DE2257627A1 - 4-(2-benzoylphenyl)-2,4-dihydro-5eckige klammer auf (alkylamino)-alkyl eckige klammer zu- 3h-1,2,4-triazol-3-one, deren saeureanlagerungssalze und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

4-(2-benzoylphenyl)-2,4-dihydro-5eckige klammer auf (alkylamino)-alkyl eckige klammer zu- 3h-1,2,4-triazol-3-one, deren saeureanlagerungssalze und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

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Description

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DL /.. -,. ■ '-..-'■- -Λ.Μ'.Ί VVOLFP UR. wi. :.:-.■■,· . ■■:. ~|:~
623 FPAK.ii:u;.r.-\M /viiiH-HÖCHST
AÜCl.O:)StKAiJt«i j
23,
Unsere Nr0 18 255
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V9St.A.
4-(2-Benzoylphenyl)-2,4~d.ihydro-5- Γ(alkylamino)-alkylJ-3H-1,2,4-triazol-3-one, deren Säureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
Gegenstand der Erfindung sind 4-(2-Benzoylphenyl)-2,4-dihydro-5-[(alkylamino)-alkylj-3H-1,2,4-triazol-3-one der allgemeinen Formel
in der R, R1 und R,, Wasser stoff atome oder1 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2, IU, R^ und R5 Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Koh-
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lenstoffatomen, Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppen oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste sind, deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten und R" ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmakologisch geeigneten Säureanlagerungssalze stellen Sedative und Tranquilizer für Menschen, Säugetiere und Vögel dar.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach folgendem Schema:
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-.BT. (R")3O+BF4 4 2
II
R0X
in dem R, R^, R2, R-*, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und RQ und R" Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
Hiernach wird ein 2,4-Dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolof4,3-aI J_1,4jbenzodiazepin-1-on der allgemeinen Formel I in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 4 und 50° C mit einem Trialkyloxoniumfluoborat umgesetzt und die erhaltene Komplexverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II hydrolysiert. Falls gewünscht, kann die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkyl-
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halogenid alkyliert werden, worauf man die Verbindung der allgemeinen Formel III erhält»
Durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III (die auch durch die gemeinsame Formel IV dargestellt werden können) mit Säuren erhält man die entsprechenden Säureanlagerungssalze.
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropy!gruppe.
Die Kohlenstoffketten der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnen Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für Alkoxygruppen sind die Methoxy·^, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe; Beispiele für Alkylthiogruppen die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- und Isopropylthiogruppe; Beispiele für Alkylsulfonylgruppen die Methylsulf onyl- , Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- und Isopropylsulfonylgruppej Beispiele für Alkylsulfiny!gruppen die Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Propylsulfinyl»- und Isopropylsulfinylgruppe; Beispiele für Dialky!aminogruppen die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino- und Diisopropylaminogruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV und ihre Säureanlagerungssalze haben Tranquilizer-, sedative, muskelentspannende und anti-aggressive Wirkung auf Menschen, Säugetiere und Vögel. Sie können auch als Futtermittelzusätze verwendet werden.
Die Säureanlagerungssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel IV umfassen Hydrochloride, Hydrobromlde, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Tartrate, Zitrate, Salicylate, Succinate, Maleate, Pamoate, Cyclo-
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hexansulfamate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Methansulfonate u.ä0, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formeln II oder III mit der stöchiometrisch berechneten Menge der ausgewählten pharmakologisch geeigneten Säure erhalten werden.
Die sedative Wirkung von 4-(2-Benzoyl-4~chlorphenyl)-2,4-dihydro-5-r(methylamino)-methyll-2H-1,2,4-triazol-3-on wurde unter Anwendung der folgenden Testmethoden bei Mäusen ermittelt:
Kamin-Test; [Medo Ξχρο Bd0 4, S0 145 (1961 )J: Die 5 i.p., bei Mäusen beträgt 1,6 mg/kg0 Der Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb von 30 Sekunden in einem senkrechten Glaszylinder hinauf und aus ihm herauszukletterno Bei der ED1-Q sind 50 % der Mäuse hierzu nicht in der -Lage.
