DE2220716A1

DE2220716A1 - Neue Amido- und Amino-triazolobenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2220716A1
Application number: DE19722220716
Authority: DE
Inventors: Hester Jun Jackson Boling
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-04-28
Filing date: 1972-04-27
Publication date: 1972-11-09
Also published as: DE2220716C2; FR2134585B1; NL7205707A; BE782849A; US3759943A; FR2134585A1; CH573939A5; GB1350722A; ZA722259B

Description

222Q716

RECHTSANWÄLTE

DL J?'"-. Γ." -^TM. WALTIR

AmIl 1372

Unsere Nr. I7 788

The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

Neue Amido- und Amino-triazolobenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amido- und Aminotriazolobenzodiazepine der nachfolgenden Formeln, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt wiedergegeben werden:

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In öen obigen Formeln bezeichnen R' und R¹ ' Wasserstoff, odei" -^lkylrestc mit 1 bi& "5 Kohlenstoffatomen oder zusammen als /

-N einen Pyrrolidino-, Piperidino-, iiexamethylen-

^XR"

imino- oder Morpholinorest, R. bedeutet "Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und R_?, R₇, R. und R^. stellen Wasserstoffatome, Alkylreste nit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogeiiatome, nitrogruppen, Gyancruppen, l'rifluormethy !gruppen oder Alkoxy-, Alky !mercapto-, Alkylsulfirij^l-·, Alkylsulfonyl- oder Dialkylaminoreste dar, in v/elchen die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist.

Das erfindungsfemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß can einen Ester der formel I bei einer Temperatur zwischen 25 und 2oo°C in einem organischen Lösungsmittel mit Ammoniak oder einem Ami η behandelt unter Bildung eines Arnids der Formel II, das Aiuid ifiit Boran oder einem Lietallaluiüiniuinhydrid bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische reduziert unter Bildung eines Amins der formel III, welches oxydiert werden kann, z.B. mit Ilangandioxyd, Rutheniumtetroxyd oder mit Diäthylazodicarboxylat unter Bildung des Benzodiazepine der ^

Die "irkstoffe der vorliegenden Erfindung mit den Formeln II, III und IV können gemeinsam durch folgende ^x'orinel V wiedergegeben werden

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in welcher R^fund R¹¹ Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen als Rest /^*

R"

den Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine- oder Morpho-

ην _{Qder Sauerstofff R} Wasserstoff oder

η/ ^ί ■ .

einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen und Rp, IU, R* und R₁- V/asserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- , Alkylsulfonyl- oder iüialkylaminogruppen, deren Kchlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatonte aufweisen, darstellen, und in der die Stickstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den Stellungen 5 und 6 eine !Einfach- oder Doppelbindung sein kann, unter der Maßgabe, daß diese Bindung stets eine Doppelbindung ist, wenn R"¹ Sauerstoff ist.

Unter niedrigen Alkylgruppen werden in den obigen Formeln

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solche rait 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z«B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen verstanden.

Die Kohlenstoff kette der -"-lkoxy-, Alkylruercapto-, Aikylsulfinyl-, Alkyl sulfonyl- und Dialkylaminoreste "besitzt, wie oben definiert, 1 bis 3 Kohlenstoffatome.

Mit Kalogen werden Pluor, Chlor und Brom bezeichnet.

Die neuen Verbindungen der """ormeln" II, III und IV einschließlich ihrer Säureadditiorissalze besitzen sedierende, Tranquilizer- und muskelentspannende Wirkung bei Säugetieren und Vögeln.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der formel V (oder II, III und IV),d.h. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Gyclohexansulfamate,· Methansulfonate und dgl., werden erhalten, indem man eine Verbindung der ^x'ormel II, III oder IV mit einem Überschuß der entsprechenden pharmakologisch zulässigen Säure behandelt. .

Die sedierende "irkung von N,N-Dimethyl-8-chlor-6~phenyl-4H-s-triazolo^~"4,3"-a7/""1 »47benzodiazepin-1-acetamid wurde· durch folgende Tests an Mäusen festgestellt:

Kamintest: (Ked. Exp. 4;, 11 (1961) ): Die v/irksame intraperitoneale Dosis für 5o/& der Hause (EDc₀) beträgt 8,8 mg pro kg Der Test ermittelt die Fähigkeit der Mä\ise, innerhalb 3o Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 5o'/o der Mäuse nicht.

Schalentest: Aus Petri-Schalen (Durchmesser Io cm,

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Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern ναι 'behandelte Mäuse in kurzer Zeit- heraus. Verbleibt eine Maus mehl' als 3 Minuten in der Schale, go liegt ein Hinweis auf Tranquilisierung vor. Die &D_r ist die Dosis der Testverbindüng, bei welcher-5o$ der l-.äuse in der Schale verblei-ben. · Die KDc₀ "beträgt in diesem Test (intraperitoneale Verabreichung) 7,o mg pro kg.

l-odest-Test; Unbehandelte K au se verlassen das lüdest innerhalb v/eniger als 1 Minute und klettern auf den Boden des Mausekäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest. Die ED₁- beträgt in diesem Test bei intrapcritonealer Verabreichung 12,5 mg pro kg.

Nikotin-Antagonismus: In einer Sechsergruppe wird Hausen die Testverbindung N,N-JQimethyl--8-chlor-6~phenyl-4H-s-triazolo-/""4,3-a7/""i ,4_7benzodiazepin-1-acetamid injiziert. 3o Minuten spater wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg pro kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen ÜberStimulierung, d.h. (1) aufeinanderfolgende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Lxtensor-Anfallen, gefolgt von (5) dem Tod. Durch eine intraperitonel^e Dosis von 1,6 mg der Testverbindung pro kg v/erden 5o$ der Mäuse gegen (2) und durch 1,8 mg/kg gegen (3) geschützt.

