JP2017531430A - Carによって誘導される免疫細胞の活性を調節するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CAR(キメラ抗原受容体)の伝達シグナルを調節する方法に関する。この伝達シグナルのレベルは、免疫治療において使用されるキメラ抗原受容体T細胞のような操作された免疫細胞の活性化のレベルを決定する。具体的には、本発明者らは、特に、化学誘導二量体形成(CID)を介して、阻害性シグナリングドメインおよび活性化シグナリングドメインの共局在を誘導する可溶性化合物の投与によって、細胞の調整可能な活性化を可能にする、分子スイッチ系および新たなCAR構成を開発した。従って、キメラ抗原受容体(CAR)によって誘発される操作された免疫細胞の活性化を、必要に応じて、阻害性シグナリングドメインを介してモニタリングするかまたは切り替えることが可能である。本発明は、調整可能でかつより安全な養子免疫治療の見込みへの道を開く。
エクスビボで生成された自己抗原特異的T細胞の移入を含む養子免疫治療は、癌を処置するための有望な戦略である。養子免疫治療のために使用されるT細胞は、抗原特異的T細胞の増大または遺伝子操作を通したT細胞の向け直しのいずれかによって生成され得る(Park,Rosenberg et al.2011)。ウイルス抗原特異的T細胞の移入は、移植に関連したウイルス感染および稀なウイルス関連悪性疾患の処置のために使用されている、よく確立された手法である。同様に、腫瘍特異的T細胞の単離および移入は、黒色腫の処置において成功が示されている。T細胞における新規特異性は、トランスジェニックT細胞受容体またはキメラ抗原受容体(CAR)の遺伝子移入を通して、成功裡に生成された。CARは、単一の融合分子として1つ以上のシグナリングドメインと会合したターゲティングモエティからなる合成受容体である。CARは、リンパ腫および固形腫瘍を含む様々な悪性疾患に由来する腫瘍細胞の表面に発現された抗原に対して、T細胞が向け直されることを、成功裡に可能にしている(Jena,Dotti et al.2010)。
養子T細胞治療における機能的応答を制御する能力は、重要な問題である。そのような治療戦略において、T細胞は、高度の腫瘍特異的な標的細胞認識を達成する表面に露出したキメラ抗原受容体(CAR)を発現させることによって操作される。しかしながら、可能性のある毒性効果を制御し最小化するため、調節可能なスイッチ系の設計が高度に望ましい。
(a)外部リガンドによってインビボおよび/またはインビトロで活性化され得かつ第1の結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする少なくとも第1のポリヌクレオチドによって免疫細胞をトランスフェクトする工程、ならびに
(b)少なくとも1つの細胞内阻害性シグナリングドメインおよび1つの第2の結合ドメインを含む操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする少なくとも第2のポリヌクレオチドによって免疫細胞をさらにトランスフェクトする工程
を含み、それによって免疫細胞が、CARおよび阻害性膜タンパク質(IMP)複合体を共発現し、かつ
(c)CARによってシグナルが伝達されるよう、操作された免疫細胞を外部リガンドと接触させる工程
を含み、次いで、
(d)IMPの結合ドメインおよびCAR分子の結合ドメインに結合してIMPおよびCARを共局在させる可溶性化合物を添加することによって、CARのシグナル伝達のレベルを低下させ、それによって、操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節する工程
を含む。
別の局面によると、本発明は、少なくとも2つの膜貫通キメラポリペプチドを含む阻害性二重CAR/IMP複合体を開示し:
第1の膜貫通キメラポリペプチドは、1つの二量体形成結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードし;
第2の膜貫通キメラポリペプチドは、少なくとも1つの細胞内阻害性シグナリングドメインおよび1つの二量体形成結合ドメインを含む操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする。
「可溶性化合物」とは、患者の血清に可溶性であるため、沈殿せず、患者の血液循環中に存在する様々な操作された免疫細胞に対して作用する化合物を意味する。本発明による可溶性化合物は、好ましくは、低分子であるが、二重特異性抗体であってもよい。「低分子」とは、本明細書において使用されるように、低分子量(<2000ダルトン)の有機化合物である。本発明において適用可能な低分子の非限定的な例には、マクロライド系のラパマイシン、ならびにAP21967、デフォロリムス(AP23573)、エベロリムス(RAD001)、およびテムシロリムス(CCI-779)のような「ラパログ」としても公知のその類似体が含まれる。本発明において適用可能な低分子の他の非限定的な例には、タクロリムス(FK506)、FK1012のようなFK506誘導体、AP1903のようなFK506類似体が含まれる。本発明において適用可能な低分子のさらに他の非限定的な例には、クーママイシン、ジベレリン、HaXs、AP1510、AP20187、およびAP21967が含まれる。これらの「低分子」は、細胞膜を介して急速に拡散することができるため、細胞内の作用部位に到達し、特異的なタンパク質に結合することができ;タンパク質の機能の活性を修飾するエフェクターとして作用する。そのような化合物のライブラリーは、例えば、http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2011/MB_cgi?mode=&term=Small+Molecule+Librariesに見出され得る。
本発明は、IMP/CAR系を通して活性化のレベルを調節することができる操作された免疫細胞を作製することを目的とする。この調節を可能にするため、本発明は、直接(図1〜2)または間接的に(図3)より迅速にIMP複合体と相互作用するキメラ抗原受容体(CAR)の作製のための具体的な設計を提供する。
(a)シグナル配列、および2つの抗原特異的ターゲティング領域のうちの1つ(scFVの重鎖または軽鎖のいずれか);
(b)任意で、リンカー;
(c)結合(または二量体形成)ドメイン
(d)残りの抗原特異的ターゲティング領域(scFVの重鎖または軽鎖のいずれか);