Schalen-Test: Mäuse in Petrischalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise in Sägemehl eingebettet) klettern, wenn sie nicht behandelt wurden, in einer 'sehr kurzen Zeit heraus. Mäuse, die mehr als 3 Minuten in der Schale bleiben, zeigen eine Tranquilizer-Wirkung an. Die ED™ ist diejenige Dosis der Testverbindung, bei der 50 % der Mäuse in der Schale bleiben. Die ED1-Q, i.p., betrug in diesem Test 4 mg/kg.
Podest-Test: Die nicht behandelten (Kontroll-)Mäuse verlassen das Podest in weniger als einer Minute, um auf den Boden des Standardkäfigs zurückzuklettern. Mäuse, denen ein Tranquilizer verabreicht wurde, bleiben mehr als eine Minute auf dem Podeste Die EDc0, i.p., betrug für die Testverbindung > 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-5- £(methylamino)-methylj-3H-1,2,4-triazol-3-on,12 mg/kg.
Nikotin-Antagonismus Test: Gruppen von 6 Mäusen wurde die Testverbindung,4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-
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5- [(methylamine))-methyl]-3H-1,2,4-tria2ol-3-on»intraperitoneal injizierte 30 Minuten später wurden den Mäusen, einschließlich der nicht behandelten Kontrolltiere,2 mg/kg Nikotinsalicylat injiziert. Die Kontrolltiere zeigten eine Überreizung, d.h. (1) fortwährende Krämpfe, denen (2) tonische Streckkrämpfe und schließlich (3) der Tod folgte. Eine intraperitoneale Dosis von 0,45 mg/kg der Testverbindung 3di Ut ζ te 50 % der Mäuse gegen (2) und /O156 mg/kg gegen (3).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die Form pharmazeutischer Zubereitungen für die orale, parenterale und rektale Anwendung gebracht werden, z.B. in die Form von Tabletten, Pillen, Pulverpäckchen, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterilen injizierbaren Präparaten und Suppositorien. Als Träger oder für Uberzugszwecke können geeignete Verdünnungsmittel, wie Kohlehydrate (Laktose), Proteine, Fette, Calciumphosphat, Getreidestärke, Stearinsäure, Methylcellulose u„ä. verwendet werden. Für die Herstellung von Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe können Öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Wasser verwendet werden. Süßende, färbende und einen angenehmen Geschmack verleihende Mittel können, falls gewünscht, zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Beifuttermittel mit S&rke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl u.ä, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg in oralen oder injizierbaren Präparaten der oben beschriebenen Art als Tranquilizer verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, wie sie z.B. beim Transport von Tieren (Hunden, Katzen, Pferden, Rindvieh, Zootieren) auftreten.
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Zur Erhöhung des Gewichts, der .Futterausnutzung und der Milch- oder Eierproduktion werden dem Futter.je t 1 bis 100 g einer Verbindung der allgemeinen Formel IV zugesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III können auch in andere Säureanlagerungssalze übergeführt werden, z.Bο in Anlagerungssalze mit Fluokieselsäure, die als Mottenschutzmittel brauchbar sind, oder in Trichloracetate, die als Herbizide gegen Johnson Gras, Bermuda Gras, gelben Fuchsschwanz, grünen Fuchsschwanz und Quecken verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens mit der allgemeinen Formel I, d.h. substituierte oder unsubstituierte 2,4-Dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolo [4{3-aj jji ,4jbenzodiazepin-1-one werden,wie in den Präparaten und in der britischen Patentschrift 1 254 403 erläutert ist, hergestellt«,
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Aus gangs verbindung der allgemeinen Formel I, d<,h0 ein
[ι H4- %
4,3-aj |1,4J
benzodiazepin-1-on, in einem inerten organischen Lösungsmittel, ZoBe Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder Tetrahydrofuran mit einem Trialkyloxoniumfluoborat (R1O3O+BF4", in dem R" ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, umgesetzt. Nach der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung bei Raumtemperatur (20 bis 30° C) durchgeführt, jedoch können auch Temperaturen zwischen 0 und 50 C angewandt werden. Das Trialkyloxoniumfluoborat wird im leichten Überschuß von z.B. 5 bis 25 % über die berechnete Menge verwendet«,
Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 48 Stunden. Danach wird das Produkt, bzw, der Komplex, vorzugsweise durch Einen-
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gen isoliert und dann ohne Reinigung in einer wässrigen Base, z,B. wässrigen Natrium- oder Kaliumcarbonatlösungen hydrolysiert. Die Hydrolyse wird bei Temperaturen zwischen 0 und 30° C während 30 bis 240 Minuten bewirkt. Die erhaltene Verbindung II wird isoliert und in herkömmlicher Weise gereinigt, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Chromatographie oder dgl.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erwünscht ist, in der R' ein Alkylrest ist, wird die Verbindung II in herkömmlicher Weise alkyliert, z.Bo durch Vermischen der Verbindung II mit der etwa äquimolekularen Menge eines Alkylhalogenids R'X, in der X vorzugsweise Brom oder Jod ist und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einer Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat oder Kalium- oder Natriumhydroxid in einem Alkenol, ζ„Β. Methanol, Äthanol, Propanol u.dgl. bei 0 bis 50° C für 1 bis 6 Tage, Danach kann das Produkt durch Eindampfen, Extraktion Uodgl. gewonnen und durch Kristallisation, Chromatographie usw« gereinigt werden.
