SU482045A3 - Способ получени производных диазепина - Google Patents

Description

3482045

изопенпил-, бутил-, изобутил-, .бутил-, пентйл-, изопентил-, 2,2-диметил-пропил-, . гексил- или изогексилгруппы, или метокси-, ЭТОКСИ-, пропокси, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентилокси-, изопентилокси, 5 2,2-диметилпролокси-, гексилокеи-, или изогексилоксигрулп .

Заместитель кольца А находитс  предпочтительно в положении 8 и  вл етс  предпочтительно фтором, бромом, нитрогруп- ю пой, трифторметилгруппой и прежде всего хлором.

Кольцо В предпочтительно незамещено ИЛ1Г. замеще но фтором, хлором или бромом в любом положении, в особенности, однако, 15 фтором или хлором в о-положении.

Предлагаемый способ получени  соединений общей формулы 1, их 5-окиси или соли с неорганическими или органическими кислотами, отличаетс  тем, что альде- 20 гид общей формулы СН-Б ... где 1 .j имеет указанное в формуле Г зн чение и кольца А и В могут быть замещены , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III или IV Т -пн -«2 Уй Ш или W где { 2 или 1 2 2 указанное в формуле I значение, и если желательно полученный реакционный продукт перевод т в его 5-окись или аддитивную соль с неорганической или органической кислотой . Процесс предпочтительно провод т в растворе, например в избытке употребл е мого алканола общей формулы П1 или ал кандиола общей формулы IV в присутстви катализатора. В качестве катализатора примен ют, например, минеральную кислоту, например серную и фосфорную, ароматическую сульфоновую кислоту, например о- или п-толуолсульфоновую , или кислоту Льюиса, например бортрифторид. Температура реакции составл етс  примерно от 20° до 17ООС (предпочтительно это температура кипени  примен емого растворител ).

Исходные вещества общей формулы Ц можно получить, если соединени  общей формулы V

X

.

