DE2228044A1 - 1,6 disubstituierte 4H s Triazolo eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepine, deren N Oxide und deren pharmazeutisch vertraglichen Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1,6 disubstituierte 4H s Triazolo eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepine, deren N Oxide und deren pharmazeutisch vertraglichen Salze sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DR. JUR. DiPUCHEM. WALTER BEIl
AlFREO HOSPPENEiI Ka/G
DR. IUR. DIPL-CHr-M. H.-J. WOtFP
DR. JUR. HAMS CiVR. BEIL
FRANKFURT AM MAiN-HDCHSf
Unsere Nr. 17 865
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
1,6-disubstituierte-4H-s-Triazolo Γ4,3-a 3ti,4 !benzodiazepine,
deren N-Oxide und deren pharmazeutisch verträglichen Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft l,6-disubstituierte-4H-s-Triazolof4,3-a
3[l,4 benzodiazepine der allgemeinen Formel
II
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in der R einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
A einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeuten, wobei R2 und R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylrest, oder einen Alkoxy-,
Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Dialkylamino-
oder Alkanoylaminorest, bei dem die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Pyridylrest
(2, 3 oder 4) oder Pyrimidylrest bedeuten, und in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, einen Hydroxy- oder Acetoxyrest bedeutet, und Rjj und R^ die gleichen Bedeutungen wie R2 und R, haben,
deren 5-N-Oxide, deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze
und die N-Oxide, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die erf.indungsgemäßen Verbindungen werden
hergestellt durch Kondensation eines 5-substituierten-l,3~
Dihydro-2H-l,it-benzodiazepin-2-thions der allgemeinen
Formel I '■
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in der A, R1, R^ und R^ die vorstehend genannten Bedeutungen
haben, mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel III
I!
R-CrNH-NH,
in der R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, wobei
das erfindungsgemäße Verfahren zu deren Herstellung folgendermaßen
dargestellt werden kann:
II
worin R, A, L1 R«, R,, Rj, und R1- die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen.
Die.neuen Produkte der Formel II, deren pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze und die N-Oxide (in 5~ Stellung) sowie deren Salze sind als Sedativa, Hypnotika,
krampflösende Mittel, Tranquilizer und Muskelrelaxantien
für Säugetiere und Vögel geeignet.
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Die wichtigste Untergruppe dieser Verbindungen sind die Verbindungen, bei denen A den Rest der Formel
bedeutet, wobei Rp und R, die vorstehend genannte Bedeutung
haben, und die sich' durch die Formel IV darstellen lassen:
IV
in der R einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
bedeutet und R^1 R^, R,, Rh und Rr die vorstehend genannte
Bedeutung haben.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt folgende Schritte: Kondensation eines 5-substituierten-l,3-Dihydro-2H-l,i|-
benzodiazepin-2-thions der Formel I, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol mit 1 bis h
Kohlenstoffatomen oder Cyclohexanol, mit einem Säurehydrazid III bei einer Temperatur zwischen 60 und 120°C und
gegebenenfalls anschließendes Erhitzen auf 150 bis 25O°C,
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wobei ein Diasepin der Formel II, d.h. das entsprechende
1,6-disubstituierte-4H-s-TriazoloΓ4,3-a 3Cl,^ !benzodiazepin
(II) erhalten wird. Die Verbindungen der Formel II können durch herkömmliche Verfahren wie Extraktion., Chromatographie.
Kristallisation und dergleichen abgetrennt werden. Die N-Oxide xverden auf übliche Weise hergestellt» z.B. durch
Behandlung einer Verbindung der Formel II in einer, (niederen) Alkanollösung z.B. in einem Eisbad mit einer Persäure z.B.
m -Chlorperbenzoesaure.
Die Produkte der Formel II, bei denen R^ einen Hydroxy-
oder Acetoxyrest bedeutet, können aus den Produkten der Formel II, bei denen R^ ein Wasserstoffatom ist, gemäß dem
folgenden Reaktionsschema A hergestellt werden:
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wobei R, A, R1( und R1- die vorstehend genannte Bedeutung
haben. Die Verbindungen der Formel II, bei denen R^ einen
Hydroxy- oder Acetoxyrest bedeuten (Schema A), werden hergestellt durch Behandlung einer Verbindung der Formel II,
bei der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer organischen
Persäure unter Bildung des N-Oxides (V), welches mit Essigsäure behandelt wird, wobei ein 4-Acetoxy-4H-s-triazolo-(4,3-a3Cl,ii
i>enzodiazepin (VI) erhalten wird, und Hydrolyse der Verbindung VI, wobei das entsprechende 5-Hydroxyanaloge
(VIi) erhalten wird.
Niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste.
Die Kohlenstoffkette der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-,
Alkylsulfonyl-und Dialkylaminoreste ist als niederer Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen definiert.
Die AIkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen unfaßt
einen Forniamido- (-NH-C-H), Acetamido- und Propionamidorest.
Der Begriff Halogenatome umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Die neuen Verbindungen der Formel II einschließlich deren
Säureadditionssalze und die N-Oxide sowie deren Salze haben sedative, hypnotische, krampflösende, tranquilisierende und
muskelentspannende Wirkungen bei Säugetieren und Vögeln.
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Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II
sind erfindungsgemäß die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide,
Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulf onate und dergleichen, die durch ϋηίΒεΐζμηε einer Verbindung
der Formel II mit einem Überschuß der gewählten pharmazeutisch verträglichen Säure erhalten werden.
Die sedative Wirkung des S-Chlor-l-cyclopropyl-ö-phenyl-4H-s-trlazolo
i.4,j5-& 3[l,4 ."benzodiazepine wird in den nachstehenden
Tests mit Mäusen gezeigt:
Kamintest: (Med. Exp. £, 11, (I96I): Die wirksame intraperitcneale
Dosis für 50 % der getesteten Mäuse (ED,-0)
betrug 5,6 mg/kg. Der Test bestimmt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb von 30 Sekunden einen senkrechten Glaszylinder
hinauf- und aus diesem herauszukriechen. Bei der wirksamen Dosis können 50 % der Mäuse diese Aufgabe nicht
erfüllen.
Schalentest: Mäuse in Petrischalen (10 cm Durchmesser, 5 cn hoch, teilweise in Holzwolle eingebettet) klettern,
wenn sie nicht behandelt sind, in sehr kurzer Zeit aus den Schalen heraus. Bei Mäusen, die.länger als 3 Minuten in
der Schale verbleiben, zeigt sich eine Beruhigungswirkung. F-D(T0 entspricht der Dosis der Testverbindung, bei welcher
50 % der Mäuse in der Schale bleiben. Der ED1-Q-Wert (intraperitoneale
Verabreichung) betrug bei diesem Test 1,1J mg/kg.
Sockeltest: Eine unbehandelte Maus verläßt den Sockel in
weniger als einer Minute und klettert auf den Boden des
Standard-Mäusekäfigs zurück. Mit Beruhigungsmittel versehene bleiben länger als eine Minute auf dem Sockel. Die
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(intraperitoneale Verabreichung) betrug 2,3 mg/kr;.
Nikotin-Antagonismus-Test; Mäusen in Gruppen von je 6 wurde
die Testverbindung, nämlich S-Chlor-l-cyclopropyl-ö-phenyl-JjH-s-triazolo
{4,3~a "JlIl3U jbenzodiazepin injiziert. 30 Minuten
später wurde den Mäusen sowie nicht behandelten Kontr-ollmäusen
Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Kontrollmäuse zeigten eine Überstimulierung,
d.h. (1) laufende Zuckungen (convulsions), aufweiche (2)
tonische Extensor-Krämpfe (fits) folgten, an die sich dann
(3) der Tod anschloß. Eine intraperitoneale Dosis von 0,31 mg/-kg der Testverbindung schützte 50 % der Mäuse gegen
(2) und (3).
Die folgende Verbindung hat (bei intraperitonealer Injektion) die folgenden tabellarisch zusammengestellten ED^-Werte:
ED50 (in mg/kg)
Verbindung
S-Chlcr-l-cyclopropyl-ö-(o-Chlorphenyl)-iJH-striazolo
f-'l,3-aj[i >
benzodiazepin
CH
Ni
0,8 0,25 0,8 0,09
CH= Kamintest D = Schalentest P = Sockeltest Ni = Nikotinantagonismus (3) -Test
Als pharmazeutische Verabreichung^formen kmuiiu-ui ^nj m.Iumj .0
gemäß solche in Frage, die für die orale, parenterale und !'oktale Verabreichung geeignet sind, z.B. Tabletten, Pulverpakttchen,
Cachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen,
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BAD ORIGINAL
sterile injizierbare Verabreichungsformen, Suppositorien,
Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide,
Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen können zum Strecken oder überziehen verwendet
werden, öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Saffloröl,
Baumwollsamenöl oder Erdnußöl können zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs verwendet werden.
