KR20230012559A - 암 치료를 위한 결합 분자 - Google Patents

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다니엘 크리스토퍼 로웨
저스틴 엠. 시어
압달라 수아브니
이니고 티라푸
조셉 로날드 투망
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 CD137 및 FAP에 특이적으로 결합하는 결합 분자 및 의약에서의 이의 용도, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 암의 치료 및/또는 예방을 위한 제제로서 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 결합 분자
서열 목록
본 출원에는 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록이 포함되어 있으며 전체 내용은 참조로 본원에 통합된다. 2021년 4월 22일에 생성된 상기 ASCII 카피는 명칭이 09-0703-WO-1_SL.txt이고 크기는 873,263 바이트이다.
발명의 분야
본 발명은 TNFR 패밀리 구성원인 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 결합하는 결합 분자 및 의약에서의 이의 용도, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 암의 치료 및/또는 예방제로서의 이의 사용 방법에 관한 것이다.
암은 일반적으로 비정상적인 세포 증식과 암성 세포가 몸 도처에 침범하거나 퍼질 잠재성에 근거한 질환 군이다. 이것은 전 세계적으로 심각한 질환이자 주요 사망 원인이다.
수술, 화학 요법, 방사선 요법 및 호르몬 요법을 포함한 다양한 치료 방법이 암을 관리하거나 경우에 따라 치료하기 위해 사용되고 있다. 최근 면역 요법의 발전은 암 치료 환경을 변화시켰다. 그러나, 국소 진행성 또는 전이성 종양이 있는 대부분의 환자는 질환에 굴복할 것이어서 새로운 치료 전략에 대한 실질적인 필요성을 정당화한다.
항체 기반 생물학적 분자는 암 치료를 위한 강력한 치료제가 될 가능성을 제공한다. 항체는 세포 표면 상의 특정 단백질(그의 표적 항원)을 인식하고 결합하도록 설계되며, 이러한 단백질은 특정 암 세포 또는 면역 세포 표면에만 존재할 수 있다. 이 결합은 표적 항원 단백질의 기능과 항체 자체의 구조에 따라 다양한 생물학적 반응을 일으킬 수 있다.
예를 들어, 일부 항체는 면역 세포를 암 세포로 유인하거나 면역 체계 자체의 활동에 직접 영향을 주어 면역 체계가 암 세포를 공격하고 죽이도록 한다. 추가 유형의 항체 기반 요법은 암 세포에 결합하여 세포 분열을 멈추거나 감소시켜 비정상적인 세포 증식을 늦추거나 예방한다. 다른 유형의 항체에는 약물이나 방사성 입자가 부착되어 있어 이러한 치료제를 암 세포 자체에 전달한다.
FAP는 디펩티딜 펩티다제(DPP) 패밀리의 구성원이다(섬유아세포 활성화 단백질 알파, 프롤릴 엔도펩티다제 FAP, 170kDa 흑색종 막 결합 젤라티나제, 통합 막 세린 프로테아제라고도 함). 이것은 일부 태아 중간엽 조직에서 일시적으로 발현되며, FAP 존재가 일반적으로 자궁내막 세포로 제한되는 건강한 성인 조직에서는 드물게 발현된다. FAP는 또한 상처 치유, 류마티스 관절염, 골관절염, 간경변 및 폐 섬유증을 포함하는 활성화된 기질과 관련된 질환 동안 발현된다; 조직 손상이나 외상 후 활성화된 섬유아세포에서 종종 유도되기도 한다. FAP는 또한 모든 종류의 인간 상피 종양의 종양 기질 조직 및 다양한 골 및 연조직 육종의 악성 세포에서 발현된다. FAP는 결장직장, 난소, 유방, 방광 및 폐를 포함한 인간 상피 악성 종양의 90% 이상에서 발현된다. FAP는 바람직하게는 새로 형성되거나 형성된 혈관 근처에서 발생하고 종양 모세관 내피와 실제 악성 상피 세포 및 세포 클러스터 사이에 특정 세포 구획을 형성하는 섬유아세포에서 발견된다.
기질 섬유아세포는 암종의 발달, 성장 및 전이에 중요한 역할을 한다. FAP의 발현 프로필은 FAP가 건강한 조직으로의 종양 침습 및 종양 형성 및 전이에 역할을 한다는 것을 시사한다. FAP 억제제, 즉 FAP의 단백질 분해 활성을 감소시키거나 억제할 수 있는 물질은 모든 종류의 종양 질환의 치료에 유용한 치료제이다. FAP 억제제는 유방 종양, 비-소세포 폐 암종, 결장직장 암종 및 연조직 암종과 같은 상피 기원의 종양을 치료하는데 바람직하게 사용될 수 있다.
FAP 항체는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 시브로투주맙은 인간화 뮤린 FAP이며, 이는 인간화 후 인간 FAP에 결합되지만 뮤린 FAP에 대한 검출가능한 결합이 없고 뮤린 모델에서 종양 사멸을 나타내지 않는 것으로 입증되었다(WO1993005804, Cheng, et al. Tumors and their microenvironments: tilling the soil. Commentary re: A. M. Scott et al., A Phase I dose-escalation study of sibrotuzumab in patients with advanced or metastatic fibroblast activation protein-positive cancer. Clin. Cancer Res., 9: 1639-1647). FAP를 표적으로 하는 적어도 15개의 상이한 항체가 상업적 전임상 또는 임상 개발 중에 있다(예: US8999342 Ludwig Institute for Cancer Research (mAb/preclinical); WO2016110598, US20170369592 Mabimmune Diagnostics/Univ Zurich (mAb/preclinical); WO2015118030, US10137202, Oncomatryx (mAb-conjugate/preclinical); WO1993005804, WO1999057151, WO2001068708, WO2002083171, WO2007077173, US8568727 Sibrotuzumab, Boehringer Ingelheim (humanized murine FAP/terminated after PH1 in colorectal)).
CD137(4-1BB, TNFRSF9, CDw137, T-세포 항원 4-1BB 상동성, T-세포 항원 ILA, CD_항원 CD137) 또한 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. CD137은 활성화된 T 림프구에서 발현되고 리간드 결합 시 향상된 T 세포 기능을 부여한다. CD137의 활성화는 수용체 올리고머화에 의존한다. CD137은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포, Treg, DC, 단핵구, 비만 세포 및 호산구에서 발현된다. CD137 활성화는 CD8+ T 세포 활성화 및 생존에 중요한 역할을 한다. 효과기 기능을 시작하기 보다는 유지하고 증가시키며 TH1 사이토카인 생산을 우선적으로 지원한다. CD4+ T 세포에서 CD137 자극은 초기에 활성화를 일으키고 나중에는 활성화-유도된 세포 사멸을 일으키며, 이는 CD137 작용제 항체가 자가면역뿐만 아니라 종양 면역에서도 치료 효과를 가질 수 있는 이유를 기계론적으로 제시한다.
또한, CD137은 수지상 세포 및 대식세포와 같은 항원 제시 세포에서 발현되며, 이러한 세포 유형에 대한 CD137의 자극은 종양 유도 면역을 초래할 수 있는 면역 활성화를 유도할 수 있다. CD137은 면역 감시에 필수적인 역할을 한다. CD137의 결핍은 녹아웃 마우스에서 사이토카인 생성 및 세포용해성 T 세포 활성과 같은 T 세포 면역 반응을 감소시킨다(Kwon, 2002, Narazaki, 2010). 인간에서 CD137 결핍은 면역 조절 장애, 림프구 반응 장애 및 EBV 관련 림프종 형성과 관련이 있다(Somekh, 2019).
CD137 작용 항체는 또한 종양 환경에서 내피 세포를 활성화하여 ICAM-1 및 VCAM-1의 상향 조절 및 개선된 T 세포 동원을 유도하는 것으로 나타났다. 여러 연구에서 1997년으로 거슬러 올라가는 선구적인 작업으로 작용성 CD137 항체를 사용한 치료에 의한 종양 면역의 유도가 입증되었다(Melero, 1997).
CD137을 표적으로 하는 25개 이상의 약제가 현재 전임상 또는 임상 개발 중이지만 이 표적에 대한 진행은 더디다. Bristol-Myers Squibb가 개발한 완전 인간 IgG4 항체인 우렐루맙(BMS-66513)은 2005년에 임상에 들어간 최초의 CD137 작용제였다. 이것은 펨브롤리주맙과 조합하여 흑색종 환자에서 유망한 효능을 보여주었지만 간 독성 우려로 여러 시험이 중단되었다. 우렐루맙의 미래는 불분명하며 BMS가 후원하는 여러 시험이 계속 진행 중이지만 BMS 파이프라인에서 제외되었다. 다른 주요 CD137 작용제인 화이자의 완전 인간 IgG2 항체인 우토밀루맙(PF-05082566)은 다양한 조합에서 중간 정도의 임상 효능만 입증하였다. 우렐루맙은 추가 교차 연결 없이 T 세포를 자극할 수 있지만 반대로 우토밀루맙은 작용 효과를 시작하기 위해 FcγR 매개 교차 연결이 필요하다(Fisher, 2012). 후자의 경우, FcγR 매개 가교는 예측 가능한 과정이 아니며, 이것이 우토밀루맙의 항종양 효능을 제한하고 있다. 2018년 4월, 화이자는 다른 조합 요법이 진행 중일 수 있지만 더 이상 단독 요법으로 또는 펨브롤리주맙과 병용하여 우토밀루맙을 개발하지 않는다고 발표하였다. 따라서, 예비 데이터에 따르면 우토밀루맙은 내약성이 있지만 우레루맙과 대조적으로 아벨루맙 및 리툭시맙과의 조합에서도 약간의 종양 효과만 나타냈다. 화이자의 임상 3상 연구는 최근 500명에서 29명으로 축소됐다.
개발 중인 새로운 CD137 약제는 종양 항원(예: HER2)을 동시에 표적화함으로써 종양에서의 활성에 초점을 맞추고 있으며, 이는 독성 증가 없이 활성 증가를 허용할 수 있다. CD137/Her2 이중특이성 PRS-343은 최근 여러 종양 유형에 걸쳐 사전 치료를 많이 받은 암 환자를 대상으로 한 1상 시험에서 유망한 결과를 보여주었다. PRS-343은 종양 활성, 종양 침투 CD8+ T 세포의 증가 및 우수한 안전성 프로파일을 입증하였다. 기질에서 종양 관련 섬유아세포에 대한 FAP 발현은 암 세포에 대한 HER2의 발현보다 더 안정하므로 CD137과 HER2를 공동 국소화된 표적으로 조합하면 효과가 제한될 수 있다고 여겨진다.
또 다른 이중특이성 CD137/FAP DARPin 분자(AMGEN/Molecular Partners의 MP-0310)는 1가 FAP 및 1가 CD137 결합제로 포맷된 또 다른 종양 표적화 분자이다. 이 포맷이 생체 내에서 천연 CD137 리간드의 결합을 허용하는지 또는 1가 CD137 인게이저가 CD137을 교차 연결하여 T 세포를 충분히 활성화할 수 있는지 여부는 분명치 않다. DARPin(설계된 안키린 반복 단백질)은 항체가 아니라 유전자 조작된 항체 모방 단백질; 약물 발견 및 약물 개발에서 결합을 표적화하기 위해 항체 대신 사용되는 새로운 부류의 비-면역글로불린 단백질이다(예를 들어, WO 2002/020565), US20130244940, 및 Link et al. "Preclinical pharmacology of MP0310: a 4-1BB/FAP bi-specific DARPin® drug candidate promoting tumor restricted T cell co-stimulation." Poster 3572, (https://investors.molecularpartners.com/~/media/Files/M/Molecular- Partners/documents /201804-mp0310 -pharmacology-poster-3752.pdf 참조).
추가로, CD137-L/FAP 분자(Roche 표적화 RG-7827)는 항체 팔 결합이 아닌 삼량체화된 인간 CD137 리간드이다. CD137 리간드가 증가된 작용제 활성에 필요한 것으로 생각되는 CD137의 고차 다량체화를 허용하는지 여부는 알려져 있지 않다. 또한, RG-7827은 내인성 CD137 리간드와 경쟁할 것으로 예상된다. (예를 들어, WO2019175125; WO2017055398; WO2017060144; US20170114141; US20170247467; 및 J. Sam, C. Claus, C. Ferrara, S. Lang, V. Nicolini, S. Colombetti, V. Teichgraeber, S. Evers, M. Bacac, P. Umana, C. Klein. (AACR 2018, Poster 5621, FAP-4-1BBL: A novel versatile tumor-stroma targeted 4-1BB agonist for combination immunotherapy with checkpoint inhibitors, T-cell bispecific antibodies, and ADCC-mediating antibodies 참조).
따라서, 작용성 4-1BB 항체의 전신 투여가 전임상 모델에서 효과적인 종양 표적화제인 것으로 나타났을 수 있지만, 임상 개발은 상당한 용량 제한 간독성 또는 상대적으로 낮은 효능/또는 Fcγ 수용체 매개 하이퍼클러스터링에 대한 의존성에 기인할 수 있는 제한된 임상 효능으로 방해를 받아 과거 II상 시험이 성공적으로 진행되지 못했다. 따라서 다양한 조합 파트너와 함께 CD137 분자 및 이중특이성 CD137 분자가 현재 개발 중에 있지만 이 항원에 대한 안전성 및 임상 효능은 아직 입증되지 않았다.
일반적으로 암 치료의 측면에서, 최근의 주요 발전에도 불구하고 치료하기 어려운 일부 고형 종양은 다음과 같은 이용 가능한 치료법에 반응하지 않는다: 현재 표준 치료인 약물 또는 현재 임상 시험 중인 더 새롭고 초기 유망한 약물. 환자가 초기에 반응을 보인 경우에도 종종 오래 지속되는 반응을 경험하지 않고 완전한 관해 또는 완치로 이어지는 경우는 드물다. 예를 들어, 충족되지 않은 요구 중 하나인 비소세포폐암의 경우, 모든 NSCLC의 약 40-50%가 일차 요법에 반응하지 않는 반면, 반응을 보인 또 다른 50%는 현재 일차 요법(예: 항-PD1 면역요법 포함)으로 오래 지속되는 반응을 경험하지 못했다. 또한, 30-40% 미만의 환자가 12개월 후에도 무진행 상태를 유지한다. 도세탁셀 또는 백금 기반 요법(일차 라인에서 사용되지 않는 경우)과 같은 화학요법 옵션은 혜택이 제한적이기 때문에, 이전에 항PD-L1 치료를 받은 이차/3차 환자에 대한 추가 치료 옵션은 제한적이며 완전히 확립되지 않았다.
이용 가능한 전임상 및 임상 데이터와 이러한 암 환자에 대한 좋지 않은 전망을 고려할 때, 보다 효과적인 치료법, 특히 환자에 대한 내성이 개선되고 현재 이용 가능한 치료법에 내성이 있는 종양 유형에 대한 표적 특이성을 갖는 치료법을 식별할 필요가 명백하다. 이와 같이, 상이한 작용 방식을 갖는 면역학적 활성제를 포함하는 새로운 접근법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 종양 특이적 TIL의 종양 제한 활성화가 암 치료에 대한 유망한 방식을 나타낸다는 개념에 기초한다. 본 발명의 실시양태는 단일 결합 분자 내에서 CD137(4-1BB, TNFRSF9)에 특이적으로 결합하는 낮은 친화도 결합 부위와 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 결합한 이중특이성, 2가 분자이다. 본 발명의 이중특이성 분자는 FAP가 발현되는 종양 미세 환경의 암 기질의 맥락에서만 T 세포 상의 CD137과 결합하여 활성화된다.
하기에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 본 발명의 분자의 한 가지 이점은 종양 반응성 T 세포의 활성화의 개선 및 종양 미세 환경에 대한 기존 종양 반응의 확장으로, 기존의 CD137 작용제에 비해 안전성이 개선되면서 환자에서 종양 퇴화로 이어진다는 것이다. CD137 결합을 FAP의 낮은 친화도로 인해 FAP의 근위 발현에 조건부로 만듦으로써, CD137 활성 및 T 세포 동원은 많은 암 유형의 FAP+ 종양 환경에서만 발생한다. 이러한 낮은 친화도 결합은 다른 CD137 1가 접근법에 비해 개선된 것인데, 그 이유는 본 발명의 2가 분자가 FAP의 존재 하에 종양에 존재하는 T-세포에만 유의하게 결합하고 이를 활성화시켜 IFNγ을 증식시키고 분비하도록 하여 더 나은 국소 종양 지향적 면역 반응을 산출하기 때문이다. 궁극적으로, CD137/FAP 항체의 표적 활성은 기존 CD137 작용제에 비해 내약성이 우수하고 안전성 프로파일이 개선된 환자에서 종양 퇴화로 이어질 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 부위 및 CD137(4-1BB, TNFRSF9)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 부위를 갖는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, 분자는 이중특이성이고 4가이다: CD137에 대해 2가 및 FAP에 대해 2가.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137(4-1BB, TNFRSF9)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 면역글로불린(Ig) 분자의 일부이고 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 바람직하게는 펩티드 링커를 통해 Fc 도메인의 N-말단에 융합된 하나 이상의 scFv(들)를 포함한다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 scFv(들)는 N-말단에서 C-말단으로 VL-VH 배향을 갖는다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 scFv(들)는 Ig 분자의 중쇄의 C-말단에 융합된다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, Ig 분자는 IgG1KO이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 scFv(들)는 펩티드 링커, 바람직하게는 약 4 내지 20개의 아미노산 길이를 갖는 펩티드 링커에 의해 Ig 분자에 융합된다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137(4-1BB)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
i) 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
ii) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
iii) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
iv) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
v) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
vi) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
vii) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
viii) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
ix) 서열 번호 308(CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
x) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 93 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
xi) 서열 번호 672(CDR1)(여기서 X1은 A 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 335(CDR2)(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 G 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 T 또는 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X6은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X7은 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X8은 S 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 9(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 336(CDR1)(여기서 X1은 K 또는 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 V 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 V 및 L로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 337(CDR2)(여기서 X1은 S 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 Y 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 R 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 Y 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 14(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
xii) 서열 번호 308(CDR1), 서열 번호 338(CDR2)(여기서 X1은 Y 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 69(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 669(CDR1)(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 339(CDR2)(여기서 X1은 L 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및 서열 번호 74(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
xiii) 아미노산 87-118(서열 번호 352) 사이의 세포외 도메인 CRD3 중 CD137 상의 에피토프에 결합하고 상기 항원 결합 분자 (i)-(xii) 중 임의의 것과의 결합을 차단하고/하거나 그 결합에 대해 경쟁하는 CD137 항원 결합 분자; 또는
xvi) 아미노산 46-117(서열 번호 356) 사이의 세포외 도메인 CRD2/CRD3 중 CD137 상의 에피토프에 결합하고 상기 항원 결합 분자 (i)-(xvi) 중 임의의 것과의 결합을 차단하고/하거나 그 결합에 대해 경쟁하는 CD137 항원 결합 분자 결합 분자.
본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137(4-1BB)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하는 면역글로불린 분자의 일부이며, 여기서 VH는 및 VL 영역은 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다:
i) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
iii) 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
iv) 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
v) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
vi) 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
vii) 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
viii) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
ix) 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
x) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
(xi) 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH1 서열 번호 672와 아미노산 서열(여기서 X1은 A 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고/거나 4개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 335와 아미노산 서열(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 G 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 T 또는 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X6은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X7은 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X8은 S 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이한 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄, 및 4개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 336과 아미노산 서열(여기서 X1은 K 또는 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 V 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 V 및 L로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고/거나 5개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL2 서열 번호 337과 아미노산 서열(여기서 X1은 S 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 Y 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 R 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 Y 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이한 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
xii) 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 338과 아미노산 서열(여기서 X1은 Y 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이한 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄, 및 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 669와 아미노산 서열이 상이한 서열 번호 75의 아미노산 서열(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고, 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL2 서열 번호 339와 아미노산 서열(여기서 X1은 L 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이한 아미노산을 포함하는 가변 경쇄; 또는
xiii) 서열 번호 10, 서열 번호 20, 서열 번호 30, 서열 번호 40, 서열 번호 50, 및 서열 번호 60으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 VH 및 서열 번호 15, 서열 번호 25, 서열 번호 35, 서열 번호 45, 서열 번호 55, 서열 번호 65로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL; 또는
xiv) 서열 번호 70, 서열 번호 80, 서열 번호 90, 및 서열 번호 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 VH, 및 서열 번호 75, 서열 번호 85, 서열 번호 95, 및 서열 번호 105로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL; 또는
(xv) 아미노산 87-118(서열 번호 352) 사이의 세포외 도메인 CRD3 중의 CD137 상의 에피토프에 결합하고 상기 항원 결합 분자 (i)-(xiv) 중 임의의 것과의 결합을 차단하고/하거나 그 결합에 대해 경쟁하는 CD137 항원 결합 분자; 또는
(xvi) 아미노산 46-117(서열 번호 356) 사이의 세포외 도메인 CRD2/CRD3 중의 CD137 상의 에피토프에 결합하고 상기 항원 결합 분자 (i)-(xiv) 중 임의의 것과의 결합을 차단하고/하거나 그 결합에 대해 경쟁하는 CD137 항원 결합 분자 항원 결합 분자.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 다음을 포함하는 scFv의 군으로부터 선택된다:
i) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
ii) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
iii) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
iv) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
v) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
vi) 서열 번호 319(CDR1), 서열 번호 341(CDR2)(여기서 X1은 D 또는 E로부터 선택됨), 및 서열 번호 109(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR, 서열 번호 691(CDR1)(여기서 X1은 N, R, 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 N 또는 S로부터 선택됨), 서열 번호 112(CDR2), 및 서열 번호113(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
vii) 서열 번호 694(CDR1)(여기서 X1은 S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 342(CDR2)(여기서 X1은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 343(CDR3)(여기서 X1은 N 또는 E로부터 선택됨)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR, 및 서열 번호 138(CDR1), 서열 번호 139(CDR2) 및 서열 번호 140(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 다음을 포함하는 scFv의 군으로부터 선택된다:
i) 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
ii) 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
iii) 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
iv) 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
v) 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
vi) 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 341과 아미노산 서열이 상이한 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(여기서 X1은 D 또는 E부터 선택됨), 및 2개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 691과 아미노산 서열이 상이한 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(여기서 X1은 N, R, 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 N 또는 S로부터 선택됨), 또는
vii) 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH1 서열 번호 694와 아미노산 서열(여기서 X1은 S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고/거나 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 342와 아미노산 서열(여기서 X1은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고/거나 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH3 서열 번호 343과 아미노산 서열(여기서 X1은 N 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이한 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄, 및 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
viii) 서열 번호 106, 서열 번호 115, 및 서열 번호 124로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 VH, 및 서열 번호 110, 서열 번호 119, 및 서열 번호 128로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL; 또는
viv) 서열 번호 133 및 서열 번호 142로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 VH, 및 서열 번호 137 및 서열 번호 146으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL.
본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자의 바람직한 실시양태는 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는 CD137(4-1BB)에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함한다:
i) (a) 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
ii) (a) 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
iii) (a) 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
iv) (a) 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
v) (a) 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(vi) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(vii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(viii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(ix) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(x) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xi) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xiii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xiv) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xv) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 333(CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xvi) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xvii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xviii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xix) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139(CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xx) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxi) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 111 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxiii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxiv) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3) 및 서열 번호 52 (CDR1)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR, 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxv) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxvi) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 111 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxvii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxviii) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxix) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135(CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxx) (a) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxxi) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxxii) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxxiii) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxxiv) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxxv) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxxvi) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxxvii) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxxviii) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xxxix) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xl) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xli) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xlii) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xliii) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xliv) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xlv) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xlvi) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xlvii) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xlviii) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(xlix) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(l) (a) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위 및
(b) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(li) (a) 서열 번호 672(CDR1)(여기서 X1은 A 또는 임), 서열 번호 335(CDR2)(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 G 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 T 또는 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X6은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X7은 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X8은 S 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 9(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR, 및 서열 번호 336(CDR1)(여기서 X1은 K 또는 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 V 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 V 및 L로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 337(CDR2)(여기서, X1은 S 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 Y 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 R 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 Y 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 14(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위;
(b) 서열 번호 319(CDR1), 서열 번호 341(CDR2)(여기서 X1은 D 또는 E로부터 선택됨) 및 서열 번호 109(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR, 및 서열 번호 691(CDR1)(여기서 X1은 N, R 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 N 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 112(CDR2) 및 서열 번호 113(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(lii) (a) 서열 번호 672(CDR1)(여기서 X1은 A 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 335(CDR2)(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 G 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 T 또는 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X6은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X7은 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X8은 S 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 9(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR, 및 서열 번호 336(CDR1)(여기서 X1은 K 또는 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 V 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 V 및 L로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 337(CDR2)(여기서 X1은 S 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 Y 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 R 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 Y 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 14(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 694(CDR1)(여기서 X1은 S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 342(CDR2)(여기서 X1은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 343(CDR3)(여기서 X1은 N 또는 E로부터 선택됨)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR, 및 서열 번호 138(CDR1), 서열 번호 139(CDR2) 및 서열 번호 140(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(liii) (a) 서열 번호 308(CDR1), 서열 번호 338(CDR2)(여기서 X1은 Y 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 69(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 669(CDR1)(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 339 (CDR2)(여기서 X1은 L 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 74(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 319(CDR1), 서열 번호 341(CDR2)(여기서 X1은 D 또는 E로부터 선택됨), 서열 번호 109(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR, 및 서열 번호 691(CDR1)(여기서 X1은 N, R 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 N 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 112(CDR2) 및 서열 번호 113(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위; 또는
(lix) (a) 서열 번호 308(CDR1), 서열 번호 338(CDR2)(여기서 X1은 Y 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 69(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 669(CDR1)(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 339(CDR2)(여기서 X1은 L 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및 서열 번호 74(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 CD137 결합 부위; 및
(b) 서열 번호 694(CDR1)(여기서 X1은 S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨), 서열 번호 342(CDR2)(여기서 X1은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 서열 번호 343(CDR3)(여기서 X1은 N 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR, 및 서열 번호 138(CDR1), 서열 번호 139(CDR2) 및 서열 번호 140(CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함하는 FAP 결합 부위.
