DE2548737A1 - 6-phenyl-spiro- eckige klammer auf cyclopropan-1,4'- eckige klammer auf 4h eckige klammer zu -s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine eckige klammer zu und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

6-phenyl-spiro- eckige klammer auf cyclopropan-1,4'- eckige klammer auf 4h eckige klammer zu -s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine eckige klammer zu und verfahren zu deren herstellung

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DE2548737A1
DE2548737A1 DE19752548737 DE2548737A DE2548737A1 DE 2548737 A1 DE2548737 A1 DE 2548737A1 DE 19752548737 DE19752548737 DE 19752548737 DE 2548737 A DE2548737 A DE 2548737A DE 2548737 A1 DE2548737 A1 DE 2548737A1
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Martin Gall
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

254873?
RECHTSANWALTS
DR. JÜR- CiPL-CHEM. WALTER BEH ΑΛ ηι,* '1Q7R
ALFPrο ■■■::-.[■■:.■; ;,i 3D. υ^1· w'3
DR. JJ.i. :■··,·..-'-; .', Ü.-J. WOLFP
DR. JUi;. M,...j. :. :. .uiL
FRANKi l:;i ^iA ΛΐΑΙΝ-HOCHSf
Unsere Nr. 20 175 Pr/br
THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Mich., V.St.A.
6-Phenyl-spiro-Vcy clopropan-1,4' ~/irH/--s-triazolo/ir,3-a7-/l,47benzodiazepine7 und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 6-Phenyl-spiro-/cyclopropan-l94·- ^H7-s-triazolo^,3-a7/T,47benzodiazepine und ein Verfahren . zu deren Herstellung.
Die neuen Verbindungen und die Verfahren zu deren Herstellung lassen sich folgendermaßen darstellen:
609822/09 9 9
I t
609S22/0999
von . ι ι
Ri
N CH2-CH2X
I Ii
R2 R3
IV
R3
609822/0999
worin FL ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, R Rfi
η 4L
-C- oder ^N-CH„-CH - Rest, worin R^ ein
R7 rt5 r
/ K7
Wasserstoffatom oder ein Methylrest und Rg und R ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder
CH-Rest
sind, Rp ein Wasserstoff-, Chlor- oder Pluoratom, R, ein Wasserstoff oder wenn R„ Fluor ist ein Fluoratom, Rk ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom, einen Nitrorest oder den Trifluormethylrest, X ein Chlor- oder Bromatom und A Lithium, Natrium oder Kalium bedeuten.
Die Erfindung betrifft außerdem die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel IV.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel I mit Butyllithium, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder einem Kaliumalkoxid, z.B. Butoxid, unter Bildung der Verbindung II behandelt, II mit iJ(,ß-Dihalogenäthan, worin das Halogen Chlor oder Brom ist, unter Bildung der Verbindung III behandelt und III mit Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumbutoxid, Kaliumhydrid oder anderen Alkalimetallbasen unter Bildung der Verbindung IV behandelt.
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2 b 4 8 7 3 7
Die neuen Endprodukte der Formel IV und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind wesentliche Produkte, die bei Säugetieren gegen Angst wirken und Tranquilisierung ohne starke hypnotische Wirkungen erzeugen.
Die erfindungsgemäßen bevorzugteren Verbindungen besitzen die Formel JV Ar
IVA
worin R1 1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder (Dimethylamine)methylrest, Rp ein Wasserstoff-, Chloroder Fluoratom, R, ein Wasserstoffatom oder wenn Rp kein Chlor ist ein Fluoratom und R'j, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder den Trifluormethylrest bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen besitzen die Formel IVB:
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2S48737
IVB
worin R1., ein Wasser st off atom, einen Methyl- oder (Dimethylamino)methyIrest und R'2 und R" u ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze .
Die neuen Verbindungen der Formel IV einschließlich der bevorzugteren Verbindungen der Formeln IVA und IVB und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind wesentliche sedative tranquilisierende Mittel, die außerdem muskelrelaxierende Wirkung besitzen.
Die Tranquiliserwirkung der neuen Verbindungen der Formel IV wurde bei Mäusen folgendermaßen getestet:
Schornstein-Test: /Med. Exp. 4, 145 (196127:
Der Test bestimmt die Fähigkeit von Mäusen, binnen 30 Sekunden an einem vertikalen Glaszylinder hoch und aus diesem heraus zu klettern. Bei der wirksamen Dosis tun 50 % der Mäuse dies nicht.
