ES2872077T3 - Receptor de antígenos quiméricos anti-variante III del receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer - Google Patents
Receptor de antígenos quiméricos anti-variante III del receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer Download PDFInfo
- Publication number
- ES2872077T3 ES2872077T3 ES18188913T ES18188913T ES2872077T3 ES 2872077 T3 ES2872077 T3 ES 2872077T3 ES 18188913 T ES18188913 T ES 18188913T ES 18188913 T ES18188913 T ES 18188913T ES 2872077 T3 ES2872077 T3 ES 2872077T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- car
- cells
- cell
- pharmaceutical composition
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 195
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 218
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 90
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 49
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 38
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 10
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- -1 rituximab Chemical compound 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 claims description 5
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 claims description 5
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100112778 Homo sapiens CD247 gene Proteins 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 51
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 41
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 39
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 31
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 29
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 26
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 26
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 18
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 18
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 16
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 15
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 101150058049 car gene Proteins 0.000 description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 6
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 6
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 1-methylguanine Chemical compound O=C1N(C)C(N)=NC2=C1N=CN2 RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 2
- 239000013602 bacteriophage vector Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000010370 cell cloning Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- QFQYGJMNIDGZSG-YFKPBYRVSA-N (2r)-3-(acetamidomethylsulfanyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound CC(=O)NCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QFQYGJMNIDGZSG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BFNDLDRNJFLIKE-ROLXFIACSA-N (2s)-2,6-diamino-6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound NC(O)CCC[C@H](N)C(O)=O BFNDLDRNJFLIKE-ROLXFIACSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DWKNTLVYZNGBTJ-IBGZPJMESA-N (2s)-2-amino-6-(dibenzylamino)hexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCC[C@H](N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DWKNTLVYZNGBTJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FNRJOGDXTIUYDE-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-amino-6-[benzyl(methyl)amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCN(C)CC1=CC=CC=C1 FNRJOGDXTIUYDE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNQHBAFIWGORKW-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-3-oxopropanoic acid Chemical compound NC(=O)C(N)C(O)=O KNQHBAFIWGORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CNC(=O)NC1=O HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=O)NC1=O SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CNC(=O)NC1=O YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINGUCXQUOKWKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(N)C(O)=O JINGUCXQUOKWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-6-hydroxypurine Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 3-methylcytosine Chemical compound CN1C(N)=CC=NC1=O KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDGRBPZVQPESQ-QMMMGPOBSA-N 4-[(2s)-2-amino-2-carboxyethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YXDGRBPZVQPESQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-amino-1,3-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1(N)NC(=O)NC=C1 GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CNCC1=CNC(=O)NC1=O MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 5-[(methoxyamino)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CONCC1=CNC(=S)NC1=O WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 5-carboxymethylaminomethyl-2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorouracil Chemical compound ClC1=CNC(=O)NC1=O ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMWMJLDWNRVVIC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-methyl-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound CC=1C=NC(=S)NC=1N AMWMJLDWNRVVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032862 Clinical Deterioration Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101150066002 GFP gene Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024291 Leukaemias acute myeloid Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N N(6)-dimethylallyladenine Chemical compound CC(C)=CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2 HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272562 Simiiformes Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001493546 Suina Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 201000007696 anal canal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 201000003956 middle ear cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-3-enyl)-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(NCCC(C)=C)=C2NC=NC2=N1 XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000007425 nasal cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 201000003437 pleural cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 108010056030 retronectin Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464403—Receptors for growth factors
- A61K39/464404—Epidermal growth factor receptors [EGFR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464403—Receptors for growth factors
- A61K39/464406—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ ErbB4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70517—CD8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70575—NGF/TNF-superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3053—Skin, nerves, brain
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/47—Brain; Nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/71—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: (a) un receptor de antígeno quimérico (CAR), un ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica el CAR, un vector de expresión recombinante que comprende el ácido nucleico, una célula huésped que comprende el vector de expresión recombinante o una población de células que comprenden al menos una de la célula huésped, en la que el CAR comprende un dominio de unión a antígeno contra la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico, un dominio bisagra extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de señalización de células T intracelular, en el que el dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 2; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición farmacéutica es (i) una formulación inyectable o (ii) una formulación parenteral.
Description
DESCRIPCIÓN
Receptor de antígenos quiméricos anti-variante III del receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer
Antecedentes de la invención
La American Cancer Society estima que se desarrollarán aproximadamente 20.500 nuevos casos de tumores del sistema nervioso y cerebrales primarios y aproximadamente 12.740 pacientes morirán en los EE.UU. cada año (Jemal et al., Cancer J. Clin., 57:43-66 (2007)) como resultado de estos cánceres. Los tumores cerebrales representan aproximadamente del 85 al 90% de todos los tumores malignos del sistema nervioso central. El glioblastoma es el glioma más agresivo y más común representando el 51% de todos los gliomas (CBTRUS 2008 Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States -CBTRUS, 2000-2004 (2008)). A pesar de los avances en los tratamientos convencionales tales como resección quirúrgica, radioterapia y quimioterapia, el pronóstico para los gliomas, así como otros tipos de cáncer del cerebro y sistema nervioso, puede ser malo. Por ejemplo, la mayoría de los pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) sobreviven menos de 15 meses desde el diagnóstico. Por consiguiente, existe una necesidad no satisfecha de tratamientos adicionales para el cáncer, particularmente gliomas.
El documento WO/2008/045437 A2 da a conocer un CAR que comprende scFv MR1 murino contra EGFRvIII, dominio transmembrana y bisagra de CD8alfa y dominio de señalización de CD3zeta.
Bullain et al., Journal of Neuro-Oncology, Kluwer Academic publishers, BO vol. 94 no. 3, publicado el 23 de abril de 2009, págs. 373-382 dan a conocer el mismo CAR basado en MR1 que el documento WO/2008/045437 A2.
El documento WO/2005/010151 A2 da a conocer anticuerpos dirigidos contra mutantes de deleción del receptor del factor de crecimiento epidérmico, incluyendo un anticuerpo denominado “139”.
Breve sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) un receptor de antígeno quimérico (Chimeric Antigen Receptor, CAR), un ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica el CAR, un vector de expresión recombinante que comprende el ácido nucleico, una célula huésped que comprende el vector de expresión recombinante o una población de células que comprenden al menos una de la célula huésped, en la que el CAR comprende un dominio de unión a antígeno contra la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico, un dominio bisagra extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de señalización de células T intracelular, en el que el dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 2; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición farmacéutica es (i) una formulación inyectable o (ii) una formulación parenteral.
Otros aspectos de la divulgación proporcionan ácidos nucleicos relacionados, vectores de expresión recombinante, células huésped y poblaciones de células relacionadas con las composiciones farmacéuticas de la invención. También se desvelan métodos de detección de la presencia de cáncer en un huésped y usos médicos para prevenir el cáncer en un huésped.
Breve descripción de las varias vistas del/de los dibujo(s)
La figura 1A es un gráfico que muestra la lisis específica (porcentaje de lisis) de línea celular de tumor de glioblastoma U87 original marcada con 51Cr (“U87”) (célula diana) por linfocitos de sangre periférica humanos (PBL) (células efectoras) que no se transdujeron (UnTd) (■) o se transdujeron con vectores que codifican para proteína fluorescente verde (GFP) (•), SEQ ID NO: 10 (CAR de h139Ab-hCD828BBZ) (x) o SEQ ID NO: 11 (h139AbhCD28Z) (▲) a diversas razones de efector con respecto a diana (razón E:T).
La figura 1B es un gráfico que muestra la lisis específica (porcentaje de lisis) de la línea celular de tumor de glioblastoma (célula diana) U87-GFP marcada con 51Cr (que expresa GFP) por PBL humanos (células efectoras) que no se transdujeron (UnTd) (■) o se transdujeron con vectores que codifican para GFP (•), SEQ ID NO: 10 (CAR de h139Ab-hCD828BBZ) (x) o SeQ ID NO: 11 (h139Ab-hCD28Z) (▲) a diversas razones de efector con respecto a diana (razón E:T).
Figura 1C es un gráfico que muestra la lisis específica (porcentaje de lisis) de la línea celular de tumor de glioblastoma U87-EGFR marcada con 51Cr (que expresa receptor de factor de crecimiento epidérmico silvestre) (célula diana) por PBL humanos (células efectoras) que no se transdujeron (UnTd) (■) o se transdujeron con vectores que codifican para GFP (•), SEQ ID NO: 10 (CAR de h139Ab-hCD828BBZ) (x) o SEQ ID NO: 11 (h139AbhCD28Z) (▲) a diversas razones de efector con respecto a diana (razón E:T).
La figura 1D es un gráfico que muestra la lisis específica (porcentaje de lisis) de la línea celular de tumor de glioblastoma U87-vIII marcada con 51Cr (que expresa EGFRvIII) (célula diana) por PBL humanos (células efectoras) que no se transdujeron (UnTd) (■) o se transdujeron con vectores que codifican para GFP (•), SEQ ID NO: 10 (CAR de h139Ab-hCD828BBZ) (x) o SeQ ID NO: 11 (h139AbhCD28Z) (A) a diversas razones de efector con respecto a diana (razón E:T).
La figura 2A es un gráfico que muestra la lisis específica (porcentaje de lisis) de la línea celular de tumor de glioblastoma U251 original marcada con 51Cr (célula diana) por p Bl humanos (células efectoras) que no se transdujeron (UnTd) (■) o se transdujeron con vectores que codifican para proteína fluorescente verde (GFP) (•), CAR anti-ERBB2 (♦), SEQ ID NO: 10 (CAR de h139Ab-hCD828BBZ) (x) o SEQ ID NO: 11 (h139Ab-hCD28Z) (A) a diversas razones de efector con respecto a diana (razón E:T).
Figura 2B es un gráfico que muestra la lisis específica (porcentaje de lisis) de la línea celular de tumor de glioblastoma U251-GFP marcada con 51Cr (que expresa GFP) (célula diana) por PBL humanos (células efectoras) que no se transdujeron (UnTd) (■) o se transdujeron con vectores que codifican para proteína fluorescente verde (GFP) (•), CAR anti-ERBB2 (♦), SEQ ID NO: 10 (CAR de h139Ab-hCD828BBZ) (x) o SEQ ID NO: 11 (h139AbhCD28Z) (A ) a diversas razones de efector con respecto a diana (razón E:T).
La figura 2C es un gráfico que muestra la lisis específica (porcentaje de lisis) de la línea celular de tumor de glioblastoma U251-EGFR marcada con 51Cr (que expresa EGFr silvestre) (célula diana) por PBL humanos (células efectoras) que no se transdujeron (UnTd) (■) o se transdujeron con vectores que codifican para proteína fluorescente verde (GFP) (•), CAR anti-ERBB2 (♦), SEQ ID NO: 10 (CAR de h139Ab-hCD828BBZ) (x) o SEQ ID NO: 11 (h139Ab-hCD28Z) (A ) a diversas razones de efector con respecto a diana (razón E:T).
La figura 2D es un gráfico que muestra la lisis específica (porcentaje de lisis) de la línea celular de tumor de glioblastoma U251-vIII marcada con 51Cr (que expresa EGFRvIII silvestre) (célula diana) por PBL humanos (células efectoras) que no se transdujeron (UnTd) (■) o se transdujeron con vectores que codifican para proteína fluorescente verde (GFP) («),CAR anti-ERBB2 (♦), SEQ ID NO: 10 (CAR de h139Ab-hCD828BBZ) (x) o SEQ ID NO: 11 (h139Ab-hCD28Z) (A ) a diversas razones de efector con respecto a diana (razón E:T).
Las figuras 3A-3C son gráficos que muestran la secreción de interferón (IFN)-y tal como se mide mediante ELISA (pg/ml, media de determinaciones por triplicado) por células no transducidas (untransduced, UT) o células T humanas transducidas con CAR de 3C10 (figura 3A), CAR de L8A4 (figura 3B), CAR de h139Ab-hCD28Z (figura 3C) tras el cocultivo con líneas celulares diana NIH-3T3 no transducida (3T3) (3T3 UT barras grises), BHK no transducida (BHK UT, barras de puntos), 293GP no transducida (293GP UT, barras a cuadros), 3T3 transducida con EGFR silvestre (3T3 EGFRwt, barras blancas), BHK transducida con EGFR silvestre (BHK EGFRwt, barras a rayas), 3T3 transducida con EGFRvIII (3T3 EGFRvIII, barras negras), BHK transducida con EGFRvIII (BHK EGFRvIII, barras rayadas en cruz) o 293GP transducidas con EGFRvIII (293GP EGFRvIII, barras con listas verticales y horizontales).
Las figuras 4A y 4B son gráficos que muestran la secreción de IFN-y tal como se mide mediante ELISA (pg/ml, media de determinaciones por triplicado) por células T del donante 2 (figura 4A) o donante 3 (figura 4B) que se transdujeron con proteína fluorescente verde (GFP) o el vector 139-28Z (no clasificado) (139bulk), o células T que se transdujeron con el vector h139Ab-hCD28Z y luego se clasificaron con perlas en poblaciones de células T enriquecidas en CD8 y CD4 (>96%+) (139CD8+ y 139CD4+). Se midió IFN-y tras el cocultivo de las células transducidas durante toda la noche con células diana BHK (barras negras), células BHK modificadas con ingeniería genética con EGFR silvestre (EGFRwt, barras grises) o células BHK modificadas por ingeniería genética con EGFRvIII (EGFRvIII, barras rayadas en cruz) o medio (barras a cuadros).
Las figuras 5A y 5B son gráficos que muestran la secreción de IFN-y por células T del donante 4 humano (figura 5A) y el donante 5 humano (figura 5B) que no se transdujeron (UT) o se transdujeron con vector de CAR anti-EGFRvIII (139-28BBZ) (EGFRvIII), un vector que expresa GFP (GFP) o un vector de cAr que selecciona como diana ERBB2. Las células T transducidas se cocultivaron con medio (barras negras), células U251 modificadas por ingeniería genética con EGFR silvestre (U251-EGFRwt, barras blancas), células U251 modificadas por ingeniería genética con EGFR variante III (U251-EGFRvIII, barras grises) o líneas de células madre de glioma 1228 (barras con líneas horizontales), 308 (barras de puntos) o 822 (barras rayadas en cruz).
Descripción detallada de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) un receptor de antígeno quimérico (CAR), un ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica el CAR, un vector de expresión recombinante que comprende el ácido nucleico, una célula huésped que comprende el vector de expresión recombinante o una población de células que comprenden al menos una de la célula huésped, en la que el CAR comprende un dominio de unión a antígeno contra la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico, un dominio bisagra extracelular, un dominio transmembrana y un
dominio de señalización de células T intracelular, en el que el dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 2; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición farmacéutica es (i) una formulación inyectable o (ii) una formulación parenteral.
Un receptor de antígeno quimérico (CAR) es una proteína o polipéptido híbrido construido artificialmente que contiene el dominio de unión a antígenos de un anticuerpo (por ejemplo, scFv) unido a dominios de señalización de células T. Las características de los CAR incluyen su capacidad para redirigir la especificidad y reactividad de células T hacia una diana seleccionada de una manera no restringida por el CMH, aprovechando las propiedades de unión a antígeno de los anticuerpos monoclonales. El reconocimiento de antígenos no restringido por el CMH proporciona a las células T que expresan CAR la capacidad para reconocer un antígeno independientemente del procesamiento del antígeno, sorteando así un mecanismo principal de escape tumoral. Además, cuando se expresan en células T, los CAR ventajosamente no se dimerizan con las cadenas alfa y beta de receptores de células T endógenos (T cell Receptor, TCR).
Las frases “tienen especificidad de antígeno” y “provocan una respuesta específica de antígeno” tal como se usan en el presente documento significan que el CAR puede unirse específicamente a y reconocer inmunológicamente un antígeno, de manera que la unión del CAR al antígeno provoca una respuesta inmunitaria.
Los CAR de la invención tienen especificidad de antígeno para la variante III de receptor de factor de crecimiento epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor Variant III, EGFRvIII). EGFRvIII es una variante del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que es una glicoproteína transmembrana que es un miembro de la superfamilia de proteína cinasa. EGFRvIII es la más prevalente de varias mutaciones de EGFR encontradas en gliomas humanos, y se expresa en de aproximadamente el 30% al aproximadamente 50% de los glioblastomas multiformes (GBM) (también conocidos como “glioblastoma”). La expresión de EGFRvIII resulta de transposiciones por deleción intragénica que eliminan los exones 2-7 de EGFR, y provocan la unión de los exones 1 y 8 de las secuencias codificantes. EGFRvIII se expresa por células tumorales de diversos cánceres tales como, por ejemplo, glioblastoma (incluyendo células madre de glioblastoma); carcinomas de mama, ovario y de pulmón de células no pequeñas; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; meduloblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y carcinoma de vejiga. Sin querer restringirse a ninguna teoría o mecanismo particular, se cree que provocando una respuesta específica de antígeno contra EGFRvIII, los CAR de la invención proporcionan uno o más de los siguientes: selección como diana y destrucción de células tumorales que expresan EGFRvIII, reducción o eliminación de tumores, facilitación de la infiltración de células inmunitarias en el sitio del tumor y potenciación/extensión de respuestas antitumorales. Debido a que EGFRvIII no se expresa en tejido normal (es decir, no canceroso), se contempla que los CAR de la invención evitan de manera sustancialmente ventajosa la selección como diana/destrucción de tejidos y células normales.
