KR20220144841A - Flt3 결합 단백질 및 사용 방법 - Google Patents

Flt3 결합 단백질 및 사용 방법 Download PDF

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KR20220144841A
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홀거 웨쉬
리챠드 제이 오스틴
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하푼 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

FLT3 결합 단백질, 상기 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 약학 조성물, 뿐만 아니라 상기 FLT3 결합 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포가 본원에서 제공된다. 또한, 질병, 병태 및 장애의 예방 및/또는 치료에 개시된 FLT3 결합 단백질을 사용하는 방법이 개시된다.

Description

FLT3 결합 단백질 및 사용 방법
상호 참조
본 출원은 2020년 2월 21일자로 출원된 미국 가출원 제62/980,051호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하고 이에 의해 그 전체가 참고로 포함된다. 2021년 2월 19일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 47517-744_601_SL.txt로 명명하며 크기는 532,727바이트이다.
참고에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
배경
FMS 유사 티로신 키나아제 3(FLT3)은 정상 조혈에 필수적인 역할을 하는 유형 I 막횡단 단백질이며 정상 조혈 줄기세포(HSC)뿐만 아니라 인간의 림프, 골수 및 과립구/대식세포 전구 세포에서 생리학적으로 발현되고, 초기 조혈에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 성숙한 조혈 세포에서, FLT3 발현은 수지상 세포와 자연 살해 세포 아형에서 보고되었다. 조혈 세포(B 및 T 세포)의 생존, 증식, 및 분화를 조절하는 데 있어 중요한 역할로 인해, 비정상적인 FLT3 활성은 조혈계 암의 발생 및 진행에 관여한다. 예를 들어, FLT3의 내부 직렬 중복은 급성 골수성 백혈병(AML)과 관련된 가장 흔한 돌연변이이다. FLT3은 또한 AML의 악성 모세포에 존재하여 항체 및 세포 면역요법1의 표적을 제공한다. 따라서, FLT3을 과발현하는 세포를 특이적으로 표적화하고 파괴할 수 있는 치료법, 예를 들어 항체가 필요하다. 또한, 의사가 개별 환자에 대해 최상의 부작용 프로파일을 갖는 치료제를 선택할 수 있도록 하는 치료 옵션의 더 많은 선택이 필요하다. 본 개시 내용은 치료 방법, 특히 FLT3의 비정상적 발현과 관련된 병태의 치료에 유용한 신규한 폴리펩티드 및 단백질 치료제를 제공한다.
요약
일 실시 양태는 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 포함하는 FLT3 결합 도메인을 제공하며, 여기서
- CDR1은 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR2는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR3은 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함하는 제1항의 FLT3 결합 도메인:
서열 번호 77, 109, 및 155;
서열 번호 78, 109, 및 155;
서열 번호 79, 110, 및 156;
서열 번호 80, 111, 및 155;
서열 번호 81, 112, 및 155;
서열 번호 77, 113, 및 157;
서열 번호 82, 110, 및 156;
서열 번호 77, 114, 및 158;
서열 번호 80, 111, 및 155;
서열 번호 83, 115, 및 155;
서열 번호 84, 111, 및 155;
서열 번호 79, 116, 및 156;
서열 번호 85, 111, 및 155;
서열 번호 86, 110, 및 156;
서열 번호 87, 110, 및 156;
서열 번호 88, 117, 및 159;
서열 번호 88, 118, 및 160;
서열 번호 88, 119, 및 161;
서열 번호 88, 120, 및 162;
서열 번호 88, 121, 및 163;
서열 번호 88, 122, 및 164;
서열 번호 88, 121, 및 165;
서열 번호 88, 121, 및 166;
서열 번호 88, 122, 및 167;
서열 번호 88, 122, 및 168;
서열 번호 88, 121, 및 169;
서열 번호 88, 118, 및 165;
서열 번호 88, 123, 및 170;
서열 번호 88, 124, 및 171;
서열 번호 88, 117, 및 172;
서열 번호 89, 125, 및 173;
서열 번호 90, 126, 및 174;
서열 번호 90, 127, 및 175;
서열 번호 90, 125, 및 176;
서열 번호 90, 128, 및 175;
서열 번호 90, 128, 및 177;
서열 번호 91, 129, 및 178;
서열 번호 91, 130, 및 178;
서열 번호 92, 131, 및 178;
서열 번호 93, 132, 및 178;
서열 번호 94, 133, 및 179;
서열 번호 91, 134, 및 178;
서열 번호 95, 135, 및 180;
서열 번호 96, 136, 및 181;
서열 번호 97, 137, 및 182;
서열 번호 97, 138, 및 183;
서열 번호 98, 139, 및 184;
서열 번호 99, 139, 및 185;
서열 번호 100, 140, 및 186;
서열 번호 101, 141, 및 187;
서열 번호 102, 142, 및 188;
서열 번호 103, 143, 및 189;
서열 번호 104, 144, 및 190;
서열 번호 105, 145, 및 191;
서열 번호 106, 146, 및 192;
서열 번호 107, 147, 및 193;
서열 번호 108, 148, 및 194;
서열 번호 91, 149, 및 195;
서열 번호 91, 150, 및 195;
서열 번호 100, 151, 및 186;
서열 번호 92, 152, 및 195;
서열 번호 93, 153, 및 195;
서열 번호 91, 154, 및 195;
서열 번호 89, 393, 및 173; 및
서열 번호 89, 394, 및 173.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함한다:
서열 번호 89, 393, 및 173;
서열 번호 89, 394, 및 173;
서열 번호 100, 151, 및 186; 및
서열 번호 91, 149, 및 195.
일부 실시 양태에서, 결합 도메인은 프레임워크 영역 1, 프레임워크 영역 2, 프레임워크 영역 3, 및 프레임워크 영역 4를 추가로 포함하고, 프레임워크 영역 1은 서열 번호 273-301로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 프레임워크 영역 2는 서열 번호 302-322, 395, 및 406-407로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 프레임워크 영역 3은 서열 번호 323-365, 및 396으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 프레임워크 영역 4는 서열 번호 366-371로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 서열 번호 1-76, 및 389-390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 60% 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 서열 번호 71-76, 및 389-390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 70% 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론 항체(mAb), 이중특이성 항체, 삼중특이성 항체, 1가 항체, 다가 항체, hcIgG, Fv, Fd, Fab, F(ab')2, F(ab'), Fab2, Fab3, scFab, scFv, scFvFc, scFv-지퍼, 디-scFv, 직렬 scFv, sdFv, sdAb, VH 도메인, VL 도메인, VHH 도메인, 반-항체(half-antibody), 디아바디, 단쇄 디아바디, 직렬 디아바디, 직렬 디-scFv, 또는 직렬 트리-scFv 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 sdAb이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일부이다. 일부 실시 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론 항체(mAb), 이중특이성 항체, 다중특이성 항체, 1가 항체, 다가 항체, hcIgG, Fv, Fd, Fab, F(ab')2, F(ab'), Fab2, Fab3, scFab, scFv, scFvFc, scFv-지퍼, 디-scFv, 직렬 scFv, 반-항체, 디아바디, 단쇄 디아바디, 직렬 디아바디, 직렬 디-scFv, 또는 직렬 트리-scFv 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일부이고 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이중특이성 항체를 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 (i) FLT3 결합 도메인(항-FLT3) 및 (ii) CD3 결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 인간 CD3을 포함하는 CD3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항-FLT3 도메인은 sdAb이다. 일부 실시 양태에서, 항-CD3 도메인은 scFv이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일부이고 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 항체는 (i) FLT3 결합 도메인(항-FLT3); (ii) CD3 결합 도메인(항-CD3); 및 (iii) 알부민 결합 도메인(항-ALB)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, CD3은 인간 CD3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알부민은 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 혈청 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인(항-FLT3), CD3 결합 도메인(항-CD3), 및 알부민 결합 도메인(항-ALB)은 N-말단에서 C-말단으로 하기 형식 중 적어도 하나이다:
항-ALB: 항-FLT3: 항-CD3;
항-CD3: 항-FLT3: 항-ALB;
항-FLT3: 항-CD3: 항-ALB;
항-ALB: 항-CD3: 항-FLT3;
항-FLT3: 항-ALB: 항-CD3; 및
항-CD3: 항-ALB: 항-FLT3.
일부 실시 양태에서, 항-FLT3 도메인은 sdAb이다. 일부 실시 양태에서, 항-CD3 도메인은 scFv이다. 일부 실시 양태에서, 항-ALB 도메인은 sdAb이다. 일부 실시 양태에서, 항-CD3 도메인은 서열 번호 373에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항-ALB 도메인은 서열 번호 372에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 인간 FLT3 및 시노몰구스 FLT3에 결합한다.
일 실시 양태는 T 세포 의존성 세포매개 세포독성 분석에서 적어도 약 0.5 pM 내지 약 6000 pM의 반수 최대 유효 농도(EC50)를 갖는 FLT3 결합 도메인을 제공하며, 여기서 분석은 FLT-3 발현 세포의 T 세포 매개 사멸에서 FLT3 결합 도메인의 EC50을 측정한다. 일부 실시 양태에서, FLT-3 발현 세포는 백혈병 세포이다. 일부 실시 양태에서, 백혈병 세포는 세포주로부터 유래하고, 여기서 세포주는 MV-4-11, EOL1, THP1, MOLM3, 또는 HL60이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 포함하며, 여기서
- CDR1은 서열 번호 89, 91, 92, 93, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 89, 91, 92, 93, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR2는 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153, 154, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153, 154, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR3은 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함한다:
서열 번호 91, 149, 및 195;
서열 번호 91, 150, 및 195;
서열 번호 100, 151, 및 186;
서열 번호 92, 152, 및 195;
서열 번호 93, 153, 및 195;
서열 번호 91, 154, 및 195;
서열 번호 89, 393, 및 173; 및
서열 번호 89, 394, 및 173.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 서열 번호 71-76, 및 389-390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 70% 동일한 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 다중특이성 항체의 일부이다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 항체는 (i) FLT3 결합 도메인(항-FLT3); (ii) CD3 결합 도메인(항-CD3); 및 (iii) 알부민 결합 도메인(항-ALB)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, CD3은 인간 CD3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알부민은 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 혈청 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인(항-FLT3), CD3 결합 도메인(항-CD3), 및 알부민 결합 도메인(항-ALB)은 N-말단에서 C-말단으로 하기 형식 중 적어도 하나이다:
항-ALB: 항-FLT3: 항-CD3;
항-CD3: 항-FLT3: 항-ALB;
항-FLT3: 항-CD3: 항-ALB;
항-ALB: 항-CD3: 항-FLT3;
항-FLT3: 항-ALB: 항-CD3; 및
항-CD3: 항-ALB: 항-FLT3.
일부 실시 양태에서, 항-FLT3 도메인은 sdAb이다. 일부 실시 양태에서, 항-CD3 도메인은 scFv이다. 일부 실시 양태에서, 항-ALB 도메인은 sdAb이다. 일부 실시 양태에서, 항-CD3 도메인은 서열 번호 373에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항-ALB 도메인은 서열 번호 372에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 인간 FLT3, 시노몰구스 FLT3, 또는 둘 모두에 결합한다.
일 실시 양태는 동일한 친화도 또는 최대 약 58배로 상이한 친화도로 인간 FLT3 및 시노몰구스 FLT3에 결합하는 FLT3 결합 도메인을 제공한다.
일 실시 양태는
(A) 인간 CD3에 결합하는 제1 도메인;
(B) 인간 혈청 알부민 단백질에 결합하는 제2 도메인; 및
(C) 인간 FLT3 또는 시노몰구스 FLT3에 결합하는 제3 도메인
을 포함하는 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질을 제공하며,
여기서 도메인은 하기 배향 중 어느 하나에 따라 연결된다: N-말단에서 C-말단으로 H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, H2N-(C)-(A)-(B)-COOH, H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, 또는 H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, 또는 링커 L1 및 L2를 통해 N-말단에서 C-말단으로 H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH, H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH, H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH, H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH, H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH, 또는 H2N-(B)-L1-(C)-L2-(A)-COOH.
일부 실시 양태에서, 제1 도메인은 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 LC CDR1, LC CDR2, 또는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 scFv이며, HC CDR1은 서열 번호 397의 아미노산 서열 또는 서열 번호 397의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR2는 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 서열 번호 398의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR3은 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 서열 번호 399의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR1은 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 서열 번호 400의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR2는 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 서열 번호 401의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR3은 서열 번호 402의 아미노산 서열 또는 서열 번호 402의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제1 도메인은 서열 번호 373에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 scFv이다.
일부 실시 양태에서, 제2 도메인은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 sdAb이며, CDR1은 서열 번호 403의 아미노산 서열 또는 서열 번호 403의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; CDR2는 서열 번호 404의 아미노산 서열 또는 서열 번호 404의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; CDR3은 서열 번호 405의 아미노산 서열 또는 서열 번호 405의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제2 도메인은 서열 번호 372에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 sdAb이다.
일부 실시 양태에서, 제3 도메인은 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 포함하는 sdAb이며, 여기서
- CDR1은 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR2는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR3은 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제3 도메인은 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함한다:
서열 번호 77, 109, 및 155;
서열 번호 78, 109, 및 155;
서열 번호 79, 110, 및 156;
서열 번호 80, 111, 및 155;
서열 번호 81, 112, 및 155;
서열 번호 77, 113, 및 157;
서열 번호 82, 110, 및 156;
서열 번호 77, 114, 및 158;
서열 번호 80, 111, 및 155;
서열 번호 83, 115, 및 155;
서열 번호 84, 111, 및 155;
서열 번호 79, 116, 및 156;
서열 번호 85, 111, 및 155;
서열 번호 86, 110, 및 156;
서열 번호 87, 110, 및 156;
서열 번호 88, 117, 및 159;
서열 번호 88, 118, 및 160;
서열 번호 88, 119, 및 161;
서열 번호 88, 120, 및 162;
서열 번호 88, 121, 및 163;
서열 번호 88, 122, 및 164;
서열 번호 88, 121, 및 165;
서열 번호 88, 121, 및 166;
서열 번호 88, 122, 및 167;
서열 번호 88, 122, 및 168;
서열 번호 88, 121, 및 169;
서열 번호 88, 118, 및 165;
서열 번호 88, 123, 및 170;
서열 번호 88, 124, 및 171;
서열 번호 88, 117, 및 172;
서열 번호 89, 125, 및 173;
서열 번호 90, 126, 및 174;
서열 번호 90, 127, 및 175;
서열 번호 90, 125, 및 176;
서열 번호 90, 128, 및 175;
서열 번호 90, 128, 및 177;
서열 번호 91, 129, 및 178;
서열 번호 91, 130, 및 178;
서열 번호 92, 131, 및 178;
서열 번호 93, 132, 및 178;
서열 번호 94, 133, 및 179;
서열 번호 91, 134, 및 178;
서열 번호 95, 135, 및 180;
서열 번호 96, 136, 및 181;
서열 번호 97, 137, 및 182;
서열 번호 97, 138, 및 183;
서열 번호 98, 139, 및 184;
서열 번호 99, 139, 및 185;
서열 번호 100, 140, 및 186;
서열 번호 101, 141, 및 187;
서열 번호 102, 142, 및 188;
서열 번호 103, 143, 및 189;
서열 번호 104, 144, 및 190;
서열 번호 105, 145, 및 191;
서열 번호 106, 146, 및 192;
서열 번호 107, 147, 및 193;
서열 번호 108, 148, 및 194;
서열 번호 91, 149, 및 195;
서열 번호 91, 150, 및 195;
서열 번호 100, 151, 및 186;
서열 번호 92, 152, 및 195;
서열 번호 93, 153, 및 195;
서열 번호 91, 154, 및 195;
서열 번호 89, 393, 및 173; 및
서열 번호 89, 394, 및 173.
일부 실시 양태에서, FLT3 표적화 삼중특이성 단백질은 서열 번호 196-272, 및 391-392로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 196-272, 및 391-392로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 80% 동일한 서열을 포함한다. 일 실시 양태는 비-CDR 루프, 절단성 링커, FLT3 결합 도메인, 및 CD3 결합 도메인을 포함하는 결합 모이어티를 포함하는 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질을 제공하며, 여기서 비-CDR 루프는 FLT3 결합 도메인에 결합할 수 있고, 결합 모이어티는 FLT3 결합 도메인의 그의 표적에 대한 결합을 차폐할 수 있다.
일부 실시 양태에서, CD3 결합 도메인은 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 LC CDR1, LC CDR2, 또는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 scFv이며, HC CDR1은 서열 번호 397의 아미노산 서열 또는 서열 번호 397의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR2는 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 서열 번호 398의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR3은 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 서열 번호 399의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR1은 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 서열 번호 400의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR2는 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 서열 번호 401의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR3은 서열 번호 402의 아미노산 서열 또는 서열 번호 402의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, CD3 결합 도메인은 서열 번호 373에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 scFv이다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 포함하는 sdAb이며, 여기서
- CDR1은 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR2는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR3은 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함한다:
서열 번호 77, 109, 및 155;
서열 번호 78, 109, 및 155;
서열 번호 79, 110, 및 156;
서열 번호 80, 111, 및 155;
서열 번호 81, 112, 및 155;
서열 번호 77, 113, 및 157;
서열 번호 82, 110, 및 156;
서열 번호 77, 114, 및 158;
서열 번호 80, 111, 및 155;
서열 번호 83, 115, 및 155;
서열 번호 84, 111, 및 155;
서열 번호 79, 116, 및 156;
서열 번호 85, 111, 및 155;
서열 번호 86, 110, 및 156;
서열 번호 87, 110, 및 156;
서열 번호 88, 117, 및 159;
서열 번호 88, 118, 및 160;
서열 번호 88, 119, 및 161;
서열 번호 88, 120, 및 162;
서열 번호 88, 121, 및 163;
서열 번호 88, 122, 및 164;
서열 번호 88, 121, 및 165;
서열 번호 88, 121, 및 166;
서열 번호 88, 122, 및 167;
서열 번호 88, 122, 및 168;
서열 번호 88, 121, 및 169;
서열 번호 88, 118, 및 165;
서열 번호 88, 123, 및 170;
서열 번호 88, 124, 및 171;
서열 번호 88, 117, 및 172;
서열 번호 89, 125, 및 173;
서열 번호 90, 126, 및 174;
서열 번호 90, 127, 및 175;
서열 번호 90, 125, 및 176;
서열 번호 90, 128, 및 175;
서열 번호 90, 128, 및 177;
서열 번호 91, 129, 및 178;
서열 번호 91, 130, 및 178;
서열 번호 92, 131, 및 178;
서열 번호 93, 132, 및 178;
서열 번호 94, 133, 및 179;
서열 번호 91, 134, 및 178;
서열 번호 95, 135, 및 180;
서열 번호 96, 136, 및 181;
서열 번호 97, 137, 및 182;
서열 번호 97, 138, 및 183;
서열 번호 98, 139, 및 184;
서열 번호 99, 139, 및 185;
서열 번호 100, 140, 및 186;
서열 번호 101, 141, 및 187;
서열 번호 102, 142, 및 188;
서열 번호 103, 143, 및 189;
서열 번호 104, 144, 및 190;
서열 번호 105, 145, 및 191;
서열 번호 106, 146, 및 192;
서열 번호 107, 147, 및 193;
서열 번호 108, 148, 및 194;
서열 번호 91, 149, 및 195;
서열 번호 91, 150, 및 195;
서열 번호 100, 151, 및 186;
서열 번호 92, 152, 및 195;
서열 번호 93, 153, 및 195;
서열 번호 91, 154, 및 195;
서열 번호 89, 393, 및 173; 및
서열 번호 89, 394, 및 173.
일 실시 양태는 본 개시 내용에 따른 FLT3 결합 도메인, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 실시 양태는 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 실시 양태는 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 실시 양태는 임의의 본 개시 내용에 따른 FLT3 결합 도메인의 생산 방법으로서, FLT3 결합 도메인의 발현을 허용하는 조건하에서 본 개시 내용에 따른 FLT3 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 또는 형질감염된 숙주를 배양하는 단계, 및 배양물로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 실시 양태는 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질의 생산 방법으로서, FLT3 표적화 삼중특이성 단백질의 발현을 허용하는 조건하에서 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 또는 형질감염된 숙주를 배양하는 단계, 및 배양물로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 실시 양태는 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질의 생산 방법으로서, FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질의 발현을 허용하는 조건하에서 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 또는 형질감염된 숙주를 배양하는 단계, 및 배양물로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 실시 양태는 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법으로서, 본 개시 내용에 따른 FLT3 결합 도메인, 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 실시 양태는 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법으로서, 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질, 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다, 일 실시 양태는 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법으로서, 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질, 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시 양태에서, 방법은 본 개시 내용에 따른 FLT3 결합 도메인, 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질, 본 개시 내용에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질, 본 개시 내용에 따른 약학 조성물과 조합하여 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 종양성 질환은 혈액 악성종양을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군, 또는 만성 골수단핵구성 백혈병을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 종양성 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 급성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병, 미분화 AML(MO), 골수모구성 백혈병(M1), 골수모구성 백혈병(M2, 세포 성숙 동반), 전골수구성 백혈병(M3 또는 M3 변이체[M3V]), 골수단핵구성 백혈병(호산구 증가증 동반 M4 또는 M4 변이체[M4E]), 단핵구성 백혈병(M5), 적백혈병(M6), 거핵모구성 백혈병(M7), 고립성 과립구 육종, 및 녹색종; 림프종, 예컨대 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NEIL), B 세포 림프종, T 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 단핵구성 B 세포 림프종, 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 역형성(예를 들어, Ki 1+) 대세포 림프종, 성인 T 세포 림프종/백혈병, 외투 세포 림프종, 혈관 면역모세포성 T 세포 림프종, 혈관 중심성 림프종, 장 T 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 전구 T 림프모구성 림프종, T 림프모구성 림프종/백혈병(T-Lbly/T-ALL), 말초 T 세포 림프종, 림프모구성 림프종, 이식 후 림프증식 질환, 진성 조직구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프모구성 림프종(LBL), 림프 계통의 조혈 종양, 급성 림프모구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 여포성 림프종, 미만성 조직구성 림프종(DHL), 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구 B 림프모구성 림프종, 피부 T 세포 림프종(CTLC)(균상식육종 또는 세자리 증후군이라고도 함), 혈관 내 거대 B 세포 림프종, 림프종모양 육아종증, T 세포/조직구 풍부 거대 B 세포 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B 세포 림프종(다리형), 고령자의 EBV 양성 미만성 거대 B 세포 림프종, 염증 관련 미만성 거대 B 세포 림프종, 혈관 내 거대 B 세포 림프종, ALK 양성 거대 B 세포 림프종, 형질모세포성 림프종, HHV8 관련 다중심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 고전적 호지킨 림프종 림프형질세포성 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B 세포 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 동반 림프형질세포성 림프종(LPL); 골수종, 예컨대 IgG 골수종, 경쇄 골수종, 비분비성 골수종, 무증상(smoldering) 골수종(무통성 골수종이라고도 함), 고립성 형질세포종, 및 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 모발상 세포 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 정상피종, 기형암종, 중추 및 말초 신경의 종양(성상세포종, 신경초종 포함); 섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 흑색종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종을 포함한 기타 종양, 림프 계통의 조혈 종양, 예를 들어 T 세포 및 B 세포 종양(소세포 및 대뇌양 세포 유형을 포함하는 T 전림프구성 백혈병(T-PLL)과 같은 T 세포 장애를 포함하지만 이에 제한되지는 않음); 거대 과립 림프구 백혈병(LGL), 바람직하게는 T 세포 유형의 것; a/d T-NHL 간비장 림프종; 말초/흉선후(post-thymic) T 세포 림프종(다형성 및 면역모세포성 아형); 혈관 중심성(코) T 세포 림프종; 두경부암, 신장암, 직장암, 갑상선암; 급성 골수성 림프종, 및 이들의 임의의 조합.
일 실시 양태는 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 포함하는 FLT3 결합 도메인을 제공하며, 여기서
- CDR1은 서열 번호 89, 91, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 89, 91, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR2는 서열 번호 149, 151, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 149, 151, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
- CDR3은 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함한다:
서열 번호 89, 393, 및 173;
서열 번호 89, 394, 및 173;
서열 번호 100, 151, 및 186; 및
서열 번호 91, 149, 및 195.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 서열 번호 71, 73, 389, 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 서열 번호 71, 73, 389, 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 단일 도메인 항체(sdAb)이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일부이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일부이고 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이중특이성 항체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 이중특이성 항체는 (i) FLT3 결합 도메인(항-FLT3) 및 (ii) CD3 결합 도메인(항-CD3)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항-CD3 도메인은 단쇄 가변 단편(scFv)이다. 일부 실시 양태에서, CD3은 인간 CD3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일부이고 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 항체는 (i) FLT3 결합 도메인(항-FLT3); (ii) CD3 결합 도메인(항-CD3); 및 (iii) 알부민 결합 도메인(항-ALB)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항-CD3 도메인은 scFv이다. 일부 실시 양태에서, 항-CD3 도메인은 서열 번호 373의 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, CD3은 인간 CD3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항-ALB 도메인은 sdAb이다. 일부 실시 양태에서, 항-ALB 도메인은 서열 번호 372의 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민을 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인(항-FLT3), CD3 결합 도메인(항-CD3), 및 알부민 결합 도메인(항-ALB)은 N-말단에서 C-말단으로 하기 형식 중 적어도 하나이다:
항-ALB: 항-FLT3: 항-CD3;
항-CD3: 항-FLT3: 항-ALB;
항-FLT3: 항-CD3: 항-ALB;
항-ALB: 항-CD3: 항-FLT3;
항-FLT3: 항-ALB: 항-CD3; 및
항-CD3: 항-ALB: 항-FLT3.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 다중특이성 항체의 일부이고 여기서 다중특이성 항체는 서열 번호 267, 269, 391, 및 392로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 인간 CD3에 결합한다.
