DE2539114A1 - 7-substituierte 3-(aminomethyl)- 3,5-dihydro-as-triazino eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-2-(1h)-one und ein verfahren zu deren herstellung - Google Patents
7-substituierte 3-(aminomethyl)- 3,5-dihydro-as-triazino eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-2-(1h)-one und ein verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Ψ 2, Sep. 1975
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL.-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL 9 R 3 Q 1 1 A
Unsere Nr. 20 108 Pr/br
The Upjohn- Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
7-substituierte 3-(Arainomethy1)-3,5-dihydro-as-triazino-/?,3-a7/T,47benzodiazepin-2-(lH)-one
und ein Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 7-substituierte 3-(Aminomethyl)-3,5-dihydro-as-triazino/Ii,3-a7/T,£7benzodiazepin^2-(lH)-one
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen der Formel II und das Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt dargestellt werden:
609813/1022
R2
= CH2(III)
[X" =. Cl od. Br ]
CHa N
Ri
In den obigen .Formeln bedeuten R, R0 und R, Wasserstoff oder
Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R^ und Rg Alkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen als y^-Λ
den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methyipi=
perazinorest, R7 den 2-Pyridylre'st oder einen Phenylrest der
Formel
609813/1022
worin R4 Y/asserstoff, Fluor oder Chlor und R,- Wasserstoff oder
j?luor bedeuten, unter der Maßgabe, daß Rj- nicht Fluor ist,
wenn R. Chlor bedeutet, und Rg Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom,
die Trifluor- oder Nitrogruppe darstellen.
Die vorteilhafteren Produkte gemäß vorliegender Erfindung besitzen die Formel:
worin R, V/esserstoff, Chlor oder Fluor, Rc Wasserstoff oder
4 5
Fluor, unter der Maßgabe, daß R,- nicht Fluor sein kann, wenn
R. Chlor bedeutet, und E'g Chlor, Fluor, die Trifluonaethyl-
oder Nitrogruppe darstellen.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen besitzen die Formel:
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worin R''g Chlor, Trifluormethyl oaer Fluor und R. Wasserstoff,
Chlor oder Fluor bedeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I in einem inerten organischen
Lösungsmittel mit einer starken Base erhitzt und dann die resultierende Lösung mit einem Methylenammoniumchlorid oder -bro=
mit der Formel III behandelt.
Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind zum Beispiel der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest.
Die neuen Verbindungen der Fonnel II (sowie der Formeln IIA
und IIB) besitzen sedierende, Tranquilizer- und muskelentspannende
Wirkung bei Säugetieren und Vögeln.
Die sedierende Wirkung der Verbindungen der Formel II (einschließlich
HA und HB) wurde nach bekannten Standardverfahren
wie folgt ermittelt:
Kamintest; /Eed. Exp. ±, 145 (1961_^/:
Kamintest; /Eed. Exp. ±, 145 (1961_^/:
Dieser Test bestimmt die' Fähigkeit von Itäusen, einen vertikalen
Glaszylinder zu erklimmen und diesen innerhalb 30 Sekunden zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis SD50 sind 50$ der Käuse unfähig,
diesen Test zu bestehen.
Schalentest: Mäuse in Petrischalen (10 cm Durchmesser, Höhe
5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern, falls unbehandelt, sehr schnell aus der Schale. Bleiben die Mäuse mehr
als 3 Minuten in der Schale, so liegt Hinweis auf Tranquilisierung
vor. Die ED50 entspricht der Dosis der Testverbindung, bei
welcher 50$ der Mäuse in der Schale verbleiben.
Podest-Test ι Die unbehandelte Maus verläßt das Podest innerhalb
weniger als einer Minute und klettert zurück auf den Boden des Mäusekäfigs. Tranquilisierte Mause bleiben langer als 1 Minute
auf dem Podest.
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Nikotin-Antagonismus; Mäuse in Sechoergruppeti erhalten durch
Injektion die Testverbindung. 30 Kinuten später wird diesen Mäusen sowie unbehandelten Vergleichamäusen Nikotinsalicylat
in einer Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen
Überstimulierurig, das heißt (1) fortlaufende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Extensoranfällen und (3) dem Tod.
Die Verbindungen besitzen auch in Standardtests geringe antidepressive
Wirkung.
Zu den für die erfindungsgemäßen Verbindungen vorgesehenen
pharmazeutischen Verabreichungsformen gehören Formulierungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel
Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien,
Bougien und dergleichen. Als Träger und für Überzugszwecke können geeignete Verdünnungsmittel wie Kohlehydrate (Lactose),
Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Uethylcellulose und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung
von Lösungen oder Suspensionen de3 Wirkstoffs können Wasser und Öle, zum Beispiel Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Bauawollsamenöl
und Erdnußöl eingesetzt werden. Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen können zugesetzt werden.
Pur Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke,
Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreideniehl und dergleichen bereitet werden.
Als Tranquilizer und angstlösende Mittel können die Verbindungen der Formel II (einschließlich HA und IIB) in Dosen von 0,01
bis 0,3 mg/kg und vorzugsweise von 0,01 bis 0,15 mg/kg in oralen
oder injizierbaren Präparaten der vorstehenden Art verwendet werden zur Erleichterung von Spannungs- und Angstzuständen
bei Säugetieren oder Vögeln, wie diese zum Beispiel bei der Verfrachtung der Tiere auftreten. Bei größeren Tieren von
mehr als 5 kg sind die unteren Dosisbereiche angezeigt.
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Die Ausgangsverbindungen dei Formel I können gemäß der US-PS
3 236 838 und den folgenden Präparaten dargestellt werden.
Das Reagens der Formel III kann gemäß Böhme et al., Ber. 93,
1305 (i960) hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung
von N,N,N1,N'-Ietramethyldiaminomethan mit Acetylchlorid gemäß
(CH3J2N-CH2-N(CH3)2+CH3COCl->(CH3)2N=CPI2 und CH3CON(CH3)2
Cl-
oder von Bis(piperidino)methan mit Acetylchlorid gemäß
N C N ) CH3COCl ( N = CH
• H \/ >\_V ei"
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die
Ausgangsverbindung I zu einer Suspension einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel zugegeben. Als Basen können
Natriumhydrid, Ly t h ium hy dri<t, Natrium- oder Kaliumäthoxylat
und dergleichen verwendet werden. Als Suspendiermittel kann man Dirnethylformaciid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Xylole
oder dergleichen verwenden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden äquimolare Mengen an Verbindung I
und Base auf eine !Temperatur zwischen 75 und 12O0C erhitzt.
Zu der resultierenden Lösung wird nach dem Abkühlen das betreffende Kethylenammoniumchlorid der Formel III zugesetzt und
das Gemisch wird 6 bis 24 Stunden auf eine Temperatur zwischen 75 und 1.20 C erwärmt. Das resultierende Produkt der Formel II,
ein 7-substituiertes 3-(Aminomethyl)-3,5-dihydro-as-triazino-/4,3-a7/T,j/benzodiazepin--2(iH)-on,
v/ird nach bekannten Methoden isoliert, zum Beispiel durch Einengen des Reaktionsgemische,
Extraktion, Kristallisieren, Chromatographieren oder
dergleichen.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel I erfolgt
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nach folgendem Schema:
IV
NaH
+ R
YC-COOR' Ro
Rs VI
NH2-NH2 609813/1022
Präparat 1 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-inethylester
5,95 g (0,11 Mol) ITatriummethylat werden zu einer Lösung von
27 g (0,1 Mol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodia=
zepin-2-on in 200 ml Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch
wird unter Rühren auf einem Dampfbad etwa 20 Minuten erhitzt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 16,7 g (0,11 t'.ol)
Broinessigsäuremethylester in 165 ml Toluol unter Rühren und
fortgesetztem Erwärmen im Verlauf von 1 Stunde zugesetzt, Das
Gemisch wird dann noch weitere 2 Stunden erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur (etwa 25°C) stehengelassen und im Vakuum
zur trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser
gerührt, bis man eine Suspension erhält. Diese wird filtriert und der Peststoff wird zunächst aus Äther und dann aus Äthanol
kristallisiert, wobei 14,5 g (42-/0 Ausbeute) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethyl=
ester vom
Präparat 2
. 137 - 138 C erhalten werden.