Als pharmazeutische Zubereitungsformen für VerbindunganV (oder II, III und IV) eignen sich solche zur parenteralen, oralen und rektalen Verwendung, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien und dgl. Als Träger oder Beschichtungsmassen können geeignete Verdünnungsmittel und Trägermassen wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipoide, Calciumphospxiat, Maisstärke, Stearinsäure, Methyl-.;

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cellulose und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safran öl, Baumwollsainenöl, !klrdnußöl uncl dgl', verwendet-werden. Ferner kennen Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel kann man Futtervorgemische' mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Hehl und OgI. herstellen.

Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel V in Dosen von 1 bis 2o mg pro kg in Form oraler oder injizierbs.rer ι'Γάρ&Γα i/6 Tervciiuc b werusn, um uapiinungs— uuu -n-ngsi/— zuständen bei Säugetieren oder Vögeln zu beseitigen, beispielsweise während einer Verfrachtung.

Auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel V können hergestellt werden, beispielsweise die Säureadditionssalze der Fluokeseisäure, die als Mottenschutzmittel brauchbar sind, oder die Trichloraeetate, die als Herbizide gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz und Quecken wirksam sind.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I, d.h. die substituierten oder unsubstituierten 6-Phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4.7 benzodiazepin-1-essigsäure-methylester werden aus den 6-Phenyl-4H-s-triazolo^ 4,3-a7/~"i ,4/benzodiazepin-i-acetonitrilen wie atis Präparat 2 ersichtlich hergestellt. Die Acetonitrile werden gemäß !Präparat 1 aus 1,3-Dihydro-5~ phenyl-2ii-1,4-bensoüiazepin-2-thionen(s. G.A. Archer et al., J. Org. Chem. 29, (231) 1964 ) erhalten. .

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel 1 mit wässrigem Ammoniak oder

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einem v/ässrigen niedrigen Dialkylamin in DimethylformarLd, Moxan, Tetrahydrofuran oder dgl. oder mit einem Dialkylamin oder mit einem Stickstoff-heterocyclischen Amin, vorzugsweise in einem Lösungsmittel z.B. Dimethylformamid, Dimethyl-■ acetamid oder dgl. bei 25 Ms 2oo°C umgesetztr Die brauchbaren stickstoffheterocyclischen Amine sind Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und Hexamethylenimin.

Das Produkt der Formel II wird nach Staiidardmethoden isoliert und gereinigt, z.B. durch ÜEtraktion, Chromatographieren und Kristallisation. Die Verbindung der Formel II ergibt bei der Behandlung mit Boran (BpH/-) oder litMumaluminrumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran zwischen 25 und 8o°C das Amin der ■'•'ormel III, das in konventioneller V/eise isoliert und gereinigt wird, z.B. durch Extraktion, Chromatographieren und Umkristallisieren.

Die Verbindung der i'ormel III kann partiell oxydiert werden mit aktivem Hangandioxyd, vorzugsweise in Benzol, Tetrahydrofuran oder einem anderen wasserfreien lösungsmittel, oder mit Rutheniumtetroxyd in einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Tetrachloi-kohlenstoff.

Anstelle von Mangandioxyd oder Jvutheniuratetroxyd kann auch .üiäthyl-azodicarboxylat verwendet v/erden, und dieses Reagens wird bevorzugt. Die Temperatui* bei der Reaktion mit dem Azodicarboxylat beträgt 25 bis 8o C, die Reaktionszeit 1 bis 18 Stunden. Das Prod\üct der formel IV wird in konventioneller V/eise isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion, Chromatographieren und Umkristallisieren.

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Präparat 1

8-Chlor-6-phenyl-4ii~s-triazolo^f"4,3-a' 1-acetonitril.

Ein Gemisch aus 5,72 g (o,o2 Mol) 1,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion , 5,95 g (0,06 Hol) Cyanessigsäurehyärazid und 275 ml n-Butylalkohol wird 7 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht, v/obei man· einen langsamen Stickstoffstrom durch das Gemisch leitet. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der resultierende Rückstand v/ird in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an 4oo g Silikagel mit 2$ Methanol/98^ Chloroform chromatographiert. Das aus der Säule eluierte Produkt v/ird aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen kristallisiert, dabei erhält man 2,62 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-/""4.3-a7/~1 .^benzodiazepin-i-acetonitril vom P. 198-2o1°C. Anal. Eer» für C.gH.pClNi-:

C: 64,77; H: 3,63; Cl: to,62. Gef.: C: 64,52; H: 3,86; Cl: 1o,51.

Präparat 2

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/^-4,5-a7/""i,47^enzodiazepin-1-essigsäure-methylester.

