PL80541B1

PL80541B1 - Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin

Info

Publication number: PL80541B1
Application number: PL1970139414A
Authority: PL
Inventors: Jackson Boling Hester
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1969-03-17
Filing date: 1970-03-16
Publication date: 1975-08-30
Also published as: NL7003750A; AU8549975A; NL172510C; ES376689A1; HK61677A; BE747493A; DE2012190B2; FR2034999A1; YU35139B; NL172510B; AU490626B2; AU8550075A; NL170857C; PH9329A; AU491139B2; US3987052A; NL8100081A; BR7017488D0; IL33859A0; YU34570A

Description

Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych 6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-al [ 1,41 -benzodwuazepin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a]-[1,4]-benzo¬ dwuazepin, o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru, alikil o 1 do 3 atomach wegla, fenyl, benzyl lub grupe -COOR', w której R' oznacza alkil o 1 do 4 atomach wegla, Ri ozna¬ cza atom wodoru lub alkil o 1 do 3 atomach wegla, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, alkile o 1 do 3 atomach wegla, atomy chlorowca grupe ni¬ trowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa, alka- noiloaminowa, dwualkiloaminowa, w których czesc tworzaca lancuch weglowy sklada sie z 1 do 3 atomów wegla, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na konden¬ sacji l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepi- notionu-2 o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R4 i R;, maja wyzej podane znaczenie, z hydrazydem kwa¬ sowym o wzorze 2, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, otrzymujac mieszanine zwiazku o wzorze 4 i od¬ powiedniej 2-/2-acylohydrazyno/-5-fenylo-3H-l,4- -benzodwuazepiny o wzorze 3, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie mieszanine te ogrzewa sie do tempe¬ ratury 250°C w celu przemiany produktu o ogól¬ nym wzorze 3 w pozadany zwiazek o wzorze 4.Zgodnie z wynalazkiem, reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym takim jak np. niz- 2 szy alkohol alifatyczny o 1—4 atomach wegla lub cykloheksanol, w temperaturze 60—120°C.W ostrzejszych warunkach otrzymuje sie glównie zwiazek o wzorze 4. Produkt czesciowej konden¬ sacji o wzorze 3 mozna oddzielic od zwiazku o wzorze 4 zwyklymi metodami, takimi jak ekstrak¬ cja, chromatografia, krystalizacja oraz podobne i mozna go przeprowadzic w odpowiednia tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o wzorze 4 przez ogrzewanie do temperatury topnienia i powyzej.Mozna tez otrzymana poczatkowo mieszanine zwia¬ zków o wzorze 3 i wzorze 4 ogrzac powyzej tem¬ peratury topnienia w celu przeprowadzenia pro¬ duktu czesciowej kondensacji o wzorze 3 w zwia¬ zek o wzorze 4.Nowe zwiazki oraz sposób ich wytwarzania przedstawia schemat podany na rysunku.Proces wedlug wynalazku najkorzystniej prowa¬ dzi sie w nizszym alkoholu alifatycznym, np. w metanolu, etanolu, propanolu-1, propanolu-2, bu- tanolu-1, butanolu-2 lub w podobnym, najkorzyst¬ niej ogrzewajac do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej, przy czym korzystnie jest prowa¬ dzic reakcje przy dwu- do pieciokrotnym nadmia¬ rze hydrazydu w stosunku do ilosci obliczonej te¬ oretycznie, ale reakcja zachodzi takze z mniejszy¬ mi lub wiekszymi ilosciami. Czas reakcji wynosi od 1 do 48 godzin. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine odparowuje sie, otrzymujac surowy pro¬ dukt skladajacy sie z pozadanego 6-fenylo-4H- 80 541¦'V' "¦: • l.' * i- ',.¦¦ 3 -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o wzo¬ rze 4 i produktu czesciowej kondensacji, tj. 2-/2- -acylohydrazyno/- 5-fenylo- 3H -1,4-benzodwuazepiny o wzorze 3, które rozdziela sie dzieki róznej roz¬ puszczalnosci w rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak np. chlorek metylenu, chloroform, cztero¬ chlorek wegla, octan etylu, ich mieszaniny i po¬ dobne. Po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 3 prze¬ prowadza sie w zwiazek o wzorze 4 przez ogrzanie go do temperatury powyzej temperatury topnienia zwiazku o wzorze 4 przez okres 1 do 10 minut.Prostszym sposobem jest ogrzewanie surowej mie¬ szaniny zwiazków o wzorze 3 i wzorze 4 do tem¬ peratury 200°—275°C, co pozwala na przeprowa¬ dzenie calego zwiazku o wzorze 3 w zwiazek o wzorze 4. Surowy zwiazek o wzorze 4 oczyszcza sie nastepnie normalnymi metodami takimi jak np. chromatografia lub krystalizacja z nastepujacych rozpuszczalników: actan etylu, chlorek metylenu, chloroform, acetonitryl i podobne.We wzorze 4 nizszymi grupami alkilowymi o 1 do 3 atomach wegla wlacznie sa grupy metylowa, etylowa, propylowa i izopropylowa. Grupa alkilo¬ wa o 1 do 4 atomach wegla obejmuje wyzej wy¬ mienione grupy a takze grupe butylowa wraz z izomerami.Czesc tworzaca lancuch weglowy w takich gru¬ pach jak alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa, czy dwualkiloaminowa sklada¬ jaca sie z 1 do 3 atomów wegla wlacznie, jest nizszym alkilem o 1 do 3 atomach wegla wlacznie i jest zdefiniowana jak wyzej.Grupa alkanoiloaminowa o 1 do 3 atomach wegla jest grupa formamidowa (-NH-CO-H), ace- tamidowa lub propionoamidowa.Termin atom chlorowca oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Solami addycyjnymi zwiazków o wzorze 4 wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa chlorowodorki, bromowodorki, jodowodor- ki, siarczany, fosforany, cykloheksanoamidosulfo- niany, metanosulfoniany i podobne, które otrzy¬ muje sie poddajac zwiazek o wzorze 4 reakcji ze stechiometryczna iloscia wybranego, farmako¬ logicznie dopuszczalnego kwasu.Mozna tez otrzymac inne jeszcze addycyjne sole zwiazków o wzorze 4, takie jak sole z kwasem szesciofluorokrzemowym uzywane jako srodki za¬ bezpieczajace przed molami lub trójchlorooctany stosowane jako srodki chwastobójcze skuteczne przy zwalczaniu sorgo aleppskiego a takze cyno- donu palczastego, wyczynca zóltego i zielonego oraz perzu wlasciwego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 1, podstawione i nie- podstawione l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepinotionu-2 opisali G. A. Archer i L. H.Sternbach w (J. Org. Chem. 20, 231/1964) oraz U. S. Patent 3,422,091. Zwiazki te otrzymuje sie przez ogrzewanie podstawionych lub niepodstawio- nych l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepi- nonów-2 z pieciosiarczkiem fosforu w pirydynie przez okolo 45 minut (Archer et al., ibid). Naste¬ pujace zwiazki o wzorze 1 stanowia przyklady substancji wyjsciowych: l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepinotion-2; 6-chloro-l,3-dwuhydro- -5-/m-bromofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 