(e)任意で、ヒンジ(またはインタースペーサー);
(f)膜貫通ドメイン;
(g)少なくとも1つの共刺激分子を含有している細胞内ドメイン。
−以下のものを含有しているα鎖(FCεRα):
(a)シグナル配列および抗原特異的ターゲティング領域;
(b)結合(または二量体形成)ドメイン;
(c)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ);
(d)膜貫通ドメイン;
−以下のものを含有しているβ鎖(FCεRβ):
(a)シグナル配列;
(b)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ);
(c)膜貫通ドメイン;
(d)共刺激リガンド;
−以下のものを含有しているγ鎖(FCεRγ):
(a)シグナル配列;
(b)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ);
(c)膜貫通ドメイン;
(d)シグナル伝達ドメイン。
−以下のものを含有しているα鎖(FCεRα):
(a)シグナル配列および抗原特異的ターゲティング領域;
(b)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ);
(c)膜貫通ドメイン;
(d)任意で、1つ以上の細胞内ドメイン;
−以下のものを含有しているβ鎖(FCεRβ):
(a)シグナル配列;
(b)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ);
(c)膜貫通ドメイン;
(d)共刺激リガンド;
−少なくとも以下のものを含有しているγ鎖(FCεRγ):
(a)シグナル配列;
(b)結合(または二量体形成)ドメイン;
(c)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ);
(d)膜貫通ドメイン;
(e)シグナル伝達ドメイン。
本発明は、本発明による前記の調節可能/調整可能なIMP複合体およびCARポリペプチド構造をコードするポリヌクレオチド、ベクターにも関する。本発明は、多鎖CARまたは単鎖CARに含まれ得る本明細書に開示された膜貫通ポリペプチドをコードするDNA分子およびRNA分子を含むポリヌクレオチドを提供する。具体的には、本発明は、前記の多鎖/単鎖CARを構成する少なくとも1つの膜貫通ポリペプチドをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドに関する。より具体的には、本発明は、前記の多鎖/単鎖CARを構成する膜貫通ポリペプチドをコードする2つ以上の核酸配列を含むポリヌクレオチドに関する。
本発明は、少なくとも操作された(IMP)阻害性膜タンパク質を有するキメラ抗原受容体(CAR)である単離された免疫細胞にも関する。
本発明は、2種のトランスフェクション、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする少なくとも第1のポリヌクレオチドの第1のトランスフェクション;および阻害性膜タンパク質(IMP)複合体を有する第2のポリヌクレオチドの第2のトランスフェクションの工程を含み、最後に、ポリヌクレオチドを共発現している免疫細胞を選択する工程を含む、調節可能/調整可能なCARが操作された免疫細胞を作製する方法にも関する。
前記の異なる方法は、IMP複合体、キメラ抗原受容体(CAR)のような関心対象のタンパク質を細胞において発現させる工程を含む。ポリペプチドは、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの細胞への導入の結果として細胞において発現され得る。あるいは、細胞外でポリペプチドを作製し、次いで、細胞へ導入することもできる。細胞へポリヌクレオチド構築物を導入する方法は、当技術分野において公知であり、非限定的な例として、ポリヌクレオチド構築物が細胞のゲノムへ組み込まれる安定的な形質転換法、ポリヌクレオチド構築物が細胞のゲノムへ組み込まれない一過性の形質転換法、およびウイルスによって媒介される方法を含む。ポリヌクレオチドは、例えば、組換えウイルスベクター(例えば、レトロウイルス、アデノウイルス)、リポソーム等によって細胞へ導入されてよい。例えば、一過性の形質転換法には、例えば、微量注入、電気穿孔、または微粒子銃が含まれる。ポリヌクレオチドは、細胞において発現されることを考慮して、ベクター、より具体的には、プラスミドまたはウイルスに含まれていてよい。プラスミドベクターは、ベクターを受容した細胞の同定および/または選択を提供する選択マーカーを含んでいてよい。異なるトランスジーンが1つのベクターに含まれていてもよい。ベクターは、2Aペプチドをコードする配列のようなリボソームスキップ配列をコードする核酸配列を含んでいてもよい。ピコルナウイルスのアフトウイルス亜群において同定された2Aペプチドは、コドンによってコードされた2つのアミノ酸の間にペプチド結合を形成することなく、1つのコドンから次のコドンへのリボソーム「スキップ」を引き起こす(Donnelly et al.,J.of General Virology 82:1013-1025(2001);Donnelly et al.,J.of Gen.Virology 78:13-21(1997);Doronina et al.,Mol.And.Cell.Biology 28(13):4227-4239(2008);Atkins et al.,RNA 13:803-810(2007)を参照すること)。「コドン」とは、リボソームによって1つのアミノ酸残基へ翻訳される、mRNA上(またはDNA分子のセンス鎖上)の3ヌクレオチドを意味する。従って、インフレームにある2Aオリゴペプチド配列によってポリペプチドが分離されている時、mRNA内の単一の連続的なオープンリーディングフレームから2つのポリペプチドが合成され得る。そのようなリボソームスキップ機序は、当技術分野において周知であり、単一のメッセンジャーRNAによってコードされたいくつかのタンパク質の発現のため、いくつかのベクターによって使用されることが公知である。