Ein Gemisch aus 1,oo g (0,003 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-striazolo^~*4,3-a.7/""i ,^Jteiizodiazepin-I-acetonitril, 2 ml Hethanol und 6 ml Äther v/ird unter Rühren in einem Salz-Kisbad abgekühlt und 15 Minuten lang mit einem Strom aus wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann läßt man das Gemisch

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·· ΙΟ"™

eich langsam ex\f Raumtemperatur erwärmen, danach wird es 18 Std* stehen gelassen. Anschließend v/ird das Gemisch in Wasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform -extrahiert. Der Üxtrakt v/ird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, dabei erhält man o,149 g eines !Nebenprodukte; vom Schmelzpunkt 184,5-188⁰C (Zersetzung). Die Rückstände der Mutterlauge v/erden aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert und ergeben o,126 g eines Nebenprodukts vom Schmelzpunkt 2o5,5-2o7,5°C (Zersetzung). Die Mutterlauge dieser Kristallisierung v/ird konzentriert und an 5o g Silikagel mit 2$> Methanol/38>S Chloroform chromatographiert. .Die suerst aus der Säule eluierte Verbindung wird aus Kethanol/Athylacetat kristallisiert, dabei erhält man den 8-Chlor-6-phenyl-4H-s~ triazolo/"~4|3-a7/"~1 ,4_7benzodiazepin-1-essigsäurer:ieth.ylester in Form von o,169 g Produkt vom Schmelzpunkt 2o2,5-2o3,5 C

o.

(Zersetzung) und o,125 g vom Schmelzpunkt 2oo,!? bis 2o2,b~O (Zersetzung). Die analysenreine Probe schmolz bei 2o2-2o3°C. Anal. Ber. für C₁QH₁₅ClN₄O₂:

C: 62,21; H: 4,12; Cl: 9,67; N: 15,28; Gef.: C: 62,32; H: 4,14; Cl: 1o,15; N: 15,33.

Beispiel 1

NjN-Dimethyl-S-chlor-ö-phenyl^H-s-triazolo/ 4,3-a7/"~1,4,7-benzodiasepin-1-acetamid.

Eine Suspension von 0,367 g (o_foo1 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-striazolo/~4,3-a7/~1,4_7benzodiazepin-1~essigsäuremethy !ester in 5 ml 25/Sigem v/ässrigem Dimethylamin und 6 ml Dimetnylloi-mamid wird mit 81,5 mg Dimethylaniin-hyärochlorid behandelt und bei

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Hcouctemperatur (23-25°C) 18 Stunden unter Stickstoff gerührt, Dann wird das Gemisch in kaltes V/asser gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ketnylenchlorid extrahiert. Der ■Extrakt wird mit verdünnter ftatripmchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Per Rückstand v/ird nacheinander mit Xylol und Toluol gewaschen, wobei nach jeder Zugabe eingeengt wird. Das resultierende Material v/ird aus Iletbanol/Äthylacetat kristallisiert, dabei erliält man o,173 g N,N-!Dimethyl-8-ehlor-6-phenyl-4H~s-triazolo/~~4,3-a7/*~1,47faenzoäiazepin-1 acetamid vorn 3?, 2o4-2o5,5°0.

Anal. Ber. für ^C2_O ^H18^ClN5o^:

C: 63,24; H: 4,78; Cl: 9,35; W: 18,44; Gef.: C: 63,o1; H: 4,83; Cl: 9,39; N: 18,41.

Beispiel 2

N,K-Dimethyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/ 4,3-a7· /*~1,47henzoaiazepin-1-acetamid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 v/ird der 8-Chlor--6-(ochlorphenyl)-4H-s-triazolo_i/f"4,3-a7Z""i ,47benzodiazepin-1-essigsäuremethylester mit Dirnethylamin in !Dimethylformamid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 3

N,l·;-lJimethyl-8·-chlor-6-(2,6-äichlorphenyl)-4H-ö-triazolo_iΛ"4,3-a7 /~"1,4/benzodiazepin-i -acetamid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird der 8-Chlor-6-(2,6-

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- 42, -

üichlorphenyl)-4H-s-triaaolo/""4,3-<~7/'"~1»47ken:-,odiazepin-1 essigsäuremethylester rait JJimethylamin in Dimethylformamid "umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 4

N,H-Dimethyl-8-chlor-6-(2,6-difluorphenj'-l)-4H-s-triazolo-

Nach der -Vorschrift von Beispiel 1 λ/ird 8-Chlor~6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3~a7/~'i ,4_7^enzoaiazepin-1-essigsäuremethylester mit Dimethylamin in Dirnethylformamid umgesetzt, wobei man die Tite!verbindung erhält.

Beispiel 5

N,N-Tetramethylen-4-niethyl-8-nitro-6-(m-bromphenyl)-4H-striazolOj/^, 3-ä7Z"i, 4_7^enzodiazepin-1 -acetamid.

Nach der Vorschrift von.Beispiel 1 wird der 4-Methyl-8-nitro-6-(m-broraphenyl)-4H-s-triazolo_i/*~4,3-a7/""i ,4_7t>^eiizodiazepin-1-essigsäureäthylester mit Pyrrolidin in Dirnethylformamid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 6

N,N-Pentamethylen-7-trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo/ 4,3-a7/ 1 ,^bcnzoö.iazepin-i-acetamid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird der 7-Trifluormethyl-6-(o-chlor phenyl )~4H-"S-triazolo/""4,3-a7/~1,47"benzodiazepin-

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1-essigsäuremethylestei" mit Piperidin in Dimethylformamid "umgesetzt, wobei man die 'l'itelverbindmig erhält.

Beispiel 7 "

N,N~iIexamethylen-1o-isopropyl-6-(p-methylthiophenyl)-4H-s·" triazolo/~~4,3~a7/"~1,4_7benzodiazepin-1-acetamid.

