DE2215939A1 - Neue Diazepinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Diazepinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2215939A1
DE2215939A1 DE19722215939 DE2215939A DE2215939A1 DE 2215939 A1 DE2215939 A1 DE 2215939A1 DE 19722215939 DE19722215939 DE 19722215939 DE 2215939 A DE2215939 A DE 2215939A DE 2215939 A1 DE2215939 A1 DE 2215939A1
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DE19722215939
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Hans Dr. 7857 Haagen; Gagneux Andre Dr. Basel Allgeier (Schweiz)
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel
CIBA-GEIGY
D 4-7453/+
221593a
Neue Diazepinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die neuen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,
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R2
L· -
(D
in welcher
R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder
-R2.R2- einen zweiwertigen, gesattigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind die 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Sauren.
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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R, als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe. R„ ist als Alkylgruppe z.B. die Propyl-, Isopropyl-, Butyl=, Isobutyl- oder Sek.butylgruppe und insbesondere die Methyl- · oder Aethylgruppe, oder -IL^.IU- ist als gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen z.B. die Aethylen-, Propylen-, Aethyläthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen- oder die 2-Aethyl trimethylen-gruppe.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl», Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken insbesondere antikonvulsiv, zentraldämpfend und muskelrelaxierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,02 mg/kg per os sowie im Strychninkrampf-Test, im Elektroschock-Test und im psychomotorisehen Elektroschock-Test an der Maus nach oraler Verabreichung feststellen. Die zentraldämpfende Wirksamkeit geht z.B. aus der Narkose-potenzierenden Wirksamkeit an der Maus nach oraler Verabreichung hervor, sie tritt jedoch im Vergleich zur antikonvulsiven Wirksamkeit weniger stark in Erscheinung. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit ergibt sich z.B. aus der Hemmung der polysynaptischen Reflexe am Kaninchen nach intravenöser Verabreichung. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. Γ3, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-0xide sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Addi-
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tionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Tranquillizers, Sedativa, Muskelrelaxantien und Antiepileptica, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, zur Herabsetzung des Tonus der quergestreiften Muskulator sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R-. Wasserstoff oder die Methylgruppe und R~ die Methyl- oder Aethylgruppe darstellt, der Ring A unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert ist oder mindestens einen der für den Ring A genannten Substituenten, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, trägt, wobei vorzugsweise mindestens einer der Ringe A und B substituiert ist. Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Gruppe solche Verbindungen, in denen R, Wasserstoff und R2 die Methylgruppe und insbesondere die Aethylgruppe darstellt, der Ring A unsubstituiert oder
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in 8-Stellung durch einen der vorgenannten Substituenten, insbesondere Chlor, substituiert ist und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, wobei mindestens einer der Ringe A und B einen der für ihn genannten Substituenten, der Ring A insbesondere ein Chloratom, trägt. Als Beispiele hochwirksamer Verbindungen aus dieser Gruppe seien das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolol4,3-a][1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal, das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal, das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]ll,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal und das 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4 !benzodiazepine-1-carboxaldehyd-diäthylacetal geannt. 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und insbesondere der bevorzugten Typen besitzen neben eigenen wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften auch Bedeutung als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmakologisch wirksamer Verbindungen.
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Nach einem ersten Verfahren stellt man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I3, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
- R1
(ID
in welcher
X eine Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono· oder disubstituierte Aniinogruppe bedeutet, R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
R,
- 0
C-CO-NH-NH,
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in welcher R„ oder -R^.R^- die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppen ist X vorzugsweise die Methylthio- oder Aethylthiogruppe bzw. die Methoxy- oder Aethoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierte Gruppen sind z.B. die o- oder p-Nitro-benzylthio- bzw. die o- oder p-Nitrobenzyloxygruppe. Als monosubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere AlkylaminogruppG, wie die Methylaminogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, wie die Benzylaminogruppe. Als disubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylaminogruppe.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 160 C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel . eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ein niederes Alkanol, das vorzugsweise mit demjenigen der Acetalgruppierung übereinstimmt, wie z.B. Aethanol oder Butanol,
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ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan und Amide, insbesondere N,N,N',N1,N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden.