본 발명의 추가 측면은 다음을 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다:
(i) 서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(ii) 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(iii) 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(iv) 서열 번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(v) 서열 번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(vi) 서열 번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(vii) 서열 번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(viii) 서열 번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(ix) 서열 번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(x) 서열 번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 185의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xi) 서열 번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 190의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xii) 서열 번호 194의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 195의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xiii) 서열 번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 200의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xiv) 서열 번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xv) 서열 번호 209의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 210의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xvi) 서열 번호 214의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xvii) 서열 번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xviii) 서열 번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xix) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xx) 서열 번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xvii) 서열 번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xviii) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 245의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xix) 서열 번호 249의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xx) 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xxi) 서열 번호 259의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 260의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xxii) 서열 번호 264의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 265의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xxiii) 서열 번호 269의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 270의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xxiv) 서열 번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 275의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(xxv) (a) 서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드(여기서 CD137에 특이적으로 결합하는 가변 중쇄 부분은 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH1 서열 번호 672와 아미노산 서열(여기서 X1은 A 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고/거나 4개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 335와 아미노산 서열(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 G 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 T 또는 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X6은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X7은 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X8은 S 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고, 상기 scFv는 FAP 결합 scFv이고 중쇄 도메인(VH) 및 경쇄 도메인을 포함하고, 상기 FAP VH는 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 341과 아미노산 서열(여기서 X1은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하며, 상기 FAP VL은 2개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 691과 아미노산 서열(여기서 X1은 N, R, 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 N 또는 S로부터 선택됨)이 상이함, 및
(b) 4개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 336과 아미노산 서열(여기서 X1은 K 또는 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 V 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 V 및 L로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고/거나 5개 이하의 아미노산 치환에 의해 CDRL2 서열 번호 337과 아미노산 서열(여기서 X1은 S 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 Y 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 R 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 Y 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이한 서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CD137에 특이적으로 결합하는 경쇄 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드; 또는
(xxvi) (a) 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드(여기서 CD137에 특이적으로 결합하는 가변 중쇄 부분은 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH1 서열 번호 672로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 A 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고/거나, 4개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 335로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 G 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4 T 또는 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X6은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고, X7은 L 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고, X8은 S 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고/거나, 상기 scFv는 중쇄 도메인(VH) 및 경쇄 도메인(VL)을 포함하는 FAP 결합 scFv이고, 여기서 FAP VH는 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH1 서열 번호 694와 아미노산 서열이 상이하고(여기서 X1은 S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨)/거나, 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 342와 아미노산 서열(여기서 X1은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이하고/거나, 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH3 서열 번호 343과 아미노산 서열(여기서 X1은 N 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨))이 상이함; 및
(b) 4개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 336으로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 K 또는 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 D 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 V 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 V 및 L로 이루어진 군으로부터 선택딤)이 상이하고/거나, 5개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL2 서열 번호 337로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 S 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 S 또는 Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 S 또는 Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 Y 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 S 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 상이한 서열 번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 CD137에 특이적으로 결합하는 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 또는
(xxvii) (a) 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드(여기서 CD137에 특이적으로 결합하는 가변 중쇄 부분은 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 338로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 Y 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택됨)과 상이하고, 상기 scFV는 중쇄 도메인(VH) 및 경쇄 도메인(VL)을 포함하는 FAP 결합 scFv이고, 여기서 상기 FAP VH는 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 341로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 D 또는 E로부터 선택됨)과 상이하며, 상기 FAP VL은 2개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 691로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 N, R 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 N 또는 S로부터 선택됨)과 상이함), 및
(b) 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 669와 아미노산 서열(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨)과 상이하고/거나 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL2 서열 번호 339(여기서 X1은 L 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨)와 상이한 서열 번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CD137에 특이적으로 결합하는 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 또는
(xxviii) (a) 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드(여기서 CD137에 특이적으로 결합하는 가변 중쇄 부분은 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 338로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 Y 또는 I로 이루어진 군으로부터 선택됨)과 상이하고, 상기 scFv는 중쇄 도메인(VH) 및 경쇄 도메인(VL)을 포함하는 FAP 결합 scFv이고, 여기서 상기 FAP VH는 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRH2 서열 번호 341로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택됨)과 상이하며, 상기 FAP VL은 2개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 691로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 N, R, 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 N 또는 S로부터 선택됨)과 상이함; 및
(b) 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL1 서열 번호 669로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 N 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨)과 상이하고/거나 1개 이하의 아미노산의 아미노산 치환에 의해 CDRL2 서열 번호 339로부터의 아미노산 서열(여기서 X1은 L 또는 G로 이루어진 군으로부터 선택됨)과 상이한 서열 번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CD137에 특이적으로 결합하는 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 이중특이성 항원 결합 분자를 제공하며, 여기서
(i) CD137에 특이적으로 결합할 수 있는 각각의 폴리펩티드는 다음을 포함하고:
(a) 서열 번호 10, 서열 번호 20, 서열 번호 30, 서열 번호 40, 서열 번호 50, 및 서열 번호 60으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 VH, 및 서열 번호 15, 서열 번호 25, 서열 번호 35, 서열 번호 45, 서열 번호 55, 서열 번호 65로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL; 또는
(b) 서열 번호 70, 서열 번호 80, 서열 번호 90, 및 서열 번호 100으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 VH, 및 서열 번호 75, 서열 번호 85, 서열 번호 95, 및 서열 번호 105로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL;
(ii) FAP에 특이적으로 결합할 수 있는 각각의 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
(a) 서열 번호 106, 서열 번호 115, 및 서열 번호 124로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 VH, 및 서열 번호 110, 서열 번호 119, 및 서열 번호 128로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL; 또는
(b) 서열 번호 133 및 서열 번호 142로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 VH, 및 서열 번호 137 및 서열 번호 146으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자를 인코딩하는 핵산 분자 또는 핵산 분자들 또는 이러한 핵산 분자를 함유하는 발현 벡터 또는 발현 벡터들을 제공한다. "벡터" 또는 "발현 벡터"라는 용어는 "발현 작제물"과 동의어이며 표적 세포에서 작동 가능하게 연결된 특정 유전자의 발현을 도입하고 지시하는 데 사용되는 DNA 분자를 지칭한다. 이 용어는 자가-복제 핵산 구조로서의 벡터 및 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈에 통합된 벡터를 포함한다. 본 발명의 발현 벡터는 발현 카세트를 포함한다. 용어 "발현 카세트"는 표적 세포에서 특정 핵산의 전사를 허용하는 일련의 특정 핵산 요소와 함께 재조합 또는 합성적으로 생성된 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 재조합 발현 카세트는 플라스미드, 염색체, 미토콘드리아 DNA, 색소체 DNA, 바이러스, 또는 핵산 단편에 통합될 수 있다. 전형적으로, 발현 벡터의 재조합 발현 카세트 부분은 다른 서열 중에서 전사될 핵산 서열 및 프로모터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 발현 카세트는 본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하며; 전형적으로 본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자의 상이한 부분을 인코딩하는 다중 발현 벡터(예를 들어, 중쇄 및 경쇄가 상이한 발현 벡터로 인코딩됨)는 동시에 동일한 숙주 세포 내로 형질감염된다. 발현 벡터는 다량의 안정한 mRNA의 전사를 가능하게 한다. 일단 발현 벡터가 표적 세포 내부에 있으면, 유전자에 의해 인코딩되는 리보핵산 분자 또는 단백질은 세포 전사 및/또는 번역 도구에 의해 생성된다. 일 실시양태에서, 본 발명의 발현 벡터 또는 벡터들은 본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트 또는 카세트들을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 발현 조절 서열과 기능적으로 연결된 본 발명의 핵산 분자를 함유하는 숙주 세포를 제공한다. 용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되고 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭하며, 이러한 세포의 자손을 포함한다. 숙주 세포는 계대 수에 관계없이 일차 형질전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함하는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함한다. 자손은 핵산 함량이 모체 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만 돌연변이를 포함할 수 있다. 원래 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 선택된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손이 본원에 포함된다. 숙주 세포는 본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자를 생성하는데 사용될 수 있는 임의의 유형의 세포 시스템이다. 숙주 세포는 배양된 세포, 예를 들어 일부만 언급하면 CHO 세포 또는 하이브리도마 세포와 같은 포유동물 배양 세포, 효모 세포, 곤충 세포 및 식물 세포뿐 아니라, 형질전환 동물 또는 동물 조직 내에 포함된 세포도 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 다음 단계를 포함하는, 상기 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 결합 분자의 생산 방법을 제공한다:
(a) 분자의 발현을 허용하는 조건하에서 본 발명의 숙주 세포를 배양하는 단계; 및,
(b) 분자를 회수하는 단계.
본 발명의 추가 측면은 의약에 사용하기 위한 본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 증식성 질환, 예를 들어 림프종, 림프구성 백혈병, 폐암, 비소세포폐(NSCL) 암, 기관지폐포 세포 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부갑상선암 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장 또는 요관암, 신세포암, 신우암, 중피종, 간세포암, 담도암, 중추신경계(CNS) 신생물, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 신경초종, 상의세포종, 수모세포종, 수막종, 편평 세포 암종, 뇌하수체 선종 및 유잉 육종, 상기 암 중 임의의 난치성의 것, 또는 상기 암의 하나 이상의 조합을 지칭한다. 본 발명의 추가 측면은 암, 바람직하게는 결장직장암(CRC)(예를 들어, 결장직장 선암종), 위암(GC)(예를 들어, 위 선암종), 췌장암(PAC)(예를 들어, 췌장 선암종) 및 폐암(LC)(예를 들어, 폐 편평 세포 암종, 폐 선암종)의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 추가 활성 성분, 예를 들어, 화학요법제, 방사선 및/또는 암 면역요법에 사용하기 위한 기타 약제와 함께 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 면역글로불린-유사 결합 분자를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, T 세포 반응의 자극; 활성화된 T 세포의 생존 및/또는 동원 지원; 면역 세포의 억제 및/또는 아네르기 방지; 감염 치료, 암 치료; 암의 진행 지연; 및/또는 암으로 고통받는 환자의 생존 연장에 사용하기 위한, 기재된 바와 같은 실시양태 중 어느 하나에 따른 이중특이성 면역글로불린-유사 결합 분자 또는 상기 본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면은 유효량의 본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
도 1A-B: A. 본 발명의 도펠맙 면역글로불린-유사 결합 분자의 개략도. B. CD137 작용제 활성이 FAP+ 기질 세포를 발현하는 미세 환경으로 제한되는, 종양 기질에서 CD137/FAP 결합 분자의 작용 방식의 개략도.
도 2A-B: A. 표면 발현 사이노몰거스 CD137에 대한 항-인간 CD137 항체의 결합: Ab 농도(nM) 증가에 대한 평균 형광 강도로서 표현된 대표적인 클론 CD137 #B13, B17, B19, B20, B21, B27, B28, B30, 및 B31; B. 표면 발현된 인간 CD137에 대한 항-인간 CD137 항체의 결합: Ab 농도(nM) 증가에 대한 평균 형광 강도로서 표현된 대표적인 클론 CD137 #B13, B17, B19, B20, B21, B27, B28, B30, B31.
도 3A-D: CD137 분자의 가교-의존 활성 A. 이차 항체 가교의 존재(CL+) 및 부재(CL-) 하의 항-CD137 정제된 키메라 IgG 작용제 활성화의 EC50 그래프. 대표적인 클론 CD137#A16, A17, A18, A19, A20, A21, A49, A51, A50, A53, A54, 및 A57. B. 이차 항체의 존재(+) 및 부재(-) 하의 항-CD137 정제된 키메라 IgG 작용제 활성화의 막대 그래프. (C) 이차 항체 가교로만 작용제 활성을 입증한 RLU로 측정된, Jurkat NFκB 분석에서의 활성. 양성 대조군은 우렐루맙 키메라 IgG1-KO이고 우토밀루맙은 IgG1-KO이다. 대표적인 항-CD137 클론은 #B2, B5, B7, B9, B10, B12, B13, B17, B19, B27, B30, B31, A1, A13, A2, A25, A3, A30, A39, A4, A47, B3, B4, B21, A12, A16, A17, A19, A26, A27, A41, A44, A45, A46, A49, A57, A8, A34, 및 A35를 포함한다. C. 이차 항체 가교 부재 하에서만 작용제 활성을 입증한 RLU로 측정된 Jurkat NFκB 분석에서의 활성.
도 4A-B: A. 결합된 CD137 Fab 단편이 비오티닐화된 huCD137 항원의 존재 하에 인큐베이션되고 결합된 비오티닐화된 항원이 스트렙타비딘 표지된 플루오로크롬으로 검출되는 2D-분석의 개략도. B. 이식편 Fab 대 키메라 B21 Fab의 ELISA 적정. 상이한 이식편 제제가 ELISA 결합으로 평가되었고 키메라 Fab는 이식편 Fab와 비교하여 더 나은 결합을 보여주었다. 2H11 비관련 Fab가 음성 대조군으로 유지되었다.
도 5: CD137 클론의 상부 프레임워크 최적화 Fab의 ELISA. ELISA 분석에서의 결합에 기초하여 확인된 Fab를 키메라 CD137 B21 클론 Fab에 대한 결합에 대해 평가하였다. 모체 B21 모체 분자와 비교하여 배열된 B21. V55, V49, V51, V69, V47, V61, V72, V48, V56, V75, V54, V50, V71, V53, V70, V63, V74, V52, V62, 및 V61을 포함한 VK/VH 조합 라이브러리로부터의 22개 후보 분자에 대한 인간 CD137에 대한 Fab의 결합 분석이 제시되어 있다.
도 6A-B: A. Vk-CDR의 돌연변이 변형 후 항-CD137 후보의 결합 분석. 각 막대는 가변 경쇄 내 아미노산 변형의 위치를 나타낸다. B. VH-CDR의 돌연변이 변형 후 항-CD137 후보의 결합 분석. 각 막대는 가변 중쇄 및 해당 OD 내의 아미노산 변형 위치를 나타낸다.
도 7. Vk 및 VH 아미노산 변형의 조합을 포함하는 항-CD137 Fab의 결합을 비교한 ELISA 결과. 결합 일차 ELISA 분석에 기초하여 확인된 Fab를 키메라 B21-키메라 모체 Fab에 대한 결합에 대해 평가하였다. 인간 CD137에 대한 Fab의 결합 분석이 모체 B21 키메라 Fab 모체와 비교하여 정렬된 V68, V73, V74, V14, V18, V64, V15, V17, V16, V67, V75, V66, V62, V71, 및 V72을 포함하는 VK/VH 조합 라이브러리로부터의 15개 양성 결합제에 대해 표시된다.
도 8a-b. A. Vk 및 VH 최적화 후 최적화된 항-CD137 후보의 가교 의존적 활성. A 및 B: RLU로 표현된 Jurkat 분석에서 NFkB-활성에 의해 측정된 이차 항체 가교의 존재(A) 및 부재(B) 하의 작용제 활성화. 모체 클론과 비교된 대표적인 클론 CD137 B21.V1-V.40 및 A49.V41-V.48.
도 9. 항-CD137 결합 후보의 에피토프 맵핑 데이터. CD137 항체는 전장 인간 CD137 발현 Jurkat 세포주에 결합할 수 있었지만 다양한 인간 CRD(huCD137)가 체계적으로 마우스 CRD(mCRD1, mCRD2, mCRD3 및 mCRD4)로 대체되었을 때 결합이 손실되었다. 각 CD137 클론 변이체는 왼쪽 패널에 표시되어 있다. 에피토프 결합이 구배 척도(오른쪽에 표시됨)로 그래픽으로 표시되며, 여기서 "검정색" = + 결합 및 "흰색" = 결합 없음을 나타낸다.
도 10A-B. CD137 리간드 발현 세포에 의해 유도된 인간 CD137-Jurkat 세포의 활성화를 방해하는 CD137 결합 분자의 효과. (A) 다양한 CD137 결합 분자는 인간 CD137리간드를 발현하는 293 세포의 존재 하에 인간 CD137을 발현하는 Jurkat 세포의 활성화에 차등적으로 영향을 미친다. BMSAB, PfizerAb 및 Roche split-trimeric-4-1BBL(71-248)/FAP(28H1) 분자("작제물 2.11", WO2017/194438 참조)는 CD137리간드 의해 유도된 Jurkat 세포의 활성화를 방해하고, CD137 B21 변이체는 CD137CD137리간드의 결합과 CD137리간드에 의해 유도된 생산적인 T 세포 활성화를 허용한다. (B) (A)에 기술된 분석 시스템에서 CD137 B21 변이체 및 작제물 2.11 분자의 더 넓은 용량 적정. CD137 B21 변이체는 최대 100 nM까지 시험하였을 때 인간 CD137과 인간 CD137리간드 사이의 기능적 상호작용을 차단하지 않는다.
도 11A-C. A. Elisa에 의해 측정된 인간, 마우스 및 사이노 FAP에 교차 반응성을 나타내는 것으로 입증된 상이한 OminChicken® 유래 항-인간 FAP 항체로부터의 혈청 역가. B. 야생형 HT1080 야생형(WT) 세포와 비교한 인간 FAP(HT1080-FAP)를 발현하는 안정한 세포주에 대한 항-FAP 항체의 결합의 MFI. 대표적인 클론 # D6, E11, G3, H12, H3, A9, C12, C3, C8, D2, E1, E11.2, 및 H9. C. 야생형 B16 야생형 세포와 비교한 뮤린 FAP(B16-FAP)를 발현하는 안정한 세포주에 대한 항-FAP 항체의 결합의 MFI. 대표적인 클론 # D6, E11, G3, H12, H3, A9, C12, C3, C8, D2, E1, E11.2, 및 H9.
도 12 A-C. 세포 활성화에 대한 이중특이성 CD137(4-1BB, TNFRSF9)/섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 분자의 효과. A. FAP+ HT1080 세포 및 FAP-ve HT1080 세포를 CD137/FAP 이중특이성 분자와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다; B. 우렐루맙, 1가 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 항체 단독; 또는 C. 우토밀루맙, 1가 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 항체 단독과 비교.
도 13A-D A. HT1080-FAP 발현 세포와 공동-배양된 CD137 B21 변이체. HT1080-FAP(A,C) 또는 HT1080-야생형 세포(B,D)와 공동 배양된 경우 Jurkat-CD137 세포에서 루시퍼라제 리포터 유전자의 NF-κB 의존 유도. 리포터 유전자 활성 수준은 다음을 포함하는 대표적인 클론 변이체와 상관관계가 있다: B21.V16 (CD137#2)/ FAP#5, B21.V22 (CD137 #3)/FAP #3, B21.V37 (CD137#6)/FAP #3, B21.V16 (CD137 #2)/FAP #2, B21.V22 (CD137 #4)/ FAP#3, B21.V25 (CD135#5)/ FAP#3, B21.V22 (CD137#4)/ FAP#2, B21.V25 (CD137#5)/ FAP#2, B21.V22 CD137#3/ FAP#2, B21.V25 (CD137 #4)/ FAP#5, B21.V22 (CD137 #3)/ FAP#5, B21.V37 (CD137 #6)/ FAP#2, B21.V29 (CD137#5)/ FAP#5, 및 B21.V37 (CD137#6)/ FAP#5. B. HT1080-야생형 세포를 갖는 (A)에 도시된 바와 같은 CD137 B21 변이체. C. HT1080-FAP 발현 세포와 공동-배양된 CD137 A49 변이체. 대표적인 클론 변이체는 다음을 포함한다: A49.V48 (CD137#7)/ FAP#3, A49.V47 (CD137 #9)/FAP #3, A49.V43 (CD137#8)/FAP #3, A49.V48 (CD137 #7)/FAP #5, A49.V48 (CD137 #7)/FAP #2, A49.V47 (CD137 #9)/ FAP#5, A49.V47 (CD135#9)/ FAP#2, A49.V43 (CD137#8)/ FAP#2, 및 A49.V43 (CD137#8)/ FAP#5. D. HT1080-야생형 세포를 갖는 (C)에 나타낸 바와 같은 CD137 A49 변이체.
도 14A-H. PBMC, CD137/FAP 변이체의 존재 하에서의 IFN-γ 생산: A. FAP 발현 HT1080 세포와 공동 배양된 항-CD3 자극된 PBMC는 CD137 공동-자극을 통해 증가된 IFN-γ를 생산한다. 대표적인 클론 변이체는 B21.V16 (CD137#2)/ FAP#5, B21.V16 (CD137 #2)/FAP #2, B21.V16 (CD137 #2)/FAP #3을 포함한다; B. 대표적인 클론 변이체는 B21.V22 (CD137 #3)/ FAP #5, B21.V22 CD137 #3/ FAP #2, B21.V22 (CD137 #3)/FAP #3을 포함한다; C. 대표적인 클론 변이체는 B21.V25 (CD137 #4)/ FAP#5, B21.V22 (CD137#4)/ FAP#2, B21.V22 (CD137 #4)/ FAP#3을 포함한다; D. 대표적인 변이체 B21.V29 (CD137#5)/ FAP#5, B21.V25 (CD137#5)/ FAP#2, B21.V25 (CD135#5)/ FAP#3; E. 대표적인 변이체 B21.V37 (CD137#6)/ FAP#5, B21.V37 (CD137 #6)/ FAP#2, B21.V37 (CD137#6)/FAP #3; F. 대표적인 변이체 A49.V43 (CD137#8)/ FAP#5, A49.V43 (CD137#8)/ FAP#2, A49.V43 (CD137#8)/FAP #3; G. 대표적인 변이체 A49.V47 (CD137 #9)/ FAP#5, A49.V47 (CD135#9)/ FAP#2, A49.V47 (CD137 #9)/FAP #3; H. 대표적인 변이체 A49.V48 (CD137 #7)/FAP #5, A49.V48 (CD137 #7)/FAP #2, A49.V48 (CD137#7)/ FAP#3.
도 15A-B. HT1080 야생형(A) 또는 HT1080-FAP 발현 세포(B)의 존재 하에 증가하는 농도의 예시적인 CD137 B21/FAP 이중특이성 분자와 함께 인큐베이션된 개별 공여자 PBMC의 IFN-γ 분비.
도 16A-B. A. FAP 효소 분석: 본 발명의 예시적인 분자, CD137-B21/FAP-C3 및 뮤린 CD137 B21/FAP-A11은 FAP 단백질의 효소 활성을 방해하지 않는다. B. 탈라보스타트 메실레이트 억제 분석: FAP 억제에 대한 양성 대조군.
도 17. CD137 KI HuGEMM™ 마우스에서 피하 동계 MC38 결장직장암 모델에서 분자의 투여 스케줄의 도식적 표현.
도 18A-D. CD137 KI HuGEMM 마우스의 피하 동계 MC38 결장직장암 모델에서 인간 CD137 B21/FAP C3 및 뮤린 CD137 B21/FAP-A11 단독요법의 생체내 효능. (A) 인간 CD137 B21/FAP C3으로 처리한 후 평균 종양 성장 곡선; (B) 인간 CD137 B21/FAP C3으로 처리한 후 개별 종양 성장 곡선; (C) 뮤린 CD137 B21/FAP A11로 처리한 후 평균 종양 성장 곡선; 및 (D) 뮤린 CD137 B21/FAP A11으로 처리한 후 개별 종양 성장 곡선.
도 19A-B. CD137/FAP 분자에 의한 TIL의 동원: 본 발명의 인간 CD137 B21/FAP C3 및 뮤린 CD137 B21/FAP-A11 결합 분자는 대조군에 비해 종양 미세 환경으로 CD3+(A) 또는 CD8+(B) T 세포 침윤의 증가를 유도할 수 있다.
도 20A-E. 조합 처리 PD-1 및 CD137/FAP A. CD137/FAP 및 PD-1의 마우스 모델 및 투여 일정의 도식적 표현. B. 본 발명의 결합 분자는 대조군과 비교할 때 PD-1 길항제 mAb와 조합하여 종양 용적의 감소를 유도할 수 있고 효과는 용량 의존적이다. (B), (D)는 마우스 PD-1 항체 및 인간 CD137 B21/FAP C3과의 조합 요법을 나타내거나; (C), (E)는 마우스 PD-1 및 뮤린 CD137 B21/FAP A11과의 조합 요법을 나타낸다. 둘 다 종양 용적의 감소에 의해 입증된 바와 같이 종양 성장의 강력하고 통계적으로 유의한(p < 0.0001) 억제로 이어졌다.
도 21A-G. 본 발명의 결합 분자는 대조군과 비교하여 PD-1 작용제와 조합될 때 CD4 및 CD8 T 세포 침윤 둘 다를 유도할 수 있다. (A) 비히클 단독, 항-PD-1 단독, huCD137 B21/FAP-C3 단독, 또는 huCD137 B21/FAP-C3 + PD-1 조합으로 처리 후 측정된 생존 종양 면적. (B) 비히클 단독, 항-PD-1 단독, huCD137 B21/FAP-C3 단독, 또는 huCD137 B21/FAP-C3 + PD-1 조합으로 처리한 후 종양 생존 영역에서 측정된 CD4+ 세포 밀도. (C) 비히클 단독, 항-PD-1 단독, huCD137 B21/FAP-C3 단독, 또는 huCD137 B21/FAP-C3 + PD-1 조합으로 처리 후 종양 생존 영역에서 측정된 CD8+ 세포 밀도. (D) 종양 생존 면적이 비히클 단독 처리에 의한 CD8+ T 세포 밀도의 함수로 플롯팅된다. (E) 종양 생존 면적이 항-PD-1 단독으로 처리한 CD8+ T 세포 밀도의 함수로 플롯팅된다. (F) huCD137-B21/FAP-C3 단독으로 처리한 CD8+ T 세포 밀도의 함수로서 플롯팅된 종양 생존 영역. (G) 항-PD-1과 조합된 huCD137-B21/FAP-C3으로 처리한 CD8+ T 세포 밀도의 함수로서 플롯팅된 종양 생존 영역. 데이터는 또한 CD8+ T 세포 침윤의 증가가 종양 생존 영역의 손실과 양의 상관관계가 있음을 보여준다.
발명의 상세한 설명
CD137은 활성화된 T 세포, T 조절 세포, NK 세포, 수지상 세포, 활성화된 단핵구, 호중구, 호산구, 비만 세포, 활성화된 B 세포, 리드 스턴버그(Reed Sternberg) 세포 및 혈관벽(내피층 및 혈관 평활근 세포 상의) 등과 같은 조혈 및 비-조혈 구획 도처에서 널리 발현된다. 전임상 연구에서 나타난 바와 같이, 강력한 단일특이성 CD137 작용 항체인 우렐루맙의 임상 시험에서 사망을 포함한 심각한 간독성이 보고되었다. 높은 CD137 친화력과 간 상주 T 세포 상의 FcγR을 통한 하이퍼클러스터링 모두 우렐루맙 매개 간독성에 기여하는 것으로 생각된다.
본 발명의 CD137/FAP 분자는 더 낮은 CD137 결합 친화도, 감소된 FcγR 결합을 위한 LALA 돌연변이 및 활성을 위한 CD137 및 종양-기질 특이적 FAP에 대한 동시 결합의 요건을 갖도록 조작된다. FAP(섬유아세포 활성화 단백질)가 고정 표적이다. FAP는 종양 기질 내에 위치한 활성화된 섬유아세포에서만 발현된다. 따라서 FAP 이중특이성 분자는 활성화된 섬유아세포와 물리적으로 밀접하게 접촉하고 있는 암 세포의 T 세포 활성화 및 사멸을 촉진하는 기능만 할 것이다. 활성화된 섬유아세포와 직접 접촉하지 않는 종양 세포는 이 치료의 영향을 받지 않으며 계속 증식한다. 따라서 FAP를 고정 표적으로 사용하여 종양 부위에서만 CD137 수용체 유도 활성화 및 T 세포 침윤을 매개하는 것은 분명한 이점이 있다.
본 발명자들은 종양에서 CD137 및 FAP의 공동 국소 발현을 발견하였다. 본 발명자들은 결장직장암(CRC), 위암(GC) 및 췌장암(PAC)의 큰 하위 집합에서 공동 국소 발현의 유병률을 조사하였다. CRC에서 CD137(88-100%) 및 FAP(87-100%)의 발현에 대해 높은 유병률이 일관되게 나타났다. GC에서, CD137이 또한 미만성 유형에 비해 장 유형에서 유의하게 더 높은 빈도로 모든 케이스의 56-90%에서 입증되었으며, FAP는 원발성 및 전이성 위암에서 구성적으로 높은 수준으로 발현되는 것으로 나타났다. PAC에서 CD137 발현은 모든 경우의 50-82%에서, FAP는 81%에서 나타날 수 있다.
따라서, CD137 및 FAP는 다양한 종양에서 공동-국소화된 발현을 나타내며, 비-암성 세포에서는 공동 발현이 거의 또는 전혀 없다. 특히, FAP는 CD137 활성화에 대한 민감도가 보고된 정상 간 조직 또는 간세포에서 검출되지 않았다.
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 본 개시 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 부여되는 의미가 주어져야 한다. 다만, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 다음 용어는 명시된 의미를 가지며 다음 관례를 따른다.
본 발명의 제1 측면은 CD137(4-1BB, TNFRSF9)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 부위(여기서 CD137(4-1BB 리간드 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 면역글로불린(Ig) 분자의 일부임) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 부위(여기서 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 scFv를 포함함)를 갖는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 각 단백질 및 관련 유전자는 당업계에 공지되어 있으며 생물학적 데이터베이스에 잘 표시되어 있다.
"인간 CD137(4-1BB, TNFRSF9)"은 NCBI: NP_001552 및 Uniprot: Q07011(서열 번호 1)에 제공된 단백질 및 해당 단백질을 인코딩하는 핵산 서열로 정의된다. 세포외 도메인(ECD)의 다양한 CRD 영역을 정의하는 아미노산은 하기 표 1에 정의된 바와 같다. 면역 캠페인에서 면역원으로 사용된 인간 CD137 및 cyno CD137에 대해 태그화된 인간-Fc-His 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호 335 및 343에 해당하는 표 1에 포함되어 있다. "사이노몰거스 CD137(4-1BB, TNFRSF9)"는 Uniprot 수탁번호 F6W5G6(서열 번호 2)에 제공된 단백질 및 해당 단백질을 인코딩하는 핵산 서열로 정의된다. "뮤린 CD137(4-1BB, TNFRSF9)"은 Uniprot 수탁 P20334(서열 번호 3)에 제공된 단백질 및 해당 단백질을 인코딩하는 핵산 서열로 정의된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
"인간 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)"은 NCBI: NP_004451 및 Uniprot: Q12884(서열 번호 4)에 제공된 단백질, 및 해당 단백질을 인코딩하는 핵산 서열로 정의된다. "섬유아세포 활성화 단백질(FAP)"이라는 용어는 프롤릴 엔도펩티다제 FAP 또는 세프라제(EC 3.4.21)로도 알려져 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 분자는 인간, 마우스 및/또는 사이노몰거스 FAP에 특이적으로 결합할 수 있다. 인간 FAP의 세포외 도메인(ECD)은 아미노산 위치 26에서 760까지 연장된다. 마우스 FAP의 아미노산 서열은 UniProt 수탁 번호. P97321(서열 번호 4), 또는 NCBI RefSeq NP_032012.1에 제시되었다. 마우스 FAP의 세포외 도메인(ECD)은 아미노산 위치 26에서 761까지 연장된다. 바람직하게는, 본 발명의 항-FAP 결합 분자는 FAP의 세포외 도메인에 결합한다.