Wach, der Vorschrift von Beispiel 1 \tfird der io-Isopropyl-6 (p-methylthiophenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i , 1-essigsäureät'hylester mit Hexamethylenimin in Dimethylformamid ungesetzt, wobei man die "I'ite !verbindung erhält

Beispiel 8

-/ _/~"9-Dipropylamino-8-äthylsulfonyl-6-(p-iiiethoxyphenyl)-4K-s

yl7'-morpholi-n.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 v/ird der 9-Dipropylamino-8-äthylsulfonyl-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 »47-benzodiazepin-i-essigsäurepropylester mit Korpholin in . ' Dimethylformamid umgesetzt, wobei man die 2itelverbindung erhält.

Beispiel 9

K, N-Di propyl-9-äthylsulfinyl~6-(m-nitx^>o phenyl) -4H-s-triazolo~ ΐ ,4_7Denzodiazepin~1 -acetamid.

Nach der Torschrift von Beispiel 1 wird der 9-Äthylsulfinyl-6-

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(m-nitrophenyl)~4n-s-tria2olo/~4,3-a7/""i, essigsäure-äthylester mit "O.i propylamin in JJimethylfoLva.amid umgesetzt, wobei man die 'I'itelverbindung erhalt.

Beispiel 1o

7,8-Dicyan-1o-fluor-6-(p-isopropylsulfonyl)-phenyl)-4ti-s~ triazolo^~*4,3-a7/ 1,47benzodiazepin-1-acetamid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird der l_t 8~Dicyan-1ofluor-(p-isopropylsulfonylphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47-■benzodiazepin-1-essigsäure-metliyleöter mit wässrigem Ammoniumhydroxyd in Dioxan umgesetzt, wobei man die '-Citelverbindung erhält.

JBei spiel 11

N,N-Dimethyl-7-brom-S-diäthylamino-o-(m-cyanphenyl)-4H-S-triazolo/~4,3-a7/""i ,4.7benzodiazepin-1-acetamid.

Wach der Vorschrift von Beispiel 1 wird der 7-Brom-8-diäthyl' amino-6-(m-cyanphenyl)-4H-s-triazolo_i/"~4,3-a7/""i tA/henzodlazepin-1-essigsäuremethylester mit Dimethylamin in Dimethylformamid umgesetzt, wobei man die iCitelverbindung erhält.

Beispiel 12

N,N-Dimethyl-4-propyl-8-brom-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo-/"~4,3-a7j/*~1,47benzodiazepin-1-acetamid.

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Imch der Vorschrift von Beispiel 1 wird der 4-Propyl-8-brom-6-(o-"bromphenyl)~4H-s-tria?.olo^f~4 ,3-a,7/ 1 * 4_7benzodiazepin-1-essigsäureinethylester mit JJimethylamin in Dimethylformamid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 13

1~(2-Diiaethylaininoäthyl)-8-chlor-5,6-dihydro-6-phenyl-4H-striazolo/~~4,3-a7/~"i ,4_7benzodiazepin.

Eine lösung von 1,5 g N,N-Dimethyl-8-chlor-6-phenyl-4H-sti"iazolo^ 4,3-a7/~^ »^7benzodiazepin-1-acetamid wird langsam zu einer Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgernisch wird auf 4o C erwärmt und dann 15 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in 1/asser suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet_y zur Trockene eingedampft und der Rückstand v/ird 2 χ aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man das 1-(2-DimethylaninoJi-äthyl)-8-chlor-5,6-äihydro-6-phenyl~4H-s-triazolo/~~4,3-a7_J/~~1,4_7benzodiazepin erhält.

Beispiel 14

1-(2-j:iimethylaminoäthyi)-8-chlor-5,6-dihydro-6-(o-chlorphenyl)· 4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i ,^benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,R-Dimethyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4-H-s-triazolo/~*4,3~a7/~1,4_7benzodiazepin-1-acetamid mit Boran reduziert, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Beispiel 15

1-(2-Diinöthylaminoäthyl)-8-chlor-5,6-oiiiydro-6-(2,6-dichlorphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7^/f"i ,4

Räch der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,N-Dimethyl~8-chlor-6-(2,6-dichlorphenyl)-4H-s--triazolo/_"~4«5-a7/~"i |47-"benzodiaz.epin-1-acetamid mit Boran reduziert, v/o "bei man die löte !Verbindung erhält.

Beispiel 16

1 - (2-Diäthylaininoäthyl) -8-chlor-5,6-dihydro-6~ (2,6-difluorphenyl)~4H-s-triazolo_J/""4,3-a7/""i ,^"bdii

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,N-Diäthyl-8 chlor-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo_i/~"4,3*-a_;7/~"i ,47l3 diazepin-1-acetamid mit Boran reduziert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 17

1-(2-Pyrrolindinoäthyl)~4-methyl-8-nitro-5,6-dihydro-6-(m-bromphenyl)-4H-s-triäzolo/"~4,3-a7/~~1 ,^"benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird Ν,Ν-Tetramethylen-4-methyl-8-nitro-6-(m-broEiphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47-benzodiazepin-1-acetamid mit Lithiumalurniniurnhydrid reduziert, wobei man die Titelverbindung erhält.

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-U-

Beispiel 18

1-(2-l'iperidirLoäth.yl)-7-trifluorraetliyl-5,6-d.ihydro-6-(ochlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1 ,^benzodiazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird Ν,Κ-Pentamethylen-7-trifluormethyl-6-(o-ciilorph.enyl)~4H~s-triazolo/"4,3-a7^7*1,47-benzodiazepin-1--acetamid mit Boran reduziert, wobei raan die Titelverbindung erhält.

