222Q716
RECHTSANWÄLTE
DL J?'"-. Γ." -^TM. WALTIR
AmIl 1372
Unsere Nr. I7 788
The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
Neue Amido- und Amino-triazolobenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amido- und Aminotriazolobenzodiazepine
der nachfolgenden Formeln, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt wiedergegeben werden:
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In öen obigen Formeln bezeichnen R' und R1 ' Wasserstoff,
odei" -^lkylrestc mit 1 bi& "5 Kohlenstoffatomen oder zusammen
als /
-N einen Pyrrolidino-, Piperidino-, iiexamethylen-
XR"
imino- oder Morpholinorest, R. bedeutet "Wasserstoff oder einen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und R?, R7, R. und R^.
stellen Wasserstoffatome, Alkylreste nit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen,
Halogeiiatome, nitrogruppen, Gyancruppen, l'rifluormethy
!gruppen oder Alkoxy-, Alky !mercapto-, Alkylsulfirij^l-·,
Alkylsulfonyl- oder Dialkylaminoreste dar, in v/elchen die
Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist.
Das erfindungsfemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß can einen Ester der formel I bei einer Temperatur zwischen
25 und 2oo°C in einem organischen Lösungsmittel mit Ammoniak oder einem Ami η behandelt unter Bildung eines Arnids der
Formel II, das Aiuid ifiit Boran oder einem Lietallaluiüiniuinhydrid
bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische
reduziert unter Bildung eines Amins der formel III,
welches oxydiert werden kann, z.B. mit Ilangandioxyd, Rutheniumtetroxyd oder mit Diäthylazodicarboxylat unter
Bildung des Benzodiazepine der ^
Die "irkstoffe der vorliegenden Erfindung mit den Formeln II,
III und IV können gemeinsam durch folgende x'orinel V wiedergegeben
werden
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in welcher Rfund R11 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 Ms
3 Kohlenstoffatomen oder zusammen als Rest /^*
R"
den Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine- oder Morpho-
ην Qder Sauerstofff R Wasserstoff oder
η/ ί ■ .
einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen und Rp, IU, R*
und R1- V/asserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- ,
Alkylsulfonyl- oder iüialkylaminogruppen, deren Kchlenstoffketten
1 bis 3 Kohlenstoffatonte aufweisen, darstellen, und in der die Stickstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den
Stellungen 5 und 6 eine !Einfach- oder Doppelbindung sein kann, unter der Maßgabe, daß diese Bindung stets eine
Doppelbindung ist, wenn R"1 Sauerstoff ist.
Unter niedrigen Alkylgruppen werden in den obigen Formeln
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solche rait 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z«B. Methyl-,
Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen verstanden.
Die Kohlenstoff kette der -"-lkoxy-, Alkylruercapto-, Aikylsulfinyl-,
Alkyl sulfonyl- und Dialkylaminoreste "besitzt, wie
oben definiert, 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Mit Kalogen werden Pluor, Chlor und Brom bezeichnet.
Die neuen Verbindungen der """ormeln" II, III und IV einschließlich
ihrer Säureadditiorissalze besitzen sedierende, Tranquilizer- und muskelentspannende Wirkung bei Säugetieren
und Vögeln.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der formel V
(oder II, III und IV),d.h. die Hydrochloride, Hydrobromide,
Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Gyclohexansulfamate,· Methansulfonate
und dgl., werden erhalten, indem man eine Verbindung der x'ormel II, III oder IV mit einem Überschuß der entsprechenden
pharmakologisch zulässigen Säure behandelt. .
Die sedierende "irkung von N,N-Dimethyl-8-chlor-6~phenyl-4H-s-triazolo^~"4,3"-a7/""1
»47benzodiazepin-1-acetamid wurde·
durch folgende Tests an Mäusen festgestellt:
Kamintest: (Ked. Exp. 4;, 11 (1961) ): Die v/irksame intraperitoneale
Dosis für 5o/& der Hause (EDc0) beträgt 8,8 mg pro kg
Der Test ermittelt die Fähigkeit der Mä\ise, innerhalb 3o
Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 5o'/o der
Mäuse nicht.