La divulgación proporciona un CAR que comprende un dominio de unión a antígeno de anticuerpo 139 humano. El anticuerpo 139 es un anticuerpo humano, anti-EGFRvIII. El anticuerpo 139 se une específicamente a EGFRvIII. Se dan a conocer secuencias de anticuerpo 139 humano adecuadas en, por ejemplo, la patente estadounidense 7.628.986. En este sentido, un aspecto preferido de la divulgación proporciona CAR que comprenden un dominio de unión a antígeno que comprende, que consiste en o que consiste esencialmente en, un fragmento variable de cadena sencilla (single chain variable fragment, scFv) de anticuerpo 139 humano.
El anticuerpo 139 humano comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada. La región variable de cadena ligera puede comprender, consistir en o consistir esencialmente en SEQ ID NO: 1. La región variable de cadena pesada puede comprender, consistir o consistir esencialmente en SEQ ID NO: 2. Por consiguiente, en una realización de la invención, el dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 1 y/o una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 2.
En una realización, el dominio de unión a antígeno comprende un péptido ligador. El péptido ligador puede estar situado entre la región variable de cadena ligera y la región variable de cadena pesada. En este sentido, el dominio de unión a antígeno puede comprender un péptido ligador que comprende, que consiste en o que consiste esencialmente en SEQ ID NO: 3.
En una realización, el dominio de unión a antígeno comprende una secuencia líder. La secuencia líder puede estar situada en el extremo amino terminal de la región variable de cadena ligera. En este sentido, el dominio de unión a antígeno puede comprender una secuencia líder que comprende, que consiste en o que consiste esencialmente en SEQ ID NO: 4.
En una realización, el dominio de unión a antígeno puede comprender una secuencia líder, una región variable de cadena ligera, un péptido ligador y una región variable de cadena pesada. En este sentido, el dominio de unión a antígeno que comprende una secuencia líder, una región variable de cadena ligera, un péptido ligador y una región variable de cadena pesada comprende, consiste en o consiste esencialmente en SEQ ID NO: 5 (scFv de anticuerpo 139 humano).
En una realización de la invención, el CAR comprende un dominio bisagra extracelular, un dominio transmembrana y, opcionalmente, un dominio bisagra intracelular que comprende CD8 y un dominio de señalización de células T intracelular que comprende CD28, 4-1BB y CD3Z. CD28 es un marcador de células T importante en la coestimulación de células T. CD8 es también un marcador de células T. 4-1BB transmite una señal coestimuladora potente a las células T, promoviendo la diferenciación y potenciando la supervivencia a largo plazo de linfocitos T. CD3Z se asocia con TCR para producir una señal y contiene motivos de activación basados en tirosinas inmunorreceptoras (ITAM). En este sentido, una realización preferida de la invención proporciona un dominio bisagra extracelular y dominio transmembrana que comprenden, que consisten esencialmente en o que consisten en, SEQ ID NO: 6 (dominio bisagra extracelular y dominio transmembrana de CD8 humano). El dominio de señalización de células T intracelular comprende, consiste esencialmente en o consiste en, SEQ ID NO: 7 (dominios de señalización de células T intracelulares de CD28, 4-1BB y CD3Z humanos).
En otra realización de la invención, el CAR comprende un dominio bisagra extracelular, dominio transmembrana y dominio de señalización de células T intracelular que comprende CD28 y CD3Z. En este sentido, una realización preferida de la invención proporciona un dominio bisagra extracelular, dominio transmembrana y dominio de señalización de células T intracelular que comprenden, que consisten esencialmente en o que consiste en, SEQ ID NO: 8 (dominio bisagra extracelular, transmembrana y dominios de señalización de células T intracelulares de CD28 humano) y SEQ ID NO: 9 (dominio de señalización de células T intracelular de CD3Z humano).
Aspectos adicionales de la divulgación proporcionan CAR que comprenden o que consisten en cualquiera de las secuencias de aminoácidos expuestas en la tabla 1.
TABLA 1
La divulgación también proporciona ácidos nucleicos relacionados, vectores de expresión recombinante, células huésped y poblaciones de células relacionadas con las composiciones farmacéuticas de la invención.
Se incluyen en la divulgación porciones funcionales de los CAR descritos en el presente documento. El término “porción funcional” cuando se usa en referencia a un CAR se refiere a cualquier parte o fragmento del CAR, parte o fragmento que conserva la actividad biológica del CAR del que es parte (el CAR original). Las porciones funcionales abarcan, por ejemplo, las partes de un CAR que conservan la capacidad para reconocer células diana, o detectar, tratar o prevenir una enfermedad, en un grado similar, el mismo grado o en un mayor grado, que el CAR original. En referencia al CAR original, la porción funcional puede comprender, por ejemplo, aproximadamente el 10%, el 25%, el 30%, el 50%, el 68%, el 80%, el 90%, el 95% o más, del CAR original.
La porción funcional puede comprender aminoácidos adicionales en el extremo amino o carboxilo terminal de la porción, o en ambos extremos terminales, aminoácidos adicionales que no se encuentran en la secuencia de aminoácidos del CAR original. Deseablemente, los aminoácidos adicionales no interfieren con la función biológica de la porción funcional, por ejemplo, reconocer células diana, detectar cáncer, tratar o prevenir el cáncer, etc. Más deseablemente, los aminoácidos adicionales potencian la actividad biológica, en comparación con la actividad biológica del CAR original.
Se incluyen en la divulgación variantes funcionales de los CAR descritos en el presente documento. El término “variante funcional” tal como se usa en el presente documento se refiere a un CAR, polipéptido o proteína que tiene similitud o identidad de secuencia sustancial o significativa con un CAR original, variante funcional que conserva la actividad biológica del CAR del que es una variante. Las variantes funcionales abarcan, por ejemplo, las variantes del CAR descrito en el presente documento (el CAR original) que conservan la capacidad para reconocer células diana en un grado similar, el mismo grado o en un mayor grado que el CAR original. En referencia al CAR original, la variante funcional puede ser, por ejemplo, al menos aproximadamente el 30%, el 50%, el 75%, el 80%, el 90%, el 98% o más idéntica en secuencia de aminoácidos al CAR original.
Una variante funcional puede comprender, por ejemplo, la secuencia de aminoácidos del CAR original con al menos una sustitución de aminoácido conservativa. Alternativa o adicionalmente, las variantes funcionales pueden comprender la secuencia de aminoácidos del CAR original con al menos una sustitución de aminoácido no conservativa. En este caso, es preferible que la sustitución de aminoácido no conservativa no interfiera con ni inhiba
la actividad biológica de la variante funcional. La sustitución de aminoácido no conservativa puede potenciar la actividad biológica de la variante funcional, de manera que la actividad biológica de la variante funcional aumenta en comparación con el CAR original.
Sustituciones de aminoácidos de los CAR de la invención son preferiblemente sustituciones de aminoácidos conservativas. Se conocen en la técnica sustituciones de aminoácidos conservativas, e incluyen sustituciones de aminoácidos en las que un aminoácido que tiene determinadas propiedades físicas y/o químicas se intercambia por otro aminoácido que tiene las mismas o similares propiedades químicas o físicas. Por ejemplo, la sustitución de aminoácido conservativa puede ser un aminoácido polar ácido/cargado negativamente sustituido por otro aminoácido polar ácido/cargado negativamente (por ejemplo, Asp o Glu), un aminoácido con una cadena lateral apolar sustituido por otro aminoácido con una cadena lateral apolar (por ejemplo, Ala, Gly, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Cys, Val, etc.), un aminoácido polar básico/cargado positivamente sustituido por otro aminoácido polar básico/cargado positivamente (por ejemplo Lys, His, Arg, etc.), un aminoácido no cargado con una cadena lateral polar sustituido por otro aminoácido no cargado con una cadena lateral polar (por ejemplo, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, etc.), un aminoácido con una cadena lateral ramificada en beta sustituido por otro aminoácido con una cadena lateral ramificada en beta (por ejemplo, Ile, Thr y Val), un aminoácido con una cadena lateral aromática sustituido por otro aminoácido con una cadena lateral aromática (por ejemplo, His, Phe, Trp y Tyr), etc.
El CAR puede consistir esencialmente en la secuencia o secuencias de aminoácidos especificadas descritas en el presente documento, de manera que otros componentes, por ejemplo, otros aminoácidos, no cambian materialmente la actividad biológica de la variante funcional.
Los CAR de realizaciones de la invención (y porciones funcionales y variantes funcionales de la divulgación) pueden ser de cualquier longitud, es decir, pueden comprender cualquier número de aminoácidos, siempre que los CAR (o porciones funcionales o variantes funcionales de los mismos) conserven su actividad biológica, por ejemplo, la capacidad para unirse específicamente al antígeno, detectar células enfermas en un huésped o tratar o prevenir una enfermedad en un huésped, etc. Por ejemplo, el CAR puede tener de aproximadamente 50 a aproximadamente 5000 aminoácidos de largo, tal como 50, 70, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 o más aminoácidos de longitud.
Los CAR de realizaciones de la invención (y porciones funcionales y variantes funcionales de la divulgación) pueden comprender aminoácidos sintéticos en lugar de uno o más aminoácidos que se producen de manera natural. Tales aminoácidos sintéticos se conocen en la técnica, e incluyen, por ejemplo, ácido aminociclohexanocarboxílico, norleucina, ácido a-amino-n-decanoico, homoserina, S-acetilaminometil-cisteína, trans-3- y trans-4-hidroxiprolina, 4-aminofenilalanina, 4-nitrofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4-carboxifenilalanina, p-fenilserina p-hidroxifenilalanina, fenilglicina, a-naftilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, ácido indolin-2-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ácido aminomalónico, monoamida de ácido aminomalónico, N'-bencil-N'-metil-lisina, N',N'-dibencil-lisina, 6-hidroxilisina, ornitina, ácido a-aminociclopentanocarboxílico, ácido aaminociclohexanocarboxílico, ácido a-aminocicloheptanocarboxílico, ácido a-(2-amino-2-norbornano)-carboxílico, ácido aj-diaminobutírico, ácido a,p-diaminopropiónico, homofenilalanina y a-terc-butilglicina.
Los CAR de realizaciones de la invención (incluyendo porciones funcionales y variantes funcionales de la divulgación) pueden glicosilarse, amidarse, carboxilarse, fosforilarse, esterificarse, N-acilarse, ciclarse por medio de, por ejemplo, un puente disulfuro, o convertirse en una sal de adición de ácido y/u opcionalmente dimerizarse o polimerizarse, o conjugarse.
Los CAR de realizaciones de la invención (incluyendo porciones funcionales y variantes funcionales de la divulgación) pueden obtenerse mediante métodos conocidos en la técnica. Los CAR pueden prepararse mediante cualquier método adecuado de preparación de polipéptidos o proteínas. Se describen métodos adecuados de síntesis de novo de polipéptidos y proteínas en referencias tales como Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, Reino Unido, 2000; Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc., 2000; Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, Reino Unido, 2001; y la patente estadounidense 5.449.752. Además, pueden producirse de manera recombinante polipéptidos y proteínas usando los ácidos nucleicos descritos en el presente documento usando métodos recombinantes convencionales. Véanse, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3a ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY 2001; y Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates y John Wiley & Sons, nY, 1994. Además, algunos de los CAR de la invención (incluyendo porciones funcionales y variantes funcionales de la divulgación) pueden aislarse y/o purificarse de una fuente, tal como una planta, una bacteria, un insecto, un mamífero, por ejemplo, una rata, un ser humano, etc. Se conocen bien en la técnica métodos de aislamiento y purificación. Alternativamente, los CAR descritos en el presente documento (incluyendo porciones funcionales y variantes funcionales de los mismos) pueden sintetizarlos comercialmente empresas, tales como Synpep (Dublin, CA), Peptide Technologies Corp. (Gaithersburg, MD), y Multiple Peptide Systems (San Diego, CA). En este sentido, los CAR de la invención pueden ser sintéticos, recombinantes, aislados y/o purificados.
La divulgación proporciona además un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a un epítopo de los CAR de la divulgación. El anticuerpo puede ser cualquier tipo de inmunoglobulina que se conoce en la técnica. Por ejemplo, el anticuerpo puede ser de cualquier isotipo, por ejemplo, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, etc. El anticuerpo puede ser monoclonal o policlonal. El anticuerpo puede ser un anticuerpo que se produce de manera natural, por ejemplo, un anticuerpo aislado y/o purificado a partir de un mamífero, por ejemplo, ratón, conejo, cabra, caballo, pollo, hámster, ser humano, etc. Alternativamente, el anticuerpo puede ser un anticuerpo modificado por ingeniería genética, por ejemplo, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo quimérico. El anticuerpo puede estar en forma monomérica o polimérica. Además, el anticuerpo puede tener cualquier nivel de afinidad o avidez por la porción funcional del CAR.
Se conocen en la técnica métodos para someter a prueba anticuerpos para determinar la capacidad de unirse a cualquier porción funcional del CAR e incluyen cualquier ensayo de unión de anticuerpo-antígeno, tal como, por ejemplo, radioimmunoensayo (RIA), ELISA, inmunotransferencia de tipo Western, inmunoprecipitación y ensayos de inhibición de competición (véanse, por ejemplo, Janeway et al., citado a continuación, y la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2002/0197266 A1).
Se conocen en la técnica métodos adecuados de preparación de anticuerpos. Por ejemplo, se describen métodos de hibridoma convencionales en, por ejemplo, Kohler y Milstein, Eur. J. Immunol., 5, 511-519 (1976), Harlow and Lane (eds.), Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press (1988), y C.A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5a ed., Garland Publishing, Nueva York, NY (2001)). Alternativamente, se conocen en la técnica otros métodos, tales como métodos de hibridoma de VEB (Haskard y Archer, J. Immunol. Methods, 74(2), 361-67 (1984), y Roder et al., Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986)), y sistemas de expresión de vectores de bacteriófagos (véase, por ejemplo, Huse et al., Science, 246, 1275-81 (1989)). Además, se describen métodos de producción de anticuerpos en animales no humanos en, por ejemplo, las patentes estadounidenses 5.545.806, 5.569.825 y 5.714.352, y la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2002/0197266 A1).
Puede usarse además presentación en fago para generar un anticuerpo. En este sentido, pueden generarse bibliotecas de fagos que codifican para dominios variables (V) de unión a antígeno de anticuerpos usando técnicas de ADN recombinante y biología molecular convencionales (véase, por ejemplo, Sambrook et al., citado anteriormente, y Ausubel et al., citado anteriormente). Se seleccionan fagos que codifican para una región variable con la especificidad deseada para la unión específica al antígeno deseado, y se reconstituye un anticuerpo completo o parcial que comprende el dominio variable seleccionado. Se introducen secuencias de ácidos nucleicos que codifican para el anticuerpo reconstituido en una línea celular adecuada, tal como una célula de mieloma usada para la producción de hibridomas, de manera que la célula secreta anticuerpos que tienen las características de anticuerpos monoclonales (véanse, por ejemplo, Janeway et al., citado anteriormente, Huse et al., citado anteriormente y la patente estadounidense 6.265.150).
Pueden producirse anticuerpos mediante ratones transgénicos que son transgénicos para genes de inmunoglobulina de cadena pesada y ligera específicos. Tales métodos se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo las patentes estadounidenses 5.545.806 y 5.569.825, y Janeway et al., citado anteriormente.
Se conocen bien en la técnica métodos para generar anticuerpos humanizados y se describen en detalle en, por ejemplo, Janeway et al., citado anteriormente, las patentes estadounidenses 5.225.539, 5.585.089 y 5.693.761, la patente europea n.° 0239400 B1 y la patente del Reino Unido n.° 2188638. También pueden generarse anticuerpos humanizados usando la tecnología de remodelación de la superficie de anticuerpos descrita en la patente estadounidense 5.639.641 y Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235, 959-973 (1994).
También se desvelan porciones de unión a antígeno de cualquiera de los anticuerpos descritos en el presente documento. La porción de unión a antígeno puede ser cualquier porción que tiene al menos un sitio de unión a antígeno, tal como Fab, F(ab')2, dsFv, sFv, diacuerpos y triacuerpos.
Un fragmento de anticuerpo de fragmento de región variable de cadena sencilla (sFv), que es un fragmento Fab truncado que incluye el dominio variable (V) de una cadena pesada de anticuerpo unido a un dominio V de una cadena ligera de anticuerpo por medio de un péptido sintético, puede generarse usando técnicas de tecnología de ADN recombinante de rutina (véase, por ejemplo, Janeway et al., citado anteriormente). De manera similar, pueden prepararse fragmentos de región variable estabilizados por disulfuro (dsFv) mediante tecnología de ADN recombinante (véase, por ejemplo, Reiter et al., Protein Engineering, 7, 697-704 (1994)). Sin embargo, los fragmentos de anticuerpo de la divulgación no se limitan a estos tipos a modo de ejemplo de fragmentos de anticuerpo.
