PL80541B1 - Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin Download PDF

Info

Publication number
PL80541B1
PL80541B1 PL1970139414A PL13941470A PL80541B1 PL 80541 B1 PL80541 B1 PL 80541B1 PL 1970139414 A PL1970139414 A PL 1970139414A PL 13941470 A PL13941470 A PL 13941470A PL 80541 B1 PL80541 B1 PL 80541B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzodiazepine
phenyl
compound
triazolo
dihydro
Prior art date
Application number
PL1970139414A
Other languages
English (en)
Inventor
Jackson Boling Hester
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27123060&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL80541(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL80541B1 publication Critical patent/PL80541B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych 6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-al [ 1,41 -benzodwuazepin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a]-[1,4]-benzo¬ dwuazepin, o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru, alikil o 1 do 3 atomach wegla, fenyl, benzyl lub grupe -COOR', w której R' oznacza alkil o 1 do 4 atomach wegla, Ri ozna¬ cza atom wodoru lub alkil o 1 do 3 atomach wegla, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, alkile o 1 do 3 atomach wegla, atomy chlorowca grupe ni¬ trowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa, alka- noiloaminowa, dwualkiloaminowa, w których czesc tworzaca lancuch weglowy sklada sie z 1 do 3 atomów wegla, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na konden¬ sacji l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepi- notionu-2 o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R4 i R;, maja wyzej podane znaczenie, z hydrazydem kwa¬ sowym o wzorze 2, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, otrzymujac mieszanine zwiazku o wzorze 4 i od¬ powiedniej 2-/2-acylohydrazyno/-5-fenylo-3H-l,4- -benzodwuazepiny o wzorze 3, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie mieszanine te ogrzewa sie do tempe¬ ratury 250°C w celu przemiany produktu o ogól¬ nym wzorze 3 w pozadany zwiazek o wzorze 4.Zgodnie z wynalazkiem, reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym takim jak np. niz- 2 szy alkohol alifatyczny o 1—4 atomach wegla lub cykloheksanol, w temperaturze 60—120°C.W ostrzejszych warunkach otrzymuje sie glównie zwiazek o wzorze 4. Produkt czesciowej konden¬ sacji o wzorze 3 mozna oddzielic od zwiazku o wzorze 4 zwyklymi metodami, takimi jak ekstrak¬ cja, chromatografia, krystalizacja oraz podobne i mozna go przeprowadzic w odpowiednia tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o wzorze 4 przez ogrzewanie do temperatury topnienia i powyzej.Mozna tez otrzymana poczatkowo mieszanine zwia¬ zków o wzorze 3 i wzorze 4 ogrzac powyzej tem¬ peratury topnienia w celu przeprowadzenia pro¬ duktu czesciowej kondensacji o wzorze 3 w zwia¬ zek o wzorze 4.Nowe zwiazki oraz sposób ich wytwarzania przedstawia schemat podany na rysunku.Proces wedlug wynalazku najkorzystniej prowa¬ dzi sie w nizszym alkoholu alifatycznym, np. w metanolu, etanolu, propanolu-1, propanolu-2, bu- tanolu-1, butanolu-2 lub w podobnym, najkorzyst¬ niej ogrzewajac do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej, przy czym korzystnie jest prowa¬ dzic reakcje przy dwu- do pieciokrotnym nadmia¬ rze hydrazydu w stosunku do ilosci obliczonej te¬ oretycznie, ale reakcja zachodzi takze z mniejszy¬ mi lub wiekszymi ilosciami. Czas reakcji wynosi od 1 do 48 godzin. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine odparowuje sie, otrzymujac surowy pro¬ dukt skladajacy sie z pozadanego 6-fenylo-4H- 80 541¦'V' "¦: • l.' * i- ',.¦¦ 3 -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o wzo¬ rze 4 i produktu czesciowej kondensacji, tj. 2-/2- -acylohydrazyno/- 5-fenylo- 3H -1,4-benzodwuazepiny o wzorze 3, które rozdziela sie dzieki róznej roz¬ puszczalnosci w rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak np. chlorek metylenu, chloroform, cztero¬ chlorek wegla, octan etylu, ich mieszaniny i po¬ dobne. Po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 3 prze¬ prowadza sie w zwiazek o wzorze 4 przez ogrzanie go do temperatury powyzej temperatury topnienia zwiazku o wzorze 4 przez okres 1 do 10 minut.Prostszym sposobem jest ogrzewanie surowej mie¬ szaniny zwiazków o wzorze 3 i wzorze 4 do tem¬ peratury 200°—275°C, co pozwala na przeprowa¬ dzenie calego zwiazku o wzorze 3 w zwiazek o wzorze 4. Surowy zwiazek o wzorze 4 oczyszcza sie nastepnie normalnymi metodami takimi jak np. chromatografia lub krystalizacja z nastepujacych rozpuszczalników: actan etylu, chlorek metylenu, chloroform, acetonitryl i podobne.We wzorze 4 nizszymi grupami alkilowymi o 1 do 3 atomach wegla wlacznie sa grupy metylowa, etylowa, propylowa i izopropylowa. Grupa alkilo¬ wa o 1 do 4 atomach wegla obejmuje wyzej wy¬ mienione grupy a takze grupe butylowa wraz z izomerami.Czesc tworzaca lancuch weglowy w takich gru¬ pach jak alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa, czy dwualkiloaminowa sklada¬ jaca sie z 1 do 3 atomów wegla wlacznie, jest nizszym alkilem o 1 do 3 atomach wegla wlacznie i jest zdefiniowana jak wyzej.Grupa alkanoiloaminowa o 1 do 3 atomach wegla jest grupa formamidowa (-NH-CO-H), ace- tamidowa lub propionoamidowa.Termin atom chlorowca oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Solami addycyjnymi zwiazków o wzorze 4 wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa chlorowodorki, bromowodorki, jodowodor- ki, siarczany, fosforany, cykloheksanoamidosulfo- niany, metanosulfoniany i podobne, które otrzy¬ muje sie poddajac zwiazek o wzorze 4 reakcji ze stechiometryczna iloscia wybranego, farmako¬ logicznie dopuszczalnego kwasu.Mozna tez otrzymac inne jeszcze addycyjne sole zwiazków o wzorze 4, takie jak sole z kwasem szesciofluorokrzemowym uzywane jako srodki za¬ bezpieczajace przed molami lub trójchlorooctany stosowane jako srodki chwastobójcze skuteczne przy zwalczaniu sorgo aleppskiego a takze cyno- donu palczastego, wyczynca zóltego i zielonego oraz perzu wlasciwego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 1, podstawione i nie- podstawione l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepinotionu-2 opisali G. A. Archer i L. H.Sternbach w (J. Org. Chem. 20, 231/1964) oraz U. S. Patent 3,422,091. Zwiazki te otrzymuje sie przez ogrzewanie podstawionych lub niepodstawio- nych l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepi- nonów-2 z pieciosiarczkiem fosforu w pirydynie przez okolo 45 minut (Archer et al., ibid). Naste¬ pujace zwiazki o wzorze 1 stanowia przyklady substancji wyjsciowych: l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepinotion-2; 6-chloro-l,3-dwuhydro- -5-/m-bromofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 541 4 '"""^ 7-chloro-l,3-dwuhydró^5-fenylo-2H-l,4-benzod^r. azepinotion-2; 8-chloro-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H- - l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-bromo-l,3-dwuhydro- -5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-chloro- 5 -l,3-dwuhydro-5-/3,4-dwumetylofenylo/-2H-l,4-ben- zodwuazepinotion-2;l,3-dwuhydro-5-/2-metylo-4-me- toksyfenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 9-bro- mo-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepino- tion-2; 7-metylo-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-ben- l0 zodwuazepinotion-2; 7-nitro-l,3-dwuhydro-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-fluoro-l,3-dwu- hydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7- -trójfluorometylo-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodwuazepinotion-2; 9-trójfluorometylo-l,3-dwuhy- 15 dro - 5 - [p -/propionyloamino/fenylo] -2H-1,4 -benzo- dwuazepinotion-2; 7-cyjano-l,3-dwuhydro-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 8-cyjano-l,3-dwu- hydro-5-[p - /trójfluorometylo/fenylo-2H-1,4 -benzo- -dwuazepinotion-2; 7- chloro-1,3-dwuhydro- 5-/o- 20 -chlorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2, 6-ety- lotio-l,3-dwuhydro-5-/o-bromofenylo/-2H-l,4-benzo- dwuazepinotion-2; 6,8-dwuchloro-l,3-dwuhydro-5-/o -fluorofenylo/ -2H-1A-benzodwuazepinotion- 