Schalentest: Aus Petri-Schalen (Durchmesser Io cm,
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Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern ναι 'behandelte Mäuse in kurzer Zeit- heraus. Verbleibt eine Maus
mehl' als 3 Minuten in der Schale, go liegt ein Hinweis auf
Tranquilisierung vor. Die &Dr ist die Dosis der Testverbindüng,
bei welcher-5o$ der l-.äuse in der Schale verblei-ben. ·
Die KDc0 "beträgt in diesem Test (intraperitoneale Verabreichung) 7,o mg pro kg.
l-odest-Test; Unbehandelte K au se verlassen das lüdest innerhalb
v/eniger als 1 Minute und klettern auf den Boden des Mausekäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als
1 Minute auf dem Podest. Die ED1- beträgt in diesem Test
bei intrapcritonealer Verabreichung 12,5 mg pro kg.
Nikotin-Antagonismus: In einer Sechsergruppe wird Hausen die
Testverbindung N,N-JQimethyl--8-chlor-6~phenyl-4H-s-triazolo-/""4,3-a7/""i
,4_7benzodiazepin-1-acetamid injiziert. 3o Minuten
spater wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg pro kg injiziert.
Die Vergleichstiere zeigen ÜberStimulierung, d.h. (1)
aufeinanderfolgende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Lxtensor-Anfallen,
gefolgt von (5) dem Tod. Durch eine intraperitonel^e
Dosis von 1,6 mg der Testverbindung pro kg v/erden 5o$ der Mäuse gegen (2) und durch 1,8 mg/kg gegen (3) geschützt.
Als pharmazeutische Zubereitungsformen für VerbindunganV
(oder II, III und IV) eignen sich solche zur parenteralen, oralen und rektalen Verwendung, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen,
Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien und dgl. Als
Träger oder Beschichtungsmassen können geeignete Verdünnungsmittel
und Trägermassen wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipoide, Calciumphospxiat, Maisstärke, Stearinsäure, Methyl-.;
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cellulose und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung von
Lösungen oder Suspensionen können öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safran öl, Baumwollsainenöl, !klrdnußöl uncl dgl', verwendet-werden.
Ferner kennen Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel kann man Futtervorgemische' mit
Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl,
Hehl und OgI. herstellen.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel V in Dosen von 1 bis 2o mg pro kg in Form oraler oder injizierbs.rer
ι'Γάρ&Γα i/6 Tervciiuc b werusn, um uapiinungs— uuu -n-ngsi/—
zuständen bei Säugetieren oder Vögeln zu beseitigen, beispielsweise
während einer Verfrachtung.
Auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel
V können hergestellt werden, beispielsweise die Säureadditionssalze der Fluokeseisäure, die als Mottenschutzmittel
brauchbar sind, oder die Trichloraeetate, die als Herbizide gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelben und grünen
Fuchsschwanz und Quecken wirksam sind.
Die Ausgangsmaterialien der Formel I, d.h. die substituierten oder unsubstituierten 6-Phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4.7
benzodiazepin-1-essigsäure-methylester werden aus den
6-Phenyl-4H-s-triazolo^ 4,3-a7/~"i ,4/benzodiazepin-i-acetonitrilen
wie atis Präparat 2 ersichtlich hergestellt. Die Acetonitrile werden gemäß !Präparat 1 aus 1,3-Dihydro-5~
phenyl-2ii-1,4-bensoüiazepin-2-thionen(s. G.A. Archer et al.,
J. Org. Chem. 29, (231) 1964 ) erhalten. .
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel 1 mit wässrigem Ammoniak oder
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einem v/ässrigen niedrigen Dialkylamin in DimethylformarLd,
Moxan, Tetrahydrofuran oder dgl. oder mit einem Dialkylamin
oder mit einem Stickstoff-heterocyclischen Amin, vorzugsweise
in einem Lösungsmittel z.B. Dimethylformamid, Dimethyl-■ acetamid oder dgl. bei 25 Ms 2oo°C umgesetztr Die brauchbaren
stickstoffheterocyclischen Amine sind Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und Hexamethylenimin.
Das Produkt der Formel II wird nach Staiidardmethoden isoliert
und gereinigt, z.B. durch ÜEtraktion, Chromatographieren
und Kristallisation. Die Verbindung der Formel II ergibt bei der Behandlung mit Boran (BpH/-) oder litMumaluminrumhydrid
in Äther oder Tetrahydrofuran zwischen 25 und 8o°C das Amin der ■'•'ormel III, das in konventioneller V/eise isoliert
und gereinigt wird, z.B. durch Extraktion, Chromatographieren und Umkristallisieren.