일 실시 양태는
(A) 인간 CD3에 결합하는 제1 도메인;
(B) 인간 혈청 알부민 단백질에 결합하는 제2 도메인; 및
(C) 인간 FLT3에 결합하는 제3 도메인
을 포함하는 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질을 제공하며,
여기서 CDR1은 서열 번호 89, 91, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 89, 91, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고; CDR2는 서열 번호 149, 151, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 149, 151, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고; CDR3은 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제1 도메인은 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 LC CDR1, LC CDR2, 또는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 scFv이며, HC CDR1은 서열 번호 397의 아미노산 서열 또는 서열 번호 397의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR2는 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 서열 번호 398의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR3은 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 서열 번호 399의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR1은 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 서열 번호 400의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR2는 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 서열 번호 401의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR3은 서열 번호 402의 아미노산 서열 또는 서열 번호 402의 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제1 도메인은 서열 번호 373에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 scFv이다. 일부 실시 양태에서, 제22항의 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질로서, 제2 도메인은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 sdAb이며, CDR1은 서열 번호 403의 아미노산 서열 또는 서열 번호 403의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; CDR2는 서열 번호 404의 아미노산 서열 또는 서열 번호 404의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; CDR3은 서열 번호 405의 아미노산 서열 또는 서열 번호 405의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제25항의 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질로서, 제2 도메인은 서열 번호 372에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 sdAb이다.
일 실시 양태는 혈액 악성 종양의 치료 방법을 제공하며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(A) 인간 CD3에 결합하는 제1 도메인;
(B) 인간 혈청 알부민 단백질에 결합하는 제2 도메인; 및
(C) 인간 FLT3에 결합하는 제3 도메인
을 포함하는 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질을 투여하는 단계를 포함하며,
CDR1은 서열 번호 89, 91, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 89, 91, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고; CDR2는 서열 번호 149, 151, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 149, 151, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고; CDR3은 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제3 도메인은 서열 번호 71, 73, 389, 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 삼중특이성 단백질은 서열 번호 267, 269, 391, 및 392.로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 혈액 악성 종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군, 또는 만성 골수단핵구성 백혈병을 포함한다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 설명되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시 양태를 설명하는 다음의 상세한 설명 및 다음의 첨부 도면을 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
[도 1]은 15 mg/ml 소 혈청 알부민(BSA)의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL21, FLL57, FLL62, FLL1, 및 FLL103을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 2]는 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL107, FLL112, FLL125, FLL129, 및 FLL137을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 3]은 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL14, FLL141, FLL142, FLL143, 및 FLL146을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 4]는 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL15, FLL154, FLL158, FLL160, 및 FLL168을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 5]는 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL173, FLL177, FLL178, FLL179, 및 FLL190을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 6]은 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL26, FLL32, FLL34, FLL38, 및 FLL39를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 7]은 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL4, FLL40, FLL43, FLL45, 및 FLL51을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 8]은 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 항-FLT3 서열 FLL53, FLL55, FLL6, FLL61, 및 FLL75를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 9]는 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL76, FLL77, FLL78, FLL82, 및 FLL822를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 10]은 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL83, FLL94, 및 FLL99를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질 및 GFP를 표적화하는 음성 대조군 분자를 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 11]은 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL8, FLL41, FLL71, FLL92, FLL134, 및 FLL153을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 12]는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL21, FLL57, FLL62, FLL1, 및 FLL103을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 13]은 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL107, FLL112, FLL125, FLL129, 및 FLL137을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 14]는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL14, FLL141, FLL142, FLL143, 및 FLL146을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 15]는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL15, FLL154, FLL158, FLL160, FLL168을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 16]은 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL173, FLL177, FLL178, FLL179, 및 FLL190을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 17]은 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL26, FLL32, FLL34, FLL38, 및 FLL39를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 18]은 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL4, FLL40, FLL43, FLL45, 및 FLL51을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 19]는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL53, FLL55, FLL6, FLL61, 및 FLL75를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 20]은 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL76, FLL77, FLL78, FLL82, 및 FLL822를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 21]은 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL83, FLL94, 및 FLL99를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질 및 GFP를 표적화하는 음성 대조군 분자를 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
[도 22]는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 라마 항-FLT3 서열 FLL8, FLL41, FLL71, FLL92, FLL134, 및 FLL153을 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 23]은 비환원(첫 번째 및 세 번째 패널) 및 환원(두 번째 및 네 번째 패널) 조건하에서 정제된 인간화 항-FLT3/항-알부민/항-CD3 다중특이성 단백질의 SDS-PAGE를 예시한다. 레인 1-8 순서로 FLH141, FLH107, FLH34, FLH4, FLH78, FLH19C, FLH92a, FLH92b. 분자량 표준(kDa)의 이동은 각 겔 이미지의 왼쪽에 수평선과 숫자로 표시된다.
[도 24]는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 인간화 항-FLT3 서열 FLH4, FLH78, FLH19C, FLH141, FLH107, 및 FLH34를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질 및 GFP를 표적화하는 음성 대조군 분자를 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다.
[도 25]는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 인간화 항-FLT3 서열 FLH4, FLH78, FLH19C, FLH141, FLH107, 및 FLH34를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질 및 GFP를 표적화하는 음성 대조군 분자를 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
[도 26]은 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, EOL1 세포 및 인간화 항-FLT3 서열 FLH4, FLH78, FLH19C, FLH141, FLH107, 및 FLH34를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질 및 GFP를 표적화하는 음성 대조군 분자를 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
[도 27]은 EOL1 세포 및 인간화 항-FLT3 서열 FLH4, FLH78, FLH19C, FLH141, FLH107, 및 FLH34를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질 및 GFP를 표적화하는 음성 대조군 분자를 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. 분석은 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행되었다.
[도 28]은 본 개시 내용의 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질의 다양한 도메인의 예시적인 배열을 제공한다. [도 28]에 도시된 aTarget 도메인 버전 1 및 버전 2는 본원에 기재된 FLT3 결합 도메인에 해당한다.
[도 29]는 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3), 및 베타 가닥을 연결하는 비-CDR 루프(AB, CC', C"D, EF, 및 DE)를 포함하는 예시적인 면역글로불린 도메인의 가변 도메인을 예시한다.
[도 30]은 THP1 세포 및 어떤 유형의 알부민도 첨가하지 않고서 인간화 항-FLT3 서열 FLH141, FLH107, FLH34, FLH4, FLH78, FLH19C, FLH92a, FLH92b를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
[도 31]은 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, THP1 세포 및 인간화 항-FLT3 서열 FLH141, FLH107, FLH34, FLH4, FLH78, FLH19C, FLH92a, FLH92b를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
[도 32]는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된 MOLM13 세포 및 인간화 항-FLT3 서열 FLH141, FLH107, FLH34, FLH4, FLH78, FLH19C, FLH92a, FLH92b를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질 및 GFP를 표적화하는 음성 대조군 분자를 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
[도 33]은 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, HL60 세포 및 인간화 항-FLT3 서열 FLH141, FLH107, FLH34, FLH4, FLH78, FLH19C, FLH92a, FLH92b를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질 및 GFP를 표적화하는 음성 대조군 분자를 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다.
[도 34]는 10 μg/kg, 100 μg/kg, 및 1000 μg/kg의 단회 i.v. 용량 후 시노몰구스 원숭이에서 인간화 항-FLT3 서열 FLH19C를 함유하는 FLT3 다중특이성 단백질의 약동학을 예시한다. 용량 군당 2마리의 테스트 대상체로부터 수집된 샘플에서 측정된 평균값이 플로팅되어 있다.
[도 35]는 10 μg/kg, 100 μg/kg, 및 1000 μg/kg의 인간화 항-FLT3 서열 FLH19C를 함유하는 FLT3 다중특이성 단백질의 단회 i.v. 용량 후 시노몰구스 원숭이로부터 수집된 혈청 샘플에 존재하는 가용성 FLT3L의 양을 예시한다. 용량 군당 2마리의 테스트 대상체로부터 수집된 샘플에서 측정된 평균값이 플로팅되어 있다.
[도 36]은 100 μg/kg, 및 1000 μg/kg의 인간화 항-FLT3 서열 FLH19C를 함유하는 FLT3 다중특이성 단백질의 단회 i.v. 용량 후 시노몰구스 원숭이로부터 수집된 전혈로부터 제조된 RNA에 존재하는 FLT3 전사체의 양을 예시한다. 기술적 복제물이 플로팅되어 있다. 데이터는 각 용량 군의 각 개별 테스트 대상체에 대해 플로팅되어 있다.
[도 37]은 100 μg/kg, 및 1000 μg/kg의 인간화 항-FLT3 서열 FLH19C를 함유하는 FLT3 다중특이성 단백질의 단회 i.v. 용량 후 시노몰구스 원숭이로부터 수집된 골수로부터 제조된 RNA에 존재하는 FLT3 전사체의 양을 예시한다. 기술적 복제물이 플로팅되어 있다. 데이터는 각 용량 군의 각 개별 테스트 대상체에 대해 플로팅되어 있다.
[도 38]은 15 mg/ml BSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 인간화 항-FLT3 서열 FLH4, FLH78, FLH19C, FLH141, FLH107, FLH34, FLH92a, 및 FLH92b를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다. 이 분석에서 T 세포는 분석 [도 24]와 비교하여 상이한 공여자로부터 얻었다.
[도 39]는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행된, MV-4-11 세포 및 인간화 항-FLT3 서열 FLH4, FLH78, FLH19C, FLH141, FLH107, FLH34, FLH92a, 및 FLH92b를 함유하는 항-CD3/항-FLT3 다중특이성 단백질을 사용한 TDCC 분석의 결과를 예시한다. y축은 정규화된 암세포 생존율을 나타낸다. 이 분석에서 T 세포는 분석 [도 25]와 비교하여 상이한 공여자로부터 얻었다.
특정 정의
본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 경우를 설명하기 위한 것으로 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "포함하는", "포함하다", "가지는", "가지다", "갖는" 또는 이들의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구범위에서 사용되는 경우, 이러한 용어는 "포함하는(comprising)"이라는 용어와 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 부분적으로는 값이 측정 또는 결정되는 방식, 예를 들어 측정 시스템의 한계에 따라 결정될 것이다. 예를 들어, "약"은 주어진 값의 관행에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 특정 값이 출원 및 청구범위에 기재된 경우, 달리 언급되지 않는 한 "약"이라는 용어는 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위를 의미하는 것으로 가정해야 한다.
"개인", "환자" 또는 "대상체"라는 용어는 상호 교환적으로 사용된다. 어떤 용어도 의료 종사자(예를 들어, 의사, 공인 간호사, 전담 간호사, 의사의 조수, 잡역부, 또는 호스피스 직원)의 감독(예를 들어, 지속적 또는 간헐적)에 의해 특징지어지는 상황을 요구하거나 이에 제한되지는 않는다.
"항체"는 일반적으로 공유 이황화 결합 및 비공유 상호작용에 의해 함께 유지되는 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L) 폴리펩티드를 포함하는 Y형 사량체 단백질을 지칭한다. 인간 경쇄는 가변 도메인(VL) 및 불변 도메인(CL)을 포함하며, 여기서 불변 도메인은 아미노산 서열 및 유전자 좌위에 기초하여 카파 또는 람다로 쉽게 분류될 수 있다. 각각의 중쇄는 하나의 가변 도메인(VH)과 불변 영역을 포함하며, IgG, IgA 및 IgD의 경우 CH1, CH2 및 CH3(IgM 및 IgE는 네 번째 도메인인 CH4를 가짐)으로 명명된 3개의 도메인을 포함한다. IgG, IgA 및 IgD 부류에서 CH1 및 CH2 도메인은 가변 길이(일반적으로 IgG에서 약 10 내지 약 60개 아미노산)의 프롤린 및 시스테인이 풍부한 세그먼트인 가요성 힌지 영역에 의해 분리된다. 경쇄 및 중쇄 둘 다의 가변 도메인은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 불변 도메인에 연결되고 중쇄는 또한 약 10개의 추가 아미노산의 "D" 영역을 갖는다. 항체의 각 부류는 쌍을 이루는 시스테인 잔기에 의해 형성된 사슬 간 및 사슬 내 이황화 결합을 추가로 포함한다. 면역글로불린 분자에는 2가지 유형의 천연 이황화 가교 또는 결합이 있다: 사슬 간 및 사슬 내 이황화 결합. 사슬 간 이황화 결합의 위치와 수는 면역글로불린 부류와 종에 따라 다르다. 사슬 간 이황화 결합은 면역글로불린 표면에 위치하며, 용매에 접근할 수 있으며 일반적으로 비교적 쉽게 환원된다. 인간 IgG1 아이소형에는 4개의 사슬 간 이황화 결합이 있는데, 각 중쇄에서 경쇄로 하나, 중쇄 사이에 2개가 있다. 사슬 간 이황화 결합은 사슬 회합에 필요하지 않다. 잘 알려진 바와 같이, 중쇄의 시스테인이 풍부한 IgG1 힌지 영역은 일반적으로 상부 힌지, 코어 힌지 및 하부 힌지라는 세 부분으로 이루어지는 것으로 여겨져 왔다. 당업자는 IgG1 힌지 영역이 Fab 이동을 촉진하는 구조적 가요성을 제공하는 사슬 간 이황화 결합(2개의 중쇄/중쇄, 2개의 중쇄/경쇄)을 포함하는 중쇄 내 시스테인을 함유한다는 것을 이해할 것이다. IgG1의 경쇄와 중쇄 사이의 사슬 간 이황화 결합은 카파 또는 람다 경쇄의 C214와 중쇄의 상부 힌지 영역의 C220 사이에 형성된다. 중쇄 사이의 사슬 간 이황화 결합은 위치 C226 및 C229에 있다(모든 번호는 아래 문헌[Kabat, et al.]에 따른 EU 인덱스에 따라 지정됨).
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 다클론 항체, 다중클론 항체, 단클론 항체, 키메라 항체, 탈면역화, 인간화 및 영장류화 항체, CDR 이식된 항체, 인간 항체, 재조합적으로 생성된 항체, 인트라바디, 다중특이성 항체, 이중특이성 항체, 1가 항체(예를 들어, 1가 IgG), 다가 항체, 항-이디오타입 항체, 합성 항체(뮤테인 및 이의 변이체 포함), 면역 특이적 항체 단편, 예컨대 hcIgG, V-NAR, Fv, Fd, Fab, F(ab')2, F(ab'), Fab2, Fab3 단편, 단쇄 단편(예를 들어, 디-scFv, scFv, scFvFc, scFv-지퍼, scFab), 이황화 결합 Fv(sdFv), VH와 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, 선형 항체, 나노바디와 같은 단일 도메인 항체 또는 sdAb(VH, VL, 또는 VHH 도메인)과 같이 단지 하나의 가변 도메인을 포함하는 단일 가변 도메인 항체, "r IgG"("반 항체"), 디아바디, 단쇄 디아바디, 직렬 디아바디(Tandab's), 직렬 디-scFv, 직렬 트리-scFv, 일부 경우에 다음과 같은 구조 (VH-VL-CH3)2, (scFv-CH3)2, ((scFv)2-CH3+CH3), ((scFv)2-CH3) 또는 (scFv-CH3-scFv)2로 예시되는 "미니바디", 트리아바디 또는 테트라바디와 같은 멀티바디; 및 Fc 융합체 및 기타 변형을 포함하는 이의 유도체, 및 FLT3 단백질과의 우선적 회합 또는 결합을 위한 결합 부위를 갖는 도메인을 포함하는 한, 임의의 다른 면역반응성 분자를 포함한다. 더욱이, 문맥상의 제약에 의해 달리 지시되지 않는 한, 용어는 모든 부류의 항체(즉, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM) 및 모든 하위 부류(즉, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)를 추가로 포함한다. 다양한 부류의 항체에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 일반적으로 각각 해당하는 그리스 소문자 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤로 표시된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열을 기준으로 카파(κ) 및 람다(λ)라고 하는 두 가지 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 지정될 수 있다
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 VH 또는 VHH 도메인과 같은 중쇄 단독 항체를 포함한다. 일부 경우에, FLT3 결합 단백질은 조작된 인간 VH 도메인인 중쇄 단독 항체를 포함한다. 일부 예에서, 조작된 인간 VH 도메인은 파지 디스플레이 라이브러리의 패닝(panning)에 의해 생성된다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 VHH를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "VHH"는 경쇄가 없는 단쇄 항체 결합 도메인을 지칭한다. 일부 경우에, VHH는 자연적으로 경쇄가 없는 낙타과 또는 연골 어류에서 발견될 수 있는 유형의 항체 또는 그에 따라 구성될 수 있는 합성 및 비면역화 VHH에서 유래한다. 각각의 중쇄는 V-, D- 및 J 엑손에 의해 코딩된 가변 영역을 포함한다. VHH는 일부 경우에 낙타과에서 유래한 VHH와 같은 천연 VHH 또는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 재조합 단백질이다. 일부 실시 양태에서, VHH는 낙타, 라마, 비쿠나, 구아나코, 및 연골어류(예를 들어, 상어, 그러나 이에 제한되지는 않음)로 이루어진 군으로부터 선택된 종으로부터 유래된다. 또 다른 실시 양태에서, VHH는 알파카(예를 들어, 후아카야 알파카 또는 수리 알파카, 그러나 이에 제한되지는 않음)로부터 유래된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 가변 도메인의 특정 부분이 항체 사이에서 서열이 광범위하게 상이하다는 사실을 지칭하며 각각의 특정 항체의 그의 특정 항원에 대한 결합 및 특이성에 사용된다. 그러나 가변성은 항체의 가변 도메인 전체에 고르게 분포되지 않는다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두에서 상보성 결정 영역(CDR) 또는 초가변 영역이라고 하는 3개의 세그먼트에 집중되어 있다. 가변 도메인의 고도로 보존된 부분을 프레임워크(FR)라고 한다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 4개의 FR 영역을 포함하며 주로, 루프 연결을 형성하고 일부 경우에는 β시트 구조의 일부를 형성하는 3개의 CDR에 의해 연결된 β-시트 구성을 채택한다. 각 사슬의 CDR은 FR 영역에 의해 근접하게 함께 유지되고 다른 사슬의 CDR과 함께 항체의 항원 결합 부위 형성에 기여한다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991) 참조). 불변 도메인은 항체가 항원에 결합하는 데 직접적으로 관여하지 않지만, 항체 의존성 세포 독성에 항체가 참여하는 것과 같은 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 각 도메인, 프레임워크 영역 및 CDR에 대한 아미노산의 할당은 일부 실시 양태에서 달리 명시되지 않는 한 문헌[Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th Ed.), US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242; Chothia et al., 1987, PMID: 3681981; Chothia et al., 1989, PMID: 2687698; MacCallum et al., 1996, PMID: 8876650; 또는 Dubel, Ed. (2007) Handbook of Therapeutic Antibodies, 3rd Ed., Wily-VCH Verlag GmbH and Co or AbM (Oxford Molecular/MSI Pharmacopeia)]에 제공된 넘버링 체계 중 하나에 따른다. 본 개시 내용의 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 VH 또는 VHH 도메인과 같은 중쇄 단독 항체를 포함하고, 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 이러한 중쇄 단독 항체는 최적의 결합 친화성을 위해 VL(경쇄 가변) 영역과의 이량체화에 의존하지 않고 단량체로서 FLT3에 결합한다.
"카바트에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "카바트에서와 같은 아미노산 위치 넘버링" 및 이들의 변형은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]에서 항체의 모음의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축 또는 그로의 삽입에 상응하는 더 적거나 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 뒤에 단일 아미노산 삽입체(Kabat에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 뒤에 삽입된 잔기(예를 들어, Kabat에 따른 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 Kabat 넘버링은 "표준" Kabat 넘버링된 서열을 갖는 항체 서열의 상동성 영역에서의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. 본 개시 내용의 CDR이 반드시 Kabat 넘버링 규칙에 상응하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기(또는 영역)는 본원에 정의된 CDR 또는 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. "인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 일반적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원의 상이한 영역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 형태적이거나 선형일 수 있다. 형태적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성되는 에피토프이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴 기 또는 설포닐 기의 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 서열에 대한 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입하고, 서열 동일성의 일부로 보존적 치환을 고려하지 않은 후 특정 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 당 업계 내에 있는 다양한 방법으로, 예를 들어 EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS STRETCHER, EMBOSS NEEDLE, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 공개적으로 이용 가능한 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 달성될 수 있다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램의 소스 코드는 미국 저작권 사무소(U.S. Copyright Office)(미국 워싱턴 D.C., 20559 소재)에 있는 사용자 문서와 함께 사용할 수 있으며, 여기에 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D와 같은 UNIX 운영 체제에서 사용하도록 컴파일될 수 있다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 변경되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "제거 반감기"는 문헌[Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 21-25 (Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman, and Alfred Gilman, eds., 6th ed. 1980)]에 기재된 바와 같이 통상적인 의미로 사용된다. 간단히 말해서, 상기 용어는 약물 제거의 시간 경과의 정량적 측정을 포함하는 것을 의미한다. 약물 농도는 일반적으로 제거 과정의 포화에 필요한 농도에 도달하지 않기 때문에 대부분의 약물 제거는 지수적이다(즉, 1차 동역학을 따름). 지수 과정의 속도는 단위 시간당 분수 변화를 나타내는 속도 상수 k로 표현하거나 과정의 50% 완료에 필요한 시간인 반감기 t1/2로 표현될 수 있다. 이 두 상수의 단위는 각각 시간-1과 시간이다. 1차 속도 상수와 반응의 반감기는 단순히 관련되어 있으며(k×t1/2=0.693) 이에 따라 상호교환될 수 있다. 1차 제거 동역학은 단위 시간당 일정 비율의 약물이 손실된다는 것을 나타내므로 시간에 대한 약물 농도 로그의 플롯은 초기 분배 단계 이후(즉, 약물 흡수 및 분배가 완료된 후) 항상 선형이다. 이러한 그래프로부터 약물 제거 반감기를 정확하게 결정할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "결합 친화도"는 본 개시 내용에 기재된 단백질의 결합 표적에 대한 친화도를 지칭하며, "Kd" 값을 사용하여 수치적으로 표현된다. 2개 이상의 단백질이 결합 표적에 대해 비슷한 결합 친화도를 갖는 것으로 표시된다면, 결합 표적에 대한 각 단백질의 결합에 대한 Kd 값은 서로 ±2배 이내이다. 2개 이상의 단백질이 단일 결합 표적에 대해 비슷한 결합 친화도를 갖는 것으로 표시된다면, 상기 단일 결합 표적에 대한 각 단백질의 결합에 대한 Kd 값은 서로 ±2배 이내이다. 단백질이 비슷한 결합 친화도로 2개 이상의 표적에 결합하는 것으로 표시된다면, 2개 이상의 표적에 대한 상기 단백질의 결합에 대한 Kd 값은 서로 ±2배 이내이다. 일반적으로 더 높은 Kd 값은 더 약한 결합에 해당한다. 일부 실시 양태에서, "Kd"는 BIAcore™-2000 또는 BIAcore™-3000(BIAcore, Inc., 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 사용하는 방사성 표지된 항원 결합 분석(RIA) 또는 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해 측정된다. 특정 실시 양태에서, "온-속도(on-rate)" 또는 "회합의 속도" 또는 "회합 속도" 또는 "Kon" 및 "오프-속도(off-rate)" 또는 "해리의 속도" 또는 "해리 속도" 또는 "koff"가 BIAcore™-2000 또는 BIAcore™-3000(BIAcore, Inc., 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 기술로 또한 결정된다. 추가 실시 양태에서, "Kd", "kon" 및 "koff"는 OCTET® 시스템(Pall Life Sciences)을 사용하여 측정된다. OCTET® 시스템을 사용하여 결합 친화도를 측정하기 위한 예시적인 방법에서, 리간드, 예를 들어, 비오티닐화된 인간 또는 시노몰구스 FLT3은 OCTET® 스트렙타비딘 모세관 센서 팁 표면에 고정되고, 이어서 스트렙타비딘 팁은 약 20-50 μg/ml 인간 또는 시노몰구스 FLT3 단백질을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 활성화된다. PBS/카제인 용액도 차단제로서 도입된다. 회합 동역학 측정을 위해, FLT3 결합 단백질 변이체는 약 10 ng/mL 내지 약 100 ㎍/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 5 ㎍/mL, 또는 약 2 ng/mL 내지 약 20 ㎍/mL 범위의 농도로 도입된다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단일 도메인 단백질은 약 2 ng/mL 내지 약 20 ㎍/mL 범위의 농도로 사용된다. 음성 대조군인 결합 단백질이 없는 분석 완충액의 경우 완전한 해리가 관찰된다. 이어서 적절한 도구, 예를 들어, ForteBio 소프트웨어를 사용하여 결합 반응의 동역학 매개변수가 결정된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 일부 실시 양태에서, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료된"은 목적이 원하지 않는 생리학적 상태, 장애 또는 질병을 늦추거나(경감시키거나) 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻는 것인 치료 조치를 지칭한다. 본원에 기재된 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과에는 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질병의 정도의 감소; 병태, 장애 또는 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 장애 또는 질병의 발병 지연 또는 진행 지연; 병태, 장애 또는 질병 상태의 개선; 및 관해(부분적이든 전체적이든)(검출 가능 여부 불문), 또는 병태, 장애 또는 질병의 개선 또는 호전이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 치료에는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 이끌어내는 것이 포함된다. 치료에는 치료를 받지 않는 경우 예상 생존 기간과 비교하여 생존 기간이 연장되는 것도 포함된다. 다른 실시 양태에서, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료된"은 예방 조치를 지칭하며, 여기서 목적은 원하지 않는 생리학적 상태, 장애 또는 질병의 개시를 지연시키거나 그의 중증도를 감소시키는 것, 예를 들어 질병에 걸리기 쉬운 개인(예를 들어, 유방암과 같은 질병에 대한 유전자 마커를 보유한 개인)이다.