2; 8- -propioksy-7-bromo-l,3-dwuhydro-5-[m-/etylosulfi- 25 nylo/fenylo]-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 9-dwu- izopropyloamino-7-metylo-l,3- dwuhydro-5- [m-/pro- pylosulfonylo/-fenylo] -2H-l,4-benzodwuazepinotion -2; 7-bromo-l,3-dwuhydro-5-/o-fluorofenylo/-2H-l,4 -benzodwuazepinotion-2; 3-metylo-l,3-dwuhydro-5-/ 30 o-fluorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-flu- oro-l,3-dwuhydro-5-/o-fluorofenylo/-2H-l,4- benzo¬ dwuazepinotion-2 ; 3-metylo-l,3-dwuhydro-5-/p-flu¬ orofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2 ; 7-nitro- -1,3 -dwuwodoro-5-/o- chlorofenylo/ -2H -1,4- benzo- 35 dwuazepinotion-2; 8-nitro-l,3-dwuwodoro-5-/o-chlo- rofenylo/-2H-l,4 -benzodwuazepinotion-2; 7-bromo- -l,3-dwuhydro-5-/o-bromofenylo/-2H-l,4-benzodwu- azepinotion-2; 7-metylosulfinylo-l,3-dwuhydro-5-/o- -fluorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-me- 40 tylo-l,3-dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-benzo- dwuazepinotion-2; 7-metylotio-l,3-dwuhydro-5-feny- lo/-2H-1,4- benzodwuazepinotion-2; 7- cyjano -1,3- -dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4- benzodwuaze¬ pinotion-2 ; 3,6,8-trójmetylo-l,3-dwuhydro-5-/o-chlo- 45 rofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 9-propylo- sulfonylo-7- metylo - 1,3 - dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4- -benzodwuazepinotion-2; 7-trójfluorometylo-l,3-dwu- hydro-5-/o-chlorofenylo-/-2H-l,4- benzodwuazepino¬ tion-2 ; 7-dwumetyloamino-l,3-dwuhydro-5-fenylo- 50 -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7-fluoro-l,3-dwu- hydro-5-/o-chlorofenylo/ - 2H-1,4- benzodwuazepino¬ tion-2; 7,8-dwucyjano-l,3-dwuhydro-5-/ p-/metylo- sulfonylo/fenylo]-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 6,9- -dwuchloro - 1,3-dwuhydro - 5-/p -izopropylofenylo/- 55 -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 6,8-dwuetylo-l,3- -dwuhydro-5-/m-etylofenylo/-2H-1,4 -benzodwuaze^ pinotion-2; 6-nitro-l,3-dwuhydro-5-/o-cyjanofenylo/ -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2; 7,9-bis/dwupropy- loamino/-l,3 -dwuhydro-5 - / o-nitrofenylo/ -2H - 1,4- 60 -benzodwuazepinotion-2; 9-acetyloamino-l,3-dwuhy- dro-5 - /p -cyjanofenylo/- 2H-1,4-benzodwuazepino¬ tion-2; i podobne.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie takze dwuhalo-6-fenylotriazolobenzodiazepiny o ogólnym 65 wzorze 5, a zwlaszcza 8-halo-i-me»ty(lo-6-/io-halofe- •80 541 6 nylo/4H-s-triazolo/ 4,3.-a/l,4- benzodiazepiny, w któ¬ rych „halo" oznacza jeden z chlorowców o licz¬ bie atomowej do 35 wlacznie, np. fluor, chlor lub brom oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i tlenki w pozycji 5, które sa specjalnie uzyteczne jako srodki hipnotyczne, ko¬ cace, uspokajajace i rozluzniajace miesnie i odzna¬ czajace sie szczególnie niska toksycznoscia.Stosowane tu substraty opisane sa przez G. A.Archera i L. H. Sternbacha w (J. Org. Chem. 29, 231 (1964) i opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3.422.091.' Zwiazki te otrzymuje sie ze znanego 1,3-dwu- hydro-5-/-o-halofenylo/ 2H-l,4-benzodiazepinonu-2 przez ogrzewanie z pieciosiarczkiem fosforu w pi¬ rydynie przez okolo 45 minut. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie takze 6-/2,6-dwufluorofe- nylo/triazaolobenzodiazepiny o ogólnym wzorze 9, a zwlaszcza 8- podstawione-1-metylo-6-/2,6-dwu- lluorofenylo/4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/ benzodia¬ zepiny, w których X oznacza trójfluorometyl, chlo¬ rowiec (Cl, F, Br), grupe nitrowa, H i grupe me- tylolio, ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz tlenki w pozycji 5, które sa szczególnie uzyteczne jako srodki hipnotyczne, kojace, uspokajajace i rozluzniacze miesni i posia¬ daja szczególnie niska toksycznosc.Stosowane tu substraty otrzymuje sie metoda opisana przez G. A. Archera i L. H. Sternbacha w J. Org. Chem. 29.231 (1964) i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.422.091 ze znanego 7-X-1,3-dwuhydro-5-/2,6-dwufluorofenylo/- -2H-l,4-benzodiazepionu-2 przez ogrzewanie go z pieciosiarczkiem fosforu w pirydynie przez okolo 45 minut.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie tak¬ ze 6-/o-halofenylo/-l-metylo-4H-s-triazolo/4,3-a/l,4- -benzodiazepiny o ogólnym wzorze 12, w którym „Hal" oznacza jeden z chlorowców o liczbie ato¬ mowej do 35, taki jak np. fluor, chlor lub brom i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami, które sa specjalnie uzyteczne jako rozluzniacze miesni i srodki uspokajajace.Stosowane tu substraty opisane sa przez G. A.Archera i L. H. Sternbacha w J. Org. Chem. 29 231 (1964) i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 422 091.Zwiazki te otrzymuje sie' ze znanego 1,3-dwu- hydro-5-/o- halofenylo/ - 2H -1,4-benzodiazepinonu-2 przez ogrzewanie go z pieciosiarczkiem fosforu w pirydynie przez okolo 45 minut; Sposobem we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie takze 8-nitro-6-/o- -halofenylo/-i-metylo-4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/ben- zodiazepiny o ogólnym wzorze 14, w którym Hal oznacza jeden z chlorowców o liczbie atomowej do 35, taki jak np. fluor, chlor, brom i ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi, które sa specjalnie uzyteczne jako srodki hip¬ notyczne, kojace i rozluzniacze miesni i posiadaja szczególnie niska toksycznosc.Stosowane tu substraty sa opisane przez L. H.Sternbacha i innych w J. Med. Chem. 6.261 (1963) i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3422091.Zwiazki te otrzymuje sie ze znanego 7-nitro-l,3- -dwuhydro-5-/o-halofenylo/-2H-l,4-benzodiazepino- nu-2 przez ogrzewanie z pieciosiarczkiem fosforu w pirymidynie przez okolo 45 minut. Nowe zwiazki 5 o wzorze 4 oraz ich sole addycyjne z kwasami zwalniaja napiecie miesni u ssaków i ptaków dzia¬ laja sedatywnie i trankwilizujaco.Nastepujace testy na myszach ilustruja dzialanie sedatywne 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-sym-tria- 10 zolo [4,3-a] [1,4] benzpdwuazepiny.Test z cylindrem. (Med. Exp. 4,11 (1961) —) sku¬ teczna dawka dootrzewnowa dla 50% myszy (ED50) wynosi 0,09 mg/kg. Test polega na oznaczeniu zdolnosci myszy do wycofania sie z pionowego cy- 15 lindra szklanego w ciagu 30 sekund. Po otrzyma¬ niu dawki skutecznej, 50% myszy nie bylo zdol¬ nych do wycofania sie.Test plytkowy: myszy którym nie podano pre¬ paratu wydostaja sie bardzo szybko z plytki Patrie- go o srednicy 10 cm i wysokosci 5 cm osadzonej w wiórach drewnianych. Jezeli myszy pozostaja na plytce dluzej niz 3 minuty oznacza to, ze zo¬ staly poddane dzialaniu trankwilizatora. Wartosc ED50 równa jest dawce skutecznej przy której, 50% myszy pozostaje na plytce. ED50 przy podawaniu dootrzewnowym wynosi w tym tescie 0,15 mg/kg przy podawaniu doustnym 0,045 mg/kg.Test z postumentem: mysz, której nie podano 30 preparatu, opuszcza postument przed uplywem 1 minuty schodzac na podloge normalnej klatki mysiej. Myszy poddane dzialaniu trankwilizatora pozostana na postumencie dluzej niz 1 minute.EDM przy podaniu dootrzewnowym wynosi . 