T細胞の遺伝子修飾の前であっても後であっても、例えば、米国特許第6,352,694号;第6,534,055号;第6,905,680号;第6,692,964号;第5,858,358号;第6,887,466号;第6,905,681号;第7,144,575号;第7,067,318号;第7,172,869号;第7,232,566号;第7,175,843号;第5,883,223号;第6,905,874号;第6,797,514号;第6,867,041号;および米国特許出願公開番号20060121005に記載されるような方法を使用して、一般に、T細胞を活性化し増大させることができる。T細胞はインビトロまたはインビボで増大させられ得る。一般に、本発明のT細胞は、T細胞の活性化シグナルを作出するため、T細胞の表面上のCD3 TCR複合体および共刺激分子を刺激する薬剤との接触によって増大させられる。例えば、カルシウムイオノフォアA23187、ホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)、またはフィトヘマグルチニン(PHA)のような細胞分裂促進性レクチンのような化学物質が、T細胞の活性化シグナルを作出するために使用され得る。非限定的な例として、表面に固定化された抗CD3抗体もしくはその抗原結合断片または抗CD2抗体と接触させることによって、またはカルシウムイオノフォアと共にプロテインキナーゼC活性化因子(例えば、ブリオスタチン)と接触させることによって、インビトロでT細胞集団を刺激することができる。T細胞の表面上のアクセサリー分子の共刺激のため、アクセサリー分子に結合するリガンドが使用される。例えば、T細胞の集団を、T細胞の増殖の刺激のために適切な条件の下で、抗CD3抗体および抗CD28抗体と接触させることができる。CD4+T細胞またはCD8+T細胞のいずれかの増殖を刺激するため、抗CD3抗体および抗CD28抗体。例えば、各シグナルを提供する薬剤は、溶液中に存在してもよいし、または表面にカップリングされていてもよい。当業者が容易に理解することができるように、細胞に対する粒子の比率は、標的細胞に対する粒子のサイズに依り得る。
別の態様において、上記のようにして入手された単離された免疫細胞を、養子細胞免疫治療において使用することができる。
(a)上記の方法のいずれか一つによって入手可能な単離されたT細胞を準備する工程;
(b)細胞を患者へ投与する工程。
本発明の単離されたT細胞は、単独で投与されてもよいし、または希釈剤および/もしくはその他の成分と組み合わせられた薬学的組成物として投与されてもよい。簡単に説明すると、本発明の薬学的組成物は、1種以上の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載されるT細胞を含んでいてよい。そのような組成物は、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水等のような緩衝液;グルコース、マンノース、ショ糖またはデキストラン、マンニトールのような炭水化物;タンパク質;ポリペプチドまたはグリシンのようなアミノ酸;抗酸化剤;EDTAまたはグルタチオンのようなキレート剤;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);および保存剤を含んでいてよい。本発明の組成物は、好ましくは、静脈内投与のために製剤化される。本発明の薬学的組成物は、処置(または防止)すべき疾患にとって適切な様式で投与され得る。適切な投薬量は、臨床試験によって決定され得るが、投与の量および頻度は、患者の状態ならびに患者の疾患の型および重症度のような因子によって決定されるであろう。
本発明は、以下のものを含む、調節可能な活性化のレベルを有するよう免疫細胞を操作するためのキットまたはベクターを包含する:
−キメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1のポリヌクレオチド;および
−前記の「阻害性膜複合体」のパラグラフに記載された操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする第2のポリヌクレオチド。
前記の説明において、多数の用語が広範囲に使用される。以下の定義は、本発明の態様の理解を容易にするために提供される。
初代細胞
健常ボランティアドナー(Etablissement Francais du Sang)に由来するバフィーコートから、密度勾配遠心分離によって、末梢血単核細胞を単離する。次いで、EasySepヒトT細胞濃縮キット(Stemcell Technologies)を使用してTリンパ球を精製し、20ng/ml IL-2(Myltenyi)および5%ヒトAB血清(Seralab)が補足されたX-Vivo 15培地(Lonza)においてDynabeads Human T-Activator CD3/CD28(Life Technologies)によって活性化する。
多発性骨髄腫(MM)についてのKG1aまたはMOLM13のようなCD123陽性細胞株およびRPMI-8226のようなCD123陰性細胞株は、American Type Culture Collectionから入手される。典型的には、細胞は、10〜20%熱不活化FCS、2mmol/L L-グルタミン、および100単位/mlペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンが補足されたRPMI 1640において培養される。
CAR構成の全ての個々の鎖を、mRNA合成の前に、T7プロモーターおよび終止コドン配列を導入するため、PCRによって増幅した。関心対象のタンパク質をコードするmRNAを、PCR産物からインビトロで転写し、製造業者の説明書に従って、mMessage mMachine T7 Ultraキット(Life technologies)を使用してポリアデニル化した。RNAをRNeasyカラム(Qiagen)によって精製し、cytoporation medium Tに溶出させ、Nanodrop ND-1000分光光度計を使用して、260nmで吸光度を測定することによって定量化した。RNAの品質を、変性ホルムアルデヒド/MOPSアガロースゲルにおいて確認した。
CARおよび操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする第2のポリヌクレオチドから構成された本発明のスイッチ系を、多シストロン性mRNAの電気穿孔の後にヒトT細胞において発現させる。mMESSAGE mMACHINEキットおよび鋳型としての直鎖化されたプラスミドを使用して作製された、キャッピングされポリアデニル化された多シストロン性mRNAによって、T細胞を電気穿孔した。鋳型として使用されたプラスミドは、T7 RNAポリメラーゼプロモーターの後に異なるCAR/IMPバリアントをコードする多シストロン性DNA配列を含有していた。
