RU2020119365A

RU2020119365A - Химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на всма, химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на cd19, и средства комбинированной терапии

Info

Publication number: RU2020119365A
Application number: RU2020119365A
Authority: RU
Inventors: Альфред ГАРФАЛЛ; Адам Дэвид КОЭН; Майкл С. МАЙЛОН; Габриэла ПЛИСА; Эдвард А. ШТАДТМАУЭР; Карл Х. ДЖУН
Original assignee: Новартис Аг; Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания
Priority date: 2017-11-15
Filing date: 2018-11-15
Publication date: 2021-12-13
Also published as: EP3710040A1; MX2020004948A; IL274617A; CA3088095A1; WO2019099639A8; TW201922774A; BR112020009336A2; US20200360431A1; JP2021502979A; SG11202004512XA; AU2018369883A1; CN111787938A; WO2019099639A1; KR20200089285A

Claims

1. Способ лечения субъекта с заболеванием, ассоциированным с экспрессией BCMA, предусматривающий введение субъекту первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, где

(i) у субъекта имеется множественная миелома с высокой степенью риска, например, множественная миелома III стадии с высокой степенью риска согласно пересмотренной Международной системе стадирования;

(ii) субъект получает или получил терапию первой линии (например, индукционную терапию, например, индукционную терапию, предусматривающую один, два или все из леналидомида, бортезомиба или дексаметазона) или терапию второй линии, например, по меньшей мере три цикла терапии первой линии или терапии второй линии, например, согласно критериям IMWG 2016, например, описанным в таблице 5, и при этом после терапии первой линии или второй линии у субъекта не наблюдалось прогрессирования; и

(iii) у субъекта проявился по меньшей мере минимальный ответ, например, у субъекта проявился очень хороший частичный ответ, частичный ответ или минимальный ответ, на самую последнюю терапию, полученную субъектом (например, терапию первой линии или терапию второй линии), например, согласно критериям IMWG 2016, например, описанным в таблице 5,

за счет чего осуществляется лечение субъекта.

2. Способ по п. 1, где субъект получает или получил терапию первой линии и не получил терапию второй линии.

3. Способ по п. 1, где субъект получает или получил терапию второй линии и не получил терапию третьей линии, где субъекту была назначена терапия второй линии по причине прогрессирования заболевания во время или после получения терапии первой линии, где прогрессирование заболевания возникло в течение одного года от начала терапии первой линии или в течение шести месяцев после завершения терапии первой линии.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где у субъекта не проявился или не проявляется полный ответ или строгий полный ответ на самую последнюю терапию, полученную субъектом (например, терапию первой линии или терапию второй линии), например, согласно критериям IMWG 2016, например, описанным в таблице 5.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где

(i) субъект не получал цитотоксическую химиотерапию (например, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид или цисплатин), за исключением следующего:

(a) субъект получал низкую дозу циклофосфамида еженедельно (например, ≤ 500 мг/м²/неделя), или

(b) субъект получил однократный цикл непрерывной инфузии циклофосфамида, или

(ii) T-клетки выделяют у субъекта для изготовления первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, перед тем, как субъект получит цитотоксическую химиотерапию.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где субъекту не провели трансплантацию аутологичной или аллогенной стволовой клетки.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где системная терапия множественной миеломы у субъекта была начата в течение одного года.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где

(i) у субъекта наблюдаются уровень бета-2-микроглобулина ≥ 5,5 мг/л и признаки высокого риска согласно FISH: делеция 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14);

(ii) у субъекта наблюдаются уровень бета-2-микроглобулина ≥ 5,5 мг/л и уровень LDH, превышающий верхнюю границу нормы;

(iii) у субъекта наблюдается метафазный кариотип с > 3 структурными аномалиями за исключением гипердиплоидии;

(iv) у субъекта имеется плазмоклеточный лейкоз, например, у субъекта наблюдается > 20% плазматических клеток в периферической крови;

(v) у субъекта не удается достичь частичного ответа или лучшего ответа (например, согласно критериям IMWG 2016, например, описанным в таблице 5) на комбинацию имид/PI (талидомид, леналидомид или помалидомид в комбинации с бортезомибом, иксазомибом или карфилзомибом), или

(vi) у субъекта прогрессирует заболевание во время терапии первой линии комбинацией имид/PI в течение одного года (например, в течение шести месяцев) от начала терапии первой линии или в течение шести месяцев после завершения терапии первой линии.

