CH545302A

CH545302A - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten

Info

Publication number: CH545302A
Application number: CH1212973A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Allgeier; Andre Dr Gagneux
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-04-08
Filing date: 1971-04-08
Publication date: 1974-01-13
Also published as: NO134839B; DK141965C; IE36231B1; DK141965B; FR2132767B1; AR194991A1; IL39051A0; SU482045A3; NL7204700A; AU472767B2; DD97655A5; CS178449B2; CS178406B2; IE36231L; GB1392327A; CS178448B2; IL39051A; JPS5614671B1; US3867536A; AR193382A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepin-derivaten der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen bedeuten, und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -R3.R3- einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Herstellung ihrer 5-Oxide verwendet werden.

Die neuen Verbindungen wie z. B. das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1 ,4]benzo diazepin-1-carboxaldehyd-dimethylacetal und das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal, ihre 5-Oxide sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Die neuen Verbindungen wirken insbesondere zentraldämpfend, z. B. antiaggressiv und antikonvulsiv, und hemmen polysynaptische Reflexe. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche ([vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W.

Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide sowie ihre Säureadditionssalze als zentraldämpfende Verbindungen, die zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, der Epilepsie und von Muskelsteife geeignet sind.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R, und R2 als Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Sek.butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methyl-pentyl-, 1,2,2-Trimethyl-propyloder die 1 -Äthyl-2-methyl-propylgruppe und als Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B. die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe. Ferner ist R3 als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Sek.butylgruppen, oder -R3.R3- ist als zweiwertiger gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen z.

B. die Äthylen-, Propylen-, Äthyläthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen- oder die 2-Äthyl-trimethylen-gruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Triazolo-benzodiazepine, und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI1.3
in welcher R3 oder -R3.R3- die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und die erhaltene Verbindung als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.

Als reaktionsfähige Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III können z. B. niedere Alkylester, insbesondere der Methyl- oder Äthylester, eingesetzt werden.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 1600C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel elgnen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Alkanole, z. B. Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan, und Amide, insbesondere N,N,N/,Nl,N,NX-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid. Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt, z. B. das 2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepin (vgl. Kanji Meguro und Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039). Weitere Verbindungen dieses Typus können analog hergestellt werden.

Als Oxidationsmittel für die gewünschtenfalls anschliessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxid oder Persäuren bei einer Temperatur von ca. 0 bis 70t.

Geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure oder Benzopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlor-benzopersäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem anorganischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.

Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder Perchlorsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,2 mg/kg und 4 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-25 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffes.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, und für die Elutionschromatographie wird Kieselgel, MerckQ, Korngrösse 0,05-0,2 mm, verwendet.

Beispiel 1
Eine Lösung von 5 g 2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin [vgl. Kanji Meguro und Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039(1970)] und 5 g Diäthoxy-essigsäureäthylester in 50 ml N,N,N ,N ,N ,N -Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 5 Stunden auf 1000 erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester-Äther-Petrol- äther um, wonach das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyddiäthylacetal bei 1331350 schmilzt.

Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 5 g Dimethoxyessigsäure-dimethylester das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyddimethylacetat vom Smp. 1661720.

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,00126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-1 - carboxaldehyd-diäthylacetat in je 3 ml Aceton und Methanol werden 0,13 g (0,0013 Mol) Perchlorsäure gegeben. Nach Zugabe von 5 ml Petroläther kristallisiert das Salz aus. Nach dem Absaugen erhält man 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-all 1 ,4lbenzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal-perchlorat, das sich bei 2502650 zersetzt.

Beispiel 4
Eine Lösung von 7,64 g (0,024 Mol) m-Chlor-perbenzoesäure in 140 ml Methylenchlorid wird innerhalb 15 Minuten bei 0-5O unter Rühren zu einer Lösung von 9,0 g (0,0126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal in 100 ml Methylenchlorid getropft. Im auftauenden Eisbad wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt. Dann engt man es im Vakuum ein und versetzt es mit Äther. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und zweimal mit heissem Äthylacetat gewaschen. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 [1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal-5-oxid schmilzt bei 2002020.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolobenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I,
EMI2.1
in welcher Rl und R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyloder Nitrogruppen bedeuten, und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -R3.R3- einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem anorganischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.

Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder Perchlorsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,2 mg/kg und 4 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-25 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffes.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, und für die Elutionschromatographie wird Kieselgel, MerckQ, Korngrösse 0,05-0,2 mm, verwendet.

Beispiel 1 Eine Lösung von 5 g 2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin [vgl. Kanji Meguro und Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039(1970)] und 5 g Diäthoxy-essigsäureäthylester in 50 ml N,N,N ,N ,N ,N -Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 5 Stunden auf 1000 erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester-Äther-Petrol- äther um, wonach das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyddiäthylacetal bei 1331350 schmilzt.

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 5 g Dimethoxyessigsäure-dimethylester das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyddimethylacetat vom Smp. 1661720.

Beispiel 3 Zu einer Lösung von 0,5 g (0,00126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-1 - carboxaldehyd-diäthylacetat in je 3 ml Aceton und Methanol werden 0,13 g (0,0013 Mol) Perchlorsäure gegeben. Nach Zugabe von 5 ml Petroläther kristallisiert das Salz aus. Nach dem Absaugen erhält man 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-all 1 ,4lbenzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal-perchlorat, das sich bei 2502650 zersetzt.

Beispiel 4 Eine Lösung von 7,64 g (0,024 Mol) m-Chlor-perbenzoesäure in 140 ml Methylenchlorid wird innerhalb 15 Minuten bei 0-5O unter Rühren zu einer Lösung von 9,0 g (0,0126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal in 100 ml Methylenchlorid getropft. Im auftauenden Eisbad wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt. Dann engt man es im Vakuum ein und versetzt es mit Äther. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und zweimal mit heissem Äthylacetat gewaschen. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 [1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal-5-oxid schmilzt bei 2002020.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolobenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher Rl und R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyloder Nitrogruppen bedeuten, und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -R3.R3- einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.1

in welcher R und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI3.2 in welcher R3 oder -R3.R3- die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und die erhaltene Verbindung als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4.3-a][1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-dimethylacetal herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welcher Rl, R2 R3 bZW.-R3.R3- die dort definierte Bedeutung haben, zur Herstellung ihrer 5-Oxide, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Verbindungen oxidiert.

UNTERANSPRÜCHE 3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit Wasserstoffperoxid durchführt.

4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit einer Persäure durchführt.

5. Verwendung nach Patentanspruch II und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit m Chlor-perbenzoesäure durchführt.