Además, el anticuerpo desvelado, o porción de unión a antígeno del mismo, puede modificarse para que comprenda un marcador detectable, tal como, por ejemplo, un radioisótopo, un fluoróforo (por ejemplo, isotiocianato de fluoresceína (FITC), ficoeritrina (PE)), una enzima (por ejemplo, fosfatasa alcalina, peroxidasa del rábano) y partículas elementales (por ejemplo, partículas de oro).
Además se proporciona un ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para
cualquiera de los CAR descritos en el presente documento (incluyendo porciones funcionales y variantes funcionales de la divulgación). Un aspecto de la divulgación proporciona un ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para un dominio de unión a antígeno de anticuerpo 139 humano que comprende SEQ ID NO: 12 (que codifica para la secuencia líder, la región variable de cadena ligera de anticuerpo 139 humano, el péptido ligador y la región variable de cadena pesada de anticuerpo 139 humano). En este sentido, un aspecto de la divulgación proporciona ácidos nucleicos que comprenden o que consisten en las secuencias de nucleótidos de la tabla 2:
TABLA 2
“Ácido nucleico” tal como se usa en el presente documento incluye “polinucleótido”, “oligonucleótido” y “molécula de ácido nucleico”, y generalmente significa un polímero de ADN o ARN, que puede ser monocatenario o bicatenario, sintetizado u obtenido (por ejemplo, aislado y/o purificado) a partir de fuentes naturales, que puede contener nucleótidos naturales, no naturales o alterados, y que puede contener una unión internucleotídica natural, no natural o alterada, tal como una unión fosforoamidato o una unión fosforotioato, en lugar del fosfodiéster encontrado entre los nucleótidos de un oligonucleótido no modificado. En algunas realizaciones, el ácido nucleico no comprende ninguna inserción, deleción, inversión y/o sustitución. Sin embargo, puede ser adecuado en algunos casos, tal como se comenta en el presente documento, que el ácido nucleico comprenda una o más inserciones, deleciones, inversiones y/o sustituciones.
Los ácidos nucleicos de una realización de la invención pueden ser recombinantes. Tal como se usa en el presente documento, el término “recombinante” se refiere a (i) moléculas que se construyen fuera de células vivas uniendo segmentos de ácido nucleico naturales o sintéticos a moléculas de ácido nucleico que pueden replicarse en una célula viva, o (ii) moléculas que resultan de la replicación de las descritas en (i) anteriormente. Para los fines en el presente documento, la replicación puede ser replicación in vitro o replicación in vivo.
Un ácido nucleico recombinante puede ser uno que tiene una secuencia que no se produce de manera natural o que tiene una secuencia que se produce mediante una combinación artificial de dos segmentos de secuencia por lo demás diferenciados. Esta combinación artificial se logra a menudo mediante síntesis química o, más comúnmente, mediante la manipulación artificial de segmentos aislados de ácidos nucleicos, por ejemplo, mediante técnicas de ingeniería genética, tales como las descritas en Sambrook et al., citado anteriormente. Los ácidos nucleicos pueden construirse basándose en reacciones de síntesis química y/o ligación enzimática usando procedimientos conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, Sambrook et al., citado anteriormente, y Ausubel et al., citado anteriormente. Por ejemplo, un ácido nucleico puede sintetizarse químicamente usando nucleótidos que se producen de manera natural o nucleótidos modificados de manera diversa diseñados para aumentar la estabilidad biológica de las moléculas o para aumentar la estabilidad física del dúplex formado tras la hibridación (por ejemplo, derivados de fosforotioato y nucleótidos sustituidos con acridina). Los ejemplos de nucleótidos modificados que pueden usarse para generar los ácidos nucleicos incluyen, pero no se limitan a, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroximetil)uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5-metilcitosina, adenina N6-sustituida, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wibutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico del ácido uracil-5-oxiacético, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil)uracilo y 2,6-diaminopurina. Alternativamente, uno o más de los ácidos nucleicos de la invención pueden adquirirse de empresas tales como Macromolecular Resources (Fort Collins, CO) y Synthegen (Houston, TX).
El ácido nucleico descrito en el presente documento puede comprender cualquier secuencia de nucleótidos aislada o purificada que codifica para cualquiera de los CAR o porciones funcionales o variantes funcionales de los mismos. Alternativamente, la secuencia de nucleótidos puede comprender una secuencia de nucleótidos que está degenerada con respecto a cualquiera de las secuencias o una combinación de secuencias degeneradas.
Un aspecto de la divulgación proporciona además un ácido nucleico aislado o purificado que comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a la secuencia de nucleótidos de cualquiera de los ácidos nucleicos descritos en el presente documento o una secuencia de nucleótidos que se hibrida en condiciones
rigurosas con la secuencia de nucleótidos de cualquiera de los ácidos nucleicos descritos en el presente documento. La secuencia de nucleótidos que se híbrida en condiciones rigurosas puede hibridarse en condiciones de alta rigurosidad. Por “condiciones de alta rigurosidad” quiere decirse que la secuencia de nucleótidos se hibrida específicamente con una secuencia diana (la secuencia de nucleótidos de cualquiera de los ácidos nucleicos descritos en el presente documento) en una cantidad que es más fuerte de manera detectable que la hibridación no específica. Las condiciones de alta rigurosidad incluyen condiciones que distinguirían un polinucleótido con una secuencia complementaria exacta, o una que contiene sólo unos cuantos apareamientos erróneos dispersos, de una secuencia al azar que ocurrió que tenía unas cuantas regiones pequeñas (por ejemplo, 3-10 bases) que coincidían con la secuencia de nucleótidos. Tales regiones pequeñas de complementariedad se funden más fácilmente que un complemento de longitud completa de 14-17 o más bases, y la hibridación de alta rigurosidad las hace más fácilmente distinguibles. Las condiciones de rigurosidad relativamente alta incluirían, por ejemplo, condiciones de bajo contenido en sal y/o alta temperatura, tal como se proporcionan por NaCl aproximadamente 0,02-0,1 M o el equivalente, a temperaturas de aproximadamente 50-70°C. Tales condiciones de alta rigurosidad toleran pocos, si es que alguno, apareamientos erróneos entre la secuencia de nucleótidos y la hebra diana o molde, y son particularmente adecuadas para detectar la expresión de cualquiera de los CAR de la invención. Se aprecia generalmente que las condiciones pueden hacerse más rigurosas mediante la adición de cantidades crecientes de formamida.
La divulgación también proporciona un ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que es al menos aproximadamente el 70% o más, por ejemplo, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 91%, aproximadamente el 92%, aproximadamente el 93%, aproximadamente el 94%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98% o aproximadamente el 99% idéntica a cualquiera de los ácidos nucleicos descritos en el presente documento.
Los ácidos nucleicos pueden incorporarse en un vector de expresión recombinante. En este sentido, un aspecto de la divulgación proporciona vectores de expresión recombinante que comprenden cualquiera de los ácidos nucleicos de la invención. Para los fines en el presente documento, el término “vector de expresión recombinante” significa un constructo de oligonucleótido o polinucleótido modificado genéticamente que permite la expresión de un ARNm, proteína, polipéptido o péptido por una célula huésped, cuando el constructo comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para el ARNm, proteína, polipéptido o péptido, y el vector se pone en contacto con la célula en condiciones suficientes para hacer que el ARNm, proteína, polipéptido o péptido se exprese dentro de la célula. Los vectores no se producen de manera natural en su totalidad. Sin embargo, partes de los vectores pueden producirse de manera natural. Los vectores de expresión recombinante de la invención pueden comprender cualquier tipo de nucleótidos, incluyendo, pero sin limitarse a ADN y ARN, que pueden ser monocatenarios o bicatenarios, sintetizados u obtenidos en parte a partir de fuentes naturales, y que pueden contener nucleótidos naturales, no naturales o alterados. Los vectores de expresión recombinante pueden comprender uniones internucleotídicas que se producen de manera natural o que no se producen de manera natural, o ambos tipos de uniones. Preferiblemente, las uniones internucleotídicas o nucleótidos alterados o que no se producen de manera natural no dificultan la transcripción o replicación del vector.
En una realización, el vector de expresión recombinante de la invención puede ser cualquier vector de expresión recombinante adecuado, y puede usarse para transformar o transfectar cualquier huésped adecuado. Los vectores adecuados incluyen los diseñados para la propagación y expansión o para la expresión o ambos, tales como plásmidos y virus. El vector puede seleccionarse del grupo que consiste en la serie pUC (Fermentas Life Sciences, Glen Burnie, MD), la serie pBluescript (Stratagene, LaJolla, CA), la serie pET (Novagen, Madison, WI), la serie pGEX (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suecia) y la serie pEX (Clontech, Palo Alto, CA). También pueden usarse vectores de bacteriófagos, tales como XGT10, XGT11, XZaplI (Stratagene), XEMBL4 y XNM1149. Los ejemplos de vectores de expresión de plantas incluyen pBI01, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 y pBIN19 (Clontech). Los ejemplos de vectores de expresión de animales incluyen pEUK-Cl, pMAM y pMAMneo (Clontech). El vector de expresión recombinante puede ser un vector viral, por ejemplo, un vector retroviral.
Se conocen generalmente en la técnicas varias técnicas de transfección (véanse, por ejemplo, Graham et al., Virology, 52: 456-467 (1973); Sambrook et al., citado anteriormente; Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier (1986); y Chu et al., Gene, 13: 97 (1981). Los métodos de transfección incluyen coprecipitación con fosfato de calcio (véase, por ejemplo, Graham et al., citado anteriormente), microinyección directa en células cultivadas (véase, por ejemplo, Capecchi, Cell, 22: 479-488 (1980)), electroporación (véase, por ejemplo, Shigekawa et al., BioTechniques, 6: 742-751 (1988)), transferencia génica mediada por liposomas (véase, por ejemplo, Mannino et al., BioTechniques, 6: 682-690 (1988)), transducción mediada por lípidos (véase, por ejemplo, Felgner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 7413-7417 (1987)) y administración de ácido nucleico usando microproyectiles de alta velocidad (véase, por ejemplo, Klein et al., Nature, 327: 70-73 (1987)).
En una realización, los vectores de expresión recombinante pueden prepararse usando técnicas de ADN recombinante convencionales descritas en, por ejemplo, Sambrook et al., citado anteriormente, y Ausubel et al., citado anteriormente. Pueden preparase constructos de vectores de expresión, que son circulares o lineales, para que contengan un sistema de replicación funcional en una célula huésped procariota o eucariota. Los sistemas de
replicación pueden derivarse, por ejemplo, del plásmido ColEl, plásmido 2 |i, X, SV40, virus del papiloma bovino, y similares.
El vector de expresión recombinante puede comprender secuencias reguladoras, tales como codones de inicio y terminación de la transcripción y traducción, que son específicos para el tipo de huésped (por ejemplo, bacteria, hongo, planta o animal) en el que va a introducirse el vector, según sea apropiado, y teniendo en consideración si el vector está basado en ADN o ARN.
El vector de expresión recombinante puede incluir uno o más genes marcadores, que permiten la selección de huéspedes transformados o transfectados. Los genes marcadores incluyen resistencia a biocidas, por ejemplo, resistencia a antibióticos, metales pesados, etc., complementación en un huésped auxotrófico para proporcionar prototrofía, y similares. Los genes marcadores adecuados para los vectores de expresión de la invención incluyen, por ejemplo, genes de resistencia a neomicina/G418, genes de resistencia a higromicina, genes de resistencia a histidinol, genes de resistencia a tetraciclina y genes de resistencia a ampicilina.
El vector de expresión recombinante puede comprender un promotor nativo o no nativo operativamente unido a la secuencia de nucleótidos que codifica para el CAR (incluyendo porciones funcionales de la divulgación y variantes funcionales del mismo), o a la secuencia de nucleótidos que es complementaria a o que se hibrida con la secuencia de nucleótidos que codifica para el CAR. La selección de promotores, por ejemplo, fuertes, débiles, inducibles, específicos de tejido y específicos de desarrollo, está dentro de la experiencia habitual del experto. De manera similar, la combinación de una secuencia de nucleótidos con un promotor está también dentro de la experiencia del experto. El promotor puede ser un promotor no viral o un promotor viral, por ejemplo, un promotor de citomegalovirus (CMV), un promotor de SV40, un promotor de VRS o un promotor encontrado en la repetición terminal larga del virus de células madre murinas.
Los vectores de expresión recombinante pueden estar diseñados para o bien expresión transitoria, para expresión estable o bien para ambas. Además, los vectores de expresión recombinante pueden estar hechos para expresión constitutiva o para expresión inducible.
Además, puede hacerse que los vectores de expresión recombinante incluyan un gen suicida. Tal como se usa en el presente documento, el término “gen suicida” se refiere a un gen que provoca que la célula que expresa el gen suicida muera. El gen suicida puede ser un gen que confiere sensibilidad a un agente, por ejemplo, un fármaco, en la célula en la que se expresa el gen, y provoca que la célula muera cuando la célula se pone en contacto con o se expone al agente. Se conocen en la técnica genes suicidas (véase, por ejemplo, Suicide Gene Therapy: Methods and Reviews, Springer, Caroline J. (Cancer Research UK Centre for Cancer Therapeutics at the Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, RU), Humana Press, 2004) e incluyen, por ejemplo, el gen de timidina cinasa (TK) del virus del herpes simple (VHS), citosina desaminasa, nucléosido de purina fosforilasa y nitrorreductasa.
También se desvelan conjugados, por ejemplo, bioconjugados, que comprenden cualquiera de los CAR (incluyendo cualquiera de las porciones funcionales o variantes de la divulgación), ácidos nucleicos, vectores de expresión recombinante, células huésped, poblaciones de células huésped o anticuerpos, o porciones de unión a antígeno de los mismos. Se conocen en la técnica conjugados, así como métodos de síntesis de conjugados en general (véase, por ejemplo, Hudecz, F., Methods Mol. Biol. 298: 209-223 (2005) y Kirin et al., Inorg Chem. 44(15): 5405-5415 (2005)).
Un aspecto de la divulgación proporciona además una célula huésped que comprende cualquiera de los vectores de expresión recombinante de la invención descritos en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el término “célula huésped” se refiere a cualquier tipo de célula que pueda contener el vector de expresión recombinante de la invención. La célula huésped puede ser una célula eucariota, por ejemplo, planta, animal, hongos o algas, o puede ser una célula procariota, por ejemplo, bacterias o protozoos. La célula huésped puede ser una célula cultivada o una célula primaria, es decir, aislada directamente de un organismo, por ejemplo, un ser humano. La célula huésped puede ser una célula adherente o una célula suspendida, es decir, una célula que crece en suspensión. Se conocen en la técnica células huésped adecuadas e incluyen, por ejemplo, células de E. coli DH5a, células de ovario de hámster chino, células VERO de mono, células COS, células HEK293, y similares. Para los fines de amplificar o replicar el vector de expresión recombinante, la célula huésped puede ser una célula procariota, por ejemplo, una célula DH5a. Para los fines de producir un CAR recombinante, la célula huésped puede ser una célula de mamífero. La célula huésped puede ser una célula humana. Aunque la célula huésped puede ser de cualquier tipo de célula, puede originarse a partir de cualquier tipo de tejido y puede estar en cualquier fase del desarrollo, la célula huésped puede ser un linfocito de sangre periférica (PBL) o una célula mononuclear de sangre periférica (PBMC). La célula huésped puede ser una célula T.
Para los fines en el presente documento, la célula T puede ser cualquier célula T, tal como una célula T cultivada, por ejemplo, una célula T primaria o una célula T a partir de una línea de células T cultivada, por ejemplo, Jurkat, SupT1, etc., o una célula T obtenida de un mamífero. Si se obtiene de un mamífero, la célula T puede obtenerse a partir de numerosas fuentes, incluyendo pero sin limitarse a sangre, médula ósea, ganglio linfático, el timo u otros tejidos o fluidos. Las células T también pueden enriquecerse o purificarse. La célula T puede ser una célula T
humana. La célula T puede ser una célula T aislada de un ser humano. La célula T puede ser cualquier tipo de célula T y puede estar en cualquier fase de desarrollo, incluyendo pero sin limitarse a, células T positivas dobles para CD4+/CD8+, células T auxiliares CD4+, por ejemplo, células Th1 y Th2, células T CD8+ (por ejemplo, células T citotóxicas), células infiltrantes tumorales, células T de memoria, células T sin tratamiento previo, y similares. La célula T puede ser una célula T CD8+ o una célula T CD4+.
