CH631985A5 - Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. - Google Patents

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CH631985A5
CH631985A5 CH467081A CH467081A CH631985A5 CH 631985 A5 CH631985 A5 CH 631985A5 CH 467081 A CH467081 A CH 467081A CH 467081 A CH467081 A CH 467081A CH 631985 A5 CH631985 A5 CH 631985A5
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Rodney Ian Fryer
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Imidazo[l,5-a] [1,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
40
45
worin (zjj^ eine der Gruppen R,
55
60
65
und
A die Gruppe -C(Rs)=N-, R nieder-Alkyl, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aryl-nieder-alkyl oder die Gruppe -CORio (worin Rio Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, oder nieder-Alkyl, R» Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl,
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6
worin Ri', R-t' und Re' die in Formel IB angegebene Bedeutunghaben, und Rj' nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet.
Verbindungen der Formel IC und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine solche Verbindung kann in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt werden durch ein Verfahren, welches dem in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, pp. 85-88, Reinholt Publishing Co., beschriebenen ähnlich ist. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindungen IC zeigen pharmakologische Aktivität. Beispielsweise ist im Falle des Tartratsalzes von Verbindungen der Formel IC das (+)-Isomer beträchtlich wirksamer als das (-)-Isomer. Das weniger wirksame (-)-Isomer kann, erwünschtenfalls, in die aktive racemische Form umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit einer nicht-wässerigen Base, z.B. Natrium-t-butoxyd, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomer löslich ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin (£j£ eine 8-ChIorphenyI-
oder 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, Ri Wasserstoff oder Methyl, Rs 2'-Fluor- oder 2'-Chlorphenyl und R3 Wasserstoffbedeuten.
Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbare Salze» umfasst Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen pharmazeutisch verwendbaren Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Solche Salze können ohne weiteres nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Es wurde gefunden, dass sich Verbindungen der Formel I,
worin R4-Phenyl bedeutet, in Lösung zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
COOR
worin Xe das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeutet, und Ri, R2, R3, R4 und Re die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, öffnen. Solche offenen Verbindungen stehen in Lösung in einem pH-abhängigen Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel I, d.h. ihren entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel ID können als Säureadditionssalze durch Behandlung ihrer entsprechenden geschlossenen Ringverbindungen mit einer wässerigen Mineralsäure und anschliessender Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden. Diese isolierten Salze zeigen pharmakologische Wirksamkeit, welche jener ihrer entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen vergleichbar ist.
Die Imidazo[l,5-a] [l,4]-diazepine der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR
worin OC.a , R, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert, ) und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. Die Analoga der Formel IA und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze werden erfmdungsgemäss hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel I herstellt und die erhaltene Verbindung entweder zur entsprechenden freien Säure der Formel Ia hydrolysiert oder zum entsprechenden Alkohol der Formel Ib reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Die Analoga der Formel Ic und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze werden erfmdungsgemäss hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel I herstellt und die erhaltene Verbindung in der 5,6-Stellung reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Das folgende Reaktionsschema A illustriert einige der Reaktionen, welche zur Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. In diesem Reaktionsschema haben A, R, Ri, R3, R4 und Rö die in Formel I angegebene Bedeutung, falls nicht anderes angegeben ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass bestimmte Substituenten während den angegebenen Reaktionen angegriffen werden können, dass aber solche angreifbare Gruppen vor oder nach solchen Reaktionen modifiziert werden können. Die Reaktionen gemäss Schema A können auch mit den entsprechenden N-Oxyden durchgeführt werden, aber jeder in den Verbindungen der Formel VI vorliegende N-Oxydrest wird während der Umwandlung VI —• VII entfernt werden.
s
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15
20
25
30
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50
55
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65
5
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substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, R« Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten,
Analoga der allgemeinen Formel worin , A, R: und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R2 Carboxyl oder Hydroxymethyl bedeutet, oder der allgemeinen Formel
COOR
worin R, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und eine der obigen Gruppen a), b) und c) und A' die
Gruppe \ /
CH N
I ^
R6
bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «nieder-Alkyl» bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenwasserstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Der Ausdruck «nieder-Alkyl» umfasst auch cyclische Kohlenwasserstoffreste, wie Cyclopropyl.