Süßstoffe, färbende und geschmackgebende Mittel können ebenfalls zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel kann man auch Putter-Vormischungen
herstellen, indem man die aktiven Substanzen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Pischfleisch, Fischmehl, Mehl und
dergleichen vermischt.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel II in Dosierungen von 0,01 bis 2,0 mg/kg in oralen oder injizierbaren
Präparaten verwendet werden. Sie können zur Behebung von Angst- und Spannungszuständen bei Säugetieren und Vögeln,
wie z.B. beim Transport von Tieren auftreten, verwendet werden.
Andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II
lassen sich herstellen wie die Säureadditionssalze der . Fluorkieselsäure. Diese Säureadditionssalze"sind als Mottenschutzmittel
geeignet. Die Trichloracetate sind als Herbizide geeignet und lassen sich gepren Johnson-Gras, Bermuda-Gras,
gelben und grünen Fuchsschwanz sowie gegen Ackerquecken einsetzen.
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" l0 " ' ' 22280U
Die erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsmaterialien der
Formel I sind substituierte oder unsubstituierte 1,3-Dihydro~5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thione.;
diese Verbindungen wurden von G. A. Archer und" L.H. Ste'rnbach in
•I. Org. Chem. 29, 231 (1964) und in der USA-Patentschrift
3 422 091 beschrieben. Diese Verbindungen (I) werden hergestellt durch Umsetzung bekannter substituierter oder
unsubstituierter 1 ^-Dihydro^-phenyl^H-l^-benzodiazepin-2-one
unter Erhitzen mit Phosphorpentasulfid in Pyridin für etwa 45 Minuten (Archer et al., ibid). Die nachstehend
genannten Verbindungen der Formel I sind typische Ausgangsmaterialien:
1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;
6-Chlor-1,3-dihydro-5-(m-bromphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;
8-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Brom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; T-Chlor-l^-dihydro-S-cyclopentyl^H-l^-benzodiazepin-2-thion;
"-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Jod-l,3-dihydro-5-cycloheptyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Chlor-1,3-dihydro-5-(4-pyridy1)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fury1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Chlor-l,3-dihydro-5-(3-pyridyI)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
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3-nethyl-l,3-dihydro-5-(p-fluorphenyl)-2H--l,ii-benzodiazepin-2-thion;
7-Nitro-ls3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-lJ4-benzodiazepin-2-thion;
8-Mitro~l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-ls 1i-benzodiazepin-2-thion;
7-Brom~1,3-dihydro-5-(o-bromphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
.7-Methylsulfinyl-ls3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Methyl-ls3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,ii-benzodiazepin-2-i;hion;
7-Methylthio-1,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thionj
7-Cyano-l,3~dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thions
3J638-Trimethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benaodiazepin-2-thion;
9-Propylsulfonyl-7-methyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,ilbenKodiazepin--2-thionj
7--Trifluormethyl-iJ3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l}4-bonzodiaz.epin~2-thionj
7-Dimthylaraino-lJ3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Pluor-l33-dihydro-5"(o-chlorphenyl)-2H-l,M-benzodiaKepiri-2-thion;
7,8-Dieyano-lJ3-dihydro-5- fp-(methylsulfonyl)phenyl ."!-2H-
6,9-Di chlor-1,3-dihydro-5-(p-isopropylphenyl)-2H-l,4-be'nzodiazepin-2-thion;
^,8-Diäthyl-l,3-d:ihydro-5-(cyclopentyl)-2H-l34-benzodiazepiii-2™thion;
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6-Nitro-l,3-dihydro-5-(cyclohexyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thiori;
7,9~Pis( dipropylamino )-l, 3-dihydro-5-(cycloheptyl)-2H-l, ^)-benzodiazepin-2-thion;
9 Acetylamino-l,3-dihydro-5-(ii-pyrryl)-2H-l,^-benzodiaz€pin-
? thion
und dergleichen.
nit Hydrazide III
" -- III
R-C-N-NH2
denen R einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet j sind teilweise im Handel erhältlich wie
das Cyclopropylcarbonsaurehydrazid oder können leicht durch Erhitzen eines Esters der Formel R-COO-alkyl (Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) mit Hydrazinhydrat z.B.