También se proporciona una población de células que comprende al menos una célula huésped de la invención descrita en el presente documento. La población de células puede ser una población heterogénea que comprende la célula huésped que comprende cualquiera de los vectores de expresión recombinante descritos, además de al menos otra célula, por ejemplo, una célula huésped (por ejemplo, una célula T), que no comprende ninguno de los vectores de expresión recombinante, o una célula distinta de una célula T, por ejemplo, una célula B, un macrófago, un neutrófilo, un eritrocito, un hepatocito, una célula endotelial, una célula epitelial, una célula muscular, una célula cerebral, etc. Alternativamente, la población de células puede ser una población sustancialmente homogénea, en la población comprende principalmente células huésped (por ejemplo, que consisten esencialmente en) que comprenden el vector de expresión recombinante. La población también puede ser una población de células clonal, en la que todas las células de la población son clones de una única célula huésped que comprende un vector de expresión recombinante, de manera que todas las células de la población comprenden el vector de expresión recombinante. En una realización de la invención, la población de células es una población clonal que comprende células huésped que comprenden un vector de expresión recombinante tal como se describe en el presente documento.
Los CAR (incluyendo porciones funcionales y variantes de la divulgación), ácidos nucleicos, vectores de expresión recombinante, células huésped (incluyendo poblaciones de las mismas), todos los cuales se denominan colectivamente “materiales de CAR de la invención” a continuación en el presente documento, pueden estar aislados y/o purificados. El término “aislado” tal como se usa en el presente documento significa que se ha retirado de su entorno natural. El término “purificado” o “aislado” no requiere aislamiento o pureza absoluta; más bien, está previsto como un término relativo. Por tanto, por ejemplo, una preparación de células huésped purificadas (o aisladas) es una en la que la célula huésped es más pura que las células en su entorno natural dentro del cuerpo. Tales células huésped pueden producirse, por ejemplo, mediante técnicas de purificación convencionales. En algunos aspectos, una preparación de una célula huésped se purifica de manera que la célula huésped representa al menos aproximadamente el 50%, por ejemplo al menos aproximadamente el 70%, del contenido celular total de la preparación. Por ejemplo, la pureza puede ser de al menos aproximadamente el 50%, puede ser mayor de aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70% o aproximadamente el 80%, o puede ser de aproximadamente el 100%. Las composiciones farmacéuticas de la invención se definen en las reivindicaciones.
Los materiales de CAR pueden formularse para dar una composición, tal como una composición farmacéutica. En este sentido, una realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los CAR, ácidos nucleicos, vectores de expresión, células huésped (incluyendo poblaciones de las mismas) y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen cualquiera de los materiales de CAR pueden comprender más de un material de CAR, por ejemplo, un CAR y un ácido nucleico, o dos o más CAR diferentes. Alternativamente, la composición farmacéutica puede comprender un material de CAR de la invención en combinación con otros fármacos o agentes farmacéuticamente activos, tales como agentes quimioterápicos, por ejemplo, asparaginasa, busulfano, carboplatino, cisplatino, daunorubicina, doxorubicina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato, paclitaxel, rituximab, vinblastina, vincristina, etc. En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende la célula huésped de la invención o poblaciones de la misma como se define en las reivindicaciones.
Los materiales de CAR pueden proporcionarse en forma de una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico.
Con respecto a composiciones farmacéuticas, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de los usados convencionalmente y está limitado sólo por consideraciones fisicoquímicas, tales como solubilidad y falta de reactividad con el/los principio(s) activo(s), y por la vía de administración. Los portadores farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes y diluyentes, los conocen bien los expertos en la técnica y están fácilmente disponibles para el público. Se prefiere que el portador farmacéuticamente aceptable sea uno que sea químicamente inerte para el/los principio(s) activo(s) y uno que no tenga efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso.
La elección del portador se determinará en parte por el material de CAR particular, así como por el método particular usado para administrar el material de CAR. Por consiguiente, hay una variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la invención. Pueden usarse conservantes. Los conservantes adecuados pueden incluir, por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio y cloruro de benzalconio. Puede usarse una mezcla de dos o más conservantes opcionalmente. El conservante o mezclas del mismo están presentes
normalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,0001% a aproximadamente el 2% en peso de la composición total.
Los agentes tamponantes adecuados pueden incluir, por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido fosfórico, fosfato de potasio, y otros diversos ácidos y sales. Puede usarse una mezcla de dos o más agentes tamponantes opcionalmente. El agente tamponante o mezclas del mismo están presentes normalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 4% en peso de la composición total.
La concentración de material de CAR en las formulaciones farmacéuticas puede variar, por ejemplo, desde menos de aproximadamente el 1%, habitualmente a o al menos aproximadamente el 10%, hasta tanto como de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 50% o más en peso, y puede seleccionarse principalmente mediante los volúmenes de fluido, y las viscosidades, según el modo de administración particular seleccionado. Los expertos en la técnica conocen métodos para preparar composiciones administrables (por ejemplo, administrables por vía parenteral), o les resultan evidentes, y se describen en más detalle en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21a ed. (1 de mayo de 2005). Las siguientes formulaciones para administración oral, en aerosol, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intradérmica, interperitoneal e intratecal) y administración tópica son meramente a modo de ejemplo y no son de ningún modo limitativas. Puede usarse más de una vía para administrar los materiales de CAR, y en determinados casos, una vía particular puede proporcionar una respuesta más inmediata y más eficaz que otra vía.
Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden comprender o consistir en (a) disoluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del material de CAR disuelto en diluyentes, tales como agua, solución salina o zumo de naranja; (b) cápsulas, sobres, comprimidos, pastillas para chupar y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, como sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y los alcoholes de polietileno, o bien con o bien sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Las formas de cápsula pueden ser del tipo de gelatina de vaina dura o blanda habitual que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. Las formas de comprimidos pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes y otros excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de pastilla para chupar pueden comprender el material de CAR en un sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como píldoras que comprenden el material de CAR en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, geles, y similares que contienen, además, tales excipientes tal como se conocen en la técnica.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores y conservantes. El material de CAR puede administrarse en un diluyente fisiológicamente aceptable en un portador farmacéutico, tal como un líquido estéril o mezcla de líquidos, incluyendo agua, solución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol o alcohol hexadecílico, un glicol, tal como propilenglicol o polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glicerol, cetales tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres, poli(etilenglicol) 400, aceites, ácidos grasos, glicéridos o ésteres de ácidos grasos, o glicéridos de ácidos grasos acetilados con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites que pueden usarse en formulaciones parenterales incluyen vaselina, aceites animales, vegetales o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites incluyen de cacahuete, soja, sésamo, semilla de algodón, maíz, oliva, vaselina y mineral. Los ácidos grasos adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. Oleato de etilo y miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados.
Los jabones adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen sales de metal alcalino graso, amonio y trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio y haluros de alquilpiridinio, (b) detergentes aniónicos tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos, (c) detergentes no iónicos tales como, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietilenpolipropileno, (d) detergentes anfóteros tales como, por ejemplo, alquil-p-aminopropionatos y sales de
amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina, y (e) mezclas de los mismos.
Las formulaciones parenterales contendrán normalmente, por ejemplo, desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 25% en peso del material de CAR de la invención en disolución. Pueden usarse conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos que tienen, por ejemplo, un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tales formulaciones oscilará normalmente, por ejemplo, entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 15% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol-sorbitano, tales como monooleato de sorbitano y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol. Las formulaciones parenterales pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o de múltiples dosis, tales como ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones de inyección extemporánea a partir de comprimidos, gránulos y polvos estériles del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones inyectables son según una realización de la invención. Los requisitos para portadores farmacéuticos eficaces para composiciones inyectables los conocen bien los expertos habituales en la técnica (véanse, por ejemplo, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Filadelfia, PA, Banker y Chalmers, eds., páginas 238-250 (1982), y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4a ed., páginas 622-630 (1986)).
Los expertos en la técnica conocen bien formulaciones tópicas, incluyendo las que son útiles para la liberación transdérmica de fármacos, y son material de CAR de la invención, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede prepararse para dar formulaciones de aerosol que van a administrarse por medio de inhalación. Estas formulaciones de aerosol pueden colocarse en propelentes aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y similares. También pueden formularse como productos farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, tal como en un nebulizador o un atomizador. Tales formulaciones de pulverización también pueden usarse para pulverizar la mucosa.
Una “cantidad eficaz” o “una cantidad eficaz para tratar” se refiere a una dosis que es adecuada para prevenir o tratar cáncer en un individuo. Las cantidades eficaces para un uso terapéutico o profiláctico dependerán, por ejemplo, del estadio y la gravedad de la enfermedad o trastorno que está tratándose, la edad, el peso y el estado general de salud del paciente, y el criterio del médico encargado. El tamaño de la dosis también estará determinado por el principio activo seleccionado, el método de administración, el momento y la frecuencia de administración, la existencia, naturaleza y magnitud de cualquier efecto secundario adverso que pueda acompañar a la administración de un principio activo particular, y el efecto fisiológico deseado. Un experto en la técnica apreciará que diversas enfermedades o trastornos requerirían tratamiento prolongado que implica múltiples administraciones, quizá usando los materiales de CAR de la invención en cada una o diversas rondas de administración. A modo de ejemplo y sin pretender limitar la invención, la dosis del material de CAR puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del sujeto que está tratándose/día, desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/día. Cuando el material de CAR es una célula huésped, una dosis a modo de ejemplo de células huésped puede ser un mínimo de aproximadamente un millón de células (1 mg de células/dosis). Cuando el material de CAR es un ácido nucleico empaquetado en un virus, una dosis a modo de ejemplo de virus puede ser de aproximadamente 1 ng/dosis.
La cantidad o dosis del material de CAR administrada debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica o profiláctica en el sujeto o animal a lo largo de un lapso de tiempo razonable. Por ejemplo, la dosis del material de CAR debe ser suficiente para unirse a un antígeno, o detectar, tratar o prevenir una enfermedad en un periodo de desde aproximadamente 2 horas o más, por ejemplo, de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 o más horas, desde el momento de la administración. El periodo de tiempo podría ser incluso mayor. La dosis se determinará por la eficacia del material de CAR de la invención particular y el estado del animal (por ejemplo, ser humano), así como el peso corporal del animal (por ejemplo, ser humano) que va a tratarse.
También podría usarse un ensayo que comprende, por ejemplo, comparar el grado en el que se lisan células diana y/o se secreta IFN-y por células T que expresan el CAR tras la administración de una dosis dada de tales células T a un mamífero, entre un conjunto de mamíferos a los que se les administra a cada uno una dosis diferente de las células T, para determinar una dosis de partida que va a administrarse a un mamífero. El grado en el que se lisan células diana y/o se secreta IFN-y tras la administración de una determinada dosis puede someterse a ensayo mediante métodos conocidos en la técnica.
Además de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, los materiales de CAR de la invención pueden formularse como complejos de inclusión, tales como complejos de inclusión de ciclodextrina, o liposomas. Los liposomas pueden servir para dirigir los materiales de CAR a un tejido particular. Los liposomas también pueden usarse para aumentar la semivida de los materiales de CAR. Están disponibles muchos métodos para preparar
liposomas, tal como se describe en, por ejemplo, Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980) y las patentes estadounidenses 4.235.871, 4.501.728, 4.837.028 y 5.019.369.
Los sistemas de administración útiles en el contexto de realizaciones de la invención pueden incluir sistemas de administración de liberación temporal, liberación retardada y liberación sostenida de manera que la administración de la composición de la invención se produce antes de, y con suficiente tiempo para provocar la sensibilización del sitio que va a tratarse. La composición de la invención puede usarse conjuntamente con otros agentes terapéuticos o terapias. Tales sistemas pueden evitar administraciones repetidas de la composición de la invención, aumentando de ese modo la comodidad del sujeto y el médico, y pueden ser particularmente adecuados para determinadas realizaciones de composición de la invención.
Muchos tipos de sistemas de administración de liberación están disponibles y los conocen los expertos habituales en la técnica. Incluyen sistemas de base de polímero tales como poli(lactida-glicolida), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, poli(ácido hidroxibutírico) y polianhídridos. Se describen microcápsulas de los polímeros anteriores que contienen fármacos en, por ejemplo, la patente estadounidense 5.075.109. Los sistemas de administración también incluyen sistemas sin polímeros que son lípidos incluyendo esteroles tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras tales como mono-di- y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; recubrimientos de cera; comprimidos sometidos a compresión usando aglutinantes y excipientes convencionales; implantes parcialmente fundidos; y similares. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: (a) sistemas de erosión en los que la composición activa está contenida en una forma dentro de una matriz tal como los descritos en las patentes estadounidenses 4.452.775, 4.667.014, 4.748.034 y 5.239.660 y (b) sistemas de difusión en los que un componente activo permea a una velocidad controlada desde un polímero tal como se describe en las patentes estadounidenses 3.832.253 y 3.854.480. Además, pueden usarse sistemas de administración de equipo físico basado en bombas, algunos de los cuales están adaptados para implantación.
Un experto habitual en la técnica apreciará fácilmente que los materiales de CAR pueden modificarse dentro del significado de las reivindicaciones, de manera que la eficacia terapéutica o profiláctica de los materiales de CAR aumenta a través de la modificación. Por ejemplo, los materiales de CAR pueden conjugarse o bien directa o bien indirectamente a través de un ligador a un resto de direccionamiento. La práctica de conjugar compuestos, por ejemplo, materiales de CAR de la invención, con restos de direccionamiento se conoce en la técnica. Véanse, por ejemplo, Wadwa et al., J. Drug Targeting 3: 111 (1995) y la patente estadounidense n.° 5.087.616.
Alternativamente, los materiales de CAR pueden modificarse para dar una forma de depósito, de modo que la manera en la que los materiales de CAR se liberan en el organismo al que se administran se controla con respecto al tiempo y la ubicación dentro del organismo (véase, por ejemplo, la patente estadounidense 4.450.150). Las formas de depósito de los materiales de CAR pueden ser, por ejemplo, una composición implantable que comprende los materiales de CAR y un material poroso o no poroso, tal como un polímero, en el que los materiales de CAR están encapsulados por o difundidos por todo el material y/o la degradación del material no poroso. El depósito se implanta entonces en la ubicación deseada dentro del organismo y los materiales de CAR se liberan del implante a una velocidad predeterminada.
Cuando los materiales de CAR se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales, pueden coadministrarse uno o más agentes terapéuticos adicionales al mamífero. Por “coadministración” quiere decirse administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales y los materiales de CAR suficientemente próximos en el tiempo de manera que los materiales de CAR pueden potenciar el efecto de uno o más agentes terapéuticos adicionales, o viceversa. En este sentido, los materiales de CAR pueden administrarse en primer lugar y el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en segundo lugar, o viceversa. Alternativamente, los materiales de CAR y el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse simultáneamente. Un agente terapéutico a modo de ejemplo que puede coadministrarse con los materiales de CAR es IL-2. Se cree que la IL-2 potencia el efecto terapéutico de los materiales de CAR. Para los fines de los métodos de la invención, en el que se administran células huésped o poblaciones de células al huésped, las células pueden ser células que son alogénicas o autólogas para el huésped.
Se contempla que las composiciones farmacéuticas, CAR, ácidos nucleicos, vectores de expresión recombinante, células huésped o poblaciones de células puedan usarse en métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad en un huésped. Sin querer restringirse a ninguna teoría o mecanismo particular, los CAR tienen actividad biológica, por ejemplo, capacidad para reconocer un antígeno, por ejemplo, EGFRvlII, de manera que el CAR cuando lo expresa una célula puede mediar en una respuesta inmunitaria contra la célula que expresa el antígeno, por ejemplo, EGFRvlII, para el que el CAR es específico. En este sentido, la divulgación proporciona un método para tratar o prevenir cáncer en un huésped, que comprende administrar al huésped los CAR, los ácidos nucleicos, los vectores de expresión recombinante, las células huésped, la población de células, y/o las composiciones farmacéuticas en una cantidad eficaz para tratar o prevenir cáncer en el huésped.
Un aspecto de la divulgación comprende además someter a linfodepleción al huésped antes de administrar los materiales de CAR de la invención. Los ejemplos de linfodepleción incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia de
linfodepleción no mieloablativa, quimioterapia de linfodepleción mieloablativa, irradiación corporal total, etc.
Para los fines de los métodos, en los que se administran células huésped o poblaciones de células, las células pueden ser células que son alogénicas o autólogas para el huésped. Preferiblemente, las células son autólogas para el huésped.