Die folgenden Präparate erläutern die Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe,
Präparat 1 8-Chlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolo-[4,3-a] [Ί ,4]benzodiazepin-1-on
A. 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
Eine Mischung aus 1,43 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (0,005 Mol), 1,29 g Äthylcarbazat (0,015 Mol) und 50 ml absolutem Äthanol wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei man einen langsamen Stickstoffstrom durch das Gemisch leitete. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand, aus Methylenchlorid-Äthylacetat kristallisiert. Man erhielt 1,38 g
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(Ausbeute 77 %) 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H~1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester vom Schmelzpunkt 196S5 bis 197,5° C (Zerso)o Die Analysenprob.e, die durch Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 198 bis 199° C (Zers,)
Analyse; berechnet für C,gL^CIIIlCU
C 60,595 H 4,80j Cl 9,94? N 15,70; gefunden; C 60,57; H 4S73; Cl 9,98; N 15,40
B. 8-Chlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s«triazolo [4,3-a j M benzodiazepin-1-on
0,50 g 3-(7-Chlor-5-phenylr3H-1,4-benzodiazepin~1-yl)-carbazinsäureäthylester (0,0014 Mol) wurdeirunter Stickstoff 15 Minuten auf 197 bis 207° C erhitzt. Die gekühlte Schmelze wurde aus Äthanol kristallisiert. Man erhielt 0,28 g 8-Chlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H~s-triazolo|4,3-aJ [_1,4jbenzodiazepin-1-on, das nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 255 bis 256° C schmolz.
Analyse; berechnet für C1 gIL ^ Cl]%0
C 61,34,' H 3,57; Cl 11,41; N 18,03; gefunden: C 61,44; H 3,57; Cl 11,46; N 17,90
Präparat 2 8-Chlor~2,4-dihydro-2-methyl-6-phenyl-1H-striazolo !^4,3-Sj [1,4|benzodiazepin-1-on und sein Hydrochlorid
äine Lösung von 1,0 g 8-Chlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-striazolo |4,3-a]-p1,4 j benzodiazepin-1-on in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre mit 0,145 g Natriumhydrid (58 ?oige Suspension von NaH in Mineralöl) behandelt. Dieses Gemisch wurde auf dem Dampfbad 15 Minuten erhitzt, worauf man eine Lösung erhielt. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 0,5 g Methyl-
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jodid in etwa 5 ml Äther versetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch 18 Stunden .bei etwa 22 bis 24° C gerührt hatte, wurde es eingeengt und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan (Volumverhältnis 1:1) über 100 g Kieselsäuregel chromatographiert. Die Fraktionen 9 bis 15 (jeweils 20 ml) enthielten das gewünschte Produkt. Nach dem Eindampfen dieser Fraktionen erhielt man öliges 8-Chlor-2,4-dihydro~2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazolo i4,3-aj Η ^Jbenzodiazepin-i-ori. Diese Verbindung wurde mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt» Man erhielt 0,4 g des Hydrochloride, das nach der Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat bei 224 bis 235° C schmolz.