Mit dem Ausdruck «nieder-Alkanoyl» oder «Acyl», wie er hier verwendet wird, wird der Säurerest einer Alkancarbon-säure mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen gemeint, wie Propionyl, Butyryl u. dgl., d.h. Reste der Formel
R20-C-,
II
O
worin R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ausdruck «nieder-Alkanoyl» umfasst auch ein geschütztes Keton, wie ein Acetal oder Ketal mit 2-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Gruppe der Formel
20 \ /
C
0 0
worin R20 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Ketal-oder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine Umwandlung des darin enthaltenen Ketons oder Aldehyds in Oxydations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen zu verhindern.
Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod.
Der R6-Phenylrest kann mono- oder in der 2,3-, 2,5- oder vorzugsweise 2,6-Stellung disubstituiert sein. Geeignete Monosubstituenten sind Halogen und Nitro und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Disubstituenten sind 2,6- oder 2,5-Dihalogen und 2,6- oder 2,5-Halogen-Nitro. Im Fall von monosubstituiertem Pyridyl sind Halogen und Nitro geeignete Substituenten.
Im Falle, dass R3 nieder-Alkyl bedeutet, tritt optische Isomerie auf und solche optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Der Ausdruck «nieder-Alkoxy» bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffoxygruppen enthaltend 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy u.dgl.
Der Ausdruck «substituiertes Amino» bedeutet eine -NH2-Gruppe, welche durch nieder-Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann, z.B. Methylamino- oder dimethylamino-gruppen, und eine nieder-Alkanoylaminogruppe, z.B. Acetyl-amino, welche am Stickstoffatom durch eine nieder-Alkyl-gruppe, z.B. Methyl, substituiert sein kann.
Der Ausdruck «Aryl-nieder-alkyl» bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe mit aromatischen und aliphatischen Strukturen, d.h. eine Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher ein H-Atom eines nieder-Alkyl durch eine monocyclische Arylgruppe, z.B. Phenyl, Tolyl u. dgl., substituiert ist.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel
COOR
worin Ri ' Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, R.»' Wasserstoff, Nitro oder Halogen, vorzugsweise Chlor, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des anellierten Benzolringes des Imidazo-benzodiazepins, Re' Phenyl oder durch Halogen, Nitro oder nieder-Alkyl substituiertes Phenyl, vorzugsweise Halo-phenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt, bedeuten.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen, die in den Rahmen der Formel I fallen, sind diejenigen der allgemeinen Formel s
10
15
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25
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65
NHCH-
7
A
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ock di)
CH,
V I
N—NO
(HI)
(IV)
(V )
(VI )
(VIII )
( VII )
(XIII)
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Stufe II — III
Verbindungen der Formel III werden durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel II hergestellt. Eine solche Nitrosierung kann durch in situ gebildete salpetrige Säure bewirkt werden. Reagenzien, welche verwendet werden können, sind (1) Alkalimetallnitrite, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Eisessig, und wässerigen oder nicht-wässerigen Lösungsmitteln; (2) Alkylnitrite, d.h. Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, chlorierten Kohlenwasserstoffes, oder beispielsweise Dimethylformamid; und (3) eine Nitrosylchlorid enthaltende Lösung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine solche Nitrosierreaktion sollte bei oder unterhalb Raumtemperatur, d.h. im Bereich von -20 bis 25°C durchgeführt werden. Eine in dem Molekül vorhandene Aminogruppe doer Alkylaminogruppe kann während der Nitrosierreaktion geschützt werden, z.B. durch Acylierung. Eine solche Schutzgruppe kann in einer entsprechenden späteren Stufe der Reaktionsfolge entfernt werden.