El huésped al que se hace referencia en el presente documento puede ser cualquier huésped. El huésped puede ser un mamífero. Tal como se usa en el presente documento, el término “mamífero” se refiere a cualquier mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, mamíferos del orden Rodentia, tales como ratones y hámsteres, y mamíferos del orden Lagomorpha, tales como conejos. Los mamíferos pueden ser del orden Carnivora, incluyendo felinos (gatos) y caninos (perros). Los mamíferos pueden ser del orden Artiodactyla, incluyendo bovinos (vacas) y porcinos (cerdos) o del orden Perssodactyla, incluyendo equinos (caballos). Los mamíferos pueden ser del orden Primates, cébidos o simios (monos) o del orden Anthropoidea (seres humanos y simios). Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
Con respecto a los usos médicos, el cáncer puede ser cualquier cáncer, incluyendo cualquiera de cáncer linfocítico agudo, leucemia mieloide aguda, rabdomiosarcoma alveolar, cáncer de vejiga (por ejemplo, carcinoma de vejiga), cáncer de huesos, cáncer cerebral (por ejemplo, meduloblastoma), cáncer de mama, cáncer del ano, canal anal o anorrecto, cáncer del ojo, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de las articulaciones, cáncer del cuello, la vesícula biliar o la pleura, cáncer de la nariz, cavidad nasal u oído medio, cáncer de la cavidad oral, cáncer de la vulva, leucemia linfocítica crónica, cáncer mieloide crónico, cáncer de colon, cáncer esofágico, cáncer de cuello uterino, fibrosarcoma, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello), linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, tumores líquidos, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de pulmón de células no pequeñas), linfoma, mesotelioma maligno, mastocitoma, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de nasofaringe, linfoma no Hodgkin, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de peritoneo, epiplón y mesenterio, cáncer de faringe, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer renal, cáncer de piel, cáncer de intestino delgado, cáncer de tejidos blandos, tumores sólidos, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides y cáncer de uréter. Preferiblemente, el cáncer es glioma (por ejemplo, ependimoma, astrocitoma, oligodendroglioma y oligoastrocitoma), más preferiblemente, glioblastoma multiforme (GBM) (también conocido como glioblastoma, astrocitoma de grado IV, y astrocitoma de grado IV). Preferiblemente, el cáncer se caracteriza por la expresión de EGFRvIII.
Los términos “tratar” y “prevenir” así como palabras que provienen de las mismas, tal como se usan en el presente documento, no implican necesariamente tratamiento o prevención al 100% o completo. Más bien, hay grados variables de tratamiento o prevención de los cuales un experto habitual en la técnica reconoce que tienen un posible beneficio o efecto terapéutico. En este sentido, los usos médicos pueden proporcionar cualquier cantidad de cualquier nivel de tratamiento o prevención de cáncer en un mamífero. Además, el tratamiento o la prevención proporcionado por el uso médico de la invención pueden incluir tratamiento o prevención de uno o más estados o síntomas de la enfermedad, por ejemplo, cáncer, que están tratándose o previniéndose. Además, para los fines en el presente documento, “prevención” puede abarcar retrasar el comienzo de la enfermedad, o un síntoma o estado de la misma.
También se proporciona un uso los CAR, ácidos nucleicos, vectores de expresión recombinante, células huésped, poblaciones de células o composiciones farmacéuticas, para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer en un huésped.
También se proporciona un método de detección de la presencia de cáncer en un huésped, que comprende: (a) poner en contacto una muestra que comprende una o más células del huésped con los CAR, los ácidos nucleicos, los vectores de expresión recombinante, las células huésped, la población de células, los anticuerpos y/o las porciones de unión a antígeno, formando de ese modo un complejo, (b) y detectar el complejo, en el que la detección del complejo es indicativa de la presencia de cáncer en el huésped.
La muestra puede obtenerse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, biopsia o necropsia. Una biopsia es la extirpación de tejido y/o células de un individuo. Tal extirpación puede ser para recoger tejido y/o células del individuo con el fin de realizar experimentación sobre el tejido y/o las células extirpados. Esta experimentación puede incluir experimentos para determinar si el individuo tiene y/o padece un determinado estado o estado patológico. El estado o enfermedad puede ser, por ejemplo, cáncer.
Con respecto a un método de la invención de detección de la presencia de cáncer en un huésped, la muestra que comprende células del huésped puede ser una muestra que comprende células completas, lisados de las mismas o una fracción de los lisados celulares completos, por ejemplo, una fracción nuclear o citoplasmática, una fracción proteica completa o una fracción de ácido nucleico. Si la muestra comprende células completas, las células pueden ser cualquier célula del huésped, por ejemplo, las células de cualquier órgano o tejido, incluyendo células sanguíneas o células endoteliales.
Para los fines del método de detección, la puesta en contacto puede tener lugar in vitro o in vivo con respecto al huésped. Preferiblemente, la puesta contacto tiene lugar in vitro.
Además, la detección del complejo puede producirse a través de cualquiera de varios modos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los TCR, polipéptidos, proteínas o anticuerpos, o porciones de unión a antígeno de los mismos, y ácidos nucleicos de la invención, vectores de expresión recombinante, células huésped y población de células descritos en el presente documento, pueden estar marcados con un marcador detectable tal como, por ejemplo, un radioisótopo, un fluoróforo (por ejemplo, isotiocianato de fluoresceína (FITC), ficoeritrina (PE)), una enzima (por ejemplo, fosfatasa alcalina, peroxidasa del rábano) y partículas de elementos (por ejemplo, partículas de oro).
Se conocen en la técnica métodos para someter a prueba un CAR para determinar la capacidad para reconocer células diana y para determinar la especificidad de antígeno. Por ejemplo, Clay et al., J. Immunol., 163: 507-513 (1999), enseñan métodos de medición de la liberación de citocinas (por ejemplo, interferón-y, factor estimulante de las colonias de granulocitos/monocitos (GM-CSF), factor de necrosis tumoral a (TNF-a) o interleucina 2 (IL-2)). Además, la función de CAR puede evaluarse mediante la medición de la citotoxicidad celular, tal como se describe en Zhao et al., J. Immunol., 174: 4415-4423 (2005).
Los siguientes ejemplos ilustran además la invención pero, por supuesto, no debe interpretarse que limitan de ningún modo su alcance.
EJEMPLO 1
Este ejemplo demuestra que un CAR que comprende SEQ ID NO: 10 (h139Ab-hCD828BBZ) o SEQ ID NO: 11 (h139Ab-hCD28Z) produce IFN-gamma tras el cocultivo con líneas celulares diana modificadas por ingeniería genética con EGFRvIII.
Se produjeron receptores de antígenos quiméricos que seleccionan como diana EGFRvIII combinando secuencias de anticuerpo de cadena sencilla a partir de 7 anticuerpos anti-EGFRvIII diferentes con los dominios de señalización de células T de CD28 y CD3zeta. Se ensamblaron un total de 9 constructos diferentes (en 2 constructos se cambió el orden del VL y VH) basándose en los anticuerpos murinos 3C10, MR-1, Y10, L8A4, y los anticuerpos humanos 131, 139 y 13.1.2, que se insertaron en el vector y-retroviral MSGV1. La expresión de cada constructo se sometió a prueba mediante la transdución de linfocitos de sangre periférica (PBL) y análisis de clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) usando un reactivo específico anti-Fab (o proteína L en experimentos posteriores). Tres de los nueve vectores construidos demostraron de manera reproducible expresión de CAR en PBL transducidos, específicamente se mostró que los CAR basados en los anticuerpos 3C10, L8A4 y 139 (SEQ ID NO: 11) tienen tinción de superficie celular en PBL transducidos.
Para someter a prueba la actividad biológica de estos 3 constructos de CAR anti-EGFRvIII, se produjo sobrenadante de vector y-retroviral y se usó para transducir PBL, que se cocultivaron con líneas celulares diana que expresan EGFRvIII. Con el fin de desarrollar un sistema in vitro para evaluar posibles vectores de selección como diana de EGFRvIII, se estableció una línea celular diana apropiada porque ninguna línea celular de glioblastoma conocida expresa EGFRvIII. Se obtuvo el gen de EGFR silvestre de fuentes comerciales y se construyó la forma vIII mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se insertó en un vector retroviral, que coexpresaba un gen de NeoR. Se transdujeron y seleccionaron varias líneas celulares (NIH-3T3, BHK, HEK-293GP, U87 y U251) y se determinó la expresión de EGFRvIII mediante un anticuerpo específico frente a vIII.
Se demostró producción de IFN-gamma específica para los tres constructos mediante cocultivo con líneas celulares establecidas modificadas por ingeniería genética con EGFRvIII (figuras 3A, 3B y 3C, datos representativos para cocultivos con líneas derivadas de NIH-3T3, BHK y 293GP). Se cocultivaron células BHK (BHK), BHK transducidas con EGFR (BHK-EGFRwt), BHK transducidas con EGFRvIII (BHK-EGFR vIII), células 3T3 (3T3UT), 3T3 transducidas con EGFR (3T3-EGFRwt), 3T3 transducidas con EGFRvIII (3T3-EGFRvIII), células 293GP (293GPUT), o 293GP transducidas con EGFRvIII (293GP-EGFRvIII), con los CAR-PBL transducidos indicados (o PBL no transducidos (UT) como controles) y se determinaron los niveles de IFN-gamma (los valores son IFN-gamma en pg/ml tras cocultivo durante la noche). En estos ensayos de cocultivo, los tres CAR de 3C10, L8A4 y 139 produjeron una producción de IFN-y específica cuando se expusieron a células diana que expresan EGFRvIII, pero no a células modificadas por ingeniería genética para sobreexpresar el gen de EGFR silvestre. Basándose en la observación de que el CAR de 139 era ligeramente más reactivo y es de origen humano, y por tanto es menos probable que sea inmunogénico en pacientes, todos los ensayos posteriores se realizaron con el constructo de CAR basado en scFv 139 (SEQ ID NO: 11). Se clasificaron células T de dos donantes que se transdujeron con el CAR de 139 en poblaciones de células T CD8 y CD4 y se sometieron a prueba independientemente para determinar la reactividad (figuras 4A (donante 2) y 4B (donante 3)). Tanto células T CD4 como CD8 produjeron específicamente IFN-y en cocultivo con células diana de EGFRvIII.
La adición de elementos de señalización de células T a partir de la molécula coestimuladora 41BB puede potenciar la supervivencia de células T modificadas por ingeniería genética con CAR. Se ensambló un nuevo constructo
usando dominios de señalización de CD28-41BB-CD3zeta (SEQ ID NO: 13) y se compararon con el constructo de CD28-CD3zeta original (SEQ ID NO: 14). Aunque la detección de la construcción del vector de CAR de 28BBZ mediante FACS fue menor que el constructo 28Z, las células T transducidas eran igualmente reactivas contra dianas que expresaban EGFRvIII. Se transdujeron células T con estos vectores y vectores de control (GFP o el CAR de Her2/neu) y se cocultivaron con líneas celulares de glioblastoma modificadas por ingeniería genética y líneas de células madre de tumor multiforme de glioblastoma (GBM-TSC) (tablas 3A y 3B). Se modificaron por ingeniería genética las líneas de glioblastoma establecidas U87 y U251 para que expresaran un gen de GFP de control, el gen de EGFR silvestre (EGFRwt) o el gen de EGFRvIII (EGFRvIII). Se cocultivaron estas células diana o líneas de GBM-TSC 308, 822 y 1228 con células T transducidas con los vectores de EGFRvIII-CAR que contienen los dominios de señalización de CD28-CD3zeta (139-28Z) (SEQ ID NO: 14) o CD28-41BB-CD3zeta (139-BBZ; h139Ab-hCD828BBZ) (SEQ ID NO: 13). Se determinaron los niveles de IFN-y (los valores son IFN-y en pg/ml tras cocultivo durante la noche con líneas celulares de glioblastoma modificadas por ingeniería genética para expresar EGFRvIII). Los controles de células T adicionales incluyeron UT-PBL no transducidos, PBL transducidos con vector de GFP-GFP y un CAR específico de Her2/neu. La actividad biológica, tal como se determinó mediante la liberación de IFN-y (tabla 3A y 3B), demostró que las dos células T transducidas con vector diferentes eran igualmente reactivas contra las líneas celulares de glioma que expresan EGFRvIII U87 y U251.
TABLA 3A
TABLA 3B
EJEMPLO 2
Este ejemplo demuestra que un CAR que comprende SEQ ID NO: 10 (h139Ab-hCD828BBZ) o SEQ ID NO: 11 (h139Ab-hCD28Z) lisa específicamente líneas celulares modificadas por ingeniería genética para expresar el EGFRvIII mutante.
Se determinó a continuación la capacidad de células T modificadas por ingeniería genética con CAR de EGFRvIII para lisar células diana en un ensayo de liberación de 51Cr convencional (figuras 1A-D y 2A-D).
Se cocultivaron PBL no transducidos (UnTd) o PBL transducidos con vector de GFP de control (GFP), CAR de 139-28Z (vIII-28Z) (que codifica para SEQ ID NO: 11) o 139-28BBZ (vIII-BBZ) (que codifica para SEQ ID NO: 10) durante cuatro horas con líneas celulares tumorales diana marcadas con 51Cr (figuras 1A-1D: U87 original, modificadas por ingeniería genética con GFP, EGFR silvestre o EGFRvIII).
Se cocultivaron PBL no transducidos (UnTd) o PBL transducidos con vector de GFP de control (GFP), CAR anti-ERBB2 (ERBB2), CAR de 139-28Z (vIII-28Z) (que codifica para SEQ ID NO: 11) o 139-28BBZ (vIII-BBZ) (que codifica para SEQ ID NO: 10) durante cuatro horas con líneas celulares tumorales diana marcadas con 51Cr (figuras 2A-2D: U251 original, modificadas por ingeniería genética con GFP, EGFR silvestre o EGFRvIII).
En los experimentos de las figuras 1A-1D y 2A-2D, se midió la lisis específica de células tumorales a la razón E:T dada usando la fórmula: [(liberación específica-liberación espontánea)/liberación total-liberación espontánea)]. Tal como se muestra en las figuras 1A-1D y 2A-D, ambos vectores lisaron específicamente sólo líneas celulares modificadas por ingeniería genética para expresar el EGFRvIII mutante y no líneas celulares modificadas por ingeniería genética con EGFR silvestre o de control.
EJEMPLO 3
Este ejemplo demuestra que un CAR anti-EGFRvIII (SEQ ID NO: 10 (h139Ab-hCD828BBZ)) produce IFN-gamma tras cocultivo con líneas de células madre tumorales (TSC).
Mediante un análisis molecular detallado de muchas clases diferentes de líneas de células cancerosas, se ha demostrado ahora que líneas de células cancerosas establecidas a menudo no reflejan las características moleculares de cánceres humanos primarios y este es el caso de las líneas de glioma. Una alternativa al uso de líneas celulares de glioma establecidas es el análisis de líneas de células madre tumorales (TSC). El paradigma de
TSC propone que existe una subpoblación de células en cáncer que da lugar a todas las células en un tumor diferenciado. Se ha demostrado que células de glioma in situ comparten propiedades no encontradas en líneas celulares de glioma, y albergan características consecuentes con células madre tumorales. Se demostró además que existen diferencias fenotípicas y genotípicas marcadas entre TSC derivadas de tumor humano primario y sus líneas celulares de glioma coincidentes. Las TSC derivadas directamente de glioblastomas primarios albergan extensas similitudes con células madre neurales normales y recapitulan el genotipo, los patrones de expresión génica y la biología in vivo de glioblastomas humanos. Estos hallazgos sugieren que las TSC derivadas de glioma pueden ser un modelo más fiable que muchas líneas celulares de glioma comúnmente utilizadas para entender la biología de tumores humanos primarios.
Por tanto, se analizaron tres líneas de TSC para determinar la presencia de EGFRvIII y se demostró mediante RT-PCR que EGFRvIII se expresa en estas líneas. Entonces se modificaron por ingeniería genética PBL de dos donantes (efector I y efector II) con el vector de CAR anti-EGFRvIII (que expresa SEQ ID NO: 10 (h139AbhCD828BBZ)) y se cocultivaron con líneas de TSC de glioma y líneas celulares que expresan EGFRvIII de control. Se cocultivaron cinco PBL tras la transducción con líneas de TSC de glioma o la línea celular U251 que se había modificado por ingeniería genética para expresar EGFR silvestre, o EGFRvIII. Células no transducidas (UT) y células transducidas con GFP sirvieron como controles negativos y un CAR anti-ERBB2 sirvió como control positivo en todos los cocultivos. Tal como se muestra en las figuras 5A y 5B, células T modificadas por ingeniería genética con CAR de EGFRvIII demostraron reconocimiento específico del EGFRvIII de U251, cuando se compararon con las células modificadas por ingeniería genética con gen silvestre de EGFR de U251, y reconocieron las tres líneas de TSC de glioma sometidas a prueba (308, 822 y 1228). Estos resultados apoyan el uso de células T modificadas por ingeniería genética con CAR de EGFRvIII como posible inmunoterapia para pacientes con glioma.
EJEMPLO 4
Este ejemplo demuestra que células T modificadas por ingeniería genética con CAR conservan la reactividad tras la expansión del número de células T.
Se usó el vector de 139-28BBZ (h139Ab-hCD828BBZ) para transducir PBL a partir de dos pacientes con glioblastoma, así como un donante sano y se sometieron a prueba para determinar la expresión y reactividad. Se cocultivaron células transducidas con células U87 modificadas por ingeniería genética con EGFRvIII y entonces se sometieron a ensayo mediante tinción de citocina intracelular. Células T modificadas por ingeniería genética de los pacientes y el donante sano demostraron producción de IFN-y específica en células T tanto CD8+ como CD8-(presumiblemente CD4+) CD3+ (el 7,8%-16,2% de IFN-y+, frente a > 0,36% contra la línea U87 de control). La eficacia de transducción fue también similar entre las células del paciente con glioblastoma y el donante sano. Si se requieren grandes números de células T (>1 X 109) para futuras aplicaciones clínicas, estas pueden obtenerse por medio de, por ejemplo, un protocolo de expansión rápida de 14 días (REP) (Riddell et al., J. Immunol. Methods, 128: 189-201 (1990)). Para verificar que las células T transducidas con c A R de 139-28BBZ (h139Ab-hCD828BBZ) podrían expandirse hasta números suficientes para el tratamiento de pacientes, y todavía mantener la reactividad, se sometieron estas células T a REP y volvieron a someterse a prueba. Las células T transducidas con CAR de 139 conservaban su capacidad para producir específicamente IFN-y tal como se muestra en la tabla 4.