Analyse: berechnet für C17H15^
C 56,52; H 3,91; Cl 19,63; N 15,51; gefunden: C 56,27; H 4,00; Cl 19,49; N 15,44
Das 8-Chlor-2,4-dihydro-2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazolof4,3-aj M ,4jbenzodiazepin-1-on wurde auch erhalten, wenn man 8-Chlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolo [4,3-aJ[1,4j benzodiazepin-1-on in Methylenchlorid und Methanol bei etwa 0 bis 5° C mit Diazomethan umsetzte.
Unter Anwendung der in den Präparaten 1 und 2 beschriebenen Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Chlor-2-äthy1-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolo[4,3-aj M ,4jbenzodiazepin-1-on
8-Chlor-2,4-dihydro-6-(o-chlorphenyl)-1 H-s-triazolo- |_4,3-aJ 11,4j benzodiazepin-1-on
8-Nitro-2,4-dihydro-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolo14,3-aj j.1,4,] benzodiazepin-1 -on
8-Chlor-2,4-dihydro-6-(2,6-difluorphenyl)-1H-s-triazolo-[_4,3-a| pl ,4]benzodiazepin-1-on
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7,8-Dicyan-2,4-dihydro-6-(m-fluorphenyl)-1H-s-triazolo[4,3-a pi, 4J benzodiazepin-1 -on
9-Trifluormethyl-2-äthyl-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolo J 4,3-a j j_1,4jbenzodiazepin-1-on
4,8,9-Trimethyl-2,4-dihydro-6-(p-isopropylphenyl)-1H-str iazolo [4,3-a J [i,4 j benzodiazepin-1 -on
10-Äthoxy-2-methyl-2,4-dihydro-6-(p-propylthiophenyl)-1H-s-triazolo|4,3-ajj/1,4]benzodiazepin-1-on
7-Äthylsulfinyl-2,4-dihydro-6-(2,4-dimethoxyphenyl)-1H-s-triazolo[4,3-alI1,4]benzodiazepin-1-on
8-Äthylsulfonyl-2-methyl-2,4-dihydro-6-(p-diäthylaminophenyl)~1H-s-triazolo [4,3-aj j/l ,4]benzodiazepin-1-on
8,10-Dibrom-4-äthyl-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazoloj4,3-aj |_1,4Jbenzodiazepin-1-on
7-Fluor-2,4-dipropyl-2,4-dihydro-6-(m-nitrophenyl)-1H-striazolo^4,3-aj H,4Jbenzodiazepin-1-on 7-Methyl-9-brom-2,4-dihydro-6-(o-cyanophenyl)-1H-s-triazolo j}f, 3-aj [Ί ^Jbenzodiazepin-I -on 8-Äthylthio-2-methyl-2,4-dihydro-6-(2,4-dipropylphenyl)-1H-s-triazolo|4,3-aj[1^Jbenzodiazepin-i-on wad 9-Propylsulfonyl-2-methyl-2,4-dihydro-6-(2,6-dichlorphenyl)-1H-s-triazolo [4,3-al pi ,-4*]benzodiazepin-1 -on
Beispiel 1 4-(2-Benzoyl-4-chlorpheny!)-2,4-dihydro-5-
r(methylamino)-methyll-3H-1,2,4-triazol -3-on
0,488 g Trimethyloxoniumfluoborat (0,0033 Mol) wurden unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Suspension von 0,933 g 8-Chlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolo[4,3-aJ [1,4]benzodiazepin-1-on (0,003 Mol) in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der gebildete feste Komplex wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und in einer Mischung
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aus Methylenchlorid und wässrigem Kaliumcarbonat suspendiert. Nachdem sich der Komplex zersetzt hatte, wurdendie Schichim getrennt,und die wässrige SShicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreim Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Äthylacetat wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und aus Methanol-Äthylacetat kristallisiert. Man erhielt 0,067 g einer unbekannten Substanz vom Schmelzpunkt 238 bis 270,5° C. Die ' Mutterlauge wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Aktivkohle entfärbt», Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreim Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert,, Man erhielt 0,398 g 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-5-[imethy!amino)-methyll-3H-1,2,4 triazol-3-on vom Schmelzpunkt 139 bis 142,5° C. Die Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 138 bis 139° C.
