DE2242938A1

DE2242938A1 - Neue benzodiazepine

Info

Publication number: DE2242938A1
Application number: DE2242938A
Authority: DE
Inventors: Jun Jackson Boling Hester; Jacob Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-09-08
Filing date: 1972-08-31
Publication date: 1973-03-15
Also published as: JPS4834894A; CH574425A5; FR2154474B1; GB1382605A; FR2154474A1; JPS5632985B2

Description

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DR. JU?. Oi:L-CHEM. WALTER BBIl _θΛ ,

AiFRLiJ μο·.;-.-·;:;·!γπ *9. Aug.

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Unsere Nr. 18 069

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., \^r.St.A.

Neue Benzodiazepine,

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3-l>ihydro-5-phenyl-2ϊί-1,4-benzodiazepine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein Verfahren zur Herstellung bekannter 6-Phenyl-4H-striazolo/"~4,3-a7/"i ,^benzodiazepine.

Die neuen Verbindungen und ihr {[ertitellungijverfahren können zur Erläuterung wie folgt dargetstel.lt werden:

3 Π Π B 1 1 / 1 1 8 G

ORIGINAL INSPECTED

=-N ™_TT« * ^^.^ ^s- N

III

30981 1/1185

In den obigen Formeln "bedeuten R V/asser stoff, einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 "bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Dihalogenalkyl- oder Trihalogenalkylrest, wobei das Halogen Fluor, Chlor oder Brom ist und die Alkylgruppe die vorstehende Bedeutung hat, einen Cyaninethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyrimidyl-, Pyridyl- oder Pyrrylrest; R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest nach vorstehender Bedeutung, Hydroxyl oder eine -OCOCH,- oder -OCOCgH^-Gruppe, und R₂, R-, R, und R₅ Wasserstoff, Alkylreste nach vorstehender Bedeutung, Cyangruppen, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkoxy^ Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminogruppen, worin die Kohlenstoffanteile 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben, oder Dialkylaminogruppen, worin das Alkyl die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydrazinoverbindung der Formel I mit einer Carbony!verbindung der Formel H

R-C=O, in der R die vorstehend

angegebene Bedeutung hat, behandelt unter Bildung eines Imins der Formel II (das mit tautomerer struktur vorliegt); letzteres wird zumBenzodiazepin- der Formel III kondensiert, indem man es entweder in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, unter Zuführung von luft oder Sauerstoff erhitzt, oder indem man die Verbindung der Formel II direkt auf eine Temperatur zwischen 2oo°C und ihrem Schmelzpunkt erhitzt. Ferner kann man die Verbindung der Formel III dadurch erhalten, daß man die Verbindung der Formel I wie vorstehend beschrieben umsetzt und das Produkt der Formel II weiter erhitzt, ohne eine Isolierung vorzunehmen.

Zu den Cycloalkylen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich gehören Gyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,

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Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Der Kohlenstoffanteil der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Dialky!aminogruppen, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome einschließlich hat, wird als niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie vorstehend, erläutert.

Die Alkoxygruppe kann also eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe sein; die Alkylthiogruppe kann eine Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- oder Isopropylthiogruppe sein; die Alkylsulfinylgruppe kann eine Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Propylsulfinyl- oder Isopropylsulfinylgruppe sein; die Dialkylaminogruppe kann eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-oder Diisopropylaminogruppe sein.

Die Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen kann eine Formamido-, Acetamido- oder Propionaraidgruppe sein.

Die Verbindungen der Formel II, einschließlich ihrer üäureadditionesalze haben sedierende, Tranquilizer- und muskelentapannjiende Wirkung auf Säugetiere, den Menschen eingeschlossen, und Vögel. Die Verbindungen der Formel II und ihre pharmakologisch brauchbaren oäureadditionosalze sind ferner wertvoll als Futterzusätze zur steigerung der Wachütumsgeschwindigkeit sowie der wirksamen Ausnutzung der Futtermittel für Zuchttiere und Geflügel. Die neuen Verbindungen der Formel II sind ferner Zwischenprodukte für die hoahaktiven Beruhigungsmittel der Formel III.