본 발명은 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 결합 분자에 관한 것이다. 본 발명과 관련하여, 면역글로불린-유사 결합 분자는 항체로부터 유래된다. 결합 분자를 제조하기 위한 기술에는 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 동시 발현(Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)), 및 "knob-in-hole" 공학적처리(예를 들어, US 5,731,168 참조)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자 제조를 위한 정전기 조정 효과 조작(WO 2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편의 가교화(예를 들어, 미국 특허 번호 4,676,980 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985) 참조); 이중특이성 항체를 생산하기 위한 류신 지퍼의 사용(예를 들어, Kostelny et al., Immunol., 148(5): 1547-1553 (1992) 참조); 이중특이성 항체 단편의 제조를 위한 "디아바디" 기술 사용(예를 들어, Hollinger et al., PNAS. USA, 90:6444-6448 (1993) 참조); 및 단일쇄 Fv(sFv) 이량체 사용(예를 들어, Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994) 참조); 및 예를 들어 Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)에 기술된 바와 같은 삼중특이성 항체 제조에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항원 결합 부위"는 항체로부터 유래된 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항원 결합 분자를 항원에 결합시키는 데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역을 포함한다. 그러한 경우에, VH 및 VL의 각각의 가변 도메인은 초가변 영역 또는 루프를 구성하는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일반적으로, 천연 4쇄 항체는 VH(H1, H2, H3)에 3개, VL(L1, L2, L3)에 3개씩 6개의 초가변 영역을 포함한다. 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 일 측면에서, 본 발명에 따른 항원 결합 부위 또는 단백질의 특정 부분은 일반적으로 항체로부터 유래된다. 항체 또는 면역글로불린 분자의 일반화된 구조는 당업자에게 잘 알려져 있다.
용어 "항원 결합 분자" 또는 "항원 결합 폴리펩티드"는 가장 넓은 의미에서 항원 결정기에 특이적으로 결합하는 분자를 지칭한다. 항원 결합 분자 또는 폴리펩티드의 예는 항체 및 항체 단편이다.
"항체" 또는 "면역글로불린 분자" (면역글로불린이라고도 공지, Ig로 약칭됨)는 척추동물의 혈액이나 다른 체액에서 발견할 수 있는 감마 글로불린 단백질이며, 면역 체계가 이물질, 예컨대 박테리아 및 바이러스를 확인하고 중화하는 데 사용된다. 그들은 전형적으로 하나의 유닛을 갖는 단량체, 2개의 유닛을 갖는 이량체 또는 5개의 유닛을 갖는 오량체를 형성하기 위해 2개의 큰 중쇄 및 2개의 작은 경쇄를 각각 갖는 기본 구조 단위로 만들어진다. 항체는 비공유 상호작용에 의해 항원으로 알려진 다른 분자 또는 구조에 결합할 수 있다. 이 결합은 항체가 높은 친화력으로 특정 구조에만 결합한다는 의미에서 특이하다. 항체에 의해 인식되는 항원의 독특한 부분을 에피토프 또는 항원 결정기라고 한다. 에피토프에 결합하는 항체의 부분은 때로 파라토프(paratope)라고 불리며, 항체의 소위 가변 도메인 또는 가변 영역(Fv)에 존재한다. 가변 도메인은 프레임워크 영역(FR)에 의해 이격된 3개의 소위 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. "면역글로불린-유사 결합 분자"는 면역글로불린 분자와 유사한 항원 결합 특징을 갖고 항체 분자의 동일한 기능적 전략을 사용한다; 즉, 항원에 특이적으로 결합할 수 있고 적어도 하나의 항원 결합 영역을 갖는다. 그러나 면역글로불린 유사 분자는 자연에서 발견되는 구조 및 서열에 국한되지 않는다.
용어 "이중특이성"은 항원-결합 분자가 적어도 2개의 상이한 항원 결정기에 특이적으로 결합할 수 있음을 의미한다. 용어 "가(valent)"는 하나의 별개의 항원 결정기에 대한 항원 결합 분자에서 하나의 별개의 항원 결정기에 특이적인 특정 수의 결합 부위의 존재를 지칭한다. 이와 같이, 용어 "2가"는 항원 결합 분자에서 특정 항원 결정기에 대해 각각 특이적인 2개의 결합 부위의 존재를 의미한다. 본 발명의 특정 측면에서, 이중특이성 항원 결합 분자는 또한 각각의 항원 결정기에 대해 2가이며, 즉 상기 맥락에서 이들은 CD137에 대해 특이적인 2개의 결합 부위 및 FAP에 대해 특이적인 2개의 결합 부위를 갖는다.
용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비연속 서열을 지칭하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로 각 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)이 있고 각 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다.
주어진 CDR의 아미노산 서열 경계는 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. ("Kabat" numbering scheme), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948 ("Chothia" numbering scheme), MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745." (Contact" numbering scheme), Lefranc M P et al., "IMGT　unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 January; 27(1):55-77 ("IMGT" 또는 "CCG" numbering scheme), 및 Honegger A and Pltickthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun. 8; 309(3):657-70)에 의해 설명된 것을 포함하여 알려진 많은 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
주어진 CDR의 경계는 명명 규칙에 따라 다를 수 있다. CDR 및 FR에 배정된 아미노산 위치는 예를 들어 넘버링 시스템에 따라 정의될 수 있으며, 본 발명의 항체의 가변 영역의 특정 아미노산은 분자의 아미노산 "1"로서 N-말단에서 시작하여 순서대로 넘버링되고 분자의 C-말단에서 끝나며, 여기서 CDR의 경계는 하기 아미노산 넘버링에 의해 정의된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
예를 들어, CD137 #1-6에 대한 Kabat 규칙에 따라 VH CDR은 잔기 31-35(CDR1), 50-66(CDR2) 및 99-108(CDR3)과 같이 위치한다. 또한, CD137 #1-6에 대한 Kabat 넘버링 시스템에 따르면, VL CDR은 잔기 24-34(CDR1), 50-56(CDR2) 및 89-97(CDR3)에 위치한다. CD137 VH #7-10에 대한 Kabat 규칙에 따라 VH CDR은 잔기 31-35(CDR1), 50-65(CDR2) 및 98-107(CDR3)에 위치한다. 또한, CD137 #7-10에 대한 Kabat 넘버링 시스템에 따르면, VL CDR은 잔기 24-39(CDR1), 55-61(CDR2) 및 94-102(CDR3)에 위치한다.
본 발명의 맥락에서, CDR에 대한 언급은 Kabat 규칙의 정의에 기초하지만, 본 개시내용은 임의의 하나의 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같은 FR 및 CDR에 제한되지 않고, 위에서 논의된 것들을 포함한 모든 넘버링 시스템을 포함한다.
따라서, 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 이의 영역, 예컨대 가변 영역뿐만 아니라 항체 또는 이의 영역의 개별 CDR(예: CDR-H1, CDR-H2) 및 프레임워크 영역(FR)의 "CDR" 및 "상보성 결정 영역"이란 용어는 상기 본원에 기재된 임의의 공지된 체계에 의해 정의된 바와 같은 각각의 영역(예: 상보성 결정 영역)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 경우에는 Kabat, Chothia, CCG, IMGT, 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 정의된 CDR과 같이 특정 CDR 또는 CDR들의 식별을 위한 체계가 지정된다. 다른 경우에, CDR의 특정 아미노산 서열이 제공된다. 본 발명의 CDR 영역 각각에 대한 대안적인 명명 규칙이 하기 표 3A 내지 H에 수록되었다:
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항체의 아미노산 서열 변형(들)이 고려된다. 예를 들어, 항체의 결합 친화도 및/또는 기타 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 용어 "아미노산 서열 변이체"는 모체 항원 결합 분자(예를 들어, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기에 아미노산 치환이 있는 실질적인 변이체를 포함한다. 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택된 결과 변이체(들)은 의도한 기능에 적합한 특정 생물학적 특성에 변형을 가질 것이다. 이러한 변형은 모체 항원 결합 분자에 비해 증가된 친화성 또는 감소된 면역원성과 같은 특정 생물학적 특성에서의 "개선"을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않고/거나, 모체 항원 결합 분자의 특정 생물학적 특성을 실질적으로 보유할 것이다. 아미노산 서열 변이체는 항체 변이체를 인코딩하는 핵산에 적절한 뉴클레오티드 변화를 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어 항체 변이체의 아미노산 서열 내의 잔기로부터의 결실 및/또는 이의 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 최종 작제물이 원하는 특성을 갖는 조건으로 최종 작제물에 도달하기 위해 삭제, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 이루어진다. 아미노산 변화는 또한 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변경하는 것과 같이 항체 변이체의 번역 후 처리를 변경할 수 있다.
예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산이 각각의 CDR에 삽입, 치환 또는 결실될 수 있는 반면(물론, 길이에 따라 다름), 각각의 FR에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 25개의 아미노산이 삽입, 치환 또는 결실될 수 있다. 바람직하게는, 항체 작제물 내로의 아미노산 서열 삽입은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 잔기에서 100개 이상의 잔기를 포함하는 폴리펩티드까지 길이의 범위를 가지는 아미노- 및/또는 카복시-말단 융합뿐만 아니라, 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열 내 삽입을 포함한다. 추가로, 표적 항원에 결합하는 능력 외에 항체 작제물에서 원하는 특성을 최대화하고/거나 다르게 변형하기 위해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 잔기의 길이 범위인 아미노 및/또는 카복시 말단 영역에서 항체 작제물로부터의 아미노산 서열 결실이 고려된다.
치환 돌연변이유발에 대한 가장 큰 관심 부위는 중쇄 및/또는 경쇄, 특히 초가변 영역의 CDR을 포함하지만(이에 제한되지 않음), 중쇄 및/또는 경쇄에서의 FR 변경도 고려된다. 치환은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 보존적 치환이다. 바람직하게는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산이 CDR에서 치환될 수 있는 반면, 프레임워크 영역(FR)에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 25개의 아미노산이 치환될 수 있으며, 이는 CDR 또는 FR의 길이에 따른다. 예를 들어, CDR 서열이 6개의 아미노산을 포함하는 경우, 이들 아미노산 중 1개, 2개 또는 3개가 치환되는 것이 구상된다. 유사하게, CDR 서열이 15개의 아미노산을 포함하는 경우, 이들 아미노산 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개가 치환되는 것이 구상된다.
일반적으로, 아미노산이 중쇄 및/또는 경쇄의 CDR 중 하나 이상 또는 전부에서 치환되는 경우, 이어 수득되는 "치환된" 서열은 원래의" CDR 서열과 적어도 60% 또는 65%, 보다 바람직하게는 70% 또는 75%, 보다 더 바람직하게는 80% 또는 85%, 특히 바람직하게는 90% 또는 95% 동일한 것이 바람직하다. 이는 "치환된" 서열과 동일한 정도로 CDR의 길이에 의존한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 5개의 아미노산을 갖는 CDR은 적어도 하나의 아미노산이 치환되도록 하기 위해 치환된 서열과 바람직하게는 80% 동일하다. 따라서, 항체 작제물의 CDR은 그들의 치환된 서열에 대해 상이한 정도의 동일성을 가질 수 있으며, 예를 들어 CDRL1은 80%를 가질 수 있는 반면, CDRL3은 90%를 가질 수 있다.
항체의 "Fc 부분"은 항체와 항원의 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만 다양한 효과기 기능을 나타낸다. "항체의 Fc 부분"은 당업자에게 잘 알려져 있고 항체의 파파인 절단에 기초하여 정의된 용어이다. 이의 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열에 따라, 항체 또는 면역글로불린은 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 클래스로 분류된다. 중쇄 불변 영역에 따라, 면역글로불린의 상이한 부류는 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 칭해진다. 이들 중 몇 개는 하위 클래스 (이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, IgA1 및 IgA2로 더 분류될 수 있다. 항체의 Fc 부분은 보체 활성화, C1q 결합 및 Fc 수용체 결합에 기초하여 ADCC (항체 의존성 세포 매개 세포 독성) 및 CDC (보체 의존성 세포 독성)에 직접 관여한다. 보체 활성화 (CDC)는 대부분의 IgG 항체 하위 클래스의 Fc 부분에 보체 인자 C1q를 결합시킴으로써 개시된다. 보체 시스템에 대한 항체의 영향은 특정 조건에 의존적이지만, Clq에의 결합은 Fc 부분의 한정된 결합 부위에 의해 야기된다. 이러한 결합 부위는 당 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 (Boakle et al., Nature 282 (1975) 742-743, Lukas et al., J. Immunol. 127 (1981) 2555-2560, Brunhouse and Cebra, Mol. Immunol. 16 (1979) 907-917, Burton et al., Nature 288 (1980) 338-344, Thommesen et al., Mol. Immunol. 37 (2000) 995-1004, Idusogie et al., J. Immunol.164 (2000) 4178-4184, Hezareh et al., J. Virology 75 (2001) 12161-12168, Morgan et al., Immunology 86 (1995) 319-324, EP 0307434)에 기재되어 있다. 이러한 결합 부위는 예를 들어 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 및 P329 (Kabat의 EU 인덱스에 따른 넘버링, 아래 참조)이다. IgG1에서 C1q 및 Fcγ 수용체 결합을 매개하는 이들 잔기 중에서 가장 중요한 것은 L234 및 L235이다 (Hezareh et al., J. Virology 75 (2001) 12161-12168). 하위 클래스 IgG1 및 IgG3의 항체는 보체 활성화 및 C1q 및 C3 결합을 보인 반면, IgG2 및 IgG4는 보체 시스템을 활성화시키지 않으며 C1q 및 C3에 결합하지 않는다.
본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 결합 분자에 의한 보체 산물 C1q 또는 Fc 감마 수용체에 대한 결합은 위치 234 및 235(인간 IgG1 서열 번호 283, 및 인간 IgG1KO 서열 번호 284의 아미노산 117 및 118에 대응)에서 L에서 A로의 돌연변이유발을 지시하는 IgG1 불변 영역을 사용하여 제거된다.
당업계에서는 항체를 더 개발하여 의약 및 기술 분야에서 다재다능한 도구로 만들었다. 따라서, 본 발명과 관련하여, 용어 "항체 분자" 또는 "항체" (본원에서 동의어로 사용됨)는 자연계에서 발견될 수 있는 항체를 포함할 뿐만 아니라, 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄 또는 낙타과 종에서와 같이 2개의 중쇄만을 포함하지만, 그밖에 항원에 대한 결합 특이성 및 면역글로불린의 가변 도메인에 대한 구조적 유사성을 갖는 적어도 하나의 파라토프를 포함한 모든 분자를 포함한다.
따라서, 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 항체의 단편, 특히 Fv, Fab, Fab' 또는 F(ab')2 단편, 단일쇄 항체, 특히 단일쇄 가변 단편 (scFv), 소형 모듈 면역약제 (SMIP), 도메인 항체, 나노바디, 디아바디(diabody)를 포함할 수 있다.
모노클로날 항체(mAb)는 아미노산 서열이 동일한 단일 특이성 항체이다. 그들은 특이적 항체 생성 B 세포와 골수종 (B 세포 암) 세포의 융합 클론을 나타내는 하이브리드 세포주 (하이브리도마(hybridoma)라 칭함)로부터 하이브리도마 기술에 의해 생산될 수 있다 (Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975;256:495-7). 대안적으로, 모노클로날 항체는 숙주 세포에서 재조합 발현에 의해 생성될 수 있다 (Norderhaug L, Olafsen T, Michaelsen TE, Sandlie I. (May 1997). "Versatile vectors for transient and stable expression of recombinant antibody molecules in mammalian cells." J Immunol Methods 204 (1): 77-87; 또한 하기 참조).
인간에서의 적용을 위해, 기원적으로 마우스와 같은 다른 종에서 유래된 항체의 면역원성을 감소시키는 것이 종종 바람직하다. 이것은 키메라 항체의 작제 또는 "인간화"로 불리는 과정에 의해 이루어질 수 있다. 이 문맥에서, "키메라 항체"는 상이한 종 (예를 들어 인간)으로부터 유래된 서열 부분 (예를 들어, 불변 도메인)에 융합된 하나의 종 (예를 들어 마우스)으로부터 유래된 서열 부분 (예를 들어 가변 도메인)을 포함하는 항체로 이해된다. "인간화 항체"는 본래 비인간 종에서 유래된 가변 도메인을 포함하는 항체이며, 여기서 특정 아미노산은 그 가변 도메인의 전체 서열을 인간 가변 도메인의 서열에 보다 가깝게 만들기 위해 돌연변이되어 있다. 항체의 키메라화 및 인간화 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다 (Billetta R, Lobuglio AF. "Chimeric antibodies". Int Rev Immunol. 1993;10(2-3):165-76; Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter G (1988). "Reshaping human antibodies for therapy". Nature: 332:323).
또한, 예를 들어 파지 디스플레이 또는 유전자이식 동물의 사용에 의해 인간 게놈으로부터 유래된 서열을 기초로 항체를 생성하는 기술이 개발되었다 (WO 90/05144; D. Marks, H.R. Hoogenboom, T.P. Bonnert, J. McCafferty, A.D. Griffiths and G. Winter (1991) "By-passing immunisation. Human antibodies from V-gene libraries displayed on phage." J.Mol.Biol., 222, 581-597; Knappik et al., J. Mol. Biol. 296: 57-86, 2000; S. Carmen and L. Jermutus, "Concepts in antibody phage display". Briefings in Functional Genomics and Proteomics 2002 1(2):189-203; Lonberg N, Huszar D. "Human antibodies from transgenic mice". Int Rev Immunol. 1995;13(1):65-93.; Brueggemann M, Taussig MJ. "Production of human antibody repertoires in transgenic mice". Curr Opin Biotechnol. 1997 Aug;8(4):455-8). 이러한 항체는 본 발명의 맥락에서 "인간 항체"이다.
항체는 또한 항원 결합 성질을 보유하는 면역글로불린의 단편, 예를 들면, Fab, Fab' 또는 F(ab')2 단편을 포함한다. 이러한 단편은 면역글로불린의 단편화에 의해, 예를 들면, 단백질분해성 소화에 의해, 또는 이러한 단편의 재조합 발현에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 면역글로불린 소화는 통상적인 기술의 수단에 의해, 예를 들면, 파파인 또는 펩신을 사용하여 달성할 수 있다 (WO 94/29348 참조). 항체의 파파인 소화는 전형적으로 각각 단일 항원 결합 부위를 갖는 두 개의 동일한 항원 결합 단편, 소위 Fab 단편과 잔여 Fc 단편을 생성한다. 펩신 처리는 F(ab')2를 생성한다. Fab 분자에서, 가변 도메인은 각각 바람직하게는 인간 기원의 면역글로불린 불변 도메인에 융합된다. 따라서, 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인 (소위 Fd 단편)에 융합될 수 있고, 경쇄 가변 도메인은 CL 도메인에 융합될 수 있다. Fab 분자는 숙주 세포에서 각각의 핵산의 재조합 발현에 의해 생성될 수 있다 (하기 참조).
면역글로불린의 가변 도메인 또는 이러한 가변 도메인으로부터 유래된 분자를 상이한 분자 상황에 도입하는 다수의 기술이 개발되었다. 이러한 것들도 또한 본 발명에 따른 "면역글로불린-유사" 분자로서 고려되어야 한다. 일부 경우에, 이들 천연 면역글로불린에 비하여 크기가 작으며 단일 아미노산 쇄 또는 다수의 아미노산 쇄를 포함할 수 있다. 예를 들면, 단일쇄 가변 단편(scFv)은 면역글로불린의 중쇄와 경쇄의 가변 영역들이 짧은 링커, 보통 세린 (S) 또는 글리신 (G)과 함께 연결된 융합체이다 (WO 88/01649; WO 91/17271; Huston et al; International Reviews of Immunology, Volume 10, 1993, 195-217). "단일 도메인 항체" 또는 "나노바디"는 단일 Ig-유사 도메인에 항원-결합 부위를 가진다 (WO 94/04678; WO 03/050531, Ward et al., Nature. 1989 Oct 12;341(6242):544-6; Revets et al., Expert Opin Bioi Ther. 5(1): 111-24, 2005). 동일하거나 상이한 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 하나 이상의 단일 도메인 항체는 함께 연결될 수 있다. 디아바디는 2개의 가변 도메인을 포함한 2개의 아미노산 쇄로 구성된 2가 항체 분자이다 (WO 94/13804, Holliger et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Jul 15;90(14):6444-8). 항체-유사 분자의 다른 예는 면역글로불린 슈퍼패밀리 (superfamily) 항체이다 (IgSF; Srinivasan and Roeske, Current Protein Pept. Sci. 2005, 6(2): 185-96). 상이한 개념에 의해 소위 소형 모듈 면역약제 (SMIP)가 제공되었고, 이것은 단일쇄 힌지 (hinge)에 연결된 Fv 도메인, 및 불변 도메인 CH1이 결여된 효과기 도메인을 포함한다 (WO 02/056910).
본 발명과 관련하여, 본 발명의 제1 측면은 CD137(4-1BB, TNFRSF9)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 부위 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 부위를 갖는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자는 예를 들어 표면 플라즈몬 공명 분석(Malmqvist M., "Surface plasmon resonance for detection and measurement of antibody-antigen affinity 및 kinetics.", Curr Opin Immunol. 1993 Apr;5(2):282-6.)에 의해 결정된 바와 같이 1 pM 내지 100 μM, 바람직하게는 1 pM 내지 1 μM 범위의 KD 값을 갖는 친화도로 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 또는 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 표적 항원에 결합한다. 항체 친화도는 또한 동역학 배제 분석(KinExA) 기술을 사용하여 측정할 수 있다(Darling, R.J., and Brault P-A., "Kinetic exclusion assay technology: Characterization of Molecular Interactions." ASSAY and Drug Development Technologies. 2004, Dec 2(6): 647-657).
본원에 사용된 용어 "결합" 또는 "특이적으로 결합하는"은 시험관내 시험, 바람직하게는 표면 플라즈몬 공명 시험(SPR)(SPR, BIAcore, GE-Healthcare Uppsala, Sweden)에서 항원의 에피토프에 대한 항체 및/또는 면역글로불린-유사 분자의 결합을 지칭한다. 결합 친화도는 kon(항체/항원 복합체로부터 항체의 결합에 대한 속도 상수), koff(해리 상수) 및 KD(koff/kon)라는 용어로 정의된다. 특이적 결합은 일반적으로 수용체 분자와 리간드 사이의 복합체 형성을 지칭한다. 항체-항원 결합의 맥락에서, 고친화성 항체는 일반적으로 10-9 M 이하의 친화도로 표적 항원에 결합한다.
"CD137에 특이적으로 결합하는 항체" 또는 "CD137에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 유사 결합 분자" 또는 "FAP에 특이적으로 결합하는 항체" 또는 "FAP에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 유사 결합 분자"는 항체 및/또는 면역글로불린-유사 결합 분자가 각각 CD137 또는 FAP를 표적화하는데 진단 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 결합할 수 있다. 일 실시양태에서, 관련되지 않은 비-CD137 단백질에 대한 항 CD137 결합 분자의 결합 정도는 예를 들어 방사성 면역 측정법(RIA) 또는 유세포 분석법(FAC)에 의해 측정된 바와 같이, CD137에 대한 항체 및/또는 면역글로불린-유사 결합 분자의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 실시양태에서, CD137에 결합하는 항체 및/또는 면역글로불린-유사 결합 분자는 ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, ≤0.001 nM의 해리 상수(Kd)를 갖는다. 유사하게, 일 실시양태에서, 관련되지 않은 비-FAP 단백질에 대한 항 FAP 항체의 결합 정도는 예를 들어 방사성 면역 측정법(RIA) 또는 유세포 분석법(FAC)에 의해 측정된 바와 같이, FAP에 대한 항체 및/또는 면역글로불린-유사 결합 분자의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 실시양태에서, FAP에 결합하는 항체 및/또는 면역글로불린-유사 결합 분자는 ≤1μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, ≤0.001 nM의 해리 상수(Kd)를 갖는다 (예를 들어, 10-6 M 이하, 10-50 M 내지 10-13 M, 예를 들어 10-8 M 내지 10-10 M).
항체 분자의 결합 친화도는 친화도 성숙으로 알려진 방법으로 향상될 수 있다(Marks et al., 1992, Biotechnology 10:779-783; Barbas, et al., 1994, Proc. Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813; Shier et al., 1995, Gene 169:147-155). 따라서, 친화성 성숙 항체 또는 및/또는 면역글로불린-유사 결합 분자도 본 발명에 포함된다.
추가의 바람직한 실시양태에서 CD137(4-1BB, TNFRSF9)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 면역글로불린(Ig) 분자의 일부이고 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 하나 이상의 scFv, scFab, Fab 또는 Fv 결합 요소를 포함한다. 바람직하게는, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 2개의 scFv(들)를 포함한다.
"단일쇄 Fv 단편"(scFv)은 항체 중쇄 가변 도메인 (VH), 링커 및 항체 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 폴리펩티드이고, 여기서 상기 항체 도메인 및 상기 링커는 하기 N 말단에서 C 말단 방향으로의 순서 중 하나이고: a) VH-링커-VL, b) VL-링커-VH; 상기 링커는 15 내지 25개의 아미노산, 바람직하게는 20개의 아미노산 길이의 폴리펩티드이다.
또한, 이러한 단일쇄 Fab 단편은 시스테인 잔기의 도입을 통해 VH 도메인 내, 또는 VL 도메인 내에서 VH와 VL 도메인 사이에 디설파이드 결합의 도입으로 추가로 안정화될 수 있다. N 말단이라는 용어는 폴리펩티드 사슬의 첫번째 아미노산을 나타내고 C 말단이라는 용어는 폴리펩티드 사슬의 C 말단의 마지막 아미노산을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 하나 이상의 scFv(들)가 추가의 시스테인 잔기를 포함하여 디설파이드 결합을 형성하는 것이다.
수반 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명자들은 N-말단에서 C-말단으로 VL-VH 배향을 갖는 FAP scFv가 표적 세포에서 CD137 가교를 유도하도록 본 발명의 결합 분자에서 기능할 수 있음을 보여주었다. N-말단에서 C-말단으로 VH-VL 배향을 갖는 FAP scFv도 기능할 수 있지만, 이 배향에서는 활성이 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 순서가 N-말단에서 C-말단으로 VL-VH인 경우이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 하나 이상의 scFv(들)가 펩티드 링커, 바람직하게는 약 4 내지 20개 아미노산의 길이를 갖는 펩티드 링커에 의해 Ig 분자에 융합되는 것이다. 바람직하게는 scFv는 Ig 분자의 중쇄의 C-말단에 융합된다. 바람직하게는 Ig 분자는 IgG이다.
scFv 분자를 IgG 분자의 중쇄의 C-말단에 연결하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 전형적으로, 글리신 및 세린 아미노산의 작은 링커(GS 미니-링커라고 함) 서열이 사용된다. 링커에 있는 아미노산의 수는 4개 (GGGS) (서열 번호 279), 6개 (GGSGGS) (서열 번호 280), 10개(GGGGSGGGGS) (서열 번호 281), 20개 (GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS) (서열 번호 282) 이상으로 다양할 수 있다. 실제로, 보통 링커는 관심 있는 IgG를 인코딩하는 핵산 분자(이 경우에는 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 결합 부위에 대한 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 핵산이 포함될 것이다)를 링커 서열을 인코딩하는 핵산 분자에 의해 이격되어 있는 원하는 scFv를 인코딩하는 핵산(이 경우에는 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 결합 부위에 대한 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 핵산이 포함됨)과 결합시켜 형성된다. 이어 아래에 추가로 설명되는 바와 같이 이 완전한 HC-scFv 인코딩 핵산 분자는 발현 벡터 내에 위치되고 완전한 IgG 중쇄-scFv 단일 폴리펩티드가 형성되도록 적절한 숙주 세포에 도입된다.