본원에 사용되는 바와 같이 "FLT3 표적화 TriTAC" 또는 "FLT3 표적화 삼중특이성 단백질"은 벌크 혈청 단백질, 제1 표적 항원 결합 도메인, 및 제2 표적 항원 결합 도메인에 특이적인 결합 모이어티를 포함하는 삼중특이성 결합 단백질을 지칭하며, 여기서 제1 표적 항원 결합 도메인 및 제2 표적 항원 결합 도메인 중 적어도 하나는 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질을 포함하고, 제1 표적 항원 결합 도메인 및 제2 표적 항원 결합 도메인 중 적어도 하나는 CD3에 결합하는 도메인을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "ProTriTAC" 또는 "FLT3 표적화 프로삼중특이성(protrispecific) 단백질"은 조건부로 활성화되고 (i) 절단성 링커; (ii) 벌크 혈청 단백질에 특이적이고 또한 제1 표적 항원 결합 도메인 또는 제2 표적 항원 결합 도메인이 그의 표적에 결합하는 것을 방해하는 차폐 모이어티를 포함하는 이중 결합 모이어티를 포함하는 삼중특이성 결합 단백질을 지칭하며, 여기서 제1 표적 항원 결합 도메인 및 제2 표적 항원 결합 도메인 중 적어도 하나는 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 도메인을 포함한다. 본 개시 내용의 ProTriTAC 단백질은, 일부 경우에, 절단성 링커의 절단에 의해, 예를 들어 종양 미세환경과 같은 프로테아제가 풍부한 환경에서 차폐된 상태에서 활성 상태로 활성화된다.
FLT3 결합 단백질
태아 간 키나아제 2(FLK-2), 줄기세포 티로신 키나아제 1(STK-1) 및 CD135로도 알려진 FLT3은 클래스 III 수용체 티로신 키나아제의 구성원이다. 일반적으로, FLT3은 미성숙 골수성 림프구 전구체 세포 및 수지상 세포 전구체에서 발현되지만 성숙한 성인 세포에서는 드물게 발현된다. FLT3은 급성 골수성 백혈병(AML)의 약 90%, 대부분의 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병의 모세포 위기 단계(BC-CML)에서 과발현된다. FLT3 리간드(FL)에 의한 자극은 백혈병 세포의 증식과 생존을 향상시킨다. FLT3 신호전달의 억제는 수지상 세포의 아폽토시스 및 면역 반응의 억제를 유도한다. MAPK, PI3K 및 Stat5 경로는 활성화된 FLT3의 하류 신호전달에 관여하는 것으로 확인되었다(예를 들어, Stirewalt D L and J P, Radich, J P. Nat Rev Cancer 3:650-665 (2003) 참조).
FLT3 결합 도메인을 포함하는 단백질, 이의 약학 조성물, 뿐만 아니라 상기 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포가 본원에 기재된다. 또한, 질병, 병태 및 장애의 예방 및/또는 치료에 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인을 포함하는 개시된 단백질을 사용하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인은 백혈병과 같은 질병에서 야생형 FLT3 및 MPK, PI3K 및 STAT5 경로의 하류 키나아제의 FL-유도 인산화를 억제한다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인은 항체 의존성 세포매개 세포독성(ADCC)과 같은 하류 면역 이펙터 기능을 활성화하는 개선된 능력을 갖는다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 서열 번호 388(UniProt ID: P36888)에 제시된 서열을 포함하는 인간 FLT3 단백질에 결합한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 서열 번호 388(UniProt ID: P36888)과 비교하여 절두된 서열을 포함하는 단백질에 결합한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 FLT3 결합 도메인은 전장 FLT3(예를 들어, 서열 번호 388(UniProt ID: P36888)의 서열을 포함하는 FLT3 단백질)을 인식한다. 특정 경우에, 본원에 개시된 FLT3 결합 도메인은 FLT3 내의 에피토프를 인식하며, 예를 들어, 일부 경우에 FLT3 결합 단백질은 인간 FLT3의 도메인 내에서 발견되는 하나 이상의 아미노산과 상호작용한다. 항체가 결합하는 에피토프는 FLT3(예를 들어, 서열 번호 388(UniProt ID: P36888)의 서열을 포함하는 FLT3 단백질)의 도메인 내에 위치하는 3개 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상)의 아미노산의 단일 연속 서열로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 FLT3(예를 들어, 서열 번호 388(UniProt ID: P36888)의 서열을 포함하는 FLT3 단백질)의 도메인 내에 위치한 다수의 비-인접 아미노산(또는 아미노산 서열)로 이루어질 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 전장의 FLT3 단백질 또는 이의 단편, 예컨대 상기 기재된 바와 같이 전장 FLT3 단백질 내의 단편을 함유하는 에피토프에 결합한다. 일부 경우에, 에피토프 함유 단편은 FLT3 단백질의 항원성 또는 면역원성 단편 및 이의 유도체를 포함한다. 항원성 또는 면역원성 단편을 포함하는 에피토프 함유 단편은 일부 실시 양태에서 12개 이상의 아미노산, 예를 들어 20개 이상의 아미노산, 50개 또는 100개 이상의 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 단편은 전체 단백질 길이의 95% 이상, 전체 단백질 길이의 90% 이상, 75% 또는 50% 또는 25% 또는 10% 이상을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항원성 또는 면역원성 단편을 포함하는 FLT3의 에피토프 함유 단편은 환자에서 관련 면역 반응을 유도할 수 있다. FLT3의 유도체는, 일부 실시 양태에서, FLT3 서열(예를 들어, 서열 번호 388(UniProt ID: P36888)의 서열을 포함하는 FLT3 단백질)에 대해 하나 이상(예를 들어, 1-20개, 예컨대 15개 아미노산, 또는 단백질의 총 길이에 기초하여 아미노산 수로 최대 20%, 예컨대 최대 10% 또는 5% 또는 1%)의 결실, 삽입 또는 치환이 이루어진 서열 상의 변이체를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 치환은 보존적 치환을 포함한다. 일부 예에서, 이들의 유도체 및 변이체는 이들이 유래된 단백질과 본질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, FLT3의 유도체 및 변이체는 일부 경우에 이들이 유래된 단백질에 대해 비슷하게 항원성 또는 면역원성이고, 이들이 유래된 단백질의 리간드-결합 활성, 또는 활성 수용체-복합체 형성 능력, 또는 바람직하게는 둘 모두를 가지며, FLT3와 동일한 조직 분포를 가진다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 기준 FLT3 결합 단백질 친화도와 동등하거나 더 우수한 친화도로 FLT3에 특이적으로 결합하고, 이러한 실시 양태에서 FLT3 결합 단백질은 친화도 성숙된 FLT3 결합 분자를 포함하고, FLT3 결합 모 분자로부터 유래하고, FLT3 결합 모 분자에 대한 하나 이상의 아미노산 돌연변이(예를 들어, 안정화 돌연변이, 불안정화 돌연변이)를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 친화도 성숙된 FLT3 결합 분자는 기준 FLT3 결합 모 분자의 안정성과 같이 선택된 불안정화제에 대해 우수한 안정성을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 친화도 성숙된 FLT3 결합 분자는 인간 FLT3 단백질과 같은 FLT3 단백질에 대하여, 파지 디스플레이 라이브러리에서 발현된, 하나 이상의 FLT3 결합 모 분자로부터 유래된 하나 이상의 예비후보 FLT3 결합 분자의 패닝을 포함하는 과정에서 확인된다. 예비후보 FLT3 결합 분자는 일부 실시 양태에서 모 분자에 비해 가변 영역, CDR, 또는 프레임워크 잔기에서 아미노산 치환을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "파지 디스플레이"는 변이체 폴리펩티드가 파지, 예를 들어 사상성 파지 입자의 표면 상의 코트 단백질의 적어도 일부에 융합 단백질로서 디스플레이되는 기술을 지칭한다. 파지 디스플레이의 유용성은 높은 친화도로 표적 분자에 결합하는 서열에 대해 무작위화된 단백질 변이체의 큰 라이브러리가 신속하고 효율적으로 선택될 수 있다는 사실에 있다. 파지에 대한 펩티드 및 단백질 라이브러리의 디스플레이는 특정 결합 특성을 갖는 폴리펩티드에 대해 수백만 개의 폴리펩티드를 스크리닝하는 데 사용되었다. 다가 파지 디스플레이 방법은 사상성 파지의 유전자 III 또는 유전자 VIII에 대한 융합을 통해 작은 무작위 펩티드 및 작은 단백질을 디스플레이하는 데 사용되었다. 예를 들어, 문헌[Wells and Lowman, Curr. Opin. Struct. Biol, 3:355-362 (1992)], 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 1가 파지 디스플레이에서, 단백질 또는 펩티드 라이브러리는 유전자 III 또는 그의 일부에 융합되고, 파지 입자가 융합 단백질 중 하나의 카피를 나타내거나 전혀 나타내지 않도록 야생형 유전자 III 단백질의 존재하에 낮은 수준으로 발현된다. 결합력 효과는 다가 파지에 비해 감소되므로, 선택은 고유 리간드 친화성을 기반으로 하고, 파지미드 벡터가 사용되어, DNA 조작을 단순화한다. 예를 들어, 문헌[Lowman and Wells, Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 3:205-0216 (1991)]을 참조한다.
일부 실시 양태에서, 패닝은 예비-후보 FLT3 결합 분자로부터 온 속도가 증가 또는 감소된 FLT3 결합 분자를 확인하기 위해 다양한 결합 시간 및 농도를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 패닝은 예비-후보 FLT3 분자로부터 오프 속도가 증가 또는 감소된 FLT3 결합 분자를 확인하기 위해 다양한 세척 시간을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 패닝은 다양한 결합 시간 및 다양한 세척 시간 둘 다를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 안정화 돌연변이가 조합되어, 예를 들어 이러한 돌연변이체로부터 제2 단계 조합 라이브러리를 생성하도록 셔플링하고 패닝의 제2 라운드를 수행한 후 결합 선별을 수행함으로써, 친화도 성숙된 FLT3 결합 분자의 안정성을 증가시킨다.
일부 실시 양태에서, 친화도 성숙된 FLT3 결합 분자는 FLT3 결합 모 분자의 친화도와 동등하거나 더 우수한 FLT3 단백질(예컨대, 인간 FLT3 단백질)에 대한 친화도를 포함하지만, 이는 FLT3 결합 모 분자가 특이적이거나 특이적이도록 설계된 FLT3 에피토프 이외의 리간드, 단백질, 항원 등과 같은 선택된 물질과의 감소된 교차 반응성 또는 일부 실시 양태에서 증가된 교차 반응성을 갖는다. 후자와 관련하여, 친화도 성숙된 FLT3 결합 분자는 일부 실시 양태에서 친화도 성숙된 FLT3 결합 분자가 인간 FLT3 및 동물 모델의 상응하는 표적, 예를 들어 마우스 FLT3 또는 시노몰구스 FLT3 둘 모두와 반응되는 경우 동물 모델에서 보다 성공적으로 테스트된다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 표적, 예를 들어 질병 세포 상의 표적, 또는 질병 상태를 지지하는 다른 세포 상의 표적, 예를 들어 종양 성장을 지지하는 기질 세포 상의 표적 또는 질병 매개 면역억제를 지지하는 면역 세포 상의 표적에 특이적으로 결합하는 항원-특이적 결합 도메인 폴리펩티드를 포함한다. 일부 예에서, 항원 특이적 결합 도메인은 항체, 단쇄 항체, Fab, Fv, T 세포 수용체 결합 도메인, 리간드 결합 도메인, 수용체 결합 도메인, 도메인 항체, 단일 도메인 항체, 미니바디, 나노바디, 펩티바디, 또는 다양한 기타 항체 모방체(예컨대, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아트리머, CTLA4 기반 분자, 애드넥틴, 안티칼린, 쿠니츠 도메인 기반 단백질, 아비머, 노틴, 피노머, Darpin, 아피바디, 아필린, 모노바디 및 아르마딜로 반복 단백질 기반 단백질을 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 항-FLT3 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항-FLT3의 변이체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "변이체"는 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 변이체 및 유도체를 지칭한다. 특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 항-FLT3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들어, 특정 실시 양태에서 본원에 기재된 항-FLT3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 아미노산 서열 변이체는 그의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하기 위해 고려된다. 아미노산 변이체를 제조하기 위한 예시적인 방법은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 적절한 변형을 도입하거나 펩티드 합성에 의해 도입하는 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 변형은 예를 들어 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다.
최종 구축물이 원하는 특성, 예를 들어 항원 결합을 보유하기만 한다면, 최종 구축물에 도달하도록 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 만들어질 수 있다. 특정 실시 양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이 유발에 대한 관심 부위에는 CDR 및 프레임워크 영역이 포함된다. 이러한 치환의 예는 아래에 기재되어 있다. 아미노산 치환은 관심 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 도입될 수 있으며 원하는 활성, 예를 들어 유지/향상된 항원 결합, 감소된 면역원성, 변경된 항체 의존성 세포매개 세포독성(ADCC), 또는 개선된 T 세포 매개된 세포독성(TDCC)에 대해 생성물을 스크리닝할 수 있다. 변이체를 제조하기 위해 보존적 및 비보존적 아미노산 치환이 모두 고려된다.
변이체 항-FLT3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생성하기 위한 치환의 또 다른 예에서, 모 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 초가변 영역 잔기가 치환된다. 그 다음 일반적으로 변이체는 모 항체와 비교하여 원하는 특성의 개선, 예를 들어 증가된 친화도, 감소된 친화도, 감소된 면역원성, 결합의 증가된 pH 의존성을 기반으로 선택된다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 FLT3에 특이적인 단일 도메인 항체(sdAb), 예컨대 중쇄 가변 도메인(VH), 라마 유래 sdAb의 가변 도메인(VHH), 펩티드, 리간드 또는 소분자체이다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 FLT3 결합 도메인은 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체로부터의 도메인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 FLT3에 결합하는 임의의 도메인이다. 특정 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 다른 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 펩티드이다. 추가 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 소분자이다.
일반적으로, 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되는 바와 같이 용어 단일 도메인 항체는 특정 생물학적 공급원 또는 특정 제조 방법에 제한되지 않는다는 점에 유의해야 한다. 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체이다. 예는 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 없는 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 단일 도메인 스캐폴드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 단일 도메인 항체는 임의의 당 업계, 또는 임의의 미래의 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 염소, 토끼, 소를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 단일 도메인 항체는 (1) 자연 발생 중쇄 항체의 VHH 도메인을 단리함으로써; (2) 자연 발생 VHH 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 발현에 의해; (3) 자연 발생 VHH 도메인의 "인간화"에 의해 또는 이러한 인간화 VHH 도메인을 코딩하는 핵산의 발현에 의해; (4) 임의의 동물 종, 특히 인간과 같은 포유동물 종으로부터의 자연 발생 VH 도메인의 "낙타화"에 의해, 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 코딩하는 핵산의 발현에 의해; (5) "도메인 항체" 또는 "Dab"의 "낙타화"에 의해, 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 코딩하는 핵산의 발현에 의해; (6) 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 아미노산 서열을 제조하기 위한 합성 또는 반합성 기술을 사용하여; (7) 당해 분야에 공지된 핵산 합성 기술을 사용하여 단일 도메인 항체를 코딩하는 핵산을 제조하는 단계, 이어서 이렇게 수득된 핵산을 발현시키는 단계에 의해; 및/또는 (8) 전술한 것 중 하나 이상의 임의의 조합에 의해 수득된다.
일 실시 양태에서, 단일 도메인 항체는 FLT3에 대해 유도된 자연 발생 중쇄 항체의 VHH 도메인에 상응한다. 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 이러한 VHH 서열은 일반적으로 (즉, FLT3에 대해 유도된 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 증가시키기 위해) 라마 종을 FLT3으로 적절하게 면역화함으로써, 상기 라마로부터의 적합한 생물학적 샘플(예컨대, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 B 세포 샘플)을 수득함으로써, 그리고 임의의 적합한 기술을 사용하여 상기 샘플로부터 시작하여 FLT3에 대해 유도된 VHH 서열을 생성함으로써 생성되거나 수득될 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, FLT3에 대한 이러한 자연 발생 VHH 도메인은 낙타과 VHH 서열의 나이브(
Figure pct00001
) 라이브러리로부터, 예를 들어 당해 분야에 공지된 하나 이상의 스크리닝 기술을 사용하여 FLT3, 또는 그의 적어도 하나의 부분, 단편, 항원 결정기 또는 에피토프를 사용하여 이러한 라이브러리를 스크리닝함으로써 수득된다. 상기 라이브러리 및 기술은 예를 들어 WO 99/37681, WO 01/90190, WO 03/025020 및 WO 03/035694에 기재되어 있다. 대안적으로, 예를 들어 WO 00/43507에 기술된 바와 같이 무작위 돌연변이 유발법 및/또는 CDR 셔플링과 같은 기술에 의해 나이브 VHH 라이브러리로부터 수득한 VHH 라이브러리와 같은 나이브 VHH 라이브러리로부터 유래된 개선된 합성 또는 반합성 라이브러리가 사용된다.
추가 실시 양태에서, FLT3에 대해 유도된 VHH 서열을 수득하기 위한 또 다른 기술은 (즉, FLT3에 대해 유도된 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 유발하기 위해) 중쇄 항체를 발현할 수 있는 트랜스제닉 포유동물을 적절하게 면역화시키는 단계, 상기 트랜스제닉 포유동물로부터 적합한 생물학적 샘플(예컨대, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 B 세포 샘플)을 얻는 단계, 그 다음 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 상기 샘플로부터 시작하여 FLT3에 대해 유도된 VHH 서열을 생성하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 이러한 목적을 위해, WO 02/085945 및 WO 04/049794에 기재된 중쇄 항체 발현 래트 또는 마우스 및 추가의 방법 및 기술이 사용될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 항-FLT3 단일 도메인 항체는 비-인간 항체 및/또는 자연 발생 VHH 도메인, 예를 들어, 라마 항-FLT3 항체의 아미노산 서열에 상응하지만, 인간화된, 즉, 상기 비-인간 항-FLT3 및/또는 자연 발생 VHH 서열의 아미노산 서열에서(특히 프레임워크 서열에서) 하나 이상의 아미노산 잔기를 인간으로부터의 통상적인 4-쇄 항체(예를 들어, 상기에 지시된 바와 같음)로부터의 VH 도메인의 상응하는 위치(들)에서 발생하는 아미노산 잔기 중 하나 이상으로 대체함으로써 "인간화"된 아미노산 서열을 갖는 단일 도메인 항체를 포함한다. 이는 예를 들어 본원의 추가 설명을 기초로 하여 당업자에게 명백할 당해 분야에 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 다시 말하지만, 본 개시 내용의 이러한 인간화 항-FLT3 단일 도메인 항체는 그 자체로 공지된 임의의 적합한 방식(즉, 상기 항목 (1)-(8)에 나타낸 바와 같음)으로 수득되고 따라서 출발 물질로서 비-인간 항-FLT3 항체 및/또는 자연 발생 VHH 서열을 포함하는 폴리펩티드를 사용하여 수득된 폴리펩티드에 엄격하게 제한되지는 않는다는 점에 유의해야 한다. 일부 추가 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 단일 도메인 항-FLT3 항체는 자연 발생 VH 도메인의 아미노산 서열에 상응하지만 "낙타화된, 즉, 통상적인 4-쇄 항체로부터의 자연 발생 VH 도메인의 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기를 중쇄 항체의 VHH 도메인의 상응하는 위치(들)에서 발생하는 아미노산 잔기 중 하나 이상으로 대체함으로써 "낙타화"된 아미노산 서열을 갖는 단일 도메인 항체를 포함한다. 이러한 "낙타화" 치환은 바람직하게는 VH-VL 계면 및/또는 소위 낙타과의 특징 잔기를 형성하고/거나 그에 존재하는 아미노산 위치에 삽입된다. 예를 들어, WO 94/04678 및 문헌[Davies and Riechmann (1994 및 1996)]을 참조한다. 바람직하게는, 낙타화된 단일 도메인을 생성 또는 설계하기 위한 출발 물질 또는 출발점으로 사용되는 VH 서열은 바람직하게는 포유동물로부터의 VH 서열, 보다 바람직하게는 VH3 서열과 같은 인간의 VH 서열이다. 그러나 특정 실시 양태에서 본 개시 내용의 이러한 낙타화된 항-FLT3 단일 도메인 항체는 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방식(즉, 상기 항목 (1)-(8)에 나타낸 바와 같음)으로 수득되고 따라서 출발 물질로서 자연 발생 VH 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 사용하여 수득한 폴리펩티드에 엄격하게 제한되지는 않는다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 본원에 추가로 기재되는 바와 같이, "인간화" 및 "낙타화" 둘 모두는 각각 자연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제공하는 단계, 그 다음 새로운 뉴클레오티드 서열이 각각 "인간화" 또는 "낙타화" 단일 도메인 항체를 코딩하는 그러한 방식으로 상기 뉴클레오티드 서열에서 하나 이상의 코돈을 변경하는 단계에 의해 수행된다. 그 다음, 본 개시 내용의 원하는 항-FLT3 단일 도메인 항체를 제공하기 위해서 이 핵산을 발현시킬 수 있다. 대안적으로, 다른 실시 양태에서, 각각 자연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 본 개시 내용의 원하는 인간화 또는 낙타화 항-FLT3 단일 도메인 항체의 아미노산 서열을 각각 설계한 다음, 펩티드 합성을 위한 공지된 기술을 사용하여 새로 합성하였다. 일부 실시 양태에서, 각각 자연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인의 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열에 기초하여, 본 개시 내용의 목적하는 인간화 또는 낙타화된 항-FLT3 단일 도메인 항체를 각각 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 설계한 다음, 핵산 합성을 위한 공지된 기술을 사용하여 새로 합성한 후, 본 개시 내용의 원하는 항-FLT3 단일 도메인 항체를 제공하기 위해 이렇게 수득된 핵산을 공지된 발현 기술을 사용하여 발현시킨다.