9. Способ лечения субъекта с заболеванием, ассоциированным с экспрессией BCMA, предусматривающий введение субъекту первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, где

(i) у субъекта имеется множественная миелома с высокой степенью риска,

(ii) у субъекта возник рецидив множественной миеломы после по меньшей мере двух режимов лечения, например, ингибитором протеасом и/или талидомидом или его аналогом (например, талидомидом, леналидомидом или помалидомидом), или она была рефрактерной к ним, и

(iii) у субъекта проявился по меньшей мере минимальный ответ, например, у субъекта проявился очень хороший частичный ответ, частичный ответ или минимальный ответ, на самую последнюю терапию, полученную субъектом (например, терапию третьей линии, например, резервную терапию, например, стандартную резервную терапию), например, согласно критериям IMWG 2016, например, описанным в таблице 5,

10. Способ по п. 9, где у субъекта не проявился или не проявляется полный ответ или строгий полный ответ на самую последнюю терапию, полученную субъектом (например, терапию третьей линии, например, резервную терапию, например, стандартную резервную терапию), например, согласно критериям IMWG 2016, например, описанным в таблице 5.

11. Способ по п. 9 или 10, где у субъекта наблюдается поддающееся выявлению остаточное заболевание после получения самой последней терапии (например, терапии третьей линии, например, резервной терапии, например, стандартной резервной терапии).

12. Способ по любому из пп. 9-11, где субъект не получал средство терапии на основе клетки, связывающей BCMA.

13. Способ по любому из пп. 9-12, где у субъекта наблюдалось прогрессирование в течение одного года после получения мелфалана и трансплантации стволовой клетки (например, трансплантации аутологичной стволовой клетки).

14. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно предусматривающий введение субъекту первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19.

15. Способ по п. 14, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят до, одновременно с введением или после введения средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА.

16. Способ по п. 14, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят в один и тот же день с первым средством терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, где необязательно первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят через по меньшей мере один час после завершения введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА.

17. Способ по п. 14, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят после первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, где в случае развития у субъекта острой инфузионной реакции после введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят в течение периода, составляющего не более 48 часов (например, 24, 36 или 48 часов), после введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА.

18. Способ по любому из пп. 1-17, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, вводят посредством одной инфузии или инфузии дробных доз.

19. Способ по п. 18, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, вводят посредством одной инфузии.

20. Способ по п. 18, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, вводят посредством инфузии дробных доз, например, где субъект получает приблизительно 10% от общей дозы в день первой инфузии, приблизительно 30% от общей дозы в день второй инфузии и приблизительно 60% от общей дозы в день третьей инфузии.

21. Способ по любому из пп. 1-20, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, вводят в дозе, составляющей приблизительно 1×10⁸, 2×10⁸, 3×10⁸, 4×10⁸, 5×10⁸, 6×10⁸, 7×10⁸, 8×10⁸ или 9×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, приблизительно 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, приблизительно 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, посредством одной инфузии, например, внутривенно.

22. Способ по любому из пп. 14-21, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят посредством одной инфузии или инфузии дробных доз.

23. Способ по п. 22, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят посредством одной инфузии.

24. Способ по п. 22, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят посредством инфузии дробных доз, например, где субъект получает приблизительно 10% от общей дозы в день первой инфузии, приблизительно 30% от общей дозы в день второй инфузии и приблизительно 60% от общей дозы в день третьей инфузии.

25. Способ по любому из пп. 14-24, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят в дозе, составляющей приблизительно 1×10⁸, 2×10⁸, 3×10⁸, 4×10⁸, 5×10⁸, 6×10⁸, 7×10⁸, 8×10⁸ или 9×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, приблизительно 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, приблизительно 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, посредством одной инфузии, например, внутривенно.

26. Способ по любому из пп. 1-25, дополнительно предусматривающий введение субъекту первого кондиционирующего средства (например, средства, истощающего лимфоциты, например, химиотерапевтического средства, истощающего лимфоциты, например, циклофосфамида и/или флударабина) до введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, и/или первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19.