in Methanol unter Rückfluß erhalten werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein ausgewähltes 1,3-Dihydro-5-phenyl(cycloalkyl oder aromatisch
heterocyclisch)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
in einem niederen Alkanol wie z.B. Methanol, Äthanol,' 1-Fropanol,
2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, vorzugsweise
in 1-Butanol mit dem ausgewählten Säurehydrazid R-CO-NH-NH (III), wie vorstehend definiert, auf eine Temperatur zwischen
60 bis 120°C, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des Gemisches erhitzt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Säurehydrazid in einem Überschuß
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verxvendet, der beispielsweise einer 2- bis 5-fachen Menge
der theoretisch erforderlichen Menge entsprechen kann; die Reaktion läßt sich jedoch auoh mit kleineren oder größeren
Mengen durchführen. Die Reaktionsdauer liegt Zivischen 1 und 48 Stunden. Am Ende der Reaktion kann das
Reaktionsgemisch eingedampft werden, wobei ein Rohprodukt
erhalten wird, das das Endprodukt II, ein Zwischenprodukt oder ein Gemisch von beiden sein kann. Besteht es aus
einen Zwischenprodukt, wird das Rohprodukt über den
Schmelzpunkt der Verbindung II oder auf eine Temperatur von 150 - 250 Cz. B. in einem hochsiedenden Lösungsmittel
unter Bildung der Verbindung der Formel II erhitzt. Das gewünschte Produkt II wird durch übliche Verfahren wie
Neutralisation des Reaktionsgemisches, Extraktion, Chromatographie,
Kristallisation und dergleichen isoliert und gereinigt.
Verbindungen der Formel II mit einem 5-Hydroxy- oder. Acyloxy-Substituenten
werden aus den Verbindungen der Formel II (R1=Ii) dadurch hergestellt, daß man eine ausgewählte
Verbindung der Formel II (R^=H) mit einer organischen Persäure
bei einer Temperatur von -20 bis +20 C behandelt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird
die Persäure in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran und dergleichen verwendet. Als
Persäuren können Peressigsäure4 Perameisensäure, Perpropionsäure,
Perbenzoesäure, m-Chiorperbenzoesäuro, Perloinylsäure
und dergleichen in äquimolaren bis 3-4 äquimolaren
Mengen verwendet werden. Die Reaktionsdauer beträgt 2-24
Stunden in einem Eisbad, wonach 2-24 Stunden bei Raumtemperatur folgen. Das so erhaltene l-Cycloalkyl-ö-phenyl-^H-
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s-triazolo f4,3-a3tl,ii ."benzodiazepin-5-oxid V wird aus
dem Gemisch nach herkömmlichen Verfahren wie z.B. Konzentration des Gemische, Extraktion und Eindampfen der Extrakte
gewonnen.
Das se erhaltene N-Oxid (V) wird, in der Regel in einem
Lösungsmittel wie Essigsäure, mit Essigsäureanhydrid behandelt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur von
60 - 120 C vorzugsweise auf einem Dampfbad durchgeführt.
Das Produkt, nämlich ein Acetoxy-l-cycloalkyl-ö-phenyl-^H-s-triasolo
[4,3-a.T[l,1: Dbenzodiazepinacetat (VI) wird nach
herkömmlichen Verfahren wie Konzentration, Extraktion, Kristallisation, Chromatographie und Kombinationen dieser
Verfahren gewonnen.
Die freie Hydroxy verbindung, 4-Hydroxy-l-cycloalkyl-6~
phenyl-4H-s-triazolo f4 ,3-a 3fl,4 Jbenzodiazepin (VII) wird
durch eine herkömmliche Basenhydrolyse z.B. in Methanol, Äthanol und dergleichen in Gegenwart einer Base, z.B.
Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat hergestellt. Die Verbindung VII wird durch herkömmliche Verfahren wie
Konzentration, Extraktion und dergleichen erhalten.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispi.31 1 ß-Chlor-l-cyclopropyl-e-phenyl-^H-s-tria^olo-[4,3-a
3fl,4 Jbenzodiazepin
Ein Gemisch aus 5,74 g (0,02 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro~5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,
6 g (0,06 Mol) Cyclo-
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prcpancarbonsäürehydrazid und 220 ml n-Butylalkohol wurden
22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit je 50 nil
Wasser und Äther behandelt. Der erhaltene' Peststoff wurde mit 3 x 50 ml Wasser und anschließend mit Äther gewaschen
und getrocknet. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab 4,5 g (68 % Ausbeute) S-Chlor-l-cyclopropyl-ö-phenyl-JjH-s-triazoio
[4,3-a 111,1· Jbenzodiazepin mit einem Schmelzpunkt
von 186-187»5 C. Die Analysenprobe schmolz bei 185 186,5
°C.