7-Chlo r~5-(o-chlorphenyl)-2,3-d ihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester
5,95 g (0,11 Mol) Natriummethylat werden zu einer Lösung von
30,5 g (0,1 Mol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin~2-on
in 200 ml Dimethylformamid zugesetzt
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und das Gemisch wird etwa 15 Minuteo auf 950C erwärmt, Zu diesem
Gemisch wird eine Lösung von 16,7 g (0,11 L'ol) Bromessigsäurenfthyleeter
in 175 ml Toluol unter fortgesetztem Erwärmen im Verlauf von 55 llinuten zugegeben. Nach weiterem 6 1/4 ständigem
Erwärmen des Gemischs wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird mit 400 ml Wasser und 200 ml Äther verrührt.
Die resultierende Suspension v/ird filtriert und der Feststoff v/ird aus luethylencnlorid/Lethanol kristallisiert,
wobei 24,9 g 7-Chlor-5-(o-ehlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester
vom P. 193 - 194 C erhalten werden.
Anal. Ber. für C18H14Cl2N2O5:
Anal. Ber. für C18H14Cl2N2O5:
C: 57,31; H: 3,74; Cl: 18,80; N: 7,43-gefunden: C: 57,33; H: 4,03; Cl: 18,92; N: 7,55-
Präparat 3 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin—1—essigsäure—methylester
2,62· g (0,042 LoI) Natriummethylat werden zu einer Lösung von
10,3 g (0,038 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo=
diazepin-2-on in 100 ml Dimethylformair.id zugegeben und das Gemisch
wird etwa 25 Minuten auf 95°C erwärmt. Zu diesem Gemisch
wird eine Lösung von 6,4 g (0,042 LoI) Bromessigsäuremethyl=
ester in 65 ml Toluol unter fortgesetztem Erwärmen im Verlauf von 45 Minuten zugesetzt. Das Genisch v/ird noch 5 1/2 Stunden
erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Sodann wird zur Trockene eingeengt und der Hackstand, v/ird mit einem Gemisch
aus 150 ml 'wasser und 150 ml Äther verrührt. Die resultierende
Suspension wird filtriert und der Feststoff wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 7,9 g 5-(o-Chlorphenvl)-2,3-dihydro-2-oxo—1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-Eethylester
vom F. 166 - 167,5°C erhält.
Anal. Ber. für C10H1
Io i
C: 63,07; H: 4,41; Cl: 10,34; N: 8,17. gefunden: C: 62,87; H: 4,44} Cl: 10,38; N: 8,17-
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Präparat 4 7-Chlor-2,3-diliydro-2-oxü-5-(2,6-di±luorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 7~Chlor-1,3-dihydro-5-(2,6-difluor=
5phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 0,11 liol Natriummethylat
in etwa 200 ml Dimethylformamid wird ca. 20 Minuten auf etwa
950C erwärmt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 0,11 LoI
Bromessigsäuremethylester in etwa 200 ml Toluol im Verlauf von ca. 1 Stunde bei etwa 950C zugesetzt, dann wird noch etwa 6 .
Stunden v/eiter erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum
eingedunstet und der Rückstand wird mit etwa 500 ml Wasser verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert und
der Feststoff wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äther, Methanol, Meth^lenchlorid, Methylenchlorid/
Methanol oder dergleichen kristallisiert, wobei man den 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2,6-difluorphenyl)-1H-1,4-benzo='
diazepin-1-essigsäure-methylester erhält.
Präparat 5 7-(Trifluormethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1~essi£säure-äthylester
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 7~(Trifluormethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H~1,4-benzodiazepin-2-on
und 0,11 Llol Natriummethylat
in etwa 200 ml DimethyIformamid wird ca. 20 Minuten auf etwa
95°C erwärmt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 0,11 tlol
Bromessigsäureäthylester (VII) in etwa 200 ml Toluol im Verlauf von ca. 1 Stunde bei etwa 95°C zugegeben, wobei man dann
noch etwa 6 Stunden weiter erwärmt. Das Keaktionsgemisch wird
dann im Vakuum eingedunstet und der !Rückstand wird mit etwa 500 ml V/asser verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert
und der Feststoff wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äther, Methanol, Methylenchlorid, Methylen=
chlorid/Methanol oder dergleichen kristallisiert, wobei man den 7-(Trifluormethyl)~2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-äthylester
erhält.
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Präparat 6 7-Chlor-2,3-dihydro-ct,a-dimethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H~1,4-benzodiazepin-2-on.und
0,11 LoI Natriummethylat in etwa 200 ml Dimethylformamid v/ird ca. 20 Minuten auf etwa 950C erwärmt.
Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 0,11 EoI 2~Brom-2-methylpropionsäuremethylester
in etwa 200 ml Toluol im Verlauf von etwa 1 Stunde bei ca. 95°O zugegeben, worauf noch '
etwa 6 Stunden weiter erwärmt wird. Das Reaktionsgerasch wird dann im Vakuum eingedunstet und der Rückstand wird mit etwa
500 ml wasser verrührt. Me resultierende Suspension wird filtriert und der feststoff wird aus einem geeigneten organischen
lösungsmittel wie Äther, Methanol, Lethylenchlorid, üethylenchlorid/Lethanoi oder dergleichen kristallisiert, wobei
man die Titelverbindung erhält.
Präparat 7 7~Nitro-2,3-dihydro~2-oxo~5~(o-chlorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-propylester
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 7-Nitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und 0,11 LoI Natriummethylat in etwa
200 ml Dimethylformamid wird ca. 2^ kinuten auf etwa 95°C
erwärmt. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 0,11 LoI 2-Bromessigsäurepropylester
in etwa 200 ml Toluol im Verlauf von ca. 1 Stunde bei etwa 95°C zugegeben, worauf noch etwa 6 Stunden
weiter erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und· der Rückstand wird mit etwa 500 nl Wasser
verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert und der Peststoff wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel
wie Äther, Methanol, Methylenchlorid, kethylenchlorid/iiethanol
oder dergleichen kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 8 9-Brom-2,3-dihydro-2-oxo-5-(m-fluorphenyl)-3,& dimethyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester
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Ein Gemisch aus 0,1 Mol 9-Brom-1, 3-dihyäro-5-(iii-fluorpi:ienyl)-3-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und 0,11 KoI Natriummethylat
in etwa 200 ml Dimethylformamid wird ca. 20 Minuten auf
etwa 95 0 erwärmt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 0,11
Mol 2-Brompropionsäuremethylester in etwa 2Ou ml Toluol im
Verlauf von ca. 1 Stunde bei etwa 95°C zugegeben, worauf noch etwa 6 Stunden weiter erhitzt wird. Das Heaktionsgemisch wird
dann im Vakuum eingeengt und der Hackstand wird mit etwa 500 ml Wasser verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert
und der Feststoff wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äther, Methanol, Methylenchlorid, Methylen=
chlorid/Kethanol oder dergleichen kristallisiert, wobei man
die Titelverbindung erhält.
Präparat 9 7-i1luor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-äthyl- ·
<£,o£-dimethyl-2-oxo-1H-1,4~benzodiazepin-1-essig=
säure-methylester
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 7-Fluor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-3-äthyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und 0,11 Mol Natriummethy-Iat
in etwa 200 ml Dimethylformamid wird ca. 20 Minuten auf
etwa 95°C erhitzt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 0,11 Mol 2-Brom-2-methylpropionsäuremethylester in etwa 200 ml
Toluol im Verlauf von ca. 1 Stunde bei etwa 950O zugesetzt,
worauf noch etwa 6 Stunden weiter erhitzt wird. Das Heaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und der Hackstand wird
mit ca. 500 ml Wasser verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert und der Feststoff wird aus einem geeigneten organischen
Lösungsmittel wie Äther, Methanol, Methylenchlorid, Methylenchlorid/Methanol oder dergleichen kristallisiert,
wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 10 7-Brom-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-
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1,4~benzodiazepin~2-on und 0,11 LoI ilatriummethylat in etwa
200 ml Dimethylformamid wird ca. 20 Minuten auf etv/a 95°C erhitzt.
Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 0,11 LoI 2—
Bromessigsäuremethylester in etv/a 200 ml Toluol im Verlauf von
ca. 1 Stunde bei etwa 950C zugegeben, worauf noch etwa 6 Stunden
vielter erhitzt wird. Das Reaktionsgemische wird dann im
Vakuum eingeengt und der Hückstand wird mit etv/a 5OU ml '»Yasser
verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert und der Feststoff wird aus einem geeigneten organischen Losungsir.it;tel
wie Äther, Methanol, Uethylenchlorid, Methylenchlorid/LIethanol
oder dergleichen kristallisiert, wobei man die 'i'itelverbindung
erhält.
