DE2221790A1

DE2221790A1 - Neue 6-Phenyl-s-triazolobenzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2221790A1
Application number: DE19722221790
Authority: DE
Inventors: Hester Jun Jackson Boling
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-05-11
Filing date: 1972-05-04
Publication date: 1972-11-23
Also published as: GB1380880A; CH573942A5; CH572485A5; USRE28505E; BE783273A; FR2137713A1; CH582180A5; NL7206302A; FR2137713B1; AU4164072A; US3681343A; ZA722560B; AU472686B2; GB1377435A

Description

Dft. JuR. D^L-CHEM. WAlTfiR BEIl

ALFRED !«OWI-NES

DR. JUS. HfL-C;::m. H.-J. WOLFP

DR. JUS. HrtNS CH₁;. Bi=Ii. ·:

623-FRAHKFURT AM MAiN-HOCHSf

ADEtONSlKAUfSi

Unsere Nummer 17 804

ü?he Upjohn Company, Kalamazoo* Micliigan, Y.St.A.

Neue 6-Phenyl-s-triazolobenzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung "bezieht sioh auf neue Derivate des 6-Phenyls-triazölo-[4,3-a][i ,4]l3enzodiazepins, die von folgenden Formeln umfaßt werden:

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IV

In den Formeln bedeuten:

R Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Nitromethyl, Cyanomethyl, niederes Alkoxymethyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder die Gruppe

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-(CH₉) -NC , in welcher η 1 oder 2 "bedeutet und R¹ und R"

^ά ⁿ -R"

Wasserstoff- oder Alkylgruppen mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen oder - zusammen - eine Alkylidenbrücke mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen;

R₁ Hydroxyl oder niederes Acyloxy;

Rp, R^₅, "R, und Rj- Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, Amino, niederes Acylamino oder Dialkylamino_o Von den Formeln werden auch die pharmakologisch akzeptablen Säureanlagerungssalze der Verbindungummfaßt.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der vorstehend aufgeführten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen der Formeln I, II, III und IV sind als Sedativa, Hypnotika, Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien und krampflösende Mittel verwendbar. Sie lassen sich weiterhin als Futterzusätze bei der Tierhaltung verwenden, um die Wachstumsrate der Tiere bezw. die Ausnutzung der Nahrungsmittel zu erhöhen.

Beispiele für niedere Alkylgruppen (gemäß den Ausführungen zu den vorstehenden Formeln) sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl. Beispiele für -(CH₉)„-Nc^" (wobei n, R¹ und R"

die angegebene Bedeutung haben) sind Dimethylaminomethyl und -äthyl, Diäthylaminoniethyl, Athylaminoäthyl, Propylaminomethyl, Propylaminoäthyl, Methylpropylaminomethyl, Pyrrolidinomethyl und Piperidinomethyl. Beispiele für niederes Acyloxy sind Acetoxy und Propionyloxy₀ Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für niedere Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy. Beispiele für niedere Alkylthiogruppen sind Methylthio, Ithylthio, Propylthio und Isopropylthio. Beispiele für niedere Alkylsulfinylgruppen sind

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Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylsulfinyl. Beispiele für niedere Alkylsulfonylgruppen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylsulfonyl. Beispiele für niedere Acylaminogruppen sind Acetylamiho und Propionylamino. Beispiele für niedere Dialkylaminogruppen sind Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino und Diisopropylamino.

Die neuen 6-Phenyl-s-triazolo[4,3-a][i ,4]benzodiazepine (PTBDA) der Formeln I, II, III und IV existieren entweder in Protbnenfreier Form, d.hu als freie Base,oder in Protonen enthaltender Form, doh. in Form von Säureanlagerungssalzen, und zwar, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie "bilden stabile Protpnate, d.h., pharmakologisch akzeptable Säureanlagerungssalze, wenn man die freie Base mit einer geeigneten Säure, z.B. Chlor-*· wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsaure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Hexancarbonsäure, Pheny!buttersäure, Naphthoesäure, (rlykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Pferinsäure, Milchsäure u.a., ansäuert. Umgekehrt kann man die neuen Verbindungen der Formeln I, II, III und IV als freie Basen aus ihren Salzen, z.B. einem Hydrochlorid oder einem Sulfat, gewinnen, wenn man die letzteren mit einer Base wie Natriumhydroxid neutralisiert, die Lösung mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Chloroform, extrahiert, den Extrakt trocknet, ζ·Β. mit wasserfreiem Natriumsulfat und das Lösungsmittel verdampfte

Die neuen Verbindungen und die Wege zu ihrer Herstellung, von denen einige ebenfalls neu sind, sind in folgendem Formelschema zusammengestellt;

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- 5 Tafel A

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Tafel A (Ports.)

R 3

χ: η

=O

R₃

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In der Tafel A bedeuten in den-Formeln E und R/- niedere

Alkylgruppen} R,"R₁, gebene Bedeutung.

, R,i R^ und Rp- haben die bereits ange-

Die Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Fornieln I, II, III und IV werden im Folgenden beschrieben:

Verfahren A
Ausgangsmateriäl (A)

III und II

Die Verbindungen, der Formeln 1ΓΙ und II gemäß Tafel, A' werden hergestellt, indem man"eine-entsprechende Verbindung äör'Formel A von Tafel A mit einer Persäure "umsetzt. R.,/Rp-, können; dabei die angegebene Bedeutung ,haben.· v>v ^

-und,

Ein entsprechend substituiertes oder nicht substityiiertes Aus-; .gangamaterial der Formel A kann hergestellt Werä'en", in.iem:nian- ' ein -1,3-Dihyuro-5~phenyl-2H-1,4-benzadiazepin-2r-,thion; ,clerl··' ■' Formel -■-.". ^; . "^; -■ ■' ■ - -^^:-'^;-~ C^:''^:-"'-. \'\* ".-"■■-.

in welcher R^, R,,. R. Und R^ die angegebene B«jd'eutuhg~'-"ha;b;e.n----v^: (hergestellt nach dem' Verf ahfen der USA^FatientBciiriM;^ 42^; 091),; mit einem geeigneten Hydrazid der Formel ""; ·:,"■'■"'.'·';■·;'"^'^:-₍ : V ^{; ;}' ^;

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R-C-IH-NH₂

in welcher R ebenfalls die angegebene Bedeutung hat, umsetzte

Bei dem Verfahren A setzt man etwa 1 Mol eines substituierten oder nicht substituierten 6-Phenyl-4H~s-triazolo[4,3-a][i,4]-benzodiazepin (A) (im Folgenden abgekürzt als PTBDA bezeichnet) mit etwa 2 Mol einer Persäure (auch als Peroxysäure zu bezeichnen) wie Peroxyessigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder -vorzugsweise- m-Chlorperbenzoesäure in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol, Chloroform, Methylenchlorid etc. bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 25 C in etwa 6 bis 48 Stunden um; auf diese Weise erhält man das entsprechende 5-0xid von PTBDA sowie 11b-Phenyl~3H-11bH-oxazirino[3,2-d]-striazolo[4,3-a][i,4]benzodiazepin (III).

Verfahren B
TTT Wärme > II

Eine Verbindung der Formel II gemäß Tafel A läßt sich herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel III gemäß Tafel A erhitzt. Die Substituenten R, Rp, R,, R. und R^ haben jeweils die bereits weiter vorn angegebene Bedeutung_o

Bei dem Verfahren B erhitzt man ein substituiertes oder nicht nicht substituiertes 11b-Phenyl-3H,11bH-oxazirino[3,2-a]-s-triazolo-[4,3-a][i,4]benzodiazepin der Formel III (hergestellt wie bei Verfahren A), vorzugsweise unter Stickstoff, in einem Lösungsmittel wie Mesitylen, Tetralin oder Decalin etwa 10 bis 30 Minuten auf etwa 150 bis 170 C. Man erhält auf diese Weise das 5-Oxid von PTBDA (II).

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Verfahren C

Ausgangsmaterial (B) . II

Eine Verbindung der Formel II gemäß Tafel A kann hergestellt werden, wenn man eine entsprechende Verbindung der Formel B (hergestellt nach den Angaben in den USA-Patentschriften 3 247 186 und 3 312 688) mit einem entsprechenden Hydrazid der Formel

R-C-WH-ITH₂

kondensiert. Die Substituenten in den Verbindungen können jeweils die weiter vorn angegebenen sein.

Das Verfahren C wird so durchgeführt, daß man ein substituiertes oder nicht substituiertes 2-ORg-5-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid (B) mit einem geeigneten Säurehydrazid in einem Lösungsmittel wie 1-Butanol oder 1-Pentanol bei Temperaturen von etwa 100 bis 138⁰C etwa 12 bis 48 Stunden umsetzte Man erhält auf diese Weise das entsprechende 5-Oxid von PTBDA (II).

