala Ser Ser Gly Ala Gly Gly Ser
20 25
<210> 35
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 35
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ala Ser Ser Gly Ala Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 36
Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala Val
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 37
Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr
1 5
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 38
Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 39
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 40
Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
1 5
<210> 41
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 41
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
1 5
<210> 42
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 43
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
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1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
85 90 95
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
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Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
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Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met
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Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
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Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val
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Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg
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Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met
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Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala
340 345 350
Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
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1 5 10 15
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Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val
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Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro
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Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
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<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
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<210> 53
<211> 644
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
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65 70 75 80
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Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly
145 150 155 160
Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
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195 200 205
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
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225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
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275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
290 295 300
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
305 310 315 320
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala
325 330 335
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
340 345 350
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355 360 365
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 61
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275 280 285
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Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
545 550 555 560
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
565 570 575
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
580 585 590
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
595 600 605
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
610 615 620
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
625 630 635 640
Pro Lys Ser Cys
<210> 62
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
130 135 140
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
165 170 175
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
180 185 190
Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile
245 250 255
Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg
260 265 270
Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His
275 280 285
Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr
290 295 300
Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
305 310 315 320
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp
325 330 335
Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe
340 345 350
Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
355 360 365
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
370 375 380
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
385 390 395 400
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
405 410 415
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
420 425 430
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
435 440 445
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450 455 460
Arg Gly Glu Cys
465
<210> 63
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala
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Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
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Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu
130 135 140
Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly
145 150 155 160
Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly
165 170 175
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
180 185 190
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
195 200 205
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
210 215 220
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala
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Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
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Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
260 265 270
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
275 280 285
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val
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Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
325 330 335
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro
340 345 350
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly
355 360 365
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
370 375 380
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
385 390 395 400
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
405 410 415
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln
420 425 430
Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu
435 440 445
Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile
450 455 460
His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys
465 470 475 480
Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
485 490 495
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu
500 505 510
Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr
515 520 525
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
530 535 540
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
545 550 555 560
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
565 570 575
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
580 585 590
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
595 600 605
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
610 615 620
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
625 630 635 640
Asn Arg Gly Glu Cys
645
<210> 65
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Gly Gly Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser
20 25 30
Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln
35 40 45
Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys
50 55 60
Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg
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Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly
85 90 95
Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn
100 105 110
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln
115 120 125
Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr
130 135 140
Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
165 170 175
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
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Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
195 200 205
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
210 215 220
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
225 230 235 240
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
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Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
260
<210> 66
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 66
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly
1 5 10
<210> 67
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Ala Ala Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Ala Gly
<210> 68
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 68
Ser Pro Leu Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly
1 5 10
<210> 69
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 69
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly
1 5 10 15
<210> 70
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 70
Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Ala Gly Ile Thr Thr
1 5 10 15
<210> 71
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Asp Trp Cys Arg Ser Leu Met Ser Tyr Thr Asp Leu Cys Pro
1 5 10
<210> 72
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Thr Ser Cys Ala Asp Ala His Leu Ile Ala Pro Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 73
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Asn Cys Gln Trp Asp Arg Val Glu His Thr Tyr Ala Cys Ser
1 5 10
<210> 74
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Trp Val Ser Cys His Asp Gly Ser His Met Thr Cys Phe His
1 5 10
<210> 75
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Met Asn Cys Leu Asn Arg Leu Trp Val Glu Tyr Cys Leu Val
1 5 10
<210> 76
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Tyr Cys Gly Gln Asp Asn Thr Trp Val Arg Glu Gly Cys Phe
1 5 10
<210> 77
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Trp Cys Thr Val Trp Gly Asp Arg Gln Glu Val Arg Cys Leu
1 5 10
<210> 78
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Ser Thr Cys Val His Tyr Trp Met Gln Leu Arg Ser Cys Val
1 5 10
<210> 79
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Gly Gly Cys Ala His Trp Val Met Arg Leu Ser Trp Cys Gln
1 5 10
<210> 80
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Leu Gly Cys Gln His Phe Leu Met Lys Leu Ala Thr Cys Gly
1 5 10
<210> 81
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 81
Gly Cys Gly Asp Gly Leu His Arg Met Val Arg Met Trp Cys
1 5 10
<210> 82
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Ala Cys Thr Val Met Gly Ala Arg Gln Glu Val Arg Cys Val
1 5 10
<210> 83
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 83
Pro Cys Pro Ala Leu Ile Asp Val Ala Glu Val Ile Cys Val
1 5 10
<210> 84
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 84
Tyr Cys Asn Ser Val Trp Gln Arg Gly Gln Leu Tyr Trp Cys
1 5 10
<210> 85
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 85
Glu Cys Ser His Met Glu Gly Thr Arg Trp Pro Leu Cys Ser
1 5 10
<210> 86
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 86
Ala Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 87
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 87
Pro Cys Ala Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Pro Cys Arg Ala His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 89
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Pro Cys Arg Ser Ala Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 90
Pro Cys Arg Ser His Ala Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
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<210> 91
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 91
Pro Cys Arg Ser His Ile Ala Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
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<210> 92
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 92
Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Ala Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 93
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 93
Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Ala Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 94
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 94
Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Ala Ile Cys Val
1 5 10
<210> 95
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 95
Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ala Cys Val
1 5 10
<210> 96
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 96
Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 97
<400> 97
000
<210> 98
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 98
Pro Cys Arg Ser His Ile Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 99
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 99
Pro Cys Leu Ser Pro Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 100
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 100
Pro Cys Thr Ser His Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Thr
1 5 10
<210> 101
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 101
Pro Cys Thr Ser His Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ile
1 5 10
<210> 102
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 102
Pro Cys Leu Ser His Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Leu
1 5 10
<210> 103
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 103
Pro Cys Leu Ser His Thr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 104
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 104
Pro Cys Leu Ser His His Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 105
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 105
Pro Cys Leu Ser His Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 106
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 106
Pro Cys Leu Ser His Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 107
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 107
Pro Cys Leu Ser His Asn Asp Pro Ala Lys Pro Ile Cys Ser
1 5 10
<210> 108
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Pro Cys Thr Ser Gln His Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ile
1 5 10
<210> 109
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 109
Pro Cys Thr Ser His Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 110
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 110
Pro Cys Leu Ser His Thr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 111
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 111
Pro Cys Leu Ser His Asn Asp Pro Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 112
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Pro Cys Leu Ser His Tyr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 113
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<400> 113
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 114
Pro Cys Asn Ser His Phe Asp Ile Ala Lys Pro Ile Cys Leu
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 115
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 198
Pro Cys Ala Ser His His Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Leu
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 199
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 267
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1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 268
Pro Cys Thr Ser His Thr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Val
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<211> 14
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 269
Pro Cys Thr Ser His His Asp Leu Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 270
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 270
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<211> 14
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 271
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 272
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 273
Pro Cys Thr Gly Pro His Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Ala
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<210> 274
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 274
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<210> 275
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 275
Pro Cys Leu Ser Leu Tyr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 276
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 276
Pro Cys Ala Tyr His Asn Asp Pro Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 277
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 277
Pro Cys Leu Ser His His Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ile
1 5 10
<210> 278
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 278
Pro Cys Ser Ser His Thr Asp Pro Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 279
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 279
Pro Cys Leu Ser His Thr Asp Thr Ala Gln Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 280
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 280
Pro Cys Ala Ser Asn Tyr Asp Leu Ala Lys Pro Ile Cys Thr
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<210> 281
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 281
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 282
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 283
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 14
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<211> 14
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<211> 14
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<211> 14
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Pro Cys Thr Ser His Phe Asp Asn Ala Lys Pro Ile Cys Leu
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 348
Pro Cys Leu Ser His Ser Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ile
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 349
Pro Cys Leu Ser His Ser Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Leu
1 5 10
<210> 350
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 350
Pro Cys Thr Ser Pro Phe Asp Leu Ala Lys Pro Ile Cys Thr
1 5 10
<210> 351
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 351
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<210> 352
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 352
Pro Cys Ala Ser His Tyr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ser
1 5 10
<210> 353
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 353
Pro Cys Pro Ser His Thr Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Val
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<210> 354
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 354