Präparat 11 7-Brom-2,3-dihydro-2-oxo-<2-propyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester
.
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und 0,11 KoI Natriummethylat in etwa
200 ml Dimethylformamid wird ca. 20 Linuten auf etwa 95°U erhitzt.
Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 0,11 LoI 2-Bromvaleriansäuremethylester
in etwa 200 ml Toluol im Verlauf von ca. 1 Stunde bei etv/a 950O zugegeben, worauf noch etv/a
6 Stunden weiter erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann
im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird rait etv/a 500 ml V/asser verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert
und der Feststoff wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel
wie Äther, Lethanol, Methj'lenchlorid, l-iethylenchlorid/Methanol
oder dergleichen kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält·
Nach der Vorschrift der obigen Präparate können andere 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onemit
den entsprechenden 2-Halogenalkancarbonsäurealkylestern umgesetzt werden, wobei man
weitere 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäurealkylester
der Formel V erhält. Beispielsweise kann man die
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folgenden 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-alkyl·
ester darstellen:
7-Brom-2,3~dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
7-illuor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2,6-difluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-äthylester,
2,3-I)ihydro-7-nitro-2-oxo-5-phenyl~1H-1,4-benzodiazepin-1-essie"säure-äthylester,
2, 3-I)ihydro-2-oxo-#-inethyl-5-(o-chlorphenyl)-1H-1,A-benzodiazepin-1-essigsäure-äthylester,
7-Brom-2-oxo-5-(o-broEphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo=
diazepin-1-essigsäure-äthylester,
2-0xo-0.methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-fluor-2,3~dihydro-1H-1,4-benzodIazepin-i-essigsäure-äthylester,
2-Oxo-a-ätbyl-oi,3-dimethyl-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro=
1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-iDethylester,
2-0x0-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihvdro-7-(trifluormethyI)-1H-1
,.4-benzoäiazepin-i-essigsäure-methylester,
2-0xo-a,a-diiDethyl-5-(o-chlorphenyl)-3-äthyl-2, 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin'-1-essigsäure-äthylester,
2-0xo-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,A-benzodiazepin-1-essigsäure-propylester,
7-Chlor-2-oxo-a,a-diiaethyl-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-1-essigsäure-äthylester,
7-Brom-2-oxo-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
7--b1luor-2-oxo-a,a-dimethyl-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-propylester,
2-0xo-(i-äthyl-a-methyl-5-(o-fluorphenArl)-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-isopropylester,
2-0x0-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-7-(trifluormethyl)-1H-1
,'4-benzoäiazepin-i-essigsäure-inethylester
und dergleichen.
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Präparat 12 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure~methylester
Ein Gemisch aus 6,35 g (0,0186 Mol) 7-ühlor-2,3~dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsaure-methylester,
4,42 g (0,0199 Mol) Phosphorpentasulfid und 185 ml Pyridin
wird etwa 19 stunden aia itüekfluß gekocht. Das Pyridin wird
abdestilliert, dann v/erden 100 ml kaltes V/asser zugesetzt und das Produkt wird viermal mit je 100 ml llethylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte v/erden vereinigt, mit iiatriumbicarbonatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei
man 2,5 g Kückstand erhält. Dieser Hackstand wird achtmal mit
je 250 ml siedenen Äthers extrahiert. Die Extrakte ^erden vereinigt
und konzentriert. Beim Stehen kristallisieren 2,1 g 7-Chlor-2,3-dibydro-5-phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester
vom F. 130 - 182°C aus der Lösung aus. Durch Umkristallisieren aus Äther wird der Schmelzpunkt
auf 135 bis 1370C erhöht.
Präparat 13 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2~thioxo-1K-1,4-benzodiazepin-1-ei5siiJsäure-met
hylester
Das Verfahren von Präparat 12 wird wiederholt bis zu der Stelle, an welcher man nach abdunsten des Lethylenchlorids einen
Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatographiert,
wobei nan mit 50;ό Äthylacetat/Cyclohexan eluiert.
Dabei wird der 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-esEigsäure-methylester
vom i1. 133 - 189°C
(aus Äther) erhalten.
Anal. Ber. für C18H15ClN2O2Si
Anal. Ber. für C18H15ClN2O2Si
C: 60,24; H: 4,21; Cl: 9,38; N: 7,81; S: 8,94.
gefunden: C: 6/,14; H: 4,40; Cl: 9,81; N: 7,76; S: 9,06.
Präparat 14 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester
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2533114
Ein Gemisch, aus 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5~(o-chlorpheuyl)-2,3~
dihydro-2-oxo-IH-i,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
2,3 g (0,0105 KolJPhosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird
etwa 22 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Hackstand wird in Chloroform und
100 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, dreimal mit je 50 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung
und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand (4,1 g)
wird in etwa 20 ml Methylenchlorid gelöst und an 410 g Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 5üp Äthylacetat/Methy=
lenchlorid erhält man 1,79 g 7-Ohlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2~thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester.
Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man den Ester mit . einem Schmelzpunkt von 191 - 1920C. Nach erneutem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der Ester bei 193 bis 194°C.
Anal. Ber. für C18H
C: 54,97; H: 3,59; Cl: 13,03; N: 7,12; S: 8,15.
gefunden: C; 54,82; H: 3,71; Cl: 13,15; N; 6,91; S: 8,37.
Präparat 15 5-(o-Chlorphenyl)-2T3-dihydro~2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester
Ein Gemisch aus 7,75 g (0,0225 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester,
5,3 g (0,0238 Mol) Phosphorpentasulfid und 200 ml Pyridin wircl
etwa 23 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedunstet und der Rückstand wird in Kethylenchlorid/
V/asser gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 100 ml gesättiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit. Der Rückstand.(7,3 g) wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und an 730 g Silikagel chromatographiert.
Beim Eluieren mit 60>ό Äthylacetat/Cyclohexan erhält man 4,8 g
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Produkt, welches mit Methanol verrieben, filtriert und Äther gewaschen wird. Dabei werden 3,5 g 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-metliylester
erhalten. Eine aus Methanol/Chloroform uinkristallisierte Probe
schmilzt bei 183 - '184°C.
Anal. Ber. für C13H15ClN2O2S:
C: 60,24; H: 4,21; Cl: 9,83; N: 7,81; S: 3,95-gefunden:
C: 60,11; H: 4,20; Cl: 10,06; N: 7,39; S: 9,06.
Präparat 16 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essitrsäuremethylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäüre-methylester,
0,0105 Mol Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird etwa
24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dannwird das ßeaktionsgemisch
eingeengt und der Rückstand wird in Idethylenchlorid/Wasser gelöst.
Die organische Phase wird abgesondert, reit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem KagnesiuE-sulfat
getrocknet und vom lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an dilikagel Chromatographiert, wobei man beim Eluieren
die Titelverbindung erhält.
Präparat 17 2,3-Dihydro-5-phenyl-2-thioxo-7-(trifluormethyl)-1H—1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-äthylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 7-2rifluormethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-111-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-äthylesterj
0,0105 Mol Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird etwa
24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand wird in Hethylenchlorid/Wasser gelöst.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und beim Eluieren erhält
man die Titelverbindung.
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Präparat 18 7-0hlor-«,a-dimethyl-2,3-dihydro-2-thioxo-5-phenyl~1H-1,4~benzodiazepin-1-essigsäure~
methylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 7-Chlor-a,a~dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo~5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
0,0105 Mol Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird etwa 24 Stunden am Huckfluß gekocht. Dann wird das Gemisch: eingeengt
und der Rückstand wird in Methylenchlorid/Vasser gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Lagnesiumsulfat
getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, beim Sluieren erhält man die
Titelverbindung.
Präparat 19. 7-Nitro-2,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2--thioxo-1H—1,4-benzodiasepin-1-essigsäure-propylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 7-Nitro-2,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2-0X0-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-propylester,
0,0105 kol Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird etwa 24 Stunden
am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid/wasser gelöst. Die organische
Phase v/ird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wird an Silikagel chroraatographxrt, beim Eluieren erhält man die iitelverbindung.