541 4 '"""^ 7-chloro-l,3-dwuhydró^5-fenylo-2H-l,4-benzod^r. azepinotion-2; 8-chloro-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H- - l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-bromo-l,3-dwuhydro- -5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-chloro- 5 -l,3-dwuhydro-5-/3,4-dwumetylofenylo/-2H-l,4-ben- zodwuazepinotion-2;l,3-dwuhydro-5-/2-metylo-4-me- toksyfenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 9-bro- mo-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepino- tion-2; 7-metylo-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-ben- l0 zodwuazepinotion-2; 7-nitro-l,3-dwuhydro-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-fluoro-l,3-dwu- hydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7- -trójfluorometylo-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodwuazepinotion-2; 9-trójfluorometylo-l,3-dwuhy- 15 dro - 5 - [p -/propionyloamino/fenylo] -2H-1,4 -benzo- dwuazepinotion-2; 7-cyjano-l,3-dwuhydro-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 8-cyjano-l,3-dwu- hydro-5-[p - /trójfluorometylo/fenylo-2H-1,4 -benzo- -dwuazepinotion-2; 7- chloro-1,3-dwuhydro- 5-/o- 20 -chlorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2, 6-ety- lotio-l,3-dwuhydro-5-/o-bromofenylo/-2H-l,4-benzo- dwuazepinotion-2; 6,8-dwuchloro-l,3-dwuhydro-5-/o -fluorofenylo/ -2H-1A-benzodwuazepinotion- 2; 8- -propioksy-7-bromo-l,3-dwuhydro-5-[m-/etylosulfi- 25 nylo/fenylo]-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 9-dwu- izopropyloamino-7-metylo-l,3- dwuhydro-5- [m-/pro- pylosulfonylo/-fenylo] -2H-l,4-benzodwuazepinotion -2; 7-bromo-l,3-dwuhydro-5-/o-fluorofenylo/-2H-l,4 -benzodwuazepinotion-2; 3-metylo-l,3-dwuhydro-5-/ 30 o-fluorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-flu- oro-l,3-dwuhydro-5-/o-fluorofenylo/-2H-l,4- benzo¬ dwuazepinotion-2 ; 3-metylo-l,3-dwuhydro-5-/p-flu¬ orofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2 ; 7-nitro- -1,3 -dwuwodoro-5-/o- chlorofenylo/ -2H -1,4- benzo- 35 dwuazepinotion-2; 8-nitro-l,3-dwuwodoro-5-/o-chlo- rofenylo/-2H-l,4 -benzodwuazepinotion-2; 7-bromo- -l,3-dwuhydro-5-/o-bromofenylo/-2H-l,4-benzodwu- azepinotion-2; 7-metylosulfinylo-l,3-dwuhydro-5-/o- -fluorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-me- 40 tylo-l,3-dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-benzo- dwuazepinotion-2; 7-metylotio-l,3-dwuhydro-5-feny- lo/-2H-1,4- benzodwuazepinotion-2; 7- cyjano -1,3- -dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4- benzodwuaze¬ pinotion-2 ; 3,6,8-trójmetylo-l,3-dwuhydro-5-/o-chlo- 45 rofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 9-propylo- sulfonylo-7- metylo - 1,3 - dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4- -benzodwuazepinotion-2; 7-trójfluorometylo-l,3-dwu- hydro-5-/o-chlorofenylo-/-2H-l,4- benzodwuazepino¬ tion-2 ; 7-dwumetyloamino-l,3-dwuhydro-5-fenylo- 50 -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-fluoro-l,3-dwu- hydro-5-/o-chlorofenylo/ - 2H-1,4- benzodwuazepino¬ tion-2; 7,8-dwucyjano-l,3-dwuhydro-5-/ p-/metylo- sulfonylo/fenylo]-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 6,9- -dwuchloro - 1,3-dwuhydro - 5-/p -izopropylofenylo/- 55 -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 6,8-dwuetylo-l,3- -dwuhydro-5-/m-etylofenylo/-2H-1,4 -benzodwuaze^ pinotion-2; 6-nitro-l,3-dwuhydro-5-/o-cyjanofenylo/ -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7,9-bis/dwupropy- loamino/-l,3 -dwuhydro-5 - / o-nitrofenylo/ -2H - 1,4- 60 -benzodwuazepinotion-2; 9-acetyloamino-l,3-dwuhy- dro-5 - /p -cyjanofenylo/- 2H-1,4-benzodwuazepino¬ tion-2; i podobne.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie takze dwuhalo-6-fenylotriazolobenzodiazepiny o ogólnym 65 wzorze 5, a zwlaszcza 8-halo-i-me»ty(lo-6-/io-halofe- •80 541 6 nylo/4H-s-triazolo/ 4,3.-a/l,4- benzodiazepiny, w któ¬ rych „halo" oznacza jeden z chlorowców o licz¬ bie atomowej do 35 wlacznie, np. fluor, chlor lub brom oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i tlenki w pozycji 5, które sa specjalnie uzyteczne jako srodki hipnotyczne, ko¬ cace, uspokajajace i rozluzniajace miesnie i odzna¬ czajace sie szczególnie niska toksycznoscia.Stosowane tu substraty opisane sa przez G. A.Archera i L. H. Sternbacha w (J. Org. Chem. 29, 231 (1964) i opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3.422.091.' Zwiazki te otrzymuje sie ze znanego 1,3-dwu- hydro-5-/-o-halofenylo/ 2H-l,4-benzodiazepinonu-2 przez ogrzewanie z pieciosiarczkiem fosforu w pi¬ rydynie przez okolo 45 minut. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie takze 6-/2,6-dwufluorofe- nylo/triazaolobenzodiazepiny o ogólnym wzorze 9, a zwlaszcza 8- podstawione-1-metylo-6-/2,6-dwu- lluorofenylo/4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/ benzodia¬ zepiny, w których X oznacza trójfluorometyl, chlo¬ rowiec (Cl, F, Br), grupe nitrowa, H i grupe me- tylolio, ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz tlenki w pozycji 5, które sa szczególnie uzyteczne jako srodki hipnotyczne, kojace, uspokajajace i rozluzniacze miesni i posia¬ daja szczególnie niska toksycznosc.Stosowane tu substraty otrzymuje sie metoda opisana przez G. A. Archera i L. H. Sternbacha w J. Org. Chem. 29.231 (1964) i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.422.091 ze znanego 7-X-1,3-dwuhydro-5-/2,6-dwufluorofenylo/- -2H-l,4-benzodiazepionu-2 przez ogrzewanie go z pieciosiarczkiem fosforu w pirydynie przez okolo 45 minut.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie tak¬ ze 6-/o-halofenylo/-l-metylo-4H-s-triazolo/4,3-a/l,4- -benzodiazepiny o ogólnym wzorze 12, w którym „Hal" oznacza jeden z chlorowców o liczbie ato¬ mowej do 35, taki jak np. fluor, chlor lub brom i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami, które sa specjalnie uzyteczne jako rozluzniacze miesni i srodki uspokajajace.Stosowane tu substraty opisane sa przez G. A.Archera i L. H. Sternbacha w J. Org. Chem. 29 231 (1964) i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 422 091.Zwiazki te otrzymuje sie' ze znanego 1,3-dwu- hydro-5-/o- halofenylo/ - 2H -1,4-benzodiazepinonu-2 przez ogrzewanie go z pieciosiarczkiem fosforu w pirydynie przez okolo 45 minut; Sposobem we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie takze 8-nitro-6-/o- -halofenylo/-i-metylo-4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/ben- zodiazepiny o ogólnym wzorze 14, w którym Hal oznacza jeden z chlorowców o liczbie atomowej do 35, taki jak np. fluor, chlor, brom i ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi, które sa specjalnie uzyteczne jako srodki