바람직하게는 GS 링커는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (서열 번호 282)이다.
면역글로불린-유사 결합 분자는 (융합 단백질로서) 융합되거나 (공유 또는 비공유 결합에 의해) 항체 분자의 특성에 원하는 영향을 미치는 다른 분자 실체에 연결될 수 있다. 예를 들면, 항체 분자의 약동학적 특성, 예를 들어 특히 단일쇄 항체 또는 도메인 항체의 경우 혈액과 같은 체액에서 안정성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 관련하여, 특히 순환에서 이러한 항체 분자의 반감기를 연장하기 위해 페길화(WO 98/25971; WO 98/48837; WO 2004081026), 융합 또는 알부민과 같은 혈청 단백질에 친화성을 갖는 또 다른 항체 분자에 대한 항체 분자의 공유 부착(WO 2004041865; WO 2004003019), 또는 알부민 또는 트랜스페린과 같은 혈청 단백질의 전부 또는 일부와의 융합 단백질로서의 항체 분자의 발현(WO 2001079258)과 같은 많은 기술이 개발되었다.
자연 발생 항체의 Fc 영역은 다수의 Fc 수용체와 상호작용하기 때문에 다수의 중요한 기능적 능력(이를 "효과기 기능"이라고 함)이 생성된다. 본 발명의 면역글로불린-유사 결합 분자는 가용성 Fc 감마 수용체 또는 보체 C1q에 의한 의도하지 않은 가교를 방지하도록 조작된 Fc 영역의 일부를 함유한다. 일 실시양태에서, 이러한 항체 변이체는 모체 항체보다 Fc감마 수용체 및 보체 C1q에 대해 훨씬 더 낮은 친화성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 Ig 분자가 야생형 Fc 영역과 비교하여 Fc 감마 수용체 또는 보체 수용체, 또는 둘 모두에 대해 감소된 친화성을 갖는 Fc 변이체를 포함하는 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 본 발명의 결합 분자가 신생아 Fc 수용체(FcRn)와의 상호작용을 최적화함으로써 혈청 수준(반감기)을 변형시키도록 조작된 Fc 영역, 또는 이의 관련 섹션을 포함하는 것이다.
특정 표적 항원에 결합하는 결합 부위를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 당업자는 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 또는 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 표적 항원에 필요한 특이성을 갖는 결합 부위를 고안하기 위해 이러한 방법을 용이하게 사용할 수 있다.
항체 및 항체 단편을 생성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 항체는 항체 분자의 생체 내 생산의 유도, 면역글로불린 라이브러리의 스크리닝 (Orlandi et al, 1989. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:3833-3837; Winter et al 1991, Nature 349:293-299) 또는 배양물에서 세포주에 의한 모노클로날 항체 분자의 생성을 이용하는 몇몇 방법 중 어느 한 방법으로 생성할 수 있다. 이들은 하이브리도마 기술, 인간 B-세포 하이브리도마 기술, 및 엡스타인-바 바이러스 (EBV)-하이브리도마 기술을 포함하나 이에 한정되지 않는다 (Kohler et al 1975. Nature 256:4950497; Kozbor et al 1985. J. Immunol. Methods 81: 31-42; Cote et al 1983. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:2026-2030; Cole et al 1984. Mol. Cell. Biol. 62:109-120).
이들 방법을 사용하여 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 또는 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 표적 항원에 대해 필요한 특이성을 갖는 결합 부위를 갖는 항체를 제조하는 것이 당업자에게는 일상적일 것이다. 이러한 항체로부터 결합 도메인을 분리하는 것은 일상적인 관행이며 실제로 사용할 수 있는 방법에 대한 추가 정보는 수반 실시예에서 제공된다.
본 발명자들은 하기에 열거된 본 발명의 CD137 및 FAP에 대한 예시적인 항원 결합 부위를 이용하여 특정 CD137(4-1BB, TNFRSF9)/섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 면역글로불린-유사 결합 분자를 제조하였으며, 이는 수반 실시예에서 논의된다.
비제한적 예로서, 이중특이성 분자는 CD137(4-1BB, TNFRSF9)에 특이적인 예시적인 항원 결합 부위를 사용하여 제조되었으며, CD137 #1, CD137 #2, CD137 #3, CD137 #4, CD137 #5, CD137 #6, CD137 #7, CD137 #8, CD137 #9, 및 CD137 #10이다.
비제한적 예로서, 이중특이성 분자는 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적인 예시적인 항원 결합 부위를 사용하여 예시적으로 제조되었으며, FAP #1, FAP #2, FAP #3, FAP #4, 및 FAP #5로 명명하였다.
특정 항원 결합 부위의 아미노산 서열은 설명 및 서열 목록에 제공된다.
CD137(4-1BB, TNFRSF9) 또는 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 대한 특이적 결합 부위를 포함하는 본 발명의 바람직한 실시양태의 세부사항이 하기에 제공된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 제1 측면에 대해 아래에 열거된 각각의 특정 실시양태는 각각 또한 본 발명의 독립적인 측면으로 간주될 수 있다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #1이다.
바람직하게는, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #1이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #7이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #7이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93, (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #1이다.
바람직하게는 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #1이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
바람직하게는 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
바람직하게는 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #4이다.
바람직하게는 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #4이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
바람직하게는 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #1이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #1이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #1이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #1이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #7이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #1이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #7이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #1이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #1이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #4이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #1이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #4이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #7이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #4이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #7이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #4이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 19 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
바람직하게는, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시양태에서, CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하며, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR은 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR은 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
바람직하게는 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하고, FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 이 실시양태에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다. 본 발명의 결합 분자에 사용될 수 있는 CD137 및 FAP에 특이적인 항원 결합 부위의 특정 조합이 상기 기재되었다.
이들 각각의 실시양태에서, 항원 결합 부위 CD137을 함유하는 가변 중쇄는 인간 중쇄 불변 영역에 융합된다. 예를 들어, IgG, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE 또는 IgM이다. 바람직하게는 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역이 사용된다.
본 발명의 추가 실시양태는 항원 결합 부위 CD137을 함유하는 가변 경쇄가 인간 경쇄 불변 영역 카파 또는 람다에 융합되는 것이다. 바람직하게는 인간 카파의 경쇄 불변 영역이 사용된다.
인간 IgG1 야생형의 중쇄 불변 영역에 대한 예시적인 서열은 서열 번호 283에 제공되고, IgG1 KO는 서열 번호 284에 제공된다.
인간 카파의 경쇄 불변 영역에 대한 예시적인 서열은 서열 번호 285에 제공된다.
본 발명의 결합 분자가 하기에 제공된다. 본 발명의 각각의 특정 분자는 면역글로불린 중쇄가 CD137에 특이적으로 결합하는 가변 중 도메인 및 또한 FAP에 특이적으로 결합하는 scFv의 아미노산을 포함하고 항체 경쇄가 CD137에 특이적으로 결합하는 가변 경 도메인의 아미노산 서열을 포함하는 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린 유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #1이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #1이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #7이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #1이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #1이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #4이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #7이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #4이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #2이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 185의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #3이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 190의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 194의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 195의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 200의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #4이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 209의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 210의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 214의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #5이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린 유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #6이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 245의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #8이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 249의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 249의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린 유사 결합 분자를 제공한다. 아이디:250 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 #5이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린 유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 259의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 260의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #9이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 264의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 265의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #5이다.
본 발명의 추가의 측면은 서열 번호 269의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 270의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #2이다.
본 발명의 추가 측면은 서열 번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄 및 서열 번호 275의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자를 제공한다. 이러한 측면에서 CD137에 특이적인 항원 결합 부위는 CD137 #10이고 FAP에 특이적인 항원 결합 부위는 FAP #3이다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 결합 분자를 인코딩하는 핵산 분자 또는 이러한 핵산 분자를 함유하는 발현 벡터를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 결합 분자는 항체 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 중쇄 폴리펩티드, 경쇄 폴리펩티드 또는 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자는 용이하게 제조할 수 있다.
경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 핵산 분자는 표준 방법을 사용하여 중합 효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 화학적으로 및 효소적으로 합성될 수 있다. 먼저, 적합한 올리고뉴클레오티드를 합성 유전자를 생성하는데 사용될 수 있는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, Gait, 1984)으로 합성할 수 있다. 올리고뉴클레오티드로부터 합성 유전자를 생성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 Stemmer et al., 1995; Ye et al., 1992; Hayden and Mandecki, 1988; Frank et al., 1987).
본 발명의 핵산 분자는 서열 목록에 제시된 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 DNA 분자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 WO 2007/042309에 정의된 바와 같이 고 엄격성 결합 및 세척 조건하에 서열 목록에 제시된 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 DNA 분자에 하이브리드화하는 핵산 분자에 관한 것이다. 바람직한 분자 (mRNA 관점에서)는 본원에 기재된 DNA 분자 중 하나와 적어도 75% 또는 80% (바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95%)의 상동성 또는 서열 동일성을 갖는 것이다. 예를 들어, 진핵 세포에서 항체를 발현한다는 관점에서, 서열 목록에 제시된 DNA 서열은 진핵 세포에서의 코돈 사용과 일치하도록 설계되었다. 대장균에서 항체를 발현하는 것이 바람직하다면, 이 서열을 대장균 코돈 사용법에 맞추기 위해 변경할 수 있다. 본 발명의 DNA 분자의 변이체는 다수의 상이한 방법으로, 예를 들어 WO 2007/042309에 기재된 바와 같이 작제될 수 있다.
본원에서 사용된 것으로 2 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 문맥에서 "동일" 또는 "퍼센트 동일성"이란 용어는 비교하였을 때 동일하고 최대한 대응되도록 정렬된, 동일하거나 특정된 퍼센트의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 가지는 2 이상의 서열 또는 부분 서열들을 지칭한다. 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열은 최적의 비교 목적을 위해 정렬된다 (예를 들어, 제2 아미노 또는 핵산 서열과의 최적의 정렬을 위해 제1 아미노산의 서열 또는 핵산 서열에 갭이 도입될 수 있다). 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열의 위치가 제2 서열의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유된 경우, 분자는 그 위치에서 동일하다. 두 서열 간의 퍼센트 동일성은 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 동일성 = 동일한 위치의 수/전체 위치의 수 (예를 들어, 중첩 위치)×100). 일부 실시양태에서, 비교되는 2개의 서열은 적합하다면 갭이 서열 내에 도입된 후 동일한 길이이다 (예를 들어, 비교되는 서열을 넘어서 연장되는 추가 서열을 배제한다). 예를 들어, 가변 영역 서열이 비교될 때, 선도 및/또는 불변 도메인 서열은 고려되지 않는다. 두 서열 간의 서열 비교를 위해, "상응하는" CDR은 양 서열에서 동일한 위치에 있는 CDR을 의미한다 (예를 들어, 각 서열의 CDR-H1).
두 서열 간의 % 동일성 또는 % 유사성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 수행할 수 있다. 두 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적인 예는 (Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, modified as in Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877)의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 (Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410)의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 통합되어 있다. 관심있는 단백질을 인코딩하는 핵산에 상동인 뉴클레오티드 서열을 얻기 위해 NBLAST 프로그램, score = 100, wordlength = 12로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행할 수 있다. 관심있는 단백질과 상동인 아미노산 서열을 얻기 위해 XBLAST 프로그램, score = 50, wordlength = 3으로 BLAST 단백질 검색을 수행할 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 얻기 위해, Gapped BLAST를 (Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402)에 기재된 바와 같이 이용할 수 있다. 대안적으로, PSI-Blast를 사용하여 분자 간의 거리 관계를 검출하는 반복 검색을 수행할 수 있다 (상동). BLAST, Gapped BLAST 및 PSI-Blast 프로그램을 사용하는 경우, 각 프로그램 (예: XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 이용될 수 있다. 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 또 다른 바람직한 비제한적 예는 Myers and Miller, CABIOS (1989)의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 통합된다. 아미노산 서열을 비교하기 위한 ALIGN 프로그램을 이용하는 경우, PAM120 중량 잔기 표, 갭 길이 패널티 12 및 갭 패널티 4가 사용될 수 있다. 서열 분석을 위한 추가적인 알고리즘은 당업계에 공지되었으며 (Torellis and Robotti, 1994, Comput. Appl. Biosci. 10:3-5)에 기술된 바와 같은 ADVANCE 및 ADAM; 및 (Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444-8)에 기술된 바와 같은 FASTA를 포함한다. FASTA 내에서, ktup은 검색의 민감도와 속도를 설정하는 제어 옵션이다. ktup = 2인 경우, 비교되는 두 서열의 유사한 영역은 정렬된 잔기의 쌍을 관찰함으로써 발견된다; ktup = 1이면 단일 정렬된 아미노산을 조사한다. ktup은 단백질 서열의 경우 2 또는 1로, DNA 서열의 경우 1에서 6까지 설정할 수 있다. ktup을 지정하지 않으면 디폴트값은 단백질의 경우 2이고 DNA의 경우 6이다. 대안적으로, 단백질 서열 정렬은 (Higgins et al., 1996, Methods Enzymol. 266:383-402)에 기술된 바와 같은 CLUSTAL W 알고리즘을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 추가 측면은
(a) 분자의 발현을 허용하는 조건하에서 본 발명의 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
(b) 분자를 회수하는 단계를 포함하는,
청구항 중 어느 한 항에 기재된 결합 분자의 생산 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 일 실시양태는 생산 방법이 본 발명의 결합 분자를 추가로 정제 및/또는 변형 및/또는 제형화 단계 (c)를 추가로 포함하는 것이다.
본 발명의 결합 분자를 생산하기 위해, 전장 및/또는 중쇄 또는 이의 단편을 인코딩하는 DNA 분자를 발현 벡터에 삽입하여 서열이 전사 및 번역 제어 서열에 작동 가능하게 연결되도록 한다.
본 발명의 결합 분자를 제조하기 위해, 당업자는 당업계에 널리 공지된 다양한 발현 시스템, 예를 들어, (Kipriyanov and Le Gall, 2004)에서 검토된 것들을 선택할 수 있다.
발현 벡터는 플라스미드, 레트로바이러스, 코스미드, EBV 유래 에피솜 등을 포함한다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 숙주 세포와 양립할 수 있도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 별도의 벡터에 삽입될 수 있다. 특정 실시양태에서, 두 DNA 서열 모두 동일한 발현 벡터 내로 삽입된다. 편리한 벡터는 기능적으로 완전한 인간 CH 또는 CL 면역글로불린 서열을 인코딩하고 상술된 바와 같이 임의의 VH 및 VL 서열이 용이하게 삽입되고 발현될 수 있도록 조작된 적절한 제한 효소 부위를 갖는 것이다. 경쇄는 일반적으로 항체 경쇄, 항체 중쇄에 대한 카파 또는 람다이며, 대립 유전자 변이체를 비롯한 임의의 IgG 이소형 (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) 또는 다른 면역글로불린일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
재조합 발현 벡터는 또한 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 촉진하는 신호 펩티드를 인코딩할 수 있다. 항체 사슬을 인코딩하는 DNA는 신호 펩티드가 성숙 항체 사슬 DNA의 아미노 말단에 프레임 내 연결되도록 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 신호 펩티드는 면역글로불린 신호 펩티드 또는 비-면역글로불린 단백질로부터의 이종성 펩티드일 수 있다. 대안적으로, 항체 사슬을 인코딩하는 DNA 서열은 이미 신호 펩티드 서열을 함유하고 있을 수 있다.
항체 사슬을 인코딩하는 DNA 서열에 더하여, 재조합 발현 벡터는 프로모터, 인핸서, 종결 및 폴리아데닐화 신호 및 숙주 세포에서 항체 사슬의 발현을 조절하는 다른 발현 조절 요소를 포함하는 조절 서열을 갖는다. (포유동물 세포에서의 발현을 위해 예시된) 프로모터 서열의 예로는 CMV 유래의 프로모터 및/또는 인핸서 (예컨대, CMV 유인원 바이러스 40 (SV40)) (예컨대 SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스 (예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (AdMLP)), 폴리오마 및 천연 면역글로불린 및 액틴 프로모터와 같은 강력한 포유동물 프로모터가 있다. 폴리아데닐화 신호의 예는 BGH polyA, SV40 후기 또는 초기 polyA이다; 대안적으로 면역글로불린 유전자의 3'UTR 등이 사용될 수 있다.
재조합 발현 벡터는 또한 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기점) 및 선택 가능한 마커 유전자를 보유할 수 있다. 본 발명의 분자의 중쇄 또는 이의 항원-결합 부분 및/또는 경쇄 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자, 및 이들 DNA 분자를 포함하는 벡터는 리포좀-매개 형질감염, 폴리양이온-매개 형질감염, 원형질체 융합, 마이크로주입, 인산칼슘 침전법, 전기천공 또는 바이러스 벡터에 의한 전달을 비롯한 당업계에 공지된 형질감염 방법에 따라 숙주 세포, 예를 들어 박테리아 세포 또는 고등 진핵 세포, 예를 들면, 포유동물 세포 내로 도입될 수 있다.
바람직하게는, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 핵산 분자는 숙주 세포, 바람직하게는 포유동물 세포 내로 공동-형질감염된 2개의 벡터 상에 존재한다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 중쇄를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터 및 경쇄를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
발현을 위한 숙주로서 이용가능한 포유동물 세포주는 당업계에 잘 알려져 있으며, 특히 중국 햄스터 난소 (CHO, CHO-DG44) 세포, NS0, SP2/0 세포, HeLa 세포, 베이비 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 암종 세포 (예: Hep G2), A-549 세포, 3T3 세포 또는 임의의 그러한 세포주의 유도체/자손을 포함한다. 인간, 마우스, 래트, 원숭이 및 설치류 세포주를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 다른 포유동물 세포, 또는 효모, 곤충 및 식물 세포를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 다른 진핵 세포 또는 박테리아와 같은 원핵 세포가 사용될 수 있다. 본 발명의 결합 분자는 숙주 세포에서 결합 분자의 발현을 허용하기에 충분한 시간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생산된다
항체 분자는 바람직하게는 분비된 폴리펩티드로서 배양 배지로부터 회수되거나, 예를 들어 분비 신호 없이 발현되는 경우 숙주 세포 용해물로부터 회수될 수 있다. 항체의 실질적으로 균질한 제제가 수득되는 방식으로 재조합 단백질 및 숙주 세포 단백질에 사용되는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 항체 분자를 정제할 필요가 있다. 예로서, 본 발명의 결합 분자를 수득하는데 유용한 최신 기술의 정제 방법은 제1 단계로서 배양 배지 또는 용해물로부터 세포 및/또는 미립자 세포 파편의 제거를 포함한다. 그 다음 항체는 오염된 가용성 단백질, 폴리펩티드 및 핵산으로부터, 예를 들어 면역친화성 또는 이온-교환 컬럼 상의 분획화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 세파덱스 크로마토그래피, 실리카 또는 양이온 교환 수지 상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. CD137 및 FAP 결합 분자를 수득하기 위한 공정의 최종 단계로서, 정제된 항체 분자를 치료 적용을 위해 아래에 설명된 바와 같이, 건조, 예를 들어 동결건조시킬 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 의약에 사용하기 위한 본 발명의 결합 분자를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 CD137/FAP 결합 분자에 관한 것으로, 여기서 결합 분자는 하기 특성 중 적어도 하나를 나타낸다:
(a) 1 x 10-8 M 이하의 KD로 인간 CD137에 결합;
(b) 인간 CD137 및 사이노몰거스 원숭이 CD137에 결합;
(c) CRD3 에피토프 또는 CRD2/3 에피토프에서 인간 및 cyno CD137에 결합;
(d) CRD3 에피토프 또는 CRD2/3 에피토프에서 인간 및 cyno CD137에 대한 결합을 차단하고/거나 본원에 기재된 임의의 항원 결합 분자와 결합에 대해 경쟁;
(d) FAP 결합의 부재 하에 CD137 클러스터링 및 T 세포 활성화를 실질적으로 매개하지 않음;
(e) T-세포 증식 증가(혼합 림프구 반응(MLR) 분석에서);
(f) MLR 분석에서 인터페론-감마 생산 증가;
(g) MLR 분석에서 IL-2 분비 증가;
(h) CD137의 CD137L에 대한 결합을 억제하지 않음;
(i) 항원 특이적 기억 반응 자극;
(j) 항체 반응 자극;
(k) 생체내에서 종양 세포 성장 억제; 및
(l) 생체 내에서 간 독성을 나타내지 않음.
바람직하게는 결합 분자는 1x10-8M 내지 1x10-10M의 KD로 인간 및 cyno CD137 및 1x10-8M 내지 1x10-10M의 KD로 인간, cyno 및 마우스 FAP 단백질에 덜 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CD137/FAP 결합 분자를 제공하며, 여기서 CD137 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
(a) 중쇄 가변 영역은 서열 번호 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%,적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98 %, 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 경쇄 가변 영역은 서열 번호 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95 및 105로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 항체는 1x10-8M 이하의 KD로 인간 CD137에 결합하고;
(d) 항체는 FAP의 부재 하에 CD137 활성화를 실질적으로 매개하지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 10-10 M의 KD로 인간 CD137에 결합하고 10-10 M의 KD로 cyno CD137에 결합한다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 10-10 M의 KD로 인간 FAP에 결합하고, 10-10 M의 KD로 cyno FAP에 결합하고, 10-9 M의 KD로 뮤린 FAP에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CD137 결합 분자를 제공하며, 여기서 CD137 중쇄 가변 영역은 인간 IGHV3-7*01 생식계열 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 CD137 결합 분자는 서열 번호 10, 20, 30, 40, 50, 및 60으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 78%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CD137 결합 분자를 제공하며, 여기서 CD137 경쇄 가변 영역은 인간 IGKV1-NL1*01 생식계열 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 경쇄 가변 영역은 서열 번호 15, 25, 35, 45, 55, 및 65로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FAP 결합 분자를 제공하며, 여기서 FAP 중쇄 가변 영역은 인간 IGHV3-23*04 생식계열 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 FAP 결합 분자는 서열 번호 106, 115, 124, 133, 또는 142로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 78%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FAP 결합 분자를 제공하며, 여기서 FAP 경쇄 가변 영역은 인간 IGKV3-11*01 생식계열 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 FAP 결합 분자는 서열 번호 110, 119, 128, 137, 또는 146으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 78%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CD137/FAP 결합 분자를 제공하며, 여기서 FAP 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
(a) 중쇄 가변 영역은 서열 번호 106, 115, 124, 133, 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 경쇄 가변 영역은 서열 번호 110, 119, 128, 137, 및 146으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하고;
(c) (a) 및 (b)의 항체는 1 x 10-7M 이하의 KD로 인간 CD137에 결합하고;
(d) (a) 내지 (c)의 항체는 FAP 가교의 부재 하에 인간 CD137L 또는 CD137에 실질적으로 결합하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CD137/FAP 결합 분자를 제공하며, 여기서 FAP 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
(a) 중쇄 가변 영역은 서열 번호 106, 115, 124, 133, 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%; 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 경쇄 가변 영역은 서열 번호 110, 119, 128, 137, 및 146으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하고;
(c) (a) 및 (b)의 항체는 아미노산 87-118(서열 번호 352) 사이의 세포외 도메인 CRD3에서 인간 CD137 상의 에피토프에 결합하거나;
(d) (a) 및 (b)의 항체는 아미노산 46-117(서열 번호 356) 사이의 세포외 도메인 CRD 2-3에서 인간 CD137 상의 에피토프에 결합하고;
(e) (a) 내지 (c)의 항체는 FAP 결합의 부재 하에 CD137 클러스터링 및 T 세포 활성화를 실질적으로 매개하지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 CD137/FAP 결합 분자는 하기 특성 중 적어도 하나를 추가로 포함한다:
(a) 항체는 T-세포 증식을 증가(MLR 분석에서)시키거나;
(b) 항체는 인터페론-감마 생산을 증가(MLR 분석에서)시키거나; 또는
(c) 항체는 IL-2 분비를 증가(MLR 분석에서)시킨다.
추가로, 또는 대안적으로, CD137/FAP 결합 분자는 위에 나열된 다른 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 암의 치료 또는 요법에 사용하기 위한 본 발명의 결합 분자를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "요법"(및 "치료하다" 또는 "치료하는", "치료적"과 같은 이의 변형)은 치료되는 개체의 자연적 과정을 변경하려는 시도에서의 임상적 개입을 지칭하고, 임상 병리학 과정동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질환의 발생 또는 재발의 제한, 증상의 경감, 질환의 임의의 직간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 예방, 질환 진행 속도 감소, 질환상태의 개선 또는 완화 및 관해 또는 개선된 예후가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 분자는 질환의 발달을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추는 데 사용된다. 한 측면에서, 본 발명은 T-세포 침윤/FAP 양성 종양의 치료에 사용된다. 암은 결장직장암(CRC)(예: 결장직장 선암종), 위암(GC)(예: 위 선암종), 췌장암(PAC)(예: 췌장 선암종), 폐암(LC)(예: 폐 편평 세포 암종, 폐 선암종, 비-소세포 폐암(NSCLC)), 두경부암, 요로상피암 또는 흑색종인 것이 바람직하지만, 종양 침투가 어려운 이러한 유형의 새로운 치료법에 대한 충족되지 않은 임상적 요구 때문에 모든 암의 90%를 구성하는 다른 고형 악성 종양이 고려된다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명자들은 본 발명의 결합 분자가 T 세포의 FAP + 조직-제한 CD137 활성화 및 종양 사멸에 대해 많은 유용성을 가지며, 따라서 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 모두의 공동-국소화 발현을 갖는 암의 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다. 특정 종양이 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)의 공동-국소화 발현을 갖는지 여부를 확인하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 종양 조직이 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 발현하고 따라서 본 발명의 결합 분자를 사용한 치료에 적합할 것인지의 여부를 결정하기 위해 면역조직화학이 사용될 수 있다.
CRC는 ICD-10에 등재된 별개의 악성 질환이며 전 세계적으로 암 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 명백한 전이 및 전이성 질환이 있는 CRC 환자의 약 25%가 새로 진단된 환자의 40-50%에서 발생한다. 화학 요법의 최근 개선으로 전이성 CRC의 생존 기간이 연장되었지만 대부분의 환자는 질환에 굴복할 것이다. 따라서, 이 질환을 치료하기 위한 추가 치료제가 매우 요망된다.
추가 측면에서, 본 발명은 인간에게 상기 기재된 바와 같은 CD137/FAP 결합 분자 중 임의의 것의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
바람직한 적용 방식은 주입 또는 주사(정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 피내)에 의한 비경구이지만, 흡입, 경피, 비강, 협측, 경구와 같은 다른 적용 방식도 적용될 수 있다.
투여될 분자의 "치료적 유효량"은 암의 임상 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 데 필요한 최소량, 특히 이러한 장애에 효과적인 최소량이다.
하루에 적용 가능한 본 발명의 항체의 용량 범위는 일반적으로 1 μg/kg 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg이다.
실제 약학적 유효량 또는 치료 투여량은 물론 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도와 같은 당업자에게 공지된 인자에 따라 달라질 것이다. 어떤 경우든, 조합은 환자의 고유한 상태에 따라 약학적 유효량이 전달될 수 있는 용량 및 방식으로 투여될 것이다.
본 발명의 결합 분자는 그 자체로 또는 다른 약리학적 활성 성분, 예를 들어 최신 기술 또는 표준 치료 화합물, 예를 들어, 세포증식억제 또는 세포독성 물질, 세포 증식 억제제, 혈관신생 물질, 스테로이드, 면역 조절제/관문 억제제 등과 조합하여 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 추가 활성 성분과 함께 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 결합 분자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 결합 분자를 제공하며, 여기서 상기 치료는 하나 이상의 약리학적 활성 물질을 포함한다.
추가 실시양태에서 본 발명은 상기 기재된 항-CD137/FAP 실시양태 중 어느 하나에 따른 항체 또는 항원-결합 단편 또는 약학 조성물, 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 항-CD137/FAP 항체 또는 항원-결합 단편의 용도를 제공하며, 여기서 용도는 암 및/또는 종양의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 암 및/또는 종양의 치료를 위한 의약의 제조에서 하나 이상의 활성 성분의 용도를 제공하며, 여기서 상기 의약은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나의 결합 분자를 포함한다.