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Schalen-Test:
Mäuse in Petrischalen (10 cm Durchmesser, 5 cm Höhe, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern in sehr kurzer Zeit heraus, wenn sie nicht behandelt sind. Wenn Mäuse in der Schale länger als 3 Minuten bleiben, zeigt dies Tranquilisierung an. Die ED^0 betrifft die Dosis der Testverbindung, bei der 50 % der Mäuse in der Schale bleiben.
Sockel-Test:
Die unbehandelte Maus verläßt den Sockel in weniger als 1 Minute, um zurück auf den Boden des Standard-Mäusekastens zu klettern. Tranquilisierte Mäuse bleiben auf dem Sockel über 1 Minute stehen.
Nikotinantagonismus-Test:
Mäuse in einer Gruppe von 6 werden mit den Testverbindungen injiziert. 30 Minuten später werden die Mäuse einschließlich der Kontrollraäuse (unbehandelt) mit Nikotinsalicylat (2 mg/kg) injiziert. Die Kontrollmäuse zeigen überstimmulierung, d.h. (1) Rennkrämpfe, gefolgt durch (2) tonische Streckmuskelkrämpfe, gefolgt durch (3) Tod.
Die Daten, die für e'-Chlor-ö'-Co-chlorphenyl)-!»- methylspiro/cy clopropan-1,4 '-/¥H7-s-triazolo/If ,3-a7-/l,47benzodiazepin7 (A):
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CH3
(A)
erhalten wurden, verglichen rait denjenigen für 8-Chlor-1,4,4-trimethy1-6-(o-chlorpheny1)-4H-s-triazolo- ß, 3-a7/T, il7benzodiazepin (B):
(B)
zeigen, daß Verbindung A in den vier vorstehend beschriebenen Tests: Schornsteintest, Schalentest, Sockeltest und Nikotintest, überlegen ist.
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Obgleich der Unterschied dieser Strukturen nur in zwei Wasserstoffatomen besteht, unterscheiden sich die Wirkungen wesentIich,und die erfindungsgemäßen Verbindungen IV, von denen Verbindung A ein repräsentatives Beispiel ist, sind den anderen M-substituierten Produkten, wie durch Verbindung B erläutert wurde, überlegen.
Zu den pharmazeutischen Formen, die für die Erfindung vorgesehen sind, gehören pharmazeutische Präparate, die sich zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung eignen, beispielsweise Tabletten, Pulverpäckchen, Cachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien und Bougies. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie Kohlenhydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure oder Methy!cellulose, lassen sich als Träger oder für überzugszwecke verwenden. Wasser oder öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl oder Erdnußöl, lassen sich zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs verwenden. Süßemittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe können ebenfalls zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel lassen sich Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl oder Mehl herstellen.
In das Futter für Hühner, Schweine oder Rindvieh werden 500 bis 25 000 mg der Verbindungen der Formel IV oder deren Säureadditionssalze je 0,9 Tonnen Futter eingearbeitet.
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Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel IV einschließlich IVA und IVB in Dosierungseinheiten von 0,2 bis 25 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,5 und 10 mg/kg, in oralen oder injizierbaren Präparaten, wie vorstehend beschrieben, verwendet werden, um die Spannung und Angst von Säugetieren oder Vögeln zu lindern, wie sie beispielsweise auftreten, wenn Tiere transportiert werden. Für große Säugetiere sind niedrige Dosen angezeigt. Für die Behandlung von Angst bei Säugetieren sind Dosierungseinheitsformen von 0,1 bis 3 mg/kg angezeigt. Bei großen Säugetieren von 25 kg bis 100 kg werden Dosierungseinheiten von 1 bis 20 mg als zufriedenstellend erachtet.
Die vorliegenden Ausgangsstoffe I sind bekannte Verbindungen der Struktur:
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-,
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R6 R
N-C- oder N - CH9 - CH -Rest,
R' 5 R
R7 R7
worin R1- ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest und Rg und R7 ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder
H?-Rest sind, R? ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, R, ein Wasserstoffatom oder wenn R_ Fluor ist ein Fluoratom und R1. ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom, einen Nitrorest oder den Tri fluorine thy Ire st bedeuten.