Die Verbindung der i'ormel III kann partiell oxydiert werden
mit aktivem Hangandioxyd, vorzugsweise in Benzol, Tetrahydrofuran
oder einem anderen wasserfreien lösungsmittel, oder mit Rutheniumtetroxyd in einem Lösungsmittel wie Chloroform
oder Tetrachloi-kohlenstoff.
Anstelle von Mangandioxyd oder Jvutheniuratetroxyd kann auch
.üiäthyl-azodicarboxylat verwendet v/erden, und dieses Reagens
wird bevorzugt. Die Temperatui* bei der Reaktion mit dem
Azodicarboxylat beträgt 25 bis 8o C, die Reaktionszeit 1 bis
18 Stunden. Das Prod\üct der formel IV wird in konventioneller
V/eise isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion, Chromatographieren und Umkristallisieren.
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Präparat 1
8-Chlor-6-phenyl-4ii~s-triazolo^f"4,3-a'
1-acetonitril.
Ein Gemisch aus 5,72 g (o,o2 Mol) 1,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
, 5,95 g (0,06 Hol) Cyanessigsäurehyärazid und 275 ml n-Butylalkohol wird 7 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht, v/obei man· einen langsamen
Stickstoffstrom durch das Gemisch leitet. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der resultierende
Rückstand v/ird in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand
wird an 4oo g Silikagel mit 2$ Methanol/98^
Chloroform chromatographiert. Das aus der Säule eluierte Produkt v/ird aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen kristallisiert,
dabei erhält man 2,62 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-/""4.3-a7/~1
.^benzodiazepin-i-acetonitril vom P. 198-2o1°C.
Anal. Eer» für C.gH.pClNi-:
C: 64,77; H: 3,63; Cl: to,62. Gef.: C: 64,52; H: 3,86; Cl: 1o,51.
Präparat 2
8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/-4,5-a7/""i,47^enzodiazepin-1-essigsäure-methylester.
Ein Gemisch aus 1,oo g (0,003 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-striazolo^~*4,3-a.7/""i
,^Jteiizodiazepin-I-acetonitril, 2 ml
Hethanol und 6 ml Äther v/ird unter Rühren in einem Salz-Kisbad
abgekühlt und 15 Minuten lang mit einem Strom aus wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann läßt man das Gemisch
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·· ΙΟ"™
eich langsam ex\f Raumtemperatur erwärmen, danach wird es 18 Std*
stehen gelassen. Anschließend v/ird das Gemisch in Wasser gegossen,
mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform
-extrahiert. Der Üxtrakt v/ird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol
kristallisiert, dabei erhält man o,149 g eines !Nebenprodukte;
vom Schmelzpunkt 184,5-1880C (Zersetzung). Die Rückstände
der Mutterlauge v/erden aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert und ergeben o,126 g eines Nebenprodukts vom Schmelzpunkt
2o5,5-2o7,5°C (Zersetzung). Die Mutterlauge dieser Kristallisierung
v/ird konzentriert und an 5o g Silikagel mit 2$>
Methanol/38>S Chloroform chromatographiert. .Die suerst aus
der Säule eluierte Verbindung wird aus Kethanol/Athylacetat kristallisiert, dabei erhält man den 8-Chlor-6-phenyl-4H-s~
triazolo/"~4|3-a7/"~1 ,4_7benzodiazepin-1-essigsäurer:ieth.ylester
in Form von o,169 g Produkt vom Schmelzpunkt 2o2,5-2o3,5 C
o.
(Zersetzung) und o,125 g vom Schmelzpunkt 2oo,!? bis 2o2,b~O
(Zersetzung). Die analysenreine Probe schmolz bei 2o2-2o3°C.
Anal. Ber. für C1QH15ClN4O2:
C: 62,21; H: 4,12; Cl: 9,67; N: 15,28; Gef.: C: 62,32; H: 4,14; Cl: 1o,15; N: 15,33.
Beispiel 1
NjN-Dimethyl-S-chlor-ö-phenyl^H-s-triazolo/ 4,3-a7/"~1,4,7-benzodiasepin-1-acetamid.