Beispiel 19

1-(2-Hexametliyleniminoäthyl)-1 o-isopropyl-5,6-dihydro-6-(p-methyltliioplienyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/'~1,47i3enzodiazepin.

Nach der Yorschrift von Beispiel 13 wird N.N-Hexamethylenimino-1o-isopropyl-6-(p-methylthiopiienyl)-4H-s-triazolo_i/~"4»3-a7-/~1,47benzodiazepin-1-acetamid mit Boran reduziert, wobei man die l'itelverbindung erhält.

Beispiel 2o

1-(2-Morpholinoäthyl)-8-äthylsulfonyl-5,6-dihydro-6-(pmethoxyphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7_J/*~1 ,£7benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 4-/"~/~"8-Äthylsulfonyl-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/ 4,3-a//~1,4_7"benzodiazepin-1-yl7-acetyl7-niorpholin mit Boran redixziert, wobei man die · Titelverbindung erhält.

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Beispiel 21

1-(2-Mpropylaminoäthyl)-9-äthylculfinyl-5,6-dihydro-6-(ra~nitroplienyl)-4H-s-triazolo/"4,5-a7/""i ,4jbenzodiazepin.

Nach, der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,N-Dipropyl-9-äthylsnlfinyl-6-(m-nitrophenyl)-4H-s-triazolo/"~4.3-a7/""i ,47-benzodiazepin-1-acetamid mit Boran i-eduziert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 22

1-(2-Dimethylaminoäthyl)-7-brom-8-diäthylamino-5,6-dihydro-6-(ia-cyanphenyl)-4H-s-triazolo_i/"~4,3-a7/~1,4_

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird Ν,ϊί-Dime Lhyl-T-urOia-S-diäthylamino-6-(ra-cyanphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/ 1,47-"benzodiazepin-1 -acetamid mit Boran redviziert, v/obei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 23

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-propyl-8-brom-5,6-dihydro-6~(obromphenyl)-4H-s-triazolo_J/*~4,3-a7/~1,4_7henzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,N-Diäthyl-4-propyl-8-brom-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~"i ,47-benzodiazepin-1-acetamid mit Boran reduziert, v/obei man die Titelverbindung erhält.

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- 49 ~

Beispiel 24

1-.(2-Dimethylamxnoäth.yl)-0-ch.lor-6-phenyl-4H-s-triazolo-

3i,ine Suspension von 1-(2-l)imethylaminoäthyl)-8~chlor-5,6-dihydro-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,'3-a7/"""i ,^/"benzodiazepin und Diäthylazodicarboxylat in Benzol wird unter Rühren am Rückfluß gekocht und etwa 15 Stunden "bei dieser Temperatur gehalten. Bann wird das Gemisch abgekühlt und eingedampft, der Rückstand v/ird in Vasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-extrakte- werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und eingeengt und der resultierende -"ückstand wird 2 χ aus Ithyiacetat kristallisiert, wobei man das 1-(2-l)ii?.ethylaminoäthyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4 erhält.

Beispiel 25

1-(2-Dimethylaminoüthyl)-B-chlor-G-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo/"~4,3-a7/_i""i ,

Nach der Forschrift von Beispiel 27 wird eine Suspension von 1-(2-J)imethylaminoäthyl)-S-chlor-5,6-dihydro-6-(ochlorphenyl)-4H-s--triazolo/_~~4,3-a7Z~*1,4_7benzodiazepin mit Diäthylazodicarboxylat oxydiert, wobei man die Sitel verbindung erhält.

Beispiel 26

I-^2-Bimethylaminoäthyl)-e-chlor-e-(2,6-dichlorphenyl)-4H-

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- 2ο -

Nach der Vorschrift von Beispiel 24 v/ird eine üvispension von 1 - (2-Dirae thylaminoäthy3)-8-c}iior-5,6-d ihydro-6~(2,6-dichlorphenyl)-4H-s-tria2olo/"~4,3-a7/ 1,47henzodiaiiepin mit -Diäthylazociicarboxylat oxydiert, wobei man die 'i'itelverbindung erhält.

Beispiel 27

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-8-chlor~6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/""4,5-a

Mach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension von 1-(2~l)iäth3rlaininoäthyl)-8-chlor-5,6~dihydro-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/""i ,4_7henzodia2epin mit Siäthylazodicarbozylat oxydiert, wobei man die i'itelvex"-bindunp; erhält.

Beispiel 28

1~(2-Pyrrolidinoäthyl)-4-inethyl-8~nitro-6-(m-'broraphenyl)-4H-s· triazolo/~4,3-a7Z""i ,4_7"benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 24 v/ird eine Suspension von 1 - (2-Pyrrolidinoäthyl) -4-rnethyl-8-nitro-5,6-dihydro-6-(m-bromphenyl )-4H-s-triäzolo_;/""4,3-a7/."~1, _47benzodiazepin mit Mäthylazodicarboxylat oxydiert, v/obei man die Titelverbindung erhält.

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Beispiel 29

1 -(2-Piperidinoäthyl ;-7~trif liiorniethyl -6-(o-chlorphehyl)■ 4H-s-triazolo/~"4> 3-a7Z~~1 ,4_7benz;odiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension von 1-(2-Piperidinoäthyl)-7-trifluormethyl--5,6-dihydro~6~ (o-chlorp}ienyl)~4H~s-triazoloZ""4,3-a7/""i ,^Tbensodiazejjin mit Diäthylazodicarhoxylat oxydiert _x wobei man die '!'itelver bindung erhält.