CAR特異的IMP/CARのインビトロスクリーニング
CARをコードする多シストロン性遺伝子および操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする第2のポリヌクレオチドを、以前に報告されたように、レンチウイルスベクターを使用して、ヒトT細胞においてベクター化する。まず、形質導入されたT細胞において前記の2つのポリヌクレオチドによってコードされたペプチドの細胞表面発現プロファイルを、経時的に査定する。その目的のため、抗CD123 scFv/Fc融合タンパク質を使用することができる。典型的には、両方のペプチドが、形質導入の3日後に細胞表面に高度に発現され、2週間にわたり高度に発現され続けることが観察される。次いで、両方のペプチドの抗原依存性T細胞活性化を媒介する能力を評価する。この問題に取り組むため、CD123陽性細胞株(KG1またはMOLM13)およびCD123陰性細胞株(RPMI-8226)を使用して、活性アッセイを実施する。脱顆粒アッセイ、細胞傷害アッセイ、およびIFNγ分泌アッセイの結果によって示されるように、両方のペプチドが、CD123陽性細胞株の存在下では、T細胞を活性化することができ、CD123陰性細胞株の存在下では、活性化し得ないことが一般に観察される。
[Engler C,Kandzia R,Marillonnet S;(2008)「高い処理能力を有する1容器1工程の正確なクローニング法(A one pot,one step,precision cloning method with high throughput capability)」PLoS One.3(11)のような]発表されたプロトコルに従って、Golden Gateアセンブリー戦略を使用して、構築物の組み立てを行う。従って、スイッチオフ受容体および操作されたCARを、分離されたシャトルクローニングプラスミドへクローニングする。組み立てられた構築物についての非網羅的な例は、以下の表5に与えられ;ここに提示された系は全て「スイッチオフ」である。
ウイルスベクターは、標準的なプロトコルに従って、または外部契約者によって作製される。初代T細胞を、スイッチオフ受容体および操作されたmcCARのレンチウイルス粒子を使用して同時にまたは連続的に形質導入する。形質導入されたT細胞を、バルクFACSソーティングまたは磁気分離を使用して、操作されたmcCARおよびスイッチオフ受容体の陽性発現について精製する。次いで、バルク操作mcCAR/スイッチオフ受容体陽性集団全体を、低分子(ラパマイシン、ラパログ、または合成ラパログ)の非存在下で、操作されたCAR標的抗原を発現するモデル細胞株を使用して、操作されたmcCARによって駆動される活性化(脱顆粒/細胞傷害)、増殖、およびサイトカイン放出について査定する。次いで、系の阻害特性を査定するため、同一の実験を低分子の存在下で繰り返す。
IMP(スイッチオフ受容体)を組み立てるためのモジュールの配列は、前記の表5に示されたような、SEQ ID NO:61〜64(細胞外CID結合ドメイン)または83〜98(細胞内CID結合ドメイン)およびSEQ ID NO:77〜82(細胞外CID結合ドメイン)または107〜112(細胞内CID結合ドメイン)を有する操作されたscCARから入手される。それらの配置は、図4(細胞外CID結合ドメイン)および図5(細胞内CID結合ドメイン)に示される。
ウイルスベクターは、標準的なプロトコルに従って、または外部契約者によって作製された。初代T細胞を、スイッチオフ受容体および操作されたscCARのレンチウイルス粒子を使用して同時にまたは連続的に形質導入する。形質導入されたT細胞を、バルクFACSソーティングまたは磁気分離を使用して、操作されたscCARおよびスイッチオフ受容体の陽性発現について精製する。次いで、バルク操作scCAR/スイッチオフ受容体陽性集団全体を、低分子(ラパマイシン、ラパログ、または合成ラパログ)の非存在下で、操作されたCAR標的抗原を発現するモデル細胞株を使用して、操作されたscCARによって駆動される活性化(脱顆粒/細胞傷害)、増殖、およびサイトカイン放出について査定する。次いで、系の阻害特性を査定するため、同一の実験を低分子の存在下で繰り返す。
[本発明1001]
操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法であって、
(a)外部リガンドによってインビボおよび/またはインビトロで活性化され得かつ第1の結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする少なくとも第1のポリヌクレオチドによって、免疫細胞をトランスフェクトする工程、ならびに
(b)1つの細胞内阻害性シグナリングドメインおよび1つの第2の結合ドメインを少なくとも含む操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする少なくとも第2のポリヌクレオチドによって、免疫細胞をさらにトランスフェクトする工程
を含み、それによって該免疫細胞が、該CARおよび該阻害性膜タンパク質(IMP)複合体を共発現し、かつ
(c)該CARによってシグナルが伝達されるよう、操作された免疫細胞を外部リガンドと接触させる工程
を含み、次いで、
(d)該IMPの結合ドメインおよび該CAR分子の結合ドメインに結合して該IMPおよび該CARを共局在させる可溶性化合物を添加することによって、該CARのシグナル伝達のレベルを低下させる工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節する、方法。
[本発明1002]
CARの伝達のシグナルが免疫細胞の活性化であり、免疫細胞が活性化される、本発明1001の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1003]
IMPおよびCARの共局在がCARシグナル伝達のスイッチをオフにする効果を有する、本発明1001または本発明1002の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1004]
IMP複合体が、可溶性化合物が結合する結合ドメインを各々含む少なくとも2つの膜貫通ポリペプチドを含む、本発明1001〜1003のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1005]