Diese Verbindungen der Formel I werden in den GB-PSS 1 331 015, 1 331 589, 1 331 419, 1 331 917, 1 250 722 und 1 291 631 beschrieben.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine ausgewählte Verbindung der Formel I mit einer organischen Alkalimetallverbindung, die in der Lage ist, ein *I-Wasserstoffatom der Verbindung I durch das Alkali-
umgeseiiZO.
metall, z.B. Lithium oder Kalium, auszutauschen,/ Dies wird durch Umsetzung der Verbindung I mit beispielsweise Butyllithium, Kalium-tert.-butoxid, Kalium- oder Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid erzielt, das im allgemeinen aus Methyllithium und Diisopropylamin hergestellt wird. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -60 bis +io°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre und unter Vermeidung jeglicher Spuren von Wasser in den Lösungsmitteln oder Reagentien,durchgeführt.
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Das dabei erhaltene Produkt II wird sofort mit einem ausgewählten o(,ß-Dihalogenäthan umgesetzt, worin Halogen Chlor oder Brom bedeutet, wobei man das Produkt III erhält. Das Produkt III wird isoliert und nach üblichen Methoden gewonnen, z.B. Extraktion, Chromatographie oder Kristallisation.
Verbindung III wird mit einer Base, z.B. Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert. Für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Äther oder Dipropylather. Die Zugabe des Reagens Butyllithium zur Lösung der Verbindung III wird allgemein bei Temperaturen zwischen -40 bis 100C durchgeführt. Nach Zugabe des Reagens läßt man die gerührte Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, 20 bis 30°C, und gießt sie dann in ein Eis-Wassergemisch. Die wäßrige Lösung wird mit einem Alkalihydroxid, z.B. wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, alkalisch gestellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft unter Bildung der Verbindung IV, die mit Hilfe üblicher Verfahren gereinigt wird, wie Chromatographie und Kristallisation.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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- 13 - 2b48737
Beispiel 1
8-ehlor-4-lithio-l-methyl-6-(o-ehlorphenyl)-4H-striazolo/5'J3-a.7/T,47benzodiazepin
Eine Lösung von 49,6 mMol Methyllithium in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei -60°C mit 6,08 g (6OmMoI) Diisopropylamin versetzt und die Lösung 15 Minuten lang gerührt. Diesem Gemisch wurden 40 mMol 8-Chlor-l-methyl~6-(o-chlorphenyl)-4H~s-triazolo/f,3-a7/T,£7benzodiazepin in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 120 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht (20 Stunden) gerührt, während es sich auf Raumtemperatur zwischen 22 bis 24°C erwärmte. Dieses Reaktionsgemisch, das 8- f Chlor-^-lithio-l-methyl-ö-to-chlorphenyD-^H-s-triazolo-/4",3-a7/l,47benzodiazepin enthielt, wurde in der nächsten Stufe verwendet.
Beispiel 2
8-Chlor-4-(2-chloräthyl)-l-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/¥,3~a77T,ji7benzodiazepin
Die Lösung des Produkts des Beispiels 1 wurde mit überschüssigem etwa 200 mMol (28,8 g) 1-Chlorbromäthan versetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde über Nacht gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zu einem öl eingeengt, über SiIicagel durch Eluieren mit Methanol/Chloroform-Gemischen
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chromatographiert und kristallisiert. Die so erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 197 bis 198°C.
Analyse berechnet für c 1oH 15C13N4> MW ^05,7O
C 56,25, H 3,75, N 13,81, Cl 16,21 gefunden: C 56,32, H 3,87, N 13,66, Cl 26,07.
Beispiel 3
/cyclopropan-1,4' -/^?H7-2-triazolo/J, 3-a7/T,ji7benzodiazepin7
4,05 g (10,0 mMol) 8-Chlor-ii-(2-chloräthyl)-l-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo^,3-a7/T,47benzodiazepinj. gelöst in 10 ml trockenem Tetrahydrofuranywurde langsam einer kalten (-40 bis 100C) Lösung von 12,0 mMol Butyllithium in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt, während sie sich auf Raumtemperatur erwärmte,und dann auf Eiswasser gegossen, mit 15 %igev wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zu einem öl eingeengt, über Silicagel durch Eluierung mit Methanol/Chloroform-Gemischen chromatographiert und kristallisiert unter Bildung der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 202,5°C.
Analyse berechnet für c-]QHi2icl2Nii:
C 61,80, H 3,82, N 15,18, Cl 19,20 gefunden: C 61,58, H 3,69, N 15,04, Cl 19,20.