Pro Cys Leu Ser His Ser Asp Ser Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 355
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 355
Pro Cys Thr Ser Leu Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Thr
1 5 10
<210> 356
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 356
Pro Cys Leu Ser His Val Asp Asn Ala Lys Pro Ile Cys Val
1 5 10
<210> 357
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 357
Pro Cys Leu Ser Gln Tyr Asp Asn Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 358
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 358
Pro Cys Leu Gly Pro Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ser
1 5 10
<210> 359
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 359
Pro Cys Leu Ser His Thr Asp Pro Ala Lys Pro Ile Cys Ile
1 5 10
<210> 360
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 360
Pro Cys Thr Ser His Tyr Asp Ser Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 361
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 361
Pro Cys Leu Ser Phe Thr Asp Val Ala Lys Pro Ile Cys Ser
1 5 10
<210> 362
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 362
Pro Cys Leu Ser His Ser Asp Asn Ala Lys Pro Ile Cys Thr
1 5 10
<210> 363
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 363
Pro Cys Thr Ser His Phe Asp Asn Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 364
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 364
Pro Cys Thr Ser His Asn Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ser
1 5 10
<210> 365
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<210> 445
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 446
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<210> 447
<211> 14
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Val Cys Leu Ser Val Arg Ser Arg Gln Ala Asp Leu Cys Arg
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<210> 516
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 520
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<210> 521
<211> 14
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 521
Pro Cys Ile Ser His His Asp Ala Ala Lys Pro Ile Cys Ala
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<211> 14
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 524
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<210> 525
<211> 14
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<400> 525
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<210> 526
<211> 14
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 526
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<210> 527
<211> 14
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<211> 14
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 528
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<210> 529
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 529
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<210> 530
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 530
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<210> 531
<211> 14
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<210> 532
<211> 14
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 535
Pro Cys Ala Ser His Phe Asp Phe Ala Lys Pro Ile Cys Ala
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Thr Cys Thr Ser His Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Val
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 604
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 605
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<210> 606
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<400> 610
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<211> 14
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<210> 612
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 612
Pro Cys Thr Ser His Tyr Asp Phe Ala Lys Pro Ile Cys Ile
1 5 10
<210> 613
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 613
Pro Cys Ile Ser His Tyr Asp Asn Ala Lys Pro Ile Cys Leu
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<211> 14
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 614
Pro Cys Ser Ser His Phe Asp Thr Ala Lys Pro Ile Cys Ala
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 615
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<210> 616
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 616
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<210> 617
<211> 14
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<400> 698
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 703
Pro Cys Thr Ser His His Asp His Ala Lys Pro Ile Cys Leu
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 704
Pro Cys Ala Ser His Tyr Asp Leu Ala Lys Pro Ile Cys Ser
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Leu Cys His Pro Gln Ser Asp Ile Ala Tyr Pro Phe Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 797
Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 798
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 798
Ala Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr
1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Ala Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr
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<210> 800
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<213> Artificial Sequence
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Gly Ser Ala Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 801
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 801
Gly Ser Gln Cys Ala Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 802
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 802
Gly Ser Gln Cys Leu Ala Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 803
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 803
Gly Ser Gln Cys Leu Gly Ala Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 804
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 804
Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Ala Trp Glu Val Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 805
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 805
Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Ala Glu Val Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 806
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 806
Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Ala Val Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 807
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 807
Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Ala Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 808
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 808
Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Ala Tyr
1 5 10
<210> 809
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 809
Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Ala
1 5 10
<210> 810
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 810
Gly Ser Gln Cys Leu Gly Pro Glu Trp Glu Val Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 811
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 811
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 812
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 812
Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 813
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 813
Val Ala Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 814
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 814
Val Tyr Cys Ala Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 815
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 815
Val Tyr Cys Gly Ala Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 816
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 816
Val Tyr Cys Gly Pro Ala Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 817
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 817
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Ala Asp Glu Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 818
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 818
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Ala Glu Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 819
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 819
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Ala Ser Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 820
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 820
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ala Val Gly Cys Met
1 5 10
<210> 821
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 821
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ala Gly Cys Met
1 5 10
<210> 822
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 822
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Ala Cys Met
1 5 10
<210> 823
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 823
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Gly Cys Ala
1 5 10
<210> 824
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 824
Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Phe Asp Phe Ala Cys Ala
1 5 10
<210> 825
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 825
Tyr Ile Cys Gly Leu Asp Phe Pro Asp Phe Leu Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 826
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 826
Phe Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Val Cys Asp
1 5 10
<210> 827
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 827
Tyr Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Asp Cys Asp
1 5 10
<210> 828
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 828
Asn Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Tyr Phe Cys Phe
1 5 10
<210> 829
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 829
Asn Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Tyr Pro Cys Ile
1 5 10
<210> 830
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 830
Val Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Phe Leu Cys Ile
1 5 10
<210> 831
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 831
His Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Pro Cys Asn
1 5 10
<210> 832
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 832
Tyr Asp Cys Gly Pro Asp Val Asp Glu Ser Tyr Val Cys Val
1 5 10
<210> 833
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 833
Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Thr Phe Cys Tyr
1 5 10
<210> 834
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 834
Tyr Leu Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Leu Ala Cys Tyr
1 5 10
<210> 835
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 835
Val Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Ile Leu Cys Tyr
1 5 10
<210> 836
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 836
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 837
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 837
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 838
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 838
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 839
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 839
Gly Ser Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 840
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(9)
<223> This sequence may encompass 1-3 "Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 840
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 841
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> P or L
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> R, L, T, A, N, I, V, S, H, or P
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> S, P, F, or Y
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> H, L, Q, P, R, F, or N
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> I, F, Y, H, N, T, S, D, A, L, or V
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> T, P, N, L, I, V, S, D, H, A, or Y
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> K or Y
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> I, P, L, or M
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> A, V, I, T, L, S, D, F, V, or H
<400> 841
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Ala Xaa Pro Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 842
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 842
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 843
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 843
Phe Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Tyr Phe Cys Ala
1 5 10
<210> 844
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 844
Gly Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Asp Phe Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 845
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 845
Tyr Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Asp Leu Cys Asp
1 5 10
<210> 846
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 846
Ser Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Asp Cys Asp
1 5 10
<210> 847
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 847
Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Ala Ser Cys Asp
1 5 10
<210> 848
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 848
Asn Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Pro Phe Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 849
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 849
Phe Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ser Phe Val Cys Asp
1 5 10
<210> 850
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 850
Asp Ile Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Ile Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 851
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 851
Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Tyr Ala Val Cys Asp
1 5 10
<210> 852
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 852
Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Ser Asn Cys Asp
1 5 10
<210> 853
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 853
Ile Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Phe Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 854
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 854
Asn Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Thr Phe Cys Phe
1 5 10
<210> 855
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 855
Asn Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Pro Asn Ser Phe Cys Phe
1 5 10
<210> 856
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 856
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Asp Cys Phe
1 5 10
<210> 857
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 857
Asp Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Phe Pro Phe Ile Cys His
1 5 10
<210> 858
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 858
Asp Phe Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Thr Cys Ile
1 5 10
<210> 859
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 859
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Val Cys Ile
1 5 10
<210> 860
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 860
His Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Asp Ile Phe Cys Ile
1 5 10
<210> 861
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 861
His Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Asn Pro Cys Asn
1 5 10
<210> 862
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 862
Asp Val Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Asp Phe Phe Cys Asn
1 5 10
<210> 863
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 863
Asn Tyr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Tyr Ile Pro Cys Asn
1 5 10
<210> 864
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 864
Ile Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Phe Ile Asp Tyr Cys Asn
1 5 10
<210> 865
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 865
Ser Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asp Ile Ala Cys Pro
1 5 10
<210> 866
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 866
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Phe Cys Pro
1 5 10
<210> 867
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 867
Thr Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Val Leu Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 868
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 868
Ile Glu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Pro Asn Tyr Phe Cys Pro
1 5 10
<210> 869
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 869
Ile Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Val Asp Cys Pro
1 5 10
<210> 870
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 870
Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asp Phe Phe Cys Pro
1 5 10
<210> 871
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 871
Leu Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Ser Phe Phe Cys Pro
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 872
Val Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Ala Asp Cys Thr
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 873
Val Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Gln Tyr Phe Pro Cys Val
1 5 10
<210> 874
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 874
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1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 876
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Leu Thr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Leu Tyr Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 905
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 909
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 920
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asp Ile Phe Cys Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 922
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 924
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 925
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 926
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 927
Phe Phe Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Leu Ser Cys Asn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 928
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 929
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ala Ile Gly Cys Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 930
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 934
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 936
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 937
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 938
Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Phe Ile Val Cys Asp
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<210> 939
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 939
Asp Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu His Asn Phe Phe Cys Val
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<210> 940
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 940
Tyr Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Ile Tyr Cys Pro
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<210> 941
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 941