Ausgangssubstanzen, die unter die allgemeine Formel II fallen, sind in der Literatur beschrieben, siehe u.a. L.H. Sternbach und E. Reeder, J.Org.Chem. ^6, 1111 (1961), S.C. Bell et al., J.Med.Chem. .5» 6^ (1962), G.A. Archer und L.H. Sternbach, J.Org.Chem. 23_, 231 (1964) und J. Farber et al., J.Med.Chem. ]_, 235 (1964). Ferner sind Verbindungen, die unter die allgemeine Formel III fallen, beschrieben, wie z.B. das Dimethoxyessigsäure-hydrazid (vgl. E.J. Browne und J.B. Polya, J.Chem.Soc. 1962, 5149). Weitere Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III können analog zu den bekannten hergestellt werden. Beispielsweise erhält man weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe X durch Reduktion der entsprechenden, in der Literatur beschriebenen 4-Oxide.
Als Oxidationsmittel für die anschliessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxid oder Persäuren
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bei einer Temperatur von ca. O bis 70 C. Geeignete Persäuren , sind z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäuren, wie Perbenzoesäure oder insbesondere m-Chlor-perbenzoesäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Peressigsäure in Essigsäure und Perbenzoesäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Nach einem zweiten erfindungsgemassen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre 5-Oxide sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren her, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in welcher R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI,
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R9 - OH R2 - OH (V) p (VI)
- OH
in welchen R9 oder -R9 .R9- die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsx^eise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Ueberschuss des eingesetzten Alkanols der allgemeinen Formel V oder eines Alkandiols der allgemeinen Formel VI, in Gegenwart eines Katalysators vorgenommen. Als Katalysator verwendet man beispielsweise eine Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, eine aromatische Sulfonsäure5 z.B. die o- oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine Lewissäure, z.B. Bortrifluorid. Die Reaktionstemperatur liegt bei ca. 20 bis 170 C, insbesondere beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können beispielsweise wie folgt erhalten werden: Man geht von Verbindungen der weiter vorne definierten allgemeinen Formel II aus und setzt sie mit Benzyloxyessigsäure-hydrazid zu entsprechenden l-Benzyloxymethyl-4H-s-triazolo[4,3-a][I54]benzodiazepinen um, die man mit Bromwasserstoff zu entsprechenden
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4H-s-Triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanolen spaltet; die erhaltenen Alkohole werden anschliessend mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Phosphorsäure oxidiert.
Die Oxidation der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ihren 5-Oxiden wurde anschliessend an das erste Verfahren beschrieben.
Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
CH -
(VII)
in welcher R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert
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sein können, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
Ti? f\
! .C-C-OH (VIII) R2-O J
in welcher R„ oder -R2-R2- die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als reaktionsfähige Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII können z.B. niedere Alkylester, insbesondere der Methyl- oder Aethylester, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 160 C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ein niederes Alkanol, das vorzugsweise dem Alkanol der Acetalgruppierung entspricht, wie z.B. Aethanol oder Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan, und Amide, insbesondere N,N,N',N1,N",N"-
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Hexamethyl-phosphorsäuretriamid. Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII sind bekannt, z.B. das 2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (vgl. Kanji Meguro und Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039). Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Die Oxidation der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ihren 5-Oxiden wurde anschliessend an das erste Verfahren beschrieben.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
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Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-Mthansulfansäure oder Perchlorsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,02 mg/kg und 4 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-25 mg eines
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erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-50% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverfö'rmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst'ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder
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Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, PoIyMthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,1 - 17o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungs· mitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien näher erläutern:
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a) 50 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 80 mg Gewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 50 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 101OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 100 mg und enthalten je 5 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 5 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 5 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd~diäthylacetal mit 268 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichma'ssig mit einer
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wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstarke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Gr'csse 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 1,0 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal und 169,0 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 10 mg Wirkstoffgehalt.