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Beispiel 4
l-Methyl-4-(2-chloräthyl)-6-phenyl-8-chlor-ilH-striazolo/^,3-a7/T,47benzodiazepin
49,6 mMol Methyllithium in 40 ml kaltem 1,2-Dimethoxyäthan von -60°C wurden mit 6,08g (60,Q mMol) Diisopropylamin behandelt und 1/4 Stunde lang gerührt. Dieses Gemisch wurde mit einer Aufschlämmung von 12,35 g (40,0 mMol) 8-Chlor-lmethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo£¥,3-a7/"j,47benzodiazepin in einem Gemisch aus 40 ml 1,2-Dimethyoxyäthan und 120 ml heißem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1/2 Stunde lang bei -60°C gerührt und dann mit 22,94 g (160,0 mMol) l-Chlor-2-bromäthan behandelt. Das dabei entstehende Gemisch wurde über Nacht gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zu einem Öl eingeengt, über Silicagel unter Verwendung von Methanol/Chloroform-Gemischen als Eluierungsmittel chromatographiert und kristallisiert. Die dabei sich bildende Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 205 bis 2O9°C.
Analyse berechnet für cigHi6C12N4:
C 61,46, H 4,34, N 15,09, Cl 19,10 gefunden: C 61,39, H 4,63, N 15,00, Cl 18,81.
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Beispiel 5
8'-Chlor-1·-methy1-6'-phenylspiro/cyclopropan-1,k' ·
,3-a7/Ts J»7benzodiazepin7
Gemäß Beispiel 3 wurde 8-Chlor-l-methyl-4-(2-chloräthyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo^¥,3-a7/T,Jl7benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 6
e-Chlor-iJ-lithio-ö-Co-chlorphenyD-^H-s-triazolo-/?> 3-a7/T,47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 1 wurde 8-ChIOr-O-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo^,3-a7/T,_|i7benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit in situ hergestelltem Lithiumdiisopropylamid unter Bildung der Titelverbindung in Lösung umgesetzt.
Beispiel 7 -
8-Chlor-4-(2-chlpräthyl)-6-(o-chlorphenyl)-ilH-s triazolo/¥,3-a7/T,^7benzodiazepin
Gemäß Beispiel 2 wurde die Lösung von e-6- <o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/?,3-a7/l,47i3enzodiazepin mit l-Chlor-2-bromäthan unter Bildung der Titelverbindung !angesetzt.
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Beispiel 8
8'-Chlor-6'-(o-chlorphenylJspiro/cyclopropan-l,4·- /4~H7-s-triazolo M, 3-a7/T,47benzodiazepin7
Gemäß Beispiel 3 wurde 8-Chlor-4-(2-chloräthy1)-S-(o-
in Tetrahydrofuran mit Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 9
8-Nitro-1-methy1-4-lithio-6-(o-chlorphenyl)-4H-S-triazolo/?,3-a7/T,j47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 1 wurde 8-Nitro-l-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/?,3"a7/T,_^7benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit in situ hergestelltem Lithiumdiisopropylamid unter Bildung der Titelverbindung in Lösung umgesetzt.
Beispiel 10
ÖrNitro-1-methy1-4-(2-chloräthyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4~,3-a7/Ts47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 2 wurde die Lösung von 8-Nitro-l-methyl-4-Iithio-i6-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo/4"i3-a7/J»4.7benzodiazepin mit l-Chlor-2-bromäthan unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
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Beispiel 11
8' -Nitro-1'-methy1-6'-(o-chlorpheny1)spiro/cyclopropan-
Gemäß Beispiel 3 wurde 8-Nitro-l-methyl-4-(2-chloräthyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo_/¥>3-a7/T,^7benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Kaliumhydrid unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 12
8-Chlor-l-methyl-4-lithio-6-(2f6-äifluorphenyl)-i|H-s-
Gemäß Beispiel 1 wurde 8-Chlor-l-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-^H-s-triazolo/5,3-a7VT,47'Denzodiazepin in Tetrahydrofuran mit in situ hergestelltem Lithiumdiisopropylamid unter Bildung der Titelverbindung in Lösung hergestellt.
Beispiel 13
8-Chlor-l-methyl-4-(2-chloräthyl)-6-(2,6-difluorphenyl>4H-s-triazolo/J,3-a77T,47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 2 wurde die Lösung von 8rChlor-l-methyl-4· lithio-6-( 2,6-difluorpheny I)-AH-S-triazolo/?,3-a7/^T,_47-benzodiazepin mit l-Chlor-2-bromäthan unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
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Beispiel 14
8l-Chlor-lf-methyl-6t-(2,6-difluorphenyl)-spiro/cyclopropan-l,Ml-AH7-s-triazolo/7,3-a7/Ti47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 3 wurde 8-Chlor-l-raethyl-4-(2-chloräthyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/ir,3-a7/I,Jf7benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 15
e-Fluor-l-methyl-M-lithio-ö-Co-chlorphenyD-iiH-s-triazolo- 0 t 3-a7/T, 47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 1 wurde 8-Fluor-l-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo^¥,3-a7/T,47benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung in Lösung umgesetzt.