第1および第2の結合ドメインがCID結合ドメインである、本発明1001〜1004のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1006]
活性化レベルの低下の工程(d)が、阻害性膜タンパク質(IMP)複合体の2つの異なるポリペプチド上に保持された2つの阻害性シグナリングドメインIL10RAおよびIL10Bの共局在によって実施される、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
活性化レベルの低下の工程(d)が、可溶性化合物を通したIMP構造およびCAR構造の共局在によって実施される、本発明1001〜1005のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1008]
同一の可溶性化合物がCARおよびIMPに共に結合し得るよう、CARが第2の結合ドメインを含む、本発明1001〜1005または1007のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1009]
工程(b)の後、免疫細胞を患者へ注入する工程をさらに含む、本発明1001〜1008のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1010]
免疫細胞がT細胞である、本発明1001〜1009のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1011]
CARが単鎖CARである、本発明1001〜1010のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1012]
CARが多鎖CARである、本発明1001〜1010のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1013]
結合ドメインが細胞外にある、本発明1001〜1012のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1014]
両方の結合ドメインが細胞内にある、本発明1001〜1012のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1015]
阻害性シグナリングドメインがPD1に由来する、本発明1001〜1005または1007〜1014のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1016]
可溶性化合物が低分子である、本発明1001〜1015のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1017]
可溶性化合物がラパログである、本発明1016の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1018]
低分子がラパマイシンである、本発明1017の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1019]
第1および第2の結合ドメインが、SEQ ID NO:14およびSEQ ID NO:15と少なくとも80%の同一性を有する、本発明1001〜1018のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1020]
可溶性化合物が二重特異性抗体である、本発明1001〜1019のいずれかの操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
[本発明1021]
(a)キメラ抗原受容体(CAR)をコードする少なくとも第1のポリヌクレオチドによって、免疫細胞をトランスフェクトする工程、ならびに
(b)阻害性ドメインを転位させる可溶性化合物と接触させられる1つの阻害性シグナリングドメインおよび1つの結合ドメインを少なくとも含む操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする少なくとも第2のポリヌクレオチドによって、免疫細胞をトランスフェクトする工程、
(c)第1および第2のポリペプチドが膜において共発現されている免疫細胞を選択する工程
を含む、CARによる活性化のレベルが阻害性膜タンパク質(IMP)複合体によって制御される操作された免疫細胞を作製するための方法。
[本発明1022]
トランスフェクションがレトロウイルスベクターの使用によって実施される、本発明1021の操作された免疫細胞を作製するための方法。
[本発明1023]
トランスフェクションが多シストロン性のCAR/IMPをコードするmRNAの使用によって実施される、本発明1021の操作された免疫細胞を作製するための方法。
[本発明1024]
T細胞受容体(TCR)成分をコードする少なくとも1種の遺伝子の不活化によって同種免疫細胞を作製する工程をさらに含む、本発明1021〜1023のいずれかの操作された免疫細胞を作製するための方法。
[本発明1025]
同種免疫細胞作製の工程がTALEヌクレアーゼの使用によって実施される、本発明1024の操作された免疫細胞を作製するための方法。
[本発明1026]
少なくとも2つの膜貫通キメラポリペプチドを含む阻害性二重CAR/IMP複合体であって、
第1の膜貫通キメラポリペプチドが、1つの二量体形成結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードし、
第2の膜貫通キメラポリペプチドが、1つの細胞内阻害性シグナリングドメインおよび1つの二量体形成結合ドメインを少なくとも含む操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする、
阻害性二重CAR/IMP複合体。
[本発明1027]
両方の二量体形成結合ドメインが細胞外に位置する、本発明1026の阻害性二重CAR/IMP複合体。
[本発明1028]
CARが多鎖CARである、本発明1026または本発明1027のいずれかの阻害性二重CAR/IMP複合体。
[本発明1029]
CARが単鎖CARである、本発明1026または本発明1027の阻害性二重CAR/IMP複合体。
[本発明1030]
阻害性ドメインがPD-1である、本発明1026〜1029のいずれかの阻害性二重CAR/IMP複合体。
[本発明1031]