hip¬ notyczne, kojace i rozluzniacze miesni i posiadaja szczególnie niska toksycznosc.Stosowane tu substraty sa opisane przez L. H.Sternbacha i innych w J. Med. Chem. 6.261 (1963) i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3422091.Zwiazki te otrzymuje sie ze znanego 7-nitro-l,3- -dwuhydro-5-/o-halofenylo/-2H-l,4-benzodiazepino- nu-2 przez ogrzewanie z pieciosiarczkiem fosforu w pirymidynie przez okolo 45 minut. Nowe zwiazki 5 o wzorze 4 oraz ich sole addycyjne z kwasami zwalniaja napiecie miesni u ssaków i ptaków dzia¬ laja sedatywnie i trankwilizujaco.Nastepujace testy na myszach ilustruja dzialanie sedatywne 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-sym-tria- 10 zolo [4,3-a] [1,4] benzpdwuazepiny.Test z cylindrem. (Med. Exp. 4,11 (1961) —) sku¬ teczna dawka dootrzewnowa dla 50% myszy (ED50) wynosi 0,09 mg/kg. Test polega na oznaczeniu zdolnosci myszy do wycofania sie z pionowego cy- 15 lindra szklanego w ciagu 30 sekund. Po otrzyma¬ niu dawki skutecznej, 50% myszy nie bylo zdol¬ nych do wycofania sie.Test plytkowy: myszy którym nie podano pre¬ paratu wydostaja sie bardzo szybko z plytki Patrie- go o srednicy 10 cm i wysokosci 5 cm osadzonej w wiórach drewnianych. Jezeli myszy pozostaja na plytce dluzej niz 3 minuty oznacza to, ze zo¬ staly poddane dzialaniu trankwilizatora. Wartosc ED50 równa jest dawce skutecznej przy której, 50% myszy pozostaje na plytce. ED50 przy podawaniu dootrzewnowym wynosi w tym tescie 0,15 mg/kg przy podawaniu doustnym 0,045 mg/kg.Test z postumentem: mysz, której nie podano 30 preparatu, opuszcza postument przed uplywem 1 minuty schodzac na podloge normalnej klatki mysiej. Myszy poddane dzialaniu trankwilizatora pozostana na postumencie dluzej niz 1 minute.EDM przy podaniu dootrzewnowym wynosi . 0,20 35 mg/kg, ED50 przy podaniu doustnym wynosi 0,9 mg/kg.Próba antagonizmu na nikotyne: myszom w gru¬ pach po 6 zastrzyknieto badana 8-chloro-l-metylo- -6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu- 40 azepine. Po uplywie trzydziestu minut zarówno my¬ szom, którym podano preparat, jak i myszom kon¬ trolnym zastrzyknieto 2 mg/kg salicylanu niko¬ tyny. U myszy kontrolnych wystapily objawy nad¬ pobudliwosci, tj: (1) ciagle drgawki, potem (2) na- 45 padowe skurcze toniczne prostowników i wreszcie (3) smierc. Dootrzewnowa dawka 0,1 mg/kg bada¬ nego zwiazku zapobiegla u 50% myszy wystapieniu objawów (2) i (3) (ED5e). ED50 przy podaniu do¬ ustnym wynosi 0,04 mg/kg. 50 Antagonizm na strychnine w postaci siarczanu: Dawka skuteczna EDM 8-chloro-l-metylo-6-fenylo/ /4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny wy¬ nosi u myszy, przy podaniu doustnym, 1 mg/kg.Myszom w grupach po 6 podano doustnie badana 55 8-chloro-l-metylQ-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, a po uplywie 30 minut za¬ strzyknieto im dootrzewnowo 3 mg/kg siarczanu strychniny. Ilosc myszy pozostalych przy zyciu po uplywie 4 godzin jest miara aktywnosci preparatu 60 jako srodka zwalniajacego napiecie miesni i prze- ciwkurczowego. Dawka 3 mg/kg wywoluje zwykle smierc u wszystkich myszy kontrolnych.W nastepujacej tablicy podano ED5e przy poda¬ niu dootrzewnowym dla kilku badanych zwiazków.7 80 541 8 | ED50 (w mg/kg) Zwiazek Ó-chloro-l-metylo-6-/2,6-dwufluorofenylo/-4H-sym-tria- zolo- [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina 8-chloro-l-etylor6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina 8-chloro-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina 8-trójfluorometylo-l-metylo-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina 8-chloro-l-metylo-6-/o-chlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3a] [1,4] benzodwuazepina 8-chloro-l-metylo-6-/o-fluorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina CH 0,009 0,8 0,25 0,16 0,05 0,056 D 0,016 0,9 0,4 0,16 0,028 0,016 1 p 0,020 0,9 0,7 0,22 0,045 0,028 Ni 0,018 0,2 0,08 0,08 0,008 0,009 CH — test z cylindrem D — test plytkowy P — test z postumentem Ni — próba antagonizmu na nikotyne (3) Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku stanowi substancje czynna farmaceutyków do stosowania doustnego, pozajelitowego, i dood- bytniczego, takich jak np. tabletki, proszki, oplatki, drazetki, kapsulki, roztwory, zawiesiny, jalowe formy do injekcji, czopki, swiece i podobne. Jako nosniki lub rozcienczalniki mozna stosowac weglo¬ wodany (laktoza), proteiny, metyloceluloze i sub¬ stancje podobne. Do przyrzadzania roztworów lub zawiesin preparatu mozna uzywac oleju, np. olej kokosowy, olej sezamowy, olej saflorowy, olej ba¬ welniany czy arachidowy. Mozna tez dodawac substancji slodzacych, barwiacych i zapachowych.Dla ssaków i ptaków mozna przygotowywac do¬ datki do pokarmów ze skrobia, owsianka, wysu¬ szonym miesem ryb, maczka rybna, maka itp.Zwiazki o wzorze 4 mozna stosowac jako tran- kwilizatory w . dawkach 0,01 mg — ,2,0 mg/kg, doustnie lub w postaci injekcji tak jak opisano powyzej, w celu zlagodzenia napiecia i niepokoju u ssaków i ptaków wystepujacego np. w czasie przewozenia zwierzat.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 8-Chloro-l-metylo-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a]-[1,4] benzodwuazepina.A. 2-/2-Acetylohydrazyno/-7-chloro-5 -fenylo- 3H- -1,4-benzodwuazepina.Mieszanine 2,0 g (0,0070 mola) 7-chloro-l,-3-dwu-: hydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinotionu-2, 1,55 g (0,021 mola) hydrazydu kwasu octowego i 70 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny, przepuszczajac przez mieszanine reakcyjna powolny strumien azotu. Mieszanine zateza sie nastepnie, a pozosta¬ losc zawiesza w chlorku metylenu i przesacza. Po odparowaniu rozpuszczalnika z przesacza i krysta¬ lizacji pozostalosci z octanu etylu* otrzymuje sie 0,65 g 2/2-acetylohydrazyno/-7-chloro-5-fenylo-3H- -1,4-benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 196—197°C (rozklad). Po ponownej, krystalizacji czesci tego produktu z mieszaniny chlorek mety¬ lenu — octan .etylu otrzymuje sie próbke do analizy topiaca sie w temperaturze 199°—200°G. Widmo UV (etanol): Xmax 262 (e = 26,900) i 336 (e = 1,950) 30 45 50 60 65 i przegiecie przy 210 m (e = 28,200).Analiza: Dla wzoru Ci7Hi5ClN40; Obliczono: 62,48%C, 4,63%H, 10,85%C1, 17,15%N; Otrzymano: 62,20%C, 4,63%C, 4,63%H, ll;13%Ci; 16,99%N.Krystalizacja osadu odsaczonego z chlorku mety¬ lenu daje 0,73 g 2-/2-acetylohydrazyno/-7-chloro- -5-fenylo/3H-l,4-benzodwuazepiny i 8-chloro-l-me- tylo-6-fenylo-4H-sym-trazolo [4,3a] [1,4] benzo- dwuazepiny.B. 8/Chloro-l,metylo/-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3- -a] [1,4] benzodwuazepina.Próbke 2-/2-acetylohydrazyno/-7-chloro-5-fenylo- -3H-l,4-benzodwuazepiny ogrzewa sie w atmosfe¬ rze azotu, w temperaturze 250°C przez kilka minut.Po krystalizacji oziebionego stopu z octanu etylu otrzymuje sie 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-sym- -triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o tempera¬ turze topnienia 228°—228,5°C. Widmo UV (etanol): Xmax 222 (e = 40,250) i przegiecia przy 245 (e = = 15,350), 265 (e = 6,250) i 290 mjji (e = 2,850).Analiza: Dla wzoru Ci7Hi3ClN4; Obliczono: 66,13 %C, 4,24%H, 11,48%C1, 18,15°/0N; Otrzymano: 66,05%C, 4,13%H, 11,34%C, 18,00%N.Przyklad II. 8-Chloro-l-metylo-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie IA, 50 g 7-chlo- ro-l,3-dwuhydró-5-fenylo-2H - 1,4-benzodwuazepino- tionu-2 ogrzewa sie z 38,9 g hydrazydu kwasu octowego w 1760 ml absolutnego etanolu przez 24 godziny. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i za¬ teza, a pozostalosc miesza z woda- i przesacza. Po¬ zostalosc na saczki rozpuszcza sie w chlorku me¬ tylenu, roztwór suszy nad bezwodnym weglanem potasowym, odparowuje rozpuszczalnik, a pozosta¬ losc krystalizuje z octanu etylu. Tak otrzymany produkt (w dwóch rzutach: 30,7 g o temperatu¬ rze topnienia 225°—226,5°C i 4,13 g o temperaturze topnienia 222°—223°C) topi sie w atmosferze azotu na lazni olejowej o temperaturze 250°, oziebia i krystalizuje z octanu etylu otrzymujac 25,5 g (47,7%) 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o temperaturze top¬ nienia 227,5°—228,5°C.Przyklad III. 8-chloro-l-metylo-6-/2,6-dwu- fluorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepina.Roztwór 6,0 g (0,0186 mola) l,3-dwuhydro-7-chlo- ro-5-/2,6-dwufluorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepino- tionu-2 i 4,14 g (0,0558 mola) hydrazydu kwasu80 541 9 10 octowego w 250 ml butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. W ciagu pierwszej godziny ogrzewania przepuszcza sie przez miesza¬ nine reakcyjna strumien azotu w celu usuniecia tworzacego sie siarkowodoru. Ogrzewanie w atmo¬ sferze azotu kontynuuje sie przez 18 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna zateza, pozostalosc wylewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie 6,8 g pomaranczowej substancji stalej która po krystalizacji z etanolu daje w dwóch rzutach 4,5 g (70%) 8-chloro-l-metylo-6-/2,6-dwiifluorofe- nylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 278°—279°C.Analiza: Dla wzoru C^HuC^N^ Obliczono: 59,22%C, 3,22%H, 10,28%C1, 11,02%F, 16,26%N; Otrzymano: 59,4%C, 3,31%H, 10,32%C1, 11,06%F, 16,18%N.Ogrzewajac mieszanine reakcyjna w nizszej tem¬ peraturze (zastepujac butanol-1 etanolem) lub w krótszym czasie mozna wyodrebnic zwiazek przejsciowy o otwartym pierscieniu tj. 2-/2-ace- tylohydrazyno/-7-chloro-5-/2,6-dwufluorofenylo/-3H- -1,4-benzodwuazepine. Produkt ten po krystali¬ zacji z etanolu topi sie w 274°—277°C.Analiza: Dla wzoru Ci7Hi^C1F2N40; Obliczono: 56,28%C, 3,61%H, 9,77%C1, 10,47%F, 15,45%N; Otrzymano: 56,02%C, 3,49%H, 9,78%C1, 10,62%F, 15,53%N.Przyklad IV. 8-chloro-l-metylo-6-/o-fluoro- zenylo/-4H-syim-triazolo-[4$-a] [1,4] benzodwiuaze- pina.Roztwór 1,52 g (0,005 mola) 7-chloro-l,3-dwu- hydro-5-/o-fluorofenylo/ -2H-1,4- benzodwuazepino- tionu-2 i 1,11 g (0,015 mola) hydrazydu kwasu octowego w 50 ml butanolu-1 ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin prze¬ puszczajac przez mieszanine reakcyjna strumien azotu. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc miesza z woda i z chlorkiem metylenu. Rozdziela sie warstwy, organiczna suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i zateza. Otrzymany olej poddaje sie dzia¬ laniu mieszaniny octan etylu (Skellysolve B, a po¬ wstaly osad odsacza otrzymujac 1,32 g stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 202—203°C. Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu — Skellysolve B (mieszanina heksanów) otrzymuje sie 1,13 g (70%) 8-chloro-l-metylo-6-/o-fluorofenylo/-4H-sym- -triazolo [4,3a] [1,4] benzodwuazepiny o tempera¬ turze topnienia 203—204X1.Analiza: Dla wzoru Ci7Hi2ClFN4; Obliczono: <62,49%C, 3,70%H, 10,85%C1, 5,81%F, 17,15%N; Otrzymano 62,39%C, 3,87%H, 10,91%C1, 6,03%F, 17,11%N.Przyklad V. l-metylo-6-fenylo-4H-sym-triazo- lo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Mieszanine l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepinotionu-2 4,49 g (0,0179 mola), hydrazydu kwasu octowego 3,98 g (0,0537 mola) — butanolu-1 (200 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3,5 godziny, mieszajac i przepuszcza¬ jac przez nia powolny strumien azotu. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo- 15 25 stalosc zawiesza w wodzie i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad bezwodnym we¬ glanem potasowym i odparowuje rozpuszczalnik.Po krystalizacji pozostalosci z octanu etylu otrzy- s muje sie 2,97 g (60,6%) l-metylo-6-fenylo-4H-sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o tempe¬ raturze topnienia 216°-^218°C. Próba do analizy, otrzymana przez krystalizacje czesci produktu z actanu etylu topi sie w temperaturze 230°—231PC, io Widmo UV (etanol): Xmax 216 (e = 34,550) i prze¬ giecia przy 343 (e = 13,550) i 280 mfi (e = 4,300).Analiza: Dla wzoru Ci7Hi4N4; Obliczono: 74,43%C, 5,14%H, 20,43%N; Otrzymano: 74,10%C, 5,18%H, 20,05%N.Przyklad VI. 8-Chloro-l,propylo-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5 -fenylo-2H-1,4- benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w butanolu-1 z hydrazydem kwasu maslowego, a otrzymany produkt ogrzewa do tem¬ peratury 250°C otrzymujac 8-chloro-l-propylo-6-fe- nylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 176—176,5°C. Widmo UV (etanol): Xmax 209, (e =40,450) — przegiecia 237 (e = 14,900), 245 (£ = 15850), 270 (e = 5,750) i 290 m^i (e = 3,000).Analiza: Dla wzoru: Ci9HitC1N4; Obliczono: 67,95%C, 5,09%H, 10,53%C1, 16,63%N; Otrzymano: 67,96%C, 5,09%H, 10,63%C1, 16,59%N. 30 Przyklad VII. 8-Chloro-l-izopropylo-6-fenylo- -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5-fenylo- 2H-1,4 -benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu izo- 35 maslowego, a powstaly produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 8-chloro-l-izopropy- lo-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu¬ azepine.Przyklad VIII. 8-Chloro-l,6-dwufenylo-4H- 40 -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5-fenylo-2H -1,4 -benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w estanolu z hydrazydem kwasu ben¬ zoesowego, a powstaly produkt ogrzano do tempe- 45 ratury 250°C otrzymujac 8-chloro-l,6-dwufenylo- -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 193,5°—194,5°C.Analiza: Dla wzoru C22H15C1N4; Obliczono: 71,25%C, 4,08%H, 9,56%C1, 15,11%N; Otrzymano: 50 71,25%C, 4,17%H, 9,63%C1, 15,16%N.Przyklad IX. l-Benzylo-8-chloro-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Mieszanine 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepinotionu-2 (5,74 g 0,200 mola), 55 hydrazydu kwasu fenylooctowego 9,0 g i butanolu-1 (200 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin, przepuszczajac przez te mieszanine powolny strumien azotu. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo- 60 stalosc zawiesza w wodzie i miesza przez 1 go¬ dzine. Staly produkt odsacza sie i rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwór ten suszy nad bez¬ wodnym weglanem potasowym i odparowuje roz¬ puszczalnik. Krystalizacja pozostalosci z mieszani - 65 ny octan etylu — Skellysolve B (heksany) daje80 11 5,28 g (68,6%) l-benzylo-8-chloro-6-fenylo/4H-sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzódwuazepiny o tempera¬ turze topnienia 191°—192°C. Próbka do analizy otrzymana przez krystalizacje czesci produktu 2 mieszaniny octan etylu — Skellysolve B (mie¬ szanina heksanów) topi sie w temperaturze 192,5°— —193,5°C.Widmo UiV etanol: ?imax 221 (e = 35,850) i prze¬ giecia przy 248 (e = 14,550), 265 (e= 6,100) i 290 m[x (8 = 2,300).Analiza: Dla wzoru C23H17C1N4; Obliczono: 71,77 %C, 4,45%H, 9,21%C1, 14,56%N; Otrzymano: 71,77 %C, 4,63%H, 9,32%C1, 14,79%N.Przyklad X. 8-Chloro-l-etylo-6-fenylo-4H- -sym-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5-fenylo -2H -1,4- benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w estanolu z hydrazydem kwasu pro- pionowego, a powstaly produkt ogrzewa do tem¬ peratury 250°C otrzymujac 8-chloro-l-etylo-6-feny- lo-4H-sym -triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 231,5°—232,5°C. Widmo UV (etanol): tanax 224 (« = 39,250) i przegiecia przy 248 (e = 15,100), 266 (8 = 6,900) i 290 mu (8 = = 3,250).Analiza: Dla wzoru d8Hi5ClN; Obliczono: 66,97 %C, 4,68%H, 10,99%C1, 17,36%N; Otrzymano: 66,73%C, 4,83%H, 10,92%C1, 17,29%N.Przyklad XI. 1-Metylo-6-fenylo-8-/trójfluoro- metylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4]-benzodwuaze¬ pina.Mieszanine l,3-dwuhydro-5-fenylo-7«/trójfluoro- metylo/-2H l,4-benzodwuazepinotionu-2 (64,2 g 0,204 mola), hydrazydu kwasu octowego (45,3 g 0,612 mola) i metanolu (2500 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac przez 24 godziny. W ciagu pierwszych dwóch godzin przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie strumien azotu. Po zakonczeniu reakcji mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc za¬ wiesza w wodzie, miesza przez godzine i prze¬ sacza. Osad suszy sie w temperaturze 30° pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 64 g surowej 2-/2-acetylohydrazyno/-7-trójfluorometylo/-5-fenylo- -3H 1,4-benzodwuazepiny. Produkt ten ogrzewa sie porcjami po 10—20 w temperaturze 200°C, pod zmniejszonym cisnieniem az do momentu kiedy stop przestaje banieczkowac. Otrzymana oleista sub¬ stancje przechowuje sie w temperaturze 4°C. Po¬ wstale krysztaly odsacza przemywa eterem i suszy otrzymujac 33,4 g surowego produktu. Lug ma¬ cierzysty chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym (3 kg) eluujac mieszanine 5% obj. meta¬ nolu — 95% obj. benzenu co daje dodatkowa ilosc produktu. Polaczone produkty krystalizuje sie z mieszaniny wilgotny chlorek metylenu — eter.Pierwszy rzut hydratu l-metylo-6-fenylo-8-/trój- fluorometylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzó¬ dwuazepiny (25,2 g) topi sie w temperaturze 120,5°—127,5°C, a drugi (12,8 g) w temperaturze 120°—127°C. Widmo UV (etanol) pierwszego rzutu: tanax 219 (e = 31,400), przegiecia 247 (e = 13,100) i 280 m[x (e = 3,850).Analiza: Dla wzoru C18Hi8F8N4; Obliczono: 63,15 %C, 3,83%H, 16,65%F, 16,37%N; Otrzymano dla 541 12 hydratu: 59,07%C, 4,88%H, 15,90%F, 15,48%N, 5,85%H20. Po uwzglednieniu poprawki na wode: 62,73%C, 4,49%H, 15,90%F, 16,45%N.Ogrzewanie tego produktu w 80°C, przez 72 go- 5 dziny, pod cisnieniem 12 mmHg, daje wolna od wody l-metylo-6-fenylo - 8 - /trójfluorometylo/ -4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XII. l-Metylo-8-nitro-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina. 10 Mieszanine l,3-dwuhydro-7-nitro-5-fenylo-2H-l,4- -benzodwuazepinotionu-2 (2,97 g, 0,01 mola), hy¬ drazydu kwasu octowego (2,21 g, 0,03 mola) i bu- tanolu-1 (100 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny, mieszajac 15 i przepuszczajac przez te mieszanine strumien azotu. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zawiesza w wodzie i ek¬ strahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje 20 rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc chromato¬ grafuje na zelu krzemionkowym (200 g) za pomoca mieszaniny 2% objetosciowych trójetyloaminy — 3% objetosciowych metanolu — 95% objetoscio¬ wych octanu etylu. Tak otrzymany produkt kry- 25 stalizuje sie z mieszaniny metanol-octan etylu co daje 0,83 g (26%) l-metylo-8-nitro-6-fenylo-4H-sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzódwuazepiny o tempe¬ raturze topnienia 233—234°C. Próbka do analizy otrzymana przez krystalizacje tego produktu, z mie- 30 szaniny metanol — octan etylu topi sie w tempe¬ raturze 231,5°—232,5°C. Widmo IW (etanol) absorp¬ cja koncowa Xmax 226 (8 = 21,500) o 259 m^i (e = = 18,850).Analiza: Dla wzoru: C17Hi3N502; Obliczono: 63,94 35 %C, 4,10%H, 21,93%N; Otrzymano: 64,05%C, 3,85 %H, 21,76%N.Przyklad XIII. 8-Chloro-6-fenylo-1-karboeto- ksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Mieszanine 7-chloro-l,3- dwuhydro- 5 -fenylo - 2H- 40 -l,4-benzodwuazepinotionu-2 (1,95 g, 0,0068 mola), hydrazydu kwasnego szczawianu etylu (2,7 g 0,0204 mola) i butanolu-1 (50 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azo¬ tu, przez 7 godzin i odparowuje pod zmniejszo- 45 nym cisnieniem. Pozostalosc zawiesza sie w wodzie, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym (200 g) eluujac mieszanine 50 60% objetosciowych octanu etylu — 40% obj.Skellysolve B (mieszanina heksanów), zbiera frak¬ cje po 100 ml. Frakcje 30—60 zateza a pozosta¬ losc krystalizuje z mieszaniny octan etylu — Skellysolve B otrzymujac 0,41 g 8-chloro-6-fenylo- 55 -l-karboetoksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzó¬ dwuazepiny o temperaturze topnienia 234—235°C (rozklad). Próbka do analizy otrzymana przez kry¬ stalizacje tego produktu z mieszaniny octan ety¬ lu — Skellysolve B topi sie w temperaturze 234°— 60 —235°C (rozklad). Widmo UV (etanol): absorpcja koncowa i przegiecia 223 (e = 28,900), 250 (e = = 19,100) i 290 m\x (8 = 3,150).Analiza: Dla wzoru C^HigClN^; Obliczono: 62,21%C, 4,12%H, 9,67%C1, 15,28%N; Otrzymano: 65 62,32%C, 4,02%H, 9,61%C1, 15,14%N.