Beispiel 3o

1-(2-EexamethyleniiP.inoäthyl)-1o-isopropyl-6-(p-Diethylthiophenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~1 ,^"benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 24 v/ird eine Suspension von 1-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-1o~isopropyl~5,6-dihydro-6· (p-methylthiophenyl)-4H-s-triazoloZ""4,3-a7/"i ,4_7"benzodiazepin mit lüiäthylazodicarboxylat oxydiert, wobei man die TitelverMndung erhält.

Beispiel 31

1-(2-Horpholinoäthyl)-8-äthylsulfon3'-l-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4_7bensodiazepin.

Nach dex' Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension . von 1~(2"Iiorpholinoäthyl)-8-äthylsulf onyl-5,6-dihydro-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/~"4,3-a7/"i ,47"benzodiazei-)in

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mit Diäthylazodicarboxylat oxydiert, wobei man die 'l'itelverbindung erhält.

Beispiel 32

1-(2-Uipropylaminoäthyl)-3-äthyls-ulfinyl-6-(m-nitroxxhenyl)-4ii-

Nach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension von 1-(2-Mpropylaminoäthyl)-9-äthylsulfinyl-5,6-dihydro-6-(m-nitropheiiyl)-4H-s-triazolo/~4>3~£7/~~1 ,^b^^^odiaaepjii mit Diäthylazodicarboxylat oxydiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 33

1 - (2-Dime thylaminoäthyl) -7-br ora-e-diäthylamino-ö- (m-cyanphenyl) · 4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~~1 ,^benzoöiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension von 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-7-brom-8-diäthylamino-5,6-dihydro-6-(m-cyanphenyl)-4H-s-triazolo/*~4,3-a7/""i ,4_7benzodiazepin mit Diäthylazoüicarboxyla.t oxydiert, wobei man die i*itelverbindung erhält.

Beispiel 34

1 -(2~Diäthylaminoäthyl)-4-prop3^rl~8-br oin-6- (o-bromphenyl) -4H-s-triazolo/~4,3-a7/~"i ,47benzodiazepin«

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Uach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension "von 1 -(2-l)iäthylftininoäthyl)-^-propyl~8-b.roni-5,6-dihydro-6-(o-"broiap}icnyl)-4H"ö-triasolo_j/r'4,3-a7/"~1 ,4_7benzodiazepin mit jJiätiiylazoäicarboxylat oxydiert, wobei man die '^itelverbindung erhält.

Analog der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 12 können andere 6-Phenyl-4H-s-tri£ii5olo/"~4,>-§7Ζ~Ί,47benzodia2epin-"l -acetamide von Aminen wie Ammoniak, Dialkylaminen, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin oder Hexamethylenimin hergestellt werden, indem man ein Ausgangsmaterial der formel I mit Ammoniak, einem Dialkylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin umsetzte So erhältliehe Verbindungen sind z.B. . .

K,K-Dipropyl-1o-chlor-6-(m-isopropylphenyl)-4H-s-triazolo-/*~4,3-a/Z""i ,4_7benzodiazepin-1-acetamid; NjN-Diisopropj^l-S-dipropjrlamino-o-ip-dipropylaminophenyl)-4H-s-triazolo/~4_i3-a7/f"i,j47benzodiazepin-1-acetamid;

triasolc/""4,3—s.7/~1,47bensoaiasepin-1 -acetamid; II, N-Dimethyl-7-äthylsulfony 1-6-(o-cyanphenyl)-4H-S^ /""4,3-a7/"*1 ,^bensodiazepin-i-acetamid; N,N-Pentamethylen-4-propyl-6-(m-methylthi οphenyl)-4H-striazolo/~"4,3-a7/""i ,^benzodiazepin-i-acetamid; NjN-Tetramethylen-io-fluor-Y-chlor-ö-Cp-trifluormethylphenyl)-4ri-s-triazolo/""4,3-a// 1,4,/benzoäiazepin-1-acetamid; N, N-Hexaine thylen-7,9-diäthoxy-6- (m-äthoxyphenyl) -4H~s-triazolo/~4, 3~a7/~"i ,^benzodiaze-pin-i-acetamid; N, E-Diäthyl-7-pr opj^lthio- 6- (m-chlorpnenyl) ^H-s-triazolo /~~4,3-a7,/"~1 j 4_7benzodiazepin-1 -acetamid; Ii _tK-l)inieth3rl-ö-diEiethylarüino-6- (p-f luorphenyl )-4H-s-triazolo-/""4»3-a7/^— 1 ,^/benzodiazepin-i-acetamid; 4-/"/"4-Propyl-6- (o-f luorphenyl) -4Ii-c-triazolo/~*4,3-a7/"~1,47-benzodiasepin-1 -yl^J-acetylJ-morpholin;