27. Способ по п. 26, предусматривающий введение субъекту циклофосфамида и флударабина до введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, и/или первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, где необязательно

(i) циклофосфамид вводят в дозе 300 мг/м² внутривенно ежедневно в течение трех дней и

(ii) флударабин вводят в дозе 30 мг/м² внутривенно ежедневно в течение трех дней.

28. Способ по п. 26 или п. 27, где первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, и/или первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят через 2, 3 или 4 дня, например 3 дня, после завершения введения первого кондиционирующего средства (например, после введения последней дозы средства, истощающего лимфоциты, например, последней дозы химиотерапевтического средства, истощающего лимфоциты, например, последней дозы циклофосфамида и/или флударабина).

29. Способ по любому из пп. 26-28, дополнительно предусматривающий перед введением первого кондиционирующего средства (например, средства, истощающего лимфоциты, например, химиотерапевтического средства, истощающего лимфоциты, например, циклофосфамида и/или флударабина) получение первого образца (например, образца, полученного путем афереза) от субъекта и изготовление первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, и/или первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, с применением данного образца.

30. Способ по п. 29, дополнительно предусматривающий перед введением первого кондиционирующего средства (например, средства, истощающего лимфоциты, например, химиотерапевтического средства, истощающего лимфоциты, например, циклофосфамида и/или флударабина) и после получения первого образца получение второго образца (например, стволовых клеток) от субъекта с целью подготовки к трансплантации аутологичной стволовой клетки.

31. Способ по любому из пп. 1-30, дополнительно предусматривающий введение субъекту поддерживающего средства (например, леналидомида) после введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, и/или первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, например, в более поздний момент времени из следующего:

(i) 26, 27, 28, 29, 30, 31 или 32 дня, например 28 дней, после введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, и/или первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19; или

(ii) снижение токсичности, связанной с лечением, до степени ≤ 2.

32. Способ по п. 31, дополнительно предусматривающий введение субъекту второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, после введения поддерживающего средства, где

(i) 80-100 дней (например, 90 дней) прошло с момента введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА;

(ii) у субъекта наблюдалось прогрессирование множественной миеломы после введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА; или

(iii) субъект характеризовался или характеризуется объективными данными, свидетельствующими об остаточной множественной миеломе, после введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА.

33. Способ по п. 32, дополнительно предусматривающий введение субъекту второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, после введения поддерживающего средства, где > 3% лимфоцитов периферической крови у субъекта являются CD19+ после введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, например, через 7-28 дней после введения первого средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19.

34. Способ по п. 33, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят до, одновременно с введением или после введения второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА.

35. Способ по п. 33, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят в один и тот же день со вторым средством терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, где необязательно второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят через по меньшей мере один час после завершения введения второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА.

36. Способ по п. 33, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят после второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, где в случае развития у субъекта острой инфузионной реакции после введения второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят в течение периода, составляющего не более 48 часов (например, 24, 36 или 48 часов), после введения второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА.

37. Способ по любому из пп. 32-36, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для BCMA, вводят посредством одной инфузии или инфузии дробных доз.

38. Способ по п. 37, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, вводят посредством одной инфузии.

39. Способ по п. 37, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, вводят посредством инфузии дробных доз, например, где субъект получает приблизительно 10% от общей дозы в день первой инфузии, приблизительно 30% от общей дозы в день второй инфузии и приблизительно 60% от общей дозы в день третьей инфузии.

40. Способ по любому из пп. 32-39, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, вводят в дозе, составляющей приблизительно 1×10⁸, 2×10⁸, 3×10⁸, 4×10⁸, 5×10⁸, 6×10⁸, 7×10⁸, 8×10⁸ или 9×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, приблизительно 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, приблизительно 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, посредством одной инфузии, например, внутривенно.

41. Способ по любому из пп. 33-40, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят посредством одной инфузии или инфузии дробных доз.

42. Способ по п. 41, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят посредством одной инфузии.

43. Способ по п. 41, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят посредством инфузии дробных доз, например, где субъект получает приблизительно 10% от общей дозы в день первой инфузии, приблизительно 30% от общей дозы в день второй инфузии и приблизительно 60% от общей дозы в день третьей инфузии.