« 13 Przyklad XIV. 8-Chloro-l-metylo-6-/o-chloro- fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuaze- pina.Mieszanine 1,0 g (0,0031 mola) 7-chloro-l,3-dwu- hydro-5-/o-chlorofenylo/- 2H-1,4 - benzodwuazepino- tionu-2,-0,8 g (0,0108 mola) hydrazydu kwasu octo¬ wego i 40 ml butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, przez 24 godziny. Przez pierwsze 5 godzin przepuszcza sie powolny strumien azotu przez mieszanine re¬ akcyjna. Po oziebieniu i usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, produkt miesza sie dobrze z woda i przesacza, otrzymujac na lejku 0,9 g pomaranczowego osadu o temperaturze top¬ nienia 210°—212°C. Osad ten ogrzewa sie w atmo¬ sferze azotu, na lazni olejowej do 250°C i oziebia.Po krystalizacji z octanem etylu otrzymuje sie 0,5 g brunatnego produktu o temperaturze topnie¬ nia 215°—216°C (rozklad). Po rozpuszczeniu w 25 ml propanolu-2, przesaczeniu, zatezeniu do 10 ml i oziebieniu otrzymuje sie 0,46 g (43%) brunatnej, krystalicznej 8-chloro-l- metylo-6-/o- chlorofenylo/- -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 223°—225°C.Analiza: Dla wzoru Ci7H1^Cl2N4; Obliczono: 50,49 %C, 3,52%H, 20,66%C1, 16,32%N; Otrzymano: 59,55 %C, 3,78%H, 20,72%C1, 16,24%N.Przyklad XV. 8-Etylo-l-fenylo-6-/o-chlorofe- nylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-etylo-l,3- -dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4- benzodwuaze- pinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu benzoesowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 8-etylo-l-fe- nylo-6-/o-ohlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XVI. 7-Etylotio-l-metylo-6-/o-bro- mofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4]-benzodwu¬ azepina.W sposób podany w przykladzie II, 6-etylotio-l,3- -dwuhydro-5-/o-bromofenylo/-2H-l,4 - benzodwuaze- pinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu octowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7-etylotio-l-me- tylo-6-/o-bromofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XVII. 10/Trójfluorometylo/-6-/p-/ propionyloamino/fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 9-/trójflu- orometylo/-l,3-dwuhydro -5-/ p - /propionyloamino/ fenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu mrówkowego a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 10-trójfluorometylo-6-/p-/propio- nyloamino/fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepine.Przyklad XVIII. 7-Etylotio-l-etylo-6-/o-bro- mofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu¬ azepina.W sposób podany w przykladzie II, 6-etylotio- -l-,3-dwuhydro-5-/o-bromofenylo/-2H-l,4-benzodwu- azepinotion-2 ogrzewa sie w estanolu z hydrazy¬ dem kwasu propionowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7-ety- 541 14 lotio-1-etylo -6 - /o- bromofenyló/-4H-sym^triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XIX. 9-Propioksy-8-bromo-l-benzy- lo - 6 - [m - /etylosulfinylo/fenylo] -4H -sym -triazolo 5 [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 8-propioksy- -7-bromo-l,3-dwuhydro-5-[m-/etylosulfinylo-fenylo]- -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w eta¬ nolu z hydrazydem kwasu fenylooctowego, a otrzy- 10 many produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 9-propioksy-8-bromo-1 -benzylo-6- [m- / etylosulfinylo/-fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XX. 10-/Dwupropyloamino/-7-mety- 15 lo-l-izopropylo-6-[nr-/propylosulfonylo/fenylo] - 4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 9-/dWupro- pyloamino/ - 6-metylo-l,3-dwuhydro-5- [m- /propylo¬ sulfonylo/fenylo] - 2H - 1,4 - benzodwuazepinotion - 2 20 ogrzewa sie w propanolu-1 z hydrazydem kwasu izomaslowego, a otrzymany produkt podgrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 10-dwupropylo- amino-7-metylo-l-izopropylo-6-[m-propylosulfonylo/ fenylo]-4H-sym-trlazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuaze- 25 Pin^' Przyklad XXI. 9-Cyjano-l-propylo-6-[p-/trój- fluorometylo-fenylo]-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 8-cyjano-l,3- 30 -dwuhydro-5 - [p- /trójfluorometylo-fenylo] - 2H -1,4- benzodwuazepinotion-2, ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu maslowego a otrzymany pro¬ dukt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 9-cyjano-l- propylo- 6 [p-(trójfluorometylo) - fenylo]- 35 -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Przyklad XXII. 9-Nitro-l-fenylo-6-/o-chloro- fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] i[l,4] benzodwuaze¬ pina.W sposób podany w przykladzie II, 8-nitro-l,3- 40 -dwuhydro-5-/o- chlorofenylo/-2H-l,4-benzodwuaze- pinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu benzoesowego, a otrzymany produkt ogrze¬ wa sie do 250° otrzymujac 9-nitro-l-fenylo-6-/o- -chlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- 45 dwuazepine.Przyklad XXIII. 7,10-Dwuchloro-l-metylo-6- [p- izopropylofenylo] -4H - sym -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 6,9-dwuchlo- 50 ro-l,3-dwuhydro-5-/p -izopropylofenylo/- 2H- benzo- dwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydra¬ zydem kwasu octowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do 250°C otrzymujac 7,10-dwuchloro- -l-metylo-6- /p - izopropylofenylo/ -4H -sym -triazolo T4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXIV. 4-Metylo-8-bromo/l-izopro- pylo-6-/o-fluorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 3-metylo-7- 60 -bromo-l,3-dwuhydro-5-/o-fluorofenylo/-2H-l,4-ben- zodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hy¬ drazydem kwasu izomaslowego, a otrzymany pro¬ dukt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 4-metylo-8-bromo-l -izopropylo- 6- /o-fluorofenylo/- 65 -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.80 541 15 16 P r z y k l .a d XXV. 1,4-7-9-Czterometylo- 6 -/o- -chlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- dwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 3,6,8-trój- metylo-l,3-dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-ben- zodwuazepinotión-2 ogrzewa sie w etanolu z hy¬ drazydem kwasu octowego, a otrzymany pro¬ dukt ogrzewa sie do temperatury 250QC otrzymujac l,4,7,9-czterometylo-6-/o-chlorofenylo/^4H-sym-tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXVI. 10-/propylosulfonylo/-8-me- tylo-1-etylo-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 9-/propylo- sulfonylo/-7-metylo-l,3-dwuhydro- 5- fenylo/2H -1,4- -benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu propionowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C co daje 10-propylosulfonylo-8-metylo -1-etylo- 6 -fenylo -4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXVII. 8-/Dwumetyloamino/-6-fe- nylo-4H-sym-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodwuazeT pina.. W sposób podany w przykladzie II, 7-/dwume- tyloamino/-l,3-dwuhydro-5-tfenylo-2H-l,4-benzodwu^ azepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazy¬ dem kwasu mrówkowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 8- -/dwumetyloamino/-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXVIII. 