Stufe VIII — IX
Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzen der Verbindungen der Formel VIII mit Dimorpholinophosphi-nylchlorid hergestellt werden. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit dem Phosphorylierungsmittel wird in Gegenwart einer Base ausgeführt, welche stark genug ist, die Verbindung der Formel VIII in das entsprechende Anion überzuführen. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxide wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriummethoxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und Alkyllithium-Ver-bindungen, wie n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 100°C, und die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren inerten Lösungsmittel, d.h. einem Lösungsmittel, welches die umgebenen Salze der Verbindungen der Formel VIII vollkommen oder zumindest teilweise löst, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder tert.-Amide, z.B. Dimethylformamid.
Es ist klar, dass jede Amino- oder substituierte Aminogruppe in dieser Reaktionsstufe in geschützter Form vorliegen sollte und die Schutzgruppe nachher in einer geeigneten Stufe, z.B. nach der Bildung der Verbindung der Formel XII, entfernt werden kann.
Stufe III oder IX — IV
Verbindungen der Formel III oder IX können mit dem Anion, das sich vom Malonsäureester der Formel
©
/
OOR
CH \
COOR
Stufe IV -V
Verbindungen der Formel V werden durch Decarboxylie-rung von Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallhydroxid, s wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkoholen, Äthern oder DMSO, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise 60 bis 100°C, hergestellt.
xo Stufe V — VI
Verbindungen der Formel VI werden durch die Nitrosierung von Verbindungen der Formel V durch Umsetzen derselben mit salpetriger Säure, die z.B. aus einem Alkalimetallnitrit, Alkylnitrit oder Nitrosylchlorid durch Umsetzen mit 15 organischer oder anorganischer Säure gebildet wird, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrosierungsreaktion sind Äther, Alkohole, Wasser, Säuren, z.B. Essigsäure, DMF, DMSO und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, obwohl die 20 Temperatur nicht kritisch ist.
Stufe VI-> VII
Verbindungen der Formel VII werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel VI, z.B. mit Raney-Nickel und 25 Wasserstoff oder mit Zink und Essigsäure, hergestellt. Diese Reduktion liefert hauptsächlich Verbindungen der Formel VII und gleichzeitig kleine Mengen verschiedener möglicher Isomerer, d.h. Verbindungen der Formel ableitet, worin R obige Bedeutung besitzt, kondensiert werden, um Verbindungen der Formel IV herzustellen. Das Anion wird durch Deprotonierung von Malonsäureester mit einer geeigneten starken Base wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Hydriden oder Amiden gebildet. Die Reaktion der Verbindungen der Formel III oder IX mit dem Malonsäureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Hexan, einen Äther, z.B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw., bei einer Temperatur im Bereich unterhalb von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 100°C, bevorzugt Raumtemperatur, durchgeführt.
COOR
COOR
( VI! A)
NH
( VII B)
40
45
" \ COOR
(VII C)
COOR
(VII D)
Es wird daraufhingewiesen, dass in obiger Reduktionsstufe angreifbare Gruppen reduziert werden, wie z.B. eine NO2- oder CN-Gruppe in 7-Stellung. Diese Gruppen können so in bekannter Weise und wie im folgenden angegeben, ersetzt werden.
Stufe IX -> X
Verbindungen der Formel X können durch Kondensation 55 einer Verbindung der Formel IX mit dem Anion von einem Acylaminomalonsäureester der Formel
60 O
/
C~ \
COOR
■NHCOR
COOR
65 worin R nieder-Alkyl und Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aryl-nieder-alkyl bedeuten, hergestellt werden. Das Anion wird durch Deprotonierung eines Acylaminoma-
9
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O
/
tCOOR
C NHZ
\cOOR'
io
15
lonsäureesters mit einer geeigneten starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxiden, -hydriden oder -amiden, erzeugt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel IX mit dem Acylaminomalonsäureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Hexan, einem Äther, z.B. Dioxan, THF oder Diäthyläther, DMF, DMSO usw., bei einer Temperatur bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur, durchgeführt.