Verfahren D

II Säureanhydrid ^ 1(4 Acylat) ^Hydrolyse If4-oll Tautomerisation ν

Eine Verbindung der Formel IV gemäß Tafel A läßt sich über folgende Verfahrensstufen herstellen:

(1) Man vermischt eine entsprechende Verbindung der Formel II von Tafel A mit dem Anhydrid einer niederen Alkylcarbonsäure, wobei man eine Verbindung der Formel Ia gemäß Tafel A erhält;

(2) man vermischt in der Kälte die in Stufe (1) gewonnene Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxid, so daß man eine Verbindung der Formel Ib gemäß Tafel A gewinnt;

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(3) man vermischt die in Stufe (2) gewonnene Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxid, so daß man die entsprechende Verbindung der Formel IV gemäß Tafel A erhält.

In der ersten Stufe von Verfahren D vermischt man ein Säureanhydrid (z.B. Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid) oder eine Säure und deren Anhydrid (z.B. Essigsäure und Essigsäureanhydrid) mit einem substituierten oder nicht substituierten 5-Oxid von PTBDA (II) bei etwa 100 bis HO⁰C und läßt etwa 10 bis 60 Minuten reagieren; auf diese Weise gewinnt man das entsprechende 4-Acyloxyderivat von PTBDA (I).

In der nächsten Stufe des Verfahrens hydrolysiert man in der Kälte die Acyloxygruppe in 4-Stellung, indem man beispielsweise im Verlauf von etwa 1 bis etwa 5 Stunden langsam eine verdünnte wässrige Lösung eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Natriumhydroxid) zu einer eiskalten wässrig-alkanolischen (z.B. äthanolischen) Lösung der 4-Acyloxyverbindung (I) gibt; auf diese weise erhält man das entsprechende 4-01-derivat von PTBDA (i).

In der abschließenden Stufe des Verfahrens D wird das PTBDA-4-öl (I), welches in Stufe (2) angefallen ist, in der 4-otellung tautomerisiert und in der 5-Stellung selektiv reduziert, indem man beispielsweise eine Lösung oder Suspension des 4-Cl_derivates mit einer verdünnten wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid) bei etwa 25 bis 50⁰C etwa 1 bis 8 Stunden umsetzt; auf diese Weise gewinnt man das entsprechende PTBDA-4-on (IV).

Verfahren E

Ausgangsmaterial (C) I (4-01)

Eine Verbindung der Formel Ib gemäß Tafel A kann hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formol C gemäß Tafel A mit Ammoniak in einem niederen Alkanol vermischt.

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Bei dem Verfahren E löst man ein geeignetes substituiertes oder nicht substituiertes 4-(2-Benzoylphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd (C) in einer Lösung aus vorzugsweise wasserfreiem Ammoniak in einem niederen Alkanol vd.e Äthanol bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 25 G und läßt das Reaktipnsgemisch dann etwa 2 bis 6 Stunden stehen. So erhält man das entsprechende PTBDA-4-ol (I).

Ein geeignetes substituiertes oder nicht substituiertes Ausgangsmaterial der Formel C kann durch folgende Verfahrensstufen gewonnen v/erden:

(1) Man erhitzt unter Stickstoff eine Mischung aus einem 2-Halogen-4-phenylchinolin (hergestellt gemäß J. Heterocyclic Chem. 3, 359) und Hydrazinhydrat, so daß man ein 2-Hydrazino-4-phenylchinolin gewinnt;

(2) man erhitzt ein äquimolekulares Gemisch aus dem 4-Phenylchinolin von Stufe (1) und einem Trialkyl-orthoacetat unter Stickstoff in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Xylol, so daß man das entsprechende 5-Phenyl-s-triazolo[4,3-a]chinolin gewinnt;

(3) man setzt dieses s-Triazolo[4,3-a_|chinolin von Stufe(2) in Aceton in der Kälte mit einer Mischung aus Rutheniumdioxid und Natriumperjodat (in Wasser) um, so daß man das entsprechende (1,2,4-Triazol-4-yl)benzophenon sowie 4-(2-Benzoylphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd (G) gewinnt. (Die Herstellung eines spezifischen Ausgangsmateriales der Formel G, nämlich 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1, 2-,4-triazol- 3-carboxaldehyd, ist in den Teilen A, B und G des folgenden Beispieles 6 beschrieben.)

Alle neuen Verbindungen, die von den Formeln I, II, III und IV umfaßt werden, und die Ausgangsmaterialien A, B und G für diese, die in der Tafel A weiter vorn genannt sind, können aus den

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~ 12 -

jeweiligen Reaktionsgemischen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden,, Beispielsweise kann man, wenn ein wasser* mischbares Lösungsmittel verwendet worden ist, das Reaktionsgemisch in Wasser gießen und den entstehenden Niederschlag abfiltrieren; man kann auch eine Extraktion mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln durchführen. Eine weitere Reinigung der Produkte kann ebenfalls in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Chromatographieren an einer Adsorberkolonne und Eluieren mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Äthylacetat, Äther, Methylenchlorid und Skellysolve B-Hexanen (SSB) sowie Mischungen und Kombinationen dieser Lösungsmittel; es kann auch eine Gradient-Eluierung von der Adsorberkolonne vorgenommen werden, wobei man mit geeigneten Mischungen von Lösungsmitteln arbeitet, z.B. Methylenchlorid-SSB, Aceton-SSB u.a.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I, II, III und IV sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureanlagerungssalze zeichnen sich durch sedative, hypnotische, krampflösende, beruhigende und eine Muskelerschlaffung herbeiführende Wirkung bei Säugetieren und Vögeln aus» Sie lassen sich auch als Futterzusätze zur Erhöhung der V/achstumsgeschwindigkeit von Schlachtvieh und zur Vergrößerung der Futterausnutzung in der Tierhaltung verwenden.

Die sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte durch folgende Versuche bei Mäusen bewiesen werden:

Kamin-Test: (Med. Exp. 4, 145 (1961)): in dem Versuch wird die Fähigkeit der Mäuse bestimmt, aufeinander und innerhalb von 30 Sekunden aus einem senkrechten Glaszylinder zu klettern. Bei einer effektiven Dosis dürfen 50 tfo der Mäuse nicht dazu in der Lage sein.

Schalen-Test: Mäuse, die sich in Petri-Schalen (10 cm Durchmesser, 5 cm hoch, teilweise in Holzspäne eingebettet) befinden, klettern, wenn sie nicht behandelt sind, in sehr kurzer Zeit

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aus den. Schalen heraus. Mäuse, die langer als 3 Minuten in der Schale bleiben, zeigen eine Beruhigung an. Der Wert ED^₀ bezeichnet die Dosis, bzw. die Testverbindung, bei welcher 50 $ der Mäuse in der Schale bleiben.

Podest—(Pest: eine nicht behandelte Maus verläßt ein Standard-Podest in weniger als einer Minute und klettert auf den Boden eines Standard-Mäusekäfigs zurück«, Beruhigte Mäuse bleiben länger als eine Minute auf dem Podest.

Nikotin-Antagonismus-Test; Gruppen von jeweils 6 Mäusen wurde die festverbindung injiziert. 30 Minuten später wurde den Mäusen (einschließlich der nicht behandelten Eontrolltiere) Mkotinsalicylat (2 mg pro kg) injiziert. Die Kontrollmäuse zeigen eine Überstimulierung, d.h. (1) laufende Spasmen, an die sich (2) tonische Extensor-Krämpfe und schließlich (3) der Tod anschließen.

Antagonismus gegenüber Strychnin (als Sulfat); bei dem Versuch werden Mäusen, die in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefaßt sind, zunächst oral die Testverbindung und 30 Minuten später intraperitoneal 3 mg pro kg Strychninsulfat verabreichte Die nach 4 Stunden überlebenden Tiere zeigen die Wirkung der Verbindung als Muskelrelaxans und Antispasmodikum an. Eine Dosis von 3 mg pro kg Strychninsulfat wirkt üblicherweise bei allen Kontrollmäusen tödlich.