자연 발생 VH 서열 또는 VHH 서열로부터 출발하여 본 개시 내용의 항-FLT3 단일 도메인 항체 및/또는 이를 코딩하는 핵산을 수득하기 위한 다른 적합한 방법 및 기술은 예를 들어 본 개시 내용의 항-FLT3 단일 도메인 항체 또는 이를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 핵산을 제공하기 위해 하나 이상의 자연 발생 VH 서열의 하나 이상의 부분(예컨대 하나 이상의 프레임워크(FR) 서열 및/또는 상보성 결정 영역(CDR) 서열), 하나 이상의 자연 발생 VHH 서열의 하나 이상의 부분(예컨대 하나 이상의 FR 서열 또는 CDR 서열), 및/또는 하나 이상의 합성 또는 반합성 서열을 적합한 방식으로 조합하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 중쇄 가변 상보성 결정 영역 CDR1, 중쇄 가변 CDR2, 중쇄 가변 CDR3, 경쇄 가변 CDR1, 경쇄 가변 CDR2, 및 경쇄 가변 CDR3을 포함하는 항-FLT3 특이성 항체이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 항원 결합 단편, 예컨대 단일 도메인(sdAb), Fab, Fab', F(ab)2 및 Fv 단편, 하나 이상의 CDR로 구성된 단편, 단쇄 항체(예를 들어, 단쇄 Fv 단편(scFv)), 이황화 안정화(dsFv) Fv 단편, 이종접합 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), pFv 단편, 중쇄 단량체 또는 이량체, 경쇄 단량체 또는 이량체, 및 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄로 이루어진 이량체로부터의 도메인을 포함하지만 이에 제한되지 않는 FLT3에 결합하는 임의의 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 일부 실시 양태에서, 항-FLT3 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 상보성 결정 영역(CDR), CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 하기 화학식 f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4(여기서 r1, r2, 및 r3은 각각 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3이고, f1, f2, f3, 및 f4는 프레임워크 잔기임)로 표시되는 바와 같이 3개의 상보성 결정 영역/서열에 의해 중단된 4개의 프레임워크 영역/서열(f1-f4)로 구성된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질의 프레임워크 잔기는 예를 들어, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 또는 94개의 아미노산 잔기를 포함하고, 상보성 결정 영역은 예를 들어, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개의 아미노산 잔기를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은 서열 번호 1-76, 및 389-390, 이들의 부분서열, 및 이들의 변이체로부터 선택된 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 서열 번호 1-76, 및 389-390, 이들의 부분서열, 및 이들의 변이체로부터 선택된 서열에 대해 적어도 60%-95% 이상의 상동성을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 서열 번호 1-76, 및 389-390, 이들의 부분서열, 및 이들의 변이체로부터 선택된 서열과 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 63%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 이상의 상동성을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 서열 번호 1-76, 및 389-390, 이들의 부분서열, 및 이들의 변이체로부터 선택된 서열과 적어도 60%-95% 이상의 동일성을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 서열 번호 1-76, 및 389-390, 이들의 부분서열, 및 이들의 변이체로부터 선택된 서열과 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 63%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 이상의 동일성을 포함한다.
일부 실시 양태에서, CDR1은 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, CDR2는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, CDR3은 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, CDR1은 서열 번호 89, 91, 92, 93, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열 번호 89, 91, 92, 93, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, CDR2는 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153, 154, 393 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153, 154, 393 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다. CDR3은 서열 번호 173, 186 또는 195로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열 번호 173, 186 또는 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인은 서열 번호 1-76, 및 389-390로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다.
다양한 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인은 서열 번호 1-76, 및 389-390으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다.
다양한 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인의 상보성 결정 영역은 서열 번호 77-108 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다.
다양한 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인의 상보성 결정 영역은 서열 번호 109-154, 및 393-394 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다.
본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인의 상보성 결정 영역은 서열 번호 155-195 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하다.
다양한 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인의 상보성 결정 영역은 서열 번호 89, 91, 92, 93, 및 100 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하며, 여기서 FLT3 결합 도메인은 인간화 FLT3 결합 도메인을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인의 상보성 결정 영역은 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153, 및 154 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하며, 여기서 FLT3 결합 도메인은 인간화 FLT3 결합 도메인을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인의 상보성 결정 영역은 서열 번호 173, 186 및 195 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 동일하며, 여기서 FLT3 결합 도메인은 인간화 FLT3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인은 표 1에 제공된 바와 같은 3개의 CDR 서열 세트를 포함한다.
[표 1]
Figure pct00002
Figure pct00003
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 인간 시노몰구스(cyno) 및 마우스 FLT3와 교차 반응성이다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 인간 FLT3에 특이적이다. 특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 FLT3 결합 도메인은 인간 FLT3에 인간 Kd(hKd)로 결합한다. 특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 FLT3 결합 도메인은 시노몰구스 FLT3에 cyno Kd(cKd)로 결합한다. 특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 FLT3 결합 도메인은 시노몰구스 FLT3에 마우스 Kd(mKd)로 결합한다. 특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 FLT3 결합 도메인은 시노몰구스 FLT3 및 인간 FLT3 모두에 각각 cyno Kd(cKd) 및 인간 Kd(hKd)로 결합한다. 특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 FLT3 결합 도메인은 시노몰구스 FLT3, 마우스 FLT3, 및 인간 FLT3에 각각 cyno Kd(cKd), 마우스 Kd(mKd), 및 인간 Kd(hKd)로 결합한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 인간, 마우스 및 시노몰구스 FLT3에 비슷한 결합 친화도(즉, hKd, mKd 및 cKd 값은 ± 10% 이상 차이나지 않음)로 결합한다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 500 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 450 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 400 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 350 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 300 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 250 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 200 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 150 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 100 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.1 nM 내지 약 90 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.2 nM 내지 약 80 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.3 nM 내지 약 70 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.4 nM 내지 약 50 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.5 nM 내지 약 30 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.6 nM 내지 약 10 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.7 nM 내지 약 8 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.8 nM 내지 약 6 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 0.9 nM 내지 약 4 nM의 범위이다. 일부 실시 양태에서, hKd, mKd 및 cKd는 약 1 nM 내지 약 2 nM의 범위이다.
일부 실시 양태에서, 임의의 상기 FLT3 결합 도메인(예를 들어, 서열 번호 1-76, 및 389-390의 항-FLT3 단일 도메인 항체)은 정제의 용이함을 위해 태깅된 친화성 펩티드이다. 일부 실시 양태에서, 친화성 펩티드 태그는 6X-his(서열 번호 374)로도 지칭되는 6개의 연속 히스티딘 잔기이다. 특정 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인은 가용성 FLT3보다 막 결합된 FLT3에 우선적으로 결합한다. 막 결합된 FLT3은 FLT3을 발현하는 세포의 세포막 표면 내 또는 상의 FLT3의 존재를 지칭한다. 가용성 FLT3은 FLT3을 발현하는 또는 발현한 세포막 표면 내 또는 상에 더 이상 존재하지 않는 FLT3을 지칭한다. 특정 경우에, 가용성 FLT3은 대상체의 혈액 및/또는 림프 순환에 존재한다. 일 실시 양태에서, FLT3 결합 도메인은 가용성 FLT3보다 적어도 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 100배, 500배, 또는 1000배 더 크게 막 결합된 FLT3에 결합한다. 일 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 가용성 FLT3보다 30배 더 크게 막 결합된 FLT3에 우선적으로 결합한다. 가용성 FLT3보다 막 결합된 FLT3에 대한 항원 결합 단백질의 우선적인 결합을 결정하는 것은 결합 분석을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다.
일부 실시 양태에서 FLT3 결합 단백질은 상당히 작고 일부 실시 양태에서 25 kDa 이하, 20 kDa 이하, 15 kDa 이하, 또는 10 kDa 이하인 것으로 고려된다. 특정 예에서, FLT3 결합 단백질은 펩티드 또는 소분자체인 경우 5 kDa 이하이다.
다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질은 FLT3에 대한 소분자체(SME) 바인더를 포함한다. SME 바인더는 평균 크기가 약 500 내지 2000 Da인 소분자이며 소르타제 결찰 또는 접합과 같은 공지된 방법에 의해 FLT3 결합 단백질에 부착된다. 이러한 경우에, FLT3 결합 단백질은 소르타제 인식 서열, 예를 들어, LPETG(서열 번호 376)를 포함하는 도메인을 포함한다. 소르타제 인식 서열을 포함하는 FLT3 결합 단백질에 SME 바인더를 부착하기 위해, 단백질을 소르타제 및 SME 바인더와 함께 인큐베이션하여 소르타제가 SME 바인더를 인식 서열에 부착시킨다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질은 FLT3에 결합하기 위한 노틴 펩티드를 포함한다. 노틴은 시스테인 매듭 스캐폴드가 있는 이황화 안정화 펩티드이며 평균 크기는 약 3.5 kDa이다. 노틴은 FLT3과 같은 특정 종양 분자에 결합하기 위해 고려되었다. 추가 실시 양태에서, 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질은 천연 FLT3 리간드를 포함한다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 하나 초과의 도메인을 포함하고 도메인의 가요성 연결을 갖는 단일 폴리펩티드 설계이다. 이것은 FLT3 결합 단백질이 벡터에 쉽게 통합될 수 있는 단일 cDNA 분자에 의해 코딩될 수 있기 때문에 FLT3 결합 단백질의 손쉬운 생산 및 제조를 가능하게 한다. 추가로, 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질이 단량체 단일 폴리펩티드 사슬인 일부 실시 양태에서, 사슬 짝짓기 문제 또는 이량체화에 대한 요건이 없다. 이러한 실시 양태에서, 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질은 응집되는 경향이 감소된 것으로 고려된다.
하나 초과의 도메인을 포함하는 FLT3 결합 단백질에서, 도메인은 하나 이상의 내부 링커에 의해 연결된다. 특정 실시 양태에서, 내부 링커는 "짧다", 즉 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 아미노산 잔기로 이루어진다. 따라서, 특정 경우에, 내부 링커는 약 12개 이하의 아미노산 잔기로 이루어진다. 아미노산 잔기가 0개인 경우, 내부 링커는 펩티드 결합이다. 특정 실시 양태에서, 내부 링커는 "길다". 즉 15, 20 또는 25개의 아미노산 잔기로 이루어진다. 일부 실시 양태에서, 내부 링커는 약 3 내지 약 15개, 예를 들어 8, 9 또는 10개의 연속 아미노산 잔기로 이루어진다. 내부 링커의 아미노산 조성과 관련하여, 펩티드는 FLT3 결합 단백질에 가요성을 부여하고, 결합 도메인을 방해하지 않을 뿐만 아니라 프로테아제로부터의 절단에 내성을 갖는 특성으로 선택된다. 예를 들어, 글리신 및 세린 잔기는 일반적으로 프로테아제 내성을 제공한다. FLT3 결합 단백질에서 도메인을 연결하기에 적합한 내부 링커의 예에는 (GS)n(서열 번호 377), (GGS)n(서열 번호 378), (GGGS)n(서열 번호 379), (GGSG)n(서열 번호 380), (GGSGG)n(서열 번호 381), (GGGGS)n(서열 번호 382), (GGGGG)n(서열 번호 383), 또는 (GGG)n(서열 번호 384)(여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일 실시 양태에서, 링커는 (GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS)(서열 번호 385), (GGGGSGGGGSGGGGS)(서열 번호 386), 또는 (GGGGSGGGS)(서열 번호 387)이다.
FLT3 결합 단백질이 하나 초과의 도메인을 포함하는 일부 경우에, FLT3 결합 단백질 내의 도메인은 포유동물 또는 박테리아 트랜스글루타미나제 효소의 사용을 포함하는 효소 부위 특이적 접합 방법을 사용하여 접합된다. 미생물 트랜스글루타미나제(mTG)는 현대 연구 및 생명공학에서 다용도 도구이다. 대량의 비교적 순수한 효소의 대량 가용성, 사용 용이성, 및 칼슘과 구아노신-5'-삼인산(GTP)에 의한 조절 결여로 인해 mTG는 식품 산업과 생명공학 모두에서 사용되는 주요 가교 효소가 되었다. 현재, mTG는 단백질과 펩티드를 소분자, 폴리머, 표면, DNA 및 기타 단백질에 부착하기 위해 많은 응용 분야에서 사용된다. 예를 들어, 문헌[Pavel Strp, Veracity of microbial transglutaminase, Bioconjugate Chem. 25, 5, 855-862]을 참조한다.
일부 예에서 하나 초과의 도메인을 포함하는 FLT3 결합 단백질이 제공되며, 여기서 도메인 중 하나는 불변 영역에서 수용 글루타민을 포함하고, 이는 이어서 리신 기반 링커(예를 들어, TGase에 대한 기질인 임의의 1차 아민 사슬이며, 예를 들어 알킬아민, 옥소아민을 포함함)를 통해 또 다른 도메인에 접합될 수 있으며, 여기서 접합은 항원 결합 부위 외부(예를 들어, 가변 영역 외부, 불변 영역에서)의 표적화 모이어티에 존재하는 하나 이상의 수용 글루타민 잔기에서만 독점적으로 발생한다. 따라서 접합은 가변 영역 내의 글루타민, 예를 들어 적어도 부분적으로 표면 노출된 글루타민에서 발생하지 않는다. FLT3 결합 단백질은 일부 예에서 TGase의 존재하에 도메인 중 하나를 리신 기반 링커와 반응시켜 형성된다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질 내의 하나 이상의 도메인이 직접 연결되는 경우, 직접 연결된 도메인을 코딩하는 DNA 자체가 서로 직접 결찰되는 하이브리드 벡터가 제조된다. 일부 실시 양태에서, 링커가 사용되는 경우, 하나의 도메인을 코딩하는 DNA가 링커 모이어티의 한쪽 말단을 코딩하는 DNA에 결찰되고 또 다른 도메인을 코딩하는 DNA가 링커 모이어티의 다른 말단에 결찰되는 하이브리드 벡터가 제조된다.
일부 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 단쇄 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 예컨대 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 낙타과 유래 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)이다. 다른 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 비-Ig 결합 도메인, 즉 항체 모방체, 예컨대 안티칼린, 아필린, 아피바디 분자, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아비머, DARPin, 피노머, 쿠니츠 도메인 펩티드 및 모노바디이다. 추가 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 FLT3에 결합하거나 FLT3과 회합하는 리간드 또는 펩티드이다. 또 다른 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 노틴이다. 또 다른 실시 양태에서, FLT3에 대한 결합 도메인은 소분자체이다.
특정 실시 양태에서, 본 개시 내용에 따른 FLT3 결합 단백질은 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질 내로 혼입될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 삼중특이성 단백질은 본 개시 내용에 따른 CD3 결합 도메인, 반감기 연장 도메인, 및 FLT3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, FLT3 결합 삼중특이성 단백질은 삼중특이성 항체를 포함한다.
FLT3 표적화 삼중특이성 단백질과 같은 다중특이성 FLT3 표적화 단백질(본원에서 FLT3 표적화 TriTAC™ 단백질 또는 분자라고도 함)
한 측면에서 본 개시 내용에 따른 FLT3 결합 단백질을 포함하는 다중특이성 또는 다가 단백질이 본원에 기재된다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 단백질은 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 단백질은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 단백질은 CD3-감마에 특이적으로 결합하는 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 단백질은 CD3-델타에 특이적으로 결합하는 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 단백질은 CD3-엡실론에 특이적으로 결합하는 도메인을 추가로 포함한다.
추가 실시 양태에서, 다중특이성 단백질은 T 세포 수용체(TCR)에 특이적으로 결합하는 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 단백질은 TCR의 알파 사슬에 특이적으로 결합하는 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 다중특이성 단백질은 TCR의 베타 사슬에 특이적으로 결합하는 도메인을 추가로 포함한다.
특정 실시 양태에서, 다중특이성 단백질의 CD3 결합 도메인은 인간 CD3과의 강력한 CD3 결합 친화성을 나타낼 뿐만 아니라, 각각의 시노몰구스 원숭이 CD3 단백질과 우수한 교차 반응성을 나타낸다. 일부 경우에, 다중특이성 단백질의 CD3 결합 도메인은 시노몰구스 원숭이로부터의 CD3과 교차 반응성이다. 특정 경우에, CD3 결합에 대한 인간:시노몰구스 KD(hKd:cKd) 비는 20:1 내지 1:2이다.
일부 실시 양태에서, 다중특이성 단백질의 CD3 결합 도메인은 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 CD3 결합 항체의 항원 결합 단편으로부터의 도메인, 예컨대 단일 도메인 항체(sdAb), Fab, F(ab')2 및 Fv 단편, 하나 이상의 CDR로 구성된 단편, 단쇄 항체(예를 들어, 단쇄 Fv 단편(scFv), 이황화 안정화(dsFv) Fv 단편, 이종접합 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), pFv 단편, 중쇄 단량체 또는 이량체, 경쇄 단량체 또는 이량체, 및 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄로 구성된 이량체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 CD3에 결합하는 임의의 도메인이다. 일부 경우에, CD3 결합 도메인이 본원에 기재된 단일 도메인 혈청 알부민 결합 단백질을 포함하는 다중특이성 단백질이 궁극적으로 사용될 동일한 종으로부터 유래하는 것이 유리하다. 예를 들어, 인간에서 사용하기 위해, 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질을 포함하는 다중특이성 단백질의 CD3 결합 도메인이 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 도메인으로부터의 인간 또는 인간화 잔기를 포함하는 것이 유리할 수 있다. 본 개시 내용의 다중특이성(예를 들어, 삼중특이성) FLT3 표적화 단백질의 CD3 결합 도메인에 대한 예시적인 아미노산 서열은 서열 번호 373으로 제공된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질을 포함하는 다중특이성 단백질의 혈청 알부민 결합 도메인(또한 본원에서 반감기 연장 도메인으로 지칭됨)은 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체로부터의 도메인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 혈청 알부민에 결합하는 임의의 도메인일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 혈청 알부민 결합 도메인은 단쇄 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 예컨대 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 낙타과 유래 sdAb의 가변 도메인(VHH), 또는 HSA 결합 항체의 항원 결합 단편, 예컨대 Fab, F(ab')2 및 Fv 단편, 하나 이상의 CDR로 구성된 단편, 단쇄 항체(예를 들어, 단쇄 Fv 단편(scFv)), 이황화 안정화(dsFv) Fv 단편, 이종접합 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), pFv 단편, 중쇄 단량체 또는 이량체, 경쇄 단량체 또는 이량체, 및 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄로 구성된 이량체, 펩티드, 리간드 또는 혈청 알부민에 특이적인 소분자체이다. 특정 실시 양태에서, HSA 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 다른 실시 양태에서, 혈청 알부민 결합 도메인은 펩티드이다. 추가 실시 양태에서, 혈청 알부민 결합 도메인은 소분자이다. 단쇄 가변 단편 CD3 결합 단백질을 포함하는 다중특이성 결합 단백질의 혈청 알부민 결합 도메인은 상당히 작고 일부 실시 양태에서 25 kD 이하, 20 kD 이하, 15 kD 이하, 또는 10 kD 이하인 것으로 고려된다. 특정 경우에, 혈청 알부민 결합 도메인은 펩티드 또는 소분자체인 경우 5 kD 이하이다. 본 개시 내용의 다중특이성(예를 들어, 삼중특이성) FLT3 표적화 단백질의 혈청 알부민 결합 도메인에 대한 예시적인 아미노산 서열은 서열 번호 372로서 제공된다.
단쇄 가변 단편 CD3 결합 단백질을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 다중특이성 결합 단백질의 반감기 연장 도메인은 단쇄 가변 단편 CD3 결합 단백질 자체의 변경된 약력학 및 약동학을 제공한다. 위와 같이 반감기 연장 도메인은 제거 반감기를 연장한다. 반감기 연장 도메인은 또한 단쇄 가변 단편 CD3 결합 단백질의 조직 분포, 침투, 및 확산의 변경을 포함하는 약력학적 특성을 변경한다. 일부 실시 양태에서, 반감기 연장 도메인은 반감기 연장 도메인이 없는 단백질과 비교하여 개선된 조직(종양 포함) 표적화, 조직 분포, 조직 침투, 조직 내 확산, 및 향상된 효능을 제공한다. 일 실시 양태에서, 치료 방법은 단쇄 가변 단편 CD3 결합 단백질을 포함하는 감소된 양의 다중특이성 결합 단백질을 효과적이고 효율적으로 활용하여 부작용 감소, 예컨대 비-종양 세포매개 세포독성 감소와 같은 비표적(off target) 감소를 초래한다.
FLT3 결합 도메인을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 다중특이성 결합 단백질의 반감기 연장 도메인은 FLT3 결합 도메인 자체의 변경된 약력학 및 약동학을 제공한다. 위와 같이 반감기 연장 도메인은 제거 반감기를 연장한다. 반감기 연장 도메인은 또한 FLT3 결합 도메인의 조직 분포, 침투, 및 확산의 변경을 포함하는 약력학적 특성을 변경한다. 일부 실시 양태에서, 반감기 연장 도메인은 반감기 연장 도메인이 없는 단백질과 비교하여 개선된 조직(종양 포함) 표적화, 조직 분포, 조직 침투, 조직 내 확산, 및 향상된 효능을 제공한다. 일 실시 양태에서, 치료 방법은 FLT3 결합 도메인을 포함하는 감소된 양의 다중특이성 결합 단백질을 효과적이고 효율적으로 활용하여 부작용 감소, 예컨대 비-종양 세포매개 세포독성의 감소와 같은 비표적 감소를 초래한다.
추가로, 반감기 연장 도메인의 결합 친화도는, 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질을 포함하는 다중특이성 결합 단백질에서 특이적 제거 반감기를 목표로 하도록 선택된다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 반감기 연장 도메인은 높은 결합 친화도를 갖는다. 다른 실시 양태에서, 반감기 연장 도메인은 중간 결합 친화도를 갖는다. 또 다른 실시 양태에서, 반감기 연장 도메인은 낮거나 한계 결합 친화도를 갖는다. 예시적인 결합 친화도는 10 nM 이하(높음), 10 nM 내지 100 nM(중간), 및 100 nM 초과(낮음)의 Kd를 포함한다. 위와 같이 혈청 알부민에 대한 결합 친화도는 표면 플라즈몬 공명(SPR)과 같은 공지된 방법으로 결정된다.
특정 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 표적화 다중특이성 단백질은 (A) CD3에 결합하는 제1 도메인; (B) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인; 및 (C) 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질인 제3 도메인을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 제1 도메인은 CD3에 특이적으로 결합하는 scFv를 포함한다. CD3 단백질은 예를 들어 인간 CD3 단백질을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 제2 도메인은 벌크 혈청 단백질에 특이적으로 결합하는 sdAb를 포함한다. 일부 경우에, 벌크 혈청 단백질은 알부민, 예컨대 혈청 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민이다.
도메인 (A), (B), 및 (C)는 일부 실시 양태에서 링커 L1 및 L2를 통해 하기 배향 중 어느 하나로 연결된다: H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH, H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH, H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH, H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH, H2N-(A)-L1-(B)-(C)-L2-COOH, 또는 H2N-(B)-(C)-(A)-COOH.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 표적화 다중특이성 단백질은 서열 번호 196-272, 및 391-392로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 70% 내지 적어도 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 표적화 다중특이성 단백질은, 일부 실시 양태에서, 서열 번호 196-272, 및 391-392로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 내지 적어도 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 표적화 다중특이성 단백질은 백혈병 또는 림프종 세포와 같은 세포의 T 세포 매개된 사멸에서 다중특이성 단백질의 효력을 측정하는 T 세포 의존성 세포매개 세포독성(TDCC) 분석에서 약 0.5 pM 내지 약 6000 pM의 EC50, 예컨대 약 0.5 pM 내지 약 1500 pM, 약 1 pM 내지 약 4000 pM, 약 10 pM 내지 약 2000 pM, 약 20 pM 내지 약 1000 pM, 약 30 pM 내지 약 40 pM 내지 약 500 pM, 또는 약 50 pM 내지 약 100 pM의 EC50을 포함한다(예를 들어, 표 5 및 표 6에 제공된 TDCC EC50 값 참조). 일부 실시 양태에서, TDCC 분석에서 EC50은 약 0.5 pM 내지 약 6000 pM, 예컨대 약 0.5 pM 내지 약 35 pM이다.
조건부 활성 다중특이성 FLT3 표적화 단백질, 예컨대 조건부 활성 FLT3 표 적화 삼중특이성 단백질(본원에서 FLT3 표적화 ProTriTAC ™ 또는 프로삼중특이성 단백질 또는 분자라고도 함)
본 개시 내용의 일 실시 양태는 본원에 개시된 바와 같은 FLT3 결합 도메인을 포함하는 조건부 활성 다중특이성 단백질을 제공한다(예를 들어, 일부 실시 양태에서 본 개시 내용은 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인을 포함하는 FLT3 표적화 프로삼중특이성/ProTriTAC™ 단백질을 제공함). 예는 [도 28]에 예시되어 있다. 일부 실시 양태에서, 조건부 활성 다중특이성 단백질은 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인 및 벌크 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하는 결합 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 FLT3 결합 도메인 또는 CD3 결합 도메인의 이들의 표적에 대한 상호작용을 차폐할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 결합 모이어티는 차폐 모이어티 및 절단성 링커, 예컨대 프로테아제 절단성 링커를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 차폐 모이어티는 변형된 비-CDR 루프 서열 및 비-절단성 링커를 포함한다. 결합 모이어티는 입체적 차폐 및 특이적 차폐 모두에 의해 조건부 활성 FLT3 표적화 프로삼중특이성 단백질의 치료 범위를 상승적으로 확장할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 입체 차폐(예를 들어, 벌크 혈청 알부민에 대한 결합을 통해) 및 특이적 차폐(예를 들어, 항-FLT3 도메인 또는 항-CD3 scFv 도메인의 CDR에 결합하는 비-CDR 루프 결합을 통해)를 결합한다. 일부 경우에, 결합 모이어티 내에서 비-CDR 루프의 변형은 알부민 결합에 영향을 미치지 않는다. 일부 경우에, 프로테아제 절단성 링커는 단일 단백질 분해 이벤트에서 FLT3 표적화 프로삼중특이성 단백질의 활성화를 가능하게 하여 종양 미세환경에서 프로삼중특이성 분자의 보다 효율적인 전환을 가능하게 한다. 또한, 종양 관련 단백질 분해 활성화는 일부 경우에 활성화 후 최소의 종양외 활성을 갖는 활성 T 세포 인게이저를 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 모이어티를 포함하는 반감기 연장된 T 세포 인게이저 형식(ProTriTAC™)을 제공하며, 이는 일부 경우에 조건부 활성 T 세포 인게이저를 조작하기 위한 새롭고 개선된 접근법을 나타낸다.