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Pro Tyr Tyr Cys Phe
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<210> 942
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 942
Ala Asp Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Val Pro Cys Val
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<210> 943
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 943
Phe Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Val His Tyr Cys Ser
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<210> 944
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 944
Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Thr Ser Cys Ser
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<210> 945
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 945
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 946
Asn Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Ser Cys Tyr
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<210> 947
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 947
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Ile Val Thr Asp Cys Tyr
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<210> 948
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 948
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Ile Cys Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 949
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 950
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 950
Phe Asp Cys Gly Pro Asp Gly Val Glu Asp Tyr Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 951
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 951
Tyr Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Phe Ala Cys Tyr
1 5 10
<210> 952
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 952
His Asp Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Val Cys Val
1 5 10
<210> 953
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 953
Val Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Ile Phe Leu Cys Ala
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<210> 954
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 954
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Leu Cys Asp
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<210> 955
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 955
Ser Val Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Tyr Ser Cys Asp
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 956
Pro Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Ala Ile Cys Thr
1 5 10
<210> 957
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 957
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Glu Trp Tyr Tyr Pro Cys Tyr
1 5 10
<210> 958
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 958
Phe Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu Pro Cys Asn
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 959
Ile Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu Pro Cys Asp
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 960
Phe Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asp Ala Pro Cys Tyr
1 5 10
<210> 961
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 961
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1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 962
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 963
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 964
His Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Tyr Val Asp Cys Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 965
Phe Ile Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Ala Cys Asn
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 966
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 971
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 972
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 973
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ile Cys His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1001
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Asp Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1003
Phe Phe Cys Gly Pro Glu Ile Asp Glu Ser Ile Ala Cys Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1004
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Phe Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1005
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Trp Pro Ile Asp Cys Val
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1006
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Ile Glu Leu Phe Ser Phe Cys Tyr
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<210> 1007
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1007
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1008
Ile Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Asn Cys Asn
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<210> 1009
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1009
Val Val Cys Gly Pro Ala Met Gly Gln His Tyr Leu Cys Asp
1 5 10
<210> 1010
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1010
Val Val Cys Gly Thr Lys Met Gly Glu His Tyr Leu Cys Ser
1 5 10
<210> 1011
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1011
Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Val Tyr Ala Cys Tyr
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<210> 1012
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1012
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Asn Cys Asp
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1013
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Val Cys Tyr
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<210> 1014
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1014
Leu Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Pro Tyr Ser Cys Asn
1 5 10
<210> 1015
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1015
Phe Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Phe Phe Cys Tyr
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1016
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Trp Tyr Phe Phe Cys Asn
1 5 10
<210> 1017
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1017
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Val Cys Phe
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<210> 1018
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1018
Leu Asn Cys Trp Pro Val Trp Glu Asp Asp Val Phe Cys Tyr
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<210> 1019
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1019
Phe Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Pro Asn Phe Cys Val
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<210> 1020
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1020
Val Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Tyr Phe Cys Pro
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<210> 1021
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1021
Phe Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ser Val Cys Tyr
1 5 10
<210> 1022
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1022
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Phe Cys Tyr
1 5 10
<210> 1023
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1023
His Leu Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Phe Thr Cys Phe
1 5 10
<210> 1024
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1024
Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Leu Tyr Cys Ile
1 5 10
<210> 1025
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1025
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Ala Asn Cys Tyr
1 5 10
<210> 1026
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1026
Asn Thr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Ala Cys Tyr
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<210> 1027
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1027
Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ala Phe Asn Cys Tyr
1 5 10
<210> 1028
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1028
Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Phe Phe Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 1029
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1029
Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Val His His Cys Tyr
1 5 10
<210> 1030
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1030
Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Ala Cys Asp
1 5 10
<210> 1031
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1031
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 1032
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1032
Ile Leu Cys Gly Pro Glu Trp Glu Tyr Pro Leu Asp Cys Ser
1 5 10
<210> 1033
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1033
Phe Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Thr Cys Asn
1 5 10
<210> 1034
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1034
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ser Cys Asp
1 5 10
<210> 1035
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1035
His Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Thr Cys Phe
1 5 10
<210> 1036
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1036
Leu Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Ser Leu Cys His
1 5 10
<210> 1037
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1037
Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Val Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 1038
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1038
His Tyr Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Tyr Cys Ile
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1039
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Asn Cys Asp
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Ile Tyr Cys Thr
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1041
Leu Ala Cys Trp Pro Val Arg Glu Glu Ile Asn Ala Cys Ile
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1043
Ile Val Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Thr Cys Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1044
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Leu Pro Ala Asp Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1045
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Asn Pro Cys Phe
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1046
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Ile Tyr Cys Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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Asp Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Val Asn Leu Cys Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Val Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Ala Phe Cys Ile
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ile Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Phe Phe Cys Phe
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1084
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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His Leu Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Ala Asp Ile Cys Asn
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1086
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Tyr Leu Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1087
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Asn Cys Asp
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1088
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ser Ile Cys Asn
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1092
Asp Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Ile Phe Cys Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1093
Pro Val Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Val Ser Ser Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1094
Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Arg Asp Glu Ser Asn Leu Cys Leu
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1095
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Val Cys Asp
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1096
His Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Phe Tyr Phe Cys Val
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1097
His Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ile Asp Cys Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1099
His Asp Cys Gly Pro Glu Leu Glu Phe His Tyr Ala Cys Tyr
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1100
Asp Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Asn Cys Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1101
Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ala Cys Asn
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1102
Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Ile Ile Cys Asp
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<210> 1103
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1103
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Tyr Cys Phe
1 5 10
<210> 1104
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1104
Tyr Tyr Cys Trp Pro Asp Trp Trp Glu Tyr Val Thr Cys Asp
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<210> 1105
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1105
Pro Ile Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Ser Tyr Leu Cys Asn
1 5 10
<210> 1106
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1106
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Val Cys Tyr
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<210> 1107
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1107
Val Leu Cys Gly Pro Asp Gly Ile Glu Phe Phe Asp Cys Pro
1 5 10
<210> 1108
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1108
Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Leu Thr Cys Val
1 5 10
<210> 1109
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1109
Asp Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 1110
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1110
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1111
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1111
Ala Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Ala Cys Asp
1 5 10
<210> 1112
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1112
Leu Leu Cys Gly Pro Asp Gly Val Glu Asp Phe Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 1113
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1113
Asn Phe Cys Gly Pro Glu Leu Pro Glu Asp Ile Phe Cys Phe
1 5 10
<210> 1114
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1114
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Val Ser Leu Cys Asn
1 5 10
<210> 1115
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1115
Tyr Asp Cys Gly Pro Asp Gly Tyr Glu Ala Phe Tyr Cys His
1 5 10
<210> 1116
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1116
Asn Phe Cys Gly Pro Glu Ile Glu Phe Asp Tyr Leu Cys Asp
1 5 10
<210> 1117
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1117
Asp Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Val Glu Asp Phe Ile Cys Asn
1 5 10
<210> 1118
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1118
Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Tyr Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 1119
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1119
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Thr Asn Cys Ile
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<210> 1120
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1120
Phe Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ser Phe Phe Cys His
1 5 10
<210> 1121
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1121
Asp Phe Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Val Phe Cys Pro
1 5 10
<210> 1122
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1122
His Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Val Cys Asp
1 5 10
<210> 1123
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1123
Ile Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Ala Glu Asp Tyr Thr Cys Asp
1 5 10
<210> 1124
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1124
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Pro Val Ile Cys Phe
1 5 10
<210> 1125
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1125
Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Thr Cys Asp
1 5 10
<210> 1126
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1126
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile His Cys Ala
1 5 10
<210> 1127
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1127
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Phe Leu Cys Phe
1 5 10
<210> 1128
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1128
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Ser Leu Thr Cys Phe
1 5 10
<210> 1129
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1129
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Phe His Leu Cys Phe
1 5 10
<210> 1130
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1130
Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 1131
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1131
Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Thr Cys Asn
1 5 10
<210> 1132
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1132
Phe Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Pro Val Asp Cys Leu
1 5 10
<210> 1133
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1133
Asp Val Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Leu Cys Pro
1 5 10
<210> 1134
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1134
Asn Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 1135
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1135
Tyr Tyr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asp Ile Phe Cys Ser
1 5 10
<210> 1136
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1136
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Tyr Cys Asn
1 5 10
<210> 1137
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1137
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Val Phe His Cys Tyr
1 5 10
<210> 1138
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1138
Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Phe Leu Cys Asp
1 5 10
<210> 1139
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1139
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Ser Tyr Leu Cys Pro
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<210> 1140
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1140
Asp Asp Cys Gly Pro Asn Gly Tyr Ala Thr Phe Ile Cys Tyr
1 5 10
<210> 1141
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1141
Phe Leu Cys Gly Pro Glu Ile Glu Asp Asp Thr His Cys Tyr
1 5 10
<210> 1142
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1142
Phe Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Thr Ile Pro Cys His
1 5 10
<210> 1143
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1143
Val Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Tyr Asn Cys Tyr
1 5 10
<210> 1144
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1144
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Ser Cys Ile
1 5 10
<210> 1145
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1145