Analyse C19H15ClN4
Berechnet: C 68,l6 H 4,52 Cl 10,59 N 16,74
Gefunden: C 68,28 H 4,55 Cl 10,92 N 17,02.
Beispiel 2 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo
f4,3~a3il,4 Jbenzodiazepin
Ein Gemisch aus 4,24 g (0,0132 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,
4 g (0,0396 Λίο1) Cyelopropancarbonsäurehydrazid und 200 ml n-Butylalkohol
wurden 19,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit Wasser und
Äther geschüttelt. Die- erhaltene Suspension wurde filtriert und das feste 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo
f4,3-a.li.l,i',"benzodiazepin (5»4 g) wurde aus
Äthanol kristallisiert, wobei 3s5O g e-Chlor-l-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo
[4,3-aJfl,4 Jienzodiazepin
mit einem Schmelzpunkt von 197-198 C, der sich nach Umkristallisation nicht änderte, erhalten wurden.
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Analyse C^H^Cl^
Berechnet: C 61,80 H 3,82 Cl 19,20 N 15,17
Gefunden: C 62,06 H 3,7^ Cl 19,35 N 14,99.
Beispiel 3 l-Cyclopropyl-e-nitro-ö-cyclopentyl-iJH-striazolo
[4,3-a 3fl,4 Jbenzodiazepin
Nach dem in Beispiel. 1 beschriebenen Verfahren wurde 7-Nitrol,3-dihydro-5-cyclopentyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion
mit Cyclcpropylcarbonsäurehydrazid in n-Butanol erhitzt,
wobei l-Cyclopropyl-S-nitro-ö-cyclopentyl-'iH-s-triazoloi4,3-<r-jfl,1·
Jbenzodiazepin erhalten wurde.
Beispiel H l-Cyclobutyl-e-chlor-ö-fo-chlorphenyD-ifH-s-triazolo
f4,3-a Jf 1,^i Jbenzodiazepin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 7-Chlox*-
l33-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,il-benzodiazepin-2-thion
mit Cj^clobutylcarbonsäurehydrazid in Butanol erhitzt, wobei
1-Cyclobutyl-e-chlor-ö-(o-chlorphenylJ-iJH-s-triazolo f4,3-ajflj2'
!foenzodiazepin erhalten viurde.
Beispiel 5 l~Cyclopentyl-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-
4 jbenzodiazepin
Mach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 7-Chlor
1 j 3-dihydro- 5- (2,6-dif luorpheny 1) -3H-1, Jj-benzodiazepin-2-thion
mit Cyclopentylcarbonsäurehydrnzid in Butanol erhitzt, wobei P-Chlor-l-cyclopentyl-6-(2,6-difluorphenyl)-iJH-s-triazolo
ΓΛ,3-r.3il,'; 3benzodiazepin erhalten wurde.
Beispiel 6 l-Cyclohexyl-6-(2-pyridyl)-i|H-s-triazolof'l,3-n3Cl,i:
."benzodiazepin
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Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 1,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2~thion
mit Cyclohexylcarbonsäurehydrazid erhitzt, wobei l-Cyclohexyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo
f4,3-£.3fl>4 ibenzodiazepin erhalten
wurde.
Beispiel J l-Cyclohexyl-S-methylsulfinyl-o-cyclohexyl-4H-s-triazolo
[4,3-CtJfI^ Jbenzodiazepin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 7-Methylsulfinyl-l^-dihydro-S-cyclohexyl-^H-ljJHbenzodiazepin-2-thion
mit Cycloheptylcarbonsäurehydrazid in Butanol erhitzt, wobei l-Cyclohexyl-S-methylsulfinyl-ö-cyclohexyl-4H-s-triazolo
f4,3-a3fl,k ibenzodiazepin erhalten wurde.
Beispiel 8 l-Cyclooctyl-8,9-dicyano-6-(3-pyridyl)-iIH-s-triazolo
[4,3-a 3fl, ^ ibenzodiazepin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 7>8-Dicyan"o-l,3-dihydro-5-(3-pyridyl)-3H-l,ii-benzodiazepin-2-thion
mit Cyclooctylcarbonsäurehydrazid in Butanol erhitzt, wobei l-Cyclooctyl-8,9-dieyano-6-(3-pyridyl)-4H-s-triazolo
f4,3-a3fl,4 ,"teenzodiazepin erhalten wurde.