Die folgenden Verbindungen, die als typisch für die Erfindung angesehen werden können, weisen (bei intraperitonealer Injektion) die in der folgenden Tabelle angegebenen ED,-₀-Werte auf„

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« 14 -

Verbindung

Gh D P Ni

8-Chlor-1-methyl-6-

phenyl-4H-s-triazolo

[4»3-a][i,4]benzodiazepin-

4~ol (I) 6,3 6,3

4-Aoetoxy-8-chlor-1-

me thyl-6-phenyl~4H-s-

triazolo[4,3-a][i,4]-

benzodiazepin (I) 2,8 8 10

8-Chlor-1-methyl-6-

phenyl-4H-s-triazolo-

L4,3-a][i,4]benzodia-

zepin-5-oxid (II) 5 1,1 2 0,25

IO-Chlor-6-methyl-iIb-

!henyl-3H,11bH-oxazirino-3,2-d]-s-triazolo[4,3-a] 1,4]benzodiazepin (III) 1,4 1 1,1 0,14

8-Chlor-5,6-dihydro-1-

methyl-6-pb.enyl-4H-s-

triazolo[4,3-a][i,4i

benzodiazepin-4-on (IV) · 32 71 >100 >100

Gh = Kamin-Test

D = Schalen-Test

P = Podest-Test

Ni = Nikotin-Antagonismus (3)-Test

Bei den erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Verabreichungsformen kann es sich um pharmazeutische Präparate für oralen, parenteralen und rektalen Gebrauch handeln, z.B. um Tabletten, Pulver, Cachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Präparate, Suppositorien, Pastillen u.a. Geeignete Verdünnungs- bcw. Streckmittel wie Kohlehydrate

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(Laktose), Proteine, Lipide, Calciumpliospliat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose u.a. können als Trägermaterialien oder als Überzugsmittel mitverwendet werden. Öle, z.B. Kokosnuß-Öl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl u.a. können zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Materiales eingesetzt werden,, Gegebenenfalls können auch Süßstoffe, Färb- und Geschmacksstoffe zugesetzt werden.,

Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl,- Mehl u.a. hergestellt werden.

Als Beruhigungsmittel (Tranquillizer) verwendet man die Verbindungen der Formel I, II, III und IV in Mengen von 0,1 bis 20,0 mg pro kg in oral zu verabreichenden oder injizierbaren Präparaten der vorstehend beschriebenen Art; mit diesen Mitteln lassen sich Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren und Vögeln, z.B. beim Transport der Tiere, vermeiden.

Die folgenden Präparate und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung»

Präparat 1

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1₉4]benzodiazepin (A ) (P1)

Eine Mischung aus 5 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (hergestellt nach den Angaben der TJSA-Patentschrift 3 422 091) und 3,89 g Acethydrazid (im Folgenden abgekürzt als AH bezeichnet) in 175 ml absolutem Äthanol wurde 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und bis auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde mil; Wasser beha_ndelt und die wässrige Suspension wurde filtrierte Die auf dem Filter zurückbleibende feste Substanz wurde in Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wurde über wasserfreiem

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Kaliumcarbonat getrocknet, zur !Trockne eingedampft und aus Athylacetat umkristallisiert. Das auf diese Weise gewonnene Material wurde unter Stickstoff in einem Ölbad, welches auf einer Temperatur von etwa 25O⁰O gehalten wurde, aufgeschmolzen, abgekühlt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese V/eise erhielt man die Verbindung P1 mit 1. 227,5 bis 228,5°0.

Arbeitet man wie vorstehend bei Präparat 1 angegeben, verwendet jedoch andere repräsentative 2H-1,4-benzodiazepin-2-thione (hergestellt gemäß. USA-Patentschrift 3 422 091) als Ausgangsmaterial und setzt sie mit Acethydrazid (AH) oder einem anderen bekannten repräsentativen Hydrazid um, z.B.

(1) 5-Phenyl-* und AH,

(2) 6~Chlor-5-(o-bromphenyl)-* und AH,

(3) 7-Chlor-5-(2,4-dichlorphenyl)-* und AH,

(4) 8-Brom-5-(3,4-dimethylphenyl)-* und AH,

(5) 7-Brom-5-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-* und AH,

(6) 7-Methyl-5-(3-methyl-5-chlorphenyl)-* und AH,

(7) 7-Fluor-9-nitro-5-phenyl-* und AH,

(8) 5-[p-(Propionylamino)phenyl]-* und AH,

(9) 8-Cyano-5-[p-(trifluormethyl)phenylJ-* und Buttersäurehydrazid,

(10) 7,9-Dichlor-5-(o-chlorphenyl)-* und Isobuttersäurehydrazid,

(11) 7-Brom-8-äthylthio-5-(o-fluor-phenyl)-* und Ameisensäurehydrazid,

(12) 9-Dü s opropylamino-7-ä-j_;hyl-5- [m- (propyl sulfonyl) phenyl ] -* und Ameisensäurehydrazid,

(13) 7-E^lluor-5-(3-methyl-5-chlorphenyl)-* und Ameisensäurehydrazid,

* = 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion

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(14) 7-Brom-5-phenyl-* und Benzoesäurehydrazid,

(15) 7-OhIOr-S-(m-ch.lorph.enyl)-* und Benzoesäurehydrazid,

(16) 7-Brom-5-[o-(äthylsulfinyl)phenyll-8-methoxy-* und Phenyl-AH,

(17) 8-Ghlor-5-phenyl-* und Nitro-AH, .

(18) 7-Brom-5-(o-bromphenyl)-8-äthyl-* und Cyan-AH,

(Ί9) 7,9-Bis(dipropylamino)-5-(o-nitro-phenyl)-* und Methoxy-AH,

(20) 9-Trifluormethyl-6,8-diäthyl-5-(o-nitrophenyl)-* und Ä'thoxy-AH,

(21) 6-Mtro-5-(o-cyanophenyl)-* und Dimethylamino)-AH,

(22) 7-Trifluormethyl-5-(2,6-difluor-phenyl)-* und (DiathyI-amino)-AH,

(23) 7-0hlor-8-methylmercapto-9-nitro-5-phenyl-* und (Methylpropyl-amino)propionsäurehydrazid,

(24) 7,8-Dii3rom-5-(m-äthoxyphenyl)-* und Amino-AH,

(25) 7-0hlor-8-nitro-5-[(o-trifluormethyl)phenyl]-* und (Äthylamino)-AH,

(26) 6-Äthylthio-5-(p-fluorphenyl)-* und (Diäthylamino)-AH,

(27) 7-Trifluormethyl-8-methyl-5-(o-nitrophenyl)-* und (Äthyl-methylamino)-AH,

(28) 7-Chlor-5-(3,5-dinitrophenyl)-* und 3-Pyrrolidino-AH,

(29) 8-Brom-5-(2-chlor-4-fluorphenyl)-7-äthyl-* und Pyrrolidino-AH,

(30) 5-(2-lthyl-4-propylphenyl)-7,8,9-trimethyl-* und Piperidino-AH,

(31) 7-Dimethylamino-5-phenyl-* und Propionsäurehydrazid ,

(32) 6,8-Diäthyl-6-nitro-5-(m-äthyl-phenyl)-* und Nitro-AH,

(33) 7,8-DilDrom-5-phenyl-* und Gyano-AH,

(34) 6,7-Bimethyl-5-(o-propylphenyl)-8-trifluormethyl-* und (Diäthylamino)-AH,

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(35). 8-Trifluormethyl~7-äthyl-5-(m-jodphenyl)-* und (Methylamine)) -AH,

(36) 7-Brom-8-propoxy-5-(p-propoxyphenyl)-* und (Dipropylamino)-AH,

(37) 9-Acetylamino-5--phenyl-*" und Propionsäurehydrazid,

(38) 7,8-Mchlor-9-trifluormethyl-5-phenyl-* und Benzoesäurehydrazid,

(39) 8-Brom-5-(m-fluorphenyl)-7-methyl-* und Phenyl-AH,

(40) 6,9-Dichlor-5-(p-isopropylphenyl)-* und Nitro-AH, (41X 7,8-Diäthyl-5-(m-äthylphenyl)-* und Gyano-AH,

(42) 7-Brom-8-äthyl-5-('p-propoxyphenyl)--* und Propoxy-AH,

(43) 8-Chlor-6-propyl-5-(o-propylphenyl)-* und (Methyläthylamino)-AH,

(44) 7,8-MlDrom-6-äthyl-5-[m-(äthyl-sulfinyl)phenyl]-* und Amino-AH,

(45) 8-Brom-7-methyl~5~phenyl-* und Piperidino-AH,

(46) 7-lthyl-8-fluor-5-(o-propoxyphenyl)-* und Propoxy-AH,

(47) 9-Chlor-7-fluor-5-phenyl-* und Isopropoxy-AH,

(48) 7-Chlor-8-äthyl-5-(2,4-difluor-phenyl)-* und Ithoxy-AH,

(49) 8-Brom-5-[o-(ä-fchylsulfonyl)phenyl]-7-propoxy-* und Ameisensäurehydrazid,

(50) 9-Acetylamino-7,8-dichlor-6-äthyl-5~(ia-nitrophenyl)-* und Benzoesäurehydrazid u.a.,

so erhält man jeweils folgende Verbindungen (A): (1)1 -Methyl-6-phenyl-⁴"⁴",

(2) 6-(o-Bromphenyl) -7-chlor~1 -methyl-⁴"⁴",

(3) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)-1-methyl-⁴"⁴",

(4) 9-Brom-6-(3,4-dimethylphenyl)-1 -methyl-⁴"⁴",

' = 4H-s-triazolo[4,3-a][i ,4]-"benzodiazepin

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(5) 8-Brom-1-methyl-6-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-⁺⁺