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Asn Cys Tyr
1 5 10
<210> 1146
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1146
Ala Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Val Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1147
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1147
Leu Thr Cys Trp Pro Val Arg Glu Glu Ile Phe Ala Cys Asp
1 5 10
<210> 1148
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1148
Val Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Tyr Tyr Cys Asn
1 5 10
<210> 1149
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1149
Asn Val Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ala Pro Cys Asn
1 5 10
<210> 1150
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1150
His Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Ser Cys Val
1 5 10
<210> 1151
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1151
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Val Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1152
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1152
Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu His Phe Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1153
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1153
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys His
1 5 10
<210> 1154
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1154
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Val Pro Glu Asp Ile Thr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1155
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1155
Asp Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Val Cys Asp
1 5 10
<210> 1156
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1156
Val His Cys Trp Pro Asp Trp Glu Pro Asn Tyr Val Cys Asp
1 5 10
<210> 1157
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1157
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Phe Cys Leu
1 5 10
<210> 1158
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1158
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Val Cys Ala
1 5 10
<210> 1159
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1159
Ala Ala Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Val Cys Asp
1 5 10
<210> 1160
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1160
Asp Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Asn Asn Cys Phe
1 5 10
<210> 1161
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1161
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Asn Ala Cys Tyr
1 5 10
<210> 1162
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1162
Val Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Asn Ser Cys Tyr
1 5 10
<210> 1163
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1163
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Asp Cys Asp
1 5 10
<210> 1164
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1164
Asp Ser Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Tyr Tyr Val Cys Phe
1 5 10
<210> 1165
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1165
Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Ile Cys His
1 5 10
<210> 1166
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1166
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Tyr Phe Cys Tyr
1 5 10
<210> 1167
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1167
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Leu Tyr Cys Phe
1 5 10
<210> 1168
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1168
Val Leu Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Tyr Ser Phe Cys His
1 5 10
<210> 1169
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1169
Ile Pro Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Val Val Cys Asn
1 5 10
<210> 1170
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1170
Ile Ile Cys Gly Pro Asp Gly Tyr Glu Asp Phe Thr Cys Asp
1 5 10
<210> 1171
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1171
Ile Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Tyr
1 5 10
<210> 1172
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1172
Val Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Tyr Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1173
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1173
Leu Ser Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Leu Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 1174
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1174
Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asn Ile Asp Cys Thr
1 5 10
<210> 1175
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1175
Asn His Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Ile Val Cys Phe
1 5 10
<210> 1176
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1176
Asn Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Pro Cys His
1 5 10
<210> 1177
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1177
Phe His Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Tyr Ala Leu Cys Asp
1 5 10
<210> 1178
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1178
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Asn Leu Cys Tyr
1 5 10
<210> 1179
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1179
Val Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Leu Ala Asn Cys Tyr
1 5 10
<210> 1180
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1180
Leu Ile Cys Gly Pro Val Ile Ala Glu Asp Leu Pro Cys Asn
1 5 10
<210> 1181
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1181
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Ile Pro Glu Asp Val Ser Cys Asp
1 5 10
<210> 1182
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1182
Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Ala Asp Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 1183
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1183
Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Ser Ile Cys Tyr
1 5 10
<210> 1184
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1184
Val Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Phe Thr Leu Cys Asp
1 5 10
<210> 1185
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1185
Leu Tyr Cys Gly Pro Val Ile Glu Glu Ile Tyr Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1186
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1186
Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Val His Ser Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1187
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1187
Asn Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Leu Val Ser Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1188
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1188
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Thr Val Cys Asp
1 5 10
<210> 1189
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1189
Ile Pro Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Asn Leu Cys Asn
1 5 10
<210> 1190
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1190
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Trp Pro Val Val Cys Asn
1 5 10
<210> 1191
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1191
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ile Cys Asn
1 5 10
<210> 1192
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1192
Val Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Phe Asp Cys Ala
1 5 10
<210> 1193
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1193
Asn Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Asp Thr Tyr Phe Cys Leu
1 5 10
<210> 1194
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1194
Pro Tyr Cys Gly Pro Glu Met Glu Glu Leu Ser Asn Cys Ser
1 5 10
<210> 1195
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1195
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Val Ile Ser Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1196
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1196
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Pro Glu Asp Val Pro Cys Asp
1 5 10
<210> 1197
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1197
Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Phe Val Cys Tyr
1 5 10
<210> 1198
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1198
Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Glu Val Phe Ala Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1199
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1199
Ile Asp Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Val Asp Cys Leu
1 5 10
<210> 1200
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1200
His Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe His Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1201
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1201
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Thr Cys Leu
1 5 10
<210> 1202
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1202
Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Leu Cys Asn
1 5 10
<210> 1203
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1203
Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ala Phe Leu Cys Phe
1 5 10
<210> 1204
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1204
Ile Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Phe Thr Cys Ala
1 5 10
<210> 1205
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1205
Phe His Cys Gly Pro Glu Val Glu Leu Tyr Thr Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1206
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1206
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Asn Phe Cys Tyr
1 5 10
<210> 1207
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1207
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Thr Tyr Tyr Cys Phe
1 5 10
<210> 1208
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1208
Val Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asp His Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1209
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1209
Ala Ile Cys Gly Pro Glu Trp Glu Val Val Ala Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1210
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1210
Phe Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Asn Tyr Cys Asn
1 5 10
<210> 1211
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1211
Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Phe Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 1212
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1212
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Val Tyr Asp Cys His
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1213
His Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr His Asn Cys Asn
1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1214
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Tyr Ser Cys Thr
1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1215
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Leu Ile Cys Ala
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1216
Ile Ala Cys Gly Pro Glu Met Pro Glu Asp Ile Asp Cys Tyr
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1217
Ile Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Phe Cys Asp
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1218
Tyr Phe Cys Gly Pro Asp Val Glu Glu Asp Phe Ala Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1219
Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Trp Glu Tyr Ala Ile Leu Cys Asp
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1220
Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Ile Val Cys Asn
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1221
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Ile Asp Glu Ser Thr Pro Cys Ala
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1222
Asp Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu His Ile Tyr Ala Cys Asp
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Ile Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Val Thr Cys Asn
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1224
Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Arg Tyr Phe Pro Cys Ile
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1225
His Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ala Cys Ser
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1226
Tyr Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Thr Ile Cys Ala
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1227
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Glu Asp Val Leu Asp Cys Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Phe Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Thr Ile Ser Cys Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1229
Ile Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Val Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1230
Leu Ile Cys Gly Pro Glu Trp Glu Val Ile Thr Asn Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
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Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Tyr Phe Gly Cys Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1232
Ala Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Val Tyr Asp Val Cys Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1233
Tyr His Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Val Asn Phe Cys Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1234
Phe Leu Cys Gly Pro Met Gly Gly Leu Thr Phe Tyr Cys Tyr
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1235
Ile Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Tyr Val Gly Cys Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1236
Phe Phe Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Val His Cys Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1237
Ala Phe Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu Phe Cys Ala
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1238
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1239
Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Trp Glu Trp Val His Asn Cys Leu
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<210> 1240
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1240
Ala Thr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser His Ile Cys Ala
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<210> 1241
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1241
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Val Leu Asp Tyr Cys Asp
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<210> 1242
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1242
Ile His Cys Gly Pro Glu Trp Glu Phe Tyr Thr Asp Cys Asp
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<210> 1243
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1243
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Val Ala Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1244
Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1245
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1245
Leu Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Val Phe Ala Cys Tyr
1 5 10
<210> 1246
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1246
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Thr Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1247
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Val Asn Cys Tyr
1 5 10
<210> 1248
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1248
Phe Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ile Asn Asp Cys His
1 5 10
<210> 1249
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1249
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Glu Glu Asp Ile Tyr Cys Asn
1 5 10
<210> 1250
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1250
Asn Val Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Thr Phe Cys Tyr
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<210> 1251
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1251
Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Tyr Asp Phe Cys Thr
1 5 10
<210> 1252
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1252
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Ile Asp Glu Ser Thr Ile Cys Thr
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<210> 1253
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1253
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Leu Val Cys Ala
1 5 10
<210> 1254
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1254
Tyr Ser Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Leu Ala Cys Asn
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<210> 1255
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1255
Gly Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Asn Tyr Cys Asp
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<210> 1256
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1256
Phe Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Asn Cys His
1 5 10
<210> 1257
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1257
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Glu Glu Asp Phe Tyr Cys Phe
1 5 10
<210> 1258
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1258
Leu Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Thr Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1259
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1259
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Phe Leu Cys Tyr
1 5 10
<210> 1260
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1260
Thr Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Leu Tyr Ile Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 1261
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1261
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Gln Ile Ala Asp Cys Tyr
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1262
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr His Leu Cys Asp
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1263
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Asp Val Thr Leu Cys His
1 5 10
<210> 1264
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1264
Val Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Val Asn Leu Cys Tyr
1 5 10
<210> 1265
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1265
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1266
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1266
Thr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Ile Asn Cys Tyr
1 5 10
<210> 1267
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1267
Ile Val Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Pro Asn Cys Asp
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<210> 1268
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1268
Ser Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Thr
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1269
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Pro Glu Asp Tyr Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1270
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1270
Asn Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Tyr Ala Cys Asp
1 5 10
<210> 1271
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1271
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Pro Cys His
1 5 10
<210> 1272
