CN113164777A

CN113164777A - Csf1r/ccr2多特异性抗体

Info

Publication number: CN113164777A
Application number: CN201980078335.6A
Authority: CN
Inventors: A·洛; B·E·瓦什; 斯蒂芬妮·J·马奥科; 彼得·马雷克
Original assignee: Marengo Treatment Co
Current assignee: Marengo Treatment Co; Marengo Therapeutics Inc
Priority date: 2018-09-27
Filing date: 2019-09-27
Publication date: 2021-07-23
Also published as: CA3113826A1; JP7465272B2; EP3856350A1; JP2022501072A; US20220242957A1; WO2020069372A1; AU2019346645A1

Abstract

公开了靶向CSF1R或CCR2的分子例如多特异性分子，以及其使用方法。

Description

CSF1R/CCR2多特异性抗体

相关申请

本申请要求于2018年9月27日提交的美国临时申请62/737,742，于2018年10月24日提交的美国临时申请62/750,163，以及于2018年12月7日提交的美国临时申请62/776,820的优先权，所述申请中的每一个均通过引用而全文并入本文。

序列表

本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，并通过引用将其全部内容并入本文。所述ASCII副本创建于2019年9月27日，被命名为E2070-7018WO_SL.txt，大小为711,029字节。

背景技术

公开了靶向肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或骨髓来源抑制细胞(MDSC)的多特异性分子及其使用方法。

发明内容

本公开内容尤其涉及新的多特异性分子，其包含：(i)第一免疫抑制性髓样细胞(IMC)结合部分(例如，第一肿瘤相关巨噬细胞(TAM)结合部分；或第一骨髓来源抑制细胞(MDSC)结合部分)(例如抗体分子)；和(ii)第二IMC结合部分(例如，第一TAM结合部分；或第二MDSC结合部分)(例如，抗体分子)，其中第一和第二IMC(例如，TAM或MDSC)结合部分是不同的。不受理论的束缚，期望本文公开的多特异性分子消耗TAM和/或MDSC。因此，本文尤其提供了包括上述部分的多特异性分子(例如，多特异性抗体分子)、编码该多特异性分子的核酸、产生上述分子的方法以及使用上述分子治疗癌症的方法。

一方面，本文提供了分离的多特异性分子，例如双特异性分子，其包含：(i)第一免疫抑制性髓样细胞(IMC)结合部分(例如，第一肿瘤相关巨噬细胞(TAM)结合部分；或第一骨髓来源抑制细胞(MDSC)结合部分)(例如抗体分子)；和(ii)第二IMC结合部分(例如第二TAM结合部分；或第二MDSC结合部分)(例如抗体分子)，其中第一和第二IMC(例如TAM或MDSC)结合部分是不同的。在一些实施方案中，第一和第二IMC(例如，TAM或MDSC)结合部分结合至不同的表位。在一些实施方案中，第一和第二IMC(例如，TAM或MDSC)结合部分结合至不同的抗原。

在一些实施方案中，第一IMC结合部分是第一MDSC结合部分；第二IMC结合部分是第二MDSC结合部分。在一些实施方案中，第一IMC结合部分是第一TAM结合部分；第二IMC结合部分是第二TAM结合部分。在一些实施方案中，第一TAM结合部分与CSF1R、CCR2、CXCR2、CD86、CD163、CX3CR1、MARCO、CD204、CD52、叶酸受体β或PD-L1结合；第二TAM结合部分与CCR2、CSF1R、CXCR2、CD86、CD163、CX3CR1、MARCO、CD204、CD52、叶酸受体β或PD-L1结合。在一些实施方案中，第一TAM结合部分与CSF1R、CCR2、CXCR2或PD-L1(例如人CSF1R、CCR2、CXCR2或PD-L1)结合，而第二TAM结合部分与CCR2、CSF1R、CXCR2或PD-L1(例如，人CCR2、CSF1R、CXCR2或PD-L1)结合。在一些实施方案中，第一TAM结合部分与CSF1R结合，而第二TAM结合部分与CCR2结合。在一些实施方案中，第一TAM结合部分与CSF1R结合，而第二TAM结合部分与CXCR2结合。在一些实施方案中，第一TAM结合部分与CCR2结合，而第二TAM结合部分与CXCR2结合。在一些实施方案中，第一TAM结合部分与CSF1R结合，而第二TAM结合部分与PD-L1结合。在一些实施方案中，第一TAM结合部分与CCR2结合，而第二TAM结合部分与PD-L1结合。在一些实施方案中，第一TAM结合部分与CXCR2结合，并且第二TAM结合部分与PD-L1结合。

在一些实施方案中，第一TAM结合部分以小于约10nM，更通常为10-100pM的解离常数结合CSF1R、CCR2、CXCR2或PD-L1；第二TAM结合部分以小于约10nM，更通常为10-100pM的解离常数结合CCR2、CSF1R、CXCR2或PD-L1。在一些实施方案中，第一TAM结合部分与CSF1R、CCR2、CXCR2或PD-L1上的构象或线性表位结合；第二TAM结合部分与CCR2、CSF1R、CXCR2或PD-L1上的构象或线性表位结合。

在一些实施方案中，多特异性分子包含至少两条非连续的多肽链。在一些实施方案中，第一IMC结合部分包含第一抗IMC抗体分子并且/或者第二IMC结合部分包含第二抗IMC抗体分子。在一些实施方案中，第一抗IMC抗体分子和第二抗IMC抗体分子独立地是完整抗体(例如，包括至少一条、优选两条完整的重链，和至少一条、优选两条完整的轻链)或抗原结合片段(例如Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、单域抗体或双抗体(dAb))。

在一些实施方案中，第一抗IMC抗体分子和/或第二抗IMC抗体分子包含选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区，或其片段。

在一些实施方案中，第一抗IMC抗体分子和/或第二抗IMC抗体分子包含选自κ或λ的轻链恒定区，或其片段。在一些实施方案中，第一抗IMC抗体分子包含κ轻链恒定区或其片段，第二抗IMC抗体分子包含λ轻链恒定区或其片段。在一些实施方案中，第一抗IMC抗体分子包含λ轻链恒定区或其片段，第二抗IMC抗体分子包含κ轻链恒定区或其片段。在一些实施方案中，第一抗IMC抗体分子和第二抗IMC抗体分子具有共同的轻链可变区。

在一些实施方案中，多特异性分子进一步包含选自以下的重链恒定区(例如，Fc区)：IgG1、IgG2和IgG4的重链恒定区，更特别地，人IgG1、IgG2或IgG4的重链恒定区。在一些实施方案中，重链恒定区(例如，Fc区)与第一抗IMC抗体分子和第二抗IMC抗体分子中的一个或两个连接，例如，共价连接。在一些实施方案中，重链恒定区(例如，Fc区)被改变，例如突变，以增加或减少以下一项或多项：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数、效应细胞功能或补体功能。在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区(例如，Fc区)的界面被改变，例如突变，从而例如相对于非工程化的界面增加或减少二聚化。在一些实施方案中，通过为第一和第二Fc区的Fc界面提供成对的腔-突起(“杵臼结构(knob-in-a hole)”)、静电相互作用或链交换中的一种或多种，来增强重链恒定区(例如，Fc区)的二聚化，从而使得例如相对于非工程化界面形成更大比例的异多聚体形式:同多聚体形式。在一些实施方案中，重链恒定区(例如，Fc区)在选自例如人IgG1的Fc区的347、349、350、351、366、368、370、392、394、395、397、398、399、405、407或409(基于Eu编号系统编号)中的一个或多个的位置上包含氨基酸置换。在一些实施方案中，重链恒定区(例如，Fc区)包含选自以下的氨基酸置换：基于Eu编号系统编号的T366S、L368A或Y407V(例如，对应于腔或臼)或T366W(例如，对应于突起或杵)或其组合。

在一些实施方案中，重链恒定区(例如，Fc区)相对于天然存在的重链恒定区包含一个或多个增加或减少以下一项或多项的突变：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数、效应细胞功能或补体功能。在一些实施方案中，第一抗IMC抗体分子包含第一重链恒定区(例如，第一Fc区)，而第二抗IMC抗体分子包含第二重链恒定区(例如，第二Fc区)，其中第一重链恒定区相对于天然存在的重链恒定区包含一个或多个增加第一重链恒定区和第二重链恒定区的异二聚化的突变，并且/或者其中第二重链恒定区相对于天然存在的重链恒定区包含一个或多个增加第二重链恒定区和第一重链恒定区的异二聚化的突变。在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区(例如，第一Fc区和第二Fc区)包括成对的腔-突起(“杵臼结构”)、静电相互作用或链交换中的一个或多个，使得例如相对于天然存在的重链恒定区形成更大比例的异多聚体形式:同多聚体形式。在一些实施方案中，第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(例如，第一Fc区和/或第二Fc区，例如，第一IgG1 Fc区和/或第二IgG1 Fc区)在选自347、349、350、351、366、368、370、392、394、395、397、398、399、405、407或409(基于Eu编号系统编号)中的一个或多个的位置上包含氨基酸置换。在一些实施方案中，第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(例如，第一Fc区和/或第二Fc区，例如，第一IgG1Fc区和/或第二IgG1 Fc区)包含选自以下的氨基酸置换：基于Eu编号系统编号的T366S、L368A、Y407V或Y349C(例如，对应于腔或臼)，或T366W或S354C(例如，对应于突起或杵)，或其组合。

在一些实施方案中，多特异性分子进一步包含接头，例如在以下一个或多个之间的接头：第一抗IMC抗体分子和第二抗IMC抗体分子，第一抗IMC抗体分子和重链恒定区(例如，Fc区)，或第二抗IMC抗体分子和重链恒定区。在一些实施方案中，接头选自：可裂解的接头、不可裂解的接头、肽接头、柔性接头、刚性接头、螺旋接头或非螺旋接头。在一些实施方案中，接头是肽接头。在一些实施方案中，肽接头包含Gly和Ser。

在一些实施方案中，重链恒定区(例如，Fc区)诱导抗体依赖性的细胞毒性(ADCC)。

在一些实施方案中，第一TAM结合部分或第二TAM结合部分抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:66或SEQ ID NO:69，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：48、SEQ ID NO:66或SEQ ID NO:69的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:70，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO:50、SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:70的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。在一些实施方案中，与CSF1R结合的抗体分子包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:66或SEQ ID NO:69，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:48、SEQID NO:66或SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:70，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一些实施方案中，第一TAM结合部分或第二TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:64，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:64的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:45、SEQ IDNO:57、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:65，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO:45、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:65的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。在一些实施方案中，与CCR2结合的抗体分子包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:44、SEQID NO:54、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:64，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:59、SEQ IDNO:62、SEQ ID NO:64的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:65，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:65的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:44，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQIDNO：44的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:45，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：45的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:48，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：48的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:50，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:50的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:54，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQIDNO：54的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:57，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：57的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:66，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：66的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:67，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:67的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:54，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQIDNO：54的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:57，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：57的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:69，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：69的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:70，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:70的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:59，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQIDNO：59的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:60，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：60的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:66，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：66的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:67，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:67的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:59，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQIDNO：59的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:60，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：60的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:69，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：69的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:70，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:70的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:62，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQIDNO：62的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:63，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：63的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:66，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：66的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:67，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:67的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:62，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQIDNO：62的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:63，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：63的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:69，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：69的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:70，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:70的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:64，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQIDNO：64的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:65，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：65的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:66，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：66的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:67，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:67的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:64，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQIDNO：64的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:65，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：65的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:69，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：69的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:70，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:70的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:44，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:45，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQID NO:45的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:48，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:48的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:50，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:50的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:54，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:54的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:57，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQID NO:57的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:66，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:66的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:67，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:67的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:54，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:54的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:57，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQID NO:57的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:69，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:70，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:59，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:59的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:60，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQID NO:60的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:66，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:66的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:67，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:67的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:59，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:59的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:60，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQID NO:60的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:69，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:70，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:62，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:62的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:63，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQID NO:63的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:66，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:66的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:67，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:67的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:62，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:62的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:63，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQID NO:63的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:69，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:70，与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:64，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:64的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:65，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQID NO:65的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:66，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:66的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:67，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:67的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一个实施方案中，第一TAM结合部分是抗体分子，其与CCR2结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:64，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:64的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:65，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQID NO:65的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且第二TAM结合部分是抗体分子，其与CSF1R结合并包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:69，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:70，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一些实施方案中，第一TAM结合部分或第二TAM结合部分是抗体分子，其与PD-L1结合并包含来自以下重链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:111或SEQ ID NO:113，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ IDNO：109、SEQ ID NO:111或SEQID NO:113的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR；并且/或者包含来自以下轻链可变区序列的一个、两个或三个CDR：SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:112或SEQ ID NO:114，或紧密相关的CDR，例如相对于SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:112或SEQ ID NO:114的CDR具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的CDR。在一些实施方案中，与PD-L1结合的抗体分子包含以下重链可变区序列：SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:111或SEQ ID NO:113，或与其基本相同的氨基酸序列(例如，与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:111或SEQ ID NO:113的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))；并且/或者包含以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:112或SEQ ID NO:114，或与其基本相同的氨基酸序列(例如与其95％至99.9％相同，或相对于SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:112或SEQ ID NO:114的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))。

在一些实施方案中，(i)第一IMC结合部分单价结合第一抗原(例如，CSF1R、CCR2、CXCR2、CD86、CD163、CX3CR1、MARCO、CD204、CD52、叶酸受体β或PD-L1)，并且/或者(ii)第二IMC结合部分单价结合第二抗原(例如CCR2、CSF1R、CXCR2、CD86、CD163、CX3CR1、MARCO、CD204、CD52、叶酸受体β或PD-L1)，其中第一抗原不同于第二抗原。

在一些实施方案中，(i)多特异性分子单价结合第一抗原(例如，CSF1R、CCR2、CXCR2、CD86、CD163、CX3CR1、MARCO、CD204、CD52、叶酸受体β或PD-L1)，并且/或者(ii)多特异性分子单价结合第二抗原(例如CCR2、CSF1R、CXCR2、CD86、CD163、CX3CR1、MARCO、CD204、CD52、叶酸受体β或PD-L1)，其中第一抗原不同于第二抗原。

在一些实施方案中，(i)多特异性分子在第二抗原的存在下抑制第一抗原，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达第一抗原和第二抗原时，多特异性分子降低细胞中第一抗原的活性，例如降低至少40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且/或者(ii)在第二抗原不存在的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制第一抗原，任选地，其中当细胞在细胞表面表达第一抗原而不表达第二抗原时，多特异性分子不降低第一抗原的活性，或不降低第一抗原的活性超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

在一些实施方案中，(i)多特异性分子在第一抗原的存在下抑制第二抗原，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达第一抗原和第二抗原时，多特异性分子降低细胞中第二抗原的活性，例如降低至少40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且/或者(ii)在第一抗原不存在的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制第二抗原，任选地，其中当细胞在细胞表面表达第二抗原而不表达第一抗原时，多特异性分子不降低第二抗原的活性，或不降低第二抗原的活性超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

在一些实施方案中，多特异性分子进一步包含一个或多个另外的结合部分(例如，第三结合部分、第四结合部分(例如，三特异性或四特异性分子))。在一些实施方案中，多特异性分子进一步包含一个或多个另外的结合部分(例如，第三结合部分、第四结合部分(例如，三特异性或四特异性分子))。在一些实施方案中，多特异性分子包含第三TAM结合部分(例如抗体分子)，其中第三TAM结合部分不同于第一TAM结合部分和第二TAM结合部分。在一些实施方案中，第一TAM结合部分结合人CSF1R，第二TAM结合部分结合人CCR2，并且第三TAM结合部分结合CXCR2。

在一些实施方案中，多特异性分子包含第三结合部分(例如，抗体分子)，其是肿瘤靶向部分。在一些实施方案中，肿瘤靶向部分与以下物质结合：PD-L1、间皮素、CD47、神经节苷脂2(GD2)、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PMSA)、前列腺特异性抗原(PSA)、癌胚抗原(CEA)、Ron激酶、c-Met、未成熟层粘连蛋白受体、TAG-72、BING-4、钙激活的氯通道2、细胞周期蛋白-B1、9D7、Ep-CAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、SAP-1、存活蛋白、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A/MART-1、Gp100/pmel17、酪氨酸酶、TRP-1/-2、MC1R、β-连环蛋白、BRCA1/2、CDK4、CML66、纤连蛋白、p53、Ras、TGF-B受体、AFP、ETA、MAGE、MUC-1、CA-125、BAGE、GAGE、NY-ESO-1、β-连环蛋白、CDK4、CDC27、CD47、α肌动蛋白-4、TRP1/gp75、TRP2、gp100、Melan-A/MART1、神经节苷脂、WT1、EphA3、表皮生长因子受体(EGFR)、CD20、MART-2、MART-1、MUC1、MUC2、MUM1、MUM2、MUM3、NA88-1、NPM、OA1、OGT、RCC、RUI1、RUI2、SAGE、TRG、TRP1、TSTA、叶酸受体α、L1-CAM、CAIX、EGFRvIII、gpA33、GD3、GM2、VEGFR、整合素(整联素αVβ3、整联素α5βl)、碳水化合物(Le)、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2或RANKL。

在一些实施方案中，多特异性分子是包含第一非连续多肽和第二非连续多肽的双特异性分子，其中：(i)第一多肽在N-C方向上包括例如与例如第一TAM抗原例如CSF1R、CCR2、CXCR2或PD-F1结合的第一TAM结合部分(例如抗体分子(例如，第一抗原结构域的第一部分，例如Fab分子的第一VH-CH1))，任选通过接头，连接至促进第一多肽和第二多肽之间缔合的第一结构域(例如，第一免疫球蛋白恒定域)(例如，本文所述的第一Fc分子)；(ii)第二多肽在N-C方向上包括例如第二TAM结合部分(例如抗体分子，例如，与例如第二TAM抗原例如CCR2、CSF1R、CXCR2或PD-F1结合的scFv)，任选地通过接头，连接到促进第一多肽和第二多肽之间缔合的第二结构域(例如，第二免疫球蛋白恒定域)(例如，本文所述的第二Fc分子)；并且(iii)第三多肽在N-C方向上包括例如与第一TAM抗原结合的第一抗原结构域的第二部分，例如Fab的第一VF-CF，例如其中第三多肽与第一多肽非共价结合；并且(iv)第四多肽在N-C方向上包括例如与第二TAM抗原结合的第二抗原结构域的第二部分，例如Fab的第二VF-CF，例如其中第四多肽与第二多肽非共价缔合。在一些实施方案中，第一多肽和第二多肽是同二聚体或异二聚体。

在一些实施方案中，多特异性分子是双特异性分子，其中：(i)第一TAM结合部分(例如与第一TAM抗原例如CSF1R、CCR2或CXCR2结合的结合部分)包含第一非连续多肽和第二非连续多肽，并且(ii)第一TAM结合部分(例如与第二TAM抗原例如CSF1R、CCR2或CXCR2结合的结合部分)包含第三非连续多肽和第四非连续多肽，其中：

(a)所述第一多肽在N-C方向上包含例如第一VH、第一CH1，任选地通过接头，连接至促进第一多肽和第三多肽之间缔合的第一结构域(例如，第一Fc区)，

(b)所述第二多肽在N-C方向上包含例如第一VL和第一CL，

(c)所述第三多肽在N-C方向上包含例如第二VH、第二CH1，任选地通过接头，连接至促进第一多肽和第三多肽之间缔合的第二结构域(例如，第二Fc区)，并且

(d)所述第四多肽在N-C方向上包含例如第二VL和第二CL。在一些实施方案中，第一结构域和第二结构域(例如，第一Fc区和第二Fc区)形成同二聚体或异二聚体。

一方面，本发明提供了分离的多特异性分子，例如双特异性分子，其包含(i)抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)；和(ii)抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)。不希望受到理论的束缚，相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞或CSF1R阴性、CCR2阳性细胞，抗CSF1R/抗CCR2多特异性分子可以优先结合CSF1R阳性CCR2阳性细胞。示例性的CSF1R阳性、CCR2阳性细胞包括但不限于肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和骨髓来源抑制细胞(MDSC)。示例性的CSF1R阳性、CCR2阴性细胞包括但不限于组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞)和朗格汉斯细胞。示例性的CSF1R阴性、CCR2阳性细胞包括但不限于T细胞(例如，激活的T细胞，例如，激活的CD4+和/或CD8+T细胞)、NK细胞和嗜中性粒细胞。不希望受到理论的束缚，相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞(例如，组织驻留巨噬细胞(例如，库普弗细胞)或朗格汉斯细胞)，抗CSF1R/抗CCR2多特异性分子可以优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞(例如，原致瘤性TAM或MDSC)，或CSF1R阴性、CCR2阳性细胞(例如，激活的T细胞或NK细胞)。

不希望受到理论的束缚，原致瘤性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和骨髓来源抑制细胞(MDSC)表达CSF1R和CCR2。相比之下，库普弗细胞和其他组织巨噬细胞表达CSF1R，但不表达CCR2。在一个实施方案中，本文公开的抗CSF1R/抗CCR2多特异性抗体分子选择性地结合瘤内M-MDSC和M2巨噬细胞。在一个实施方案中，本文公开的抗CSF1R/抗CCR2多特异性抗体分子减少了免疫抑制性髓样细胞和/或增加了肿瘤中细胞毒性T细胞的浸润。在一个实施方案中，本文公开的抗CSF1R/抗CCR2多特异性抗体分子消耗TAM，但是保留健康的肝库普弗细胞。在一个实施方案中，本文公开的抗CSF1R/抗CCR2多特异性抗体分子选择性地定位于肿瘤，以降低全身免疫毒性。

在一些实施方案中，抗CSF1R/抗CCR2多特异性分子在与靶细胞结合时，可以诱导靶细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施方案中，抗CSF1R/抗CCR2多特异性分子可优先结合并减少肿瘤微环境中的免疫抑制性髓样细胞(例如TAM或MDSC)的数目，同时保留稳态髓样细胞(例如组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞))和其他抗肿瘤免疫细胞(例如激活的T细胞和NK细胞))。体内稳态髓样细胞的消耗可能是导致接受抗CSF1R抗体治疗的患者的体内不良反应的部分原因。

在一些实施方案中，多特异性分子具有以下特性中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，或更多)：

(i)相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞，或CSF1R阴性、CCR2阳性细胞，多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，多特异性分子与CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的结合比多特异性分子与CSF1R阳性、CCR2阴性细胞或CSF1R阴性、CCR2阳性细胞的结合强至少2、4、6、8、10、15、20或25倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的；

(ii)相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞，多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的EC50不大于多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的EC50的60％、50％、40％、30％、20％或10％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的；

(iii)相对于CSF1R阴性、CCR2阳性细胞，多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的EC50不大于多特异性分子结合CSF1R阴性、CCR2阳性细胞的EC50的50％、40％、30％、20％、10％或5％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的；

(iv)相对于T细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞)或朗格汉斯细胞，多特异性分子优先结合肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或骨髓来源抑制细胞(MDSC)，例如多特异性分子与TAM或MDSC的结合比多特异性分子与T细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞)或朗格汉斯细胞的结合强至少2、4、6、8、10、15、20或25倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例6中参照图5描述的方法测量的；

(v)多特异性分子抑制单核细胞迁移，例如单核细胞趋化蛋白1(MCP1)诱导的单核细胞迁移，例如，将MCP1诱导的单核细胞迁移降低至少40％、50％、60％或70％，例如使用跨孔板迁移测定法测量的，例如使用实施例3中参照图2描述的方法测量的；

(vi)多特异性分子抑制巨噬细胞例如骨髓来源巨噬细胞的增殖，例如CSF-1诱导的骨髓来源巨噬细胞的增殖，例如，将CSF-1诱导的骨髓来源巨噬细胞的增殖降低至少50％、60％、70％或80％，例如使用细胞增殖MTT测定法测量的，例如使用实施例4中参照图3B描述的方法测量的；

(vii)多特异性分子不抑制或基本上不抑制单核细胞例如骨髓来源单核细胞的分化，例如，CSF-1诱导的骨髓来源单核细胞的分化，例如，不将CSF-1诱导的骨髓来源单核细胞分化降低超过2％、4％、6％、8％或10％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例5中参照图4描述的方法测量的；

(viii)多特异性分子在体内消耗抑制性髓样细胞，例如TAM或MDSC，例如，将抑制性髓样细胞例如TAM或MDSC的数目减少至少80％、85％、90％、95％、99％或99.5％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例7中参照图6所述的方法测量的；

(ix)多特异性分子在体内不消耗或基本上不消耗组织驻留巨噬细胞，例如库普弗细胞，例如，不将组织驻留巨噬细胞例如库普弗细胞的数目减少超过4％、6％、8％、10％或15％，例如使用免疫组织化学分析测量的，例如使用实施例8中参照图7B和7D描述的方法测量的；

(x)多特异性分子增加TAM上的CD86或MHC II类表达，例如使用流式细胞术分析或免疫组织化学分析测量的，例如使用参照图21描述的方法测量的；

(xi)多特异性分子不抑制或基本上不抑制CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的CSF-1依赖性细胞存活，例如，不将CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的CSF-1依赖性细胞存活降低超过5％、10％或15％，例如使用细胞活力MTT测定法测量的，例如使用实施例9中参照图8A描述的方法测量的；

(xii)多特异性分子在体内增加CD8+T细胞肿瘤浸润，例如，使肿瘤中CD3+T细胞中CD8+T细胞的百分比增加至少1.5倍、2倍或2.5倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例10中参照图9描述的方法测量的；

(xiii)多特异性分子在体内降低肿瘤中的Treg频率，例如，将肿瘤中Treg频率降低至少15％、20％、25％或30％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例11中参照10A描述的方法测量的；

(xiv)多特异性分子在体内增加肿瘤中的CD8+T细胞/Treg比，例如使肿瘤中CD8+T细胞/Treg比提高至少2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或4.5倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例11中参照图10B描述的方法测量的；或

(xv)多特异性分子降低肿瘤生长，增加荷瘤动物的生存率，和/或增强抗肿瘤免疫记忆，例如使用实施例12中参照图11A和11B描述的方法测量的，或者通过使用实施例19中参照图23描述的方法测量的。

在一些实施方案中，相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞，或CSF1R阴性、CCR2阳性细胞，多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，多特异性分子与CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的结合比多特异性分子与CSF1R阳性、CCR2阴性细胞或CSF1R阴性、CCR2阳性细胞的结合强至少2、4、6、8、10、15、20或25倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量。

在一些实施方案中，相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞，多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的EC50不大于多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的EC50的60％、50％、40％、30％、20％或10％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的。

在一些实施方案中，相对于CSF1R阴性、CCR2阳性细胞，多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的EC50不大于多特异性分子结合CSF1R阴性、CCR2阳性细胞的EC50的50％、40％、30％、20％、10％或5％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的。

在一些实施方案中，相对于T细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞)或朗格汉斯细胞，多特异性分子优先结合肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或骨髓来源抑制细胞(MDSC)，例如多特异性分子与TAM或MDSC的结合比多特异性分子与T细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞)或朗格汉斯细胞的结合强至少2、4、6、8、10、15、20或25倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例6中参照图5描述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子抑制单核细胞迁移，例如单核细胞趋化蛋白1(MCP1)诱导的单核细胞迁移，例如，将MCP1诱导的单核细胞迁移降低至少40％、50％、60％或70％，例如使用跨孔板迁移测定法测量的，例如使用实施例3中参照图2描述的方法测量。

在一些实施方案中，多特异性分子抑制巨噬细胞例如骨髓来源巨噬细胞的增殖，例如CSF-1诱导的骨髓来源巨噬细胞的增殖，例如，将CSF-1诱导的骨髓来源巨噬细胞的增殖降低至少50％、60％、70％或80％，例如使用细胞增殖MTT测定法测量的，例如使用实施例4中参照图3B描述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子不抑制或基本上不抑制单核细胞例如骨髓来源单核细胞的分化，例如，CSF-1诱导的骨髓来源单核细胞的分化，例如，不将CSF-1诱导的骨髓来源单核细胞分化降低超过2％、4％、6％、8％或10％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例5中参照图4描述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子消在体内耗抑制性髓样细胞，例如TAM或MDSC，例如，将抑制性髓样细胞例如TAM或MDSC的数目减少至少80％、85％、90％、95％、99％或99.5％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例7中参照图6所述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子在体内不消耗或基本上不消耗组织驻留巨噬细胞，例如库普弗细胞，例如，不将组织驻留巨噬细胞例如库普弗细胞的数目减少超过4％、6％、8％、10％或15％，例如使用免疫组织化学分析测量的，例如使用实施例8中参照图7B和7D描述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子增加TAM上的CD86或MHC II类表达，例如使用流式细胞术分析或免疫组织化学分析测量的，例如使用参照图21描述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子不抑制或基本上不抑制CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的CSF-1依赖性细胞存活，例如，不将CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的CSF-1依赖性细胞存活降低超过5％、10％或15％，例如使用细胞活力MTT测定法测量的，例如使用实施例9中参照图8A描述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子在体内增加CD8+T细胞肿瘤浸润，例如，使肿瘤中CD3+T细胞中CD8+T细胞的百分比增加至少1.5倍、2倍或2.5倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例10中参照图9描述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子在体内降低肿瘤中的Treg频率，例如，将肿瘤中Treg频率降低至少15％、20％、25％或30％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例11中参照10A描述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子在体内增加肿瘤中的CD8+T细胞/Treg比，例如使肿瘤中CD8+T细胞/Treg比提高至少2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或4.5倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例11中参照图10B描述的方法测量的。

在一些实施方案中，多特异性分子降低肿瘤生长，增加荷瘤动物的生存率，和/或增强抗肿瘤免疫记忆，例如使用实施例12中参照图11A和11B描述的方法测量的，或者通过使用实施例19中参照图23描述的方法测量的。

在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分独立地是完整抗体(例如，包括至少一条、优选两条完整的重链，以及至少一条、优选两条完整的轻链)或抗原结合片段(例如Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、单域抗体或双抗体(dAb))。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区或其片段。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含可以介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)的重链恒定区。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含第一重链恒定区(例如，第一Fc区)，并且抗CCR2结合部分包含第二重链恒定区(例如，第二Fc区)，其中第一重链恒定区相对于天然存在的重链恒定区包含增加第一重链恒定区和第二重链恒定区的异二聚化的一个或多个突变，并且/或者其中第二重链恒定区相对于天然存在的重链恒定区包含增加第二重链恒定区和第一重链恒定区的异二聚化的一个或多个突变。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含选自κ或λ的轻链恒定区或其片段。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含κ轻链恒定区或其片段，并且抗CCR2结合部分包含λ轻链恒定区或其片段。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含λ轻链恒定区或其片段，并且抗CCR2结合部分包含κ轻链恒定区或其片段。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分具有共同的轻链可变区。在一些实施方案中，多特异性分子还包含选自IgG1、IgG2和IgG4的重链恒定区，更特别地，人IgG1、IgG2或IgG4的重链恒定区的重链恒定区(例如，Fc区)。在一些实施方案中，多特异性分子还包含可以介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)的重链恒定区。

在一些实施方案中，多特异性分子包含抗CSF1R抗体分子和抗CCR2抗体分子，其中：

(i)所述抗CSF1R抗体分子包含第一多肽和第二多肽，其中所述第一多肽包含第一轻链可变区(VL)和第一轻链恒定区(CL)，并且所述第二多肽包含第一重链可变区(VH)、第一重链恒定区1(CH1)，以及任选的第一CH2和第一CH3，并且

(ii)所述抗CCR2抗体分子包含第三多肽和第四多肽，其中所述第三多肽包含第二VL和第二CL，并且所述第四多肽包含第二VH、第二CH1和任选的第二CH2和第二CH3。

在一些实施方案中，(i)抗CSF1R抗体分子单价结合CSF1R，并且/或者(ii)抗CCR2抗体分子单价结合CCR2。在一些实施方案中，多特异性分子单价结合CSF1R，并且/或者单价结合CCR2。在一些实施方案中，多特异性分子单价结合CSF1R并且单价结合CCR2。

在一些实施方案中，

(i)在CCR2的存在下，多特异性分子抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CSF1R和CCR2时，多特异性分子将细胞中的CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且/或者

(ii)在不存在CCR2的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CSF1R而不表达CCR2，多特异性分子不降低CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)，或不将CSF1R的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

在一些实施方案中，

(i)在存在CSF1R的情况下，多特异性分子抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CCR2和CSF1R时，多特异性分子将细胞中CCR2的活性降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且/或者

(ii)在不存在CSF1R的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CCR2但不表达CSF1R时，多特异性分子不降低CCR2的活性，或不将CCR2的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

一方面，本发明提供了分离的多特异性分子，例如双特异性分子，其包含：

(i)第一结合部分，所述第一结合部分与介导单核细胞例如炎性单核细胞，例如Ly6C^高CCR2+CX3CR1^低炎性单核细胞的运输的分子结合，任选地，其中所述第一结合部分与CCR2结合；和

(ii)第二结合部分，所述第二结合部分与在发炎的组织上介导单核细胞和/或巨噬细胞的成熟和/或存活的分子结合，任选地，其中第二结合部分与CSF1R结合。

(i)第一结合部分，所述第一结合部分减少炎性单核细胞向肿瘤募集，任选地，其中所述第一结合部分结合和/或抑制CCR2；和

(ii)第二结合部分，所述第二结合部分降低肿瘤微环境中单核细胞和/或巨噬细胞的成熟和/或存活，任选地，其中所述第二结合部分结合和/或抑制CSF1R。

一方面，本发明提供了分离的多特异性分子，例如双特异性分子，其包含(i)抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)；和(ii)抗PD-L1结合部分(例如抗PD-L1抗体分子)。

在前述方面和实施方案的一些实施方案中，多特异性分子进一步包含一个或多个另外的结合部分(例如，第三结合部分、第四结合部分(例如，三特异性分子或四特异性分子))，任选地，其中第三结合部分是第三IMC结合部分或肿瘤靶向部分。在一些实施方案中，肿瘤靶向部分是在WO2017165464，例如，WO2017165464的第108-118页中公开的肿瘤靶向部分，通过引用将其全部内容并入本文。

在前述方面和实施方案的一些实施方案中，多特异性分子进一步包含选自T细胞衔接物、NK细胞衔接物、B细胞衔接物、树突细胞衔接物或巨噬细胞衔接物的免疫细胞衔接物。在一些实施方案中，免疫细胞衔接物是在WO2017165464，例如，WO2017165464的第119-131页中公开的免疫细胞衔接物，通过引用将其全部内容并入本文。在一些实施方案中，免疫细胞衔接物结合并激活免疫细胞，例如效应细胞。在一些实施方案中，免疫细胞衔接物结合但不激活免疫细胞，例如效应细胞。

在一些实施方案中，免疫细胞衔接物是T细胞衔接物，例如，介导与T细胞结合并激活T细胞的T细胞衔接物，或介导与T细胞结合但不激活T细胞的T细胞衔接物。在一些实施方案中，T细胞衔接物结合至CD3、TCRα、TCRβ、TCRγ、TCRζ、ICOS、CD28、CD27、HVEM、LIGHT、CD40、4-1BB、OX40、DR3、GITR、CD30、TIM1、SLAM、CD2或CD226，例如T细胞衔接物是抗CD3抗体分子。

在一些实施方案中，免疫细胞衔接物是NK细胞衔接物，例如，介导与NK细胞结合并激活NK细胞的NK细胞衔接物，或介导与NK细胞结合但不激活T细胞的NK细胞衔接物。在一些实施方案中，NK细胞衔接物选自结合至(例如，激活)以下项的抗体分子例如抗原结合域或配体：NKp30、NKp40、NKp44、NKp46、NKG2D、DNAM1、DAP10、CD16(例如，CD16a、CD16b或二者)、CRTAM、CD27、PSGL1、CD96、CD100(SEMA4D)、NKp80、CD244(也称SLAMF4或2B4)、SLAMF6、SLAMF7、KIR2DS2、KIR2DS4、KIR3DS1、KIR2DS3、KIR2DS5、KIR2DS1、CD94、NKG2C、NKG2E或CD160。

在一些实施方案中，免疫细胞衔接物是B细胞衔接物，例如CD40L、OX40L或CD70配体，或与OX40、CD40或CD70结合的抗体分子。在一些实施方案中，免疫细胞衔接物是巨噬细胞衔接物，例如CD2激动剂；CD40L；OX40L；与OX40、CD40或CD70结合的抗体分子；Toll样受体(TLR)的激动剂(例如TLR4，例如组成型活性TLR4(caTLR4)或TLR9激动剂)；CD47；或STING激动剂。

在一些实施方案中，免疫细胞衔接物是树突细胞衔接物，例如CD2激动剂、OX40抗体、OX40L、41BB激动剂、Toll样受体激动剂或其片段(例如TLR4，例如组成型活性TLR4(caTLR4))、CD47激动剂或STING激动剂。

在前述方面和实施方案的一些实施方案中，多特异性分子进一步包含细胞因子分子。在一些实施方案中，细胞因子分子选自白介素2(IL-2)、白介素7(IL-7)、白介素12(IL-12)、白介素10(IL-10)、白介素15(IL-15)、白介素-18(IL-18)、白介素-21(IL-21)或干扰素γ，或其片段或变体，或任何上述细胞因子的组合。在一些实施方案中，细胞因子分子是在WO2017165464，例如，WO2017165464的第108-118页中公开的细胞因子分子，通过引用将其全部内容并入本文。

在前述方面和实施方案的一些实施方案中，多特异性分子进一步包含基质修饰部分。在一些实施方案中，基质修饰部分引起以下一种或多种：降低基质或细胞外基质(ECM)组分的水平或产生；减少肿瘤纤维化；增加间质肿瘤运输；改善肿瘤灌注；扩大肿瘤微血管结构；降低肿瘤中的间质液压(IFP)；或减少或增强例如癌症疗法或细胞疗法的药剂向肿瘤或肿瘤脉管系统中的渗透或扩散。在一些实施方案中，基质修饰部分是在WO02017165464，例如WO2017165464的第131-136页中公开的基质修饰部分，通过引用将其全部内容并入本文。

(i)抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)；

(ii)抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)；和以下的一个、两个或全部：

(iii)TGF-β抑制剂；

(iv)抗PDL1结合部分(例如，抗PDL1抗体分子)；和

(v)细胞因子分子，例如IL-2分子。

在一个实施方案中，相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞，或CSF1R阴性、CCR2阳性细胞，多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，多特异性分子与CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的结合比多特异性分子与CSF1R阳性、CCR2阴性细胞或CSF1R阴性、CCR2阳性细胞的结合强至少2、4、6、8、10、15、20或25倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的。在一个实施方案中，相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞，多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的EC50不大于多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的EC50的60％、50％、40％、30％、20％或10％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的。在一个实施方案中，相对于CSF1R阴性、CCR2阳性细胞，多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的EC50不大于多特异性分子结合CSF1R阴性、CCR2阳性细胞的EC50的50％、40％、30％、20％、10％或5％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的。在一个实施方案中，相对于T细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞)或朗格汉斯细胞，多特异性分子优先结合肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或骨髓来源抑制细胞(MDSC)，例如多特异性分子与TAM或MDSC的结合比多特异性分子与T细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞)或朗格汉斯细胞的结合强至少2、4、6、8、10、15、20或25倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例6中参照图5描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子抑制单核细胞迁移，例如单核细胞趋化蛋白1(MCP1)诱导的单核细胞迁移，例如，将MCP1诱导的单核细胞迁移降低至少40％、50％、60％或70％，例如使用跨孔板迁移测定法测量的，例如使用实施例3中参照图2描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子抑制巨噬细胞例如骨髓来源巨噬细胞的增殖，例如CSF-1诱导的骨髓来源巨噬细胞的增殖，例如，将CSF-1诱导的骨髓来源巨噬细胞的增殖降低至少50％、60％、70％或80％，例如使用细胞增殖MTT测定法测量的，例如使用实施例4中参照图3B描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子不抑制或基本上不抑制单核细胞例如骨髓来源单核细胞的分化，例如，CSF-1诱导的骨髓来源单核细胞的分化，例如，不将CSF-1诱导的骨髓来源单核细胞分化降低超过2％、4％、6％、8％或10％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例5中参照图4描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子在体内消耗抑制性髓样细胞，例如TAM或MDSC，例如，将抑制性髓样细胞例如TAM或MDSC的数目减少至少80％、85％、90％、95％、99％或99.5％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例7中参照图6所述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子在体内不消耗或基本上不消耗组织驻留巨噬细胞，例如库普弗细胞，例如，不将组织驻留巨噬细胞，例如库普弗细胞的数目减少超过4％、6％、8％、10％或15％，例如使用免疫组织化学分析测量的，例如使用实施例8中参照图7B和7D描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子增加TAM上的CD86或MHC II类表达，例如使用流式细胞术分析或免疫组织化学分析测量的，例如使用参照图21描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子不抑制或基本上不抑制CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的CSF-1依赖性细胞存活，例如，不将CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的CSF-1依赖性细胞存活降低超过5％、10％或15％，例如使用细胞活力MTT测定法测量的，例如使用实施例9中参照图8A描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子在体内增加CD8+T细胞肿瘤浸润，例如，使肿瘤中CD3+T细胞中CD8+T细胞的百分比增加至少1.5倍、2倍或2.5倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例10中参照图9描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子在体内降低肿瘤中的Treg频率，例如，将肿瘤中Treg频率降低至少15％、20％、25％或30％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例11中参照10A描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子在体内增加肿瘤中的CD8+T细胞/Treg比，例如使肿瘤中CD8+T细胞/Treg比提高至少2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或4.5倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例11中参照图10B描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子降低肿瘤生长，增加荷瘤动物的生存率，和/或增强抗肿瘤免疫记忆，例如使用实施例12中参照图11A和11B描述的方法测量的，或者通过使用实施例19中参照图23描述的方法测量的。

在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分独立地是完整抗体(例如，包括至少一条、优选两条完整的重链，以及至少一条、优选两条完整的轻链)或抗原结合片段(例如Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、单域抗体或双抗体(dAb))。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区或其片段。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含可以介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)的重链恒定区。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含第一重链恒定区(例如，第一Fc区)，并且抗CCR2结合部分包含第二重链恒定区(例如，第二Fc区)，其中第一重链恒定区相对于天然存在的重链恒定区包含增加第一重链恒定区和第二重链恒定区的异二聚化的一个或多个突变，并且/或者其中第二重链恒定区相对于天然存在的重链恒定区包含增加第二重链恒定区和第一重链恒定区的异二聚化的一个或多个突变。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含选自κ或λ的轻链恒定区或其片段。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含κ轻链恒定区或其片段，并且抗CCR2结合部分包含λ轻链恒定区或其片段。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含λ轻链恒定区或其片段，并且抗CCR2结合部分包含κ轻链恒定区或其片段。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分具有共同的轻链可变区。在一个实施方案中，多特异性分子还包含选自IgG1、IgG2和IgG4的重链恒定区，更特别地，人IgG1、IgG2或IgG4的重链恒定区的重链恒定区(例如，Fc区)。在一个实施方案中，多特异性分子还包含可以介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)的重链恒定区。在一个实施方案中，多特异性分子包含抗CSF1R抗体分子和抗CCR2抗体分子，其中：(i)所述抗CSF1R抗体分子包含第一多肽和第二多肽，其中所述第一多肽包含第一轻链可变区(VL)和第一轻链恒定区(CL)，并且所述第二多肽包含第一重链可变区(VH)、第一重链恒定区1(CH1)，以及任选的第一CH2和第一CH3，并且(ii)所述抗CCR2抗体分子包含第三多肽和第四多肽，其中所述第三多肽包含第二VL和第二CL，并且所述第四多肽包含第二VH、第二CH1和任选的第二CH2和第二CH3。

在一个实施方案中，抗CSF1R抗体分子单价结合CSF1R。在一个实施方案中，抗CCR2抗体分子单价结合CCR2。在一个实施方案中，多特异性分子单价结合CSF1R。在一个实施方案中，多特异性分子单价结合CCR2。在一个实施方案中，多特异性分子单价结合CSF1R并且单价结合CCR2。

在一个实施方案中，在CCR2的存在下，多特异性分子抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CSF1R和CCR2时，多特异性分子将细胞中CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一个实施方案中，在不存在CCR2的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CSF1R而不表达CCR2，多特异性分子不降低CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)，或不将CSF1R的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。在一个实施方案中，在存在CSF1R的情况下，多特异性分子抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CCR2和CSF1R时，多特异性分子将细胞中CCR2的活性降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一个实施方案中，在不存在CSF1R的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CCR2但不表达CSF1R时，多特异性分子不降低CCR2的活性，或不将CCR2的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

在一个实施方案中，多特异性分子包含(i)抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)；(ii)抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)；和(iii)TGF-β抑制剂。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂抑制TGF-β1、TGF-β3或TGF-β1和TGF-β3两者，例如，使用实施例20中参照图26B描述的方法测量的。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂抑制TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1和TGF-β3两者，或TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三者，例如，使用实施例20中参照图26B描述的方法测量的。在一个实施方案中，多特异性分子降低肿瘤生长，并且/或者增加荷瘤动物的生存率，例如通过使用实施例20中参照图27A-27C描述的方法测量的。在一个实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGF-β受体多肽(例如，TGF-β受体的胞外域或其功能变体)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含以下的一种、两种或全部：TGFBR1多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR1多肽)、TGFBR2多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR2多肽)或TGFBR3多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR3多肽)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR1多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR1的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:95、96、97、120、121或122的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:104或105的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR2多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR2的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:98、99、123或124的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含选自SEQ ID NO:100、101、102或103的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR3多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR3的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:106、107、125或126的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGF-β受体多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGFBR1多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGFBR2多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGFBR3多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的两个TGF-β受体多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的TGFBR1多肽和TGFBR2多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的TGFBR1多肽和TGFBR3多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的TGFBR2多肽和TGFBR3多肽。

在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含第一TGF-β受体多肽和第二TGF-β受体多肽。在一个实施方案中，多特异性分子包含第一Fc区(例如，第一CH1-Fc区)和第二Fc区(例如，第二CH1-Fc区)，任选地，其中：(i)第一TGF-β受体多肽例如通过接头连接至第一Fc区(例如，第一CH1-Fc区)，例如第一Fc区(例如，第一CH1-Fc区)的C末端，并且(ii)第二TGF-β受体多肽例如通过接头连接至第二Fc区(例如，第二CH1-Fc区)，例如第二Fc区(例如，第二CH1-Fc区)的C末端。在一个实施方案中，第一TGF-β受体多肽和第二TGF-β受体多肽形成同二聚体或异二聚体，例如同二聚体。在一个实施方案中，第一TGF-β受体多肽或第二TGF-β受体多肽包含TGFBR1、TGFBR2或TGFBR3的胞外域，例如，TGFBR2的胞外域。在一个实施方案中，多特异性分子具有图35A或35B的构型。在一个实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:192的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)和SEQ ID NO:193的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:192的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)和SEQ ID NO:195的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:194的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)和SEQ ID NO:193的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:194的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)和SEQ ID NO:195的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含第一TGF-β受体多肽和第二TGF-β受体多肽。在一个实施方案中，多特异性分子包含重链恒定区1(CH1)和轻链恒定区(CL)，任选地，其中：(i)第一TGF-β受体多肽例如通过接头连接至CH1，例如CH1的N末端，并且(ii)第二TGF-β受体多肽例如通过接头连接至CL，例如CL的N末端。在一个实施方案中，第一TGF-β受体多肽和第二TGF-β受体多肽形成同二聚体或异二聚体，例如同二聚体。在一个实施方案中，第一TGF-β受体多肽或第二TGF-β受体多肽包含TGFBR1、TGFBR2或TGFBR3的胞外域，例如，TGFBR2的胞外域。在一个实施方案中，多特异性分子具有图35C或35D的构型。在一个实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)和SEQ ID NO:198的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)和SEQ ID NO:199的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)和SEQ ID NO:198的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)和SEQ IDNO:199的氨基酸序列(或与其基本相同的序列，例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

在一个实施方案中，TGF抑制剂例如通过接头连接至抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)。在一个实施方案中，TGF抑制剂例如通过接头连接至抗CCR2结合部分(例如，抗CCR2抗体分子)。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含Fc区，其中TGF抑制剂例如通过接头连接至Fc区，例如Fc区的C末端。在一个实施方案中，多特异性分子包含第一TGF-β抑制剂和第二TGF-β抑制剂，其中第一TGF-β抑制剂例如通过接头连接至抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)并且第二TGF-β抑制剂通过接头连接至抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含第一Fc区，抗CCR2结合部分包含第二Fc区，并且多特异性分子包含第一TGF-β抑制剂和第二TGF-β抑制剂，其中第一TGF-β抑制剂例如通过接头连接至第一Fc区，例如第一Fc区的C末端，并且第二TGF-β抑制剂例如通过接头连接至第二Fc区，例如第二Fc区的C末端。

在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含第一轻链和第一重链，其中第一重链包含第一Fc区，其中第一Fc区的C末端连接至TGFBR2的胞外域或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，抗CCR2结合部分包含第二轻链和第二重链，其中第二重链包含第二Fc区，其中第二Fc区的C末端连接至TGFBR2的胞外域或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，多特异性分子具有图12B所示的构型。

在一个实施方案中，TGF抑制剂例如通过接头连接至抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)。在一个实施方案中，TGF抑制剂例如通过接头连接至抗CCR2结合部分(例如，抗CCR2抗体分子)。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含Fc区，其中TGF抑制剂例如通过接头连接至Fc区，例如Fc区的N末端。

在一个实施方案中，多特异性分子包含(i)抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)；(ii)抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)；和(iii)抗PDL1结合部分(例如抗PDL1抗体分子)。在一个实施方案中，抗PDL1结合部分抑制PDL1。在一个实施方案中，抗PDL1结合部分包含重链可变域(VH)，该重链可变域(VH)包含表10中任何VH序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3，或具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的序列。在一个实施方案中，抗PDL1结合部分包含VH，该VH包含表10的任何VH序列，或与其基本相同(例如与其95％至99.9％相同)或具有至少一个氨基酸改变但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的序列。在一个实施方案中，抗PDL1结合部分包含轻链可变域(VL)，该轻链可变域(VL)包含表10中任何VL序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3，或具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的序列。在一个实施方案中，抗PDL1结合部分包含VL，该VL包含表10的任何VL序列，或与其基本相同(例如与其95％至99.9％相同)或具有至少一个氨基酸改变但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换)的序列。

在一个实施方案中，抗PDL1结合部分例如通过接头与抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)或抗CCR2结合部分(例如，抗CCR2抗体分子)连接。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含Fc区，其中抗PDL1结合部分例如通过接头连接至Fc区，例如Fc区的C末端。在一个实施方案中，PDL1结合部分是scFv。在一个实施方案中，多特异性分子具有图12C或图12D所示的构型。

在一个实施方案中，多特异性分子包含(i)抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)；(ii)抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)；和(iii)IL-2分子。在一个实施方案中，IL-2分子为本文公开的IL-2分子，例如包含SEQ ID NO:237或238的氨基酸序列或与其基本相同的序列(例如，与其80％、85％、90％或95％相同的序列)的IL-2分子。

在一个实施方案中，IL-2分子例如通过接头连接至抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)或抗CCR2结合部分(例如，抗CCR2抗体分子)。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含轻链恒定区，其中IL-2分子例如通过接头连接至轻链恒定区，例如轻链恒定区的C末端。在一个实施方案中，多特异性分子包含第一IL-2分子和第二IL-2分子，其中第一IL-2分子例如通过接头连接至抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)并且第二IL-2分子通过接头连接至抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含第一轻链恒定区，抗CCR2结合部分包含第二轻链恒定区，并且多特异性分子包含第一IL-2分子和第二IL-2分子，其中第一IL-2分子例如通过接头连接至第一轻链恒定区，例如第一轻链恒定区的C末端，并且第二IL-2分子例如通过接头连接至第二轻链恒定区，例如第二轻链恒定区的C末端。在一个实施方案中，多特异性分子具有图12E、图12F或图12G所示的构型。

一方面，本文提供了与CSF1R(例如人CSF1R)结合的抗体分子(例如分离的抗体分子)，其包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)，其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、474和475的氨基酸序列，或包含不超过1，2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体分子进一步包含具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436的氨基酸序列，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:433、435和437的氨基酸序列，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。一方面，本文提供了与CSF1R(例如人CSF1R)结合的抗体分子(例如分离的抗体分子)，其包含具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436的氨基酸序列，或分别包含SEQ ID NO:433、435和437的氨基酸序列，或包含不超过1，2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。

在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、476和477的氨基酸序列，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。

在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含以下的氨基酸序列：SEQ IDNO:402、404和413，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、405和413，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、406和413，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、404和414，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、407和413，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、404和415，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、408和413，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、404和416，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、404和417，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、409和413，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、404和418，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、404和419，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、404和420，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:402、404和421，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404和413的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、405和413的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、406和413的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404和414的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、407和413的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404和415的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、408和413的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ IDNO:402、404和416的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ IDNO:402、404和417的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ IDNO:402、409和413的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ IDNO:402、404和418的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ IDNO:402、404和419的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ IDNO:402、404和420的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ IDNO:402、404和421的氨基酸序列。

在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:433、435和437的氨基酸序列。

在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ IDNO:402、404、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、405、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、406、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、414、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、407、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、415、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、408、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、416、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、417、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、409、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、418、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、419、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、420、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、421、432、434和436的氨基酸序列。

在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:324的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:325的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:326的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:327的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:328的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:329的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:330的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:331的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:332的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:333的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:334的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:335的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:336的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:341的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:342的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:323和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:324和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:325和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQID NO:326和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:327和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:328和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:329和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:330和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:331和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:332和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:333和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:334和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:335和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:336和341的氨基酸序列。

一方面，本文公开了与CSF1R(例如人CSF1R)结合的抗体分子(例如分离的抗体分子)，其包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)，其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:403、478和479的氨基酸序列，或包含不超过1，2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体分子进一步包含具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436的氨基酸序列，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:433、435和437的氨基酸序列，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。一方面，本文公开了与CSF1R(例如人CSF1R)结合的抗体分子(例如分离的抗体分子)，其包含具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436的氨基酸序列，或分别包含SEQ ID NO:433、435和437的氨基酸序列，或包含不超过1，2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。

在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含以下的氨基酸序列：SEQ IDNO:403、410和422，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:403、410和423，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；SEQ ID NO:403、411和422，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列；或SEQ ID NO:403、412和422，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。

在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ IDNO:403、410、422、433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、410、423、433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、411、422、433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、412、422、433、435和437的氨基酸序列。

在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:337的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:338的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:340的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:341的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:342的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:337和342的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:338和342的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:339和342的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQID NO:340和342的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:339和139的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗体分子结合人和/或食蟹猴CSF1R，例如使用ELISA分析测量的，例如使用实施例22中参照图29A和29B描述的方法测量的。在一些实施方案中，抗体分子结合人CSF1R的细胞，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例24中参照图31描述的方法测量的。在一些实施方案中，抗体分子在CSF-1的存在下减少单核细胞的MCP-1分泌，例如使用电化学发光分析测量的，例如使用实施例23中参照图30描述的方法测量的。在一些实施方案中，抗体分子降低CSF1R的活性。

一方面，本文提供了与CCR2(例如人CCR2)结合的抗体分子(例如分离的抗体分子)，其包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)和具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:446、447、448、454、455和456的氨基酸序列，或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列，并且其中：

(i)VH不包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列，并且/或者

(ii)VL不包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列。

在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ IDNO:446、447、448、454、455和456的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:343的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:344的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:345的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:343和345的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:344和345的氨基酸序列。