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4-Kcthyl~7,1 o-dichlor-fc-(m-isopropoxy phenyl )~4H-o~t riassolo- £~4,3-a7/~1 ,j[7benKOdiazepin»1 -acetamid; N,N-^f.retramethylen-9-d:! propy!amino-G-(w-propylthiophenyl)-4Ii-s-triazolo/~4,3-f_;7/~1 ,4.7^CIiZOc!.iazepin-1 -acetamid; N, N-Diäthyl-7-dii w opropylamino-6- (p-dipropylaininophenyl) 4H-s-tria.aolo/"~4 _f i-a7/~1,4,7"böiizodiazepin-1 -accitanid; N,N-Mpropyl-8-chlor-6~(3',4~dimethylpheriyl)-4n-s-triazolo~ /""4, 3-a7/~~1 ,^"berisoaiazcpin-i-acctfjuid; 4~£~£~0>-(2-Hethy 1-4 -me Lhoxyphersyl)-4H-ö~triazolo_i/~4,3-a7-/""1 ,^/"benir.odiazepin-i-ylZ-acetylTinorpholin; und dgl.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 können ferner auch andere K,N-Dia1lryl-6-phenyl*-4H-s-triia.zolo_i(/""4,3-a7/,*~1 ,£7t>enzodi 1-acetamide oder die Pyrrolidin-, Piperidin-, 4-I-iorpholin- oder rIexamethyleninin~Analo£:a mit J^c-ran iⁿ tetrahydrofuran reduziert v/erden, wobei man v/eitere 1-(2-Aminoäthyl)-substi tuierte Verbindungen der ^ormel III erhält, z.B.

1-(2-.Oitithy3aiji.i.noäthyl)-1o-chlor-5,6-dihydro-6-(rn-isopropyl plienyl)—ii-H-s-triazolo/""4,3-a7/~1,47"b^eli2odiazepin; 1-(2-Dipropylaminoäthyl)-9-dipropylarnino-5, 6-dihydro-6-(p-dij)ropylaminophenyl)-4n-s~triazolo__i/"~4,3-a7_i/~1,47benzodiazepin;

1-(2-I)iineth3'-laminoäthyl)-8-methylsVilfinyl-5,6-äihydro-6-(o-nitrop.'.enyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~'i ,47t>enzodiazepin; 1 - (2-i'iorpholinoätiiyl) -7-äthylsulf onyi-5,6-diliy dro-6- (o-cyan phonyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i ,^/tOnzodiazepin; 1-(2~PiperidinoLthyl)-4-propyl-5,C-dihydro-6-(ra-methylthiophenyl)-4H-G-triazolo_J/"~4,3-a7/~1,4_7benzodiazepin; 1-(2-Hexa.raethylenininoäthyl)-1o-fluor-7-chlo:·:- ^6-dihydro-6 (p-trif luorcethylphGnyl)-4H-s-triazolo/~4,3-&ΐ7/*~1 »4.7-benzodiazepin;

1-(2-Pyrrolidinoäthyl)-7,9-diäthoxy-5,D-dihydro-6-(m-äthoxy phenyl)-4H-ß-triazolo/""4,3-a7/"~1,4_7"benzodiazepin;

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1-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-propylthio-5,6-dJ .hydro-6-(m-

1-(2-Diprppylaminoäthyl)-4-propyl-5,6-dih3/-dro-6-~(o-il"aorphenyl)-4H-ü-triazolo_/_""4,3-a_;7_i/,""i,47beri!3odiazepin; 1~(2-I)ii3opropylaminoäthyl)-4-äthyl-5,6-dihy-dro~6-(o-äth-ylthiophenyl)-4H-s-*triazolo_</~"4_i3-a7/""i ,47benzoä.iazepinj 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-4~methyl-7,1o-dichlor-5,6-dihydro-6~(m~isopiOpozyplienyl)-4H-s-triazolo^~4,3-a7_J/f~1,4,7"bensodiaaepin;
-j _(2-üiäth3'-laiiiinoäthyl)~9--dipropylaniino~5 > 6-dihydro-6-(rii-propylthiophenyl)-4H'-s-triazolo_i/_>'~4,3-a7/'~1,47t>enzodi- atepin;

1 - (2-I'iorpholirioäthyl )-7-diisopropylamirxo-5,6-diliydro-6-(p-dipropylaminophenyl)-4H-s~triazolo^~^<4,3-a7/""i ,47benzoaiazepin;

1-(2-Piperidinoäthyl)-8-chlor-5,6-dihydro-6-(3,4-dimethylphenj'-l)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/""i,47^enzoäiazepin; 1-(2-Piperidinoäthyl)-b,6-dihydro-6-(2-methyl-4methoxyphenyl)· 4H-s-triazolo/"~4,3-a7_</""i ,4_7t>^en^zodiazepin; 1-(2-Pyrrolidinoäthyl)-8-methylthio-5,6-dihydro-6-phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/"~1 ,^"benzodiazepin; 1 - (2-Pyrrolid inoäthyl) -8-methoxy-5,6-dihydro-6-pheiiyl-4H-striazolo_J/""4,3-a7/~'i ,4_7tenzodiazepin und dgl.

Perner können nach der Vorschrift von Beispiel 24 andere 1 -(2-AmiiiüäLhyl)- und 1 -(2-substit.-Aminoäthyl)-5,6-dihyaro-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47"benzodiazepine (III) oxydiert werden unter Bildung der entsprechenden 1-(2-Aminoäthyl)- und 1-(2-suTDstit.-Aminoäthyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-/~*4,3-a7/""i ,4,7"benzodiazepine der formel IV, unter anderen: 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-1o-chlor-6-(m-isopropylphenyl)-4H-sti"iazolo/~~4,3-a7,/~1,4_7henzodiazepin; 1-(2-OiiJi-upylaminoäthyl)-9-dipropylaraino-6-(p-dipropylaminophenyl)-4H-s-triazolo/~"4,3-a7Z""i ,4,