Die üäureadditionssalze der Verbindungen der Formel II, die von vorliegender Erfindung eingeschlossen werden, t^ind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Iiethansulfonate und dergleichen, die durch Umsetzen einer Verbindung cU;r i'ormel II mit einem

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Überschuß der pharmakologisch brauchbaren Säure erhalten werden.

Die sedierende Wirkung des 7-0hlor-2-äthylidenhydrazino-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepins wird durch die nachfolgenden, mit Mäu&en vorgenommenen Tests aufgezeigt:

Kamintest: (Med. Exp., Bd. 4, S. 145 (1961) ): Me auf 5ofo der Mäuse wirksame intraperitoneale Dosis (ED₁--) beträgt 4,5 mg/kg. In dem Test wird die Fähigkeit der Mäuse bestimmt, innerhalb von 3o Sekunden an einem vertikalen Glaszylinder hinaufzuklettern und ihn zu verlassen. Bei der wirksamen Dor;is können dies 5o$ der Mäuse nicht.

Schalentest: Mäuse in Petrischalen (io cm Durchmesser, 5 cm Höhe, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern innerhalb sehr kurzer Zeit hinaus, wenn :ie nicht behandelt sind. Bleiben die Mäuse langer als drei Minuten in der Schale, so bedeutet dies, daß eine Beruhigung eingetreten ist. Der EDc--Wert ist gleich der Dosis der Testverbindung, bei der 5o> der Mäuse in der Schale bleiben. Der EDt -Wert (intraperitoneale Verabreichung) bei diesem Test beträgt 2,2 mg/kg für vorstehende Verbindung.

ijockeltest: Die nichtbehandelte Maus verläßt den Sockel in weniger als einer Minute, um auf den Boden des genormten Mäusebehälfcers zurückzuklettern. Die Mäuse, an die das Beruhigungsmittel verabreicht wurde, bleiben mehr als eine ■ Hinute auf dem Sockel. Der ED,-₀-Wert (intraperitoneale Verabreichung) beträgt 2o,o mg/kg.

Nikotinanta/yonimaustest: biner Gruppe von sechs Mäusen wird die Tej tverbindung (T-Chlor-^-äfchylidenhydrazino^-phenyl-lJH-i,4-boiiüodiazepin) injiziert, ^o Minuten danach wird den Mäusen,

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einschließlich einer Kontrollgruppe (unbehandelt) Nikotinsalicylat (2 mg/kg) injiziert. Bei den Vergleichstieren zeigt «ich eine Überstimulierung, d.h. (1) fortlaufende Krämpfe, anschließend (2) tonische ütreckmubkelanfälle, gefolgt von (3) dem Tod. Eine intraperitoneale Dosis von 1,4 mg/kg der Testverbindung schützte 5ο?ό der Mäuse gegen (2), und 1,6 mg/kg der 'festverbindung gegen (5) (ED,-₀).

Die nachfolgenden Verbindungen II sowie die Verbindungen III, die aus den Vex'bindungen der Formel II hergestellt werden können, weisen (bei intraperitonealer Injektion) den in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten KD₁- -Y/ert auf:

Tabelle I

Verbindung

K Sch S Ni

7-Ghlor-2-propenylhydrazino-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin

7-Chlor-2-benzylhydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7_J£* 1,4/Denzo diazepin (aus Il7 " b-Chlor-1-ä t hyl-e-phenyl^H-s triazolo/~4.3-a7/~7 pin (aus II; ""

14 4,5 7

4,5

71 25

o,o9 o,15 o,2 o,o4 o,8 o,9 o,9 o,2

K = Kamintest

iich = ijchalentest

S » üockeltest

Ni = Nikotinantagonismustest

0 9 0 11/118

Zu den erfindungsgemäß vorgesehenen pharmazeutischen Zubereitungen gehören solche zum oralen, parenteralen und rektalen Gebrauch, "beispielsweise Tabletten, Pulverpackungen, Kapseln, Sachets, Dragees, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien, wie beispielsweise Kohlehydrate (Milchzucker), Proteine, lipoide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl., können als Träger oder zum Überziehen verwendet werden. Öl, beispielsweise Kokosnußöl, Sesamöl, Safranblumenöl, Leinsamenöl, Ernußöl kann zur Herstellung von lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs verwendet werden. Mittel zum Süßen, Färben und zur Geschmacksgebung können zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel können Fertigfutter mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fisch, Fischmehl, Mehl und dgl. hergestellt werden.