一方面，本文提供与PD-L1(例如人PD-L1)结合的抗体分子(例如分离的抗体分子)，其包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)，其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:461、462和463的氨基酸序列，或包含不超过1，2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体分子进一步包含具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:467、468和469的氨基酸序列，或包含不超过1，2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。一方面，本文提供与PD-L1(例如人PD-L1)结合的抗体分子(例如分离的抗体分子)，其包含具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:467、468和469的氨基酸序列，或包含不超过1，2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:461、462、463、467、468和469的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:346的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:346和347的氨基酸序列。

在上述方面的一些实施方案中，抗体分子包含选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区或其片段。在一些实施方案中，抗体分子包含选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区或其片段。

一方面，本文提供了多特异性分子，例如双特异性分子，其包含抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含本文公开的抗CSF1R抗体分子。在一些实施方案中，抗CCR2结合部分包含本文公开的抗CCR2抗体分子。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含本文公开的抗CSF1R抗体分子，并且抗CCR2结合部分包含本文公开的抗CCR2抗体分子。

在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)和具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中：(i)HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、474和475的氨基酸序列；并且(ii)LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436或SEQ ID NO:433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、476和477的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:402、404和413；SEQ ID NO:402、405和413；SEQ ID NO:402、406和413；SEQID NO:402、404和414；SEQ ID NO:402、407和413；SEQ ID NO:402、404和415；SEQ ID NO:402、408和413；SEQ ID NO:402、404和416；SEQ ID NO:402、404和417；SEQ ID NO:402、409和413；SEQ ID NO:402、404和418；SEQ ID NO:402、404和419；SEQ ID NO:402、404和420；或SEQ ID NO:402、404和421。在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ IDNO:433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:402、404、413、432、434和436；SEQ ID NO:402、405、413、432、434和436；SEQ ID NO:402、406、413、432、434和436；SEQ ID NO:402、404、414、432、434和436；SEQ ID NO:402、407、413、432、434和436；SEQ ID NO:402、404、415、432、434和436；SEQ ID NO:402、408、413、432、434和436；SEQ ID NO:402、404、416、432、434和436；SEQ ID NO:402、404、417、432、434和436；SEQ ID NO:402、409、413、432、434和436；SEQ ID NO:402、404、418、432、434和436；SEQ ID NO:402、404、419、432、434和436；SEQ ID NO:402、404、420、432、434和436；或SEQ ID NO:402、404、421、432、434和436。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:323-336中任一个的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:341或342的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:323和341；SEQID NO:324和341；SEQ ID NO:325和341；SEQ ID NO:326和341；SEQ ID NO:327和341；SEQID NO:328和341；SEQ ID NO:329和341；SEQ ID NO:330和341；SEQ ID NO:331和341；SEQID NO:332和341；SEQ ID NO:333和341；SEQ ID NO:334和341；SEQ ID NO:335和341；或SEQID NO:336和341。

在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)和具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中：(i)HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:403、478和479的氨基酸序列；并且(ii)LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436或SEQ ID NO:433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:403、410和422；SEQ ID NO:403、410和423；SEQ ID NO:403、411和422；或SEQ IDNO:403、412和422。在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:403、410、422、433、435和437；SEQ ID NO:403、410、423、433、435和437；SEQ ID NO:403、411、422、433、435和437；或SEQ ID NO:403、412、422、433、435和437。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:337-340中任一个的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:341或342的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:337和342；SEQ ID NO:338和342；SEQ ID NO:339和342；或SEQ ID NO:340和342。

在一些实施方案中，抗CCR2结合部分包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)和具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:446、447、448、454、455和456的氨基酸序列，其中：(i)VH不包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列，或(ii)VL不包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:343或344的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:345的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:343和345；或SEQ ID NO:344和345。

在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分独立地是完整抗体(例如，包括至少一条、优选两条完整的重链，以及至少一条、优选两条完整的轻链)或抗原结合片段(例如Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、单域抗体或双抗体(dAb))。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区或其片段。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含第一重链恒定区(例如，第一Fc区)，并且抗CCR2结合部分包含第二重链恒定区(例如，第二Fc区)，其中第一重链恒定区相对于天然存在的重链恒定区包含增加第一重链恒定区和第二重链恒定区的异二聚化的一个或多个突变，并且/或者其中第二重链恒定区相对于天然存在的重链恒定区包含增加第二重链恒定区和第一重链恒定区的异二聚化的一个或多个突变。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含选自κ或λ的轻链恒定区或其片段。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含κ轻链恒定区或其片段，并且抗CCR2结合部分包含λ轻链恒定区或其片段。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含λ轻链恒定区或其片段，并且抗CCR2结合部分包含κ轻链恒定区或其片段。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分具有共同的轻链可变区。

在一些实施方案中，多特异性分子单价结合CSF1R，并且/或者多特异性分子单价结合CCR2，任选地，其中多特异性分子单价结合CSF1R并且单价结合CCR2。在一些实施方案中，在CCR2的存在下，多特异性分子抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CSF1R和CCR2时，多特异性分子将细胞中CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，在不存在CCR2的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CSF1R而不表达CCR2，多特异性分子不降低CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)，或不将CSF1R的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。在一些实施方案中，在存在CSF1R的情况下，多特异性分子抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CCR2和CSF1R时，多特异性分子将细胞中CCR2的活性降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，在不存在CSF1R的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CCR2但不表达CSF1R时，多特异性分子不降低CCR2的活性，或不将CCR2的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

在一些实施方案中，多特异性分子进一步包含TGFβ抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂抑制TGF-β1、TGF-β3或TGF-β1和TGF-β3两者，例如，使用实施例20中参照图26B描述的方法测量的。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂抑制TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3/TGF-β1和TGF-β3两者，或TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三者，例如，使用实施例20中参照图26B描述的方法测量的。在一个实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGF-β受体多肽(例如，TGF-β受体的胞外域或其功能变体)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含以下的一种、两种或全部：TGFBR1多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR1多肽)、TGFBR2多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR2多肽)或TGFBR3多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR3多肽)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR1多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR1的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:95、96、97、120、121或122的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:104或105的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR2多肽。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR2的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:98、99、123或124的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂包含选自SEQ ID NO:100、101、102或103的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR3多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含TGFBR3的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:106、107、125或126的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGF-β受体多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGFBR1多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGFBR2多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGFBR3多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的两个TGF-β受体多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的TGFBR1多肽和TGFBR2多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的TGFBR1多肽和TGFBR3多肽。在一个实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的TGFBR2多肽和TGFBR3多肽。

在一些实施方案中，多特异性分子进一步包含抗PD-L1结合部分。在一些实施方案中，抗PD-L1结合部分包含本文公开的抗PD-L1抗体分子。在一些实施方案中，抗PD-L1结合部分抑制PD-L1。在一些实施方案中，抗PDL1结合部分包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)和具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:461、462、463、467、468和469的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:346的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含SEQ ID NO:346和347的氨基酸序列。

在一些实施方案中，多特异性分子进一步包含IL-2分子。在一些实施方案中，IL-2分子为本文公开的IL-2分子，例如包括SEQ ID NO:237或238的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其80％、85％、90％或95％相同的序列)的IL-2分子。

在一些实施方案中，多特异性分子包含表25中公开的氨基酸序列的一个或多个CDR(例如1个、2个或3个CDR)、一个或多个(例如1个或2个)重链可变区、一个或多个(例如1个或2个)轻链可变区、重链或轻链，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含表34或表28中公开的多特异性分子的一个或多个CDR(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个CDR)、一个或多个(例如1个或2个)重链可变区、一个或多个(例如1个或2个)轻链可变区、一条或多条(例如1条或2条)重链和/或一条或多条(例如1条或2条)轻链。在一些实施方案中，多特异性分子包含表34或表28中公开的多特异性分子。在一些实施方案中，多特异性分子是或包含表34中公开的分子10-86中的任一个。在一些实施方案中，多特异性分子是或包含表34中公开的BIM0648或BIM0652。在一些实施方案中，多特异性分子是或包含表28中公开的分子10-86中的任一个。在一些实施方案中，多特异性分子是或包含表28中公开的分子BIM0204、BIM0205、BIM0206、BIM0207、BIM0208、BIM0209、BIM0210、BIM0211、BIM0542、BIM0543、BIM0544、BIM0545、BIM0546、BIM0547、BIM0548、BIM0549、BIM0550、BIM0551、BIM0552、BIM0553、BIM0554、BIM0555、BIM0556、BIM0566和BIM0567中的任一个。

在一些实施方案中，多特异性分子具有图12A-12J所示的构型。

一方面，本发明公开了多特异性分子，其包含：(i)抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)；(ii)抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)；和(iii)TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，多特异性分子具有以下特性中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或更多个)：

(xiv)多特异性分子在体内增加肿瘤中的CD8+T细胞/Treg比，例如使肿瘤中CD8+T细胞/Treg比提高至少2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或4.5倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例11中参照图10B描述的方法测量的；

(xv)多特异性分子降低肿瘤生长，增加荷瘤动物的生存率，和/或增强抗肿瘤免疫记忆，例如使用实施例12中参照图11A和11B描述的方法测量的，或者使用实施例19中参照图23描述的方法测量的；

(xvi)相对于中间型单核细胞或非经典单核细胞，多特异性分子优先结合经典单核细胞，例如使用实施例28中参照图39B和39D描述的方法测量的；或者

(xvii)多特异性分子将TGFβ的活性降低例如至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，例如使用实施例28中参照图40A-40F描述的方法测量的。

在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)和具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、474、475、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ IDNO:402、476和477的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、405、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、406、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、414、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、407、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、415、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、408、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、416、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、417、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、409、413、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、418、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、419、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、420、432、434和436的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、404、421、432、434和436的氨基酸序列。

在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:323-336中任一个的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQ IDNO:324的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含由SEQ ID NO:129的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:341的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含由SEQ ID NO:130的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:324和341；SEQ ID NO:323和341；SEQ ID NO:325和341；SEQ ID NO:326和341；SEQ ID NO:327和341；SEQ ID NO:328和341；SEQ ID NO:329和341；SEQ ID NO:330和341；SEQ ID NO:331和341；SEQ ID NO:332和341；SEQ ID NO:333和341；SEQ ID NO:334和341；SEQ ID NO:335和341；或SEQ ID NO:336和341。

在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含由SEQ ID NO:128的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)和具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、478、479、433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、411、422、433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、410、422、433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、410、423、433、435和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、412、422、433、435和437的氨基酸序列。

在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:337-340中任一个的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列，任选地，其中VH包含SEQID NO:339的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含由SEQ ID NO:138的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQ ID NO:139或342的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列，任选地，其中VL包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含由SEQ ID NO:140的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:339和139；SEQ ID NO:337和342；SEQ ID NO:338和342；SEQ ID NO:339和342；或SEQ ID NO:340和342。

在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含由SEQ ID NO:137的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗CCR2结合部分包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)和具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:446、447、448、454、455和456的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH不包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列，在一些实施方案中，VL不包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含SEQID NO:480的氨基酸序列且所述VL不包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列。

在一些实施方案中，VH包含SEQ ID NO:343或344的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列，任选地，其中VH包含SEQ ID NO:343的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH包含由SEQ ID NO:133的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含SEQID NO:345的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含由SEQ ID NO:272的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH和VL分别包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:343和345，或SEQ ID NO:344和345。

在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含由SEQ ID NO:132的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:373的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含由SEQ ID NO:134的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列、SEQ ID NO:131的氨基酸序列、SEQ ID NO:373的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列、SEQ ID NO:131的氨基酸序列、SEQ ID NO:373的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子单价结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子单价结合CCR2。在一些实施方案中，多特异性分子单价结合CSF1R并且单价结合CCR2。在一些实施方案中，在CCR2的存在下，多特异性分子抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CSF1R和CCR2时，多特异性分子将细胞中CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，在不存在CCR2的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CSF1R而不表达CCR2，多特异性分子不降低CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)，或不将CSF1R的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

在一些实施方案中，在存在CSF1R的情况下，多特异性分子抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CCR2和CSF1R时，多特异性分子将细胞中CCR2的活性降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，在不存在CSF1R的情况下，多特异性分子不抑制或基本不抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CCR2但不表达CSF1R时，多特异性分子不降低CCR2的活性，或不将CCR2的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

在一些实施方案中，TGF-β抑制剂抑制TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1和TGF-β3两者，或TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三者，例如，使用实施例20中参照图26B描述的方法测量的。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGF-β受体多肽(例如，TGF-β受体的胞外域或其功能变体)。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂包含以下的一种、两种或全部：TGFBR1多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR1多肽)、TGFBR2多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR2多肽)或TGFBR3多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR3多肽)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR1多肽。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含：(i)TGFBR1的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，(ii)SEQ ID NO:95、96、97、120、121或122的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，或(iii)SEQ ID NO:104或108的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR2多肽。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含：(i)TGFBR2的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，(ii)SEQ ID NO:98、99、123或124的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，或(iii)选自SEQ ID NO:100、101、102和103的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR3多肽。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含：(i)TGFBR3的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，(ii)SEQ ID NO:106、107、125或126的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，或(iii)SEQ ID NO:108的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

在一些实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGF-β受体多肽，任选地，其中TGF-β抑制剂包含：(i)形成同二聚体的两个TGFBR1多肽，(ii)形成同二聚体的两个TGFBR2多肽，或者(iii)形成同二聚体的两个TGFBR3多肽。

在一些实施方案中，TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的两个TGF-β受体多肽。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含：(i)形成异二聚体的TGFBR1多肽和TGFBR2多肽，(ii)形成异二聚体的TGFBR1多肽和TGFBR3多肽，或者(iii)形成异二聚体的TGFBR2多肽和TGFBR3多肽。

在一些实施方案中，TGF-β抑制剂包含第一TGF-β受体多肽和第二TGF-β受体多肽。

在一些实施方案中，多特异性分子包含第一Fc区(例如，第一CH1-Fc区)和第二Fc区(例如，第二CH1-Fc区)。在一些实施方案中，(i)第一TGF-β受体多肽例如通过接头连接至第一Fc区(例如，第一CH1-Fc区)，例如第一Fc区(例如，第一CH1-Fc区)的C末端，并且(ii)第二TGF-β受体多肽例如通过接头连接至第二Fc区(例如，第二CH1-Fc区)，例如第二Fc区(例如，第二CH1-Fc区)的C末端。在一些实施方案中，第一TGF-β受体多肽和第二TGF-β受体多肽形成同二聚体或异二聚体，例如同二聚体。在一些实施方案中，第一TGF-β受体多肽或第二TGF-β受体多肽包含TGFBR1、TGFBR2或TGFBR3的胞外域，例如，TGFBR2的胞外域。在一些实施方案中，多特异性分子具有图35A或35B的构型。

在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:192的氨基酸序列和SEQ IDNO:193的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:192的氨基酸序列和SEQ ID NO:195的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:194的氨基酸序列和SEQ ID NO:193的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ IDNO:194的氨基酸序列和SEQ ID NO:195的氨基酸序列。

在一些实施方案中，多特异性分子包含重链恒定区1(CH1)和轻链恒定区(CL)。在一些实施方案中，(i)第一TGF-β受体多肽例如通过接头连接至CH1，例如CH1的N末端，并且(ii)第二TGF-β受体多肽例如通过接头连接至CL，例如CL的N末端。在一些实施方案中，第一TGF-β受体多肽和第二TGF-β受体多肽形成同二聚体或异二聚体，例如同二聚体。在一些实施方案中，第一TGF-β受体多肽或第二TGF-β受体多肽包含TGFBR1、TGFBR2或TGFBR3的胞外域，例如，TGFBR2的胞外域。在一些实施方案中，多特异性分子具有图35C或35D的构型。

在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列和SEQ IDNO:198的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列和SEQ ID NO:199的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列和SEQ ID NO:198的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含SEQ IDNO:197的氨基酸序列和SEQ ID NO:199的氨基酸序列。

在一些实施方案中，TGF抑制剂例如通过接头与抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)或抗CCR2结合部分(例如，抗CCR2抗体分子)连接。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分和/或抗CCR2结合部分包含Fc区，其中TGF抑制剂例如通过接头连接至Fc区，例如Fc区的C末端。在一些实施方案中，多特异性分子包含第一TGF-β抑制剂和第二TGF-β抑制剂，其中第一TGF-β抑制剂例如通过接头连接至抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)并且第二TGF-β抑制剂通过接头连接至抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)。在一些实施方案中，抗CSF1R结合部分包含第一Fc区，抗CCR2结合部分包含第二Fc区，并且多特异性分子包含第一TGF-β抑制剂和第二TGF-β抑制剂，其中第一TGF-β抑制剂例如通过接头连接至第一Fc区，例如第一Fc区的C末端，并且第二TGF-β抑制剂例如通过接头连接至第二Fc区，例如第二Fc区的C末端。

在一些实施方案中，(i)抗CSF1R结合部分包含第一轻链和第一重链，其中第一重链包含第一Fc区，其中第一Fc区的C末端连接至TGFBR2的胞外域或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)；并且(ii)抗CCR2结合部分包含第二轻链和第二重链，其中第二重链包含第二Fc区，其中第二Fc区的C末端连接至TGFBR2的胞外域或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，多特异性分子具有图12B所示的构型。

在一些实施方案中，多特异性分子包含表34或表28中公开的分子。在一些实施方案中，多特异性分子具有或包括图39F或图12A-12J中任一幅图所示的构型。

在一些实施方案中，本文公开的多特异性分子诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。

在一些实施方案中，本文公开的多特异性分子不诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。

在另一方面，本文提供了编码本文公开的多特异性分子(例如，抗体)的分离的核酸分子。

在另一方面，本文提供了分离的核酸分子，其包含编码本文所述的任何多特异性分子的核苷酸序列，或与其基本同源(例如，与其至少95％至99.9％相同)的核苷酸序列。

在另一方面，本文提供了包含本文所述的一个或多个核酸分子的载体，例如表达载体。

在另一方面，本文提供了包含本文所述的核酸分子或本文所述的载体的细胞，例如宿主细胞。

在另一方面，本文提供了制备例如生产本文所述的多特异性分子的方法，包括在合适的条件下，例如适合于基因表达和/或异二聚化的条件下，培养本文所述的细胞，例如宿主细胞。

在另一方面，本文提供了包含本文所述的多特异性分子和药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂的药物组合物。

在另一方面，本文提供了治疗过度增殖性病症、癌症、纤维化病症或病况、炎性病症或病况或自身免疫病症的方法。在一个实施方案中，病症是过度增殖性病症，例如，过度增生性结缔组织病症(例如过度增生性纤维化疾病)。在一个实施方案中，纤维化(例如，过度增殖性纤维化)疾病是多系统的或器官特异性的。示例性的纤维化疾病包括但不限于多系统性(例如系统性硬化病、多灶性纤维性硬化、骨髓移植受者中的硬皮病移植物抗宿主病、肾源性系统性纤维化、硬皮病)和器官特异性病症(例如肺、肝脏、心脏、肾脏、胰腺、皮肤和其他器官的纤维化)。在其他实施方案中，纤维化疾病选自肝纤维化(例如，肝硬化、NASH和本文所述的其他病况)、肺纤维化(例如，IPF)、肾纤维化或骨髓纤维化(例如，骨髓纤维化)。

在另一方面，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的多特异性分子，其中以有效治疗癌症的量施用多特异性分子。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤或转移性病变。在一些实施方案中，实体瘤是以下一种或多种：胰腺癌(例如胰腺腺癌)、乳腺癌、结直肠癌、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、皮肤癌(例如黑素瘤)、卵巢癌、肝癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌、肾癌、间皮癌、甲状腺癌或子宫癌。

在一些实施方案中，该方法进一步包括施用第二疗法。在一些实施方案中，第二疗法包括治疗剂(例如化学治疗剂、生物制剂、激素疗法)、放射或外科手术。在一些实施方案中，治疗剂选自：化学治疗剂或生物制剂。在一些实施方案中，治疗剂为检查点抑制剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自抗CTLA4抗体、抗PD1抗体(例如纳武利尤单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)或匹地利珠单抗(Pidilizumab))、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗CD 160抗体、抗2B4抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3(CD276)抗体、抗B7-H4(VTCN1)抗体、抗HVEM(TNFRSF14或CD270)抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗MHC I类抗体、抗MHC II类抗体、抗GAL9抗体、抗VISTA抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗LAIR1抗体和抗A2aR抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD1抗体。

一方面，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的多特异性分子(例如，本文所述的抗CSF1R/抗CCR2多特异性分子)和抗PD1抗体的组合。

一方面，本发明涉及用作药物的本发明的多特异性分子、本发明的抗体分子、本发明的核酸分子、本发明的载体、本发明的细胞或本发明的药物组合物。

一方面，本发明涉及用作治疗癌症的药物的本发明的多特异性分子、本发明的抗体分子、本发明的核酸分子、本发明的载体、本发明的细胞或本发明的药物组合物。

一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗纤维化疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文公开的多特异性分子，从而治疗纤维化疾病或病症。在一些实施方案中，纤维化疾病或病症是肺、肝脏、心脏或脉管系统、肾脏、胰腺、皮肤、胃肠道、骨髓或造血组织、神经系统、眼睛或其组合的纤维化疾病或病症。在一些实施方案中，纤维化疾病或病症是肺纤维化(例如，特发性肺纤维化(IPF))或肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH))。

在一些实施方案中，纤维化病况的治疗包括减少或抑制以下一种或多种：组织纤维化的形成或沉积；减少纤维化病变的大小、细胞状态(例如成纤维细胞或免疫细胞数目)、组成；或细胞含量；减少纤维化病变的胶原蛋白或羟脯氨酸含量；降低纤维形成蛋白的表达或活性；减少与炎症反应相关的纤维化；减少与纤维化有关的体重减轻；或增加生存率。

在一些实施方案中，纤维化疾病或病症是原发性纤维化。在一个实施方案中，纤维化疾病或病症是特发性的。在其他实施方案中，纤维化疾病或病症与疾病(例如传染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、恶性或癌性疾病和/或结缔性疾病)；毒素；损伤(例如环境危害(例如石棉、煤尘、多环芳烃)、吸烟、伤口)；医学治疗(例如手术切口、化学疗法或放射)，或其组合相关(例如继发于上述情况)。

一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗肝脏疾病或病症的方法，其包括向受试者施用有效量的本文公开的多特异性分子，从而治疗肝脏疾病或病症。在一些实施方案中，肝脏疾病或病症是影响肝脏功能或生理的纤维化病症或结缔组织病症。在一个实施方案中，纤维化疾病或结缔组织病症可以是全身性的(影响整个身体)、多器官的或器官特异性的(例如肝特异性的)。肝纤维化病症的实例包括但不限于肝纤维化(肝脏纤维化)、肝硬化和与细胞外基质蛋白(例如胶原蛋白)在肝脏中积累、肝瘢痕形成和/或肝血管异常有关的任何病症。在一个实施方案中，肝脏疾病或病症是肝硬化。肝硬化被认为是肝纤维化的终末期，涉及再生结节(由于修复过程导致)，通常伴有肝血管系统的变形。在其他实施方案中，肝脏疾病或病症是肝癌。肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(HCC)、原发性肝细胞癌、肝细胞瘤、纤维板层癌、局灶性结节性增生、胆管肉瘤、肝内胆管癌、血管肉瘤(angiosarcoma或hemangiosarcoma)、肝腺瘤、肝血管瘤、肝错构瘤、肝母细胞瘤、婴儿血管内皮瘤、肝混合性肿瘤、间充质组织肿瘤和肝肉瘤。肝癌也可能与非肝癌的转移有关，非肝癌例如乳腺癌、结直肠癌、食管癌、肾癌(kidney cancer或renal cancer)、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、胃癌(gastric cancer或stomach cancer)(包括胃肠道癌)和子宫癌。在一个实施方案中，肝脏疾病或病症是HCC。在某些实施方案中，肝脏疾病或病症是由一种或多种损伤引起的，包括但不限于肝炎症或损害；病毒性(例如，慢性病毒性)感染(例如，乙型肝炎、丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、丁型肝炎病毒(δ肝炎病毒)、戊型肝炎病毒、爱泼斯坦-巴尔腺病毒或巨细胞病毒；或寄生虫感染，例如血吸虫病)；酒精中毒；脂肪肝病；代谢性病症(例如，血色素沉着症、糖尿病、肥胖症、高血压、血脂异常、半乳糖血症或糖原贮积病)；自身免疫性病症(例如自身免疫性肝炎(AIH)、自身免疫性肝病、类狼疮性肝炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬变(PBC)、硬皮病或全身性硬化症)；炎症性肝脏病症(例如，脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病)；遗传性或先天性肝病(例如，威尔逊氏病、吉尔伯特氏病、Byler综合征、Greenland-Eskimo家族性胆汁淤积症、Zellweger氏综合征、Alagille综合征(ALGS)、进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)、α1抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、印度儿童肝硬化或遗传性血色病)；和肝损伤(例如，药物毒性、酒精中毒、局部缺血、营养不良或身体创伤)。在一个实施方案中，肝脏疾病或病症是脂肪肝(或FLD)、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、单纯性脂肪肝、瑞氏综合征和与脂质异常滞留在肝细胞中有关的任何病症。

一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗炎性病症或病况的方法，其包括向受试者施用有效量的本文公开的多特异性分子，从而治疗炎性病症或病况。在一个实施方案中，炎性病症或病况是肾脏中的炎性病症或病况。在一个实施方案中，炎性病症或病况是狼疮性肾炎。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。下面描述了合适的方法和材料，但类似于或等同于本文所述方法和材料的方法和材料均可以用于本发明的实践或测试中。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文并入本文。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。此外，材料、方法和示例仅是说明性的，并不意图是限制性的。

通过以下详细描述和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。

附图说明

本专利或申请文件包括至少一张彩色附图。专利局将在收到请求和必要费用后，提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。

图1.通过流动分析确定的浓度递增的UniTI-01与表达mCCR2(圆圈)、mCSF1R(正方形)或mCCR2和mCSF1R二者(三角形)的瞬时转染的ExpiCHO细胞的体外结合。在图1中，相对于测试的抗体浓度绘制荧光百分比(％)。

图2.浓度递增的同种型对照(mIgG2a)、抗小鼠CCR2单克隆抗体(aCCR2)或UniTI-01对跨孔细胞培养系统中源自骨髓的单核细胞的MCP-1依赖性细胞迁移的影响。

图3A和图3B.浓度递增的UniTI-01、抗小鼠CSF1R单克隆抗体(aCSF1R)或同种型对照(mIgG2a)对源自骨髓的单核细胞向巨噬细胞的mCSF-1依赖性体外分化和增殖的影响。图3A是一对流式细胞仪图，显示了在存在mCSF1下细胞培养的第0天或第4天用抗CCR2抗体和抗CSF1R抗体对骨髓细胞的染色。在图3B中，绘制了每种测试条件下的增殖百分比。所有的抗体均以15μg/ml进行测试。

图4.UniTI-01、抗小鼠CSF1R单克隆抗体(aCSF1R)或同种型对照(mIgG2a)对源自骨髓的单核细胞的mCSF-1依赖性分化和增殖的影响。所有的抗体均以15μg/ml进行测试。

图5.通过流动分析确定的浓度递增的UniTI-01与原代瘤内M-MDSC和M2样巨噬细胞的体外结合。图5是一组直方图，显示了使用UniTI-01对CD206+巨噬细胞、M-MDSC、嗜中性粒细胞或CD3+T细胞的染色。

图6.体内施用UniTI-01对EMT6和MC38同基因肿瘤模型中的瘤内髓样细胞群的影响。

图7A-图7D.体内施用UniTI-01对EMT6同基因肿瘤模型中的库普弗细胞的影响。图7A和7B分别是用抗体F4/80染色的肿瘤和肝组织的免疫组织化学图。图7C和7D分别是显示肿瘤和肝组织的F4/80阳性面积百分比的图。

图7E-图7H.体内施用UniTI-01对小肠和肾脏中健康组织巨噬细胞的影响。图7E和7G分别是用抗体F4/80染色的小肠和肾脏的免疫组织化学图。图7F和7H是分别显示小肠和肾脏的F4/80阳性面积百分比的图。

图8A和8B.UniTI-01在体外对CCR2阴性NFS-60细胞的CSF-1依赖性细胞生存率的影响。在图8A中，针对抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体UniTI-01、二价单特异性抗CSF1R抗体(aCSF1R)或单价单特异性抗CSF1R抗体(单-aCSF1R)测试的抗体浓度绘制细胞活力。图8B是一对流式细胞仪图，显示了用抗CCR2抗体和抗CSF1R抗体对NFS-60细胞的染色，或用同种型对照抗体对NFS-60细胞的染色。

图9.体内施用UniTI-01对EMT6模型肿瘤中CD8+T细胞浸润的影响。图9是显示在指定处理下肿瘤中CD3+T细胞中的CD8+T细胞百分比的图。

图10A和10B.体内施用UniTI-01对MC38模型肿瘤中Treg频率的影响。图10A是显示在指定处理下肿瘤中CD4+T细胞中的FOXP3+细胞的百分比的图。在图10B中，针对每种处理绘制了肿瘤中的CD8+T细胞/Treg比。

图11A、11B和11C.图11A和11B：当在EMT6肿瘤模型中与抗PDL1抗体联合治疗时，UniTI-01显示出抗肿瘤功效、肿瘤消退和提高的生存率。图11A是显示每种处理的肿瘤体积的一组图。图11B是显示在指定处理下的生存百分比的图。图11C：在MC38结肠模型中，UniTI-01显示出比抗CSF1R抗体更优异的抗PDL1组合益处。图11C是显示了每种处理的肿瘤体积的一组图。

图12A-图12J.图12A显示了抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体的示例性构型。在一个实施方案中，抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体包含抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含重链和κ轻链，并且抗CCR2结合部分包含重链和λ轻链。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含重链和λ轻链，并且抗CCR2结合部分包含重链和κ轻链。图12B显示了与TGFβ陷阱(Trap)融合的抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体的示例性构型。在一个实施方案中，TGFβ陷阱包含TGFβ受体2的两个胞外域的同二聚体。图12C和12D显示与抗PDL1结合部分融合的抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体的示例性构型。在一个实施方案中，抗PDL1结合部分是scFv。图12E-12G显示了与一个或多个IL-2分子融合的抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体的示例性构型。在一个实施方案中，一个或多个IL-2分子与抗CSF1R结合部分或抗CCR2结合部分的轻链的C末端融合。图12H显示了抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体的示例性构型。在一个实施方案中，抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体包含抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含与Fc融合的抗CSF1R scFv。在一个实施方案中，抗CCR2结合部分包含与Fc融合的抗CCR2Fab。图12I显示了另外包含TGFβ陷阱的抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体的示例性构型。在一个实施方案中，抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体包含抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分。在一个实施方案中，抗CCR2结合部分包含与Fc融合的抗CCR2 Fab。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含与抗CCR2结合部分的Fc的C末端融合的抗CSF1R scFv。在一个实施方案中，TGFβ陷阱包含与CH1和Fc融合的第一TGFBR2 ECD，和与CL融合的第二TGFBR2 ECD。图12J显示了与TGFβ陷阱融合的抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体的示例性构型。在一个实施方案中，抗CSF1R/抗CCR2双特异性抗体包含抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含与Fc融合的抗CSF1R scFv。在一个实施方案中，抗CCR2结合部分包含与Fc融合的抗CCR2 Fab。在一个实施方案中，TGFβ陷阱包含与抗CCR2结合部分的Fc的C末端融合的第一TGFBR2 ECD和与抗CSF1R结合部分的Fc的C末端融合的第二TGFBR2 ECD。

图13.图13是显示抗CSF1R/抗CCR2抗体分子可减少免疫抑制性髓样细胞并增加肿瘤中细胞毒性T细胞的浸润的示意图。

图14.图14是示出当与抗CSF1R处理相比时，UniTI-01保留了表达CSF1R的破骨细胞的一组图。

图15A和图15B.图15A是示出了在携带EMT6、MC38或LLC1肿瘤的小鼠中每mg肿瘤的M-MDSC数的一组图。图15B是示出了在携带EMT6、MC38或LLC1肿瘤的小鼠中每mg肿瘤的TAM数的一组图。

图16.图16是显示使用抗大鼠IgG抗体和抗F4/80抗体对组织的免疫组织化学染色的一组图。

图17.图17是显示了在注射后的指定时间点，UniTI-01在脾脏、脑、肺、心脏、结肠、肾脏、骨骼、肌肉或肿瘤中的生物分布的条形图。

图18.图18是一组流式细胞仪图，显示了使用抗CSF1R抗体和抗CCR2抗体对肿瘤M-MDSC或肿瘤G-MDSC的染色。

图19A和图19B.图19A是显示使用抗CSF1R二价单特异性抗体、抗CCR2二价单特异性抗体或UniTI-01对肿瘤组织的免疫化学染色的图。图19B是显示在每种测试条件下的CD3阳性面积％的图。

图20.图20是示出了在每种测试条件下的CD8阳性面积％、FoxP3阳性面积％或CD8/Treg比的一组图。

图21.图21是基于使用EMT6、MC38和LLC1同基因肿瘤模型的体内研究，比较抗CCR2二价单特异性抗体、抗CSF1R二价单特异性抗体和UniTI-01的特性的图。

图22A和图22B.UniTI-01推动肿瘤消退并消耗抑制性髓样细胞。图22A是示出在每种测试条件下CD45+细胞的M-MDSC％(上图)或CD45+细胞的TAM％(下图)的一对图。图22B是示出了在每种测试条件下携带EMT6乳腺肿瘤的小鼠的肿瘤体积的一组图。用携带CT26和MC38结肠肿瘤的小鼠观察到相似的结果。

图23.UniTI-01/aPD-L1组合具有持久的应答和免疫记忆。图23的左图是一对显示携带EMT或CT26肿瘤的小鼠的肿瘤体积的图。图23的右图是一对显示被EMT和CT26肿瘤细胞再次攻击的小鼠的肿瘤体积的图。

图24A、图24B和图24C.UniTI-01在其他小鼠同基因癌症模型中抑制肿瘤生长。图24A、24B和24C是显示了在每种测试条件下携带MC38、CT26或EMT6肿瘤的小鼠的肿瘤体积的一组图。

图25.图25是显示UniTI-102减少免疫抑制性髓样细胞并中和TGFβ的示意图。

图26A和图26B.图26A是示出UniTI-102的构型的示意图。图26B是显示在每种测试条件下的TGFβ/Smad激活水平的图。

图27A、图27B和图27C.UniTI-102在EMT6肿瘤模型中显示出强烈的单一疗法响应，并且在添加抗PD-L1时没有增强。图27A-27C是显示了在每种测试条件下携带EMT6肿瘤的小鼠的肿瘤体积的一组图。

图28是抗CSF1R抗体的一对SDS凝胶。

图29A和图29B是显示了通过ELISA测量的抗人CSF1R抗体与人和食蟹猴CSF1R-FcECD的结合的一对图。

图30是显示在各种单价抗CSF1R抗体存在下，单核细胞分泌MCP-1水平的图。显示的数据代表2个人类供体中的1个。

图31是显示通过流式细胞术测量的单价抗CSF1R抗体与表达CSF1R的细胞结合的图。

图32是示例性CCR2×CSF1R双特异性抗体的一对SDS凝胶。

图33是显示CCR2×CSF1R双特异性抗体在Tango CCR2-bla U2OS细胞中阻断CCL2依赖性报道基因活性的图。

图34是显示CCR2×CSF1R双特异性抗体在纯化的人单核细胞中阻断hCSF1介导的CCL2(MCP-1)分泌的图。显示的数据代表2个人类供体中的1个。

图35A-图35D是显示包含TGFβ抑制剂的示例性多特异性分子的示意图。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGF-β受体ECD同二聚体。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR2 ECD异二聚体。在图35A和图35B中，两个TGFBR ECD结构域连接到两个Fc区的C末端。在一些实施方案中，图35A或图35B中所示的CH1-Fc-TGFBR ECD区域包含SEQ ID NO:192或193的氨基酸序列。在一些实施方案中，图35A或35B中所示的Fc-TGFBR ECD区域包含SEQ IDNO:194或195的氨基酸序列。在图35C和35D中，两个TGFBR ECD结构域分别连接到CH1和CL。在一些实施方案中，图35C或图35D中所示的TGFBR ECD-CH1-Fc区包含SEQ ID NO:196或197的氨基酸序列。在一些实施方案中，图35C或图35D中所示的TGFBR ECD-CL区域包含SEQ IDNO:198或199的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子包含结合部分A和结合部分B。在一些实施方案中，结合部分A或结合部分B是抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)。在一些实施方案中，结合部分A或结合部分B是抗CCR2结合部分(例如，抗CCR2抗体分子)。在一些实施方案中，结合部分A是抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)，并且结合部分B是抗CCR2结合部分(例如，抗CCR2抗体分子)。在一些实施方案中，结合部分A是抗CCR2结合部分(例如，抗CCR2抗体分子)，并且结合部分B是抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)。

图36是针对TGFβ-陷阱浓度绘制了TGFβ/Smad激活的图。在该研究中测试的构建体包括：单个TGFβFab-陷阱、抗PDL1xTGFβ-陷阱、UniTI-01(抗CCR2x抗CSF1R)和UniTI-102(抗CCR2x抗CSF1RxTGFβ-陷阱)。

图37.CSF1R和CCR2在癌症患者的单核的骨髓来源抑制细胞(Mo-MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上共表达。图37包括一组流式细胞仪图，显示了使用抗CSF1R抗体和抗CCR2抗体对来自卵巢肿瘤(上图)或结直肠肿瘤(下图)的mo-MDSC或TAM染色。图37还包括条形图，显示了来自卵巢肿瘤(上图)或结直肠肿瘤(下图)的M-MDSC、TAM、粒细胞的骨髓来源抑制细胞(G-MDSC)、CD4+T细胞、CD8+T细胞、单核细胞或非免疫细胞中的CCR2+CSF1R+细胞％。在CD163+TAM上也检测到CSF1R和CCR2共表达。

图38A-图38D.用小鼠替代物mUniTI-102在对PD1或TGFβ阻断疗法有抗性的同基因肿瘤模型中证实了治疗概念。图38A是显示mUniTI-102消耗EMT6乳腺肿瘤中的mo-MDSC的图。图38B是显示mUniTI-102相对于组织驻留巨噬细胞优先消耗TAM的图。图38C是显示mUniTI-102在EMT6乳腺肿瘤模型中证明单一疗法抗肿瘤活性的图。图38D是显示mUniTI-102提高了EMT6荷瘤小鼠的生存率的图。

图39A-图39F.人UniTI-102优先结合全血中的原代人经典单核细胞。图39A是显示CCR2和CSF1R在经典单核细胞上共表达的卡通图像。图39B是显示在指定浓度的BIM0648(“648”)、BIM0652(“052”)或同种型对照抗体(“iso”)下经典单核细胞中UniTI-102+细胞的标准化频率的图。图39C是显示CSF1R在非经典单核细胞上表达的卡通图像。图39D是显示在指定浓度的BIM0648(“648”)、BIM0652(“052”)或同种型对照抗体(“iso”)下非经典单核细胞(CD14^-CD16+)中UniTI-102+细胞的标准化频率的图。图39E是显示在不同类型的单核细胞上CCR2和CSF1R的受体密度的表。图39F示出了UniTI-102分子BIM0648和BIM0652的构型。

图40A-图40F.通过各种功能测定在体外证实了人UniTI-102分子对TGFβ的中和作用。在图40A中，针对BIM0648、BIM0652和人IgG1的浓度绘制了TGFβ/Smad激活。图40B是显示以下处理组的CD4+T细胞的FOXP3+CD25+％的图：具有TGFβ但无任何构建体(+TGFb)，没有TGFβ(无TGFb)，UniTI-102分子BIM0648，抗PD-F1-TGFBR2和人IgG1。图40C是显示以下处理组的特异性杀伤的图：具有TGFβ但没有任何构建体(+TGFb)，没有TGFβ(无TGFb)，UniTI-102分子BIM0648，抗PD-F1-TGFBR2和人IgG1。图40D是显示SW840细胞分泌的TGFb1、TGFb2、TGFb3、IF-10、IF-4和IF-6的量的图。图40E和40F是分别显示每个处理组中CD206(M2标志物)和HFA(M1标志物)的表达的图。数据代表2个供体。对BIM0652观察到相当的结果。

图41A和图41B.在健康食蟹猴中BIM0648的药代动力学数据。图41A是显示BIM0648以0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg或30mg/kg施用于健康食蟹猴后的指定时间点的浓度的图。图41B是总结BIM0648的药代动力学数据的表。

图42.食蟹猴中BIM0648的靶标占有率的证据。图42是显示BIM0648以0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg或30mg/kg施用后食蟹猴中TGFβ1(左)、M-CSF(中)和MCP-1(右)的血清水平的一组图。

图43A-图43D.注意到与猴和人的CSF1R阻滞相一致的BIM0648的生物应答趋势。图43A-43D是显示了在BIM0648以0.1mg/kg(图43A)、1mg/kg(图43B)、10mg/kg(图43C)或30mg/kg(图43D)施用后的指定时间点，食蟹猴中的非经典单核细胞(总单核细胞％)的一组图。

图44.与抗CSF1R mAb相比，鼠CCR2xCSF1R双特异性分子(mUniTI-01)在消耗EMT6荷瘤小鼠中的循环Mo-MDSC方面更有效。图44是显示了在施用mUniTI-01或抗CSF1R抗体(“CSF1R”)联合抗PDL1抗体后，在EMT6荷瘤小鼠中的M-MDSC％的条形图。

图45A和图45B.在EMT6同基因肿瘤模型中，mUniTI-102有效结合血液Ly6C^高单核细胞。图45A包括流式细胞术直方图，显示了mUniTI-102与Ly6C^高经典单核细胞的结合。图45B是显示使用抗人TGFβRII抗体检测的TGFβRII+Ly6C^高单核细胞％的图。

图46A和图46B.mUniTI-102消耗EMT6同基因肿瘤模型中的血液Ly6C^高经典单核细胞。图46A和46B是显示在施用四剂mUniTI-102后在EMT6荷瘤小鼠中单细胞的Ly6C^高单核细胞％和单细胞的Ly6C^低单核细胞％的图。mUniTI-102的施用导致血液中Ly6C^高经典单核细胞的剂量依赖性消耗，而保留了CCR2阴性的Ly6C^低非经典单核细胞。注意到全血CD3+％、Treg比率或CD4/CD8比值的变化很小。

图47A和图47B.mUniTI-102降低EMT6同基因肿瘤模型中的血清TGFβ-1水平。图47A是示出在EMT6同基因肿瘤模型中测试mUniTI-102的体内研究设计的图。图47B是显示了通过ELISA测量的在酸处理的血清样品中的TGF-β1水平的条形图。在CT26模型中也观察到类似的降低。

图48是显示CCR2和CSF1R的人和食蟹猴全血受体密度的表。与人相比，食蟹猴中非经典单核细胞上的CSF1R表达更高。与这种表达方式一致，不用于人全血，食蟹猴全血中的非经典单核细胞群具有显著的结合。没有观察到BIM0648和BIM0652与食蟹猴全血中的单核细胞群的结合的显著差异。

图49A-图49F.UniTI-102(BIM0648)表现出优异的可制造性。图49A总结了BIM0648的产品信息。图49B是显示在第0天、第10天和第30天在40℃下测试BIM0648在PBS中的稳定性的研究结果的图。图49C是显示BIM0648的高胶体稳定性和低聚集倾向的图。图49D是显示测试BIM0648的热稳定性的研究结果的图。图49E是显示测试BIM0648自聚集倾向的研究结果的图。图49F是显示测试BIM0648在pH3.5下的稳定性的研究结果的图。

图50.UniTI-102(BIM0648)显示出与Fc受体的保留结合。图50是显示使用Biacore评估的BIM0648与Fc受体的结合的图。

图51.UniTI-102(BIM0648)显示出可忽略的非特异性结合倾向。图51是显示测试BIM0648的非特异性结合的研究结果的条形图。通过检查与杆状病毒颗粒的结合来评估多反应性。使用hIgG1、贝伐珠单抗和派姆单抗作为基准。

图52A-图52D是显示了BIM0648与M1巨噬细胞、MDSC、TAM和M2巨噬细胞的结合的一组图。使用二价抗CSF1R抗体BHM1650作为对照。体外分化的单核细胞衍生的M1巨噬细胞的CSF1R和CCR2表达最低。TAM和M2巨噬细胞的表达最高。MDSC的CSF1R表达中等，并具有与M1巨噬细胞相似的CCR2表达水平。BIM0648的参与和CCR2/CSF1R表达相关——在TAM和M2巨噬细胞中最高，在MDCS中中等，在M1巨噬细胞中没有结合。

图53A和图53B是显示IgG、BIM0648和BHM1650(二价抗CSF1R抗体)与经典单核细胞(图53A)或非经典单核细胞(图53B)的结合％的图。BIM0648以比PBMC中非经典单核细胞更大的亲和力与经典单核细胞结合。

图54A-图54C是显示抗CSF1R功能测定：人单核细胞生存测定的结果的图。图54A和54B是显示来自BIM0648、BIM0652、BHM1650(二价抗CSF1R抗体)、人IgG1、无细胞因子组和仅CSF1组的结果的图。图54C是显示BIM0648、BIM0652和BHM1650对人单核细胞的生存/增殖/IC50(nM)的抑制的表。

图55A-图55B是显示抗CCR2功能测定：人单核细胞迁移测定的结果的图。图55A是显示细胞计数(迁移)相对于BIM0648、BIM0652、BHM0139(二价抗CCR2抗体)、人IgG1、无rhCCL2组和仅rhCCL2组的抗体浓度的图。图55B是示出用于抑制THP-1迁移的BIM0648、BIM0652和BHM0139的IC50(nM)的表。

图56A和图56B是显示TGFβ陷阱功能测定：报道细胞测定的结果的图。图56A是显示BIM0648、BIM0652、BHM1603(在Fc区的C末端与TGFβ陷阱融合的二价抗PDL1抗体)、人IgG1、仅细胞组和细胞+人TGFβi组的TGFβ诱导Smad激活的图。图56B是示出用于抑制TGFβ诱导的Smad信号的BIM0648、BIM0652和BHM1603的IC50(nM)的表。

图57是显示TGFβ陷阱功能测定：人Treg分化测定的结果的图。图57包括一组流式细胞仪图，显示了CD25和Foxp3的染色。在人类Treg分化测定中测试的抗体包括：BIM0648、BHM1603(在Fc区的C末端与TGFβ陷阱融合的二价抗PDL1抗体)、BHM1583(TGFβRII陷阱的C末端Fc融合蛋白)和人IgG1同种型抗体。

图58.UniTI-102(BIM0648)可以在体外有效抑制人Treg的分化。图58是显示以下处理组的CD4+T细胞的FOXP3+CD25+细胞％的图：具有TGFβ且无构建体(“+TGFb”)、无TGFβ、UniTI-102(BIM0648)、BHM1603(在Fc区的C末端与TGFβ陷阱融合的二价抗PDL1抗体)、BHM1583(TGFβRII陷阱的C末端Fc融合蛋白)和人IgG1。

图59是示出了TGFβ陷阱功能测定：人NK细胞杀伤测定的图。

图60A-图60C.UniTI-102(BIM0648)逆转了TGFβ对原代人NK细胞杀伤的抑制作用。图60A是一组流式细胞仪的图，显示来自人NK细胞杀伤测定的结果。图60B和60C是分别显示所示处理组的K562杀伤和NKp30 MFI的条形图。在该研究中测试的抗体包括：IgG同种型对照抗体、BIM0648和BIM1603(在Fc区的C末端与TGFβ陷阱融合的二价抗PDL1抗体)。

图61A-图61C.UniTI-102(BIM0648)逆转了TGFβ对原代人NK细胞杀伤的抑制作用。图61A是示出杀伤百分比的图。图61B和61C是显示CD56+NKp30+细胞百分比的图。在该研究中测试了以下几组：人IgG、BIM0648、BHM1603(在Fc区的C末端与TGFβ陷阱融合的二价抗PDL1抗体)、BHM1583(TGFβRII陷阱的C末端Fc融合蛋白)，无TGFβ(“NK”)、有TGFβ且无构建体(“TGFb”)。

具体实施方式

TAM来自循环单核细胞，其募集至肿瘤是由肿瘤衍生的趋化因子驱动的。TAM可通过引起诸如抑制B和T细胞激活、抑制肿瘤相关抗原呈递、抑制细胞毒性颗粒释放、增加血管生成以及分泌各种生长和促血管生成因子等反应来促进肿瘤细胞增殖和转移(参见例如，Liu等人，Cellular&Molecular Immunology(2015)12,1–4；和Noy,Roy等人，Immunity,第41卷,第1期,49-61；和Quatromoni等人，Am J Transl Res.2012；4(4):376–389)。因此，许多具有大量TAM的肿瘤具有增加的肿瘤生长速率、局部增殖和远距离转移。因此，消耗TAM或抑制其活性的疗法将是有用的。

定义

如本文所用，术语“转化生长因子β-1(TGF-β1)”是指在人类中由基因TGFB1或其同源基因编码的蛋白质。Swiss-Prot登录号P01137提供了示例性的人TGF-β1氨基酸序列。SEQID NO:92提供了示例性的未成熟的人TGF-β1氨基酸序列。SEQ ID NO:117提供了示例性的成熟的人TGF-β1氨基酸序列。

如本文所用，术语“转化生长因子β-2(TGF-β2)”是指在人类中由基因TGFB2或其同源基因编码的蛋白质。Swiss-Prot登录号P61812提供了示例性的人TGF-β2氨基酸序列。SEQID NO:93提供了示例性的未成熟的人TGF-β2氨基酸序列。SEQ ID NO:118提供了示例性的成熟人TGF-β2氨基酸序列。

如本文所用，术语“转化生长因子β-3(TGF-β3)”是指在人类中由基因TGFB3或其同源基因编码的蛋白质。Swiss-Prot登录号P10600提供了示例性的人TGF-β3氨基酸序列。SEQID NO:94提供了示例性的未成熟的人TGF-β3氨基酸序列。SEQ ID NO:119提供了示例性的成熟人TGF-β3氨基酸序列。

如本文所用，“TGF-β受体多肽”是指TGF-β受体(例如，TGFBR1、TGFBR2或TGFBR3)或其片段或其变体。

如本文所用，术语“转化生长因子β受体1型(TGFBR1)”(也称为ALK-5或SKR4)是指在人类中由基因TGFBR1或其同源基因编码的蛋白质。Swiss-Prot登录号P36897提供了示例性的人TGFBR1氨基酸序列。SEQ ID NO:95、96和97提供了示例性的未成熟的人TGFBR1氨基酸序列。SEQ ID NO:120、121和122提供了示例性的成熟的人TGFBR1氨基酸序列。如本文所用，“TGFBR1多肽”是指TGFBR1或其片段或其变体。

如本文所用，术语“转化生长因子β受体2型(TGFBR2)”是指在人类中由基因TGFBR2或其同源基因编码的蛋白质。Swiss-Prot登录号P37173提供了示例性的人TGFBR2氨基酸序列。SEQ ID NO:98和99提供了示例性的未成熟的人TGFBR2氨基酸序列。SEQ ID NO:123和124提供了示例性的成熟的人TGFBR2氨基酸序列。如本文所用，“TGFBR2多肽”是指TGFBR2或其片段或其变体。

如本文所用，术语“转化生长因子β受体3型(TGFBR3)”是指在人类中由基因TGFBR3或其同源基因编码的蛋白质。Swiss-Prot登录号Q03167提供了示例性的人TGFBR3氨基酸序列。SEQ ID NO:106和107提供了示例性的未成熟的人TGFBR3氨基酸序列。SEQ ID NO:125和126提供示例性的成熟的人TGFBR3氨基酸序列。如本文所用，“TGFBR3多肽”是指TGFBR3或其片段，或其变体。

如本文所用，亲本序列的术语“变体”是指与亲本序列具有基本上相同的氨基酸序列的序列，或其片段。在一些实施方案中，所述变体是功能变体。

如本文所用，冠词“一”和“一个”是指一个或一个以上(例如，至少一个)的冠词语法对象。当与术语“包括”一起使用时，术语“一”或“一个”的使用可以表示“一个”，但也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或一个以上”的含义一致。

如本文所用，“约”和“近似”通常是指在给定测量的性质或精度的情况下，所测量的量的可接受的误差程度。示例性误差程度在给定值范围的20％之内，通常在10％之内，更通常在5％之内。

如本文所用，“抗体分子”是指包括至少一个免疫球蛋白可变区序列的蛋白质，例如，免疫球蛋白链或其片段。抗体分子包括抗体(例如，全长抗体)和抗体片段。在实施方案中，抗体分子包括全长抗体的抗原结合或功能片段，或全长免疫球蛋白链。例如，全长抗体是天然存在或通过正常免疫球蛋白基因片段重组过程形成的免疫球蛋白(Ig)分子(例如，IgG抗体)。在实施方案中，抗体分子是指免疫球蛋白分子的免疫活性的抗原结合部分，如抗体片段。抗体片段，例如，功能片段，是抗体的一部分，例如，Fab、Fab′、F(ab′)₂、F(ab)₂、可变片段(Fv)、域抗体(dAb)或单链可变片段(scFv)。功能性抗体片段与完整(例如，全长)抗体识别的相同抗原结合。术语“抗体片段”或“功能片段”还包括由可变区组成的分离的片段(如由重链和轻链的可变区组成的“Fv”片段)，或重组单链多肽分子，其中轻链和重链可变区通过肽接头连接(“scFv蛋白”)。在一些实施方案中，抗体片段不包括无抗原结合活性的抗体部分，如Fc片段或单个氨基酸残基。示例性抗体分子包括全长抗体和抗体片段，例如，dAb(域抗体)、单链、Fab、Fab’和F(ab’)₂片段，以及单链可变片段(scFv)。

如本文所用，“免疫球蛋白可变区序列”是指可以形成免疫球蛋白可变区的结构的氨基酸序列。例如，该序列可以包括天然存在的可变区的全部或部分氨基酸序列。例如，该序列可以包括或可以不包括一个、两个或更多个N-或C末端氨基酸，或可以包括与蛋白质结构的形成相容的其他改变。

在实施方案中，抗体分子是单特异性的，例如，其包含对单个表位的结合特异性。在一些实施方案中，抗体分子是多特异性的，例如，其包含多个免疫球蛋白可变区序列，其中第一免疫球蛋白可变区序列对第一表位具有结合特异性，而第二免疫球蛋白可变区序列对第二表位具有结合特异性。在一些实施方案中，抗体分子是双特异性抗体分子。如本文所用，“双特异性抗体分子”是指对一个以上(例如，两个、三个、四个或更多个)表位和/或抗原具有特异性的抗体分子。

如本文所用，“抗原”(Ag)是指可以引起免疫应答(例如涉及某些免疫细胞的激活和/或抗体生成)的分子。包括几乎所有蛋白质或肽在内的任何大分子均可以是抗原。抗原也可以源自基因组重组体或DNA。例如，包含编码能够引发免疫应答的蛋白质的核苷酸序列或部分核苷酸序列的任何DNA都编码“抗原”。在实施方案中，抗原不必仅由基因的全长核苷酸序列编码，抗原也不必由基因编码。在实施方案中，抗原可以被合成或者可以衍生自生物样品，例如组织样品，肿瘤样品、细胞或具有其他生物学组分的流体。如本文所用，“肿瘤抗原”或可互换地，“癌抗原”包括存在于癌(例如可以引发免疫应答的癌细胞或肿瘤微环境)上或与之相关的任何分子。如本文所用，“免疫细胞抗原”包括存在于可引起免疫应答的免疫细胞上或与之相关的任何分子。