TABLA 4
EJEMPLO 5
Este ejemplo demuestra la producción de un clon celular productor útil para producir sobrenadante de vectores virales para transducir células.
Usando el constructo de CAR de EGFRvIII de 139-28BBZ (h139Ab-hCD828BBZ), se produjo un clon celular productor de vector y-retroviral PG13 en condiciones que cumplen las directrices de la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. para ensayos clínicos de terapia génica en seres humanos. Se usó un clon celular (clon F10) para producir 18 l de sobrenadante de vector viral en 6 cosechas recogidas a lo largo de 4 días. Cada cosecha se usó para transducir PBL de donantes y se determinaron la eficacia de transferencia génica y actividad biológica. Todas las cosechas produjeron sobrenadante biológicamente activo basándose en la capacidad de las células T transducidas para expresar el CAR y para reconocer específicamente líneas celulares que expresan EGFRvIII. La cosecha 1 era ligeramente menos reactiva que las cosechas 2-6 en este ensayo. Para someter a prueba la posible toxicidad contra tejidos humanos normales, se usó un conjunto de las cosechas 3 y 4 para transducir un donante diferente y se cocultivaron estas células T transducidas con siete cultivos celulares neonatales y adultos humanos
primarios diferentes de origen epitelial, endotelial y de fibroblastos. Tal como se determinó mediante la producción de IFN-y, no hubo reactividad de las células T transducidas con CAR de EGFRvIII con ningún cultivo celular humano primario sometido a prueba.
EJEMPLO 6
Este ejemplo demuestra un método de tratamiento o prevención de cáncer en un paciente humano que comprende administrar al paciente un CAR que comprende SEQ ID NO: 10 (h139Ab-hCD828BBZ).
Elegibilidad
Los pacientes elegibles tienen glioblastoma comprobado histológicamente que expresa EGFRvIII tal como se determina mediante inmunohistoquímica (IHC); tratamiento convencional previo fallido con radioterapia con o sin quimioterapia; una puntuación de Karnofsky mayor de o igual al 60%; parámetros cardiacos, pulmonares y de laboratorio dentro de límites aceptables.
Diseño del estudio:
El estudio se realiza usando un diseño de fase I/II. Los pacientes se reúnen en tanto la porción de fase I como de fase II del ensayo en dos grupos: 1) pacientes con glioma maligno recurrente que requiere el uso de esteroides al inicio del tratamiento o 2) pacientes con glioma maligno recurrente que no requiere el uso de esteroides al inicio del tratamiento. Una vez que se determina la dosis tolerada máxima para cada grupo individual en la porción de fase I del ensayo, el estudio avanza a la porción de fase II. Los pacientes se reúnen de nuevo en los mismos dos grupos. Para cada uno de los dos grupos evaluados, el estudio se realiza usando un diseño de fase II de una única etapa. Los pacientes reciben un régimen preparativo no mieloablativo pero que produce linfodepleción que incluye ciclofosfamida y fludarabina seguido por infusión intravenosa de PBMC transducidas con gen de CAR de EGFRvIII reactivas con tumor ex vivo, más aldesleucina intravenosa (i.v.) (720.000 UI/kg cada 8 h durante un máximo de 15 dosis). Los pacientes se someten a evaluación completa del tumor con examen físico y neurológico, IRM del cerebro con y sin gadolinio, y evaluación de laboratorio clínico cuatro semanas (+/- 7 días) tras la finalización del tratamiento. Si el paciente tiene enfermedad estable o contracción tumoral, se realizan evaluaciones completas repetidas cada mes (+/- 7 días). Tras el primer año, se continúa el seguimiento de los pacientes que siguen respondiendo con esta evaluación cada 2 meses (+/- 7 días) según sea apropiado.
Preparación de células:
Se obtienen PBMC mediante leucoféresis (aproximadamente 1 X 1010 células). Se cultivan PBMC completas en presencia de anticuerpo anti-CD3 (OKT3) y aldesleucina con el fin de estimular el crecimiento de células T. La transducción se inicia mediante la exposición de aproximadamente 1 X 107 a 5 X 108 células a sobrenadante que contiene el vector retroviral de CAR anti-EGFRvIII. Estas células transducidas se expanden y se someten a prueba para determinar su actividad antitumoral. Se determina la transferencia génica de CAR satisfactoria mediante análisis de FACS para la proteína CAR y se somete a prueba la reactividad antitumoral mediante la liberación de citocina tal como se mide en células que expresan EGFRvIII. La transferencia génica de CAR satisfactoria para cada población de PBL transducidos se define como >10% de células positivas para CAR y, para la actividad biológica, la secreción de interferón gamma debe ser de al menos 200 pg/ml y dos veces el nivel del fondo.
PBL transducidos con CAR anti-EGVRvIII:
Los PBL se transducen con sobrenadante retroviral que contiene el CAR anti-EGFRvIII quimérico. El sobrenadante de vector retroviral (PG13-139-F10) que codifica para un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido contra el antígeno, EGFRvIII, se prepara y se conserva siguiendo condiciones de buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP). El vector retroviral utiliza la estructura principal del vector retroviral MSGV1 e incluye 4.032 pb que incluyen la LTR en 5' del virus de células madre murinas (promotor), una señal de empaquetamiento que incluye sitios donadores de corte y empalme (SD) y aceptores de corte y empalme, proteína cAr basada en scFv anti-EGFRvIII humano (AcM 139) que contiene una señal de péptido señal (GM-CSFR humano), la región variable de cadena ligera de 139, un péptido ligador, la región variable de cadena pesada de 139, CD8 (bisagra, transmembrana), CD28 (región citoplasmática), 4-1BB (región citoplasmática) y TCR zeta (región citoplasmática), seguido por la LTR en 3' del virus de células madre murinas. El vector comprende la secuencia de nucleótidos SEQ ID NO: 13, que codifica para la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 10. El título físico se determina mediante transferencia puntual de ARN según el certificado del promotor. El sobrenadante se almacena en SBVPF tras la finalización de la producción a -80°C con monitorización de la temperatura en todo momento. A petición, el sobrenadante se suministra sobre hielo seco para usarse en transducción in vitro. No se reutiliza la misma unidad de sobrenadante para diferentes pacientes. Se ha mostrado que el título retroviral es estable tras la descongelación inmediata y administración inmediata (recubrimiento de los pocillos de cultivo tisular previamente recubiertos con retronectina). La manipulación del vector sigue las directrices del bioseguridad de nivel 2 (BSL-2).
Fase I - Aumento de la dosis:
El protocolo comienza con un diseño de aumento de la dosis de fase 1, con ocho cohortes y con dos grupos diferentes (uno para pacientes que reciben esteroides en el momento del tratamiento y uno para pacientes que no reciben esteroides). Cada grupo se trata como un ensayo de aumento de la dosis totalmente independiente.
Inicialmente, el protocolo incluye 1 paciente en cada una de las primeras 3 cohortes de dosis a menos que el paciente experimente una toxicidad limitante de la dosis (Dose Limiting Toxicity, DLT). Tras la cohorte 3, todas las cohortes posteriores avanzaron a un diseño de aumento de la dosis de fase 1, con 5 cohortes de n=3.
El número total de células modificadas por ingeniería genética con EGFRvIII transferidas para cada cohorte es según la tabla 5:
TABLA 5
Los pacientes se incluyen secuencialmente, por tanto la inclusión no avanza hasta un nivel de dosis superior hasta que los pacientes se han tratado en la cohorte anterior. Sin embargo, se aumenta la dosis de los pacientes a la siguiente cohorte dentro de un grupo dado independientemente de lo que está ocurriendo en los otros estratos. Si no pueden hacerse crecer suficientes células para cumplir los criterios para la cohorte asignada, el paciente se incluye en la cohorte apropiada para el número de células infundidas.
En las cohortes 1 a 3, si el paciente experimenta un DLT, cinco pacientes más se tratarían a esa dosis para confirmar que no más de 1/6 pacientes tienen un DLT antes de avanzar al siguiente nivel superior. Si se ha identificado un nivel con 2 o más DLT en 3-6 pacientes, se reúnen cinco pacientes adicionales en la siguiente dosis más baja, para un total de 6, con el fin de caracterizar adicionalmente la seguridad de la dosis tolerada máxima antes de iniciar la porción de fase II. Si hay 1 o menos DLT en la primera cohorte, el estudio avanza a la segunda cohorte. Si se produce una toxicidad limitante de la dosis en la primera cohorte, esa cohorte se expande hasta n=6 pacientes. Si se producen dos DLT en la primera cohorte, se termina el estudio.
En las cohortes 4-8, si un único paciente experimenta una toxicidad limitante de la dosis debido a la infusión de células a un nivel de dosis particular, se tratarían tres pacientes más a esa dosis para confirmar que no más de 1/6 pacientes tienen una DLT antes de avanzar al siguiente nivel superior. Si se ha identificado un nivel con 2 o más DLT en 3-6 pacientes, se reúnen tres pacientes adicionales en la siguiente dosis más baja, para un total de 6, con el fin de caracterizar adicionalmente la seguridad de la dosis tolerada máxima antes de iniciar la porción de fase II. La dosis celular tolerada máxima es la dosis más alta a la que < 1 de 6 pacientes experimenta un DLT o el nivel de dosis más alto estudiado si no se observan DLT a ninguno de los tres niveles de dosis.
Antes de recibir las células PBL modificadas por ingeniería genética, todos los pacientes reciben un régimen preparativo no mieloablativo, pero que produce linfodepleción, que incluye ciclofosfamida y fludarabina seguido de uno a cuatro días por infusión intravenosa de PBL transducidos con gen de CAR de EGFRvIII reactivos con tumor in vitro más aldesleucina i.v. (720.000 UI/kg cada 8 h durante un máximo de 15 dosis).
La dosis celular tolerada máxima es la dosis más alta a la que < 1 de 6 pacientes experimenta una DLT o al nivel de dosis más alto estudiado si no se observan DLT a ninguno de los tres niveles de dosis.
La toxicidad limitante de la dosis se define tal como sigue: reacción alérgica de grado 2 o mayor o reacción que implica broncoespasmo o urticaria generalizada; todas las toxicidades de grado 3 y 4 con la excepción de: mielosupresión, definida como linfopenia, neutropenia y trombocitopenia; toxicidades esperadas de IL-2; toxicidades que se producen en el plazo de 24 horas tras la infusión de células (relacionadas con la infusión de células) que son reversibles hasta un grado 2 o menos en el plazo de 8 horas con dos dosis de paracetamol (650 mg) o dos dosis de difenhidramina (25 mg).
Programa de tratamiento
El programa de tratamiento se expone en la tabla 6:
Pruebas inmunológicas:
La aféresis se realiza antes, y 4-6 semanas después, del tratamiento. A otros puntos de tiempo, se obtienen linfocitos de sangre periférica (PBL) del paciente a partir de sangre completa mediante purificación usando centrifugación sobre un cojín de Ficoll. Las alícuotas de estas PBMC 1) se crioconservan para la monitorización inmunológica de la función celular, 2) se someten a extracción de ADN y ARN para análisis de PCR de CAR y la estimación del número de copias del vector y 3) se someten a prueba los linfocitos directamente y tras el cultivo in vitro. La monitorización inmunológica directa incluye cuantificar células T reactivas con EGFRvIII mediante análisis de FACS usando tinción específica de CAR. Los ensayos inmunológicos ex vivo incluyen liberación de citocinas por PBL a granel (+/- estimulación con antígeno) y mediante otros estudios experimentales tales como citólisis si están disponibles suficientes células. Si los números de células son limitantes, se da preferencia al análisis directo de la actividad inmunológica. Los ensayos inmunológicos se normalizan mediante la inclusión de 1) PBMC antes de la infusión y 2) una alícuota de los PBL modificados por ingeniería genética crioconservados en el momento de la infusión. En general, diferencias de 2 a 3 veces en estos ensayos son indicativas de diferencias biológicas verdaderas.
Monitorización de ensayos de terapia génica: Persistencia y retrovirus de replicación competente (RCR):
Supervivencia de células modificadas por ingeniería genética: Se cuantifica la presencia de CAR y vector en muestras de PBMC usando técnicas de PCR establecidas. Se usa monitorización inmunológica usando tinción específica de CAR para aumentar el análisis basado en PCR. Esto proporciona datos para estimar la supervivencia in vivo de linfocitos derivados de las células infundidas. Además, se realiza la medición de células T CD4 y CD8 y se determinan estudios de estos subconjuntos de células T en la circulación usando ensayos de PCR específicos que pueden detectar la secuencia de a Dn única para cada célula T modificada por ingeniería genética con vector retroviral.
Se obtienen muestras de sangre de los pacientes y se someten a análisis para la detección de RCR mediante PCR antes de la infusión de células y se realiza PCR de RCR a los 3 y 6 meses, y un año tras la administración de células. Las muestras de sangre se archivan anualmente después de eso si todas las pruebas previas han sido negativas con unos antecedentes clínicos breves. Si un paciente muere o desarrolla neoplasias durante este ensayo, se hacen esfuerzos para someter a ensayo una muestra de biopsia para detectar RCR. Si cualquier muestra tras el tratamiento es positiva, se emprenden análisis adicionales del RCR y un seguimiento del paciente más extenso, en consulta con la FDA. Los ensayos de PCR de RCR detectan el gen de la envuelta GaLV y los realiza bajo contrato el National Gene Vector Laboratory en la Universidad de Indiana. Los resultados de estas pruebas los mantiene el contratista que realiza las pruebas de RCR y el equipo de investigación del National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch.
Debido a la naturaleza de estos estudios, es posible que se observe la expansión de clones de células T específicos como proliferación de células T reactivas con tumor en respuesta a antígenos tumorales. Por tanto, se tiene cuidado para rastrear la persistencia de células T tanto inmunológica como molecularmente. Se obtienen muestras de sangre (5-10 ml) para determinar la persistencia de células transducidas con CAR 1 mes tras la infusión de células, luego a los 3, 6, 12 meses, y luego anualmente después de eso. Si cualquier paciente muestra un alto nivel de persistencia de células transducidas con gen de CAR en el mes 6 (mediante PCR de ADN semicuantitativa usando cebadores específicos para secuencias de vector) las muestras previamente archivadas se someten a técnicas que permitirían la identificación de la clonalidad de las células transducidas con gen de CAR persistentes. Tales técnicas pueden incluir la clonación de células T o LAM-PCR 30. Si se identifica un clon de células T monoclonal o predominante derivado de células transducidas con gen de CAR durante el seguimiento, se identifican el sitio de integración y la secuencia, y posteriormente se analizan frente a la base de datos del genoma humano para determinar si las secuencias están asociadas con cualquier cáncer humano conocido. Si se observa un sitio de integración predominante, se usa la prueba de LAM-PCR o clonación de células T en un intervalo de no más de tres meses tras la primera observación para ver si el clon persiste o es transitorio. En todos los casos en los que la monoclonalidad es persistente y particularmente en casos en los que hay expansión del clon, independientemente de si se sabe o no que la secuencia está asociada con un cáncer humano conocido, el sujeto debe monitorizarse estrechamente para detectar signos de tumores malignos, de modo que el tratamiento, si está disponible, pueda iniciarse de manera temprana.
Evaluación tras el tratamiento (seguimiento)
Seguimiento de rutina: Los pacientes se evalúan 4 semanas (+/- 7 días) tras el régimen de tratamiento inicial (definido como el final de la última dosis de aldesleucina). Si el paciente tiene SD o contracción tumoral, se realizan evaluaciones completas repetidas mensualmente (+/- 7 días) durante 12 meses, y luego cada 1-2 meses (+/- 7 días) según sea apropiado.
Se realizan las siguientes evaluaciones en cada evaluación: I) examen físico, incluyendo examen neurológico y puntuación de Karnofsky; II) Chem 20: (sodio (Na), potasio (K), cloruro (Cl), CO2 total (bicarbonato), creatinina, glucosa, nitrógeno de urea (BUN), albúmina, calcio total, magnesio total (Mg), fósforo inorgánico, fosfatasa alcalina,
ALT/GPT, AST/GOT, bilirrubina total, bilirrubina directa, LD, proteína total, CK total, ácido úrico), hemograma completo y panel de tiroides; III) CBC; IV) evaluación de la toxicidad; V) IRM del cerebro con y sin gadolinio; y VI) detección de RCR y persistencia de células transducidas con gen de CAR: (tal como se describió anteriormente). Se realiza una aféresis de 5 litros en la primera visita de seguimiento sólo. Posteriormente, se obtienen 60 ml de sangre en las visitas de seguimiento (aproximadamente cada mes) durante al menos 3 meses. Las células mononucleares de sangre periférica se crioconservan de modo que puedan realizarse pruebas inmunológicas. Seguimiento a largo plazo de pacientes que reciben transferencia génica:
Se realizan exámenes físicos y se documentan anualmente durante 5 años tras la infusión de células para evaluar la seguridad a largo plazo. Tras 5 años, se obtienen datos del estado de salud de los pacientes supervivientes por medio de contacto telefónico o cuestionarios enviados por correo. El periodo de seguimiento a largo plazo para vectores retrovirales es de 15 años.