조건부 활성 프로삼중특이성 형식의 FLT3 결합 도메인의 반감기는, 일부 실시 양태에서, 링커의 절단에 의해 조건부로 활성화되고 표적 항원(들)에 결합할 수 있는 종양 미세 환경에 도달할 때까지 불활성 상태의 프로(pro) 형식의 다중특이성 단백질을 유지하는 안전 스위치로서 작용하는 상기 기재된 바와 같은 결합 모이어티를 사용함으로써 전신 순환에서 연장된다. 특정 경우에 안전 스위치는 다음과 같은 몇 가지 이점을 제공하며, 일부 예는 (i) 조건부 활성 FLT3 표적화 단백질의 치료 범위 확장; (ii) 전신 순환에서 조건부 활성 FLT3 표적화 단백질을 유지함으로써 표적 매개 약물 배치의 감소; (iii) 전신 순환에서 바람직하지 않은 활성화된 단백질의 농도 감소에 의해, 화학, 제조, 및 제어 관련 불순물, 예를 들어 사전 활성화된 의약품, 내인성 바이러스, 숙주 세포 단백질, DNA, 침출물, 안티-폼(anti-foam), 항생제, 독소, 용제, 중금속의 확산 최소화; (iv) 전신 순환에서 바람직하지 않은 활성화된 단백질의 농도 감소에 의해, MAb에서 산화, 탈아미드화, 변성, C-말단 Lys의 손실로 인한 생성물 관련 불순물, 응집체, 분해 생성물, 생성물 변이체의 확산 최소화; (v) 순환에서 비정상적인 활성화 방지; (vi) 질병 조직 또는 기타 병태생리학적 상태, 예를 들어 종양, 자가면역 질환, 염증, 바이러스 감염, 조직 리모델링 이벤트(심근경색, 피부 상처 치유 등), 또는 외부 손상으로부터 활성화된 종의 누출과 관련된 독성(X선, CT 스캔, UV 노출 등) 감소; 및 (vii) 조건부 활성 FLT3 표적화 단백질의 비특이적 결합의 감소를 포함한다. 또한, 활성화 후, 즉 안전 스위치의 차단 후, 조건부 활성 FLT3 표적화 단백질은 연장된 반감기를 제공하는 안전 스위치에서 분리되어 순환에서 제거된다.
일부 실시 양태에서, 조건부 활성 FLT3 표적화 단백질 형식은 FLT3 결합 도메인에 상당히 더 긴 혈청 반감기를 제공하고 순환에서 그의 바람직하지 않은 활성화 가능성을 감소시켜 "바이오베터(biobetter)" 버전을 생성한다.
본원에 기재된 바와 같은 결합 모이어티는 적어도 하나의 비-CDR 루프를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 비-CDR 루프는 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인에 대한 결합 모이어티의 결합을 위한 결합 부위를 제공한다. 일부 경우에, 결합 모이어티는 FLT3 결합 도메인의 그의 표적 항원에 대한 결합을, 예를 들어 입체 폐색을 통해, 특정 분자간 상호작용을 통해, 또는 둘 다의 조합을 통해 차폐한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 결합 모이어티는 예를 들어 벌크 혈청 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 결합에 특이적인 상보성 결정 영역(CDR)을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 본 개시 내용의 결합 모이어티는 면역글로불린 분자(Ig 분자)로부터 유래된 도메인이다. Ig는 임의의 부류 또는 하위부류(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 등)일 수 있다. Ig 분자의 폴리펩티드 사슬은 루프로 연결된 일련의 평행 베타 가닥으로 접힌다. 가변 영역에서 3개의 루프는 분자의 항원 결합 특이성을 결정하는 "상보성 결정 영역"(CDR)을 구성한다. IgG 분자는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L), 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3의 3개 도메인으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변 영역으로 추가로 세분화될 수 있으며, 이는 서열이 초가변적이고/거나 항원 인식에 관여하고/거나 일반적으로 구조적으로 정의된 루프를 형성하며, 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 보다 보존된 영역이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카르복시 말단까지 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다. 본 개시 내용의 일부 실시 양태에서, FR1, FR2, FR3, 및 FR4의 아미노산 서열 중 적어도 일부 또는 전부는 본원에 기재된 결합 모이어티의 "비-CDR 루프"의 일부이다. [도 29]에 도시된 바와 같이, 면역글로불린 분자의 가변 도메인은 두 장의 시트로 배열된 여러 개의 베타 가닥을 갖는다. 경쇄 및 중쇄 면역글로불린 사슬 둘 모두의 가변 도메인은 3개의 초가변 루프, 또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. V 도메인의 3개의 CDR(CDR1, CDR2, CDR3)은 베타 배럴의 한쪽 끝에 모여 있다. CDR은 면역글로불린 접힘의 베타 가닥 B-C, C'-C", 및 F-G를 연결하는 루프인 반면, 면역글로불린 접힘의 베타 가닥 AB, CC', C"-D 및 E-F를 연결하는 하단 루프 및 면역글로불린 접힘의 D-E 가닥을 연결하는 상단 루프는 비-CDR 루프이다. 본 개시 내용의 일부 실시 양태에서, 불변 도메인, CH1, CH2, 또는 CH3의 적어도 일부 아미노산 잔기는 본원에 기재된 결합 모이어티의 "비-CDR 루프"의 일부이다. 비-CDR 루프는 일부 실시 양태에서, Ig 또는 Ig-유사 분자의 C1-세트 도메인의 AB, CD, EF 및 DE 루프; Ig 또는 Ig 유사 분자의 C2-세트 도메인의 AB, CC', EF, FG, BC, 및 EC' 루프; Ig 또는 Ig 유사 분자의 I(중간) 세트 도메인의 DE, BD, GF, A(A1A2)B, 및 EF 루프 중 하나 이상을 포함한다.
가변 도메인 내에서, CDR은 항원 인식 및 결합을 담당하는 것으로 여겨지는 반면, FR 잔기는 CDR에 대한 스캐폴드로 간주된다. 그러나 어떤 경우에는 FR 잔기의 일부가 항원 인식 및 결합에 중요한 역할을 한다. Ag 결합에 영향을 미치는 프레임워크 영역 잔기는 두 가지 범주로 나뉜다. 첫 번째는 항원과 접촉하는 FR 잔기이므로, 결합 부위의 일부이며, 이러한 잔기 중 일부는 서열이 CDR과 가깝다. 다른 잔기는 서열이 CDR과는 거리가 멀지만, 분자의 3차원 구조, 예를 들어 중쇄의 루프에서 매우 근접한 잔기이다.
일부 실시 양태에서, 비-CDR 루프는 알부민과 같은 벌크 혈청 단백질에 특이적인 항원 결합 부위를 생성하도록 변형된다. 비-CDR 루프를 변형하기 위해 다양한 기술, 예를 들어 부위 지정 돌연변이 유발법, 무작위 돌연변이 유발법, 비-CDR 루프 아미노산 서열에 대해 외래인 적어도 하나의 아미노산 삽입, 아미노산 치환이 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 항원 펩티드는 일부 예에서 비-CDR 루프에 삽입된다. 일부 예에서, 항원성 펩티드가 비-CDR 루프를 대체한다. 항원 결합 부위를 생성하기 위한 변형은 일부 경우에 하나의 비-CDR 루프에서만 일어난다. 다른 경우에는, 하나 초과의 비-CDR 루프가 변형된다. 예를 들어, 변형은 [도 29]에 도시된 비-CDR 루프, 즉 AB, CC', C" D, EF 및 D-E 중 어느 하나에 있다. 일부 경우에, 변형은 DE 루프에 있다. 다른 경우에는 변형은 AB, CC', C"-D, E-F 루프의 4개 모두에 있다. 특정 예에서, 본원에 기재된 결합 모이어티는 그의 AB, CC', C"D, 또는 EF 루프를 통해 FLT3 결합 도메인에 결합되고, 그의 B-C, C'-C", 또는 F-G 루프를 통해 알부민과 같은 벌크-혈청 단백질에 결합된다. 특정 예에서, 결합 모이어티는 그의 AB, CC', C"D 및 EF 루프를 통해 FLT3 결합 도메인에 결합되고 그의 BC, C'C", 및 FG 루프를 통해 알부민과 같은 벌크-혈청 단백질에 결합된다. 특정 예에서, 결합 모이어티는 AB, CC', C" D 및 E-F 루프 중 하나 이상을 통해 FLT3 결합 도메인에 결합되고, BC, C'C", 및 FG 루프 중 하나 이상을 통해 알부민과 같은 벌크-혈청 단백질에 결합된다. 특정 예에서, 결합 모이어티는 그의 AB, CC', C"D, 또는 EF 루프를 통해 알부민과 같은 벌크 혈청 단백질에 결합되고 그의 BC, C'C", 또는 FG 루프를 통해 FLT3 결합 도메인에 결합된다. 특정 예에서, 결합 모이어티는 그의 AB, CC', C"D, 및 EF 루프를 통해 알부민과 같은 벌크 혈청 단백질에 결합되고 그의 BC, C'C", 및 FG 루프를 통해 FLT3 결합 도메인에 결합된다. 특정 예에서, 제1 실시 양태의 결합 모이어티는 그의 AB, CC', C"D, 및 E-F 루프 중 하나 이상을 통해 알부민과 같은 벌크 혈청 단백질에 결합되고, 그의 BC, C'C" 및 FG 루프 중 하나 이상을 통해 FLT3 결합 단백질에 결합된다.
벌크 혈청 단백질은 예를 들어 알부민, 피브리노겐, 또는 글로불린을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 조작된 스캐폴드이다. 조작된 스캐폴드는 예를 들어 sdAb, scFv, Fab, VHH, 피브로넥틴 유형 III 도메인, 면역글로불린 유사 스캐폴드(Halaby et al., 1999. Prot Eng 12(7):563-571에 제안된 바와 같음), DARPin, 시스틴 매듭 펩티드, 리포칼린, 3-나선 번들 스캐폴드, 단백질 G 관련 알부민 결합 모듈, 또는 DNA 또는 RNA 앱타머 스캐폴드를 포함한다.
일부 경우에, 결합 모이어티는 벌크 혈청 단백질에 대한 결합 부위를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티 내의 CDR은 벌크 혈청 단백질에 대한 결합 부위를 제공한다. 벌크 혈청 단백질은 일부 예에서 글로불린, 알부민, 트랜스페린, IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, IgA 단량체, 인자 XIII, 피브리노겐, IgE, 또는 오량체 IgM이다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 면역글로불린 경쇄에 대한 결합 부위를 포함한다. 일부 실시 양태에서, CDR은 면역글로불린 경쇄에 대한 결합 부위를 제공한다. 면역글로불린 경쇄는 일부 예에서 Igκ 유리 경쇄 또는 Igλ 유리 경쇄이다.
결합 모이어티는 임의의 종류의 폴리펩티드이다. 예를 들어, 특정 경우에 결합 모이어티는 천연 펩티드, 합성 펩티드, 또는 피브로넥틴 스캐폴드, 또는 조작된 벌크 혈청 단백질이다. 일부 예에서, 결합 모이어티는 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체로부터의 도메인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 유형의 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 단쇄 가변 단편(scFv), 가용성 TCR 단편, 단일 도메인 항체, 예컨대 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL), 및 낙타과 유래 나노바디의 가변 도메인(VHH)이다. 다른 실시 양태에서, 결합 모이어티는 비-Ig 결합 도메인, 즉 항체 모방체, 예컨대 안티칼린, 아필린, 아피바디 분자, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아비머, DARPin, 피노머, 쿠니츠 도메인 펩티드, 및 모노바디이다.
키메라 항원 수용체(CAR)로의 통합
본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 특정 예에서 키메라 항원 수용체(CAR) 내로 혼입될 수 있다. 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-FLT3 단일 도메인 항체를 함유하는 FLT3 결합 단백질을 포함하는 CAR을 발현시키기 위해 사용될 수 있다. 일 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질을 포함하는 CAR은 힌지 영역, 및 추가로 공동자극 도메인, 예를 들어 OX40, CD27, CD28, CD5, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 또는 4-1BB로부터 수득된 기능적 신호전달 도메인을 통해 막 횡단 도메인에 연결된다, 일부 실시 양태에서, CAR은 4-1BB 및/또는 CD3 제타와 같은 세포 내 신호전달 도메인을 코딩하는 서열을 추가로 포함한다.
FLT3 결합 단백질 변형
FLT3 결합 도메인(예를 들어, 본 개시 내용의 FLT3 결합 sdAb) 및 FLT3 표적화 다중특이성 단백질(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질)을 포함하는 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질은 (i) 아미노산이 유전자 코드에 의해 코딩된 것이 아닌 아미노산 잔기로 치환되거나, (ii) 성숙한 폴리펩티드가 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다른 화합물과 융합되거나, (iii) 리더 또는 분비 서열 또는 단백질 정제를 위한 서열과 같은 추가 아미노산이 단백질에 융합되는 유도체 또는 유사체를 포함한다.
전형적인 변형은 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교, 고리화, 이황화 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교 형성, 시스틴 형성, 피로글루타메이트 형성, 포르밀화, 감마 카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질 분해 처리, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 단백질에 아미노산의 전달 RNA 매개된 첨가, 예컨대 아르기닐화, 및 유비키틴화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
변형은 펩티드 골격, 아미노산 측쇄, 및 아미노 또는 카르복실 말단을 포함하여 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질의 어느 곳에서든 이루어진다. FLT3 결합 단백질의 변형에 유용한 특정의 일반적인 펩티드 변형은 공유 변형에 의한 글리코실화, 지질 부착, 황산화, 글루탐산 잔기의 감마-카르복실화, 히드록실화, 폴리펩티드의 아미노 또는 카르복실 기, 또는 둘 모두의 차단, 및 ADP-리보실화를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질의 유도체는 면역반응성 조절제 유도체 및 하나 이상의 변형을 포함하는 항원 결합 분자를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 1가 또는 다가 2가, 3가 등이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "결합가"는 항체와 관련된 잠재적인 표적 결합 부위의 수를 지칭한다. 각각의 표적 결합 부위는 하나의 표적 분자 또는 표적 분자 상의 특정 위치 또는 유전자 좌에 특이적으로 결합한다. 항체가 1가인 경우, 분자의 각 결합 부위는 단일 항원 위치 또는 에피토프에 특이적으로 결합한다. 항체가 하나 초과의 표적 결합 부위(다가)를 포함하는 경우, 각각의 표적 결합 부위는 동일하거나 상이한 분자에 특이적으로 결합할 수 있다(예를 들어, 상이한 리간드 또는 상이한 항원, 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프 또는 위치에 결합할 수 있음).
일부 실시 양태에서, 상기 제시된 FLT3 결합 단백질은 인간 면역글로불린, 예컨대 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 인간 IgG4를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 종으로부터의 Fc 영역에 융합되어 Fc-융합 FLT3 결합 단백질을 생성한다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 Fc-융합 FLT3 결합 단백질은 그 외 동일한 FLT3 결합 단백질과 비교하여 연장된 반감기를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 Fc-융합 FLT3 결합 단백질은 특히, 예를 들어 Fc 영역에서 하나 이상의 추가의 아미노산 잔기 치환, 돌연변이 및/또는 변형을 함유한다. 이는 변경된 약동학, 연장된 혈청 반감기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 바람직한 특성을 갖는 결합 단백질을 생성한다.
일부 실시 양태에서, 이러한 Fc-융합 FLT3 결합 단백질은 포유동물, 예컨대 인간에서 5일 초과, 10일 초과, 15일 초과, 20일 초과, 25일 초과, 30일 초과, 35일 초과, 40일 초과, 45일 초과, 2개월 초과, 3개월 초과, 4개월 초과, 또는 5개월 초과의 연장된 반감기를 제공한다. 증가된 반감기는 일부 경우에 더 높은 혈청 역가를 초래하여 FLT3 결합 단백질의 투여 빈도를 감소시키고/거나 투여될 항체의 농도를 감소시킨다. 인간 FcRn에 대한 생체 내 결합 및 인간 FcRn 고친화성 결합 폴리펩티드의 혈청 반감기는 일부 예에서 인간 FcRn을 발현하는 트랜스제닉 마우스 또는 형질감염된 인간 세포주, 또는 변이체 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드가 투여되는 영장류에서 분석된다.
FLT3 결합 단백질은 일부 경우에, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단, 항체 분자 또는 기타 세포 리간드에 대한 연결 등에 의해 생산 중 또는 생산 후에 차등적으로 변형된다. 수많은 화학적 변형은 시아노겐 브로마이드, 트립신, 키모트립신, 파파인, V8 프로테아제, NaBH4, 아세틸화, 포르밀화, 산화, 환원, 투니카마이신의 존재하에 대사 합성 등에 의한 특정 화학적 절단을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 기술에 의해 수행된다.
본 개시 내용에 의해 또한 포함되는 FLT3 결합 단백질의 다양한 번역 후 변형은 예를 들어 N-연결 또는 O-연결 탄수화물 사슬, N-말단 또는 C-말단 끝의 처리, 아미노산 백본에 대한 화학적 모이어티의 부착, N-연결 또는 O-연결 탄수화물 사슬의 화학적 변형, 및 원핵 숙주 세포 발현의 결과로서 N-말단 메티오닌 잔기의 추가 또는 결실을 포함한다, 또한, FLT3 결합 단백질은 일부 경우에 효소, 형광, 방사성 동위원소 또는 친화성 표지와 같은 검출 가능한 표지로 변형되어 조절제의 검출 및 분리를 허용한다.
FLT3 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드
또한, 일부 실시 양태에서 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 분자가 제공된다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드 분자는 DNA 구축물로서 제공된다. 다른 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드 분자는 전령 RNA 전사체로서 제공된다.
폴리뉴클레오티드 분자는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 단일 도메인 FLT3 결합 단백질을 코딩하는 유전자 또는 하나 초과의 도메인을 포함하는 FLT3 결합 단백질의 다양한 도메인을 코딩하는 유전자를 조합함으로써 구축된다. 일부 실시 양태에서, 도메인을 코딩하는 유전자는 펩티드 링커에 의해 분리되거나, 다른 실시 양태에서 적합한 프로모터, 및 선택적으로 적합한 전사 종결자에 작동 가능하게 연결되고 박테리아 또는 예를 들어 CHO 세포와 같은 다른 적절한 발현 시스템에서 이를 발현하는 단일 유전자 구축물 내로 펩티드 링커에 의해 직접 연결된다. 사용되는 벡터 시스템 및 숙주에 따라, 구성적 및 유도성 프로모터를 포함하는 임의의 수의 적합한 전사 및 번역 요소가 사용될 수 있다. 프로모터는 각각의 숙주 세포에서 폴리뉴클레오티드의 발현을 유도하도록 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 추가 실시 양태를 나타내는 벡터, 바람직하게는 발현 벡터에 삽입된다. 이 재조합 벡터는 공지된 방법에 따라 구축될 수 있다. 특별한 관심 벡터는 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 비리온(예를 들어, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 렌티바이러스 등), 및 코스미드를 포함한다.
다양한 발현 벡터/숙주 시스템이 기재된 FLT3 결합 단백질의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하고 발현하는데 이용될 수 있다. 이. 콜라이에서의 발현을 위한 발현 벡터의 예는 pSKK(Le Gall et al., J Immunol Methods. (2004) 285(1):111-27)이거나 포유동물 세포에서의 발현을 위한 발현 벡터는 pcDNA5(Invitrogen)이다.
따라서, 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질은 상기 기재된 바와 같은 단백질을 코딩하는 벡터를 숙주 세포 내로 도입하고 단백질 도메인이 발현되는 조건하에서 상기 숙주 세포를 배양함으로써 생성되고, 단리될 수 있고, 선택적으로 추가로 정제될 수 있다.
약학 조성물
또한, 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 항-FLT3 결합 단백질, FLT3 결합 단백질의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 또는 이 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고 이것이 투여되는 환자에게 독성이 없는 임의의 담체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 약학적 담체의 예는 당 업계에 잘 알려져 있고 인산염 완충 식염수 용액, 물, 에멀젼, 예를 들어 오일/물 에멀젼, 다양한 유형의 습윤제, 멸균 용액 등을 포함한다. 이러한 담체는 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있고 적절한 용량으로 대상체에게 투여된다. 바람직하게는, 조성물은 멸균된다. 이들 조성물은 또한 보존제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용 예방은 다양한 항균제 및 항진균제를 포함함으로써 보장될 수 있다. 추가 실시 양태는 동결건조된 형태로 패키징되거나 수성 매질에 패키징된 상기 기재된 하나 이상의 FLT3 결합 단백질을 제공한다.
약학 조성물의 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 FLT3 결합 단백질은 나노입자에 캡슐화된다. 일부 실시 양태에서, 나노입자는 풀러렌, 액정, 리포솜, 양자점, 초상자성 나노입자, 덴드리머 또는 나노막대이다. 약학 조성물의 다른 실시 양태에서, FLT3 결합 단백질은 리포솜에 부착된다. 일부 경우에, FLT3 결합 단백질은 리포솜의 표면에 접합된다. 일부 경우에, FLT3 결합 단백질은 리포솜의 쉘 내에 캡슐화된다. 일부 경우에, 리포솜은 양이온성 리포솜이다.
본원에 기재된 FLT3 결합 단백질은 의약으로서 사용하기 위해 고려된다. 투여는 정맥 내, 복강 내, 피하, 근육 내, 국소 또는 피 내 투여에 의해 다양한 방식으로 수행된다. 일부 실시 양태에서, 투여 경로는 요법의 종류 및 약학 조성물에 함유된 화합물의 종류에 의존한다. 투여 요법은 주치의 및 기타 임상 요인에 의해 결정될 것이다. 어느 한 환자에 대한 투여량은 환자의 사이즈, 체표면적, 연령, 성별, 투여할 특정 화합물, 투여 시간 및 경로, 요법의 종류, 일반적인 건강 및 동시에 투여되는 기타 약물을 비롯한 여러 요인에 따라 다르다. "유효량"은 질병의 경과 및 중증도에 영향을 미치기에 충분하여 이러한 병리의 감소 또는 관해를 초래하는 활성 성분의 양을 지칭하며, 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 주 1회의 빈도로 최대 10 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 경우에, 투여량은 약 1 ng/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어 약 1 ng/kg 내지 약 70 ng/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 160 ng/kg, 약 1 ng/kg 내지 약 200 ng/kg의 범위이다. 일부 실시 양태에서, 용량은 약 1 ng/kg 내지 약 10 ng/kg, 약 5 ng/kg 내지 약 15 ng/kg, 약 12 ng/kg 내지 약 20 ng/kg, 약 18 ng/kg 내지 약 30 ng/kg, 약 25 ng/kg 내지 약 50 ng/kg, 약 35 ng/kg 내지 약 60 ng/kg, 약 45 ng/kg 내지 약 70 ng/kg, 약 65 ng/kg 내지 약 85 ng/kg, 약 80 ng/kg 내지 약 1 μg/kg, 약 0.5 μg/kg 내지 약 5 μg/kg, 약 2 μg/kg 내지 약 10 μg/kg, 약 7 μg/kg 내지 약 15 μg/kg, 약 12 μg/kg 내지 약 25 μg/kg, 약 20 μg/kg 내지 약 50 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 70 μg/kg, 약 45 μg/kg 내지 약 80 μg/kg, 약 65 μg/kg 내지 약 90 μg/kg, 약 85 μg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.095 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 경우에, 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg; 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 5.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 6.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 7.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 또는 약 8.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 실시 양태에서, 투여 빈도는 약 1일 미만, 격일로, 1일 1회 미만, 주 2회, 매주, 7일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 또는 1개월에 1회이다. 일부 경우에, 투여 빈도는 매주이다. 일부 경우에, 투여 빈도는 매주이고 투여량은 최대 10 mg/kg이다. 일부 경우에, 투여 기간은 약 1일 내지 약 4주 또는 그 이상이다.