Als Wirkstoff für die Herstellung der obigen und weiterer Applikationsformen kann die gleiche Menge 6-(o-Fluorphenyl)-8~chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin- 1-carboxaldehyd-diäthylacetal, 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal, 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-lcarboxaldehyd-diäthylacetal oder 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a] [l^ibenzodiazepin-l-carboxaldehyd-dimethylacetal verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und für die Elutions-
(R) Chromatographie wird Kieselgel, Merck ^' , Korngrb'sse 0,05-0,2 mm verwendet. Der Siedebereich des verwendeten Petroläthers beträgt 40-65°.
209Oi 3/
Beispiel 1
Eine Lösung von 60,0 g 2-Methylthio-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer eü al., J.Org.Chem. 29, 231 (1964)] und 38,8 g Diäthoxyessigsäure-hydrazid in 460 ml abs. Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 6 Stunden auf 140° erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aethylacetat-Aether-Petrolä'ther um, wonach man· das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]f1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyddiäthylacetal erhält, das bei 133-135 schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete Diäthoxyessigsäurehydrazid stellt man wie folgt her:
a) 81,0 g Diäthoxyessigsäure-methylester werden in 800 ml abs. Aethanol gelöst, mit 50,0 g Hydrazinhydrat versetzt und das Gemisch 20' Stunden bei 25° stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert. Das erhaltene Diäthoxyessigsäure-hydrazid siedet bei 120-150%),005 Torr, Smp. 30-40°.
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Beispiel 2
Durch 10-stündiges Erhitzen von 15,9 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und 9,7 g Diäthoxyessigsäure-hydrazid in 100 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid auf 140 , Aufarbeitung analog Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethylacetat-Petroläther erhält man das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal vom Smp. 120-121°.
Analog erhält man
unter Verwendung von 16,7 g 2-(Methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo f4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyddiäthylacetal vom Smp. 120-121,5° (aus Aethylacetat-Petroläther);
unter Vert^endung von 14,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methyl-3H-l,4-benzodiazepin das 6-Phenyl-8~methyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal;
unter Verwendung von 17,3 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-brom-3H-l,4-benzodiazepin das 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal und
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unter Verwendung von 16,5 g 2-(Methylthio)-5-(o-methoxyphenyl)-7-chlor-3H~l,4-benzodiazepin das 6-(o-Methoxyphenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyddiäthylacetal.
Die als Ausgangsstoffe für die vorgenannten Endstoffe benötigten, substituierten 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepine sind aus den entsprechenden, im J.Org.Chem. 29, 231 (1964) beschriebenen, substituierten l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thionen analog zu dem dort für das 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin beschriebenen Verfahren herstellbar.
Weiter erhält man ebenfalls analog zu obigem Beispiel:
aus 15,7 g 2- (Methylthio) -S-methyl-S-phenyl^-chlor^H-l,4-benzodiazepin das 3-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo f4,3-a] [l^Jbenzodiazepin-l-carboxaldehyd-diä'thylacetal, Smp. 151-153 (aus Aethylacetat-Petroläther);
aus 14,2 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-fluor-3H-l,4-benzodiazepin das 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal;
aus 15,7 g 2-(Methylthio)-5-(o-tolyl)-7-chlor-3II-l,4-ben2odiazepin das 6-(o-Tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolof4,3-a)[1,4]
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benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal;
aus 14,8 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methoxy-3H-l,4-benzodiazepin das 6-Phenyl-8-methoxy-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodlazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal;
aus 16,7 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-(trifluormethyl)-3H-l94-benzodiazepin das 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal;
aus 16,7 g 2-(Methylthio)-5-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-3H-l,4-benzodiazepin das 6-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal;
aus 20,1 g 2-(Methylthio)-5-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-7-(trifluorraethyl)-3H-l,4-benzodiazepin das 6-(α,α,α-Trifluoro-tolyl)-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal, und
aus 18,4 g 2-(Methylthio)-5-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyddiäthylacetal.