抗体分子的“抗原结合位点”或“结合部分”是指参与抗原结合的抗体分子例如免疫球蛋白(Ig)分子的一部分。在实施方案中，抗原结合位点由重(H)链和轻(L)链的可变(V)区的氨基酸残基形成。在重链和轻链的可变区内的三个高度分歧的序列段称为高变区，位于更保守的侧翼序列段(称为“构架区”(FR))之间。FR是天然存在于免疫球蛋白中的高变区之间并与其相邻的氨基酸序列。在实施方案中，在抗体分子中，轻链的三个高变区和重链的三个高变区在三维空间中相对于彼此布置以形成抗原结合表面，其与结合抗原的三维表面互补。每一个重链和轻链中的三个高变区称为“互补决定区”或“CDR”。构架区和CDR已经在例如Kabat,E.A.，等人，(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242和Chothia,C.等人，(1987)J.Mol.Biol.196:901-917中定义和描述。每条可变链(例如，可变重链和可变轻链)通常由三个CDR和四个FR组成，它们按以下氨基酸顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。

如本文所用，“癌症”可以涵盖所有类型的致癌过程和/或癌性生长。在实施方案中，癌症包括原发性肿瘤以及转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官。在实施方案中，癌症涵盖所有组织病理学和阶段，例如癌症的浸润性/严重性的阶段。在实施方案中，癌症包括复发性和/或耐药性癌症。术语“癌症”和“肿瘤”可以互换使用。例如，两个术语都包括实体瘤和液体瘤。如本文所用，术语“癌症”或“肿瘤”包括恶变前以及恶性癌症和肿瘤。

本发明的组合物和方法包括具有指定序列或与其基本相同或相似的序列(例如与指定序列至少85％、90％、95％相同或更高相同的序列)的多肽和核酸。在氨基酸序列的上下文中，本文使用的术语“基本上相同”是指包含足够或最少数目的氨基酸残基的第一氨基酸，所述氨基酸残基与第二氨基酸序列中的比对氨基酸残基i)相同，或ii)具有保守置换，使得第一氨基酸序列和第二氨基酸序列可以具有共同的结构域和/或共同的功能活性。例如，氨基酸序列含有与参考序列(例如本文提供的序列)具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的共同结构域。

在核苷酸序列的上下文中，本文使用的术语“基本相同”是指第一核酸序列包含与第二核酸序列中的比对核苷酸相同的足够或最小数目的核苷酸，使得第一核苷酸序列和第二核苷酸序列编码具有共同功能活性的多肽，或编码共同的结构多肽结构域或共同的功能多肽活性的多肽。例如，与参考序列(例如本文提供的序列)具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核苷酸序列。

如下进行序列之间的同源性或序列同一性(这些术语在本文中可互换使用)的计算。

为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分比，出于最佳比较目的而对序列进行比对(例如，可以在第一和第二氨基酸或核酸序列中的一个或两个中引入空位，以供最佳比对，并且出于比较的目的可以忽略非同源序列)。在一个优选的实施方案中，出于比较的目的而比对的参考序列的长度为参考序列长度的至少30％，优选至少40％，更优选至少50％、60％，并且甚至更优选至少70％、80％、90％、100％。然后比较相应氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置的相同氨基酸残基或核苷酸占据时，则分子在该位置是相同的(如本文所用，氨基酸或核酸的“同一性”等同于氨基酸或核酸“同源性”)。

在考虑到需要将其引入以供两个序列进行最佳比对的空位的数目和每个空位的长度的情况下，两个序列之间的同一性百分比是由该序列共享的相同位置的数目的函数。

可以使用数学算法来完成序列的比较和两个序列之间的同一性百分比的确定。在一个优选的实施方案中，使用Needleman和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.48:444-453)算法(已结合到GCG软件包中的GAP程序中(可从http://www.gcg.com获取))，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵以及空位权重为16、14、12、10、8、6或4以及长度权重为1、2、3、4、5或6，来确定两个氨基酸序列之间的同一性百分比。在又一个优选的实施方案中，使用GCG软件包(可从http://www.gcg.com获得)中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵，空位权重为40、50、60、70或80以及长度权重为1、2、3、4、5或6，来确定两个核苷酸序列之间的同一性百分比。一组特别优选的参数(除非另有说明，否则应使用的一组参数)是Blossum 62评分矩阵，其空位罚分为12，空位延伸罚分为4，移码空位罚分为5。

可以使用E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS,4:11-17)的算法(已结合至ALIGN程序(2.0版)中)，使用PAM120权重残基表，空位长度罚分为12和空位罚分为4，来确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的同一性百分比。

本文所述的核酸和蛋白质序列可以用作“查询序列”以对公共数据库进行搜索，从而例如鉴定其他家族成员或相关序列。可以使用Altschul等人，(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)进行搜索。可以用NBLAST程序(评分＝100，字长＝12)进行BLAST核苷酸搜索，以获得与本发明的核酸(例如SEQ ID NO:1)分子同源的核苷酸序列。可以使用XBLAST程序(评分＝50，字长＝3)进行BLAST蛋白质搜索，以获得与本发明的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，可以利用Altschul等人，(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402中描述的空位BLAST。使用BLAST和空位BLAST程序时，可以使用各个程序(例如XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见http:// www.ncbi.nlm.nih.gov。

应当理解，本发明的分子可以具有另外的保守或非必需氨基酸置换，该置换对它们的功能没有实质性影响。

术语“氨基酸”旨在涵盖所有分子，无论是天然的还是合成的，其既包括氨基官能团又包括酸官能团并且能够被包括在天然存在的氨基酸的聚合物中。示例性的氨基酸包括天然存在的氨基酸；类似物、衍生物和同类物；具有变异侧链的氨基酸类似物；以及前述的任一种的所有立体异构体。如本文所用，术语“氨基酸”包括D-或L-旋光异构体和拟肽。

“保守氨基酸置换”是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基置换的一种置换。具有相似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中定义。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸)、具有β支链侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳香族侧链的氨基酸(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。

本文可互换地使用的术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”(如果是单链的话)是指任何长度的氨基酸的聚合物。该聚合物可以是直链或支链的，它可以包含修饰的氨基酸，并且可以被非氨基酸中断。该术语还涵盖已被修饰的氨基酸聚合物，所述修饰是例如，二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作，例如与标记组分的缀合。多肽可以从天然来源中分离，可以通过重组技术从真核或原核宿主中产生，或者可以是合成方法的产物。

术语“核酸”、“核酸序列”、“核苷酸序列”或“多核苷酸序列”和“多核苷酸”可互换使用。它们是指任何长度的核苷酸的聚合形式，即脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物。多核苷酸可以是单链或双链的，并且如果是单链的，则可以是编码链或非编码(反义)链。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，例如甲基化的核苷酸和核苷酸类似物。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分中断。多核苷酸可在聚合后进一步被修饰，例如与标记组分缀合。核酸可以是重组多核苷酸，或者是基因组、cDNA、半合成或合成来源的多核苷酸，其不是天然存在的，或是以非天然的方式与另一多核苷酸连接。

如本文所用，术语“分离的”是指从其来源或天然环境(例如，自然环境，如果其天然存在的话)中取出的材料。例如，存在于活体动物中的天然存在的多核苷酸或多肽是没有分离的，而是通过人为干预从天然系统中的某些或全部共存物质中分离的相同多核苷酸或多肽则是分离的。这样的多核苷酸可以是载体的一部分，并且/或者这样的多核苷酸或多肽可以是组合物的一部分，并且仍然是分离的，因为这样的载体或组合物不是其在自然界中发现的环境的一部分。

如本文所用，术语“免疫抑制性髓样细胞”或“IMC”通常是指促进免疫抑制(例如，在肿瘤微环境中)(例如通过抑制T细胞激活、抑制T细胞活力、促进T调节细胞的诱导和募集)的髓谱系细胞。免疫抑制性髓样细胞包括例如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和骨髓来源抑制细胞(MDSC)。

如本文所用，术语“肿瘤相关巨噬细胞”或“TAM”通常是指存在于癌症例如肿瘤的微环境中的巨噬细胞。

如本文所用，术语“减少TAM”通常是指减少TAM的数目。减少包括减少肿瘤中或肿瘤附近的TAM的数目(例如，与施用本文所述的多特异性分子之前(例如，在施用本文所述的多特异性分子1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次之前)的TAM的数目相比)。减少包括减少任何数目的TAM(例如1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、100％、全部或基本上)(例如，与施用本文所述的多特异性分子之前(例如，在施用本文所述的多特异性分子1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次之前)的TAM数目相比)。

如本文所用，术语“骨髓来源抑制细胞”或“MDSC”通常是指能够促进免疫抑制并通常表达CD33、CD11b和CD45的骨髓来源的细胞。已经定义了MDSC的各种亚群，例如单核MDSC(M-MDSC)通常与CD14和CD124的表达以及HLA-DR的低表达有关。在一些实施方案中，MDSC群体是MO-MDSC群体。多形核MDSC(PMN-MDSC)与CD15、CD66b和CD124的表达相关，并且与HLA-DR无表达有关。不成熟的MDSC(I-MDSC)与CD117和CD34的表达有关，并且与LIN和HLA-DR无表达有关。参见，例如，Ugel等人，(2015)JCI第125卷(9)，第3365页。

如本文所用，术语“CSF1R阳性、CCR2阳性细胞”是指在细胞表面表达CSF1R和CCR2二者的细胞。术语“CSF1R阳性、CCR2阴性细胞”是指在细胞表面表达CSF1R但不表达CCR2的细胞。术语“CSF1R阴性、CCR2阳性细胞”是指在细胞表面表达CCR2但不表达CSF1R的细胞。

如本文所用，当结合部分(例如抗体分子)结合至靶标上的单个表位时，结合部分(例如抗体分子)单价结合至靶标。在一些实施方案中，结合部分仅包含针对靶标的一个抗原结合域。在一些实施方案中，结合部分的一个分子仅可以结合靶标的一个分子。

如本文所用，当结合部分(例如抗体分子)结合至靶标上的两个表位时，结合部分(例如抗体分子)双价结合至靶标。在一些实施方案中，两个表位是相同的。在一些实施方案中，两个表位是不同的。在一些实施方案中，结合部分包含针对靶标的两个抗原结合域。在一些实施方案中，结合分子的一个分子可以结合靶标的两个分子。

下面进一步详细描述本发明的各个方面。整个说明书中阐述了其他定义。

抗原

本公开内容的靶向TAM的抗原包括例如CSF1R、CCR2、CXCR2、CD68、CD163、CX3CR1、MARCO、CD204、CD52和叶酸受体β。本文提供了靶向TAM的抗原的示例性的氨基酸序列。

CSF1R

CSF1R(也称为巨噬细胞集落刺激因子1受体)是一种酪氨酸蛋白激酶，可作为CSF1和IL34的细胞表面受体并在调节造血前体细胞(尤其是单核吞噬细胞，例如巨噬细胞和单核细胞)的存活、增殖和分化中起着至关重要的作用。CSF1R促进响应于IL34和CSF1的促炎性炎症趋化因子的释放，从而在先天免疫和炎症过程中发挥重要作用。SEQ ID NO:87和88提供了示例性的CSF1R未成熟氨基酸序列。

CSF1R未成熟氨基酸序列同种型1(标识符：P07333-1)：

MGPGVLLLLLVATAWHGQGIPVIEPSVPELVVKPGATVTLRCVGNGSVEWDGPPSPHWTLYSDGSSSILSTNNATFQNTGTYRCTEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAQEVVVFEDQDALLPCLLTDPVLEAGVSLVRVRGRPLMRHTNYSFSPWHGFTIHRAKFIQSQDYQCSALMGGRKVMSISIRLKVQKVIPGPPALTLVPAELVRIRGEAAQIVCSASSVDVNFDVFLQHNNTKLAIPQQSDFHNNRYQKVLTLNLDQVDFQHAGNYSCVASNVQGKHSTSMFFRVVESAYLNLSSEQNLIQEVTVGEGLNLKVMVEAYPGLQGFNWTYLGPFSDHQPEPKLANATTKDTYRHTFTLSLPRLKPSEAGRYSFLARNPGGWRALTFELTLRYPPEVSVIWTFINGSGTLLCAASGYPQPNVTWLQCSGHTDRCDEAQVLQVWDDPYPEVLSQEPFHKVTVQSLLTVETLEHNQTYECRAHNSVGSGSWAFIPISAGAHTHPPDEFLFTPVVVACMSIMALLLLLLLLLLYKYKQKPKYQVRWKIIESYEGNSYTFIDPTQLPYNEKWEFPRNNLQFGKTLGAGAFGKVVEATAFGLGKEDAVLKVAVKMLKSTAHADEKEALMSELKIMSHLGQHENIVNLLGACTHGGPVLVITEYCCYGDLLNFLRRKAEAMLGPSLSPGQDPEGGVDYKNIHLEKKYVRRDSGFSSQGVDTYVEMRPVSTSSNDSFSEQDLDKEDGRPLELRDLLHFSSQVAQGMAFLASKNCIHRDVAARNVLLTNGHVAKIGDFGLARDIMNDSNYIVKGNARLPVKWMAPESIFDCVYTVQSDVWSYGILLWEIFSLGLNPYPGILVNSKFYKLVKDGYQMAQPAFAPKNIYSIMQACWALEPTHRPTFQQICSFLQEQAQEDRRERDYTNLPSSSRSGGSGSSSSELEEESSSEHLTCCEQGDIAQPLLQPNNYQFC

SEQ ID NO:87

CSF1R未成熟氨基酸序列同种型2(标识符：P07333-2)：

MGPGVLLLLLVATAWHGQGIPVIEPSVPELVVKPGATVTLRCVGNGSVEWDGPPSPHWTLYSDGSSSILSTNNATFQNTGTYRCTEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAQEVVVFEDQDALLPCLLTDPVLEAGVSLVRVRGRPLMRHTNYSFSPWHGFTIHRAKFIQSQDYQCSALMGGRKVMSISIRLKVQKVIPGPPALTLVPAELVRIRGEAAQIVCSASSVDVNFDVFLQHNNTKLAIPQQSDFHNNRYQKVLTLNLDQVDFQHAGNYSCVASNVQGKHSTSMFFRVVGTPSPSLCPA

SEQ ID NO:88

CCR2

CCR2(也称为2型C-C趋化因子受体)是CCL2、CCL7和CCL13趋化因子的G蛋白偶联受体。已知CCR2在单核细胞/巨噬细胞和T细胞的募集中起作用。CCR2在单核细胞和少量T细胞亚群上表达，并在小鼠和人类中表现出几乎相同的表达模式(Mack等人，J Immunol 2001；166:4697-4704)。在SEQ ID NO:89和90中提供示例性的CCR2氨基酸序列。

CCR2氨基酸序列同种型A(标识符：P41597-1)：

MLSTSRSRFIRNTNESGEEVTTFFDYDYGAPCHKFDVKQIGAQLLPPLYSLVFIFGFVGNMLVVLILINCKKLKCLTDIYLLNLAISDLLFLITLPLWAHSAANEWVFGNAMCKLFTGLYHIGYFGGIFFIILLTIDRYLAIVHAVFALKARTVTFGVVTSVITWLVAVFASVPGIIFTKCQKEDSVYVCGPYFPRGWNNFHTIMRNILGLVLPLLIMVICYSGILKTLLRCRNEKKRHRAVRVIFTIMIVYFLFWTPYNIVILLNTFQEFFGLSNCESTSQLDQATQVTETLGMTHCCINPIIYAFVGEKFRSLFHIALGCRIAPLQKPVCGGPGVRPGKNVKVTTQGLLDGRGKGKSIGRAPEASLQDKEGA

SEQ ID NO:89

CCR2氨基酸序列同种型B(标识符：P41597-2)：

MLSTSRSRFIRNTNESGEEVTTFFDYDYGAPCHKFDVKQIGAQLLPPLYSLVFIFGFVGNMLVVLILINCKKLKCLTDIYLLNLAISDLLFLITLPLWAHSAANEWVFGNAMCKLFTGLYHIGYFGGIFFIILLTIDRYLAIVHAVFALKARTVTFGVVTSVITWLVAVFASVPGIIFTKCQKEDSVYVCGPYFPRGWNNFHTIMRNILGLVLPLLIMVICYSGILKTLLRCRNEKKRHRAVRVIFTIMIVYFLFWTPYNIVILLNTFQEFFGLSNCESTSQLDQATQVTETLGMTHCCINPIIYAFVGEKFRRYLSVFFRKHITKRFCKQCPVFYRETVDGVTSTNTPSTGEQEVSAGL

SEQ ID NO:90

CXCR2

CXCR2(也称为白介素8受体)是IL8的G蛋白偶联受体，而IL8是嗜中性粒细胞的趋化因子。IL8与受体的结合引起嗜中性粒细胞的激活。该反应通过激活磷脂酰肌醇钙第二信使系统的G蛋白介导。CXCR2以高亲和力与IL-8结合，并且还以高亲和力与CXCL3、GRO/MGSA和NAP-2结合。CXCR2在循环嗜中性粒细胞中高水平表达，并且对于指导嗜中性粒细胞迁移到炎症部位至关重要(J Clin Invest.2012；122(9):3127-3144)。SEQ ID NO:91提供了示例性的CXCR2氨基酸序列。

CXCR2氨基酸序列(标识符：P25025-1)：

MEDFNMESDSFEDFWKGEDLSNYSYSSTLPPFLLDAAPCEPESLEINKYFVVIIYALVFLLSLLGNSLVMLVILYSRVGRSVTDVYLLNLALADLLFALTLPIWAASKVNGWIFGTFLCKVVSLLKEVNFYSGILLLACISVDRYLAIVHATRTLTQKRYLVKFICLSIWGLSLLLALPVLLFRRTVYSSNVSPACYEDMGNNTANWRMLLRILPQSFGFIVPLLIMLFCYGFTLRTLFKAHMGQKHRAMRVIFAVVLIFLLCWLPYNLVLLADTLMRTQVIQETCERRNHIDRALDATEILGILHSCLNPLIYAFIGQKFRHGLLKILAIHGLISKDSLPKDSRPSFVGSSSGHTSTTL

SEQ ID NO:91

示例性抗体

在整个说明书和下文中提供了结合TAM抗原的示例性抗体。示例性的抗CSF1R抗体描述于本文以及WO2009026303A1；WO2011123381A1；WO2016207312A1；WO2016106180A1；US20160220669A1；US20160326254A1；WO2013169264A1；WO2013087699A1；WO2011140249A2；WO2011131407A1；WO2011123381A1；WO2011107553A1；和WO2011070024A1中，其全部通过引用整体并入本文。示例性的CCR2抗体描述于本文以及WO2013192596A2；WO2010021697A2；WO2001057226A1；和WO1997031949A1中，其全部通过引用整体并入本文。示例性的CXCR2抗体描述于WO2014170317A1和US20160060347中(参见，例如a)SEQ ID NO:14(轻链)和SEQ IDNO:15(重链)；b)SEQ ID NO:24(轻链)和SEQ ID NO:25(重链)；c)SEQ ID NO:34(轻链)和SEQ ID NO:35(重链)；d)SEQ ID NO:44(轻链)和SEQ ID NO:45(重链)；e)SEQ ID NO:54(轻链)和SEQ ID NO:55(重链)；f)SEQ ID NO:64(轻链)和SEQ ID NO:65(重链)；g)SEQ ID NO:74(轻链)和SEQ ID NO:75(重链)；h)SEQ ID NO:84(轻链)和SEQ ID NO:85(重链))，其全部通过引用整体并入本文。在US20120258107(参见，例如，MAC2158、MAC2-48)中提供了示例性的抗CD163抗体，将其通过引用整体并入本文。示例性的抗CD52抗体描述于US20050152898中，将其通过引用整体并入本文。示例性的抗叶酸抗体描述于US9522196中，将其通过引用整体并入本文。示例性的抗CD52抗体描述于US20050152898中，将其通过引用整体并入本文。示例性的抗MARCO抗体描述于WO2016196612中，将其通过引用整体并入本文。

抗体分子

在一个实施方案中，多特异性分子包含与第一肿瘤相关巨噬细胞(TAM)抗原结合的抗体分子；和与第二TAM抗原结合的抗体分子。在一些实施方案中，第一TAM抗原和/或第二TAM抗原是例如哺乳动物，例如人的。例如，抗体分子特异性结合至TAM抗原上的表位，例如线性或构象表位。

在一个实施方案中，多特异性分子包含与第一骨髓来源抑制细胞(MDSC)抗原结合的抗体分子；和第二MDSC抗原结合的抗体分子。在一些实施方案中，第一MDSC抗原和/或第二MDSC抗原是例如哺乳动物，例如人的。例如，抗体分子特异性结合至MDSC抗原上的表位，例如线性或构象表位。

在一个实施方案中，抗体分子是单特异性抗体分子，并结合单个表位。例如，单特异性抗体分子具有多个免疫球蛋白可变区序列，每个序列结合相同的表位。

在一个实施方案中，抗体分子是多特异性抗体分子，例如，其包含多个免疫球蛋白可变区序列，其中所述多个中的第一免疫球蛋白可变区序列对第一表位具有结合特异性，而所述多个中的第二免疫球蛋白可变区序列对第二表位具有结合特异性。在一个实施方案中，第一和第二表位在相同抗原，例如相同蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基)上。在一个实施方案中，第一和第二表位重叠。在一个实施方案中，第一和第二表位不重叠。在一个实施方案中，第一和第二表位在不同的抗原上，例如，不同的蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，多特异性抗体分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变区。在一个实施方案中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。

在一个实施方案中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子。双特异性抗体对不超过两种抗原具有特异性。双特异性抗体分子的特征在于对第一表位具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变区序列和对第二表位具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变区序列。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在相同的抗原上，例如相同的蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基)上。在一个实施方案中，第一表位和第二表位重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位不重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同的抗原上，例如，不同的蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列以及对第二表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列。在一个实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体和对第二表位具有结合特异性的半抗体。在一个实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段和对第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一个实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的scFv或Fab或其片段，以及对第二表位具有结合特异性的scFv或Fab或其片段。

在一个实施方案中，抗体分子包含双抗体、单链分子以及抗体的抗原结合片段(例如，Fab、F(ab’)₂和Fv)。例如，抗体分子可以包括重(H)链可变区序列(在本文中缩写为VH))和轻(L)链可变区序列(在本文中缩写为VL)。在一个实施方案中，抗体分子包含重链和轻链或由其组成(在本文中称为半抗体)。在另一个实例中，抗体分子包括两个重(H)链可变区序列和两个轻(L)链可变区序列，从而形成两个抗原结合位点，例如Fab、Fab'、F(ab’)₂、Fc、Fd、Fd’、Fv、单链抗体(例如scFv)、单可变区抗体、双抗体(Dab)(双价和双特异性)和嵌合(例如人源化)抗体，它们可以通过修饰完整抗体而产生或使用重组DNA技术从头合成。这些功能性抗体片段保留与它们各自的抗原或受体选择性结合的能力。抗体和抗体片段可以来自任何种类的抗体，包括但不限于IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，以及来自抗体的任何亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。抗体分子的制剂可以是单克隆的或多克隆的。抗体分子也可以是人的、人源化的、CDR移植的或体外产生的抗体。抗体可以具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。抗体还可具有选自例如κ或λ的轻链。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中可以与术语“抗体”互换使用。

抗体分子的抗原结合片段的实例包括：(i)Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)₂片段，一种包含两个在铰链区通过二硫键连接的Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的双抗体(dAb)片段；(vi)骆驼或骆驼化可变区；(vii)单链Fv(scFv)，参见例如Bird等人，(1988)Science 242:423-426；和Huston等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)；(viii)单域抗体。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并以与完整抗体相同的方式筛选片段的效用。

抗体分子包括完整分子及其功能片段。可以改变抗体分子的恒定区，例如使其突变，以修饰抗体的特性(例如，增加或减少以下一项或多项：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数、效应细胞功能，或补体功能)。

抗体分子也可以是单域抗体。单域抗体可以包括其互补决定区是单域多肽的一部分的抗体。实例包括但不限于重链抗体、天然不含轻链的抗体、衍生自常规4链抗体的单域抗体、工程化的抗体和并非衍生自抗体的单域支架。单域抗体可以是任何本领域的单域抗体，或任何未来的单域抗体。单域抗体可衍生自任何物种，包括但不限于小鼠、人类、骆驼、美洲驼羊、鱼、鲨鱼、山羊、兔和牛。根据本发明的另一个方面，单域抗体是天然存在的单域抗体，称为缺乏轻链的重链抗体。例如在WO 9404678中公开了这种单域抗体。为了清楚起见，这种源自天然缺乏轻链的重链抗体的可变区在本文中被称为VHH或纳米抗体，以使其与四链免疫球蛋白的常规VH区分开。这样的VHH分子可以源自在骆驼科物种(例如骆驼、美洲驼羊、单峰骆驼、羊驼和原驼)中产生的抗体。除骆驼科外，其他物种也可能产生天然缺乏轻链的重链抗体；这样的VHH在本发明的范围内。

VH和VL区可以细分为高变区，称为“互补决定区”(CDR)，其间散布着更为保守的区，称为“构架区”(FR或FW)。

构架区和CDR的范围已通过多种方法精确地定义(参见Kabat、E.A.，等人，(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department ofHealth and Human Services，NIH Publication No.91-3242；Chothia,C.等人，(1987)J.Mol.Biol.196:901-917；和Oxford Molecular的AbM建模软件使用的AbM定义。通常参见，例如，抗体可变域的蛋白质序列和结构分析(Protein Sequence and Structure Analysisof Antibody Variable Domains)。其载于《抗体工程实验室手册(Antibody EngineeringLab Manual)》(编辑：Duebel，S.和Kontermann，R.，Springer-Verlag，Heidelberg)。

如本文所用，术语“互补决定区”和“CDR”是指抗体可变区内的赋予抗原特异性和结合亲和力的氨基酸序列。通常，每个重链可变区中有三个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，每个轻链可变区中有三个CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。

可以使用多种已知方案中的任何一种来确定给定CDR的精确氨基酸序列边界，包括Kabat等人(1991)，“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”第5版，美国国立卫生研究院公共卫生局(Public Health Service,National Institutes ofHealth)，Bethesda,MD(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案)描述的方案。如本文所用，根据“Chothia”编号方案定义的CDR有时也称为“高变环”。

例如，在Kabat下，重链可变区(VH)中的CDR氨基酸残基编号为31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；而轻链可变区(VL)中的CDR氨基酸残基编号为24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。在Chothia下，VH中的CDR氨基酸编号为26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3)；而VL中的氨基酸残基编号为26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。

每个VH和VL通常包括三个CDR和四个FR，它们按以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。

抗体分子可以是多克隆或单克隆抗体。

如本文所用，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单一分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物显示出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。单克隆抗体可以通过杂交瘤技术或不使用杂交瘤技术的方法(例如重组方法)制备。

抗体可以重组产生，例如通过噬菌体展示或通过组合方法产生。

用于产生抗体的噬菌体展示和组合方法在本领域中是已知的(如在例如Ladner等人，美国专利号5,223,409；Kang等人，国际公开号WO 92/18619；Dower等人，国际公开号WO91/17271；Winter等人，国际公开号WO 92/20791；Markland等人，国际公开号WO 92/15679；Breitling等人，国际公开号WO 93/01288；McCafferty等人，国际公开号WO 92/01047；Garrard等人，国际公开号WO 92/09690；Ladner等人，国际公开号WO 90/02809；Fuchs等人，(1991)Bio/Technology 9:1370-1372；Hay等人，(1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse等人，(1989)Science 246:1275-1281；Griffths等人，(1993)EMBO J 12:725-734；Hawkins等人，(1992)J Mol Biol 226:889-896；Clackson等人，(1991)Nature 352:624-628；Gram等人，(1992)PNAS 89:3576-3580；Garrad等人，(1991)Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom等人，(1991)Nuc Acid Res 19:4133-4137；以及Barbas等人，(1991)PNAS88:7978-7982中所述，其全部内容通过引用并入本文)。

在一个实施方案中，抗体是完全人抗体(例如，在已被基因工程化以从人免疫球蛋白序列产生抗体的小鼠中制备的抗体)，或非人抗体，例如啮齿动物(小鼠或大鼠)、山羊、灵长类动物(例如猴)、骆驼的抗体。优选地，非人抗体是啮齿动物抗体(小鼠或大鼠抗体)。产生啮齿动物抗体的方法是本领域已知的。

可以使用携带人免疫球蛋白基因而非小鼠系统的转基因小鼠来产生人单克隆抗体。这些用感兴趣的抗原免疫的转基因小鼠的脾细胞被用于产生杂交瘤，该杂交瘤分泌对人蛋白质的表位具有特定亲和力的人mAb(参见，例如，Wood等人，国际申请WO 91/00906，Kucherlapati等人，PCT公开WO 91/10741；Lonberg等人，国际申请WO 92/03918；Kay等人，国际申请92/03917；Lonberg,N等人，1994 Nature 368:856-859；Green,L.L.等人，1994Nature Genet.7:13-21；Morrison,S.L.等人，1994 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855；Bruggeman等人，1993 Year Immunol 7:33-40；Tuaillon等人，1993 PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人，1991 Eur J Immunol 21:1323-1326)。

抗体分子可以是在非人类生物体例如大鼠或小鼠中产生可变区或其一部分例如CDR的抗体分子。嵌合的、CDR移植的和人源化的抗体在本发明之内。在非人类生物体例如大鼠或小鼠中产生，然后例如在可变构架或恒定区中修饰以降低在人中的抗原性的抗体分子在本发明之内。

“有效人”蛋白是基本上不引起中和抗体应答，例如人抗鼠抗体(HAMA)应答的蛋白。在许多情况下，例如，如果反复施用抗体分子，例如用于治疗慢性或复发性疾病，HAMA可能会成问题。由于从血清中清除的抗体增加(参见例如Saleh等人，CancerImmunol.Immunother.,32:180-190(1990))，并且还由于潜在的变态反应(参见，例如LoBuglio等人，Hybridoma,5:5117-5123(1986))，HAMA应答可能会使重复的抗体给药无效。

嵌合抗体可以通过本领域已知的重组DNA技术来产生(参见Robinson等人，国际专利公开号PCT/US86/02269；Akira等人，欧洲专利申请184,187；Taniguchi,M.,欧洲专利申请171,496；Morrison等人，欧洲专利申请173,494；Neuberger等人，国际申请WO 86/01533；Cabilly等人，美国专利号4,816,567；Cabilly等人，欧洲专利申请125,023；Better等人，(1988 Science 240:1041-1043)；Liu等人，(1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人，1987,J.Immunol.139:3521-3526；Sun等人，(1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人，1987,Canc.Res.47:999-1005；Wood等人，(1985)Nature 314:446-449；和Shaw等人，1988,J.NatlCancer Inst.80:1553-1559)。

人源化或CDR移植的抗体将有(免疫球蛋白重链和/或轻链的)至少一个或两个，但通常所有三个受体CDR被供体CDR置换。抗体可以被非人CDR的至少一部分置换，或者仅一些CDR可以被非人CDR置换。仅需要替换与抗原结合所需的CDR数目。优选地，供体将是啮齿动物抗体，例如大鼠或小鼠抗体，而受体将是人构架或人共有构架。通常，提供CDR的免疫球蛋白称为“供体”，而提供构架的免疫球蛋白称为“受体”。在一个实施方案中，供体免疫球蛋白是非人的(例如啮齿动物)。受体构架是天然存在的(例如人)构架或共有构架，或与其具有约85％或更高，优选90％、95％、99％或更高的同一性的序列。

如本文所用，术语“共有序列”是指在相关序列家族中由最频繁出现的氨基酸(或核苷酸)形成的序列(参见例如Winnaker，From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft，Weinheim，德国1987)。在蛋白质家族中，共有序列中的每个位置都被该家族中该位置最频繁出现的氨基酸占据。如果两个氨基酸频率均等地出现，则任何一个都可以包括在共有序列中。“共有构架”是指共有免疫球蛋白序列中的构架区。

抗体分子可以通过本领域已知的方法人源化(参见例如Morrison,S.L.,1985,Science 229:1202-1207；Oi等人，1986,BioTechniques 4:214以及Queen等人，US 5,585,089、US 5,693,761和US 5,693,762，其全部内容通过引用并入本文)。

人源化或CDR移植的抗体分子可以通过CDR移植或CDR置换来产生，其中免疫球蛋白链的一个、两个或全部CDR可以被置换。参见，例如，美国专利5,225,539；Jones等人，1986Nature 321:552-525；Verhoeyan等人，1988 Science 239:1534；Beidler等人，1988J.Immunol.141:4053-4060；Winter US 5,225,539，其全部内容通过引用明确并入本文。Winter描述了可用于制备本发明的人源化抗体的CDR移植方法(1987年3月26日提交的英国专利申请GB 2188638A；Winter 5,225,539)，其内容通过引用明确并入本文。

人源化抗体分子也在本发明的范围内，其中已置换、删除或添加特定氨基酸。从供体选择氨基酸的标准描述于US 5,585,089，例如，US 5,585,089的第12-16栏，例如，US 5,585,089的第12-16栏中，其内容通过引用并入本文。用于使抗体人源化的其他技术描述于1992年12月23日公开的Padlan等人，EP 519596 A1。

抗体分子可以是单链抗体。可以对单链抗体(scFV)进行工程化(例如，参见Colcher,D.等人，(1999)Ann N Y Acad Sci 880:263-80；以及Reiter,Y.(1996)ClinCancer Res 2:245-52)。可以将单链抗体二聚化或多聚化以产生对相同靶蛋白的不同表位具有特异性的多价抗体。

在其他实施方案中，抗体分子具有重链恒定区，所述重链恒定区选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；特别地选自例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的(例如人)重链恒定区。在另一个实施方案中，抗体分子具有选自例如κ或λ的(例如人的)轻链恒定区的轻链恒定区。恒定区可以被改变，例如使其突变，以修饰抗体的性质(例如，增加或减少以下一项或多项：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施方案中，该抗体具有：效应子功能；并可以修复补体。在其他实施方案中，抗体不会：募集效应细胞；或修复补体。在另一个实施方案中，抗体具有降低的结合Fc受体的能力或没有结合Fc受体的能力。例如，它是不支持与Fc受体的结合的同种型或亚型、片段或其他突变体，例如，其具有诱变或缺失的Fc受体结合区。

改变抗体恒定区的方法是本领域已知的。功能改变(例如对效应子配体(例如细胞上的FcR或补体的C1成分)的亲和力改变)的抗体，可以通过用不同的残基替换抗体恒定部分中的至少一个氨基酸残基来产生(参见例如EP 388,151 A1，美国专利号5,624,821和美国专利号5,648,260，其全部内容通过引用并入本文)。可以描述相似类型的改变，如果其应用于鼠或其他物种，免疫球蛋白将减少或消除这些功能。

抗体分子可以被衍生成或连接至另一功能分子(例如，另一种肽或蛋白质)。如本文所用，“衍生的”抗体分子是已被修饰的一种。衍生方法包括但不限于添加荧光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或亲和配体例如生物素。因此，本发明的抗体分子旨在包括本文所述抗体的衍生形式和其他修饰形式，包括免疫粘附分子。例如，抗体分子可以被功能性地连接(通过化学偶联、遗传融合、非共价缔合或其他方式)至一个或多个其他分子实体，例如另一种抗体(例如，双特异性抗体或双抗体)、可检测试剂、细胞毒剂、药物试剂，和/或可介导抗体或抗体部分与另一种分子结合的蛋白质或肽(例如链霉亲和素核心区或多组氨酸标签)。

一种类型的衍生抗体分子是通过交联两种或更多种抗体(相同或不同类型，例如以产生双特异性抗体)而产生的。合适的交联剂包括异双功能的交联剂，具有两个被适当的间隔基隔开的不同的反应性基团(例如，间马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)，或同双功能的交联剂(例如，辛二酸二琥珀酰亚胺酯)。此类接头可从Pierce ChemicalCompany,Rockford,Ill获得。

靶向CSF1R的抗体分子

在一些实施方案中，本文提供了与CSF1R(例如人CSF1R)结合的抗体分子(例如单特异性或多特异性抗体分子)。

在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含表13(例如，表13的一行)中公开的一个、两个或三个重链CDR(例如，HCDR1、HCDR2和/或HCDR3)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含来自表15中公开的重链可变区(VH)的一个、两个或三个重链CDR(例如，HCDR1、HCDR2和/或HCDR3)，例如，任选地，其中CDR根据Rabat、Chothia或IMGT定义。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含表13(例如，表13的一行)中公开的一个、两个、三个或四个重链构架区(例如，重链FR1、FR2、FR3和/或FR4)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含来自表15中公开的VH的一个、两个、三个或四个重链构架区(例如，重链FR1、FR2、FR3和/或FR4)。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含表15中公开的VH，或与其具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含表14(例如，表14的一行)中公开的一个、两个或三个轻链CDR(例如，LCDR1、LCDR2和/或LCDR3)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含来自表16中公开的轻链可变区(VL)的一个、两个或三个轻链CDR(例如，LCDR1、LCDR2和/或LCDR3)，例如，任选地，其中CDR根据Rabat、Chothia或IMGT定义。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含表14(例如，表14的一行)中公开的一个、两个、三个或四个轻链构架区(例如，轻链FR1、FR2、FR3和/或FR4)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含来自表16中公开的VL的一个、两个、三个或四个轻链构架区(例如，轻链FR1、FR2、FR3和/或FR4)。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含表16中公开的VL，或与其具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗CSF1R抗体分子包含由表15中公开的核苷酸序列(或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列)编码的VH，和/或由表16中公开的核苷酸序列(或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列)编码的VL。

表13.抗CSF1R抗体分子的示例性重链可变区的CDR和构架区(FR)。

表29.抗CSF1R抗体分子的示例性重链可变区的共有CDR。

表14.抗CSF1R抗体分子的示例性轻链可变区的CDR和构架区(FR)。

表15.抗CSF1R抗体分子的示例性重链可变区的氨基酸序列和核苷酸序列。

表16.抗CSF1R抗体分子的示例性轻链可变区的氨基酸序列和核苷酸序列。

靶向CCR2的抗体分子

在一些实施方案中，本文提供了与CCR2(例如人CCR2)结合的抗体分子(例如单特异性或多特异性抗体分子)。

在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含表17(例如，表17的一行)中公开的一个、两个或三个重链CDR(例如，HCDR1、HCDR2和/或HCDR3)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含来自表19中公开的重链可变区(VH)的一个、两个或三个重链CDR(例如，HCDR1、HCDR2和/或HCDR3)，例如，任选地，其中CDR根据Rabat、Chothia或IMGT定义。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含表17(例如，表17的一行)中公开的一个、两个、三个或四个重链构架区(例如，重链FR1、FR2、FR3和/或FR4)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含来自表19中公开的VH的一个、两个、三个或四个重链构架区(例如，重链FR1、FR2、FR3和/或FR4)。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含表19中公开的VH，或与其具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含表18(例如，表18的一行)中公开的一个、两个或三个轻链CDR(例如，LCDR1、LCDR2和/或LCDR3)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含来自表20中公开的轻链可变区(VL)的一个、两个或三个轻链CDR(例如，LCDR1、LCDR2和/或LCDR3)，例如，任选地，其中CDR根据Rabat、Chothia或IMGT定义。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含表18(例如，表18的一行)中公开的一个、两个、三个或四个轻链构架区(例如，轻链FR1、FR2、FR3和/或FR4)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含来自表20中公开的VL的一个、两个、三个或四个轻链构架区(例如，轻链FR1、FR2、FR3和/或FR4)。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含表20中公开的VL，或与其具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子不包含含有以下氨基酸序列的VH：EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFNAYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRTKNNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTFYGNGVWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:480)。在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子不包含含有以下氨基酸序列的VL：DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTFLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTRLEIK(SEQ ID NO:481)。

在一些实施方案中，抗CCR2抗体分子包含由表19中公开的核苷酸序列(或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列)编码的VH，和/或由表20中公开的核苷酸序列(或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列)编码的VL。

表17抗CCR2抗体分子的示例性重链可变区的CDR和构架区(FR)。

表18.抗CCR2抗体分子的示例性轻链可变区的CDR和构架区(FR)。

表19.抗CCR2抗体分子的示例性重链可变区的氨基酸序列和核苷酸序列。

表20.抗CCR2抗体分子的示例性轻链可变区的氨基酸序列和核苷酸序列。

靶向PD-L1的抗体分子

在一些实施方案中，本文提供了与PD-L1(例如人PD-L1)结合的抗体分子(例如单特异性或多特异性抗体分子)。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含表21(例如，表21的一行)中公开的一个、两个或三个重链CDR(例如，HCDR1、HCDR2和/或HCDR3)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含来自表23中公开的重链可变区(VH)的一个、两个或三个重链CDR(例如，HCDR1、HCDR2和/或HCDR3)，例如，任选地，其中CDR根据Rabat、Chothia或IMGT定义。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含表21(例如，表21的一行)中公开的一个、两个、三个或四个重链构架区(例如，重链FR1、FR2、FR3和/或FR4)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含来自表23中公开的VH的一个、两个、三个或四个重链构架区(例如，重链FR1、FR2、FR3和/或FR4)。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含表23中公开的VH，或与其具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含表22(例如，表22的一行)中公开的一个、两个或三个轻链CDR(例如，LCDR1、LCDR2和/或LCDR3)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含来自表24中公开的轻链可变区(VL)的一个、两个或三个轻链CDR(例如，LCDR1、LCDR2和/或LCDR3)，例如，任选地，其中CDR根据Rabat、Chothia或IMGT定义。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含表22(例如，表22的一行)中公开的一个、两个、三个或四个轻链构架区(例如，轻链FR1、FR2、FR3和/或FR4)或包含不超过1、2、3、4、5或6个修饰的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含来自表24中公开的VL的一个、两个、三个或四个轻链构架区(例如，轻链FR1、FR2、FR3和/或FR4)。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含表24中公开的VL，或与其具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含由表23中公开的核苷酸序列(或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列)编码的VH，和/或由表24中公开的核苷酸序列(或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列)编码的VL。

表21.抗PD-L1抗体分子的示例性重链可变区的CDR和构架区(FR)。

表22.抗PD-L1抗体分子的示例性轻链可变区的CDR和构架区(FR)。

表23.抗PD-L1抗体分子的示例性重链可变区的氨基酸序列和核苷酸序列。

表24.抗PD-L1抗体分子的示例性轻链可变区的氨基酸序列和核苷酸序列。

多特异性抗体分子

在实施方案中，多特异性抗体分子可包含一个以上的抗原结合位点，其中不同的位点对不同的抗原具有特异性。在实施方案中，多特异性抗体分子可以结合同一抗原上的一个以上(例如，两个或更多个)的表位。在实施方案中，多特异性抗体分子包含对靶细胞(例如癌细胞)具有特异性的抗原结合位点和对免疫效应细胞具有特异性的不同抗原结合位点。在一个实施方案中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子。双特异性抗体分子可分为五个不同的结构组：(i)双特异性免疫球蛋白G(BsIgG)；(ii)附加有额外的抗原结合部分的IgG；(iii)双特异性抗体片段；(iv)双特异性融合蛋白；以及(v)双特异性抗体缀合物。

BsIgG是对每种抗原为单价的形式。示例性的BsIgG形式包括但不限于crossMab、DAF(二合一)、DAF(四合一)、DutaMab、DT-IgG、杵臼结构的常见LC、杵臼结构组装体、电荷对、Fab臂交换、SEEDbody、triomab、LUZ-Y、Fcab、κλ-body、正交Fab。参见Spiess等人，Mol.Immunol.67(2015)：95-106。示例性的BsIgG包括卡妥索单抗(catumaxomab)(Fresenius Biotech，Trion Pharma，Neopharm)，其包含抗CD3臂和抗EpCAM臂；以及厄马索单抗(ertumaxomab)(Neovii Biotech，Fresenius Biotech)，其靶向CD3和HER2。在一些实施方案中，BsIgG包含经工程化用于异二聚化的重链。例如，可以使用“杵臼结构(knobs-into-holes)”策略、SEED平台、常见的重链(例如，在kλ体中)和使用异源二聚体Fc区来将重链工程化以进行异二聚化。参见Spiess等人，Mol.Immunol.67(2015):95-106。用来避免BsIgG中同源二聚体的重链配对的策略包括杵臼结构、双抗体、azymetric、电荷对、HA-TF、SEEDbody和差异A蛋白亲和力。参见前一文献。BsIgG可以通过在不同宿主细胞中分别表达组分抗体并随后纯化/组装成BsIgG来产生。BsIgG也可以通过在单个宿主细胞中表达组分抗体来产生。可以使用亲和色谱法纯化BsIgG，例如使用A蛋白和连续的pH洗脱。

附加有额外的抗原结合部分的IgG是双特异性抗体分子的另一种形式。例如，可以通过在单特异性IgG上(例如在重链或轻链的N末端或C末端)附加额外的抗原结合单元，将单特异性IgG工程化为具有双特异性。示例性的额外的抗原结合单元包括单域抗体(例如，可变重链或可变轻链)、工程化的蛋白支架和成对的抗体可变区(例如，单链可变片段或可变片段)。参见前一文献。附加的IgG形式的实例包括双可变域IgG(DVD-Ig)、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、zybody和D VI-IgG(四合一)。参见Spiess等人，Mol.Immunol.67(2015):95-106。IgG-scFv的实例是MM-141(MerrimackPharmaceuticals)，其结合IGF-1R和HER3。DVD-Ig的实例包括结合IL-1α和IL-1β的ABT-981(AbbVie)；以及结合TNF和IL-17A的ABT-122(AbbVie)。

双特异性抗体片段(BsAb)是缺乏一些或全部抗体恒定域的双特异性抗体分子的形式。例如，一些BsAb缺乏Fc区。在实施方案中，双特异性抗体片段包括通过肽接头连接的重链和轻链区，所述肽接头允许BsAb在单个宿主细胞中有效表达。示例性的双特异性抗体片段包括但不限于纳米抗体、纳米抗体-HAS、BiTE、双抗体、DART、TandAb、sc双抗体、sc双抗体-CH3、双抗体-CH3、三体(triple body)、微抗体、微体、TriBi微体、scFv-CH3 KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab’)2、F(ab’)2-scFv2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、sc双抗体-Fc、双抗体-Fc、串联scFv-Fc和细胞内抗体。参见前一文献。例如，BiTE形式包括串联scFv，其中组分scFv与T细胞上的CD3和癌细胞上的表面抗原结合。

双特异性融合蛋白包括与其他蛋白连接的抗体片段，例如，以增加额外的特异性和/或功能。双特异性融合蛋白的一个实例是immTAC，其包含与识别HLA呈递肽的亲和力成熟的T细胞受体连接的抗CD3scFv。在实施方案中，对接锁定(dock-and-lock，DNL)方法可用于产生具有更高价态的双特异性抗体分子。而且，与白蛋白结合蛋白或人血清白蛋白的融合体可以延长抗体片段的血清半衰期。参见前一文献。

在实施方案中，化学缀合，例如抗体和/或抗体片段的化学缀合，可用于产生BsAb分子。参见前一文献。示例性的双特异性抗体缀合物包括CovX体形式，其中低分子量药物在每个Fab臂或抗体或其片段中位点特异性地缀合至单个反应性赖氨酸。在实施方案中，缀合改善了低分子量药物的血清半衰期。示例性的CovX体是CVX-241(NCT01004822)，其包含缀合至两个抑制VEGF或Ang2的短肽的抗体。参见前一文献。

可以通过在宿主系统中重组表达例如至少一种或多种组分来产生抗体分子。示例性的宿主系统包括真核细胞(例如哺乳动物细胞，例如CHO细胞，或昆虫细胞，例如SF9或S2细胞)和原核细胞(例如，大肠杆菌)。双特异性抗体分子可以通过组分在不同宿主细胞中的单独表达以及随后的纯化/组装来产生。或者，可以通过在单个宿主细胞中表达组分来产生抗体分子。双特异性抗体分子的纯化可以通过各种方法进行，例如亲和色谱法，例如，使用A蛋白和连续的pH洗脱。在其他实施方案中，亲和标签可以用于纯化，例如含组氨酸的标签、myc标签或链霉亲和素标签。

多特异性抗体分子的各种实施方案

一方面，本文提供了包含抗CSF1R结合部分的多特异性分子。在一个实施方案中，抗CSF1R结合部分包含本文公开的抗CSF1R抗体分子，例如，在副标题为“靶向CSF1R的抗体分子”的部分中公开的抗CSF1R抗体分子。在一些实施方案中，多特异性抗体分子进一步包含抗CCR2结合部分(例如，本文公开的抗CCR2抗体分子)、抗PD-L1结合部分(例如，本文公开的抗PD-L1抗体分子)、TGFβ抑制剂和/或细胞因子分子(例如IL-2分子)。

一方面，本文提供了包含抗CCR2结合部分的多特异性分子。在一个实施方案中，抗CCR2结合部分包含本文公开的抗CCR2抗体分子，例如，在副标题为“靶向CCR2的抗体分子”的部分中公开的抗CCR2抗体分子。在一些实施方案中，多特异性抗体分子进一步包含抗CSF1R结合部分(例如，本文公开的抗CSF1R抗体分子)、抗PD-L1结合部分(例如，本文公开的抗PD-L1抗体分子)、TGFβ抑制剂和/或细胞因子分子(例如IL-2分子)。

一方面，本文提供了包含抗PD-L1结合部分的多特异性分子。在一个实施方案中，抗PD-L1结合部分包含本文公开的抗PD-L1抗体分子，例如，在副标题为“靶向PD-L1的抗体分子”的部分中公开的抗PD-L1抗体分子。在一些实施方案中，多特异性抗体分子进一步包含抗CSF1R结合部分(例如，本文公开的抗CSF1R抗体分子)、抗CCR2结合部分(例如，本文公开的抗CCR2抗体分子)、TGFβ抑制剂和/或细胞因子分子(例如IL-2分子)。

在一些实施方案中，多特异性抗体分子包含抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分。在一些实施方案中，多特异性抗体分子包含表25中公开的氨基酸序列，或其片段。在一些实施方案中，多特异性抗体分子是或包含本文公开的多特异性抗体分子，例如表34中公开的BIM0648或BIM0652。在一些实施方案中，多特异性抗体分子包含表34公开的BIM0648或BIM0652的一个或多个CDR、一个或多个重链可变区、一个或多个轻链可变区、一条或多条重链和/或一条或多条轻链。在一些实施方案中，多特异性抗体分子是或包含本文公开的多特异性抗体分子，例如本文公开的分子1-86中任一个，例如表28中公开的分子10-86中的任一个，例如表28中公开的分子BIM0204、BIM0205、BIM0206、BIM0207、BIM0208、BIM0209、BIM0210、BIM0211、BIM0542、BIM0543、BIM0544、BIM0545、BIM0546、BIM0547、BIM0548、BIM0549、BIM0550、BIM0551、BIM0552、BIM0553、BIM0554、BIM0555、BIM0556、BIM0566和BIM0567中的任一个。在一些实施方案中，多特异性抗体分子包含例如表28中公开的分子BIM0204、BIM0205、BIM0206、BIM0207、BIM0208、BIM0209、BIM0210、BIM0211、BIM0542、BIM0543、BIM0544、BIM0545、BIM0546、BIM0547、BIM0548、BIM0549、BIM0550、BIM0551、BIM0552、BIM0553、BIM0554、BIM0555、BIM0556、BIM0566和BIM0567中的任一个的一个或多个CDR、一个或多个重链可变区、一个或多个轻链可变区、一条或多条重链和/或一条或多条轻链。

表25.示例性的多特异性抗体分子，例如靶向CSF1R、CCR2或PD-L1的多特异性抗体分子的氨基酸序列和核苷酸序列。

表26.全长重链和轻链序列的组成部分。

表27.用于构建ORF的序列。

表28.示例性的多特异性抗体分子。

表34.示例性的UniTI-102分子。

靶向CSF1R的另外的多特异性抗体分子

一方面，本文公开了包含CSF1R结合部分的多特异性抗体分子。在一些实施方案中，CSF1R结合部分包含抗CSF1R抗体分子。示例性的抗CSF1R抗体分子序列记载于WO2009026303A1；WO2011123381A1；WO2016207312A1；WO2016106180A1；US20160220669A1；US20160326254A1；WO2013169264A1；WO2013087699A1；WO2011140249A2；WO2011131407A1；WO2011123381A1；WO2011107553A1；和WO2011070024A1中，通过引用将其全部整体并入本文。在一些实施方案中，CSF1R结合部分包含艾马珠单抗(emactuzumab)的CDR(例如一个、两个、三个、四个、五个或所有六个CDR)、VH、VL、重链或轻链序列，或与其基本相同(例如，与其至少95％相同，例如与其95％至99.9％相同，或具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守置换))的序列。在一些实施方案中，CSF1R结合部分包含卡比萊珠单抗(cabiralizumab)的CDR(例如一个、两个、三个、四个、五个或所有六个CDR)、VH、VL、重链或轻链序列，或与其基本相同(例如，与其至少95％相同，例如与其95％至99.9％相同，或具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守置换))的序列。在一些实施方案中，CSF1R结合部分包含AMG820的CDR(例如一个、两个、三个、四个、五个或所有六个CDR)、VH、VL、重链或轻链序列，或与其基本相同(例如，与其至少95％相同，例如与其95％至99.9％相同，或具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守置换))的序列。在一些实施方案中，CSF1R结合部分包含IMC-CS4的CDR(例如一个、两个、三个、四个、五个或所有六个CDR)、VH、VL、重链或轻链序列，或与其基本相同(例如，与其至少95％相同，例如与其95％至99.9％相同，或具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守置换))的序列。在一些实施方案中，CSF1R结合部分包含表8中公开的VH或VL氨基酸序列、表8中公开的VH或VL氨基酸序列的CDR，或与其基本相同的序列。

表8.示例性的抗CSF1R抗体分子序列

靶向CCR2的另外的多特异性抗体分子

一方面，本文公开了包含CCR2结合部分的多特异性抗体分子。示例性的CCR2抗体记载于本文中，以及WO2013192596A2；WO2010021697A2；WO2001057226A1；和WO1997031949A1中，通过引用将其全部整体并入本文。在一些实施方案中，CCR2结合部分包含帕洛利珠单抗(plozalizumab)的CDR(例如一个、两个、三个、四个、五个或所有六个CDR)、VH、VL、重链或轻链序列，或与其基本相同(例如与其95％至99.9％相同，或具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守置换))的序列。在一些实施方案中，CCR2结合部分包含表9中公开的VH或VL氨基酸序列、表9中公开的VH或VL氨基酸序列的CDR，或与其基本相同的序列。

表9示例性的抗CCR2抗体分子序列

靶向PD-L1的另外的多特异性抗体分子

一方面，本文公开了包含PD-L1结合部分的多特异性抗体分子。在一些实施方案中，PD-L1结合部分包含抗PD-L1抗体分子。示例性的抗PD-L1抗体分子序列记载于WO2013079174、WO 2010077634、WO2007/005874和US20120039906中，通过引用将其全部整体并入本文。在一些实施方案中，PD-L1结合部分包含德瓦鲁单抗(durvalumab)的CDR(例如一个、两个、三个、四个、五个或所有六个CDR)、VH、VL、重链或轻链序列，或与其基本相同(例如与其95％至99.9％相同，或具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守置换))的序列。在一些实施方案中，PD-L1结合部分包含阿特珠单抗(atezolizumab)的CDR(例如一个、两个、三个、四个、五个或所有六个CDR)、VH、VL、重链或轻链序列，或与其基本相同(例如，与其至少95％相同，例如与其95％至99.9％相同，或具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守置换))的序列。在一些实施方案中，PD-L1结合部分包含阿维鲁单抗(avelumab)的CDR(例如一个、两个、三个、四个、五个或所有六个CDR)、VH、VL、重链或轻链序列，或与其基本相同(例如，与其至少95％相同，例如与其95％至99.9％相同，或具有至少一个氨基酸改变，但不超过五个、十个或十五个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守置换))的序列。在一些实施方案中，PD-L1结合部分包含表10中公开的VH或VL氨基酸序列、表10中公开的VH或VL氨基酸序列的CDR，或与其基本相同的序列。