Als Futterzusatz werden 25-5oo mg der Verbindung der formel II, pharmazeutisch brauchbare Salze derselben oder 4-(N-0xide) derselben pro 9o7 kg Futtermittel eingearbeitet, um Wachstum und Futterausnutzung bei Zuchttieren und Geflügel zu steigern.

Die Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung (l) werden nach bekannten Verfahren hergestellt, so beispielsweise durch Umsetzen eines 5-Phenyl-2-amino-3H-1,4-benzodiazepins mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in Salzsäure in Methanol bei liaumtemperatur, s. südafrikan. PS 7 15o (1969).

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein ausgewähltes Ausgangsmaterial I" mit einem Aldehyd der folgenden Formel R-CH=O, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umgesetzt. Dieses Reaktionε· omisch wird vorzugsweise auf Rückflußtemperatur erhitzt. Jedoch kann auch bei

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Temperaturen zwischen 25 und 80 G gearbeitet werden. Die Aldehyde werden vorzugsweise im Überschuß verwendet. Nach Beendigung der Umsetzung wird das als Produkt erhaltene 2-subiitituierte Hydrazin der Formel II isoliert und nach t-tandardverfahren gereinigt, beispielsweise durch Kindampfen des Reaktionsgemische, Extraktion, Kristallisation, Chromatographieren und dgl.

Die Verbindung Il kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder in roher Form weiterverwendet und in einem Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Tetrahydrofuran erhitzt werden, wobei Luft durch das Gemisch geblasen wird. Dabei erhält man die Tiiazolobenzodiazepine III. Durch direktes Erhitzen von II auf 190-250 C ohne Verwendung eines Lösungsmittels erhält man ebenfalls die Verbindungen der Formel III.

Beispiel 1

7-Chlor-2-äthylidenhydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und sein Tautomeres.

25 ml Acetaldehyd wurden zu 5,1 g (o,o18 Mol) festem 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin gegeben. Nach leichtem Rückfluß erhielt man eine dicke uuspension. Das Gemisch wurde zwei stunden gerührt und bei 3o C im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 800 ml Äther gelöst und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf 5o ml konzentriert und zum Kristallisieren stehengelassen; Man erhielt 2,6 g 7-UJilor-2-äthylidenhydrazino-[>phenyl-3H-1,4-benzociiazepin und ;-jcin tautomeres Produkt mit Schmelzpunkt 14β-15ο C, der nach Umkristallisieren aus Aliier auf 151-152°C anstieg.

BAD ORIGINAL

309Ü I 1 / 1 1 ü.ü

Anal. Ber. für C₁₇H₁₅ClN₄:

C: 65,7ο; Η: 4,87; Cl: 11,4ο; N: .18,ο3; üef. : C: 65,bo; II: 5,ο5; Cl: 11,35; N: 17,87.

Beispiel 2

7-Culor-2-propylidenhydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und 1-Äthyl-8-chlor-6-plienyl-4n-s-triazolo/~4,3-a7_i/^—1,4,7-benzodiazepin.

iJin Gemisch aus 1,o2 g (3,6 hillimol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und 5 ml Propionaldehyd wurde 2 Std. gerührt. Die Suspension wurde filtriert und man erhielt 83 g eines festen "Dimeren" mit Schmelzpunkt "bei 261-262⁰C. Das Filtrat wurde im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft, der Rückstand (Feststoff A) v/urde aus 3 ml Aceton kristallisiert und man erhielt o,299 g 7-£hlor-2-propylidenhydrazin_o-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin mit Schmelzpunkt "bei 149-15o°C, der nach der Umkristallisation unverändert blieb. Anal. Ber. für C₁₆H₁₇ClN₄:

C: 66,55; H: 5,28; Cl: 1o,91; N: 17,25; Uef.: C: 66,65; H: 5,25; Cl: 1o,88; N: 17,25.