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Zu den als Ausgangsstoffe benötigten, substituierten 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepinen gelangt man ausgehend von den entsprechend substituierten l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen, von denen die eine Trifluormethylgruppe enthaltenden Verbindungen in der amerikanischen Patentschrift 3.341.392 und teilweise auch in HeIv.Chim. Acta 4_5, 2226 (1962), und die übrigen vier Verbindungen in J.Org.Chem. 27,, 3788 (1962) beschrieben sind, durch Umwandlung in die entsprechenden 2-Thione und Umsetzung der letzteren mit Dimethylsulfat in methanolischer Natronlauge analog zu dem in J.Org.Chem. 2^9, 231 (1964) beschriebenen Verfahren.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 12,0 g 2-Methylthio-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und 7,0 g Dimethoxyessigsä'urehydrazid (vgl. E.J. Browne und J.B. Polya, J.Chem.Soc. 1962, 5149-5152) in 100 ml abs. Hexamethyl-phosphorsa'uretriamid wird 9 Stunden auf 140° erhitzt. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyddimethylacetal schmilzt bei 166-172 .
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Beispiel 4
Durch Umsetzung von 15,0 g 2-(Methylthio)-5-(ochlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin mit 9,7 g Diäthoxyessigsäure-hydrazid in 100 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid analog Beispiel 1 und Kristallisation des Rohproduktes aus Aethylacetat-Petroläther erhält man das 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd- diäthylacetal vom Smp. 145-146°.
Die als Ausgangsstoff benötigte 2-Methylthio-verbindung wird aus dem von L.H. Sternbach et al., J.Med.Chem. J3, 261-265 (1963) beschriebenen l,3-Dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on durch Umwandlung in das entsprechende 2-Thion und Umsetzung des letzteren mit Dimethylsulfat in methanolischer Natronlauge analog zu dem in J.Org.Chem. 29, 231 (1964) beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp. 109-111° (aus Aethylacetat-Petroläther).
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Beispiel 5
Eine Lösung von 7,0 g 7-Chlor-2-mercapto-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer und L.H. Sternbach, J.Org.Chem. 29^ 231 (1964)] und 5,7 g DiäthoxyessigsMurehydrazid in 50 ml abs. Aethanol wird 25 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und arbeitet das erhaltene Rohprodukt wie Im Beispiel 1 beschrieben auf, wonach man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a]fl,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal vom Smp. 133-135 erhält.
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Beispiel 6
Eine Lösung von 200 mg 2-(Dimethylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. J. Farber et al., J.Med. Chem. 2» 235 (1964)] und 150 mg Diäthoxyessigsäure-hydrazid in 3 ml abs. Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 10 Stunden auf 140 erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und arbeitet das Rohprodukt wie unter Beispiel 1 beschrieben auf, wonach man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin~l-carboxaldehyd-diäthylacetal vom Smp. 133-135° erhält.
Den gleichen Endstoff erhält man auch unter Verwendung folgender Ausgangsstoffe anstelle des 2-(Dimethylamino) 5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepins:
180 mg 2-Amino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. S.C. Bell et al., J.Med.Chem. _5, 63 (1962)] oder
240 mg 2-(Benzylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (gemäss britischer Patentschrift 1.023.793 oder aus dem von S.C. Bell et al., loc.cit. beschriebenen 4-Oxid analog L.H. Sternbach et al., loc.cit. herstellbar) oder
190 mg 2-(Methylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. ^6, 1111 (1961)].
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Ebenfalls in analoger Weise erhält man
unter Verwendung von 205 mg 2-Amino-5-phenyl-7-(trifluormethyl)-3H-l,4-benzodiazepin das 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)~4H-striazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal,'
unter Verwendung von 180 mg 2-Amino-5-phenyl-7-methoxy-3H-1,4-benzodiazepin das 6-Phenyl-8-methoxy-4H-s-triazolo[4,3-a] [l^lbenzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal, und
unter Verwendung von 170 mg 2-Amino-5-phenyl-7-methyl-3H~l,4-benzodiazepin das 6-Phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo[4s3~a][1,4] benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diMthylacetal.