表10示例性的抗PD-L1抗体分子序列

CDR移植的支架

在实施方案中，抗体分子是CDR移植的支架结构域。在实施方案中，支架结构域基于纤连蛋白结构域，例如纤连蛋白III型结构域。纤连蛋白III型(Fn3)结构域的整体折叠与最小的功能性抗体片段(抗体重链的可变区)的折叠紧密相关。Fn3的末尾有三个环；BC、DE和FG环的位置大致对应于抗体的VH结构域的CDR1、2和3的位置。Fn3没有二硫键；因此，与抗体及其片段不同，Fn3在还原条件下是稳定的(参见，例如，WO 98/56915；WO 01/64942；WO00/34784)。可以修饰(例如，使用本文所述的CDR或高变环)或改变Fn3结构域，例如，以选择与本文所述的抗原/标志物/细胞结合的结构域。

在实施方案中，支架结构域，例如折叠结构域，是基于抗体，例如通过从单克隆抗体的重链可变区中删除三条β链而产生的“微抗体”支架(参见，例如，Tramontano等人，1994，J Mol.Recognit.7:9；和Martin等人，1994,EMBO J.13:5303-5309)。“微抗体”可用于呈现两个高变环。在实施方案中，支架结构域是V样结构域(参见，例如，Coia等人，WO 99/45110)或是衍生自tendamistatin的结构域，tendamistatin是由两个二硫键保持在一起的74残基的六链β片层夹心结构(例如参见McConnell和Hoess,1995,J Mol.Biol.250:460)。例如，可以修饰(例如，使用CDR或高变环)tendamistatin的环或将其改变，例如以选择与本文所述的标志物/抗原/细胞结合的结构域。另一个示例性的支架结构域是衍生自CTLA-4的胞外域的β-夹心结构(参见，例如，WO 00/60070)。

其他示例性的支架结构域包括但不限于T细胞受体；MHC蛋白；胞外域(例如纤连蛋白III型重复序列，EGF重复序列)；蛋白酶抑制剂(例如Kunitz域、大肠杆菌素、BPTI等)；TPR重复序列；三叶(trifoil)结构；锌指结构域；DNA结合蛋白；特别是单体DNA结合蛋白；RNA结合蛋白；酶，例如蛋白酶(特别是灭活的蛋白酶)，RNA酶；蛋白伴侣分子，例如硫氧还蛋白和热休克蛋白；以及细胞内信号传导域(例如SH2和SH3域)。参见，例如，US 20040009530和US7,501,121，其通过引用并入本文。

在实施方案中，例如通过以下标准中的一个或多个来评估和选择支架结构域：(1)氨基酸序列，(2)几个同源结构域的序列，(3)3维结构，和/或(4)在pH、温度、盐度、有机溶剂、氧化剂浓度范围内的稳定性数据。在实施方案中，支架结构域是小的、稳定的蛋白质结构域，例如少于100、70、50、40或30个氨基酸的蛋白质。该结构域可以包括一个或多个二硫键或可以螯合金属，例如锌。

下文描述了本文定义的多功能分子的示例性结构。在以下文献中进一步描述了示例性结构：Weidle U等人，(2013)The Intriguing Options of Multispecific AntibodyFormats for Treatment of Cancer.Cancer Genomics&Proteomics 10:1-18(2013)；以及Spiess C等人，(2015)Alternative molecular formats and therapeutic applicationsfor bispecific antibodies,Molecular Immunology 67:95-106；其全部内容通过引用并入本文)。

异二聚化的抗体分子

异二聚化的双特异性抗体基于天然IgG结构，其中两个结合臂识别不同的抗原。通过强制重链异二聚化，并结合将轻链(例如共有轻链)错配最小化的技术，来产生能够实现确定的单价(和同时的)抗原结合的IgG衍生形式。强制重链异二聚化可以使用例如杵-臼结构或链交换工程化结构域(SEED)获得。

杵臼结构

杵臼结构在US 5,731,116、US 7,476,724和Ridgway，J.等人，(1996)Prot.Engineering 9(7):617-621中描述，一般说来涉及：(1)使一个或两个抗体的CH3结构域突变以促进异二聚化；和(2)在促进异二聚化的条件下将突变的抗体组合。“杵”或“突起”通常是通过将亲本抗体中的小氨基酸替换为较大氨基酸(例如T366Y或T366W)来生成的；“臼”或“腔”是通过将亲本抗体中的较大残基替换为较小氨基酸(例如，Y407T、T366S、L368A和/或Y407V)来生成的，编号是基于Eu编号系统。链交换工程化结构域(SEED)

SEED基于IgG1和IgA之间的序列交换，以产生优先异二聚化的非相同链。来自SEEDCH3结构域中的人IgA和IgG的交替序列产生两个不对称但互补的结构域，称为AG和GA。SEED设计允许有效生成AG/GA异二聚体，同时不利于AG和GA SEED CH3结构域的同二聚化。

共有轻链与CrossMab

为产生双特异性IgG的均质制剂，需要避免轻链错配。其实现方式之一是通过使用共有轻链原理，即将共享一个轻链但仍具有不同特异性的两种结合物组合。另一种选择是CrossMab技术，它通过交换一半双特异性抗体的Fab中的CH1和CL结构域来避免非特异性L链错配。这样的交错变体保留了结合特异性和亲和力，但是使两个臂有充分差异，以至于防止了L链错配。

基于抗体的融合体

可以产生包含附着于抗体N或C末端的另外结合实体的多种形式。这些具有单链或二硫键稳定化的Fv或Fab的融合体导致产生对每种抗原具有二价结合特异性的四价分子。scFv和scFab与IgG的结合可产生可识别三种或更多种不同抗原的分子。

抗体-Fab融合体

抗体-Fab融合体是双特异性抗体，其包含与抗体重链的C末端融合的针对第一靶标的传统抗体和针对第二靶标的Fab。通常，抗体和Fab将具有共同的轻链。抗体融合体可以通过以下方式产生：(1)将靶标融合体的DNA序列工程化，以及(2)将靶标DNA转染到合适的宿主细胞中以表达融合蛋白。如Coloma，J.等人，(1997)Nature Biotech 15:159所述，似乎抗体-scFv融合体可以通过CH3结构域的C末端与scFv的N末端之间的(Gly)-Ser接头连接。

抗体-scFv融合体

抗体-scFv融合体是双特异性抗体，其包含与抗体重链的C末端融合的传统抗体和具有独特特异性的scFv。scFv可以直接通过scFv重链或通过接头肽融合至C末端。抗体融合体可以通过以下方式产生：(1)将靶标融合体的DNA序列工程化，以及(2)将靶标DNA转染到合适的宿主细胞中以表达融合蛋白。如Coloma，J.等人，(1997)Nature Biotech15:159所述，似乎抗体-scFv融合体可以通过CH3结构域的C末端与scFv的N末端之间的(Gly)-Ser接头连接。

可变域免疫球蛋白DVD

一种相关的形式是双重可变域免疫球蛋白(DVD)，其通过较短的接头序列由在V结构域N末端的第二个特异性位置的VH和VL结构域组成。

含Fc的实体(微抗体)

含Fc的实体(也称为微抗体)可以通过将scFv与恒定重链结构域3的C末端(CH3-scFv)和/或与具有不同特异性的抗体的Sfv的铰链区(scFv-铰链-Fc)融合而产生。也可以制备具有与IgG的CH3结构域的C末端融合的二硫键稳定化的可变区(无肽接头)的三价实体。

不含Fc的双特异性物

不含Fc的双特异性物的特征在于通常具有比含Fc的实体更小的尺寸。此类常见双特异性物包括Fab-scFv2和Fab-scFv分子。该类还包括例如BiTE(双特异性T细胞衔接物)、双抗体、TandAb(四价串联抗体)和DART(双亲和重靶向分子)。BiTE是通过柔性接头肽融合两个scFv而产生的。双抗体由来自两种不同抗体的两个VH和两个VL结构域组成。通过将结构域连接到短接头肽上，可以实现仅与另一条链上的互补结构域相互作用，从而允许仅与VH和VL结构域配对。连接至第二结合物的VL的第一结合物的VH与连接至第一抗体的VL的第二抗体的VH共表达。TandAb分子是通过蛋白质的功能性二聚作用生成的，该蛋白质由四个抗体可变H链和L链组成，这些链以防止分子内配对的方式定向。DART是通过二硫键稳定的实体，该二硫键应用了与双抗体类似的设计概念。

κ/λ形式

包括λ轻链多肽和κ轻链多肽的多特异性分子(例如，多特异性抗体分子)可用于允许异二聚化。产生包含λ轻链多肽和κ轻链多肽的双特异性抗体分子的方法公开于2017年9月22日提交的PCT/US2017/53053，其通过引用整体并入本文。

在实施方案中，多特异性分子包含多特异性抗体分子，例如，具有两种结合特异性的抗体分子，例如，双特异性抗体分子。多特异性抗体分子包括：

对第一表位具有特异性的λ轻链多肽1(LLCP1)；

对第一表位具有特异性的重链多肽1(HCP1)；

对第二表位具有特异性的κ轻链多肽2(KLCP2)；以及

对第二表位具有特异性的重链多肽2(HCP2)。

如本文所用，术语“λ轻链多肽1(LLCP1)”是指包含足够的轻链(LC)序列的多肽，使得当与同源重链可变区结合时，可以介导与其表位的特异性结合以及与HCP1的复合。在一个实施方案中，LLCP1包含CH1区的全部或片段。在一个实施方案中，LLCP1包含LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3、FR1、FR2、FR3、FR4和CH1，或来自其中的足以介导其表位的特异性结合以及与HCP1的复合的序列。LLCP1与其HCP1一起对第一表位提供特异性(而KLCP2与其HCP2一起对第二表位提供特异性)。如本文其他地方所述，LLCP1对HCP1的亲和力高于对HCP2的亲和力。

如本文所用，术语“κ轻链多肽2(KLCP2)”是指包含足够的轻链(LC)序列的多肽，使得当与同源重链可变区结合时，可以介导与其表位的特异性结合以及与HCP2的复合。在一个实施方案中，KLCP2包含CH1区的全部或片段。在一个实施方案中，KLCP2包含LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3、FR1、FR2、FR3、FR4和CH1，或来自其中的足以介导其表位的特异性结合以及与HCP2的复合的序列。KLCP2与其HCP2一起为第二表位提供特异性(而LLCP1及其HCP1为第一表位提供特异性)。

如本文所用，术语“重链多肽1(HCP1)”是指包含足够的重链(HC)序列(例如，HC可变区序列)的多肽，使得当与同源LLCP1结合时可以介导与其表位的特异性结合以及与HCP1的复合。在一个实施方案中，HCP1包含CH1区的全部或片段。在一个实施方案中，HCP1包含CH2和/或CH 3区的全部或片段。在一个实施方案中，HCP1包含HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、FR1、FR2、FR3、FR4、CH1、CH2和CH3，或来自其中的足以实现以下各项的序列：(i)介导其表位的特异性结合以及与LLCP1的复合，(ii)如本文所述优先与LLCP1而非KLCP2复合；以及(iii)如本文所述优先与HCP2而非另一HCP1分子复合。HCP1与其LLCP1一起提供对第一表位的特异性(而KLCP2与其HCP2一起提供对第二表位的特异性)。

如本文所用，术语“重链多肽2(HCP2)”是指包含足够的重链(HC)序列(例如，HC可变区序列)的多肽，使得当与同源LLCP1结合时可以介导与其表位的特异性结合以及与HCP1的复合。在一个实施方案中，HCP2包含CH1区的全部或片段。在一个实施方案中，HCP2包含CH2和/或CH3区的全部或片段。在一个实施方案中，HCP1包含HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、FR1、FR2、FR3、FR4、CH1、CH2和CH3，或来自其中的足以实现以下各项的序列：(i)介导其表位的特异性结合以及与KLCP2的复合，(ii)如本文所述优先与KLCP2而非LLCP1复合；和(iii)如本文所述优先与HCP1而非另一HCP2分子复合。HCP2与其KLCP2一起提供了对第二表位的特异性(而LLCP1与其HCP1一起提供了对第一表位的特异性)。

在本文公开的多特异性抗体分子的一些实施方案中：

LLCP1对HCP1的亲和力高于对HCP2的亲和力；并且/或者

KLCP2对HCP2的亲和力高于对HCP1的亲和力。

在实施方案中，LLCP1对HCP1的亲和力充分大于其对HCP2的亲和力，使得在预选条件下，例如在水性缓冲液中(例如在pH 7下)、在盐水中(例如在pH 7下)，或在生理条件下，至少75％、80％、90％、95％、98％、99.5％或99.9％的多特异性抗体分子具有与HCP1复合或接合的LLCP1。

在本文公开的多特异性抗体分子的一些实施方案中：

HCP1对HCP2的亲和力大于对HCP1第二分子的亲和力；并且/或者

HCP2对HCP1的亲和力大于对HCP2第二分子的亲和力。

在实施方案中，HCP1对HCP2的亲和力充分大于其对第二HCP1分子的亲和力，使得在预选条件下，例如在水性缓冲液中(例如在pH 7下)、在盐水中(例如在pH 7中)，或在生理条件下，至少75％、80％、90％、95％、98％、99.5％或99.9％的多特异性抗体分子分子具有与HCP2复合或接合的HCP1。

在另一方面，本文公开了用于制备或产生多特异性抗体分子的方法。该方法包括在(i)-(iv)缔合的条件下：

(i)提供第一重链多肽(例如，包含第一重链可变区(第一VH)、第一CH1、第一重链恒定区(例如，第一CH2、第一CH3或两者)中的一个、两个、三个或全部的重链多肽)；

(ii)提供第二重链多肽(例如，包含第二重链可变区(第二VH)、第二CH1、第二重链恒定区(例如，第二CH2、第二CH3或两者)中的一个、两个、三个或全部的重链多肽)；

(iii)提供优先与第一重链多肽(例如第一VH)缔合的λ链多肽(例如λ轻可变区(VLλ)、λ轻恒定链(VLλ)或两者)；和

(iv)提供优先与第二重链多肽(例如第二VH)缔合的κ链多肽(例如κ轻可变区(VLκ)、κ轻恒定链(VLκ)或两者)。

在实施方案中，第一重链和第二重链多肽形成增强异二聚化的Fc界面。

在实施方案中，将(i)-(iv)(例如，编码(i)-(iv)的核酸)引入单个细胞，例如单个哺乳动物细胞，例如CHO细胞中。在实施方案中，(i)-(iv)在细胞中表达。

在实施方案中，将(i)-(iv)(例如，编码(i)-(iv)的核酸)引入不同的细胞，例如不同的哺乳动物细胞，例如两个或更多个CHO细胞中。在实施方案中，(i)-(iv)在细胞中表达。

在一个实施方案中，该方法进一步包括例如使用λ特异性和/或κ特异性纯化，例如亲和色谱，纯化细胞表达的抗体分子。

在实施方案中，该方法进一步包括评估细胞表达的多特异性抗体分子。例如，纯化的细胞表达的多特异性抗体分子可以通过本领域已知的技术(包括质谱法)进行分析。在一个实施方案中，将纯化的细胞表达的抗体分子裂解，例如用木瓜蛋白酶消化以产生Fab部分，并使用质谱法进行评估。

在实施方案中，该方法以高产率，例如至少75％、80％、90％、95％、98％、99.5％或99.9％，产生正确配对的κ/λ多特异性(例如双特异性)抗体分子。

在其他实施方案中，多特异性(例如双特异性)抗体分子包括：

(i)第一重链多肽(HCP1)(例如，包含第一重链可变区(第一VH)、第一CH1、第一重链恒定区(例如，第一CH2、第一CH3或两者)中的一个、两个、三个或全部的重链多肽)，例如，其中HCP1与第一表位结合；

(ii)第二重链多肽(HCP2)(例如，包含第二重链可变区(第二VH)、第二CH1、第二重链恒定区(例如，第二CH2、第二CH3或两者)中的一个、两个、三个或全部的重链多肽)，例如，其中HCP2与第二表位结合；

(iii)优先与第一重链多肽(例如第一VH)缔合的λ轻链多肽(LLCP1)(例如，λ轻可变区(VL1)、λ轻恒定链(VL1)或两者)，例如，其中LLCP1与第一表位结合；以及

(iv)优先与第二重链多肽(例如，第二VH)缔合的κ轻链多肽(KLCP2)(例如，κ轻可变区(VLk)、κ轻恒定链(VLk)或两者)，例如其中KLCP2与第二表位结合。

在实施方案中，第一重链多肽和第二重链多肽形成增强异二聚化的Fc界面。在实施方案中，多特异性抗体分子具有第一结合特异性和第二结合特异性，所述第一结合特异性包括杂合的VL1-CL1，其异二聚化至与Fc恒定CH2-CH3结构域连接的第一重链可变区(具有杵修饰)，而所述第二结合特异性包括杂合的VLk-CLk，其异二聚化至与Fc恒定CH2-CH3结构域连接的第二重链可变区(具有臼修饰)。

包含非连续多肽的多特异性分子

在一个实施方案中，多特异性分子不是单个多肽链。

在一个实施方案中，抗体分子包括两条完整重链和两条完整轻链。在一个实施方案中，具有至少两条或至少三条非连续多肽链的多特异性分子在例如本文所述的至少两条非连续多肽链上包括第一重链恒定区和第二重链恒定区(例如第一Fc区和第二Fc区)。

在实施方案中，多特异性分子是双特异性或双功能分子，其中第一肽和第二多肽(i)和(ii)是不连续的，例如是两条分开的多肽链。在一些实施方案中，第一多肽和第二多肽(i)和(ii)在选自例如人IgG1的Fc区的347、349、350、351、366、368、370、392、394、395、397、398、399、405、407或409(基于Eu编号系统编号)中的一个或多个的位置处包括成对的氨基酸置换。例如，第一重链恒定区(例如，第一Fc区)可以包括选自以下的氨基酸置换：基于Eu编号系统编号的T366S、L368A或Y407V(例如，对应于腔或臼)，并且第二重链恒定区(例如，第二Fc区)包括T366W(例如，对应于突起或杵)。在一些实施方案中，第一多肽和第二多肽是异二聚的第一Fc区和第二Fc区的第一成员和第二成员。

在一些实施方案中，第一多肽具有从N至C的以下构型：

(a)第一抗原结构域的第一部分，例如Fab分子的第一VH-CH1，其与第一抗原(例如CSF1R)结合，任选地通过接头连接到第一重链恒定区(例如，连接至CH3区的CH2)(例如，第一Fc区)；(b)第二抗原结构域的第一部分，例如Fab分子的第二VH-CH1，其与第二抗原(例如CCR2或CXCR2)结合，任选地通过接头连接至第二重链恒定区(例如，连接至CH3区的CH2)(例如，第一Fc区)；(c)第三多肽具有从N至C的以下构型：第一抗原结构域的第二部分，例如Fab的第一VL-CL，其中VL具有κ亚型并与第一抗原(例如CSF1R(例如，由第一VH-CH1结合的相同抗原))结合；(d)第四多肽具有从N至C的以下构型：第二抗原结构域的第二部分，例如，Fab的第二VL-CL，其中VL是λ亚型并与第二抗原(例如，癌症抗原，例如CCR2或CXCR2(例如，由第二VH-CH1结合的相同抗原))结合。

在实施方案中，第一重链恒定区(例如，第一CH2-CH3区)包括例如本文所述的突起或杵。在实施方案中，第二重链恒定区(例如，第二CH2-CH3区)包括腔或臼。在实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区促进双特异性分子的异二聚化。

TGFβ抑制剂

一方面，本文提供了包含TGFβ抑制剂的多特异性抗体分子。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂结合至并抑制TGFβ，例如，降低TGFβ的活性。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂抑制TGFβ1(例如，降低其活性)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂抑制TGFβ2(例如，降低其活性)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂抑制TGFβ3(例如，降低其活性)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂抑制TGFβ1和TGFβ3(例如，降低其活性)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂抑制TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3(例如，降低其活性)。

在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含能够抑制TGFβ(例如，降低其活性)的TGFβ受体的一部分(例如，TGFβ受体的胞外域)，或其功能片段或变体。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR1多肽(例如，TGFBR1的胞外域或其功能变体)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR2多肽(例如，TGFBR2的胞外域或其功能变体)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR3多肽(例如，TGFBR3的胞外域或其功能变体)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR1多肽(例如，TGFBR1的胞外域或其功能变体)和TGFBR2多肽(例如，TGFBR2的胞外域或其功能变体)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR1多肽(例如，TGFBR1的胞外域或其功能变体)和TGFBR3多肽(例如，TGFBR3的胞外域或其功能变体)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR2多肽(例如，TGFBR2的胞外域或其功能变体)和TGFBR3多肽(例如，TGFBR3的胞外域或其功能变体)。

可用作TGFβ抑制剂的示例性TGFβ受体多肽公开于US8993524、US9676863、US8658135、US20150056199、US20070184052和WO2017037634中，其全部内容通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR1的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQID NO:95的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:96的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQID NO:97的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:104的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:105的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR2的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQID NO:98的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:99的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQID NO:100的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:101的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:102的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:103的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含TGFBR3的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQID NO:106的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:107的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:108的胞外域，或与基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含不超过一个TGFβ受体胞外域。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂包含例如经由接头连接在一起的两个或更多个(例如，2、3、4、5或更多个)TGFβ受体胞外域。

表12.TGFβ多肽或TGFβ受体多肽的示例性氨基酸序列。

细胞因子分子

细胞因子通常是例如通过信号转导途径影响细胞活性的多肽。因此，多特异性或多功能多肽的细胞因子是有用的，并且可以与受体介导的信号传导相关，该信号传导从细胞膜外传递信号以调节细胞内的应答。细胞因子是蛋白质信号传导化合物，其为免疫应答的介质。它们控制许多不同的细胞功能，包括增殖、分化和细胞存活/凋亡；细胞因子也参与多种病理生理过程，包括病毒感染和自身免疫性疾病。细胞因子在先天免疫系统(单核细胞、巨噬细胞、树突细胞)和适应性免疫系统(T细胞和B细胞)的各种细胞的不同刺激下合成。细胞因子可分为两组：促炎的和抗炎的。包括IFNγ、IL-1、IL-6和TNF-α在内的促炎细胞因子主要来源于先天免疫细胞和Th1细胞。包括IL-10、IL-4、IL-13和IL-5在内的抗炎细胞因子由Th2免疫细胞合成。

本公开内容尤其提供了多特异性(例如，双、三、四特异性)或多功能分子，其包括例如经工程化以包含一种或多种细胞因子分子，例如免疫调节性(例如促炎性)细胞因子及其变体，例如其功能变体。因此，在一些实施方案中，细胞因子分子是白介素或其变体，例如其功能变体。在一些实施方案中，白介素是促炎白介素。在一些实施方案中，白介素选自白介素-2(IL-2)、白介素-12(IL-12)、白介素-15(IL-15)、白介素-18(IL-18)、白介素-21(IL-21)、白介素7(IL-7)或干扰素γ。在一些实施方案中，细胞因子分子是促炎细胞因子。

在某些实施方案中，细胞因子是单链细胞因子。在某些实施方案中，细胞因子是多链细胞因子(例如，细胞因子包含2个或更多个(例如2个)多肽链。示例性的多链细胞因子是IL-12。

有用的细胞因子的实例包括但不限于GM-CSF、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-21、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、TGF-β、TNF-α和TNFβ。在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子是选自以下的细胞因子：GM-CSF、IL-2、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β和TGF-β。在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子是选自IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IFN-α和IFN-γ的细胞因子。在某些实施方案中，使细胞因子突变以去除N-和/或O-糖基化位点。消除糖基化增加了重组生产中可获得的产物的均质性。

在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子是IL-2。在具体的实施方案中，IL-2细胞因子可引起选自以下的一种或多种细胞应答：激活的T淋巴细胞的增殖、激活的T淋巴细胞的分化、细胞毒性T细胞(CTL)活性、激活的B细胞的增殖、激活的B细胞的分化、天然杀伤(NK)细胞的增殖、NK细胞的分化、由激活的T细胞或NK细胞的细胞因子分泌，以及NK/淋巴细胞激活的杀伤细胞(LAK)抗肿瘤细胞毒性。在另一个特定的实施方案中，IL-2细胞因子是对IL-2受体的α-亚基具有降低的结合亲和力的突变体IL-2细胞因子。α-亚基(也称为CD 25)与β-亚基和γ-亚基(分别称为CD 122和CD132)一起形成异三聚体的高亲和力IL-2受体，而仅由β-亚基和γ-亚基组成的二聚体受体称为中等亲和力IL-2受体。如在PCT专利申请号PCT/EP2012/051991中描述的(其通过引用整体并入本文)，与IL-2受体的α-亚基的结合减少的突变体IL-2多肽，与野生型IL-2多肽相比，具有降低的在调节性T细胞中诱导IL-2信号传导的能力，在T细胞中诱导更少的激活诱导的细胞死亡(AICD)，并且在体内具有降低的毒性特征。这种具有降低的毒性的细胞因子的使用在本发明的多特异性或多功能多肽中特别有利，该多肽由于存在Fc结构域而具有较长的血清半衰期。在一个实施方案中，根据本发明的多特异性或多功能多肽的突变体IL-2细胞因子包含至少一种氨基酸突变，其与未突变的IL-2细胞因子相比，降低或消除了突变体IL-2细胞因子对IL-2受体的α-亚基(CD25)的亲和力，但保留突变体IL-2细胞因子对中等亲和力IL-2受体(由IL-2受体的β和γ亚基组成)的亲和力。在一个实施方案中，一个或多个氨基酸突变是氨基酸置换。在一个具体的实施方案中，突变体IL-2细胞因子在选自对应于人IL-2的残基42、45和72的位置的一个、两个或三个位置上包含一个、两个或三个氨基酸置换。在更具体的实施方案中，突变体IL-2细胞因子在对应于人IL-2的残基42、45和72的位置上包含三个氨基酸置换。在甚至更具体的实施方案中，突变体IL-2细胞因子是人IL-2，其包含氨基酸置换F42A、Y45A和L72G。在一个实施方案中，突变体IL-2细胞因子在与人IL-2的位置3相对应的位置处另外包含氨基酸突变，这消除了IL-2的O-糖基化位点。特别地，所述另外的氨基酸突变是通过丙氨酸残基代替苏氨酸残基的氨基酸置换。可用于本发明的特定的突变体IL-2细胞因子在对应于人IL-2的残基3、42、45和72的位置处包含四个氨基酸置换。特定的氨基酸置换是T3A、F42A、Y45A和L72G。如PCT专利申请号PCT/EP2012/051991和所附实施例所示，所述四重突变体IL-2多肽(IL-2qm)与CD25没有可检测的结合，在T细胞中诱导凋亡的能力降低，在T.sub.reg细胞中诱导IL-2信号传导的能力降低，以及体内毒性特征降低。但是，它保留了激活效应细胞中IL-2信号传导，诱导效应细胞增殖以及由NK细胞产生IFN-γ作为次级细胞因子的能力。

根据上述实施方案中任一项的IL-2或突变体IL-2细胞因子可包含提供进一步的优势例如增加的表达或稳定性的其他突变。例如，位置125处的半胱氨酸可以用中性氨基酸例如丙氨酸代替，以避免形成二硫键桥接的IL-2二聚体。因此，在某些实施方案中，本发明的多特异性或多功能多肽的IL-2或突变体IL-2细胞因子在对应于人IL-2的残基125的位置处包含另外的氨基酸突变。在一个实施方案中，所述另外的氨基酸突变是氨基酸置换C125A。

在一个具体的实施方案中，多特异性或多功能多肽的IL-2细胞因子包含SEQ IDNO:237的多肽序列[APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT]。在另一个具体的实施方案中，多特异性或多功能多肽的IL-2细胞因子包含SEQ ID NO:238的多肽序列[APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT]。

在另一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子是IL-12。在具体的实施方案中，IL-12细胞因子是单链IL-12细胞因子。在甚至更具体的实施方案中，单链IL-12细胞因子包含SEQ ID NO:239的多肽序列[IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS]。在一个实施方案中，IL-12细胞因子可引起选自以下的一种或多种细胞应答：NK细胞的增殖、NK细胞的分化、T细胞的增殖和T细胞的分化。

在另一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子是IL-10。在具体的实施方案中，IL-10细胞因子是单链IL-10细胞因子。在甚至更具体的实施方案中，单链IL-10细胞因子包含SEQ ID NO:240的多肽序列[SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN]。

在另一个具体的实施方案中，IF-10细胞因子是单体IF-10细胞因子。在更具体的实施方案中，单体IF-10细胞因子包含SEQ ID NO:241的多肽序列[SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN]。在一个实施方案中，IL-10细胞因子可引起选自以下的一种或多种细胞应答：抑制细胞因子分泌、抑制抗原呈递细胞的抗原呈递、减少氧自由基释放和抑制T细胞增殖。根据本发明的多特异性或多功能多肽，其中细胞因子是IL-10，特别适用于下调炎症，例如用于治疗炎性病症。

在另一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子是IL-15。在具体的实施方案中，IL-15细胞因子是对IL-15受体的α-亚基具有降低的结合亲和力的突变体IL-15细胞因子。不希望受到理论的束缚，与野生型IL-15多肽相比，与IL-15受体的α-亚基的结合减少的突变体IL-15多肽具有降低的与整个身体的成纤维细胞结合的能力，从而导致改善其药代动力学和毒性特征。使用毒性降低的细胞因子，如所述的突变体IL-2和突变体IL-15效应子部分，在根据本发明的多特异性或多功能多肽中特别有利，该多肽由于存在Fc结构域而具有较长的血清半衰期。在一个实施方案中，根据本发明的多特异性或多功能多肽的突变体IL-15细胞因子包含至少一种氨基酸突变，与未突变的IL-15细胞因子相比，其降低或消除了突变体IL-15细胞因子对IL-15受体的α-亚基的亲和力，但保留突变体IL-15细胞因子对中等亲和力IL-15/IL-2受体(由IL-15/IL-2受体的β-亚基和γ-亚基组成)的亲和力。在一个实施方案中，氨基酸突变是氨基酸置换。在具体的实施方案中，突变体IL-15细胞因子在对应于人IL-15的残基53的位置处包含氨基酸置换。在更具体的实施方案中，突变体IL-15细胞因子是包含氨基酸置换E53A的人IL-15。在一个实施方案中，突变体IL-15细胞因子在对应于人IL-15的位置79的位置处另外包含氨基酸突变，其消除了IL-15的N-糖基化位点。特别地，所述另外的氨基酸突变是用丙氨酸残基代替天冬酰胺残基的氨基酸置换。在甚至更具体的实施方案中，IL-15细胞因子包含SEQ ID NO:242[NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLASGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGAVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS]的多肽序列。在一个实施方案中，IF-15细胞因子可引起选自以下的一种或多种细胞应答：激活的T淋巴细胞的增殖、激活的T淋巴细胞的分化、细胞毒性T细胞(CTL)活性、激活的B细胞的增殖、激活的B细胞的分化、天然杀伤(NK)细胞的增殖、NK细胞的分化、由激活的T细胞或NK细胞的细胞因子分泌，以及NK/淋巴细胞激活的杀伤细胞(FAK)抗肿瘤细胞毒性。

可用作多特异性或多功能多肽中的效应子部分的突变体细胞因子分子可以使用本领域熟知的遗传或化学方法通过缺失、置换、插入或修饰来制备。遗传方法可包括编码DNA序列的位点特异性诱变、PCR、基因合成等。正确的核苷酸改变可以例如通过测序来验证。置换或插入可涉及天然以及非天然氨基酸残基。氨基酸修饰包括众所周知的化学修饰方法，例如添加或去除糖基化位点或碳水化合物附着等。

在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子，特别是单链细胞因子是GM-CSF。在具体的实施方案中，GM-CSF细胞因子可以在粒细胞、单核细胞或树突细胞中引起增殖和/或分化。在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子，特别是单链细胞因子是IFN-α。在具体的实施方案中，IFN-α细胞因子可以引起选自以下的一种或多种细胞应答：抑制病毒感染的细胞中的病毒复制，以及上调主要组织相容性复合体I(MHC I)的表达。在另一个具体的实施方案中，IFN-α细胞因子可以抑制肿瘤细胞的增殖。在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子，特别是单链细胞因子是IFNγ。在具体的实施方案中，IFNγ细胞因子可以引起选自以下的一种或多种细胞应答：增加的巨噬细胞活性、增加的MHC分子表达和增加的NK细胞活性。在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子，特别是单链细胞因子是IL-7。在具体的实施方案中，IL-7细胞因子可引起T和/或B淋巴细胞的增殖。在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子，特别是单链细胞因子是IL-8。在具体的实施方案中，IL-8细胞因子可以引起嗜中性粒细胞的趋化性。在一个实施方案中，多特异性或多功能的细胞因子，特别是单链细胞因子多肽是MIP-1α。在具体的实施方案中，MIP-1α细胞因子可引起单核细胞和T淋巴细胞的趋化性。在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子，特别是单链细胞因子是MIR-1β。在具体的实施方案中，MIR-1β细胞因子可引起单核细胞和T淋巴细胞的趋化性。在一个实施方案中，多特异性或多功能多肽的细胞因子，特别是单链细胞因子是TGF-β。在具体的实施方案中，TGF-β细胞因子可引起选自以下的一种或多种细胞应答：单核细胞的趋化性、巨噬细胞的趋化性、激活的巨噬细胞中IL-1表达的上调，和激活的B细胞中IgA表达的上调。

在一个实施方案中，本发明的多特异性或多功能多肽以比对照细胞因子大至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10倍的解离常数(KD)结合细胞因子受体。在另一个实施方案中，多特异性或多功能多肽以比对应的包括两个或更多个效应子部分的多特异性或多功能多肽高至少2、3、4、5、6、7、8、9或10倍的KD结合细胞因子受体。在另一个实施方案中，多特异性或多功能多肽以比对应的包含两种或更多种细胞因子的多特异性或多功能多肽大10倍的解离常数KD与细胞因子受体结合。

在一些实施方案中，本文公开的多特异性分子包含细胞因子分子。在实施方案中，细胞因子分子包括细胞因子的全长、片段或变体；细胞因子受体结构域，例如，细胞因子受体二聚结构域；或细胞因子受体的激动剂，例如针对细胞因子受体的抗体分子(例如，激动性抗体)。

在一些实施方案中，细胞因子分子选自IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-7、IL-21或干扰素γ，或其片段或变体，或任何上述细胞因子的组合。细胞因子分子可以是单体或二聚体。在实施方案中，细胞因子分子可以进一步包括细胞因子受体二聚结构域。

在其他实施方案中，细胞因子分子是细胞因子受体的激动剂，例如针对选自IL-15Ra或IL-21R的细胞因子受体的抗体分子(例如，激动性抗体)。

在一个实施方案中，细胞因子分子是IL-15，例如人IL-15，例如，包含氨基酸序列：NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(SEQ ID NO:243)，其片段，或与其基本相同(例如与其95％至99.9％相同，或对SEQ ID NO:243的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过5、10或15个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))的氨基酸序列。

在一些实施方案中，细胞因子分子包含受体二聚结构域，例如IL15Rα二聚结构域。在一个实施方案中，IL15Rα二聚结构域包含氨基酸序列：MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVL(SEQ ID NO:244)，其片段，或与其基本相同(例如，与其95％至99.9％相同，或对SEQ ID NO:244的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过5、10或15个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))的氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性分子的细胞因子分子(例如IL-15)和受体二聚结构域(例如IL15Rα二聚结构域)例如通过接头(例如Gly-Ser接头，例如，包含氨基酸序列SGGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(SEQ ID NO:245)的接头)共价连接。在其他实施方案中，多特异性分子的细胞因子分子(例如IL-15)和受体二聚结构域(例如IL15Rα二聚结构域)没有共价连接，例如是非共价缔合的。

在其他实施方案中，细胞因子分子是IL-2，例如人IL-2，例如，包含氨基酸序列：APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(SEQ ID NO:246)，其片段，或与其基本相同(例如与其95％至99.9％相同，或对SEQ ID NO:246的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过5、10或15个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))的氨基酸序列。

在其他实施方案中，细胞因子分子是IL-18，例如人IL-18，例如，包含氨基酸序列：YFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTDSDCRDNAPRTIFIISMYKDSQPRGMAVTISVKCEKISTLSCENKIISFKEMNPPDNIKDTKSDIIFFQRSVPGHDNKMQFESSSYEGYFLACEKERDLFKLILKKEDELGDRSIMFTVQNED(SEQ ID NO:247)，其片段，或与其基本相同(例如，与其95％至99.9％相同，或对SEQID NO:247的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过5、10或15个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))的氨基酸序列。

在其他实施方案中，细胞因子分子是IL-21，例如人IL-21，例如，包含氨基酸序列：QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS(SEQ ID NO:248)，其片段，或与其基本相同(例如，与其95％至99.9％相同，或对SEQ ID NO:248的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过5、10或15个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))的氨基酸序列。

在其他实施方案中，细胞因子分子是干扰素γ，例如人干扰素γ，例如，包含氨基酸序列：

QDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKNWKEESDRKIMQSQIVSFYFKLFKNFKDDQSIQKSVETIKEDMNVKFFNSNKKKRDDFEKLTNYSVTDLNVQRKAIHELIQVMAELSPAAKTGKRKRSQMLFRG(SEQ IDNO:249)，其片段，或与其基本相同(例如，与其95％至99.9％相同，或对SEQ ID NO:249的氨基酸序列具有至少一个氨基酸改变，但不超过5、10或15个改变(例如，置换、缺失或插入，例如保守置换))的氨基酸序列。

核酸

本发明的特征还在于核酸，其包含编码如本文所述的抗体分子的重链和轻链可变区和CDR或高变环的核苷酸序列。例如，本发明的特征在于分别编码选自本文公开的一种或多种抗体分子的抗体分子的重链和轻链可变区的第一核酸和第二核酸。核酸可包含如本文表中所列的核苷酸序列，或与其基本相同(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更加相同的序列)或与本文表中所示的序列相差不超过3、6、15、30或45个核苷酸的序列。

在某些实施方案中，核酸可包含编码来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR或高变环的核苷酸序列，所述重链可变区具有如本文表中所列的氨基酸序列或与其基本同源的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更加相同，和/或具有一个或多个置换，例如保守置换的序列)。在其他实施方案中，核酸可包含编码来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR或高变环的核苷酸序列，所述轻链可变区具有如本文表中所列的氨基酸序列，或与其基本同源的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更加相同，和/或具有一个或多个置换，例如保守置换)的序列。在又一个实施方案中，核酸可以包含编码来自重链可变区和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR或高变环的核苷酸序列，所述重链可变区和轻链可变区具有本文表中所列的氨基酸序列，或与其基本同源的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更加相同，和/或具有一个或多个置换，例如保守置换的序列)。

在某些实施方案中，核酸可以包含编码来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR或高变环的核苷酸序列，所述重链可变区具有如本文表中所列的核苷酸序列，与其基本同源的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更加相同，和/或能够在本文描述的严格条件下杂交的序列)。在另一个实施方案中，核酸可以包含编码来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR或高变环的核苷酸序列，所述轻链可变区具有如本文表中所列的核苷酸序列，或与其基本同源的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更加相同，和/或能够在本文描述的严格条件下杂交的序列)。在另一个实施方案中，核酸可以包含编码来自重链可变区和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR或高变环的核苷酸序列，所述重链可变区和轻链可变区具有本文表中所列的核苷酸序列，或与其基本同源的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更加相同，和/或能够在本文描述的严格条件下杂交的序列)。

在另一方面，本申请的特征在于含有本文所述核酸的宿主细胞和载体。核酸可以存在于同一宿主细胞或不同的宿主细胞中的单个载体或不同载体中，如下文更详细地描述。

载体

本文还提供了载体，其包含编码本文所述的抗体分子的核苷酸序列。在一个实施方案中，载体包含编码本文所述的抗体分子的核苷酸。在一个实施方案中，载体包含本文所述的核苷酸序列。载体包括但不限于病毒、质粒、粘粒、λ噬菌体或酵母人工合成染色体(YAC)。

可以采用许多载体系统。例如，一类载体利用来自动物病毒的DNA元件，所述动物病毒例如牛乳头瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、杆状病毒、逆转录病毒(Rous肉瘤病毒、MMTV或MOMLV)或SV40病毒。另一类载体利用来自RNA病毒(例如西门利克森林病毒、东方马脑炎病毒和黄病毒)的RNA元件。

另外，可以通过引入一种或多种允许选择转染的宿主细胞的标记来选择DNA被稳定整合到其染色体中的细胞。例如，标记可以向营养缺陷宿主提供质子移变、杀生物剂抗性(例如抗生素)或对重金属如铜的抗性等。可选择的标记基因可以直接连接到要表达的DNA序列，或可以通过共转化引入相同的细胞。mRNA的最佳合成可能还需要其他元件。这些元件可能包括剪接信号，以及转录启动子、增强子和终止信号。

一旦准备好用于表达的表达载体或包含DNA序列的构建体，就可以将表达载体转染或引入合适的宿主细胞中。可以采用多种技术来实现这一点，例如，原生质体融合、磷酸钙沉淀、电穿孔、逆转录病毒转导、病毒转染、基因枪、基于脂质的转染或其他常规技术。在原生质体融合的情况下，将细胞在培养基中生长并筛选适当的活性。

用于培养所得转染细胞和用于回收产生的抗体分子的方法和条件是本领域技术人员已知的，并且基于本说明书，可以根据所使用的特定表达载体和哺乳动物宿主细胞进行改变或优化。

细胞

另一方面，本申请的特征在于含有本文所述核酸的宿主细胞和载体。核酸可以存在于同一宿主细胞或不同宿主细胞中的单个载体或不同载体中。宿主细胞可以是真核细胞，例如，哺乳动物细胞、昆虫细胞、酵母细胞或原核细胞，例如，大肠杆菌。例如，哺乳动物细胞可以是培养的细胞或细胞系。示例性的哺乳动物细胞包括淋巴细胞细胞系(例如，NSO)、中国仓鼠卵巢细胞(CHO)、COS细胞、卵母细胞和来自转基因动物的细胞，例如，乳腺上皮细胞。

本发明还提供了包含编码本文所述抗体分子的核酸的宿主细胞。

在一个实施方案中，对宿主细胞进行遗传工程化以包含编码抗体分子的核酸。

在一个实施方案中，通过使用表达盒对宿主细胞进行遗传工程化。短语“表达盒”是指核苷酸序列，其能够影响基因在与此类序列相容的宿主中的表达。这样的盒可以包括启动子，具有或没有内含子的可读框以及终止信号。也可以使用对影响表达所必需或有帮助的其他因素，例如可诱导的启动子。

本发明还提供了包含本文所述载体的宿主细胞。

该细胞可以是但不限于真核细胞、细菌细胞、昆虫细胞或人细胞。合适的真核细胞包括但不限于Vero细胞、HeLa细胞、COS细胞、CHO细胞、HEK293细胞、BHK细胞和MDCKII细胞。合适的昆虫细胞包括但不限于Sf9细胞。

用途和联合疗法

本文所述的多特异性分子可以单独使用或与第二疗法或第二治疗剂组合使用，以治疗过度增殖性病症、癌症或纤维化病症。

癌症

本文所述的方法包括通过使用本文所述的多特异性分子，例如使用本文所述的药物组合物来治疗受试者的癌症。还提供了用于减轻或改善受试者的癌症症状的方法，以及用于抑制癌的生长和/或杀死一种或多种癌细胞的方法。在实施方案中，本文所述的方法在施用了本文描述的或本文描述的药物组合物的受试者中减小了肿瘤的大小并且/或者减少了癌细胞的数目。

在实施方案中，癌症是血液学癌症。在实施方案中，血液学癌症是白血病或淋巴瘤。如本文所用，“血液学癌症”是指造血或淋巴组织的肿瘤，例如，影响血液、骨髓或淋巴结的肿瘤。示例性的血液学恶性肿瘤包括但不限于白血病(例如，急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性单核细胞白血病(AMoL)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、少年骨髓单核细胞白血病(JMML)或巨粒淋巴细胞白血病)、淋巴瘤(例如艾滋病相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(例如经典霍奇金淋巴瘤或结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤)、蕈样真菌病、非霍奇金淋巴瘤(例如B细胞非霍奇金淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤)或T细胞非霍奇金淋巴瘤(蕈样真菌病、退行性大细胞淋巴瘤或前体T淋巴母细胞性淋巴瘤))、原发性中枢神经系统淋巴瘤、塞扎里综合征、

巨球蛋白血症)、慢性骨髓增生性赘生物、郎格汉斯细胞组织细胞增多症、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、骨髓增生异常综合征或骨髓增生异常/骨髓增生性赘生物。

在实施方案中，癌症是实体癌。示例性的实体癌包括但不限于卵巢癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、肛门区域癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞癌肺癌、小肠癌、食管癌、黑素瘤、卡波济氏肉瘤、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、表皮样癌、子宫颈鳞状细胞癌、输卵管癌、子宫内膜癌、阴道癌、软组织肉瘤、尿道癌、外阴癌、阴茎癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、脊柱轴肿瘤、中枢神经系统(CNS)赘生物、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肿瘤血管生成、所述癌症的转移性病变，或其组合。

在某些实施方案中，癌症是上皮细胞的、间充质细胞的或血液系统的恶性肿瘤。在某些实施方案中，所治疗的癌症是实体瘤(例如类癌、癌或肉瘤)、软组织肿瘤(例如血红素恶性肿瘤)和转移性病变，例如本文公开的任何癌症的转移性病变。在一个实施方案中，所治疗的癌症是纤维化或增生性实体瘤，例如具有以下一种或多种的肿瘤：有限的肿瘤灌注、压缩的血管、纤维化的肿瘤间质或增加的间质液压力。在一个实施方案中，实体瘤选自胰腺癌(例如，胰腺腺癌或胰腺导管腺癌)、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌)(NSCLC))、皮肤癌、卵巢癌、肝癌、食管癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌或前列腺癌中的一种或多种。

癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体实例如下所示并包括：鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。术语“癌症”包括原发性恶性细胞或肿瘤(例如，其细胞未迁移至受试者体内除原始恶性肿瘤或肿瘤的部位以外的部位的那些)和继发性恶性细胞或肿瘤(例如，由恶性细胞或肿瘤细胞向不同于原始肿瘤部位的继发性部位的迁移引起的那些)。

癌症或恶性肿瘤的其他实例包括但不限于：儿童急性成淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、成人(原发性)肝细胞癌、成人(原发性)肝癌、成人急性淋巴细胞性白血病、成人急性髓性白血病、成人霍奇金病、成人霍奇金淋巴瘤、成人淋巴细胞性白血病、成人非霍奇金淋巴瘤、成人原发性肝癌、成人软组织肉瘤、与艾滋病相关的淋巴瘤、与艾滋病相关的恶性肿瘤、肛门癌、星细胞瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、肾盂和输尿管癌、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、宫颈癌、儿童(原发性)肝细胞癌、儿童(原发性)肝癌、儿童急性成淋巴细胞性白血病、儿童急性髓性白血病、儿童脑干神经胶质瘤、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、儿童颅外生殖细胞瘤、儿童霍奇金病、儿童霍奇金淋巴瘤、儿童下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、儿童成淋巴细胞性白血病、儿童髓母细胞瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤、儿童原发性肝癌、儿童横纹肌肉瘤、儿童软组织肉瘤、儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、内分泌胰腺胰岛细胞癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样癌、食管癌、尤文肉瘤及相关肿瘤、外分泌胰腺癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、女性乳腺癌、高歇病、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道肿瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金病、霍奇金淋巴瘤、高丙种球蛋白血症、下咽癌、肠癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞胰腺癌、卡波济氏肉瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴组织增生性病症、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、髓母细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、转移性隐匿性原发性鳞状颈癌、转移性原发性鳞状颈癌、转移性鳞状颈癌、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、骨髓增生异常综合征、髓细胞性白血病、髓性白血病、骨髓增生性病症、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、妊娠期非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、口咽癌、骨/恶性纤维肉瘤、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢上皮瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、副蛋白血症、紫癜、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性肝癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、涎腺癌、结节病肉瘤、Sezary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状颈癌、胃癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、肾盂和输尿管移行癌、滋养细胞瘤、输尿管和肾盂细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、外阴癌、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、肾母细胞瘤以及位于上文所列器官系统中的除瘤形成以外的任何其他过度增生性疾病。

在其他实施方案中，如上所述和本文所述的多特异性分子用于治疗过度增殖性病症，例如过度增殖性结缔组织病症(例如过度增殖性纤维化疾病)。在一个实施方案中，过度增殖性纤维化疾病是多系统的或器官特异性的。示例性的过度增生性纤维化疾病包括但不限于多系统性病症(例如系统性硬化病、多灶性纤维硬化、骨髓移植受者中的硬皮病移植物抗宿主病、肾源性系统性纤维化、硬皮病)和器官特异性病症(例如眼、肺、肝脏、心脏、肾脏、胰腺、皮肤和其他器官的纤维化)。在其他实施方案中，病症选自肝硬化或结核病。在其他实施方案中，病症是麻风病。

在实施方案中，以适合于待治疗或预防的疾病的方式施用多特异性分子(或药物组合物)。施用的量和频率取决于患者的病情、患者疾病的类型和严重性等因素。适当的剂量可以通过临床试验确定。例如，当指示“有效量”或“治疗量”时，医师可以通过考虑肿瘤大小的个体差异、感染或转移的程度、受试者的年龄、体重和状况来确定要施用的药物组合物(或多特异性分子)的精确量。在实施方案中，本文描述的药物组合物可以以10⁴至10⁹个细胞/kg体重的剂量施用，例如10⁵至10⁶个细胞/kg体重，包括在这些范围内的所有整数值。在实施方案中，本文所述的药物组合物可以以这些剂量多次施用。在实施方案中，本文所述的药物组合物可以使用在免疫疗法中所述的输注技术来施用(参见例如Rosenberg等人，NewEng.J.of Med.319:1676,1988)。

在实施方案中，将多特异性分子或药物组合物在肠胃外施用给受试者。在实施方案中，将细胞经静脉内、皮下、肿瘤内、结节内、肌内、皮内或腹膜内施用给受试者。在一些实施方案中，将细胞直接施用(例如注射)到肿瘤或淋巴结中。在实施方案中，细胞以输注(例如，如Rosenberg等人，New Eng.J.of Med.319:1676,1988)或静脉推注的形式施用。在实施方案中，细胞以以可注射的储库型长效制剂形式施用。在实施方案中，受试者是哺乳动物。在实施方案中，受试者是人、猴、猪、狗、猫、牛、绵羊、山羊、兔、大鼠或小鼠。在实施方案中，受试者是人。在实施方案中，所述受试者是儿科受试者，例如小于18岁，例如小于17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1岁或更小的年龄。在实施方案中，受试者是成年人，例如，至少18岁，例如，至少19、20、21、22、23、24、25、25-30、30-35、35-40、40-50、50-60、60-70、70-80或80-90岁。

肝部病况或病症

本发明还提供了使用本文所述的多特异性分子或药物组合物治疗肝脏病况或病症的方法。

如本文所用，“肝脏病症疗法”是指用于治疗或预防本文所述的肝部病症的疗法或治疗剂，因此涵盖肝癌疗法和其他肝部病症疗法，例如，针对纤维化肝脏病症、脂肪性肝脏疾病、肝脏炎症病症、自身免疫性肝脏疾病以及由遗传疾病、酒精中毒、药物毒性、感染或受伤引起的肝脏病症的疗法。

肝癌的实例包括：肝细胞癌(HCC)、原发性肝细胞癌、肝细胞瘤、纤维板层癌、局灶性结节性增生、胆管肉瘤、肝内胆管癌、血管肉瘤、肝腺瘤、肝血管瘤、肝错构瘤、肝母细胞瘤、婴儿血管内皮瘤、肝混合性肿瘤、间充质组织肿瘤、肝肉瘤。可能转移到肝脏的癌症包括：乳腺癌、结直肠癌、食管癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、胃癌(包括胃肠道癌)和子宫癌。

在一个实施方案中，肝脏病症是影响肝脏功能或生理的纤维化病症或结缔组织病症。在一个实施方案中，纤维化病症或结缔组织病症可以是全身性的(影响整个身体)、多器官的或器官特异性的(例如肝特异性的)。纤维化肝脏病症的实例包括肝纤维化(肝脏纤维化)、肝硬化和与细胞外基质蛋白(例如胶原蛋白)在肝脏中积累、肝瘢痕形成和/或肝血管异常有关的任何病症。肝纤维化是由肝脏炎症或受伤引起的，它们会引起肝脏中细胞外基质蛋白(包括胶原蛋白)的积累和疤痕组织。肝硬化是肝纤维化的末期，涉及再生结节(由于修复过程导致)，并伴有肝血管系统的变形。肝纤维化病症最常见是由慢性病毒感染(例如，乙型肝炎、丙型肝炎)、酒精中毒和脂肪性肝病引起的。

脂肪性肝病的实例包括脂肪肝(或FLD)、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、单纯性脂肪肝、瑞氏综合征以及与脂质异常滞留在肝细胞中有关的任何病症。

在一个实施方案中，肝脏疾病是NASH。

代谢性病症也会影响肝脏并引起肝脏损害。肝脏的代谢性病症或影响肝脏的代谢性病症的实例包括血色素沉着症、糖尿病、肥胖症、高血压、血脂异常、半乳糖血症和糖原贮积病。

肝脏的自身免疫病症或影响肝脏的自身免疫病症可包括全身性病症或主要影响除肝脏以外的器官，但对肝细胞或肝功能具有继发性作用的病症。此类自身免疫病症的实例包括自身免疫性肝炎(AIH)、自身免疫性肝病、类狼疮性肝炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、硬皮病和全身性硬化症。

纤维化病况或病症

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗或预防受试者的纤维化病况或病症的方法。该方法包括以足以减轻或抑制受试者的纤维化病况的量，将多特异性分子作为单一药剂或与另一药剂或治疗方式组合地施用给有需要的受试者。

在某些实施方案中，减少纤维化或治疗纤维化病况包括减少或抑制以下一种或多种：组织纤维化的形成或沉积；减少纤维化病变的大小、细胞状态(例如成纤维细胞或免疫细胞数目)、组成；或细胞含量；减少纤维化病变的胶原蛋白或羟脯氨酸含量；降低纤维形成蛋白的表达或活性；减少与炎症反应相关的纤维化；减少与纤维化有关的体重减轻；或增加生存率。

在某些实施方案中，纤维化病况是原发性纤维化。在一个实施方案中，纤维化病况是特发性的。在其他实施方案中，纤维化病况与疾病(例如，传染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、恶性或癌性疾病和/或结缔性疾病)；毒素；损伤(例如环境危害(例如石棉、煤尘、多环芳烃)、吸烟、伤口)；医学治疗(例如手术切口、化学疗法或放射)，或其组合相关(例如，继发于上述情况)。

在某些实施方案中，纤维化病况是肺的纤维化病况、肝脏的纤维化病况(例如，如本文所述)、心脏或脉管系统的纤维化病况、肾脏的纤维化病况、皮肤的纤维化病况、胃肠道的纤维化病况、骨髓或造血组织的纤维化病况、神经系统的纤维化病况、眼睛的纤维化病况或其组合。