본 발명의 결합 분자와 조합하여 투여될 수 있는 세포 증식 억제 및/또는 세포 독성 활성 물질은, 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬, 아로마타제 억제제, LHRH 작용제 및 길항제, 성장 인자 (예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 상피 성장 인자 (EGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 인간 상피 성장 인자 (HER, 예를 들어, HER2, HER3, HER4) 및 간세포 성장 인자 (HGF)와 같은 성장 인자)의 억제제를 포함하지만 이들에 한정되지 않으며, 억제제는, 예를 들어, (항-)성장 인자 항체, (항-)성장 인자 수용체 항체 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 세툭시맙, 게피티닙, 아파티닙, 닌테다닙, 이마티닙, 라파티닙, 보수티닙 및 트라스투주맙; 항대사물질 (예를 들어, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드와 같은 항폴린산제, 5-플루오로우라실 (5-FU), 겜시타빈, 이리노테칸, 독소루비신, TAS-102, 카페시타빈 및 젬시타빈과 같은 피리미딘 유사체, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴, 시타라빈 (ara C), 플루다라빈과 같은 퓨린 및 아데노신 유사체); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린); 백금 유도체 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴); 알킬화제 (예를 들어, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 다카바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴 및 로무스틴, 티오테파); 항유사분열제 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드; 및 파클리탁셀, 도세탁셀과 같은 탁산); 혈관형성 억제제 (베바시주맙, 라무시루맙 및 아플리베르셉 포함), 튜블린 억제제; DNA 합성 억제제, PARP 억제제, 토포아이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예를 들어, 에토포시드 및 에토포포스, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론), 세린/트레오닌 키나제 억제제 (예를 들어, PDK1 억제제, Raf 억제제, A-Raf 억제제, B-Raf 억제제, C-Raf 억제제, mTOR 억제제, mTORC1/2 억제제, PI3K 억제제, PI3Kα 억제제, 이중 mTOR/PI3K 억제제, STK33 억제제, AKT 억제제, PLK1 억제제 (예를 들어, 볼라세르팁), CDK 억제제 (CDK9 억제제 포함), 오로라 키나제 억제제), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, PTK2/FAK 억제제), 단백질 단백질 상호작용 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, FLT3 억제제, BRD4 억제제, IGF-1R 억제제, Bcl-xL 억제제, Bcl-2 억제제, Bcl-2/Bcl-xL 억제제, ErbB 수용체 억제제, BCR-ABL 억제제, ABL 억제제, Src 억제제, 라파마이신 유사체 (예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스), 안드로겐 합성 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, DNMT 억제제, HDAC 억제제, ANG1/2 억제제, CYP17 억제제, 방사성 의약품, 면역 치료제, 예를 들어, 면역 관문 억제제 (예를 들어, CTLA4, PD1, PD-L1, LAG3 및 TIM3 결합 분자/면역글로불린, 예를 들어, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙) 및 각종 화학요법제, 예를 들어, 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시맙, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머; 프로테아좀 억제제 (예: 보르테조밉); Smac 및 BH3 모방체; mdm2-p53 길항제를 비롯한 p53 기능을 회복시키는 약제; Wnt/베타 카테닌 신호전달 경로의 억제제; 및/또는 사이클린 의존성 키나제 9 억제제이다.
PD-1 신호전달이 종양이 항종양 면역 반응을 피하기 위해 사용하는 중요한 메커니즘이이라는 증거가 점점 더 많아지고 있다 (Dong, et al, 2002, Iwai eta l, 2002; Shin 및 Ribas, 2015). 항PD-1 및 PD-L1 모노클로날 항체를 사용한 최근의 임상 시험에서 다양한 암을 앓는 일부 환자에서 임상 반응이 나타났다. 이들 면역 관문 억제제는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호 작용을 차단하여 자극 신호를 복원하고 T 세포 활성화를 촉진하며 암 세포를 제거하기 위해 강한 면역 반응을 유발할 수 있는 종양 침윤 T 세포(TIL)가 더 많다. 이러한 상황에서, 본 발명의 CD137/FAP 분자는 종양 미세 환경에서 TIL을 활성화 및/또는 동원 및/또는 유지함으로써 암 세포의 제거를 증가시킬 수 있다. 불행히도, 전체 치료 환자 중 소수만이 현재의 면역 요법 치료에 반응한다. 예를 들어, 결장직장암(CRC) 세포는 PD-L1을 덜 발현하며 발렌티니 등(Valentini et al.)(Oncotarget, 2018)에 의해 MSS CRC(반복서열 불안정성(microsatellite stable) MSS 종양)에서 PD-L1의 발현은 주로 종양 침윤 면역 세포로 제한된다고 보고되었다. 이것은 MSS CRC 환자가 항 PD-1/PD-L1 요법에 반응하지 못한 이유를 설명할 수 있다. 따라서, 잠재적으로 환자 응답률을 높일 수 있는 방식을 개발하는 것이 최우선 과제가 되었다.
연구에 따르면 종양 침윤 림프구(TIL)의 존재(즉, "열성 종양") 또는 종양 침윤 림프구(TIL)의 부재(즉, "저온 종양")가 PD-1 요법에 대한 반응을 예측하는 데 중요하며, 다양한 항종양 요법 동안 더 나은 환자 결과를 보이는 TILS의 존재와 연관된다고 제안되었다(Galon et al., 2006; Hwang et al., 2012; Mahmoud et al. 2011). 따라서, 본 발명의 한 측면은 CD137/FAP 이중특이성 분자와 "저온" 종양을 "열성" 상태로 만드는 방식의 조합이다. 예를 들어, 본 발명의 실시양태는 PDL-1 억제를 약화시킬 수 있는 (및/또는 그렇지 않으면 관문 차단 내성을 극복할 수 있는) 면역요법을 FAP+ 발현 종양을 특이적으로 표적화하는 CD137/FAP 이중특이성 분자와 조합한다. 이러한 방식의 조합은 한편으로는 억제를 해제하는 반면, 다른 한편으로는 종양 부위에 대한 새로운 T 세포 침윤을 증가시키고/거나 한편으로 종양 미세 환경에서 T 세포의 보유 및 활성화를 촉진한다; 두 갈래 접근. 양식의 조합은 단독 치료보다 더 나은 종양 제어로 이어진다.
상기를 염두에 두고, 하기로부터 선택된 약물과 조합된 본 발명의 CD137/FAP 결합 분자를 사용한 치료가 특히 바람직하다:
(i) PD-1 및 PD-L1 제제를 포함하는 면역치료제, 예컨대 펨브롤리주맙 및 니볼루맙, 예를 들어 CRC 환자의 치료를 위한 것(아래에서 논의됨)
(ii) SIRPα 항체(예를 들어, 임의의 SIRP 길항제, 특히 항체, 바람직하게는 본원에 참조로 포함되는 WO2017/178653에 개시된 것과 같은 항체, WO20200068752 및 WO2019023347에 개시된 것과 같은 다른 예);
(iii) TcEngagers(예를 들어, 바람직하게는 WO2019234220 및 EP19201200.3에 개시된 바와 같음)
(iv) KISIMA 백신(예를 들어, 바람직하게는 WO2016/146260 및 WO2018/055060에 개시되고 본원에 참조로 포함됨);
(v) 종양용해성 바이러스(예를 들어, 바람직하게는 WO2010/040526 및 PCT/EP2020/051701에 각각 개시되고 본원에 참조로 포함되는 VSV-GP 및 VSV-CCL21과 같은 특정 유전자 카고가 있거나 없는 수포성 구내염 바이러스);
(vi) STING 효능제(예를 들어, 바람직하게는 WO2018060323 및 US 10,537,590에 개시되고 본원에 참고로 포함됨); 및
(vii) CRC의 치료에 사용되는 화학요법제(5-플루오로우라실, 이리노테칸, 독소루비신 및 TAS-102 포함).
본 발명 및 이의 모든 실시양태의 의미 내에서 PD-1 경로 억제제는 PD-1과 이의 수용체(들)의 상호작용을 억제하는 화합물이다. PD-1 경로 억제제는 바람직하게는 PD-1 수용체에 의해 매개되는 PD-1 경로 신호전달을 손상시킬 수 있다. PD-1 억제제는 PD-1 경로 신호전달을 길항할 수 있는 PD-1 경로의 임의의 구성원에 대해 지시된 임의의 억제제일 수 있다. 억제제는 바람직하게는 PD-1 수용체, PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지시되는, PD-1 경로의 임의의 구성원을 표적화하는 길항 항체일 수 있다. 또한, PD-1 경로 억제제는 PD-1 리간드의 활성을 차단하는 PD-1 수용체 또는 PD-1 수용체의 단편일 수 있다.
PD-1 길항제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 (Li et al., Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1151)(본원에 참고로 포함됨)에서 검토되었다. 임의의 PD-1 길항제, 특히 항체, 예컨대 (Li et al.)에 기재된 것 뿐만 아니라 하기 본원에 개시된 추가 항체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 PD-1 길항제 및 이의 모든 실시양태는 하기 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다: 펨브롤리주맙(항-PD-1 항체); 니볼루맙(항-PD-1 항체); 피딜리주맙(항-PD-1 항체); PDR-001(항 PD-1 항체); PD1-1, PD1-2, PD1-3, PD1-4 및 PD1-5, 바람직하게는 하기 본원에 개시된 바와 같은 BI-754019(항-PD-1 항체), 아테졸리주맙(항-PD-L1 항체); 아벨루맙(항 PD-L1 항체), 더발루맙(항 PD-L1 항체).
예를 들어 (Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2):134-44)에 개시된 펨브롤리주맙(이전에는 람브롤리주맙으로도 알려짐; 상품명 키트루다; MK-3475로도 알려짐)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이고; 이는 Fc 매개 세포독성을 방지하도록 설계된 C228P에 돌연변이를 포함한다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 US 8,354,509 및 WO2009/114335에 개시되어 있다. 이것은 절제불가능 또는 전이성 흑색종을 앓고 있는 환자 및 전이성 NSCLC 환자의 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다.
니볼루맙(CAS 등록 번호 946414-94-4; BMS-936558 또는 MDX1106b)은 검출 가능한 항체 의존성 세포 독성(ADCC)이 없는 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 니볼루맙은 예를 들어 US 8,008,449 및 WO2006/121168에 개시되어 있다. 그것은 절제불가능 또는 전이성 흑색종, 전이성 NSCLC 및 진행성 신세포 암종으로 고통받는 환자의 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다.
피딜리주맙(CT-011; Cure Tech)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로날항체이다. 피딜리주맙은 예를 들어 WO2009/101611에 개시되어 있다.
PDR-001 또는 PDR001은 PD-L1 및 PD-L2가 PD-1에 결합하는 것을 차단하는 고친화성 리간드 차단 인간화 항PD-1 IgG4 항체이다. PDR-001은 WO2015/112900 및 WO2017/019896에 개시되어 있다.
항체 PD1-1 내지 PD1-5는 표 4에 나타낸 서열에 의해 정의된 항체 분자이며, 여기서 HC는 (전장) 중쇄를 나타내고 LC는 (전장) 경쇄를 나타낸다:
Figure pct00024
Figure pct00025
구체적으로, 상기 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자는 다음을 갖는다:
(PD1-1) 서열 번호 652의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 653의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(PD1-2) 서열 번호 654의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 655의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(PD1-3) 서열 번호 656의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 657의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(PD1-4) 서열 번호 658의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 659의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(PD1-5) 서열 번호 660의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 661의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
아테졸리주맙(Tecentriq, MPDL3280A로도 알려짐)은 PD-L1을 표적으로 하는 파지 유래 인간 IgG1k 모노클로날 항체이며 예를 들어 (Deng et al. mAbs 2016;8:593-603)에 기재되어 있다. 이것은 요로상피암으로 고통받는 환자의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다.
아벨루맙은 완전한 인간 항-PD-L1 IgG1 모노클로날 항체이며 예를 들어 (Boyerinas et al. Cancer Immunol. Res. 2015; 3:1148-1157)에 기재되어 있다.
더발루맙(MEDI4736)은 PD-L1에 대해 높은 특이성을 가진 인간 IgG1k 모노클로날 항체이며 예를 들어 (Stewart et al. Cancer Immunol. Res. 2015;3:1052-1062) 또는 (Ibrahim et al. Semin. Oncol. 2015; 42:474-483)에 기재되어 있다.
상기 리 등(Li et al.)에 의해 개시되거나 AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), REGN2810, BMS-936559, JS001-PD-1, SHR-1210, BMS-936559, TSR-042, JNJ-63723283, MEDI4736, MPDL3280A, 및 MSB0010718C와 같은 임상 시험 중인 것으로 알려진 추가 PD-1 길항제가 위에서 언급한 길항제 대신 또는 추가로 사용할 수 있다.
본원에 사용된 INN은 미국의 42 USC §262 서브섹션 (k) 및 기타 관할권의 동등한 규정에 따라 승인된 바이오시밀러 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는, 원래 항체와 동일하거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가진 모든 바이오시밀러 항체를 포함하도록 의도된다.
상기 나열된 PD-1 길항제는 각각의 제조, 치료 용도 및 특성으로 당업계에 공지되어 있다.
한 실시양태에서 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이다.
또 다른 실시양태에서 PD-1 길항제는 니볼루맙이다.
또 다른 실시양태에서 PD-1 길항제는 피딜리주맙이다.
또 다른 실시양태에서 PD-1 길항제는 아테졸리주맙이다.
또 다른 실시양태에서 PD-1 길항제는 아벨루맙이다.
또 다른 실시양태에서 PD-1 길항제는 더발루맙이다.
또 다른 실시양태에서 PD-1 길항제는 PDR-001이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 단백질은 PD1-1, PD1-2, PD1-3, PD1-4, 및 PD1-5 e.g., CD137 #1/FAP #1, CD137 #7/FAP #1, CD137 #1/FAP #4, CD137 #7/FAP #4, CD137 #2/FAP#5, CD137 #2/FAP#2, CD137 #2/FAP#3, CD137 #3/FAP#5, CD137 #3/FAP#2, CD137 #3/FAP#3, CD137 #4/FAP #5, CD137 #4/FAP #2, CD137 #4/FAP #3, CD137 #5/FAP #5, CD137 #5/FAP #2, CD137 #5/FAP #3, CD137 #6/FAP #5, CD137 #6/FAP #2, CD137 #6/FAP #3, CD137 #8/FAP #5, CD137 #8/FAP #2, CD137 #8/FAP #3, CD137 #9/FAP #5, CD137 #9/FAP #2, 및 CD137 #9/FAP #3, CD137 #10/FAP #5, CD137 #10/FAP #2, CD137 #10/FAP #3으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 길항제와 조합하여 암 치료에 사용된다.
치료에 사용하기 위해, 본 발명의 결합 분자는 동물 또는 인간에게 투여를 용이하게 하기에 적합한 약학 조성물로 제형화된다. 항체 분자의 전형적인 제형은 항체 분자를 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하여 동결 건조 또는 달리 건조된 제형 또는 수용액 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 개질제 또는 안정제는 사용된 용량과 농도에서 비독성이다. 이들로는 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트 및 기타 무기산 또는 유기산과 그 염과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드와 같은 방부제; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레소시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드 및 글루코오스, 만노오스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트린 또는 덱스트란을 포함하는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 당 알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 나트륨과 같은 염-형성 반대 이온; 금속 착물 (예, Zn-단백질 착체); 및/또는 이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEENTM (폴리소르베이트), PLURONICSTM 또는 지방산 에스테르, 지방산 에테르 또는 당 에스테르를 들 수 있다. 또한 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 유기 용매를 항체 제형에 포함시킬 수 있다. 부형제는 또한 방출-변형 또는 흡수-변형 기능을 가질 수 있다.
본 발명이 이제 하기 비제한적인 실시예로 설명된다
실시예 1: 종양 미세 환경의 맥락에서 인간 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 인식하는 결합 분자의 설계
본 발명자들은 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 결합하고 CD137 T 세포 활성화 및 종양 기질에서 섬유아세포를 발현하는 FAP로의 동원을 표적으로 하는 결합 분자를 개발하였다. 사용된 분자 설계는 중쇄의 C 말단에 결합된 상이한 특이성의 scFv와 하나의 표적 항원에 대해 특이성을 갖는 IgG 항체("마스터 항체"라고 함)를 가진다. 설계 개략도는 도 1A에 나와 있다. 작용 모드의 개략도가 도 1B에 도시되어 있다.
바람직하게는 결합 분자는 이중특이성이고 4가이다.
이중특이성 분자는 scFv의 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인 사이에 가요성 펩티드 서열을 포함하고, scFv 도메인은 추가 일련의 링커를 통해 마스터 IgG 항체에 연결된다. 한 구성에서, scFv는 VL 도메인이 scFv의 "N-말단" 단부를 형성하고 따라서 VH가 scFv의 C-말단 및 실제로 전체 중쇄 폴리펩티드를 형성하는 동안 마스터 항체의 중쇄의 C-말단에 융합되도록 배향된다. 그러나, 이 "N-VL-VH-C" 구조는 역전될 수 있으며, 즉 "N-VH-VL-C"인 것이 인정될 수 있다.
다음 실시예는 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 결합하는 이중특이성 분자를 생성하는 데 사용되는 방법과 이들 분자의 형식 및 생물학적 활성의 변형을 설명한다.
실시예 2: CD137(4-1BB, TNFRSF9)을 인식하는 결합 도메인의 제조
이해할 수 있는 바와 같이, 인간 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 결합하는 이중특이성 분자를 제조하기 위해서는 개별 표적 항원에 결합하는 가변 도메인을 얻는 것이 필요하다.
a. CD137에 대한 면역화 캠페인
인간 CD137(4-1BB, TNFRSF9)에 결합하는 이중특이성 분자를 제조하기 위해, CD137(4-1BB, TNFRSF9) 면역화된 마우스로부터 유래된 클론 하이브리도마 또는 단일 B 세포를 시험관내에서 배양하였다. 상청액을 인간 CD137(4-1BB, TNFRSF9)에 대한 반응성에 대해 스크리닝하였다. 이어 확인된 양성 클론으로부터 면역글로불린(Ig) VH 및 VL 유전자를 증폭시켰다.
간단히, 야생형 CD1 마우스를 인간 및 사이노몰거스 CD137 -Fc_His 단백질(각각 서열 번호 349 및 359)로 면역화시켰다. 완전 프로인트 애쥬번트(Complete Freund's adjuvant)가 항체 반응을 증가시키기 위해 다양한 지점에서 사용되었다. 항원으로서 인간 및 사이노몰거스 CD137-Fc-His 단백질을 사용하여 ELISA에 의해 혈청학을 평가하였다. 혈청학적으로 양성인 마우스를 비장 B 세포 단리 1주일 전에 최종 부스팅하였다. 마우스 비장을 수확하고 처리하여 전체 비장세포를 회수하였다. 모든 절차는 IACUC에서 승인한 프로토콜에 따라 수행되었다.
CD137에 대한 결합제를 확인하기 위해, 6개의 분류된 마우스 비장을 단리하고 회수된 비장세포를 표준 SBC 항체 생성 절차에 따라 염색하였다. 먼저, 제조업체의 지침에 따라 마우스 pan-T Dynabeads(Invitrogen 114.43D)를 사용하여 수확된 비장세포에서 T 세포를 고갈시켰다. 그 다음, 고갈된 세포 제제를 CD3, CD19, IgD, IgM, B220 및 살아 있는 기억 B 세포의 식별을 돕기 위해 염색에 포함되는 Sytox 블루에 대한 형광색소 접합 항체와 함께 1 nM 인간 CD137_huTNFRSF9_Hu-His Cleavable_Tag_biotin(서열 번호 335), 및 1 nM MuGIPR-hu.FC-AF647과 함께 인큐베이션하였다. 비오티닐화된 인간 CD137에 결합하는 B 세포의 검출을 위해 스트렙타비딘-PE를 추가하였다. 그런 다음 인간 CD137 항원 양성 기억 B 세포를 384 웰 플레이트에 따로 분류하고 37℃, 5% CO2에서 7일 동안 배양하였다. B 세포 상청액을 제조업체 지침에 따라 AlphaLISA에 의해 비오티닐화된 인간 및 사이노몰거스 CD137 단백질에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다.
CD137 특이적 결합제를 확인하기 위해, 인간 Fc에만 반응하는 항체를 카운터 Fc 베이트 MuGIPR-hu.FC-AF647 및 huCD137 베이트 huTNFRSF9_His-비오틴을 사용하여 제거하였다; 둘 다 CD1 마우스 B-세포 비장세포, FMO1 및 FMO2 각각에 독립적으로 우수한 결합을 나타낸다. 이중 양성 MuGIPR-hu.FC/huCD137 B-세포를 완전히 염색된 샘플에서 Hu CD137 양성 B 세포로부터 완전히 분리하였다. CD137 양성 뮤린 B 세포를 포함하는 384 웰 플레이트(10,560 웰)를 회수하고 일차 스크리닝을 위해 넘겼다.
일차 스크린에서, 554개의 B-세포 상청액은 S/B >2로 인간 CD137 및 S/B >2로 사이노몰거스 CD137 둘 다에 대한 특이적 결합으로 IgG > 10 ng/ml에 대해 양성으로 분석되었다(도 1). 554개의 양성 B-세포 클론을 6개의 96-웰 플레이트로 분리하여 DNA 회수 및 뮤린 VH 및 VL 유전자 절편의 단리 및 증폭을 수행하였다. 554개 클론 중 0.6-75 ug/ml 범위의 역가를 갖는 376개의 항-CD137 발현 B 세포 클론을 인간 CD137을 발현하는 재조합 CHO 세포(CHO-K1)에 대한 단일 지점 결합에 대해 분석하였다. 376개의 B 세포 클론 중 168개의 B 세포 클론이 2-57X S/B 범위에서 배경에 대해 >2X 수준으로 항-CD137 항체를 발현하였다(데이터는 나타내지 않음).
b. 작용제 CD137 항체 확인
작용제 결합제를 확인하기 위해, NF-kB-Luc2/4-1BB Jurkat 분석 시스템(Promega)을 사용하였다. NFkB 활성 분석은 세포 표면에서 인간 CD137을 발현하는 Jurkat 리포터 세포주를 사용한다.
간략하게, 재조합 IgG1(KO) 항체를 함유하는 HTP 상청액을 유세포 분석으로 NF-kB-Luc2/4-1BB Jurkat 세포주에 대한 결합에 대해 분석하였다. CD137 항체 대조군을 CD137 양성 대조군 항체인 우렐루맙(BMS)을 포함하는 염색 완충액에서 희석하였다. 168개의 항-CD137 B 세포 클론(50 μl)(위에서 논의됨)에서 취한 상청액을 96 웰 플레이트에서 4℃에서 30분 동안 Jurkat 세포와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 염색 완충액으로 3회 세척하였다. 염소 F(ab')2 항인간 IgG-Fc PE 이차 항체를 세포에 첨가하고 플레이트를 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 염색 완충액으로 3회 세척하였다. 세포를 100 μl 저온 염색 완충액에 현탁시키고 유세포 분석기로 분석하였다. 항-CD137 항체 상청액을 세포주에 대한 배경 결합에 대해 2배 초과로 분석하였다. 상청액을 함유하는 168개의 스크리닝된 항-CD137 항체 중, 10개의 항-CD137 상청액이 0.76-31 μg/ml 범위의 항체 역가로 배경(1.64-5.21X)에 비해 1.5X의 항-CD137 작용제 활성을 나타냈다. 클론 CL-186330로부터의 신호는 5.61 S/B였다(데이터는 나타내지 않음).
c. CD137 결합 분자에 대한 V 유전자 회수
추가 분석을 위해 선택된 특정 역치 이상의 작용제 활성을 갖는 것으로 확인된 10개의 B-세포 클론. 먼저, 세포 용해물을 수확하고 96 웰 플레이트에 다시 배치한 뒤, V-유전자 회수 전에 -20℃에서 보관하였다. 마우스 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 유전자를 RT-PCR에 의해 회수한 다음(표 4의 프라이머 참조), 프레임 내에서 인간 IgG1(KO) 및 κ 불변 영역을 각각 인코딩하는 pTT5 발현 벡터 내로 클로닝하였다.
B 세포 용해물을 Smarter cDNA 합성 키트(Clontech, Mount View, CA)를 사용하여 cDNA 합성을 수행하였다. cDNA 합성을 촉진하기 위해, 올리고(dT)를 사용하여 모든 메신저 RNA의 역전사를 프라이밍한 다음 Smarter IIA 올리고뉴클레오티드로 "5' 캡핑"을 수행하였다. VH 및 VL 단편의 후속 증폭을 Smarter IIA 캡을 표적으로 하는 5' 프라이머 및 CH1의 공통 영역을 표적으로 하는 3' 프라이머를 사용하는 2단계 PCR 증폭을 사용하여 수행하였다. 요약하면, 각각 50 μl PCR 반응물은 20 μM 프라이머(정방향 및 역방향, 최종 농도 1μM) 각각 1 μl, PrimeStar® Max DNA 중합효소 프리믹스(Clontech) 25 μl, 정제되지 않은 cDNA 2 μl 및 이중 증류 H2O 20 μl로 구성되었다. 사이클링 프로그램이 시작된 후 94℃에서 15초, 50℃에서 30초, 68℃에서 50초의 35 사이클이 이어지며 68℃에서 7분에 종료된다. 제2 라운드 PCR은 각각의 pTT5 모체 벡터(VH 및 VL)에서 각 영역을 "중첩"하는 15bp 상보적 확장을 포함하는 VL 및 VH 제2 라운드 프라이머로 수행하였다. 제2 라운드 PCR은 다음 프로그램으로 수행되었다: 35 사이클(94℃에서 45초, 50℃에서 30초, 68℃에서 50초), 68℃에서 7분으로 종료.
키메라 CD137을 생성하기 위해, 뮤린 VH 및 VL 영역을 인간 IgG1로부터의 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 융합하고, In-Fusion® HD Cloning Kit(Clontech, U.S.A.)를 pTT5 huIgK 벡터(클론 ID 401064)로 VL 유전자 및 pTT5 huIgG1KO 벡터(클론 ID 403776)로 VH 유전자의 직접 클로닝에 사용하였다. In-Fusion® HD Cloning을 용이하게 하기 위해, In-Fusion® HD Cloning 전에 PCR 산물을 정제하고 클로닝 인핸서(Cloning Enhancer로 처리하였다. 클로닝 및 형질전환은 제조업체의 프로토콜(Clontech, U.S.A.)에 따라 수행하였다. 서브클로닝된 유전자 V-유전자 단편의 DNA 서열을 mini-prep DNA를 단리하고 단리된 DNA를 Sanger 이중 가닥 시퀀싱에 적용하여 확인하였다.
Figure pct00026
d. 재조합 CHO 세포주를 발현하는 도구 CD137:
인간 및 cyno CD137 둘 다에 대한 세포외 도메인(ECD)을 pcDNA3.1 벡터에 클로닝하여 CHO-K1과 같은 포유동물 세포주에서 높은 수준의 구성적 발현을 유도하였다. 이 벡터는 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호 및 단백질의 고효율 발현을 위한 CMV 프로모터와 향상된 mRNA 안정성을 위한 전사 종결 서열을 포함한다. 인간 및 사이노몰거스 CD137의 엑토도메인을 인코딩하는 DNA 서열은 각각 서열 번호 1 및 2에 상응한다.
안정적인 클론 생산을 위해, CHO-K1 세포를 완전 배지에 형질감염시키기 24시간 전에 6 웰 플레이트에 웰당 0.25 x 106개 세포의 밀도로 시딩하였다. 다음날, 형질감염 3시간 전에 배지에 1 mL의 완전 배지를 보충하였다. 2.5 μg DNA를 150 μL의 총 부피로 DMEM 배지에 희석하고 7.5 μL Lipofectamine® 2000 시약(Life Technologies, Cat#11668-019)을 143 μL의 DMEM 배지에서 희석하였다. 희석된 DNA를 희석된 Lipofectamine® 2000 시약에 첨가하고 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, DNA-지질 복합체를 세포에 첨가하고 48시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 형질감염 1시간 후, 세포를 트립신 처리하고, 1000 μg/mL G418 함유 배지(Life Technologies, Cat#10131-027)에서 선별하였다. FACS 분석을 G418의 존재 하에 선별 1주일 후 풀에서 수행하였다. 인간 및 cyno 단백질에 대한 결합을 기준으로 클론을 선택하고 CD137 항체를 발현하는 하이브리도마를 스크리닝하는 데 사용하였다.
e. 키메라 CD137 IgG의 단리 및 특성화.