Nach einem auf gleiche Weise durchgeführten Versuch wurde Feststoff A (1,3 g) an Kieselsäuregel (I3o g) unter Verwendung von Äthylacetat - Yß> Triäthylamin chromatographiert. Die Fraktionen 1 bis 3 (jeweils 15o ml) ergaben kein Material. Fraktionen 4 bis 6 (jeweils 25 ml) ergaben o,1o5 g (verworfen). Fraktionen 7 bis 11 (jeweils 15o ml) ergaben kein Material. Nach Eluieren mit 1ο?ό Methanol-öy^ Äthylacetat-1$ Triäthylamin erhielt man die 15o m&Fraktionen 12 bis 13 (kein Material), 14 O3 mg; verworfen), 15 (Spuren) und die Fraktion (o,255 {;)» ^J-^{e aU£i} Aceton kristallisiert wurde, wobei man o,1o1 g

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- 1ο -

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1 -Äthyl-8-chlor-6-phenyl-4H-ü-triazolo/~4,3-a7/~"i, azepin mit Schmelzpunkt bei 228-23o°C erhielt.

Beispiel 3

7-Chlor-2-benzalhyclrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.

Ein Gemisch von 5,1 g (o,o18 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und 25 ml Benzaldehyd wurde zwei stunden gerührt. Die Suspension wurde filtriert und man erhielt den Feststoff A, der mit Äther gewaschen wurde. Das ü'iltrat wurde bei o,1 mm und 43°C eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert; Man erhielt 2,85 g eines Produkts mit Schmelzpunkt bei 168-169 G, der nach der Unikristalliijation unverändert blieb. 2,1 g Feststoff A wurden mit drei 5o ml-Portionen Äther extrahiert, und man erhielt 1,18 g zusätzliches Produkt mit Schmelzpunkt bei 168-169°C (Gesamtausbeute: 4,o3 g, 605ο).
Anal. Ber. für C₂₂H₁₇GlN₄:

G: 7o,86; H: 4,60; Gl: 9,51; N: 15,o3; Gef.: C: 7o,65; II: 4,58; Cl: 9,45; N: 15,14.

Beispiel 4

8-Uhlor-1-methyl-6-phenyl-4H-^-triazolo/~4,3-a7/~"i ,4_7benzodiazepin.

Verfahren A.

Eine Lösung von o,15 g 7-Chlor-2-äthylidenhydrazino-5-phenyl-3H· 1,4-benzoüiazepin in 1o ml Chloroform wurde 1o,5 ütunden am Rückfluß gekocht, während langsam ein Luftstrom hindurchge-

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blasen wurde. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde an 5o g Kieselsäuregel unter Verwendung von 570 Methanol-Chloroform chromatographiert. Fraktion 1 (5ο ml) ergab kein Material. Me Fraktionen 2 Ms 4 (jeweils 2o ml) ergaben 98 mg Produkt, das aus Äther kristallisiert wurde, dabei erhielt man das Ausgangsprodukt. Me Fraktionen 5 bis 7 (jeweils 2o ml) ergaben 5o mg Produkt, das aus Äthylacetat kristallisiert wurde, wobei das e-Chlor-i-methyl-e-phenyl^H-striazolo/""4,3-a7/~1,4_7benzodiazepin mit Schmelzpunkt bei 228-229⁰C erhalten wurde.

Verfahren B.

15o mg 7-Chlor-2-äthylidenhydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin wurden in einem ölbad 1o Minuten lang auf i6o-172°C erhitzt und man erhielt das e-Chlor-i-inethyl-ö-phenyl^H-striazolo/"4,3-a7/~"i ,4j7t>enzOdiazepin.