치료 방법
특정 실시 양태에서 대상체에서 FLT3을 발현하는 악성 세포와 관련된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 FLT3 결합 도메인 또는 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질(조건부 활성 다중특이성 단백질 포함), 또는 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질을 포함하는 CAR, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시 양태에서, 병태는 암이다. 일부 실시 양태에서 병태는 2가지 주요 혈액 세포 계통, 즉 골수성 세포주(과립구, 적혈구, 혈소판, 대식세포 및 비만 세포를 생성함) 또는 림프성 세포주(B, T, NK 및 혈장 세포를 생성함)로부터 유래된 혈액 악성 종양, 예를 들어 모든 유형의 백혈병, 림프종 및 골수종, 예컨대 급성, 만성, 림프구성 및/또는 골수성 백혈병, 예컨대 급성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병, 미분화 AML(MO), 골수모구성 백혈병(M1), 골수모구성 백혈병(M2, 세포 성숙 동반), 전골수구성 백혈병(M3 또는 M3 변이체[M3V]), 골수단핵구성 백혈병(호산구 증가증 동반 M4 또는 M4 변이체[M4E]), 단핵구성 백혈병(M5), 적백혈병(M6), 거핵모구성 백혈병(M7), 고립성 과립구 육종, 및 녹색종; 림프종, 예컨대 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NEIL), B 세포 림프종, T 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 단핵구성 B 세포 림프종, 점막 관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 역형성(예를 들어, Ki 1+) 대세포 림프종, 성인 T 세포 림프종/백혈병, 외투 세포 림프종, 혈관 면역모세포성 T 세포 림프종, 혈관 중심성 림프종, 장 T 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 전구 T 림프모구성 림프종, T 림프모구성 림프종/백혈병(T-Lbly/T-ALL), 말초 T 세포 림프종, 림프모구성 림프종, 이식 후 림프증식 질환, 진성 조직구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프모구성 림프종(LBL), 림프 계통의 조혈 종양, 급성 림프모구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 여포성 림프종, 미만성 조직구성 림프종(DHL), 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구 B 림프모구성 림프종, 피부 T 세포 림프종(CTLC)(균상식육종 또는 세자리 증후군이라고도 함), 혈관 내 거대 B 세포 림프종, 림프종모양 육아종증, T 세포/조직구 풍부 거대 B 세포 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B 세포 림프종(다리형), 고령자의 EBV 양성 미만성 거대 B 세포 림프종, 염증 관련 미만성 거대 B 세포 림프종, 혈관 내 거대 B 세포 림프종, ALK 양성 거대 B 세포 림프종, 형질모세포성 림프종, HHV8 관련 다중심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 고전적 호지킨 림프종 림프형질세포성 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B 세포 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 동반 림프형질세포성 림프종(LPL); 골수종, 예컨대 IgG 골수종, 경쇄 골수종, 비분비성 골수종, 무증상 골수종(무통성 골수종이라고도 함), 고립성 형질세포종, 및 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 모발상 세포 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 정상피종, 기형암종, 중추 및 말초 신경의 종양(성상세포종, 신경초종 포함); 섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 및 흑색종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종을 포함한 기타 종양, 림프 계통의 조혈 종양, 예를 들어 T 세포 및 B 세포 종양(소세포 및 대뇌양 세포 유형을 포함하는 T 전림프구성 백혈병(T-PLL)과 같은 T 세포 장애를 포함하지만 이에 제한되지는 않음); 거대 과립 림프구 백혈병(LGL), 바람직하게는 T 세포 유형의 것; a/d T-NHL 간비장 림프종; 말초/흉선후 T 세포 림프종(다형성 및 면역모세포성 아형); 혈관 중심성(코) T 세포 림프종; 두경부암, 신장암, 직장암, 갑상선암; 급성 골수성 림프종, 및 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 양태에서, 병태는 조혈 줄기세포 장애의 다양한 군을 지칭하는 골수이형성 증후군("MDS")이다. MDS는 손상된 형태 및 성숙(골수이형성(dysmyelopoiesis)), 말초 혈액 혈구 감소증, 및 비효율적인 혈구 생산으로 인한 급성 백혈병으로 진행될 다양한 위험이 있는 세포성 골수를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 FLT3을 발현하는 악성 세포를 갖는 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 FLT3 결합 도메인 또는 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질을 포함하는 CAR, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 대상체에서 FLT3을 발현하는 악성 세포의 전이를 억제하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 FLT3 결합 도메인 또는 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 FLT3을 발현하는 악성 세포를 갖는 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 FLT3 결합 도메인 또는 본 개시 내용의 FLT3 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 방법은 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 치료제는 생물치료제, 예를 들어 항체이다. 일부 실시 양태에서, 제2 치료제는 사이토카인, TNFα(종양 괴사 인자 알파), PAP(포스파티드산 포스파타제) 억제제, 종양용해성 바이러스, 키나아제 억제제, IDO(인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제) 억제제. 글루타미나제 GLS1 억제제, CAR(키메라 항원 수용체) T 세포 또는 T 세포 요법, TLR(TOLL 유사 수용체) 아고니스트(예를 들어, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR9), 또는 종양 백신이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 FLT3을 발현하는 종양 세포를 갖는 대상체에게 투여될 때 생체 내 종양 세포의 성장을 감소시킨다. 종양 세포의 성장 감소의 측정은 당 업계에 잘 알려진 다수의 상이한 방법론에 의해 결정될 수 있다. 비제한적인 예로는 종양 크기의 직접 측정, 절제된 종양 질량 측정 및 대조군 대상체와의 비교, 향상된 분석을 위해 동위원소 또는 발광 분자(예를 들어, 루시퍼라제)를 사용할 수 있거나 사용하지 않을 수 있는 영상화 기술(예를 들어, CT 또는 MRI)을 통한 측정 등등이 포함된다. 특정 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여는 종양의 완전한 반응 및 소멸을 나타내는 종양 성장에 있어 대조군 항원 결합제와 비교하여 종양 세포의 생체 내 성장을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소시킨다. 추가 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여는 대조군 항원 결합제와 비교하여 종양 세포의 생체 내 성장을 약 50-100%, 약 75-100% 또는 약 90-100% 감소시킨다. 추가 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여는 대조군 항원 결합제와 비교하여 종양 세포의 생체 내 성장을 약 50-60%, 약 60-70%, 약 70-80%, 약 80-90%, 또는 약 90-100% 감소시킨다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 신생물 병태를 치료하기 위해 투여된다. 일부 실시 양태에서 신생물 병태는 양성 또는 악성이며, 고형 종양 또는 기타 혈액 종양이며, 일부 실시 양태에서, 부신 종양, AIDS 연관 암, 폐포 연부 육종, 성상세포 종양, 자율신경절 종양, 방광암(편평 세포 암종 및 이행 세포 암종), 포배강 장애, 골암(법랑종, 동맥류성 골낭종, 골연골종, 골육종), 뇌 및 척수암, 전이성 뇌종양, 삼중음성 유방암을 포함한 유방암, 경동맥체 종양, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 피부 양성 섬유성 조직구종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 상의세포종, 상피 장애, 유잉 종양, 골격외 점액성 연골육종, 골성 불완전 섬유원증, 뼈의 섬유성 이형성증, 담낭암 및 담도암, 위암, 위장관, 임신성 영양막 질환, 생식 세포 종양, 선 장애, 두경부암, 시상하부, 장 암, 섬세포 종양, 카포시육종, 신장암(신모세포종, 유두상 신세포암), 백혈병, 지방종/양성 지방종 종양, 지방육종/악성 지방종 종양, 간암(간모세포종, 간세포 암종), 림프종, 폐암(소세포 암종, 선암종, 편평 세포 암종, 대세포 암종 등), 대식세포 장애, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 다발성 내분비 종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 유두 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경초 종양, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 후방 포도막 흑색종, 희귀 혈액 질환, 신장 전이성 암, 횡문양 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 연조직 육종, 편평 세포암, 위암, 간질(stromal) 장애, 활막 육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선 전이성 암 및 자궁암(자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 및 평활근종)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된다.
특정 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 최전선 요법으로서 사용되고 이전에 암 병태에 대해 치료받은 적이 없는 대상체에게 투여된다. 다른 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 이전에 (본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질 또는 다른 항암제로) 치료를 받았고 재발되었거나 이전 치료에 대해 불응성인 것으로 결정된 대상체를 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 재발성 종양을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용된다. 일부 측면에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 자궁, 식도, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐(소세포 및 비소세포 모두), 갑상선, 암종, 육종, 교모세포종 및 다양한 두경부 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 고형 종양을 포함하는 증식성 장애를 치료하기 위해 투여된다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 흑색종을 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 흑색종을 진단, 모니터, 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "흑색종"은 원발성 흑색종, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 피부 외 흑색종, 표재 확산성 흑색종, 폴립형 흑색종, 흑색암종, 흑색 상피종, 흑색 육종, 상피내 흑색종, 결절성 악성 흑색종, 흑자 악성 흑색종, 흑자성 흑색종, 흑자성 악성 흑색종, 점막 흑자성 흑색종, 점막 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 연조직 흑색종, 안구 흑색종, 침습성 흑색종, 가족성 비정형 모반 및 흑색종(FAM-M) 증후군, 결합조직성 악성 흑색종 또는 포도막 흑색종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 모든 유형의 흑색종을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여에 대해 가능한 징후는 종양성 질환, 특히 상피암/암종, 예컨대 유방암, 결장암, 전립선암, 두경부암, 피부암, 비뇨 생식기 계통의 암, 예를 들어 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암 및 신장암, 폐암, 위암, 소장암, 간암, 췌장암, 담낭암, 담관암, 식도암, 타액선암 및 갑상선암이다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여는 단일 세포의 생존으로 인한 종양의 국소 또는 비국소 재발을 특징으로 하는 초기 고형 종양, 진행성 고형 종양 또는 전이성 고형 종양과 같은 최소 잔류 질환에 대해 지시된다.
선택된 측면에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 키메라 항원 수용체(CAR) 내로 혼입되고 FLT3 CAR은 암, 예를 들어, 2가지 주요 혈액 세포 계통, 즉 골수성 세포주(과립구, 적혈구, 혈소판, 대식세포 및 비만 세포를 생성함) 또는 림프성 세포주(B, T, NK 및 혈장 세포를 생성함)로부터 유래된 혈액 악성 종양, 예컨대 모든 유형의 백혈병, 림프종 및 골수종, 예를 들어, AML; 유방암과 같은 상피암/암종; 결장암, 전립선암; 두경부암; 피부암; 비뇨 생식기 암, 예를 들어 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암 및 신장암; 폐암; 위암; 소장암; 간암; 췌장암; 담낭암; 담관암; 식도암; 타액선암 및 갑상선암; 소세포 폐암; 비-소세포 폐암(예를 들어, 편평 세포 비-소세포 폐암 또는 편평 세포 소세포 폐암) 및 대세포 신경내분비 암종(LCNEC)을 치료할 때 효과적인 CAR 기반 요법으로 투여된다.
키메라 항원 수용체는 일반적으로 신호전달 도메인(예를 들어, T 세포 신호전달 또는 T 세포 활성화 도메인)에 연결된 항체의 항원 결합 도메인을 함유하거나 포함하는 인공적으로 구성된 하이브리드 단백질 또는 폴리펩티드이다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질을 포함하는 CAR은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 특성을 이용함으로써 비-MHC-제한된 방식으로 FLT3 양성 표적 세포를 향한 감작된 림프구(예를 들어, T 세포)의 특이성 및 반응성을 재유도하는 능력을 갖는다. 비-MHC-제한 항원 인식은 FLT3 CAR을 발현하는 T 세포에 항원 처리와 무관하게 종양원성 FLT3을 인식하는 능력을 제공하여 종양 탈출의 주요 메커니즘을 우회한다. 더욱이, T 세포에서 발현될 때, CAR은 유리하게 내인성 T 세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 사슬과 이량체화되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 개시된 FLT3 결합 단백질은 불응성 환자(즉, 초기 요법 과정 동안 또는 완료 직후에 질병이 재발하는 환자); 민감한 환자(즉, 1차 요법 후 재발이 2-3개월 이상 지속된 환자); 또는 백금 기반 작용제(예를 들어, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴) 및/또는 탁산(예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀 또는 카바지탁셀)에 내성을 나타내는 환자에 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, 개시된 FLT3 CAR 치료는 난소 장액 암종 및 난소 유두 장액 암종을 비롯한 난소암을 치료하는 데 효과적이다.
또 다른 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질, FLT3 CAR, 또는 FLT3 감작된 림프구, 또는 이들의 임의의 조합은 질환의 초기 발현 후 종양 재발의 기회를 감소 또는 제거하기 위한 유지 요법에 사용된다. 일부 경우에는 장애가 치료되고 초기 종양 덩어리가 제거, 감소 또는 개선되어 환자가 무증상이거나 관해 상태가 된다. 이러한 시기에 대상체는 표준 진단 절차를 사용하여 질병의 징후가 거의 없거나 전혀 없는지에 관계없이 본 개시 내용의 개시된 FLT3 결합 단백질, FLT3 CAR, 또는 FLT3 감작된 림프구, 또는 이들의 임의의 조합의 약학적 유효량을 1회 이상 투여받는다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질, FLT3 CAR, 또는 FLT3 감작된 림프구, 또는 이들의 임의의 조합은 예를 들어, 질병 재발의 가능성을 줄이기 위해, 일정 기간, 예컨대 매주, 2주마다, 매달, 6주마다 2개월마다, 3개월마다, 6개월마다 또는 매년 규칙적인 일정으로 투여된다. 더욱이, 이러한 치료는 일부 실시 양태에서 환자 반응 및 임상 및 진단 파라미터에 따라 몇 주, 몇 달, 몇 년의 기간 동안 또는 심지어 무기한으로 계속된다.
또 다른 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질, FLT3 CAR, 또는 FLT3 감작된 림프구, 또는 이들의 임의의 조합은 용적축소 절차 후 종양 전이의 가능성을 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 또는 보조 요법으로서 사용된다. 본 개시 내용에서 사용되는 바와 같이, "용적축소 절차"는 종양 또는 종양 증식을 제거, 감소, 치료 또는 개선하는 임의의 절차, 기술 또는 방법을 의미한다. 예시적인 용적축소 절차에는 수술, 방사선 치료(즉, 빔 방사선), 화학요법, 면역요법 또는 절제가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시 양태에서, 적절한 때에, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질, FLT3 CAR, 또는 FLT3 감작된 림프구, 또는 이들의 임의의 조합은 종양 전이를 감소시키기 위한 임상, 진단 또는 치료 절차에 의해 제안된 바와 같이 투여된다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 수정될 수 있도록 하는 적절한 진단 또는 모니터링 기술이 수반된다.
본 개시 내용의 또 다른 실시 양태는 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질, FLT3 CAR, 또는 FLT3 감작된 림프구, 또는 이들의 임의의 조합을 무증상이지만 증식성 장애가 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 즉, 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질, FLT3 CAR, 또는 FLT3 감작된 림프구, 또는 이들의 임의의 조합은 예방적 의미로 사용되고 검사 또는 테스트되었고 하나 이상의 주목되는 위험 요인(예를 들어, 게놈 적응증, 가족력, 생체 내 또는 시험관 내 테스트 결과 등)이 있지만 신생물이 발병하지 않았던 환자에게 제공된다. 이러한 경우에 당업자는 경험적 관찰 또는 허용되는 임상 관행을 통해 효과적인 투여 요법을 결정할 수 있을 것이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질, 또는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여된다. 작용제는 항체, 소분자(예를 들어, 화학요법제), 호르몬(스테로이드, 펩티드 등), 방사선요법(γ-선, X-선 및/또는 방사성 동위원소의 지시된 전달, 마이크로파, UV 방사선 등), 유전자 요법(예를 들어, 안티센스, 레트로바이러스 요법 등) 및 기타 면역요법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질은 지사제, 항구토제, 진통제, 오피오이드 및/또는 비스테로이드성 항염제와 조합하여 투여된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질은 항암제와 조합하여 투여된다. 본 개시 내용의 약학 조성물 및 제형 및 키트를 포함하는, 본 개시 내용의 다양한 실시 양태에서 사용될 수 있는 항암제의 비제한적인 예는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스키돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마조프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글티미드; 사핑골; 사핑골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈졸리딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염을 포함한다. 항암제의 다른 예는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 등쪽화 방지 형태발생 단백질-1; 항안드로겐(전립선 암종); 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트(CaRest) M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나아제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 염소; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클리시맙; 데시타빈; 디히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 아고니스트; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-I 수용체 억제제; 인터페론 아고니스트; 인터페론; 인터루킨; 아이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 아이로플랙트; 이소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; HMG-CoA 환원효소 억제제(로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 스타틴, 심바스타틴, 및 아토르바스타틴을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마조프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 융모막 성선 자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A + 마이오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다약제 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1 기반 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오스테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A 기반 면역 조절제; 단백질 키나아제 C 억제제; 미세조류 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비지논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절인자; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰진스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스웨인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 아고니스트; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 이염산염; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 유로키나아제 수용체 길항제; 바프레티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신(Vitaxin)®; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가 항암제는 5-플루오로우라실과 류코보린이다. 이들 두 작용제는 탈리도마이드 및 토포이소머라제 억제제를 사용하는 방법에 사용될 때 특히 유용하다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 FLT3 결합 단백질은 젬시타빈과 조합하여 사용된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질은 수술 전, 수술 중 또는 수술 후에 투여된다.
본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질(예를 들어, FLT3 표적화 삼중특이성 단백질) 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여 방식은, 일부 실시 양태에서, 공지된 방법, 예를 들어, 피하, 정맥 내, 복강 내, 뇌 내, 피 내, 근육 내, 안구 내, 동맥 내, 척수강 내, 또는 병변 내 경로 주사 또는 주입에 따르거나, 흡입 또는 서방성 시스템에 의한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질(예를 들어, FLT3 표적화 삼중특이성 단백질) 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 주입 또는 볼러스 주사에 의해 투여된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질(예를 들어, FLT3 표적화 삼중특이성 단백질) 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 예를 들어 액체 또는 분말 에어로졸(동결건조됨)로서 코 또는 폐를 통해 투여된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질(예를 들어, FLT3 표적화 삼중특이성 단백질) 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 원하는 대로 정맥 내, 비경구 또는 피하 투여된다. 전신 투여되는 경우, 본원에 기재된 바와 같은 FLT3 결합 단백질(예를 들어, FLT3 표적화 삼중특이성 단백질)을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어 멸균되고, 발열원이 없고, pH, 등장성, 및 안정성을 적절히 고려하는 비경구적으로 허용되는 용액 내에 있다.
FLT3 발현의 검출 및 FLT3 관련 암의 진단 방법
본 개시 내용의 또 다른 실시 양태에 따르면, 시험관 내 또는 생체 내에서 FLT3의 발현을 검출하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 전술한 FLT3 결합 단백질(예를 들어, 표지된 항-FLT3 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 FLT3 결합 단백질), 및 표지를 검출하기 위한 하나 이상의 화합물을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 표지는 형광 표지, 효소 표지, 방사성 표지, 핵 자기 공명 활성 표지, 발광 표지, 및 발색단 표지로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, FLT3 발현이 생물학적 시료에서 검출된다. 샘플은 생검, 부검 및 병리학 표본으로부터의 조직을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플에는 조직의 절편, 예를 들어, 조직학적 목적으로 취한 냉동 절편도 포함된다. 생물학적 샘플에는 혈액, 혈청, 혈장, 가래, 척수액 또는 소변과 같은 체액이 추가로 포함된다. 생물학적 샘플은 일반적으로 인간 또는 비-인간 영장류와 같은 포유동물로부터 얻는다.
일 실시 양태에서, 대상체로부터의 샘플을 본원에 개시된 바와 같은 항-FLT3 단일 도메인 항체와 접촉시키는 단계 및 샘플에 대한 단일 도메인 항체의 결합을 검출하는 단계에 의해 대상체가 암에 걸렸는 지의 여부를 결정하는 방법이 제공된다. 대조군 샘플에 대한 항체의 결합과 비교하여 샘플에 대한 항체의 결합 증가는 대상체를 암에 걸린 것으로 식별한다.
또 다른 실시 양태에서, 암으로 진단된 대상체로부터의 샘플을 본원에 개시된 바와 같은 항-FLT3 단일 도메인 항체와 접촉시키는 단계; 및 샘플에 대한 항체의 결합을 검출하는 단계에 의해 대상체에서 암 진단을 확인하는 방법이 제공된다. 대조군 샘플에 대한 항체의 결합과 비교하여 샘플에 대한 항체의 결합의 증가는 대상체에서 암의 진단을 확인시켜준다.
개시된 방법의 일부 예에서, FLT3 단일 도메인 항체는 직접 표지된다. 일부 예에서, 방법은 항-FLT3 단일 도메인 항체에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 샘플과 접촉시키는 단계; 및 제2 항체의 결합을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 대조군 샘플에 대한 제2 항체의 결합과 비교하여 샘플에 대한 제2 항체의 결합의 증가는 대상체에서 병태를 검출하거나 대상체에서 암 진단을 확인시켜준다. 일부 경우에, 병태는 2가지 주요 혈액 세포 계통, 즉 골수성 세포주(과립구, 적혈구, 혈소판, 대식세포 및 비만 세포를 생성함) 또는 림프성 세포주(B, T, NK 및 혈장 세포를 생성함)로부터 유래된 혈액 악성 종양, 예컨대 모든 유형의 백혈병, 림프종 및 골수종, 예를 들어 AML이다. 일부 실시 양태에서, 암은 신경내분비암, 전립선암, 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 췌장암, 담관암종, 삼중 음성 유방암 또는 난소암(예컨대, 상피 난소 암종), 또는 FLT3을 발현하는 임의의 다른 유형의 암이다. 일부 예에서, 대조군 샘플은 암이 없는 대상체로부터의 샘플이다. 특정 예에서, 샘플은 혈액 또는 조직 샘플이다.
일부 경우에, FLT3에 결합하는(예를 들어 특이적으로 결합하는) 항체는 검출 가능한 표지로 직접 표지된다. 또 다른 실시 양태에서, FLT3에 결합하는(예를 들어, 특이적으로 결합하는) 항체(제1 항체)는 표지되지 않고, FLT3에 특이적으로 결합하는 항체에 결합할 수 있는 제2 항체 또는 다른 분자가 표지된다. 제2 항체는 제1 항체의 특정 종 및 부류에 특이적으로 결합할 수 있도록 선택된다. 예를 들어, 제1 항체가 라마 IgG이라면, 제2 항체는 항-라마-IgG일 수 있다. 항체에 결합할 수 있는 다른 분자에는 단백질 A 및 단백질 G가 제한 없이 포함되며 둘 다 상업적으로 이용 가능하다. 항체 또는 2차 항체에 대한 적합한 표지는 상기에 기재되어 있으며, 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질, 자성 물질 및 방사성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 비제한적 예는 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함한다. 적합한 보결분자단 복합체의 비제한적인 예는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 포함한다. 적합한 형광 물질의 비제한적 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함한다. 비제한적인 예시적인 발광 물질은 루미놀이고, 비제한적인 예시적인 자성제는 가돌리늄이고, 비제한적인 예시적인 방사성 표지는 125I, 131I, 35S 또는 3H를 포함한다.
대안적인 실시 양태에서, FLT3은 검출 가능한 물질로 표지된 FLT3 표준 및 FLT3에 특이적으로 결합하는 표지되지 않은 항체를 사용하는 경쟁 면역분석에 의해 생물학적 샘플에서 분석될 수 있다. 이 분석에서, 생물학적 샘플, 표지된 FLT3 표준 및 FLT3에 특이적으로 결합하는 항체가 조합되고 표지되지 않은 항체에 결합된 표지된 FLT3 표준의 양이 결정된다. 생물학적 샘플에서 FLT3의 양은 FLT3에 특이적으로 결합하는 항체에 결합된 표지된 FLT3 표준의 양에 반비례한다.
본원에 개시된 면역분석 및 방법은 여러 목적을 위해 사용될 수 있다. 일 실시 양태에서, FLT3에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 세포 배양물에서 세포 내 FLT3의 생산을 검출할 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 항체는 조직 샘플, 또는 혈액 또는 혈청 샘플과 같은 생물학적 샘플에서 FLT3의 양을 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, FLT3은 세포 표면 FLT3이다. 다른 예에서, FLT3은 가용성 FLT3(예를 들어, 세포 배양 상청액 중의 FLT3 또는 혈액 또는 혈청 샘플과 같은 체액 샘플 중의 가용성 FLT3)이다.
일 실시 양태에서, 혈액 샘플 또는 조직 샘플과 같은 생물학적 샘플에서 FLT3을 검출하기 위한 키트가 제공된다. 예를 들어, 대상체에서 암 진단을 확인하기 위해 조직학적 검사를 위한 조직 샘플을 얻기 위해 생검을 수행할 수 있다. 대안적으로, 가용성 FLT3 단백질 또는 단편의 존재를 검출하기 위해 혈액 샘플을 얻을 수 있다. 폴리펩티드를 검출하기 위한 키트는 일반적으로 FLT3에 특이적으로 결합하는 본 개시 내용에 따른 단일 도메인 항체를 포함할 것이다. 일부 실시 양태에서, scFv 단편, VH 도메인, 또는 Fab와 같은 항체 단편이 키트에 포함된다. 추가 실시 양태에서, 항체는 표지된다(예를 들어, 형광 표지, 방사성 표지, 또는 효소 표지로).