Stufe X — XI
Verbindungen der Formel XI und Isomere davon werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel X mit einem Alkalimetallalkoxid in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, einem Alkohol, DMSO, DMF usw., oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, hergestellt. Verbindungen der Formeln X und XI brauchen nicht isoliert zu werden.
Stufe VII — XIII 20
Verbindungen der Formel XIII werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VII mit einem Aldehyd der Formel RiCHO hergestellt, worin Ri die in Formel I angegebene Bedeutung hat, jedoch jede Amino- oder substituierte Aminogruppe und vorzugsweise jede -CORio-Gruppe in 25 geschützter Form vorliegen sollte. Die Schutzgruppe kann später wieder entfernt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkohole, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, DMF,
DMSO usw. Die Reaktion kann mit oder ohne Wasserbinde- 30 mittel, z.B. Molekularsiebe, oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
35
Stufe XIII — I
Verbindungen der Formel XIII können in situ durch Oxydation mit Oxydationsmitteln wie Mangandioxid, Luft, Sauerstoff usw., in Verbindungen der Formel I übergeführt werden. 40
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, besteht in der Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel VI. Die letztgenannte Verbindung kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel IX 45 mit einem geschützten Aminomalonsäureester der Formel
50
NaOH oder KOH. Diese Hydrolyse wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, in Kombination mit Wasser. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Analoga der Formel Ib können durch Reduktion von Verbindungen der Formel I gebildet werden, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem äquivalenten Reduktionsmittel. Diese Reduktion wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 2-Dimethoxy-äthan, oder Mischungen davon. Vorzugsweise wird diese Reduktion bei einer Temperatur zwischen etwa - 50°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugt zwischen etwa —20 und 0°C, durchgeführt. Nitro- und Cyanogruppen können während dieser Reaktionsstufe angegriffen werden. Solche Gruppen können in einer späteren Stufe der Synthese gebildet werden.
Analoga der Formel Ic werden durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel I hergestellt.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel Ic erfolgt mit jedem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise aber mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxid-Katalysators oder Zink in Gegenwart von Essigsäure. Falls R4 Nitro oder Rs durch Nitro substituiert ist, wird die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, z.B. Natriumborhydrid, empfohlen.
Verbindungen der Formeln I, IA und Ic und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Muskelrelaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva und viele sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässeriger Lösung.
Die pharmakologische Wirksamkeit von zwei repräsentativen Verbindungen wurde in Standardversuchen bestimmt. Die Verbindungen, welche in diesen Versuchen verwendet wurden, sind:
8-Chlor-3-hydroxymethyl-1 -methyl-6-phenyl-4H-imi-dazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin (Verbindung A);
und
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin (Verbindung B).
Die erhaltenen Resultate im Test an der geneigten Ebene, im Mäusekampf-Test und im Test an der nicht anästhesierten Katze sind in folgender Tabelle zusammengefasst:
worin R nieder-Alkyl und Z Benzyloxycarbonyl bedeuten, Überführen der so erhaltenen Verbindung der Formel X, worin Ri Benzyloxy und R4 Nitro oder Cyano bedeuten, in eine entsprechende Verbindung der Formel XI entsprechend der obigen Stufe X XI und Behandlung der so erhaltenen Verbindung mit Bromwasserstoff in Eisessig hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formeln X und XI brauchen nicht isoliert zu werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel VII worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, wird weiter in das Endprodukt der Formel I über die oben beschriebenen Reaktionsstufen VII -* XIII und XIII — I übergeführt.
Analoga der Formel Ia werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel I zu den entsprechenden Säuren gebildet, vorzugsweise mit Alkalimetallhydroxiden, z.B.