在某些实施方案中，纤维化病况是肺的纤维化病况。在某些实施方案中，肺的纤维化病况选自以下的一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐源性纤维化肺泡炎(CFA)、支气管扩张症和硬皮病肺病。在一个实施方案中，肺纤维化继发于疾病、毒素、损伤、药物治疗或其组合。例如，肺纤维化可与以下一种或多种相关(例如继发于以下一种或多种)：疾病过程(例如石棉肺和矽肺)；职业危害；环境污染物；吸烟；自身免疫性结缔组织病症(例如风湿性关节炎、硬皮病和系统性红斑狼疮(SLE))；结缔组织病症(例如结节病)；传染病(例如感染，特别是慢性感染)；药物治疗，包括但不限于放射治疗和药物治疗，例如化学疗法(例如用博来霉素、甲氨蝶呤、胺碘酮、白消安和/或硝基呋喃妥因治疗)。在一个实施方案中，用本发明的方法治疗的肺纤维化病况与癌症治疗相关(例如继发于癌症治疗)，例如，用博来霉素治疗鳞状细胞癌、睾丸癌、霍奇金病的癌症治疗。在一个实施方案中，肺的纤维化病况与自身免疫结缔组织病症(例如硬皮病或狼疮，例如SLE)有关。

肺纤维化可在诸如石棉肺和矽肺的疾病过程中作为继发效应发生，并且已知在某些职业中更为普遍，例如煤矿工人、轮船工人和喷砂工人，在这些职业中暴露于环境污染物是一种职业危害(Green,FH等人，(2007)Toxicol Pathol.35:136-47)。导致肺纤维化的其他因素包括吸烟和自身免疫性结缔组织病症，例如风湿性关节炎、硬皮病和系统性红斑狼疮(SLE)(Leslie,KO等人，(2007)Semin Respir Crit Care Med.28:369-78；Swigris,JJ等人，(2008)Chest.133:271-80；和Antoniou,KM等人，(2008)Curr Opin Rheumatol.20:686-91)。其他结缔组织病症(例如结节病)可包括作为其一部分的肺纤维化(Paramothayan,S等人，(2008)Respir Med.102:1-9)，并且肺部传染性疾病会导致纤维化，这是感染(尤其是慢性感染)的长期后果。

肺纤维化也可能是某些药物治疗的副作用，尤其是对胸部进行放射治疗以及某些药物如博来霉素、甲氨蝶呤、胺碘酮、白消安和硝基呋喃妥因的副作用(Catane,R等人，(1979)Int J Radiat Oncol Biol Phys.5:1513-8；Zisman,DA等人，(2001)SarcoidosisVasc Diffuse Lung Dis.18:243-52；Rakita,L等人，(1983)Am Heart J.106:906-16；Twohig,KJ等人，(1990)Clin Chest Med.11:31-54；和Witten CM.(1989)Arch Phys MedRehabil.70:55-7)。在其他实施方案中，特发性肺纤维化可在无法确定明确的病因或疾病的情况下发生。在这些肺纤维化病例中，遗传因素可能起着重要作用(Steele,MP等人，(2007)Respiration 74:601-8；Brass,DM等人，(2007)Proc Am Thorac Soc.4:92-100和duBois RM.(2006)Semin Respir Crit Care Med.27:581-8)。

在其他实施方案中，肺纤维化包括但不限于与以下相关的肺纤维化：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征、硬皮病、胸膜纤维化、慢性哮喘、急性肺综合征、淀粉样变性、支气管肺发育不良、卡普兰氏病、德雷斯勒综合征、组织细胞增多症X、特发性肺含铁血黄素沉着症、淋巴管肌瘤病、二尖瓣狭窄、多肌炎、肺水肿、肺动脉高压(例如特发性肺高血压(IPH))、尘肺、放射疗法(例如放射线诱发的纤维化)、类风湿病、Shaver病、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、热带肺嗜酸细胞增多症、结节性硬化症、韦-克二氏病、韦格纳肉芽肿、Whipple病，或暴露于毒素或刺激物(例如药品如胺碘酮、博来霉素、白消安、卡莫司汀、氯霉素、六甲铵、甲氨蝶呤、美西麦角、丝裂霉素C、硝基呋喃妥因、青霉胺、培洛霉素和普拉洛尔；吸入滑石或粉尘，例如粉煤灰、二氧化硅)。在某些实施方案中，肺纤维化与肺炎性病症例如哮喘和/或COPD有关。

在某些实施方案中，纤维化病况是肝脏的纤维化病况。在某些实施方案中，肝脏的纤维化病况选自以下一种或多种：脂肪性肝病、脂肪肝(例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病(例如原发性胆汁性肝硬化(PBC))、肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、胆管损伤、胆汁性纤维化或胆管病。在其他实施方案中，肝纤维化包括但不限于与酒精中毒、病毒感染例如肝炎(例如丙型肝炎、乙型肝炎或丁型肝炎)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、进行性大块纤维化、暴露于毒素或刺激物(例如，酒精、药品和环境毒素)相关的肝纤维化。在本文提供的标题为“肝部病况或病症”部分中提供了肝部病况和病症的其他实例。

在某些实施方案中，纤维化病况是肾脏的纤维化病况。在某些实施方案中，肾脏的纤维化病况选自以下中的一种或多种：肾纤维化(例如，慢性肾纤维化)、与损伤/纤维化相关的肾病(例如，与糖尿病相关的慢性肾病(例如，糖尿病性肾病))、狼疮、肾硬皮病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、与人类慢性肾疾病(CKD)相关的IgA肾病肾纤维化、慢性进行性肾病(CPN)、小管间质性纤维化、输尿管梗阻、慢性尿毒症、慢性间质性肾炎、放射性肾病、肾小球硬化、进行性肾小球肾病(PGN)、内皮/血栓性微血管病损伤、HIV相关性肾病或与暴露于毒素、刺激物或化学治疗剂相关的纤维化。在一个实施方案中，肾脏的纤维化病况是肾脏的硬皮病。在一些实施方案中，肾脏的纤维化病况是移植肾病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、内皮/血栓性微血管病损伤、肾脏硬皮病、HIV相关性肾病(HIVVAN)或暴露于毒素、刺激物、化学治疗剂。

在某些实施方案中，纤维化病况是骨髓或造血组织的纤维化病况。在某些实施方案中，骨髓的纤维化病况是骨髓的慢性骨髓增生性赘生物的固有特征，例如原发性骨髓纤维化(在本文中也称为原因不明性髓样化生或慢性特发性骨髓纤维化)。在其他实施方案中，骨髓纤维化与恶性病况或由克隆性增生性疾病引起的病况相关(例如继发于其)。在其他实施方案中，骨髓纤维化与血液病症(例如，选自真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常、多毛细胞白血病、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、多发性骨髓瘤或慢性髓细胞性白血病(CML)中的一种或多种的血液病症)有关。在其他实施方案中，骨髓纤维化与非血液病症(例如选自转移至骨髓的实体瘤、自身免疫病症(例如系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病症或多肌炎)、感染(例如结核病或麻风病)或与维生素D缺乏相关的继发性甲状旁腺功能亢进症的非血液病症)有关(例如继发于其)。在一些实施方案中，纤维化病况是特发性或药物诱导的骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓或造血组织的纤维化病况与系统性红斑狼疮或硬皮病有关。

在其他实施方案中，纤维化病况与麻风病或结核病有关。

在某些实施方案中，纤维化病况是骨髓的纤维化病况。在某些实施方案中，骨髓的纤维化病况是骨髓纤维化(例如原发性骨髓纤维化(PMF))、髓样化生、慢性特发性骨髓纤维化，或原发性骨髓纤维化。在其他实施方案中，骨髓纤维化与选自多毛细胞白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤中的一种或多种的血液学病症有关。

在其他实施方案中，骨髓纤维化与选自以下的一种或多种骨髓增生性赘生物(MPN)相关：原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)、肥大细胞增多症、慢性嗜酸细胞性白血病、慢性嗜中性白细胞性白血病或其他MPN。

在一个实施方案中，纤维化病况是原发性骨髓纤维化。原发性骨髓纤维化(PMF)(在文献中也称为特发性髓样化生和原因不明性髓样化生)是多能造血祖细胞的克隆性病症(于Abdel-Wahab,O.等人，(2009)Annu.Rev.Med.60:233-45；Varicchio,L.等人，(2009)Expert Rev.Hematol.2(3):315-334；Agrawal,M.等人，(2010)Cancer 1-15中综述)。

在某些实施方案中，纤维化病况是心脏的纤维化病况。在某些实施方案中，心脏的纤维化病况是心肌纤维化(例如，与放射性心肌炎相关的心肌纤维化、外科手术并发症(例如，术后心肌纤维化)、传染性疾病(例如Chagas病、细菌、旋毛虫病或真菌性心肌炎))；肉芽肿性、代谢性储存障碍(例如，心肌病、血色素沉着症)；发育障碍(例如，心内膜弹力纤维增生症)；动脉硬化或暴露于毒素或刺激物(例如药物引起的心肌病、药物引起的心脏毒性、酒精性心肌病、钴中毒或暴露)。在某些实施方案中，心肌纤维化与心脏组织的炎性病症(例如，心肌结节病)相关。在一些实施方案中，纤维化病况是与心肌梗死相关的纤维化病况。在一些实施方案中，纤维化病况是与充血性心力衰竭相关的纤维化病况。

在一些实施方案中，纤维化病况与选自硬皮病或狼疮例如系统性红斑狼疮的自身免疫疾病相关。

在一些实施方案中，纤维化病况是全身性的。在一些实施方案中，纤维化病况是全身性硬化症(例如，局限性全身性硬化症、弥漫性全身性硬化症或无皮肤硬化的全身性硬皮病)、肾源性系统性纤维化、囊性纤维化、慢性移植物抗宿主病或动脉粥样硬化。

在一些实施方案中，纤维化病况是硬皮病。在一些实施方案中，硬皮病是局部的，例如硬斑病或线形硬皮病。在一些实施方案中，病况是全身性硬化症，例如，局限性全身性硬化症、弥漫性全身性硬化症或无皮肤硬化的全身性硬皮病。

在其他实施方案中，纤维化病况影响选自肌肉、腱、软骨、皮肤(例如，皮肤表皮或内皮)、心脏组织、血管组织(例如，动脉、静脉)、胰腺组织、肺组织、肝脏组织、肾脏组织、子宫组织、卵巢组织、神经组织、睾丸组织、腹膜组织、结肠、小肠、胆道、肠、骨髓、造血组织或眼(例如，视网膜)组织中的一种或多种的组织。

在一些实施方案中，纤维化病况是眼睛的纤维化病况。在一些实施方案中，纤维化病况是青光眼、黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑变性)、黄斑水肿(例如，糖尿病性黄斑水肿)、视网膜病(例如糖尿病性视网膜病)或干眼病。

在某些实施方案中，纤维化病况是皮肤的纤维化病况。在某些实施方案中，皮肤的纤维化病况选自以下一种或多种：皮肤纤维化(例如肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩)、硬皮病、肾源性系统性纤维化(例如，患有严重肾衰竭的患者暴露于钆(经常用作MRI的显影剂)后引起)和瘢痕疙瘩。

在某些实施方案中，纤维化病况是胃肠道的纤维化病况。在某些实施方案中，纤维化病况选自以下一种或多种：与硬皮病有关的纤维化；辐射诱发的肠纤维化；与前肠炎性病症(例如Barrett食管炎和慢性胃炎)相关的纤维化，和/或与后肠炎性病症(例如炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩病)相关的纤维化。在一些实施方案中，胃肠道的纤维化病况是与硬皮病有关的纤维化。

在一个实施方案中，纤维化病况是慢性纤维化病况或病症。在某些实施方案中，纤维化病况与炎性病况或病症相关。

在一些实施方案中，纤维化和/或炎性病况是骨髓炎，例如慢性骨髓炎。

在一些实施方案中，纤维化病况是淀粉样变性。在某些实施方案中，淀粉样变性与慢性骨髓炎相关。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种组合物与一种或多种其他治疗剂组合施用。示例性的治疗剂包括但不限于抗纤维蛋白、皮质类固醇、抗炎药、免疫抑制剂、化学治疗剂、抗代谢物和免疫调制剂。

与用于治疗肝纤维化的组合物联合使用的合适治疗剂的实例包括但不限于阿德福韦酯，坎地沙坦，秋水仙碱，ATG、麦考酚酸吗乙酯和他克莫司的组合，环孢素微乳剂和他克莫司的组合，弹性测定法，依维莫司，FG-3019，扶正化瘀(Fuzheng Huayu)，GI262570、甘草皂苷(甘草酸单铵、甘氨酸、L-半胱氨酸一盐酸盐)，干扰素γ-1b，厄贝沙坦，氯沙坦，奥替普拉，ORAL

聚乙二醇干扰素-α-2a，聚乙二醇干扰素-α-2a和利巴韦林的组合，聚乙二醇干扰素-α-2b(SCH 54031)，聚乙二醇干扰素-α-2b和利巴韦林的组合，吡喹酮，吡唑嗪，拉替拉韦，利巴韦林(

SCH 18908)，利托那韦增强的蛋白酶抑制剂，戊氧基苯胺(pentoxyphilline)，他克莫司，牛磺脱氧胆酸，生育酚，熊去氧胆酸，华法林及其组合。

联合疗法

本文公开的多特异性分子可以与第二治疗剂或程序结合使用。

在实施方案中，在受试者被诊断出患有癌症之后，例如在从受试者消除癌症之前，施用/执行多特异性分子和第二治疗剂或程序。在实施方案中，同时或并行施用/执行多特异性分子和第二治疗剂或程序。例如，当开始第二治疗的递送时仍在进行一种治疗的递送，例如，在治疗的施用上存在重叠。在其他实施方案中，顺序地施用/执行多特异性分子和第二治疗剂或程序。例如，一种治疗的递送在另一治疗的递送开始之前停止。

在实施方案中，联合疗法可以比单独使用任一药剂的单一疗法产生更有效的治疗。在实施方案中，第一治疗和第二治疗的联合比单独的第一治疗或第二治疗更有效(例如，导致症状和/或癌细胞的更大减少)。在实施方案中，与作为单一疗法施用时通常达到相似效果所需的第一或第二治疗剂量相比，联合疗法允许使用更低剂量的第一治疗或第二治疗。在实施方案中，联合疗法具有部分加和作用、完全加和作用或大于加和作用。

在一个实施方案中，将多特异性分子与疗法例如癌症疗法(例如，抗癌剂、免疫疗法、光动力疗法(PDT)、手术和/或辐射中的一种或多种)联合施用。术语“化学疗法”、“化学治疗剂”和“抗癌剂”在本文中可互换使用。多特异性分子和疗法例如癌症疗法的施用可以顺序(有或没有重叠)或同时进行。多特异性分子的施用在治疗(例如癌症治疗)过程中可以是连续或间歇的。本文所述的某些疗法可用于治疗癌症和非癌性疾病。例如，使用本文所述的方法和组合物，可以在癌性和非癌性病况(例如，结核病)中提高PDT的功效(例如，在Agostinis,P.等人，(2011)CA Cancer J.Clin.61:250-281中综述)。

抗癌疗法

在其他实施方案中，多特异性分子与低分子量或小分子量化学治疗剂联合施用。示例性的低分子量或小分子量化学治疗剂包括但不限于：l3-顺式-维A酸(异维A酸，

)、2-CdA(2-氯脱氧腺苷，克拉屈滨，LEUSTATIN^TM)、5-阿扎胞苷(阿扎胞苷，

)、5-氟尿嘧啶(5-FU，氟尿嘧啶，

)、6-巯嘌呤(6-MP，巯嘌呤，

)、6-TG(6-硫鸟嘌呤，硫鸟嘌呤，THIOGUANINE

)、abraxane(紫杉醇蛋白结合型)、放线菌素D(放线菌素，

)、阿利维A酸

全反式维A酸(ATRA，维A酸，

)、六甲蜜胺(六甲基三聚氰胺，HMM，

)、氨甲蝶呤(甲氨蝶呤，甲氨蝶呤钠，MTX，TREXALL^TM，

)、氨磷汀

阿糖胞嘧啶(Ara-C，阿糖胞苷，

)、三氧化二砷

天冬酰胺酶(欧文氏菌L-天冬酰胺酶，L-天冬酰胺酶，

)、BCNU(卡莫司汀，

)、苯达莫司汀

贝沙罗汀

博来霉素

白消安

甲基四氢叶酸钙(嗜橙菌因子，亚叶酸，甲基四氢叶酸)、喜树碱-11(CPT-11，伊立替康，

)、卡培他滨

卡铂

卡莫司汀胶囊(带有卡莫司汀植入物的prolifeprospan 20，

胶囊)、CCI-779(坦罗莫司，

)、CCNU(洛莫司汀，CeeNU)、CDDP(顺铂，

)、苯丁酸氮芥(留可然)、环磷酰胺

达卡巴嗪(DIC，DTIC，咪唑羧酰胺，

)、道诺霉素(柔红霉素，盐酸柔红霉素，盐酸红比霉素，

)、地西他滨

右雷佐生

DHAD(米托蒽醌，

)、多西紫杉醇

多柔比星

表柔比星(ELLENCE^TM)、雌莫司汀

依托泊苷(VP-16，依托泊苷磷酸盐，

)、氟尿苷

氟达拉滨

氟尿嘧啶(奶油)(CARAC^TM，

)、吉西他滨

羟基脲(

DROXIA^TM，MYLOCEL^TM)、伊达比星

异环磷酰胺

伊沙匹隆(IXEMPRA^TM)、LCR(醛基长春碱，长春新碱，VCR，

)、L-PAM(L-溶肉瘤素，美法仑，苯丙氨酸氮芥，

)、二氯甲基二乙胺(盐酸二氯甲基二乙胺，氮芥，氮芥子气，

)、美司钠(MESNEX^TM)、丝裂霉素(丝裂霉素-C，MTC，

)、奈拉滨

奥沙利铂(ELOXATIN^TM)、紫杉醇(

ONXAL^TM)、培门冬酶(PEG-L-天冬酰胺酶，

)、PEMETREXED

喷司他丁

丙卡巴肼

链脲菌素

替莫唑胺

替尼泊苷(VM-26，

)、TESPA(硫代磷酰胺，塞替派，TSPA，

)、托泊替康

长春碱(硫酸长春碱，长春花碱，VLB，

)、长春瑞滨(酒石酸长春瑞滨，

)和伏立诺他

在另一个实施方案中，多特异性分子与生物制剂联合施用。可用于治疗癌症的生物制剂是本领域已知的，并且本发明的结合分子可以例如与此类已知的生物制剂联合施用。例如，FDA已批准以下用于治疗乳腺癌的生物制剂：

(曲妥珠单抗，Genentech Inc.,South San Francisco,Calif.；在HER2阳性乳腺癌中具有抗肿瘤活性的人源化单克隆抗体)；

(氟维司群，AstraZeneca Pharmaceuticals,LP,Wilmington,Del.；用于治疗乳腺癌的雌激素受体拮抗剂)；

(阿那曲唑，AstraZeneca Pharmaceuticals,LP；可阻断制造雌激素所需的芳香酶的非甾体芳香酶抑制剂)；

(依西美坦，Pfizer Inc.,New York,N.Y.；用于治疗乳腺癌的不可逆的甾族芳香酶灭活剂)；

(来曲唑，Novartis Pharmaceuticals,East Hanover,N.J.；FDA批准用于治疗乳腺癌的非甾体芳香酶抑制剂)；和

(他莫昔芬，AstraZeneca Pharmaceuticals,LP；FDA批准用于治疗乳腺癌的非甾体抗雌激素药)。可以与本发明的结合分子联合的其他生物制剂包括：

(贝伐珠单抗，GenentechInc.；第一种经FDA批准的旨在抑制血管生成的疗法)；和

(替伊莫单抗，Biogen Idee，Biogen Idec,Cambridge,Mass.；目前批准用于治疗B细胞淋巴瘤的放射性标记的单克隆抗体)。

此外，FDA已批准以下用于治疗结直肠癌的生物制剂：

(西妥昔单抗，ImClone Systems Inc.,New York,N.Y.和Bristol-Myers Squibb,NewYork,N.Y.；是针对表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体)；

(甲磺酸伊马替尼；一种蛋白激酶抑制剂)；和

(盐酸左旋咪唑，JanssenPharmaceutica Products,LP,Titusville,N.J.；一种免疫调节剂，1990年被FDA批准在Dukes C期结肠癌患者手术切除后，与5-氟尿嘧啶联合用作辅助治疗)。

对于肺癌的治疗，示例性的生物制剂包括

(盐酸厄洛替尼，OSIPharmaceuticals Inc.,Melville,N.Y.；设计为靶向人表皮生长因子受体1(HER1)途径的小分子)。

对于多发性骨髓瘤的治疗，示例性的生物制剂包括

万珂(硼替佐米，Millennium Pharmaceuticals,Cambridge Mass.；一种蛋白酶体抑制剂)。其他生物制剂包括

(沙利度胺，Clegene Corporation,Warren,N.J.；一种免疫调节剂，似乎具有多种作用，包括抑制骨髓瘤细胞的生长和存活以及抗血管生成的能力)。

另外的示例性癌症治疗性抗体包括但不限于3F8，阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠单抗(afutuzumab)、培化阿珠单抗(alacizumab pegol)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)

喷替酸阿妥莫单抗(altumomab pentetate)

马安莫单抗(anatumomabmafenatox)、安芦珠单抗(anrukinzumab)(IMA-638)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿西莫单抗(arcitumomab)

巴维昔单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)

贝利木单抗(belimumab)

贝索单抗(besilesomab)

贝伐珠单抗(bevacizumab)

比伐单抗美登素(bivatuzumab mertansine)、兰妥莫单抗(blinatumomab)、布仁妥昔单抗维度丁(brentuximab vedotin)、莫坎妥珠单抗美登素(cantuzumab mertansine)、卡罗单抗喷地肽(capromab pendetide)

卡妥索单抗

CC49、西妥昔单抗(cetuximab)(C225，

)、泊西他珠单抗(citatuzumabbogatox)、西妥木单抗(cixutumumab)、泰坦-克利妥珠单抗(clivatuzumab tetraxetan)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、地舒单抗(denosumab)

地莫单抗(detumomab)、依美昔单抗(ecromeximab)、依屈洛单抗(edrecolomab)

依洛珠单抗(elotuzumab)、西依匹莫单抗(epitumomab cituxetan)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄马索单抗

埃达珠单抗(etaracizumab)、法利珠单抗(farletuzumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、夫苏木单抗(fresolimumab)、加利昔单抗(galiximab)、吉姆单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)

吉瑞昔单抗(girentuximab)、glembatumumab vedotin、伊莫单抗(ibritumomab)(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)，

)、伊戈伏单抗(igovomab)

英妥木单抗(intetumumab)、伊珠单抗奥加米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹木单抗(ipilimumab)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)

来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、鲁昔单抗(lumiliximab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、他那可单抗(nacolomab tafenatox)、他那莫单抗(naptumomab estafenatox)、奈昔木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)

巯诺莫单抗(nofetumomab merpentan)

奥法木单抗(ofatumumab)

奥拉单抗(olaratumab)、莫奥珠单抗(oportuzumab monatox)、奥戈伏单抗(oregovomab)

帕木单抗(panitumumab)

培妥莫单抗(pemtumomab)

培妥珠单抗(pertuzumab)

平妥莫单抗(pintumomab)、普立木单抗(pritumumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷珠单抗(ranibizumab)

利妥木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)

罗妥木单抗(robatumumab)、沙妥莫单抗喷地肽(satumomab pendetide)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、松妥珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)

帕他莫单抗(taplitumomab paptox)、替妥莫单抗(tenatumomab)、TGN1412、替昔木单抗(Ticilimumab)(曲美木单抗(tremelimumab))、替加珠单抗(tigatuzumab)、TNX-650、托西莫单抗(tositumomab)

曲妥珠单抗(trastuzumab)

曲美木单抗、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、维妥珠单抗(veltuzumab)、伏洛昔单抗(volociximab)、伏妥木单抗(votumumab)

扎芦木单抗(zalutumumab)

和扎木单抗(zanolimumab)

在其他实施方案中，多特异性分子与病毒癌症治疗剂联合施用。示例性的病毒癌症治疗剂包括但不限于牛痘病毒(vvDD-CDSR)、表达癌胚抗原的麻疹病毒、重组牛痘病毒(TK-缺失加GM-CSF)、塞内卡谷病毒001、新城病毒、柯萨奇A21病毒、GL-ONC1、表达EBNA1 C末端/LMP2嵌合蛋白的重组修饰痘苗安卡拉疫苗、表达癌胚抗原的麻疹病毒、G207溶瘤病毒、表达p53的修饰痘苗病毒安卡拉疫苗、OncoVEX GM-CSF修饰的单纯疱疹1病毒、鸡痘病毒疫苗载体、重组牛痘前列腺特异性抗原疫苗、人乳头瘤病毒16/18L1病毒样颗粒/AS04疫苗、MVA-EBNA1/LMP2注射液疫苗、四价HPV疫苗、四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗

重组鸡痘-CEA(6D)/TRICOM疫苗、重组牛痘-CEA(6D)-TRICOM疫苗、重组修饰牛痘安卡拉-5T4疫苗、重组鸡痘-TRICOM疫苗、溶瘤性疱疹病毒NV1020、HPV L VLP疫苗V504、人乳头瘤病毒二价(16和18型)疫苗

单纯疱疹病毒HF10、Ad5CMV-p53基因、重组牛痘DF3/MUC1疫苗、重组牛痘-MUC-1疫苗、重组牛痘-TRICOM疫苗、ALVAC MART-1疫苗、表达人前脑啡肽原(NP2)的复制缺陷型单纯疱疹病毒I型(HSV-1)载体、野生型呼肠孤病毒、呼肠孤病毒3Dearing

溶瘤病毒HSV1716、基于重组修饰牛痘安卡拉(MVA)的编码爱泼斯坦-巴尔病毒靶抗原的疫苗、重组鸡痘-前列腺特异性疫苗抗原疫苗、重组牛痘前列腺特异性抗原疫苗、重组牛痘B7.l疫苗、rAd-p53基因、Ad5-δ24RGD、HPV疫苗580299、JX-594(胸苷激酶缺失的牛痘病毒加GM-CSF)、HPV-16/18L1/AS04、鸡痘病毒疫苗载体、牛痘酪氨酸酶疫苗、MEDI-517HPV-16/18VLP AS04疫苗、含有单纯疱疹病毒的胸苷激酶的腺病毒载体TK99UN、HspE7、FP253/氟达拉滨、ALVAC(2)黑素瘤多抗原治疗疫苗、ALVAC-hB7.1、金丝雀痘-hIL-12黑素瘤疫苗、Ad-REIC/Dkk-3、rAd-IFN SCH721015、TIL-Ad-INFg、Ad-ISF35和柯萨奇病毒A21(CVA21，

)。

在其他实施方案中，多特异性分子与纳米药物联合施用。示例性的癌症纳米药物包括但不限于

(紫杉醇结合的白蛋白纳米颗粒)、CRLX101(CPT与线性环糊精基聚合物缀合)、CRLX288(将多西紫杉醇与可生物降解的聚合物聚(乳酸-共-乙醇酸)缀合)、阿糖胞苷脂质体(脂质体Ara-C，DEPOCYT^TM)、柔红霉素脂质体

多柔比星脂质体

胶囊化的柔红霉素柠檬酸脂质体

和PEG抗VEGF适体。

在一些实施方案中，多特异性分子与紫杉醇或紫杉醇制剂，例如

结合蛋白质的紫杉醇(例如

))联合施用。示例性的紫杉醇制剂包括但不限于结合纳米颗粒白蛋白的紫杉醇(由Abraxis Bioscience销售的

)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇，Taxoprexin，由Protarga销售)、聚谷氨酸结合的紫杉醇(PG-紫杉醇，聚谷紫杉醇，CT-2103，XYOTAX，由Cell Therapeutic销售)、肿瘤激活的前药(TAP)、ANG105(与紫杉醇的三个分子结合的Angiopep-2，由ImmunoGen销售)、紫杉醇-EC-1(与识别erbB 2的肽EC-1结合的紫杉醇；参见Li等人，Biopolymers(2007)87：225-230)和葡萄糖缀合的紫杉醇(例如2’-紫杉醇甲基2-葡萄糖吡喃葡萄糖基琥珀酸酯，参见Liu等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2007)17:617-620)。

用于治疗癌症的示例性的RNAi和反义RNA试剂包括但不限于CALAA-01、siGl2DLODER(本地药物EluteR)和ALN-VSP02。

其他癌症治疗剂包括但不限于细胞因子(例如，阿地白介素(IL-2，白介素-2，

)、α干扰素(IFN-α，干扰素α，

A(干扰素α-2b)、

(干扰素α-2a))、依泊汀

非格司亭(G-CSF，粒细胞-集落刺激因子，

)、GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，沙格司亭，LEUKINE^TM)、IL-11(白介素-11，奥普瑞白介素，

)、干扰素α-2b(PEG缀合物)(PEG干扰素，PEG-INTRON^TM)和培非司亭(NEULASTA^TM))、激素治疗剂(例如，氨鲁米特

阿那曲唑

比卡鲁胺

依西美坦

氟甲睾酮

氟他胺

氟维司群

戈舍瑞林

来曲唑

亮丙瑞林(ELIGARD^TM，

LUPRON

VIADUR^TM)、甲地孕酮(醋酸甲地孕酮，

)、尼鲁米特

奥曲肽(醋酸奥曲肽，

SANDOSTATIN

)、雷洛昔芬

罗米司亭

他莫昔芬

和托瑞米芬

)、磷脂酶A2抑制剂(例如阿那格雷

)、生物应答调节剂(例如BCG

和达贝汀

)、靶向治疗剂(例如硼替佐米

达沙替尼(SPRYCEL^TM)、地尼白介素

厄洛替尼

依维莫司

吉非替尼

甲磺酸伊马替尼(STI-571，GLEEVEC^TM)、拉帕替尼

索拉非尼

和SU11248(舒尼替尼，

))、免疫调制和抗血管生成剂(例如CC-5013(来那度胺，

)和沙利度胺

)、糖皮质激素(例如可的松(氢化可的松，氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠，

HYDROCORT

氢化可的松磷酸

)、地卡特隆(地塞米松，醋酸地塞米松，磷酸地塞米松，

)、甲泼尼龙(6-甲基泼尼松龙，醋酸甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠，

)、泼尼松龙(

)和泼尼松(

LIQUID

))和双膦酸盐(例如帕米膦酸二钠

和唑来膦酸

)。

在一些实施方案中，多特异性分子与酪氨酸激酶抑制剂(例如受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂)联合使用。示例性的酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于表皮生长因子(EGF)途径抑制剂(例如表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂)，血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如针对VEGF的抗体、VEGF阱、血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂(例如VEGFR-1抑制剂、VEGFR-2抑制剂、VEGFR-3抑制剂))，血小板衍生的生长因子(PDGF)途径抑制剂(例如，血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂(例如，PDGFR-β抑制剂))，RAF-1抑制剂，KIT抑制剂和RET抑制剂。在一些实施方案中，与多特异性分子联合使用的抗癌剂选自：阿昔替尼(AG013736)、波舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM，AZD2171)、达沙替尼(

BMS-354825)、厄洛替尼

吉非替尼

伊马替尼(

CGP57148B，STI-571)、拉帕替尼(

)、来妥替尼(CEP-701)、奈拉替尼(HKI-272)、尼洛替尼

司马尼布(司马沙尼(semaxinib)，SU5416)、舒尼替尼(

SU11248)、托西尼布

凡他尼布(

ZD6474)、伐拉尼布(PTK787，PTK/ZK)、曲妥珠单抗

贝伐珠单抗

利妥昔单抗

西妥昔单抗

帕木单抗

雷珠单抗

尼洛替尼

索拉非尼

阿仑珠单抗

吉姆单抗奥佐米星

ENMD-2076、PCI-32765、AC220、度维替尼(TKI258，CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOK^TM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120

AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(tivozanib)(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、XL228、AEE788、AG-490、AST-6、BMS-599626、CUDC-101、PD153035、培利替尼(EKB-569)、凡他尼布(凡德他尼(zactima))、WZ3146、WZ4002、WZ8040、ABT-869(利尼伐尼(linifanib))、AEE788、AP24534(泊那替尼)、AV-951(替沃扎尼(tivozanib))、阿昔替尼、BAY 73-4506(瑞戈非尼)、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、布立尼布(brivanib)(BMS-540215)、西地尼布(AZD2171)、CHIR-258(度维替尼)、CP 673451、CYC116、E7080、Ki8751、马赛替尼(AB1010)、MGCD-265、二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosphate)(AMG-706)、MP-470、OSI-930、盐酸帕唑帕尼、PD173074、甲苯磺酸索拉非尼(Bay 43-9006)、SU 5402、TSU-68(SU6668)、伐拉尼布、XL880(GSK1363089，EXEL-2880)。选定的酪氨酸激酶抑制剂选自舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼或索拉非尼。在一个实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼。

在一个实施方案中，多特异性分子与抗血管生成剂，或血管靶向剂或血管破坏剂中的一种或多种联合施用。示例性的抗血管生成剂包括但不限于VEGF抑制剂(例如抗VEGF抗体(例如贝伐珠单抗)；VEGF受体抑制剂(例如伊曲康唑)；细胞增殖素和/或内皮细胞迁移的抑制剂(例如，羧酰胺基三唑，TNP-470)；血管生成刺激剂的抑制剂(例如，舒拉明)等。血管靶向剂(VTA)或血管破坏剂(VDA)被设计成损害癌症肿瘤的脉管系统(血管)，引起中心性坏死(在例如Thorpe,P.E.(2004)Clin.Cancer Res.第10卷:415-427中概述)。VTA可以是小分子。示例性的小分子VTA包括但不限于微管失稳药物(例如康普瑞汀A-4磷酸二钠(CA4P)、ZD6126、AVE8062、Oxi 4503)；和伐地美生(ASA404)。

免疫检查点抑制剂

在其他实施方案中，本文所述的方法包括将免疫检查点抑制剂与多特异性分子联合使用。该方法可用于体内治疗方案。

在实施方案中，免疫检查点抑制剂抑制检查点分子。示例性的检查点分子包括但不限于CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、TIM3、LAG3、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14或CD270)、BTLA、KIR、MHC I类、MHC II类、GAL9、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1和A2aR。参见，例如，Pardoll.Nat.Rev.Cancer 12.4(2012):252-64，通过引用并入本文。

在实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体，例如纳武利尤单抗、派姆单抗或匹地利珠单抗。纳武利尤单抗(也称为MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558)是特异性抑制PD1的完全人IgG4单克隆抗体。参见，例如，US 8,008,449和WO2006/121168。派姆单抗(也称为帕博利珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或

Merck)是与PD-1结合的人源化IgG4单克隆抗体。参见，例如Hamid,O.等人，(2013)New England Journal of Medicine 369(2):134–44、US 8,354,509和WO2009/114335。匹地利珠单抗(也称为CT-011或Cure Tech)是与PD1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。参见，例如，WO2009/101611。在一个实施方案中，PD-1的抑制剂是具有与纳武利尤单抗、派姆单抗或匹地利珠单抗的序列基本相同或相似的序列(例如，与其至少85％、90％、95％或更加相同的序列)的抗体分子。另外的抗PD1抗体，例如AMP 514(Amplimmune)，在例如US 8,609,089、US 2010028330和/或US 20120114649中描述。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂是免疫粘附素，例如包含与恒定区(例如，重链的Fc区)融合的PD-1配体(例如PD-L1或PD-L2)的细胞外/PD-1结合部分的免疫粘附素。在实施方案中，PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg，例如，在WO2011/066342和WO2010/027827中所述)，一种阻断B7-H1与PD-1之间的相互作用的PD-L2 Fc融合可溶性受体。

在实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂，例如抗体分子。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是MSB0010718C(也称为A09-246-2；Merck Serono)，其是与PD-L1结合的单克隆抗体。例如在WO2013/079174中描述了示例性的人源化抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体，例如YW243.55.S70。YW243.55.S70抗体描述于例如WO 2010/077634中。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDX-1105(也称为BMS-936559)，其描述于例如WO2007/005874中。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)，其是针对PD-L1的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。参见例如美国专利号7,943,743和美国公开号20120039906。在一个实施方案中，PD-L1的抑制剂是具有与YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105的序列基本相同或相似的序列(例如，与其至少85％、90％、95％或更加相同的序列)的抗体分子。

在实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L2抑制剂，例如AMP-224(其是阻断PD1和B7-H1之间相互作用的PD-L2 Fc融合可溶性受体)。参见例如WO2010/027827和WO2011/066342。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂，例如抗LAG-3抗体分子。在实施方案中，抗LAG-3抗体是BMS-986016(也称为BMS986016；Bristol-Myers Squibb)。BMS-986016和其他人源化抗LAG-3抗体描述于例如US 2011/0150892、WO2010/019570和WO2014/008218中。

在实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂，例如抗TIM3抗体分子，例如描述于美国专利号8,552,156、WO 2011/155607、EP 2581113和美国公开号2014/044728中。

在实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，例如抗CTLA-4抗体分子。示例性的抗CTLA4抗体包括曲美木单抗(来自辉瑞的IgG2单克隆抗体，以前称为提昔单抗(ticilimumab)，CP-675,206)；和伊匹木单抗(也称为MDX-010，CAS号477202-00-9)。其他示例性的抗CTLA-4抗体描述于例如美国专利号5,811,097中。

实施例

以下实施例旨在说明，而不以任何方式进行限制。

实施例1.多个αCCR2/αCSF1R双特异性抗体分子的产生

1.质粒的构建

对编码蛋白质序列的DNA进行优化以使其在灰仓鼠(Cricetulus griseus)中表达，将其合成并使用Gateway克隆技术克隆到pcDNA3.4-TOPO(Life Technologies A14697)中。所有构建体均包含Igκ前导序列ATGGAAACCGACACACTGCTGCTGTGGGTGCTGCTCTTGTGGGTGCCAGGATCTACAGGA(SEQ ID NO:115)、METDTLLLWVLLLWVPGSTG(SEQ ID NO:116)。使用的核酸序列示于表1中。

表1：抗体的示例性核酸序列

表2.用于构建ORF的序列。

表3.ORF的核酸序列。

2.表达和纯化。

将质粒共转染到Expi293细胞(Life Technologies A14527)或ExpiCHO细胞(LifeTechnologies A29127)中。使用1mg总DNA进行多特异性构建体的转染，该构建体的杵臼重链比为1：1，轻链与重链比为3：2。当需要生物素化时，除了多特异性构建体DNA外，每升还添加250μg的BirA。使用线性25,000Da聚乙烯亚胺(PEI，Polysciences Inc 23966)以3：1的比例与总DNA完成Expi293细胞转染。将DNA和PEI分别添加到50mL OptiMem(LifeTechnologies 31985088)培养基中，并无菌过滤。将DNA和PEI合并10分钟，并添加至1.8-2.8×10⁶个细胞/mL的细胞密度和至少95％活力的Expi293细胞。根据制造商的说明进行ExpiCHO转染。转染后，Expi293细胞在37℃、8％CO₂的潮湿培养箱中生长5-7天，ExpiCHO细胞在32℃，5％CO₂下生长14天。通过在4500×g下离心来沉淀细胞，并通过0.2μm膜过滤上清液。将A蛋白树脂(GE 17-1279-03)添加到过滤的上清液中，并在室温下温育1-3小时。将该树脂填充到柱中，用3×10柱体积的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS，Life Technologies14190-144)洗涤。用20mM柠檬酸盐、100mM NaCl(pH 2.9)从柱上洗脱结合的蛋白质。必要时，在Superdex200色谱柱上使用DPBS运行缓冲液，通过配体亲和力和/或尺寸排阻色谱法进一步纯化蛋白质。

表4.氨基酸序列。

表5.完整重链和轻链的蛋白质序列。

全长	可变	恒定	Fc
				SEQ ID NO:71	SEQ ID NO:44	SEQ ID NO:46	SEQ ID NO:52
SEQ ID NO:72	SEQ ID NO:45	SEQ ID NO:47
				SEQ ID NO:73	SEQ ID NO:48	SEQ ID NO:49	SEQ ID NO:53
SEQ ID NO:74	SEQ ID NO:50	SEQ ID NO:51
				SEQ ID NO:75	SEQ ID NO:54	SEQ ID NO:55	SEQ ID NO:56
SEQ ID NO:76	SEQ ID NO:57	SEQ ID NO:58
				SEQ ID NO:77	SEQ ID NO:59	SEQ ID NO:55	SEQ ID NO:56
SEQ ID NO:78	SEQ ID NO:60	SEQ ID NO:61
				SEQ ID NO:79	SEQ ID NO:62	SEQ ID NO:55	SEQ ID NO:56
SEQ ID NO:80	SEQ ID NO:63	SEQ ID NO:58
				SEQ ID NO:81	SEQ ID NO:64	SEQ IDNO:55	SEQ ID NO:56
SEQ ID NO:82	SEQ ID NO:65	SEQ ID NO:58
				SEQ ID NO:83	SEQ ID NO:66	SEQ ID NO:55	SEQ ID NO:68
SEQ ID NO:84	SEQ ID NO:67	SEQ ID NO:58
				SEQ ID NO:85	SEQ ID NO:69	SEQ ID NO:55	SEQ ID NO:68
SEQ ID NO:86	SEQ ID NO:70	SEQID NO:58

表6.用于构建多特异性分子的链的氨基酸序列。

表7.用于生成αCCR2/αCSF1R多特异性分子的序列。

多特异性分子	重链1	轻链1	重链2	轻链2
					1	SEQ ID NO:71	SEQ ID NO:72	SEQ ID NO:73	SEQ ID NO:74
2	SEQ ID NO:75	SEQ ID NO:76	SEQ ID NO:83	SEQ ID NO:84
					3	SEQ ID NO:75	SEQ ID NO:76	SEQ IDNO:85	SEQ ID NO:86
4	SEQ ID NO:77	SEQ ID NO:78	SEQ ID NO:83	SEQ ID NO:84
					5	SEQ ID NO:77	SEQ ID NO:78	SEQ ID NO:85	SEQ ID NO:86
6	SEQ ID NO:79	SEQ ID NO:80	SEQ ID NO:83	SEQ ID NO:84
					7	SEQ ID NO:79	SEQ ID NO:80	SEQ ID NO:85	SEQ ID NO:86
8	SEQ ID NO:81	SEQ ID NO:82	SEQ ID NO:83	SEQ ID NO:84
					9	SEQ ID NO:81	SEQ ID NO:82	SEQ ID NO:85	SEQ ID NO:86

实施例2.UniTI-01与仅表达mCCR2，仅表达mCSF1R或同时表达mCCR2和mCSF1R的细胞结合

在该实施例和接下来的几个实施例中，对表7中所示的多特异性分子#1(也称为UniTI-01)进行了表征。UniTI-01是抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体。表11还提供了UniTI-01的可变区序列和全长序列。在一些实施例中，将双特异性抗体UniTI-01与抗CCR2双价单特异性抗体或抗CSF1R双价单特异性抗体进行了比较。

表11.抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体分子的序列

根据制造商的说明，用小鼠CCR2、小鼠CSF1R或小鼠CCR2和CSF1R二者瞬时转染ExpiCHO细胞。简言之，用ExpiCHO细胞以5.6-6.3x10⁶个细胞/mL的细胞密度和至少95％的活力进行转染。对于每次转染，用1mL的OptiPro SFM(Gibco 12309050)稀释25μg DNA，并使用spin-X离心管过滤器(Corning 8160)过滤。将920μL的OptiPro和80μL的expifectamine的溶液添加到过滤的DNA中，在室温下温育1分钟，然后添加到细胞。在转染的第1天，使用150μL的ExpiCHO增强剂增强细胞。

在转染的第2天，细胞用含1％BSA(Sigma)的PBS洗涤，并用于设置具有100,000个细胞/孔的96孔V型底平板(Biotix AP-0350-9CVS)。将UniTI-01以连续稀释液添加到细胞，并在4℃下温育1小时。将板用含有1％BSA的PBS洗涤两次。二抗是山羊抗小鼠Fc生物素抗体(Invitrogen目录号31805)的1:500稀释液，并与细胞在4℃下温育45分钟。将板用含有1％BSA的PBS洗涤两次。为了检测，每孔使用1.56x10^-3μg的链霉亲和素-PE(eBioscience目录号12-4317-87)，并在4℃下温育1小时。在CytoFLEX S(Beckman Coulter)上读取该板。数据被计算为PE阳性群体的中值荧光强度比PE阴性群体的中值荧光强度。将数据标准化为总中值荧光强度的百分比。

不受理论的束缚，相对于表达CCR2或CSF1R的细胞，UniTI-01可优先结合表达CCR2和CSF1R二者的细胞。与双靶结合增加UniTI-01对靶细胞的亲和力的假设相一致，相对于单阳性细胞，UniTI-01显示出对CCR2和CSF1R双阳性细胞的增强结合(图1)。UniTI-01显示以15nM的EC₅₀与仅表达CCR2的细胞结合。对于仅表达CSF1R的细胞，UniTI-01的EC₅₀为1nM。UniTI-01对表达CCR2和CSF1R二者的细胞显示出400pM的EC₅₀。

实施例3.UniTI-01在体外抑制骨髓来源单核细胞的MCP1诱导的迁移

从健康的Balb/c小鼠的股骨中分离出小鼠骨髓细胞，并在存在mCSF1的情况下分化为单核细胞，持续四天。通过流式细胞术分析造血细胞上CCR2和CSF1R的表达来评估单核细胞分化。对分化的细胞进行计数，并分别与不同浓度的同种型(mIgG2a)、抗CCR2和UniTI-01在37℃下一起培养30分钟。随后将经过抗体处理的细胞添加到Transwell插入板的上部腔室上，该板在底部腔室中包含MCP1(CCL2)。从Transwell板的底部腔室收集培养基后，评估MCP1诱导的迁移，并通过流式细胞术分析进行细胞数目计算。

抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体UniTI-01以剂量依赖性方式抑制MCP1诱导的单核细胞跨transwell迁移(图2)。在3.7μM及以上的剂量下，单核细胞迁移减少到在没有趋化因子的情况下观察到的水平(图2)。用抗CCR2抗体处理获得了相似的结果，而用IgG2a处理细胞不影响迁移(图2)。

实施例4.UniTI-01在体外抑制骨髓来源巨噬细胞的mCSF-1依赖性的增殖

从健康的Balb/c小鼠的股骨中分离出小鼠骨髓细胞，并在存在mCSF1的情况下分化为单核细胞，持续四天。流式细胞术分析显示，在第0天，骨髓细胞未明显表达CCR2(图3A；左图)。然而，在存在mCSF1的情况下细胞培养4天后，骨髓细胞的显著部分分化成显示CCR2和CSF1R表达的单核细胞(图3A；右图)。将单核细胞计数并在存在mCSF1的情况下铺板在96孔板中。将UniTI-01、抗CSF1R或mIgG2a抗体添加至含有mCSF1的细胞。在37℃下温育72小时后，按照制造商的MTT测定试剂盒操作规程，通过在OD570处比色读取来评估细胞增殖代谢活性。

mCSF1诱导单核细胞分化为巨噬细胞，在显微镜下可视化为长的成纤维细胞。在mCSF1的存在下，UniTI-01和抗CSF1R抗体阻止了巨噬细胞的增殖(图3B)。

实施例5.UniTI-01在体外不抑制mCSF-1依赖性的骨髓来源单核细胞分化

从幼稚(非荷瘤)Balb/c小鼠的股骨和胫骨中提取骨髓细胞。在添加mCSF-1以允许单核细胞分化之前，将UniTI-01、抗CSF1R或mIgG2抗体与新鲜分离的骨髓细胞在37℃下预温育30分钟。在37℃下温育4天后，收集细胞进行流式细胞仪染色以鉴定分化的单核细胞。在4℃下用荧光标记的抗体将细胞染色15分钟，然后进行流式细胞术分析。单核细胞被选为活的CD45+、CD11b+、Ly6C+、Ly6G-细胞。

与骨髓前体细胞在第0天不显著表达CCR2(图3A)的观察结果一致，细胞培养4天后，抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体UniTI-01在体外不抑制mCSF-1依赖性的骨髓来源单核细胞分化(图4)。相反，抗CSF1R二价单特异性抗体在体外显著抑制mCSF-1依赖性的骨髓来源单核细胞分化(图4)。

实施例6.UniTI-01在体外特异性结合原发性瘤内M-MDSC和M2样巨噬细胞

在体积为500-800mm³时收获在B6-白化病小鼠中生长的LLC肿瘤，并在37℃下使用释放酶(liberase)DL+DNA酶I解离30分钟，然后在GentleMacs上进行解离程序m_imptumor_01。通过70μm过滤器过滤单细胞悬浮液，并用荧光标记的抗体对总细胞进行染色。对于该结合研究，使用Alexa Fluor 647抗体标记试剂盒(ThermoFisher Scientific)标记100μg的UniTI-01，通过Nanodrop测定标记抗体的浓度，并在Facs缓冲液中制备所示的系列稀释液(5uM、1uM、0.1uM、0.01uM)。M-MDSC被活的CD45+CD11b+Ly6ChighLy6G-门控，M2巨噬细胞被活的CD45+CD11b+Ly6ChighLy6G-门控，CD3+T细胞被活CD45+CD3+门控，而嗜中性粒细胞被活的CD45+CD11b+Ly6G+门控。将细胞在黑暗中的冰上染色15分钟，针对活力用zombieviolet染色，并立即在细胞仪上采集。

在图5中示出UniTI-01与M2巨噬细胞和M-MDSC的浓度依赖性结合。

实施例7.UniTI-01在几种小鼠模型中体内消耗了抑制性髓样细胞

给小鼠注射MC38结肠癌细胞系(B6白化病小鼠)或EMT6乳腺癌细胞系(BALB/c小鼠)，一旦肿瘤达到150-200mm³的体积，就将该小鼠随机化并分为两组。一组在第1、4、7和10天以20mg/kg的剂量通过腹腔内途径接受20mg/kg UniTI-01的处理，另一组以相同的时间表接受PBS(媒介物)处理。在第4次给药后24小时，收获肿瘤以供流式细胞术分析。将肿瘤切成约2mm的小块，并在37℃下用释放酶+DNA酶I解离30分钟，然后在gentleMACs上进行1分钟的肿瘤融合程序。通过70μM过滤器过滤来制备单细胞悬液并计数。然后将细胞染色以进行流式细胞术分析。TAM通过活的CD45+CD11b+Ly6G-Ly6C-F4/80+门控，而M-MDSC通过活的CD45+CD11b+Ly6G-Ly6C^高门控。每个点代表一只小鼠。误差条代表各只小鼠之间的平均值和标准误差。使用Student t检验计算统计数据。

与在实施例6中观察到的与M2巨噬细胞和M-MDSC的结合一致，抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体UniTI-01在EMT6和MC38同基因肿瘤模型中均减少了TAM和M-MDSC(图6)。

实施例8.UniTI-01耗尽与肿瘤相关的巨噬细胞，但保留健康组织的巨噬细胞

向Balb/c小鼠注射EMT6同基因乳腺细胞系，一旦肿瘤达到150-200mm³的体积，就将其随机化并分为三组。在第1、4、7和10天，一组通过腹腔内途径以20mg/kg的剂量接受20mg/kg UniTI-01的处理，第二组接受10mg/kg抗CSF1R抗体的处理，第三组接受PBS。第4次给药后24小时，处死小鼠，收获肿瘤和肝脏，用福尔马林固定并用石蜡包埋。为了检测肝脏和肿瘤中的巨噬细胞群体，将组织切片用F4/80抗体(Cell Signaling)进行免疫组织化学染色，并通过Envision系统进行检测。通过ImageJ软件分析每个肿瘤或肝脏切片的大约10个感兴趣的区域。

不希望受到理论的束缚，相对于表达CCR2或CSF1R的细胞，UniTI-01可优先结合表达CCR2和CSF1R二者的细胞，并且对不表达CCR2的组织驻留巨噬细胞(例如肝驻留库普弗细胞)的影响较小，而肿瘤相关巨噬细胞同时表达CCR2和CSF1R。

与先前描述的数据(图6)一致，抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体UniTI-01显著消耗了肿瘤相关的巨噬细胞(图7A和7C)。相反，UniTI-01没有明显地消耗肝脏中的组织驻留巨噬细胞(图7B和7D)，而抗CSF1R二价单特异性抗体显著减少了两个区室中的巨噬细胞(图7A-7D)。

另外的数据表明，与抗CSF1R二价单特异性抗体相比，UniTI-01还保留了小肠(图7E和7F)和肾脏(图7G和7H)中的健康组织巨噬细胞。

实施例9.UniTI-01在体外不抑制CCR2阴性NFS-60细胞的CSF-1依赖性细胞存活

在37℃下，在UniTI-01、单价单特异性抗CSF1R抗体、二价单特异性抗CSF1R抗体或mIgG2抗体存在下，在无酚红培养基中培养CCR2阴性、CSF1R阳性的NFS-60细胞30分钟，然后添加mCSF-1以维持细胞存活。在37℃下温育48小时后，按照制造商的MTT测定试剂盒操作规程，通过在OD570处比色读取来评估细胞活力代谢活性。

如图8A所示，抗CSF1R二价单特异性抗体(aCSF1R)在高抗体浓度下显著降低了NFS-60细胞的活力。相反，抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体UniTI-01或单价单特异性抗CSF1R抗体(单-aCSF1R)在体外不抑制CCR2阴性NFS-60细胞的CSF-1依赖性细胞存活(图8A)。不希望受到理论的束缚，该数据表明，与抗CSF1R双价单特异性抗体相比，抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体UniTI-01可能不太可能抑制CCR2阴性、CSF1R阳性细胞，这与图7B和7D中描述的结果一致。为了确认NFS-60不表达CCR2，将细胞用含BSA的PBS缓冲液和荧光标记的CSF1R和CCR2抗体在4℃下洗涤20分钟，然后进行流式细胞术分析。如图8B中所示，NFS-60表达CSF1R而不表达CCR2。

实施例10.UniTI-01在体内促进EMT6肿瘤中的CD8+T细胞浸润

向Balb/c小鼠注射EMT6同基因乳腺癌细胞系，一旦肿瘤达到150-200mm³的体积，就将其随机化并分为三组。在第1、4、7和10天，一组通过腹腔内途径以20mg/kg的剂量接受20mg/kg UniTI-01的处理，第二组接受10mg/kg抗PDL1的处理，第三组接受PBS。第4次给药后24小时，处死小鼠并收获肿瘤，以进行流式细胞术分析。将肿瘤切成约2mm的小块，并在37℃下用释放酶+DNA酶I解离30分钟，然后在gentleMACS上进行1分钟的肿瘤融合程序。通过70μM过滤器过滤来制备单细胞悬液并计数。然后将细胞染色以进行流式细胞术分析。通过在表达CD45和CD3的活CD8细胞上染色来门控CD8 T细胞。每个点代表单个小鼠肿瘤。误差条代表各小鼠之间的平均值和标准误差。使用单因素方差分析进行统计。