Beispiel 16
e-Fluor-l-methyl-M-iE-chloräthyD-ö-Co-chlorphenyD-ilH-striazolo/4",3-a7/J,47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 2 wurde die Lösung von 8-Fluor-l-methyl-4-
diazepin mit l-Chlor-2-bromäthan unter Bildung der Titel verbindung umgesetzt.
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254873?
Beispiel 17
8' -Fluor-1,'-methyl-6' -(o-chlorphenyl)spiro/cyclopropan-
Gemäß Beispiel 3 wurde 8-Fluor-l-methyl-4-(2-chloräthyl)-6-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo^33-a77T,47benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 18
l-Methyl-^-kalium-6-(o-chlorphenyl)-^H-s-triazolo- /Ji3 3-a771,4/benzodiazepin
Gemäß Beispiel 1 wurde l-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-MH-striazolo/7a3-a7/T,j{r7benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Kaliumhydrid unter Bildung der Titelverbindung in Lösung umgesetzt.
Beispiel 19
l-Methyl-it-ia-chloräthyD-e-io-chlorphenyD-^-s-triazolo-/If, 3-a7/J, 47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 2 wurde die Lösung von l-Methyl-4-^alium-6-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo/If,3-a7/T,47benzodiazepin mit l-Chlor-2-bromäthan unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
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Beispiel 20
1' -Me thy 1-6'- (o-chlorphenyl Jspiro/cyclopropan-l, 4' - Ah s-triazolo/J,3-a7/T,47benzodiazepin7
Gemäß Beispiel 3 wurde l-Methyl-4-(2-chloräthyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolOj^J3-a7/T>47benzodiazepin in Tetrahydrofuran rait Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 21
8-Pluor-l-methyl-4-lithio-6-phenyl-ilH-s-triazolo/J,3-a7-/T,47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 1 wurden 2,93 g (10,0 mMol) 8-Fluor-lmethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/5,3-a77T,47benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit 10,0 mMol in situ hergestelltem Lithiumdiisopropylamid unter Bildung der Titelverbindung in Lösung umgesetzt.
Beispiel 22
8-Pluor-l-methyl-il-(2-chloräthyl)-6-phenyl-4H-striazolo/7,3-a7/T,^7benzodiazepin
Gemäß Beispiel 2 wurde die Lösung von 8-Pluor-l-methyl-1!- lithio-6-phenyl-4H-s-triazolo^,3-a7/T,47benzodiazepin mit 40,0 mMol l-Chlor-2-bromäthan unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
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Beispiel 23
8'-Fluor-1 '-methyl-6 t-phenylspiroÄ:yclopropan-l,1i'-/4~h7-s-triazolo/J,3-a7/T,47benzodiazepin7
Gemäß Beispiel 3 wurden 3,55 g (10,0 mMol) 8-Pluor-lmethyl-4-(2-chloräthyl)-6-phenyl-^H-s-triazolo/?,3-a7-'
/!,JiTbenzodiazepin in Tetrahydrofuran mit 12,0 mMol
Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 24
8-Chlor-4-lithio-l-/Jdimethylamino)-methy]L7-6-Phenyl-4H-s-triazolo/4",3-a7/T,47benzodiazepin
3>O9 g (10 mMol) einer Suspension von e-Chlor-l-TTdimethylamino)methyL·7-6-phenyl-4H-s-triazolo^J3-a7/T,47benzodiazepin, suspendiert in 50 ml destilliertem Tetrahydrofuran wurden mit 10 mMol Butyllithium in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 5 bis 10°C unter Bildung der Titelverbindung gerührt.
Beispiel 25
8-Chlor-l-/_Tdimethylamino)methyl7-4-(2-chloräthyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/4",3-a7/T,47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 2 wurde die Lösung von S-amino)methyl7-4-lithio-6-phenyl-4H-s-triazolo/7,3-a7/I,^7-benzodiazepin mit überschüssigem l-Chlor-2-bromäthan unter Bildung der Titelverbindung, die einen Schmelzpunkt
von 160 bis l62°C hatte, umgesetzt.