0,20 35 mg/kg, ED50 przy podaniu doustnym wynosi 0,9 mg/kg.Próba antagonizmu na nikotyne: myszom w gru¬ pach po 6 zastrzyknieto badana 8-chloro-l-metylo- -6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu- 40 azepine. Po uplywie trzydziestu minut zarówno my¬ szom, którym podano preparat, jak i myszom kon¬ trolnym zastrzyknieto 2 mg/kg salicylanu niko¬ tyny. U myszy kontrolnych wystapily objawy nad¬ pobudliwosci, tj: (1) ciagle drgawki, potem (2) na- 45 padowe skurcze toniczne prostowników i wreszcie (3) smierc. Dootrzewnowa dawka 0,1 mg/kg bada¬ nego zwiazku zapobiegla u 50% myszy wystapieniu objawów (2) i (3) (ED5e). ED50 przy podaniu do¬ ustnym wynosi 0,04 mg/kg. 50 Antagonizm na strychnine w postaci siarczanu: Dawka skuteczna EDM 8-chloro-l-metylo-6-fenylo/ /4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny wy¬ nosi u myszy, przy podaniu doustnym, 1 mg/kg.Myszom w grupach po 6 podano doustnie badana 55 8-chloro-l-metylQ-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, a po uplywie 30 minut za¬ strzyknieto im dootrzewnowo 3 mg/kg siarczanu strychniny. Ilosc myszy pozostalych przy zyciu po uplywie 4 godzin jest miara aktywnosci preparatu 60 jako srodka zwalniajacego napiecie miesni i prze- ciwkurczowego. Dawka 3 mg/kg wywoluje zwykle smierc u wszystkich myszy kontrolnych.W nastepujacej tablicy podano ED5e przy poda¬ niu dootrzewnowym dla kilku badanych zwiazków.7 80 541 8 | ED50 (w mg/kg) Zwiazek Ó-chloro-l-metylo-6-/2,6-dwufluorofenylo/-4H-sym-tria- zolo- [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina 8-chloro-l-etylor6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina 8-chloro-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina 8-trójfluorometylo-l-metylo-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina 8-chloro-l-metylo-6-/o-chlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3a] [1,4] benzodwuazepina 8-chloro-l-metylo-6-/o-fluorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina CH 0,009 0,8 0,25 0,16 0,05 0,056 D 0,016 0,9 0,4 0,16 0,028 0,016 1 p 0,020 0,9 0,7 0,22 0,045 0,028 Ni 0,018 0,2 0,08 0,08 0,008 0,009 CH — test z cylindrem D — test plytkowy P — test z postumentem Ni — próba antagonizmu na nikotyne (3) Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku stanowi substancje czynna farmaceutyków do stosowania doustnego, pozajelitowego, i dood- bytniczego, takich jak np. tabletki, proszki, oplatki, drazetki, kapsulki, roztwory, zawiesiny, jalowe formy do injekcji, czopki, swiece i podobne. Jako nosniki lub rozcienczalniki mozna stosowac weglo¬ wodany (laktoza), proteiny, metyloceluloze i sub¬ stancje podobne. Do przyrzadzania roztworów lub zawiesin preparatu mozna uzywac oleju, np. olej kokosowy, olej sezamowy, olej saflorowy, olej ba¬ welniany czy arachidowy. Mozna tez dodawac substancji slodzacych, barwiacych i zapachowych.Dla ssaków i ptaków mozna przygotowywac do¬ datki do pokarmów ze skrobia, owsianka, wysu¬ szonym miesem ryb, maczka rybna, maka itp.Zwiazki o wzorze 4 mozna stosowac jako tran- kwilizatory w . dawkach 0,01 mg — ,2,0 mg/kg, doustnie lub w postaci injekcji tak jak opisano powyzej, w celu zlagodzenia napiecia i niepokoju u ssaków i ptaków wystepujacego np. w czasie przewozenia zwierzat.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 8-Chloro-l-metylo-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a]-[1,4] benzodwuazepina.A. 2-/2-Acetylohydrazyno/-7-chloro-5 -fenylo- 3H- -1,4-benzodwuazepina.Mieszanine 2,0 g (0,0070 mola) 7-chloro-l,-3-dwu-: hydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinotionu-2, 1,55 g (0,021 mola) hydrazydu kwasu octowego i 70 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny, przepuszczajac przez mieszanine reakcyjna powolny strumien azotu. Mieszanine zateza sie nastepnie, a pozosta¬ losc zawiesza w chlorku metylenu i przesacza. Po odparowaniu rozpuszczalnika z przesacza i krysta¬ lizacji pozostalosci z octanu etylu* otrzymuje sie 0,65 g 2/2-acetylohydrazyno/-7-chloro-5-fenylo-3H- -1,4-benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 196—197°C (rozklad). Po ponownej, krystalizacji czesci tego produktu z mieszaniny chlorek mety¬ lenu — octan .etylu otrzymuje sie próbke do analizy topiaca sie w temperaturze 199°—200°G. Widmo UV (etanol): Xmax 262 (e = 26,900) i 336 (e = 1,950) 30 45 50 60 65 i przegiecie przy 210 m (e = 28,200).Analiza: Dla wzoru Ci7Hi5ClN40; Obliczono: 62,48%C, 4,63%H, 10,85%C1, 17,15%N; Otrzymano: 62,20%C, 4,63%C, 4,63%H, ll;13%Ci; 16,99%N.Krystalizacja osadu odsaczonego z chlorku mety¬ lenu daje 0,73 g 2-/2-acetylohydrazyno/-7-chloro- -5-fenylo/3H-l,4-benzodwuazepiny i 8-chloro-l-me- tylo-6-fenylo-4H-sym-trazolo [4,3a] [1,4] benzo- dwuazepiny.B. 8/Chloro-l,metylo/-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3- -a] [1,4] benzodwuazepina.Próbke 2-/2-acetylohydrazyno/-7-chloro-5-fenylo- -3H-l,4-benzodwuazepiny ogrzewa sie w atmosfe¬ rze azotu, w temperaturze 250°C przez kilka minut.Po krystalizacji oziebionego stopu z octanu etylu otrzymuje sie 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-sym- -triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o tempera¬ turze topnienia 228°—228,5°C. Widmo UV (etanol): Xmax 222 (e = 40,250) i przegiecia przy 245 (e = = 15,350), 265 (e = 6,250) i 290 mjji (e = 2,850).Analiza: Dla wzoru Ci7Hi3ClN4; Obliczono: 66,13 %C, 4,24%H, 11,48%C1, 18,15°/0N; Otrzymano: 66,05%C, 4,13%H, 11,34%C, 18,00%N.Przyklad II. 8-Chloro-l-metylo-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie IA, 50 g 7-chlo- ro-l,3-dwuhydró-5-fenylo-2H - 1,4-benzodwuazepino- tionu-2 ogrzewa sie z 38,9 g hydrazydu kwasu octowego w 1760 ml absolutnego etanolu przez 24 godziny. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i za¬ teza, a pozostalosc miesza z woda- i przesacza. Po¬ zostalosc na saczki rozpuszcza sie w chlorku me¬ tylenu, roztwór suszy nad bezwodnym weglanem potasowym, odparowuje rozpuszczalnik, a pozosta¬ losc krystalizuje z octanu etylu. Tak otrzymany produkt (w dwóch rzutach: 30,7 g o temperatu¬ rze topnienia 225°—226,5°C i 4,13 g o temperaturze topnienia 222°—223°C) topi sie w atmosferze azotu na lazni olejowej o temperaturze 250°, oziebia i krystalizuje z octanu etylu otrzymujac 25,5 g (47,7%) 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o temperaturze top¬ nienia 227,5°—228,5°C.Przyklad III. 8-chloro-l-metylo-6-/2,6-dwu- fluorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepina.Roztwór 6,0 g (0,0186 mola) l,3-dwuhydro-7-chlo- ro-5-/2,6-dwufluorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepino- tionu-2 i 4,14 g (0,0558 mola) hydrazydu kwasu80 541 9 10 octowego w 250 ml butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. W ciagu pierwszej godziny ogrzewania przepuszcza sie przez miesza¬ nine reakcyjna strumien azotu w celu usuniecia tworzacego sie siarkowodoru. Ogrzewanie w atmo¬ sferze azotu kontynuuje sie przez 18 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna zateza, pozostalosc wylewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie 6,8 g pomaranczowej substancji stalej która po krystalizacji z etanolu daje w dwóch rzutach 4,5 g (70%) 8-chloro-l-metylo-6-/2,6-dwiifluorofe- nylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 278°—279°C.Analiza: Dla wzoru C^HuC^N^ Obliczono: 59,22%C, 3,22%H, 10,28%C1, 11,02%F, 16,26%N; Otrzymano: 59,4%C, 3,31%H, 10,32%C1, 11,06%F, 16,18%N.Ogrzewajac mieszanine reakcyjna w nizszej tem¬ peraturze (zastepujac butanol-1 etanolem) lub w krótszym czasie mozna wyodrebnic zwiazek przejsciowy o otwartym pierscieniu tj. 2-/2-ace- tylohydrazyno/-7-chloro-5-/2,6-dwufluorofenylo/-3H- -1,4-benzodwuazepine. Produkt ten po krystali¬ zacji z etanolu topi sie w 274°—277°C.Analiza: Dla wzoru Ci7Hi^C1F2N40; Obliczono: 56,28%C, 3,61%H, 9,77%C1, 10,47%F, 15,45%N; Otrzymano: 56,02%C, 3,49%H, 9,78%C1, 10,62%F, 15,53%N.Przyklad IV. 8-chloro-l-metylo-6-/o-fluoro- zenylo/-4H-syim-triazolo-[4$-a] [1,4] benzodwiuaze- pina.Roztwór 1,52 g (0,005 mola) 7-chloro-l,3-dwu- hydro-5-/o-fluorofenylo/ -2H-1,4- benzodwuazepino- tionu-2 i 1,11 g (0,015 mola) hydrazydu kwasu octowego w 50 ml butanolu-1 ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin prze¬ puszczajac przez mieszanine reakcyjna strumien azotu. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc miesza z woda i z chlorkiem metylenu. Rozdziela sie warstwy, organiczna suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i zateza. Otrzymany olej poddaje sie dzia¬ laniu mieszaniny octan etylu (Skellysolve B, a po¬ wstaly osad odsacza otrzymujac 1,32 g stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 202—203°C. Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu — Skellysolve B (mieszanina heksanów) otrzymuje sie 1,13 g (70%) 8-chloro-l-metylo-6-/o-fluorofenylo/-4H-sym- -triazolo [4,3a] [1,4] benzodwuazepiny o tempera¬ turze topnienia 203—204X1.Analiza: Dla wzoru Ci7Hi2ClFN4; Obliczono: <62,49%C, 3,70%H, 10,85%C1, 5,81%F, 17,15%N; Otrzymano 62,39%C, 3,87%H, 10,91%C1, 6,03%F, 17,11%N.Przyklad V. l-metylo-6-fenylo-4H-sym-triazo- lo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Mieszanine l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepinotionu-2 4,49 g (0,0179 mola), hydrazydu kwasu octowego 3,98 g (0,0537 mola) — butanolu-1 (200 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3,5 godziny, mieszajac i przepuszcza¬ jac przez nia powolny strumien azotu. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo- 15 25 stalosc zawiesza w wodzie i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad bezwodnym we¬ glanem potasowym i odparowuje rozpuszczalnik.Po krystalizacji pozostalosci z octanu etylu otrzy- s muje sie 2,97 g (60,6%) l-metylo-6-fenylo-4H-sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o tempe¬ raturze topnienia 216°-^218°C. Próba do analizy, otrzymana przez krystalizacje czesci produktu z actanu etylu topi sie w temperaturze 230°—231PC, io Widmo UV (etanol): Xmax 216 (e = 34,550) i prze¬ giecia przy 343 (e = 13,550) i 280 mfi (e = 4,300).Analiza: Dla wzoru Ci7Hi4N4; Obliczono: 74,43%C, 5,14%H, 20,43%N; Otrzymano: 74,10%C, 5,18%H, 20,05%N.Przyklad VI. 8-Chloro-l,propylo-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5 -fenylo-2H-1,4- benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w butanolu-1 z hydrazydem kwasu maslowego, a otrzymany produkt ogrzewa do tem¬ peratury 250°C otrzymujac 8-chloro-l-propylo-6-fe- nylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 176—176,5°C. Widmo UV (etanol): Xmax 209, (e =40,450) — przegiecia 237 (e = 14,900), 245 (£ = 15850), 270 (e = 5,750) i 290 m^i (e = 3,000).Analiza: Dla wzoru: Ci9HitC1N4; Obliczono: 67,95%C, 5,09%H, 10,53%C1, 16,63%N; Otrzymano: 67,96%C, 5,09%H, 10,63%C1, 16,59%N. 30 Przyklad VII. 8-Chloro-l-izopropylo-6-fenylo- -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5-fenylo- 2H-1,4 -benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu izo- 35 maslowego, a powstaly produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 8-chloro-l-izopropy- lo-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu¬ azepine.Przyklad VIII. 8-Chloro-l,6-dwufenylo-4H- 40 -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5-fenylo-2H -1,4 -benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w estanolu z hydrazydem kwasu ben¬ zoesowego, a powstaly produkt ogrzano do tempe- 45 ratury 250°C otrzymujac 8-chloro-l,6-dwufenylo- -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 193,5°—194,5°C.Analiza: Dla wzoru C22H15C1N4; Obliczono: 71,25%C, 4,08%H, 9,56%C1, 15,11%N; Otrzymano: 50 71,25%C, 4,17%H, 9,63%C1, 15,16%N.Przyklad IX. l-Benzylo-8-chloro-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Mieszanine 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepinotionu-2 (5,74 g 0,200 mola), 55 hydrazydu kwasu fenylooctowego 9,0 g i butanolu-1 (200 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin, przepuszczajac przez te mieszanine powolny strumien azotu. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo- 60 stalosc zawiesza w wodzie i miesza przez 1 go¬ dzine. Staly produkt odsacza sie i rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwór ten suszy nad bez¬ wodnym weglanem potasowym i odparowuje roz¬ puszczalnik. Krystalizacja pozostalosci z mieszani - 65 ny octan etylu — Skellysolve B (heksany) daje80 11 5,28 g (68,6%) l-benzylo-8-chloro-6-fenylo/4H-sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzódwuazepiny o tempera¬ turze topnienia 191°—192°C. Próbka do analizy otrzymana przez krystalizacje czesci produktu 2 mieszaniny octan etylu — Skellysolve B (mie¬ szanina heksanów) topi sie w temperaturze 192,5°— —193,5°C.Widmo UiV etanol: ?imax 221 (e = 35,850) i prze¬ giecia przy 248 (e = 14,550), 265 (e= 6,100) i 290 m[x (8 = 2,300).Analiza: Dla wzoru C23H17C1N4; Obliczono: 71,77 %C, 4,45%H, 9,21%C1, 14,56%N; Otrzymano: 71,77 %C, 4,63%H, 9,32%C1, 14,79%N.Przyklad X. 8-Chloro-l-etylo-6-fenylo-4H- -sym-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5-fenylo -2H -1,4- benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w estanolu z hydrazydem kwasu pro- pionowego, a powstaly produkt ogrzewa do tem¬ peratury 250°C otrzymujac 8-chloro-l-etylo-6-feny- lo-4H-sym -triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 231,5°—232,5°C. Widmo UV (etanol): tanax 224 (« = 39,250) i przegiecia przy 248 (e = 15,100), 266 (8 = 6,900) i 290 mu (8 = = 3,250).Analiza: Dla wzoru d8Hi5ClN; Obliczono: 66,97 %C, 4,68%H, 10,99%C1, 17,36%N; Otrzymano: 66,73%C, 4,83%H, 10,92%C1, 17,29%N.Przyklad XI. 1-Metylo-6-fenylo-8-/trójfluoro- metylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4]-benzodwuaze¬ pina.Mieszanine l,3-dwuhydro-5-fenylo-7«/trójfluoro- metylo/-2H l,4-benzodwuazepinotionu-2 (64,2 g 0,204 mola), hydrazydu kwasu octowego (45,3 g 0,612 mola) i metanolu (2500 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac przez 24 godziny. W ciagu pierwszych dwóch godzin przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie strumien azotu. Po zakonczeniu reakcji mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc za¬ wiesza w wodzie, miesza przez godzine i prze¬ sacza. Osad suszy sie w temperaturze 30° pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 64 g surowej 2-/2-acetylohydrazyno/-7-trójfluorometylo/-5-fenylo- -3H 1,4-benzodwuazepiny. Produkt ten ogrzewa sie porcjami po 10—20 w temperaturze 200°C, pod zmniejszonym cisnieniem az do momentu kiedy stop przestaje banieczkowac. Otrzymana oleista sub¬ stancje przechowuje sie w temperaturze 4°C. Po¬ wstale krysztaly odsacza przemywa eterem i suszy otrzymujac 33,4 g surowego produktu. Lug ma¬ cierzysty chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym (3 kg) eluujac mieszanine 5% obj. meta¬ nolu — 95% obj. benzenu co daje dodatkowa ilosc produktu. Polaczone produkty krystalizuje sie z mieszaniny wilgotny chlorek metylenu — eter.Pierwszy rzut hydratu l-metylo-6-fenylo-8-/trój- fluorometylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzó¬ dwuazepiny (25,2 g) topi sie w temperaturze 120,5°—127,5°C, a drugi (12,8 g) w temperaturze 120°—127°C. Widmo UV (etanol) pierwszego rzutu: tanax 219 (e = 31,400), przegiecia 247 (e = 13,100) i 280 m[x (e = 3,850).Analiza: Dla wzoru C18Hi8F8N4; Obliczono: 63,15 %C, 3,83%H, 16,65%F, 16,37%N; Otrzymano dla 541 12 hydratu: 59,07%C, 4,88%H, 15,90%F, 15,48%N, 5,85%H20. Po uwzglednieniu poprawki na wode: 62,73%C, 4,49%H, 15,90%F, 16,45%N.Ogrzewanie tego produktu w 80°C, przez 72 go- 5 dziny, pod cisnieniem 12 mmHg, daje wolna od wody l-metylo-6-fenylo - 8 - /trójfluorometylo/ -4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XII. l-Metylo-8-nitro-6-fenylo-4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina. 10 Mieszanine l,3-dwuhydro-7-nitro-5-fenylo-2H-l,4- -benzodwuazepinotionu-2 (2,97 g, 0,01 mola), hy¬ drazydu kwasu octowego (2,21 g, 0,03 mola) i bu- tanolu-1 (100 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny, mieszajac 15 i przepuszczajac przez te mieszanine strumien azotu. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zawiesza w wodzie i ek¬ strahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje 20 rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc chromato¬ grafuje na zelu krzemionkowym (200 g) za pomoca mieszaniny 2% objetosciowych trójetyloaminy — 3% objetosciowych metanolu — 95% objetoscio¬ wych octanu etylu. Tak otrzymany produkt kry- 25 stalizuje sie z mieszaniny metanol-octan etylu co daje 0,83 g (26%) l-metylo-8-nitro-6-fenylo-4H-sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzódwuazepiny o tempe¬ raturze topnienia 233—234°C. Próbka do analizy otrzymana przez krystalizacje tego produktu, z mie- 30 szaniny metanol — octan etylu topi sie w tempe¬ raturze 231,5°—232,5°C. Widmo IW (etanol) absorp¬ cja koncowa Xmax 226 (8 = 21,500) o 259 m^i (e = = 18,850).Analiza: Dla wzoru: C17Hi3N502; Obliczono: 63,94 35 %C, 4,10%H, 21,93%N; Otrzymano: 64,05%C, 3,85 %H, 21,76%N.Przyklad XIII. 8-Chloro-6-fenylo-1-karboeto- ksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Mieszanine 7-chloro-l,3- dwuhydro- 5 -fenylo - 2H- 40 -l,4-benzodwuazepinotionu-2 (1,95 g, 0,0068 mola), hydrazydu kwasnego szczawianu etylu (2,7 g 0,0204 mola) i butanolu-1 (50 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azo¬ tu, przez 7 godzin i odparowuje pod zmniejszo- 45 nym cisnieniem. Pozostalosc zawiesza sie w wodzie, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym (200 g) eluujac mieszanine 50 60% objetosciowych octanu etylu — 40% obj.Skellysolve B (mieszanina heksanów), zbiera frak¬ cje po 100 ml. Frakcje 30—60 zateza a pozosta¬ losc krystalizuje z mieszaniny octan etylu — Skellysolve B otrzymujac 0,41 g 8-chloro-6-fenylo- 55 -l-karboetoksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzó¬ dwuazepiny o temperaturze topnienia 234—235°C (rozklad). Próbka do analizy otrzymana przez kry¬ stalizacje tego produktu z mieszaniny octan ety¬ lu — Skellysolve B topi sie w temperaturze 234°— 60 —235°C (rozklad). Widmo UV (etanol): absorpcja koncowa i przegiecia 223 (e = 28,900), 250 (e = = 19,100) i 290 m\x (8 = 3,150).Analiza: Dla wzoru C^HigClN^; Obliczono: 62,21%C, 4,12%H, 9,67%C1, 15,28%N; Otrzymano: 65 62,32%C, 4,02%H, 9,61%C1, 15,14%N.