일 실시 양태에서, 키트는 FLT3에 결합하는 항체의 사용 수단을 개시하는 교육용 자료를 포함한다. 교육용 자료는 전자 형식(예컨대, 컴퓨터 디스켓 또는 컴팩트 디스크)으로 작성되거나, 시각적(예컨대, 비디오 파일)일 수 있거나, 예를 들어 인터넷, World Wide Web, 인트라넷 또는 기타 네트워크를 통한 전자 네트워크를 통해 제공될 수 있다. 키트에는 키트가 설계된 특정 적용을 용이하게 하기 위해 추가 구성 요소가 포함될 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 키트는 표지(예컨대, 효소 표지를 위한 효소 기질, 형광 표지를 검출하기 위한 필터 세트, 2차 항체와 같은 적절한 2차 표지 등)를 검출하는 수단을 추가로 포함할 수 있다. 키트에는 특정 방법을 실시하기 위해 일상적으로 사용되는 완충액 및 기타 시약이 추가로 포함될 수 있다. 이러한 키트 및 적절한 내용물은 당업자에게 잘 알려져 있다.
일 실시 양태에서, 진단 키트는 면역분석을 포함한다. 면역분석의 세부사항은 사용된 특정 형식에 따라 달라질 수 있지만, 생물학적 샘플에서 FLT3을 검출하는 방법은 일반적으로 면역학적 반응성 조건하에서 FLT3 폴리펩티드에 특이적으로 반응하는 항체와 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함한다. 항체는 면역학적 반응성 조건에서 특이적으로 결합하도록 허용되어 면역 복합체를 형성하고, 면역 복합체(결합된 항체)의 존재는 직간접적으로 검출된다.
세포 표면 마커의 존재 또는 부재를 결정하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 항체는 효소, 자기 비드, 콜로이드 자기 비드, 합텐, 형광색소, 금속 화합물, 방사성 화합물 또는 약물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다른 화합물에 접합될 수 있다. 항체는 또한 방사선면역분석(RIA), ELISA, 또는 면역조직화학적 분석과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 면역분석에 사용될 수 있다. 항체는 형광 활성화 세포 분류(FACS)에도 사용될 수 있다. FACS는 다른 보다 정교한 검출 수준 중에서 여러 가지 색상 채널, 저각도 및 둔각 광산란 검출 채널, 및 임피던스 채널을 사용하여 세포를 분리하거나 분류한다(미국 특허 제5,061,620호 참조). 본원에 개시된 바와 같이, FLT3에 결합하는 임의의 단일 도메인 항체가 이들 분석에 사용될 수 있다. 따라서, 항체는 ELISA, RIA, FACS, 조직 면역조직화학, 웨스턴 블롯 또는 면역침전을 제한 없이 포함하는 통상적인 면역분석에 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1: FLT3 결합 도메인의 식별을 위한 파지 디스플레이 라이브러리의 스크리닝
Expi293 세포에서 발현된 정제된 FLT3 단백질로 라마를 면역화하였다. 면역화된 라마로부터 단리된 순환 B 세포로부터 중쇄 가변 항체 도메인의 발현을 위한 파지 디스플레이 라이브러리를 구축하였다(van der Linden, de Geus , Stok, Bos ,van Wassenaar, Verrips, and Frenken. 2000. J Immunol Methods 240:185-195 참조). 이. 콜라이에서 라마 항-FLT3 단백질을 발현하고, 주변 세포질 추출물을 준비하고, 비색 ELISA를 수행하여 FLT3에 대한 결합에 대해 파지 클론을 스크리닝하였다. FLT3 단백질이 결여된 대조군 웰에 비해 인간 FLT3 단백질을 사용한 ELISA 스크리닝(표 2에 제공된 데이터)에서 신호를 생성한 70개의 고유한 중쇄 단독 서열을 확인하였다(서열 번호 1-70). 이들 중쇄 가변 도메인에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열은 위의 표 1에 나열한다.
[표 2]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 2: FLT3 결합 중쇄 단독 단일 도메인 항체의 FLT3 표적화 다중특이성 단백질 내로의 혼입 및 T 세포 의존성 세포매개 세포독성 분석
항-FLT3 항체 서열을 재조합 다중특이성 단백질의 발현을 위한 DNA 구축물 내로 클로닝하였다(서열 번호 196-266). 다중특이성 단백질의 코딩 서열은 분비된 세포 발현을 위한 신호 펩티드, 항-FLT3 항체 가변 도메인(서열 번호 1-70) 중 하나, 인간화 단일 도메인 항-알부민 항체 가변 도메인(서열 번호 372), 인간화 항-CD3 항체 scFv 단편(서열 번호 373), 및 6개의 히스티딘 서열의 반복부(서열 번호 374)를 포함하였다. 항체 도메인 사이의 접합부에 링커 서열을 삽입하였다(서열 번호 375). 이들 항-FLT3/항-알부민/항-CD3 다중특이성 단백질 구축물을 Expi293 세포(Life Technologies) 내로 형질감염시켰다. 형질감염된 Expi293 세포로부터의 조건화된 배지에서 다중특이성 단백질의 양은 항-FLT3/항-알부민/항-CD3 단백질과 유사한 분자량의 다중특이성 단백질을 표준으로서 사용하여 단백질 A 팁이 있는 Octet 기기를 사용하여 정량화하였다.
조건화된 배지를 T 세포 의존성 세포매개 세포독성 분석으로 테스트하였다(Nazarian AA, Archibeque IL, Nguyen YH, Wang P, Sinclair AM, Powers DA. 2015. J Biomol Screen. 20:519-27 참조). 이 분석에서, FLT3을 발현하는 루시퍼라제 표지된 MV-4-11 세포(이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병 세포주, ATCC® CRL-9591™)를 정제된 인간 T 세포 및 항-FLT3/항-알부민/항-CD3 다중특이성 단백질 적정과 조합하였다. 다중특이성 단백질이 T 세포가 MV-4-11 세포를 사멸시키도록 유도하는 경우, 실험 시작 후 48시간에 수행된 루시퍼라제 분석의 신호가 감소해야 한다. [도 1-11]은 TDCC 생존율 결과의 그래프를 보여준다. TDCC 분석의 EC50 값은 표 3 및 4에 나열한다. 가장 강력한 분자는 3 pM의 EC50 값을 가졌다. TDCC 분석에 대한 음성 대조군은 항-GFP/항-알부민/항-CD3 단백질이었고, 이 단백질은 테스트된 최고 농도에서 약간의 활성을 제외하고는 T 세포가 MV-4-11 세포를 사멸시키도록 유도하지 않았다(예를 들어, 도 10 및 21). 다중특이성 단백질이 항-알부민 도메인을 포함하기 때문에, 15 mg/ml 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재하에 TDCC 분석을 또한 수행하여 알부민에 결합된 동안 유도된 T 세포 사멸을 측정하였다(도 12-21). 테스트된 모든 FLT3-표적화 다중특이성 단백질에 대해, 유도된 T 세포 사멸에 대한 EC50 값은 HSA의 존재하에서 증가하였고, 그리고 또한 소 혈청 알부민(BSA)의 존재하에서 유도된 T 세포 사멸에 대한 EC50 값에 비해 증가하였다(표 3)(도 1-11 및 표 3 및 4). 다중특이성 단백질의 항-알부민 도메인은 BSA에 결합하지 않는다(데이터 미제시).
[표 3]
Figure pct00007
Figure pct00008
[표 4]
Figure pct00009
실시예 3: 인간화 항- FLT3 결합 중쇄 단독 단일 도메인 항체 및 이를 포함하는 다중특이성 단백질
라마 항-FLT3 항체 서열 중 7개는 항체가 활성을 잃지 않도록 보장하기 위해 일부 라마 프레임워크 서열을 유지하면서 CDR 서열을 인간 생식계열 서열에 이식함으로써 인간화하였다(서열 번호 71-76, 389-390). 이들 8개의 인간화 서열은 CHO 세포에서 항-FLT3/항-알부민/항-CD3 다중특이성 단백질의 발현을 위한 발현 구축물 내로 클로닝하였다(서열 번호 267-272, 391-392). 구축물은 CHO 세포 내로 안정적으로 형질감염되었고, 안정한 형질감염체 풀을 사용하여 다중특이성 단백질을 발현시켰다. 친화도 및 다중 방식의 크로마토그래피를 사용하여 CHO 조건화된 배지로부터 다중특이성 단백질을 정제하였다. 정제된 단백질의 SDS-PAGE(도 23)는 단백질이 95% 이상의 순도로 정제되었음을 보여준다. 정제된 단백질은 또한 분석 크기 배제 크로마토그래피에 의해 분석하였으며 99% 단량체인 것으로 밝혀졌다(데이터 미제시). 이들 정제된 단백질을 FLT3-발현 MV-4-11(급성 골수성 백혈병 세포주) 및 EOL1 세포(급성 골수성(호산구성) 백혈병 세포주)를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 TDCC 분석으로 테스트하였다. 분석은 15 mg/ml BSA 또는 15 mg/ml HSA의 존재하에 실행하여 알부민에 결합된 동안 유도된 세포 사멸을 측정하였다. 이러한 다중특이성 단백질의 항-알부민 도메인은 BSA에 측정 가능하게 결합하지 않기 때문에 BSA는 HSA 첨가에 대한 음성 대조군 역할을 하였다. 이들 TDCC 분석 결과는 [도 24-27] 및 [도 38-39]에 플로팅하고, 유도된 T 세포 사멸에 대한 EC50 값은 표 5 및 표 6에 나열한다. [도 24-27] 및 [도 38-39]에서 MV-4-11 데이터 및 표 5 및 6의 상응하는 EC50 값은 2개의 상이한 T 세포 공여자로부터 단리된 T 세포를 사용하여 수행된 분석의 결과를 나타낸다. HSA의 부재하에 두 세포주 모두에서 강력한 유도 T 세포 사멸이 관찰되었으며 EC50 값은 1.6 pM 내지 22 pM의 범위였다. HSA를 추가하여, EC50 값은 10 pM 내지 408 pM의 범위로 증가하였다. 정제된 단백질은 또한 15 mg/ml HSA의 부재 또는 존재하에 FLT3-발현 THP1 세포(급성 단핵구성 백혈병)(도 30 및 31) 및 15 mg/ml HSA의 존재하에 FLT3-발현 MOLM13(급성 골수성 백혈병) 및 HL60(인간 백혈병) 세포(도 32 및 33)를 이용한 TDCC 분석으로 테스트하였다. 이러한 TDCC 분석 데이터에서 계산된 EC50 값은 표 5에 또한 나열한다. THP1 세포의 경우, EC50 값은 HSA의 부재하에 23 pM 내지 268 pM 범위였고 HSA의 존재하에 46 pM 내지 856 pM의 범위였다. HSA의 존재하에 MOLM13 세포의 경우 EC50 값은 30 pM에서 229 pM의 범위였으며, HSA의 존재하에 HL60 세포의 경우 EC50 값은 551 pM에서 5478 pM의 범위였다. 다른 모든 세포주와 비교하여, HL60 세포를 사용한 FLT3 TriTAC 유도 T 세포 사멸의 효력은 덜 강력했다. HL60 세포의 생존율을 나중 시점, 예를 들어 72시간 또는 96시간에 측정하였다면, 사멸의 규모가 더 컸을 것이고 그 사멸은 더 강력했을 것으로 예상된다. 음성 대조군 항-GFP/항-알부민/항-CD3 단백질은 테스트된 최고 농도(>10 nM)에서 소량의 사멸을 제외하고는 이 TDCC 분석에서 활성이 없었다.
[표 5]
Figure pct00010
[표 6]
Figure pct00011
실시예 4: 항- FLT3 다중특이성 단백질에 대한 친화도 결정
인간 및 시노몰구스 FLT3에 대한 정제된 다중특이성 단백질의 친화도는 비오티닐화된 인간 또는 시노몰구스 FLT3 단백질이 로딩된 스트렙타비딘 팁이 있는 Octet 기기로 측정하였다. 그런 다음 팁을 다중특이성 단백질 50, 16.7, 5.6 또는 1.9 nM을 포함하는 용액과 함께 인큐베이션하였다. 표 7에 열거된 친화도(KD)는 포획된 비오티닐화된 FLT3 단백질에 대한 항-FLT3/항-알부민/항-CD3 다중특이성 단백질의 결합의 온 속도 및 오프 속도를 측정하여 계산하였다. 다중특이성 단백질은 0.7 내지 8.1 nM 범위의 친화도로 인간 FLT3에 결합하였고, 2.7 내지 214 nM 범위의 친화도로 시노몰구스 FLT3에 결합하였다.
[표 7]
Figure pct00012
실시예 2로부터의 조건화된 배지를 사용하여 공지된 농도의 항-FLT3/항-CD3 다중특이성 단백질을 사용한 추가 친화도 측정을 수행하였다. 테스트된 다중특이성 단백질은 라마 항-FLT3 서열 FLL8, FLL41, FLL71, FLL92, FLL134, 또는 FLL153을 함유한다. 스트렙타비딘 팁이 있는 Octet 기기에 비오티닐화된 인간 또는 시노몰구스 FLT3 단백질을 로딩하고, 비오티닐화된 FLT3 단백질에 대한 항-FLT3/항-CD3 다중특이성 단백질의 결합의 온 속도 및 오프 속도를 측정하여 FLT3 결합에 대한 KD 값을 계산하였다. 단일 50 nM 농도의 항-FLT3/항-CD3 다중특이성 단백질을 사용하여 친화도를 측정하였으며, 이는 효력 정렬 순위를 허용하였다. 측정된 상대 친화도는 표 8에 나열한다. 다중특이성 단백질은 1.4 내지 41 nM 범위의 KD 값으로 인간 FLT3에 결합하였고 2 내지 102 nM 범위의 KD 값으로 시노몰구스 FLT3에 결합하였다.
[표 8]
Figure pct00013
실시예 5: 동소 EOL1 이종이식 모델에서 종양 퇴행 및 억제
본 개시 내용의 예시적인 FLT3 표적화된 다중특이성 단백질의 생체 내 효능 연구는 루시퍼라제 및 GFP를 발현하는 EOL1, 동소 모델을 사용하여 수행한다. 6-8주령 암컷 Nod/Scid/IL2Rg-/-(NSG) 동물에 EOL1 LucGFP 세포를 꼬리 정맥을 통해 정맥 내 주사한다. D-루시페린의 복강 내 주사 후, 이소플루오란을 사용한 마취 및 후속 전신 생물발광 영상화(BLI)로 종양 부담을 모니터링할 수 있다. 종양 세포에 의해 발현되는 루시페라제와 루시페린 사이의 상호작용에 의해 방출되는 생물발광 신호를 이미징에 의해 포착하고 총 플럭스(광자/초)로서 정량화한다. 전체 플럭스가 모든 동물에 대해 평균 15E6에 도달하면 PBMC로부터 확장된 T 세포를 볼루스 꼬리 정맥을 통해 동물에 주사한다. 간략하게, 적절한 인간 T 세포 활성화/확장 키트로 범-T 세포를 활성화한다. 3일 후, IL2를 2일마다 제11일까지 추가한다. 세포를 수거하고, 활성화/확장 비드를 자기적으로 제거하고, 세포를 세척하고 PBS에 재현탁한다. T 세포 주사 2일 후, 마우스를 상기한 바와 같이 이미징하고 동물을 군으로 무작위 배정한다.
T 세포 이식 3일 후에, 본 개시 내용의 FLT3 표적화된 다중특이성 단백질 및 음성 대조군 GFP 표적화된 다중특이성 단백질의 단회 용량을 볼루스 꼬리 정맥 주사를 통해 투여한다. 동물이 AML 동소 모델의 종료점인 뒷다리 마비를 나타낼 때 동물을 희생시킨다. FLT3 표적화된 다중특이성 단백질은 용량 의존적 방식으로 종양 퇴행을 초래할 것으로 예상된다.
실시예 6: 시노몰구스 원숭이에서 FLT3 TriTAC의 약동학 및 약력학
FLT3 TriTAC(서열 번호 269, FLT3 바인더 FLH19C(서열 번호 73) 함유)를 10, 100, 및 1000 ㎍/kg의 용량으로 단회 정맥 내 볼러스 투여로 용량 군당 2마리의 테스트 대상체의 시노몰구스 원숭이에 투여하였다. 이 FLT3 TriTAC는 시노몰구스 FLT3에 결합하고(표 7 참조) 생물층 간섭계를 사용하여 측정한 바와 같이 각각 3.3 nM 및 4.4 nM의 친화도로 시노몰구스 CD3 및 시노몰구스 혈청 알부민에 결합한다(데이터 미제시). 투여 후 다양한 시점에서 수집한 혈청 샘플에 존재하는 FLT3 TriTAC의 양은 포획 및 검출 시약으로서 FLT3 TriTAC 분자의 항-ALB 및 항-CD3 도메인을 인식하는 표지된 항체를 사용하는 전기화학발광 ELISA 분석을 사용하여 측정하였다. 측정된 혈청 농도 대 시간 및 용량을 [도 34]에 도시한다. 이들 데이터로부터 계산된 약동학적 특성은 표 9에 나열한다.
[표 9]
Figure pct00014
FLT3 TriTAC이 시노몰구스 T 세포가 내인성 시노몰구스 FLT3 발현 세포를 사멸하도록 유도하였는지를 결정하기 위해, 상기한 약동학 연구에서 수집된 샘플에서 혈청 내 가용성 FLT3L 및 전혈 내 FLT3 RNA를 측정하였다. FLT3 발현 세포의 고갈은 가용성 FLT3L의 증가를 초래할 것으로 예상되었다(Brauchle et al. Mol Cancer Ther 2020;19:1875-88 참조). 비인간 영장류 FLT3L(Meso Scale Discovery)에 특이적인 전기화학발광 ELISA를 사용하여 다양한 시점에서 수집된 혈청 샘플에서 FLT3L의 수준을 측정하였다(도 35). 100 및 1,000 μg/kg 용량 군에서 가용성 FLT3L은 연구 시간 경과에 따라 증가하였다. 10 ㎍/kg 용량 군의 두 마리의 대상체 중 한 마리는 72시간 및 144시간 시점에서 FLT3L이 약간 증가하였으며 336시간 시점에서 투여 전 수준으로 돌아갔다. FLT3 발현 세포가 전혈 또는 골수에서 고갈되면, FLT3 전사체는 전혈 또는 골수에서 정제된 RNA에서 고갈될 것으로 예상되었다. 키트(Qiagen)를 사용하여 전혈 또는 골수로부터 RNA를 정제하고, 역전사효소 반응에 의해 cDNA를 제조하고, qPCR을 사용하여 표준 곡선 qPCR 방법을 사용하여 존재하는 FLT3의 양을 측정하였다. FNTA는 qPCR 반응을 위한 항존 유전자로 사용하였다. 100 및 1,000 ㎍/kg 군으로부터 단리된 혈액 샘플에 대해 FNTA에 대해 정규화된 FTL3 RNA 수준을 [도 36]에 플롯팅한다. 100 및 1,000 ㎍/kg 군으로부터 단리된 골수 샘플에 대해 FNTA에 대해 정규화된 FTL3 RNA 수준을 [도 37]에 플롯팅한다. 투여 전에 수집된 샘플과 비교하여 FLT3 RNA는 측정된 모든 시점에서 크게 감소된다. 결합된 FLT3L 및 FLT3 RNA 데이터는 FLT3 TriTAC가 100 및 1,000 ㎍/kg으로 투여되었을 때 시노몰구스 원숭이에서 FLT3 발현 세포를 제거했음을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시 양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시 양태는 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경 및 대체가 이제 본 발명을 벗어나지 않고 당업자에게 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시 양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 다음 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이러한 청구범위 및 그 균등물의 범위 내의 방법 및 구조는 이에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
서열
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SEQUENCE LISTING <110> HARPOON THERAPEUTICS, INC. <120> FLT3 BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE <130> 47517-744.601 <140> <141> <150> 62/980,051 <151> 2020-02-21 <160> 407 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Thr Arg Asp Ser Asn Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg 85 90 95 Val Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 2 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Pro Thr Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Thr Arg Asp Ser Asn Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg 85 90 95 Val Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 3 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Thr Arg Asp Ser Asn Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg 85 90 95 Val Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 4 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 4 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Thr Ser Gly Gly Asn Thr His Tyr Glu Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg 85 90 95 Ile Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 5 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 13 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gln Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Ile Asn 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gln Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Thr Arg Asp Ser Thr Arg Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg 85 90 95 Ile Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 14 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 14 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ile Ser 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Thr Arg Gly Gly Asp 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 16 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ile Ser 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Thr Arg Gly Gly Asp Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg 85 90 95 Ile Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 17 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 17 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Thr Arg Asp Ser Asn Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg 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polypeptide <400> 25 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe 20 25 30 Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Val Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Gly Asn Trp Tyr Ser Gly Gly 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 26 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe 20 25 30 Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr His 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 32 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe 20 25 30 Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn 65 70 75 80 Leu Val Tyr Leu Gln Met Asn Asp Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Asn Trp Tyr 100 105 110 Ser Arg Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 33 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 33 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe 20 25 30 Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 50 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val 100 105 110 Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 51 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 51 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Met Glu Arg Glu Phe Val 35 40 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 57 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Thr Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Leu 35 40 45 Val Ala Ser Ile Pro Thr Gly Ser Asn Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gly Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Arg Thr Tyr Phe Gly Ser Ser Arg Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 58 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 58 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Arg Thr Phe Asn Leu Tyr 20 25 30 Arg Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Arg Ile Thr 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 67 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn 20 25 30 Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Val Phe Val 35 40 45 Leu Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ile Arg Ser Tyr Tyr Leu Asp Ser Ala 50 55 60 Lys Ala Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Gln Glu Gly Ser Ser Pro Gly Pro Tyr Lys Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 68 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 68 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Val Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Tyr Tyr 20 25 30 Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Val Thr 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Sequence: Synthetic peptide <400> 88 Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe Gly Thr Gly 1 5 10 <210> 89 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 89 Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr Ala Thr Gly 1 5 10 <210> 90 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 90 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Thr Gly 1 5 10 <210> 91 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 91 Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly 1 5 10 <210> 92 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 92 Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Leu Gly 1 5 10 <210> 93 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 93 Glu Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Gly 1 5 10 <210> 94 <211> 10 <212> PRT <213> 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 105 Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn Thr Met Gly 1 5 10 <210> 106 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 106 Gly Gly Thr Phe Gly Tyr Tyr Ala Val Gly 1 5 10 <210> 107 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 107 Gly Gly Ala Phe Ser Ser Tyr Val Met Gly 1 5 10 <210> 108 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 108 Gly Arg Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Gly 1 5 10 <210> 109 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 109 Gln Ile Thr Arg Asp Ser Asn Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 110 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 110 Gln Ile Thr Ser Gly Gly Asn Thr 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Synthetic peptide <400> 120 Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 121 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 121 Ala Ile Ser Trp Asp Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 122 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 122 Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 123 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 123 Ala Val Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Glu Ile Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 124 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 124 Ala Val Ser Gln Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 125 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 174 Ala Arg Tyr Phe Thr Arg Asp Ala Ile Tyr Thr Ser Gly Asp Asp Tyr 1 5 10 15 Asp Tyr <210> 175 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 175 Ala Arg Tyr Phe Thr Arg Asp Ala Val Tyr Thr Ser Gly Asp Asp Tyr 1 5 10 15 Asp Tyr <210> 176 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 176 Ala Arg Tyr Phe Thr Thr Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asp Asp Tyr 1 5 10 15 Asp Tyr <210> 177 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 177 Ala Arg Tyr Phe Thr Arg Asp Val Val Tyr Thr Ser Gly Asp Asp Tyr 1 5 10 15 Asp Tyr <210> 178 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 178 Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val Lys 1 5 10 15 Tyr <210> 179 <211> 17 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 211 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ile Ser 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Thr Arg Gly Gly Asp Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg 85 90 95 Ile Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 130 135 140 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala 145 150 155 160 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg 165 170 175 Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 180 185 190 Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 278 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gln Ala Ser 20 25 <210> 279 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 279 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 280 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 280 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser 20 25 <210> 281 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 281 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asp 1 5 10 15 Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 282 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 286 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Arg Phe Ser 20 25 <210> 287 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 287 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 288 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 288 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Val Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 289 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 289 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Leu Gly Asp 1 5 10 15 Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 290 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 290 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Trp Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 291 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 291 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser 20 25 <210> 292 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 292 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser 20 25 <210> 293 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 293 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser 20 25 <210> 294 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 294 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser 20 25 <210> 295 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 295 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser 20 25 <210> 296 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 296 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 297 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 297 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 298 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 298 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Val Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 299 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 299 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser 20 25 <210> 300 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 300 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 301 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 301 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 302 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 302 Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 303 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 303 Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 304 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 304 Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 305 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 305 Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gln Arg Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 306 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 306 Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala 1 5 10 <210> 307 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 307 Trp Phe Arg Gln Ala 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 337 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Ala Asn Thr Val Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 20 25 30 <210> 338 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 338 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn Leu Val 1 5 10 15 Tyr Leu Gln Met Asn Asp Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 20 25 30 Cys Ala <210> 339 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 339 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys Ala 20 25 30 <210> 340 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 340 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 344 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Thr Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 20 25 30 <210> 345 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 345 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Thr Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 20 25 30 <210> 346 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 346 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Thr Leu Lys Pro Asp Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 20 25 30 <210> 347 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 347 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Thr Leu Lys Ser Asp Asp Thr 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Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile 35 40 45 Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn 100 105 110 Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 130 135 140 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 145 150 155 160 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg 180 185 190 Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 195 200 205 Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val 225 230 235 240 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 260 265 270 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 275 280 285 Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 290 295 300 Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr 305 310 315 320 Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp 325 330 335 Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp 340 345 350 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr 355 360 365 Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 370 375 380 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 385 390 395 400 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 405 410 415 Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 420 425 430 Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 435 440 445 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 450 455 460 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 465 470 475 480 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn 485 490 495 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His 500 505 510 His His His 515 <210> 392 <211> 515 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 392 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile 35 40 45 Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn 100 105 110 Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 130 135 140 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 145 150 155 160 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg 180 185 190 Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 195 200 205 Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val 225 230 235 240 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 260 265 270 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 275 280 285 Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 290 295 300 Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr 305 310 315 320 Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp 325 330 335 Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp 340 345 350 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr 355 360 365 Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 370 375 380 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 385 390 395 400 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 405 410 415 Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 420 425 430 Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 435 440 445 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 450 455 460 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 465 470 475 480 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn 485 490 495 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His 500 505 510 His His His 515 <210> 393 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 393 Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 394 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 394 Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 395 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 395 Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile Ala 1 5 10 <210> 396 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 396 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 20 25 30 <210> 397 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 397 Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn 1 5 10 <210> 398 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 398 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln 1 5 10 15 Val Lys <210> 399 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 399 His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr 1 5 10 <210> 400 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 400 Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 401 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 401 Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro 1 5 <210> 402 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 402 Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 403 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 403 Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser 1 5 10 <210> 404 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 404 Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 <210> 405 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 405 Gly Gly Ser Leu Ser Val 1 5 <210> 406 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 406 Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Lys Leu Ile Ala 1 5 10 <210> 407 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 407 Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Phe 1 5 10 15

Claims (74)

  1. 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 포함하는 FLT3 결합 도메인으로서,
    - CDR1은 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
    - CDR2는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
    - CDR3은 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하는, FLT3 결합 도메인.