Criterios de respuesta:
Como parte de este ensayo, así como para ayudar en la determinación de la progresión tumoral, se hacen todos los esfuerzos para observar cambios radiográficos en los tumores del paciente a lo largo del tiempo.
Enfermedad medible: Lesiones que potencian el contraste bidimensionalmente con márgenes claramente definidos mediante exploración por IRM, con dos diámetros perpendiculares de al menos 10 mm, visible en dos o más cortes axiales. La medición del tumor alrededor de un quiste o cavidad quirúrgica representa un desafío particularmente difícil. En general, tales lesiones deben considerarse no medibles a menos que haya un componente nodular que mida >10 mm de diámetro. La cavidad quirúrgica o quística no debe medirse en la determinación de la respuesta. Enfermedad no medible pero evaluable: Lesiones medibles unidimensionalmente, masas con márgenes no claramente definidos, o lesiones con un componente quístico múltiple.
Enfermedad no evaluable: Tumor no definido, medible ni evaluable.
Lesiones medibles:
Respuesta completa (Complete Response, CR): La respuesta completa requiere todo lo siguiente: desaparición completa de toda la enfermedad medible y no medible en aumento sostenida durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; lesiones sin aumento estables o mejoradas (T2/FLAIR); y el paciente no debe tomar corticosteroides o sólo dosis de sustitución fisiológica, y estar estable o clínicamente mejorado. En ausencia de una exploración de confirmación 4 semanas después, esta respuesta se considera sólo enfermedad estable.
Respuesta parcial (Partial Response, PR): La respuesta parcial requiere todo lo siguiente: >50% de disminución, en comparación con el nivel inicial, en la suma de productos de diámetros perpendiculares de todas las lesiones en aumento medibles sostenida durante al menos 4 semanas; sin progresión de la enfermedad no medible; sin nuevas lesiones; lesiones sin aumento estables o mejoradas (T2/FLAIR) con la misma dosis de corticosteroides o inferior en comparación con la exploración de nivel inicial; y el paciente debe tomar una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración de nivel inicial y está estable o mejorado clínicamente. En ausencia de una exploración de confirmación 4 semanas después, esta respuesta se considera sólo enfermedad estable.
Estable: Se produce enfermedad estable si el paciente no se califica para respuesta completa, respuesta parcial o progresión y requiere lo siguiente: lesiones sin aumento estables (T2/FLAIR) con la misma dosis o inferior de corticosteroides en comparación con la exploración de nivel inicial y estado clínicamente estable. En el caso de que la dosis de corticosteroides se aumentara para nuevos síntomas y signos sin confirmación de progresión de la enfermedad en la obtención de imágenes neurológicas, y la obtención de imágenes de seguimiento posterior muestra que se requería este aumento de corticosteroides debido a la progresión de la enfermedad, la última exploración que se considera que muestra enfermedad estable es la exploración obtenida cuando la dosis de corticosteroides era equivalente a la dosis de nivel inicial.
Progresión: La progresión se define mediante cualquiera de lo siguiente: >25% de aumento en la suma de productos de diámetros perpendiculares de lesiones en aumento (en comparación con la mejor respuesta o con el nivel inicial sino hay disminución) con dosis estables o crecientes de corticosteroides; un aumento significativo en lesiones sin aumento T2/FLAIR con dosis estables o crecientes de corticosteroides en comparación con la exploración de nivel inicial o la mejor respuesta tras el inicio de la terapia, no debidas a acontecimientos comórbidos; la aparición de nuevas lesiones; progresión clara de lesiones no medibles; o deterioro clínico definido no atribuible a otras causas aparte del tumor, o a una disminución en la dosis de corticosteroides. No poder regresar a la evaluación como resultado de muerte o deterioro del estado debe considerarse también como progresión. Los pacientes con enfermedad en aumento no medible cuyas lesiones han aumentado significativamente de tamaño y se vuelven medibles (diámetro bidireccional mínimo de >10 mm y visibles en al menos dos cortes axiales) se considera también
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) un receptor de antígeno quimérico (CAR), un ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica el CAR, un vector de expresión recombinante que comprende el ácido nucleico, una célula huésped que comprende el vector de expresión recombinante o una población de células que comprenden al menos una de la célula huésped, en la que el CAR comprende un dominio de unión a antígeno contra la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico, un dominio bisagra extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de señalización de células T intracelular, en el que el dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 2; y
(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en el que la composición farmacéutica es (i) una formulación inyectable o (ii) una formulación parenteral.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica es una formulación parenteral.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la formulación parenteral es apropiada para administración subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intradérmica, interperitoneal o intratecal.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la formulación parenteral es apropiada para administración intravenosa.
5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en la que la formulación parenteral comprende solución inyectable estéril isotónica acuosa.
6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en la que la formulación parenteral comprende solución inyectable estéril isotónica no acuosa.
7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la composición farmacéutica comprende la población de células.
8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además otros agentes farmacéuticamente activos o fármacos.
9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además agentes quimioterapéuticos.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que los agentes quimioterapéuticos comprenden asparaginasa, busulfán, carboplatino, cisplatino, daunorubicina, doxorrubicina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato, paclitaxel, rituximab, vinblastina y/o vincristina.
11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el dominio de unión a antígeno comprende:
(i) un péptido ligador que comprende SEQ ID NO: 3;
(ii) una secuencia líder que comprende SEQ ID NO: 4;
(iii) SEQ ID NO: 5; y/o
(iv) un dominio bisagra intracelular.
12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el dominio de señalización de células T intracelular comprende CD28 humano, 4-1BB y dominios de señalización de células T intracelular CD3Z (SEQ ID NO: 7).
13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el dominio bisagra extracelular y el dominio transmembrana comprenden el dominio bisagra extracelular de CD8 humano y el dominio transmembrana (SEQ ID NO: 6).
14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, , en el que el dominio bisagra extracelular y el dominio de señalización de células T intracelular comprende los dominios bisagra extracelular CD28, transmembrana y de señalización de células T intracelulares (SEQ ID NO: 8) y el dominio de señalización de células T intracelular de CD3Z humano SEQ ID NO: 9).
15. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que el CAR comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 10-11.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161473409P | 2011-04-08 | 2011-04-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2872077T3 true ES2872077T3 (es) | 2021-11-02 |
Family
ID=45888507
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18188913T Active ES2872077T3 (es) | 2011-04-08 | 2012-03-21 | Receptor de antígenos quiméricos anti-variante III del receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer |
ES12710856T Active ES2696000T3 (es) | 2011-04-08 | 2012-03-21 | Receptores de antígenos quiméricos anti-variante III de receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12710856T Active ES2696000T3 (es) | 2011-04-08 | 2012-03-21 | Receptores de antígenos quiméricos anti-variante III de receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9266960B2 (es) |
EP (2) | EP3459560B1 (es) |
JP (3) | JP6076963B2 (es) |
CN (2) | CN103596981B (es) |
AU (1) | AU2012240562B2 (es) |
CA (1) | CA2832540C (es) |
ES (2) | ES2872077T3 (es) |
HK (1) | HK1243100A1 (es) |
IL (3) | IL285335B2 (es) |
PL (1) | PL2694549T3 (es) |
PT (2) | PT3459560T (es) |
SI (1) | SI2694549T1 (es) |
TR (1) | TR201815488T4 (es) |
WO (1) | WO2012138475A1 (es) |
Families Citing this family (192)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2872077T3 (es) * | 2011-04-08 | 2021-11-02 | Us Health | Receptor de antígenos quiméricos anti-variante III del receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer |
CA3116051C (en) * | 2012-03-23 | 2023-09-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-mesothelin chimeric antigen receptors |
US10316289B2 (en) | 2012-09-06 | 2019-06-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of producing T memory stem cell populations |
AU2013204922B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-05-14 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors |
EP3744736A1 (en) | 2013-02-20 | 2020-12-02 | Novartis AG | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
DK2958943T3 (da) * | 2013-02-20 | 2019-12-09 | Univ Pennsylvania | Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor |
CN111643663A (zh) | 2013-03-15 | 2020-09-11 | 细胞基因公司 | 修饰的t淋巴细胞 |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
ES2918501T3 (es) | 2013-12-19 | 2022-07-18 | Novartis Ag | Receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humana y usos de los mismos |
EP4303229A3 (en) | 2014-01-21 | 2024-04-17 | Novartis AG | Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules |
KR20220119176A (ko) * | 2014-02-04 | 2022-08-26 | 카이트 파마 인코포레이티드 | B 세포 악성종양 및 다른 암을 치료하는데 유용한 자가 t 세포 및 그의 조성물의 생산 방법 |
WO2015142675A2 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
DK3129470T3 (da) | 2014-04-07 | 2021-07-05 | Novartis Ag | Behandling af cancer ved anvendelse af anti-CD19-kimær antigenreceptor |
GB2541599B (en) * | 2014-05-14 | 2020-05-20 | Carsgen Therapeutics Ltd | Nucleic acid for coding chimeric antigen receptor protein and T lymphocyte for expression of chimeric antigen receptor protein |
AU2015270912B9 (en) | 2014-06-02 | 2021-01-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting CD-19 |
RU2741120C2 (ru) | 2014-07-21 | 2021-01-22 | Новартис Аг | Лечение рака с использованием химерного антигенного рецептора cll-1 |
KR102612313B1 (ko) | 2014-07-21 | 2023-12-12 | 노파르티스 아게 | 인간화 항-bcma 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
KR102594343B1 (ko) | 2014-07-21 | 2023-10-26 | 노파르티스 아게 | Cd33 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
BR112017001818A2 (pt) * | 2014-07-29 | 2017-11-21 | Pfizer | receptores antigênicos quiméricos específicos para egfrviii para imunoterapia de câncer |
EP3180359A1 (en) | 2014-08-14 | 2017-06-21 | Novartis AG | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
AU2015317608B2 (en) | 2014-09-17 | 2021-03-11 | Novartis Ag | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
CN106973568B (zh) | 2014-10-08 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途 |
AU2015329444B2 (en) | 2014-10-09 | 2017-11-23 | Yamaguchi University | CAR expression vector and CAR-expressing T cells |
WO2016090034A2 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
AU2015361261B2 (en) * | 2014-12-08 | 2020-03-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-CD70 chimeric antigen receptors |
EP3240803B1 (en) | 2014-12-29 | 2021-11-24 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
AU2016212162A1 (en) | 2015-01-26 | 2017-07-13 | Cellectis | T cell receptor knock out engineered immune cells, endowed with chimeric antigen receptors binding to CD123 for the treatment of relapsed/refractory acute myeloid lymphoma or blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm |
US11161907B2 (en) | 2015-02-02 | 2021-11-02 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
WO2016134371A2 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Ohio State Innovation Foundation | Bivalent antibody directed against nkg2d and tumor associated antigens |
CA2977434A1 (en) * | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Var2 Pharmaceuticals Aps | Immunotherapeutic targeting of placental-like chondroitin sulfate using chimeric antigen receptors (cars) and immunotherapeutic targeting of cancer using cars with split-protein binding systems |
CN106146666B (zh) * | 2015-03-26 | 2019-09-06 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 靶向cldn6的免疫效应细胞及其制备方法和应用 |
CN108367057B (zh) * | 2015-04-06 | 2022-11-22 | 赛通免疫股份有限公司 | 用于胶质母细胞瘤的egfr导向的car疗法 |
ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
KR20170134642A (ko) | 2015-04-08 | 2017-12-06 | 노파르티스 아게 | Cd20 요법, cd22 요법, 및 cd19 키메라 항원 수용체 (car) - 발현 세포와의 조합 요법 |
CN108473957A (zh) | 2015-04-17 | 2018-08-31 | 诺华股份有限公司 | 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法 |
US10738290B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-08-11 | Novartis Ag | RNA-guided gene editing system and uses thereof |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
FI3298033T4 (fi) | 2015-05-18 | 2023-09-22 | Tcr2 Therapeutics Inc | Koostumuksia ja lääkinnällisiä käyttöjä fuusioproteiineja käyttävälle tcr:n uudelleenohjelmoinnille |
EP3297672B1 (en) | 2015-05-21 | 2021-09-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
DK3310805T3 (da) | 2015-06-19 | 2021-05-03 | Sebastian Kobold | Pd-1-cd28-fusionsproteiner og anvendelse deraf i medicin |
WO2017015427A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
EP3331913A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
CN108495641A (zh) | 2015-08-11 | 2018-09-04 | 塞勒克提斯公司 | 用于靶向cd38抗原和用于cd38基因失活的工程化的用于免疫疗法的细胞 |
US11098283B2 (en) | 2015-08-25 | 2021-08-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | T cells modified to overexpress c-Myb |
JP6905163B2 (ja) | 2015-09-03 | 2021-07-21 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー |
JP2018526034A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | アフィジェン・インコーポレイテッド | 腫瘍治療薬の配列決定により導かれる選択 |
EP3362569B1 (en) | 2015-10-16 | 2021-09-01 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Cxcr6-transduced t cells for targeted tumor therapy |
WO2017070042A1 (en) | 2015-10-20 | 2017-04-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of producing t cell populations using akt inhibitors |
KR20180091820A (ko) * | 2015-10-23 | 2018-08-16 | 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 프로그래밍 가능한 범용 세포 수용체 및 이의 사용 방법 |
US20180362975A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for immunooncology |
WO2017114497A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Novartis Ag | Immune effector cell therapies with enhanced efficacy |
CN106967681B (zh) * | 2016-01-13 | 2020-06-05 | 北京马力喏生物科技有限公司 | 治疗脑胶质母细胞瘤的治疗组合物 |
CN106967684A (zh) * | 2016-01-13 | 2017-07-21 | 北京马力喏生物科技有限公司 | 共表达抗EGFRvIII嵌合抗原受体和无功能EGFR受体的转基因淋巴细胞及其用途 |
EP3405490B1 (en) | 2016-01-21 | 2021-10-20 | Pfizer Inc. | Mono and bispecific antibodies for epidermal growth factor receptor variant iii and cd3 and their uses |
EA201891641A1 (ru) * | 2016-01-21 | 2019-01-31 | Пфайзер Инк. | Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на вариант iii рецептора эпидермального фактора роста |
WO2017139199A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inducible arginase |
EP3423482A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-01-09 | Novartis AG | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
KR20220133318A (ko) | 2016-04-15 | 2022-10-04 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 발현을 위한 조성물 및 방법 |
JP7101621B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-07-15 | ハープーン セラピューティクス,インク. | 単一ドメイン血清アルブミン結合タンパク質 |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
US20210177896A1 (en) | 2016-06-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
CA3026858A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved adoptive t-cell therapy |
CA3030837A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
EP3491016A1 (en) | 2016-07-28 | 2019-06-05 | Novartis AG | Combination therapies of chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
RU2019105693A (ru) | 2016-08-01 | 2020-09-01 | Новартис Аг | Лечение рака с применением химерного антигенного рецептора в комбинации с ингибитором молекулы, способствующей фенотипу m2 макрофага |
AU2017306432A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-03-21 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for TCR reprogramming using fusion proteins |
CA3037882A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of preparing an isolated population of dendritic cells and methods of treating cancer using same |
AU2017341048A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-05-23 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for T-cell receptors reprogramming using fusion proteins |
US10525083B2 (en) | 2016-10-07 | 2020-01-07 | Novartis Ag | Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a CD20 binding domain |
CA3041284A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Celgene Corporation | Cereblon-based heterodimerizable chimeric antigen receptors |
US11851491B2 (en) | 2016-11-22 | 2023-12-26 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for TCR reprogramming using fusion proteins |
BR112019010602A2 (pt) | 2016-11-23 | 2019-12-17 | Harpoon Therapeutics Inc | proteínas trispecíficas para psma e métodos de uso |
EP3544997A4 (en) | 2016-11-23 | 2020-07-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN BINDING PROTEIN |
US20200080057A1 (en) | 2016-12-13 | 2020-03-12 | The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | Methods of preparing an isolated or purified population of thymic emigrant cells and methods of treatment using same |
WO2018111340A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Novartis Ag | Methods for determining potency and proliferative function of chimeric antigen receptor (car)-t cells |