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1272
Ser Leu Cys Gly Pro Asp Gly Gln Glu Asp Tyr Thr Cys Phe
1 5 10
<210> 1273
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1273
Leu Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Asn Phe Cys Thr
1 5 10
<210> 1274
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1274
Phe His Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Val Pro Cys Ile
1 5 10
<210> 1275
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1275
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Trp Ile Tyr Asp Cys Phe
1 5 10
<210> 1276
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1276
Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Asp Glu Ser Leu Asp Cys Asp
1 5 10
<210> 1277
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1277
Leu Ile Cys Gly Pro Glu Ile Asp Glu Ser Ala Ser Cys Asn
1 5 10
<210> 1278
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1278
Thr Ser Cys Trp Val Asp Trp Glu Glu Phe Ser Asp Cys Ile
1 5 10
<210> 1279
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1279
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Tyr Val Cys Asp
1 5 10
<210> 1280
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1280
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Gln Glu Phe Ile Tyr Ala Cys Ile
1 5 10
<210> 1281
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1281
Ala Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Ala Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1282
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1282
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile His Cys Ile
1 5 10
<210> 1283
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1283
Ser Glu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Pro Phe Phe Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1284
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1284
Tyr His Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Leu Ile Cys Thr
1 5 10
<210> 1285
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1285
Ser Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Ala Tyr Phe Cys Ile
1 5 10
<210> 1286
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1286
Val Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Tyr His Cys Asp
1 5 10
<210> 1287
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1287
Asp Asn Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ile Ala Cys Asn
1 5 10
<210> 1288
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1288
Leu Tyr Cys Gly Pro Val Phe Glu Phe Tyr Asp Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1289
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1289
Tyr Thr Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Val Thr Cys Ile
1 5 10
<210> 1290
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1290
Asn Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Asn Ser Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 1291
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1291
Asn Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Asp Phe Cys Asn
1 5 10
<210> 1292
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1292
Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Phe Cys Ser
1 5 10
<210> 1293
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1293
Leu Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Thr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1294
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1294
His Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Asn Cys Asp
1 5 10
<210> 1295
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1295
Ile Ile Cys Gly Pro Glu Leu Pro Glu Asp Tyr Val Cys Thr
1 5 10
<210> 1296
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1296
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Asp Cys Ser
1 5 10
<210> 1297
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1297
Pro Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Leu Cys Phe
1 5 10
<210> 1298
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1298
Val Phe Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1299
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1299
Tyr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ala Leu Pro Cys Ala
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1300
Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Val Phe Cys Phe
1 5 10
<210> 1301
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1301
His Phe Cys Gly Pro Glu Trp Glu Leu Phe Ser Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1302
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1302
Ile Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Asn Phe Pro Cys Tyr
1 5 10
<210> 1303
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1303
Pro Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Thr Cys Asn
1 5 10
<210> 1304
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1304
Asn Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Ala Phe Phe Pro Cys Tyr
1 5 10
<210> 1305
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1305
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Tyr Ile Arg Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1306
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1306
Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 1307
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1307
Val Leu Cys Gly Pro Lys Gly Gly Pro Thr Tyr Asn Cys Ser
1 5 10
<210> 1308
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1308
Leu Ala Cys Trp Pro Val Trp Glu Glu Pro Gly His Cys Asp
1 5 10
<210> 1309
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1309
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Val Asn Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1310
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1310
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ala His Tyr Cys Asn
1 5 10
<210> 1311
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1311
Val Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Leu Thr Cys Ile
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1312
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Ile Glu Asp Tyr Asn Leu Cys Asn
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1313
Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Tyr Asn Cys Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1314
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Phe Cys Phe
1 5 10
<210> 1315
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1315
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Tyr Leu Cys Tyr
1 5 10
<210> 1316
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1316
Thr Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asp Ala Pro Cys Ile
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<210> 1317
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1317
Asn Tyr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Ile Asn Ser Cys Val
1 5 10
<210> 1318
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1318
Asn Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Tyr Tyr Cys Thr
1 5 10
<210> 1319
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1319
Ile Thr Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1320
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1320
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Met Ala Glu Asp Leu Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 1321
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1321
Ile Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Val Cys Thr
1 5 10
<210> 1322
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1322
His Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Asp Val Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 1323
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1323
Ile His Cys Gly Pro Glu Trp Glu Leu Ile Asp Asp Cys Leu
1 5 10
<210> 1324
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1324
Tyr Thr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Thr Cys Thr
1 5 10
<210> 1325
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1325
Phe His Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Thr Val Tyr Cys Phe
1 5 10
<210> 1326
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1326
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Ile Cys Asn
1 5 10
<210> 1327
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1327
Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Asp Tyr Cys Ile
1 5 10
<210> 1328
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1328
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Asp Leu Val Cys Thr
1 5 10
<210> 1329
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1329
Asn Ile Cys Gly Pro Glu Leu Gln Glu Asp Ile Val Cys Pro
1 5 10
<210> 1330
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1330
Asn Asn Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Thr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1331
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1331
His Thr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Val Cys Val
1 5 10
<210> 1332
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1332
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Ile Glu Asp Ile Leu Val Cys Thr
1 5 10
<210> 1333
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1333
Asn Thr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Val His Leu Cys Pro
1 5 10
<210> 1334
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1334
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Thr Val Cys Asp
1 5 10
<210> 1335
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1335
Ala Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Ile Val Asn Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1336
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1336
His Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Pro Thr Ala Cys Val
1 5 10
<210> 1337
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1337
Ala Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ser Cys Thr
1 5 10
<210> 1338
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1338
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 1339
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1339
Asp Val Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1340
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1340
Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ile Ser Ile Cys Phe
1 5 10
<210> 1341
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1341
Ser Ala Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu His Cys Val
1 5 10
<210> 1342
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1342
His Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Ser Ala Cys Asn
1 5 10
<210> 1343
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1343
His Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asp Tyr Asp Cys Phe
1 5 10
<210> 1344
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1344
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Val Ala Leu Cys Asn
1 5 10
<210> 1345
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1345
Thr Leu Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Tyr Ile Val Cys Tyr
1 5 10
<210> 1346
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1346
Ser Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Phe Cys Thr
1 5 10
<210> 1347
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1347
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu His Cys Tyr
1 5 10
<210> 1348
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1348
Leu Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Leu Cys Ile
1 5 10
<210> 1349
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1349
Ile Phe Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Asp Phe Val Cys Thr
1 5 10
<210> 1350
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1350
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Tyr Tyr Val Ala Cys Val
1 5 10
<210> 1351
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1351
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Thr Ile Cys Tyr
1 5 10
<210> 1352
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1352
Ala Ser Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ala Cys Asp
1 5 10
<210> 1353
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1353
Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Asp Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1354
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1354
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Thr Ile Phe Cys Ala
1 5 10
<210> 1355
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1355
Asp Phe Cys Gly Pro Asp Gly Glu Glu Phe Tyr Ile Cys Pro
1 5 10
<210> 1356
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1356
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asn Ile Leu Cys His
1 5 10
<210> 1357
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1357
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asn Tyr Phe Cys Phe
1 5 10
<210> 1358
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1358
Asn Asp Cys Trp Pro Asp Trp Tyr Glu Phe Leu Ser Cys Asp
1 5 10
<210> 1359
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1359
Arg Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Pro Tyr Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 1360
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1360
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ala Val Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1361
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1361
Phe Asp Cys Trp Pro Asp Gly Glu Leu Asn Tyr Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 1362
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1362
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Val Asn Leu Cys Ile
1 5 10
<210> 1363
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1363
Asp Asn Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ile Thr Cys Leu
1 5 10
<210> 1364
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1364
Leu Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Tyr Ser Cys Asn
1 5 10
<210> 1365
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1365
Pro Thr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Leu Leu Ser Cys Asn
1 5 10
<210> 1366
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1366
Asp His Cys Gly Pro Glu Val Glu Leu Ile Phe Tyr Cys His
1 5 10
<210> 1367
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1367
Phe His Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Phe Cys Tyr
1 5 10
<210> 1368
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1368
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Thr Val Val Cys Pro
1 5 10
<210> 1369
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1369
Asp Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Pro Cys Ala
1 5 10
<210> 1370
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1370
Asp Ser Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 1371
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1371
Ala Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Leu Leu Cys Phe
1 5 10
<210> 1372
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1372
Ile Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Leu Asp Phe Cys Asn
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1373
Phe Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Phe Leu Cys Tyr
1 5 10
<210> 1374
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1374
Tyr Asn Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Tyr Asp Cys His
1 5 10
<210> 1375
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1375
Asp Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Thr Cys Phe
1 5 10
<210> 1376
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1376
His Asn Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ala Phe Ile Cys Asn
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1377
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Leu Val Cys Pro
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1378
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Asn Cys Phe
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1379
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Gln Glu Asp Phe His Cys His
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1380
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Phe Thr Asp Asp Cys Ile
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1381
Asp Ile Cys Gly Pro Glu Tyr Glu Glu Asp Ile Ile Cys Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1382
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Val Pro Cys Pro
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1383
Asn Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ser Val Cys Asp
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1384
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Phe Ser Phe Asp Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1385
Tyr Ala Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Thr Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1386
Phe Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Gln Asp Tyr Phe Cys Val
1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1387
Asp Asn Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Arg Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1388
Asn Asp Cys Gly Pro Asp Gly Ile Glu Thr Val Asp Cys Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Asn Asp Cys Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asn Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ile Phe Cys Tyr
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<213> Artificial Sequence
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Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Ile Pro Cys Thr
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<213> Artificial Sequence
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Ile Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Phe Ile Cys Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Val Cys Tyr
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<213> Artificial Sequence
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Val Phe Cys Gly Pro Glu Trp Glu Asp Ile Thr Asp Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
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Leu Asp Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Thr Phe Thr Cys His
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<213> Artificial Sequence
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Asp Asp Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Phe Ala Cys His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1397
Ile Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Gln Glu Asp Leu Pro Cys Asn
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1398
Leu Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Asn Tyr Cys Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 1399
Tyr Val Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ser Ala Cys Asn
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1400