본 발명의 목적상, 항체, 예를 들어, 비-인간 항체의 "인간화 형태"는 인간화를 거친 항체를 지칭한다. "인간화" 항체는 비-인간 HVR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 인간화 항체는 초가변 영역 (예를 들어, CDR)의 전부 또는 실질적으로 전부가 비-인간 항체의 것에 상응하는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 항체의 FR에 상응한다. 인간화 항체는 임의로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들어, 비-인간 항체의 "인간화 형태"는 인간화를 거친 항체를 지칭한다. 본 발명에 포함되는 "인간화 항체"의 다른 형태는 불변 영역이 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체(FcR) 결합과 관련하여 본 발명에 따른 특성을 생성하기 위해 원래 항체의 불변 영역에서 추가로 변형되거나 변경된 것들이다.
키메라, 인간화 항체는 상응하는 키메라 중쇄 및 경쇄-인코딩 pTT5 플라스미드로 CHO-E37 세포의 일시적 형질감염에 의해 생산되었으며, 여기서 모체 항-CD137 항체로부터의 뮤린 가변 영역은 Fc 수용체가 Fc 부분에서 녹아웃 돌연변이 L234A/L235A를 추가로 발현하여 Fc R 결합을 차단하도록 변형된 인간 불변 영역으로 프레임 내 클로닝되었다. 양성 CD137 결합 대조군도 마찬가지로 인간 IgG 불변 영역과 프레임 내에서 클로닝되었으며, 여기서 VH 및 VL 영역은 우렐루맙(VH, 서열 번호 371; 및 VL, 서열 번호 372) 및 우툴리로맙(VH, 서열 번호 373; 및 VL, 서열 번호 374)으로부터 유래된다.
Figure pct00027
CHO-E 세포를 50 mL 생물반응기 튜브(Sigma)에서 4 mM 글루타민이 보충된 어바인 배지에서 4 x 106 세포/mL로 형질감염하였다. 전형적인 35 mL 형질감염 부피에 대해, 사전 멸균된 경쇄(LC) 플라스미드 DNA 및 중쇄(HC) 플라스미드 DNA(2:1 비율)를 필러 DNA를 포함하는 사전 멸균된 1 mL의 OptiPRO™ SFM(Gibco)에서 희석시켰다. TransIT-PRO®(Mirus Bio LLC) 형질감염 시약을 DNA+Opti-PRO™ 혼합물에 첨가하고 즉시 준비된 CHO-E 세포로 옮기고, 생물반응기 튜브를 37℃, 5% CO2에서 300 rpm의 진탕기로 복귀시켰다. 형질감염 24시간 후, 온도를 30℃로 변경하였다. 형질감염된 배양물을 7일 동안 유지하였다. 4700 rpm에서 25분 동안 원심분리하여 배양물 수확을 완료하였다.
ForteBio의 Octet® RED96 기기(ForteBio)에서 단백질 A 센서 팁을 사용하는 친화성 크로마토그래피에 의해 배양 상청액으로부터 키메라 CD137 IgG 항체 분자의 정제를 수행하였다. 단리된 CD137 항체가 인간 및 사이노몰거스 원숭이 세포와 교차 반응할 수 있는지 여부를 검사하기 위해, 키메라 항-인간 CD137 IgG1(KO) 항체를 분석하여 CHO-인간 CD137 및 CHO-Cyno CD137 과발현 세포주에 대한 유세포 분석 결합 곡선 및 EC50 값을 생성하였다. 간단히, 키메라 CD137 IgG 항체 및 양성 IgG 대조군을 염색 완충액에서 희석하여 12-점 희석 곡선을 생성하였다. 세포 및 항체를 96 웰 플레이트에서 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 염색 완충액으로 3회 세척하였다. 염소 F(ab')2 항-인간 IgG-Fc PE 이차 항체를 세포에 첨가하고 플레이트를 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 염색 완충액으로 3회 세척하였다. 세포를 100 μl 저온 염색 완충액에 현탁시키고 유세포 분석기로 분석하였다. 결합 곡선을 분석하고 항-인간 CD137 항체에 대한 EC50을 계산하였다.
제1 선택 라운드에서 27개의 히트가 확인되었으며 추가 스크리닝에서는 상이한 선택 풀을 나타내는 "B"로 표시된 18개의 추가 히트가 제공되었다. 표 7이 참조된다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
(상기) 표 7에 나타낸 바와 같이, 거의 모든 항-인간 CD137 결합 클론은 비교가능한 EC50 값에 의해 입증된 바와 같이, 인간 CD137을 발현하는 CHO 세포주에 결합할 뿐만 아니라 재조합 CHO 세포 상에서 발현된 사이노몰거스 CD137과 교차 반응성이었다.
f. 키메라 항-CD137 IgG1 결합 클론의 기능적 특성
CD137은 알려진 공동 자극 수용체이며 활성화된 T 세포에서 발현되는 경우 T 세포의 확장, 사이토카인 생산 및 기능적 특성을 개선한다. 자연에서 T 세포의 활성화는 T 세포에서 CD137의 상향 조절을 유도하고(Pollok et al. (1993) J. Immunol. 150(3): 771-781), 확장 및 사이토카인 방출을 부스팅함으로써 결합 후 면역 반응을 지원한다(Hurtado et al. (1995) J Immunology 155(7), 3360-3367). 활성화된 T 세포의 맥락에서 CD137 교차 결합은 T 세포 활성화를 증대시키고 T 세포의 확장 및 동원을 유도할 것으로 예상된다.
CD137 항체 작용제 거동을 평가하기 위해, 이차 항체를 사용하여 세포 표면에서 CD137을 교차 결합시켰다. 그렇게 한 이유는 FAP와 이중특이성 분자로서 조합될 때만 작용하는 분자를 식별하기 위한 목적으로 교차 결합된 경우에만 작용제인 항-CD137 항체를 확인하기 위함이었다.
이를 달성하기 위해, 각각의 항-CD137 항체 72 nM을 2.5X 몰 과량의 가교 항체와 함께(+CL), 가교 항체 없이(-CL) 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 각 튜브에 220.5 μl 배지를 첨가하여 항-CD137 항체 상청액 또는 실제 항체를 약 48 nM로 희석하였다. 항체 혼합물을 160 μl 배지(RPMI 배지/1% FBS)에서 80 μl로 연속 희석하였다. 50 μL(0.8 x 105 세포) 세포를 평평한 바닥 96 웰 플레이트에서 25 μL의 희석된 항체와 함께 혼합하였다(각각 총 9개의 데이터 포인트에 대해 3x 항체 희석이 이루어짐). 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 5시간 동안 항-CD137 항체와 함께 인큐베이션하였다. 75 μl의 Bio-Glo™ 루시퍼라제 분석 시약(G7940 Promega)을 첨가하여 활성 검출을 행하고 생성된 발광성을 EnVision® Plate Reader(Perkin-Elmer)로 측정하였다.
CD137 의존적 결합 및 교차 결합은 Jurkat 리포터 세포주에서 NFκB 매개 루시퍼라제 활성화를 유도할 수 있다. 항-CD137 작용제 결합 곡선 및 EC50 값을 생성하였다. 결합 활성 데이터를 곡선으로 플롯팅하고(도 3A 및 3B), 루시페라제 활성 데이터(RLU)를 막대 그래프로 플롯팅하였다(도 3C 및 3D). 공지된 CD137 결합제를 기반으로 하는 2개의 양성 대조군(우렐루맙(BMS 항-CD137 Ab) 및 우토밀루맙(Pfizer 항-CD137 Ab))을 본 발명의 신규 CD137 결합제와 비교하였다. 추가 최적화를 위해 NFkB- Jurkat 분석에서 작용 활성을 기반으로 후보 CD137 #B21(모체를 지칭하는 "CD137#1"이라고도 함) 및 CD137 #A49(모체를 지칭하는 "CD137#7"이라고도 함)을 선택하였다.
g. 리드 후보 CD137 항체(CD137#1)에 대한 키메라 Fab의 생성
항원에 대한 항체의 친화도를 개선하기 위해 생체내에서 자연적으로 무작위로 발생하는 친화도 성숙 및 초돌연변이 현상을 반영하기 위해 공지된 기술이 사용된다. 이러한 변형은 예를 들어 항체의 아미노산 서열 내 잔기의 결실 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 최종 작제물이 원하는 특성, 예를 들어 항원 결합을 보유한다면, 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 최종 작제물에 도달하도록 만들어질 수 있다. 치환 돌연변이유발에 대한 관심 부위는 초가변 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FW)을 포함한다. 친화성, 결합력, 안정성, 용해도, 글리코실화는 후보 CD137 결합제를 최적화하는 것으로 간주되는 몇 가지 특성이다.
용어 "아미노산 서열 변이체"는 모체 항원-결합 분자(예를 들어, 키메라, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기에 아미노산 치환이 있는 실질적인 변이체를 포함한다. 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택된 결과 변이체(들)는 모체 항원 결합 분자에 비해 특정 생물학적 특성에서 변형(예: 개선)을 갖고(예: 증가된 친화성, 감소된 면역원성)/거나, 모체 항원 결합 분자의 특정 생물학적 특성을 실질적으로 보유할 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화도 성숙 항체이며, 이는 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 파지 디스플레이 기반 친화도 성숙 기술을 사용하여 편리하게 생성될 수 있다. 간단히, 하나 이상의 가변 영역 잔기를 돌연변이화하고, 변이체 항원 결합 분자를 파지에 디스플레이하고 특정 생물학적 활성(예: 결합 친화도)에 대해 스크리닝한다. 특정 실시양태에서, 변경이 항원에 결합하는 항원 결합 분자의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한, 치환, 삽입 또는 결실은 하나 이상의 초가변 영역 내에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경(예를 들어, 본원에 제공된 보존적 치환)이 초가변 영역에서 이루어질 수 있다. 추가 치환이 초기 치환에 대한 기능적 민감성을 나타내는 아미노산 위치에 도입될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 항체와 항원 사이의 접촉점을 확인하기 위한 항원-항원 결합 분자 복합체의 결정 구조. 이러한 접촉 잔기 및 인접 잔기는 치환 후보로서 표적화되거나 제거될 수 있다. 변이체는 원하는 속성을 포함하는지 여부를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
"친화도 성숙" 항체는 변경을 갖지 않는 모체 항체와 비교하여 하나 이상의 초가변 영역에서 하나 이상의 변경을 갖는 항체를 지칭하며, 이러한 변경은 항원에 대한 항체의 친화도의 개선으로 이어진다.
아미노산 치환은 관심 분자에 도입될 수 있고 산물은 원하는 활성, 예를 들어, 모체 뮤린 분자와 비교하여 유지/향상된 항원 결합에 대해 스크리닝될 수 있다. 보존적 치환 및 비보존적 치환 모두가 고려된다.
본 발명의 실시양태는 CD137 항원 결합 분자의 아미노산 서열 변이체를 포함한다. CD137 결합 분자의 아미노산 서열 변이체는 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 적절한 변형을 도입하거나 펩티드 합성에 의해 제조된다.
선택된 항체 후보의 마우스 서열을 사용하여, 뮤린 VK 및 VH에 대한 유전자 단편을 설계하고 합성하였다. 뮤린 프레임워크 1 영역에 대한 특정 서열과 Gene III 서열의 말단에 어닐링된 돌출 서열을 포함하는 비오티닐화된 정방향 프라이머 및 인간 불변 영역(Cκ 또는 CH1)과 함께 보존된 뮤린 프레임워크 4 영역으로부터의 역방향 프라이머를 사용하여 V 영역을 증폭시킨다(표 8 참조).
유전자 단편을 주형으로 사용하여 PCR을 수행하고 표준 사내 프로토콜을 사용하여 DNA 산물을 M13LE01 벡터(New England Biolabs의 M13 mp18의 변형된 버전)로 클로닝하고 E. coli 세포로 형질전환하였다(도 5). M13은 세포벽을 통해 분비되어 배지로 방출되는 파지 입자로 DNA를 팩키징하는 데 필요한 성분을 제공하며 파지에 의한 광범위한 감염은 E. coli 세포에서 용해를 일으킬 수 있다. 따라서, 재조합 M13 파지로 감염되면 L-한천 플레이트에서 성장할 때 E. coli 세포에 플라크가 생성될 수 있다. 관심 DNA의 특정 변화를 나타내는 개별 플라크를 픽업하여 E. coli에서 밤새 성장시키고, 상응하는 배양물을 미니 제조하여 시퀀싱 분석에 의해 DNA 서열을 얻었다. 키메라 Fab의 정확한 DNA 서열을 보유하는 플라크를 사용하여 E. coli 세포를 감염시켰다. 배양물의 적절한 성장 후, E. coli 세포를 0.5 mM IPTG로 유도하여 배양 배지로 분비되는 키메라 Fab를 발현시켰다. 발현된 키메라 Fab를 감염된 E. coli 세포의 배양 상청액 및/또는 주변세포질 추출물로부터 얻었다. 이 키메라 Fab를 ELISA 결합 분석을 개발하는 데 추가로 사용하였으며 이후 설명되는 인간화 변이체를 식별하기 위해 양성 대조군으로 유지하였다. 키메라 Fab의 서열은 아래에 기술되었다.
Figure pct00033
서열 최적화된 Fab를 하기 기재된 바와 같이 ELISA 결합 분석에서 평가하였다.
h. CD137 #1 최적화 결합제의 식별:
인간화/최적화된 항-CD137 결합제를 식별하기 위해, 키메라 항-CD137 Fab를 사용하여 2D-샌드위치 ELISA 분석을 개발했으며 키메라 Fab에 존재하는 뮤린 가변 영역에 유사한 결합을 가지는 인간화 변이체를 식별하기 위해 실험 과정 전반에 걸쳐 키메라 항-CD137 Fab를 양성 대조군으로 유지하였다. 분석법을 개발하기 위해, 플레이트를 배양 상청액 및/또는 주변세포질 프렙에 존재하는 키메라 CD137 Fab 단편의 CH1 영역에 결합하는 항-Fd 항체로 코팅하였다(E. coli 세포는 키메라 CD137 Fab를 포함하는 파지로 감염되고 0.5 mM IPTG로 유도되었으며 4시간의 인큐베이션 후, 상청액을 사용하거나 세포를 용해하여 주변세포질 추출물을 수득한다).
결합된 CD137 Fab 단편을 비오티닐화된 huCD137 항원의 존재 하에 인큐베이션하고, 결합된 비오티닐화된 항원을 스트렙타비딘 표지된 플루오로크롬으로 검출하였다. 상이한 양의 항원(비오티닐화된 huCD137-6xHis는 Sulfo ChromaLink™ Biotin 키트(SoluLink, Catalog# B-1007; PPB-16748)을 사용하여 생성됨)(50 ng/mL 및 80 ng/mL) 및 키메라 Fab(Chi Fab)의 상이한 희석물(0.4 μg/ml, 0.2 μg/ml 및 0.1 μg/ml)을 2D 분석으로 평가하였다. 플레이트에 상이한 양의 anti-Fd를 코팅하였다. (Meridian Life Sciences Inc., 양 항-인간 항-Fd # W90075C); 일차 스크리닝을 위한 1700 ng/mL 항-Fd 항체(분비된 Fab) 및 확인 스크리닝을 위한 900 ng/mL 항-Fd 항체(주변 세포질 Fab)(도 4A 참조).
i. CD137#1로부터의 CDR을 사용하여 접목된 Fab의 생성
리드 최적화/인간화의 목적은 약물 효능 및 안전성에 영향을 미칠 수 있는 ADA의 확률을 줄이고, 제품 일관성 및 저장 수명을 개선하기 위해 잠재적인 PTM 가능성을 제거하고, 기타 CMC 특성을 향상시키기 위해 많은 비인간 잔기를 인간 생식계열 서열로 전환함으로써 가변 도메인, CDR 및 프레임워크 모두에서 최적의 아미노산 서열을 갖는 분자를 얻는 것이다. 따라서, "인간화" 항체는 비-인간 초가변 영역으로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 항체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 인간화 항체는 초가변(예를 들어, CDR)의 전부 또는 실질적으로 전부가 비-인간 항체의 것에 상응하고, FR의 전부 또는 실질적으로 전부가 항체의 것에 상응하는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이다.
모체 마우스 분자의 결합 및 기타 원하는 특성을 유지할 뿐만 아니라 잠재적인 약물의 특성을 갖는 인간화 항체를 생성하기 위해 우리는, 인실리코(In silico) 분석을 통해 경쇄 및 중쇄 모두에 대해 밀접하게 일치하는 생식계열을 평가하고 각각 경쇄 및 중쇄에 대한 IGKV1-39*01 및 IGHV3-7*01을 확인하였다. 마우스 CD137#B21의 CDR을 인간 생식계열의 프레임워크와 조합하였다: VK의 경우 IGKV1-39*01 및 VH의 경우 IGHV3-7*01. KJ2가 VK에서 J 영역으로 사용되었고; HJ6이 VH에서 J 영역으로 사용되었다.
CD137 특이적 클론으로부터의 CDR을 VK 생식계열에 접목하고 VH 생식계열 DNA 단편을 공지된 기술을 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 예로서, 하기 표 9의 다음 프라이머를 사용하였다:
Figure pct00034
CD137 VH 또는 VL 유전자 세그먼트에 대한 특이적 서열과 Gene III 서열의 말단에 어닐링된 돌출 서열 및 보존된 불변 영역(Cκ 또는 CH1)으로부터 역방향 프라이머를 포함하는 비오티닐화된 정방향 프라이머. PCR 산물을 M13LE01 벡터로 클로닝하여 뮤린 Fab와 동일한 CDR을 포함하지만 인간 프레임워크에 있는 접목된 Fab를 생성하였다. 접목된 Fab를 결합 적정에서 모체 키메라 Fab와 비교하여 huCD137 항원에 대한 결합을 결정하였다(도 4B). 각 후보에 대해, huCD137에 대한 특이적 결합은 키메라 및 접목된 Fab 분자 둘 모두에 대해 분석된 항원 농도 범위에 걸쳐 일관되었다. 접목된 Fab 분자는 도 4B에서 관찰된 바와 같이 결합이 약간 낮았지만 인간 프레임워크에서 마우스 CDR을 나타내므로 추가 최적화의 기초로 사용되었다. CDR 외에도, 표준 및 버니어 존Vernier zone) 잔기와 같은 특정 마우스 프레임워크 잔기가 CDR 루프의 위치를 지정하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
j. 인간 VK 및 VH에서 프레임워크 영역의 최적화
항원 결합에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 표준, 간기(interphase) 및 버니어 존 잔기와 같은 중요한 마우스를 식별하기 위해, 경쇄 가변 영역에서 3개의 프레임워크 위치와 중쇄 가변 영역에서 5개의 프레임워크 위치를 식별하였다. 이들 위치는 경쇄에서 T20S, S60D, T85V였으며 중쇄에서 5개의 위치는 아미노산 A23T, T69I, N77Q, S78I, N84S 또는 Q에 상응하였다. 뮤린 리드 후보(CD137#B21)의 유사한 결합을 유지한 인간 프레임워크를 확인하기 위해, 우리는 M13LE01 벡터에 파지 라이브러리를 생성하였다. 올리고뉴클레오티드 서열에 돌연변이/변경이 이루어졌으며 이들을 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 조립하였다.
VK 변이 라이브러리가 8개의 가능한 변이를 나타내고 VH 변이 라이브러리가 128개의 가능한 변이를 나타내는 VK 및 VH 프레임워크 돌연변이를 조합하여 첫 번째 파지 라이브러리를 작제하였다; VK 및 VH 변이 라이브러리는 함께 첫 번째 조합 라이브러리에 대해 총 ~1024 변이체를 나타내었다.
E. coli 세포를 상이한 조합을 포함하는 DNA로 형질전환하고 다음날 단일 변이체를 나타내는 개별 플라크를 선택하였다. 약 2700개의 클론 변이체를 선택하고 앞서 기재된 바와 같이 ELISA에 의해 huCD137에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. 먼저, E. coli 세포를 각 변이체로 감염시킨 다음 0.5 mM IPTG로 유도하고 배지 상청액을 결합에 대해 평가하였다. 이 실험에서 키메라 항-CD137 Fab는 ELISA 실험에서 양성 대조군으로 유지되었다. 양성 대조군과 유사한 결합을 나타내는 분자를 선택하여 결합 활성을 다시 확인하였다. 두 번째 단계에서, 선택된 결합제를 나타내는 플라크를 사용하여 E. coli 세포를 다시 감염시키고 배양물을 0.5 mM IPTG로 유도하였다. 필요한 인큐베이션 후, 세포를 용해하고 주변 세포질 추출물을 얻었다. 이들 주변 세포질 추출물을 사용하여 CD137 항원에 대한 결합을 확인하였다. 이전과 마찬가지로 우리는 실험에서 키메라 Fab를 양성 대조군으로 유지하였다.
ELISA에 의해 검출된 결합 결과에 기초하여, 최상의 VK 및 VH 프레임워크 서열 조합을 결정하였다.
도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 클론 B21-55 및 B21-49가 키메라 모체 Fab만큼 양호하거나 약간 개선된 결합 특성을 가졌다. 이들 경쇄 프레임워크의 서열 분석에 따라 FW3의 아미노산 돌연변이 T85V가 두 클론 모두에 존재하는 것으로 나타났으며, 따라서 결합에 대한 중요한 개선으로 간주되어 최적화된 분자에 포함시켰다. VH의 경우, FW3의 아미노산 돌연변이 S78I도 두 클론에 모두 존재하므로 최적화된 분자에 중요한 것으로 간주하였다.
Figure pct00035
Figure pct00036
첫 번째 라이브러리로부터의 일부 상위 결합제에 대한 서열이 제공된다.
k. 키메라 VK 및 키메라 VH에서 CDR L-CDR1, L-CDR2, H-CDR1 및 H-CDR2의 돌연변이 분석
CDR에서 아스파라긴 및 아스파라긴산과 같은 특정 아미노산 잔기는 약물 후보의 저장 수명을 단축시킬 수 있는 탈아미드화, 글리코실화 및 이소-아스파테이트 이성질체화와 같은 번역 후 변형을 겪음으로써 약물 후보에서 이질성을 초래할 수 있다. 또한 항-약물 항체의 생성을 줄이기 위해, 생식계열화를 중요하지 않은 마우스 잔기를 인간 생식계열 잔기로 변경하는 새로운 전략으로 발전시켰다. 우리는 잠재적 가능성(potential liability)에 대해 CDR 잔기를 평가하고 필요한 결합/기능에 영향을 미치지 않고 잔기를 변경하는 것에 대해 평가하였다.
경쇄, L-CDR1, L-CDR2, 중쇄 H-CDR1 및 H-CDR2의 CDR에서 점 돌연변이의 효과를 평가하기 위해 돌연변이 분석을 수행하고, 생성된 변이체를 마우스 가변 영역을 가지지만 인간 불변 영역을 가지는 모체 키메라 IgG와 비교하였다. 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 하나씩 개별적으로 10개의 점 돌연변이를 경쇄(VL) CDR1 및 CDR2에 도입하고 19개의 점 돌연변이를 중쇄(VH) CDR1 및 CDR2에 도입하였다(도 6A 및 6B).
상기 논의된 바와 같은 방법을 사용하여 VL 및 VH 유전자를 생성하고, pTT5 벡터에 클로닝하였다. 각각의 VL 및 VH의 서열을 표준 방법으로 확인하였다.
키메라 "모체" 잔기(1Chi Ig VK)를 "변이체" 잔기("볼드체" 박스)로 대체하여 단일 점돌연변이를 만들었다. 표 11 및 표 12는 10개의 변이체 작제물을 생성하기 위한, CDR1의 아미노산 위치 24, 23, 29, 31 및 33 및 CDR2의 50, 53, 54, 55 및 56에서 VK CDR에 대한 단일 점돌연변이를 나타낸다. 표 13 및 표 14는 19개의 변이체 작제물을 생성하기 위한, CDR1의 아미노산 위치 31, 32, 33 및 35, 및 CDR2의 52, 53, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 63, 64 및 66에서 VH CDR에 대한 단일 점돌연변이를 나타낸다.
7일 동안 CHO-E 세포에서의 발현 분석을 위해 생성된 경쇄 돌연변이체를 모체 키메라 중쇄와 쌍을 이루게 하고, 중쇄 돌연변이체를 모체 키메라 경쇄와 쌍을 이루게 하였다. 모체 키메라 IgG를 양성 대조군으로 사용하였다.
7일 후, 항체를 함유하는 상청액을 수집하고 ELISA에서 비오티닐화된 huCD137에 대한 결합에 대해 평가하였다. CD137 특이적 결합에 대한 효과를 각각의 변이체에 대한 VH 및 VL 영역에 도입된 돌연변이에 기초해 평가하였다. CD137 결합을 측정하여 OD 단위로 표현하고 이를 모체 키메라 IgG와 비교하여 CD137 항체 결합에서 개별 잔기의 기여를 확인하였다(도 6A 및 6B).
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
경쇄 변이체의 경우, 도시된 모든 위치에서 점 돌연변이체는 모체 키메라 IgG와 유사한 결합을 나타내었다(도 6A). 중쇄의 경우, 위치 A35S, T58K, L61V, L64V 및 S66G에서의 점 돌연변이체는 모체 키메라 IgG에 대해 유사한 결합을 나타내었다(도 6B).
l. B21-55에서 인간 CD137 VK 및 VH에 대한 돌연변이 라이브러리
표 10 및 도 5로부터, B21-55가 B21 모체 키메라 Fab로서 결합을 유지하는 경쇄 및 중쇄 가변 영역 둘 다에 대한 최상의 인간화 프레임워크 서열로서 확인되었고 추가 CDR 변화를 이 프레임워크에 통합시켰다. 3개의 파지 Fab 라이브러리를 벡터 LE01에서 작제하였다. 첫 번째(파지 Fab) 라이브러리인 L458VK는 다중 FW가 있는 변이체 및 ~1024개 변이체를 나타내는 CDR 점 돌연변이를 포함하는 키메라 인간/뮤린 VK 경쇄의 조합으로, 다중 FW 및 CDR 점 돌연변이가 있는 변이체를 포함하는 접목/인간화 VH 라이브러리와 결합하였다. 두 번째 파지 Fab 라이브러리인 L459VH는 ~512 VH 변이체를 나타내는 접목된 인간 VK와 조합된 CDR 점 돌연변이를 포함하는 접목된 인간 VH의 조합이었다. 세 번째 파지 Fab 라이브러리인 L460C는 인간 VK 및 인간 VH FW 돌연변이의 조합이었다. 이들 라이브러리의 경우 VK에는 ~1024개의 가능한 변형이 있고 VH에는 ~512개의 가능한 변형이 있다; 조합된 라이브러리 L460C에 대해 총 ~524,288개의 변이체를 만들었다. 우리는 ~1980개의 변이체를 평가하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
위치 K24R, D28S, V29I, T31S, V33L, S50A, Y53S, R54L, Y55Q 및 T56S에 돌연변이를 갖는 단리된 Vκ 변이체 클론 CD137 #1.V55A-J를 선택하여 벡터 LE01에서 파지 Fab를 평가하였다.
위치 A35S, N52Q, D54E, G55A, T58K, L61V, D62E, L64V 및 S66G에 돌연변이를 갖는 단리된 VH 변이체 클론 CD137#1 V.55.N, V55.T, V55.V, V55.W, V55.AA, V55.BB를 벡터 LE01에서 평가하기 위해 선택하였다. 잠재적 탈아미드화 부위의 제거를 평가하기 위해 N52Q H-CDR2 변경을 선택하였다. 잠재적 이성질체화 부위의 제거를 평가하기 위해 H-CDR2의 D54E 및 D62E 변경을 선택하였다.
변이체를 키메라 CD137 모체와 비교하고 75개 변이체에 대한 분석을 수행하였다. 75개의 변이체 중, 55개의 변이체 클론이 키메라 분자에 유사하거나 더 나은 결합을 가졌다(도 7).
m. 선별된 CD137 서열 최적화 후보를 IgG1-KO로 포맷하고 기능적 활성을 평가하였다.
히트 중 39개를 CD137#B21 서열 최적화 캠페인으로부터 선택하고 IgG1-KO로 포맷팅하고 도 8A 및 8B에 도시된 바와 같이 NFkB-Jurakat 세포 분석 시스템(Promega)에서 상기 기재된 바와 같이 이차 항체에 의한 가교의 존재 및 부재 하에 작용제 거동에 대해 평가하였다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
이들 39개의 IgG로부터 5개의 예시적인 후보를 선택하고 서열 최적화된 FAP 분자와 조합하여 이중특이성 "도펠맙"으로 포맷하였다.