Beispiel 5

7-Chlor-ä-methylencyclopropylhydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3Hr1,4-benzodiazepin.

Nach dem Verfahren des Beispiel 1 wurde 7-Chlor-2-hydrazino-!5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin mit Cyclopropylcarboxaldehyd erhitzt, dabei erhielt man die Titelverbindung.

Beispiel 6

7-Clilor-2-propylidenhyurazino-5-(2,ü-difluorphenyl)-3H-1,4· benzodiazepin.

3 0981 1 / 1 185.

Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde 7-Chlor-2-hydrazino-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin mit Propionaldehyd erhitzt und man erhielt die Titelverbindung.

Beispiel 7

9-Nitro-2-(2-cyanäthylidenhydrazino)-5-(2,4-dimethy!phenyl) 3H-1,4-benzodiazepin.

Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde 9-Nitro-2-hydrazino-5-(2,4-dimethylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin mit Cyanacetaldehyd erhitzt und man erhielt die Titelverbindung«

Beispiel 8

6-Acetamido-8-äthylthio-2-/~(4-pyrimidinyl)-methylenhydrazin£7-5-(3»5-dibromphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.

Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde 6-Acetamido-8-äthylthio-2-hydrazino-5-(3,5-dibromphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin mit 4-Pyrimidylcarboxaldehyd erhitzt und man erhielt die Titelverbindung.

Beispiel 9

3-Methyl-8-(propyloulfonyl)-6-propyl-2-_iT" (3-pyrrylmethylen)-hydrazino_7-5-(m-trifluorphenyl)-3U-1,4-benzodiazepin.

Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren v/urde 3-propylsulfonyl-6-propyl-2-hydrazii)o-5-(m-trifluormethylphenyL)·

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3H-1,4-'benzodiazepin mit 3-Pyrrylcarboxaldehyd erhitzt und man erhielt die Titelverbindung.

Beispiel 1o

3-Acetoxy-2-/""(trifluormethyläthyliden)-hydrazino7_5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.

Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde 3-Aeetoxy-2-hycirazino-5-(o-chlorphenyl)-3ii-1,4-benzodiazepiri mit Trifluonnethy!acetaldehyd erhitzt und man erhielt die Tite!verbindung.

Beispiel 11

3-iropionyloxy-8-brom-6-dimethylamino-2-^~"(cyclobutylmethylen)· hydrazim)7-5-(p-äthoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.

Nach der Yor schrift von Bei .spiel 1 wurde 3-Propionyloxy-8-brom-o-dimethylamino^-hydrazino^- (p-äthoxyphenyl )-3H-1,4-benzodiazepin mit Cyclobutylcarboxaldehyd umgesetzt, dabei erhielt man die Titelverbindung

Beispiel 12

8-Uhlor-1,6-diphenyl-4H-8-triazolo/"~4,3-a7/~1 ,j[7henzodiazepin

Nach der in Verfahren A, Beispiel ^,angegebenen Arbeitsweise wurde eine Lösung von 7-Chlor-2-benzylhydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Chloroform unter langsamem Hindurch-

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blasen von Luft einer Rückflußbehandlung unterzogen, dabei erhielt man 8-Chlor-i,6-diphenyl-4H-s-triazolo/~4»3-a7/~"i _t£7-benzodiazepin.

Beispiel 13

8-Chlor-1-äthyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-aJ

Nach der in Verfahren A, Beispiel fy, angegebenen Arbeitsweise wurde eine Lösung von 7-Chlor-2-propylidenhydrazino-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Chloroform unter langsamem Hindurchblasen von Luft einer Rückflußbehandlung unterzogen, dabei erhielt man die l'itelverbindung.