抗CCR2/抗CSF1R双特异性抗体UniTI-01在体内显著增加了EMT6肿瘤中的CD8+T细胞浸润(图9)。

实施例11.UniTI-01在体内降低EMT6肿瘤中的Treg频率并增加CD8 T细胞/Treg比

向B6白化病小鼠注射MC38同基因结肠细胞系，一旦肿瘤达到150-200mm³的体积，就将其随机化并分为三组。在第1、4、7和10天，一组通过腹腔内途径以20mg/kg的剂量接受20mg/kg UniTI-01的处理，第二组接受10mg/kg抗PDL1的处理，第三组接受PBS。第4次给药后24小时，处死小鼠并收获肿瘤，以通过流式细胞仪进行免疫分析。将肿瘤切成约2mm的小块，并在37℃下用释放酶+DNA酶I解离30分钟，然后在gentleMACs上进行1分钟的肿瘤融合程序。通过70μM过滤器过滤来制备单细胞悬液并计数。然后将细胞染色以进行流式细胞术分析。通过在活的CD4+Foxp3+T细胞上进行门控来分析T调节细胞。此外，通过在表达CD45和CD3的活CD8细胞上染色来门控CD8 T细胞。每个点代表单个小鼠肿瘤。误差条代表各小鼠之间的平均值和标准误差。使用单因素方差分析进行统计。

与抗PDL1抗体的处理相比，用UniTI-01的处理导致肿瘤中Treg频率的更大降低和CD8+T细胞/Treg比的更大增加(图10A和10B)。

实施例12.当与抗PDL1抗体联合使用时，UniTI-01显示出抗肿瘤功效、肿瘤消退和提高的生存率

在皮下小鼠同基因EMT6乳腺癌模型中测试了UniTI-01与抗PDL1抗体组合的肿瘤生长抑制。在研究开始之前，将约8周大的雌性BALB/c(Jackson Labs)适应环境3天。每个笼子圈养5只小鼠，将一次性笼子放在Innovive IVC小鼠架上。在第0天，将先前经测试不含小鼠病原体的EMT6细胞(小鼠CLEAR组，Charles River Labs)以0.5x10⁶个细胞的密度皮下植入BALB/c小鼠的右侧腹。使用数字卡尺每周两次测量和记录肿瘤的两个尺寸。使用公式：宽度×宽度×长度×0.52计算肿瘤体积(mm³)。在植入后第7天测量肿瘤体积后，根据平均肿瘤体积77mm³将小鼠随机化并分组成四组。一组用PBS处理，第二组用剂量为10mg/kg的抗PDL1抗体处理，第三组用剂量为20mg/kg的UniTI-01处理，第四组用抗PDL1抗体和UniTI-01的组合处理。所有处理均通过腹腔内途径进行，并且时间表为每周两次，最多给药4周。给药前，所有试剂均在PBS中新鲜配制。肿瘤体积测量持续长达80天。肿瘤体积数据绘制为平均值±SEM。此外，根据达到2000mm³肿瘤体积的研究终点所需的时间来记录生存时间，并绘制为Kaplan Meier曲线。通过时序检验确定统计值并绘制p值。

如图11A和11B所示，用UniTI-01的处理改善了荷瘤动物的存活。UniTI-01和抗PDL1抗体的组合进一步改善了抗肿瘤功效、肿瘤消退和体内存活(图11A和11B)。

在使用MC38结肠小鼠模型的单独研究中，UniTI-01显示出比抗CSF1R抗体优越的抗PDL1组合益处(图11C)。

实施例13.与抗CSF1R处理相比，UniTI-01可以保留破骨细胞

下一项研究涉及使用M-CSF和RANKL在体外从鼠骨髓细胞分化出破骨细胞持续6天，然后进行固定和TRAP染色。如图14所示，与抗CSF1R二价单特异性抗体相比，UniTI-01保留破骨细胞。

实施例14.UniTI-01驱动肿瘤中M-MDSC和TAM的消耗

在这项研究中，携带EMT6、MC38或LLC1肿瘤的小鼠接受了抗PDL1二价单特异性抗体、抗CSF1R二价单特异性抗体、抗CCR2二价单特异性抗体或UniTI-01。使用流式细胞术分析测量每mg肿瘤的M-MDSC(图15A)或TAM(图15B)的量。如图15A和15B所示，UniTI-01在EMT6、MC38和LLC1肿瘤中驱动M-MDSC和TAM的消耗。

实施例15.UniTI-01优先结合肿瘤而非健康组织中的巨噬细胞

在这项研究中，携带LLC1肿瘤的小鼠接受了UniTI-01处理。UniTI-01处理后24小时，使用抗大鼠IgG抗体(用于检测UniTI-01)和抗F4/80抗体(用于检测巨噬细胞和单核细胞)通过免疫组织化学分析来自肿瘤、肠、肾脏、脾脏或肝脏的组织。如图16所示，给予荷瘤小鼠的UniTI-01优先结合肿瘤内的巨噬细胞。尽管有大量的F4/80+细胞，但在肠、肾脏、肝脏或脾脏中均未检测到抗大鼠IgG抗体染色。

实施例16.UniTI-01在植入EMT6肿瘤的小鼠中的生物分布

在植入EMT6肿瘤的小鼠中施用VivoTag 800荧光染料标记的UniTI-01，并通过荧光成像(信号相对于未处理的器官荧光标准化)进行检测。在图17中显示施用后6小时、24小时或72小时的UniTI-01的生物分布。

实施例17.卵巢癌患者M-MDSC细胞上CSF-1R和CCR2的表达

从四名卵巢肿瘤患者中提取肿瘤组织，并分析其CSF1R和CCR2表达。如图18中所示，肿瘤M-MDSC显示CSF1R和CCR2的共染色，而肿瘤G-MDSC则没有。在CD163+TAM上也检测到CSF-1R和CCR2共表达(数据未显示)。

实施例18.UniTI-01增加肿瘤中的T细胞浸润

在这项研究中，携带EMT6肿瘤的小鼠接受抗CSF1R二价单特异性抗体、抗CCR2二价单特异性抗体或UniTI-01。使用抗CD3抗体对肿瘤组织染色，并定量CD3阳性面积％。如图19A和19B所示，与抗CSF1R二价单特异性抗体相比，UniTI-01增加了EMT6肿瘤中的T细胞浸润。

另外的免疫组织化学分析表明，UniTI-01增加了EMT6、MC38和LLC1肿瘤中的CD8+T细胞/Treg比(图20)。

实施例19.测试UniTI-01与抗PDL1抗体联合的其他体内研究

进行了许多体内研究以分析UniTI-01与抗PDL1抗体联合使用的作用。与将抗PDL1抗体用作单一药剂相比，将UniTI-01和抗PDL1抗体组合减少了单核的骨髓来源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的数目(图22A)。

UniTI-01和抗PDL1联合疗法不仅显示出持久的抗肿瘤反应(图23，左图)，而且还显示了针对原始肿瘤的免疫记忆的发展(图23，右图)。

UniTI-01在MC38同基因小鼠模型中显示出单药剂功效(图24A)，而携带CT26或EMT6肿瘤的小鼠则受益于UniTI-01和抗PDL1抗体的联合治疗(图24B和24C)。不希望受到理论的束缚，在不同肿瘤模型中UniTI-01的不同抗肿瘤活性可能至少部分是由于瘤内M-MDSC含量的缘故。对于MC38模型、CT26模型和EMT6模型，瘤内M-MDSC含量以免疫浸润物的百分比计分别为约30％、10％和10％。

实施例20.UniTI-102的表征

通过将人TGFβR2/R2二聚体融合至重链的C末端来修饰UniTI-01(图12B和图26A)。该修饰的构建体称为UniTI-102。首先，测试了UniTI-102中和TGFβ的能力。如图26B所示，UniTI-102有效地中和了TGFβ/Smad激活，而UniTI-01则没有。

接下来，向植入了EMT6同基因肿瘤的小鼠施用UniTI-01、UniTI-102、抗PDL1或UniTI-102和抗PDL1的组合。如图27A、27B和27C所示，UniTI-102在EMT6肿瘤模型中显示出强烈的单一疗法反应，并且在测试条件下在添加抗PD-L1时没有增强。

实施例21.抗CSF1R半臂Fab的纯化

使用酵母展示优化了两种人抗人CSF1R抗体BI117和BI123。如表15所公开，抗体BI117包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，该重链可变区(VH)包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列，该轻链可变区(VL)包含SEQ ID NO:341的氨基酸序列。如表15所公开，抗体BI123包含VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:337的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:342的氨基酸序列。使用酵母展示的亲和力成熟将修饰引入到BI117的HCDR2和HCDR3中，产生BI117的VH变体(表15中所示的SEQ ID NO:324-336)。类似地，BI123的HCDR2和HCDR3也突变，产生BI123的VH变体(表15中所示的SEQ ID NO:338-340)。

为了分析这些亲和力成熟的变体，表达了半臂抗体BIM0542、BIM0543、BIM0544、BIM0545、BIM0546、BIM0547、BIM0548、BIM0549、BIM0550、BIM0551、BIM0552、BIM0553、BIM0554、BIM0555、BIM0556、BIM0566和BIM0567。这些抗体的全长序列信息在表28中公开。简言之，所有这些所谓的半臂抗体均包含三条链：一条包含与CH1融合的VH和Fc(包含臼)的重链(在表28中标示为HC 2)、一条同源轻链(在表28中标示为LC 2)和一个包含杵的截短的带his标签的Fc结构域(在表28中标示为HC 1)。在表30中公开了这些半臂抗体中包含的VH/VL对。

表30.半臂抗体中的VH/VL对。

按照制造商的说明，在ExpiCHO系统(GE Lift技术)中表达蛋白质。简言之，将编码表28中概述的序列的DNA均匀混合，并用于转染的ExpiCHO细胞。转染5天后，测量细胞的密度和活力。将细胞转移至50mL锥形瓶中，并以18,000x g离心20分钟。通过0.22μm的膜过滤每种上清液。将2.0mL平衡的蛋白质A树脂添加至每种构建体。将该混合物在室温下温育2小时，然后装入1.5cm柱中。用3×10CV的PBS洗涤树脂。对于每个样品，将蛋白质在5CV的蛋白质A洗脱缓冲液(20mM柠檬酸盐，100mM氯化钠，pH 2.76)中洗脱，并以单个10.0mL级分收集。用1M柠檬酸钠将每个样品中和至pH 6.5。

使用nanodrop在280nm处的吸光度估算洗脱级分的蛋白质含量。将1.0mL的平衡NiIMAC树脂添加至每种构建体。将该混合物在室温下温育2小时，然后装入1.5cm柱中。用3×10CV的50mM Tris-HCl，150mM氯化钠，pH 7.5洗涤树脂。在5CV的Ni IMAC洗脱缓冲液(50mMTris-HCl，150mM氯化钠，500mM咪唑，pH 7.5)中洗脱蛋白质，并以单个5.0mL级分收集蛋白质。使用PD-10脱盐柱将每种洗脱级分缓冲液交换至20mM柠檬酸盐，100mM氯化钠，pH 5.5中。使来自蛋白质A柱的装载和流通物(load&flow-through)(2μL)、洗脱物和还原的洗脱级分(5μg)的(在MES缓冲液中)凝胶运行，以评估纯度。使用nanodrop在280nm处的吸光度估算洗脱级分的蛋白质含量。

图28示出了最终纯化的抗体的SDS-凝胶，表31显示了产量。在表31中，“mg/mL”列显示了最终纯化样品的浓度，而“mg/L”列显示了根据用于预实验的培养体积(50ml)外推到1L而估算的每升表达水平。

表31：纯化后亲和力成熟的抗人CSF1R抗体的最终产量

实施例22：纯化的抗CSF1R抗体的ELISA结合

将微孔板分别用100μL的2μg/mL的人或食蟹猴CSF1R包被，并用2％BSA封闭。将未标记的单价人抗体的系列稀释液(11个点，3倍稀释度，400nM至6.8pM)以75μL/孔转移至包被的和封闭的板中，并在室温下温育1小时。将板洗涤3次，并与抗人Fc辣根过氧化物酶缀合物温育30分钟，然后添加TMB——HRP的底物。将板显影5分钟，用1M HCL终止，并在450nm的波长下读取。

在实施例21中纯化的BI117和BI123变体均显示出与人CSF1R的结合(图29A)。在不同构建体之间，与食蟹猴CSF1R的结合有所不同(图29B)。

实施例23：纯化的抗人CSF1R抗体的功能活性

使用磁珠分离法从新鲜分离的PBMC的阴性选择中纯化未修饰的CD14阳性人单核细胞。在存在抗CSF1R阻断抗体和hCSF-1的情况下，将单核细胞在96孔板中于37℃培养24小时。收获细胞培养物上清液以测量CCL2(MCP-1)的分泌。单独的单核细胞充当最小的MCP-1分泌。在hCSF-1存在下的单核细胞充当最大的MCP-1分泌。使用电化学发光(MesoscaleDiscovery)测量MCP-1。

如图30所示，单价CSF1R阻断抗体的存在导致MCP-1的浓度依赖性降低。抗CSF1R单价构建体BIM0542、BIM0543、BIM0544、BIM0545、BIM0546、BIM0547、BIM0549、BIM0550、BIM0551、BIM0552、BIM0553、BIM0555、BIM0556、BIM0567显示IC50在0.045-0.9nM的范围内(图30)。BIM0548和BIM0554显示的IC50高达30nM(图30)。

实施例24：纯化的抗CSF1R抗体的细胞结合

利用慢病毒，用人CSF1R转导HEK-293T细胞，并产生稳定的细胞系。几乎所有转导的细胞都表达高水平的CSF1R。用含有0.5％BSA和0.1％叠氮化钠(染色缓冲液)的PBS洗涤细胞，并以100,000个细胞/孔添加到96孔V型底板中。将人抗CSF1R单价抗体以2.5倍连续稀释液添加到细胞中，并在室温下温育2小时。将板用染色缓冲液洗涤两次。以1：200的稀释度(1.5mg/ml的原液)添加与APC缀合的抗人Fc的二抗，并在4℃下与细胞温育1小时，然后用染色缓冲液洗涤。随后用Live/Dead染料将细胞染色以排除任何垂死细胞，并在室温下用4％多聚甲醛固定10分钟。在CytoFLEX LS(Beckman Coulter)上读取板。将数据计算为APC阳性群体的百分比。

如图31所示，所有测试的抗CSF1R单价抗体显示出结合表达人CSF1R的细胞。

实施例25：选择的双特异性CCR2 x CSF1Rκ/λ抗体的表达和纯化

如下所述产生抗CCR2/抗CSF1R(“CCR2×CSF1R”)双特异性抗体BIM0204、BIM0205、BIM0206、BIM0207、BIM0208、BIM0209、BIM0210和BIM0211。表28中公开了这些抗体的全长序列信息。简言之，这些抗体包含抗CCR2臂(在表28中标示为HC1和LC 1)和抗CSF1R臂(在表28中标示为HC 2和LC 2)。这些双特异性抗体中包含的VH/VL对汇总在表32中。抗CCR2结合臂包含κ轻链，而抗CSF1R结合臂包含λ轻链。

表32.双特异性抗体中的VH/VL对。

在转染之前，将CHO细胞(3E7，活力>99％)以约2x10⁶个细胞/mL的密度接种到8个2L锥形烧瓶中，该烧瓶中装有450mL的CDForti CHO和2mM L-谷氨酰胺。进行所有4条链的共转染。将DNA-PEI混合物添加到每个烧瓶中。旋转烧瓶，并在37℃下以130rpm与5％CO₂温育。在第2天将温度调至32℃。在第2天和第5天添加10％进料C、2mM L-谷氨酰胺和2g/L葡萄糖，并在第5天添加0.5mM丁酸钠。第7天向批料中添加150mL新鲜介质、5％进料C、2mM L-谷氨酰胺和2g/L葡萄糖，并在第9天收获细胞。

将500-600ml培养物上清液与2ml MabSelectSure树脂在床上于4℃温育约16小时。收集树脂，并用1X PBS洗涤。使用30mM乙酸钠pH 3.6、100mM NaCl洗脱4个级分(每份2ml)的蛋白质。在还原或未还原的SDS-PAGE上检查10μL级分。合并级分，将pH调节至约pH5.0，并使用UV吸光度估算浓度。最终纯化的双特异性CCR2 x CSF1R抗体的SDS-PAGE显示在图32中，并且最终产量显示在表33中。

表33.纯化的CCR2xCSF1R双特异性κ/λ抗体的最终产量

实施例26：双特异性CCR2 x CSF1R抗体的功能活性

Tango-CCR2 bla2 U20S细胞(Invitrogen)表达人CCR2，其响应配体CCL2而发出由β-内酰胺酶报道基因驱动的蓝色信号(在460nm)。在添加BLA底物之前，将报道细胞在CCL2存在下于96孔板中于37℃培养16小时。在不存在CCL2的情况下，添加底物会产生绿色发射(在约530nm处)。

抗CCR2阻断抗体的存在导致浓度依赖性地降低了460nm处的发射(相对于530nM)(图33)。二价抗CCR2抗体阳性对照BHM1662和BHM0139的IC50分别为19.1nM和8.5nM。人IgG1显示无CCR2依赖性信号抑制。双特异性抗体构建体BIM0206、BHI0207、BIM0210和BIM0211的IC50范围为59-82nM，而BIM0204、BIM0205、BIM0208和BIM0209的IC50范围为150-650nM(图33)。

抗CSF1R阻断抗体的存在导致MCP-1的浓度依赖性降低(图34)。单价和二价抗CSF1R抗体阳性对照BI027和BHM1714显示出IC50分别为1.25nM和约0.002nM(图34)。双特异性抗体构建体BIM0204、BIM0205、BIM0206和BIM0207显示出IC50在5-30nM范围内，而对BIM0208、BIM0209、BIM0210和BIM0211没有CSF1R阻断活性(图34)。

实施例27：使用TGFβ陷阱抑制TGFβ信号传导

这项研究检验了三种TGFβ-陷阱构建体抑制TGFβ信号传导的能力。图36所示的第一个构建体“单TGFβFab-陷阱”包含两条链：第一条链从N末端至C末端包含第一TGFBR2ECD、第一接头和重链恒定区1(CH1)；而第二链从N末端到C末端包含第二TGFBR2 ECD、第二接头和轻链恒定区(CL)。该构建体不包含任何靶向结构域。图36所示的第二构建体“抗-PDL1xTGFβ-陷阱”包含在其两个Fc区的C末端与TGFBR2 ECD同二聚体融合的抗PDL1抗体。图36所示的第三构建体“UniTI-102(抗CCR2 x抗CSF1R x TGFβ-陷阱)”包含在其两个Fc区的C末端与TGFBR2 ECD同二聚体融合的抗CCR2 x抗CSF1R双特异性抗体。另外，图36中的第四构建体“UniTI-01(抗CCR2 x抗CSF1R)”(无TGFβ-陷阱的抗CCR2 x抗CSF1R双特异性抗体)被用作阴性对照。

简言之，在0.5ng/ml TGF-β1存在下，以剂量依赖性方式用上述四种构建体处理HEK-Blue TGF-b细胞20-22小时。TGF-β1与HEK-Blue细胞上的受体结合并诱导TGFβ/Smad途径的激活，导致Smad3/Smad4复合体的形成。该杂合体进入细胞核并结合SBE(Smad3/4结合元件)位点，诱导SEAP(分泌的胚性碱性磷酸酶)产生。通过比色酶测定法(QUANTI-Blue)定量上清液中分泌的SEAP。如图36所示，此处测试的所有三个TGFβ-陷阱构建体均降低了TGF-β1介导的SEAP产生。不含TGFβ-陷阱的抗CCR2 x抗CSF1R双特异性抗体没有减少TGF-β1信号传导(图36)。

实施例28：UniTI-102构建体的表征

在一些实施方案中，本文提供具有图12J或图39F所示构型的多特异性分子。在一些实施方案中，多特异性分子包含与Fc区的C末端融合的抗CSF1R结合部分(例如，作为scFv)、抗CCR2结合部分(例如，作为Fab)和TGFβ陷阱(例如，TGFβRII同二聚体)。这样的分子称为UniTI-102。不受理论的束缚，UniTI-102可以优先结合CSF1R+CCR2+Mo-MDSC和TAM，同时发挥抑制功能；防止募集新的MDSC和TAM；中和局部分泌的TGFβ并将基质重新编程以使T细胞浸润；和/或恢复浸润的T细胞和NK细胞的细胞毒性功能。

首先，在EMT6乳腺肿瘤模型中测试了小鼠替代抗体mUniTI-102，EMT6乳腺肿瘤模型是对PD1或TGFβ阻断疗法有抵抗力的同基因肿瘤模型。将mUniTI-102以5mpk、TIW或20mpkBIW的剂量施用于EMT6荷瘤B细胞缺陷型Jh-/-小鼠。在EMT6肿瘤中，mUniTI-102消耗了mo-MDSC(图38A)，并且相对于组织驻留巨噬细胞，优先消耗TAM(图38B)。另外，mUniTI-102在该模型中显示出作为单一疗法的抗肿瘤活性(图38C和38D)。

接下来的几项研究检验了两个UniTI-102分子BIM0648(也称为“0648”或“648”)和BIM0652(也称为“0652”和“652”)。BIM0648和BIM0652都具有图39F所示的构型。在表34中公开了这两个分子的序列信息。BIM0648包含SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:373的氨基酸序列。BIM0652包含SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:131和SEQ ID NO:373的氨基酸序列。

使用流式细胞仪检查BIM0648和BIM0652与全血的结合。简言之，将外周血从4个健康对照收集到含有肝素锂作为抗凝剂的试管中。将100μl血液添加到每个试管中，并添加适当的抗体(表35)，然后在4℃下在黑暗中温育30分钟。按照制造商的说明(MolecularProbes Inc，Eugene OR)用AlexaFlour647对UniTI-102构建体进行荧光标记，然后将其添加到具有抗体的试管中。有效标记的构建体浓度范围为1000nM至62.5pM。通过添加氯化铵(StemCell Technologies，Cambridge MA)裂解红细胞。裂解后，将细胞在含有1％胎牛血清的PBS中洗涤并固定在1％多聚甲醛中。样品在Beckman Coulter Cytoflex LX上运行。所有检查的供体的仪器设置(细胞设置；独特的电压和补偿矩阵)均相同。使用FlowJo 10分析原始数据。单染剂和荧光减一(FMO)对照管用于定义阳性/阴性群体。所有数据分析和数据图形表示均使用Prism 8.1(GraphPad软件)进行。

表35.用于细胞染色的抗体组。

对血液中(裂解之前)的离体结合的检查排除了对Fc阻断剂的需求。另外，使用荧光标记的探针消除了对二次检测试剂的需求。首先通过正向和侧面散射从裂解的红细胞中分离白细胞。门控活细胞，然后通过FSC-A与FSC-H的图排除双峰，随后对活的单细胞群体进行门控。将粒细胞从淋巴细胞(低SSC)和单核细胞(中等SSC)中分离。CD3和CD56双变量图可区分T(CD3+)细胞群、NK(CD56+)细胞群和NK-T(CD3+CD56+)细胞群。从CD3/CD56阴性细胞，生成单核细胞(CD14+CD16+经典单核细胞、CD14-CD16+非经典单核细胞和CD14+CD16+中间型单核细胞)的CD14和CD16双变量图。总体而言，6标志物组与荧光标记的UniTI-102构建体的组合可以以父母和祖父母群体在以下总共5种不同的原代细胞群体中的百分比的形式来检查UniTI-102构建体的结合：粒细胞、T细胞、NK细胞、B细胞和单核细胞。所使用的该方案能够定量除淋巴细胞群体之外的单核细胞和粒细胞。

BIM0648和BIM0652都优先与全血中的原代人经典单核细胞结合(图39B和39D)。观察到与中间型单核细胞的结合，并且弱于与经典单核细胞的结合。UniTI-102分子显示出在全血中很少或没有接合T、B、NK或粒细胞(数据未显示)。

BIM0648和BIM0652中和TGFβ的能力通过下文所述的各种体外功能测定得到了证实。

BIM0648和BIM0652均抑制TGFβ诱导的SMAD依赖性报道基因活性(图40A)。

为了测试UniTI-102抑制人Treg从幼稚CD4+T细胞分化的能力，从新鲜PBMC中分离出人幼稚CD4+T细胞，并将150,000个细胞/孔添加到预先包被有抗-CD3Ab(OKT3；5μg/mL)的96孔圆底板中。将细胞在含有2mM L-谷氨酰胺、IL-2(50ng/mL)、TGFβ(10ng/mL)和抗CD28Ab(1μg/mL)的X-VIV015培养基中于37℃培养6天，所述细胞具有以下构建体：6.2nM的UniTI-102、抗PD-L1/抗-TGFβ-陷阱或人IgG1。对照包括不具有构建体的细胞：含有TGFβ(TGFβ+)的细胞用于最大程度地诱导T-reg分化，而不含TGFβ(TGFβ-)的细胞用于基线抑制。在第6天，洗涤细胞并用活力染料染色，然后用细胞外抗体混合物(抗CD3、抗CD4和抗CD25)染色。然后将细胞固定、透化、并用抗Foxp3 Ab(150D；1：50稀释度)对细胞内foxp3染色。在BeckmanCoulter Cytoflex机器上采集样品，并在活的CD3+、CD4+和CD25+/Foxp3+细胞上进行门控。如图40B所示，UniTI-102抑制了TGFβ诱导的人Treg从幼稚CD4+T细胞的分化。

接下来，测试UniTI-102逆转TGFβ对原代NK细胞介导的K562细胞裂解的抑制作用的能力。简言之，将冷冻的原代NK细胞解冻，并在补充有20％FBS和100IU/mL重组人IL-2的X-VIV015培养基中停留过夜。然后将细胞以1×10⁶个细胞/ml接种，并分别用仅TGFβ(10ng/mL)或TGFβ与20nM的(i)UniTI-102、(ii)抗PD-L1-TGFβ-陷阱或(iii)人IgG1处理3天。在第3天，对处理的NK细胞进行计数，并与CFSE标记的K562细胞以10:1的E:T比例温育4小时。然后将细胞用活力染料染色，然后用抗体混合物(抗CD56、抗NKp30和抗NKG2)染色。在BeckmanCoulter Cytoflex机器上采集样品，并通过FlowJo软件进行分析。如图40C所示，TGFβ减少了原代NK细胞介导的K562细胞的裂解，并且UniTI-102可以逆转TGFβ的这种抑制作用。

此外，进行一项研究以检查UniTI-102抑制由来自SW480(MSS CRC细胞系)的条件培养基(CM)驱动的M2极化的能力。为了生成肿瘤条件培养基(TCM)，将SW840结肠癌细胞(Cat#CCL-228，ATCC)接种在10％FBS/RPMI1640培养基中，并在24小时后切换为0.2％FBS/RPMI1640培养基。48小时后收集培养基，将其过滤，恢复至10％FBS，然后新鲜使用，或在-80℃冷冻。通过经典单核细胞分离试剂盒(Cat#130-117-337，Miltenyi Biotec)从健康供体PBMC(AllCells)中分离单核细胞，并以1x10⁶个细胞/ml、2ml/孔接种到6孔板中的含50ng/ml M-CSF(Cat#300-25，Pepro Tech)的SW48 0TCM中。3天后，向培养基补充1ml SW480 TCM/50ng/ml M-CSF。用UniTI-102或人IgG1(Cat#403502，BioLegend)处理单核细胞48小时。通过用Versene(Cat#15040066，ThermoFisher)处理来收获细胞，与Zombie UV活力染料(Cat#423108，BioLegend)温育，与荧光团缀合的CD206和HLA抗体(均购自Biolegend)温育，并在CytoFLEX(Beckman Coulter)流式细胞仪上获得，并通过FlowJo软件进行分析。SW840结肠癌细胞分泌高水平的TGFβ1(图40D)，其驱动M2极化。BIM0648抑制了SW840 CM诱导的M2极化，这通过CD206(M2标志物)表达的减少(图40E)和HLA(M1标志物)表达的增加(图40F)来证明。

在一些实施方案中，UniTI-102可用于治疗微卫星稳定型(MSS)结直肠癌。在CRC患者中，TGFβ1水平升高可能预示不良结果(Calon等人，Nat Genet.2015年4月；47(4):320-9)。CRC的复发和转移严格取决于高TGFβ信号传导(Calon等人，Cancer Cell.2012年11月13；22(5):571-84)；而髓样细胞中Tgfbr2的缺失显著抑制了临床前模型中的肿瘤转移(Pang等人，Cancer Discov.2013年8月；3(8):936-51)。包括CRC的MSS GI肿瘤的免疫亚群由具有高CCR2、CSF1R和TGFβ1表达的CD163+髓样细胞组成。大多数的PD-L1由CRC MSI患者中的髓样细胞表达(Llosa等人，Cancer Discov.2015年1月；5(1):43-51)。MSS CRC患者表达低至无法检测到的PD-L1。与转移相关的TAM维持CCR2和CSF1R共表达。

不受理论的束缚，UniTI-102可以通过互补和/或协同机制诱导/恢复MSS CRC中的抗肿瘤应答。例如，通过UniTI-102中和局部分泌的TGFβ可以将基质重新编程以使免疫细胞浸润。由于TGFβ的抑制，UniTI-102对CCR2和CSF1R的共抑制作用可防止新的单核细胞衍生免疫抑制性髓细胞的浸润。

在一些实施方案中，UniTI-102可以与化学疗法/放射疗法、抗血管生成疗法或免疫检查点疗法组合。据显示，放射疗法、化学疗法或抗VEGF疗法募集TAM和MDSC并增加TGFβ水平，这与肿瘤的复发和/或耐药有关。用于证明靶标参与和相关生物学反应的基于血液的生物标记物在早期临床试验中很有用。

总之，UniTI-102分子是同时靶向CCR2、CSF1R和TGFβ的三特异性分子。UniTI-102分子优先与以下CCR2和CSF1R双阳性细胞结合：mo-MDSC、TAM和经典单核细胞。UnITI-102的所有三个臂都能够在功能上阻断预期的靶标。食蟹猴研究证实了UniTI-102所有三个臂的靶标参与，其生物学反应与体内CSF1R阻断相一致。

援引并入

本文提及的所有出版物和专利均通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利均被特别地和单独地指出通过引用并入。

等同方案

本领域技术人员将认识到，或仅通过常规实验便能够确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等同方案。这些等同方案旨在由以下权利要求书涵盖。

序列表

<110> 埃尔斯塔治疗公司

<120> 多特异性分子及其用途

<130> E2070-7018WO

<140>

<141>

<150> 62/776,820

<151> 2018-12-07

<150> 62/750,163

<151> 2018-10-24

<150> 62/737,742

<151> 2018-09-27

<160> 481

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 348

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 1

caggtccagc tgcaagagtc tggccctgga ctggttcagc cctctcagac cctgtctctg 60

acctgtaccg tgtccggctt ctccctgacc gacttctctg tgcactgggt ccgacagcct 120

ccaggcaaag gactggaatg gatgggcaga atcagatccg agggcaacac cgactacaac 180

agcgccctga agtcccggct gtctatcagc agagacacct ccaagagcca ggtgttcctg 240

aagatgaact ccctgcagac cgaggacacc gccatctatt tctgcaccag aggcgacatc 300

ctcggcttcg gctattgggg acagggcgtg atggtcaccg ttagctct 348

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<212> DNA

<213> 人工序列

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多核苷酸"

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gacatcgtga tgacccagtc tccactgtcc gtgtctgtga cccctggcga gtctgcctcc 60

atctcctgca gatcctccaa gagcctgctg cacttcaagg gcatcacctt cgtgtactgg 120

tatctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctgctgatct tcagaatgtc cagcctggcc 180

tctggcgtgc ccgatagatt ttctggctcc ggctccgaga cagacttcac cctgaagatc 240

tccagagtgg aagccgagga cgtgggcacc tactattgtg gccagctgct ggaaaacccc 300

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gctcagacca ccgctcctag cgtgtaccct ttggctcctg gctgtggcga caccacctct 60

tctacagtga ccctgggctg tctggtcaag ggctactttc ctgagcctgt gaccgtgacc 120

tggaactctg gtgccctgtc ctccgacgtg cacacctttc cagctgtgct gcagtccggc 180

ctgtacaccc tgacatcctc cgtgacctct tccacctggc ctagccagac cgtgacatgc 240

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多核苷酸"

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agagctgacg ctgcccctac cgtgtctatc ttccctccat ccatggaaca gctgacctct 60

ggcggagcta ccgtcgtgtg cttcgtgaac aacttctacc ctcgggacat ctccgtgaag 120

tggaagatcg acggctctga gcagcgagat ggcgtgctgg attctgtgac cgaccaggac 180

tccaaggaca gcacctactc catgtctagc accctgagcc tgaccaaggt ggaatacgag 240

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caggtccagt tgcagcagtc tggcgctgag ctggtcaagc ctggatcctc cgtgaagatc 60

tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tccaacttca tgcactggat caagcagcag 120

cccggcaacg gcctggaatg gatcggatgg atctatcctg gcgacggcga caccgagtac 180

aaccagaagt tcaacggcaa ggctaccctg accgccgaca agtcctcttc caccgcttac 240

atgcagctgt ccagcctgac ctctgaggac tccgccgtgt acttctgcgc cgtgaattat 300

ggcggctacg tgctggatgc ttggggccaa ggcgcttctg tgacagtgtc ctct 354

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gccgagacaa ccgctcctag cgtttaccct ctggctcctg gcacagccct gaagtccaac 60

tctatggtca ccctgggctg cctggtcaag ggctactttc ctgagcctgt gaccgtgacc 120

tggaactctg gtgctctgtc tagcggcgtg cacacctttc cagctgtgct gcagagcggc 180

ctgtacaccc tgacatctag cgtgaccgtg ccttccagca cctggtctag tcaggctgtg 240

acctgcaacg tggcccatcc tgcctcttct accaaggtgg acaagaaaat cgtgcccaga 300

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gagatcgtgc tgacccagtc tcctaccacc atggctgcta gccctggcga gaaagtgaca 60

attacctgcc gggcctcctc ctccaccaac tacatgtcct ggtatcagca gaagtccggc 120

gcctctccta agccttggat ctacgagaca tccaagctgg cctctggcgt gcccgataga 180

ttttccggct ctggctccgg cacctcctac agcttcacca tctccagcat ggaaacagag 240

gacgccgcca cctactactg ccaccagtgg tcatctaccc ctctgacctt tggcagcggc 300

accaagctgg aaatcaag 318

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agagctgacg ccgctcctac cgtgtctatc ttccctccat ccatggaaca gctgacctcc 60

ggcggagcta ccgtcgtgtg tttcgtgaac aacttctacc ctcgggacat ctccgtgaag 120

tggaagatcg acggctctga gcagcgagat ggcgtgctgg attctgtgac cgaccaggac 180

tccaaggaca gcacctactc catgtctagc accctgagcc tgaccaaggt ggaatacgag 240

cggcacaacc tgtatacctg cgaggtggtg cacaagacct ccagctctcc cgtggtcaag 300

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多核苷酸"

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accattaagc cttgtcctcc atgcaagtgc cccgctccta atctgctcgg aggcccttcc 60

gtgttcatct ttccacctaa gatcaaggac gtgctgatga tctccctgtc tcctatcgtg 120

acctgcgtgg tggtggacgt gtccgaggat gatcctgacg tgcagatcag ttggttcgtg 180

aacaacgtgg aagtgcacac cgctcagacc cagacacaca gagaggacta caactctacc 240

ctgagagtgg tgtctgccct gcctatccag catcaggact ggatgtccgg caaagaattc 300

aagtgcaaag tgaacaacaa ggacctgcct gctccaatcg agcggaccat ctctaagcct 360

aagggctctg tcagggcccc tcaggtgtac gttctgcctc cttgcgagga agagatgacc 420

aagaaacaag tgacactgtg gtgcatggtc acagacttca tgcccgagga catctacgtg 480

gaatggacca acaacggcaa gaccgagctg aactacaaga acaccgagcc tgtgctggac 540

tccgacggct cctacttcat gtactccaag ctgcgcgtcg agaagaagaa ctgggtcgag 600

agaaactcct actcctgctc cgtggtgcac gagggcctgc acaatcacca caccaccaag 660

tccttctctc ggacccctgg caag 684

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多核苷酸"

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accatcaagc cctgtcctcc atgcaagtgc cccgctccta atctgctcgg aggcccttcc 60

gtgttcatct tcccacctaa gatcaaggac gtgctgatga tctccctgtc tcctatcgtg 120

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aacaacgtgg aagtgcacac cgctcagacc cagacacaca gagaggacta caacagcacc 240

ctgagagtgg tgtctgccct gccaatccag caccaggatt ggatgtccgg caaagaattc 300

aagtgcaaag tgaacaacaa ggacctgcct gctccaatcg agcggaccat ctctaagcct 360

aagggctctg tgcgggctcc ccaagtttgt gttctgcctc cacctgagga agagatgacc 420

aagaaacaag tgaccctgtc ttgtgccgtg accgacttca tgcccgagga catctacgtg 480

gaatggacca acaatggcaa gaccgagctg aactacaaga acaccgagcc tgtgctggac 540

tccgacggct cctacttcat ggtgtctaag ctgcgcgtcg agaagaagaa ctgggtcgag 600

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多核苷酸"

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gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ctggttaagc ctggcggctc tctgagactg 60

tcttgtgccg cttctggctt caccttctcc gcctacgcca tgaactgggt ccgacaggct 120

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ctgtacctgc agatgaactc cctgaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcaccacc 300

ttctacggca atggcgtgtg gggacagggc acactggtta ccgtttcttc cgcctccacc 360

aagggaccct ctgtgtttcc tctggctccc tccagcaagt ctacctctgg tggaacagct 420

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多核苷酸"

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gcttctacca agggacccag cgtgttccct ctggctcctt ccagcaagtc tacctctggc 60

ggaacagctg ctctgggctg cctggtcaag gactactttc ctgagcctgt gaccgtgtct 120

tggaactctg gcgctctgac atccggcgtg cacacatttc cagctgtgct gcagtcctcc 180

ggcctgtact ctctgtcctc tgtcgtgacc gtgccttcca gctctctggg aacccagacc 240

tacatctgca atgtgaacca caagccttcc aacaccaagg tggacaagag agtggaaccc 300

aagtcctgc 309

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多核苷酸"

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gataagaccc acacatgtcc tccatgccct gcccctgagc tgctgggcgg accttccgtg 60

ttcctgttcc ctccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc tgaagtgacc 120

tgcgtggtgg tggatgtgtc ccacgaggat cccgaagtga agttcaattg gtacgtggac 180

ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagtacaa cagcacctac 240

cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcat caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 300

tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgcc cctatcgaga aaaccatcag caaggccaag 360

ggccagcccc gcgaacctca ggtgtacaca ctgcctccct gccgggaaga gatgaccaag 420

aaccaggtgt ccctgtggtg cctggtcaag ggcttctacc cctccgatat cgccgtggaa 480

tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca cccctcccgt gctggacagc 540

gacggcagct tcttcctgta ctccaaactg accgtggaca agagccggtg gcagcagggc 600

aatgtgttca gctgtagcgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 660

ctgagcctgt ctcctggcaa a 681

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多核苷酸"

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gacgtggtca tgacacagag ccctctgtct ctgcccgtga cattgggaca gcctgcctcc 60

atctcctgca agtcctctca gtccctgctg gactctgacg gcaagacctt cctgaactgg 120

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tctggcgtgc ccgacagatt ctccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240

tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgtt ggcagggcac ccactttcca 300

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多核苷酸"

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agaacagtgg ccgctccttc cgtgttcatc ttcccaccct ccgacgagca gctgaagtcc 60

ggcaccgctt ctgtcgtgtg cctgctcaac aacttctacc ctcgggaagc caaggtgcag 120

tggaaggtgg acaacgccct gcagtccggc aactcccagg aatccgtcac cgagcaggac 180

tccaaggaca gcacctactc cctgtcctcc accctgaccc tgtccaaggc cgactacgag 240

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gaagtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cttctggcta cacctttacc ggctaccaca tgcactgggt ccgacaggct 120

ccaggacaag gcttggaatg gatgggctgg atcaacccca actccggcgt gaccaaatac 180

gcccagaaat tccagggcag agtgaccatg accagagaca cctccatcaa caccgcctac 240

atggaactgt cccggctgag attcgacgac accgacgtgt actactgtgc caccggcggc 300

tttggctatt ggggagaggg aacactggtc accgtgtcct cc 342

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ctgcccgtgt tgacccagcc tcctagcgtt tccaagggcc tgagacagac cgccacactg 60

acctgtaccg gcaactctaa caacgtgggc aatcagggcg ctgcctggtt gcagcagcat 120

cagggacagc ctccaaagct gctgtcctac cggaaccaca acagacctag cggcgtgtcc 180

gagcggttca gcccttctag atctggcgac acctccagcc tgaccatcac tggactgcag 240

cctgaggacg aggccgacta ctattgtctg gcctgggaca gctccctgcg ggcctttgtt 300

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多核苷酸"

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ggacaaccta aggccaatcc taccgtgaca ctgttccctc catcctccga ggaactgcag 60

gccaacaagg ctaccctcgt gtgcctgatc tccgactttt accctggcgc tgtgaccgtg 120

gcctggaagg ctgatggatc tcctgtgaag gctggcgtgg aaaccaccaa gccttccaag 180

cagtccaaca acaaatacgc cgcctcctcc tacctgtctc tgacccctga acagtggaag 240

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caggtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60

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gcccagaaat tccagggcag agtgaccatg accagagaca cctccaccag caccgtgtac 240

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gccatcagaa tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtga cattgggcca gcctgcctct 60

atctcctgca cctcctctca gtctctggtg tacagagatg gcaccaccta cctgaactgg 120

ttccagcaga ggcctggcca gtctcctaga cggctgatct acaaggtgtc caacagagac 180

tctggcgtgc ccgacagatt caccggctct ggctctggca ccacattcac cctgaccatc 240

tccagagtgg aagccgagga cgtgggcatc tactactgta tgcagggcac ccactggcct 300

ctgacctttg gccagggaac aaaggtggaa atcaag 336

<210> 21

<211> 336

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 21

gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 60

tcttgtgtgg cctctggctt caccttctcc gactactgga tgtcctgggt ccgacaggct 120

cctggcaaag gactggaatg ggtcgccaac atcaagaaag acggctccgt gaactactac 180

gtggactccg tgaagggcag attcaccatc tctcgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240

ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actactgcac cagattcgat 300

tactggggcc agggcaccct ggtcacagtg tcctct 336

<210> 22

<211> 330

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 22

caggctggct tgacccagcc tcctagcgtt tccaagggcc tgagacagac cgccacactg 60

acctgtaccg gcaactctaa caacgtgggc aatcagggcg ctgcctggtt gcagcagcat 120

cagggacatc ctccaaagct gctgttctac cggaacaaca acagagcctc cggcatctcc 180

gagcggctgt ctgcttctag atccggcaat accgccagcc tgaccatcac tggactgcag 240

cctgaggacg aggccgacta ctattgcctg acctgggact cctctctgtc cgtggtggtt 300

tttggcggag gcaccaagct gacagtgctg 330

<210> 23

<211> 348

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 23

caggtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cttccggcta cacctttacc agctacgaca tctcctgggt ccgacaggct 120

cctggacaag gcttggaatg gatgggcgtg atctggaccg atggcggcac caattacgcc 180

cagaaactgc agggcagagt gaccatgacc accgacacct ctacctccac cgcctacatg 240

gaactgcggt ccctgagatc tgacgacacc gccgtgtact actgcgccag agatcagcgg 300

ctgtacttcg atgtgtgggg ccagggcaca accgtgacag tgtcctct 348

<210> 24

<211> 318

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 24

gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgta gagcctccga ggacgtgaac acctacgtgt cctggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggctc ccaagctgct gatctacgcc gcctctaaca gatacaccgg cgtgccctct 180

agattctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240

gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tccttcagct accccacctt tggccagggc 300

accaagctgg aaatcaag 318

<210> 25

<211> 681

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 25

gataagaccc acacctgtcc tccctgccct gcccctgaac tgctgggcgg acctagcgtg 60

ttcctgttcc ctccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc tgaagtgacc 120

tgcgtggtgg tggatgtgtc ccacgaggat cccgaagtga agttcaattg gtacgtggac 180

ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagtacaa cagcacctac 240

cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 300

tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgccagcc cctatcgaga aaaccatcag caaggccaag 360

ggccagccta gagagcctca ggtctgcacc ctgcctccca gccgggaaga gatgaccaag 420

aaccaggtgt ccctgagctg cgccgtgaag ggcttctacc cctccgatat cgccgtggaa 480

tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca cccctcccgt gctggacagc 540

gacggcagct tcttcctggt gtccaaactg accgtggaca agagccggtg gcagcagggc 600

aatgtgttca gctgtagcgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtct 660

ctgagcctga gccctggcaa a 681

<210> 26

<211> 366

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 26

caggtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggctcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cttctggcta cacctttacc gacaactaca tgatctgggt ccgacaggct 120

cctggacagg gacttgagtg gatgggcgac atcaaccctt acaacggcgg caccaccttc 180

aaccagaaat tcaagggcag agtgaccatc accgccgaca agtctacctc caccgcctac 240

atggaactgt ccagcctgag atctgaggac accgccgtgt actactgcgc cagagagtcc 300

ccttacttct ccaacctgta cgtgatggac tactggggcc agggcacact ggtcacagtg 360

tcctct 366

<210> 27

<211> 333

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 27

gagatcgtgc tgacccagtc tcctgccaca ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60

ctgtcctgca aggcttctca gtccgtggac tacgacggcg acaactacat gaactggtat 120

cagcagaagc ccggccaggc tcctagactg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatct 180

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acatttggcg gaggcaccaa ggtggaaatc aag 333

<210> 28

<211> 1392

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 28

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caggtccagc tgcaagagtc tggccctgga ctggttcagc cctctcagac cctgtctctg 120

acctgtaccg tgtccggctt ctccctgacc gacttctctg tgcactgggt ccgacagcct 180

ccaggcaaag gactggaatg gatgggcaga atcagatccg agggcaacac cgactacaac 240

agcgccctga agtcccggct gtctatcagc agagacacct ccaagagcca ggtgttcctg 300

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ctcggcttcg gctattgggg acagggcgtg atggtcaccg ttagctctgc tcagaccacc 420

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ggcaagtgat ga 1392

<210> 29

<211> 723

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 29

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctaccggc 60

gacatcgtga tgacccagtc tccactgtcc gtgtctgtga cccctggcga gtctgcctcc 120

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tga 723

<210> 30

<211> 1413

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 30

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caggtccagt tgcagcagtc tggcgctgag ctggtcaagc ctggatcctc cgtgaagatc 120

tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tccaacttca tgcactggat caagcagcag 180

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ggcggctacg tgctggatgc ttggggccaa ggcgcttctg tgacagtgtc ctctgccgag 420

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gtcaccctgg gctgcctggt caagggctac tttcctgagc ctgtgaccgt gacctggaac 540

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aacaccatca agccctgtcc tccatgcaag tgccccgctc ctaatctgct cggaggccct 780

tccgtgttca tcttcccacc taagatcaag gacgtgctga tgatctccct gtctcctatc 840

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<210> 31

<211> 705

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 31

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacaggc 60

gagatcgtgc tgacccagtc tcctaccacc atggctgcta gccctggcga gaaagtgaca 120

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ttttccggct ctggctccgg cacctcctac agcttcacca tctccagcat ggaaacagag 300

gacgccgcca cctactactg ccaccagtgg tcatctaccc ctctgacctt tggcagcggc 360

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cgggacatct ccgtgaagtg gaagatcgac ggctctgagc agcgagatgg cgtgctggat 540

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agctctcccg tggtcaagtc cttcaaccgg aacgagtgct gatga 705

<210> 32

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 32

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacaggc 60

gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ctggttaagc ctggcggctc tctgagactg 120

tcttgtgccg cttctggctt caccttctcc gcctacgcca tgaactgggt ccgacaggct 180

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ggccagccta gggaacccca ggtttacacc ctgcctccat gccgggaaga gatgaccaag 1140

aatcaggtgt ccctgtggtg cctcgtgaag ggcttctacc cttccgatat cgccgtggaa 1200

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<210> 33

<211> 723

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 33

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacaggc 60

gacgtggtca tgacacagag ccctctgtct ctgcccgtga cattgggaca gcctgcctcc 120

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tccagcacac tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 660

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tga 723

<210> 34

<211> 1398

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 34

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacaggc 60

gaagtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 120

tcctgcaagg cttctggcta cacctttacc ggctaccaca tgcactgggt ccgacaggct 180

ccaggacaag gcttggaatg gatgggctgg atcaacccca actccggcgt gaccaaatac 240

gcccagaaat tccagggcag agtgaccatg accagagaca cctccatcaa caccgcctac 300

atggaactgt cccggctgag attcgacgac accgacgtgt actactgtgc caccggcggc 360

tttggctatt ggggagaggg aacactggtc accgtgtcct ccgcttctac caagggaccc 420

tccgtgtttc ctctggctcc ttccagcaag tctacctccg gtggaacagc tgctctgggc 480

tgcctggtca aggactactt tcctgagcct gtgaccgtgt cttggaactc tggcgctctg 540

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cacaagcctt ccaacaccaa ggtggacaag agagtggaac ccaagtcctg cgacaagacc 720

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cctccaaagc ctaaggacac cctgatgatc tctcggaccc ctgaagtgac ctgcgtggtg 840

gtggatgtgt ctcacgagga cccagaagtg aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa 900

gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag gaacagtaca actccaccta cagagtggtg 960

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agggaacccc aggtttacac cctgcctcca tgccgggaag agatgaccaa gaaccaggtg 1140

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ttcttcctgt actccaagct gacagtggac aagtccagat ggcagcaggg caacgtgttc 1320

tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aatcactaca cacagaagtc cctgtctctg 1380

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<210> 35

<211> 714

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 35

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

ctgcccgtgt tgacccagcc tcctagcgtt tccaagggcc tgagacagac cgccacactg 120

acctgtaccg gcaactctaa caacgtgggc aatcagggcg ctgcctggtt gcagcagcat 180

cagggacagc ctccaaagct gctgtcctac cggaaccaca acagacctag cggcgtgtcc 240

gagcggttca gcccttctag atctggcgac acctccagcc tgaccatcac tggactgcag 300

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ctgttccctc catcctccga ggaactgcag gccaacaagg ctaccctcgt gtgcctgatc 480

tccgactttt accctggcgc tgtgaccgtg gcctggaagg ctgatggatc tcctgtgaag 540

gctggcgtgg aaaccaccaa gccttccaag cagtccaaca acaaatacgc cgcctcctcc 600

tacctgtctc tgacccctga acagtggaag tcccaccggt cctacagctg ccaagtgacc 660

catgagggct ccaccgtgga aaagaccgtg gctcctaccg agtgctcctg atga 714

<210> 36

<211> 1428

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 36

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caggtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 120

tcctgcaagg cttccggcta caccttctcc agctactaca tgcactgggt ccgacaggcc 180

cctggacaag gattggagtg gatgggcatc atcaacccct ctggcggcaa cacctcttac 240

gcccagaaat tccagggcag agtgaccatg accagagaca cctccaccag caccgtgtac 300

atggaactgt ccagcctgag atccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcgga 360

taccagctgc ctcacggtag agccagagcc ttcgatatgt ggggccaggg cacaatggtc 420

accgtgtcct ctgcttccac caagggaccc tctgtgttcc ctctggctcc ttccagcaag 480

tccacatccg gtggaacagc tgctctgggc tgcctggtca aggactactt tcctgagcct 540

gtgaccgtgt cttggaactc tggcgctctg acatccggcg tgcacacatt tccagctgtg 600

ctgcagtcct ccggcctgta ctctctgtcc tctgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 660

ggaacccaga cctacatctg caatgtgaac cacaagcctt ccaacaccaa ggtggacaag 720

agagtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc caccatgtcc tgctccagaa 780

ctgctcggcg gaccttccgt gttcctgttt cctccaaagc ctaaggacac cctgatgatc 840

tctcggaccc ctgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga cccagaagtg 900

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 960

gaacagtaca actccaccta cagagtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 1020

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc tcctatcgaa 1080

aagaccatct ccaaggccaa gggccagcct agggaacccc aggtttacac cctgcctcca 1140

tgccgggaag agatgaccaa gaaccaggtg tccctgtggt gcctcgtgaa gggcttctac 1200

ccttccgata tcgccgtgga atgggagagc aatggccagc cagagaacaa ctacaagaca 1260

acccctcctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt actccaagct gacagtggac 1320

aagtccagat ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1380

aatcactaca cacagaagtc cctgtctctg tcccctggca agtgatga 1428

<210> 37

<211> 723

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 37

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctaccggc 60

gccatcagaa tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtga cattgggcca gcctgcctct 120

atctcctgca cctcctctca gtctctggtg tacagagatg gcaccaccta cctgaactgg 180

ttccagcaga ggcctggcca gtctcctaga cggctgatct acaaggtgtc caacagagac 240

tctggcgtgc ccgacagatt caccggctct ggctctggca ccacattcac cctgaccatc 300

tccagagtgg aagccgagga cgtgggcatc tactactgta tgcagggcac ccactggcct 360

ctgacctttg gccagggaac aaaggtggaa atcaagcgga ccgtggccgc tccttccgtg 420

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtctggca cagcctctgt cgtgtgcctg 480

ctgaacaact tctaccctcg ggaagccaag gtgcagtgga aggtggacaa tgccctgcag 540

tccggcaact cccaagagtc tgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 600

tcctccacac tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 660

gtgacccatc agggcctgtc tagccctgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgctga 720

tga 723

<210> 38

<211> 1392

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 38

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacaggc 60

gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 120

tcttgtgtgg cctctggctt caccttctcc gactactgga tgtcctgggt ccgacaggct 180

cctggcaaag gactggaatg ggtcgccaac atcaagaaag acggctccgt gaactactac 240

gtggactccg tgaagggcag attcaccatc tctcgggaca acgccaagaa ctccctgtac 300

ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actactgcac cagattcgat 360

tactggggcc agggcaccct ggtcacagtg tcctctgctt ctaccaaggg acccagcgtg 420

ttccctctgg ctccttccag caagtctacc tctggcggaa cagctgctct gggctgcctg 480

gtcaaggact actttcctga gcctgtgacc gtgtcctgga actctggcgc tctgacatct 540

ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag tcctccggcc tgtactctct gtcctctgtc 600

gtgaccgtgc cttccagctc tctgggaacc cagacctaca tctgcaatgt gaaccacaag 660

ccttccaaca ccaaggtgga caagagagtg gaacccaagt cctgcgacaa gacccacacc 720

tgtcctccat gtcctgctcc agaactgctc ggcggacctt ccgtgttcct gtttcctcca 780

aagcctaagg acaccctgat gatctctcgg acccctgaag tgacctgcgt ggtggtggat 840

gtgtctcacg aggatcccga agtgaagttc aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac 900

aatgccaaga ccaagcctag agaggaacag tacaactcca cctacagagt ggtgtccgtg 960

ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac 1020

aaggccctgc ctgctcctat cgaaaagacc atctccaagg ccaagggcca gcctagggaa 1080

ccccaggttt acaccctgcc tccatgccgg gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg 1140

tggtgcctgg ttaagggctt ctacccctcc gatatcgccg tggaatggga gtctaatggc 1200

cagccagaga acaactacaa gacaacccct cctgtgctgg actccgacgg ctcattcttc 1260

ctgtactcca agctgacagt ggacaagtcc agatggcagc agggcaacgt gttctcctgc 1320

tccgtgatgc acgaggccct gcacaatcac tacacccaga agtccctgtc tctgtcccct 1380

ggcaagtgat ga 1392

<210> 39

<211> 714

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 39

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caggctggct tgacccagcc tcctagcgtt tccaagggcc tgagacagac cgccacactg 120

acctgtaccg gcaactctaa caacgtgggc aatcagggcg ctgcctggtt gcagcagcat 180

cagggacatc ctccaaagct gctgttctac cggaacaaca acagagcctc cggcatctcc 240

gagcggctgt ctgcttctag atccggcaat accgccagcc tgaccatcac tggactgcag 300

cctgaggacg aggccgacta ctattgcctg acctgggact cctctctgtc cgtggtggtt 360

tttggcggag gcaccaagct gacagtgctg ggacagccta aggccaatcc taccgtgaca 420

ctgttccctc catcctccga ggaactgcag gccaacaagg ctaccctcgt gtgcctgatc 480

tccgactttt accctggcgc tgtgaccgtg gcctggaagg ctgatggatc tcctgtgaag 540

gctggcgtgg aaaccaccaa gccttccaag cagtccaaca acaaatacgc cgcctcctcc 600

tacctgtctc tgacccctga acagtggaag tcccaccggt cctacagctg ccaagtgacc 660

catgagggct ccaccgtgga aaagaccgtg gctcctaccg agtgctcctg atga 714

<210> 40

<211> 1404

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 40

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caggtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 120

tcctgcaagg cttccggcta cacctttacc agctacgaca tctcctgggt ccgacaggct 180

cctggacaag gcttggaatg gatgggcgtg atctggaccg atggcggcac caattacgcc 240

cagaaactgc agggcagagt gaccatgacc accgacacct ctacctccac cgcctacatg 300

gaactgcggt ccctgagatc tgacgacacc gccgtgtact actgcgccag agatcagcgg 360

ctgtacttcg atgtgtgggg ccagggcaca accgtgacag tgtcctctgc ttccaccaag 420

ggacccagcg ttttccctct ggctccatcc tccaagtcta cctctggcgg aacagctgct 480

ctgggctgcc tggtcaagga ctactttcct gagcctgtga ccgtgtcctg gaactctggc 540

gctctgacat ctggcgtgca cacattccct gctgtgctgc agtcctccgg cctgtactct 600

ctgtcctctg tggttaccgt gccttcctct agcctgggca cccagaccta catctgcaat 660

gtgaaccaca agccttccaa caccaaggtg gacaagagag tggaacccaa gtcctgcgac 720

aagacccaca cctgtccacc atgtcctgct ccagaactgc tcggcggacc ttccgtgttc 780

ctgtttcctc caaagcctaa ggacaccctg atgatctctc ggacccctga agtgacctgc 840

gtggtggtgg atgtgtctca cgaggaccca gaagtgaagt tcaattggta cgtggacggc 900

gtggaagtgc acaacgccaa gaccaagcct agagaggaac agtacaactc cacctacaga 960

gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gattggctga acggcaaaga gtacaagtgc 1020

aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcct atcgaaaaga ccatctccaa ggccaagggc 1080

cagcctcggg aacctcaagt ctgtaccctg cctcctagcc gggaagagat gaccaagaac 1140

caggtgtccc tgagctgcgc cgtgaagggc ttctaccctt ctgatatcgc cgtggaatgg 1200

gagagcaacg gccagcctga gaacaactac aagacaaccc ctcctgtgct ggactccgac 1260

ggctcattct tcctggtgtc caagctgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1320