(6) 1,8-Mmethyl-6~(3-methyl-5-chlprphenyl)-⁺⁺, ('7) 8-Pluor-1-methyl-10-nitro-6-phenyl-⁺⁺,

(B) 1-Methyl-6-[p-(propi onylamino)phenyl]-⁺⁺,

(9) 9-Cyano-1-propyl-6-[p(trifluormet]iyl)phenyl]-

(10) ^-(o-ChlorphenylJ-e^O-dichlor-i-isopropyl- ,

(11) S-Brom-g-äthylthio-ö-)o-fluorphenyl)-⁺⁺,

(12) 1O-Diiso^ropylamino-8-äthyl-6-[m-(propylsulfonyl)-phenyl]-,

(13) 8-:Fluor-6-(3-methyl-5-chlorpheiiyl)-⁺⁺,

(14) 8-Brom-1,6-diphenyl-⁺⁺,

(15) 8-Chlor-6~(m-chlorphenyl)-1-phenyl-⁴"⁴",

(16) 1-Benzyl-8-brom-6-[o-(äthylsulfinyl)phenyl]-9-methoxy-"¹""¹",

(17) 9-Chlor-1-nitromethyl-6-phenyl-⁺⁺,

(18) e-Brom-e-io-'bromphenyli-i-cyanomethyl-g-äthyl- ,

(19) 8,1O-Bis(dipropylamino)-1-methoxymethyl-6-(o-nitrophenyl)-++,

(20) 10-Trifluormethyl-7,9-diäthyl-1-ätho3iymethyl-6-(o-nitrophenyl)-++,

(21) 6-(o_Gyanophenyl)-1-(dimethylamino)methyl-7-nitro- ⁺,

(22) 1 -(Diäthylamino )methyl-6-( 2,6-dif luorphenyl) -8-trif luormethyl-++,

(23) S-Chlor-g-methylmercapto-i-ime-bhylpropylaminoJ-äthyl-1O-nitro-6-phenyl-++,

(24) 1-Aminomethyl-8,9-di'broin-6-(m-ä-fchoxyphenyl)-⁺⁺,

(25) 8-Ghlor-6-[(o-trifluormethyl)phenyl]-1-(äthylamino)-methyl-9-nitro-⁺⁺,

(26) 1-(Diäthylamino)methyl-7-äthylthio-6-(p-fluorphenyl)-⁺⁺j

(27) 8-Trifluormethyl-1-(äthylmethylamino)methyl-9-methyl-6-(o-nitrophenyl)-++,

209848/117 6

(28) 8-Ghlor-6-(3,5-dinitrophenyl)-1-pyrrolidinomethyl-++,

(29) 9-Brom-6-(2-chlor-4-fluorphenyl)-8-athyl-1-pyrrolidinomethyl-⁺⁺,

(30) 6-(2-Äthyl-4-propylphenyl)-1-piperidinomethyl-8,9,1O-trimethyl-++,

(31) 8-Dimethylamino-1-äthyl-6-phenyl-⁺⁺,

(32) 7,9-Diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-7-nitro-1-nitromethyl-⁺⁺,

(33) 1 -Gyanomethyl-8, 9-di"brom-6~phenyl--⁺⁺,

("34) 1 -(Di ä thy 1 amino )methyl-7,8-dimethyl-6- (o-propylphenyl)-9-trifluormethyl-⁺⁺,

(35) 9-Trifluormethyl-8-äthyl-6-(m-jodphenyl)-1-(methylamino)methyl-++,

(36) 8-Brom-1-(dipropylamino)methyl-9-propoxy-6-(p-prop oxyphenyl)-++,

(37) 1O-Acetylamino-1-äthyl-6-phenyl-⁺⁺,

(38) 8,9-Dichlor-1,6-diphenyl-IO-trifluormethyl-⁺⁺,

(39) 1 -'BenzylS-'bTom-e- (m-f luorphenyl) -8-me thyl-⁺⁺,

(40) 7, lO-Dichlor-rö-ip-isopropylphenylJ-i-nitromethyl- _}

(41) 1-Gyanomethyl-8,9-diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-⁺⁺,

(42) 8-Brom-9~äthyl-1-propoxymethyl-6-(p-propoxy~ phenyl)-++,

(43) 9-Chlor-1-(methyläthylamino)methyl-7-propyl-6-(o-propylphenyl)-⁺⁺,

(44) 1-Aminomethyl-8,9-di'brom-7-äthyl-6-[m_(äthylsulfinyl)phenyl J-⁺⁺,

(45) 9-Brom-8-methyl-6-phenyl-1-piperidinomethyl- ,

(46) 8-Äthyl-9-fluor-1-propoxymethyl-6-(o-propoxyphenyl)-++,

(47) IO-Ghlor-i-isopropoxymethyl-6-phenyl- ,

(48) 8-Chlor-6-(2,4~difluorphenyl)-1-äthoxymethyl-9-äthyl-++

209848/1 176

(49) 9-Brom-6- [ o-(äthylsulfonyl)phenyl ]-8-propoxy-*⁴" , (50)

phenyl)-1-phenyl-++.
Beispiel 1

a) lO-Chlor-o-methyl-iib-phenyl^HJIbH-oxazirino[3,2-dJ-s-triazolo[4,3-a][1,4]~ benzodiazepin (ill) (B1a)

b) 8*Chlor-1-methyl-6-phenyl--4H-s--triazolo-· [4,3-a][i,4]benzodiazepin-5-oxid (II) (Bib)

Eine Lösung aus 1 g (0,00324 Mol) des Triazolobenzodiazepinderivates (A) von Präparat (1) in absolutem Äthanol wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,12 g (0,00648 Mol) m-Chlorperbenzoesäure vermischt. Die Mischung wird zunächst etwa 6 Stunden in dem Eisbad belassen und dann etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt.. Danach wird im Vakuum eingeengt; der Rückstand wird in kalter verdünnter Kaliumcarbonatlösung suspendiert und mit.Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, ' im Vakuum eingeengt und über eine 100 g-Kolonne mit Silikagel chromatography ert, wobei 50 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 1 bis 48 werden mit einer Mischung aus 5$ Methanol und 95$ Äthylacetat eluiert und die Fraktionen 49 bis 70 mit einer Mischung aus 10$ Methanol und 90$ Äthylacetat. Die erste Verbindung findet sich beim Eluieren in den Fraktionen 18 bis 28 und wird aus Äthylacetat umkristallisierto Man erhält so 0,334 g der Verbindung B1a mit F. 169,5 bis 170⁰G (unter Zersetzung) sowie 0,031 g derselben Verbindung mit F. 1168,5 ,bis 169,5 C (unter Zersetzung) <, Eine Analysenprobe der Substanz weist F. 167 bis 167,5⁰G und eine Ultraviolett-Endabsorption (Äthanol) mit Inflektionen bei 235 m/u (e = 16,700), 263 m/u (* = 939), 269 m/u {e = 776) 275 m/u (e = 594) und 281 m/U (e = 523) auf. Die Infrarot-, NMR- und Massen-Spektren stützen ebenfalls die angenommene Struktur.

209848/1176

~ 22 -

Analyse:

berechnet für G₁₇H₁₅GlN₄O: C: 62,88; H: 4,03;

Cl: 10,92; Ή: 17,25,

gefunden: C: 62,95; H: 3,94;

Cl: 11,05; N: 17,09.

Die zweite Verbindung wird mit den Fraktionen 39 "bis 48 aus der Kolonne eluiert und aus Xthylacetat umkristallisiert. Man erhält dabei 0,105 g des für die Umsetzung benutzten Ausgangsmateriales, d.h. 8-Chlor-1-methyl-6~phenyl-4H-s~ triazolo[4,3-a][i ,4]benzodiazepin mit F₀ £127,5 bis &28,5°0. Beim Vermischen dieses Materiales mit einer authentischen Probe tritt keine Schmelzpunkts-Depression ein.

b) Die dritte Verbindung wird mit den Fraktionen 49 bis 70 aus der Kolonne eluiert; sie wird mit zurückgewonnenem Ausgangsmaterial vermischt. Durch fraktionierte Kristallisation dieser Mischung aus Methanol-Äthylacetat erhält man 0,066 g der Verbindung B1b mit F₀ 262 bis 263⁰C (unter Zersetzung). Eine Analysenprobe der Substanz weist F. 272,5 bis 273,5 C aufο Das Infrarot-Spektrum stützt die angenommene Struktur.