7,10-Dwuehloro-l-fenylo-6- -/p-izopropylofenylo/- 4H- sym -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 6,9-dwuchlo- ro-l,3-dwuhydro-5-/p-izopropylofenylo/-2H-l,4-ben- zodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydra¬ zydem kwasu benzoesowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7,10- -dwuchloro-1-fenylo-6-/p-izopropylofenylo/4H -sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXIX. 7,9-Dwuetylo-l-benzylo-6-/m- -etylofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 6,8-dwuetylo- -l,3-dwuhydro-5-/m-etylofenylo/-2H-l,4-benzodwu- azepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem Kwasu fenylooctowego, a otrzymany produkt ogrze¬ wa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7,9-dwu- etylo-l-benzylo-6-/m - etylofenylo/ - 4H - sym- triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXX. 7-Nitro-l-metylo-6-/o-cyjano- fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuaze¬ pina.W sposób podany w przykladzie II, 6-nitro-l,3- -dwuhydro-5-/o-cyjanofenylo/-2H-l,4-benzodwuaze- pinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu octowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7-nitro-l-metylo- -6-/o-cyjanofenylo/4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepine.Przyklad XXXI. 8-/Dwupropyloamino/-6-/o- -nitrofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 2,7-/dwupro- pyloamino-l,3^dwuhydro-5 - /o- nitrofenylo/ - 2H-1,4- -benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu mrówkowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzy¬ mujac 8-/-dwupropyloamino/-6-/o-nitrofenylo/-4H- 5 -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Przyklad XXXII. 10-/Acetyloamino/-l-etylo- 6-/p-cyjanpfenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 9-acetyloami- 10 no-l,3niwuhydro-5-/ p-cyjanofenylo/ - 2H-l,4-benzo- dwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydra¬ zydem kwasu propionowego, a otrzymany produkt cgrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 10- /acetyloamino/l-etylo-6- /p- cyjanofenylo/ - 4H - sym- 15 -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXXIII. 8-Chloro-6-/m-nitrofenylo/ -l-karbobutoksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepina.W sposób podany w przykladzie XIII, mieszanine 20 7-chloro- 1,3- dwuhydro-5-/m-nitrofenylo/-2H-l,4- -benzodwuazepinotionu-2 hydrazydu kwasnego szczawianu butylu i butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, przez 7 godzin otrzymujac 8-chloro-6-/m- 25 -nitrofenylo/-l-karbobutoksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXXIV. 9-Fluoro-6-/2,4-dwuchloro- fenylo/-l-karbometoksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina. 30 W sposób podany w przykladzie XIII, mieszanine 8-fluoro-l,3-dwuhydro-5-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2H- -l,4-benzodwuazepinotionu-2, hydrazydu kwasnego szczawianu metylu i butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azo- 35 tu, przez 7 godzin otrzymujac 9-fluoro-6-/2,4-dwu- chlorofenylo/-l-karbometaksy-4H-sym-triazolo [4,3- -a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXXV. 8-Chloro-6-fenylo-4H-sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina. 40 Mieszanine 5,74 g (0,020 mola) 7-chloro-l,3-dwu- hydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinotionu-2, 3,6 g (0,060 mola) hydrazydu kwasu mrówkowego i 200 ml butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotria, przepuszczajac przez te mieszanine po- 45 wolny strumien azotu. Mieszanine zateza sie, po¬ zostalosc zawiesza w wodzie i przesacza. Osad na saczku sklada sie glównie z nieprzereagowanej substancji wyjsciowej. Przesacz odparowuje sie, dodajac w czasie odparowywania mieszaniny octa- so nu etylu i heksanów Skellysolve B, otrzymujac surowy produkt (2,54 g) o temperaturze topnienia 220,5^225^0. Krystalizacja tego produktu z mie¬ szaniny octan etylu — Skellysolve B daje 8-chlo- ro-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu- 55 azepine o temperaturze topnienia 228°—229°C. Wid¬ mo UV (etanol); absorpcja koncowa Xmax 222 (e = = 40,950) i przegiecie przy 245 (e = 16,200) i 285 m[A (£ = 3,500).Analiza': Dla wzoru C16HnClN4; Obliczono: 65,20 6# %C, 3,76%H, 12,03%C1, 19,01%N; Otrzymano 65,26 %C, 3,56°/0H, 12,30%C1, 18,95%N.Przyklad XXXIX. 6-/o-chlorofenylo/-l-mety- lo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Mieszanine 14 g (0,05 mola) l,3-dwuhydro-5- 65 -/o-chlorofenylo/-2H-l,4-benzodiazepino-2-tionu i 1080541 17 ¦g (0,13 mola) acetylohydrazyny w 1400 ml n-buta- nolu ogrzewa sie do wrzenia przez 24 godziny.W tym czasie przez mieszanine reakcyjna prze¬ puszcza sie azot. Nastepnie po odparowaniu do sucha pod próznia pozostalosc traktuje sie woda, otrzymujac zólte cialo stale, które zbiera sie i su¬ szy na powietrzu (12 g). Zwiazek ten krystalizuje sie przez rozpuszczenie w 700 ml octanu etylu, zateza do 150 ml i oziebia otrzymujac 1 g (73%) bialego zwiazku krystalicznego o temperaturze topnienia 211,5—213°C. Na chromatogramie cienko¬ warstwowym wystepuje tylko jedna plamka (10% MeOH/CHCls). Strukture zwiazku potwierdzily ba¬ dania IR i NMR.Analiza: Obliczono dla C17H13CIN4 C = 66,13 H = 4,24 N = 18,15 Cl = 11,48 Znaleziono C = 66,08 H = 3,96 N = 18,24 CL = 11,61 Przyklad XL. l,3-dwuhydro-7-nitro-5-/o-chlo- rofenylo/-2H-l,4-benzodiazepinonu-2.Roztwór 1,7 g (0,018 mola) KNO3 w 5 ml ste¬ zonego H2S04 wikrapla sie do mieszanego roztworu 4,2 g (0,015 mola) l,3-dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/ 2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 15 ml stezonego H2SO4.Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w tem¬ peraturze 45—50°, miesza przez okolo 3 godziny, oziebia i wylewa na lód. Po neutralizacji NH8 wy¬ tracony osad zbiera. sie przemywa woda, rozpusz¬ cza w CH2C12 i suszy K2CO3. Po przesaczeniu roz¬ twór odparowuje sie do sucha otrzymujac 4,5 bra¬ zowego zwiazku krystalicznego. Zwiazek krysta¬ lizuje sie przez rozpuszczenie w 300 ml CH2Ci2, zateza do 50 ml i oziebia otrzymujac 3—5 g (71%) zóltego krystalicznego zwiazku o temperaturze topnienia 232—235° (podawano w literaturze 238— —240°). Budowe zwiazku potwierdzily widma IR i NMR.Przyklad XLI. 8-nitro-6- /o -chlorofenylo/ -i- -metylo-H-s-triazolo/4,3-a/l,4/ benzodiazepina.Mieszanine 3 g (0,008 mola) l,3-dwuhydro-7-ni- tro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-benzodiazepino-2-tionu i 2,1 g (0,024 mola) acetylohydrazyny w 300 ml n-butanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 16 go¬ dzin. W tym czasie przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie azot. Roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc traktuje woda otrzymujac w wyniku 3 g oranzowego ciala stalego. Produkt ten rozpuszcza sie w 300 ml izopropanolu, prze¬ sacza na goraco, zateza do 50 ml i oziebia do 0° otrzymujac 2 g zóltego krystalicznego produktu o temperaturze 231—229°C.Analiza: Obliczono dla Ci7H12ClN502: C = 57,74 H = 3,39 N = 19,80 Cl =10,03 znaleziono C = 57,42 H = 3,48 N = 19,56 Cl = 9,94 Zwiazek jest zwiazkiem wybitnie aktywnym; CNS testy wykazaly, ze jest w przyblizeniu 50— —100 razy bardziej aktywny niz diazepan. Jest on najaktywniejszy na miejsca wewnetrzne mierzac potencjal uspokajajacy lub nasenny (proces nar¬ kozy barbitutanowej) pentobarbital = kwas 5-ety- lo-5 - /l -metylobutylo/barbiturowy/, chloroprotaixe- ne i etanolowej). Dziala on rozluzniajaco na mie¬ snie, antykonwulsyjnie i przeciwdziala agresyw¬ nemu zachowaniu sie mysz. Zwiazek przeciwdziala 18 pentametylenotetrazolowi (C6Hi0N4) — wywoluja¬ cemu konwulsje (35 razy akytwniej niz diazepan), efekt koncowy skorelowany z aktywnoscia uspo¬ kajajaca u ludzi. 5 PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-fenylo-4H-sym-triazolo- -[4,3-a] [1,4] benzodwuazepin o ogólnym wzorze 4, 10 w którym R oznacza atom wodoru, alflril o 1 do 3 atomach wegla fenyl, benzyl lub COOR', gdzie R' oznacza alkil o 1 do 4 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru lub alkil o 1 do 3 atomach wegla, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, 15 alkile o 1 do 3 atomach wegla, atomy chlorowca, grupe nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alko- ksylowa, alkilotlo, alkilosulfinylowa, alkilosulfony- lowa, alkanoiloaminowa lub dwualkiloaminowa, w których czesc tworzaca lancuch weglowy sklada 20 sie z 1 do 3 atomów wegla, oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze poddaje sie kondensacji 1,3- dwuhydro - 5 -fenylo - 2H-1,4- benzodwuazopino- tion-2 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, 25 R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, z hydrazy¬ dem kwasowym o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, otrzymujac mieszanine zawierajaca odpowiedni zwiazek o podanym wyzej ogólnym 30 wzorze 4 i odpowiednia 2-/2-acylohydrazyno/-5-fe- nylo-3H-l,4-benzodwuazepine o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie mieszanine te ogrzewa sie do temperatury okolo 250°C w celu przemiany 35 produktu o ogólnym wzorze 3 w pozadany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 7- -chloro-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuaze- pinotion-2 poddaje sie reakcji z hydrazydem kwa- 40 su octowego otrzymujac 8-chloro-l-metylo-6-fenylo- -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 7- -chloro-l,3-dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-ben- zodiazepinotion-2 poddaje sie reakcji z hydrazy- 45 dem kwasu octowego otrzymujac 8-chloro-l-mety¬ le-6/o-chlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym 50 wzorze 5, w którym Hal oznacza chlorowiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie, zwiazek o ogól¬ nym wzorze 6, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 7.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 5 czesciowo skondensowany produkt o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym Hal oznacza chlorowiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie, oddziela sie z miesza¬ niny reakcyjnej jako produkt uboczny.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 60 stosuje sie jako material wyjsciowy 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5-/o-fluorofenylo/ - 2H-1,4- benzodiazepi- no-2-tion otrzymujac 8-chloro-l-metylo-6-/o-chloro- fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.

7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 65 jako material wyjsciowy stosuje sie 7-chloro-l,3-80 541 19 20 -dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-1,4- benzodiazepi- no-2-tion otrzymujac 8-chloro-i-metylo-6-/o-chloro- fenylo/-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepine.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 9, w którym X oznacza chlor, fluor, brom, wodór, trójfluorometyl, grupe nitrowa lub grupe metylotio, zwiazek o ogólnym wzorze 10, w któ¬ rym X ma wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 7.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze czesciowo skondensowany produkt o ogólnym wzo¬ rze 11, w którym X oznacza chlor, fluor, brom, wodór, trójfluorometyl, grupe nitrowa lub grupe metylotio, wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej jako produkt uboczny.

10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie 1,3-dwuhydro- -7-chloro-5-/2,6-dwufluorofenylo/ -2H -1,4- benzodia- zepino-2-tion otrzymujac 8 -chloro-1- metylo -6/2,6- dwufluorofenylo/-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodia- zepine.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 12, w którym Hal oznacza chlorowiec o licz¬ bie atomowej do 35 wlacznie, zwiazek o ogólnym wzorze 13, w którym Hal ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 7.

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie 1,3-dwuhydro- -5-/o-chlorofenylo/-2H -1,4 - benzodiazepino - 2 - tion otrzymujac 6-/o-chlorofenylo/-l -metylo- 4H- s- tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 14, w którym Hal oznacza chlorowiec, o liczbie atomowej do 35 wlacznie, zwiazek o ogól¬ nym wzorze 15, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzo¬ rze 7.

14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie 1,3-dwuhydro^ -7-nitro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-benzodiazepino-2- -tion otrzymujac 8-nitro-6-/o-chlorofenylo/-l-mety^ lo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine. H2N NH C R WZÓR 2 WZÓR A80 541 WZÓR 3 ¦ffi Schemai Hal WZÓR 5 Hal Hal WZÓR 6 O li H2N-NH-C-CH3 WZÓR 7 O u Hal NH-NH-C-CH, Hal WZÓR 880 541 WZÓR 9 WZÓR 10 O ii N s NH-NH-C-CH3 WZÓR 11 H § WZÓR 14 WZÓR 13 WZÓR 15 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 792/75 — 105 egz. Cena 10 zl PL PL