Beispiel 9 l-Cyclopropyl-4,7,9-trimethyl-6-(cycloheptyl)-•
4H-s-triazolo f4,3-ailfl,ii .Tbenzodiazepin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vmrde 3*6,8-Trimethyl-l^-dihydro^-cycloheptyl^H-ljty-benzodiazepin-2-thion
mit Cyclopropylcarbonsaurehydrazid in Butanol erhitzt, wobei 1-Cyclopropy1-4,7,9-trimethyl-6-(cycloheptyl)-4H-s-triazoIo
[4,3-ει 3fl,4 .Tbenzodiazepin erhalten vmrde.
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Beispiel Io l-Cyclopropyl-?,9-diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-triazolo
[4,3-a 3il,4 jbenzodiazepin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 6,8-Diäthyl-l,3-dihydro-5-(m-äthylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion
mit Cyclopropancarbonsäurehydrazid behandelt, wobei l-Cyclopropyl-7,9-diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-i|H-s-traizolo-L4,3-£.3Cl,4
Dbenzodiazepin erhalten wurde.
Beispiel 11 1-Cy clopropy 1- 8-chlor-6- (2-pyrimidy 1) - l»H-
s-triazolo [4,3-a 3Cl, 4 i»enzodiazepin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion
mit Cyclopropylcarbonsäurehydrazid in Butanol erhitzt, wobei 8-Chlor-1^CyClOPrOPyI-O"(2-pyrimidyl)-4H-s-triazolo [4,3~a3-il3^3
benzodiazepin erhalten wurde.
Beispiel 12 l-(Cyclobutyl)-6-(2-pyrimidyl)-4H-s-triazolo-
j1J 3benzodiazepin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 1,3-Dihydro-5-(2-pyrimidyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion
mit Cyclobutylcarbonsäurehydrazid erhitzt, wobei l-(Cyclobutyl)-6-(2-pyrimidyl)-1lH-s-triazolo
[4,3-a3[l,4 3benzodiazepin erhalten wurde.
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden weitere l-Cycloalkyl-ö-substituierte-^H-s-triazolo f4,3-a.3-[1,4
."benzodiazepine der Formel II durch Umsetzung eines
Thions der Formel I mit einem Säurehydrazid der Formel III hergestellt.
209852/1110
Typische Verbindungen der Formel II, die so erhalten wurden, sind beispielsweise:
l-Cyclobutyl-6-phenyl-TABDA;
l-Cyclopentyi-7-chlor-6-(2-pyrimidyl)-TABDA.;
l-Cyclohexyl-e-trifluormethyl-e-phenyl-TABDA;
l-Cycloheptyl-e-brom-o-phenyl-TABDA;
l-Cyclobctyl-P-ehlor-ö-phenyl-TABDA;
l-Cyclopropyl-S-cyano-ö-cyclopentyl-TABDA;
l-Cyclobutyl-ß-chlor-e-cyclohexyl-TABDAj
l-Cyclopentyl-S-chlor-ö-cycloheptyl-TABDA;
l-Cycloheptyl-e-chlor-ö-ia-pyridyD-TABDA;
l-Cyclooctyl-8-chlor-6-(2-furyl)-TABDA; l-Cyclobutyl-8-chlor-6-(3~pyridyl)-TABDA;
l-Cyclopropyl-4-methy1-6-(2-pyridyI)-TABDA;
l-Cyclopentyl~8-nitro-6-(o-chlorphenyI)-TABDA; l-Cyclohexyl-lO-propylsulfonyl-S-methyl-ö-phenyl-TABDA;
l-Cyclopropyl-8-trifluormethy1-6-(3-pyridyl)-TABDA;
1-Cyclobuty1-8-fluor-6-(o-chlorpheny1)-TABDA;
1-Cyclopropy 1-8- j od- tffnethy 1-6- (o-chlorpheny I)-TABDA;
l-Cyclopentyl-SjS-dicyano-ö-Cp-methylsulfinylphenyD-TABDA;
l-Cyclohexyl-10-acetylamino-6-(4-pyrryl)-TABDA;
l-Cycloheptyl-7,g-diäthyl-ö-cyclopentyl-TABDA;
l-Cyclooctyl-S-methylsulfinyl-nitro-ö-cyclohexyl-TABDA;
l~Cyclopropyl-8,10-bis(dipropylamino)cycloheptyl-TABDA
und dergleichen.