(jK-Kji V где X - меркапто-, метилтиогруппа или в соответствующем случае моно- или дизамещенна  аминогруппа; Ц j указанное в формуле I значение; А и В - кольца, могут быть замещены, как указано ранее; подвергать взаимодействию с гидра- зидом бензилоксиуксусной кислоты.при тем пературе от 80° до в инертном растворителе до получени  соответствующих 1-бензил-оксиметил-4Н- S -триазоло (4,3-i а) (1,4) бензодиазепинов, которые расщепл ют бромоводородом до получени  4Н- S триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1метанолов . Полученные спирты затем окисл ют диметилсульфоксидом в присутствии дидиклогексилкарбодиимиДа и фосфорной кислотой или двуокисью марганца. В качестве окислител  дл  последующего превращени  соединений общей формулы I в их 5-окиси примен ют перекись водорода или надкислоты при температуре примерно от О до ТО-С. Подход щими надкислотами, могут быть, например, надуксусна  кислота, надбензойна  кислота или в особеннос и мхлорнадбензойна  кислота. Окислители предпочтительно примен ют в растворителе, например надуксусна  кислота в уксусной кислоте и надбензойна  кислота в галогенуглеводородах, например метиленхлориде или хлороформе. Полученные по предлагаемому способу соединени  общей формулы I затем перевод т , если желательно, также общеизвест ным путем в их аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Так, например, к раствору соединени  общей формулы I в органическом растворителе 54820 прибавл ют желаемую в каче(стве компонен та соли кислоту. Дл  взаимодействи  пред почтительно примен ют органические растворители , в которых образующа с  соль трудно растворима, чтобы отделить.ее пос ледующей фильтрацией. Такими растворител ми  вл ютс , например, метанол, просто эфир, ацетон, метилэтилкетон, ацетон-простой эфир, ацетон-этанол, метанол-простой эфир, или этанол-простой Дл  образовани  солей с соединени ми общей формулы I можно примен ть, на-пример , хлористоводородную кислоту, бромистоводородную , серную, фосфорную, метансульфоновую , этансульфоновую, 2-оксиэтансульфоновую или надхлорную кислоты. Температуры указаны в градусах Цельси  и дл  хроматографии про влени  примен ют силикагель (Мерк Ц, величиной зерна 0,05-0,2 мм); пределы кипентш употребл емого петролейного эфира от 40 до 65°G. Основанный на известной реакции предлагаемый способ позвол ет получить новы соединени , которые обладают лучшим св , ствами, чем известные соединени  подобно го действи . Пример 1. Смесь 300 мг 6-фенил-8-хлор-4Н-S - триазоло 4,3-а1 Г1р4 бензодиазепин-1-метанола, 0,57г дициклогексил-карбодиимида, 45 мг фосфорной кислоты и 3 мл абс. диметилсульфоксида перемешивают 6 дней при 25°С и еще 2 дн  при температуре от 70 до 80 Затем прибавл ют метиленхлорид, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натри , сущат ее над сульфатом магни  и выпаривают., Получают 6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло Г4,3-а 1,41бензодиазепин-1-карбоксальдегид-сырец , который раствор ют в 5 мл этанола. К полученному раствору прибавл ют 100 мг п-толуол-сульфоновой кислоты и смесь кип т т 10 час с обратным холодильником. Раствор выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в метиленхлориде , органическую фазу промывают 5%-ным раствором карбоната кали  и насыщенным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из сложного эфира уксусной кислоты-простого эфира-петролейного эфира и получают 6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло Г4,3-а1 Г 1,41 бензодиазепин-1-карбоксальдегиддиэтилацеталь с т. пл. 133-135°С. Выход 8% от теоретически paccчитaннoг o в двух стади х. Соединение 6-фенил-8-хлор-4Н )- S -триазоло 4, li4 бензодиазепин-1-метанол получают в две стадии: 1.Раствор 30 г 2-метилтио-5-фенил ,-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина и 19,8г бензилокси-ацетгидразида в 160 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 8 час до 140°С. Затем растворитель дистиллируют в вакууме и остатокраспре-д ел ют между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу отдел ют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и выпаривают до небольшого объема. 4,3-aj 1,41 бензодиазепин выкристаллизовывают; он плавитс  при температуре от 163 до 165°С, Выход 73% от теоретически рассчитанного . 2.Обработанное на первой стадии соединение (25 г) раствор ют в 20О мл лед ной уксусной кислоты и .к раствору прибавл ют 170 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь кип т т 90 мин с обратным холодильником, охлаждают до 5°С, при перемешивании довод т концентрированным раствором едкого натра до рН 6 и прибавл ют воду и метиленхлорид . Органическую фазу отдел ют, промывают ее насыщенным раствором хлорида натри , сушат ее над сульфатом натри  и выпариЪают ее. Остаток раствор ют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты метаноле (9:1), раствор фильтруют через ко1юи ну, состо щую из 150 г силикагел  (Мерк величиной зерна 0,05-0,2 мм) и колонну элюируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты метанолом. Элюат выпаривают и остаток кристаллизуют из сложного этилового эфира уксусной кислоты-простого эфрфа. Получают 6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин-1-метанол с т. пл. 209-211. Выход-73% от теоретически рассчитанного. П р и м е р 2. Аналогично второй стадии , описанной в примере 1, из ЗОО мг перекристаллизованного 6-фенил-8-хлор-4Н- 5 -триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепий-1-карбоксальдегида вместо сырого продукта получают 6-фенил-8-хлор-4Н- § триазоло 4,,4 бензодиазепин-1-карбоксальдегид-диэтилацеталь с т. пл. 133-135°С . Выход-56% от теоретически рас-считанного . Смесь из 1,3 г 