Eine Suspension von 0,367 g (ofoo1 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-striazolo/~4,3-a7/~1,4_7benzodiazepin-1~essigsäuremethy
!ester in 5 ml 25/Sigem v/ässrigem Dimethylamin und 6 ml Dimetnylloi-mamid
wird mit 81,5 mg Dimethylaniin-hyärochlorid behandelt und bei
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Hcouctemperatur (23-25°C) 18 Stunden unter Stickstoff gerührt,
Dann wird das Gemisch in kaltes V/asser gegossen, mit Natriumchlorid
gesättigt und mit Ketnylenchlorid extrahiert. Der ■Extrakt wird mit verdünnter ftatripmchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Per Rückstand v/ird nacheinander mit Xylol und
Toluol gewaschen, wobei nach jeder Zugabe eingeengt wird. Das resultierende Material v/ird aus Iletbanol/Äthylacetat
kristallisiert, dabei erliält man o,173 g N,N-!Dimethyl-8-ehlor-6-phenyl-4H~s-triazolo/~~4,3-a7/*~1,47faenzoäiazepin-1
acetamid vorn 3?, 2o4-2o5,5°0.
Anal. Ber. für C2O H18ClN5o:
C: 63,24; H: 4,78; Cl: 9,35; W: 18,44;
Gef.: C: 63,o1; H: 4,83; Cl: 9,39; N: 18,41.
Beispiel 2
N,K-Dimethyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/ 4,3-a7·
/*~1,47henzoaiazepin-1-acetamid.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 v/ird der 8-Chlor--6-(ochlorphenyl)-4H-s-triazoloi/f"4,3-a7Z""i
,47benzodiazepin-1-essigsäuremethylester
mit Dirnethylamin in !Dimethylformamid
umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 3
N,l·;-lJimethyl-8·-chlor-6-(2,6-äichlorphenyl)-4H-ö-triazoloiΛ"4,3-a7
/~"1,4/benzodiazepin-i -acetamid.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird der 8-Chlor-6-(2,6-
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- 42, -
üichlorphenyl)-4H-s-triaaolo/""4,3-<~7/'"~1»47ken:-,odiazepin-1 essigsäuremethylester
rait JJimethylamin in Dimethylformamid
"umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 4
N,H-Dimethyl-8-chlor-6-(2,6-difluorphenj'-l)-4H-s-triazolo-
Nach der -Vorschrift von Beispiel 1 λ/ird 8-Chlor~6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3~a7/~'i
,4_7^enzoaiazepin-1-essigsäuremethylester
mit Dimethylamin in Dirnethylformamid
umgesetzt, wobei man die Tite!verbindung erhält.
Beispiel 5
N,N-Tetramethylen-4-niethyl-8-nitro-6-(m-bromphenyl)-4H-striazolOj/^,
3-ä7Z"i, 4_7^enzodiazepin-1 -acetamid.
Nach der Vorschrift von.Beispiel 1 wird der 4-Methyl-8-nitro-6-(m-broraphenyl)-4H-s-triazoloi/*~4,3-a7/""i
,4_7t>eiizodiazepin-1-essigsäureäthylester
mit Pyrrolidin in Dirnethylformamid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 6
N,N-Pentamethylen-7-trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo/
4,3-a7/ 1 ,^bcnzoö.iazepin-i-acetamid.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird der 7-Trifluormethyl-6-(o-chlor
phenyl )~4H-"S-triazolo/""4,3-a7/~1,47"benzodiazepin-
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1-essigsäuremethylestei" mit Piperidin in Dimethylformamid
"umgesetzt, wobei man die 'l'itelverbindmig erhält.
Beispiel 7 "
N,N~iIexamethylen-1o-isopropyl-6-(p-methylthiophenyl)-4H-s·"
triazolo/~~4,3~a7/"~1,4_7benzodiazepin-1-acetamid.
Wach, der Vorschrift von Beispiel 1 \tfird der io-Isopropyl-6
(p-methylthiophenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i ,
1-essigsäureät'hylester mit Hexamethylenimin in Dimethylformamid
ungesetzt, wobei man die "I'ite !verbindung erhält
Beispiel 8
-/ _/~"9-Dipropylamino-8-äthylsulfonyl-6-(p-iiiethoxyphenyl)-4K-s
yl7'-morpholi-n.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 v/ird der 9-Dipropylamino-8-äthylsulfonyl-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1
»47-benzodiazepin-i-essigsäurepropylester
mit Korpholin in . ' Dimethylformamid umgesetzt, wobei man die 2itelverbindung
erhält.