Arbeitet man wie in Beispiel 1 angegeben, "ersetzt jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Triazolo-benzodiazepinderivat durch folgende

(1)1 -Athyl-o-phenyl-*⁴",

(2) 8-Ghlor-6-(3,5-dichlorphenyl)-1-äthyl-⁺⁺,

(3) 1,8-Dipropyl-6-(2-äthyl-4-chlorphenyl)-⁺⁺,

(4) 8-Cyano-6-[p-(propionylamino)phenylj- ,

(5) 8-Brom-6-(o-fluorphenyl)-1-isopropyl- ,

(6) 1-Benzyl-5-chlor_6-[p-(methylsulfinyl)phenyl]- ,

(7) 9,10-Diäthyl-8-fluor-6-[D-(propylsulfonyl)phenyl j-⁺⁺,

(8) 7,8-Bis(diäthylamino)-1-äthoxymethyl-6-(o-cyanophenyl)■

⁺⁺ = 4H-s-triazolo[4,3-a][i_i4]benzodiazepin

09848/1176

(9) 1-(Diäthylamino)methyl-6-(2,4-difluorphenyl)-7-trifluormethyl-++,

(10) 1-Aminomethyl-7,8-dibrom-6-)m~äthoxyphenyl)- ⁺,

(11) 8-Ciilor-6-[(o~trifluormethyl)plierLyl]-1-pyrrolidinomethyl-++,

(12) 8-Brom-6~(4-ehlor-6-fluorphenyl)-7-methyl-1-pyrrolidinomethyl-++,

(.13) 9-Trifluoraethyl-7-äthyl-6-(p-jodphenyl)-1-methyl-⁴"¹",

(14) 9rAcetylamino-1-äthyl-6-plienyl- ⁺,

(15) 1-Benzyl-9-chlor-6-(o-fluorph.enyl)-7-propyl- ,

(16) 7,9-Mbrom-1,6-diphenyl-10-trifluormethyl-⁴"¹",

(17) 1-Cyanomethyl-8,9-dimethyl-6-(m-methylphenyl)- ,

(18) 8-Chlor-7-äthyl'!-1-propOxymethyl-6-(p-propoxyphenyl)- ,

(19) i-Aminomethyl^je-ai'bTom-g-äthyl-e-im-iäthyl-sulfinyl)-phenyl)-++,^

(20) g-Ohlor-S-methyl-e-phenyl-i-piperidinomethyl-⁴"⁴',

(21) 7-Äthyl-8-fluor-1-propoxymethyl-6-(o-propoxy-phenyl)-⁺⁺,

(22) 8-Ghlor-6-(2,5-difluorphenyl)-1-methoxymethyl-9-propyl-⁺⁺,

(23) 10-AcetylaBiino-7,8-dichlor-9-äthyl-6-(m-nitrophenyl)-1-phenyl-⁺⁺,

(24) 9-Trifluormetliyl-7-äthyl-6-(m-'bromphenyl)-1 -(methylamino)-methyl-++,

(25) 7,9-Dichlor-6"(.p-isopropylphenyl)-1-nitromethyl- u.a.,

so erhält man jeweils ein Gemisch aus dem 5-Oxid (II) der "betreffenden unter (1-), bis_ÄP(25) aufgeführten Aus gangs verbindung mit der entsprechenden Verbindung (III), nämlich

(1) 6-Äthyl-Hb-phenyl-**,

(2) 10-Chlor-11b-(3,5-dichlprphenyl)-6-äthyl-**,

(3) 6,10-Dipropyl-11b-(2-äthyl-4-chlorphenyl)-**,

(4) 10-Cyano-11b-[p-(propionylamino)phenylJ-**,

(5) 10-Brom-11b-(o-fluorphenyl)-6-isopropyl-**,

(6) 6-Benzyl-1O-chlor-11b-[p-(methylsulfinyl)phenyl]-**,

(7) 8,9-Diäthyl-10-fluor-11b-[o-(propylsulfonyl)phenyl]-**,

(8) 1Q11 -Bis (diäthylamino )-6-äthoxymethyl-11 b-( o-cyanophenyl )-**,

** = 3H,11bH-oxazirino[3,2-d]-s-triazolo[4,3-a][i,4]benzodiazepin

2098A8/1176

(9) 6-(Diathy 1 amino)methyl-11 b-(2,4-difluor-piienyl)-11 trifluorme thyl-**,

(10) 6-Aminomethyl-10,11-dibrom-11b—(m-äthoxyphenyl)-**,

(11) lO-Chlor-Hb-Co-CtrifluormethylJphenyll-epyrrolidinomethyl-**,

(12) 10-Brom-inD-(4-chlor-6-fluorplienyl)-11-metliyl-6-pyrrolidinomethyl-**,

(15) g-Trifluormetlayl-H-äthyl-H'b-ip-jodph.enylJ-G-.metliyl-**,

(14) 9-Acetylamino-6-äthyl-11b-phenyl-**,

(15) 6-Benzyl-9-clilor-11b-(o-fluorphenyl)-11-propyl-**,

(16) 9,11-Dibrom-6,11b-diphenyl-8-trifluormethyl-**,

(17) 6-Cyanomethyl-9,10-dimetiiyl-11 b-(m-methylphenyl)-**,

(18) 10-Chlor-11-äthyl-11b-(p-propoxyphenyl)-**,

(19) 6-Aminomethyl-IO,11-dibrom-9-äthyl-11b-[m-(äthylsulfinylphenylJ-**,

(20) 9-Chlor-10-methy1-11b-phenyl-6~piperidinomethyl-**, (21) 1i-Äthyl-IO-fluor-6-propoxymethyl-iib-Co-propoxyphenyl)-**

( 22) 10-Chlor-11 Ta-('2,5-dif luorphenyl) -6-me thoxymethyl-9-propyl-**,

(23) 8-Acetylamino-10,11-diehlor-9-äthyl-i1b-(m-nitrophenyl)-6-phenyl-**,

(24) 9-0?rifluormethyl-11-athyl-11b-(m-brompheiiyl)-6-(methylamino)methyl-**,

(25) 9,11~Diohlor-11b-(p-isopropylphenyl)-6-nitromethyl-**.

Beispiel 2

Die Verbindung Bib von Beispiel 1 kann auch wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung aus 300,7 mg (0,001 Mol) 7-Chlor-2-methoxy-5~phenyl-3H~1,4—benzodiazepin—4-oxid (B), welches nach den Angaben der USA-Patentschrift 3 247 186 hergestellt worden ist, 222 mg (0,003 Mol) Acethydrazid und 10 ml 1-Butanol wurde unter Rühren und unter Stickstoff etwa 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengte Eine Suspension des Rückstandes in Wasser wurde mit Methylenchlorid extrahiert.

209848/1176

Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeer^. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert und ergab 0,061 g der Yerbidung B1b mit Έ. 272,5 "bis 273 ⁰C (unter Zersetzung) und 0,065 g derselben Verbindung mit P. 270 bis 271 ⁰G (unter Zersetzung). Eine Analysenprobe wies 1. 281 bis 282 ⁰O auf; TJV (Äthanol) - Endabsorption, /\ max. 227 m/u. {e = 28.850), 256 m/u ( e = 16.550), 308 m/u (e = 11.050), Inflektion bei 262 m/u (e = 16.050). Die IR- und MR-Spektren stützen die angenommene Struktur.

Analyse: . .

Berechnet für C₁₇H₁₃GlN₄O: G: 62,88 H: 4,03 Gl: 10,92 gefunden · I: 17,25

Gefunden: G: 62,89 H: 4,39 01: 10,80

Έ: 17,36

Arbeitet man wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch andere, gemäß USA-Patentschrift 3 247 186 hergestellte Benzodiazepin-4-oxide der lormel B zusammen mit Acethydraziä oder einem anderen bekannten Hydrazid, z. B.

(1) 6-Brom-2-propoxy-5-(o-chlorphenyl)-+ und Buttersäurehydrazid, _-■-■■.

(2) 8-Chlor-2-äthoxy-5-(p-trifluormethy!phenyl)-+ und Propion-

säurehydrazid,

(3) 2-Methoxy-9-methyl-5-(2,5-äimethy!phenyl)-+ und Acethydrazid,

(4) 2-Methoxy-6-propyl-5-(2-methyl-6-me-fchoxyphenyl)-+ und Gyanessigsäurehydrazid,

(5) 8-Cyano-7-9-dichloro-2-äthoxy-6-methyl-5-(m-methy!phenyl)-+ und Ameisensäurehydrazid,

(6) 7-Brom-8-fluor-2-propoxy-5-(m-(propylsulfinyl)phenyl)-+ und Ameisensäurehydrazid,

(7) 7,8-Dichlor-5-(o-chlorphenyl)-2-methoxy-+ und Ameisensäurehydrazid,

(8) 7-Cyano-2-methoxy-5-(2-methyl-4-chlorphenyl)-+ und Buttersäurehydrazid,

+ = 3H-1 ^-benzodiazepin^-oxid

209848/1176

(9) 7-Ohlor-5-(m-fluorphenyl)-2-methoxy-G-methyl-+ unä Benzoesäurehydrazid,

(10) 8-Brom-2,7-diäthoxy-5-(o-(methylsulfonyl)phenyl)-+ und Phenylessigsäurehydrazid u. ä.,

so erhalt man die jeweils entsprechend substituierten 4H-striazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-5-oxide der Formel II, d. h.