6-фенил-8-хлор-411-§-триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин-1-метанола , 3,4 г двуокиси марганца и80мл бензола кип т т в течение 2 час с обратным холодильником. Затем реакционную i смесь фильтруют на слое силикагела и фнлг,7 482 трат упаривают. Остаччэк хроматографируют на силикагеле (Мерк. величиной зерна 0,063-0,2 мм) различными смес ми этил-ацетата-этанола с повышенным содержанием этанола в качестве средства дл  элюировани . Элюированные при помоши этилацетата-этанола (4:1) фракции соедин ют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата-петролейного эфи ра и получают бЦ)енил-8-хлор-4Н- S-три азоло бензодиазепин-1-карбоксальдегид с т. пл. 161-163°С. Выход35% от теоретически рассчитанного,. П р им ер 3. Аналогично второй ста дни, описанной в примере 1, из 250 мг 6-{о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- S -триазоло 4,3-а ,41бензодиазепин-1-карбоксальдегида получают 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-S -триазоло 4,,4 бензодиазепин-1-карбоксальдегид-диэтилацеталь с т. пл. 120-121,5ОС (из этилацетата-пет ролейного эфира). Выход 47% от теоретически рассчитанного. Исходный материал получают следующим образом: 1.Из 16,7 г 2 метилтио-5-(о-хлорфенил )-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина и 11,5 г гидрацида 2-(р-метоксибензилокси уксусной кислоты в 100 мл триамида гекс метилфосфорной кислоты получают аналогич но примеру 1 (перва  стади ) 1-(-р-метоксибензилокси )-метил -6-(о-хлорфенил)8хлор-4Н- S -триазоло 4,3-а l,4 бензодиазепин с т. лл. 20О-203°С (из этилацетата ). Выход- 68% от теоретически рассчитанного . 2.К. раствору 3,2 г 1-(р-метоксибензилокси )-метил -6-(о-хлорфенил)-8-ХЛОР-4Н- S -триазоло 4,3 -а 1,4 бензодиазепина в 30 мл лед ного уксуса добавл ют при25°С 48%-ной водной бромистоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 55 мин, нейтрализуют затем 30%-ны натровым щелоком и экстрагируют хлори стым метиленом. Органическую фазу отдел ют , промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают. Пер екр иста лизаци  остатка из этцлацетат-петролейного эфира дает 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- S -фиазоло 4,,4 бензодиазепин-1-метанол с т. пл. 235-237°С. Выход. 67% от теоретически рассчитанного. 3.Взвесь 1,3 г 6-(о-хлорфенил)-8-ХЛОР-4Н-S -триазоло 4,3-а 1,4 бензодис1зепин-1-метанолак 3,4 г двуокиси Mripj-iiHua в 200 мл бензола кип т т в течение 2 час с обратным холодильником. После охлаждени  нёрастворившиес  веще i ства отфильтровывают и фильтрат упаривают . Остаток после упаривани  раствор ют в этилацетате и хроматографируют на силикагеле (Мерк. ( величиной зерна 0,0630 ,2 мм), примен   при этом этилацетат как единственное средство дл  элюации и раздел   по фракци м по 80 .мл. Фракции 4-8 соедин ют и упаривают, а остаток выкристаллизовывают из атилацетат-эфир-петролейного эфира, причем получают 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- S -триазоло 4,3-а 1.4 бензодиазепин-1карбоксальдегид с т. пл. 182-189ОС. Выход 20% от теоретически рассчитанного. П р и м е р 4. Раствор 7,64г(0,024 мол ) м-хлор-надбензойной кислоты в 140мл метиленхлорида .: прибавл ют, в течение 15 минут по капл м при температуре от О до 5°С и при перемешивании к раствору 9,0 г (0,0126 мол ) 6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло 4, l,4l бензодиазепин-1-карбоксальдегид-диэтилацетал  в 100 мл метиленхлорида. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 16 час в оттаивающей лед ной ванне. Затем ее выпаривают до небольшого объема и прибавлйют простой эфир. Выпавшие кристаллы отсасывают и промывают 2 раза гор чим этиловым ацетатом. Полученна  6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло 4,,4 бензодиазепин-1-карбоксальдегид-диэтилацеталь-5-окись плавитс  при 200-202 0. Выход 68% от теоретически рассчитанного. Пример5. К раствору 0,5 г (0,00126 мол ) 6-фннил-8-хлор-4Н-S -триазоло 4,,4 бензодиазепин-1-карбоксальдегид-диэтилацетал  в 3 мл ацетона и 3 мл метанола прибавл ют 0,13 г (0,0013 мол ) надхлорной кислоты. После прибавлени  5 мл петролейного эфира соль кристаллизуетс . После отсасывани  получают 6-фенил-8-хлор-4Н-S -триазоло 4,3-a1 1,4 бензодиазепин-1-карбоксальдегид-диэтилацеталь-перхлорат , который разлагаетс  при 250-2650С. Выход -69% от теоретически рассчитанного. Предмет изобретени  1. Способ получени  производных диазепина общей формулы 1 Нг-о I NX 1х . RE-О CH-RI где Hj - водород или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода; Ro алкилгруппа с 1-4 атомами углерода или - R 2 2 двухвалентный, насыщенный , алифатический углеводород ный остаток с 2-5 атомами углер да; А и В - кольца, могут быть замещены галогеном до атомного номера 35, трифторметилгруппами, нитрогруппами, ал- кил- или алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода; или их 5-окисей или солей с неорганическими и органическими кислотами, о тличающийс  тем, что соединение общей формулы Л Ч , С-С N Н . где Hi имеет указанное в формуле I знг чение и кольца А и В; могут быть заме- Щены, как указано выше, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы Rg - ОН Яр - ОН где I о или R 2 R-2 имеют указанное в формуле значение с последующим выделением целевого продукта в свободном со сто нии в виде 5-окиси или соли известными приемами. 2.Способ по пункту 1, отличающийс  тем, что процесс провод т в избытке соединени  общей формулы JJl или IV в присутствии катализатора, 3.Способ по пункту 1, о т л и чающийс  тем, что в качестве катализатора примен ют п-толуолсульфоно- вую кислоту. 4.Способ по пункту 1, отличающийс  тем, что в качестве соединени  общей формулы Щ примен ют метанол или этанол.