60
Verbin
Versuch an der
Mäusekampf-Test
Versuch an der dung geneigten Ebene
100% Blockierungs nicht anästhesierten
PD 50
dosis
Katze MED
A
20 mg/kg p.o.
5 mg/kg p.o.
B
150 mg/kg p.o.
1 mg/kg p.o.
0,25 mg/kg
p.o.
Die neuen Verbindungen der Formel I, IA und Ic und ihre Säureadditionssalze können in pharmazeutische Dosierungs-65 formen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg, Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formel I, IA und Ic und ihre
631985
pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enterai, in gebräuchlichen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie zur Herstellung von Tabletten, Elixieren, Kapseln,
Lösungen, Emulsionen u. dgl. nach in der Pharmazie anerkannten Methoden in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle u. dgl.
Beispiel 1
5,3 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpho-lino)-phosphinoyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin werden zu einem Gemisch von 10 ml Dimethylmalonat, 20 ml Dimethylformamid und 2,2 g (0,02 M) Kalium-t-butoxyd, welches vorher während 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 1,5 ml Eisessig kristallisiert man das Produkt, indem man nach und nach mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-dimethoxymalonyliden-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, welches für Analysenzwecke aus-Essigester umkristallisiert wird und den Schmelzpunkt 205-207° zeigt.
Ein Gemisch von 12,6 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-2-dimethoxymalonyliden-1,3-dihydro-2H-1,4-ben-zodiazepin, 300 ml Methanol und 2,1 g (0,0375 M) Kaliumhydroxyd wird unter Stickstoff während 4Vi Stunden auf Rückfluss erhitzt. 20 ml Methanol werden abdestilliert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die abgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycarbonyl)-methylen]-1 H-1,4-benzodia-zepin vom Schmelzpunkt 154-158°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 158-159°.
2,2 g (0,031 M) Natriumnitrit werden portionenweise während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 7,2 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycar-bonyl)methylen]-lH-l,4-benzodiazepin in 75 ml Eisessig gegeben. Nach 15-minütigem Weiterrühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf die ausgefallenen Kristalle gesammelt und mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen werden. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester, welcher aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert wird und gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 223-225° (Zers.) liefert.
7,8 g (0,02 M) 7-Chlor-5-(2-chIorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden durch Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 2 Teelöffeln Raney-Nickel während 2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 2-[(Amino)methoxycar-bonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin als orange Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117° (Zers.). Durch Umkristallisation des solvatisierten Produktes aus Äther/Hexan erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 145-150° (Zers.).
0,25 ml Acetaldehyd wird zu einer Lösung von 0,5 g
2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlòr-5-(2-chlor-
phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin in 25 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von Molekular-Sieb 5 A wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raum10
temperatur gerührt. Hierauf wird 1 g aktiviertes Mangandioxyd zugegeben und während weiteren 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wird durch Filtrieren durch Celit abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des s Rückstandes aus Essigester/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]-benzodia-zepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 228-230°.
io Beispiel 2
Eine Lösung von 1,2 g (3 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird zu einer auf 10° gekühlten Suspension von 0,4 g (10 mMol) ls Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Äther gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von 2 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristalli-20 sation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-1 -methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 215-217°. Eine Analysenprobe wird aus Tetrahydrofuran/ Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 25 217-218°.
Beispiel 3
2,4 g (0,02 M) Phenylacetaldehyd wird zu einer Lösung von 3,8 g (0,01 M) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin 30 in Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 10 g Mole-kular-Sieb 5 A wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10g aktiviertem Mangandioxyd versetzt und weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material 35 wird durch Filtrieren durch Celit entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Äther/Hexan kristallisiert und liefert l-Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 155-158°. Eine 40 Analysenprobe wird aus Essigester/Hexan kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 160-162°.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 2 g (4,2 mMol) l-Benzyl-8-chlor-6-(2-45 chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-car-bonsäuremethylester, 1 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 5 ml Wasser werden während 4 Stunden unter Atmosphärendruck und unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rück-50 stand wird in Wasser gelöst, und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Essigester erhält man l-Benzyl-8-55 chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodia-zepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 305-310° (Zers.).