AU2017382902A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-07-18 | TCR2 Therapeutics Inc. | Engineered T cells for the treatment of cancer |
AR110424A1 (es) | 2016-12-23 | 2019-03-27 | Macrogenics Inc | Moléculas de unión a adam9 y métodos de uso de las mismas |
WO2018127585A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Txcell | Monospecific regulatory t cell population with cytotoxicity for b cells |
EP3346001A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-11 | TXCell | Monospecific regulatory t cell population with cytotoxicity for b cells |
JP7288401B2 (ja) * | 2017-01-10 | 2023-06-07 | プレシゲン,インコーポレイテッド | 新規の遺伝子スイッチ発現系を介したポリペプチドの発現のモジュレーション |
GB201700621D0 (en) | 2017-01-13 | 2017-03-01 | Guest Ryan Dominic | Method,device and kit for the aseptic isolation,enrichment and stabilsation of cells from mammalian solid tissue |
CN106636003B (zh) * | 2017-01-24 | 2019-07-12 | 深圳普瑞金生物药业有限公司 | 一种全人源化EGFRvIII嵌合抗原受体T细胞及其制备方法 |
EP3574005B1 (en) | 2017-01-26 | 2021-12-15 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
US20190375815A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
EP3579870A4 (en) | 2017-02-07 | 2020-12-30 | Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) | PHOSPHOLIPID ETHER (PLE) T CAR-LYMPHOCYTE TUMOR (CTCT) TARGETING AGENTS |
US11535668B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-12-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Inducible monovalent antigen binding protein |
WO2018160731A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Novartis Ag | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
JP7178355B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-11-25 | エンドサイト・インコーポレイテッド | Car t細胞療法のための組成物および方法 |
US11851659B2 (en) | 2017-03-22 | 2023-12-26 | Novartis Ag | Compositions and methods for immunooncology |
CA3057505A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of treating t cell exhaustion by inhibiting or modulating t cell receptor signaling |
CA3059444A1 (en) * | 2017-04-14 | 2018-10-18 | The General Hospital Corporation | Chimeric antigen receptor t cells targeting the tumor microenvironment |
EP3612210A4 (en) | 2017-04-19 | 2021-01-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | IMMUNE CELLS EXPRESSING MODIFIED ANTIGEN RECEPTORS |
EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3621648A4 (en) | 2017-05-12 | 2021-01-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | TRISPECIFIC PROTEINS MSLN AND METHOD OF USE |
JP7090347B2 (ja) | 2017-05-12 | 2022-06-24 | ハープーン セラピューティクス,インク. | メソテリン結合タンパク質 |
WO2018226741A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | T-cells modified to overexpress phf19 |
WO2018232020A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
CN107338224A (zh) * | 2017-07-04 | 2017-11-10 | 成都克里斯博生物科技有限公司 | PD‑1敲除EGFRvIIICAR‑T细胞的制备 |
KR20200090151A (ko) | 2017-09-20 | 2020-07-28 | 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 | 신규한 항-hla-a2 항체 및 이의 용도 |
AU2018338192B2 (en) * | 2017-09-22 | 2022-03-03 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric polypeptides and uses thereof |
US20200316122A1 (en) | 2017-10-11 | 2020-10-08 | The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | Methods of producing t cell populations using p38 mapk inhibitors |
CN111630070A (zh) | 2017-10-13 | 2020-09-04 | 哈普恩治疗公司 | 三特异性蛋白质及使用方法 |
AU2018346955A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-04-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B cell maturation antigen binding proteins |
JP2021501570A (ja) | 2017-10-18 | 2021-01-21 | ノバルティス アーゲー | 選択的タンパク質分解のための組成物及び方法 |
CN111566124A (zh) | 2017-10-25 | 2020-08-21 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
CN108203732B (zh) * | 2017-10-27 | 2021-07-27 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | Trim24在胶质瘤诊断中的应用 |
US20210179709A1 (en) | 2017-10-31 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Anti-car compositions and methods |
RU2020119365A (ru) | 2017-11-15 | 2021-12-13 | Новартис Аг | Химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на всма, химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на cd19, и средства комбинированной терапии |
WO2019129054A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 三链抗体、其制备方法及其用途 |
TW201930591A (zh) | 2018-01-08 | 2019-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於與嵌合抗原受體療法併用之免疫增強rna |
CA3089051A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Endocyte, Inc. | Methods of use for car t cells |
EP3746116A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Novartis AG | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
CN111601825B (zh) | 2018-02-01 | 2022-11-29 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 全人源的抗b细胞成熟抗原(bcma)单链抗体及其应用 |
EP3749770A1 (en) | 2018-02-09 | 2020-12-16 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Tethered interleukin-15 and interleukin-21 |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
WO2019184909A1 (zh) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 新型抗体分子、其制备方法及其用途 |
CN110305210B (zh) | 2018-03-27 | 2023-02-28 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 新型抗体分子、其制备方法及其用途 |
WO2019197678A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | Sangamo Therapeutics France | Chimeric antigen receptor specific for interleukin-23 receptor |
EP3784774A1 (en) | 2018-04-24 | 2021-03-03 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Methods of producing t cell populations using hydroxycitric acid and/or a salt thereof |
WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
WO2019227003A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Novartis Ag | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
CN108707199A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-26 | 廊坊康宝汇泰生物技术有限公司 | 靶向tem8的嵌合抗原受体t细胞及其应用 |
CN108676098A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 段海峰 | 靶向wt1的嵌合抗原受体t细胞及其应用 |
EP3802825A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-14 | Intellia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immunooncology |
US20220403001A1 (en) | 2018-06-12 | 2022-12-22 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
BR112020025048A2 (pt) | 2018-06-13 | 2021-04-06 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quimérico de bcma e usos dos mesmos |
EP3825404A4 (en) * | 2018-07-17 | 2022-04-13 | Noile-Immune Biotech, Inc. | CAR CONTAINING ANTI-GPC3 SINGLE STRAND ANTIBODY |
US20210292389A1 (en) | 2018-08-10 | 2021-09-23 | Sangamo Therapeutics France | New car constructs comprising tnfr2 domains |
US20210253666A1 (en) | 2018-08-30 | 2021-08-19 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
BR112021003305A2 (pt) | 2018-08-31 | 2021-05-25 | Novartis Ag | métodos para produzir células que expressam receptor de antígeno quimérico |
EP3844265A2 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
JP7425049B2 (ja) | 2018-09-25 | 2024-01-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Dll3結合タンパク質および使用方法 |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
WO2020086742A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Er tunable protein regulation |
CN111218465A (zh) * | 2018-11-26 | 2020-06-02 | 上海恒润达生生物科技有限公司 | 一种靶向cd22的嵌合抗原受体方法及用途 |
CN113412117A (zh) | 2018-12-12 | 2021-09-17 | 凯德药业股份有限公司 | 嵌合抗原和t细胞受体及使用的方法 |
TWI756621B (zh) | 2019-01-25 | 2022-03-01 | 大陸商信達生物製藥(蘇州)有限公司 | 新型雙特異性抗體分子以及同時結合pd-l1和lag-3的雙特異性抗體 |
EP3927371A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Novartis AG | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
WO2020182681A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Klinikum Der Universität München | Ccr8 expressing lymphocytes for targeted tumor therapy |
WO2020191316A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Novartis Ag | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
CA3137397A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chimeric receptor that recognizes engineered site in antibody |
EP3959320A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-03-02 | Novartis AG | Compositions and methods for selective protein degradation |
EP4023230A4 (en) | 2019-06-05 | 2023-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTIBODY CLEAVAGE SITE BINDING MOLECULE |
GB201909283D0 (en) | 2019-06-27 | 2019-08-14 | Cancer Research Tech Ltd | Fusion proteins with enzyme activity |
JP2022539248A (ja) | 2019-07-02 | 2022-09-07 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | 組換えad35ベクター及び関連遺伝子治療改善 |
EP3769816A1 (en) | 2019-07-25 | 2021-01-27 | Ospedale Pediatrico Bambino Gesù | Car-cd123 vector and uses thereof |
WO2021019706A1 (ja) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | 国立大学法人信州大学 | Car発現免疫細胞を含む細胞集団の製造方法 |
WO2021028359A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | Sangamo Therapeutics France | Controlled expression of chimeric antigen receptors in t cells |
WO2021030182A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Bifunctional single variable domain t cell receptors and uses thereof |
WO2021035170A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Precision Biosciences, Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
US20220348937A1 (en) | 2019-09-06 | 2022-11-03 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for dhfr tunable protein regulation |
CA3153197A1 (en) | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Ryan T. Gill | Crispr systems with engineered dual guide nucleic acids |
EP3808766A1 (en) | 2019-10-15 | 2021-04-21 | Sangamo Therapeutics France | Chimeric antigen receptor specific for interleukin-23 receptor |
US20220389075A1 (en) | 2019-11-12 | 2022-12-08 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Engineered t cell receptors and uses thereof |
AR120566A1 (es) | 2019-11-26 | 2022-02-23 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quiméricos y sus usos |
IL292924A (en) | 2019-11-26 | 2022-07-01 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors cd19 and cd22 and their uses |
MX2022007598A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-23 | Instil Bio Uk Ltd | Dispositivos y métodos para el aislamiento de linfocitos infiltrantes de tumores y usos de los mismos. |
US20230141511A1 (en) | 2019-12-20 | 2023-05-11 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | Car-t cell therapy targeting ngcgm3 |
JP7088902B2 (ja) * | 2019-12-27 | 2022-06-21 | クレージュ メディカル カンパニー,リミテッド | キメラ抗原受容体タンパク質をコードする核酸およびキメラ抗原受容体タンパク質を発現するtリンパ球 |
US20230111593A1 (en) | 2020-02-14 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Method of predicting response to chimeric antigen receptor therapy |
JP2023527609A (ja) | 2020-02-21 | 2023-06-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Flt3結合タンパク質および使用方法 |
BR112022017148A2 (pt) | 2020-02-27 | 2022-11-08 | Novartis Ag | Métodos para produzir células que expressam receptor de antígeno quimérico |
JP2023515211A (ja) | 2020-02-27 | 2023-04-12 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体発現細胞を作製する方法 |
CN115484978A (zh) | 2020-03-05 | 2022-12-16 | 尼奥克斯医疗有限公司 | 使用免疫细胞治疗癌症的方法和组合物 |
WO2021186056A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Chimeric antigen receptor specific for human cd45rc and uses thereof |
CN116096861A (zh) | 2020-04-03 | 2023-05-09 | 赛立维公司 | 过继性细胞转移的增强 |
WO2021221783A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
CN116096862A (zh) | 2020-06-11 | 2023-05-09 | 诺华股份有限公司 | Zbtb32抑制剂及其用途 |
WO2022036068A1 (en) | 2020-08-13 | 2022-02-17 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Gene fusions for control of genetically modified cells |
AU2021341969A1 (en) | 2020-09-08 | 2023-03-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | T cell phenotypes associated with response to adoptive cell therapy |
US20220090016A1 (en) | 2020-09-21 | 2022-03-24 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Engineered immune cells with micro-clusters |
IL302700A (en) | 2020-11-13 | 2023-07-01 | Novartis Ag | Combined treatments with cells expressing chimeric antigens (vehicle) |
US20240018210A1 (en) | 2020-11-13 | 2024-01-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Servic | Enhanced antigen reactivity of immune cells expressing a mutant non-signaling cd3 zeta chain |
GB202018554D0 (en) | 2020-11-25 | 2021-01-06 | Cancer Research Tech Ltd | Nucleic acid constructs and cells |
US11661459B2 (en) | 2020-12-03 | 2023-05-30 | Century Therapeutics, Inc. | Artificial cell death polypeptide for chimeric antigen receptor and uses thereof |
JP2024500847A (ja) | 2020-12-18 | 2024-01-10 | センチュリー セラピューティクス,インコーポレイテッド | 適合可能な受容体特異性を有するキメラ抗原受容体システム |
CN114807042A (zh) * | 2021-01-22 | 2022-07-29 | 南京助天中科科技发展有限公司 | 一种嵌合抗原受体改造的nk细胞及其制备方法与应用 |
WO2022256448A2 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Artisan Development Labs, Inc. | Compositions and methods for targeting, editing, or modifying genes |
TW202307210A (zh) | 2021-06-01 | 2023-02-16 | 瑞士商諾華公司 | Cd19和cd22嵌合抗原受體及其用途 |
CA3223311A1 (en) | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Andrea BARGHETTI | Compositions and methods for targeting, editing or modifying human genes |
AU2022303363A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-01-18 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
WO2023021113A1 (en) | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Hybrid tumor/cancer therapy based on targeting the resolution of or inducing transcription-replication conflicts (trcs) |
TW202323521A (zh) | 2021-08-20 | 2023-06-16 | 瑞士商諾華公司 | 製備表現嵌合抗原受體的細胞之方法 |
WO2023041717A1 (en) | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Aboleris Pharma | Anti-human cd45rc binding domains and uses thereof |
WO2023060212A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Cellvie Inc. | Enhancing adoptive cell transfer by promoting a superior population of adaptive immune cells |
WO2023130040A2 (en) | 2021-12-31 | 2023-07-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | T cell therapy with vaccination as a combination immunotherapy against cancer |
WO2023167882A1 (en) | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Artisan Development Labs, Inc. | Composition and methods for transgene insertion |
WO2024056809A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disorders using chimeric antigen receptor therapy |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3854480A (en) | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
US3832253A (en) | 1973-03-21 | 1974-08-27 | Baxter Laboratories Inc | Method of making an inflatable balloon catheter |
US4450150A (en) | 1973-05-17 | 1984-05-22 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4667014A (en) | 1983-03-07 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
US4452775A (en) | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
CA1200416A (en) | 1983-05-13 | 1986-02-11 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Food process |
US5019369A (en) | 1984-10-22 | 1991-05-28 | Vestar, Inc. | Method of targeting tumors in humans |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
IN165717B (es) | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
DK0546073T3 (da) | 1990-08-29 | 1998-02-02 | Genpharm Int | Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
JPH04167172A (ja) | 1990-10-31 | 1992-06-15 | Nec Corp | ベクトルプロセッサ |
JP3266311B2 (ja) | 1991-05-02 | 2002-03-18 | 生化学工業株式会社 | 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗hiv剤 |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US6265150B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | Becton Dickinson & Company | Phage antibodies |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
CA2398136A1 (en) | 2000-02-08 | 2001-08-16 | The Penn State Research Foundation | Immunotherapy using interleukin 13 receptor subunit alpha 2 |
US20060269529A1 (en) | 2002-05-07 | 2006-11-30 | Niederman Thomas M | Modified t lymphocytes and uses therefor |
CN102675462A (zh) * | 2003-06-27 | 2012-09-19 | 艾默根佛蒙特有限公司 | 针对表皮生长因子受体的缺失突变体的抗体及其使用 |
US20100105136A1 (en) | 2006-10-09 | 2010-04-29 | The General Hospital Corporation | Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors |
CA2735456C (en) * | 2008-08-26 | 2021-11-16 | City Of Hope | Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells |
WO2011041093A1 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
ES2872077T3 (es) * | 2011-04-08 | 2021-11-02 | Us Health | Receptor de antígenos quiméricos anti-variante III del receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer |
-
2012
- 2012-03-21 ES ES18188913T patent/ES2872077T3/es active Active
- 2012-03-21 TR TR2018/15488T patent/TR201815488T4/tr unknown
- 2012-03-21 ES ES12710856T patent/ES2696000T3/es active Active
- 2012-03-21 CN CN201280027682.4A patent/CN103596981B/zh active Active
- 2012-03-21 CN CN201710395649.1A patent/CN107188969B/zh active Active
- 2012-03-21 US US14/110,189 patent/US9266960B2/en active Active
- 2012-03-21 PL PL12710856T patent/PL2694549T3/pl unknown
- 2012-03-21 IL IL285335A patent/IL285335B2/en unknown
- 2012-03-21 SI SI201231451T patent/SI2694549T1/sl unknown
- 2012-03-21 AU AU2012240562A patent/AU2012240562B2/en active Active
- 2012-03-21 PT PT181889130T patent/PT3459560T/pt unknown
- 2012-03-21 EP EP18188913.0A patent/EP3459560B1/en active Active
- 2012-03-21 WO PCT/US2012/029861 patent/WO2012138475A1/en active Application Filing
- 2012-03-21 PT PT12710856T patent/PT2694549T/pt unknown
- 2012-03-21 JP JP2014503673A patent/JP6076963B2/ja active Active
- 2012-03-21 CA CA2832540A patent/CA2832540C/en active Active
- 2012-03-21 EP EP12710856.1A patent/EP2694549B1/en active Active
-
2013
- 2013-10-02 IL IL228686A patent/IL228686A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-13 US US14/994,403 patent/US9624306B2/en active Active
- 2016-10-06 JP JP2016198519A patent/JP2017060475A/ja active Pending
-
2017
- 2017-03-03 US US15/448,707 patent/US10570214B2/en active Active
- 2017-08-29 IL IL254201A patent/IL254201B/en unknown
-
2018
- 2018-02-22 HK HK18102573.1A patent/HK1243100A1/zh unknown
- 2018-07-20 JP JP2018137193A patent/JP6748157B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-24 US US16/751,643 patent/US11124580B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-24 US US17/410,129 patent/US11879017B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2872077T3 (es) | Receptor de antígenos quiméricos anti-variante III del receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer | |
US9359447B2 (en) | Anti-mesothelin chimeric antigen receptors | |
ES2382777T3 (es) | Receptor de células T quimérico y materiales relacionados y métodos de uso | |
JP7100177B2 (ja) | 胸腺間質性リンパ球新生因子受容体特異的キメラ抗原受容体及びそれを使用する方法 |