Beispiel 14

1o-Ni tro-1-cyan-6-(2,4-üime thylphenyl)-4H-u-triazolo/~4,3-a7-

Nach der in Verfahren A, Beispiel £f> angegeDenen Arbeitsweise wurde eine Lösung von 9-Nitro-2-cyanäthylidenhydrazino-5-(2,4-dimethylphenyl)-3ü-1,4-benzodiazepin in Chloroform unter langsamem Hindurchblasen von Luft einer Rückflußbehandlung unterzogen, dabei erhielt man die Sitelverbindung.

Beispiel 15

7-Acetamido-9-äthylthio-1-/~(4-pyrimidinyl-methylen)-hydrazin£7-6-(3,5-dibromphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47benzodiazepin.

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Nach der in Verfahren A, Beispiel ^, angegebenen Arbeitsweise wurde eine lösung von 6-Acetamido-8-äthylthio-2-2f"(4-pyrimidinyl)> methylenhydrazin27-5-(3,5-dibromphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Chloroform unter langsamem Hindurchblasen von Luft einer Rückflußbehandlung unterzogen, dabei erhielt man die Titelverbindung.

Beispiel 16

4-Methyl-9-propylsulfonyl-7-propyl-1-(3-pyrryl)-6-(m-trifluorme thy lphenyl) -4H- s-triazolo/~4,3-a7iO ,£7^enzodiazepin.

Nach der in Beispiel Q, Verfahren B, beschriebenen Arbeitsweise wurde 3-Methyl~8-propylsulfonyl-6-propyl-ö-/"~(3-pyrrylmethylenhydrazin£7-5-(iii-trifluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin auf etwa 22o°C erhitzt, dabei erhielt man die Titelverbindung.

Beispiel 17

4-Acetoxy-1-trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-,47benzodiazepin.

Nach der in Verfahren A, Beispiel ^, beschriebenen Arbeitsweise wurde eine Lösung von 3-Acetoxy-2-/~(trifluormethyläthyliden)-hydrazin£7-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Chloroform unter langsamem Hindurchblasen von Luft einer Rückflußbehandlung unterzogen, dabei erhielt man die Titelverbindung.

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Beispiel 18

4-Propionyloxy-9-brom-7-dimethylamino-1-cyclobutyl-6-(päthoxyphenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~1 _f(

Nach der in Verfahren A, Beispiel 5/_t beschriebenen Arbeitsweise wurd_e eine Lösung von 3-Pi*opionyloxy-8-brora-6-dimethylamino-2-/~(cyclobutylmethylen)-hydrazin£7-5-(p-äthoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Chloroform unter langsamem Hindurchblasen von Luft einer Rückflußbehandlung unterzogen, dabei erhielt man die Titelverbindung.

Nach den in den vorstehenden Beispielen 1 bis 11 beschriebenen Verfahren kennen andere 2-(substituiert;-Hydrazino)-5-phenyl- ?F-1,4-benaodiazepine der Formel II hergestellt werden. Zu den auf diese Weise hergestellten Verbindungen gehören:

3-Äthyl-6,T-dicyano^-äthylidenhydrazino-S-(o-propylbulfinylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

3-Propyl-6-isopropyl-2-propylidenhydrazino-5-(2,4-dichlorphenyl)" 3H-1,4-benzodiazepin,

3-IiJopropyl-7-brom-2-cyclohexylmethylendydrazino-(3,5-dinitrophenyl)-3H-1,4-benaodiäzepin,

8-Pluor-2-cyclohexylmethylenhydrazino-(o-bromphenyl)-3ii-1,4-benzodiazepin,

3,6,7-Trimethyl-2-cyclohexylmethylenhydi^>azino-5- (p-acetamidophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,

6-Methoxy-7-chlor-2-/~(4-pyrimidyl)-methylenhydrazin£7-^l3-(p-ätlioxyphenyl)-3il-1,4-benzodiazepin, 7-Trifluormethyl-2-/"(2-fluoräthylidenhydrazino27-5-(3,bdipropoxyphenyl) —311— 1,4-benzodiazepin, 8-Brom-6-chlor-2-/~*2-(chloräthyliden)-hydrazin£7-3H-1,4-benzodiazepin,