二量体形成ドメインがFKBPまたはFRBである、本発明1026〜1030のいずれかの阻害性二重CAR/IMP複合体。
[本発明1032]
第1および第2の結合ドメインが、SEQ ID NO:14およびSEQ ID NO:15と少なくとも80%の同一性を有する、本発明1031の阻害性二重CAR/IMP複合体。
[本発明1033]
阻害性ドメインおよび結合ドメインを各々少なくとも含む少なくとも2つの膜貫通キメラポリペプチドを含む阻害性膜タンパク質(IMP)複合体であって、それぞれの阻害性ドメインが可溶性化合物の添加によって共局在するよう、両方の結合ドメインが可溶性化合物と相互作用する、阻害性膜タンパク質(IMP)複合体。
[本発明1034]
阻害性ドメインが、IL10Rα/IL10Rβ、TGFβ、VEGF、TNFR、またはDR3である、本発明1033の阻害性膜タンパク質(IMP)複合体。
[本発明1035]
二量体形成ドメインがFKBPまたはFRBである、本発明1033または1034の阻害性膜タンパク質(IMP)複合体。
[本発明1036]
第1および第2の結合ドメインが、SEQ ID NO:14およびSEQ ID NO:15と少なくとも80%の同一性を有する、本発明1035の阻害性膜タンパク質(IMP)複合体。
[本発明1037]
本発明1033〜1036のいずれかの阻害性膜複合体をコードする、ポリヌクレオチド。
[本発明1038]
本発明1033〜1037のいずれかのポリヌクレオチドを含む、レトロウイルスベクター。
[本発明1039]
本発明1033〜1036の阻害性膜複合体を含むか、または本発明1037のポリヌクレオチドもしくは本発明1038のレトロウイルスベクターによってトランスフェクトされた、操作された免疫細胞。
[本発明1040]
キメラ抗原受容体(CAR)をさらに発現する、本発明1039の操作された免疫細胞。
[本発明1041]
CARおよび阻害性膜貫通ポリペプチドが結合ドメインを各々含み、両方の結合ドメインが同一の可溶性化合物と相互作用する、表面上に阻害性膜タンパク質(IMP)と共にCARを発現する操作された免疫細胞。
[本発明1042]
IMPキメラポリペプチドの阻害性ドメインが、PD-1、CTLA-4、LAG3、Tim3、BTLA、BY55、TIGIT、LAIR1、SIGLEC10、2B4、PPP2CA、PPP2CB、PTPN6、PTPN22、CD96、CRTAM、SIGLEC7、SIGLEC9、TNFRSF10B、TNFRSF10A、CASP8、CASP10、CASP3、CASP6、CASP7、FADD、FAS、TGFBRII、TGFRBRI、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMAD10、SKI、SKIL、TGIF1、IL10RA、IL10RB、HMOX2、IL6R、IL6ST、EIF2AK4、CSK、PAG1、SIT1、FOXP3、PRDM1、BATF、GUCY1A2、GUCY1A3、GUCY1B2、GUCY1B3の中から選択される、本発明1041の操作された免疫細胞。
[本発明1043]
両方の結合ドメインが細胞外にある、本発明1041または本発明1042の操作された免疫細胞。
[本発明1044]
両方の結合ドメインが細胞内にある、本発明1041または本発明1042の操作された免疫細胞。
[本発明1045]
キメラ抗原受容体(CAR)が多鎖CAR(mcCAR)である、本発明1039〜1044のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1046]
多鎖キメラ抗原受容体(mcCAR)が、α鎖(FCεRα)、β鎖(FCεRβ)、およびγ鎖(FCεRγ)を少なくとも含む、本発明1045の操作された免疫細胞。
[本発明1047]
結合ドメインがα鎖(FCεRα)の一部である、本発明1046の操作された免疫細胞。
[本発明1048]
多鎖に基づくキメラ抗原受容体(CAR)が、
(a)シグナル配列および抗原特異的ターゲティング領域、
(b)結合ドメイン、
(c)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ)、
(d)膜貫通ドメイン
を少なくとも含有しているα鎖(FCεRα);
(a)シグナル配列、
(b)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ)、
(c)膜貫通ドメイン、
(d)共刺激リガンド
を少なくとも含有しているβ鎖(FCεRβ);
(a)シグナル配列、
(b)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ)、
(c)膜貫通ドメイン、
(d)シグナル伝達ドメイン
を少なくともを含有しているγ鎖(FCεRγ)
を含む、本発明1046または本発明1047の操作された免疫細胞。
[本発明1049]
(a)本発明1039〜1048のいずれかの免疫細胞を準備する工程、
(b)免疫細胞を患者へ投与する工程、
(c)患者における免疫細胞の活性化を調節するため、二量体形成の化学的誘導剤(CID)を投与する工程
を含む、その必要のある患者を処置するための方法。
[本発明1050]
二量体形成の化学的誘導剤(CID)がラパマイシンである、本発明1049の患者を処置するための方法。
[本発明1051]
免疫細胞がドナーから回収される、本発明1050の患者を処置するための方法。
[本発明1052]
免疫細胞が患者自身から回収される、本発明1048の患者を処置するための方法。
[本発明1053]
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1のポリヌクレオチド、および
本発明1027〜1032のいずれかの操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする第2のポリヌクレオチド
を含む、活性化のレベルが調節可能であるよう免疫細胞を操作するためのキットまたはベクター。
Claims (53)
- 操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法であって、
(a)外部リガンドによってインビボおよび/またはインビトロで活性化され得かつ第1の結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする少なくとも第1のポリヌクレオチドによって、免疫細胞をトランスフェクトする工程、ならびに