Analyse berechnet für C21H21Cl2N5, MW 4l4,33
C 60,87, H 5,11, N 16,91, Cl 17,11 gefunden: C 60,88, H 5,12, N l6,8l, Cl 17,07.
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Beispiel 26
8♦-Chlor-1'-/Jdimethylamino)methyl7-6·-phenylspiro-/cyclopropan-1, 4f -^Hj-s-triazolo/J, 3-a7/T, 4J-benzodiazepin7
Gemäß Beispiel 3 wurde e-^T 4-(2-chloräthyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/J,3-a7/J,47-benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 0
199 bis 2010C umgesetzt
Analyse berechnet für C21H205
C 66,74, H 5,34, N 18,54, Cl 9,38 gefunden: C 66,50, H 5,49, N 18,49, Cl 9,31.
Beispiel 27
8-Chlor~l-/Tdimethylamino)methyl7-4-lithio~6-(o-chlorphenyl)· 4H-s-triazolo^f,3-a7/T,47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 1 wurde 8-Chlor-l-/Tdimethylamino)methyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo^,3-a7/T,47benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung in Lösung umgesetzt.
Beispiel 28
8-Chlor-l-/Jdimethylamino)methyl7-4-(2-chloräthyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/¥,3-a7/T,47benzodiazepin
Gemäß Beispiel 2 wurde die Lösung von e-Chlor-l-ZTdimethylamino)methyl7-4-lithio-6-(o-chlorpheny1)-4H-s-triazolo-
609 8 2 2/0999
A,3-a7yi,47benzodiazepin mit 1-Ch lor-2-br oma than unter Bildung der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°C umgesetzt.
Analyse berechnet für C21H20Cl5N :
C 56,20, H 4,49, N 15,61, Cl 23,70 gefunden: C 56,20, H 4,64, N 15,63, Cl
Beispiel 29
e'-Chlor-l'-^TdimethylaminoJmethylJ-ö'-Co-chlorphenyl)-spiro/cyclopropan-1,4 · - A"H7-s-triazolo/if, 3-a7/T, 47-benzodiazepin7
Gemäß Beispiel 3 wurde 8-Chlor-l-j|Tdimethylamino)methyl7-4-(2-chloräthy1)-6-(o-chlorpheny1)-4H-S-triazolo/¥,3-a7-/T,j{7benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Butyllithium unter Bildung der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 275°C umgesetzt.
Analyse berechnet für C21Hiqc12N5:
C 61,17, H 4,64, N 16,91, Cl 17,20 gefunden: C 61,44, H 4,87, N 17,26, Cl 17,31.
Gemäß den vorstehenden Beispielen lassen sich andere 1'-substituierte oder nichtsubstituierte 6'-Phenylspiro-/cyclopropan-1,4 f-^7H7-s-triazolo/4",3-a7/l,47benzodiazepine7 der Formel IV herstellen. Die dabei erhaltenen Verbindungen
7' -Chlor-1' -/Tdimethylamino)methyl7-6 ·- (o-f luorphenyl)-spiro^cyclopropan-1,4 ?-/4"H7-s-triazolo/?, 3-a7/T,47-benzodiazepin7;
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9'-Brom-1'-/Jdimethylamino)methy17-6'-phenylspiro/cyclopropan-1 , 4 · -/4"H7-s-triazolo/4~, 3-a7/T, 47benzodiazepin7;
10·-(Trifluormethy1)-1'-methy1-6·-(o-chlorpheny1)spiro-/cyclopropan-1, 4 · -/?H7-s-triazolo/4", 3-a7/J> 4,7-benzodiazepin.7;
9'-(Trifluormethy1)-l*-methy1-6f-(m-chlorpheny1)spiro-
diazepin7;
8·-Chlor-1'-äthy1-6f-(m-fluorpheny1)spiro/cyclopropan-1,4' -AW-s-triazolo/?, 3-a7/T, 47benzodiazepin7;
8'-Chlor-1'-/Jcyclopropylmethylamino)methyl7-6'-pheny1-spiro/cy clopropan-1,4f -/TTHZ-s-triazolo/?, 3-a7/T, 47benzodiazepin7;
8f-Pluor-lf-/Tcyclopropylmethylamino)methyl7-6'-(o-chlorphenyl)spiro/cyclopropan-l, 4' -/4"H7-s-triazolo/4", 3-a7-/T,j47benzodiazepin7j