Thr Pro Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Ala Ile Gly Cys Tyr
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1401
Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ala Asp Cys Asn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1402
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asp Ile Ile Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1403
Leu Tyr Cys Gly Pro Val Val Glu Glu Leu Asn His Cys Asn
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1404
Val Ile Cys Gly Pro Asp Gly Glu Glu Leu Ile Ala Cys Ala
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1405
Phe Ala Cys Trp Pro Asp Trp Gln Glu Thr Tyr Val Cys Asn
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<210> 1406
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1406
Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Phe Leu Phe Phe Cys Asn
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1407
Thr Gln Cys Gly Pro Lys Gly Glu Pro Thr Tyr His Cys Tyr
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1408
Asn Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr His Asn Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1409
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Phe Phe Ser Asp Cys Ala
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<210> 1410
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1410
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Ser Phe Phe Cys Tyr
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1411
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Asn Phe Tyr Cys Tyr
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1412
Tyr Ala Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Val Tyr Cys Ala
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<210> 1413
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1413
Val Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1414
Asn Asp Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Ala Cys Tyr
1 5 10
<210> 1415
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1415
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Tyr Leu Ala Cys Ala
1 5 10
<210> 1416
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1416
Val Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ala Asn Cys Asp
1 5 10
<210> 1417
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1417
Leu Thr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Phe Phe Cys Asn
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<210> 1418
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1418
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Gln Glu Glu Ile Asn Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1419
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1419
Thr Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Phe Phe Leu Cys Tyr
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<210> 1420
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1420
Pro Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ala Cys His
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1421
Asn Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Ile Phe Cys Val
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<210> 1422
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1422
Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Phe Tyr Cys Asn
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<210> 1423
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1423
His Ala Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Leu Cys Asn
1 5 10
<210> 1424
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1424
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Ala Val Leu Cys Ala
1 5 10
<210> 1425
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1425
Ala Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Asp Leu Cys Asn
1 5 10
<210> 1426
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1426
Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Ala Cys Ser
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<210> 1427
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1427
Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Asp Thr Leu Cys Ala
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1428
Ala Val Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Asn Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1429
Asn Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Val Tyr Ser Leu Cys Pro
1 5 10
<210> 1430
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1430
Asp Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Thr Tyr Cys His
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<210> 1431
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1431
Ile Ser Cys Gly Pro Glu Tyr Glu Trp Asp Tyr Ala Cys Asn
1 5 10
<210> 1432
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1432
Val Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Tyr
1 5 10
<210> 1433
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1433
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Thr Ala Pro Cys Tyr
1 5 10
<210> 1434
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1434
Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asn Phe Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 1435
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1435
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Ser Val Asp Cys Ala
1 5 10
<210> 1436
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1436
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Gln Glu Glu Ile Ser Phe Cys Asn
1 5 10
<210> 1437
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1437
Ile Asp Cys Gly Pro Glu Ile Glu Leu Tyr Asp Asp Cys Phe
1 5 10
<210> 1438
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1438
Thr Phe Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1439
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1439
Phe Phe Cys Gly Pro Glu Ile Asp Glu Ser Asn Ala Cys Val
1 5 10
<210> 1440
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1440
Tyr His Cys Trp Pro Asp Trp Glu Pro Ile Tyr Ile Cys Ile
1 5 10
<210> 1441
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1441
Ala Ile Cys Gly Pro Glu Tyr Glu Glu Asp His Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1442
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1442
Pro Leu Cys Gly Pro Asp Gly Phe Glu Asn Tyr Asn Cys Phe
1 5 10
<210> 1443
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1443
Phe Pro Cys Trp Pro Asp Trp Glu Trp Asp Asn Asn Cys His
1 5 10
<210> 1444
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1444
Val Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Leu Ala Ala Cys His
1 5 10
<210> 1445
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1445
Val Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Tyr Tyr Ser Cys Asp
1 5 10
<210> 1446
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1446
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Tyr Asp Cys Thr
1 5 10
<210> 1447
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1447
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Trp Glu Asn Phe Ala Asp Cys Phe
1 5 10
<210> 1448
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1448
Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Leu Glu Val Phe Phe Val Cys Asp
1 5 10
<210> 1449
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1449
Ile Phe Cys Gly Pro Glu Leu Glu Asp Tyr Ser Ile Cys Phe
1 5 10
<210> 1450
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1450
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Gln Tyr Asp Leu Cys Phe
1 5 10
<210> 1451
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1451
Leu Leu Cys Gly Pro Val Asn Glu Asp Pro Leu Asp Cys Tyr
1 5 10
<210> 1452
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1452
Ile Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Phe Cys Tyr
1 5 10
<210> 1453
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1453
Ile Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ile Asp Ile Cys Ser
1 5 10
<210> 1454
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1454
Ile Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Ser Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 1455
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1455
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Ile Asn Asp Cys Ile
1 5 10
<210> 1456
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1456
Asn Ile Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Asp Cys Ile
1 5 10
<210> 1457
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1457
Phe Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Leu Val Ser Cys Tyr
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1458
Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Trp Glu Asp His Phe Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 1459
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1459
Thr Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asp Ser Tyr Cys Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1460
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Leu Ile Asp Ile Cys Ser
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<210> 1461
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1461
Asp Asn Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Val Tyr Leu Cys Asn
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1462
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1463
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1464
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1465
Thr Ala Cys Gly Pro Glu Trp Glu Phe Asp Phe Asn Cys Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1466
His His Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Tyr Ser Thr Cys Pro
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1467
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Asn Cys Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1468
Leu His Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ile Asp Ile Cys Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1469
Asp Ile Cys Gly Pro Asp Gly Gln Glu Asp Phe Val Cys Ser
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1470
Asp Val Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Asn Tyr Phe Cys Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1471
Val Asn Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Ile Asp Cys Ala
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1472
Asp Asn Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ala Thr Val Cys Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1473
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Val His Asn Cys Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1474
Val Asn Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ser Tyr Cys Phe
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1475
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1476
Phe Val Cys Gly Pro Glu Trp Glu Val Tyr Asp Asp Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
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<400> 1477
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1478
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1479
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1480
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Thr Asn Cys Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1481
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1482
Thr Asp Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ile Ile Cys Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1483
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1484
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1485
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1486
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1487
Asp Val Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Tyr Ser Phe Cys Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1488
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1489
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1490
Pro Leu Cys Gly Pro Val Leu Glu Glu Asp Ile Tyr Cys Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1491
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Asp Ile Ile Asp Cys Asn
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1492
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Val Pro Ser Asn Cys Asn
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1493
Ile Ile Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Thr Ala Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1494
Asp His Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Asn Cys Asp
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1495
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu Tyr Cys Ser
1 5 10
<210> 1496
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1496
Phe Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Val Tyr Ile Cys Tyr
1 5 10
<210> 1497
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1497
Leu Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Leu Asp Cys Ser
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1498
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Ala Phe Leu Cys Ala
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1499
Phe Ala Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Leu Thr Cys Leu
1 5 10
<210> 1500
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1500
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ile Ser Asn Cys Asp
1 5 10
<210> 1501
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1501
Val His Cys Gly Pro Glu Leu Glu Tyr Pro Phe Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1502
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1502
Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu His Thr Thr Cys Asn
1 5 10
<210> 1503
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1503
Leu Tyr Cys Gly Pro Val Ser Glu Gln Phe Thr Phe Cys Ile
1 5 10
<210> 1504
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1504
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Tyr Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1505
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1505
Phe Tyr Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Phe Asp Val Cys Ile
1 5 10
<210> 1506
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1506
Phe Thr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Asp His Cys Ile
1 5 10
<210> 1507
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1507
Tyr Asn Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Thr Cys Phe
1 5 10
<210> 1508
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1508
Ala Val Cys Gly Pro Glu Asn Asp Glu Ser Asn Ser Cys Ala
1 5 10
<210> 1509
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1509
Ile Tyr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Val Pro Asn Asp Cys Ala
1 5 10
<210> 1510
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1510
Tyr Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Phe Phe His Cys Tyr
1 5 10
<210> 1511
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1511
Tyr Val Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Ser Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 1512
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1512
Ile Ser Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Phe Phe Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1513
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1513
Leu Ile Cys Gly Pro Val Phe Glu Glu Asp Val Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 1514
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1514
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp His Asn Tyr Cys Ala
1 5 10
<210> 1515
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1515
Leu Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Phe Val Tyr Ile Cys Ala
1 5 10
<210> 1516
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1516
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asp Leu Pro Cys Ile
1 5 10
<210> 1517
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1517
Asp Val Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Tyr Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 1518
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1518
Asn Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Tyr Asp Asn Val Cys Val
1 5 10
<210> 1519
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1519
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Val Ala Asn Asp Cys Asn
1 5 10
<210> 1520
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1520
His Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ser Cys Asn
1 5 10
<210> 1521
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1521
Leu Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Thr Thr His Cys Asp
1 5 10
<210> 1522
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1522
Ile Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Asp Tyr Cys Leu
1 5 10
<210> 1523
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1523
Tyr Tyr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Val Ile Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 1524
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1524
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Ile Asp Glu Tyr Thr Asn Cys Asn
1 5 10
<210> 1525
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1525
Ile Thr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Asn Cys Asp
1 5 10
<210> 1526
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1526
Asp Ser Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Ile Tyr Cys Ile
1 5 10
<210> 1527
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1527
Tyr Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Gly Asn Cys His
1 5 10
<210> 1528
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1528
Asp Asn Cys Gly Pro Glu Leu Pro Glu Asp Tyr Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 1529
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1529
Val Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Val Ser Asn Cys Asn
1 5 10
<210> 1530
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1530
Val Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Ile Val Cys Asp
1 5 10
<210> 1531
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1531
Val Tyr Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asn Phe Pro Cys Tyr
1 5 10
<210> 1532
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1532
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu His Phe Asn Cys His
1 5 10
<210> 1533
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1533
Ala Asp Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Asp Ala Tyr Cys Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1534
Ile Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Ala Thr Phe Cys Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1535
Ile His Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Phe Asn Ile Cys Pro
1 5 10
<210> 1536
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1536
Thr Ile Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Tyr Asn Asp Cys Ile