TABDA = 4H-s-triazolo Γ4,3~a 3Γΐ,4 Jjenzodiazepin.
Beispiel 15 S-Chlor-l-cyclopropyl-e-phenyl-itH-s-triazolo-
,t .Tbenzodiazepin-5-oxid
209857/1110
Eine Lösung von 3,0 mMol ß-Chlor-l-cyclopropyl-ö-phenyl-4H-s-triazolo
[4,3^-3(1,4 Dbenzodiazepin in absolutem
Äthanol in einem Eisbad wurde unter Rühren mit 6,0 mMol m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Man ließ das Gemisch 8
Stunden in dem Eisbad und 18 Stunden bei Raumtemperatur, etwa 24 C, stehen. Anschließend wurde es im Vakuum eingeengt,
der Rückstand wurde in einer wäßrigen, kalten, verdünnten Kaliumcarbonatlösung suspendiert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde an 100 g Silicagel unter Entnahme von jeweils 50 ml Fraktionen chromatographiert. Das gewünschte
Produkt e-Chlor-l-cyclopropyl-o-phenyl-JJH-s-triazolo [4,3-a3-[l,43benzodiazepin-5~oxid
wurde durch Einehgen der chromatographischen Fraktion isoliert.
Beispiel 14 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo
[4,3*-a3[l,4 !benzodiazepin-5-oxid
Eine Lösung von 3,0 mMol e-Chlor-l-cyclopropyl-ö-io-chlorphenyl)-4H-s-triazolo
[4,3-a3tl,4 3benzodiazepin in absolutem Äthanol in einem Eisbad wurde unter Rühren mit 6,0 mMol
Perbenzoesäure behandelt. Man ließ das Gemisch 12 Stunden in dem Eisbad und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur
(etvfa 24 C) stehen. Anschließend wurde es im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in einer wäßrigen, kalten,
verdünnten Kaliumcarbonatlösung suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a
3[1,43benzo-
2098S2/1110
diazepin-5-oxid erhalten wurde.
Nach dem in Beispiel 13 und 14 beschriebenen Verfahren
wurden weitere N-Oxide der Verbindungen der Formel II durch Umsetzung solcher Verbindungen mit organischen Persäuren
hergestellt.
Durch Behandlung der Verbindungen der Formel II oder eines
N-Oxids einer Verbindung der Formel II mit pharmazeutisch verträglichen Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Phosphor-, Schwefel-, Essig-, Propion-, Toluolsulfon™,
Methansulfon-, Wein-, Zitronen-, Milch-, Apfel-, Malein- und Cyclohexansulfaminsäure werden die pharmazeutisch
verträglichen Salze dieser Verbindungen der Formel II hergestellt, die in der gleichen Weise wie die freien Basen
der Formel II und deren N-Oxide verwendet werden können. Die Salzbildung wird in üblicher Weise durch Umsetzung der
Verbindungen der Formel II oder deren N-Oxide mit einem Überschuß einer ausgewählten Säure in einem geeigneten
Medium,' z.B. Wasser, niederem Alkanol, Äther oder Aceton erreicht j und das Salz wird durch Verdampfen des Lösungsmittels,
vorzugsweise im Vakuum, gewonnen.
Beispiel llj ß-Chlor-Jl-hydroxy-l-cyclopropyl-ö-phenyl-
iJH-s-triazolo [4,3-SUfI, 4 ."fcenzodiazepinacetat
Ein Gemisch aus 2,0 mMol e-Chlor-l-cyclopropyl-e-phenyliJH-s-triazolo
[4,3-a3[l,4 Jbenzodiazepin-5-oxid, 4,0 ml
Essigsäureanhydrid und 2,5 ml Essigsäure wurde 30 Minuten unter Rühren auf einem Dampfbad in einer Stickstoffatmosphäre
erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit Natriumcarbonat neutralisiert und
209852/1110
mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und an Silicagel chromatographiert, wobei mit
Äthylacetat eluiert wurde. Es wurde e-Chlor-ö-hydroxy-lcyclopropyl-6-phenyl-4H-s-triazolo
[4,3-ε- Ji.l,*' Jbenzodiazepinacetat
erhalten.