(1) 7-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-propyl·-+++,

(2) 9-Chlor-1-äthyl-6-(p-trifluoraethy!phenyl)-+++,

(3) 1,10-Dimethyl-6-(2,5-dimethy!phenyl)-+++ usv/.

+++ = 4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-5-oxiti Beispiel 3

Die Herstellung der Verbindung B1b von Beispiel 1 kann auch wie folgt durchgeführt werden: Eine Mischung aus 300 mg der Verbindung Bia von Beispiel 1 und 3 ml 1,3,5-Trimethy!benzol wird unter Stickstoff etwa 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid gelöst und an einer 25 g Silikagelkolonne absorbiert. Die Kolonne wird mit einer Mischung aus 5 f° Methanol und 95 ¹⁷A Äthylacetat eluiert (Fraktionen 1 bis 24) bzw. mit einer Mischung aus 10 fo Methanol und 90 io Athylacetat (Fraktionen 25 bis 45) eluiert, wobei 20 bis 30 ml Fraktionen, aufgefangen wurden. Das Ausgangsmaterial, d. h. die Verbindung B1a mit einem Schmelzpunkt von 158,5 bis 160 ⁰O (unter Zersetzung) wurde in dLner Menge von 0,072 g in den Fraktionen 14 "bis 24 zurückgewonnen. Die Verbindung B1b konnte aus den Fraktionen 34 bis 40 isoliert werden. Sie wurde aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert und lag danach in einer Menge von 47 ag vor; F. 251 bis 253 ⁰G. Sine Analysenprobe wies F. 267,5 bis 268,5 ⁰G auf; die angenommene Struktur konnte durch die IR-Spektroskopie bestätigt werden.

.Arbeitet man wie in Beispiel 3 angegeben, setet jedoch andere repräsentative 3H_?11bH-0xazirino(3»2-d)-s-triazolo-(4,3-a)(1,4)-diazepine der Formel III, die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden sind, als Ausgaagsmaterial ein, z. B.

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(1) 10-Brom-inD-(2,4-äifluorphenyl)-propyl-**,

(2) 6,10-Mäthyl-11b-(2-äthyl-4-bromphenyl)--**_s

(3) 10-öyano-11b-(p-(propionylamino)phenyl)--^x·*,

(4) 6-Benzyl-IO-brom-iIb-to-fluorphenyl)-**,

(5) 1O-Brom-6-isopropyl~1 1b-(p-(methylsulf inyl)-phenyl)-*·*,

(6) 10,11-l3is(diäthylamino)-6-methoxymethyl-11'b-(o-propylphenyl)

(7) 6-Amiriometh.yl-10,11-äibrom-i 1b~(p-propoxyphenyl)-·**

(8) 8-!Erifluormeth.yl-10-äthyl-11t)-(p-joäph.enyl)-6-methyl--"-^x-,

(9) 9,11 -Diclilor-6,11b-äiphenyl-3-trifluormethyl-**,

(10) ö-Cyanomethyl-S^-diäthyl-iib-to-propy !phenyl)-**,

(11) 10-Brom-11-methyl-11b-(m-propoxyphenyl)-*-*,

(12) 9,10-Difluor-6-pb.enyl-11lD-(o-methylplienyl)-8-trifluor-

(13) 8-Chlor-IO-ätb.yl-i 1T3-(o-äthylph.eayl)-6-piperidiaoinethyl-^^,

(14) 10-Brom-11 b- (2,4-ä if luorpkenyl) -G-ätb-oxymetHyl-g-äthyl-^^,

(15) 9-irjfLuormethyl-11 -äth.yl-11b-(p-fluorphenyl)~6-(metliylamino)methyl-^-^5f u. ä.,

so erhält man -jev/eils die entsprechend substituierten 4H-s-Triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-5-oxide der Formel II, d. h.

(1) 8-Brom-6-(2,4-äifluorphenyl)-1-propyl-+++,

(2) 1,8-Diäthyl-6-(2-äthyl-4-bromphenyl)-+++,

(3) 8-Gyano-6-(p-(propionylamino)phenyl)-+++ usw.

-ι-++ = 4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-5-oxid

** = 3H,11bH-oxazirino(3,2-d)-s-triazolo(4,3-a)(i,4)-

benzodiazepin

Beispiel 4

4-Acetoxy-8-chlor-1-methyl-PiEBI)A (I), B4

Eine Mischung aus 2,39 g "(0,00734 Mol) 8-0hlor-1 -methyl-PTBDA-5-oxid der Formel II (hergestellt gemäß Beispiel 1 oder 3), 11,8 ml ifcsigsäureanhydrid und 7 ml Essigsäure wird auf einem Dampfbad unter Stickstoff etwa 30 Minuten erhitzt und danach im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in Vfasser suspendiert, mit verdünnter ITatriumcarbonatlösung bis· auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert und mit Methylenchlorid

2098A8/117S

extrahiert. Der Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man 0,96 g (36 f» Ausbeute) der Verbindung B4 mit 3?. 233,5 bis 235 ⁰O. Es konnte auch noch eine weitere Menge der Verbindung ( 0,55 g) mit F. 225 -227 ⁰O gewonnen werden. Eine Analysenprobe mit F. 235.5 bis 236,5 ⁰O lag nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Skellysolve B (Hexarien) vor; UV (Äthanol) /Imax. 223 m/C ( e = 38.300), Inflektionen bei 248 mjU (6 = 13.750), 270 ψι {δ = 6.850), 290 m/u. (s = 4.100); IR-Absorption (Figol) bei 1730 cm"¹ (C=O). Das MR-Spektrum der Verbindung stützt die angenommene Struktur.

Analyse:

Berechnet für G₁₉H₁₅OUT₄O₂: 0: 62,21 H: 4,12 " 01: 9,67

N: 15,28 Gefunden: 0: 62,27 H: 4,21 01: 9,38

N: 14,79

Arbeitet man wie in Beispiel 4 angegeben, geht jedoch bei der Umsetzung von anderen 4H-s-Triazolo(4»3-a)(1,4)benzodiazepin-5-oxidai(II) aus, z. B.

(1) i-Äthyl-6-phenyl-+++,

(2) 8-Brom-6-(2,4-d ichlorphenyl)-1-methyl-+++,

(3) 8-Chlor-6-(p-fluorphenyl)-1-isopropyl-+++,

(4) 1-Benzyl-7-chlor-6-(p-(methylsulfinyl)phenyl)-+++,

(5) 9,10-Dimethyl-ü-fluor-6-(o-chlorphenyl)-+++,

(6) 7,8-Bis(diäthylamino)-1-äthoxymethyl-6-(m-methoxyphenyl)-+++,

(7) 1-Aminomethyl-7,8-dichlor-6-(o-(trifluormethyl)phenyl)-+++,

(8) 9-Irifluormethyl-7-äthyl-6-(p-methy!phenyl)-10-fluormethyl+++,

(9) 9-Chlor-8-äthyl-6-phenyl-1-pyrrolid inomethyl-+++,

(10) 10-Acetylamino-7,8-dibrom-9-methyl-6-(m-nitrophenyl)-+++ u. a., so erhält man jeweils die entsprechend substituierten Triazolobenzodiazepine der lOrmel I, die in 4-Stellung eine Acetoxygruppe tragen.

Verwendet man bei der beschriebenen Umsetzung Propionsäureanhydrid und Propionsäure oder eine andere organische Oarbonsäu-

209848/117S

re mit 1 bis. 3 Kohlenstoffatomen und deren Anhydrid anstelle von Essigsäure und Essigsäureanhydrid, so erhält man ebenfalls jeweils das entsprechende 4-Acyloxy-Derivat der Formel I.

Beispiel 5

8-Chlor-1-5iethyl-PTBDA-4-ol (I), B5

Eine Suspension aus 2,6 g 4-Acetoxy~8-chlor-1-methyl-PTBDA (hergestellt gemäß Beispiel 4)- in 130 ml 95$igem Äthanol wurde in einem Eisbad unter Stickstoff und unter Rühren abgekühlt und im Verlauf von einer Stunde und 50 Minuten tropfenweise mit 7,28 ml 1n Natriumhydroxidlösung in 26 ml Wasser behandelt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde in dem Eisbad belassen, dann in Eiswasser gegossen, mit einer kleinen Menge Salzlösung behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde wiederum mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde aus einer Mischung aus Chloroform und Äthanol umkristallisiert; man erhielt so 2,2 g des Äthanol-Solvates der Verbindung B5 mit F. 242⁰O (unter Zersetzung). Eine Analysenprobe wies Pe 245,5 bis 246,5°C und eine UV-Absorption (Äthanol) /max. 223 m/U (e =34,150), 246 m/u (Inflektion, β =13,200), 266 m/u (Inflektion, € =6,150), 275 m/u (inflektion,e =4,900), 285 m/U (Inflektion, € =3,650), 298 nyu (Inflektion, e =2,050) auf.