  2. 제1항에 있어서, 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함하는 FLT3 결합 도메인:
    서열 번호 77, 109, 및 155;
    서열 번호 78, 109, 및 155;
    서열 번호 79, 110, 및 156;
    서열 번호 80, 111, 및 155;
    서열 번호 81, 112, 및 155;
    서열 번호 77, 113, 및 157;
    서열 번호 82, 110, 및 156;
    서열 번호 77, 114, 및 158;
    서열 번호 80, 111, 및 155;
    서열 번호 83, 115, 및 155;
    서열 번호 84, 111, 및 155;
    서열 번호 79, 116, 및 156;
    서열 번호 85, 111, 및 155;
    서열 번호 86, 110, 및 156;
    서열 번호 87, 110, 및 156;
    서열 번호 88, 117, 및 159;
    서열 번호 88, 118, 및 160;
    서열 번호 88, 119, 및 161;
    서열 번호 88, 120, 및 162;
    서열 번호 88, 121, 및 163;
    서열 번호 88, 122, 및 164;
    서열 번호 88, 121, 및 165;
    서열 번호 88, 121, 및 166;
    서열 번호 88, 122, 및 167;
    서열 번호 88, 122, 및 168;
    서열 번호 88, 121, 및 169;
    서열 번호 88, 118, 및 165;
    서열 번호 88, 123, 및 170;
    서열 번호 88, 124, 및 171;
    서열 번호 88, 117, 및 172;
    서열 번호 89, 125, 및 173;
    서열 번호 90, 126, 및 174;
    서열 번호 90, 127, 및 175;
    서열 번호 90, 125, 및 176;
    서열 번호 90, 128, 및 175;
    서열 번호 90, 128, 및 177;
    서열 번호 91, 129, 및 178;
    서열 번호 91, 130, 및 178;
    서열 번호 92, 131, 및 178;
    서열 번호 93, 132, 및 178;
    서열 번호 94, 133, 및 179;
    서열 번호 91, 134, 및 178;
    서열 번호 95, 135, 및 180;
    서열 번호 96, 136, 및 181;
    서열 번호 97, 137, 및 182;
    서열 번호 97, 138, 및 183;
    서열 번호 98, 139, 및 184;
    서열 번호 99, 139, 및 185;
    서열 번호 100, 140, 및 186;
    서열 번호 101, 141, 및 187;
    서열 번호 102, 142, 및 188;
    서열 번호 103, 143, 및 189;
    서열 번호 104, 144, 및 190;
    서열 번호 105, 145, 및 191;
    서열 번호 106, 146, 및 192;
    서열 번호 107, 147, 및 193;
    서열 번호 108, 148, 및 194;
    서열 번호 91, 149, 및 195;
    서열 번호 91, 150, 및 195;
    서열 번호 100, 151, 및 186;
    서열 번호 92, 152, 및 195;
    서열 번호 93, 153, 및 195;
    서열 번호 91, 154, 및 195;
    서열 번호 89, 393, 및 173; 및
    서열 번호 89, 394, 및 173.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함하는 FLT3 결합 도메인:
    서열 번호 89, 393, 및 173;
    서열 번호 89, 394, 및 173;
    서열 번호 100, 151, 및 186; 및
    서열 번호 91, 149, 및 195.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결합 도메인은 프레임워크 영역 1, 프레임워크 영역 2, 프레임워크 영역 3, 및 프레임워크 영역 4를 추가로 포함하고, 프레임워크 영역 1은 서열 번호 273-301로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 프레임워크 영역 2는 서열 번호 302-322, 395, 및 406-407로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 프레임워크 영역 3은 서열 번호 323-365, 및 396으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 프레임워크 영역 4는 서열 번호 366-371로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 서열 번호 1-76, 및 389-390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 60% 동일한 서열을 포함하는 FLT3 결합 도메인.
  6. 제5항에 있어서, 서열 번호 71-76, 및 389-390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 70% 동일한 서열을 포함하는 FLT3 결합 도메인.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 FLT3 결합 도메인.
  8. 제7항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론 항체(mAb), 이중특이성 항체, 삼중특이성 항체, 1가 항체, 다가 항체, hcIgG, Fv, Fd, Fab, F(ab')2, F(ab'), Fab2, Fab3, scFab, scFv, scFvFc, scFv-지퍼, 디-scFv, 직렬 scFv, sdFv, sdAb, VH 도메인, VL 도메인, VHH 도메인, 반-항체(half-antibody), 디아바디, 단쇄 디아바디, 직렬 디아바디, 직렬 디-scFv, 또는 직렬 트리-scFv 중 적어도 하나를 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  9. 제8항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 sdAb인 FLT3 결합도메인.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일부인 FLT3 결합 도메인.
  11. 제10항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론 항체(mAb), 이중특이성 항체, 다중특이성 항체, 1가 항체, 다가 항체, hcIgG, Fv, Fd, Fab, F(ab')2, F(ab'), Fab2, Fab3, scFab, scFv, scFvFc, scFv-지퍼, 디-scFv, 직렬 scFv, 반-항체, 디아바디, 단쇄 디아바디, 직렬 디아바디, 직렬 디-scFv, 또는 직렬 트리-scFv 중 적어도 하나를 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  12. 제11항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일부이고 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이중특이성 항체를 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  13. 제12항에 있어서, 이중특이성 항체는 (i) FLT3 결합 도메인(항-FLT3) 및 (ii) CD3 결합 도메인을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  14. 제13항에 있어서, CD3은 인간 CD3을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 항-FLT3 도메인은 sdAb인 FLT3 결합 도메인.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CD3 도메인은 scFv인 FLT3 결합 도메인.
  17. 제11항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일부이고 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다중특이성 항체를 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  18. 제17항에 있어서, 다중특이성 항체는 (i) FLT3 결합 도메인(항-FLT3); (ii) CD3 결합 도메인(항-CD3); 및 (iii) 알부민 결합 도메인(항-ALB)을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  19. 제18항에 있어서, CD3은 인간 CD3을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 알부민은 혈청 알부민을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  21. 제20항에 있어서, 혈청 알부민은 인간 혈청 알부민인 FLT3 결합 도메인.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, FLT3 결합 도메인(항-FLT3), CD3 결합 도메인(항-CD3), 및 알부민 결합 도메인(항-ALB)은 N-말단에서 C-말단으로 하기 형식 중 적어도 하나인 FLT3 결합 도메인:
    항-ALB: 항-FLT3: 항-CD3;
    항-CD3: 항-FLT3: 항-ALB;
    항-FLT3: 항-CD3: 항-ALB;
    항-ALB: 항-CD3: 항-FLT3;
    항-FLT3: 항-ALB: 항-CD3; 및
    항-CD3: 항-ALB: 항-FLT3.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-FLT3 도메인은 sdAb인 FLT3 결합 도메인.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CD3 도메인은 scFv인 FLT3 결합 도메인.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-ALB 도메인은 sdAb인 FLT3 결합 도메인.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CD3 도메인은 서열 번호 373에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  27. 제18항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-ALB 도메인은 서열 번호 372에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 인간 FLT3 및 시노몰구스 FLT3에 결합하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  29. T 세포 의존성 세포매개 세포독성 분석에서 적어도 약 0.5 pM 내지 약 6000 pM의 반수 최대 유효 농도(EC50)를 갖는 FLT3 결합 도메인으로서, 분석은 FLT-3 발현 세포의 T 세포 매개 사멸에서 FLT3 결합 도메인의 EC50을 측정하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  30. 제29항에 있어서, FLT-3 발현 세포는 백혈병 세포인 FLT3 결합 도메인.
  31. 제30항에 있어서, 백혈병 세포는 세포주로부터 유래하고, 세포주는 MV-4-11, EOL1, THP1, MOLM3, 또는 HL60인 FLT3 결합 도메인.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 포함하며,
    - CDR1은 서열 번호 89, 91, 92, 93, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 89, 91, 92, 93, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
    - CDR2는 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153, 154, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 149, 150, 151, 152, 153, 154, 393, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
    - CDR3은 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 173, 186, 및 195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  33. 제32항에 있어서, 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함하는 FLT3 결합 도메인:
    서열 번호 91, 149, 및 195;
    서열 번호 91, 150, 및 195;
    서열 번호 100, 151, 및 186;
    서열 번호 92, 152, 및 195;
    서열 번호 93, 153, 및 195;
    서열 번호 91, 154, 및 195;
    서열 번호 89, 393, 및 173; 및
    서열 번호 89, 394, 및 173.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 서열 번호 71-76, 및 389-390으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 70% 동일한 서열을 포함하는 FLT3 결합 도메인.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 다중특이성 항체의 일부인 FLT3 결합 도메인.
  36. 제35항에 있어서, 다중특이성 항체는 (i) FLT3 결합 도메인(항-FLT3); (ii) CD3 결합 도메인(항-CD3); 및 (iii) 알부민 결합 도메인(항-ALB)을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  37. 제36항에 있어서, CD3은 인간 CD3을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 알부민은 혈청 알부민을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  39. 제38항에 있어서, 혈청 알부민은 인간 혈청 알부민인 FLT3 결합 도메인.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, FLT3 결합 도메인(항-FLT3), CD3 결합 도메인(항-CD3), 및 알부민 결합 도메인(항-ALB)은 N-말단에서 C-말단으로 하기 형식 중 적어도 하나인 FLT3 결합 도메인:
    항-ALB: 항-FLT3: 항-CD3;
    항-CD3: 항-FLT3: 항-ALB;
    항-FLT3: 항-CD3: 항-ALB;
    항-ALB: 항-CD3: 항-FLT3;
    항-FLT3: 항-ALB: 항-CD3; 및
    항-CD3: 항-ALB: 항-FLT3.
  41. 제29항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-FLT3 도메인은 sdAb인 FLT3 결합 도메인.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CD3 도메인은 scFv인 FLT3 결합 도메인.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-ALB 도메인은 sdAb인 FLT3 결합 도메인.
  44. 제36항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CD3 도메인은 서열 번호 373에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  45. 제36항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-ALB 도메인은 서열 번호 372에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  46. 제36항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 인간 FLT3, 시노몰구스 FLT3, 또는 둘 모두에 결합하는 것인 FLT3 결합 도메인.
  47. 동일한 친화도 또는 최대 약 58배로 상이한 친화도로 인간 FLT3 및 시노몰구스 FLT3에 결합하는 FLT3 결합 도메인.
  48. (A) 인간 CD3에 결합하는 제1 도메인;
    (B) 인간 혈청 알부민 단백질에 결합하는 제2 도메인; 및
    (C) 인간 FLT3 또는 시노몰구스 FLT3에 결합하는 제3 도메인
    을 포함하는 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질로서,
    도메인은 하기 배향 중 어느 하나에 따라 연결되는 것인 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질: N-말단에서 C-말단으로 H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, H2N-(C)-(A)-(B)-COOH, H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, 또는 H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, 또는 링커 L1 및 L2를 통해 N-말단에서 C-말단으로 H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH, H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH, H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH, H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH, H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH, 또는 H2N-(B)-L1-(C)-L2-(A)-COOH.
  49. 제48항에 있어서, 제1 도메인은 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 LC CDR1, LC CDR2, 또는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 scFv이며, HC CDR1은 서열 번호 397의 아미노산 서열 또는 서열 번호 397의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR2는 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 서열 번호 398의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR3은 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 서열 번호 399의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR1은 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 서열 번호 400의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR2는 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 서열 번호 401의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR3은 서열 번호 402의 아미노산 서열 또는 서열 번호 402의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 제1 도메인은 서열 번호 373에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 scFv인 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 도메인은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 sdAb이며, CDR1은 서열 번호 403의 아미노산 서열 또는 서열 번호 403의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; CDR2는 서열 번호 404의 아미노산 서열 또는 서열 번호 404의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; CDR3은 서열 번호 405의 아미노산 서열 또는 서열 번호 405의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 도메인은 서열 번호 372에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 sdAb인 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제3 도메인은 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 포함하는 sdAb이며,
    - CDR1은 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
    - CDR2는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
    - CDR3은 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 서열을 포함하는 것인 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제3 도메인은 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질:
    서열 번호 77, 109, 및 155;
    서열 번호 78, 109, 및 155;
    서열 번호 79, 110, 및 156;
    서열 번호 80, 111, 및 155;
    서열 번호 81, 112, 및 155;
    서열 번호 77, 113, 및 157;
    서열 번호 82, 110, 및 156;
    서열 번호 77, 114, 및 158;
    서열 번호 80, 111, 및 155;
    서열 번호 83, 115, 및 155;
    서열 번호 84, 111, 및 155;
    서열 번호 79, 116, 및 156;
    서열 번호 85, 111, 및 155;
    서열 번호 86, 110, 및 156;
    서열 번호 87, 110, 및 156;
    서열 번호 88, 117, 및 159;
    서열 번호 88, 118, 및 160;
    서열 번호 88, 119, 및 161;
    서열 번호 88, 120, 및 162;
    서열 번호 88, 121, 및 163;
    서열 번호 88, 122, 및 164;
    서열 번호 88, 121, 및 165;
    서열 번호 88, 121, 및 166;
    서열 번호 88, 122, 및 167;
    서열 번호 88, 122, 및 168;
    서열 번호 88, 121, 및 169;
    서열 번호 88, 118, 및 165;
    서열 번호 88, 123, 및 170;
    서열 번호 88, 124, 및 171;
    서열 번호 88, 117, 및 172;
    서열 번호 89, 125, 및 173;
    서열 번호 90, 126, 및 174;
    서열 번호 90, 127, 및 175;
    서열 번호 90, 125, 및 176;
    서열 번호 90, 128, 및 175;
    서열 번호 90, 128, 및 177;
    서열 번호 91, 129, 및 178;
    서열 번호 91, 130, 및 178;
    서열 번호 92, 131, 및 178;
    서열 번호 93, 132, 및 178;
    서열 번호 94, 133, 및 179;
    서열 번호 91, 134, 및 178;
    서열 번호 95, 135, 및 180;
    서열 번호 96, 136, 및 181;
    서열 번호 97, 137, 및 182;
    서열 번호 97, 138, 및 183;
    서열 번호 98, 139, 및 184;
    서열 번호 99, 139, 및 185;
    서열 번호 100, 140, 및 186;
    서열 번호 101, 141, 및 187;
    서열 번호 102, 142, 및 188;
    서열 번호 103, 143, 및 189;
    서열 번호 104, 144, 및 190;
    서열 번호 105, 145, 및 191;
    서열 번호 106, 146, 및 192;
    서열 번호 107, 147, 및 193;
    서열 번호 108, 148, 및 194;
    서열 번호 91, 149, 및 195;
    서열 번호 91, 150, 및 195;
    서열 번호 100, 151, 및 186;
    서열 번호 92, 152, 및 195;
    서열 번호 93, 153, 및 195;
    서열 번호 91, 154, 및 195;
    서열 번호 89, 393, 및 173; 및
    서열 번호 89, 394, 및 173.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, 서열 번호 196-272, 및 391-392로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 196-272, 및 391-392로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 약 80% 동일한 서열을 포함하는 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질.
  56. 비-CDR 루프, 절단성 링커, FLT3 결합 도메인, 및 CD3 결합 도메인을 포함하는 결합 모이어티를 포함하는 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질로서, 비-CDR 루프는 FLT3 결합 도메인에 결합할 수 있고, 결합 모이어티는 FLT3 결합 도메인의 그의 표적에 대한 결합을 차폐할 수 있는 것인 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질.
  57. 제56항에 있어서, CD3 결합 도메인은 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 LC CDR1, LC CDR2, 또는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 scFv이며, HC CDR1은 서열 번호 397의 아미노산 서열 또는 서열 번호 397의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR2는 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 서열 번호 398의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; HC CDR3은 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 서열 번호 399의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR1은 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 서열 번호 400의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR2는 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 서열 번호 401의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; LC CDR3은 서열 번호 402의 아미노산 서열 또는 서열 번호 402의 서열에서 하나 이상의 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, CD3 결합 도메인은 서열 번호 373에 제시된 서열과 적어도 약 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 scFv인 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 포함하는 sdAb이며,
    - CDR1은 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 77-108로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
    - CDR2는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 109-154, 및 393-394로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하고;
    - CDR3은 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 서열 번호 155-195로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열을 포함하는 것인 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 하나의 항에 있어서, FLT3 결합 도메인은 하기 서열 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질:
    서열 번호 77, 109, 및 155;
    서열 번호 78, 109, 및 155;
    서열 번호 79, 110, 및 156;
    서열 번호 80, 111, 및 155;
    서열 번호 81, 112, 및 155;
    서열 번호 77, 113, 및 157;
    서열 번호 82, 110, 및 156;
    서열 번호 77, 114, 및 158;
    서열 번호 80, 111, 및 155;
    서열 번호 83, 115, 및 155;
    서열 번호 84, 111, 및 155;
    서열 번호 79, 116, 및 156;
    서열 번호 85, 111, 및 155;
    서열 번호 86, 110, 및 156;
    서열 번호 87, 110, 및 156;
    서열 번호 88, 117, 및 159;
    서열 번호 88, 118, 및 160;
    서열 번호 88, 119, 및 161;
    서열 번호 88, 120, 및 162;
    서열 번호 88, 121, 및 163;
    서열 번호 88, 122, 및 164;
    서열 번호 88, 121, 및 165;
    서열 번호 88, 121, 및 166;
    서열 번호 88, 122, 및 167;
    서열 번호 88, 122, 및 168;
    서열 번호 88, 121, 및 169;
    서열 번호 88, 118, 및 165;
    서열 번호 88, 123, 및 170;
    서열 번호 88, 124, 및 171;
    서열 번호 88, 117, 및 172;
    서열 번호 89, 125, 및 173;
    서열 번호 90, 126, 및 174;
    서열 번호 90, 127, 및 175;
    서열 번호 90, 125, 및 176;
    서열 번호 90, 128, 및 175;
    서열 번호 90, 128, 및 177;
    서열 번호 91, 129, 및 178;
    서열 번호 91, 130, 및 178;
    서열 번호 92, 131, 및 178;
    서열 번호 93, 132, 및 178;
    서열 번호 94, 133, 및 179;
    서열 번호 91, 134, 및 178;
    서열 번호 95, 135, 및 180;
    서열 번호 96, 136, 및 181;
    서열 번호 97, 137, 및 182;
    서열 번호 97, 138, 및 183;
    서열 번호 98, 139, 및 184;
    서열 번호 99, 139, 및 185;
    서열 번호 100, 140, 및 186;
    서열 번호 101, 141, 및 187;
    서열 번호 102, 142, 및 188;
    서열 번호 103, 143, 및 189;
    서열 번호 104, 144, 및 190;
    서열 번호 105, 145, 및 191;
    서열 번호 106, 146, 및 192;
    서열 번호 107, 147, 및 193;
    서열 번호 108, 148, 및 194;
    서열 번호 91, 149, 및 195;
    서열 번호 91, 150, 및 195;
    서열 번호 100, 151, 및 186;
    서열 번호 92, 152, 및 195;
    서열 번호 93, 153, 및 195;
    서열 번호 91, 154, 및 195;
    서열 번호 89, 393, 및 173; 및
    서열 번호 89, 394, 및 173.
  61. 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 결합 도메인, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  62. 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  63. 제56항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  64. 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 결합 도메인의 생산 방법으로서, FLT3 결합 도메인의 발현을 허용하는 조건하에서 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 또는 형질감염된 숙주를 배양하는 단계, 및 배양물로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  65. 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질의 생산 방법으로서, FLT3 표적화 삼중특이성 단백질의 발현을 허용하는 조건하에 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 또는 형질감염된 숙주를 배양하는 단계, 및 배양물로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  66. 제56항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질의 생산 방법으로서, FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질의 발현을 허용하는 조건하에 제56항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 또는 형질감염된 숙주를 배양하는 단계, 및 배양물로부터 생산된 단백질을 회수 및 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  67. 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법으로서, 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 결합 도메인, 또는 제61항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  68. 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법으로서, 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질, 또는 제62항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  69. 증식성 질환, 또는 종양성 질환의 치료 또는 개선 방법으로서, 제56항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질, 또는 제63항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
  71. 제69항에 있어서, 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 결합 도메인, 제48항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 삼중특이성 단백질, 제56항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 따른 FLT3 표적화 조건부 활성 결합 단백질, 또는 제61항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 따른 약학 조성물과 조합하여 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  72. 제67항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 종양성 질환은 혈액 악성종양을 포함하는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군, 또는 만성 골수단핵구성 백혈병을 포함하는 것인 방법.
  74. 제67항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 종양성 질환은 급성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병, 미분화 AML(MO), 골수모구성 백혈병(M1), 골수모구성 백혈병(M2, 세포 성숙 동반), 전골수구성 백혈병(M3 또는 M3 변이체[M3V]), 골수단핵구성 백혈병(호산구 증가증 동반 M4 또는 M4 변이체[M4E]), 단핵구성 백혈병(M5), 적백혈병(M6), 거핵모구성 백혈병(M7), 고립성 과립구 육종, 및 녹색종; 림프종, 예컨대 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NEIL), B 세포 림프종, T 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 단핵구성 B 세포 림프종, 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 역형성(예를 들어, Ki 1+) 대세포 림프종, 성인 T 세포 림프종/백혈병, 외투 세포 림프종, 혈관 면역모세포성 T 세포 림프종, 혈관 중심성 림프종, 장 T 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 전구 T 림프모구성 림프종, T 림프모구성 림프종/백혈병(T-Lbly/T-ALL), 말초 T 세포 림프종, 림프모구성 림프종, 이식 후 림프증식 질환, 진성 조직구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프모구성 림프종(LBL), 림프 계통의 조혈 종양, 급성 림프모구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 여포성 림프종, 미만성 조직구성 림프종(DHL), 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구 B 림프모구성 림프종, 피부 T 세포 림프종(CTLC)(균상식육종 또는 세자리 증후군이라고도 함), 혈관 내 거대 B 세포 림프종, 림프종모양 육아종증, T 세포/조직구 풍부 거대 B 세포 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B 세포 림프종(다리형), 고령자의 EBV 양성 미만성 거대 B 세포 림프종, 염증 관련 미만성 거대 B 세포 림프종, 혈관 내 거대 B 세포 림프종, ALK 양성 거대 B 세포 림프종, 형질모세포성 림프종, HHV8 관련 다중심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 고전적 호지킨 림프종 림프형질세포성 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B 세포 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 동반 림프형질세포성 림프종(LPL); 골수종, 예컨대 IgG 골수종, 경쇄 골수종, 비분비성 골수종, 무증상(smoldering) 골수종(무통성 골수종이라고도 함), 고립성 형질세포종, 및 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 모발상 세포 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 정상피종, 기형암종, 성상세포종, 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경의 종양; 섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 흑색종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종을 포함한 기타 종양, 림프 계통의 조혈 종양, 예를 들어 T 세포 및 B 세포 종양, 소세포 및 대뇌양 세포 유형을 포함하는 T 전림프구성 백혈병(T-PLL)과 같은 T 세포 장애를 포함하지만 이에 제한되지는 않음; 거대 과립 림프구 백혈병(LGL), 바람직하게는 T 세포 유형의 것; a/d T-NHL 간비장 림프종; 말초/흉선후(post-thymic) T 세포 림프종(다형성 및 면역모세포성 아형); 혈관 중심성(코) T 세포 림프종; 두경부암, 신장암, 직장암, 갑상선암; 급성 골수성 림프종, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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