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<210> 41

<211> 705

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 41

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctaccggc 60

gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 120

atcacctgta gagcctccga ggacgtgaac acctacgtgt cctggtatca gcagaagccc 180

ggcaaggctc ccaagctgct gatctacgcc gcctctaaca gatacaccgg cgtgccctct 240

agattctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 300

gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tccttcagct accccacctt tggccagggc 360

accaagctgg aaatcaagcg gacagtggcc gctccttccg tgttcatctt cccaccttcc 420

gacgagcagc tgaagtccgg cacagcttct gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctaccct 480

cgggaagcca aggtgcagtg gaaggtggac aatgccctgc agtccggcaa ctcccaagag 540

tctgtgaccg agcaggactc caaggacagc acctacagcc tgtcctccac actgaccctg 600

tccaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aagtgaccca tcagggcctg 660

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<210> 42

<211> 1422

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 42

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caggtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggctcctc cgtgaaggtg 120

tcctgcaagg cttctggcta cacctttacc gacaactaca tgatctgggt ccgacaggct 180

cctggacagg gacttgagtg gatgggcgac atcaaccctt acaacggcgg caccaccttc 240

aaccagaaat tcaagggcag agtgaccatc accgccgaca agtctacctc caccgcctac 300

atggaactgt ccagcctgag atctgaggac accgccgtgt actactgcgc cagagagtcc 360

ccttacttct ccaacctgta cgtgatggac tactggggcc agggcacact ggtcacagtg 420

tcctctgctt ccaccaaggg acccagcgtt ttccctctgg ctccatcctc caagtccacc 480

tctggtggaa cagctgctct gggctgcctg gtcaaggact actttcctga gcctgtgacc 540

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tcctccggcc tgtactctct gtcctctgtc gtgaccgtgc cttccagctc tctgggaacc 660

cagacctaca tctgcaatgt gaaccacaag ccttccaaca ccaaggtcga caagagagtg 720

gaacccaagt cctgcgacaa gacccacacc tgtccacctt gtcctgctcc agaactgctc 780

ggcggacctt ccgtgttcct gtttcctcca aagcctaagg acaccctgat gatctctcgg 840

acccctgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtctcacg aggacccaga agtgaagttc 900

aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagcctag agaggaacag 960

tacaactcca cctacagagt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac 1020

ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgctcctat cgaaaagacc 1080

atctccaagg ccaagggcca gcctcgggaa cctcaagtct gtaccctgcc tcctagccgg 1140

gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg agctgcgccg tgaagggctt ctacccttct 1200

gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagccagaga acaactacaa gacaacccct 1260

cctgtgctgg actccgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1320

agatggcagc agggcaacgt gttctcctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaatcac 1380

tacacacaga agtctctgtc tctgagcccc ggcaagtgat ga 1422

<210> 43

<211> 720

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 43

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacaggc 60

gagatcgtgc tgacccagtc tcctgccaca ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 120

ctgtcctgca aggcttctca gtccgtggac tacgacggcg acaactacat gaactggtat 180

cagcagaagc ccggccaggc tcctagactg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatct 240

ggcatccccg ctagattctc cggctctggc tctggcacag actttaccct gaccatctcc 300

agcctggaac ctgaggactt cgccgtgtac tactgccacc tgtccaacga ggacctgtcc 360

acatttggcg gaggcaccaa ggtggaaatc aagcggacag tggccgctcc ttccgtgttc 420

atcttcccac cttccgacga gcagctgaag tctggcaccg cttctgtcgt gtgcctgctg 480

aacaacttct accctcggga agccaaggtg cagtggaagg tggacaatgc cctgcagtcc 540

ggcaactccc aagagtctgt gaccgagcag gactccaagg acagcaccta cagcctgtcc 600

tccacactga ccctgtccaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 660

acccatcagg gcctgtctag ccctgtgacc aagtctttca accggggcga gtgctgatga 720

<210> 44

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 44

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Phe

20 25 30

Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Ser Glu Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Thr

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Leu Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 45

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 45

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Val Ser Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Phe

20 25 30

Lys Gly Ile Thr Phe Val Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Phe Arg Met Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Leu

85 90 95

Leu Glu Asn Pro Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105 110

<210> 46

<211> 98

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 46

Ala Gln Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly

1 5 10 15

Asp Thr Thr Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Ser Ser

35 40 45

Asp Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Leu

50 55 60

Thr Ser Ser Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys

65 70 75 80

Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

85 90 95

Arg Arg

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 47

Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Met Glu

1 5 10 15

Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Thr Val Val Cys Phe Val Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Asp Ile Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Gln

35 40 45

Arg Asp Gly Val Leu Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Val Glu Tyr Glu

65 70 75 80

Arg His Asn Leu Tyr Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser

85 90 95

Pro Val Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

100 105

<210> 48

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 48

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn

20 25 30

Phe Met His Trp Ile Lys Gln Gln Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Asn Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Val Asn Tyr Gly Gly Tyr Val Leu Asp Ala Trp Gly Gln Gly Ala

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 49

<211> 103

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 49

Ala Glu Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Thr Ala

1 5 10 15

Leu Lys Ser Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Ser Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Leu

50 55 60

Thr Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Ser Ser Gln Ala Val

65 70 75 80

Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys

85 90 95

Ile Val Pro Arg Glu Cys Asn

100

<210> 50

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 50

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Thr Asn Tyr Met

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Glu Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Phe Thr Ile Ser Ser Met Glu Thr Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Thr Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 51

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 51

Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Met Glu

1 5 10 15

Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Thr Val Val Cys Phe Val Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Asp Ile Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Gln

35 40 45

Arg Asp Gly Val Leu Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Val Glu Tyr Glu

65 70 75 80

Arg His Asn Leu Tyr Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser

85 90 95

Pro Val Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

100 105

<210> 52

<211> 228

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 52

Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu

1 5 10 15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu

20 25 30

Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

35 40 45

Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu

50 55 60

Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr

65 70 75 80

Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser

85 90 95

Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro

100 105 110

Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln

115 120 125

Val Tyr Val Leu Pro Pro Cys Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val

130 135 140

Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val

145 150 155 160

Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu

165 170 175

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg

180 185 190

Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val

195 200 205

Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg

210 215 220

Thr Pro Gly Lys

225

<210> 53

<211> 228

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 53

Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu

1 5 10 15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu

20 25 30

Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

35 40 45

Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu

50 55 60

Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr

65 70 75 80

Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser

85 90 95

Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro

100 105 110

Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln

115 120 125

Val Cys Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val

130 135 140

Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val

145 150 155 160

Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu

165 170 175

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg

180 185 190

Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val

195 200 205

Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg

210 215 220

Thr Pro Gly Lys

225

<210> 54

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 54

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr

20 25 30

Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp

50 55 60

Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Thr Phe Tyr Gly Asn Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 55

<211> 103

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 55

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

100

<210> 56

<211> 227

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<220>

<221> 变体

<222> (227)..(227)

<223> /替换=" "

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(227)

<223> /注释="序列中给出的变体残基相对于变体位置的注解中的残基没有偏好性"

<400> 56

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 57

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 57

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Phe Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly

85 90 95

Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 58

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 58

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 59

<211> 114

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 59

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Val Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Phe Asp Asp Thr Asp Val Tyr Tyr Cys

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100 105 110

Ser Ser

<210> 60

<211> 110

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 60

Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln

1 5 10 15

Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Gln

20 25 30

Gly Ala Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ser Tyr Arg Asn His Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Glu Arg Phe Ser

50 55 60

Pro Ser Arg Ser Gly Asp Thr Ser Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Ala Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Arg Ala Phe Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 61

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 61

Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro

35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

100 105

<210> 62

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 62

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Gln Leu Pro His Gly Arg Ala Arg Ala Phe Asp

100 105 110

Met Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 63

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 63

Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Arg

20 25 30

Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Thr Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

85 90 95

Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 64

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 64

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Lys Asp Gly Ser Val Asn Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 65

<211> 110

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 65

Gln Ala Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Lys Gly Leu Arg Gln

1 5 10 15

Thr Ala Thr Leu Thr Cys Thr Gly Asn Ser Asn Asn Val Gly Asn Gln

20 25 30

Gly Ala Ala Trp Leu Gln Gln His Gln Gly His Pro Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Phe Tyr Arg Asn Asn Asn Arg Ala Ser Gly Ile Ser Glu Arg Leu Ser

50 55 60

Ala Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Thr Trp Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Val Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 66

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 66

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Val Ile Trp Thr Asp Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

50 55 60

Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met

65 70 75 80

Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Gln Arg Leu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 67

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 67

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Val Asn Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Tyr Pro Thr

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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

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<210> 68

<211> 227

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<220>

<221> 变体

<222> (227)..(227)

<223> /替换=" "

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(227)

<400> 68

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 69

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 69

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp

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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 70

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 70

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp

20 25 30

Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 71

<211> 442

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 71

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Phe

20 25 30

Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Ser Glu Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Thr

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Leu Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Gln Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Gly Cys Gly Asp Thr Thr Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Ser Ser Asp Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Thr Leu Thr Ser Ser Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln

180 185 190

Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp

195 200 205

Lys Lys Val Glu Arg Arg Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys

210 215 220

Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro

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Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys

245 250 255

Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp

260 265 270

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275 280 285

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290 295 300

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355 360 365

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<210> 72

<211> 219

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 72

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Val Ser Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Phe

20 25 30

Lys Gly Ile Thr Phe Val Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Phe Arg Met Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Leu

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Leu Glu Asn Pro Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105 110

Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Met Glu

115 120 125

Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Thr Val Val Cys Phe Val Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Asp Ile Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Gln

145 150 155 160

Arg Asp Gly Val Leu Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Val Glu Tyr Glu

180 185 190

Arg His Asn Leu Tyr Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser

195 200 205

Pro Val Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

210 215

<210> 73

<211> 449

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 73

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn

20 25 30

Phe Met His Trp Ile Lys Gln Gln Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Asn Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Val Asn Tyr Gly Gly Tyr Val Leu Asp Ala Trp Gly Gln Gly Ala

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Glu Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro

115 120 125

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多肽"

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Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp

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Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn

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Pro Asp

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65 70 75 80

Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn

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Val Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu Ile Asp Leu Ile Pro Arg

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 106

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20 25 30

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<211> 850

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<400> 107

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Leu Lys Ile Ala Arg Asn Ile Tyr Ile Lys Val Gly Glu Asp Gln Val

180 185 190

Phe Pro Pro Lys Cys Asn Ile Gly Lys Asn Phe Leu Ser Leu Asn Tyr

195 200 205

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Leu Lys Cys Lys Lys Ser Val Asn Trp Val Ile Lys Ser Phe Asp Val

275 280 285

Lys Gly Ser Leu Lys Ile Ile Ala Pro Asn Ser Ile Gly Phe Gly Lys

290 295 300

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Thr Ala

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 108

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Glu Glu Arg Asn Phe Pro His Gly Asn Glu His Leu Leu Asn Trp Ala

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Arg Lys Glu Tyr Gly Ala Val Thr Ser Phe Thr Glu Leu Lys Ile Ala

145 150 155 160

Arg Asn Ile Tyr Ile Lys Val Gly Glu Asp Gln Val Phe Pro Pro Lys

165 170 175

Cys Asn Ile Gly Lys Asn Phe Leu Ser Leu Asn Tyr Leu Ala Glu Tyr

180 185 190

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195 200 205

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Glu Asp Leu Glu Val Val Lys Asn Leu Ile Leu Ile Leu Lys Cys Lys

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Lys Ser Val Asn Trp Val Ile Lys Ser Phe Asp Val Lys Gly Ser Leu

260 265 270

Lys Ile Ile Ala Pro Asn Ser Ile Gly Phe Gly Lys Glu Ser Glu Arg

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Ser Met Thr Met Thr Lys Ser Ile Arg Asp Asp Ile Pro Ser Thr Gln

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Gly Asn Leu Val Lys Trp Ala Leu Asp Asn Gly Tyr Ser Pro Ile Thr

305 310 315 320

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340 345 350

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355 360 365

Pro Pro Ile Arg Gly Gly Glu Gly Gln Asn Gly Gly Leu Pro Phe Pro

370 375 380

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385 390 395 400

Leu Pro Arg Pro Lys Asp Pro Val Ile Pro Ser Ile Gln Leu Phe Pro

405 410 415

Gly Leu Arg Glu Pro Glu Glu Val Gln Gly Ser Val Asp Ile Ala Leu

420 425 430

Ser Val Lys Cys Asp Asn Glu Lys Met Ile Val Ala Val Glu Lys Asp

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Pro Leu Asn Gly Cys Gly Thr Arg Pro Arg Trp Ser Ala Leu Asp Gly

485 490 495

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500 505 510

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Ser Ser Phe Gln Glu Gln Pro His Gly Asn Ile Thr Phe Asn Met Glu

565 570 575

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580 585 590

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595 600 605

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Ser Asn Pro Asp Arg Met Ser His Tyr Thr Ile Ile Glu Asn Ile Cys

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Pro Lys Asp Glu Ser Val Lys Phe Tyr Ser Pro Lys Arg Val His Phe

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Pro Ile Pro Gln Ala Asp Met Asp Lys Lys Arg Phe Ser Phe Val Phe

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675 680 685

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<210> 109

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 109

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<210> 110

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 110

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<210> 111

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 111

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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<210> 112

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 112

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

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65 70 75 80

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<210> 113

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 113

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

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<210> 114

<211> 110

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 114

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

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<210> 115

<211> 60

<212> DNA

<213> 未知

<220>

<221> 来源

<223> /注释="对未知的描述：

Igκ前导序列"

<400> 115

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

<210> 116

<211> 20

<212> PRT

<213> 未知

<220>

<221> 来源

<223> /注释="对未知的描述：

Igκ前导序列"

<400> 116

Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro

1 5 10 15

Gly Ser Thr Gly

20

<210> 117

<211> 361

<212> PRT

<213> 智人

<400> 117

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275 280 285

Ser Met Thr Met Thr Lys Ser Ile Arg Asp Asp Ile Pro Ser Thr Gln

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Gly Asn Leu Val Lys Trp Ala Leu Asp Asn Gly Tyr Ser Pro Ile Thr

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Ser Tyr Thr Met Ala Pro Val Ala Asn Arg Phe His Leu Arg Leu Glu

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Asn Asn Ala Glu Glu Met Gly Asp Glu Glu Val His Thr Ile Pro Pro

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Glu Leu Arg Ile Leu Leu Asp Pro Gly Ala Leu Pro Ala Leu Gln Asn

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Pro Pro Ile Arg Gly Gly Glu Gly Gln Asn Gly Gly Leu Pro Phe Pro

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Leu Pro Arg Pro Lys Asp Pro Val Ile Pro Ser Ile Gln Leu Phe Pro

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Gly Leu Arg Glu Pro Glu Glu Val Gln Gly Ser Val Asp Ile Ala Leu

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Ser Val Lys Cys Asp Asn Glu Lys Met Ile Val Ala Val Glu Lys Asp

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Pro Thr Cys Lys Ala Lys Met Asn Gly Thr His Phe Val Leu Glu Ser

465 470 475 480

Pro Leu Asn Gly Cys Gly Thr Arg Pro Arg Trp Ser Ala Leu Asp Gly

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<210> 126

<211> 830

<212> PRT

<213> 智人

<400> 126

Gly Pro Glu Pro Gly Ala Leu Cys Glu Leu Ser Pro Val Ser Ala Ser

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245 250 255

Lys Ser Val Asn Trp Val Ile Lys Ser Phe Asp Val Lys Gly Ser Leu

260 265 270

Lys Ile Ile Ala Pro Asn Ser Ile Gly Phe Gly Lys Glu Ser Glu Arg

275 280 285

Ser Met Thr Met Thr Lys Ser Ile Arg Asp Asp Ile Pro Ser Thr Gln

290 295 300

Gly Asn Leu Val Lys Trp Ala Leu Asp Asn Gly Tyr Ser Pro Ile Thr

305 310 315 320

Ser Tyr Thr Met Ala Pro Val Ala Asn Arg Phe His Leu Arg Leu Glu

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Asn Asn Glu Glu Met Gly Asp Glu Glu Val His Thr Ile Pro Pro Glu

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Leu Arg Ile Leu Leu Asp Pro Gly Ala Leu Pro Ala Leu Gln Asn Pro

355 360 365

Pro Ile Arg Gly Gly Glu Gly Gln Asn Gly Gly Leu Pro Phe Pro Phe

370 375 380

Pro Asp Ile Ser Arg Arg Val Trp Asn Glu Glu Gly Glu Asp Gly Leu

385 390 395 400

Pro Arg Pro Lys Asp Pro Val Ile Pro Ser Ile Gln Leu Phe Pro Gly

405 410 415

Leu Arg Glu Pro Glu Glu Val Gln Gly Ser Val Asp Ile Ala Leu Ser

420 425 430

Val Lys Cys Asp Asn Glu Lys Met Ile Val Ala Val Glu Lys Asp Ser

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500 505 510

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<210> 127

<211> 633

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 127

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Asp

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Glu Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Ser Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val

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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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145 150 155 160

Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp

165 170 175

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180 185 190

Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser

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Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Glu Glu Val

225 230 235 240

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260 265 270

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275 280 285

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

290 295 300

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

305 310 315 320

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

325 330 335

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340 345 350

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

355 360 365

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370 375 380

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys

385 390 395 400

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

405 410 415

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420 425 430

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

435 440 445

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

450 455 460

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465 470 475 480

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

485 490 495

Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val

500 505 510

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565 570 575

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580 585 590

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625 630

<210> 128

<211> 1899

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 128

gaagtgcagc tggttgaatc tggcggagga ctggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60

tcttgtgccg cctctggctt caccttctcc aacgacgaga tgaactggat cagacaggcc 120

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ctgcagatga actctctgag agccgaggac accgccgtgt actactgtgc tagaggcgtg 300

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cctggcacag ctcccaaact gctgatctac ggcaactcca accggccttc tggcgtgccc 600

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cctatcgaaa agaccatctc caaggccaag ggccagccta gggaacccca ggtttacacc 1140

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atcatcttct ccgaagagta taacaccagc aatcccgac 1899

<210> 129

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 129

gaagtgcagc tggttgaatc tggcggagga ctggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60

tcttgtgccg cctctggctt caccttctcc aacgacgaga tgaactggat cagacaggcc 120

cctggcaaag gcctggaatg ggtgtcctac atctcctccg gctcctccac catctactac 180

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ctgcagatga actctctgag agccgaggac accgccgtgt actactgtgc tagaggcgtg 300

gacggcgact tctccttcga ttattggggc cagggcaccc tggtcacagt ttctagc 357

<210> 130

<211> 333

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 130

cagctggttt tgacccagcc tccttccgtg tctggtgctc ctggacagag agtgaccatc 60

tcttgcaccg gctccagctc caatatcggc gctggctacg acgtgcactg gtatcagcag 120

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<210> 131

<211> 603

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 131

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ala Tyr

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Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Gly Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp

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Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr

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Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

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Tyr Cys Thr Thr Phe Tyr Gly Asn Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

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130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala

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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly

435 440 445

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

450 455 460

Gly Gly Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met

465 470 475 480

Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys

485 490 495

Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met

500 505 510

Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys

515 520 525

Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val

530 535 540

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545 550 555 560

Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr

565 570 575

Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile

580 585 590

Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp

595 600

<210> 132

<211> 1809

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 132

gaagtgcagc tggttgaatc tggcggcgga ctggttaagc ctggcggatc tctgagactg 60

tcttgtgccg cctccggctt ctccttcaat gcctacgcca tgaactgggt ccgacaggct 120

cctggcaaag gcctggaatg ggtcggaaga atccggacca agaacaacaa ctacgccacc 180

tactacgccg actccgtgaa ggaccggttc accatctctc gggacgactc caagagcacc 240

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tgcgtggtgg tggatgtgtc tcacgaggat cccgaagtga agttcaattg gtacgtggac 840

ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cctagagagg aacagtacaa ctccacctac 900

agagtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggattggc tgaacggcaa agagtacaag 960

tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgct cctatcgaaa agaccatctc caaggccaag 1020

ggccagcctc gggaacctca agtctgtacc ctgcctccta gccgggaaga gatgaccaag 1080

aatcaggtgt ccctgtcctg cgccgtgaag ggcttctacc cttctgatat cgccgtggaa 1140

tgggagagca acggccagcc tgagaacaac tacaagacaa cccctcctgt gctggactcc 1200

gacggctcat tcttcctggt gtccaagctg acagtggaca agtccagatg gcagcagggc 1260

aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca atcactacac ccagaagtcc 1320

ctgtctctga gcccaggcaa aggtggcgga ggatctggcg gaggtggtag cggcggaggc 1380

ggatcaggcg gtggtggctc tattcctcca cacgtgcaga aatccgtgaa caacgacatg 1440

atcgtgaccg acaacaacgg cgctgtgaag ttccctcagc tgtgcaagtt ctgcgacgtg 1500

cggttctcca cctgtgacaa ccagaaatcc tgcatgtcca actgctccat cacctccatc 1560

tgcgagaagc cccaagaagt gtgcgtcgcc gtctggcgga agaacgacga gaacatcacc 1620

ctggaaaccg tgtgccacga tcctaagctg ccctaccacg acttcatcct ggaagatgcc 1680

gcctctccta agtgcatcat gaaggaaaag aagaagcccg gcgagacttt cttcatgtgc 1740

agctgctcct ccgacgagtg caacgacaac atcatcttct ccgaagagta taacaccagc 1800

aatcccgac 1809

<210> 133

<211> 351

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 133

gaagtgcagc tggttgaatc tggcggcgga ctggttaagc ctggcggatc tctgagactg 60

tcttgtgccg cctccggctt ctccttcaat gcctacgcca tgaactgggt ccgacaggct 120

cctggcaaag gcctggaatg ggtcggaaga atccggacca agaacaacaa ctacgccacc 180

tactacgccg actccgtgaa ggaccggttc accatctctc gggacgactc caagagcacc 240

ctgtacctgc agatgaactc cctgaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcaccacc 300

ttctacggca atggcgtgtg gggccagggc acaacagtga cagtctcttc c 351

<210> 134

<211> 657

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 134

gacgtcgtca tgacccaatc cccgctctcc ctgccggtga ctctcggcca gccggcgtcc 60

atctcgtgca agtcctccca atccctgctg gattcggatg ggaagacttt cctgaactgg 120

ctgcagcaac ggcccggcca gtcgccacgg cggctgatct acctggtgtc caagctggat 180

tcaggtgtgc ctgatagatt ctccggcagc ggatcgggga ccgacttcac gctgaagatc 240

tccagagtgg aagcagagga cgtgggcgtc tattactgtt ggcaggggac tcatttcccc 300

tatacctttg gaggtggtac taaggtggaa attaagagaa cagtggccgc tccttccgtg 360

ttcatcttcc caccctccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctcaacaact tctaccctcg ggaagccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtcaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgag cagccccgtg accaagtcct tcaaccgggg cgagtgc 657

<210> 135

<211> 99

<212> PRT

<213> 未知

<220>

<221> 来源

<223> /注释="对未知的描述：

TGFβR1片段3序列"

<400> 135

Leu Leu Pro Gly Ala Thr Ala Leu Gln Cys Phe Cys His Leu Cys Thr

1 5 10 15

Lys Asp Asn Phe Thr Cys Val Thr Asp Gly Leu Cys Phe Val Ser Val

20 25 30

Thr Glu Thr Thr Asp Lys Val Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu

35 40 45

Ile Asp Leu Ile Pro Arg Asp Arg Pro Phe Val Cys Ala Pro Ser Ser

50 55 60

Lys Thr Gly Ser Val Thr Thr Thr Tyr Cys Cys Asn Gln Asp His Cys

65 70 75 80

Asn Lys Ile Glu Leu Pro Thr Thr Val Lys Ser Ser Pro Gly Leu Gly

85 90 95

Pro Val Glu

<210> 136

<211> 631

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 136

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Pro Tyr Tyr Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Leu Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Lys

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu

130 135 140

Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg Ile

145 150 155 160

Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln

165 170 175

Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp

180 185 190

Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn

195 200 205

Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp

210 215 220

Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val Phe Gly

225 230 235 240

Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

245 250 255

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

260 265 270

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

275 280 285

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

290 295 300

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

305 310 315 320

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

325 330 335

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

340 345 350

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

355 360 365

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu

370 375 380

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe

385 390 395 400

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

405 410 415

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

420 425 430

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

435 440 445

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

450 455 460

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser

465 470 475 480

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile

485 490 495

Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp

500 505 510

Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val

515 520 525

Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser

530 535 540

Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp

545 550 555 560

Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro

565 570 575

Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys

580 585 590

Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys

595 600 605

Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu

610 615 620

Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp

625 630

<210> 137

<211> 1893

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 137

caggtgcagc tggttcaatc tggcggcgga gttgtgcagc ctggcagatc tctgagactg 60

tcttgtgccg cctccggctt caccttctcc tcttacgcta tgcactgggt ccgacaggcc 120

cctggcaaag gattggaatg ggtcgccgtg attccctact acggctccaa caagtactac 180

gccgactccg tgaagggcag attcaccatc tctcgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgag agccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagagagctg 300

gactacggcg attacggcct ggatgtgtgg ggcaagggca ccacagtgac agtttctagc 360

ggaggcggag gatcaggtgg tggtggatca ggcggcggtg gtagtggtgg cggtggttct 420

tcttacgtgc tgacccagcc tccttccgtg tctgtggctc ctggcaagac cgccagaatc 480

acctgtggcg gcaacaacat cggctccaag tccgtgcact ggtatcagca gaagccaggc 540

caggctcctg tgctggtggt gtacgacgac tccgatagac cctctggcat ccctgagcgg 600

ttctccggct ctaactctgg caacaccgct acactgacca tctccagagt ggaagctggc 660

gacgaggccg actactactg ccaagtgtgg gactcctcct ccgatcacgt ggtgtttggc 720

ggaggcacac agctgaccgt gctggacaag acccatacct gtcctccatg tcctgctcca 780

gagctgctcg gaggcccttc tgtgttcctg tttcctccaa agcctaagga caccctgatg 840

atctctcgga cccctgaagt gacctgcgtg gtggtcgatg tgtctcacga ggatcccgaa 900

gtgaagttca attggtacgt ggacggcgtg gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga 960

gaggaacagt acaactccac ctacagagtg gtgtccgtgc tgacagtgct gcaccaggat 1020

tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag gtgtccaaca aggccctgcc tgctcctatc 1080

gaaaagacca tcagcaaggc caagggccag cctagggaac cccaggttta caccctgcct 1140

ccatgccggg aagagatgac caagaaccag gtgtccctgt ggtgtctggt caagggcttc 1200

tacccctccg atatcgccgt ggaatgggag tctaatggcc agcctgagaa caactacaag 1260

accacacctc cagtgctgga ctccgacggc tcattcttcc tgtactccaa gctgactgtg 1320

gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg ttctcctgct ccgtgatgca cgaggccctg 1380

cacaatcact acacccagaa gtccctgtct ctgtctcccg gaaaaggtgg cggaggatct 1440

ggcggaggcg gaagtggcgg tggtggaagc ggtggtggcg gatctattcc tccacacgtg 1500

cagaaatccg tgaacaacga catgatcgtg accgacaaca atggcgccgt gaagttccct 1560

cagctgtgca agttctgcga cgtgcggttc tctacctgcg acaaccagaa atcctgcatg 1620

tccaactgct ccatcacctc catctgcgag aagccccaag aagtgtgcgt cgccgtctgg 1680

cggaagaacg acgagaacat caccctggaa acagtgtgcc acgatcctaa gctgccctac 1740

cacgacttca tcctggaaga tgccgcctct cctaagtgca tcatgaagga aaagaagaag 1800

cccggcgaga ctttcttcat gtgcagctgc tcctccgacg agtgcaacga caacatcatc 1860

ttctccgaag agtataacac cagcaatccc gac 1893

<210> 138

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 138

caggtgcagc tggttcaatc tggcggcgga gttgtgcagc ctggcagatc tctgagactg 60

tcttgtgccg cctccggctt caccttctcc tcttacgcta tgcactgggt ccgacaggcc 120

cctggcaaag gattggaatg ggtcgccgtg attccctact acggctccaa caagtactac 180

gccgactccg tgaagggcag attcaccatc tctcgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgag agccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagagagctg 300

gactacggcg attacggcct ggatgtgtgg ggcaagggca ccacagtgac agtttctagc 360

<210> 139

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 139

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr

35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 140

<211> 324

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 140

tcttacgtgc tgacccagcc tccttccgtg tctgtggctc ctggcaagac cgccagaatc 60

acctgtggcg gcaacaacat cggctccaag tccgtgcact ggtatcagca gaagccaggc 120

caggctcctg tgctggtggt gtacgacgac tccgatagac cctctggcat ccctgagcgg 180

ttctccggct ctaactctgg caacaccgct acactgacca tctccagagt ggaagctggc 240

gacgaggccg actactactg ccaagtgtgg gactcctcct ccgatcacgt ggtgtttggc 300

ggaggcacac agctgaccgt gctg 324

<210> 141

<400> 141

000

<210> 142

<400> 142

000

<210> 143

<400> 143

000

<210> 144

<400> 144

000

<210> 145

<400> 145

000

<210> 146

<400> 146

000

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<400> 147

000

<210> 148

<400> 148

000

<210> 149

<400> 149

000

<210> 150

<400> 150

000

<210> 151

<400> 151

000

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<400> 152

000

<210> 153

<400> 153

000

<210> 154

<400> 154

000

<210> 155

<400> 155

000

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<400> 156

000

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<400> 157

000

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<400> 159

000

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<400> 160

000

<210> 161

<400> 161

000

<210> 162

<400> 162

000

<210> 163

<400> 163

000

<210> 164

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000

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<400> 165

000

<210> 166

<400> 166

000

<210> 167

<400> 167

000

<210> 168

<400> 168

000

<210> 169

<400> 169

000

<210> 170

<400> 170

000

<210> 171

<400> 171

000

<210> 172

<400> 172

000

<210> 173

<400> 173

000

<210> 174

<400> 174

000

<210> 175

<400> 175

000

<210> 176

<400> 176

000

<210> 177

<400> 177

000

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000

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000

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000

<210> 181

<400> 181

000

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<400> 182

000

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<400> 183

000

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000

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<400> 185

000

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<400> 186

000

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<400> 187

000

<210> 188

<400> 188

000

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<400> 189

000

<210> 190

<400> 190

000

<210> 191

<400> 191

000

<210> 192

<211> 481

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<220>

<221> 变体

<222> (330)..(330)

<223> /替换=" "

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(481)

<400> 192

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly

325 330 335

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys

340 345 350

Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys

355 360 365

Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp

370 375 380

Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu

385 390 395 400

Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn

405 410 415

Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp

420 425 430

Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys

435 440 445

Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu

450 455 460

Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro

465 470 475 480

Asp

<210> 193

<211> 481

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<220>

<221> 变体

<222> (330)..(330)

<223> /替换=" "

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(481)

<400> 193

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

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355 360 365

Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys

370 375 380

Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu

385 390 395 400

Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser

405 410 415

Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met

420 425 430

Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro

435 440 445

Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu

450 455 460

Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser

465 470 475 480

Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile

485 490 495

Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met

500 505 510

Ser Tyr Leu Asn Ala Ser

515

<210> 240

<211> 340

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 240

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe

115 120 125

Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp

130 135 140

Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn

145 150 155 160

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

165 170 175

Gly Gly Gly Ser Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys

180 185 190

Thr His Phe Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp

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Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp

210 215 220

Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu

225 230 235 240

Gly Cys Gln Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val

245 250 255

Met Pro Gln Ala Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn

260 265 270

Ser Leu Gly Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys

275 280 285

His Arg Phe Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val

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Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met

305 310 315 320

Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met

325 330 335

Lys Ile Arg Asn

340

<210> 241

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 241

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 242

<211> 114

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 242

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Ala Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Ala Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser

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<211> 114

<212> PRT

<213> 智人

<400> 243

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser

<210> 244

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 244

Met Ala Pro Arg Arg Ala Arg Gly Cys Arg Thr Leu Gly Leu Pro Ala

1 5 10 15

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Pro Pro Ala Thr Arg Gly Ile Thr

20 25 30

Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser

35 40 45

Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys

50 55 60

Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu

65 70 75

<210> 245

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 245

Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

1 5 10 15

Gly Ser Leu Gln

20

<210> 246

<211> 133

<212> PRT

<213> 智人

<400> 246

Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His

1 5 10 15

Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys

20 25 30

Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys

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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys

50 55 60

Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu

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Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu

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Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala

100 105 110

Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile

115 120 125

Ile Ser Thr Leu Thr

130

<210> 247

<211> 157

<212> PRT

<213> 智人

<400> 247

Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile Arg Asn Leu Asn

1 5 10 15

Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp Gln Gly Asn Arg Pro Leu Phe Glu Asp

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Met Thr Asp Ser Asp Cys Arg Asp Asn Ala Pro Arg Thr Ile Phe Ile

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Ile Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gln Pro Arg Gly Met Ala Val Thr Ile

50 55 60

Ser Val Lys Cys Glu Lys Ile Ser Thr Leu Ser Cys Glu Asn Lys Ile

65 70 75 80

Ile Ser Phe Lys Glu Met Asn Pro Pro Asp Asn Ile Lys Asp Thr Lys

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Ser Asp Ile Ile Phe Phe Gln Arg Ser Val Pro Gly His Asp Asn Lys

100 105 110

Met Gln Phe Glu Ser Ser Ser Tyr Glu Gly Tyr Phe Leu Ala Cys Glu

115 120 125

Lys Glu Arg Asp Leu Phe Lys Leu Ile Leu Lys Lys Glu Asp Glu Leu

130 135 140

Gly Asp Arg Ser Ile Met Phe Thr Val Gln Asn Glu Asp

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<210> 248

<211> 133

<212> PRT

<213> 智人

<400> 248

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu

20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser

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Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu

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Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser

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Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130

<210> 249

<211> 138

<212> PRT

<213> 智人

<400> 249

Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu Asn Leu Lys Lys Tyr Phe Asn

1 5 10 15

Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr Leu Phe Leu Gly Ile

20 25 30

Leu Lys Asn Trp Lys Glu Glu Ser Asp Arg Lys Ile Met Gln Ser Gln

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Ile Val Ser Phe Tyr Phe Lys Leu Phe Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln

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Ser Ile Gln Lys Ser Val Glu Thr Ile Lys Glu Asp Met Asn Val Lys

65 70 75 80

Phe Phe Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr

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Asn Tyr Ser Val Thr Asp Leu Asn Val Gln Arg Lys Ala Ile His Glu

100 105 110

Leu Ile Gln Val Met Ala Glu Leu Ser Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys

115 120 125

Arg Lys Arg Ser Gln Met Leu Phe Arg Gly

130 135

<210> 250

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 250

gaagtgcagc tggtcgaaag cggagggggt ctggtccagc ctggagggtc cctgcggctg 60

tcctgcgccg cttccggctt caccttctcc aacgatgaaa tgaactggat ccgccaagcc 120

cctggaaagg gcctggaatg ggtgtcgtac atctcgagca ggtccagcac tatctactat 180

gccgacgcgg tgaagggacg cttcactatc agccgcgata acgcacgcaa ttccctctac 240

ctgcagatga actcgctcag agctgaggat actgccgtct actactgcgc ccgcggcgtg 300

gacggcgatt tttccttcga ttactgggga cagggcactc ttgtcaccgt gtcaagc 357

<210> 251

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 251

gaagtccaac tcgtggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggaggctc cctccggctg 60

tcgtgtgcag ccagcgggtt caccttctcc aacgacgaaa tgaactggat tcgccaggcg 120

ccgggaaagg ggctggaatg ggtgtcgtac atttcaagcg ggtcctccac catttactac 180

gccgatgcag tcaagggccg cttcaccatc tcgcgcgaca acgctcggaa ctccctctat 240

ctgcagatga acagcctgag agcggaagac accgccgtct actactgcgc ccgcggagtg 300

gacggcgact tctccttcga ctactggggt cagggaaccc tggtgactgt gtcctca 357

<210> 252

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 252

gaggtgcagc tggtggaatc ggggggtggc ctcgtgcagc ccggagggtc gctccggctg 60

tcctgtgccg ctagcggatt cacattctcg aatgacgaga tgaactggat tcggcaggcc 120

ccaggcaagg gcctggaatg ggtgagcttc atttcgggcg ggtcctcaac catctactac 180

gccgacgccg tcaaggggcg ctttactatc tcccgcgaca atgcacggaa ctccctctac 240

ctgcaaatga acagcctgag ggcggaagat acagctgtgt actactgcgc ccggggcgtg 300

gacggagact tctccttcga ctactggggt cagggaaccc tggtgacagt gtcttcc 357

<210> 253

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 253

gaagtgcagc tcgtggagtc tggaggtggt ctggtgcagc cgggtggttc cctgaggctg 60

tcctgcgccg ccagcggctt caccttctca aatgacgaaa tgaactggat tcggcaggcc 120

cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcgtac atctcctccc gcagctccac catctactac 180

gccgacgcag tcaaggggag gttcaccatc tcccgggaca acgcccggaa ctcactgtac 240

ctgcagatga actccctgag agctgaggac actgccgtct actactgcgc tagaaactcc 300

gatgaggacg gaagcttcga ctactggggc cagggaactc tggtgacagt ctcgagc 357

<210> 254

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 254

gaggtgcagc tcgtggaaag cgggggcggc ctggtccagc ctggaggatc cctgagactt 60

tcctgtgctg cttccgggtt caccttcagc aatgatgaga tgaactggat tcggcaagcc 120

ccgggcaagg gcctggaatg ggtcagctac atcacgtcta agtcctccac catctactat 180

gccgactccg tgaagggacg ctttaccatc tcacgcgaca acgcgcggaa cagcctttac 240

ctgcagatga actcactgcg cgccgaagat accgccgtgt actactgcgc tcgcggagtg 300

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<210> 255

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 255

gaagtccagc tcgtcgaatc tggtggggga ctggtccagc cgggaggatc cctccggctg 60

tcgtgcgcgg catccgggtt caccttctcc aacgatgaga tgaattggat tcgccaggcc 120

ccaggaaagg ggctggagtg ggtctcgtac atctcatccc gcagctctac tatctactac 180

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<210> 256

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 256

gaggtgcagc tcgtggagtc cggtggagga ctggtgcagc ccggcggatc gctgagactg 60

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<210> 257

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 257

gaggtccagc tggtcgaatc ggggggaggc ctcgtgcagc ctggagggtc cctccggctt 60

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<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 258

gaggtgcagc tcgtggaatc cggaggtgga ctggtgcagc cggggggtag cctgcggctg 60

tcctgtgcag cttccgggtt caccttctcc aacgacgaaa tgaactggat ccgccaggcc 120

ccgggcaagg gactcgaatg ggtgtcctac atctcctccc gctcctccac tatctactat 180

gccgatgccg tcaagggccg cttcaccatt tctcgcgaca acgcccggaa ctccctgtac 240

ctccagatga actccctgcg cgccgaggac actgccgtct actactgcgc gaggtcgtcc 300

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<210> 259

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 259

gaagtgcaac ttgtcgaaag tggtgggggc ctggtgcagc ctgggggctc cctgcggctg 60

tcctgcgccg cctccggatt cactttctcc aacgacgaga tgaactggat tagacaggct 120

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gacggagact tctccttcga ctactgggga cagggaactc ttgtgaccgt gagcagc 357

<210> 260

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 260

gaagtgcaac tggtggaatc gggaggcggc ctggtgcaac ctggcggtag cctgcggctg 60

agctgcgccg cctcaggctt caccttttcc aacgacgaaa tgaactggat cagacaggcg 120

cctggcaaag gactggagtg ggtgtcctac atctcgtcca ggtcaagcac catttattac 180

gcggacgccg tgaaagggag attcaccatc agcagagaca acgcccggaa ctccctctac 240

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gactccgatg gaagcttcga catctgggga caggggaccc tggtgactgt gtcgtcc 357

<210> 261

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 261

gaagtgcagc tggtcgaatc ggggggagga ctggtccagc ctggagggtc cctccgcctg 60

agctgcgccg cctccggatt caccttttcc aacgacgaga tgaactggat caggcaggcc 120

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<210> 262

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 262

gaggtgcagc tggtggagtc cggaggcggc cttgtccagc cgggcgggtc tctgcggctg 60

tcatgtgcgg cctcgggatt cactttttcc aacgacgaaa tgaactggat ccgccaggcc 120

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cggctggacg ggtcattcga ctactgggga caagggaccc tggtcaccgt ctcctct 357

<210> 263

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 263

gaagtccagc tggtcgagtc cggcggtggg ctggtccagc ccggcggatc gctgcgcctg 60

tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc aacgacgaga tgaactggat cagacaggcc 120

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gaatccgatt tcagcttcga ctactgggga caaggaactc tggtcacggt cagctcc 357

<210> 264

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 264

caggtgcagc ttgtgcaaag cgggggaggc gtggtgcagc cgggacggag cctgcggctg 60

tcgtgcgccg cgagcggttt caccttctcc tcctacgcta tgcactgggt ccgccaggcg 120

ccgggcaagg gcctcgaatg ggtggccgtg atcagctacg atggctccaa caagtactac 180

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gattacggcg attacggcct ggacgtgtgg ggcaagggaa ccacggtgac cgtctcctcc 360

<210> 265

<211> 360

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<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 265

caagtgcagc tcgtgcagtc aggcggtggc gtggtgcagc ccggccggtc tctgaggctc 60

agctgcgccg cctcgggctt caccttctcg tcatacgcca tgcactgggt gcgccaggcc 120

cccgggaagg gactggaatg ggtcgccgtg atctcctacg atggatcgaa caagtactac 180

gccgactccg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca actccaagaa caccctttat 240

ctgcaaatga actcgctcag agcagaggac accgctgtgt actactgcgc cagagagctg 300

gactacggtg attggggact ggacgtgtgg ggcaagggta ccaccgtgac tgtgtcgtcc 360

<210> 266

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 266

caagtgcaac tggtgcaatc cggagggggt gtggtccaac cgggacgcag cctgcggctg 60

tcctgcgccg ccagcggctt cacattctcc tcctacgcca tgcactgggt ccgccaggcg 120

ccaggtaagg gactcgaatg ggtggcagtg atcccttact acggatcaaa caagtattac 180

gccgattccg tgaagggccg cttcaccatc agcagagaca actccaagaa caccctctac 240

ctgcagatga actcccttcg cgccgaggat accgccgtct actactgcgc ccgcgagctg 300

gactacggtg actacggact cgatgtgtgg ggaaagggta ccactgtgac cgtgagctcc 360

<210> 267

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 267

caggtgcaac tggtccagtc gggcggagga gtggtccagc cgggtaggtc actgcggctg 60

tcatgtgccg ctagcggatt cactttctct tcctacgcaa tgcactgggt gagacaagcc 120

cctggcaagg gactggagtg ggtcgccgtg atctcgtatg acgggtccga taagtactac 180

gctgattccg tgaagggacg cttcacgatc agccgcgaca actccaaaaa cactctctac 240

ctgcaaatga attcccttcg cgccgaagat actgcagtgt actactgcgc cagagagctg 300

gactacggag actacggcct ggacgtgtgg ggcaagggca ccactgtgac cgtctcctcc 360

<210> 268

<211> 333

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 268

caactggtgc tgacccagcc cccttccgtc tccggcgccc cgggccagcg cgtcactatc 60

tcctgtaccg gcagctccag caacatcgga gcaggatacg acgtgcactg gtaccaacag 120

ctccccggaa ccgcgcctaa gctgctgatc tacgggaact ctaaccggcc gtccggcgtg 180

cctgaccgct tcagcggatc gaagtccggc accagcgcct ccctggccat cactggactg 240

caggccgagg acgaagccga ttactactgc cagtcctacg actcctccct gtccgaggaa 300

gtgttcggag gcgggacgaa gctcaccgtc ctg 333

<210> 269

<211> 324

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 269

tccctcgtgc tgacccaacc tccttcagtc tccgtggccc ccggcaagac cgcccgcatc 60

acctgtggcg gtaacaacat cggctccaag tcagtccact ggtaccagca gaagccgggc 120

caagctcccg tgctggtcgt gtacgacgac tcagaccgcc ccagcggtat ccctgagaga 180

tttagcggat ccaactccgg gaacaccgct accctgacca tctcaagggt ggaggccgga 240

gacgaagccg actactactg ccaggtgtgg gattccagct ccgaccacgt ggtgttcggc 300

ggcggcactc agctcaccgt gctg 324

<210> 270

<211> 351

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 270

gaagtgcagc tggtggaaag cggtggcggt ctggtgcagc ctggcggttc cctccggctg 60

tcatgtgctg cctccggatt ctcgttcaac gcgtatgcca tgaactgggt gaggcaggcc 120

ccgggaaagg gactggaatg ggtggggaga atccggacca agaacaataa ctacgctact 180

tactacgccg actccgtcaa ggaccggttc acaatttccc gggacgacag caagagctca 240

ctgtaccttc agatgaacag cctcaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgccacc 300

ttttacggca acggtgtgtg gggacaggga acaactgtca ccgtgtcctc c 351

<210> 271

<211> 351

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 271

gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 60

tcttgtgccg cctctggctt ctccttcaac gcctacgcca tgaactgggt ccgacaggct 120

cctggcaaag gcctggaatg ggtcggaaga atccggacca agaacaacaa ctacgccacc 180

tactacgccg actccgtgaa ggaccggttc accatctctc gggacgactc caagtccagc 240

ctgtacctgc agatgaactc cctgaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccacc 300

ttttacggca atggcgtgtg gggccagggc accacagtta cagtttcttc c 351

<210> 272

<211> 336

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 272

gacgtcgtca tgacccaatc cccgctctcc ctgccggtga ctctcggcca gccggcgtcc 60

atctcgtgca agtcctccca atccctgctg gattcggatg ggaagacttt cctgaactgg 120

ctgcagcaac ggcccggcca gtcgccacgg cggctgatct acctggtgtc caagctggat 180

tcaggtgtgc ctgatagatt ctccggcagc ggatcgggga ccgacttcac gctgaagatc 240

tccagagtgg aagcagagga cgtgggcgtc tattactgtt ggcaggggac tcatttcccc 300

tatacctttg gaggtggtac taaggtggaa attaag 336

<210> 273

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 273

caggtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggctcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cttctggcgg caccttctcc tcttacgcca tctcctgggt ccgacaggct 120

cctggacaag gcttggaatg gatgggcggc atcatcccca tcttcggcac cgccaattac 180

gcccagaaat tccagggcag agtgaccatc accgccgaca agtctacctc caccgcctac 240

atggaactgt ccagcctgag atctgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300

tactcttacg gctccctgga ttattggggc cagggcacac tggtcaccgt gtcctct 357

<210> 274

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 274

gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtc gggcctctca gtccatcatc tccgacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggccc ctaagctgct gatccatgct gcttccagtc tgcagtctgg cgtgccctct 180

agattctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240

gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tcctacagca ccccttacac ctttggccag 300

ggcaccaagc tggaaatcaa g 321

<210> 275

<211> 69

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

寡核苷酸"

<400> 275

atgggccgcg gacttctgcg cgggctgtgg cctctgcaca tcgtgctgtg gacccgcatc 60

gcgtccact 69

<210> 276

<211> 408

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 276

attcctccac acgtgcaaaa gtcggtgaac aatgatatga tcgtcaccga caacaacgga 60

gccgtgaagt ttcctcagct gtgcaagttt tgtgatgtcc gcttcagcac ctgtgacaac 120

cagaagtcat gcatgtcgaa ctgttcgatc accagcattt gcgaaaagcc tcaagaggtg 180

tgcgtggccg tgtggcgcaa gaacgacgaa aacatcactc tggaaaccgt gtgccatgat 240

cctaagctcc cgtaccatga cttcattctt gaagatgcag cctcccccaa gtgcatcatg 300

aaggagaaga agaagcctgg cgaaaccttc ttcatgtgct catgcagctc cgacgaatgt 360

aacgacaaca tcatcttctc agaggaatac aacacctcaa acccggac 408

<210> 277

<211> 399

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 277

gcccctacca gcagcagcac caagaaaacc cagctccagc tcgagcacct cctgctggac 60

ctgcagatga tcctgaacgg catcaacaac tacaagaacc ccaagctgac ccggatgctg 120

accttcaagt tctacatgcc caagaaggcc accgagctga agcacctcca gtgcctggaa 180

gaggaactga agcccctgga agaagtgctg aacctggccc agagcaagaa cttccacctg 240

aggcccaggg acctgatcag caacatcaac gtgatcgtgc tggaactgaa aggcagcgag 300

acaaccttca tgtgcgagta cgccgacgag acagccacca tcgtggaatt tctgaaccgg 360

tggatcacct tctgccagag catcatcagc accctgaca 399

<210> 278

<211> 45

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

寡核苷酸"

<400> 278

ggtggcggag gaagcggagg cggaggttct ggcggcggag gatct 45

<210> 279

<211> 15

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

寡核苷酸"

<400> 279

ggtggcggag gaagc 15

<210> 280

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 280

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtgcagc tggtcgaaag cggagggggt ctggtccagc ctggagggtc cctgcggctg 120

tcctgcgccg cttccggctt caccttctcc aacgatgaaa tgaactggat ccgccaagcc 180

cctggaaagg gcctggaatg ggtgtcgtac atctcgagca ggtccagcac tatctactat 240

gccgacgcgg tgaagggacg cttcactatc agccgcgata acgcacgcaa ttccctctac 300

ctgcagatga actcgctcag agctgaggat actgccgtct actactgcgc ccgcggcgtg 360

gacggcgatt tttccttcga ttactgggga cagggcactc ttgtcaccgt gtcaagcgct 420

tctaccaagg gacccagcgt gttccctctg gctccttcca gcaagtctac ctctggcgga 480

acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac cgtgtcttgg 540

aactctggcg ctctgacatc cggcgtgcac acatttccag ctgtgctgca gtcctccggc 600

ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggaac ccagacctac 660

atctgcaatg tgaaccacaa gccttccaac accaaggtgg acaagagagt ggaacccaag 720

tcctgcgata agacccacac ctgtcctccc tgccctgccc ctgaactgct gggcggacct 780

agcgtgttcc tgttccctcc aaagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccctgaa 840

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 900

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggaaca gtacaacagc 960

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 1020

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg ccagccccta tcgagaaaac catcagcaag 1080

gccaagggcc agcctagaga gcctcaggtc tgcaccctgc ctcccagccg ggaagagatg 1140

accaagaacc aggtgtccct gagctgcgcc gtgaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1200

gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc tcccgtgctg 1260

gacagcgacg gcagcttctt cctggtgtcc aaactgaccg tggacaagag ccggtggcag 1320

cagggcaatg tgttcagctg tagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1380

aagtctctga gcctgagccc tggcaaa 1407

<210> 281

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 281

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtccaac tcgtggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggaggctc cctccggctg 120

tcgtgtgcag ccagcgggtt caccttctcc aacgacgaaa tgaactggat tcgccaggcg 180

ccgggaaagg ggctggaatg ggtgtcgtac atttcaagcg ggtcctccac catttactac 240

gccgatgcag tcaagggccg cttcaccatc tcgcgcgaca acgctcggaa ctccctctat 300

ctgcagatga acagcctgag agcggaagac accgccgtct actactgcgc ccgcggagtg 360

gacggcgact tctccttcga ctactggggt cagggaaccc tggtgactgt gtcctcagct 420

tctaccaagg gacccagcgt gttccctctg gctccttcca gcaagtctac ctctggcgga 480

acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac cgtgtcttgg 540

aactctggcg ctctgacatc cggcgtgcac acatttccag ctgtgctgca gtcctccggc 600

ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggaac ccagacctac 660

atctgcaatg tgaaccacaa gccttccaac accaaggtgg acaagagagt ggaacccaag 720

tcctgcgata agacccacac ctgtcctccc tgccctgccc ctgaactgct gggcggacct 780

agcgtgttcc tgttccctcc aaagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccctgaa 840