Die drei vorgenannten Ausgangsstoffe sind z.B. nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 1.933.986, Chemical Abstracts 72^ 100772 h (1970), oder analog zur früher genannten 2-Amino-verbindung herstellbar.
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Beispiel 7
■II I Il li- ■■ I t
Ein Gemisch von 300 mg o-Phenyl-e-chlor^H-striazolo[4,3-a]fl,4]benzodiazepin-l-methanol, 0,57 g Dicyclohexyl-carbodiimid, 45 mg Phosphorsäure und 3 ml abs. Dimethylsulfoxid wird 6 Tage bei 25 und weitere 2 Tage bei 70-80 gerührt. Dann fügt man Methylenchlorid zu, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man erhält den rohen 6-Phenyl-e-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l^Jbenzodiazepin-l-carboxaldehyd, den man in 5 ml Aethanol löst. Die erhaltene Lösung wird mit 100 mg p-Toluol-sulfonsäure versetzt und das Gemisch 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit 5%-iger wässriger Kaliumcarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester-Aether-Petroläther um, wonach man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthylacetal vom Smp. 133-135° erhält.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
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a) Eine Lösung von 30 g 2-Methylthio-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer et al., J.Org.Chem. 2£, 231 (1964)] und 19,8 g Benzyloxy-acethydrazid [vgl. Th. Curtius und N. Schwan, J.prakt.Chem. [2] 51^, (1895)] in 160 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird während 8 Stunden auf 140 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das l-Benzyloxymethyl-o-phenyl-S-chlor^H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin kristallisiert aus; es schmilzt bei 163-165°.
b) Man löst 25 g der nach a) bereiteten Verbindung in 200 ml Eisessig und versetzt die Lösung mit 170 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf 5 abgekühlt, unter Rühren mit konz. Natronlauge auf pH 6 eingestellt und mit Wasser sowie Methylenchlorid versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester-Methanol (9:1) gelöst, die Lösung durch eine Säule von 150 g Silicagel (Merck^ , Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) filtriert und die Säule
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mit Essigsäureäthylester-Methanol (9:1) bis (7:3) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester-Aether kristallisiert. Man erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 209-211°.
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Beispiel 8
Eine Lösung von 2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. Kanji Meguro und Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039 (1970)] und 5 g Diäthoxyessigsäureäthylester in 50 ml Ν,Ν,Ν1,N',N",N"-Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 5 Stunden 'auf 100 erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlor idlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester -Aether-PetrolMther um, wonach das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyddia" thy !acetal bei 133 - 135° schmilzt.
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Beispiel 9 ·
Eine Lösung von 7,64 g (0,024 Mol) m-Chlor-perbenzoesäure in 140 ml Methylenchlorid wird innerhalb 15 Minuten bei 0-5° unter Rühren zu einer Lösung von 9,0 g (0,0126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-lcarboxaldehyd-diäthylacetal in 100 ml Methylenchlorid getropft. Im auftauenden Eisbad wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt. Dann engt man es im Vakuum ein und versetzt es mit Aether. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und zweimal mit heissem Aethylacetat gewaschen. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diä'thylacetal-5-oxid schmilzt bei 200-202°.
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Beispiel 10
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,00126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s~triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyddiäthylacetal in je 3 ml Aceton und Methanol werden 0,13 g (0,0013 Mol) Perchlorsäure gegeben. Nach Zugabe von 5 ml Petroläther kristallisiert das Salz aus. Nach dem Absaugen erhält man 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal-perchlorat, das sich bei 250-265° zersetzt.
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Claims (41)

  1. Patentansprüche
    Neue Diazepinderivate der allgemeinen Formel I,
    R„ -
    (D
    in welcher
    R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
    R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
    -R2-R2- einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
    sowie ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen
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    und organischen Säuren.
  2. 2. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, und R_ bzw. R2*R2 ^ie ^ort definierte Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, und ihre 5-Oxide.
  3. 3. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, und ihre 5-Oxide.
  4. 4. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor, Fluor, Brom, die Nitrogruppe oder die Trifluormethylgruppe und der Ring B unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, und ihre 5-0xide.