Präparat 20 7-Brom-3,ct-dimethyl-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 7-Brom-3,a~diffiethyl-5~(o-fluorphen}p-)~
2, 3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester,
0,0105 Hol Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird etwa 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird eingeengt und
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-19- 25391U
der Rückstand wird in Methylenchlorid/Wasser gelöst. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Lagnesiumsulfat getrocknet
und vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene rückstand
wird an üilikagel chromatographiert und beim iluieren
erhält man die i'itelverbindung.
Präparat 21 7-U1IuOr-Ct,Cü.-dimethyl-3-athyl-5~(o-ehlorphenyl)-
2,3-dihydro~2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-me
t hyle s t e r
Ein Gemisch aus 0,01 Hol 7--i?luor-5~(o-ehlorphenyl)-2, 3-dihydroa,CL-dimethyl-3-äthyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essi£:säuremethylester,
0,0105 Hol Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin
wird 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch
eingeengt und der Rückstand wird in Llethylenchlorid/Vfasser
gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und beim Eluieren erhält man die
Titelverbindung.
Präparat 22 7-Brom-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2-thioxo-
1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 7-Brom-2,3-dihydro-5-(2~pyridyl)-2-OXO-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
0,0105 kol Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird etwa 24 Stunden an.
Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand wird in taethylenchlorid/Wasser gelöst. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und beim iäluieren erhält man die iCitelverbindung.
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Präparat 23 7-3rom~2,3-dihydro--a-propyl-5-(2-pyridyl)-2--thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester
Ein Gemisch aus 0,01 ϊύοΐ 7-Brom-2,3-dihydro-Q£~propyl-5-(2-pyridyl)-2-0X0-1H-t,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester,
0,0105 Mol Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird etwa 24 Stunden am h-ückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch eingeengt
und der Bückstand wird in ilethylenchlorid/Wasser gelöst.
Die organische Phase wird abgesondert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Llagnesiumsulfafr
getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und beim Eluieren erhält
man die Titelverbindung.
Naeh-der Vorschrift der Präparate 12 bis 23 können andere
2,3~Dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-alkyl=
ester hergestellt werden, zum Beispiel die Verbindungen:
7-Brom-2,3-dihydro-5—phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
7-illuor-2,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-äthylester,
2,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-äthylester,
7~Brom-5-(o-bromphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1,4~benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
7-I1IuOr-α,α-dimethyl-5-(o-fluorphenyl)-2, 3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-propylester,
5~(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-7-brom-3-methyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester,
5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-7-(trii^pormethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester,
5-(o-ChlorphenyI)-3-äthyl-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
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7-Brom-5-(o~fluorphenyl)-2,3-ditaydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-cethylester,
7-Fluor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2--thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
5~(o-Fluorphenyl)~2,3-dihydro-7--nitro--2--thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester,
5~(o-Fluorphenyl)-2,3--dihydro-2-thioxo-7-(trilfuormethyl)-1H-1,4-benzo8idzapein-1-es3igsäure-methylester
und dergleichen.
Präparat 24 9-Chlor-3» 5-dihydra-7-phenyl-as-triazino-/?»3-a7/T,J7benzodiazepin~2-(iH)-on
Ein Gemisch aus 0,5 g (1»4 Milliinol) 7-Chlor-2,3~dihydro-5~
phenyl~2-thioxo-1II-1,4~benzodiazepin-1-essigsäure~methylester,
70 mg (1,4 Millimol) Hydrazinhydrat und 10 ml Methanol v/ird
etwa 3 3/4 Stunden am Eückfluß gekocht. Dann läßt man das Gemisch abkühlen und der sich abscheidende kristalline Niederschlag
wird auf einem Filter gesamr.elt, Ausbeute 0,280 g
zepin-2-(iH)-on vom P. 267 - 2700C.
Anal. Ber. für C17H13ClN4O;
C: 62,87; H: 4,03; Cl: 10,92; N: 17,25.
gefunden: C: 62,60; H: 3,99; Cl: 10,69; N: 17,10.
Präparat 25 9*-Chlor-7~(o-chlorphenyl)-3» 5-dihydro-as-
triazino/4", 3-^7^T,j/benzodiazepin-2-( 1H)-on
Ein Gemisch aus 1,06 g (2,7 Millimol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro~2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1~essigsäure-methyl=
ester, 0,14 g (2,7 Millimol) Hydrazinhydrat und 20 ml Methanol wird etwa 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird da3 fceaktionsgemisch
auf etwa die Hälfte seines Anfangsvolumens eingeengt und kristallisieren gelassen, wobei man nach dem Filtrieren
0,81 g 9-Chlor~7-(o~ehlorphenyl)-3,5-dihydro~as~tria=
zino^4,3-a7ZT,47-benzodiazepin-2-(1H)-on vom F. 232 - 2330C
erhält.
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Anal. Ber. für C17H12Cl2N4O:
Ci 56,84; H: 3,37; Cl: 19,74; N: 15,60.
gefunden: C: 56,35; H: 3,33; Cl: 19,92; N: 15,59-
Präparat 26 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-astriazino/4,3~a///\,47benzodiazepin-2(1H)-on
Ein Gemisch aus 0,8-g (2,03 Millimol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)·
2,3~dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methyl=
ester, 94 mg (2,03 Millimol) Hydrazinhydrat und 20 ml Methanol
wird etwa 16 Stunden am Rückfluß gekocht und dann 2 Tage
stehengelassen. Das Gemisch wird eingedunstet und der Rückstand wird in 10 ml 50?o Äthylacetat/Cyclohexan und 3 ml Methylenchlorid
gelöst und an 90 g Silikagel Chromatographiert. Beim Eluieren mit 5Ϋ° Methanol/Äthylacetat erhält man 0,441. g
des obigen Produkts, woraus beim Kristallisieren aus Äther 0,255 g 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino-,3-a7/T,j7>benzodiazepin-2(iH)-on
erhalten werden.
Präparat 27 7-(o-Chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino-Z4,3~a7ZT,47'cenzodiazepin-2(1H)-on
Ein Gemisch aus 1,5 g (4,34 Millimol) 5-(o-0hlorpheny^.)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure~methyl=
ester, 0,217 g (4,34 Millimol) Hydrazinhydrat und 20 ml Methanol wird etwa 18,4 Stunden am Rückfluß gekocht, dann auf
ca. die Hälfte seines Volumens eingeengt und stehengelassen. Man erhält 1,004 g kristallines 7-(o-Chlorphenyl)-3,5-dihydroas-triazinoZ^»3-a7Z^»47benzO(iiazePin~2(iH)~ori vom
^* 194 1960C. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid
wird der Schmelzpunkt auf 195 - 196,5°C erhöht.
Präparat 28 7-(p-Chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino-Z^-»3~a7Z^»^7'Derizo^iazeP:'-ri"*2(
1H)-on
Ein Gemisch aus 1,55 g (4,34 Millimol) 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-
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dihydro^-thioxo-IH-i^-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester,
0,199 g (4,34 Millimol) Hydrazin und 20 ml !!ethanol wird etwa
18 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Kan läßt das Reaktionsgemisch
kristallisieren, v/o bei 0,303 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial erhalten werden, das abfiltriert wird. Das i'iltrat
wird eingeengt und der Rückstand v/ird in etwa 5 ml lie thy=
lenchlorid gelöst und an 110 g Silikagel chroinatographiert.
Beim Eluieren mit Äthylacetat erhält man das 7-(o-Chlorphenyi)· 3,5~dihydro-as~triazino/4,3-a7Z^>47benzodiazePin~2(1H)-on.
Präparat 29 9-Chlor-3,5-dihydro~7-phenyl-as-triazino-Z?,3-a7ZT,47benzodiazepin-2(1H)-on
Ein Gemisch aus 1,1 g (3,03 Mllimol) 7-Chlor-2,3-dihydro~
5~phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-Eethyl=
ester, 0,142 g (3,08 Millimol) Hydrazinhydrat und 2ü nl Letha
nol wird etwa 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das
Reaktionsgeciisch eingeengt und der Rückstand wird an 240 g Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Äthylacetat
erhält man 0,5^2 g des obigen Produkts, woraus durch Umkristallisieren
aus Äther das 9~Chlor-3>5-dihydro-7-phenyl-as~
triazino/?, 3-a7Z'^»i/r^enzo^iazeP:'-rl~^(^)""on erhalten wird.
Präparat 30 9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-3,5-dihydro-astriazinoZ?»