N. CD137 후보 클론 CD137 #7(A49)의 서열 최적화
인간화 마우스 알리바맙으로부터 유래된 추가 후보 분자를 평가하였다. 후보를 서열 최적화하기 위해, 경쇄에서 잠재적 탈아미드화 가능성이 있는 NG를 QG로, 중쇄 가변 영역에서 NY를 QY로 돌연변이화하였다. 또한, 두 사슬에서 응집 경향이 있는 영역을 L에서 G/A로 또는 I에서 M으로 돌연변이화하였다.
8개의 최적화된 돌연변이 작제물을 생성하고 이전에 설명한 대로 NFkB-Jurakat 세포 분석 시스템(Promega)에서 CD137에 대한 결합을 평가하였다(상기 참조).
Figure pct00049
Figure pct00050
결합 활성을 루시퍼라제 활성(RLU)으로 표현하고 막대 그래프로 플롯팅하였다. 공지 CD137 결합제(우렐루맙(BMS 항-CD137 Ab) 및 우토밀루맙(Pfizer 항-CD137 Ab))을 기반으로 하는 2개의 양성 대조군을 위에서 단리된 8개의 CD137 결합제와 비교하고, 다른 최적화된 후보도 비교하였다.
실시예 3: 항-CD137 결합 후보의 에피토프 맵핑 데이터:
CD137은 CRD1, CRD2, CRD3 및 CRD4로 명명된 4개의 시스테인이 풍부한 도메인(CRD)으로 구성되며, 이들은 각각 세포막에 대해 원위부에서 근위부에 위치한다. CRD1은 Uniprot에서 서열 Q07011의 아미노산 24-45를 지칭한다. CRD2는 아미노산 47-86에 의해, CRD3은 아미노산 87-118에 의해, CRD4는 아미노산 119-159에 의해 형성되었다. 인간 CRD를 상응하는 마우스 대응물로 대체하여 마우스 및 인간 CD137 키메라 단백질을 발현하는 Jurkat 세포를 생성하였다. CD137 항체를 이들 재조합 세포주와 함께 인큐베이션하고, 형광 표지된 이차 항체를 첨가하여 유세포 분석에 의해 결합을 측정하였다. 모든 항체는 전장 인간 CD137 발현 Jurkat 세포주에 결합할 수 있었지만 다양한 인간 CRD가 마우스 CRD로 대체되었을 때 결합이 손실되었다. 이러한 접근을 통해 본 발명자들은 상이한 CD137 항체가 인간 CD137 단백질 내에서 결합하는 CRD를 설명할 수 있었다(도 9 참조).
도메인 맵핑에 의해 우리는 본 발명의 CD137 결합제가 CRD3 또는 CRD2/3의 접합부에 결합한다고 결정하였다. CD137#1 및 이의 변이체는 CRD3에 결합하였다. CD137#7 및 이의 변이체는 CRD2/3의 접합부에 결합하였다. 대조적으로, CD137에 대한 천연 리간드인 CD137L은 CRD2에 결합하였다.
천연 CD137 리간드의 결합이 본 발명에 의해 변경되는지 여부를 다루기 위해, 우리는 인간 CD137을 발현하는 Jurkat 세포와 함께 배양된 인간 CD137 리간드(CD137-L)를 발현하는 HEK293 세포를 생성하였다. Jurkat 세포에 대한 NFkB 경로의 활성화를 루시퍼라제 활성을 통해 측정하였다. 본 발명은 CD137L에 의해 유도된 기능적 활성화와 경쟁하지 않는 반면, 다른 기존 분자인 우렐루맙(BMS) 및 우톨리무맙(Pfizer) 및 FAP-표적 분할 삼량체 4-1BB 리간드 Fc 융합 항원 결합 분자 클론 2.11(Roche 분할-삼량체 4-1BBL(71-248)/FAP(28H1) 분자 작제물 2.11(WO2017194438에 서열 번호 113, 114, 및 116으로 기재되어 있고 본원에 포함된 서열 번호 663, 664, 665, 및 666에 상응함)은 CD137-L에 의해 유도된 활성화를 차단하였다(도 10A 및 10B).
a. 인간 마우스 키메라의 작제
CD137의 키메라 버전을 발현하는 Jurkat 세포를 각각의 인간 CRD 영역이 후속적으로 동등한 마우스 CRD 영역으로 대체되도록 생성하였다. 간략하게, CD137의 키메라 버전을 발현하는 Jurkat 세포를 각각의 인간 CRD 영역이 후속적으로 동등한 마우스 CRD 영역으로 대체되도록 생성하였다.
상기 목적을 위해, 인간 CD137 cDNA의 상이한 변형을 함유하는 플라스미드로 293FT 세포를 형질감염하여 렌티바이러스 상청액을 생산하였다. 이러한 변형된 인간 CD137 서열에서, 인간 CRD1 또는 CRD2 또는 CRD3 또는 CRD4의 시스테인 사이의 아미노산이 마우스 대응물로 대체되었다. 특히, 한 작제물에서, 인간 CRD1의 아미노산 23-45에 상응하는 서열 번호 350을 서열 번호 360에 상응하는 뮤린 CRD1으로 대체하였다. 또 다른 작제물에서, 인간 CRD2의 아미노산 46-86에 상응하는 서열 번호 351을 서열 번호 361에 상응하는 뮤린 CRD2로 대체하였다. 제3 작제물에서, 인간 CRD3의 아미노산 87-118에 상응하는 서열 번호 352를 서열 번호 362에 상응하는 뮤린 CRD3으로 대체하였다. 제4 작제물에서, 인간 CRD4의 아미노산 119-159에 상응하는 서열 번호 353을 서열 번호 363에 상응하는 뮤린 CRD4로 대체하였다.
플라스미드는 또한 작제물이 발현되는 세포의 선택을 허용하는 퓨로마이신 내성 유전자를 함유하였다. 12 웰 플레이트에서 웰당 2.5 x 105 293FT 세포를 1.5 mL의 완전한 DMEM에 시딩하였다. 다음 날, 75 마이크로리터의 JetPRIME® 형질감염 완충액(Polyplus Transfection), 0.5 μg DNA(CD137 플라스미드) 및 1 마이크로리터의 패키징 믹스(psPAX2, pMD2.G)를 혼합하여 형질감염 혼합물을 제조하였다. 볼텍싱 후, 2 μl의 JetPRIME® 시약을 첨가하고 혼합물을 다시 볼텍싱하였다. 실온에서 15분 후, 형질감염 혼합물을 세포에 부었다(70-80% 컨플루언시에서). 37℃에서 4시간 후, 배양 배지를 새로운 배지로 교체하였다. 다음 날, 바이러스 상청액을 수집하고 황산프로타민을 첨가한 후 Jurkat 세포를 형질도입하는 데 사용하였다. 양전하를 띤 폴리양이온 프로타민 설페이트는 세포와 바이러스 사이의 반발력을 감소시켜 형질도입 효율을 높인다. Jurkat 세포를 렌티바이러스 함유 상청액과 함께 인큐베이션하고 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 그 후, 퓨로마이신(최종 농도 1 μg/ml)을 첨가하여 형질도입된 세포를 선택하였다. 2회 후속 바이러스 제거 라운드 후, 세포를 사용하여 상이한 CD137-표적화 항체가 인간 CD137 단백질에 결합하는 도메인을 결정하였다.
b. 상이한 에피토프에 대한 CD137 후보의 결합:
50 μl의 완충액에서 CD137의 변이체를 발현하는 2 x 105 Jurkat 세포를 4℃에서 20분 동안 50 μl CD137 항체 결합제와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 2회 세척하여 결합되지 않은 항체를 제거하고 샘플을 R-Phycoerythrin AffiniPure F(ab')₂ 단편 당나귀 항-인간 IgG(H+L)와 함께 추가 인큐베이션하였다. 어두운 곳에서 4℃에서 추가로 20분 인큐베이션한 후, 샘플을 두 번 세척하고 유세포 분석기(FACSCanto™ II Analyzer, BD Biosciences)에서 형광을 측정하였다. CD137의 특정 변형에 대한 결합의 감소 또는 부재는 인간 CRD가 마우스 대응물로 대체되었을 때 CD137 항체의 결합 결여를 반영한다.
Figure pct00051
c. CD137 리간드를 발현하는 세포의 생성:
12 웰 플레이트에서 웰당 2.5 x 105 293FT 세포를 1.5 mL의 완전 DMEM에 시딩하였다. 다음 날, 75 μl의 JetPRIME® 완충액, 0.5 μg DNA(CD137 플라스미드) 및 1 μl의 패키징 믹스(psPAX2, pMD2.G)를 혼합하여 형질감염 믹스를 제조하였다. 볼텍싱 후, 2 μl의 JetPRIME® 시약을 첨가하고 혼합물을 다시 볼텍싱하였다. 실온에서 15분 후, 형질감염 혼합물을 세포에 부었다(70-80% 컨플루언시에서). 37℃에서 4시간 후, 배양 배지를 새로운 배지로 교체하였다. 다음 날, 바이러스 상청액을 수집하고 황산프로타민(4 μg/ml 최종 농도)를 첨가한 후 후속적으로 293FT 세포를 형질도입하는 데 사용하였다. 양전하를 띤 폴리양이온 황산프로타민은 세포와 바이러스 사이의 반발력을 감소시켜 형질도입 효율을 높인다. 293FT 세포(1.5 ml 배지 중 0.5 x 105개 세포)를 렌티바이러스 함유 상청액과 함께 배양하고 CO2 배양기에서 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 그 후, 퓨로마이신(최종 농도 1 μg/ml)을 첨가하여 형질도입된 세포를 선택하였다. 2회 후속 바이러스 제거 라운드 후, CD137-L의 발현을 FACSCanto® II 분석기(BD Biosciences)에서 유세포 분석에 의해 확인하였다.
d. CD137 리간드 결합 차단의 측정:
인간 CD137-L을 발현하는 0.2 x 105 HEK293 세포를 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 30분 인큐베이션한 후, 상이한 CD137 결합제의 연속 희석액 12.5 μl를 CD137-L 발현 세포에 첨가하였다. 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 30분 인큐베이션한 후, NFkB 프로모터(Promega) 하에 루시퍼라제 cDNA 및 인간 CD137을 발현하는 Jurkat 세포를 첨가하였다(웰당 0.2 x 105 세포). 5시간 인큐베이션 후, 플레이트를 실온에서 10분 동안 방치하고 75 μl의 Bio-Glo™ 시약(Promega)을 각 웰에 첨가하였다. 발광을 CD137L-CD137 상호작용에 의해 매개되는 Jurkat 세포 활성화의 측정으로서 EnVision® 플레이트 판독기(Perkin-Elmer)로 검출하였다.
실시예 4: 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 인식하는 결합 도메인의 제조:
항-FAP 항체를 OmniAb® 플랫폼(Crystal Biosciences)을 사용하여 생성하였으며, 여기서 트랜스제닉 닭 또는 OminChicken®을 인간 생식계열 가변 영역, VH 및 VL 유전자 IgHV3-23*04/IgKV3-11*01(각각 본질적으로 US 9,404,125에 기재된 바와 같음)를 포함하는 게놈 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자좌를 발현하도록 유전적으로 조작하였다. 10개의 OmniChicken®을 프로인트(Freund) 완전 애쥬번트가 포함된 100 μg 인간 FAP로 근육 내 면역화하였다. 2주 후, 10마리 중 5마리의 닭에게 불완전 애쥬번트가 포함된 100 μg의 인간 FAP를 투여하고, 10마리 중 5마리의 닭에게는 불완전 애쥬번트가 포함된 100 μg의 뮤린 FAP를 투여하였다. 후속 부스트를 2주마다 수행하였으며, 10마리 중 5마리의 닭은 인간 FAP만 투여받았고 10마리 중 5마리의 닭은 인간 및 뮤린 FAP를 교대로 투여받았다. Cyno-FAP는 인간과 cyno-FAP 간 거의 100% 상동성이기 때문에 면역화 일정에 포함되지 않았다.
Figure pct00052
포유류 종에 대한 대안으로, 조류(특히 닭)는 계통 발생학적으로 인간과 거리가 멀고 친화도와 특이성이 높은 항체를 생산하며 마우스에서 접근할 수 없는 독특한 에피토프를 인식할 수 있기 때문에 매력적인 선택임을 제시한다. 확장된 에피토프 적용 범위는 표적의 기능적으로 구별되는 영역에 접근할 가능성이 높기 때문에 이 경우에 유리하다.
면역화 후, 면역화된 트랜스제닉 동물로부터 혈청을 단리하였다. FAP에 특이적인 항체의 혈청 역가를 ELISA에 의해 격주로 결정하였다. 충분한 역가에 도달하면, 100 μg 인간 FAP 또는 50 μg 인간 및 뮤린 FAP 각각의 최종 부스트를 애쥬번트 없이 정맥내 투여하였다.
FAP에 특이적인 모노클로날 항체를 만들기 위해, 항체를 생산하는 비장 세포를 최종 부스트 후 4일에 면역화된 트랜스제닉 조류 7마리로부터 단리하였다. FAP 특이적 항체를 인코딩하는 cDNA를 표준 분자 생물학 기술에 의해 클로닝하고 형질감염된 세포에서 발현시켰다. 클로닝된 cDNA 분자로부터의 모노클로날 항체의 시험관내 생산은 (Andris-Widhopf et al., J. Immunol Methods 242:159 (2000)), 및 (Burton, Immunotechnology 1:87 (1995))에 기술되었으며, 이의 개시내용은 본원에서 참조로 통합되어 있다.
a. 면역화 및 스크리닝 전략으로 종 교차 반응성 클론 강화:
먼저, 겔 캡슐화된 미세 환경(GEM) 스크린(Crystal Biosciences)을 리포터 비드를 사용하여 6마리의 조류부터 단리된 비장세포로 수행하였다; 교차 반응성 선택을 위해, 인간 FAP로 코팅된 하나의 리포터 비드와 뮤린 FAP로 코팅된 다른 리포터 비드. 인간 및 cyno 단백질은 99% 상동성이기 때문에 cyno 스크리닝을 수행하지 않았다.
b. 인간 및 마우스 FAP를 발현하는 안정화 세포주의 생성:
FAP는 많은 암의 종양 미세 환경에서 핵심 구성 요소를 나타내는 암 관련 섬유아세포(CAF)의 세포 표면에서 고도로 발현된다. HT1080은 섬유육종 세포주이며 종양 미세 환경에서 FAP의 잠재적 역할에 대한 모델로 광범위하게 사용되고 있다. HT1080 세포를 높은 수준의 인간 FAP를 발현하도록 형질감염하였다. B16 흑색종은 전이 및 고형 종양 형성 연구에 유용한 뮤린 종양 세포주이다. B16 세포를 높은 수준의 뮤린 FAP를 발현하도록 형질감염하였다.
상기 목적을 위해, 상이한 종의 FAP cDNA를 함유하는 플라스미드로 293FT 세포를 형질감염시켜 렌티바이러스 상청액을 생성하였다. 플라스미드는 또한 작제물이 발현되는 세포의 선택을 허용하기 위해 퓨로마이신 내성 유전자를 함유하였다. 10 cm 배양 플레이트당 5 x 106 293FT 세포를 10 mL의 완전 DMEM에 시딩하였다. 다음 날, 500 μl의 JetPRIME® 완충액, 8 μg DNA(FAP 플라스미드) 및 20 μl의 패키징 믹스(psPAX2, pMD2.G)를 혼합하여 형질감염 믹스를 제조하였다. 볼텍싱 후, 36 μl의 JetPRIME® 시약을 첨가하고 혼합물을 다시 볼텍싱하였다. 실온에서 15분 후, 형질감염 혼합물을 세포에 부었다(70-80% 컨플루언시에서). 37℃에서 4시간 후 배양 배지를 새로운 배지로 교체하였다. 다음 날, 바이러스 상청액을 수집하고, 황산프로타민을 첨가한 후, 후속적으로 HT-1080 또는 B16 세포를 형질도입하는 데 사용하였다. 양전하를 띤 폴리양이온 황산프로타민은 세포와 바이러스 사이의 반발력을 감소시켜 형질도입 효율을 높인다. T25 플라스크(완전 배지 4 ml)에서 30% 컨플루언시의 HT-1080 또는 B16 세포를 렌티바이러스 함유 상청액과 함께 인큐베이션하고 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 세포를 PBS로 헹구고 형질도입된 세포의 선택이 허용가능하도록 퓨로마이신(1 μg/ml 최종 농도)을 함유하는 완전 배지에 재현탁하였다. 2회 후속 바이러스 제거 라운드 후, FACCanto® II 분석기(BD Biosciences)를 사용하여 유세포 분석에 의해 FAP 발현을 확인하였다.
c. ScFv-Fc에 대한 FAP 항체 재포맷
본원에 사용된 용어 "단일쇄 Fv", "단일쇄 항체" 및 "scFv"는 중쇄 및 경쇄 모두로부터의 가변 영역을 포함하지만 불변 영역이 없는 단일-폴리펩티드-쇄 항체 단편을 지칭한다. 일반적으로, 단일쇄 항체는 항원에 결합하기 위해 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 및 VL 도메인을 연결하는 펩티드 링커를 추가로 포함한다.
단일쇄 항체는 Pluckthun에 의한 (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies. vol. 113. Rosenburg and Moore eds.)에 자세히 설명되어 있다. 단일쇄 항체를 생성하는 다양한 방법이 알려져 있으며, 예를 들어 US 4,946,778 및 US 5,260,203; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 88/01649; Bird (1988) Science 242:423- 442; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Ward 　　et al. (1989) Nature 5 334:54454; Skerra et al. (1988) Science 242:1038-1041)에 기술되어 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나, 바람직하게는 2개의 scFv 항체 단편이 항체 Fc 영역과 회합된다.
FAP 결합 클론의 패널을 확인하고 ScFv-Fc로 포맷하고 분자를 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 안정한 세포주를 발현하는 인간 및 마우스 FAP에 대한 결합을 확인하였다(도 9A, 9B 및 9C).
섬유아세포 활성화 단백질(FAP) scFv를 인코딩하는 유전자 절편을 작제하기 위해, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)-결합 가변 도메인을 인코딩하는 VL 및 VH 유전자 쌍을 펩티드 서열 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (서열 번호 282)의 가요성 링커를 인코딩하는 유전자 세그먼트로 연결하였다. 생성된 scFv-인코딩 유전자 세그먼트를 차례로 인간 IgG 항체의 중쇄를 인코딩하는 유전자의 3' 말단에 인-프레임으로 클로닝하였다. 이들 인코딩 세그먼트를 중첩 PCR 방법에 의해 합성하고 발현 벡터 pTT5에 클로닝하였다.
d. 인간 및 마우스 FAP 발현 세포에 결합하는 재조합 FAP 단백질.
비 FAP 발현 세포 HT-1080 및 B16을 대조군으로 유지하였다. 149개의 FAP 항체를 확인한 다음, 제1 단계 정제 후 % 단량체(> 85 %) 함량, Tm 결정(>60℃) 및 분석 HIC 컬럼으로부터의 용출, 상이한 단백질의 소수성 측정값(9분 미만)을 기준으로 분류하였다. 149개의 후보 중에서 다음 11개의 항체가 선택된 항-CD137 결합제와 조합되는 이중특이성 항체의 생성을 위해 선택되었다.
Figure pct00053
Figure pct00054
실시예 5: CD137 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 표적화하는 이중특이성 작제물의 생성
앞서 논의한 바와 같은 항-CD137(4-1BB, TNFRSF9)-항체 우렐루맙을 인코딩하는 VL 및 VH 유전자의 쌍을 실시예 1에 개략된 이중특이성 포맷으로 포맷하였다. VH 유전자를 인간 Igγ를 인코딩하는 유전자의 5' 말단에서 프레임 내 융합으로서 pTT5 발현 벡터에 클로닝하였다. 11개의 FAP 후보(표 20)를 선택하고 이중특이성 분자로 포맷팅했으며 여기서 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)-결합 scFv를 인코딩하는 유전자가 동일한 Igγ 인코딩 세그먼트의 3' 말단에서 프레임 내에 클로닝되었다. 유사하게, VL 유전자를 인간 IgG 카파 경쇄를 인코딩하는 유전자와의 인-프레임 융합으로서 pTT5 발현 벡터에 클로닝하였다. Fc-감마 수용체에 대한 결합을 폐지하기 위해 Leu234Ala 및 Leu235Ala 돌연변이를 중쇄의 불변 영역에 도입하였다(WO2012/130831 참조). 생성된 이중특이성, 이가 작제물의 개략도가 도 1A에 도시되었다.
a. FAP 클론 선택:
아래 표는 FAP 활성 스크리닝에 사용된 성숙한 이중특이성, 2가 항-CD137(우렐루맙)/FAP 항체의 아미노산 서열을 나타낸다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
In-Fusion® HD Cloning Kit(Clonetech, U.S.A.)를 VH 및 VL 유전자의 지향성 클로닝을 위한 상기 절차에 사용하였다. 선형화된 벡터의 말단에 상보성인 15bp 확장을 갖는 VL/VH에 대한 PCR 프라이머를 합성하였다. 제조업체의 표준 프로토콜을 사용하여 PCR을 수행하고, 앰플리콘을 정제하거나 Cloning Enhancer로 처리한 다음 적절한 벡터에 클로닝하였다. 그런 다음 E. coli를 제조업체의 지침(Clonetech, U.S.A.)에 따라 형질전환하였다. DNA 미니 프렙을 시퀀싱하였다.
각각의 발현 벡터는 사슬-인코딩 유전자에 대한 진핵 프로모터 요소, 신호 서열 및 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 유전자, 암피실린과 같은 원핵 세포 선택 마커 유전자에 대한 발현 카세트 및 복제 기점을 포함한다. 이들 DNA 플라스미드를 암피실린 내성 E. coli 콜로니에서 증식시키고 정제하였다.
b. 인간 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 인간 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 인식하는 이중특이성, 4가 분자의 발현 및 정제
상기 실시예와 같이 제조된 발현 벡터를 CHO-E 세포에 형질감염시켰다. 무혈청 배지에서 현탁액에서 성장하는 형질감염된 CHO-E 세포를 140 rpm, 37℃ 및 5% CO2에서 교반하에 진탕 플라스크에서 배양하고 지수 성장 조건에서 유지하였다. 형질감염 당일, 세포를 1 mg의 경쇄 플라스미드 및 0.5 mg의 중쇄 플라스미드로 화학적으로 형질감염시켰다. 그런 다음 이들을 1L의 Gibco® FreeStyle™ CHO 발현 배지(LifeTechnologies, NY, US)에 1 내지 2 x 106개 세포/ml로 시딩하였다. 이어 세포를 10 내지 12일 동안 궤도 진탕 하에 인큐베이션하고 150 ml 상용 공급 용액을 1회 공급하여 단백질을 발현하도록 하였다. 세포 배양 상청액의 항체 역가를 제조업체의 지침에 따라 Octet® 기기(Pall ForteBio, CA, US) 및 protA 바이오센서 팁을 사용하여 결정하였다.
MabSelect™(Amersham Biosciences)을 사용하여 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 배양 상청액으로부터 재조합 항체를 정제하고 60 mM NaOAc 완충액(pH 5.0)에 보관하였다. 샘플의 순도 및 이질성 정도를 질량 분석 및 분석 초원심분리에 의해 평가하였다. 모든 샘플은 기능 테스트 전에 단량체 함량이 90% 이상이고 불순물이 10% 미만인 것으로 확인되었다.
c. CD137/FAP 이중특이성 Ab의 기능 활성.
FAP 매개 CD137-가교에 특이적인 T 세포 활성화를 입증하기 위해 T 세포 섬유아세포 공동 배양-분석을 사용하였다.
간략히, FAP+ HT1080 및 HT1080 모체 세포를 배양 배지(RPMI1640/Glutamax, Gibco 61870-010; + 10% FCS, Gibco 26140)에 플레이팅하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 방치한 후 세포를 원하는 농도의 다양한 항체 희석액 50 μl와 함께 CD137+ Jurkat 세포와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. NFKB 리포터 유전자 활성을 제조업체가 제공한 지침에 따라 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega G7571)를 사용하여 평가하였다. 마지막으로 Perkin Elmer의 VICTOR™ X4 2030 Multilabel Plate Reader를 사용하여 발광을 기록하였다.
본 발명자들은 루시페라제 리포터 분석 시스템을 사용하여 본 발명의 CD137/FAP 이중특이성 분자가 FAP-양성 세포의 존재 하에서만 Jurkat 세포를 활성화하고 FAP 음성 세포의 존재에서는 그렇지 않음을 확인하였다(도 12A-C). 이는 FAP-양성 및 FAP-음성 세포의 존재 하에 유사한 정도로 Jurkat 세포를 활성화시키는 우렐루맙과 대조적이었다(도 12B). 이 분석 시스템에서 우토밀루맙은 어떠한 활성도 나타내지 않았다(도 12C).
NFkB-Jurkat 분석에서의 활성에 기초하여, 3개의 클론 FAP84.A11(각각 VH, VL 서열 번호 629, 630), FAP84.B8(각각 VH, VL 서열 번호 635, 636), 및 FAP 63.C3(각각 VH, VL 서열 번호 623, 624)이 최적화된 FAP 후보로서 확인되었다. 이 중에서 2개의 FAP 분자를 후보 클론 CD137 #B21 및 CD137 #A49를 갖는 도펠맙으로 제조하여 4개의 상이한 모체 이중특이성 작제물을 생성하였다. 4개의 모체 이중특이성에 상응하는 서열은 표 24의 1-4행에 제공되었다. 4개의 초기 단백질에 대해 전개성에 대한 사전 제형화 평가를 수행하였다(표 22 참조).
Figure pct00058
실시예 6: 제조된 인간 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 인간 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 분자를 인식하는 이중특이성 분자의 세부사항
하기 실시예에서 본 발명의 다수의 상이한 이중특이성 CD137(4-1BB, TNFRSF9)/섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 항체 분자를 제조하였다. 혼동을 피하기 위해 이들 분자의 특성 및 서열을 아래에 나타내었다.
a. FAP의 서열 최적화
FAP84.A11("FAP #1") 및 FAP63.C3("FAP #4") 모체 변이체의 서열 최적화를 위해, 잠재적 가능성 부위에서 점 돌연변이를 인간 프레임워크에서 만들었다. 다음은 FAP 후보자에 대한 서열이다.
Figure pct00059
기능 분석에서의 활성을 기반으로 3개의 항-FAP 후보를 FAP-A11-VK3-VH13 또는 "FAP #2", FAP-A11-VK7-VH1, 또는 "FAP #3" 및 FAP-C3-VK1-VH4 또는 "FAP #5" 로 확인하고, 8개의 서열 최적화된 항-CD137 결합 분자(B21 변이체 V.16 ("CD137 #2), V.22 ("CD137 #3"), V.25 ("CD137 #4"), V.29 ("CD137 #5"), V.37 ("CD137 #6"), 및 A49 변이체 V.43 ("CD137 #8"), V.47 ("CD137 #9"), 및 V.48 ("CD137 #10"))(하기 표 24에 기술됨)로 포맷팅하여 24개의 CD137-FAP 이중특이성 분자를 생성하였다.
Figure pct00060
Figure pct00061
실시예 7: 시험관내 분석 - 표적화된 CD137-FAP 결합 분자의 생물학적 활성; Jurkat 세포에서 CD137의 FAP 의존적 가교화
FAP 매개 CD137-가교에 특이적인 T 세포 활성화를 입증하기 위해 T 세포 섬유아세포 공동 배양-분석을 이용하였다. 이를 위해 내부적으로 생성된 FAP+ HT1080 또는 FAP-HT1080 모체 세포를 Jurkat-CD137 NFκB 루시퍼라제 세포(Promega #CS196004)의 배양물에 첨가하였다. Jurkat-CD137의 활성화를 NFκB 구동 루시퍼라제 리포터를 통해 측정하였다. FAP 선택적 CD137 작용제를 확인하기 위해 세포를 CD137/FAP 분자의 존재 하에 배양하였다. EC90/IC90 값을 표 25 및 표 26에 나타내었다.
Figure pct00062
EC50, IC50, EC90, 및 IC90 뿐만 아니라 IC50/EC50, 및 IC90/EC90의 비를 대표적인 클론에 대해 계산하고 표 26에서 비교하였다. 모든 클론은 상대적으로 유사한 거동을 나타내었다. 특히 분자는 이 분석에 고유한 종 모양의 반응을 나타냈다. 이 반응은 분자 간에 일관되었으며 통계적으로 유사한 IC50/EC50 및 IC90/EC90 비를 생성하였다.