  5. 5. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff oder die Methylgruppe und
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    R„ die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, und ihre 5-Oxide.
  6. 6. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff oder die Methylgruppe und R„ die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert, jedoch mindestens einer der Ringe A und B definitionsgemäes substituiert ist, und ihre 5-Oxide.
  7. 7. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff und R„ die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert, jedoch mindestens einer der Ringe A und B definitionsgemäss substituiert ist.
  8. 8. 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-dimethylacetal.
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  9. 9. 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diathylacetal.
  10. 10. 4-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal.
  11. 11. 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal.
  12. 12. 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1S4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal.
  13. 13. 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolof4»3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diathylacet al.
  14. 14. 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal-5-oxid.
  15. 15. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I,
    in welcher R, und R„ bzw. Ro#R2 ^e *"m ^nsPruc^ ^- angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben,
    substituiert sein können, oder dem 5-Oxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer Verbindung der
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    allgemeinen Formel I,und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  16. 16. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe und R„ die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, oder dem 5-Oxid einer solchen Verbindung und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  17. 17. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor, Fluor, Brom, die Nitrogruppe oder die Trifluormethylgruppe und der Ring B unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  18. 18. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R^ Wasserstoff oder die Methylgruppe und R? die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, der Ring A unsubstituiert
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    oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert, jedoch mindestens einer der Ringe A und B αεί initionsgemäss substituiert ist, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, 'in welcher R-, und R„ die dort angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, sowie der 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (II)
    in welcher
    X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substi-
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    tuenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    -CO-NH-NH0 (III)
    1 j/
    R2 - 0
    in welcher R0 oder R0.R0 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gewlinschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Saure überführt.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in N,N,N1,N1,N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid durchführt.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem X die Methylthiogruppe bedeutet, R1 und R0 bzw. Ro'^2 ^"e ^m Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.
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  22. 22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem X die Dime thy lamino- oder Methylaminogruppe bedeutet, R, und R~ bzw. R„.R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem X die Aminogruppe bedeutet, R-. und R„ bzw. R„.R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem X die Benzylaminogruppe bedeutet, R, und R2 bzw. R2.R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.
  25. 25. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R, Wasserstoff bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder
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    in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III Dimethoxyessigsäure-hydrazid verwendet.
  27. 27. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III Diäthoxyessigsäure-hydrazid verwendet.
  28. 28. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
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    in welcher R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI,
    R - OH
    R2 - OH (V) ] l (VI)
    .R2-OH
    in welchen R„ oder R^-R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  29. 29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Ueberschuss der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI, in welchen R~ bzw. R2-Ro die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
  30. 30. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator p-Toluolsulfonsäure verwendet.
  31. 31. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV verwendet, in welchem R-, Wasserstoff bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B
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    unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.
  32. 32. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel V Methanol verwendet.
  33. 33. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel V Aethanol verwendet.
  34. 34. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
    NH2
    NH
    CH - R1 (VII)
    in welcher R.. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein
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    können, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    p-C-OH (VIII) 0
    in welcher R_ oder R„.R_ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  35. 35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel VII verwendet, in welchem R, Wasserstoff bedeutet, Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.
  36. 36. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in welcher R„ bzw. Ro-Ro ^e ^01 AnsPrucn 1 angegebene Bedeutung hat, einen niederen Alkylester verwendet .
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  37. 37. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in welcher R2 bzw. R2-R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, den Methyl- oder Aethylester verwendet .
  38. 38. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII den Dimethoxyessigsäure-methylester verwendet .
  39. 39. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII den Diäthoxyessigsäure-äthylester verwendet .
  40. 40. Verfahren nach Ansprüchen 19, 28 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, und R2 bzw. R2-Ro ^*"e ^m Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels Wasserstoffperoxid oder einer Persäure zu ihrem 5-Oxid oxidiert.
    209843/1179
  41. 41. Verfahren nach Ansprüchen 19, 28 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R-, und R„ bzw. R».R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels m-Chlorperbenzoesäure zu ihrem 5-Oxid oxidiert.
    WOE/at
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