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1 - (2-Mine thylaminoätlryl) -S-methylsulf inyl-6- (o-nitrophenyl) -4H-s-triazolo/™4,3-a7Z""i ,4/benzodiaaepin; 1 - (2-iuorpholinoathyi) -7-äthylßulfonyl-6- (o-cyanphenyl) -4ri-s~ triazolo^~4,3-a7/~~1,47benzodiazei)in; 1-(2-Piperidinoäthyl)~4-propyl-6-(ra-methylthiophenyl)-4H-ötriaaolo/~4,3-a7Z"i ,47benzodiazepin; 1-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-1o-fluor-7-chlor--6~(i)-trifluor-

1 - (2-Pyrr olidinoäthyl) -7,9-diäthoxy-6- (ia-äthoxyphenyl) -4H-s-triazolo/""4,3-a7j/"i ,47benzodiazepin; 1-(2-Diisopropylarainoätliyl)-4-äthyl~6-(o-äthylthiophenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47"benzodiazepin; 1 - (2-üiäthylaniiiioäthyl )-4-methyl-7,1 o-dichlor-6-(m-isopropoxyphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47t>^eiizodiazepin; 1-(2-Uiäthylaminoäthyl)-9-dipropylamino-6-(m-pi"opylthiop?ienyl) 4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1,4,7^en2',odiazepin; 1-(2-IIorpholinoäthyl)-7-diisopropylamino-6-(p-dipropylaminophenyl) -4H-s-t-riasolo^""4V 3-a7/""i, 47^^enzO!3iazepin; 1 - (2-Piperidinoäxh.yl )-8-chlor-6- ( 5,4-diciethyl phenyl) -4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1,4_7benzoäiazepin; 1 - (2-Pyi^>i^>olidinoäthyl) -6- (2-rae thyl-4-methoxyphenyl) -4H-striazolo_J(/'~4,3-a7_i/~"i ,4,7benzodiazepin; 1-(2-Pyrrolidinoäthyl)-8-Eiethylthio-6-phenyl-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/""i ,4.7benzodiazepin;

1-(2-Pyrrolidinoäthyl)-8-raethoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo-/""4,3-a7/"*1,4.7t»enzodiazepin; und dgl.

Die pharniakologiseh zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der ^ormel V können nach konventionellen Verfahren hergestellt und isoliert v/erden, "beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der formel V mit der betreffenden pharmakologiseh zulässigen Säure. Zu derartigen Säuren gehören die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäiire, Zitronensäure, Apfelsäure,

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Laleinoäure, Hethanculxonsäure _f Beiiüolsulfonsäure, Cyclonexannuli'onsauren und dgl. Die TJrnsetEUii^ ei'fol^t zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, z.B. ktliex, Dioxan oder Tetraliydroi'uraii, und die Salze werden durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.

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Claims

2/2U716

Patentansprüche:

1,) Verbindung der allgemeinen Formel V

R.

in der R' und R" jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bilden, R"¹ die Gruppe

„χ oder ein Sauerstoffatom, R^, ein Wasserstoffatom oder

einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rp, R-z* Rj. und R(- Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Dialkylaminoreste bedeuten, bei denen die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und die Bindung zwischen dem 5-Stickstoffatom und dem 6-Kohlenstoffatom eine Doppel- oder Einfachbindung sein kann, wobei, wenn R"^f ein Sauerstoffatom darstellt, die Bindung immer eine

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ORiQfNAL INSPECTED

Doppelbindung ist, sowie deren pharmakologiseh verwertbare Säureadditionssalze.
2.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R"¹ der Formel ein Sauerstoffatom bedeutet.
3.) N,N-Dimethyl-8-chlor-6-phenyl-ilH-s-triazolo[il,3-a][l,i|]-benzodiazepin-1-acetamid als Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ und R" der Formel Methylreste, R., R₂, R, und Rc Wasserstoffatome und R^ ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
4.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R"¹ der Formel die Gruppe ^> bedeutet und die Bin-

dung zwischen dem 5-Stickstoffatom und dem 6-Kohlenstoffatom gesättigt ist.
5.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R"¹ der Formel die Gruppe ^> bedeutet und die Bin-

dung zwischen dem 5-Stickstoffatom und dem 6^Kohlenstoffatom eine Doppelbindung ist.
6.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II

II

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'"1 '"1 **"> O '""■' t P

2 2ZU/ Ib

in der R^? und R" jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bilden, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 KohlenstoffatoJ und R,- Wasserstoff atome, Alkylreste mit

men und R„, R

„, Rv,

1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Dialkylaminoreste, bei denen die Kohlenstoff kette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Formel

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 KoKfenstoffatomen bedeutet und R₁, R₀, R_x, R_ä und R₁- die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, bei 25 - 200 C in einem organischen Lösungsmittel mit einem Amin der Formel

R^f

,NH

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222Ü716

in der R' und R" die vorstehend genannte Bedeutung bellst zen,

umsetzt, - "
7.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III

R-

III

in der R' und R" jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen be-ieuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidfo-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bilden, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rp, R^, R₁J und Rj- Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Dxalkylamxnoreste, bei denen die Kohlenstoff kette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

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R.

II

in der R¹, R", R^, Rp» R,, R₁, und R₁. die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, bei 25 - 6o°C in einem organischen Lösungsmittel mit Boran reduziert.
8.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV

IV

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in der R¹ und R" jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bilden, R₁ ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit Ibis 3 Kohlenstoffatomen und R₂, R,, Ri| und R₅ Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Trifjuormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Dialkylaminoreste, bei denen die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

III

in der R', R", R₁, R₂ » R^₉ Rh und Rc die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, in einem organischen Lösungsmittel mit Diäthylazodicarboxylat oxidiert.

Für

The Up j ö

Company

Dr.ttJ.Wolff

(Rechtsanwalt)

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