Beispiel 5
Eine Mischung von 375 mg 2-[(Amino)methoxycarbonyl-60 methylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin, 20 ml Toluol und 0,5 ml Benzaldehyd wird 10 Min. über Molekularsieb 5 A zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Zusatz von 1 g aktiviertem Mangandioxid wird das Erhitzen am Rückfluss weitere 10 Min. fortgesetzt. Die 65 Mischung wird über Celit filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äther gesammelt und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert. Man erhält weissliche Kristalle von 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-phenyl-
4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methyl-ester, Schmelzpunkt 272-275°C.
Beispiel 6
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von 8,5 g (0,02 m) 2-[(Amino)methoxycar-bonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepinäthanolat, 200 ml Toluol, 4 ml Pyridin-2-carboxaldehyd und 15 g Molekularsieb 4A wird am Rückfluss 10 Min. erhitzt. Nach Zusatz von 20 g aktiviertem Mangandioxid wird das Erhitzen und Rühren für weitere 10 Min. fortgesetzt. Die Mischung wird über Celit filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Krisallisation des Rückstandes aus Äthylacetat/Äther liefert weissliche Kristalle mit dem Schmelzpunkt 282-285°C. Die Analysenprobe wird aus Me-thylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 283-285°.
Beispiel 7
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-propyl-4H-imidazo[l,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester
Eine Mischung von 4,5 g (0,0107 m) 2-[(Amino)methoxy-carbonylmethylen]-7-chIor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-äthanolat, 100 ml Methylenchlorid, 2 ml Butylaldehyd und 5 g Molekularsieb 5A werden bei Raumtemperatur 15 Min. gerührt. 10 g aktiviertes Mangandioxid wird dann zugesetzt und das Rühren wird für weitere 15 Min. fortgesetzt. Die Mischung wird über Celit filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert ein Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 196-198°. Die Analysenprobe wird aus Äthylacetat/ Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 197-198°.
Beispiel 8
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -isopropyl-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 7, jedoch durch Austausch von Butylaldehyd durch Isobutylaldehyd erhält man ein Endprodukt, das aus Äther umkristallisiert wird. Für die Analyse wird es aus Äthylacetat/Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 234-235°.
Beispiel 9
8-Chlor-1 -chlormethyl-6-(2-chlorphenyI)-4H-imi-dazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester Eine Lösung von 5 ml Chloracetaldehyd, welcher durch
11 631985
Erhitzen einer Mischung von 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Chloracetaldehyddimethylacetal für 30 Min. am Rückfluss erhalten wird, wird zu einer Lösung von 4,5 g (0,0107 Mol) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5 5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-ätha-nolat in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren für 15 Min. wird die Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und io mit 12 g aktiviertem Mangandioxid behandelt. Nach Rühren für 15 Min. bei Raumtemperatur wird das MnCh durch Filtration über Celit abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther liefert das Endprodukt. Die Analysenprobe 15 wird durch Chromatographie an der 30fachen Menge Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Äthylacetat 7:3 (v/v) gereinigt. Das reine Produkt wird aus Äther kristallisiert, Schmelzpunkt 237-239° Zers.
20 Beispiel 10
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -(2-dimethylaminoäthyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
5 ml Dimethylamin und 2 ml Acrolein werden zu einer Lösung von 4,5 g (0,0107 Mol) 2-[(Amino)methoxycarbonyl-25 methylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-äthanolat in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren für 10 Min. bei Raumtemperatur werden 12 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt und das Rühren 15 Min. fortgesetzt. Das MnCh wird durch Filtration über Celit 30 enfernt und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol/Äther liefert das Endprodukt, welches aus Äthylacetat/Methanol/Hexan für die Analyse umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 203-204°.