« 13 Przyklad XIV. 8-Chloro-l-metylo-6-/o-chloro- fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuaze- pina.Mieszanine 1,0 g (0,0031 mola) 7-chloro-l,3-dwu- hydro-5-/o-chlorofenylo/- 2H-1,4 - benzodwuazepino- tionu-2,-0,8 g (0,0108 mola) hydrazydu kwasu octo¬ wego i 40 ml butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, przez 24 godziny. Przez pierwsze 5 godzin przepuszcza sie powolny strumien azotu przez mieszanine re¬ akcyjna. Po oziebieniu i usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, produkt miesza sie dobrze z woda i przesacza, otrzymujac na lejku 0,9 g pomaranczowego osadu o temperaturze top¬ nienia 210°—212°C. Osad ten ogrzewa sie w atmo¬ sferze azotu, na lazni olejowej do 250°C i oziebia.Po krystalizacji z octanem etylu otrzymuje sie 0,5 g brunatnego produktu o temperaturze topnie¬ nia 215°—216°C (rozklad). Po rozpuszczeniu w 25 ml propanolu-2, przesaczeniu, zatezeniu do 10 ml i oziebieniu otrzymuje sie 0,46 g (43%) brunatnej, krystalicznej 8-chloro-l- metylo-6-/o- chlorofenylo/- -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 223°—225°C.Analiza: Dla wzoru Ci7H1^Cl2N4; Obliczono: 50,49 %C, 3,52%H, 20,66%C1, 16,32%N; Otrzymano: 59,55 %C, 3,78%H, 20,72%C1, 16,24%N.Przyklad XV. 8-Etylo-l-fenylo-6-/o-chlorofe- nylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 7-etylo-l,3- -dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4- benzodwuaze- pinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu benzoesowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 8-etylo-l-fe- nylo-6-/o-ohlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XVI. 7-Etylotio-l-metylo-6-/o-bro- mofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4]-benzodwu¬ azepina.W sposób podany w przykladzie II, 6-etylotio-l,3- -dwuhydro-5-/o-bromofenylo/-2H-l,4 - benzodwuaze- pinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu octowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7-etylotio-l-me- tylo-6-/o-bromofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XVII. 10/Trójfluorometylo/-6-/p-/ propionyloamino/fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 9-/trójflu- orometylo/-l,3-dwuhydro -5-/ p - /propionyloamino/ fenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu mrówkowego a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 10-trójfluorometylo-6-/p-/propio- nyloamino/fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepine.Przyklad XVIII. 7-Etylotio-l-etylo-6-/o-bro- mofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu¬ azepina.W sposób podany w przykladzie II, 6-etylotio- -l-,3-dwuhydro-5-/o-bromofenylo/-2H-l,4-benzodwu- azepinotion-2 ogrzewa sie w estanolu z hydrazy¬ dem kwasu propionowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7-ety- 541 14 lotio-1-etylo -6 - /o- bromofenyló/-4H-sym^triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XIX. 9-Propioksy-8-bromo-l-benzy- lo - 6 - [m - /etylosulfinylo/fenylo] -4H -sym -triazolo 5 [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 8-propioksy- -7-bromo-l,3-dwuhydro-5-[m-/etylosulfinylo-fenylo]- -2H-l,4-benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w eta¬ nolu z hydrazydem kwasu fenylooctowego, a otrzy- 10 many produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 9-propioksy-8-bromo-1 -benzylo-6- [m- / etylosulfinylo/-fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XX. 10-/Dwupropyloamino/-7-mety- 15 lo-l-izopropylo-6-[nr-/propylosulfonylo/fenylo] - 4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 9-/dWupro- pyloamino/ - 6-metylo-l,3-dwuhydro-5- [m- /propylo¬ sulfonylo/fenylo] - 2H - 1,4 - benzodwuazepinotion - 2 20 ogrzewa sie w propanolu-1 z hydrazydem kwasu izomaslowego, a otrzymany produkt podgrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 10-dwupropylo- amino-7-metylo-l-izopropylo-6-[m-propylosulfonylo/ fenylo]-4H-sym-trlazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuaze- 25 Pin^' Przyklad XXI. 9-Cyjano-l-propylo-6-[p-/trój- fluorometylo-fenylo]-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 8-cyjano-l,3- 30 -dwuhydro-5 - [p- /trójfluorometylo-fenylo] - 2H -1,4- benzodwuazepinotion-2, ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu maslowego a otrzymany pro¬ dukt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 9-cyjano-l- propylo- 6 [p-(trójfluorometylo) - fenylo]- 35 -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Przyklad XXII. 9-Nitro-l-fenylo-6-/o-chloro- fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] i[l,4] benzodwuaze¬ pina.W sposób podany w przykladzie II, 8-nitro-l,3- 40 -dwuhydro-5-/o- chlorofenylo/-2H-l,4-benzodwuaze- pinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu benzoesowego, a otrzymany produkt ogrze¬ wa sie do 250° otrzymujac 9-nitro-l-fenylo-6-/o- -chlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- 45 dwuazepine.Przyklad XXIII. 7,10-Dwuchloro-l-metylo-6- [p- izopropylofenylo] -4H - sym -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 6,9-dwuchlo- 50 ro-l,3-dwuhydro-5-/p -izopropylofenylo/- 2H- benzo- dwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydra¬ zydem kwasu octowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do 250°C otrzymujac 7,10-dwuchloro- -l-metylo-6- /p - izopropylofenylo/ -4H -sym -triazolo T4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXIV. 4-Metylo-8-bromo/l-izopro- pylo-6-/o-fluorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 3-metylo-7- 60 -bromo-l,3-dwuhydro-5-/o-fluorofenylo/-2H-l,4-ben- zodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hy¬ drazydem kwasu izomaslowego, a otrzymany pro¬ dukt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 4-metylo-8-bromo-l -izopropylo- 6- /o-fluorofenylo/- 65 -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.80 541 15 16 P r z y k l .a d XXV. 1,4-7-9-Czterometylo- 6 -/o- -chlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- dwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 3,6,8-trój- metylo-l,3-dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-ben- zodwuazepinotión-2 ogrzewa sie w etanolu z hy¬ drazydem kwasu octowego, a otrzymany pro¬ dukt ogrzewa sie do temperatury 250QC otrzymujac l,4,7,9-czterometylo-6-/o-chlorofenylo/^4H-sym-tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXVI. 10-/propylosulfonylo/-8-me- tylo-1-etylo-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 9-/propylo- sulfonylo/-7-metylo-l,3-dwuhydro- 5- fenylo/2H -1,4- -benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu propionowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C co daje 10-propylosulfonylo-8-metylo -1-etylo- 6 -fenylo -4H- -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXVII. 8-/Dwumetyloamino/-6-fe- nylo-4H-sym-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodwuazeT pina.. W sposób podany w przykladzie II, 7-/dwume- tyloamino/-l,3-dwuhydro-5-tfenylo-2H-l,4-benzodwu^ azepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazy¬ dem kwasu mrówkowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 8- -/dwumetyloamino/-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXVIII. 