3-a7Z^">ji7i3erizo^iazePiri~2( 1H)-on
Ein Gemisch aus 3,0 Millimol 7-Chlor-2,3-dlhydro-5-(2,6-di=
fluorphenyl)-2-thioxo-1H-i,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester,
3,0 Millimol Hydrazinhydrat und 20 ml !!ethanol
wird bis zur beendeten Umsetzung am Rückfluß gekocht. Dann
wird das Reaktionsgemisch zur i'rockene eingeengt und der Rück stand wird an Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren erhält
man die Sitelverbindung. "
Präparat 31 3,5-Dihydro-7-phenyl-9-(tril^uormethyl)-as-
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: -24-
Ein Gemisch aus 3 Millimol 2,3-Dihydro-5-phenyl-2~thioxo-7-(trifluormethyl)~1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-äthylester,
3,0 Millimol Hydrazinhydrat und 20 ml Methanol wird bis zur
beendeten Umsetzung am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird an
Silikagel chromatographiert. Beim üluieren erhält man die '£±—
telverbindung.
Präparat 32 9~Nitro-3, 5-dihydro-7~(o-chlorphenyl)-as~
triazino/4",3-a//T, 4/benzodiazepin-2(1H)-oh
Ein Gemisch aus 3,0 Millimol 7-Nitro-2,3-dihydro-5-(o-chlor=
phenyl)-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester,
3,0 Millimol Hydrazinhydrat und 20 ml Methanol wird bis zur beendeten Umsetzung am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch
zur Trockene eingeengt und der Itückstand wird an Silikagel chromatographiert. Beim Sluieren erhält man die
Titelverbindung.
Präparat 33 9-iluor-7-(o-fluorphenyl)-3,5-dihydro-astriazino/4,
3-a/^/T, 4/benzodiazepin-2( 1H)-on
Ein Gemisch aus 3r° Millimol 7-jPluor-2,3-dihydro-5-(o-fluor=
phenyl)-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methyl=
ester, 3,0 Millimol Hydrazinhydrat und 20 ml Methanol wird
bis zur beendeten Umsetzung am Rückfluß gekocht. Dann wird das lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird an Silikagel
chromatographiert. Beim Eluieren erhält man die 'J-'itelverbindung.
Präparat 34 9-Brom-3,5~dihydro-7-(m-fluorphenyl)-1,1,5-
trimethyl-as-triazino/4,3-a7Z^>j/berizodiazePin'~
2(iH)-on
Ein Gemisch aus 3,0 Millimol 7-Brom-2,3-dihydro-«,a,3-tri=
methyl-5-(m-fluorpaenyl)~2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methy!ester,
3,0 Millimol Hydrazinhydrat und 20 ml Metha=
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nol wird bis zur beendeten Umsetzung am Rückfluß gekocht. Das
Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch abgedunstet und der dabei erhaltene Rückstand wird an Silikagel ehromatographiert.
Beim Eluieren erhält man die Titelverbindung.
- 3}5—dihydro—
Präparat 35 9~Brom-7-(o-fluorph8nyl)-1,1,5-trimethyl-as-
Präparat 35 9~Brom-7-(o-fluorph8nyl)-1,1,5-trimethyl-as-
triazino/4", 3-a7/T,_4/benzodiazepin-2(iH)-on
Ein Gemisch aus 3*0 Killimol 7-Brom-5-(o-fluorphenyl)-2,3-di=
bydro-<*,a-3-trimethyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
3,0 Millimol Hydrazinhydrat und 20 ml lletha=
nol wird bis zur beendeten Umsetzung am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abgedunstet T
und der so erhaltene Rückstand wird an Silikagel Chromatographie:
Beim Eluieren erhält man die '^itelverbindung.
Präparat 36 9-Brom-3>5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino-/7i3-a7i/Tfj/benzodiazepin-2(
1H)-on
Ein Gemisch aus 3,0 Millimol 7-Brom-2,3-dihydro-5-(2-pyriüyl)-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester,
3>0 Millimol Hydrazinhydrat und 20 ml-Methanol wird bis zur beendeten
Umsetzung am Rückfluß gekocht. Das lösungsmittel v/ird
aus dem Reaktionsgemisch abgedunstet und der dabei erhaltene Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren
erhält man die Titeibverbindung.
Präparat 37 9-Brom-5-äthy1-3,5-dihydro-1-propyl-7-(2-pyridyl)-ab-triazinoi/7,3-a//T,_47benzodiazepin-2(1H-on
Ein Gemisch aus 3,0 Millimol 7-Brom-3-äthyl-2,3-dihydro-ttpropyl-5-(2-pyridyl)-2~thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,
3,0 Millimol Hydrazinhydrat und 20 ml Methanol
wird bis zur beendeten Umsetzung am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abgedampft
und dar so erhaltene Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Beim Elui^en erhält man die Titelverbindung.
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Nach der Vorschrift der vorangehenden Präparate können auch
andere 2,3-Dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäurealkylester
mit Hydrazinhydrat kondensiert werden unter Bildung weiterer 3, 5-Dihydro-as-triazino/4\ 3~a7Z^»il7benzoäiazePin"
2(1Η)-οηή zum Beispiel der Verbindungen:
9-Brom-3» 5-d.ihydro-7-phenyl~as-triazinö/4,3-benzodiazepin-2(1H)-on,
9-Pluor-3'i S-dihydro-Y
benzodiazepin-2(iH)-on, 3,5-Dihydro~9-nitro-7-phenyl-as-triazino/4,3-benzodiazepin-2(1H)-on,
3,5-Dihydro-7-phenyl-10-(tril^fuonaethyl)-as-triazino-/At3-a7/T,47benzodiazepin~2(1H)-on,
3,5-Dihydro-i,i-diäthyl-S-chlor-T-phenyl-as-triazino-/4,3-a7/T,47benzodiazepin-2(1H)-on,
9~Brom-7-(o-bromphenyl)-3,5-d ihydro-as-t riazolo/4,3-a7~
/T247benzodia2;epin-2( 1H)-on,
7-(o-Chlorphenyl)-9-fluor-1,1,5-trimethyl-3,5-dihydro-
7-(o-Ghlorphenyl)-9-fluor-3,5-dihydro-as-triazolo/^,3-s7~
/3 »j/benzodiazepin-2(1H)-on,
7-(o-Chlorphenyl)-3j S-dihydro-g-fluor-S-methyl-astriazino/4,3-a7ZT,
47benzodiazepin-2(1H)-on, 7-(o-Chlo rphenyl)-3,5-d ihyd ro-9-(t rifluo rme thyl)-astriazino/4,3-a7/T,
47benzodiazepin-2(1H)-on, 7-(o-Chlorphenyl)-5-äthyl-3, 5-dihydro-a3-triazino/4, 3-j=l7-/T,
4/benzodiazepin-2(1H)-on,
7-(o-Chlorphenyl)-3» i-dihydro-g-brom-as-triazino/i, 3-a7~
/T,47benzodiazepin-2(1H)-on, 9-Chlor-7-(o-fluorphenyl)-3,S-dihydro-as-triazino/^,3-a/-/T,_47benzodiazepin-2(
1H)-on, 9-Brom-7-(o-fluorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino/4,3-a7-
^/T,^7benzodiazepin-2(1H)-on,
7-(o-i1luorphenyl)-3,5-dihydro-9-nitro-as-triazino/4,3-a7-
-2(1H)-on,
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-27_ 25391H
7-(c-Fly.crphenyl)-3i5~dihydro-9--(trifluonnethyl)-as-triazino-Z?»3-a7Z^»i7beKzodiaaepia-2(1K)-on,
7-(p~Chlorphenyl)-9-f luor-3,S-clihydro-as-triazino/ij 3-a/-/T,.4_7benzodiazepin-2(iH)-on,
7-(p-Fluorphenyl)-3,S-dihydro-g-nitro-as-triazino/i, 3-a7-/T,_47berizodiazepin-2(1H)-on,
und. dergleichen.
Beispiel 1 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3-/Tdiffiethylaniino)-methyl7-3»
5-dihydro-as-triazino/4j 3-a7/T,_47-benzodiazepin-2(1H)-on
A. Herstellung von DimethylmethylenainnioniuEchlorid nach BÖhice
et al, Ber., 93, 1305 (1960); Arch. Pharia. 305, 612 (1972).
0,71ml (0,01 EoI) Acetylchlorid (destilliert) werden in Ye:
lauf von 2 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 1,02 g (0,01 iiol) Ν,Ν,Ν1,N'-TetramethyldiaEinonethan in 30 ml Äther
zugetropft. Die resultierende Suspension wird 25 Minuten gerührt und dann filtriert. Der farblose feststoff wird zweimal
mit je 25 ml Äther gewaschen und direkt in der nächsten Verfahrensstufe
eingesetzt.
B. 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3-/~(dimethylamine)methyl7-3,5-dihydro-as-triazino/4
> '$-aJ/jly£7benzoά±&zey)±n-2( 1H)-on
3|59 g (0,01 Mol) festes 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,5-di=-
hydro-as-triazino^/4» 3~a7ZT,i4/benzodiazepin-2( 1H)-on werden zu
einer Suspension von Natriumhydrid (57/^ ige Dispersion in Lineralöl,
421 mg bezw. 0,01 tiol, dreimal mit je 10 ml Petrol=
äther vom Siedebereich 30 bis 600C gewaschen) in 50 El Dirne=
thylfonnamid zugesetzt und das Gemisch wird auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Die resultierende braune Lösung wird auf
ca· 400C abgekühlt, dann wird frisch bereitetes Dimethylme=
thylenammoniumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand
wird in Chloroform/Wasser gelöst, die wässrige Phase wird einmal
mit Chloroform extrahiert und die vereinigte organische
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lösung wird zweimal mit Wasser, dann einmal mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Eagnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (4,4 g) zeigt
ein NLPl-Spektrum (CDCl,), das mit dem NMR-Spektrum des nachstehend
erhaltenen reinen Produkts gut vergleichbar ist.
Das Rohprodukt (4,4 g) wird mit 2 χ 200 ml siedenden Petroläthers
(30 bis 6O0C) extrahiert. Lan'erhält 4 g Rückstand A.
Der Extrakt wird auf 15 ml eingeengt und kristallisieren gelassen,
wobei man 50 mg 9-Ohlor-7-(o-chlorphenyl)-3-/""'(di=
methyiamino)methyl7-3> 5-dihydro-as-triazino/^i, 3-a7/T»Ajtenzo=
diazepin-2(1H)-on vom F. 141 - 143°C erhält. Beim Umkristallisieren
aus Skellysolv-e B-Hexanen und einem Tropfen Äther erhält
man 35 mg des reinen Produkts vom F. 142 - 143°C.
Der Rückstand A wird mit 4 χ 100 ml siedenden Äthers extrahiert
(Rückstand 0,45 g), dann wird der Extrakt eingeengt und angeimpft,
wobei man 1,416 g Feststoff B vom F. 122 - 129°C (trüb) und J?iltrat B erhält. Der Peststoff B wird mit 8 χ 200 ml
siedenden Skellysolve B-Hexanen extrahiert (Rückstand 0,31 g)i
dann wird bis zur l'rübung eingeengt und kristallisieren gelassen.
Hierbei erhält man 0,573 g blaßgelber Prismen vom JP. 140 - 1410C. Zweite .Fraktion: 0,102 g mit gleichem Schmelzpunkt
.
Das Ätherfiltrat B wird eingeengt, der Rückstand wird achtmal mit je 200 ml Skellysolve B-Hexanen extrahiert, die Extrakte
werden vereinigt, filtriert und das Piltrat wird bis zur i'rübung
konzentriert, mit Äther geklärt und angeimpft, wobei man 0,261 g Produkt vom F. I40 - 141°C erhält (Ausbeute 245* bezw.
0,994 g).
Anal. Ber. für C20
C: 57,70; H: 4,60; Cl: 17,03;.N: 16,82.
gefunden:C: 57,80; H: 4,30; Cl: 17,03; N: 17,07.
609813/1022
Beispiel 2 9-Chlor-7-phenyl-3-Z~(dime'tllylamino)metilyl/~5>5--dihydro-as-triazino/4*,3-a7/T,j7benzodiazepin-2(1H)-on
Nach der Vorachrift. von Beispiel 1 wird 9-Chlor-7-phenyl-3,5-dihydro-as-triazino/4"»3-a7/T,_47benzodiazepin-2(
1H)-on mit frisch, bereitetem MmethylmethylenaEmoniumchlorid behandelt,
wobei man das 9-Chlor-7-phenyl-3-/~(dimethylamine)methyl7-3,5-dihydro-as-triazino/4",3-a7/T,47benzodiazepin~2(1H)~on
erhält.
Beispiel 3 9-Chlor~7~(2,6-difluorphenyl)-3-/~(dimethylamine)-methyl/3,5-dihydro-as-triazino/^i,3-a7/T,47benzo=
diazepin-2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Chlor-7-(2,o-di=>
fluorphenyl)-3, 5-dihyd ro-as-triazino/4j 3-aTZT, 47benzodiazepin-2(iH)-on
mit frisch bereitetem Dimethylmethylenaminoniuin=
Chlorid behandelt, wobei man das 9~Chlor-7—(2,6-difluorphenyl)-3-/~(dimethylamino)methyl7-3j
5-dihydro-as-t riazino/4>
3-a7~ /T,_47benzodiazepin-2( 1H)-on erhält.
Beispiel 4 9-Φrifluomethyl)-7-phenyl-3-/~{dimethylamine)-methyl7-3»
5-dihydro-as-triazino/4,3-^7/T,47~
benzodiazepin-2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-(^rifluormethyl)~
7-phenyl-3i 5-dihydro-as-triazino/?, 3-£[7ZT,J:7benzodiazepin-2(1H)-on
mit frisch bereiteten Dimethylmethylenammoniumchlorid
behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 5 9-Nitro-7-(o-chlorphenyl)-3-/~(dimethylamino)-methyl7-3,5-dihydro-as-triazino/4,3-a7/T,4/~
benzodiazepin-2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Nitro-7-(o-chlor=
phenyl)-3,5-dihydro-as-triazinoi/4»3-^7ZT,J:7benzodiazepin-2(1H)-on
mit frisch zubereitetem Dimethylmethylenammoniumchlarid be-
609813/1022
handelt, wobei man die 'i'itelverbindung erhält.
Beispiel 6 9-^luor-7~(o-fluorphenyl)-3~/~(dimethylamine)-
benzodiazepin-2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Fluor-7-(o-fluor=
phenyl)-3, S-dihydro-as-triazino/?, 3-a7/T,47benzodiazepin-2(1H)-on
mit frisch zubereitetem Dimethylinethylenacnonium=
chlorid behandelt, wobei can die Titelverbindung erhält.
Beispiel 7 9-Brom-7-(o-fluorphenyl)-3-/~(dimethylamine)-methyl/~3
> S-dihydro-as-triazino/?, 3-a//T,_47-benzodiazepin-2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-ürora-7-(o-fluor=
phenvl)-3,5-dihydro-as-triazino/4j 3-a7/T,_47benzodiazepin-2(1H)-on
mit frisch zubereitetem DimethylmethylenainBionium=
chlorid behandelt, wobei man die -L'itelverbindung erhält.
Beispiel 8 9-Brom-7-(2-pyridyl)-3-/~(dimethy!amino)methyl7~
3,S-dihydro-as-triazino/i,3-a7/T,jt7benzodiazepin-2(iH)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Brom-7-(2-pyridyl)-3,
S-dihydro-as-triazino/?, 3-a/'£\i, 4/benzodiazepin-2( 1K)~on
mit frisch zubereitetem Dimethylmethylenammoniumchlorid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 9 N-Methyl-N-äthylmethylenammoniumchlorid
Zu N, N'-Dimethyl-NjII'-diäthyldiaminomethan in Äther wird eine
äquimolare Menge Acetylchlorid zugegeben, wobei man eine Lösung
der Titelverbindung erhält, die in Beispiel 10 verwendet wird.
Beispiel 10 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3-/~(äthylmethyl-
amino)methyl7-3,5-dihydro-as-triazino/?,3-a/-/T,47benzodiazepin—2(1H)-on
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25391U
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Ghlor-7-(o-chlor= phenyl)-3iS-dihjidro-as-triazino/i,3-a7ZT,j|7benzodiazepin-2(1H)-on
mit frisch zubereitetem N-Methyl-N-äthylmethylen=
animoniumchlorid behandelt, wobei man die J-'itelverbindung erhält .
Beispiel 11 Diät hy line thylenainnioniuinchlo rid
Zu N,N,N1,N'-Tetraäthyldiaminomethvn in Äther wird eine äcuimolare
Menge Acetylchlorid zugegeben. Nach i/2 ständigem jxiihren
v/ird der sich abscheidende farblose Feststoff abfiltriert, wobei man die Titelverbindung erhält, die im folgenden Beispiel
eingesetzt wird.
Beispiel 12 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3-/~(diäthylamino)-methyl7-3»5-dihydro-as-triazino/4,3-a7//T,j47-benzodiazepin-2(-1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-ChIOr-?-(o-chlcr=
phenyl)-3,5-dihydro-as-triazino/4,3-a//T}^7benzodiazepin-2(lH)-on
mit frisch zubereitetem Mäthylmethylenarnmoniuiichioric
behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 13 Dipropylmethylenammoniumchlorid
Zu N,N,N1,N'-Tetrapropyldiaminoinethan in Äther wird eine äquiniolare
Menge Acetylchlorid zugegeben. Nach 1/2 stü.ndigeü- führen wird der sich abscheidende farblose feststoff abfiltriert,
wobei man das Oipropylmethylenanmoniumchlorid erhält, das im
nächsten Beispiel verwendet wird.
Beispiel 14 9-(Trifluormethyl)-T-phenyl-^-/"" (dipropylamino)
methyl7-3» 5-dihydro-as-triazino/4,3-a7/T, KJ-benzodiazepin-2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9~(Trifluormethyl)-T-phenyl^tS-dihydro-as-triazino/ijS-a/^/T,
4_7benzodiazepin-2(1H)-on mit frisch zubereitetem DipropylmethylenaEmonium-
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chlorid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 15 I-Kethylenpiperidiniumchlorid
Zu Dipiperidinomethan in Äther wird eine äquimolare Menge
Acetylchlorid zugegeben. Nach 1/2 stündigem Rühren wird der sich abscheidende farblose Feststoff abfiltriert, wobei man
das 1-kethylenpiperidiniumchlorid erhält, das im nächsten
Seispiel verwendet v/ird.
Beispiel 16 9-ivluor-7-(o-fluorphenyl)-3-(piperidinomethyl)-
3,S-dihydro-as-triazino/i,3-a7/T,47benzodiazepin-2(1H)-On
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-fluor-7-(o-fluor=
phenyl)-3, 5-dihydro~as-triazino,/4» 3-a7//T,_47benzodiazepin-2( 1H)-on
mit frisch zubereitetem 1-Itethylenpiperidiniumchlorid behandelt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 17 · 9-Chlor-7-phenyl-3-(piperidinomethyl)-3»5-dihydroas-triazino/4i3-a7/T,
47benzodiazepin-2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Chlor-7~phenyl-3j5-dihydro-as-triazino/4j3-a7Z^»l/t5enzo^iazePin""2(
1H)""on mit
frisch zubereitetem 1-Methylenpiperidiniumchlorid behandelt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
'■o
Beispiel 13 9-Chlor-7-(o-chlorphienyl)-3-(piperid inome thyl)-
3, 5-dihydro-as-triazino/4> 3-a7^»i7benzodiazePia~
2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 v/ird 9-Chlor-7-(o-chlor= phenyl)-3,5-dihydro-as-triazino/4,3~a7/T,^7benzodiazepin-2(f1H)-on
mit frisch zubereitetem 1-üethylenpiperidiniumchlorid
behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 19 9-Brom-7-(2-pyridyl)-3-(piperidinomethyl)-3,5-dihydro-as-triazino,/4",
3-2(1H)-on
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-33- 25391U
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Brom-7-(2~pyridyl)-3,5-dihydro-as-triazino/4,3--a7/T,j7ben2odiazepin-2(1H)~on
mit frisch zubereitetem 1-Methylenpiperidiniumchlorid behandelt,
wobei man die iitelverbindung erhält.
Beispiel 20 4-MethylenmorpholiniuKchlorid
Zu Dimorpholinomethan in Äther wird eine äquimolare Menge
Acetylchlorid zugegeben. Nach 1/2 stündigen führen v/ird der
sich abscheidende farblose feststoff abfiltriert, wobei nan
4-Methylenmorpholiniumchlorid erhält, das im nächsten Beispiel
verwendet v/ird.
Beispiel 21 9-Nitro-7-(o-chlorphenirl)~3~(morpholinomethyl)-
3, 5-dihydro-as~triazino/7, j-aj/li,j^benzodlazepln-2(1H)-On
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Nitro-7~(o-chlorphenyl)-3»
5-dihydro-as-triazino/i,3-a7censodiazepin-2(1H)-on
mit frisch zubereiteten: 4-Kethylennorpholiniumchlorid behandelt,
wobei man die iitelverbindung erhält. + /T,47
Beispiel 22 1-Methylenpyrrolidiniumchlorid
Zu Dipyrrolidinomethan in Äther wird eine äquimolare Lenge
Acetylchlorid zugegeben. Nach 1/2 ständigen? Rühren wird der sich abscheidende farblose Peststoff abfiltriert, wobei man
i-tlethylenpyrrolidiniumchlorid erhält, das im nächsten Beispiel
verwendet wird. · '
Beispiel 23 9-Brom-1,1,5-trimethyl-7-(o-fluorphenyl)-3-(pyrrolidinomethyl)-3,5-dihydro-as-triazino-/3»3~a7Z7,47benzodiazepin~2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Brom~1,1,5-trimethyl-7~(o-fluorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino/4,3-ji7ZT,47benzodia=
zepin-2-f1H)-on mit frisch zubereitetem 1-Methylenpyrrolidinium=
Chlorid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
609813/1022
Beispiel 24 4-Methyl-i-methylenpiperaziniumchlorid
Zu Bis(4-ffiethylpiperazino)methan in Äther wird eine, äquimolare
Menge Acetylchlorid zugegeben. Nach 1/2 stündigem Rühren wird der sich abscheidende farblose Feststoff abfiltriert, wobei
man das 4-kethyl-1~methylenpiperaziniumchlorid erhält, das im
nächsten !Beispiel eingesetzt wird.
Beispiel 25 9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-3-/~(methyl-
piperazino)methyl7-3> 5-dihydro-as-triazino/4,3-a7~
/Ί fA/benzoä±aze-p±n-2( 1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9-Chlor-7-(2,6-di= f luorphenyl)-3» S-dihydro-as-triazino/"?» 3-a///\,jl/benzodiazepin-2(1H)-On
mit frisch zubereitetem 4~Methyl-1-methylenpiperaziniun
Chlorid behandelt, wobei man die. i'itelverbindung erhält.
Beispiel 26 Diisopropylmethylenammoniumchlorid
Zu NiN1N1,Nt-Tetraisopropyldiaminomethan in Äther v/ird eine
äquiEolare Menge Aeetylchlorid zugegeben. Nach 1/2 stündigem
Hiihren wird der sich abscheidende farblose u'eststoff abfiltriert,
wobei man das Diisopropylmethylenairinoniumchlorid erhält,
das im nächsten Beispiel verwendet wird.
Beispiel 27 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3-/~(diisopropylamino)-methyl7-3,
5-dihydro-as-triazinoi/4\3-a//T,_47~
benzodiazepin-2(1H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 v/ird 9-Chlor-7~(o-chlor=
phenyl)-3j5-dihydro-as-triazino/?, 3-a/Z^>i7benzod-iazePin""2( 1H)-on
mit frisch zubereitetem Diisopropylmethylenammoniumchlorid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift der vorangehenden Beispiele werden weitere 3-/~(substituierte-Amino)methyl7-3,5-dihydro-7-substituierteas-triazino/i,3-a7/T,47benzodiazepin-2(1H)-one
hergestellt, zum Beispiel die Verbindungen:
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9-Chlor-7-phenyl-3~(E:orpholinometfciyl)-3» 5-dihydro-astriazino/4*,3-a7ZT,^/benzodiazepin-2(1H)-on,
7-(o-Chlorphenyl)-3-/ (dimethylamine)ßethyl7-3,5-dihydroas-triazino/?,3-a/'benzodiazepin-2(1H)-on,
ZIifb7
9-Nitro-7-phenyl-3-Z~(diäthylamino)methyl7-3» 5-dihydro-astriazino/4",3-a7/T, 4/benzodiazepin-2(iH)-on,
9-Nitro-7-(o-chlorphenyl)-3-/~(dipropylamino)E:ethyl7~
3,5-äihydro-as-triazino/4»3-a7/T,_47'Denzodiazepin-2(iH)-on, 9-Chlor-7-(o-fluorphenyl)-1,1,5-trimethyl-3-(piperidinomethyl)-3>5-dihydro-as-triazino/^,3-£/^T,4/zbenzodiazepin-2(1H)-On,
9-Nitro-7-phenyl-3-Z~(diäthylamino)methyl7-3» 5-dihydro-astriazino/4",3-a7/T, 4/benzodiazepin-2(iH)-on,
9-Nitro-7-(o-chlorphenyl)-3-/~(dipropylamino)E:ethyl7~
3,5-äihydro-as-triazino/4»3-a7/T,_47'Denzodiazepin-2(iH)-on, 9-Chlor-7-(o-fluorphenyl)-1,1,5-trimethyl-3-(piperidinomethyl)-3>5-dihydro-as-triazino/^,3-£/^T,4/zbenzodiazepin-2(1H)-On,
9-Trifluonaethyl-7~phenyl-5-Eiethyl-3-(pyrrolidinomethyl)-3,5-dihydro-as-tria7Jino/?,
3-^7/T,_47benzodiazepin-2( 1H)-on,
9-Trifluonnethyl-7-(o-fluorphenyl)-3-/~(diäth;/lanino)-
2(iH)-on,
9-i1luor-7-(o-chlorphenyl)-5-Eethyl-3~(Eiorpholinomethyl)-'
3,5-dihydro-ae-triazino/4,3~a7/T,47benzodiazepin-2(1H)-on, 9-3roin-7-(o-fluorphenyl)-3-</~(4-nethylpiperazino)iaethyl7+" 3, S-dihydro-as-triazinoZ?, 3-a/i/'T,J-7benzodiazepin-2( 1H)-on, 9-Brom-7-phenyl-3-(pyrrolid inome t hyl)-3,5-d ihyd ro-as-
3,5-dihydro-ae-triazino/4,3~a7/T,47benzodiazepin-2(1H)-on, 9-3roin-7-(o-fluorphenyl)-3-</~(4-nethylpiperazino)iaethyl7+" 3, S-dihydro-as-triazinoZ?, 3-a/i/'T,J-7benzodiazepin-2( 1H)-on, 9-Brom-7-phenyl-3-(pyrrolid inome t hyl)-3,5-d ihyd ro-as-
triazinoZ4i3-a7/T,_4/benzödiazepin-2(iH)-on,
9- Broia-7-(o-bromphenyl)-3-/~(dimethylaEino)methyl7-3,5-
dihydro-as-triazino/4,3-a7/T,47benzodiazepin-2(1H)-on,
8-Chlor-7-phenyl-1,1-diäthyl-3-/~(dimetb.ylamino)metb.yl7-
3,5-dihydro-as-triazino/i,3-^7//T,47benzodiazepin-2(iH)-on,
9-illuor-7-(o-chlorphenyl)-1,1-dimethyl-3~Z~(dimethylamino)-methyl7-3,
5-d ihyd ro-as-triazino^?, J>-a//J\ y&J benzo al&ze^in-2(1H)-OJi,
9-(Trifluormethyl)-7-(o-chlorphenyl)-5-methyl-3-/diäthylamino)methyl7-3,5-dihyöro-as-triazino/4,3-a7ZTii;7benzodiazepin-
2(1H)-on,
9-Brom-1,1-dimethyl-3-/~(dimet hy!amino)methyl7-7-(2-pyridyl)-
und dergleichen
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Claims (12)
- Patentansprüche:worin R, RQ und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-rest mit 1 bis 3 C-Atomen, R1 und R0 einen Alkylrest mitR 1 bis 3 C-Atomen oder die Gruppierung „• 1 zusammeneinen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methyl· piperazxnorest, R„ einen 2-Pyridyl oder einen Phenylrest der allgemeinen Formelworin Rj. ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R,-ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen, wobei R,- keinwenn R1. Chlor ist, undFluor istChlor-, Fluor- oder Bromatom Nitrorest bedeuten.R09813/102?g ein Wasserstoff-, den Trifluormethyl- oder
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, RQ und R ein Wasserstoffatom, R. und R einen Methylrest, Rg ein 9-Bromatom und R einen 2-Pyridylrest bedeuten, nämlich 9-Brom-7-(2-pyridy1)-3-/Tdimethylamino)methyl7-3,5-dihydro-as-triazino/IT,3-a7/T,47benzodiazepin-2(lH)-on.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel1 IAworin R1^ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, R_ ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei R^ kein Fluor ist wenn R21 Chlor ist, und R'g ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder den Trifluormethyl- oder Nitrorest bedeuten.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel609813/ 1022worin RV ein Chlor- oder Pluoratom oder den Trifluormethylrest und R2, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeuten.
- 5. Verbindung nach Anspruch 4, worin Rj, und RV ein Chloratom bedeuten, nämlich 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3-/Tdimethylamino)methyl7-3j5-dihydro-as-triazino/ir,3-a7-/1,47benzodiazepin-2(IH)-on.
- 6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R2, ein Wasserstoff atom und RV ein Chloratom bedeuten, nämlich 9-Chlor-7-phenyl-3-/Tdimethy lamino )methyl7-3,5-dihydro-as-triazino/4~,3-a7-/T, 47benzodiazepin-2(IH)-on.
- 7. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2. und R ein Fluoratom und R1/- ein Chloratom bedeuten, nämlich 9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-3-/Tdimethylamino)methy17-3,5-dihydroas-triazino/?,3-a7/T,47benzodiazepin-2(lH)-on.609 813/1022
- 8. Verbindung nach Anspruch 3, worin Rj. und R1. ein Wasserstoff atom und R'g den Trifluormethylrest bedeuten, nämlich 9-(Trifluormethyl)-7-phenyl-3-/Tdimethylamino)methyl7-3 ,S-dihydro-as-triazino/^f, 3-a7/T, ^benzodiazepine (IH) -on.
- 9. Verbindung nach Anspruch 3, worin Rj, ein Chloratom, R,-ein Wasserstoffatom und R*g den Nitrorest bedeuten, nämlich 9-Nitro-7-(o-chlorphenyl)-3-/Tdimethylamino)methyl7-3,5-dihydro-as-triazinoA",3-a7/T,47benzodiazepin-2(IH)-on.
- 10. Verbindung nach Anspruch 4, worin Rj. ein Pluoratom und RV ein Fluoratom bedeuten, nämlich 9-Fluor-7-(o-fluorphenyl)-3-/Tdimethylamino)methyl7-3,5-dihydro-astriazino^¥,3-a7/T,47benzodiazepin-2(lH)-on.
- 11. Verbindung nach Anspruch 1, worin/Rl
-N einen Piperidinorest, R, Rn und R, ein Wasserstoff-R ■ u Datom, R„ einen Phenylrest der Formelworin R^ ein o-Chloratom und R,- ein Wasserstoffatom sind , und R/- ein 9-Chloratom bedeuten, nämlich 9-Chlor-3-(piperidinomethyl)-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino-/zr,3-a7/T,47benzodiazepin-2(lH)-on60981 3/ 1 022-HO- - 12. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Iworin R, Rq, R·*, R,- und R7 die vorstehend angegebene !Bedeutung besitzen, mit einer starken Base in einem inerten organischen Lösungsmittel unä dann mit einer Verbindung der Porr.el IIIN = CH,
XIIIworin R. und Rp die vorstehend angegebene .Bedeutung bes_itzen und X Chlor oder Brom darstellt, auf eine Temperatur zwischen 75 und 1200C erhitzt.13v Verfahren nach Anspruch I2,dadurch gekennzeichnet, daß men als starke Base ITatriuchydrid verwendet.-IH/ Verfahren nach Anspruch 1.2,dadurch gelcennzeichnet-, dafis man als Reagens III Dinethylinethylenannoniujachlorid verwendet.609813/1022- Ill -5v Verfahren nach .Anspruch 1p jdadurch gekennzeichnet, daß man als AusgangsEaterial 9-0hlor-7-(o-chlorpher:7i)-3» 5-dihydro-, 47benzodiazepin-2(iH)-onFür: The Upjohn CompanyKalamazoo, Mich., V.St.A.Dr.Prörtr.Beil Reel-tsanwalt609813/102 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/505,507 US3933816A (en) | 1974-09-12 | 1974-09-12 | 3-(Substituted aminomethyl)-7-substituted-3,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,5]benzodiazepines |
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| DE2539114A1 true DE2539114A1 (de) | 1976-03-25 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| OHN | Withdrawal |