35 Beispiel 11
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 4,3 g (0,009 mol) Methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pyridyl)~4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-40 zepin-3-carboxylat, 200 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,7 g (0,03 m) Kaliumhydroxid wird am Rückfluss 4 h erhitzt.
Nach teil weisem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewa-45 sehen und getrocknet, wobei ein kristallines Material zurückbleibt, welches für die Analyse aus Methylenchlorid/Me-thanol/Äthylacetat umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 262-265° Zers.
B

Claims (11)

  1. 631985
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l,5-a] [l,4]-diazepinVerbindungen der allgemeinen Formel worin (/]£ eine der Gruppen rr c)
    10
    Y
    5 /"N.N
    A' H
    worin @T eine der Gruppen c)
    und
    £
    d)
    25
    und
    XX
    d)
    A die Gruppe -C(Rs)=N-, R nieder-Alkyl, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aryl-nieder-alkyl oder die Gruppe -CORio (worin Rio Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Re Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    30
    XIII
    A die Gruppe -C(Re)=N-, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-35 Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aryl-nieder-alkyl oder die Gruppe -CORio (worin Rio Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt), R3 Wasserstoff 40 oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Re Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, 45 Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    50
    55
    60
    XIII
    worin @£ » A, R, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l,5-a] [l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel worin , A, R, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, zur Verbindung der Formel I oxydiert, 65 die erhaltene Verbindung hydrolysiertund erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l ,5-a]
    631985
    [l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    Ib
    I '
    10
    worin 0L» eine der Gruppen worin 0^ eine der Gruppen
    ÎÛ
    b)
    rc c)
    A die Gruppe -C(R.6)=N-, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-niederalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aryl-nieder-alkyl oder die Gruppe -CORio (worin Rio Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR (worin R nieder-Alkyl darstellt), R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Rs Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel d)
    A die Gruppe -C(Re)=N-, R nieder-Alkyl, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, 30 Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-Alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aryl-nieder-alkyl oder die Gruppe -CORio (worin Rio Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR, R'3 nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, 35 Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Re Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-40 Alkyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R3 XII:
    50
    55
    H
    XIII'
    worin 0C , A, R, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, zur Verbindung der Formel I oxydiert, die erhaltene Verbindung zur Verbindung der Formel Ib reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l ,5-a] [1,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    60 worin 0£ , A, R und Ri die oben angegebene Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert,
    die erhaltene Verbindung in 4-Stellung nieder-alkyliert und 65 erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l ,5-a] [l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    631985
    4
    le
    •A" H
    worin @C eine der Gruppen a)
    b)
    c)
    H
    A' die Gruppe CH-N , R nieder-alkyl, Ri Wasserstoff, Rs 1
    nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aryl-nieder-alkyl oder die Gruppe -CORio (worin Rio Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder-COOR, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Rs Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ri Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Nitro oder Halogen, Rs Phenyl oder halogen-, nitro- oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl und R3 Wasserstoff bedeuten und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder ein phar-5 mazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon herstellt.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4 8-Halogen und Rs 2-Halogenphenyl bedeuten.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 8-ChIor und Rs 2-Chlor- oder 2-FIuorphenyI
    10 bedeuten.
  8. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Methyl bedeutet.
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl bedeutet.
  10. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,7 oder 8,
    dadurch gekennzeichnet, dass (zj)^ eine 8-Chlorphenyl-oder eine 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, Ri Wasserstoff oder Methyl, Rs 2-Fluor- oder 2-Chlorphenyl und R3 Wasserstoff
    20 bedeuten.
  11. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]-benzodiazepin 3-carbonsäure-nieder-alkylester hergestellt wird.
    25 13. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure-nieder-alkylester hergestellt wird.
    30
    35
    XIII"
    50
    worin @C , R, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und A die Gruppe -C(Rs)=N- bedeutet, zur entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert, die erhaltene Verbindung zur Verbindung der Formel Ic reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel I, worin (TjJ^ die Gruppe
    RU
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