8' - (Trif luormethy I)-I '-/Jdime thy lamino )me thy 3.7-6 · - (o-chlorpheny Dspiroj^cy clopropan-1, 4 · -£"4"H7-s-triazolo/4",3-a7-/l,47benzodiazepin7;
9'-Fluor-1·-äthy1-6'-(2,6-difluorpheny1)spiro/cyclopropan-1 , 4f -/4"H7-s-triazolo/4", 3-a7/T, 47benzodiazepin7;
8'-Nitro-1'-/Jdimethylamino)methyl7-6'-(p-chlorpheny1)-spiro/cy clopropan-1,4 · -/JH7-S-triazolo/4", 3-a7/T, 4T-benzodiazepin7;
10» -Brom-1' -/Jdime thy lamino )me thy 3.7-6' - (2,6-dif luorpheny I)-spiro/cy clopropan-1,4 · -/jH7-s-triazolo/4~, 3-37/1,4T1061120"" diazepin7;
10'-Fluor-1'-/Jdimethylamino)methyl7-6'-(p-fluorphenyI)-spiro/cy clopropan-1,4 · -/4"H7-s-triazolo/J, 3-a7/T, 4/benzodiazepinV;
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9 ' -Nitro-1'-/Tdimethylamino)methyl/-6'-phenylspiro/cyclopropan-l,4t-AH7-s-triazolo/J,3-a7/T,47benzodiäzepin7;
7' -Nitro-1·-/Ϊ-(dimethylamino)äthyl7-6'-(o-chlorphenyl)-spiro/cyclopropan-1, 4' -/4~H7-s-triazolo /T, 3-a/7,1 ,^£7-benzodiazepin7;
8·-Nitro-1'-/Ϊ-(diraethylamino)äthyl7-6·-(o-chlorphenyl )-spiro/cy clopropan-1,4 t-^H7-s-triazoloA", 3-aT/T, j}7-benzodiazepin7;
1' -/jDime thy lamino )methy 3.7-6 ' -pheny lspiro/cy clopropan-1,4· -/W-s-triazolo /5,3-3.7^ϊ,^βηζοαίαζβρίη7;
1'-/Tüimethylamino)methyl7-6'-(o-chlorphenyl)spiro-
1' -Äthyl-6' -phenylspiro/cyclopropan-l ,4 · -/4~H7-s-triazolo-/4", 3-a7/1, 4^7benzodiazepin7;
6l-(o-Chlorphenyl)spiro/cyclopropan-l,4'-/?H7-s-triazolo-/4", 3-a7/l, 47benzodiazepin7;
1' -Methyl-6' -phenylspiro/cyclopropan-l ,4' -/4~H7-s-triazolo /4", 3-a7/T,^7benzodiazepin7;
8 '-Chlor-11 -/2- (dimethy lamino )äthy 17-6-phenylspiro/cy clopropan- 1,4' -/?H7-s-triazolo/4~, 3-a7/T, 47benzodiazepin7;
8·-Chlor-1'-/2-(dimethylamino)äthyl7-6'-(o-chlorpheny1)-spiro/cy clopropan-1,4' -/4"H7-s-triazolo/4~, 3-a7/l,47-benzodiazepin7;
8' -Fluor-1 · -/2- (dime thy lamino) äthy l7- 6' -pheny lspiro- ^yclopropan-l,4l-/¥H7-s-triazolo/J,3-a7^T,47benzodiaze-
8' -Brom-1 * -/2- ( cy clopropy lme thy lamino )äthyl7-6f -pheny 1-spiro/cy clopropan-1,4f -/4"H7-s-triazolo/7,3-a7/T, 47-benzodiazepin/ oder
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- 2Ί - ■- 25Α8737
8'-(Trifluormethyl)-1'-{β-(cyclopropylmethylamino)äthyl7-6 '-(o-chlorphenyDspiro/cyclopropan-l,2!' -/iHJ-s-triazolo- ^T, 3~a77T, 4/benzodiazepin/.
Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel IV('sowohl der Formeln IVA und IVb) lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen und isolieren, wie Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit einer ausgewählten pharmakologisch verträglichen Säure. Zu solchen Säuren gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclone xansulf amins äuren und Toluolsulfonsäure. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, ' wie beispielsweise Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol, Äthylacetat, durchgeführt. Die Salze lassen sich durch Kristallisation, Ausfällen oder Abdampfen des Lösungsmittels gewinnen. Diese Salze sind auf die gleiche Weise brauchbar wie die freie Base.