3098 H / 1 1 85

Ir»
I -

9-1 sopropyl-2-/~( 3-f luorpropyliden )-h.ydrazin£7-5-(m-aminophenyl)· 3H-1,4-benzodiazepin,

7,8-l)ifluor-2-/""2- (cyanopropyliden) -hydrazinOy-i^-phenyl-^H-1,4-benzodiazepin,

9-Athylsulfinyl-2-(butylidenhydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-3H-

1,4-benzodiazepin, ... "

8-Propylthio-2-(cyclopi^>opyläthyl;enliydrazino)-5-(o-fluorp]ienyl)-3H-1,4-benzodiazepin und dgl.

iiie 3-acylsubstituierten Hydrazinoverbindungen können unter milden Bedingungen, beispielsweise mit Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat in einem Methanol-Wasser-Gemisch in einer stickstoff atmosphäre hydrolysiert werden, ijo daß man die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen erhält.

Die vorstehenden Verbindungen der Formel II können durch Erhitzen (Beispiel 5, Verfahren B) oder Rückflußbehandlung in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von luft oder sauerstoff kondensiert werden (Beispiel ^f, Verfahren A), wobei man die entsprechenden Triazolobenzodiazepine (III) erhält.

Beispiel 19

7-Chlor-2~äthylidenhydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid.

Eine gerührte Lösung von T-ö
phenyl-3il-1,4-"benzodiazepin (3,ο Millimol) in absolutem Äthanol in einem .Disbad wurde mit Perbenzoesäure (6,ο Millimol) behandelt. Das Gemisch wurde in dem liisbad 12 stunden und anschließend bei riaumtemperatur (etwa 24°C) 18 Stunden stehen

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- ιε -

gelassen. Nun wurde es im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in einer wässrigen kalten verdünnten Kaliuracai'bonatlöüung suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Y/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man 7-Chlor-2-äthylidenhydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzidazepin-4-oxid erhielt.

Beispiel 2o

8-Ühlor-2-^~(4-pyridyl)-methylenhydrazin£7-5-phenyl-<-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxid.

Eine gerührte Lösung von 8-Chlor-2-/~"(4-pyridyl)-methylenhydrazin£7-5-phenyl-4H-1,4-benzoaiazepin (3,ο ϊ-iillimol) in absolutem Äthanol in einem Eisbad wurde mit m-Chlorperben.oesäure (6,0 Millimol) behandelt. Ua^ Gemisch wurde in dem Eisbad 8 stunden und bei Kaumtemperatur (etwa 24 C) 18 stunden stehengelassen. Anschließend wurde es im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in wässriger kalter, verdünnter Kaliumcarbonatlöüung suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.

Der Rückstand wurde an I00 g Kieselsäuregel chromatographiert, wobei Fraktionen von |3o ml verwendet wurden. Das gewünschte Produkt, nämlich 8-Chlor-2-/~(4-pyridyl)-methylenhydrazino7-5-phenyl-4II-1,4-benzodiazepin-4-oxid, wurde durch Konzentrieren der betreffenden Fraktion isoliert.

Auf die in den Beispielen 19 und 2o ei\läuterte Weise wurden andere N-Uxide der Verbindungen der Formel II durch Umsetzen dex'artiger Verbindungen mit organischen Persäuren hergestellt.

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Behandelt man Verbindungen der Formel II oder deren N-Oxidemit pharmakologisch "brauchbaren oäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphprsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methan-Lulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Cyclohexansulfaminsäure oder dgl., so erhält man die pharmakologisch "brauchbaren Salze dieser Verbindungen der Formel II, die wie die freien Basen II und deren N-Oxide verwendet werden können. Die Salzbildung wird auf herkömmliche Weise dadurch erzielt, daß man die Verbindungen der Formel II oder deren N-Oxide mit dem Überschuß einer ausgewählten Säure in einem geeigneten Medium, z.B. Wasser, einem niederen Alkanol, Äther oder Aceton umsetzt und das Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum gewinnt.