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<211> 14
<212> PRT
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1537
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ala Cys Ile
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1538
Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp His Ile Phe Cys Phe
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1539
Val Asn Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ile Ile Phe Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1540
Ile Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Thr Val Cys Ile
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1541
Ile Ile Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Ser Asp Cys Leu
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1542
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Asn Asp Cys Asp
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asn Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Leu Tyr Cys Ile
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1546
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1547
Leu Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Glu Gln Leu Ala Asp Cys Thr
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1548
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1550
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Phe Phe Asp Cys Tyr
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ser Ile Cys Gly Pro Glu Leu Gln Glu Asp Ile Val Cys Pro
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Tyr Tyr Asn Cys Asn
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<213> Artificial Sequence
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Asp Asn Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Thr Cys Thr
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<213> Artificial Sequence
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Val Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ser Tyr Cys Asp
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Ala Ser Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Asp Cys Leu
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<213> Artificial Sequence
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Ser Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile His Cys Ile
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<213> Artificial Sequence
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Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Asp Asp Ile Cys Tyr
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<213> Artificial Sequence
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Ser Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ala Cys Ile
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Asp Leu Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Phe Ile Cys Phe
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ile Val Asn Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1579
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1580
Phe Ile Cys Gly Pro Glu Trp Glu Asp Asp Tyr Ala Cys Ser
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1582
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ile Leu Ile Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Ser Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Asp Leu Cys Asn
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Thr Leu Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Thr Asp Cys Asn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Thr Val Cys Gly Pro Lys Met Glu Met Asn Ser Thr Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Val His Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Ala Val Ser Cys Asn
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Leu Cys Gly Pro Asp Gly Asn Glu Leu Asp Phe Cys Phe
1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1588
Asp Leu Cys Gly Pro Asp Gly Glu Glu His Tyr Tyr Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1589
Phe Asn Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Ile Leu Leu Cys Thr
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1590
His Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Asn Ile Asn Asp Cys Ile
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<210> 1591
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1591
Ile Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ile Cys Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1592
Ile Phe Cys Gly Pro Glu Ile Glu Gln Pro Ala Leu Cys Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Gln Glu Asp Leu Val Cys Pro
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<210> 1594
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1594
His Ala Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Pro Asn Tyr Cys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1595
Asn Val Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Tyr Asn Cys Tyr
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1596
Ser Phe Cys Gly Gln Glu Leu Gly Asp Asn Tyr Asp Cys Ile
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1597
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Thr Val Cys Tyr
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<210> 1598
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1598
Asn Phe Cys Gly Pro Glu Trp Glu Val Ala Thr Leu Cys Leu
1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1599
Asp Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Thr Tyr Cys Asn
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<210> 1600
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1600
Ala Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Gln Val Asp Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 1601
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1601
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Asn Cys Asn
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<210> 1602
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1602
Ile Phe Cys Gly Pro Glu Phe Glu Gln Ile Ile Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 1603
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1603
Ser Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Val Tyr Tyr Cys Ser
1 5 10
<210> 1604
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1604
Phe Phe Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Val Ala Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 1605
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1605
Asp Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Val Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1606
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1606
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Thr Val Val Cys Pro
1 5 10
<210> 1607
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1607
Ser Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Asn Cys Val
1 5 10
<210> 1608
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1608
Ala Phe Cys Val Ser Phe Gln Gln Ser Leu Pro His Cys Asp
1 5 10
<210> 1609
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1609
Val Asn Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr Phe Val Cys Phe
1 5 10
<210> 1610
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1610
Thr Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Phe Ala Cys Val
1 5 10
<210> 1611
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1611
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Ile Ile Leu Cys Phe
1 5 10
<210> 1612
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1612
Asn Ser Cys Gly Pro Glu Leu Glu Asp Tyr His Leu Cys Pro
1 5 10
<210> 1613
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1613
Ile His Cys Gly Pro Asp Ser Asp Gly Phe Asp Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 1614
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1614
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Asp His Leu Cys Phe
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<210> 1615
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1615
Thr Val Cys Trp Pro Asp Phe Glu Glu Tyr Ala Asp Cys Asp
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1616
Tyr Phe Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Ala Ala Asp Cys Leu
1 5 10
<210> 1617
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1617
Val Ser Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Val Asp Cys Ile
1 5 10
<210> 1618
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1618
Ala Val Cys Gly Pro Glu Leu Pro Glu Asp Ile Val Cys Tyr
1 5 10
<210> 1619
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1619
Val Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Tyr His Leu Cys Ala
1 5 10
<210> 1620
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1620
Ser Leu Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Val Asp Asn Cys Phe
1 5 10
<210> 1621
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1621
Thr Ile Cys Gly Pro Asp Gly Gln Glu Asp Tyr Asn Cys His
1 5 10
<210> 1622
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1622
Phe Leu Cys Gly Pro Glu Gly Glu Pro Thr Tyr Leu Cys Thr
1 5 10
<210> 1623
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1623
Asp Asp Cys Trp Leu Glu Gln His Asp Ile Tyr Val Cys Ala
1 5 10
<210> 1624
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1624
Ile Phe Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Val Ala Phe Cys Phe
1 5 10
<210> 1625
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1625
Ala Leu Cys Gly Pro Glu Val Glu Asp Asp Tyr Asp Cys Leu
1 5 10
<210> 1626
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1626
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Ile Glu Leu Tyr Leu Thr Cys Ala
1 5 10
<210> 1627
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1627
Thr Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Asp Asp Ser Ile Cys Asp
1 5 10
<210> 1628
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1628
Ser Ile Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Ile Phe Leu Cys Asn
1 5 10
<210> 1629
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1629
Asn Asp Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu Asp Ile Leu Cys Phe
1 5 10
<210> 1630
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1630
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Tyr Ser Cys Tyr
1 5 10
<210> 1631
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1631
Phe Val Cys Gly Pro Glu Trp Glu Glu Ile Asp Leu Cys Ile
1 5 10
<210> 1632
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1632
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Leu Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 1633
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1633
Asn Leu Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Ile Ile Cys Pro
1 5 10
<210> 1634
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1634
Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Asn Asn Cys Phe
1 5 10
<210> 1635
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1635
Ala Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Glu Glu His Asp Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1636
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1636
Asp Asp Cys Ser Pro Gln Phe Asp Gln Ile Asp Leu Cys Asp
1 5 10
<210> 1637
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1637
Ser Tyr Cys Gly Pro Glu Ser Asp Glu Ser Ile Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1638
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1638
Ser Leu Cys Gly Pro Glu Phe Gln Glu Asp Ala Pro Cys Asn
1 5 10
<210> 1639
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1639
Asp Ala Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Thr His Cys Asp
1 5 10
<210> 1640
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1640
Asn Asp Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Val Ala Asp Cys Phe
1 5 10
<210> 1641
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1641
Tyr Ile Cys Gly Pro Glu Phe Glu Gln Asp Tyr Phe Cys Phe
1 5 10
<210> 1642
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1642
Thr Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Asn Tyr Cys Phe
1 5 10
<210> 1643
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1643
Tyr Asp Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Ser Val Leu Cys Pro
1 5 10
<210> 1644
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1644
Ile Asp Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu Ser Ala Tyr Cys Thr
1 5 10
<210> 1645
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1645
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Phe Glu Glu Phe Phe His Cys Tyr
1 5 10
<210> 1646
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1646
Phe Pro Cys Gly Pro Glu Ile Glu Glu Tyr Asp Tyr Cys Val
1 5 10
<210> 1647
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1647
Ala Asp Cys Gly Pro Ile Phe Glu Ser Ile Asp Ile Cys Val
1 5 10
<210> 1648
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1648
Ile Ser Cys Gly Pro Asp Leu Trp Pro Thr Asp Ile Cys Thr
1 5 10
<210> 1649
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1649
Asp Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Val His Thr Cys Asn
1 5 10
<210> 1650
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1650
Ile Asp Cys Trp Pro Asp Trp Glu Gly Ser Phe Ala Cys Asn
1 5 10
<210> 1651
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1651
Leu Asn Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Phe Tyr Cys Asp
1 5 10
<210> 1652
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1652
Ile His Cys Gly Pro Glu Leu Gly Ala Tyr Ile Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 1653
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1653
Thr Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Tyr Phe Cys Tyr
1 5 10
<210> 1654
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1654
His Ser Cys Leu Ala Gln Phe Asp Gln Asp Leu Val Cys Ile
1 5 10
<210> 1655
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1655
Asn Asn Cys Ala Ser Asp Leu Ser Glu Asp Asn Ser Cys Ile
1 5 10
<210> 1656
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1656
Val Asn Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Asp Val Ala Cys Asn
1 5 10
<210> 1657
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1657
Val Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Phe Tyr Cys Phe
1 5 10
<210> 1658
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1658
Leu Phe Cys Gly Thr Val Leu Asp Glu Phe Phe Asp Cys Asp
1 5 10
<210> 1659
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1659
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Ser Val Ser Cys Ala
1 5 10
<210> 1660
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1660
Tyr Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asn Val Tyr Cys Ile
1 5 10
<210> 1661
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1661
Asp Tyr Cys Gly Pro Glu Leu Asp Asp Ser Thr Ile Cys His
1 5 10
<210> 1662
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1662
Val Phe Cys Gly Pro Gln Trp Ala Glu Ala Asn Ala Cys Phe
1 5 10
<210> 1663
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1663
Phe Thr Cys Gly Pro Glu Tyr Asp Glu Ser Ile Thr Cys Pro
1 5 10
<210> 1664
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1664
Leu Asn Cys Gly Pro Val Asn Asp Glu Ser Ser Val Cys Ile
1 5 10
<210> 1665
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1665
Ala Ile Cys Trp Pro Asp Trp Glu Glu Phe Ser Asp Cys His
1 5 10
<210> 1666
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1666
Tyr Tyr Cys Gly Val Asp Leu Gly Ala Asn Val Tyr Cys Tyr
1 5 10
<210> 1667
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1667
His Tyr Cys Gly Pro Glu Val Glu Glu Asp Tyr His Cys Asp
1 5 10
<210> 1668
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1668
Asn Asp Cys Gly Ser Leu Gln Tyr Asp Ile Pro Thr Cys Val
1 5 10
<210> 1669
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1669
Tyr Val Cys Arg Pro Gln Leu Asp Val Tyr His Tyr Cys Asn
1 5 10
<210> 1670
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1670
His Asp Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Ser Ile Ile Cys Ser
1 5 10
<210> 1671
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1671
Phe Asp Cys Gly Pro Glu Leu Asp Glu Thr Ile Ile Cys Pro
1 5 10
<210> 1672
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1672
Val Asp Cys Gly Ser Asp Arg Gly Glu Asn Ala Ala Cys His
1 5 10
<210> 1673
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1673
Asn Ile Cys Leu Ala Gln Phe Asn Glu Asp Pro Thr Cys Asn
1 5 10
<210> 1674
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1674
Thr Asn Cys Gly Ser Lys Ser Gln Val Ser Asp His Cys Ile
1 5 10
<210> 1675
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1675
Asn His Cys His Pro Gln Phe Trp Glu Leu Thr Asn Cys Asn
1 5 10
<210> 1676
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1676
Leu Leu Cys His Pro Gln Gly Asp Leu Tyr His Leu Cys His
1 5 10
<210> 1677
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1677
Thr Asn Cys Asp Ser Lys Leu Glu Gly Asp Asp Asn Cys Phe
1 5 10
<210> 1678
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1678
Asn Asp Cys Gly Pro Glu Met Asp Glu Ser Leu Leu Cys Asp
1 5 10
<210> 1679
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1679
Phe His Cys Gly Pro Glu Val Asp Glu Ser Ile Asn Cys Asn
1 5 10
<210> 1680
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1680
Asp Phe Cys Gly Pro Asp Gly Asp Glu Thr Tyr Val Cys Ser
1 5 10
<210> 1681
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1681
Val Ser Cys Gly Pro Gln Phe Asp Glu Asn Asn Thr Cys Asn
1 5 10
<210> 1682
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1682
Val Tyr Cys His Leu Glu Ser Glu Gln Phe Asp Ile Cys Ile
1 5 10
<210> 1683
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1683
Asp Asp Cys Gly Pro Glu Trp Glu Phe Val Phe Phe Cys Asp
1 5 10
<210> 1684
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1684
Tyr Asn Cys Glu Gln Gln Gln Asp Glu Asp Pro Ser Cys Ile
1 5 10
<210> 1685
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1685
Asn Thr Cys Gly Thr Glu Gln His Glu Phe Asn Gly Cys Leu
1 5 10
<210> 1686
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1686
His Pro Cys Gln Pro Gly Phe Glu Glu Val Asp Tyr Cys Val
1 5 10
<210> 1687
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1687
Val Ala Cys Ser Arg Gln Leu Gly Glu Asp Ala Tyr Cys Asn
1 5 10
<210> 1688
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1688
Asp Ile Cys Gly Ala Gln Glu Val His Val Tyr Thr Cys Pro
1 5 10
<210> 1689
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1689
Phe Phe Cys Glu Gly Asn Leu Asp Ala Tyr Leu Leu Cys Leu
1 5 10
<210> 1690
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1690
Tyr Tyr Cys Gly Pro Asp Gly Glu Glu Asn Ile Val Cys Asp
1 5 10
Claims (177)
- 하기 식 I에 따른 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체:
A 2 -A 1 -L 1 -P 1 -H 1
(식 I)
상기 식에서,
A1 은 이펙터 세포 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자를 포함하고;
P1 은 A1 에 결합하는 펩티드를 포함하고;
L1 은 A1 을 P1 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하고;
H1 은 반감기 연장 분자를 포함하고;