(b)1つの細胞内阻害性シグナリングドメインおよび1つの第2の結合ドメインを少なくとも含む操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする少なくとも第2のポリヌクレオチドによって、免疫細胞をさらにトランスフェクトする工程
を含み、それによって該免疫細胞が、該CARおよび該阻害性膜タンパク質(IMP)複合体を共発現し、かつ
(c)該CARによってシグナルが伝達されるよう、操作された免疫細胞を外部リガンドと接触させる工程
を含み、次いで、
(d)該IMPの結合ドメインおよび該CAR分子の結合ドメインに結合して該IMPおよび該CARを共局在させる可溶性化合物を添加することによって、該CARのシグナル伝達のレベルを低下させる工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節する、方法。 - CARの伝達のシグナルが免疫細胞の活性化であり、免疫細胞が活性化される、請求項1記載の活性化のレベルを調節するための方法。
- IMPおよびCARの共局在がCARシグナル伝達のスイッチをオフにする効果を有する、請求項1または請求項2記載の活性化のレベルを調節するための方法。
- IMP複合体が、可溶性化合物が結合する結合ドメインを各々含む少なくとも2つの膜貫通ポリペプチドを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 第1および第2の結合ドメインがCID結合ドメインである、請求項1〜4のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 活性化レベルの低下の工程(d)が、阻害性膜タンパク質(IMP)複合体の2つの異なるポリペプチド上に保持された2つの阻害性シグナリングドメインIL10RAおよびIL10Bの共局在によって実施される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 活性化レベルの低下の工程(d)が、可溶性化合物を通したIMP構造およびCAR構造の共局在によって実施される、請求項1〜5のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 同一の可溶性化合物がCARおよびIMPに共に結合し得るよう、CARが第2の結合ドメインを含む、請求項1〜5または7のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 工程(b)の後、免疫細胞を患者へ注入する工程をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 免疫細胞がT細胞である、請求項1〜9のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- CARが単鎖CARである、請求項1〜10のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- CARが多鎖CARである、請求項1〜10のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 結合ドメインが細胞外にある、請求項1〜12のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 両方の結合ドメインが細胞内にある、請求項1〜12のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 阻害性シグナリングドメインがPD1に由来する、請求項1〜5または7〜14のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 可溶性化合物が低分子である、請求項1〜15のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 可溶性化合物がラパログである、請求項16記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 低分子がラパマイシンである、請求項17記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 第1および第2の結合ドメインが、SEQ ID NO:14およびSEQ ID NO:15と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜18のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- 可溶性化合物が二重特異性抗体である、請求項1〜19のいずれか一項記載の操作された免疫細胞の活性化のレベルを調節するための方法。
- (a)キメラ抗原受容体(CAR)をコードする少なくとも第1のポリヌクレオチドによって、免疫細胞をトランスフェクトする工程、ならびに
(b)阻害性ドメインを転位させる可溶性化合物と接触させられる1つの阻害性シグナリングドメインおよび1つの結合ドメインを少なくとも含む操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする少なくとも第2のポリヌクレオチドによって、免疫細胞をトランスフェクトする工程、
(c)第1および第2のポリペプチドが膜において共発現されている免疫細胞を選択する工程
を含む、CARによる活性化のレベルが阻害性膜タンパク質(IMP)複合体によって制御される操作された免疫細胞を作製するための方法。 - トランスフェクションがレトロウイルスベクターの使用によって実施される、請求項21記載の操作された免疫細胞を作製するための方法。
- トランスフェクションが多シストロン性のCAR/IMPをコードするmRNAの使用によって実施される、請求項21記載の操作された免疫細胞を作製するための方法。
- T細胞受容体(TCR)成分をコードする少なくとも1種の遺伝子の不活化によって同種免疫細胞を作製する工程をさらに含む、請求項21〜23のいずれか一項記載の操作された免疫細胞を作製するための方法。
- 同種免疫細胞作製の工程がTALEヌクレアーゼの使用によって実施される、請求項24記載の操作された免疫細胞を作製するための方法。
- 少なくとも2つの膜貫通キメラポリペプチドを含む阻害性二重CAR/IMP複合体であって、
第1の膜貫通キメラポリペプチドが、1つの二量体形成結合ドメインを含むキメラ抗原受容体をコードし、