7,10-Dwuehloro-l-fenylo-6- -/p-izopropylofenylo/- 4H- sym -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 6,9-dwuchlo- ro-l,3-dwuhydro-5-/p-izopropylofenylo/-2H-l,4-ben- zodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydra¬ zydem kwasu benzoesowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7,10- -dwuchloro-1-fenylo-6-/p-izopropylofenylo/4H -sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXIX. 7,9-Dwuetylo-l-benzylo-6-/m- -etylofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 6,8-dwuetylo- -l,3-dwuhydro-5-/m-etylofenylo/-2H-l,4-benzodwu- azepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem Kwasu fenylooctowego, a otrzymany produkt ogrze¬ wa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7,9-dwu- etylo-l-benzylo-6-/m - etylofenylo/ - 4H - sym- triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXX. 7-Nitro-l-metylo-6-/o-cyjano- fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuaze¬ pina.W sposób podany w przykladzie II, 6-nitro-l,3- -dwuhydro-5-/o-cyjanofenylo/-2H-l,4-benzodwuaze- pinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu octowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 7-nitro-l-metylo- -6-/o-cyjanofenylo/4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepine.Przyklad XXXI. 8-/Dwupropyloamino/-6-/o- -nitrofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 2,7-/dwupro- pyloamino-l,3^dwuhydro-5 - /o- nitrofenylo/ - 2H-1,4- -benzodwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydrazydem kwasu mrówkowego, a otrzymany produkt ogrzewa sie do temperatury 250°C otrzy¬ mujac 8-/-dwupropyloamino/-6-/o-nitrofenylo/-4H- 5 -sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Przyklad XXXII. 10-/Acetyloamino/-l-etylo- 6-/p-cyjanpfenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepina.W sposób podany w przykladzie II, 9-acetyloami- 10 no-l,3niwuhydro-5-/ p-cyjanofenylo/ - 2H-l,4-benzo- dwuazepinotion-2 ogrzewa sie w etanolu z hydra¬ zydem kwasu propionowego, a otrzymany produkt cgrzewa sie do temperatury 250°C otrzymujac 10- /acetyloamino/l-etylo-6- /p- cyjanofenylo/ - 4H - sym- 15 -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXXIII. 8-Chloro-6-/m-nitrofenylo/ -l-karbobutoksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepina.W sposób podany w przykladzie XIII, mieszanine 20 7-chloro- 1,3- dwuhydro-5-/m-nitrofenylo/-2H-l,4- -benzodwuazepinotionu-2 hydrazydu kwasnego szczawianu butylu i butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, przez 7 godzin otrzymujac 8-chloro-6-/m- 25 -nitrofenylo/-l-karbobutoksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXXIV. 9-Fluoro-6-/2,4-dwuchloro- fenylo/-l-karbometoksy-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina. 30 W sposób podany w przykladzie XIII, mieszanine 8-fluoro-l,3-dwuhydro-5-/2,4-dwuchlorofenylo/- 2H- -l,4-benzodwuazepinotionu-2, hydrazydu kwasnego szczawianu metylu i butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azo- 35 tu, przez 7 godzin otrzymujac 9-fluoro-6-/2,4-dwu- chlorofenylo/-l-karbometaksy-4H-sym-triazolo [4,3- -a] [1,4] benzodwuazepine.Przyklad XXXV. 8-Chloro-6-fenylo-4H-sym- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina. 40 Mieszanine 5,74 g (0,020 mola) 7-chloro-l,3-dwu- hydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinotionu-2, 3,6 g (0,060 mola) hydrazydu kwasu mrówkowego i 200 ml butanolu-1 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotria, przepuszczajac przez te mieszanine po- 45 wolny strumien azotu. Mieszanine zateza sie, po¬ zostalosc zawiesza w wodzie i przesacza. Osad na saczku sklada sie glównie z nieprzereagowanej substancji wyjsciowej. Przesacz odparowuje sie, dodajac w czasie odparowywania mieszaniny octa- so nu etylu i heksanów Skellysolve B, otrzymujac surowy produkt (2,54 g) o temperaturze topnienia 220,5^225^0. Krystalizacja tego produktu z mie¬ szaniny octan etylu — Skellysolve B daje 8-chlo- ro-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu- 55 azepine o temperaturze topnienia 228°—229°C. Wid¬ mo UV (etanol); absorpcja koncowa Xmax 222 (e = = 40,950) i przegiecie przy 245 (e = 16,200) i 285 m[A (£ = 3,500).Analiza': Dla wzoru C16HnClN4; Obliczono: 65,20 6# %C, 3,76%H, 12,03%C1, 19,01%N; Otrzymano 65,26 %C, 3,56°/0H, 12,30%C1, 18,95%N.Przyklad XXXIX. 6-/o-chlorofenylo/-l-mety- lo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina.Mieszanine 14 g (0,05 mola) l,3-dwuhydro-5- 65 -/o-chlorofenylo/-2H-l,4-benzodiazepino-2-tionu i 1080541 17 ¦g (0,13 mola) acetylohydrazyny w 1400 ml n-buta- nolu ogrzewa sie do wrzenia przez 24 godziny.W tym czasie przez mieszanine reakcyjna prze¬ puszcza sie azot. Nastepnie po odparowaniu do sucha pod próznia pozostalosc traktuje sie woda, otrzymujac zólte cialo stale, które zbiera sie i su¬ szy na powietrzu (12 g). Zwiazek ten krystalizuje sie przez rozpuszczenie w 700 ml octanu etylu, zateza do 150 ml i oziebia otrzymujac 1 g (73%) bialego zwiazku krystalicznego o temperaturze topnienia 211,5—213°C. Na chromatogramie cienko¬ warstwowym wystepuje tylko jedna plamka (10% MeOH/CHCls). Strukture zwiazku potwierdzily ba¬ dania IR i NMR.Analiza: Obliczono dla C17H13CIN4 C = 66,13 H = 4,24 N = 18,15 Cl = 11,48 Znaleziono C = 66,08 H = 3,96 N = 18,24 CL = 11,61 Przyklad XL. l,3-dwuhydro-7-nitro-5-/o-chlo- rofenylo/-2H-l,4-benzodiazepinonu-2.Roztwór 1,7 g (0,018 mola) KNO3 w 5 ml ste¬ zonego H2S04 wikrapla sie do mieszanego roztworu 4,2 g (0,015 mola) l,3-dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/ 2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 15 ml stezonego H2SO4.Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w tem¬ peraturze 45—50°, miesza przez okolo 3 godziny, oziebia i wylewa na lód. Po neutralizacji NH8 wy¬ tracony osad zbiera. sie przemywa woda, rozpusz¬ cza w CH2C12 i suszy K2CO3. Po przesaczeniu roz¬ twór odparowuje sie do sucha otrzymujac 4,5 bra¬ zowego zwiazku krystalicznego. Zwiazek krysta¬ lizuje sie przez rozpuszczenie w 300 ml CH2Ci2, zateza do 50 ml i oziebia otrzymujac 3—5 g (71%) zóltego krystalicznego zwiazku o temperaturze topnienia 232—235° (podawano w literaturze 238— —240°). Budowe zwiazku potwierdzily widma IR i NMR.Przyklad XLI. 8-nitro-6- /o -chlorofenylo/ -i- -metylo-H-s-triazolo/4,3-a/l,4/ benzodiazepina.Mieszanine 3 g (0,008 mola) l,3-dwuhydro-7-ni- tro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-benzodiazepino-2-tionu i 2,1 g (0,024 mola) acetylohydrazyny w 300 ml n-butanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 16 go¬ dzin. W tym czasie przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie azot. Roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc traktuje woda otrzymujac w wyniku 3 g oranzowego ciala stalego. Produkt ten rozpuszcza sie w 300 ml izopropanolu, prze¬ sacza na goraco, zateza do 50 ml i oziebia do 0° otrzymujac 2 g zóltego krystalicznego produktu o temperaturze 231—229°C.Analiza: Obliczono dla Ci7H12ClN502: C = 57,74 H = 3,39 N = 19,80 Cl =10,03 znaleziono C = 57,42 H = 3,48 N = 19,56 Cl = 9,94 Zwiazek jest zwiazkiem wybitnie aktywnym; CNS testy wykazaly, ze jest w przyblizeniu 50— —100 razy bardziej aktywny niz diazepan. Jest on najaktywniejszy na miejsca wewnetrzne mierzac potencjal uspokajajacy lub nasenny (proces nar¬ kozy barbitutanowej) pentobarbital = kwas 5-ety- lo-5 - /l -metylobutylo/barbiturowy/, chloroprotaixe- ne i etanolowej). Dziala on rozluzniajaco na mie¬ snie, antykonwulsyjnie i przeciwdziala agresyw¬ nemu zachowaniu sie mysz. Zwiazek przeciwdziala 18 pentametylenotetrazolowi (C6Hi0N4) — wywoluja¬ cemu konwulsje (35 razy akytwniej niz diazepan), efekt koncowy skorelowany z aktywnoscia uspo¬ kajajaca u ludzi. 5 PL PL