44. Способ по любому из пп. 33-43, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, вводят в дозе, составляющей приблизительно 1×10⁸, 2×10⁸, 3×10⁸, 4×10⁸, 5×10⁸, 6×10⁸, 7×10⁸, 8×10⁸ или 9×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, приблизительно 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например, приблизительно 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, посредством одной инфузии, например, внутривенно.

45. Способ по любому из пп. 32-44, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, является таким же, как и первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА.

46. Способ по любому из пп. 33-45, где второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, является таким же, как и первое средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19.

47. Способ по любому из пп. 32-46, дополнительно предусматривающий введение субъекту второго кондиционирующего средства (например, средства, истощающего лимфоциты, например, химиотерапевтического средства, истощающего лимфоциты, например, циклофосфамида и/или флударабина) до введения второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, и/или второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19.

48. Способ по п. 47, предусматривающий введение субъекту циклофосфамида и флударабина до введения второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, и/или второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, где необязательно

49. Способ по п. 47, предусматривающий введение субъекту циклофосфамида, например, в дозе 1,5 г/м², до введения второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для ВСМА, и/или второго средства терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19.

50. Способ по любому из пп. 1-49, где первое или второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для BCMA, содержит клетку (например, популяцию клеток), экспрессирующую CAR для BCАМ, где

(i) CAR для BCMA содержит одну или несколько из (например, все три из) определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HCDR1), HCDR2 и HCDR3 из любой аминокислотной последовательности scFv-домена для BCMA, приведенной в таблице 2 или 3, и/или одну или несколько из (например, все три из) определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LCDR1), LCDR2 и LCDR3 из любой аминокислотной последовательности scFv-домена для BCMA, приведенной в таблице 2 или 3, или последовательности, на 95-99% идентичной им;

(ii) CAR для BCMA содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), приведенную в таблице 2 или 3, и/или вариабельную область легкой цепи (VL), приведенную в таблице 2 или 3, или последовательность, на 95-99% идентичную им;

(iii) CAR для BCMA содержит аминокислотную последовательность scFv-домена для BCMA, приведенную в таблице 2 или 3 (например, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 148, и SEQ ID NO: 149), или последовательность, на 95-99% идентичную ей;

(iv) CAR для BCMA содержит полноразмерную аминокислотную последовательность CAR для BCMA, приведенную в таблице 2 или 3 (например, аминокислотная последовательность незрелого CAR для BCMA предусматривает аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 224, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 226, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 228, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 230, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 232, и SEQ ID NO: 233), или последовательность, на 95-99% идентичную ей; или

(v) CAR для BCMA кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты, приведенной в таблице 2 или 3 (например, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170), или последовательностью, на 95-99% идентичной ей.

51. Способ по любому из пп. 14-50, где первое или второе средство терапии на основе клетки, экспрессирующей CAR для CD19, содержит клетку (например, популяцию клеток), экспрессирующую CAR для CD19, где

(i) CAR для CD19 содержит одну или несколько из (например, все три из) определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (HCDR1), HCDR2 и HCDR3, приведенных в таблице 6 или 7, и/или одну или несколько из (например, все три из) определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (LCDR1), LCDR2 и LCDR3, приведенных в таблице 6 или 8, или последовательность, на 95-99% идентичную им;

(ii) CAR для CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) из любой аминокислотной последовательности scFv-домена для CD19, приведенной в таблице 6, и/или вариабельную область легкой цепи (VL) из любой аминокислотной последовательности scFv-домена для CD19, приведенной в таблице 6, или последовательности, на 95-99% идентичной им;

(iii) CAR для CD19 содержит аминокислотную последовательность scFv-домена для CD19, приведенную в таблице 6, или последовательность, на 95-99% идентичную ей;

(iv) CAR для CD19 содержит полноразмерную аминокислотную последовательность CAR для CD19, приведенную в таблице 6, или последовательность, на 95-99% идентичную ей; или

(v) CAR для CD19 кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты, приведенной в таблице 6, или последовательностью, на 95-99% идентичной ей.

52. Способ по любому из пп. 1-51, где субъектом является пациент-человек.