Analyse; berechnet für C. ylLj
C 59,56; H 4,41; Cl 10,34; N 16,35; gefunden:C 59,73; H 4,52; Cl 10,41; N 16,61
Beispiel 2 4-(2~Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-2-
methyl-5- j (methylamino) -methyl'] -3H-1,2,4-triazol-3-on und sein Hydrochlorid
Eine Suspension von 1,05 g 8-Chlor-2-methyl-2,4-dihydro-6-phenyl-1 H-s-triazolo j}+,3-aj £i ,4lbenzodiazepin-1-on-hydrochlorid (0,00292 Mol) in Methylenchlorid und Wasser wurde unter Rühren mit einer 15 %igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Dann wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahierte Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden
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getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und die Lösung im Vakuum eingeengt» Eine Lösung dieses Rückstands in 20 ml trockenem Methylenchlorid vjurde mit 0,526 g Trimethyloxoniumfluoborat (0,0036 Mol) behandelt. Nach etwa 5 Minuten hatte sich eine dicke Fällung gebildet. Es wurden weitere 10 ml Methylenchlorid zugefügt 9 und das Gemisch wurde unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und in einer Mischung aus Methylenchlorid und wässrigem Kaliumcarbonat suspendierto Mach etwa ■ 10 Minuten langem heftigem Rühren war die Methylenchloridlösung klar. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert«, Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengte Eine Lösung des Rückstands in Äthylacetat wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, und das erhaltene Salz wurde kristallisiert« Man erhielt 0,64 g 4-(2-Benzoyl-4~chlorphenyl)-2,4~dihydro-2-methyl-5-[(methylamino)-methylJ-3H-1,2,4-triazol-3-on in Form seines Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 177 bis 180° C (Zers.), Die Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 175 bis 177° C (Zers.).
Analyse; berechnet für C18H18Cl2N^O2
C 54,97; H 4,61; Cl 18,03; N 14,25? gefunden: C 54,63; H 4,76; Cl 17,89; N 13,95
Durch Behandlung des Hydrochlorids mit wässrigem Natriumcarbonat, Extraktion des Gemischs mit Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man die reine freie Basee
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Beispiel 3 4-[2~(o~Chlorbenzoyi)-4-nitrophenyl]-2,4-di-
hydro-5- Γ( ethylamino)-methyl*]-3H-112,4-triazol-3-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Behandlung von 8-Nitro-2,4-dihydro-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolo pf,3-aj|1,4jbenzodiazepin-1-on mit Triäthyloxoniumfluoborat in Chloroform, Abfiltrieren des erhaltenen Komplexes und Hydrolyse mit wässrigem Natriumhydroxid.
Beispiel 4 4- j^2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl*i-2f4-dihydro-5-J(methylamino)-methylJ-3H-1,2,4-triazol-3-on
Man arbeitete wie im Beispiel 1 und setzte 8-Chlor-2,4-dihydro-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolo [4,3-al|1,4Jbenzodiazepih-1-on mit Trimethyloxoniumfluoborat in Chloroform um. Der gebildete Komplex wurde abfiltriert und mit wässrigem Natriumcarbonat hydrolysiert, worauf man die oben genannte Verbindung erhielt.
Beispiel 5 4- \2-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-2,4-dihydro-5-[(propylamino)-methylJ-3H-1,2,4-triazol-3-on
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 dadurch erhalten, daß man 8-Chlor-2,4-dihydro-6-(2|L6-difluorphenyl)-1H-s-triazolo [4,3-a][1t4Jbenzodiazepin-1-on mit Tripropyloxoniumfluoborat in Methylenchlorid behandelte, den erhaltenen Komplex abfiltriertßund dann mit wässrigem Kaliumcarbonat hydrolysiert^
Beispiel 6 4-[2*(p-Isopropylbenzoyl)-4,5-dimethylphenylJ-2,4-dihydro-5-[i-C äthylamino^thyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Umsetzung von 4,8,9-Trimethyl-2,4-dihydro-
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6-(p-isoprapylphenyl)-1H-s-triazoloJ4,3-a] [i ,4jbenzodiazepin-1-on mit Triäthyloxoniumfluoborat in Tetrahydrofuran, Abfiltrieren des gebildeten Komplexes und Hydrolyse mit wässrigem Natriumcarbonat.