Claims (14)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-fenylo-4H-sym-triazolo- -[4,3-a] [1,4] benzodwuazepin o ogólnym wzorze 4, 10 w którym R oznacza atom wodoru, alflril o 1 do 3 atomach wegla fenyl, benzyl lub COOR', gdzie R' oznacza alkil o 1 do 4 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru lub alkil o 1 do 3 atomach wegla, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, 15 alkile o 1 do 3 atomach wegla, atomy chlorowca, grupe nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alko- ksylowa, alkilotlo, alkilosulfinylowa, alkilosulfony- lowa, alkanoiloaminowa lub dwualkiloaminowa, w których czesc tworzaca lancuch weglowy sklada 20 sie z 1 do 3 atomów wegla, oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze poddaje sie kondensacji 1,3- dwuhydro - 5 -fenylo - 2H-1,4- benzodwuazopino- tion-2 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, 25 R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, z hydrazy¬ dem kwasowym o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, otrzymujac mieszanine zawierajaca odpowiedni zwiazek o podanym wyzej ogólnym 30 wzorze 4 i odpowiednia 2-/2-acylohydrazyno/-5-fe- nylo-3H-l,4-benzodwuazepine o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie mieszanine te ogrzewa sie do temperatury okolo 250°C w celu przemiany 35 produktu o ogólnym wzorze 3 w pozadany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 7- -chloro-l,3-dwuhydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuaze- pinotion-2 poddaje sie reakcji z hydrazydem kwa- 40 su octowego otrzymujac 8-chloro-l-metylo-6-fenylo- -4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 7- -chloro-l,3-dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-ben- zodiazepinotion-2 poddaje sie reakcji z hydrazy- 45 dem kwasu octowego otrzymujac 8-chloro-l-mety¬ le-6/o-chlorofenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym 50 wzorze 5, w którym Hal oznacza chlorowiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie, zwiazek o ogól¬ nym wzorze 6, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 7.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 5 czesciowo skondensowany produkt o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym Hal oznacza chlorowiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie, oddziela sie z miesza¬ niny reakcyjnej jako produkt uboczny.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 60 stosuje sie jako material wyjsciowy 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5-/o-fluorofenylo/ - 2H-1,4- benzodiazepi- no-2-tion otrzymujac 8-chloro-l-metylo-6-/o-chloro- fenylo/-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 65 jako material wyjsciowy stosuje sie 7-chloro-l,3-80 541 19 20 -dwuhydro-5-/o-chlorofenylo/-2H-1,4- benzodiazepi- no-2-tion otrzymujac 8-chloro-i-metylo-6-/o-chloro- fenylo/-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepine.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 9, w którym X oznacza chlor, fluor, brom, wodór, trójfluorometyl, grupe nitrowa lub grupe metylotio, zwiazek o ogólnym wzorze 10, w któ¬ rym X ma wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 7.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze czesciowo skondensowany produkt o ogólnym wzo¬ rze 11, w którym X oznacza chlor, fluor, brom, wodór, trójfluorometyl, grupe nitrowa lub grupe metylotio, wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej jako produkt uboczny.
10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie 1,3-dwuhydro- -7-chloro-5-/2,6-dwufluorofenylo/ -2H -1,4- benzodia- zepino-2-tion otrzymujac 8 -chloro-1- metylo -6/2,6- dwufluorofenylo/-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodia- zepine.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 12, w którym Hal oznacza chlorowiec o licz¬ bie atomowej do 35 wlacznie, zwiazek o ogólnym wzorze 13, w którym Hal ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 7.
12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie 1,3-dwuhydro- -5-/o-chlorofenylo/-2H -1,4 - benzodiazepino - 2 - tion otrzymujac 6-/o-chlorofenylo/-l -metylo- 4H- s- tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 14, w którym Hal oznacza chlorowiec, o liczbie atomowej do 35 wlacznie, zwiazek o ogól¬ nym wzorze 15, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzo¬ rze 7.
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie 1,3-dwuhydro^ -7-nitro-5-/o-chlorofenylo/-2H-l,4-benzodiazepino-2- -tion otrzymujac 8-nitro-6-/o-chlorofenylo/-l-mety^ lo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine. H2N NH C R WZÓR 2 WZÓR A80 541 WZÓR 3 ¦ffi Schemai Hal WZÓR 5 Hal Hal WZÓR 6 O li H2N-NH-C-CH3 WZÓR 7 O u Hal NH-NH-C-CH, Hal WZÓR 880 541 WZÓR 9 WZÓR 10 O ii N s NH-NH-C-CH3 WZÓR 11 H § WZÓR 14 WZÓR 13 WZÓR 15 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 792/75 — 105 egz. Cena 10 zl PL PL
PL1970139414A 1969-03-17 1970-03-16 Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin PL80541B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80793369A 1969-03-17 1969-03-17
US04/872,394 US3987052A (en) 1969-03-17 1969-10-29 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL80541B1 true PL80541B1 (pl) 1975-08-30

Family

ID=27123060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970139414A PL80541B1 (pl) 1969-03-17 1970-03-16 Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3987052A (pl)
JP (1) JPS4940239B1 (pl)
AU (2) AU490626B2 (pl)
BE (1) BE747493A (pl)
BR (1) BR7017488D0 (pl)
CH (1) CH535788A (pl)
DE (1) DE2012190C3 (pl)
ES (1) ES376689A1 (pl)
FR (1) FR2034999A1 (pl)
GB (1) GB1291631A (pl)
HK (1) HK61677A (pl)
IL (1) IL33859A (pl)
NL (2) NL172510C (pl)
OA (1) OA03446A (pl)
PH (1) PH9329A (pl)
PL (1) PL80541B1 (pl)
SE (1) SE387641B (pl)
YU (1) YU35139B (pl)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE779988R (fr) * 1969-03-17 1972-08-29 Upjohn Co Nouvelles 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)- benzodiazepines douees d'activite pharmacologique et leur procede de
BE758921A (fr) * 1969-11-15 1971-04-16 Takeda Chemical Industries Ltd Derives de benzodiazepine
BE759099A (fr) * 1969-11-18 1971-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Procede de fabrication de composes heterocycliques
YU34997B (en) * 1970-03-27 1980-06-30 Hiroyuki Tawada Process for preparing benzodiazepine derivatives
DE2156472A1 (de) * 1970-11-23 1972-05-31 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten
CH545803A (pl) * 1971-01-21 1974-02-15
US3709898A (en) * 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
DE2164778C2 (de) * 1971-03-03 1984-07-05 The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. 6-(o-Chlorphenyl)-1-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin und dieses enthaltende pharmazeutische Präparat
YU36376B (en) * 1971-03-03 1983-06-30 Upjohn Co Process for producing dihalo-6-phenyltriazolobenzodiazepine-5-n-oxide
DE2164777A1 (de) * 1971-03-03 1972-09-07 Upjohn Co 8-Nitro-6-(o-halogenphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu-eckige Klammer auf 1-4 eckige Klammer zu benzodiazepine und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH545302A (de) * 1971-04-08 1974-01-13 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten
US3759943A (en) * 1971-04-28 1973-09-18 Upjohn Co Amido and amino triazolo benzodiazepines
GB1331015A (en) * 1971-04-28 1973-09-19 Upjohn Co 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo-4,3-a-1,4-benzodiazepines
GB1323277A (en) * 1971-05-10 1973-07-11 Upjohn Co Triazolobenzodiazepines
US3734922A (en) * 1971-05-11 1973-05-22 Upjohn Co Certain 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines
US4000289A (en) * 1971-07-08 1976-12-28 The Upjohn Company Animal feed and process
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
US3870793A (en) * 1971-08-09 1975-03-11 Upjohn Co Animal feed and process
GB1373300A (en) * 1971-09-08 1974-11-06 Upjohn Co Triazolobenzodiazepines and the manufacture thereof
US3767661A (en) * 1971-09-13 1973-10-23 Upjohn Co 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines
GB1381158A (en) * 1971-09-13 1975-01-22 Upjohn Co Benzodiazepines and the manufacture thereof
US3714178A (en) * 1971-09-30 1973-01-30 Upjohn Co 6,7-DIHYDRO-7-ALKYL-5H-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-d][1,4]BENZODIAZEPINES AND THEIR PRODUCTION
BE790838A (fr) * 1971-11-02 1973-04-30 Upjohn Co Nouvelles 1-aminophenyl-6-phenyl-s-triazolo (4,3-a) (1,4)- benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant
FI53821C (fi) * 1971-11-15 1978-08-10 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 6-fenyl-8-klor-4h-s-triazolo(4 3-a)(1 4)bensodiazepin-1-metanol
FR2128552A2 (en) * 1972-03-02 1972-10-20 Upjohn Co S-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepines - as anxiolytic agents, muscle relaxants
CH572056A5 (pl) * 1972-11-28 1976-01-30 Ciba Geigy Ag
CH579083A5 (pl) * 1972-12-29 1976-08-31 Ciba Geigy Ag