第2の膜貫通キメラポリペプチドが、1つの細胞内阻害性シグナリングドメインおよび1つの二量体形成結合ドメインを少なくとも含む操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする、
阻害性二重CAR/IMP複合体。 - 両方の二量体形成結合ドメインが細胞外に位置する、請求項26記載の阻害性二重CAR/IMP複合体。
- CARが多鎖CARである、請求項26または請求項27のいずれか一項記載の阻害性二重CAR/IMP複合体。
- CARが単鎖CARである、請求項26または請求項27記載の阻害性二重CAR/IMP複合体。
- 阻害性ドメインがPD-1である、請求項26〜29のいずれか一項記載の阻害性二重CAR/IMP複合体。
- 二量体形成ドメインがFKBPまたはFRBである、請求項26〜30のいずれか一項記載の阻害性二重CAR/IMP複合体。
- 第1および第2の結合ドメインが、SEQ ID NO:14およびSEQ ID NO:15と少なくとも80%の同一性を有する、請求項31記載の阻害性二重CAR/IMP複合体。
- 阻害性ドメインおよび結合ドメインを各々少なくとも含む少なくとも2つの膜貫通キメラポリペプチドを含む阻害性膜タンパク質(IMP)複合体であって、それぞれの阻害性ドメインが可溶性化合物の添加によって共局在するよう、両方の結合ドメインが可溶性化合物と相互作用する、阻害性膜タンパク質(IMP)複合体。
- 阻害性ドメインが、IL10Rα/IL10Rβ、TGFβ、VEGF、TNFR、またはDR3である、請求項33記載の阻害性膜タンパク質(IMP)複合体。
- 二量体形成ドメインがFKBPまたはFRBである、請求項33または34記載の阻害性膜タンパク質(IMP)複合体。
- 第1および第2の結合ドメインが、SEQ ID NO:14およびSEQ ID NO:15と少なくとも80%の同一性を有する、請求項35記載の阻害性膜タンパク質(IMP)複合体。
- 請求項33〜36のいずれか一項記載の阻害性膜複合体をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項33〜37のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、レトロウイルスベクター。
- 請求項33〜36記載の阻害性膜複合体を含むか、または請求項37記載のポリヌクレオチドもしくは請求項38記載のレトロウイルスベクターによってトランスフェクトされた、操作された免疫細胞。
- キメラ抗原受容体(CAR)をさらに発現する、請求項39記載の操作された免疫細胞。
- CARおよび阻害性膜貫通ポリペプチドが結合ドメインを各々含み、両方の結合ドメインが同一の可溶性化合物と相互作用する、表面上に阻害性膜タンパク質(IMP)と共にCARを発現する操作された免疫細胞。
- IMPキメラポリペプチドの阻害性ドメインが、PD-1、CTLA-4、LAG3、Tim3、BTLA、BY55、TIGIT、LAIR1、SIGLEC10、2B4、PPP2CA、PPP2CB、PTPN6、PTPN22、CD96、CRTAM、SIGLEC7、SIGLEC9、TNFRSF10B、TNFRSF10A、CASP8、CASP10、CASP3、CASP6、CASP7、FADD、FAS、TGFBRII、TGFRBRI、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMAD10、SKI、SKIL、TGIF1、IL10RA、IL10RB、HMOX2、IL6R、IL6ST、EIF2AK4、CSK、PAG1、SIT1、FOXP3、PRDM1、BATF、GUCY1A2、GUCY1A3、GUCY1B2、GUCY1B3の中から選択される、請求項41記載の操作された免疫細胞。
- 両方の結合ドメインが細胞外にある、請求項41または請求項42記載の操作された免疫細胞。
- 両方の結合ドメインが細胞内にある、請求項41または請求項42記載の操作された免疫細胞。
- キメラ抗原受容体(CAR)が多鎖CAR(mcCAR)である、請求項39〜44のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
- 多鎖キメラ抗原受容体(mcCAR)が、α鎖(FCεRα)、β鎖(FCεRβ)、およびγ鎖(FCεRγ)を少なくとも含む、請求項45記載の操作された免疫細胞。
- 結合ドメインがα鎖(FCεRα)の一部である、請求項46記載の操作された免疫細胞。
- 多鎖に基づくキメラ抗原受容体(CAR)が、
(a)シグナル配列および抗原特異的ターゲティング領域、
(b)結合ドメイン、
(c)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ)、
(d)膜貫通ドメイン
を少なくとも含有しているα鎖(FCεRα);
(a)シグナル配列、
(b)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ)、
(c)膜貫通ドメイン、
(d)共刺激リガンド
を少なくとも含有しているβ鎖(FCεRβ);
(a)シグナル配列、
(b)細胞外スペーサードメイン(ヒンジ)、
(c)膜貫通ドメイン、
(d)シグナル伝達ドメイン
を少なくともを含有しているγ鎖(FCεRγ)
を含む、請求項46または請求項47記載の操作された免疫細胞。 - (a)請求項39〜48のいずれか一項記載の免疫細胞を準備する工程、
(b)免疫細胞を患者へ投与する工程、
(c)患者における免疫細胞の活性化を調節するため、二量体形成の化学的誘導剤(CID)を投与する工程
を含む、その必要のある患者を処置するための方法。 - 二量体形成の化学的誘導剤(CID)がラパマイシンである、請求項49記載の患者を処置するための方法。
- 免疫細胞がドナーから回収される、請求項50記載の患者を処置するための方法。
- 免疫細胞が患者自身から回収される、請求項48記載の患者を処置するための方法。
- キメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1のポリヌクレオチド、および
請求項27〜32のいずれか一項記載の操作された阻害性膜タンパク質(IMP)複合体をコードする第2のポリヌクレオチド
を含む、活性化のレベルが調節可能であるよう免疫細胞を操作するためのキットまたはベクター。
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