Beispiel 7 4-(2-Benzoyl-4,6-dibromphenyl)-2,4-dihydro-5-[1-(methylamino)-propylj-3H-1 $ 2,4-triazol-3-on
In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurde 8,10-Dibrom-2,4-dihydro-5-äthyl-6-phenyl-1H-s~triazolo Γ4P 3—aJ[i94jbenzodiazepin-1-on mit Trimethyloxoniumfluoborat behandelt. Der gebildete Komplex wurde abfiltriert und dann mit wässrigem Kaliumhydroxid hydrolysiert, "worauf man die oben angegebene Verbindung erhielt,,
Beispiel 8 4- £2-(2,4-Dipropylbenzoyl)-4-(äthylthio)-phenyij-2-meühyl-2,4-dihydro-5-JJ -(propylamino)-äthylJ-3H-1,2,4-triazol-3-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Behandlung von 2,4~Dimethyl-8-äthylthio-2i)4-dihydro-6-(2,4-dipropylphenyl)-1H-s-triazoloj4,3-aj[1S4J benzodiazepin-1-on mit Tripropyloxoniumfluoborat in Chloroform, Abfiltrieren des gebildeten Komplexes und Hydrolyse mit wässrigem Natriumcarbonat.
Beispiel 9 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-2-methyl-5-[( dimethylamino)-methylj-3H-1»2 f4-triazol-3-on
Eine Suspension von 1 g 4--(2-Benzoyl-4-chlorphenyl}-2,4-dihydro-2-methyl-5-[(methylamino)-methy1J-3H-1P2s4-triazol-3-on-hydrochlorid in 20 ml Äthanol wurde mit 1 g Kaliumcarbonat auf 35° C erwärmt. Nach 15 Minuten wurden 0,55 g Methyljodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahierte Die Chloro-
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formlösung wurde eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf man die obige Verbindung erhielt.
Beispiel 10 4- [2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorpheny\j-2,4-
dihydro-5-[methyläthylamino)-methyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Man erhielt diese Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 9 durch Behandlung von 4-|2~(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenylJ-2,4-dihydro-5-[(methylamino)-methylJ-3H-1,2,4-triazol-3-on mit Kaliumcarbonat und Äthylbromid.
Beispiel 11 4- |_2-(o-Chlorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-2,4-
dihydro-5- [j(propyläthylamino)-methyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
In analoger V/eise wie in Beispiel 9 wurde 4- |_2-(o-Chlorbenzoyl) ~4-ni trophenyl J -2,4-dihydro-5- j^( äthylamino) -methyl j 3H-1,2,4-triazol-3-on mit Kaliumcarbonat und Propyljodid umgesetzt, worauf man die oben angegebene Verbindung erhielt.
Beispiel 12 4- [2-(p-Isopropylbenzoyl)-4,5-dimethylphenylJ-2,4-dihydro-5- |j -(diäthylamino)-äthyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
Man erhielt diese Verbindung durch Umsetzung von 4-[_2-(pisopropylbenzoyl)-4,5-dimethylphenylJ-2,4-dihydro-5-Pl (äthylamino)-äthyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on mit Kaliumcarbonat und Äthylbromid nach dem Verfahren des Beispiels 9.
Beispiel 13 4- |*2-(2,4-Dipropylbenzoyl)-4-(äthylthio)-phenyl]-2,4-dihydro-5-[(propyläthylamino)-methyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
In analoger Weise wie in Beispiel 9 wurde diese Verbindung durch Umsetzung von 4-J2-(2,4-Dipropylbenzoyl)-4-äthylthio-
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. ■ ■ 225762?
phenyl j -2,4-dihydro-5- [(propylamine)) -methyl] -3H-1,2,4-triazol-3-on mit Kaliumcarbonat und Äthylbromid hergestellt.