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Claims (11)

  1. Patentansprüche:
    /T,^7benzodiazepine7 der allgemeinen Formel
    IV
    worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-,
    .N-C- oder N - CH2 - CH3 - Rest, R7
    R7 R5
    worin R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest und Rg und R„ ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder CH,
    CH - CH2-ReSt sind, R2 ein Wasserstoff-,
    Chlor- oder Fluoratom, R- ein Wasserstoffatom oder wenn R2 kein Chlor ist ein Fluoratom und R1, ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom, einen Nitrorest oder den Trifluormethylrest bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
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  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IVA
    IVA
    worin R^ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder (Dimethylamino)methylrest, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- ( oder Fluoratom, R- ein Wasserstoffatom oder wenn Rp kein Chlor ist ein Fluoratom und R1 ^. ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder den Trifluormethylrest bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche Säureaddi ti ons s alze.
  3. 3· Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IVB
    IVB
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    worin R' ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder (Dimethylamine)methylrest und R' und R% ein Wasserstoffoder Chloratom bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3S worin R\ einen Methylrest, R12 ein Wasserstoffatom und R% ein Chloratom bedeuten, nämlich 8f-Chlor-1'-methy1-6·-pheny!spiro/cyclopropan-1,4 W"?H7-s-triazolo/TT, 3-a7/T,4
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 3» worin R\ einen Methylrest und R' und Rl\ ein Chloratom bedeuten, nämlich 8'-Chlor-I1-methyl-6'-(o-chlorphenyl)spiro/cyclopropan-1,4«-AH7-s-triazoloA, 3-a7/T,^7benzodiazepin7.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 3» worin R^1 ein Wasserstoffatom und R1 2 und R"^ Chloratome bedeuten, nämlich 8'-Chlor-6 · - (o-chlorphenyl) spiro/cy clopropan-1, M' -/JiETs- triazolo-/J, 3-a7/I, jlT-benzodiazepin/.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 3» worin R^ einen Methylrest, R% ein Wasserstoff atom und R'2 ein Chloratom bedeuten, nämlich 1'-Methyl-6'-(o-chlorphenyDspiro/cyclopropan-1,4'-/iHT-s-triazolo/J,3-a7/T,^7benzodiazepin7.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 2, worin R^ einen Methylrest, R2 und R- ein Wasserstoff atom und R\ ein Pluoratom bedeuten, nämlich 8'-Fluor-l*-methyl-6'-phenylspiro-/cy clopropan-1, H' -AH7-s-triazolo/i, 3-a7/T, 47benzodiazepin7.
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  9. 9. Verbindung nach Anspruch 3* worin R1 * einen (Dimethylamine») me thy lrest, R12 ein Wasserstoffatom und R% ein Chloratom bedeuten, nämlich B'-Chlor-l'-ZTdimethylamino)-methyl.7-6' -phenylspiro/cy clopropan-1,4 · -/TFH7-s-triazolo-/ί, 3"a7/T, ^Zbenzodiazepin/.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 3, worin R^ einen (Dimethylamino)methylrest und R'2 und R"^ Chloratome bedeuten, nämlich 8'-Chlor-1»-/Jdimethylamino)methyl7-6'-(ochlorphenyl )spiro/cy clopropan-1,4' -/4"H7-s-triazolo-, 47benzodiazepin7.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    worin R1, R2, R, und R1^ vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reagens unter Bildung einer 4-Alkalimetallverbindung II
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    254873?
    worin
    R-, R
    und
    vorstehende Bedeutung haben
    und A ein Alkalimetallatom bedeutet, behandelt,
    (2) II mit einem ct,ß-Dihalogenäthan der Formel X'-CH2-CH2X, worin X und X' Chlor oder Brom bedeuten,
    unter Bildung einer Verbindung der Formel III
    CH3-CH2X
    I Il
    609822/0999
    worin X Brom oder Chlor bedeutet und R1, Rp9 R-, und vorstehende Bedeutung haben, behandelt und III mit einer starken Base cyclisiert.
    Für: The Upjohn Company
    Kalamazoou Mi/&h. , -V.St.A
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    6098 2 2/0999
DE19752548737 1974-11-20 1975-10-31 6-phenyl-spiro- eckige klammer auf cyclopropan-1,4'- eckige klammer auf 4h eckige klammer zu -s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine eckige klammer zu und verfahren zu deren herstellung Pending DE2548737A1 (de)

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