A2 는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합하는 제2 항원 인식 분자를 포함한다. - 제1항에 있어서, 제1 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 제1 항원 인식 분자는 인간의 또는 인간화된 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, L1 은 제1 항원 인식 분자의 N-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, A2 는 제1 항원 인식 분자의 C-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, L1 은 제1 항원 인식 분자의 C-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, A2 는 제1 항원 인식 분자의 N-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제2항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제8항에 있어서, A1 은 단쇄 가변 단편(scFv)인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제9항에 있어서, scFv는 scFv 중쇄 폴리펩티드 및 scFv 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제8항에 있어서, A1 은 단일 도메인 항체인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제8항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 낙타과 유래된 단일 도메인 항체의 단쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 또는 가변 도메인(VHH)을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, A1 은 항-CD3e 단쇄 가변 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, A1 은 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 1 μM 이하의 KD 결합을 갖는 항-CD3e 단쇄 가변 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, A1 은 각각이 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, A1 은 무로모납-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(TRX4), 테플리주맙(MGA031), 비실리주맙(Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030(BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1, WT-31, 15865, 15865v12, 15865v16 및 15865v19로 이루어진 군으로부터 선택된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 식 I의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는, L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 이펙터 세포에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 식 I의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는, L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되고 A1 이 이펙터 세포에 결합될 때 이펙터 세포에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제19항에 있어서, 이펙터 세포는 T 세포인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, A1 은 이펙터 세포 상의 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제21항에 있어서, TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드는 인간 CD3ε인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 1, LC-CDR2: 서열번호 2, 및 LC-CDR3: 서열번호 3이고; scFv는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 4, HC-CDR2: 서열번호 5, 및 HC-CDR3: 서열번호 6인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, A1 은 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, A1 의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 1, LC-CDR2: 서열번호 2, 및 LC-CDR3: 서열번호 3을 포함하고; A1 은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, A1 의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 4, HC-CDR2: 서열번호 5, 및 HC-CDR3: 서열번호 6을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 서열번호 13에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, scFv의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 7, LC-CDR2: 서열번호 8, 및 LC-CDR3: 서열번호 9이고; scFv는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, scFv의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 10, HC-CDR2: 서열번호 11, 및 HC-CDR3: 서열번호 12인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, A1 은 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, A1 의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 7, LC-CDR2: 서열번호 8, 및 LC-CDR3: 서열번호 9를 포함하고; A1 은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, A1 의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 10, HC-CDR2: 서열번호 11, 및 HC-CDR3: 서열번호 12를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 이펙터 세포 항원은 CD3을 포함하고, scFv는 서열번호 14에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 제2 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제29항에 있어서, 항체 또는 이의 항체 단편은 단쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제29항에 있어서, 항체 또는 이의 항체 단편은 낙타과 유래된 단일 도메인 항체의 단쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 가변 도메인(VHH)을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제29항에 있어서, 항체 또는 이의 항체 단편은 인간화되거나 또는 인간의 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제29항에 있어서, A2 는 Fab인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제33항에 있어서, Fab는 (a) Fab 경쇄 폴리펩티드, 및 (b) Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제33항에 있어서, Fab는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, Fab의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 15, LC-CDR2: 서열번호 16, 및 LC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고; Fab는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, Fab의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 18, HC-CDR2: 서열번호 19, 및 HC-CDR3: 서열번호 20을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제33항에 있어서, A2 는 CDR: LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하고, A2 의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3은 LC-CDR1: 서열번호 15, LC-CDR2: 서열번호 16, 및 LC-CDR3: 서열번호 17을 포함하고; A2 는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, A2 의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 18, HC-CDR2: 서열번호 19, 및 HC-CDR3: 서열번호 20을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 21에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 22에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, Fab 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 23에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, Fab 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 24에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편(scFv)의 C-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편(scFv)의 C-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편(scFv)의 N-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 단쇄 가변 단편(scFv)의 N-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제34항에 있어서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, A2 는 P2 및 L2 를 더 포함하고, P2 는 A2 에 결합하는 펩티드를 포함하고, L2 는 A2 를 P2 에 연결시키고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제49항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 하기 식 Ia에 따른 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체:
P 2 -L 2 -A 2 -A 1 -L 1 -P 1 -H 1
(식 Ia). - 제50항에 있어서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고 L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2 는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2 는 A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, A2 의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1 의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2 는 A2 의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대한 A1 의 결합을 손상시키는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 이온성 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-적층 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해서 A1 에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 이펙터 세포 항원에 대해서 70% 미만의 서열 상동성을 갖는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 EGFR에 대한 A2 의 결합을 손상시키는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 이온성 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-적층 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해서 A2 에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 항원 결합 부위에서 또는 그 근처에서 A2 에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 EGFR에 대해서 70% 미만의 서열 상동성을 갖는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 또는 P2 는 적어도 10개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 또는 P2 는 적어도 10개 아미노산 길이 및 20개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 또는 P2 는 적어도 16개 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 또는 P2 는 40개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 또는 P2 는 적어도 2개 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 또는 P2 는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 또는 P2 는 환형 펩티드를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 또는 P2 는 선형 펩티드를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체
- 제50항에 있어서, P1 은 적어도 2개 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 25에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 70에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26, 71-96, 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 X1-C-X2-X3-X4-X5-D-X6-A-X7-P-X8-C-X9에 따른 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 X1 는 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, N, I, V, S, H, 및 P로부터 선택되고; X3 은 S, P, F, 및 Y로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, P, R, F, N으로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, T, S, D, A, L, 및 V로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, V, S, D, H, A, 및 Y로부터 선택되고; X7 은 K 및 Y로부터 선택되고; X8 은 I, P, L, 및 M으로부터 선택되고; X9 는 A, V, I, T, L, S, D, F, V, 및 H(서열번호 841)로 부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제75항에 있어서, X1 은 P 및 L로부터 선택되고; X2 는 R, L, T, A, 및 N으로부터 선택되고; X3 은 S, P, 및 F로부터 선택되고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, H, N, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, L, I, 및 V로부터 선택되고; X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, I, T, L, 및 S로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제76항에 있어서, X1 은 P이고; X2 는 R, L, 및 T로부터 선택되고; X3 은 S이고; X4 는 H, L, Q, 및 P로부터 선택되고; X5 는 I, F, Y, 및 T로부터 선택되고; X6 은 T, P, N, 및 V로부터 선택되고; X7 은 K이고; X8 은 I이고; X9 는 A, V, 및 I로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 26, 86-96 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 98-776 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 99-118 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 26에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 26에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 25, 797-835, 또는 843-1690 중 어느 하나에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 Z1-Z2-C-Z4-P-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-Z12-C-Z14에 따른 아미노산 서열을 포함하고, Z1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; Z8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, 및 H로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L 및 S로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제87항에 있어서, Z1 은 D, Y, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, F, 및 V로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; Z10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, L, I, V, A, 및 N으로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, N, F, I, 및 P로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제88항에 있어서, Z1 은 D, Y, 및 F로부터 선택되고; Z2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; Z4 는 G 및 W로부터 선택되고; Z6 은 E 및 D로부터 선택되고; Z7 은 W, L, 및 F로부터 선택되고; Z8 은 E 및 D로부터 선택되고; Z9 는 E 및 D로부터 선택되고; Z10 은 S, D, 및 Y로부터 선택되고; Z11 은 I, Y, 및 F로부터 선택되고; Z12 는 F, D, Y, 및 L로부터 선택되고; Z14 는 D, Y, 및 N으로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 U1-U2-C-U4-P-U6-U7-U8-U9-U10-U11-U12-C-U14에 따른 아미노산 서열을 포함하고, U1 은 D, Y, F, I, N, V, H, L, A, T, S, 및 P로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, N, A, V, H, T, 및 S로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E, D, V, 및 P로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, V, G, M, I, 및 Y로부터 선택되고; U8 은 E, D, P, 및 Q로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, V, F, W, P, L, 및 Q로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, I, F, V, N, A, P, L, 및 H로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, T, N, S, D, A, 및 H로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, N, T, P, S, G, 및 H로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, P, V, A, T, H, L, M, 및 S로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제90항에 있어서, U1 은 D, Y, F, I, V, 및 N으로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, F, I, 및 N으로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, F, G, 및 V로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 는 E, D, Y, 및 V로부터 선택되고; U10 은 S, D, Y, T, 및 I로부터 선택되고; U11 은 I, Y, F, V, L, 및 T로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, L, I, V, A, G, 및 N으로부터 선택되고; U14 는 D, Y, N, F, I, M, 및 P로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제91항에 있어서, U1 은 D, Y, V, 및 F로부터 선택되고; U2 는 D, Y, L, 및 F로부터 선택되고; U4 는 G 및 W로부터 선택되고; U6 은 E 및 D로부터 선택되고; U7 은 W, L, G, 및 F로부터 선택되고; U8 은 E 및 D로부터 선택되고; U9 는 E 및 D로부터 선택되고; U10 은 S, D, T, 및 Y로부터 선택되고; U11 은 I, Y, V, L, 및 F로부터 선택되고; U12 는 F, D, Y, G, A, 및 L로부터 선택되고; U14 는 D, Y, M, 및 N으로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 797-823 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 25, 824-835 또는 843-1690 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 824-835 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 810에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 810의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 811에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 811의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 834에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 834의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 810에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 811에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은 서열번호 834에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 은 A1 의 N-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 은 A1 의 C-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L2 는 A2 의 N-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L2 는 A2 의 C-말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는(G2S)n(서열번호 840)을 포함하는 식을 갖고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열번호 836), (GGGS)n(서열번호 837), (GGGGS)n(서열번호 838), 및 (GSSGGS)n(서열번호 839)로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖고, 여기서 n은 적어도 1의 정수인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P1 은, L1 이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 A1 로부터 미결합되어서, A1 을 이펙터 세포 항원에 노출시키는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는, L2 가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 A2로부터 미결합되어서, A2 를 EGFR에 노출시키는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, 종양 특이적 프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제115항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 MMP2, MMP7, MMP9, MMP13, 또는 MMP14를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제115항에 있어서, 세린 프로테아제는 마트립타제(MTSP1), 우로키나제, 또는 헵신을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 마트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는 서열번호 30 또는 31에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는 서열번호 27-35 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, L1 또는 L2 는 링커 4(ISSGLLSGRSDAG)(서열번호 66), 링커 5(AAGLLAPPGGLSGRSDAG)(서열번호 67), 링커 6(SPLGLSGRSDAG)(서열번호 68), 또는 링커 7(LSGRSDAGSPLGLAG)(서열번호 69)의 아미노산 서열, 또는 링커 4, 링커 5, 링커 6, 또는 링커 7의 아미노산 서열에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, H1 은 중합체를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제122항에 있어서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, H1 은 알부민을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, H1 은 Fc 도메인을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제124항에 있어서, 알부민은 혈청 알부민인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제126항에 있어서, 알부민은 인간 혈청 알부민인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, H1 은 폴리펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제128항에 있어서, 폴리펩티드, 리간드 또는 소분자는 혈청 단백질 또는 이의 단편, 순환형 면역글로불린 또는 이의 단편, 또는 CD35/CR1에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제129항에 있어서, 혈청 단백질은 타이록신-결합 단백질, 트랜스타이레틴, 1-산 당단백질, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 피브리노겐, 또는 알부민을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제129항에 있어서, 순환형 면역글로불린 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, slgA, IgM 또는 IgD를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제129항에 있어서, 혈청 단백질은 알부민인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제129항에 있어서, 폴리펩티드는 항체인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제133항에 있어서, 항체는 단일 도메인 항체, 단쇄 가변 단편, 또는 Fab를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 인간의 또는 인간화 항체인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 645gH1gL1인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 645dsgH5gL4인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 23-13-A01-sc02인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 A10m3 또는 이의 단편인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 DOM7r-31인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 DOM7h-11-15인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 Alb-1, Alb-8, 또는 Alb-23인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 10E인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 36, HC-CDR2: 서열번호 37, 및 HC-CDR3: 서열번호 38을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 단일 도메인 항체의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열번호 39, HC-CDR2: 서열번호 40, 및 HC-CDR3: 서열번호 41을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제134항에 있어서, 단일 도메인 항체는 SA21인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 변형된 아미노산, 비천연 아미노산, 변형된 비천연 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제148항에 있어서, 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산은 번역 후 변형을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, H1 은 H1을 P1 에 연결시키는 연결 모이어티(L3)를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제150항에 있어서, L3 은 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제150항에 있어서, L3 은 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제150항에 있어서, L3 은 적어도 10개 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제150항에 있어서, L3 은 적어도 18개 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제150항에 있어서, L3 은 적어도 26개 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제150항에 있어서, L3 은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열번호 836), (GGGS)n(서열번호 837), (GGGGS)n(서열번호 838), 및 (GSSGGS)n(서열번호 839)로 이루어진 군으로부터 선택된 식을 갖고, 여기서 n은 적어도 1의 정수인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제150항에 있어서, L3 은 서열번호 29에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44-61 중 어느 하나에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 51에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 44 및 서열번호 45에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 46 및 서열번호 47에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 48 및 서열번호 49에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 50 및 서열번호 51에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 52 및 서열번호 53에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 54 및 서열번호 55에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 56 및 서열번호 57에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 58 및 서열번호 59에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 60 및 서열번호 61에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 62 및 서열번호 63에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 서열번호 64 및 서열번호 65에 대해서 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 약학 조성물로서, (a) 제1항의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 115에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 115에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열, 또는 서열번호 116에 대해서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 돌연변이, 치환 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, P2 는 서열번호 116에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
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