Nach den Verfahren der vorstehenden Beispiele wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten:
4- [2-(m-Fluorphenyl)-3,4-dicyanophenyl]-2,4-dihydro-5-["(methylamino) -methyl J-3H-1,2,4-triazol-3~on
4- p2-Benzoyl-5-(trifluormethyl)-phenylj-2,4-dihydro-5- £(di methylamine )-methylj-3H-1,2,4-triazol-3-on
4- Γ2- (o-Propylthiobenzoyl) -6-äthoxyphenyl~| -2-me thyl-2,4-dihydro-5-("(methylpropylamino)-methyl^-3H-1,2%4-triazol-3-on
4-^2-(p-Diäthylaminobenzoyl)-4-(äthylsulfonyl)-phenyl]-2,4-dihydro-5-[(propylamino)-methylJ-3H-1,2,4-triazol-3-on
4- j^2- (m-Nitrobenzoyl)-3-f luorphenyl^] -2-propyl-2,4-dihydro-5-[1-(dipropylamino)-propylj-3H-1,2,4-triazol-3-on
4- jjZ-(o-Cyanobenzoyl-)-3-methyl-5-bromphenylJ-2,4-dihydro-
5- j3(diäthylamino)-methyl] -3H-1,2,4-triazol-3-on
4-g-(2,4-Dipropylbenzoyl)-4-(äthylthio)-phenyl]-2-methyl-2,4-dihydro-5-[(methyläthylamino)-ä.thyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
4- j_2-(2,6->Dichlorbenzoyl)-5-(propylsulf onyl)-phenylj-2-methyl-2,4-dihydr0-5-[(dimethylamino)-methylJ-3H-1,2,4-triazol-3-on
4-(2-Benzoyl-4,6-dibromphenyl)-5- Jj -(diäthy!amino)-äthylj-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on
4- £2- (2, β-Dif luorbenzoyl) -4-chlorphenylJ"-2,4-dihydro-5-athylpropy!amino)-methy IJ -3H-1,2,4-triazol-3-on
Durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit pharmakologisch geeigneten Säuren, wie Chlorwasserstoff-
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* 18 " ?2576?7
säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Cyclohexansulfaminsäuren u.a. erhält man deren pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze, die · in gleicher Weise verwendet werden können wie die freien ' Basen. Die Salzbildung wird in herkömmlicher Weise durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem Überschuß der ausgewählten Säure in einem geeigneten Medium, z„B. Wasser, einem niederen Alkenol, Äther oder Aceton bewirkt. Das Salz wird durch Abdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum, gewonnen.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    . 4-(2-Benzoylphenyl)-2,4-dihydro-5-[alkylamino)-alky:LJ 3H-1,2,4-triazol-3-one der allgemeinen Formel
    in der R, R1 und R^ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R^, R-z, Ra und R- Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppen oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste darstellen, deren Kohlenstoff ketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, und R" ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und deren pharmakologisch geeignete Säureanlagerungs salze.
    ο 4- ( 2-Benzoyl-4<-chlorphenyl) -2,4-dihydro-5- |_(methylamino ) methyl]-3H-1 f2,4-triazoi~3-on. ·.
    3. 4-(2-Benzoyl)-4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-2-methyl-5~ |(methylamino)-methyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on und dessen Hydrochlorid.
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    4. 4- £2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-2f4-dihydro-r5- jjme thylamino)-methyl]-3H-1,2,4-
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4-Dihydro-6-phenyl-1H6-triazolo |4,3-ajM,4]benzodiazepin-1-on der allgemeinen Formel
    in der R, R1, R2, R^, R4 und R,- die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 50° C mit einem Trialkyloxoniumfluoborat
    (R1O3O+BF4"
    umsetzt, in der R" ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, den gebildeten komplex mit einer wässrigen Base, nämlich wässrigen Kaliumcarbonat-, Natriumcarbonat-, Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösungen hydrolysiert, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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    in Gegenwart, einer Base bei 0 bis 50° C mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen-Formel R1Br oder R1J, in der R1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze überführt.
    6. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 sowie übliche Trägermaterialien und Hilfsstoffe enthält.
    Für
    The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
    Rechtsanwalt
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