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Claims

2747938 Patentansprüche

1. Benzodiazepine der Formel II

II

in der R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 "bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Dihalogenalkyl- oder Trihalogenalkylrest, bei dem das Halogen Fluor, Chlor oder Brom ist und die Alkylgruppe die vorstehende Bedeutung hat, einen Cyaninethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyrimidyl-, Pyridyl- oder Pyrrylrest, K₁ Wasserstoff, einen Alkylrest gemäß vorstehender Bedeutung, eine Hydroxyl- oder eine -OCOCH,- oder -OCOCgHc-Gruppe, und H₂, R,, R. und Rc Wasserstoff, Alkylreste gemäß vorgehender Bedeutung, Cyangruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-, NJtro-, Amino- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsnilfinyl-, Alkyloullfonyl- oder Alkanoylami iiogruppen, in denen die Kohlenstoffanteile 1 bis 3 Kohlenstolfatome aufweisen, oder Dialky!aminogruppen,

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"bei denen der Alkylanteil der obigen Bedeutung entspricht, darstellen, sowie die N-Oxide und die pharmakologisch brauch baren üäureadditionssalze der Verbindungen der i'ormel II und ihrer N-üxide.

2. T-Ci

-SH-i ,4-benzodiazepin.

3. 7-Ghlor-2-propylidenhydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.

4. 7-Chlor-2-benzalhydrazino-^-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.

5. Verfahren zur Herstellung eines Benzodiazepine der folgenden 'Formel II:

II

in der u Waiter;;toff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen CJycloaLkylreut mib 3 bis β Konlenstoffatomen, einen Haiogenaikyl-, jJihalogenalkyl- oder 'l'rihalogenalkylrest, bei dem das Halogen ü'luor, Chlor oder lirom ist und die

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? ? Λ 2 9 3 8

Alkylgruppe die vorstehende Bedeutung hat, einen Cyanine thy 1-, Phenyl-, Benzyl-, Pyrimidyl-, Pyridyl- oder Pyrrylrest, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest gemäß vorstehender Bedeutung, eine Hydroxyl- oder eine -OCOCHL- oder -OCOCpHc-Gruppe, und Rp, R-i, Η. und R,- Wasserstoff, Alkylreste gemäß vorstehender Bedeutung, Oyangruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminogruppen, in denen die Kohlenstoffanteile 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, oder Dialky!aminogruppen, bei denen der Alkylanteil der obigen Bedeutung entspricht, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I:

JH-NH₂

in der H₁, R₂, R·*, U. und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel R-CiI=O, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das lleaktionsgemisch 1 biu 12 stunden unter Rückflußbedingungen

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gehalten wird,

7. Verfahren zur Herstellung eines Benzodiazepine der Formel III

III

in der R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Gycloalkylrest mit 5 Ms 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Mhalogenalkyl- oder Trihalogenalkylrest, bei dem das Halogen Fluor, Chlor oder Brom ist und die Alkjrlgruppe die vorstehende Bedeutung hat, einen Cyanmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyrimidyl-, Pyridyl- oder Pyrrylrest, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest gemäß vorstehender Bedeutung, eine Hydroxyl- oder eine -OCOCH,- oder OCOCgH^-Gruppe, und R₂, R-, R. und Rt Wasserstoff, Alkylreste gemäß vorstehender Bedeutung, Cyangruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminogruppen, in denen die Kohlenstoffanteile

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1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, oder Dialkylaminogruppen, bei denen der Alkylanteil der obigen Bedeutung entspricht, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I

NH-NH,

in der U₁, R₂, 1*·ζ> R* und Kj- die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der formel R-GH=O, in der U die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel II

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II

in der R, B-i, Ho» ^R3» ^RA ¹^ ^5 ^d*"^e vorstehend angegebene Bedeutung haben, und die Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittel mit einem Luft- oder Sauerstoffstrom erhitzt, um das Benzodiazepin der Formel III zu erhalten.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel II ohne Luft und Lösungsmittel auf 19o-25o°0 erhitzt.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.üt.A.

Rechteanwalt

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