Figure pct00063
루시퍼라제 리포터 분석 시스템을 사용하여, 본 발명자들은 본 발명의 CD137/FAP 이중특이성 분자가 FAP-양성 세포의 존재 하에서만 Jurkat-CD137 세포를 활성화하고 FAP 음성 세포의 존재에서는 그렇지 않음을 확인하였다. 데이터는 CD137 변이체 분자 세트가 다양한 수준의 활성을 나타내지만 모든 CD137 결합 및 따라서 활성이 FAP 발현 세포의 존재에서만 발생하도록 제한되었음을 보여준다(도 13A-D).
실시예 8: T 세포 활성화에 대한 이중특이성 CD137(4-1BB, TNFRSF9)/섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 분자의 효과
본 발명의 CD137/FAP 분자는 FAP 의존적 방식으로 CD137 수용체를 통해 T-세포를 활성화시키는 고도로 특이적이고 강력한 분자이다. 일차 인간 T 세포에 결랍하고 활성화시키는 본 발명의 CD137/FAP 분자의 능력을 평가하기 위해 IFN-γ 분비를 측정하는 인간 PBMC 활성화 분석을 사용하였다. 이 분석은 상기 실시예 7에 기술된 바와 같이 Jurkat NFκB 스크리닝 분석으로부터 선택된 CD137/FAP 분자를 사용하여 수행되었다.
활성화를 입증하고 종양 미세 환경을 시뮬레이션하기 위해, 항-CD3(클론 OKT3)을 0.5 μg/ml 농도로 플레이트에 코팅하였다. 다음으로, 미토마이신 C 처리된 HT1080-FAP 양성 세포에 인간 PBMC를 첨가하였다. 24시간 후 T 세포 활성화를 MSD 분석(Meso Scale Discovery)에 의해 hIFN-γ 수준을 정량하여 측정하였다. 각 클론에 대한 EC50 값은 도 14A 내지 14H에 나타내었다. CD3 단독으로 자극하면 IFN-γ 분비가 발생하지만, CD137/FAP 분자의 존재 하에 FAP 양성 HT1080 세포와 공동-배양된 PBMC는 CD3 단독 수준보다 50% 이상 더 많은 IFN-γ를 분비한다. IFN-γ의 이러한 증가는 CD137FAP 분자에 의해 제공되는 공동자극 활성에 기인할 수 있다.
추가로, 8명의 건강한 공여자로부터의 일차 인간 PBMC는 또한 HT1080-FAP+ve 섬유육종 세포의 존재 하에 증가하는 수준의 본 발명의 CD137/FAP 이중특이성 분자와 함께 배양될 때 FAP-의존성 IFN-γ 생산을 나타내었다.
도 15A 및 15B는 증가하는 농도의 예시적인 CD137 B21/FAP 분자에 따른 개별 공여자 PBMC의 hIFN-γ 분비를 나타낸다(도 15B). 이 표본은 이 일련의 분자에 대해 FAP-발현 세포의 존재 하에 다중 공여자 PBMC에 걸쳐 일관된 강력한 IFN-γ 반응인 이상적인 특성을 나타냈다. 또한, 이 반응은 FAP-발현 세포의 부재 하에서는 없어졌다.
실시예 9: 시험관내 FAP 효소 활성은 CD137/FAP 결합에 의해 억제되지 않는다
FAP는 엔도펩티다제 활성을 갖는 표면 국소화 당단백질이다. FAP 발현은 대부분의 조직에서 낮지만, 활성 조직 리모델링 부위 및 암에서 활성화된 섬유아세포에서 상향조절된다. 여러 기질이 FAP에 의해 절단되는 것으로 보고되었지만 이 활성의 생리학적 중요성은 잘 알려져 있지 않다. 이를 위해, 본 발명의 FAP 표적화된 항체가 FAP 효소 활성을 간섭하는지를 결정하기 위해 FAP 효소 분석을 사용하였다.
이를 입증하기 위해, 형광성 FAP 활성 분석(BPS Bioscience #80210)을 사용하였다. 이 분석은 FAP 억제에 대한 양성 대조군으로서 탈라보스타트 메실레이트를 사용하여 수행되었으며, 여기서 억제는 농도 의존적이었다(도 16B). 도 16A는 본 발명의 예시적인 분자인 CD137-B21/FAP-C3 및 뮤린 CD137 B21/FAP-A11이 FAP 단백질의 효소적 활성을 방해하지 않고, 따라서 FAP의 생리학적 활성을 방해하지 않음을 입증한다.
실시예 10: CRC 이종이식 모델에서 이중특이성 분자의 생체내 효능
본 발명자들은 또한 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 인식하는 결합 분자의 생체내 효능을 조사하였다. 이를 위해 인간 종양 모델을 개발하였다.
CD137 KI HuGEMM™ 마우스의 피하 동계 MC38 결장직장암 모델에서 효능 연구를 수행하였다. 이 모델에서 종양 세포와 종양 기질 세포는 마우스 기원이며, T-세포 또한 마우스 기원이지만 세포 표면에서 인간 CD137 항원을 발현한다. 요약하면, MC38 마우스 종양 세포를 종양 발달을 위해 대략 1 x 106개의 종양 세포/마우스로 우측 뒤 옆구리 영역에 피하 접종하였다. 7일에 종양의 중간 용적이 63.6 mm3이 되었을 때 치료를 시작하였으며, 뮤린 교차 반응성 CD137/FAP, 마우스 최적화된 대용 분자(각각 VH 및 VL, 서열 번호 169, 170) 또는 비히클 완충액(50 mM NaOAc, 100 mM NaCl, pH 5.0)을 복강내 주사(i.p.)에 의해 q7d 투여 요법으로 투여하고, 마우스 PD-1 항체(뮤린 PD-1 항체는 본원에 참고로 포함되는 Chen, S., Lee, L-F., Fisher, T.S, et al., Feb 2015, DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0118에 기재된 바와 같이 클론 RMP1-14로부터 유래된 것임)를 주 2회 i.p. 투여하였다.
종양 성장을 외부 캘리퍼스 측정으로 모니터링하고 표준 반타원체 공식을 사용하여 종양 용적을 계산하였다. 인도적 종점에 도달한 동물은 윤리적인 이유로 연구 초기에 안락사시켰다. IHC 분석을 위해 종점 종양을 수집하였다 - 본 발명자들은 비히클 단독에 비해 종양 내로의 CD8+ T 세포의 침윤이 증가한 것을 발견하였다.
도 17에 제시된 개략도는 CD137 KI HuGEMM™ 마우스의 피하 동계 MC38 결장직장암 모델에서 분자의 투여 일정을 나타낸다.
첫 번째 생체내 연구에서, 마우스에 인간 CD137-B21/FAP-C3 또는 뮤린 CD137 B21/FAP-A11 분자를 10 mg/kg의 용량으로 q7d 요법으로 i.p. 투여하였다. 두 분자 모두 22일째에 각각 43% 및 46%의 TGI로 약한 종양 활성을 나타냈다(도 18B).
도 18A 내지 D는 CD137 KI HuGEMM 마우스의 피하 동계 MC38 결장직장암 모델에서 인간 CD137 B21/FAP C3 및 뮤린 CD137 B21/FAP-A11 단독요법의 생체내 효능을 입증한다. 도 18A는 인간 CD137 B21/FAP C3으로 처리한 후 평균 종양 성장 곡선을 나타내고, 도 18B는 인간 CD137 B21/FAP C3으로 처리한 후 개별 종양 성장 곡선을 나타낸다. 유사하게, 도 18C는 뮤린 CD137 B21/FAP A11로 처리한 후 평균 종양 성장 곡선을 나타내고, 도 18D는 뮤린 CD137 B21/FAP A11로 처리한 후 개별 종양 성장 곡선을 나타낸다.
도 18A 내지 D에 제시된 데이터는 본 발명의 결합 분자가 대조군과 비교하여 종양 용적의 감소를 유도할 수 있고 효과가 용량 의존적임을 입증한다.
도 19A 및 19B에 제시된 데이터는 본 발명의 인간 CD137 B21/FAP C3 및 뮤린 CD137 B21/FAP-A11 결합 분자가 대조군과 비교하여 종양 미세 환경으로의 CD3+ 또는 CD8+ T 세포 침윤물의 증가를 유도할 수 있음을 입증한다.
실시예 11: PD-1 Ab 및 CD137/FAP와의 상승 효과.
본 발명자들은 q7d 요법으로 10 mg/kg으로 투여된 CD137/FAP와 마우스 PD-1 항체의 조합 가능성을 조사하였다(뮤린 PD-1 항체는 본원에 참고로 포함되는 Chen, S., Lee, L-F., Fisher, T.S, et al., Feb 2015, DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0118에 기술된 바와 같이 클론 RMP1-14에서 유래한다).
이 연구에서, 단일 요법으로 뮤린 CD137 B21/FAP A11을 사용한 치료는 44%의 TGI로 유사한 종양 활성을 유도하였다. 그러나 본 실시예에서, 인간 CD137 B21/FAP A11은 단일 요법으로서 종양 활성을 나타내지 않았으며, 이는 뮤린 CD137 B21/FAP A11에 비해 인간 FAP에 대해 약 130배 더 약한 친화성과 함께 생물학적 모델의 전형적인 변이로 설명될 수 있다.
도 20B 내지 E에 제시된 데이터는 본 발명의 결합 분자가 대조군에 비해 PD-1 길항제 mAb와 조합 시 종양 용적의 감소를 유도할 수 있고 효과가 용량 의존적임을 입증한다.
마우스 PD-1 항체 및 인간 CD137 B21/FAP A11(도 20B 및 20D) 또는 뮤린 CD137 B21/FAP A11(도 20C 및 20E)과의 조합 요법은 24일째에 각각 92% 및 94%의 TGI로 종양 활성의 강력하고 통계적으로 유의한(p<0.0001) 증가를 초래하여 인간 CD137 B21/FAP A11 및 항 PD-1의 조합의 상승 효과를 시사한다.
마우스 PD-1 항체 및 인간 CD137 B21/FAP A11 또는 뮤린 CD137 B21/FAP A11을 사용한 조합 요법은 또한 각각 50% 및 37.5%로 상당한 수의 종양 퇴화(100 mm3 미만의 종양 용적으로 정의됨)을 초래하였으며, 이는 CD137/FAP 분자와 항-PD-1 조합의 상승 효과를 시사한다(표 27). 효과는 뮤린 CD137 B21/FAP A11의 1mpk에서 종양 퇴화의 상실로 용량 의존적이었다(표 27).
Figure pct00064
1 100 mm3 미만의 종양 용적으로 정의됨
표 27에 제시된 데이터는 본 발명의 결합 분자가 대조군과 비교하여 PD-1 작용제와 조합되는 경우 종양 퇴화를 유도할 수 있고 효과가 용량 의존적임을 입증한다.
마우스 PD-1 항체 및 인간 CD137 B21/FAP A11을 사용한 조합 요법은 종양 생존 면적의 강력하고 통계적으로 유의한 감소를 유도하고 CD4+ 및 CD8+ T 세포 종양 침윤 모두의 증가를 유도하여 인간 CD137 B21/FAP A11 및 항-PD-1의 조합의 상승 효과를 시사한다(도 21A 내지 G). CD8+ 침윤의 이러한 증가(도 21C)는 종양 생존 면적의 감소(도 21G)와 양의 상관관계가 있었다.
도 21A 내지 G에 제시된 데이터는 본 발명의 결합 분자가 PD-1 작용제와 조합되는 경우 대조군과 비교하여 CD4 및 CD8 T 세포 침윤 둘 다를 유도할 수 있음을 입증한다. 데이터는 또한 CD8+ T 세포 침윤의 증가가 종양 생존 영역의 상실과 양의 상관관계가 있음을 보여준다.
SEQUENCE LISTING <110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH <120> BINDING MOLECULES FOR THE TREATMENT OF CANCER <130> 09-0703-WO-1 <140> <141> <150> 63/037,241 <151> 2020-06-10 <150> 63/026,883 <151> 2020-05-19 <160> 704 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 162 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn 1 5 10 15 Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser 20 25 30 Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val 35 40 45 Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys 50 55 60 Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln 65 70 75 80 Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys 85 90 95 Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp 100 105 110 Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys 115 120 125 Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Ser Val Thr Pro 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Synthetic peptide <400> 27 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe Tyr Met Ser 1 5 10 <210> 28 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 28 Asn Ile Asn Tyr Glu Ala Ser Ser Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Leu Lys 1 5 10 15 Gly <210> 29 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 29 Glu Gly Asp Glu Gly Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 30 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Asn Tyr Glu Ala Ser Ser Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Leu 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 64 Gln Gln His Tyr Ser Asn Pro Trp Thr 1 5 <210> 65 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 65 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Asn Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 66 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 66 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr 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<400> 88 Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Ile Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 89 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 89 Asp Gln Ser Gly Gly Gly Ser Phe Gln His 1 5 10 <210> 90 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Ile Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gln Ser Gly Gly Gly Ser Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 91 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 91 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Gln Gly Tyr Asn His Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 99 Asp Gln Ser Gly Gly Gly Ser Phe Gln His 1 5 10 <210> 100 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 100 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Gln Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gln Ser Gly Gly Gly Ser Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 101 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 101 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 102 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Gln Gly Tyr Asn His Leu Asp 1 5 10 15 <210> 103 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 103 Gly Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 104 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 104 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 105 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 105 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Gln Gly Tyr Asn His Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 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Synthetic peptide <400> 118 Thr Trp Gly Thr Glu Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 119 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 119 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Arg Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ser Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 120 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 120 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Arg Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 121 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 132 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ser Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Met Ser Asn Phe 145 150 155 160 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Gly Ile Arg Gly Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys 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Synthetic peptide <400> 134 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp Met Gly 1 5 10 <210> 135 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 135 Gly Ile Arg Gly Arg Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 136 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 136 Glu Asn Asn Arg His Ser Phe Phe Glu Tyr 1 5 10 <210> 137 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 137 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly His Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Ile Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 142 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Arg Gly Arg Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Asn Glu Arg His Ser Phe Phe Glu Tyr Trp Gly Leu Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 143 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 143 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Gly 1 5 10 <210> 144 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 144 Gly Ile Arg Gly Arg Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys 1 5 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 175 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Tyr Arg Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Asn Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 203 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ser Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Met Ser Asn Phe 145 150 155 160 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Gly Ile Arg Gly Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 206 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Gln Tyr Glu Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Val Glu Ser Leu 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Asp Glu Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 207 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 207 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 212 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Asn Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 213 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 213 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Arg Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ser Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu 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agatgg 26 <210> 368 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 368 ttaaacggat ctctagcgaa ttcaagcagt ggtatcaacg cagagt 46 <210> 369 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 369 tggaggaggg tgctagcgga aagacagatg ggcctttcgt tgaggctgag ga 52 <210> 370 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 370 ttaaacggat ctctagcgaa ttcaagcagt ggtatcaacg cagagt 46 <210> 371 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 371 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Gly Gly Tyr Val Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Glu 50 55 60 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 373 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 374 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 374 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 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Synthetic polypeptide <400> 376 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 377 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 377 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Pro Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ser Asn Ala Gly Ile Gly Asn Ala Lys Tyr Ser Gln Glu Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 382 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Pro Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Thr Ser Arg Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Met Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 383 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 383 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Phe Asn Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Phe Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 435 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Arg Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Gly Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 436 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 436 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Glu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Arg Gly 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Synthetic polypeptide <400> 438 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gly 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 439 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 439 Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Phe Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 441 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Asn Phe 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Thr Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Glu Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Ile Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Met Gly Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Leu Thr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 442 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 442 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 444 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser His Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Pro 85 90 95 Leu Gln Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 445 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 445 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ser Asn Ala Gly Ile Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 447 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asn Thr Asn Tyr Asn Gly Asn Phe 50 55 60 Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Lys Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gln Leu Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 448 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 448 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Thr Thr 20 25 30 Ile His Trp Tyr His Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Phe Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 450 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ser 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Asn Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Met Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 451 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 451 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Pro Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Phe Asn Ala Ala Phe Val 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Thr Glu Ile 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<400> 453 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Val Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Asp Glu Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 454 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 454 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 465 gacatcgtga tgacccagag ccacaagttc atgagcacca gcgtgggcga ccgcgtgagc 60 atcacctgca aggccagcca ggacgtgagc accgccgtgg cctggtacca gcagaagcca 120 ggccagagcc caaagctgct gatctacagc gccagctacc gctacaccgg cgtgccagac 180 cgcttcaccg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccttca ccatcagcag cgtgcaggcc 240 gaggacctgg ccgtgtacta ctgccagcag cactacagca acccatggac cttcggcggc 300 ggcaccaagc tggagatcaa g 321 <210> 466 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 466 gaggtgaagc tggtggagag cgagggcggc ctggtgcagc caggcagcag catgaagctg 60 agctgcaccg ccagcggctt caccttcagc gacttctaca tggcctgggt gcgccaggtg 120 ccagagaagg gcctggagtg ggtggccaac atcaactacg acggcagcag cacctactac 180 ctggacagcc tgaagagccg cttcatcatc agccgcgaca acgcccgcaa catcctgtac 240 ctgcagatga gcagcctgaa gagcgaggac accgccacct actactgcgc ccgcgagggc 300 gacgagggct ggtacttcga cgtgtggggc gccggcacca ccgtgaccgt gagcagc 357 <210> 467 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 491 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Gln Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Asp Glu Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 492 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 492 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 526 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Asn Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 527 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 527 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Gln Tyr Glu Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Val Glu Ser Leu 50 55 60 Lys Gly 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 567 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Gln Tyr Glu Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Val Glu Ser Leu 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Asp Glu Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 568 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 568 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Tyr Arg Gln Ser Gly Val 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 629 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Met Ser Asn Phe 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Arg Gly Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Thr Trp Gly Thr Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 630 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 630 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ser Ala 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 632 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Lys 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 633 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 633 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Arg Ser Ser Gly Ser Gly Arg Thr Asp Thr Tyr Tyr 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 635 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Arg Gly Ser Gly Asp Arg Ile His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Asn Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Gly Trp Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 636 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 636 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ala Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ile Ser Arg Ala Thr Gly 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 638 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ala Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ile Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ile Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 639 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 639 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Arg Ile His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr 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polypeptide <400> 641 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Phe Thr Phe Ala Asn Tyr 145 150 155 160 Ile Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Gly Ile Thr Gly Ser Ser Thr Asn Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 651 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Ser Arg 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Glu 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 145 150 155 160 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Arg Ile His Tyr Ala Asp Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 660 Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Ser 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Ser Asn Val Asn Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 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Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 664 <211> 722 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 664 Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp 1 5 10 15 Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu 20 25 30 Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val 35 40 45 Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val 50 55 60 Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg 65 70 75 80 Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His 85 90 95 Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr 100 105 110 Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly 115 120 125 Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val 130 135 140 His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln 145 150 155 160 Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala 165 170 175 Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 180 185 190 Gly Ser Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu 195 200 205 Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln 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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 666 <211> 291 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 666 Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu 1 5 10 15 Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile 20 25 30 Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser 35 40 45 Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val 50 55 60 Ala Lys 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Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 275 280 285 Lys Lys Val 290 <210> 667 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 667 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Trp Ala Ser Gly Glu Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Trp Leu Gly Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 668 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 668 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Ile Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Val Ile Pro 85 90 95 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 669 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> N or Q <400> 669 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Xaa Gly Tyr Asn His Leu Asp 1 5 10 15 <210> 670 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 670 Gln Pro Ile Arg Ser Tyr 1 5 <210> 671 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 671 Tyr Tyr Asn Asp Trp Pro Pro Leu Thr 1 5 <210> 672 <211> 5 <212> PRT <213> 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676 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 676 Ala Arg Glu Gly Asp Glu Gly Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 677 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D or S <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> V or I <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> T or S <400> 677 Gln Xaa Xaa Ser Xaa Ala 1 5 <210> 678 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 678 Ser Ala Ser 1 <210> 679 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 679 Ala Ala Ser 1 <210> 680 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> S or A <400> 680 Xaa Ala Ser 1 <210> 681 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> N or Q <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Y or I <400> 681 Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Xaa Xaa Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 682 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 682 Gln Ser Gly Gly Gly Ser Phe Gln 1 5 <210> 683 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 683 Ala Arg Asp Gln Ser Gly Gly Gly Ser Phe Gln His 1 5 10 <210> 684 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> N or Q <400> 684 Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Xaa Gly Tyr Asn His 1 5 10 <210> 685 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 685 Leu Gly Ser 1 <210> 686 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 686 Gly Gly Ser 1 <210> 687 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> L or G <400> 687 Xaa Gly Ser 1 <210> 688 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 688 Trp Gly Thr Glu Tyr Phe Asp 1 5 <210> 689 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 689 Ala Lys Thr Trp Gly Thr Glu Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 690 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D or E <400> 690 Ile Arg Gly Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Xaa Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 691 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> N, R or S <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> N or S <400> 691 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Xaa Xaa Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 692 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N, R or S <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N or S <400> 692 Gln Pro Ile Xaa Xaa Tyr 1 5 <210> 693 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 693 Ser Ala Ser 1 <210> 694 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N or S <400> 694 Xaa Tyr Asp Met Gly 1 5 <210> 695 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N or S <400> 695 Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr 1 5 <210> 696 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N or S <400> 696 Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Asp 1 5 <210> 697 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 697 Asn Asn Arg His Ser Phe Phe Glu 1 5 <210> 698 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 698 Asn Glu Arg His Ser Phe Phe Glu 1 5 <210> 699 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N or E <400> 699 Asn Xaa Arg His Ser Phe Phe Glu 1 5 <210> 700 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D or E <400> 700 Ile Arg Gly Arg Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Xaa Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 701 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 701 Ala Lys Glu Asn Asn Arg His Ser Phe Phe Glu Tyr 1 5 10 <210> 702 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 702 Ala Lys Glu Asn Glu Arg His Ser Phe Phe Glu Tyr 1 5 10 <210> 703 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N or E <400> 703 Ala Lys Glu Asn Xaa Arg His Ser Phe Phe Glu Tyr 1 5 10 <210> 704 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 704 Asp Ala Ser 1

Claims (20)

  1. CD137(4-1BB 리간드 수용체, 4-1BB)에 특이적으로 결합하는 2개의 항원 결합 부위 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 이중특이성 4가 결합 분자로서, 여기서 CD137(4-1BB 리간드 수용체, 4-1BB)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 면역글로불린 분자의 일부이며 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 2개의 scFv(들)를 포함하는, 이중특이성 4가 결합 분자.
  2. 제1항에 있어서, 2개 이상의 scFv(들)는 N-말단에서 C-말단으로 VL-VH 배향을 갖는, 결합 분자.
  3. 제1항에 있어서, 2개의 scFv(들)는 각각 Ig 분자의 중쇄의 C-말단에 융합된, 결합 분자.
  4. 제1항에 있어서, Ig 분자는 IgG인, 결합 분자.
  5. 제1항에 있어서, 2개의 scFv(들)는 4 내지 20개의 아미노산 길이를 갖는 펩티드 링커에 의해 Ig 분자에 융합되는, 결합 분자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CD137(4-1BB)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 다음을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 군으로부터 선택된 면역글로불린 분자의 일부인, 결합 분자:
    i) 서열 번호 290 (CDR1), 서열 번호 8 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 12 (CDR1), 서열 번호 13 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    ii) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 18 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 22 (CDR1), 서열 번호 23 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는

    iii) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 28 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 32 (CDR1), 서열 번호 33 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    iv) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 38 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 42 (CDR1), 서열 번호 43 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    v) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 48 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 52 (CDR1), 서열 번호 53 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    vi) 서열 번호 295 (CDR1), 서열 번호 58 (CDR2) 및 서열 번호 9 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 62 (CDR1), 서열 번호 63 (CDR2) 및 서열 번호 14 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    vii) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 68 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    viii) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 78 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 72 (CDR1), 서열 번호 73 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    ix) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 88 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    x) 서열 번호 308 (CDR1), 서열 번호 98 (CDR2) 및 서열 번호 69 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 92 (CDR1), 서열 번호 93 (CDR2) 및 서열 번호 74 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CD137(4-1BB)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 다음을 포함하는 군으로부터 선택된 면역글로불린(Ig) 분자의 일부인, 결합 분자:
    i) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    ii) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    iii) 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    iv) 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    v) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    vi) 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    vii) 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    viii) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    ix) 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    x) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 다음을 포함하는 scFv 군으로부터 선택되는, 결합 분자:
    i) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 108 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 111 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    ii) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 117 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 120 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    iii) 서열 번호 319 (CDR1), 서열 번호 126 (CDR2) 및 서열 번호 109 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 129 (CDR1), 서열 번호 112 (CDR2) 및 서열 번호 113 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    iv) 서열 번호 328 (CDR1), 서열 번호 135 (CDR2) 및 서열 번호 136 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR; 또는
    v) 서열 번호 333 (CDR1), 서열 번호 144 (CDR2) 및 서열 번호 145 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR 및 서열 번호 138 (CDR1), 서열 번호 139 (CDR2) 및 서열 번호 140 (CDR3)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위 결합 부위는 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는, 결합 분자:
    i) 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    ii) 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    iii) 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    iv) 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄; 또는
    v) 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄.
  10. 다음을 포함하는 면역글로불린-유사 결합 분자
    (i) 서열 번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (ii) 서열 번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (iii) 서열 번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (iv) 서열 번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (v) 서열 번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (vi) 서열 번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 185의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (vii) 서열 번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 190의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (viii) 서열 번호 194의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 195의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (ix) 서열 번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 200의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (x) 서열 번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xi) 서열 번호 209의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 210의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xii) 서열 번호 214의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xiii) 서열 번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄, 및 서열 번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xiv) 서열 번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xv) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xvi) 서열 번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xvii) 서열 번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xviii) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 245의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xix) 서열 번호 249의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xx) 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (xxi) 서열 번호 259의 아미노산 서열을 포함하는 C-말단에서 scFv에 융합된 면역글로불린 중쇄; 및 서열 번호 260의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
  11. CD137/FAP 결합 분자로서, 여기서 CD137 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
    (i) 중쇄 가변 영역은 서열 번호 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 및 100으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하거나;
    (ii) 경쇄 가변 영역은 서열 번호 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95 및 105로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하거나;
    (iii) 생성된 분자는 1x10-7M 이하의 KD로 인간 CD137에 결합하거나;
    (iv) 생성된 분자는 FAP 결합의 부재 하에 CD137 클러스터링 및 T 세포 활성화를 실질적으로 매개하지 않거나;
    (v) 생성된 분자는 아미노산 87 내지 118(서열 번호 352) 사이의 세포외 도메인 CRD3에서 CD137 상의 에피토프에 결합하고 상기 (i) 내지 (iv) 항원 결합 분자 중 임의의 것과의 결합을 차단하고/하거나 그 결합에 대해 경쟁하거나;
    (vi) 생성된 분자는 아미노산 46 내지 117(서열 번호 356) 사이의 세포외 도메인 CRD2/CRD3에서 CD137 상의 에피토프에 결합하고 상기 (i) 내지 (iv) 항원 결합 분자 중 임의의 것과의 결합을 차단하고/하거나 그 결합에 대해 경쟁하는,
    CD137/FAP 결합 분자.
  12. 제11항에 있어서, FAP 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
    (i) 중쇄 가변 영역은 서열 번호 106, 115, 124, 133, 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하거나;
    (ii) 경쇄 가변 영역은 서열 번호 110, 119, 128, 137, 및 146으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는,
    CD137/FAP 결합 분자.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 분자를 인코딩하는 핵산 분자 또는 다중 핵산 분자 또는 이러한 핵산 분자 또는 핵산 분자들을 함유하는 발현 벡터 또는 발현 벡터들.
  14. 제13항의 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 분자를 생산하는 방법으로서,
    (i) 분자의 발현을 허용하는 조건 하에 제14항의 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
    (ii) 분자를 회수하는 단계를 포함하는,
    방법.
  16. 의약에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 분자.
  17. 암, 바람직하게는 결장직장암(CRC)(예를 들어, 결장직장 선암종), 위암(GC)(예를 들어, 위 선암종), 췌장암(PAC)(예를 들어, 췌장 선암종) 및 폐암 (LC) (예를 들어, 폐 편평 세포 암종, 폐 선암종)의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 분자.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 분자를 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 추가 활성 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물.
  19. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 분자를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, CD137 및 FAP에 특이적으로 결합할 수 있는 폴리펩티드는 PD-1 항체와 조합되어 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것을 포함하는 방법.
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