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 900

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggaaca gtacaacagc 960

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 1020

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg ccagccccta tcgagaaaac catcagcaag 1080

gccaagggcc agcctagaga gcctcaggtc tgcaccctgc ctcccagccg ggaagagatg 1140

accaagaacc aggtgtccct gagctgcgcc gtgaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1200

gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc tcccgtgctg 1260

gacagcgacg gcagcttctt cctggtgtcc aaactgaccg tggacaagag ccggtggcag 1320

cagggcaatg tgttcagctg tagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1380

aagtctctga gcctgagccc tggcaaa 1407

<210> 282

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 282

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaggtgcagc tggtggaatc ggggggtggc ctcgtgcagc ccggagggtc gctccggctg 120

tcctgtgccg ctagcggatt cacattctcg aatgacgaga tgaactggat tcggcaggcc 180

ccaggcaagg gcctggaatg ggtgagcttc atttcgggcg ggtcctcaac catctactac 240

gccgacgccg tcaaggggcg ctttactatc tcccgcgaca atgcacggaa ctccctctac 300

ctgcaaatga acagcctgag ggcggaagat acagctgtgt actactgcgc ccggggcgtg 360

gacggagact tctccttcga ctactggggt cagggaaccc tggtgacagt gtcttccgct 420

tctaccaagg gacccagcgt gttccctctg gctccttcca gcaagtctac ctctggcgga 480

acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac cgtgtcttgg 540

aactctggcg ctctgacatc cggcgtgcac acatttccag ctgtgctgca gtcctccggc 600

ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggaac ccagacctac 660

atctgcaatg tgaaccacaa gccttccaac accaaggtgg acaagagagt ggaacccaag 720

tcctgcgata agacccacac ctgtcctccc tgccctgccc ctgaactgct gggcggacct 780

agcgtgttcc tgttccctcc aaagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccctgaa 840

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 900

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggaaca gtacaacagc 960

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 1020

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg ccagccccta tcgagaaaac catcagcaag 1080

gccaagggcc agcctagaga gcctcaggtc tgcaccctgc ctcccagccg ggaagagatg 1140

accaagaacc aggtgtccct gagctgcgcc gtgaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1200

gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc tcccgtgctg 1260

gacagcgacg gcagcttctt cctggtgtcc aaactgaccg tggacaagag ccggtggcag 1320

cagggcaatg tgttcagctg tagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1380

aagtctctga gcctgagccc tggcaaa 1407

<210> 283

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 283

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtgcagc tcgtggagtc tggaggtggt ctggtgcagc cgggtggttc cctgaggctg 120

tcctgcgccg ccagcggctt caccttctca aatgacgaaa tgaactggat tcggcaggcc 180

cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcgtac atctcctccc gcagctccac catctactac 240

gccgacgcag tcaaggggag gttcaccatc tcccgggaca acgcccggaa ctcactgtac 300

ctgcagatga actccctgag agctgaggac actgccgtct actactgcgc tagaaactcc 360

gatgaggacg gaagcttcga ctactggggc cagggaactc tggtgacagt ctcgagcgct 420

tctaccaagg gacccagcgt gttccctctg gctccttcca gcaagtctac ctctggcgga 480

acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac cgtgtcttgg 540

aactctggcg ctctgacatc cggcgtgcac acatttccag ctgtgctgca gtcctccggc 600

ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggaac ccagacctac 660

atctgcaatg tgaaccacaa gccttccaac accaaggtgg acaagagagt ggaacccaag 720

tcctgcgata agacccacac ctgtcctccc tgccctgccc ctgaactgct gggcggacct 780

agcgtgttcc tgttccctcc aaagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccctgaa 840

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 900

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggaaca gtacaacagc 960

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 1020

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg ccagccccta tcgagaaaac catcagcaag 1080

gccaagggcc agcctagaga gcctcaggtc tgcaccctgc ctcccagccg ggaagagatg 1140

accaagaacc aggtgtccct gagctgcgcc gtgaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1200

gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc tcccgtgctg 1260

gacagcgacg gcagcttctt cctggtgtcc aaactgaccg tggacaagag ccggtggcag 1320

cagggcaatg tgttcagctg tagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1380

aagtctctga gcctgagccc tggcaaa 1407

<210> 284

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 284

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaggtgcagc tcgtggaaag cgggggcggc ctggtccagc ctggaggatc cctgagactt 120

tcctgtgctg cttccgggtt caccttcagc aatgatgaga tgaactggat tcggcaagcc 180

ccgggcaagg gcctggaatg ggtcagctac atcacgtcta agtcctccac catctactat 240

gccgactccg tgaagggacg ctttaccatc tcacgcgaca acgcgcggaa cagcctttac 300

ctgcagatga actcactgcg cgccgaagat accgccgtgt actactgcgc tcgcggagtg 360

gatggagatt tttccttcga ttactgggga caaggcaccc tggtgaccgt cagctccgct 420

tctaccaagg gacccagcgt gttccctctg gctccttcca gcaagtctac ctctggcgga 480

acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac cgtgtcttgg 540

aactctggcg ctctgacatc cggcgtgcac acatttccag ctgtgctgca gtcctccggc 600

ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggaac ccagacctac 660

atctgcaatg tgaaccacaa gccttccaac accaaggtgg acaagagagt ggaacccaag 720

tcctgcgata agacccacac ctgtcctccc tgccctgccc ctgaactgct gggcggacct 780

agcgtgttcc tgttccctcc aaagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccctgaa 840

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 900

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggaaca gtacaacagc 960

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 1020

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg ccagccccta tcgagaaaac catcagcaag 1080

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aagtctctga gcctgagccc tggcaaa 1407

<210> 285

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 285

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<210> 286

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 286

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<210> 287

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 287

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<210> 288

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 288

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaggtgcagc tcgtggaatc cggaggtgga ctggtgcagc cggggggtag cctgcggctg 120

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<213> 人工序列

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多核苷酸"

<400> 289

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aactctggcg ctctgacatc cggcgtgcac acatttccag ctgtgctgca gtcctccggc 600

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<211> 1407

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<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 290

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<220>

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多核苷酸"

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<220>

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aactctggcg ctctgacatc cggcgtgcac acatttccag ctgtgctgca gtcctccggc 600

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acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 1020

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg ccagccccta tcgagaaaac catcagcaag 1080

gccaagggcc agcctagaga gcctcaggtc tgcaccctgc ctcccagccg ggaagagatg 1140

accaagaacc aggtgtccct gagctgcgcc gtgaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1200

gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc tcccgtgctg 1260

gacagcgacg gcagcttctt cctggtgtcc aaactgaccg tggacaagag ccggtggcag 1320

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<210> 293

<211> 1407

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 293

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtccagc tggtcgagtc cggcggtggg ctggtccagc ccggcggatc gctgcgcctg 120

tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc aacgacgaga tgaactggat cagacaggcc 180

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gccgacgccg tgaagggaag gttcaccatc agcagagata acgcgcggaa cagcctgtac 300

ctgcagatga actcactgcg ggctgaagac acagccgtct attactgtgc cagaggagtg 360

gaatccgatt tcagcttcga ctactgggga caaggaactc tggtcacggt cagctccgct 420

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acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac cgtgtcttgg 540

aactctggcg ctctgacatc cggcgtgcac acatttccag ctgtgctgca gtcctccggc 600

ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggaac ccagacctac 660

atctgcaatg tgaaccacaa gccttccaac accaaggtgg acaagagagt ggaacccaag 720

tcctgcgata agacccacac ctgtcctccc tgccctgccc ctgaactgct gggcggacct 780

agcgtgttcc tgttccctcc aaagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccctgaa 840

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 900

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggaaca gtacaacagc 960

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 1020

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg ccagccccta tcgagaaaac catcagcaag 1080

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aagtctctga gcctgagccc tggcaaa 1407

<210> 294

<211> 1410

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 294

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<210> 295

<211> 1410

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 295

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<210> 296

<211> 1410

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 296

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<211> 1410

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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多核苷酸"

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<221> 来源

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多核苷酸"

<400> 298

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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多核苷酸"

<400> 299

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

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atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<220>

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<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 301

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 120

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 302

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<210> 303

<211> 2175

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 303

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtgcagc tggtcgaaag cggagggggt ctggtccagc ctggagggtc cctgcggctg 120

tcctgcgccg cttccggctt caccttctcc aacgatgaaa tgaactggat ccgccaagcc 180

cctggaaagg gcctggaatg ggtgtcgtac atctcgagca ggtccagcac tatctactat 240

gccgacgcgg tgaagggacg cttcactatc agccgcgata acgcacgcaa ttccctctac 300

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acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 1020

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gccaagggcc agcctagaga gcctcaggtc tgcaccctgc ctcccagccg ggaagagatg 1140

accaagaacc aggtgtccct gagctgcgcc gtgaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1200

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gtccgacagg ctcctggaca aggcttggaa tggatgggcg gcatcatccc catcttcggc 1620

accgccaatt acgcccagaa attccagggc agagtgacca tcaccgccga caagtctacc 1680

tccaccgcct acatggaact gtccagcctg agatctgagg acaccgccgt gtactactgt 1740

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tgtcgggcct ctcagtccat catctccgac ctgaactggt atcagcagaa gcccggcaag 1980

gcccctaagc tgctgatcca tgctgcttcc agtctgcagt ctggcgtgcc ctctagattc 2040

tccggctctg gctctggcac cgactttacc ctgacaatct ccagcctgca gcctgaggac 2100

ttcgccacct actactgcca gcagtcctac agcacccctt acacctttgg ccagggcacc 2160

aagctggaaa tcaag 2175

<210> 304

<211> 2178

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 304

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caggtgcagc ttgtgcaaag cgggggaggc gtggtgcagc cgggacggag cctgcggctg 120

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gattacggcg attacggcct ggacgtgtgg ggcaagggaa ccacggtgac cgtctcctcc 420

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ggcctgtact ctctgtcctc tgtcgtgacc gtgccttcca gctctctggg aacccagacc 660

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ggcaccgcca attacgccca gaaattccag ggcagagtga ccatcaccgc cgacaagtct 1680

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ttctccggct ctggctctgg caccgacttt accctgacaa tctccagcct gcagcctgag 2100

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<210> 305

<211> 2169

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 305

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtgcagc tggtggaaag cggtggcggt ctggtgcagc ctggcggttc cctccggctg 120

tcatgtgctg cctccggatt ctcgttcaac gcgtatgcca tgaactgggt gaggcaggcc 180

ccgggaaagg gactggaatg ggtggggaga atccggacca agaacaataa ctacgctact 240

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ctgtaccttc agatgaacag cctcaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgccacc 360

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tctggctctg gcaccgactt taccctgaca atctccagcc tgcagcctga ggacttcgcc 2100

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gaaatcaag 2169

<210> 306

<211> 1155

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 306

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caactggtgc tgacccagcc cccttccgtc tccggcgccc cgggccagcg cgtcactatc 120

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<210> 307

<211> 1110

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 307

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caactggtgc tgacccagcc cccttccgtc tccggcgccc cgggccagcg cgtcactatc 120

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 308

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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cctccatcct ccgaggaact gcaggccaac aaggctaccc tcgtgtgcct gatctccgac 480

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<210> 309

<211> 1101

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 309

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

tccctcgtgc tgacccaacc tccttcagtc tccgtggccc ccggcaagac cgcccgcatc 120

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agcaacatca acgtgatcgt gctggaactg aaaggcagcg agacaacctt catgtgcgag 1020

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<210> 310

<211> 1161

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 310

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gacgtcgtca tgacccaatc cccgctctcc ctgccggtga ctctcggcca gccggcgtcc 120

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tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 660

gtgacccacc agggcctgag cagccccgtg accaagtcct tcaaccgggg cgagtgcggt 720

ggcggaggaa gcggaggcgg aggttctggc ggcggaggat ctgcccctac cagcagcagc 780

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ggcatcaaca actacaagaa ccccaagctg acccggatgc tgaccttcaa gttctacatg 900

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<210> 311

<211> 1116

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 311

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gacgtcgtca tgacccaatc cccgctctcc ctgccggtga ctctcggcca gccggcgtcc 120

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tccagagtgg aagcagagga cgtgggcgtc tattactgtt ggcaggggac tcatttcccc 360

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ctcaacaact tctaccctcg ggaagccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 540

tccggcaact cccaggaatc cgtcaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 600

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 660

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cctaccagca gcagcaccaa gaaaacccag ctccagctcg agcacctcct gctggacctg 780

cagatgatcc tgaacggcat caacaactac aagaacccca agctgacccg gatgctgacc 840

ttcaagttct acatgcccaa gaaggccacc gagctgaagc acctccagtg cctggaagag 900

gaactgaagc ccctggaaga agtgctgaac ctggcccaga gcaagaactt ccacctgagg 960

cccagggacc tgatcagcaa catcaacgtg atcgtgctgg aactgaaagg cagcgagaca 1020

accttcatgt gcgagtacgc cgacgagaca gccaccatcg tggaatttct gaaccggtgg 1080

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<210> 312

<211> 1860

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 312

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtgcagc tggtcgaaag cggagggggt ctggtccagc ctggagggtc cctgcggctg 120

tcctgcgccg cttccggctt caccttctcc aacgatgaaa tgaactggat ccgccaagcc 180

cctggaaagg gcctggaatg ggtgtcgtac atctcgagca ggtccagcac tatctactat 240

gccgacgcgg tgaagggacg cttcactatc agccgcgata acgcacgcaa ttccctctac 300

ctgcagatga actcgctcag agctgaggat actgccgtct actactgcgc ccgcggcgtg 360

gacggcgatt tttccttcga ttactgggga cagggcactc ttgtcaccgt gtcaagcgct 420

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acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tactttcctg agcctgtgac cgtgtcttgg 540

aactctggcg ctctgacatc cggcgtgcac acatttccag ctgtgctgca gtcctccggc 600

ctgtactctc tgtcctctgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggaac ccagacctac 660

atctgcaatg tgaaccacaa gccttccaac accaaggtgg acaagagagt ggaacccaag 720

tcctgcgata agacccacac ctgtcctccc tgccctgccc ctgaactgct gggcggacct 780

agcgtgttcc tgttccctcc aaagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccctgaa 840

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggatcccg aagtgaagtt caattggtac 900

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggaaca gtacaacagc 960

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 1020

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg ccagccccta tcgagaaaac catcagcaag 1080

gccaagggcc agcctagaga gcctcaggtc tgcaccctgc ctcccagccg ggaagagatg 1140

accaagaacc aggtgtccct gagctgcgcc gtgaagggct tctacccctc cgatatcgcc 1200

gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc tcccgtgctg 1260

gacagcgacg gcagcttctt cctggtgtcc aaactgaccg tggacaagag ccggtggcag 1320

cagggcaatg tgttcagctg tagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1380

aagtctctga gcctgagccc tggcaaaggt ggcggaggaa gcggaggcgg aggttctggc 1440

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gacaacaacg gagccgtgaa gtttcctcag ctgtgcaagt tttgtgatgt ccgcttcagc 1560

acctgtgaca accagaagtc atgcatgtcg aactgttcga tcaccagcat ttgcgaaaag 1620

cctcaagagg tgtgcgtggc cgtgtggcgc aagaacgacg aaaacatcac tctggaaacc 1680

gtgtgccatg atcctaagct cccgtaccat gacttcattc ttgaagatgc agcctccccc 1740

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tccgacgaat gtaacgacaa catcatcttc tcagaggaat acaacacctc aaacccggac 1860

<210> 313

<211> 1863

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 313

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caggtgcagc ttgtgcaaag cgggggaggc gtggtgcagc cgggacggag cctgcggctg 120

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gattacggcg attacggcct ggacgtgtgg ggcaagggaa ccacggtgac cgtctcctcc 420

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tggaactctg gcgctctgac atccggcgtg cacacatttc cagctgtgct gcagtcctcc 600

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gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgccagccc ctatcgagaa aaccatcagc 1080

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atgaccaaga accaggtgtc cctgagctgc gccgtgaagg gcttctaccc ctccgatatc 1200

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accgacaaca acggagccgt gaagtttcct cagctgtgca agttttgtga tgtccgcttc 1560

agcacctgtg acaaccagaa gtcatgcatg tcgaactgtt cgatcaccag catttgcgaa 1620

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gac 1863

<210> 314

<211> 1854

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 314

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtgcagc tggtggaaag cggtggcggt ctggtgcagc ctggcggttc cctccggctg 120

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ctgtaccttc agatgaacag cctcaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgccacc 360

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<210> 315

<211> 1491

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 315

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<211> 1485

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 316

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

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<211> 1944

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 317

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtgcagc tggtcgaaag cggagggggt ctggtccagc ctggagggtc cctgcggctg 120

tcctgcgccg cttccggctt caccttctcc aacgatgaaa tgaactggat ccgccaagcc 180

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ctgcagatga actcgctcag agctgaggat actgccgtct actactgcgc ccgcggcgtg 360

gacggcgatt tttccttcga ttactgggga cagggcactc ttgtcaccgt gtcaagcggt 420

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agcaacatcg gagcaggata cgacgtgcac tggtaccaac agctccccgg aaccgcgcct 600

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gattactact gccagtccta cgactcctcc ctgtccgagg aagtgttcgg aggcgggacg 780

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accgtggaca agagccggtg gcagcagggc aatgtgttca gctgtagcgt gatgcacgag 1440

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<210> 318

<211> 1938

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 318

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

caggtgcagc ttgtgcaaag cgggggaggc gtggtgcagc cgggacggag cctgcggctg 120

tcgtgcgccg cgagcggttt caccttctcc tcctacgcta tgcactgggt ccgccaggcg 180

ccgggcaagg gcctcgaatg ggtggccgtg atcagctacg atggctccaa caagtactac 240

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ctccagatga actccctccg ggccgaagac acagccgtct actactgtgc gagagagctc 360

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gaggaacagt acaacagcac ctaccgggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1080

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tacccctccg atatcgccgt ggaatgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1320

accacccctc ccgtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tggtgtccaa actgaccgtg 1380

gacaagagcc ggtggcagca gggcaatgtg ttcagctgta gcgtgatgca cgaggccctg 1440

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ggaggcggag gttctggcgg cggaggatct attcctccac acgtgcaaaa gtcggtgaac 1560

aatgatatga tcgtcaccga caacaacgga gccgtgaagt ttcctcagct gtgcaagttt 1620

tgtgatgtcc gcttcagcac ctgtgacaac cagaagtcat gcatgtcgaa ctgttcgatc 1680

accagcattt gcgaaaagcc tcaagaggtg tgcgtggccg tgtggcgcaa gaacgacgaa 1740

aacatcactc tggaaaccgt gtgccatgat cctaagctcc cgtaccatga cttcattctt 1800

gaagatgcag cctcccccaa gtgcatcatg aaggagaaga agaagcctgg cgaaaccttc 1860

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<210> 319

<211> 1512

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 319

atgggccgcg gacttctgcg cgggctgtgg cctctgcaca tcgtgctgtg gacccgcatc 60

gcgtccacta ttcctccaca cgtgcaaaag tcggtgaaca atgatatgat cgtcaccgac 120

aacaacggag ccgtgaagtt tcctcagctg tgcaagtttt gtgatgtccg cttcagcacc 180

tgtgacaacc agaagtcatg catgtcgaac tgttcgatca ccagcatttg cgaaaagcct 240

caagaggtgt gcgtggccgt gtggcgcaag aacgacgaaa acatcactct ggaaaccgtg 300

tgccatgatc ctaagctccc gtaccatgac ttcattcttg aagatgcagc ctcccccaag 360

tgcatcatga aggagaagaa gaagcctggc gaaaccttct tcatgtgctc atgcagctcc 420

gacgaatgta acgacaacat catcttctca gaggaataca acacctcaaa cccggacggt 480

ggcggaggaa gcggaggcgg aggttctggc ggcggaggat ctgcttctac caagggaccc 540

agcgtgttcc ctctggctcc ttccagcaag tctacctctg gcggaacagc tgctctgggc 600

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acatccggcg tgcacacatt tccagctgtg ctgcagtcct ccggcctgta ctctctgtcc 720

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cacacctgtc ctccctgccc tgcccctgaa ctgctgggcg gacctagcgt gttcctgttc 900

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gtggatgtgt cccacgagga tcccgaagtg aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa 1020

gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gaacagtaca acagcaccta ccgggtggtg 1080

tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg 1140

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agagagcctc aggtctgcac cctgcctccc agccgggaag agatgaccaa gaaccaggtg 1260

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<211> 840

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 320

atgggccgcg gacttctgcg cgggctgtgg cctctgcaca tcgtgctgtg gacccgcatc 60

gcgtccacta ttcctccaca cgtgcaaaag tcggtgaaca atgatatgat cgtcaccgac 120

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caagaggtgt gcgtggccgt gtggcgcaag aacgacgaaa acatcactct ggaaaccgtg 300

tgccatgatc ctaagctccc gtaccatgac ttcattcttg aagatgcagc ctcccccaag 360

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gacgaatgta acgacaacat catcttctca gaggaataca acacctcaaa cccggacggt 480

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cctaccgtga cactgttccc tccatcctcc gaggaactgc aggccaacaa ggctaccctc 600

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<210> 321

<211> 2181

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 321

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtgcagc tggtggaaag cggtggcggt ctggtgcagc ctggcggttc cctccggctg 120

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ggccagcccc gcgaacctca ggtgtacaca ctgcctccct gccgggaaga gatgaccaag 1140

aaccaggtgt ccctgtggtg cctggtcaag ggcttctacc cctccgatat cgccgtggaa 1200

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ctgagcctgt ctcctggcaa aggtggcgga ggaagcggag gcggaggttc tggcggcgga 1440

ggatctgaag tgcagctggt cgaaagcgga gggggtctgg tccagcctgg agggtccctg 1500

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ggcgtggacg gcgatttttc cttcgattac tggggacagg gcactcttgt caccgtgtca 1800

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<210> 322

<211> 2175

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 322

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gaagtgcagc tggtggaaag cggtggcggt ctggtgcagc ctggcggttc cctccggctg 120

tcatgtgctg cctccggatt ctcgttcaac gcgtatgcca tgaactgggt gaggcaggcc 180

ccgggaaagg gactggaatg ggtggggaga atccggacca agaacaataa ctacgctact 240

tactacgccg actccgtcaa ggaccggttc acaatttccc gggacgacag caagagctca 300

ctgtaccttc agatgaacag cctcaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgccacc 360

ttttacggca acggtgtgtg gggacaggga acaactgtca ccgtgtcctc cgcttctacc 420

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gctctgggct gcctggtcaa ggactacttt cctgagcctg tgaccgtgtc ttggaactct 540

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aatgtgaacc acaagccttc caacaccaag gtggacaaga gagtggaacc caagtcctgc 720

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cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcat caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 1020

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cggctgtcgt gcgccgcgag cggtttcacc ttctcctcct acgctatgca ctgggtccgc 1560

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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多肽"

<400> 323

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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Ser Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val

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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 324

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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多肽"

<400> 324

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

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Glu Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Ser Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val

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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ser Leu Tyr

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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Gly Val Asp Gly Asp Phe Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

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<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 325

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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Glu Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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多肽"

<400> 326

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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<213> 人工序列

<220>

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多肽"

<400> 327

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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<213> 人工序列

<220>

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多肽"

<400> 328

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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<213> 人工序列

<220>

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多肽"

<400> 329

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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<213> 人工序列

<220>

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多肽"

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<213> 人工序列

<220>

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多肽"

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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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<213> 人工序列

<220>

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多肽"

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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 333

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<220>

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多肽"

<400> 334

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<220>

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<220>

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多肽"

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<213> 人工序列

<220>

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多肽"

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多肽"

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<213> 人工序列

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<213> 人工序列

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<400> 379

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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly

435 440 445

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val

450 455 460

Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu

465 470 475 480

Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met

485 490 495

His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val

500 505 510

Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

515 520 525

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln

530 535 540

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

545 550 555 560

Glu Leu Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr

565 570 575

Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

580 585 590

Gly Gly Gly Gly Ser Ser Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser

595 600 605

Val Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile

610 615 620

Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

625 630 635 640

Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu

645 650 655

Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser

660 665 670

Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp

675 680 685

Ser Ser Ser Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val

690 695 700

Leu

705

<210> 394

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

寡核苷酸"

<400> 394

ggcggcggag gatctggcgg aggcggatct 30

<210> 395

<211> 681

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 395

gacaagaccc atacctgtcc tccatgtcct gctccagagc tgctcggagg cccttccgtg 60

tttctgttcc ctccaaagcc taaggacacc ctgatgatct ctcggacccc tgaagtgacc 120

tgcgtggtgg tggatgtgtc tcacgaggat cccgaagtga agttcaattg gtacgtggac 180

ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cctagagagg aacagtacaa ctccacctac 240

agagtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggattggc tgaacggcaa agagtacaag 300

tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgct cctatcgaaa agaccatctc caaggccaag 360

ggccagccta gggaacccca ggtttacacc ctgcctccat gccgggaaga gatgaccaag 420

aaccaggtgt ccctgtggtg cctggtcaag ggcttctacc cttccgatat cgccgtggaa 480

tgggagagca atggccagcc tgagaacaac tacaagacca cacctcctgt gctggactcc 540

gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg acagtggaca agtccagatg gcagcagggc 600

aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca acagattcac ccagaagtcc 660

ctgtctctgt cccctggaaa a 681

<210> 396

<211> 24

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

寡核苷酸"

<400> 396

caccatcacc atcatcacca ccac 24

<210> 397

<211> 795

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多核苷酸"

<400> 397

atggaaaccg acacactgct gctgtgggtg ctgctcttgt gggtgccagg atctacagga 60

gacaagaccc atacctgtcc tccatgtcct gctccagagc tgctcggagg cccttccgtg 120

tttctgttcc ctccaaagcc taaggacacc ctgatgatct ctcggacccc tgaagtgacc 180

tgcgtggtgg tggatgtgtc tcacgaggat cccgaagtga agttcaattg gtacgtggac 240

ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cctagagagg aacagtacaa ctccacctac 300

agagtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggattggc tgaacggcaa agagtacaag 360

tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgct cctatcgaaa agaccatctc caaggccaag 420

ggccagccta gggaacccca ggtttacacc ctgcctccat gccgggaaga gatgaccaag 480

aaccaggtgt ccctgtggtg cctggtcaag ggcttctacc cttccgatat cgccgtggaa 540

tgggagagca atggccagcc tgagaacaac tacaagacca cacctcctgt gctggactcc 600

gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg acagtggaca agtccagatg gcagcagggc 660

aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca acagattcac ccagaagtcc 720

ctgtctctgt cccctggaaa aggcggcgga ggatctggcg gaggcggatc tcaccatcac 780

catcatcacc accac 795

<210> 398

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 398

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 399

<211> 227

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 399

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 400

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 400

His His His His His His His His

1 5

<210> 401

<211> 245

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 401

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His His His

225 230 235 240

His His His His His

245

<210> 402

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 402

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Asp Glu Met Asn

1 5 10

<210> 403

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 403

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His

1 5 10

<210> 404

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 404

Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 405

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 405

Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 406

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 406

Phe Ile Ser Gly Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 407

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 407

Tyr Ile Thr Ser Lys Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 408

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 408

Tyr Ile Thr Ser Lys Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 409

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 409

Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Thr

1 5 10 15

Gly

<210> 410

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 410

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 411

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 411

Val Ile Pro Tyr Tyr Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 412

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 412

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 413

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 413

Gly Val Asp Gly Asp Phe Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 414

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 414

Asn Ser Asp Glu Asp Gly Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 415

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 415

Gly Val Asp Gly Asp Phe Ser Phe Asp Val

1 5 10

<210> 416

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 416

Ser Val Asp Gly Asp Gly Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 417

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 417

Ser Ser Asp Gly Ser Thr Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 418

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 418

Asn Ser Asp Ser Asp Gly Ser Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 419

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 419

Gly Val Asp Gly Asp Phe Ser Phe Asp Phe

1 5 10

<210> 420

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 420

Ser Gly Arg Leu Asp Gly Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 421

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 421

Gly Val Glu Ser Asp Phe Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 422

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 422

Glu Leu Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Leu Asp Val

1 5 10

<210> 423

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 423

Glu Leu Asp Tyr Gly Asp Trp Gly Leu Asp Val

1 5 10

<210> 424

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 424

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser

20 25

<210> 425

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 425

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser

20 25

<210> 426

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 426

Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser

1 5 10

<210> 427

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 427

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala

1 5 10

<210> 428

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 428

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ser Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 429

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 429

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 430

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 430

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 431

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 431

Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 432

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 432

Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His

1 5 10

<210> 433

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 433

Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His

1 5 10

<210> 434

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 434

Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser

1 5

<210> 435

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 435

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser

1 5

<210> 436

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 436

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Glu Glu Val

1 5 10

<210> 437

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 437

Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val

1 5 10

<210> 438

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 438

Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys

20

<210> 439

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 439

Ser Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys

20

<210> 440

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 440

Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 441

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 441

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr

1 5 10 15

<210> 442

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 442

Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser

1 5 10 15

Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 443

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 443

Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 444

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 444

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

1 5 10

<210> 445

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 445

Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

1 5 10

<210> 446

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 446

Gly Phe Ser Phe Asn Ala Tyr Ala Met Asn

1 5 10

<210> 447

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 447

Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

Val Lys Asp

<210> 448

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 448

Phe Tyr Gly Asn Gly Val

1 5

<210> 449

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 449

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser

20 25

<210> 450

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 450

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

1 5 10

<210> 451

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 451

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr

20 25 30

<210> 452

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 452

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr

20 25 30

<210> 453

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 453

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 454

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 454

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Phe Leu Asn

1 5 10 15

<210> 455

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 455

Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser

1 5

<210> 456

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 456

Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Tyr Thr

1 5

<210> 457

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 457

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys

20

<210> 458

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 458

Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 459

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 459

Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 460

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 460

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 461

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 461

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser

1 5 10

<210> 462

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 462

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 463

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 463

Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Ser Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 464

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 464

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser

20 25

<210> 465

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 465

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

1 5 10

<210> 466

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 466

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu

1 5 10 15

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 467

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 467

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ser Asp Leu Asn

1 5 10

<210> 468

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 468

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 469

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 469

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 470

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 470

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

20

<210> 471

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 471

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile His

1 5 10 15

<210> 472

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 472

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 473

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<400> 473

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 474

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<220>

<221> 变体

<222> (1)..(1)

<223> /替换="Phe"

<220>

<221> 变体

<222> (3)..(3)

<223> /替换="Thr"

<220>

<221> 变体

<222> (4)..(4)

<223> /替换="Gly"

<220>

<221> 变体

<222> (5)..(5)

<223> /替换="Lys"或"Gly"或"Ser"

<220>

<221> 变体

<222> (14)..(14)

<223> /替换="Ser"

<220>

<221> 变体

<222> (16)..(16)

<223> /替换="Thr"

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(17)

<400> 474

Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 475

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<220>

<221> 变体

<222> (1)..(1)

<223> /替换="Asn"或"Ser"

<220>

<221> 变体

<222> (2)..(2)

<223> /替换="Ser"或"Gly"

<220>

<221> 变体

<222> (3)..(3)

<223> /替换="Glu"或"Arg"

<220>

<221> 变体

<222> (4)..(4)

<223> /替换="Ser"或"Glu"或"Leu"

<220>

<221> 变体

<222> (5)..(5)

<223> /替换="Ser"

<220>

<221> 变体

<222> (6)..(6)

<223> /替换="Gly"或"Thr"

<220>

<221> 变体

<222> (10)..(10)

<223> /替换="Val"或"Phe"或"Ile"

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(10)

<400> 475

Gly Val Asp Gly Asp Phe Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 476

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<220>

<221> 变体

<222> (1)..(1)

<223> /替换="Phe"

<220>

<221> 变体

<222> (4)..(4)

<223> /替换="Gly"

<220>

<221> 变体

<222> (5)..(5)

<223> /替换="Arg"

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(17)

<400> 476

Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 477

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<220>

<221> 变体

<222> (1)..(1)

<223> /替换="Asn"

<220>

<221> 变体

<222> (2)..(2)

<223> /替换="Ser"

<220>

<221> 变体

<222> (4)..(4)

<223> /替换="Glu"

<220>

<221> 变体

<222> (6)..(6)

<223> /替换="Gly"

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(10)

<400> 477

Gly Val Asp Gly Asp Phe Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 478

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<220>

<221> 变体

<222> (3)..(3)

<223> /替换="Pro"

<220>

<221> 变体

<222> (5)..(5)

<223> /替换="Tyr"

<220>

<221> 变体

<222> (8)..(8)

<223> /替换="Asp"

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(17)

<400> 478

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 479

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

肽"

<220>

<221> 变体

<222> (7)..(7)

<223> /替换="Trp"

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(11)

<400> 479

Glu Leu Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Leu Asp Val

1 5 10

<210> 480

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 480

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ala Tyr

20 25 30

Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Thr Lys Asn Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp

50 55 60

Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Thr Phe Tyr Gly Asn Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 481

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注释="人工序列的描述：合成的

多肽"

<400> 481

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Phe Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly

85 90 95

Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Claims

1.一种多特异性分子，包含：

(i)抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)；

(ii)抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)；以及

(iii)TGF-β抑制剂。

2.根据权利要求1所述的多特异性分子，其中所述多特异性分子具有以下特性中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或更多个)：

(i)相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞或CSF1R阴性、CCR2阳性细胞，所述多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，所述多特异性分子与所述CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的结合比所述多特异性分子与所述CSF1R阳性、CCR2阴性细胞或所述CSF1R阴性、CCR2阳性细胞的结合强至少2、4、6、8、10、15、20或25倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的；

(ii)相对于CSF1R阳性、CCR2阴性细胞，所述多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，所述多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的EC50不大于所述多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的EC50的60％、50％、40％、30％、20％或10％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的；

(iii)相对于CSF1R阴性、CCR2阳性细胞，所述多特异性分子优先结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞，例如，所述多特异性分子结合CSF1R阳性、CCR2阳性细胞的EC50不大于所述多特异性分子结合CSF1R阴性、CCR2阳性细胞的EC50的50％、40％、30％、20％、10％或5％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例2中参照图1描述的方法测量的；

(iv)相对于T细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞)或朗格汉斯细胞，所述多特异性分子优先结合肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或骨髓来源抑制细胞(MDSC)，例如，所述多特异性分子与TAM或MDSC的结合比所述多特异性分子与T细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、组织驻留巨噬细胞(例如库普弗细胞)或朗格汉斯细胞的结合强至少2、4、6、8、10、15、20或25倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例6中参照图5描述的方法测量的；

(v)所述多特异性分子抑制单核细胞迁移，例如单核细胞趋化蛋白1(MCP1)诱导的单核细胞迁移，例如，将MCP1诱导的单核细胞迁移降低至少40％、50％、60％或70％，如使用跨孔板迁移测定法测量的，例如使用实施例3中参照图2描述的方法测量的；

(vi)所述多特异性分子抑制巨噬细胞例如骨髓来源巨噬细胞的增殖，例如CSF-1诱导的骨髓来源巨噬细胞的增殖，例如，将CSF-1诱导的骨髓来源巨噬细胞的增殖降低至少50％、60％、70％或80％，例如使用细胞增殖MTT测定法测量的，例如使用实施例4中参照图3B描述的方法测量的；

(vii)所述多特异性分子不抑制或基本上不抑制单核细胞例如骨髓来源单核细胞的分化，例如，CSF-1诱导的骨髓来源单核细胞的分化，例如，不将CSF-1诱导的骨髓来源单核细胞分化降低超过2％、4％、6％、8％或10％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例5中参照图4描述的方法测量的；

(viii)所述多特异性分子在体内消耗抑制性髓样细胞，例如TAM或MDSC，例如，将抑制性髓样细胞例如TAM或MDSC的数目减少至少80％、85％、90％、95％、99％或99.5％，例如，使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例7中参照图6所述的方法测量的；

(ix)所述多特异性分子在体内不消耗或基本上不消耗组织驻留巨噬细胞，例如库普弗细胞，例如，不将组织驻留巨噬细胞例如库普弗细胞的数目减少超过4％、6％、8％、10％或15％，例如使用免疫组织化学分析测量的，例如使用实施例8中参照图7B和图7D描述的方法测量的；

(x)所述多特异性分子增加TAM上的CD86或MHCII类表达，例如使用流式细胞术分析或免疫组织化学分析测量的，例如使用参照图21描述的方法测量的；

(xi)所述多特异性分子不抑制或基本上不抑制CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的CSF-1依赖性细胞存活，例如，不将CSF1R阳性、CCR2阴性细胞的CSF-1依赖性细胞存活降低超过5％、10％或15％，例如使用细胞活力MTT测定法测量的，例如使用实施例9中参照图8A描述的方法测量的；

(xii)所述多特异性分子在体内增加CD8+T细胞肿瘤浸润，例如，使肿瘤中CD3+T细胞中CD8+T细胞的百分比增加至少1.5倍、2倍或2.5倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例10中参照图9描述的方法测量的；

(xiii)所述多特异性分子在体内降低肿瘤中的Treg频率，例如，将肿瘤中的Treg频率降低至少15％、20％、25％或30％，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例11中参照10A描述的方法测量的；

(xiv)所述多特异性分子在体内增加肿瘤中的CD8+T细胞/Treg比，例如使肿瘤中的CD8+T细胞/Treg比提高至少2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或4.5倍，例如使用流式细胞术分析测量的，例如使用实施例11中参照图10B描述的方法测量的；

(xv)所述多特异性分子降低肿瘤生长，增加荷瘤动物的生存率，和/或增强抗肿瘤免疫记忆，例如使用实施例12中参照图11A和图11B描述的方法测量的，或者使用实施例19中参照图23描述的方法测量的；

(xvi)相对于中间型单核细胞或非经典单核细胞，所述多特异性分子优先结合经典单核细胞，例如使用实施例28中参照图39B和图39D描述的方法测量的；或者

(xvii)所述多特异性分子将TGFβ的活性降低例如至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，例如使用实施例28中参照图40A-图40F描述的方法测量。

3.根据权利要求1或2所述的多特异性分子，其中所述抗CSF1R结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区(VH)包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3，并且所述轻链可变区(VL)包含轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、474、475、432、434和436的氨基酸序列。

4.根据权利要求3所述的多特异性分子，其中所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQID NO:402、476和477的氨基酸序列。

5.根据权利要求3或4所述的多特异性分子，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含以下的氨基酸序列：

SEQ ID NO:402、405、413、432、434和436，

SEQ ID NO:402、404、413、432、434和436，

SEQ ID NO:402、406、413、432、434和436，

SEQ ID NO:402、404、414、432、434和436，

SEQ ID NO:402、407、413、432、434和436，

SEQ ID NO:402、404、415、432、434和436，

SEQ ID NO:402、408、413、432、434和436，

SEQ ID NO:402、404、416、432、434和436，

SEQ ID NO:402、404、417、432、434和436，

SEQ ID NO:402、409、413、432、434和436，

SEQ ID NO:402、404、418、432、434和436，

SEQ ID NO:402、404、419、432、434和436，

SEQ ID NO:402、404、420、432、434和436，或者

SEQ ID NO:402、404、421、432、434和436。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的多特异性分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:323-336中任一项的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列，任选地，其中所述VH包含SEQ ID NO:324的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。

7.根据权利要求3至6中任一项所述的多特异性分子，其中所述VH包含由SEQ ID NO:129的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

8.根据权利要求3至7中任一项所述的多特异性分子，其中所述VL包含SEQ ID NO:341的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。

9.根据权利要求3至8中任一项所述的多特异性分子，其中所述VL包含由SEQ ID NO:130的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

10.根据权利要求3至9中任一项所述的多特异性分子，其中所述VH和VL分别包含以下的氨基酸序列：

SEQ ID NO:324和341，

SEQ ID NO:323和341，

SEQ ID NO:325和341，

SEQ ID NO:326和341，

SEQ ID NO:327和341，

SEQ ID NO:328和341，

SEQ ID NO:329和341，

SEQ ID NO:330和341，

SEQ ID NO:331和341，

SEQ ID NO:332和341，

SEQ ID NO:333和341，

SEQ ID NO:334和341，

SEQ ID NO:335和341，或者

SEQ ID NO:336和341。

11.根据权利要求3至10中任一项所述的多特异性分子，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。

12.根据权利要求3至11中任一项所述的多特异性分子，其包含由SEQ ID NO:128的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

13.根据权利要求1或2所述的多特异性分子，其中所述抗CSF1R结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区(VH)包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3，并且所述轻链可变区(VL)包含轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、478、479、433、435和437的氨基酸序列。

14.根据权利要求13所述的多特异性分子，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含以下的氨基酸序列：

SEQ ID NO:403、411、422、433、435和437，

SEQ ID NO:403、410、422、433、435和437，

SEQ ID NO:403、410、423、433、435和437，或者

SEQ ID NO:403、412、422、433、435和437。

15.根据权利要求13或14所述的多特异性分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:337-340中任一项的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列，任选地，其中所述VH包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的多特异性分子，其中所述VH包含由SEQ IDNO:138的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的多特异性分子，其中所述VL包含SEQ ID NO:139或342的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列，任选地，其中所述VL包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。

18.根据权利要求13至17中任一项所述的多特异性分子，其中所述VL包含由SEQ IDNO:140的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

19.根据权利要求13-18中任一项所述的多特异性分子，其中所述VH和VL分别包含以下氨基酸序列：

SEQ ID NO:339和139，

SEQ ID NO:337和342，

SEQ ID NO:338和342，

SEQ ID NO:339和342，或者

SEQ ID NO:340和342。

20.根据权利要求13至19中任一项所述的多特异性分子，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。

21.根据权利要求13至20中任一项所述的多特异性分子，其包含由SEQ ID NO:137的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的多特异性分子，其中所述抗CCR2结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区(VH)包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3，并且所述轻链可变区(VL)包含轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:446、447、448、454、455和456的氨基酸序列。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的多特异性分子，其中所述VH不包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列，并且/或者所述VL不包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的多特异性分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:343或344的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列，任选地，其中所述VH包含SEQ ID NO:343的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的多特异性分子，其中所述VH包含由SEQ ID NO:133的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的多特异性分子，其中所述VL包含SEQ ID NO:345的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的多特异性分子，所述VL包含由SEQ ID NO:272的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的多特异性分子，其中所述VH和VL分别包含以下的氨基酸序列：

SEQ ID NO:343和345，或者

SEQ ID NO:344和345。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的多特异性分子，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的多特异性分子，其包含由SEQ ID NO:132的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的多特异性分子，其包含SEQ ID NO:373的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的多特异性分子，其包含由SEQ ID NO:134的核苷酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％或95％同一性的核苷酸序列编码的氨基酸序列。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的多特异性分子，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列、SEQ ID NO:131的氨基酸序列、SEQ ID NO:373的氨基酸序列。

34.根据权利要求1至32中任一项所述的多特异性分子，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列、SEQ ID NO:131的氨基酸序列、SEQ ID NO:373的氨基酸序列。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的多特异性分子，其中：

(i)所述抗CSF1R抗体分子与CSF1R单价结合，并且/或者

(ii)所述抗CCR2抗体分子与CCR2单价结合，

任选地，其中所述多特异性分子与CSF1R单价结合，并与CCR2单价结合。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的多特异性分子，其中：

(i)在CCR2的存在下，所述多特异性分子抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CSF1R和CCR2时，所述多特异性分子将所述细胞中CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且/或者

(ii)在不存在CCR2的情况下，所述多特异性分子不抑制或基本不抑制CSF1R，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CSF1R但不表达CCR2时，所述多特异性分子不降低CSF1R的活性(例如，CSF1R信号传导，例如，CSF1诱导的CSF1R信号传导)，或不将CSF1R的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的多特异性分子，其中：

(i)在存在CSF1R的情况下，所述多特异性分子抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面同时表达CCR2和CSF1R时，所述多特异性分子将所述细胞中CCR2的活性降低例如至少40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且/或者

(ii)在不存在CSF1R的情况下，所述多特异性分子不抑制或基本不抑制CCR2，任选地，其中当细胞在细胞表面表达CCR2但不表达CSF1R时，所述多特异性分子不降低CCR2的活性，或不将CCR2的活性降低超过2％、4％、6％、8％、10％或15％。

38.根据权利要求1至37中任一项所述的多特异性分子，其中所述TGFβ抑制剂抑制TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1和TGF-β3两者或TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三者，例如使用实施例20中参照图26B描述的方法测量。

39.根据权利要求1至38中任一项所述的多特异性分子，其中所述TGFβ抑制剂包含TGF-β受体多肽(例如，TGF-β受体的胞外域或其功能变体)。

40.根据权利要求1至39中任一项所述的多特异性分子，其中所述TGF-β抑制剂包含以下的一种、两种或全部：TGFBR1多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR1多肽)、TGFBR2多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR2多肽)或TGFBR3多肽(例如，1、2、3个或更多个TGFBR3多肽)。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的多特异性分子，其中所述TGF-β抑制剂包含TGFBR1多肽，任选地，其中所述TGF-β抑制剂包含：

(i)TGFBR1的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，

(ii)SEQ ID NO:95、96、97、120、121或122的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，或

(iii)SEQ ID NO:104或105的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

42.根据权利要求1至41中任一项所述的多特异性分子，其中所述TGF-β抑制剂包含TGFBR2多肽，任选地，其中所述TGF-β抑制剂包含：

(i)TGFBR2的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，

(ii)SEQ ID NO:98、99、123或124的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，或

(iii)选自SEQ ID NO:100、101、102和103的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

43.根据权利要求1至42中任一项所述的多特异性分子，其中所述TGF-β抑制剂包含TGFBR3多肽，任选地，其中所述TGF-β抑制剂包含：

(i)TGFBR3的胞外域，或与其基本相同的序列(例如与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，

(ii)SEQ ID NO:106、107、125或126的胞外域，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，或

(iii)SEQ ID NO:108的氨基酸序列，或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)。

44.根据权利要求1-43中任一项所述的多特异性分子，其中所述TGF-β抑制剂包含形成同二聚体的两个TGF-β受体多肽，任选地，其中所述TGF-β抑制剂包含：

(i)形成同二聚体的两个TGFBR1多肽，

(ii)形成同二聚体的两个TGFBR2多肽，或者

(iii)形成同二聚体的两个TGFBR3多肽。

45.根据权利要求1-44中任一项所述的多特异性分子，其中所述TGF-β抑制剂包含形成异二聚体的两个TGF-β受体多肽，任选地，其中所述TGF-β抑制剂包含：

(i)形成异二聚体的TGFBR1多肽和TGFBR2多肽，

(ii)形成异二聚体的TGFBR1多肽和TGFBR3多肽，或者

(iii)形成异二聚体的TGFBR2多肽和TGFBR3多肽。

46.根据权利要求1-45中任一项所述的多特异性分子，其中所述TGF-β抑制剂包含第一TGF-β受体多肽和第二TGF-β受体多肽。

47.根据权利要求46所述的多特异性分子，其中所述多特异性分子包含第一Fc区(例如，第一CH1-Fc区)和第二Fc区(例如，第二CH1-Fc区)，任选地，其中：

(i)所述第一TGF-β受体多肽例如通过接头连接至所述第一Fc区(例如，第一CH1-Fc区)，例如所述第一Fc区(例如，第一CH1-Fc区)的C末端，和

(ii)所述第二TGF-β受体多肽例如通过接头连接至所述第二Fc区(例如，第二CH1-Fc区)，例如所述第二Fc区(例如，第二CH1-Fc区)的C末端，任选地，其中

所述第一TGF-β受体多肽和所述第二TGF-β受体多肽形成同二聚体或异二聚体，例如同二聚体，任选地，其中：

所述第一TGF-β受体多肽或第二TGF-β受体多肽包含TGFBR1、TGFBR2或TGFBR3的胞外域，例如，TGFBR2的胞外域，任选地，其中：

所述多特异性分子具有图35A或图35B的构型。

48.根据权利要求47所述的多特异性分子，其中所述多特异性分子包含：

(i)SEQ ID NO:192的氨基酸序列和SEQ ID NO:193的氨基酸序列，

(ii)SEQ ID NO:192的氨基酸序列和SEQ ID NO:195的氨基酸序列，

(iii)SEQ ID NO:194的氨基酸序列和SEQ ID NO:193的氨基酸序列，或者

(iv)SEQ ID NO:194的氨基酸序列和SEQ ID NO:195的氨基酸序列。

49.根据权利要求46所述的多特异性分子，其中所述多特异性分子包含重链恒定区1(CH1)和轻链恒定区(CL)，任选地，其中：

(i)所述第一TGF-β受体多肽例如通过接头连接至所述CH1，例如所述CH1的N末端，并且

(ii)所述第二TGF-β受体多肽例如通过接头连接至所述CL，例如所述CL的N末端，任选地，其中：

所述第一TGF-β受体多肽和所述第二TGF-β受体多肽形成同二聚体或异型二聚体，例如同二聚体，任选地，其中：

所述多特异性分子具有图35C或图35D的构型。

50.根据权利要求49所述的多特异性分子，其中所述多特异性分子包含：

(i)SEQ ID NO:196的氨基酸序列和SEQ ID NO:198的氨基酸序列，

(i)SEQ ID NO:196的氨基酸序列和SEQ ID NO:199的氨基酸序列，

(iii)SEQ ID NO:197的氨基酸序列和SEQ ID NO:198的氨基酸序列，或者

(iv)SEQ ID NO:197的氨基酸序列和SEQ ID NO:199的氨基酸序列。

51.根据权利要求1至45中任一项所述的多特异性分子，其中：

(i)所述TGF抑制剂例如通过接头连接至所述抗CSF1R结合部分(例如，抗CSF1R抗体分子)或所述抗CCR2结合部分(例如，抗CCR2抗体分子)；

(ii)所述抗CSF1R结合部分和/或所述抗CCR2结合部分包含Fc区，其中所述TGF抑制剂例如通过接头连接至所述Fc区，例如所述Fc区的C末端；

(iii)所述多特异性分子包含第一TGF-β抑制剂和第二TGF-β抑制剂，其中所述第一TGF-β抑制剂例如通过接头连接至所述抗CSF1R结合部分(例如抗CSF1R抗体分子)并且所述第二TGF-β抑制剂例如通过接头连接至所述抗CCR2结合部分(例如抗CCR2抗体分子)；或者

(iv)所述抗CSF1R结合部分包含第一Fc区，所述抗CCR2结合部分包含第二Fc区，并且所述多特异性分子包含第一TGF-β抑制剂和第二TGF-β抑制剂，其中所述第一TGF-β抑制剂例如通过接头连接至所述第一Fc区，例如所述第一Fc区的C末端，并且所述第二TGF-β抑制剂例如通过接头连接至所述第二Fc区，例如所述第二Fc区的C末端。

52.根据权利要求1至45中任一项所述的多特异性分子，其中：

(i)所述抗CSF1R结合部分包含第一轻链和第一重链，其中所述第一重链包含第一Fc区，其中所述第一Fc区的C末端连接至TGFBR2的胞外域或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)；并且

(ii)所述抗CCR2结合部分包含第二轻链和第二重链，其中所述第二重链包含第二Fc区，其中所述第二Fc区的C末端连接至TGFBR2的胞外域或与其基本相同的序列(例如，与其至少80％、85％、90％或95％相同的序列)，任选地，其中：

所述多特异性分子具有图12B所示的构型。

53.根据权利要求1至52中任一项所述的多特异性分子，其包含表34或表28中公开的分子。

54.根据权利要求1至53中任一项所述的多特异性分子，其具有图39F或图12A-图12J中的任一个所示的构型。

55.一种结合CSF1R的抗体分子，其包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)，以及具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中：

(i)所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:402、474和475的氨基酸序列；并且

(ii)所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:432、434和436，或SEQ ID NO:433、435和437的氨基酸序列。

56.根据权利要求55所述的抗体分子，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:402、405、413、432、434和436的氨基酸序列。

57.根据权利要求55或56所述的抗体分子，其中所述VH和VL分别包含SEQ ID NO:324和341的氨基酸序列。

58.一种结合CSF1R的抗体分子，其包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)，以及具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中：

(i)所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:403、478和479的氨基酸序列；并且

(ii)所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:433、435和437，或SEQ ID NO:432、434和436的氨基酸序列。

59.根据权利要求58所述的抗体分子，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:403、411、422、433、435和437的氨基酸序列。

60.根据权利要求58或59所述的抗体分子，其中所述VH和VL分别包含SEQ ID NO:339和139的氨基酸序列。

61.一种结合CCR2的抗体分子，其包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)以及具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:446、447、448、454、455和456的氨基酸序列，并且其中：

(i)所述VH不包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列，或者

(ii)所述VL不包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列。

62.根据权利要求61所述的抗体分子，其中所述VH和VL分别包含SEQ ID NO:343和345的氨基酸序列。

63.一种结合PD-L1的抗体分子，其包含具有重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3的重链可变区(VH)以及具有轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3的轻链可变区(VL)，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:461、462、463、467、468和469的氨基酸序列。

64.根据权利要求63所述的抗体分子，其中所述VH包含SEQ ID NO:346的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

65.根据权利要求63或64所述的抗体分子，其中所述VL包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列，或与其具有至少90％、92％、94％、96％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

66.根据权利要求63至65中任一项所述的抗体分子，其中所述VH和VL分别包含SEQ IDNO:346和347的氨基酸序列。

67.一种包含抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分的多特异性分子，其中所述抗CSF1R结合部分包含权利要求55至60中任一项所述的抗体分子。

68.一种包含抗CSF1R结合部分和抗CCR2结合部分的多特异性分子，其中所述抗CCR2结合部分包含权利要求61或62所述的抗体分子。

69.根据权利要求67或68所述的多特异性分子，其中所述抗CSF1R结合部分包含权利要求55至60中任一项所述的抗体分子，并且所述抗CCR2结合部分包含权利要求61或62所述的抗体分子。

70.一种分离的核酸分子，其编码权利要求1至54或67至69中任一项所述的多特异性分子或权利要求55至66中任一项所述的抗体分子。

71.一种载体，例如表达载体，其包含权利要求70所述的核酸分子。

72.一种细胞，例如宿主细胞，其包含权利要求70所述的核酸分子或权利要求71所述的载体。

73.一种制备例如产生权利要求1至54或67至69中任一项所述的多特异性分子或权利要求55至66中任一项所述的抗体分子的方法，其包括在合适的条件下例如在适合于基因表达和/或异二聚化的条件下培养权利要求72所述的细胞，例如宿主细胞。

74.一种药物组合物，其包含权利要求1至54或67至69中任一项所述的多特异性分子或权利要求55至66中任一项所述的抗体分子和药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。

75.一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1-54或67-69中任一项所述的多特异性分子、权利要求55-66中任一项所述的抗体分子或权利要求74所述的药物组合物，其中以有效治疗所述癌症的量施用所述多特异性分子、抗体分子或药物组合物。

76.根据权利要求75所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症或转移性病变。

77.根据权利要求76所述的方法，其中所述实体瘤癌症是以下中的一种或多种：胰腺癌(例如胰腺腺癌)、乳腺癌、结直肠癌、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、皮肤癌(例如黑素瘤)、卵巢癌、肝癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌、肾癌、间皮癌、甲状腺癌或子宫癌。

78.根据权利要求77所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。

79.根据权利要求78所述的方法，其中所述血液学癌症是骨髓增生性赘生物，例如原发性或特发性骨髓纤维化(MF)、原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)或慢性髓细胞性白血病(CML)。

80.根据权利要求75至79中任一项所述的方法，其进一步包括施用第二疗法，任选地，其中所述第二疗法包括治疗剂(例如化学治疗剂、生物制剂、激素疗法)、放射或外科手术，任选地，其中所述治疗剂选自：化学治疗剂或生物制剂，任选地，其中所述治疗剂为检查点抑制剂。

81.根据权利要求80所述的方法，其中所述检查点抑制剂选自抗CTLA4抗体、抗PD1抗体(例如纳武利尤单抗、派姆单抗或匹地利珠单抗)、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗CD 160抗体、抗2B4抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3(CD276)抗体、抗B7-H4(VTCN1)抗体、抗HVEM(TNFRSF14或CD270)抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗MHC I类抗体、抗MHC II类抗体、抗GAL9抗体、抗VISTA抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗LAIR1抗体和抗A2aR抗体，任选地，其中所述检查点抑制剂是抗PD1抗体。