US4978753A (en) * 1973-01-15 1990-12-18 The Upjohn Company 7-phenylpyrimido[1,2-alpha][1,4]benzodiazepin-3(5H)-ones
US4082761A (en) * 1973-09-04 1978-04-04 The Upjohn Company Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts
US4169150A (en) * 1975-11-12 1979-09-25 Teijin Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4431589A (en) * 1980-12-11 1984-02-14 Lilly House Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals
US4455307A (en) * 1982-01-04 1984-06-19 The Upjohn Company Antihypertensive use of triazolobenzodiazepines
US4375473A (en) * 1982-01-04 1983-03-01 The Upjohn Company Method
US4481208A (en) * 1983-06-06 1984-11-06 The Upjohn Company Treatment of panic disorders with estazolam
US4508726A (en) * 1982-09-16 1985-04-02 The Upjohn Company Treatment of panic disorders with alprazolam
DE3332830A1 (de) * 1982-09-16 1984-03-22 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Verwendung von benzodiazepinen zur bekaempfung oder bei der behandlung von panikzustaenden
US4514407A (en) * 1983-03-17 1985-04-30 The Upjohn Company 1-Ethanamine-triazolo-benzodiazepines as diuretics
US4689413A (en) * 1983-03-17 1987-08-25 The Upjohn Company Triazolo-benzodiazepine-1-ethanamines as diuretics
US4474699A (en) * 1983-05-25 1984-10-02 The Upjohn Company Preparing 1-aminomethyl-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines in improved procedures
US4588721A (en) * 1983-09-12 1986-05-13 The Upjohn Company Treatment of negative symptoms of schizophrenia
US4547499A (en) * 1984-05-10 1985-10-15 The Upjohn Company 2,4-Dihydro-2(omega-aminoalkyl)-1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c]benzoxazin-1-one anti-allergy drug compounds, compositions and use
US4634703A (en) * 1985-10-25 1987-01-06 Bristol-Myers Company Method for alleviation of panic disorders
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
US5334592A (en) * 1988-04-27 1994-08-02 Schering Corporation Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods
US4856303A (en) * 1988-07-21 1989-08-15 Whirlpool Corporation Agitator thrust spacer for automatic washer
US5225198A (en) * 1991-08-27 1993-07-06 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines
US5900250A (en) * 1992-05-13 1999-05-04 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin
KR960704579A (ko) * 1993-09-29 1996-10-09 에드워드 엘. 만델 옥시부티닌용 모노글리세리드/락테이트 에스테르 투과 촉진제(Monoglyceride/lactate Ester Permeation Enhancer for Oxybutynin)
EP1100508B8 (en) 1998-06-09 2004-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone and brotizolam for treating or preventing sleep disorders
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
US20040234914A1 (en) 2003-05-21 2004-11-25 Alexza Molecular Delivery Corporation Percussively ignited or electrically ingnited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
WO2005030180A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Osmotic dosage forms for controlled delivery of alprazolam
US20050163843A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Alprazolam formulations
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
EP1781360A1 (en) 2004-08-12 2007-05-09 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
US8277840B2 (en) * 2005-07-22 2012-10-02 Emcure Pharmaceuticals Limited Sustained release formulation of alprazolam
US20070087055A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 David Jan Directly compressible extended release alprazolam formulation
US20070218135A1 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Sustained release matrix pharmaceutical composition
EP2121088B1 (en) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
US8106189B2 (en) * 2007-10-03 2012-01-31 Centaur Chemicals Pvt Ltd Process for preparation of triazol-benzodiazepine derivatives
PL2087893T3 (pl) 2008-02-05 2013-07-31 Laboratorios Bago S A Zawierające alprazolam kompozycje do leczenia bezsenności pierwotnej i bezsenności związanej ze stanami lękowymi oraz sposoby wytwarzania tych kompozycji
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US10289671B2 (en) * 2008-05-07 2019-05-14 Microsoft Technology Licensing, Llc Graphically displaying selected data sources within a grid
US8555875B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
EP4085899A1 (en) 2011-06-14 2022-11-09 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
CN109906220A (zh) 2016-11-01 2019-06-18 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns相关疾病的1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂*-2-硫酮化合物
MX393985B (es) 2016-12-09 2025-03-24 Alexza Pharmaceuticals Inc Metodo para el tratamiento de la epilepsia
MX2020007997A (es) 2018-02-02 2020-12-03 Alexza Pharmaceuticals Inc Dispositivo electrico de aerosol de condensacion.
CN109748922B (zh) * 2019-01-15 2020-04-14 山东安信制药有限公司 一种阿普唑仑i晶型的制备方法
CA3167543A1 (en) * 2020-03-31 2021-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as gaba a gamma1 pams
EP3901155A1 (en) * 2020-04-20 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG New benzodiazepine derivatives as gaba a gamma1 pam
CN118019742A (zh) 2021-09-29 2024-05-10 豪夫迈·罗氏有限公司 作为GABA A γ1 PAM的新颖苯并二氮杂䓬衍生物
KR20240073892A (ko) 2021-10-06 2024-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Gaba a gamma1 수용체의 양성 알로스테릭 조절인자로서의 벤조디아제핀 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891862A (en) * 1956-11-06 1959-06-23 Eastman Kodak Co Stabilized photographic silver halide emulsions
NL126389C (pl) * 1962-07-10
US3523947A (en) * 1966-11-23 1970-08-11 Hoffmann La Roche 1-cyclic amidine-5-aryl-1,4-benzodiazepine and process

Also Published As

Publication number Publication date
NL172510B (nl) 1983-04-18
US3987052A (en) 1976-10-19
NL7003750A (nl) 1970-09-21
DE2012190C3 (de) 1980-11-13
HK61677A (en) 1977-12-23
FR2034999B1 (pl) 1973-07-13
IL33859A (en) 1973-01-30
GB1291631A (en) 1972-10-04
AU8549975A (en) 1975-12-18
DE2012190B2 (de) 1980-03-06
DE2012190A1 (de) 1970-09-24
SE387641B (sv) 1976-09-13
ES376689A1 (es) 1972-05-01
OA03446A (fr) 1971-03-30
AU491139B2 (en) 1975-12-18
NL172510C (nl) 1983-09-16
IL33859A0 (en) 1970-04-20
YU34570A (en) 1979-04-30
NL8100081A (nl) 1981-04-29
BR7017488D0 (pt) 1973-02-13
NL170857B (nl) 1982-08-02
NL170857C (nl) 1983-01-03
PH9329A (en) 1975-09-23
JPS4940239B1 (pl) 1974-10-31
YU35139B (en) 1980-09-25
BE747493A (fr) 1970-09-17
FR2034999A1 (fr) 1970-12-18
AU8550075A (en) 1975-12-18
AU490626B2 (en) 1975-12-18
CH535788A (de) 1973-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL80541B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin
US3701782A (en) 1-carbolower alkoxy - 6 - phenyl-4h-s-triazolo(1,4)benzodiazepine compounds
CA1067491A (en) Diazepine derivatives
US3933794A (en) 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines
CH631177A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
MEGURO et al. Heterocycles. VI. Syntheses of 4H-s-triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepines, novel tricyclic psychosedatives
US3910946A (en) 4H-Imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US4005099A (en) 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-aryl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
US4401597A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4141902A (en) 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US3927016A (en) 6-Substituted 4H-imidazo (1,2-a) (1,4)-benzodiazepine-1-carboxaldehydes and processes for their production
US4347364A (en) Imidazodiazepines
PL106837B1 (pl) Sposob wytwarzania imidazo 1,5-a1,4 diazepin
US4009175A (en) 1-[(Aminooxy)-methyl]-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepines
US3741957A (en) 2-acyl hydrazino benzodiazepines
US4247463A (en) Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
CA1211437A (en) Benzazepines
US4347365A (en) Imidazodiazepines
US4016165A (en) Triazino benzodiazepines
US4075202A (en) S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones
US3882112A (en) 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones
US4377523A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US3996230A (en) 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
KR800001104B1 (ko) 디아제핀 유도체의 제조방법
US4226771A (en) 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives