DE2262653A1

DE2262653A1 - Neue 7-substituierte 3,5-dihydro-astriazino- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, deren 6-oxyde und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2262653A1
Application number: DE2262653A
Authority: DE
Inventors: Jacob Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1972-01-03
Filing date: 1972-12-21
Publication date: 1973-07-19
Also published as: FR2183655A1; BE793629A; NL7300054A; JPS4876896A; CA973880A; AU463617B2; JPS5611704B2; CH592068A5; FR2183655B1; US3818003A; GB1388439A; CH576474A5; AU5014172A; ZA728795B; AR194638A1; GB1388438A

Description

-Al·,-·'" ■' " ·'" '. , ..._M, 18.Doz.1972

F.; _t · _t. .V, AVJH-HuCHSf

Unsere Kr. 18 374

The Upjohn Company
Kalamazoo (Mich., V.St.A.)

Neue 7-substituierte 3_y5-Dihydro-as-triazino-/~4,3-a7/""1,47^ enz ο diazepine, deren 6-Oxyde und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die neuen 7-substituiert en S^-Dihydro-as-triazino- </~4,3-g7"~ /~1,47^ snz ο diazepine gemäß vorliegender Erfindung und ihre 6-Oxyde werden durch die folgenden allgemeinen Formeln I und II wiedergegeben, während die als Zwischenprodukt auftretenden

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Z -

5-subGtituierten 2,3-J)ihydro-2-thioxo-UI-i,4-benzoäiazepin-1 ess.igaäure-alkylenter der allgemeinen ioriael III folgen:

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COORc

III

In obigen Pormeln bedeuten R, R₁ und R_? vVasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R, stellt V/asserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxyl-, Acetoxy- oder Propionyloxygruppe dar, R. und Rp- bedeuten Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine Nitro-, Cyan-, Amino-, Irifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppe, deren Kohlenstoffketteni bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, R,- bedeutet den Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, Ji'uryl-, Pyrrolyl-, Thienyl- oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der .Formel

Lg, worin R₇ und R₃ die gleiche Bedeutung wie für R. und 1L· angegeben besitzen, Rq. bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Z bedeutet Sauerstoff oder Schwefel.

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Beispiele für Alkylrcste gernäJä vorliegender Beschreibung find Methyl, Äthyl, Propyl und laopropyl, als liaiogenatome seien i'luor, Ühlor und .Brom genannt, und als Alkoxyreste der 1/iethoxy-, Athoxy-, Propoxy- und Isopropoxyrest. Als Alkylthioreste werden der luethylthio-, Athylthio-, Propylthio- und Isopropylthiorest genannt, als Alkylsulfinylreste der Iviethylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Propylsulfinyl- und Ioopropyl-su2finylrest. Als Alkylsuifonylreste seien der L'ethylsulf onyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- und Isopropyloulfonylrest, als Alkanoylaminoreste der -^onnylamino-» Acetylamino- und !''ropionylaminorest genannt. Als Dialkylaminoreste werden der Dimethylamine»-, Diäthylamino-, Kethyläthylamino-, M e t h y 1 propyl amino-, Ä t hy 1 ρ r ο j;-y 1 a in i η ο -, Dipropylamino-, Diisopropylarr.inorest und dgl. aufgeführt, als Cycloalkylreste '!er Cyclopentyl-, Cyclohexyl-- und Cycloheptyl-, als Cycloalkenylreste der 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 1"Cycloheptenyl-, 2-Cyclopentenyl-, ^-Cyclohexenyl-, 2-0ycloheptenyl™, 3-Cycloperitenyl-, 3~^yclohexenyl-, 3-Cycloheptenyluηd 4-Cy c 1 οhept eny 1 rest.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formeln I, II und III können in nicht-protonierter i'orro (als freie Basen) oder in der protonierten iiⁿorm (als iiäureadditionssalze) vorliegen, je nach dem pH-wert des Iv.ilieus. Sie bilden beständige Protonate, d.h. pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze, beim Ansäuern der freien Base mit geeigneten, pharmakologisch zulässigen Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Hexinsäure, Phenylbuttersäure, Naphthoesäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pacioesäure, Llethansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Zitronensäure, Milchsäure und dgl.

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Umgekehrt können die freien Basen der Formeln I, II und III aus den Salzen (z.B. dem Kydro'chlorid oder Sulfat) durch Neutralisieren mit einer Base wie Natriumhydroxyd,. Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Trocknen des Extrakts, z.B. mit wasserfreiem Natriumsulfat, und Abdampfen des Lösungsmittels, gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen der Formeln I, II und III und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze besitzen sedierende., hypnotische, krampflösende, Tranquilizer- und muakelentspannende Wirkung .bei Säugetieren und Vögeln» Sie eignen sich als Futterzusätze zur Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit und der Futterausnutzung bei Vieh und Geflügel, zur Erhöhung der Ivii3.chproduktion bei Säugetieren und der Eierproduktion bei Vögeln.

Die sedierende Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen wurde durch folgende Tests an Mäusen nachgewiesen:

Kaminteat; (Led. Exp. .4, 145 (1961):

Der Test bestimmt die Fähigkeit von Läusen, innerhalb 3o Sekunden in einem vertikalen Glaszylinder hochzuklettern und diesen zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 5o$ der Läuse nicht.

Schalentest:

Unbehandelte Läuse in Petrischalen (io cm Durchmesser, 5 cm Höhe, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern sehr rasch aus den Schalen, .tranq.uilisierte Käuse bleiben mehr als 3 Minuten in der Schale. Die EDj- entspricht der Dosis der Testverbindung, bei der 5o$ der Mäuse in der Schale verbleiben.

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Podeat-Teot:

Die unbehandelte Iviaus verläßt ein Standard-Podest innerhslb weniger als 1 Kinute und klettert auf den Boden dea Standardliausekäf igs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest.

N i c ο t in-An t a r on isnus-Te s t:

Gruppen von jeweils 6 i.iäusen wird die 'festverbindung injiziert. 3o Minuten später erhalten die Tiere einschließlich unbehandelter Vergleichstiere eine Injektion von 2 mg/kg Nicotinsalic^lat, Die Vergleichstiere zeigen Überstimulierung, d.h. ("I) fortlaufende Zuckungen, gefolgt von (2) tonischen Extensorkrämpfen und (3) dem Tod.

•Antagonismus /regen Strychnin (als Sulfat):

Beim Test wird an Gruppen von jeweils 6 Läusen die Testverbindung oral verabreicht, 3o Minuten später erfolgt intraperitoneale Verabreichung von 3 irg/kg 3trychninsulfat. An den nach 4 stunden Überlebenden erkennt man die Aktivität der Verbindung'als Muskelentspanner und Krampflöser. Eine Dosis von 3 mg/kg Strychninsulfat ist normalerweise für alle Vergleichstiere tödlich.

■ o-

Me folgenden Verbindungen zeigen bei intraperitonealer Verabreichung Wirksamkeiten EDc₀ gemäß folgender Tabelle;

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₅₀ (mg/kg)

Verbindung K Sch. P Ui Str

' 9-Ch,lor-3j5-dihydr.o-7-phenyl-as-triazino_i/~"4,3-

a/Z"i,47benzodiazepin-2-(iH)-on 1o,o 23,ο 23,ο 9,ο 1o,o 4o,o

9-0'alor-7-(o~chlorphenyl)-3> 5-dihydro-as-

triazino/~4,3-a/Z~1»j/benzodiazepin-2(1H)-on o,2 0,036 o,o1 0,04 o,o45 0,6

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-3-to methyl-as-triazino/~4j 3-£7ζΓ*'' > 4/benzodiazepin-

o 2(ili)-on o,9 o_?o9 o,22 0,06 o,o7 3,2

^ 7-(o-Chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino/~4,3-

/Z~,47benzodiazepin-2(iH)-on . 1o₉o o,7

7-(o-Chlorphenyl)-3,5-dihydro-3-methyl-as-

triazino/ 4, "5-£JC^, 4/benzodiazepin-2( 1H)~on 28,0 4,0

2,	8	ο,	9	ο,	9	112	I I
6,	0	4,	0	4,	5	>1oo
4,	5	1,	6	1,	6	au

9-Chlor~3,5-dih;£dro-3-methyl-7-phenyl-astriazino^f"4,3-a/Z 1,47benzodiazepinT-2(iH)~on 9?o 2,5 7-Chror-2,3-dihydro-5-phenyl-2~ttiioxo-1H-1,4-

benzodiazepin-1-essigsäure-methylester 25_so 23,0 36?o 2o,o , 2o,o >5o

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-

1Η-Ί,4-benzodiazepin-1-essigsäure~methylester 11,0 25_?O 79,ο 25_so 29,0

5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-1;hioxo~1H-1,4- - ^

benzodiazepin-1-essigsäure-metb.ylester 36,0 9?o 63, ο 79, ο 56, ο - °^

' ' cn

K = Kanintest

Sch = Schalentest

•Ρ = Podest-Test

Ni = Uicotin-Antagonismus (2),(3)-Test

Str = Strycb.nin-Antagonisrcus~Test

E rf i η d υ η g s g e mä Q w e r d e η ρ η a rci azeutische Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung vorgesehen, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen.; sterile injizierbare formen, Supposi torien» Bu/::Len und dgl. Als Träger oder Überzugsmittel können für orale Präparate geeignete Verdünnungsmittel wie

Lactose, Proteine, ] ipoide, Calciumphosphat, Kaisstärke,

Stearinsäure, J.lethylcellulose und dgl. eingesetzt werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen kann nan G 1 e wie Kοkοsηußο 1, 3esarno 1, S a f raηö 1, Bauinwollsamenöl und Erdniüiöl verwenden, ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und A r ο ία e η. ζ u;? e s e t ζ t w e r den.

•'ti

Für Säugetiere und Vögel können ?uttervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fiscbfleisch, Fischmehl, Getreidemehl und dgl. zubereitet und dem Futter beigesetzt werden.

Als Futterzusätze können die Verbindungen der Formeln I, II und III in Dosen von o,oo3 Kg bis 5o mg/Tier/Tag in einen; Futter verwendet v/erden zur Beschleunigung des ..achstUES, zur Verbesserung von Futterverbrauch und Futterausnutzung bei Vieh und Geflügel, zur Steigerung der Llilch- und Eierproduktion.

Als Tranquilizer werden die Verbindungen der Formeln I, II und III in Dosen von o,o1-2o mg/kg in oralen oder injizier-

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baren Präparaten der oben beschriebenen Art verwendet, um Spannungs- und. Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu beheben, wie sie beispielsweise während der Verfrachtung auftreten. Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung werden durch folgende Formelreihe wiedergegeben:

Stufe 2 und 2a

ta

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- IO -

In den obigen Formeln besitzen R, PL, R_?t R,, H., R₁-, R,- und Z die oben angegebene Bedeutung.

Die meisten Ausgangsverbindungen der J-'Ormel IV sind bekannt. Ihre Herstellung wird beispielsweise in der BE-PS 64/2339 beschrieben. Sie werden erhalten, indem man das ilatriumsalz einer Verbindung der U¹

Vl

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— nt —

worin R^, R., R,- und Rg die obige Bedeutung besitzen, mit einem 2-Halogenalkancarbonsäurealk.ylester der formel VII

Y-C-COORq VII R

worin R, R- und R„ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, umsetzt« Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Dimethylformamid₉ Benzol, Toluol, Gemischen davon und dgl. Temperatur und Druck sind nicht kritisch. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder - erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen bevorzugt man Temperaturen zwischen etwa 5o und etwa 125°0 und Normaldruck»

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(1) Ein 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-1,4~benzodiazepin-1-es.sigsäurealkylester (IV) wird mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Benzol, Toluol oder Xylol auf eine Temperatur zwischen etwa 3o und etwa Ho C während etwa Minuten bis etwa 24- Stunden in Anwendung des Verfahrens von Archer et al., J.Org.Chem. 29-, 231 (1964) und US-PS 3 422 o91 erhitzt. Die dabei erhaltenen 2,3-Dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-alkylester der formel V werden aus dem Keaktionsgemisch gewonnen und in konventioneller Yveise gereinigt, z.B. durch Ohromatographieren an Silikagel und/oder Kristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol wie Methanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol und dgl., aus Methylenchlorid,· Chloroform, Äthylacetat, Gemischen davon und dgl.

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(2) Der in erster Stufe erhaltene 2,3-Dinydro-2-thioxo-1H-1,4-benaodiazepin-1-essigsäure-alkylester (V) wird dann mit einem Hydrazin der Formel

R₂-NH-NH₂ VIII

worin R_? die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel Ia umgesetzt. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird die Verbindung V bei einer Temperatur zwischen etwa 6o und 14o C (vorzugsweise bei Rückflußtemperatur) mit 1 Moläquivalent des gewünschten Hydrazins der Formel VIII in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, z.B. !..ethanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder in Dioxan oder dgl. umgesetzt. Die Reaktionszeit liegt zwischen etwa 1 und etwa 48 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das resultierende 3>5-Dihydroas-triazino/"~4,3-a7Z~1»47benzoöiazepin-2(1H)-on (Ia) in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgeiaisch isoliert, beispielsweise durch direktes Auskristallisieren aus dem Reaktionsgemisch mit anschließender Umkristallisierung aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkanol, Chloroform, Äther, Äthylacetat, Methylenchlorid und dgl. oder Gemischen davon, beispielsweise Methanol/Chloroform und dgl., oder Gradienten-Eluierungschromatographie aus einer absorbierenden Säule, z.B. mit Silikagel unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel wie Aceton, Äthylacetat, .Äther, Methylenchlorid, Cyclohexan, Skellysolve 3,. Hexan, niedere Alkenole, Gemischen davon wie Methanol/Äthylacetat, Äthylacetat/Cyclohexan und dgl.

(2a) Verbindungen der Formel Ia, bei welchen R_? ein Alkylrest ist, können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia, in welcher R„ wasserstoff bedeutet, alkyliert.

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Dabei wird die v/asserstoffverbindung mit Natriumhydrid oder Kaliunihydrid in das Natrium- oder Kaliumsalz überführt,

man
worauf dieses mit einem Alkylhalogenid der JB'ormel IX

IX-

worin Rp einen Alkylrest gemäß obiger Definition und Y ein Halogen gemäß obiger Definition bezeichnet, behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei 'Temperaturen zwischen etwa 5o und 14o°C durchgeführt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in konventioneller Weise gewonnen, beispielsweise unter Abdunsten des Lösungsmittels, Zusatz von V/asser und Abfiltrieren oder Extrahieren mit einem' mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel.

(3) Die 3,5-Dihydro-as-triazino/~4,3-a7/~1,47benzodiazepin-2(iH)-thione der i'Ormel Ib werden erhalten, indem man die entsprechenden Verbindungen Ia nach der Vorschrift der obigen Stufe.1 mit Phosphorpentasulfid behandelt.

Die 3,5-Dihyäro-as-triazino/~*4,3-a7Z~~'',47benzodiazepin-2(iH)-one (Ia) und die 3,5-Dihydro-as-triazino^f"4,3-a7^1,47-benzodiazepin-2(1H)-thione (Ib) werden in die entsprechenden 6-Oxyde (II) überführt durch Umsetzung mit einer Persäure wie Peressigsäure, Perphthalsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und dgl. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol und 2-Butanol, Chloroform, Methylenchlorid und dgl, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 25 C während Reaktionszeiten von etwa 6-48 Stunden. Die resultierenden 6-0xyde (II) werden in konventioneller Weise aua dem Heak-

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tionsgemisch isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren.

Präparat 1

7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (IV).

5»95 g (o,11 KoI) Natriummethylat werden zu einer Lösung von 27 g (o,1 Lei) 7-Chlor-i,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (VI) in 2oo ml Dimethylformaraid zugegeben und das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter Rühren etwa 2o Minuten erhitzt. Diesem Gemisch wird dann eine Lösung von 16,7 g (o,11 Mol) Broinessigsäuremethylester VII in 125 ml Toluol im Verlauf einer Stunde unter fortgesetztem Eühren und Erhitzen zugesetzt. Dann wird das Gemisch noch 2 stunden erhitzt, über Nacht bei kaumtemperatur (etwa 25 C) stehen gelassen und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Kückatand wird mit 5oo ml Wasser verrührt, bis eine üuspen^ sion resultiert.. Die Suspension wird filtriert und der so erhaltene feststoff wird aus Äther und dann aus Methanol kristallisiert, wobei man 14»5 g (42>o Ausbeute) 7~Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäuremethylester (IV) vom F. 137-138⁰C erhält. UV-, IH-, NME- und Maäsenspektrum stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Präparat 2

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1_t4-henzodiazepin-1-eseigsäuremethylester (IV).

5i95 g (o,11 Mol) Natriummethylat werden zu einer Lösung von

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3o,5 g (o,1 Mol) 7-Chlor-1,3-dihyäro-5-(o-ehlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (VI) in 2oo ml Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wird etwa 15 Minuten auf 95⁰C erwärmt. Dann wird eine Lösung von 16,7 g(o,11 LIoI) Bromessigsäuremethylester VII in 165 ml Toluol im Verlauf von 55 Minuten unter fortgesetztem E_rhitzen zugegeben. Das Gemisch wird noch 6 1/4 Stunden weitererhitzt und dann zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird mit 400 ml Wasser und 2oo ml Äther verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert und der so erhaltene Feststoff wird aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert, wobei man 24,9 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-i,4-benzodiazepin-i-essigsäuremethylester (IV) vom F. 193-194°C erhält. . ·

Anal. Ber. für C₁₈E₁₄Cl₂N₂O₃:

Ci 57,31; H: 3,74; Cl: 18,So; N: 7,43; Gef.: C: 57,38; H: 4,o3; Cl: 18,92; N: 7,55·.

Präparat 3

5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester (IV).

2,26 g (0,04 Mol) Natriummethylat werden zu einer Lösung von 1o,^ (o,o33 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-·^ 2-on (VI) in I00 ml Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wird etwa 25 Minuten lang auf 95⁰C erwärmt. Dann wird dem Gemisch eine Lösung von 6,4 g (0,042 KoI) Bromessigsäuremethylester VII in 65 ml !Toluol im Verlauf von 45 Minuten unter fortgesetztem Erwärmen zugegeben. Das Gemisch wird noch 5 1/2 Stunden erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen. Anschließend wird das Gemisch zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 15o ml wasser und 15o ml

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Äther verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert und der so erhaltene feststoff wird aus !,'.ethanol kristallisiert, wobei, man 7,9 g 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-iH-1, benzodiazepin-1-essigsäurercethylester (IV) vom F. 166-167,5⁰C erhält.
Anal. Ber. für C₁₈H₁₅ClN₂O₃:

C: 63,o7; H: 4,41; Cl: 1o,34; N: 8,17; Gef.: C: 62,87; H: 4,44; Cl: 1o,38; N: 8,17.

Präparat 4

7-Chlor-2,3-dihydro-oi-methyl-2-oxo-5-(2,6-difluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (IV).

Ein Gemisch aus o,1 Mol 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (VI) und o,11 Mol Natriummethylat in etwa 2oo ml Tetrahydrofuran wird ca. 2o Minuten lang auf etwa 95 C erwärmt. Zu den Geirisch wird eine Lösung von o,11 Mol 2-Brompropionsäuremethylester VII in etwa
2oo ml Toluol im Verlauf von etw8 einer Stunde bei ca. 95 C zugegeben, dann wird noch'etwa 6 Stunden weitererhitzt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit etwa 5oo ml Wasser verrührt. Die resultierende Suspension wird abfiltriert und der so erhaltene Feststoff wird aus einem geeigneten organischen lösungsmittel wie Äther, Methanol, Methylenchlorid, IJethylenchlorid/Kethanol oder dgl. kristallisiert, wobei man den 7-Chlor-2,3-dihydro- di -methyl-2-oxo-5-(2,6-difluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (IV) erhält.

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Präparat 5

7-Trif luonr;ethyl~2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1 ,4-benzodiazepin-1-essigsäure-äthylester (IV).

Ein Gemisch aus ο, 1 Mol 7-Trif lubrmethyl-1, ■5-dibyäro-5-phenyl-2H-i,4-benzodiazepin~2-on. (VI) und ö,11 Mol Natriummethylat in etwa 2oo nil Tetrahydrofuran wird ca» 2o Minuten, auf etwa 95 C erwärmt. Dem Gemisch wird sodann eine Lösung von o,11 KoI Bromessigsäureäthylester in etwa 2oo ml Toluol im Verlauf von etwa einer Stunde bei ca, 95 C zugegeben, dann wird noch ca. 6 Stunden weiter erhitzt. Sodann wird das Keaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit etwa 5oo ml Wasser verrührt. Die resultierende Suspension wird abfiltriert und der so erhaltene -Feststoff wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äther, Methanol, Methylenchlorid, Methylenchlorid/Methanol oder dgl. umkristallisiert, wobei man den 7-Trifluormethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäureäthylester (IV) erhält.

Präparat 6

7-Chlor-2,3-dihydro-c*,et_aimethyl-2-oxo-5-phenyl-iH-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-raethylester (IV). '

Ein Gemisch aus o,1 IvIoI 7-Chlor-i, 3-dihydro-5-phenyl-2H~ 1,4-benzod.iazepin-2-on (VI) und o,11 Mol Natriummethylat in etwa 2oo ml Tetrahydrofuran wird ca. 2o Minuten auf etwa 95⁰X erwärmt. Dann wird eine Lösung von.o,11 Mol 2-Brom-2-methylpropionsäuremethylester (VII) in etwa 2oo ml Toluol im Verlauf von ca. einer Stunde bei etwa 95°C zugegeben und das Gemisch wird noch etwa 6 Stunden weiter erhitzt. Anschlies-

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send wird das rteaktionsgemisch in: Vakuum eingedampft und der, Hackstand wird mit etwa 5oo ml »asser verrührt. Die resultierende Suspension wird abfiltriert und die so erhaltenen feststoffe werden aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äther, Methanol, Eeth^lenchlorid, Methylenchlorid/Methanol oder dgl. kristallisiert, wobei man den 7-Chlor-2_t3-dihydrool, Ca -dimethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodlazepin-i-essigsäuremethylester (IV) erhält. ■

Präparat 7

7-Chlor-dL-äthyl-2,3-dihydro- o/-methyl-2-oxo-5-(o-ehlorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-propylester (IV).

Ein Gemisch aus o, 1 Mol 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o~chlorpheny.l)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (VI) und o,11 Mol Natriummethylet in etwa 2oo ml Tetrahydrofuran wird ca. 2o Minuten auf etwa 95 C erwärmt. Dann wird eine Lösung von o,11 Mol 2-Brom-2-methylbuttersäurepropylester (VII) in etwa 2oo ml Toluol im Verlauf von etwa einer Stunde bei ca. 95 C zugegeben, dann wird noch etwa 6 Stunden weitererhitzt. Das Heaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand wird mit etwa 5oo ml Wasser verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert, der Feststoff wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie lther_t Methanol, Jüethylenchlorid, Methylenchlorid/tiethanol oder dgl. kristallisiert, dabei erhält man den 7-Chlor-oi-äthyl-2,3-dihydro-<X-methyl-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-iH-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-propylester (IV).

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Präparat 8

7-Brom-2,3-dihydro-2-oxo-o(-propyl-5--(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (IV).

Ein Gemisch aus o,1 Mol 7-Brom-1-,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzpdiazepin-2-on (VI) und o,11 Mol Natriummethylat in etwa 2oo ml Tetrahydrofuran wird ca. 2o Minuten auf etwa 95 C erwärmt. Dann wird eine Lösung von o,11 Iviol 2-Bromvaleriansäuremethylester (VII) in etwa 2oo ml Toluol im Verlauf von ca. einer Stunde bei etwa 95 C zugegeben, anschließend wird noch etwa 6 Stunden erhitzt. Das iteaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird nit etwa 5oo ml Wasser verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert und der feststoff wird aus einem geeigneten organischen lösungsmittel wie Äther, Methanol, Methylenchlorid, Methylenchlorid/Methanol oder dgl. kristallisiert, wobei man den 7-Brom-2,3-dihydro-2-oxo- Oi-propyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methyiester (IV) erhält.

Präparat 9

7-Chlor-5-cyclohexyl-2,3-dihydro- o(~isopropyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-ess'igsäure-methylester (IV).

Ein Gemisch aus 0,1 Mol 7-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (VI) und o,11 Mol Natriumniethylat in etwa 2oo ml Tetrahydrofuran wird ca. 2o Minuten auf etwa 95 C erhitzt. Dem Gemisch wird sodann eine Lösung von o,11 Mol 2-Brom-3-methylbuttersäuremethylester (VII) in etwa 2oo ml Toluol im Verlauf von ca. einer Stunde bei etwa -95⁰C"zugegeben, dann wird noch ca. 6 Stunden weiter erhitzt. Sodann wird das Keaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der

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!Rückstand wird mit etwa 5oo ml wasser verrührt. Die resultierende Suspension wird filtriert und der so erhaltene feststoff wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äther, Methanol, IJethylenchlorid, Kethylenchlorid/luethanol oder dgl. kristallisiert, wobei man den 7-Chlor-5-cyclohexyl-2,3-dihydroo*-isopropyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (IV) erhält.

Nach der Vorschrift der Präparate 1 bis 9 können andere 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one der Formel VI mit dem entsprechenden 2-Halogenalkancarbonsäurealkylester der Formel VII umgesetzt werden, wobei man andere 2,3-Mhydro-2-0X0-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-alkylester der formel IV erhält. Beispielsweise ergeben die folgenden 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

7-Brom-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-i,4-benzodiazepin-2-on, 7-FIuOr-I,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-i,4-benzodiazepin-2-on, 7-Cyan-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1,3-Dihydro-7-methylthio-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Chlorphenyl)-7-fluor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-(trifluortaethyl)-2H-1,4-benzo-

diazepin-2-on,

5-(o-Uhlorphenyl)-7-cyan-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-(inethylthio)-2H-i,4-benzodi-

azepin-2-on,

7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,.

7-Brom-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Fluor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

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5~(o-^luorphenyl)-1,3-d ihyd ro-7-(trifluormetbyl)-2H-1,4-

benzodiazepin-2-on,

7-Cyan-5-(o-fluorpb.enyl)-1,3-dihyäro-2H-1,4-benzoäiazepin~2-on, 5-(o-Pluorphenyl)-1,3-dihydro-7-(methylth.io)-2H-i ,.^-b

azepin-2-on,

7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyriE]idinyl)—2H-1, ^-

7-Brom-5-(2-furyl)-1,3-dihydro-2H-1,.4-benzodiazepin-2-on_l 7--0¹IuOr-1, 3-dihydro-5-(2-pyrrolyl)-2H-1, 4-ben.zodiazepin-2-on, 1 _r 3-Dihydro-7-nitro-5-( 2-thienyl)-2H-.1,4-benzodi azepin-2-on, 5-Cyelohexyl-1,3-dihydro-7-(i;rifluormethyl)-2H-1,4-benzodi-

azepin-2-on,

7-Cyan-5-(1-cyclohexenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit einem 2-Halogenalkancarbonsäureester VII, etwa mit Brom-

essigsäuremethylester, die Verbindungen

7-Brom-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-

essigsäuremethylester, ·

7-i^vluor-2, 3-dib.ydro-2-oxo-5-pb.enyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-

essigsäureffiethylester,

2, 3-l>ihyäro-7-nitro-2-oxo-5-plienyl-iH-1,4-benzodiazepin-1-

essigsäuremethylester, ·

7-Gyan-2, 3-dib.ydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-i-

essigsäuremetliylester,

2,3-Dihydro-7-(methylthio)-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-

1-essigsäuremethylester,

7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäuremethylester,.

5-(o-Chlorpb.enyl)-7-f luor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1, 4-benzodiaze-

pin-1-essigsäuremethylester,

5-(o-Ghlorph.enyl)-2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-1H-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäuremetb.ylester,

5-(o-Ghlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-7-(trifluorinethyl)-iH-

1 jA-benzQdiazepin-i-essigsäuremethylester,

5-(o-Cb.lorphenyl)-7-cyan-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäuremethylester,

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2282653

5-(o-Chlorphenyl)-2,3-diliydro-7-(Eethylthio)-2-oxo-lH-1,4-

benzodiazepin-i-essigsäuremethylester,

7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-iH-1,4-benzodi-

aζepin-1-essigsäuremethylester,

7-3rom-5-(o-f luorphenyl)-2,3-3111^110-2-0X0-1 H-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsauremethylester,

7-Fluor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-t,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäur eine thyle st er,

5-(o-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-1H-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäuremethylester,

5-(o-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-7-(trifluormethyl)-iH-

1,4-benzodiazepin-i-essigsäuremethylester,

7-Cyan-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-iH-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäurernethylester,

5-(o-Pluorphenyl)-2,3-dihydro-7-(methylthio)-2-oxo-iH-1,4-

benzodiazepin-1-essigsäurenethylester,

7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäuremethylester,

7-Brom-5-(2-furyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-

essigsäureraethylester,

7-Pluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyrrolyl)-1H-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäureirethylester,

2,3-Dihydro-7-nitro-2-oxo-5-(2-thienyl)-1H-1,4-benzodiazepin-t-

essigsäuremethylester,

5-Cyclob.exyl-2,3-dihydro-2-oxo-7-(trifluormethyl)-iH-1,4-

benzodiazepin-i-essigsäureinethylester,

7-Cyan-5-(1-cyclohexenyl)-2,3-dih^dro-2-oxo-1H-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäuremethylester und dgl.

Analog können andere 2-Halogenalkancarbonsäurealkylester der

^ornjel VII wie z.B.

Äthyl-chloracetat, Propyl-bromacetat,

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Isopropyl-jodacetat, ,

lviethyl-2-broiiipro_pionat, Methyl-2-chlorbutyrat, Äthyl-2-jodvalerat,
Propyl-2-brois-3-niethylbutyrat, . Methyl^-brom^-methylpropionat, Propyl-2-broiii-2-äthylbutyrat, Ivlethyl^-chlor^-methylbutyrat,

Äthyl-2-brom-2-äthylvalerat anstelle des Bromessigsäurelnethylesters verwendet werden, wobei man die entsprechenden 2,3-Dihydro-2-oxo-iH-1,4-benzodiazepin-1~essigsäurealkylester der formel IV erhält.

Beispiel 1

7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester ("V) .

Ein Gemisch aus 6,35 g (o,oi86 Mol) 7-Ghlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1^-benzodiazepin-i-essigsäureisethylester (IV), 4,42 g (o,o199 Mol) Phosphorpentasulfid und 185 ml Pyridin wird etwa 19 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Pyridin wird abgedampft, dann werden 1öo mllalten Wassers zugesetzt und das Produkt wird 4 x Kit je 1oo ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand von 2,4 g eingedampft. Dieser wird 8 χ mit 25o ml siedenden Äthers extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und eingeengt. Beim Stehen kristallisieren 2,1 g 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (V) vom i¹. I8o-182°G aus der Lösung. Durch Umkristallisieren aus Äther

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steigt der Schmelzpunkt auf 185-137°C.

Beispiel 2

7-Chlor-2, j5-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (V).

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt bis zu der Stelle, an der nach Abdampfen des Methylenchlorida ein Rückstand erhalten wird. Dieser Hackstand wird an Silikagel unter Verwendung von 5o$£ Äthylacetat/Cyclohexan chromatographiert, dabei erhält man den 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (V) vom Schmelzpunkt 183-189°C (aus Äther).
Anal. Ber. für C₁₃H₁₅ClN₂O₂S:

C: 60,24; H: 4,21; Cl: 9,33; N: 7,81;S: 8,94; Gef.: C: 60,14; H: 4,4o; Cl: 9,81; N: 7,76; S: 9,06.

Beispiel 3

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-iH-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (V).

Ein Gremisch aus 3,8 g (o,o1 KoI) 7-Chlor-5-(o-chlorplienyl)-2, 3-dihydro-2-oxo-1II-1,4-benzodiazepin-1-^jessigsäure-nethylester (IV), 2,3 g (o,oio5 IiIoI) Phosphorpentasulfid und loo ml Pyridin wird etwa 22 Stunden am Rückfluß gekocht, dann eingedampft und der .Rückstand wird in Chloroform und loo ml wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, 3 x mit je 5o ml wässriger Natriumbicarbonatlösung und ge"asttigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem I/iagnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel durch Eindampfen befreit. Der Rückstand (4,1 g) wird in etwa

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2ο κΐ llethylenehlorid gelöst und an 14o g Silikagel ohromato— graphiert, wobei man beim Elixieren mit 5o$ Äthylacetat/ Methylenchlorid 1,79 g 7-C:hlor-5-(o-chlorphenyl)-2, 3-dihydro-2~. thioxo-iH-i,4-benzodiazepin-T-essigsäure-metb.ylester erhält. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man die genannte Verbindung V mit einen Schmelzpunkt von 191-192⁰C, und weiteres Umkristallisieren aus Methanol ergibt einen Schmelzpunkt von 193-194⁰C.
Anal. Ber. für C₁₃H₁₄Gl₂N₂Q₂S: '

C: 54,97; H: 3,59; Cl: 18,o3; N: 7,T2.j S: 8,15; Gef.: C: 54,82; H: 3,71; Cl: 18,15; N: 6,91; S: 8,37.

Beispiel 4

5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-i,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (V).

Ein Gemisch aus 7,75 g (o,o226 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-2,-3-dihydro-2-oxo-1H-i,4-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester (IV), 5,3 g (ojO238 Hol) Phosphorpentasulfid und 2oo ml Pyridin wird etwa 23 Stunden am iiückfluß gekocht. Dann wird das Heaktionsgemisch eingedampft und der Hückstand wird in Methylenchlorid und iVasser gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, 5 x mit je 1oo ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Hückstand (7,3 g) wird in 5o ml Ivlethylenchlorid gelöst und an 73o g Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 6050 Äthylacetat/ Cyclohexan erhält man 4,8 Produkt, welches mit Methanol verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen wird und dann 3,5 g 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (V) ergibt. Eine Probe schmilzt

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nach dem Umkristallisieren aus luethanol/iitaloroform bei 183~184°O Anal. Ber. ^rG₃H₁₅GlN₂O₂S:

G: 60,24; H: 4,21; Gl: 9,83; H: 7,81; S.: 8,94ί Gef.: G: 60,11; H: 4»2o; Gl: 1o,o6; N: 7*39; S: 9,06.

Beispiel 5

7~Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2,3-dihydro- oi-methyl-2-thioxo-IH-I,4-benzodiazepin-1-essigsäure-inethylester (V).

Ein Gemisch aua o,o1 I,;ol 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2,3-dihydroo£-methyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester (IV), o,o1o5 Mol Phosphorpentasulfid und loo ml Pyridin wird etwa 24 Stunden am itückfluß gekocht. Dann wird das iteaktionsgemisch eingedampft und der iiückstand wird in Methylenchlorid und «asser gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Llagnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und ergibt beim Eluieren den 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2,3-dihydroc^-methyl-2-thioxo-1H-1,4-bensodiazepin-1-essigsäuremethylester (V).

Beispiel 6

2,3-Dihydro-5-phenyl-2-thioxo-7-(trifluormethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-äthylester (V).

Ein Gemisch aus o,o1 liol 7-Trifluonnethyl-2_t3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-i,4-^benzodiazepin-1-essigsäure-äthyleater (IV), o,o1o5 Iv.ol Phosphorpentasulf id und I00 ml Pyridin wird etwa

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24 Stunden am itückfluß gekocht, dann wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Phase v/ird abgetrennt, mit gesättigter liatriurabiearbonatlösung gev;aschen, über wasserfreiem luagnesiucisulfat getrocknet und eingedampft. Der xtückstand wird an Silikagel chromatographiert und ergibt beim Bluieren den 2,3-Dihydro-5-phenyl-2-thioxo-7-(trifIuormethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-äthylester (V).

Beispiel 8

7-Chlor-o(-äthyl-2,3-dihydro-oC-n,ethyl-2-thioxo-5-(o-chlorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-propylester (V).

Ein Gemisch aus o,o1 Mol 7-Chlox-ö(-äthyl-2,^-dihydro-(^-methyl-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-1H-i,4-henzodiäzepin-1-essigsäurepropylester (IV), o,o1o5 KoI Phosphorpentasulfi,d und 1oo ml Pyridin wird etwa 24 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Liagnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der -ft'ückstand wird an Silikagel chromatographiert und ergibt beim Eluieren den 7-Chlor-c/ -äthyl-2,3-dihydro-$ -methyl-2-thioxo-5-(o-chlorphenyl)-iH-1,4-benzodiazepin-i^-essigsäurepropylester (V). '

Beispiel 9

7-Brom-2, 3-dihydro-oi. -propyl-5-(2-pyridyl)-2-thioxo-iH-1, 4-benzodiazepin-n-essigsäure-methylester (V).

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- SB -

Ein Gemisch aus o,o1 Hol 7-Broin-2,3-dihydro-(X -propyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,^-benzodiazepin-i-essigsäure-methylester (17), o,o1o5 !-öl Phosphorpentasulfid und 1oo ml Pyridin wird etv.a 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Bann wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand wird in Kethylenchlorid und wasser gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung gewaschen, über wasserfreiem Kagnesiur sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und ergibt beiß Eluieren den 7-Broir_l-2,3-dlhydro-Oi-proijyl-5-(2-pyridyl)-2-thioxo-1II-1 _r4-* benzodiazepin-i-essigsäure-methylester (V).

Beispiel 1o

7-Chlor-5-cyclohexyl-2,3-dihydro-o( -isopropyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (V).

Ein Genisch aus o,o1 L'.ol 7-0hlor-5-cyclohexyl-2, 3-dihydro-Oi.-isopropyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäureinethylester (IV), o,o1o5 LIoI Phosphorpentasulfid und 1oo ml Pyridin wird etwa 24 Stunden am -^tLückfiui3 gekocht. Das Gemisch wird eingedampft und der Hackstand wird in Methylenehlorid und Wasser gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriunibicarbonatlösung gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und ergibt beim Eluieren den 7-Chlor-5-cyclohexyl-2,3-dihydro- o(-isopropyl-2-thioxo-IH-i,4-benzodiazepin-1-essigsäure-iLethylester (V).

Nach der Vorschrift der obigen Beispiele 1-1o werden auch andere 2,3-Dihydro-2-oxo-iH-1,4-benzodiazepin-1-essigsäurealkylester der i'ornel IV, beispielsweise die in Präparat 9 beschriebenen, mit Phosphorpentasulfid umgesetzt, wobei man

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BAD ORIGINAL

die. entsprechenden 2, 3-üib;ydro-2-thioxo-1H-i , 4-benzodiazepin-1-essigsäure-alkylester der formel- V erhält, wie z.B.:

7-BroiTi-2, 3-dihydro—5-phenyl-2-thioxO-iH-1 , 4~benzodiazepin-T~ ecsigsaure-njethylester, ' . -

7-iⁿluor-2,3-dihydro*-5-phenyl-2-thiOxo-iH-i,4-benzodiazepin-1-essigsäure-Kethylester, ■

2, 3-i)ihydro-7-nitro-5-phenyl~2-t hi oxo-111-1,4-benzodiäzepin-1-es-sigsä;ure^niethylester,

7-Cyan-2,3-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,

5-(o-Chlorphenyl)-2_J3-dihydro-7-(methylthio)-2-tioxo-iH-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-aethylester, 7-BroK-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1,4-benzodiazepin-1 -ess igsäure-icethyle st er,

5~(o-Chlorphenyl)-7-fluor-2,3-dihydro-2-thioxo-iH-1,4-benzodiazepin-1 -essigsäure-niethylester,

5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiaaepin-1-essigsäure-n?ethylester,

5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-7-(trifluormethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-Kethylester, 5_(o-Chlorphenyl)-7-cyan-2,3-dihydro-2-thioxo-iH-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester,

5-(o-Ghlorphenyl)-2,3-dihydro-7-(inethylthio)-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester, 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-cethylester,

7-Brom-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-&ethviester,

7-i'¹luor-5-(o-fluorphenyl)-2, 3-dihydro-2-thioxo-1H-1, 4-benzodiazepin-1 -essigsäure-nethylester,

5-(o-iluorphenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-2-thioxo-iH-1,4-benzodiazepin-1 -es sigsäure-methyle st er,

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_ 3ο -

5-(o-/luorphenyl)-2, 3-dihydro-2-thioxo-7-(trifluorc:ethyl)Mii-

1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-cethylester,

7-Oyan-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-iK-1,4-benzodi-

azepin-1-essigsäure-met hylester,

5_(o-J?'luorphenyl)-2, 3-dihydro-7-(methylthio)-2-thioxo-1 H-

1,4-benzodiazepin-1-essigsäure~r_Jethylester,

7-Chlor-2,3-clihydro-5-(2-pyrin.idinyl)-2-thioxo-iH-1_f 4-bensodi-

azepin-1-essigsäure-methylester, ;

7-Brom-5-(2-furyl)-2,3-öihydro-2-thioxo-iH-1,4-benzodiazepin-

1-essigsäure-Dethylester,

7-J*^lluor-2,3-dihydro-5-(2-pyrrol,yl)-2-thioxo-iH-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäure-netliylester,

2,3rDihydro-5-(2-thienyl)-7-nitro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiaze-

pin-1-essigsäure-njethylester,

5-0yclohexyl-2,3-dihydro-2-thioxo-7-(trifluormethyl)-iE-1,4-

benzodiazepin-1-essigßäure-methylester,

7-Oyan-5-(1-cyclohexenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1K-1,4-benzodi-

azepin-1-essigsäure-irethvlester und dgl.

Beispiel 11

9-Chlor-3,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino^4,3-a7Z~1,i/benzodiazepin-2(iH)-on (Ia).

Ein Gemisch aus ο,5 g (1,4 Killimol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-t hi oxo-111-1, 4-benzodiazepin-1-essigsäure~n:ethylester (V), 7o mg (1,4 KilliiEol) Hydrazinhydrat (VIII) Und 1o ml Methanol wird etwa 3 3/4 stunden am üückfluß gekocht. Dann läßt man abkühlen und der kristalline Niederschlag, der sich abscheidet, v/ird auf einem filter gesammelt, frabei erhält man o,28o g 9-Chlor-3,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-/~4,3-a7Z~1,47benzodiazepin-2(1H)-on (Ia) vom F. 267~27o°G.

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Anal. Ber. für G₁₇H₁₅CUi₄O:

C: 62,37; H: 4,o3; Cl: 1'ο,"92;. Ν: 17,25; Gef.: C: 62,6o; H: 3,99; Cl: 1ο,69; N: 17,1ο.

Beispiel 12

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino,/~4, 3-.§7Ζ*~1, 4/-benzodiazepin-2(iH)-on (Ia).

Ein Gemisch aus 1,o6 g (2,7 Millimol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-iH-1,4-benzoäiazepin-i-essigsäure-ELethylester (V), o,14 g (2,7 Millimol) Hydrazin-hydrat (VIII) und 2o ml Methanol wird etwa 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das P_Leaktionsgemisch auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt und kristallisieren gelassen. Durch Filtration erhält man o,81 g 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3»5-dihydro-as-triazino/ 4,3-a// 1,47kenzodiazepin-2(1H)-on (Ia) vom i\ 232-233°C.
Anal. Ber. für C „H gCl^ O:

C: 56,84; H: 3,37; Cl: 19,74; N: 15,60; Gef.: C: 56,35; H: 3,33; Cl: 19,92; -N: 15,59-

Beispiel 13

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-3-:methyl-as-triazino-Z~437Z 1,47¹Denzodiazepin-2(iH)-on (Ia).

Ein Gemisch aus o,3 g (2,o3 Millinol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester (V), 94 mg (2,o3 Millimol) Methylhydrazin (VIII) und 2o ml Methanol v/ird etwa 16 Stunden aa Rückfluß gekocht

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und dann 2 Tage stehen gelassen. Anschließend wird das Gemisch eingeengt und der Kückstand wird in 1o el 5o;' Athjlacetai/ Uyclohexan-Geizisch und 3 nl Lethylenchlorid gelöst und an 9o g oilikagel chromatographiert. Beim iiluieren mit 5/ί Methanol/ Äthylacetat erhält cian'0,441 g 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3, 5-diby dro-3-Eethyl-_ss-triazino_i/~4, 3-a7Z~"i, 4/'benzodiazepin-2-( 1H)-on (Ia). Durch Kristallisieren aus iither werden daraus o,255 g Produkt vom J?. 17O-171°C erhalten.
Anal. 13er. für C₁₈H₁₄Cl₂N 0:

C: 57,92; H: 3,78; Cl: 19,00; N: 15,o1; Gef.i C: 57,62; H: 3,87; Cl: 18,79; N: 14,83.

Beispiel 14

7_(_o_Chlorphenyl)-3,5-dih7dro-as-triazino_i/~4,3-a7Z~¹,47benzodiazepin-2-(1H)-ori (Ia).

Ein Gemisch aus 1,5 g (4,34 k'illiicol) 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-i,4-benzodiazepin-1-essigsäure-Kethylester (V), o,217 g (4,34 Millimol) Hydrazinhydrat (VIII) und 2o al

Methanol wird etwa 18 1/2 Stunden am Kückfluß gekocht,

dann auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt und stehen gelassen. Man erhält 1,oo4 g kristallines 7-(o-Chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino/~~4,3-a//~1,47benzodiazepin-2(1H)-

on (Ia) vom F. 194-196⁰C. Beim Umkristallisieren aus

Methanol/liethylenchlorid steigt der Schmelzpunkt auf 195-196,5°C

Anal. Ber. für C „H ClH 0.H₂O:

C: 59,56; H: 4,41; Cl: 1ο,34; N: 16,53-Gef.: C: C: 59,67; H: 4,58; Cl: 1o,92; N: 16,64.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 15 ,

7-(o-Chlorphenyl)-3j5-dihydro-3-methyl-as-triazino/~4,3-s7Z 1»4/-benzodiazepin-2(1H)-on (Ia).

Ein Gemisch aus 1,55 g (4,34 Millimol) 7-(o-Chlorphenyl)-2,3-äihydro-2-thioxo-1H-T,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (V), o,199 g (4,34 Mllimol) Methylhydraζin (VIII) und 2o ml Methanol/wird etwa 13 1/2 Stunden am Hückfluß gekocht. Dann läßt man kristallisieren, wobei sich o,3o3 g nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial ergeben, das abfiltriert wird. Das J?iltrat wird eingedampft und der Hackstand wird in etwa 5 ml Methylenchlorid gelöst und an 11o g Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Äthylacetat erhält man o,866 g 7-(o-Chlorphenyl)-3,5-dihydro-3-methyl-as-triazino/~4,3-§7Ζ~1,47benzodiazepin-2(1H)-on (Ia) In ^orm eines Öls. UV-, IH- und MIR (CDCl₃)-Spektren stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

Beispiel 16

9-Chlor-3,5-dihydro-3-methyl-7^phenyl-as-triazino/~4,5-a7Z~1, benzodiazepin-2(iH)-on (Ia).

Ein Gemisch aus 1,1g (3,o8 Eillimol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5- phenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-met-b.5^rlester (v), o,142 g (3,oS Killimol) Kethylhydrazin (VIII) und 2o ml' Methanol v/ird etv/a 2o Stunden am itückfluß gekocht. Dann dampft man das Heaktionsgemisch ein und der Hackstand wird an 240 g Silikagel chromatographiert. Beim Sluieren mit Äthylacetat erhält man o,523 g 9-Chlor-3,5-dihydro-3-methyl-7-phenyl-astriazino/~4»3-a7Z~¹>47benzodiazepin-2(iH)-on (Ia), woraus nach dem Umkristallisieren aus Äther o,477 g des gewünschten

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Produkts in iorn farbloser !Tadeln vor:: oehEelzpunkt 175-176⁰O erhalten v/erden.

Beispiel 17

g-Chlor-7z(2,6-difluorphenyl)-3-äthyl-3,5-dihydro-1-ir;ethyl-astriazino/~4» 3-a7Z~1 ,^7benzodiazepin-2( iH)-on (Ia).

Ein Gemisch aus 3>o Uilliinol C^-IiIethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-~ (2,6-difluorphenyl)-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-inethylester (V), 3,ο Killimol Athyltiydrazin (VIII) und 2o ml Methanol wird bis zur beendeten Umsetzung am Rückfluü gekocht. Dann wird zur Trockene eingedampft, der Kuckstand v.ird an Silikagel chromatographiert und ergibt beim iiluieren das 9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-3-äthyl-3,5-dihydro-1--inethyi-astriazino/~4,3-a7/~11 4/'benzodiazepin-2(iH)-on (Ia) .

Beispiel 18

3ι5-Uihydro-7-phenyl-3-pΓopyl-9-tΓifluoπEethyl-aa-triazino-/_"4i 3-a//~11 47benzodiazepin-2( iH)-on (Is).

Ein Gemisch aus 3 Hillimol 2,3-Dihydro-5-phenyl-2-t/ioxo-7-(trifluormethyl)—1H-1,4-benzodiazepin-i-essigsäure-äthylester (V), 3,o Millimol Propylhydrazin (VIII) und 2o ml Methanol wird bis zur beendeten Umsetzung am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und eluiert, wobei man das 3^5-DihydΓo-7-phenyl-3-propyl-9-trifluoπaethyl-a3-triazino/~4,3-a7Z~¹» 47^l:)enzod:i-^azePⁱⁿ~2( 1H)-on (Ia) erhält.

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Beispiel 19

.5^3^ppy-i, i-dimethyl-7-phenyl-as-4, 3-a//. 1 ,^/"benzodiazepine (1H)-on (Ia).

üin Gemisch aus 5,ο Milliniol 7-Ghlor-2, 3-dihydro- o(, O^ din:ethyl-5-phenyl-2-thioxo-iH-1,4-benzodiazepin-i-essigsäuremethylester (V), 3, ο Ivüllimol Isopropylhydräzin (VIII) und 2o ml Iiethanöl.wird bis zur beendeten Umsetzung am üückfluß · gekocht. Dann wird das Sealctionsgem.isch zur Trockene eingedampft und der Rückstand v/ird an Silikagel chromato.grapb.iert und eluiert, wobei man das "9-Cblor-3_s5-dihydro-3-isopropyl-1,1-dimethyl-7-phenyl-as-triazino_//~4,3-a7/~1> i/benzodiazepin- ' · 2(1H)-on (Ia) erhält.

Beispiel 2o

9-Chlor-7n(o-chlorphenyl)-1-äthyl-3i5-äihydro-1,3-dimethyl-astriazino/ 4,3-a7^~1,_47benzodiazepin-2(iH)-on (Ia).

Ein Gemisch aus 3»ο Millimol 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)- äthyl-2,3-dihydro-c^-methyl-2-thioxo-iH-i,4-benzodiazepiG-T-essigsäure-propylester (V), 3>o Millimol Ivlethylhydrazin (VIII) und 2o ml Methanol wird am Sückfluß gekocht., bis die Heaktion beendet ist. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird an üilikagel chromatographiert und eluiert, wobei man das 9-Cb.lor-7-(o-chlorphenyl)-1-äthyl-3»5-dihydro-1,3-dimethyl-as-triazino/~4,3-a7Z~¹»47benzodiazepin-2(1H)-On (Ia) erhält.

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Beispiel 21

9-Brom-3-äthi-l-3, 5-dihydro-propyl-7-(2-pyridyl)-as-triaz.ino-/~ 7Z~t47bensodiazepin-2(1H)-on (la).

Ein Gemisch aus 3» ο Killiirol 7--Βγοε-2, 3-dihydro- oi-propyl-5-(2-pyridyl)-2-thioxo-1H-1,4-benzoöiuzepin-1-essigsäuremethylester (V), 3,ο lCillimol Äthylhydrazin (VIII) und 2o κΙ !.■ethanol wird bis zu beendeten Umsetzung am Kückfluß gekocht, Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der -hackstand wird an Silikagel chroiratographiert und eluiert, v;obei wan das 9-Brom-3-äthyl-3j 5-dih^'dro-1-propel-?-(2-pyridyl)-as-triazino-Z~4» 3-a7Z~1 »47'^Denzo^^^azePiⁿ~2( 1H)-On (Ia) erhält.

Beispiel 22

9-Chlor-7~cyclohexyl-3» 5-dihydro-1-isopropyl-3-propyl-astriazino/~4» 5-®/£~^» 4/benzodiazepin-2(1H)-on (Ia).

Ein Gemisch aus 3,ο llillimol 7-0hlor-5-cyclohexyl-2_f3-dihydro-&-isopropyl-2-thioxo-HI-i,4-benzodiazepin-1-essigsäure-methylester (V), 3,ο killimol Propylhydraζin (VIII) und 2o ml Methanol wird bis zur beendeten Umsetzung am Hückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel aus dem Iteaktionsgemisch abgedampft und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und eluiert, wobei man das 9-Chlor-7-cyclohexyl-3» 5-dihydro-1-isopropyl-3-propyl-as-triazino » 3-a//~1» 4.7benzodiazepin-2( 1ll)-on (Ia) erhält.

Nach der Vorschrift der Beispiele 11-22 werden andere 2,3-Dihydro-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-essigsäure-

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"alkylester der x'oriael V, beispielsweise die in Beispiel 1o beschriebenen, mit den; entsprechenden Hydrazin der kordel VIII kondensiert, wobei can weitere 3,5-i)ihydro-as-triazino-/~^T4,3-a7_</~1,47benzouiazepin-2( 1H)-one der Formel Ia erhält. Durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat; beispielsv»else werden folgende Verbindungen gebildet?

9-Bronj-3,5-dih3rdro-7-phenyl-as-triazino/~4,3-£//7"i ,j/benzodi-

azepxn-2(iE)-on,

9-ii¹luor-3, 5-dihydro-7-phenyl-as-triazino_i/~4, 3-§7Ζ~~1 ,^/benzQ-

diazepin-2(IH)-On,

3, 5-Mhydro-9-nitro-7-phenyl-as-triazino/~4, 3—a/Z~1, 4/benzo-

diazepin-2(1H)-on,

» l_ 1,4/^rbenzodiazepin-2( IH)-On,

9-Gyan-3»5-dihydro-7-phenyl-as-triazino_</~4»3-a7/~1,47benzodiazepin-2(1H)-on,

3,5-Mhydro-9-(Eethylthio)-7-phenyl-as-triazino/~4,3-a7/~1,47-benzodiazepin-2(1H)-on,

9-Broin-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino_//~4,3-si7Z~¹ »i benzodiazepin-2(1H)-on,

7-(o-Chlorphenyl)-9-f luor-3) 5-dihydro-as-triazino/~4, 3-a/Z ¹ > benzodiazepin-2(1H)-on_?

7-(o-Chlorphenyl)-3,5-dihydro-9-nitro-as-triazino/~4»3-a7/~~1 » benzodiazepin-2(1H)-on,

7-(o-Ghlorphenyl)-3,5-dihydro-9-(trifluormethyl)-as-triazino-Z~4 > 3-a7/~1,47^beKzodiazepin-2(1H)-on, 7-(o-Chlorphenyl)-9-cyan-3? 5-dihydro-as-triazino/~"4»3-a7Z~¹» benzodiazepin-2(IH)-on,

7-(o-Chlorphenyl)-3, 5-dih.ydro-9-(iiieth3rlthio)-as^triazino-/T^,3-^7/^1,47benzodiazepin-2(1H)-on, 9-Chlor-7-(o-fluorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino/~4,3-benzodiazepin-2(iH)-on,

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9--Brom-7-(o-fluorpher.yl)-3> 5-dihydro-as-triazino/~~4, 3-s/^ 1 rieben zodiazep in-2 ( 1H)-on, g-i^luor-^-io-fluorphenyl)-^» 5-ciihydro-astriazino/~"4, 3-benzodiazepin-2(1H)-on, 7-(o-i?'luorphenyl )-3, 5-cÜhydro-9~nitro-as-triazino_i/~4, 3-a/ benzodiazepin-2(1H)-on, 7-(o-Fluoi"phenyl)-3> 5-dihydro-9-( trii'luornieithyl)r-as-triazino-. Z~^»3~a/Z~1» 4/^rbenzodiazepin-2(1H)-on, 7-(o-Chlorphenyl)-9-cyan-3, 5-dihydro-as-triazino/~4t 3-a7/ ^ '^/'■ benzodiazepin-2(1H)-on, 7-(o-J?luorphen^l)-3, 5-dihydro-9-(2iethylthio)-as-triazino- ^f~4>3~a7/~1,47benzodiazepin-2(1H)-on, 9-Chlor-3, 5-dihydro-7-( 2_pyrinjidinyl)-ss-triazinp/f~4i 3-a7/~~1, Λ/ benzodiazepin-2(1H)-on, 9-Brom-7-(2-furyl)-3,5-dihydro-as-triazino/~*4,3-a7Z~1» 4/benzodiazepin-2(1H)-on,

9-i'¹luor-3,5-dihydFO-7-(2-pyi[rolyl)-a8-triazino/~4_f 3~ benzodiazepin-2(1H)-on,

3,5-Mhydro-9-nitro-7-(2-thienyl)-as-triazino/~"4,3-a7/~1 »

benzodiazepin-2(1H)-on,

7-Cyclohexyl-3» 5-dihydro-9-( trif luormethyl)'-as-triazino/~*4, 3-a/· ^T" 114/benzodiazepin-2(1H)-on und 9-Cyan-7-(i-cyclohexenyl)-3,5-dihydro-as-triazino_i/~4,3-a7/~1,47benzodiazepin-2(1H)-on und

Analog kann man andere Alkyl hydra ζ ine der ^orcel VIII, v/ie

Methylhydraζin, Äthylhydrazin, Propylhydrazin und

Isopropyhydrazin anstelle des Hydrazinhydrats einsetzen, wobei man die entsprechenden 3-alkylsubstituierten 3,5-Dihydro-astriazino/|f"4, 3-a7Z~~1, 47'benzodiazepin-2( 1H)-one der x'ormel Ia

erhält.

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Beispiel 23 ■ - ■

's.

9-Ghlor-3,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino/~4,3-a/ ^rC^,Jy^benzodiazepin-2(1H)-thion.

Ein Gemisch aus o,o1 Mol 9-Chlor-3,5-dihydro-7-phenyl-astriazino/~~4, 3-a7Z~~1 ,47benzodiazepin-2( IH)-On, o,o1o5 Hol" Phosphorpentasulfid und 1oo ml Pyridin'wird bis zur vollendeten Umsetzung am Küekfluß gekocht, dann wird das lösungsmittel abgedampft. Der .Rückstand wird mit etwa 1oo ml wasser verdünnt und 3 χ mit je 1oo ml Iviethylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit wässriger' Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Der -Hückstand wird erneut in Meth3^rlenchlorid gelöst und an Silikagel chromatographiert. Beim Bluieren erhält man das 9-Chlor-3,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino/~4,3-a7Z~1, j/benzodiazepin-2(iH)-thion.

Nach der Forschrift von Beispiel 23 werden auch andere 3,5-Dihydro-as-triazino/~4,3-a7Z~1,47benzodiazepin-2(1H)-one der formel Ia in die entsprechenden 3» 5-Dihydro-as"-triazino-Z~4,3-a7Z~¹,47benzodiazepin-2(iH)-thione der formel Ib überführt, beispielsv/eise die gemäß den Beispielen 11-22 hergestellten Verbindungen, die die entsprechenden 2(1H)-Thione (Ib) ergeben. Als Beispiele seien folgende Umwandlungen genannt:

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3j5-äihydro-as-triazino/~4,3-a7Z~1,47-benzodiazepin-2(1H)-on zu 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3»5~ dihydro-as-triazino_//~4,3-&/£~Ί,47benzodiazepin-2(1H)-thion, 9-Ghlor-7'-(o-chlorphenyl)-3, 5-dihydro-3-lnethyl-as-triazino-Z~4,3-a7Z~1, 47benzodiazepin-2(iH)-on zu 9-Ghlor-7-(o-chlorphenyl)-3»5-dihydro-3-methyl-as-triazino/~4,3-a7/~1,jj/benzo-

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diazepin-2(1K)-thion,

7-(o-Chlorphenyl)-3, 5-d ihyd ro-a s-t riazino/ 4, 3-s/Z7"i >i/ benzodiazepine^ 1H)-On zu 7-(o-CnIi'orphenyl)-3»5-äihydrO-as,-triasino-Z~4»3""sZZ 11 4/fcenzodiazepin-2( 1H)-thion, 7-(o-Chiorphenyl)-3i5-dihydro-3-Eethyl-as-triazino/~4,3~£7Z~'»i/ benzodiazepin-2( 1H)-on zu 7-(o-ü'hlorphenyl)-3» 5—dih.3idro-3-methyl-as-triszino/~4, 3-a/⁷// 11 47benzooiazepin-2( 1H)-thIon, 9-Chlor-3t5-dihydro-3-Eethyl-7-phenyl-as-triüzina/~4f 3-a//f~1,^7-benzodiazepin-2( 1Ii)-on zu 9-Chlor-3, 5-dihydro-3-Iietrlyl-7-phenyl-as-triazino_//~4, 3-ja7Z~1 _f 4/benzodiazepin-2( 1fi)-thion und dgl.

Beispiel 24 9-Chlor-3_t 5-dihydro-7-phenyl-aa-tri8zino/ 4, 3-. azepin-2(iH)-on-6-oxid (Ic).

Eine Lösung von 1,o g 9-Chlor-3,5-dihydro-7-plienyl-astriazino/~4f3-a7/~1»47benzodiazepin-2(1II)-on (Ia) in absolutem Äthanol in. einem Jiisbsd wird unter xtühren mit 1,o g K-Chlorperbenzoesäure behandelt, ilan läßt das Gemisch etwa 8 Stunden im Eisbod und dann ca. 18 Stunden bei Rauintecperatür stehen. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der iilickstand wird in kalter verdünnter wässriger Kaliuincarbonatlösung suspendiert und mit fciethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Hackstand wird an 100 g üilikagel chroinatographiert und ergibt beim Sluieren das 9-^hlor-3j 5-dihydro-7-phenyl-as-triazino^"~4> 3-§7/~~1,47benzodiazepin-2(iH)-on-6-oxid (Ic).

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Beispiel 25 ·

9,ypy/4,3~§7Ζ ¹»i/ azepin-2( TJI)-thion-6-oxid.

Ein Gemisch aus 1,o g 9-üh.lor-3, 5-dihydro-7-phenyl-as-.triazino /~4»3-a//~1 ,j47benaDdiazepin-2( 1H)-thion (Ia) ia absolutem Äthanol wird in ein eis Eisbad unter führen mit 1,o g rn-Chlorperbenzoesäure behandelt. Denn läßt man das Gemisch etwa 8 Stunden im -iisbad und noch ca. 13 Stunden bei kauLitemperatur stehen. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der Eückstand wird in kalter verdünnter wässriger KaliuEcarbonatlösung suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt v/ird mit V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der It-ückstand wird _san 1oo g rfilikagel chromatographiert und ergibt beim Eluieren das 9-Chlor-3₅5-dihydro-7-phenyl-astriazino/ 4, 3-£7Z~'' »^/^rbenzodiazepin-2( 1H)-thion-6-oxid.

Nach der ^vorschrift der Beispiele 24 und 25 werden auch andere 3,5-Bihydro-as-triazino/ 4j 3-a.7Z~¹»47benzodiazepin-2(iH)-one Ia und andere 3,5-Bihydro-as-triazino/~4,3-^7/~1»j7^^erizo^^~ azepin-2(iH)-thione Ib, beispielsweise die in den Beispielen 11-23 beschriebenen Verbindungen, in die entsprechenden. 6-Oxide der -cOnnel Ic überführt, folgende Umwandlungen seien, beispielsv/eise aufgeführt:

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino/~4,3-a7Z~"i»47-benzodiazepin-2(IH)-on (la) zu 9-Ghlor-7-(o-chlorphenyl)-3,5- , dihydro-as-triazino/^"4, ^-sJ/T^ > 47benz.odiazepin-2(iH)-on-6-cxid (Ic), _: .

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,S-dihydro-^-methyl-as-triazino— /~4,3-a7Z~¹>47bensodiazepin-2(1H)-on (Ia) zu 9-ObJLor-7-(o-chlorphenyl)-3> 5-dihydro-3-n;eth3-l-as-triazino_// 4,3

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BAD ORIGINAL

benzodiazepine (111)-on-6-oxid (Ic),

7-(o-Ohlorphenyl)-3, i5-dihydro-iirj-ti-iasinoZ~4, '->-£//_ 1 ,^~7ierz< diazepin-2( 1Ii)-on (Ia) zu 7-(o-Ghlorphenyl)-3» 5-dihydro-fi8: triazinoZ~4,3-Ü.7Z 1> 47^^enso^i°^zePiⁿ-2(1H)-on-6-oxid (Ic), 7-(o-Ghlorpfrenyl)-3»5-dihydro-3-tfethyl-as-trjazino^ 4,3-«/- »j47benzodinzepin-2( iH)-on (la) zu 7-(o-Chlorphenyl)-3>^:5-

on-6-oxid (lc),

9-Ghlor-3,5-dihydro-3-Kethyl-7-phenyl-aa-triazinoZ^4,3-o7Z benzodiazcpin-2( 1ll)-on (Ia) zu 9-^nIor-3, 5-dihydro-3-nietliyl-' 7-phenyl-as-triazinoZ~4,3-^7Z 1»ji7b^en^z°diazepin-2(1H)-on-6-oxid (Ic),

9-Ghlor-7-(o-chlorphenyl)-3» i5-dihydro-as-triazinoZ~*4f '5-8.7Z"¹ »il7 benzodiazepin-2(1H)-thion (Ib) zu 9-Chior-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino^ 4» 3-a/Z~1,47benzodiazepin-2(1ll)-thion-6-oxid (Ic),

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3, i3-dih,/dro-3-methyl-as-triazino-Z~4» 3~s7/r^ »j47benzodiazepin-2( 1K)-thion (Ib) zu 9-^hlor-7-(o-chlorphenyl)-3, 5-dihydro-3-iaothyl-as-triaz'ino^ 4» 3-a/Z ¹ »ii7~ benzodiazepin-2(1H)-thion-6-oxid,

7-(o-Chlorphenyl)-3j 5-dihydro-as-triazinoZ~4i3-£7Z~^,^/benzodiazepin-2( 1:i)-thion (Ib) zu 7-(Q-Ghlorphenyl)-'5» 5-dihydro-aό-triazino_i/~4, 3-£7Z~^ ,,47benzouiazepin-2( 1H)-thion-6-oxid (Ic), 7-(o-Chlorphenyl)-3j 5-dihydro-3-Eethyl-a-striazino_//~4,3-a7Z benzodiazepin-2(1H)-thion (Ib) zu 7-(o-Ghlorphenyl)-3,5-dihydro 3-methyl-as-triazinoZ4,3-a,7Z~1,47benzodiazepin-2(1H)-thion-6-oxid (Ic),

9-Chlor-3,5-dihydro-3-r.ethyl-7-phenyl-as-triazino/~4,3-a7Z ¹>i7 benzodiazepin-2(1H)-thion (Ib) zu 9-Ghlor-3»5-dihydro-3-ff.ethyl-7-phenyl-as-triazinoZ~4 > 3-a7Z~^»il/^tienzoclxazepin—2(1H)-thion-6-oxid (Ic) und dgl.

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SAD ORlQiNAL

Beispiel 26 ' -

9-Ghl..r—3,5-dihydro-3-methyl-7-phenyl-as-triazino/~4,3-^7Z~¹>i7~ benzoüiazepin-2(iH)-on (Ia).

Zu einer Lösung'von 9-ühlor-3J5-dihγdro-7-pherlyl-astriazino/~4,3-a7Z~¹, 47'cenzoäiazepin-2( 1E)-on (Ia) -in Dimethylformamid wird 1.Kol-Äquivalent Hatriumhydrid zugegeben. Das Heaktionsgemisch wird etwa 5 Stunden gerührt, um die Bildung des Katriuns&lzes sicherzustellen. Denn erfolgt Zusatz von 1 Llol-Xquivalent Methyl j odid und das lieaktionsgemisch wird auf etv;a 95 & erwärmt, bis die Reaktion beendet ist. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und anschließend werden 1oo ml V/asser zugegeben. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das 9-Chlor-3,5-dihydro-3-methyl-7-phenyl-as-triazino-, 47benzodiazepin-2(iH)-on (Ia).

Nach der Vorschrift von -Beispiel 26 können auch andere · Verbindungen der Formel Ia, worin· Rp Wasserstoff ist, mit einem Alkylhalogenid umgesetzt vrerden unter Bildung der Verbindungen Ia, bei denen R„ ein Alkylrest ist.

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BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

Verbindung der allgemeinen Formel

in der R, R₁ und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R- ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxy-, Acetoxy- oder Propionyloxyrest, R^ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Nitro-, Cyano-, Amino-» Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkyl^· sulfonyl-, Alkanoylamino- oder einen Dialkylaminorest, worin die Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, R_ einen Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, Furyl-, PyrrOlyl- oder einen Thienylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffe

atomen oder einen Phenylrest der Formel L- jj , in der

R₇ R₈

R„ und R_ft jeweils die gleichen Bedeutungen besitzen wie vorstehend R₁^ und Rr , und Z ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten.

benzodiazepin-2(lH)-on als Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R₁, R₀, R„ und R_t je ein Wasserstoffatom, R ein 9-Chlor-

atom, R_ einen Phenylrest und Z ein Sauerstoffatom bedeuten. ⁶ 3 0 9 8 2 9/1127

3. 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino- [4,3-a]-[1,¹I-]-benzodiazepin-2( lH)-on als Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R., R₀, R und R_c jeweils ein Wasserstoffatom, R^ ein 9-Chloratom, R„ einen o-Chlorphenylrest und Z ein Sauerstoffatom bedeuten.

4. 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3, S-dihydro-S-methyl-as-triazino-[4,3-a J[l,4 3-benzodiazepin-2(lH)-on als Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R. , R« und R₁. jeweils ein Wasserstoffatom, R₂ einen Methylrest, R^ ein 9-Chloratom, R_ß einen o-Chlorphenylrest und Z ein Sauerstoffatom bedeuten.

5. 7-(o-Chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-2(IH)-On als Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R^, R₂, R₃, R₁^ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom, R_ß einen o-Chlorphenylrest und Z ein Sauerstoffatom bedeuten.

6. 7-(o-Chlorphenyl)-3,S-dihydro-S-methyl-as-triazino-[4,3-a3[l,4]-benzodiazepin-2(lH)-on als Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R. , R„, R₄ und Rj. jeweils ein Wasserstoffatom, R₂ einen Methylrest, R_ß einen o-Chlorphenylrest und Z ein Sauerstoffatom bedeuten.

7. 9-Chlor-3,5-dihydro-3-methyl-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-2(lH)-on als Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R., R und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom, R₂ einen Methylrest, R^ ein 9-Chloratom, R„ einen Phenylrest und Z ein Sauerstoffatom bedeuten.

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8. Verbindung der allgemeinen Formel

in der R, R. und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxy-, Acetoxy- oder einen Propionyloxyrest, R₁^ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Nitro-, Cyano-, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder einen Dialkylaminorest, worin die Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisende einen Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, Furyl-, Pyrrolyl- oder einen Thienylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlen

stoffatomen oder einen Phenylrest der Formel

> in der

R₇ und R„ die gleichen Bedeutungen besitzen wie vorstehend R₁^ und R₁- , und Z ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom be

deuten.

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9. Verbindung der allgemeinen Formel

CQQR₀

in der R und R> jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffe atom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxy-, Acetoxy- oder einen Propionyloxyrest, R₁^ und R,-jeweils ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bi,s 3 ι Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Nitro-, Cyano*·, Amino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthiö-j Alkylsulfinyl-» Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder einen Dialkylaminorest, worin die Kohlenstoffketten1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, Rg einen Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, Furyl-, Pyrrolyl- oder einen Thienylrest, einen Cyeloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit S bis 7 Kohlenstoff

atomen oder einen Phenylrest der Formel R_? und

, in der

g die gleichen Bedeutungen besitzen wie vorstehend und R₅, und R_g einen Alkylrest mit i bis 3 Kohlenstoff

atomen bedeuten.

iO. 7-Chlör-2,3-dihydro-5-phenyl-2~thioxo-lH-l,i|-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester als Verbindung nach Anspruch 9, worin R, R^, R und R₅ jeweils ein Wasserstoff atom, R₁. ein 7-Chloratom, R einen Phenylrest und R einen Methylrest be- ^„^ 3 0 9 8 2 9/1127 ⁹

deuten.

11. 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-lH-

1,4-benzodiazepin-l-essigsäuremethylester als Verbindung nach Anspruch 9, worin R, R₁, R~ und R_ jeweils ein Wasserstoffatom, R ein 7-Chloratom, R_ß einen o-Chlorphenylrest und R„ einen Methylrest bedeuten.

12. 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester als Verbindung nach Anspruch 9, worin R, R₁, R-, R₁^ und R₁. jeweils ein Wasserstoffatom, R_ einen o-Chlorphenylrest und R_q einen Methylrest bedeuten.

13. Verfahren zur Herstellung eines 3,5-Dihydro-as-triazino-[4 ,S-aJtl,¹* J-benzodiazepin-2( lH)-ons der allgemeinen Formel

R₃

in der R, R^ und R_ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R~ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxy-, Acetoxy- oder einen Propionyloxyrest, R_a und R₁. jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Nitro-, Cyano-, Amino-, Tr i fluorine thy 1-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulf inyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder einen Dialkylaminorest, worin die Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen,R₆ einen Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, Furyl-, Pyrrolyl- oder einen Thienylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen

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_ ΑΛΤ _

oder einen Phenylrest der Formel

, in der R₇ und

und R„ die gleichen Bedeutungen besitzen wie vorstehend R und R₁-, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß. man einen 2,3-Dihydro-2-thioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-essigsäurealky!ester der allgemeinen Formel

in der R, R., R„, R₄, R₅ und R- die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R_g einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Hydrazin der Formel

R₂-NH-NH₂

in der R~ die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, umsetzt .

lh. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von 9—Chlor--7-(o-chlorpheriyl)-3,5-dihydro-as-triazino-[4,3-a3[l₉4]-benzodiazepin-2(IH)-On, dadurch gekennzeichnet, daß man den 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethy!ester mit Hydrazinhydrat umsetzt. ;

15. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3,S-dihydro-S-methyl-as-triazino-[H,3-a]-LIjH3-benzodiazepin-2(lH)-on, dadurch gekennzeichnet, daß man den 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-lH-1,4-benzodiazepin-l-essigsäuremethylester mit Methylhydra-

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zin umsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von 7-(o-Chlorphenyl)-3,5-dihydro-as-triazino-[4,3-a][1,4 J-benzodiazepin-2(lH)-on, dadurch gekennzeichnet, daß man den 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester mit Hydrazinhydrat umsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von 7-(o-Chlorpheny1)-3,5-dihydro-3-methy1-äs-triazino-[4,3-a J-[1,^ }-benzodiazepin-2(lH)-on, dadurch gekennzeichnet, daß man den 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thiöxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester mit Methylhydräzin umsetzt.

18. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von 9-Chlor-3 ,5-dihydro-3-methyl-7-phenyl-as-triazino- [4 ,3-a3[l >*♦ 3~ benzodiazepin-2(IH)-On, dadurch gekennzeichnet, daß man den 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-lH-l,4-benzödiäzepiri-1-essigsäuremethylester mit Methylhydräzin umsetzt.

19. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von 9-Chlor-

3 ,S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3-a 3[1,4 3~benzodiazepitt-2(lH)-on, dadurch gekennzeichnet, daß man den 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-essigsäuremethylester mit Hydrazinhydrat umsetzt.

20. Verfahren zur Herstellung eines 2,3-Dihydro-2-thioxo-IH-1,4-benzodiazepin-l-essigsäurealkylesters nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2,3-Dihydro-2-oxo-ΙΗ-Ι,Ί-benzodiazepin-l-essigsäurealkylester der allgemeinen Formel

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COORe

in der R, R., R₃, R₁/ R₅, R_ und R_g die in Anspruch 9 genannten Bedeutungen besitzen, mit Phosphorpentasulfid umsetzt.

21. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-thioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-essigsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man den 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin-lessxgsauremethylester mit Phosphorpentasulfid umsetzt.

22. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2_l3-dihydro-2-thioxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man den 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester mit Phosphorpentasulfid umsetzt.

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23. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-lH-l,U-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man den 5-(o-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,U-benzodiazepin-1-essigsäuremethy!ester mit Phosphorpentasulfid umsetzt.

Für: The Upjohn Company

(Dr. H. J': Wolff) Rechtsanwalt

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