Analyse

Berechnet für G₁₇H₁₅GlN₄OO₂H₅OH:

G: 61,53; H: 5,16; Cl: 9,56; N: 15,11 gefunden: C: 61,68; H: 5,32; Cl: 9,71; Ur 14,30. C₂H₅OH: 9,25

Erhitzt man das Solvat in einem Exsikkator etwa 72 Stunden bei etwa 70⁰C und 15 mm Hg, so erhält man die reine Verbindung B5.

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30 - . .

Arbeitet man wie vorstehend in Beispiel 5 beschrieben, verwendet als Ausgangsmaterial jedoch andere 4-Acyloxy-TBDA-derivate der Formel I, zum Beispiel

(1) 4-Acetoxy-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-äthyl-⁺⁺,

(2) 4-Acetoxy-1,8-dimethyl-6-(3-äthyl-4-methoxyphenyl)- ,

(3) 4-Acetoxy-9-cyano-1-propyl-6~[p-(trifluormethyl)-phenyl]-

(4) 4-Propionyloxy-10-trifluorm|^hyl-1-(dimethyl-amino)-methyl-6-(m-propoxyphenyl)-,

(5) 4-Propionyloxy-8-[trifluormethyl-1-piperidinomethyl-6-(p-nitrophenyl)-,

(6) 4-Propionyl-9-(methylmercapto)-1-(methylpropylamino)-äthyl-10-nitro-6-[o-(isopropylsulfonyl)phenyl]-⁺⁺

und ähnliche, so erhält man ebenfalls das jeweils entsprechende TBDA-4-ol-derivat.

Beispiel 6

8-0hlor-1-methyl-PTBDA-4-ol (i), B6 (B6 = B5) a) 6-Chlor-2-hydrazino-4-phenylchinolin, B6a

Eine Mischung aus 2,7 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4-phenylchinolin (hergestellt nach J. Heterocyclic Chem. 3, 359) und 6,8 g Hydrazin-Hydrat wurde unter- Rühren unter einer Stickstoffdecke etwa 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengte Der Rückstand wurde in warmem Wasser suspendiert. Der Rückstand wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat-Skellysolve B (Hexanen) umkristallisiert; man erhielt so 1,81 g (67%ige Ausbeute) der Verbindung B6a mit P. 156,5 bis 157,5°C

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₂ClN₃: C: 66,79; H: 4,49;

Cl: 13,15; N: 15,58,

gefunden: C: 67,15; H: 4,65; Cl: 13,19; N:1?,32.

⁺⁺ = 4H-s-triazolo[4,3-a][i,4]benzodiazepin

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b) 7-Chlor-1-methyl-5HPkenyl-§-triazolo[4,3a]-chinolin, B6b

Eine Mischung aus 1,4 g (0,0052 Mol) B6a, 0,925 g (0,0057 Mol) Triäthyl-orthoacetat und 100 ml Xylol wird unter Rühren unter einer Stickstoffdecke etwa 2 Stunden und 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit wurde das während der Umsetzung gebildete Äthanol durch eine kurze, eine Glasspirale enthaltende Kolonne abdestilliert. Die Mischung wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert; man erhielt so 1,02 g der Verbindung B6b mit F. 253,5 bis 255°C sowie weitere 0,26 g mit demselben Schmelzpunkt. Die Ausbeute betrug 83,9 $. Eine Analysenprobe konnte durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid: Methanol gewonnen werden? diese Probe wies Ϊ¹· 252,5 bis 253,5°0 auf.

Analyse:

Berechnet für C₁₇H₁₂GlN₅: C: 69,50; H: 4,12; Cl: 12,07? N: 14,31, gefunden: C: 69,39; H: 4,02; Cl: 12,10; N: 14,49.

c) 5-Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon (D) (B6c1) und

4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd (C) (B6c2)

Eine Suspension aus 2,94 g (0,01 Mol) B6b in 200 ml Aceton wird unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise im Verlauf von etwa 15 Minuten mit einer Lösung aus 200 mg Rutheniumdioxid, 4 g Natriumperjodat und 35 ml Wasser behandelt. Es konnte eine sehwach exotherme Reaktion beobachtet werden, bei welcher sich die Mischung dunkel färbte. Nach etwa 10 Minuten wurden 29 ml einer Lösung, die 12 g Natriumperjodad in 70 ml Wasser enthielt, im Verlauf von etwa 10 Minuten zugesetzt. Die entstandene Mischung v/urde etwa 2 Stunden gerührt und danach im Verlauf der folgenden 3 Stunden mit den noch verbliebenen 41 ml latriumperjodat-Lösung versetzt. Nachdem die Mischung bei

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~ 32 -

4°C 18 Stunden gestanden hatte, wurde sie im Vakuum vom Aceton befreit. Die zurückbleibende wässrige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über 150 g Silikagel unter Verwendung von 2 °/o M ethan ο 1-9 8 $ Chloroform chromatographiert; es wurden 60 ml-Fraktionen aufgefangen. Unverändertes Ausgangsmaterial konnte aus den Fraktionen 11 bis 14 eluiert werden und wurde aus Methanol-MethylChlorid umkristallisiert; die Menge betrug 0,069 g; der Schmelzpunkt lag bei 251,5 bis 253,5°0. Eine Mischung der beiden Produkte 0 und D, d_oh_o der Verbindungen B6c1 und B6c2 konnte aus den Fraktionen 15 bis 39 eluiert werden. Beim Umkristallisieren dieser Mischung aus Äthylacetat erhielt man 618 mg (20,8 °/o) der Verbindung B6c1 mit F. 165,5 bis 168 G. Die Mutterlauge wurde mit Methanol zur Kristallisa_ tion gebracht: man erhielt so 0,126 g mit' F₀ 108 bis 112 C und 0,588 g mit F. 101,5 bis 1O5,5°C (unter Zersetzung) des Methanol-Solvates der B6c2-Verbindung (I9,95°ige Ausbeute). Eine Analysenprobe wies F. 100 bis'101,5°C auf.

Analyse:

Berechnet für G₁₇H₁₂ClN₃O₂: G: 62,68; H: 3,71; Cl: 10,89;

N: 12,90,

gefunden: C: 59,37; H: 4,89; Cl: 9,75;

N: 11,30.
MeOH: 9,34 #; H₃O: 0,40 #,

korrigiert für MeOH und HpO: C: 61,90; H: 4,06;

Cl: 10,80; N: 12,52*

Erhitzt man das Solvat in einem Exsikkator 72 Stunden bei 70 C und 15 mm Hg, so erhält man die reine Verbindung B6c2.

Zu 25 ml 95$igem ethanol, welches zuvor bei Raumtemperatur mit Ammoniak gesättigt worden war, wurden 0,326 g (0,001 Mol) der

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ent
Verbindung B6c2 gegeben. Die standene Mischung wurde etwa 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum bei etwa 25 bis 30 C eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,189 g des Äthanol-Solvates der Verbindung B6 mit 1. 238,5 bis 239°C (unter Zersetzung) erhielte Dieses Material ist, wie durch IR-, UV- und NMR-spektrometischen Vergleich festgestellt werden konnte, mit einer authentischen Probe der Verbindung identisch.

Erhitzt man das Solvat in einem Sxsikkator etwa 72 Stunden bei 70⁰G, so erhält man die reine Verbindung B6.

Arbeitet man wie vorstehend im Beispiel 6, Teil d) beschrieben, verwendet jedoch andere 4H-1, 2,4-T**iazol-3-carboxaldehyde der Formel 0, z.B.

(1) 4-(2-Benzoyl-4,6-dibromphenyl)-5-äthyl- *,

(2) 4-(2-Benzoyl-3-methylphenyl)-5-propyl-⁺*,

(3) 4-(2-Benzoyl-3-chlor-5-methylphenyl)-5-phenyl-⁺*,

(4) 4-[2-(o-Brombenzoyl)-5-äthylphenyl]-5-amino-methyl- *,

(5) 4-(2-Benzoyl-4-fluor-6-äthylphenyl)-5-benzyl- *

u.a., so erhält man jeweils Derivate der Formel I, nämlich

(1) 8,10-Dibrom-1 -äthyl-e-phenyl-TBDA^-ol,

(2) 7-Methyl-1 -propyl-ö-phehyl-TBDA^-ol,

(3) 7-Ohlor-1,6~diphenyl-9-methyl-TBDA-4-ol,

(4)■ 1-Aminomethyl-6-(o-bromphenyl)-9-äthyl-TBDA-4-ol bzw.

(5) 1-Benzyl-1O-äthyl-8-fluor-6-phenyl-TBDA-4-ol.