Beispiel 16 e-Chlor-iJ-hydroxy-l-cyclopropyl-o-phenyl-^H-s-triazolo
[H, 3-a J[1,4 Jbenzodiazepin
Eine' Suspension von 1 mMol ß-Chlor-o-hydroxy-l-cyclupruyylö-phenyl-iiH-s-triazolo
[4,3-a 3Cl,4 Jbenzodiazepinacetat in
25 ml absolutem Äthanol wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur (23°C) in einer Stickstoffatmosphäre mit 2,2 ml 0,5 η
wäßrigem Natriumhydroxid verrührt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet
und eingeengt und der Rückstand wurde an'Silicagel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat elud,ert wurde. Es
wurde e-Chlor-^-hydroxy-l-cyclopropyl-ö-phenyl-^H-striazolo
t4,3-a3[l,4 Jbenzodiazepin erhalten.
209852/1110
Claims (9)
- Patentansprüchel,6-Disubstituierte-4H-s-Triazolo [1J, 3-a ."![1,4 ."benzodiazepine der allgemeinen Formel IIIIin der R einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R. ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxy- oder Acetoxyrest, A einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen /oder einfe Gruppe der Formelbedeuten, wobei R2 und R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylrest oder einen Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, TVialVy]. amino- oder Alkanoylaminorest, bei dem die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, pinen Pyridylrest (2j 3 oder 4) oder einen Pyrimidylrest bedeuten, und R^ und Rc- die gleichen Bedeutungen wie R2 und R, haben, die 'J-ll-Oxide dieser Verbindungen und deren pharmazeutisch Salze.209857/Ί110
- 2.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A der allgemeinen Formel die Gruppe der FormelR2R3R einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R?, R-,, Rn und Rj- ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylrest, einen Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminorest, bei dem die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten,die 5-N-Oxide dieser Verbindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 3.) e-Chlor-ö-phenyl-l-cyclopropyl-^H-s-triazolo [*ί,3-&3- [1 1 1'· Jbenzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, wobei R der Formel einen Cyclopropylrest, A einen^Phenylrest und und R1- Wasserstoff atome und R1/ o-Chloratom bedeuten.
- 4.) 8--Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclopropyl-4H-s-triazolo-C^ j 3-8.3ti,1I .Tbenzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, wobei R der Formel einen Cyclopropylrest, A einen Phenylrest, R-, R7. und R^ Wasserstoff atome, Rp o-Chlor und R^ 8-Chlor bedeuten.
- 5.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel nach Anspruch J-». in ^£v ^ der Formel einenCycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, A einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen/oSe5lng eine Gruppe der Formel ß ^c""" R2R3bedeuten., wobei R2 und R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylrest oder einen Alkoxy-, Alkylthio-, Alkysulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminorest, bei dem die Kohlenstoff·· kette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten und Rh und Rp. die gleichen Bedeutungen wie R2 und R, haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I■$-€=-tf Iin der A5 R^, R1, und Rr die vorstehend genannten Bedeutungen haben, reit einem Hydrazid der Formel IIItiR-C-NH-NH2 IIIin der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, bei Temperaturen zwischen 60 und 100 C in einem niederen Alkanol kondensiert und das Gemisch gegebenenfalls auf eine Temperatur zwischen 150 und 25O0C erhitzt.
- 6.) Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkanol Butanol verwendet.20 9 852/111022280A4
- 7.) Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man das Endprodukt unter Herstellung des entsprechenden 5-N-Oxids mit einer organischen Persäure behandelt.
- 8.) Verfahren nach Anspruch 7S dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-N-Oxid zur Herstellung der entsprechenden ^-Acetoxyverbindung mit Essigsäureanhydrid behandelt.
- 9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Jj-Acetoxyverbindung unter Herstellung des entsprechenden JJ-Hydroxyprodukts hydrolisiert.FürThe UpJohnItompanyDr-ILJWoHf(Rechtsanwalt)209857/1 1 10
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199588A (en) * | 1974-03-02 | 1980-04-22 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepines and salts thereof |
| DE3516214A1 (de) * | 1984-05-15 | 1985-11-21 | Hitachi Metals, Ltd., Tokio/Tokyo | Geraet zum pruefen der haerte von eisenteilen |
| EP0255028A2 (de) * | 1986-07-25 | 1988-02-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-Benzodiazepine, ihre Herstellung und Verwendung als PAF Antagonisten |
| EP0255028A3 (de) * | 1986-07-25 | 1990-03-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-Benzodiazepine, ihre Herstellung und Verwendung als PAF Antagonisten |
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