Beispiel 7

8-Ghlor-5,6-dihydro-1-methyl-6-phenyl-0}BDA-4-on (IV), B7 Eine Suspension aus O₉341 g (0_s001 Mol) 8-Chlor-1-methyl-6-

* = 4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd

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phenyl-TBDA-4-ol (I) in 25 ml 95$igem Äthanol wiirde unter Rühren mit 1 ml 1n Natriumhydroxid-Lösung bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffdecke vermischt und nach etwa 18 Stunden im Vakuum eingeengte Der verbleibende Rückstand wurde mit V/asser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der danach vorliegende Rückstand wurde aus einer Mischung aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert, wobei 0,02 g der Verbindung B7 mit P. 306,5 bis 3O7,5°C (unter Zersetzung) und 0,2 g derselben Verbindung mit Fo 304 bis 306⁰C (unter Zersetzung) zurückblieben.

Eine Analysenprobe wies F. 308 bis 3O9°C, Ultraviolett-iilndabsorption (Äthanol) von \max. 238 m/u ( 6 =13,200), 270 myu (Inflektion, £=1850), 280 m/u (inflektion, ^=722) und eine Infrarot-Absorption (Nujol) bei 3250 cm~¹, (NH), 1680 cm"¹, 1640 cm"¹ (C=O) auf.

Analyse:

Berechnet für C₁₇H₁₃ClN₄O: C: 62,87; H: 4,03!

Cl: 10,92; N: 17,25,

gefunden: C: 62,75 5 62,58;

. h: 4,35; 4,10; Cl: 11,08; N: 17,14.

Arbeitet man wie vorstehend in Beispiel 7 angegeben, verwendet jedoch andere TBDA-4-ole (I), z.B.

(1) 6-(m-Bromphenyl)-7-chlor-1-methyl-//,

(2) 8-Chlor-6-(3,5-diäthylphenyl)-1-äthyl-//,

(3) 7-Brom-9-äthylthio-6-[m-(propylsulfonyl)phenyl]-//,

(4) 1-(Diäthylamino)methyl-6-[o-(trifluormethyl)-phenyl-9-nitro-//,

TBDA = 4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin = 4H-s-triazolo-(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-4-ol

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~ 35 -

(5) B-Brom-6-(3-chlor-6-fluorphenyl)-7-äthyl-1-pyiTOliüinometiiyl-//,

. (6) 8-Clilor-1-(dipropylainino)metliyl-9-ine-fch_<yl-6-( p-ätlioxyphenyl)-//,

(7) 1-Cyanomethyl-8,9-diäthyl-6-(ra-nitrophenyl)-7-propoxy-//,

(8) 1-Benzyl-8,9-dibrom-6-(p-jodphenyl)-//>

(9) 9-Trifluormethyl-8-äthyl-6--(o-isopropylplienyl)-//j

(1-0) 1 u-Ace tylaniino-6-( 2-ät.hyl-4-f luorplienyl) -7-propyl-// u.a.,

so einhält man jeweils die entsprechenden 5,6-Dihydro-TB"M-4-one (IY).

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Claims

Patentansprüche

A. Verbindungen der Formeln

Rr,

in welchen R Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Nitromethyl, Cyanomethyl, niederes Alkoxymethyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder

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R«

wobei η 1 oder 2 bedeutet und R¹ und R^1f Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder - zusammen - eine Alkylidenbrücke mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,

R₁ Hydroxyl oder niederes Acyloxy und

R₂, R^, R4 und R₅ Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Amino, niederes Acylamino oder niederes Dialkylamino

• bedeuten, einschließlich der pharmakologisch akzeptablen Säureanlagerungssalze derselben.

2. Verbindung3hach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl, R₁ Hydroxyl, R₂, R₅ und R,- Wasserstoff und R. 8-Ghlor bedeuten, nämlich S-Chlor-i-methyl-e-phenyl^H-striazolo-(4,3-a)(1,4)-benzodiazepin-4-ol.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl, R₁ Acetoxy, R₂, R₅ und R₅ Wasserstoff und R^ 8-Chlor bedeuten, nämlich 4-Acetoxy-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-(4»3-a)(1,4)-benzodiazepin.

4. Verbindung der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl, R₂, R₅ und R₅ Wasserstoff und R. 8-Ghlor bedeuten, nämlich S-Ohlor-i-methyl-ö-phenyl^H-striazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepin-5-oxid.

5. Verbindung der Formel III nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl, R₂, R, und R₅ Wasserstoff und

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R. 10-Chlor bedeuten, nämlich 10-Chlor-6-methyl-1ib-phenyl- ^H _f 1 1 bH-oxazirino-[3,2-d]-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

Verbindung der Formel IV nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl, Rp, R, und R,- Wasserstoff und R. 8-Chlor bedeuten» nämlich 8-Chlor-5,6-dihydro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-on.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln III und II gemäß Anspruch 1 einschließlich der pharmakologisch akzeptablen SäureanlagerungBsalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

in welcher R,

,, R. und R₅ die im Anspruch 1 ange

gebene Bedeutung haben, mit einer Persäure vermischt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Vermischen von 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-aI[1,4]benzodiazepin mit m-Chlorperbenzoesäure 10-Chlor-6-methyl-11b-phenyl-3H,11bH-oxazirino[3,2-d] ■ s-triazolo[4,3-a][i,4]benzodiazepin (III) und 8-Chlor-1-

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methyl-6-phenyl-4-H-s-triazolo[4,3-aj[i ,4]-benzodiazepin-5-oxid (II) gewinnt.

9. Verfahren zur Herstellung von Verb-indungen der Formel II gemäß Anspruch 1 einschließlich der pharmakologisch akzeptablen Saureanlagerungssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel III" gemäß Anspruch 1 erhitzt.

1c·. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 1O-Chlor-6-methyl-i1b-phenyl-3H,11bH-oxazirino[3,?-d J-striazolo[4,3-aj[i,4jbenzodiazepin (III) erhitzt und so 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s~triazolo[4,3-a][i,4 jbenzodiazepin-5-oxid (II) gewinnt.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1 einschließlich der pharmakologisch akzeptablen ßäureanlagerungssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß mail eine entsprechende Verbindung der ' ■ OR₆

R₃

in welcher H,,

-Z» R4

Hr die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben ml R- eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Verbindung der Formel

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-HO-

R-C-NH-NH,

in welcher R die bereits angegebene Bedeutung hat, kondensiert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-2-methoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid mit Acethydrazid zu S-Chlor-i-methyl-e-phenyl^H-s-triazolo-[4,3-a][1,4lbenzodiazepin-5-oxid (II) kondensiert.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 1 einschließlich der pharmakologisch akzeptablen Säureanlagerungssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

(T) eine entsprechende Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1 mit dem Anhydrid einer niederen Alkylcarbonsäure vermischt und so eine Verbindung der Formel

lot.

erhält, in welcher R eine niedere Alkylgruppe darstellt und R, Rp₍ R*» Rj und Rc die bereits ange-

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gebene Bedeutung haben,

(2) in der Kälte die so in Stufe (1) gewonnene Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxid zu der entsprechenden Verbindung der Formel

in welcher R,

Bedeutung haben, umsetzt und

ebenfalls die angegebene

(3) die in Stufe (2) gewonnene Verbindung durch Vermischen mit einem Alkalimetallhydroxid izu der gewünschten Verbindung der Formel IV umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin-5-oxid (II) mit Eesigsäureanhydrid in 4-Acetoxy-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][i,4]benzodiazepin (i) überführt, diese Verbindung in Stufe (2) in der Kälte durch Behandeln mit Natriumhydroxid in 8-Ghlor-1-methyl-6-phenyl-4H~s-triazolo-[4,3-a][i,4]benzodiazepin-4-pl (I) umwandelt und in Stufe (3) aus dieser letztgenannten Verbindung durch nochmaliges Behandeln mit Natriumhydroxid 8-0hlor-"5_s6-dihydro~1-methyl-

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ft

6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][i,4]benzodiazepin-4-on der Formel IV gewinnt.

15. Verfahren nach Anspruch 13 und 14 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von der Verbindung Ia als Ausgangsmaterial ausgeht und diese in der angegebenen Weise mit einem Alkalimetallhydroxid über die Verbindung Ib in die Verbindung IV überführt.

16. Verfahren nach Anspruch 13 und 14 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von der Verbindung Ib als Ausgangsmaterial ausgeht und diese mit einem Alkalimetallhydroxid in die Verbindung IY überführt.

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib gemäß Anspruch 13 einschließlich der pharmakologisch akzeptablen Säureanlagerungssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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in welcher E, R₂, R-*, R. und Rc die bereits mehrfach angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak in einem niederen Alkanol vermischt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Vermischen von 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5--meth.yl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd mit Ammoniak in Äthanol 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4Hr-s-triazolo[4,3-a][i ,4]· benzodiazepin-4-ol ((I) gewinnt.

I¹Ur The "üpjohn Company, Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

Dr.H.J.\Volff

Rechtsanwalt

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