Beispiel 9
K, N-Di propyl-9-äthylsulfinyl~6-(m-nitx>o phenyl) -4H-s-triazolo~
ΐ ,4_7Denzodiazepin~1 -acetamid.
Nach der Torschrift von Beispiel 1 wird der 9-Äthylsulfinyl-6-
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(m-nitrophenyl)~4n-s-tria2olo/~4,3-a7/""i,
essigsäure-äthylester mit "O.i propylamin in JJimethylfoLva.amid
umgesetzt, wobei man die 'I'itelverbindung erhalt.
Beispiel 1o
7,8-Dicyan-1o-fluor-6-(p-isopropylsulfonyl)-phenyl)-4ti-s~
triazolo^~*4,3-a7/ 1,47benzodiazepin-1-acetamid.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird der lt 8~Dicyan-1ofluor-(p-isopropylsulfonylphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47-■benzodiazepin-1-essigsäure-metliyleöter
mit wässrigem Ammoniumhydroxyd in Dioxan umgesetzt, wobei man die '-Citelverbindung
erhält.
JBei spiel 11
N,N-Dimethyl-7-brom-S-diäthylamino-o-(m-cyanphenyl)-4H-S-triazolo/~4,3-a7/""i
,4.7benzodiazepin-1-acetamid.
Wach der Vorschrift von Beispiel 1 wird der 7-Brom-8-diäthyl'
amino-6-(m-cyanphenyl)-4H-s-triazoloi/"~4,3-a7/""i tA/henzodlazepin-1-essigsäuremethylester
mit Dimethylamin in Dimethylformamid umgesetzt, wobei man die iCitelverbindung erhält.
Beispiel 12
N,N-Dimethyl-4-propyl-8-brom-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo-/"~4,3-a7j/*~1,47benzodiazepin-1-acetamid.
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Imch der Vorschrift von Beispiel 1 wird der 4-Propyl-8-brom-6-(o-"bromphenyl)~4H-s-tria?.olo^f~4
,3-a,7/ 1 * 4_7benzodiazepin-1-essigsäureinethylester
mit JJimethylamin in Dimethylformamid
umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 13
1~(2-Diiaethylaininoäthyl)-8-chlor-5,6-dihydro-6-phenyl-4H-striazolo/~~4,3-a7/~"i
,4_7benzodiazepin.
Eine lösung von 1,5 g N,N-Dimethyl-8-chlor-6-phenyl-4H-sti"iazolo^
4,3-a7/~^ »^7benzodiazepin-1-acetamid wird langsam
zu einer Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgernisch wird auf 4o C erwärmt und dann 15 Std.
bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in 1/asser suspendiert und mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknety zur Trockene eingedampft
und der Rückstand v/ird 2 χ aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man das 1-(2-DimethylaninoJi-äthyl)-8-chlor-5,6-äihydro-6-phenyl~4H-s-triazolo/~~4,3-a7J/~~1,4_7benzodiazepin
erhält.
Beispiel 14
1-(2-j:iimethylaminoäthyi)-8-chlor-5,6-dihydro-6-(o-chlorphenyl)·
4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i ,^benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,R-Dimethyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4-H-s-triazolo/~*4,3~a7/~1,4_7benzodiazepin-1-acetamid
mit Boran reduziert, wobei man die Titelverbindung erhält.
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Beispiel 15
1-(2-Diinöthylaminoäthyl)-8-chlor-5,6-oiiiydro-6-(2,6-dichlorphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7^/f"i
,4
Räch der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,N-Dimethyl~8-chlor-6-(2,6-dichlorphenyl)-4H-s--triazolo/_"~4«5-a7/~"i
|47-"benzodiaz.epin-1-acetamid mit Boran reduziert, v/o "bei man die
löte !Verbindung erhält.
Beispiel 16
1 - (2-Diäthylaininoäthyl) -8-chlor-5,6-dihydro-6~ (2,6-difluorphenyl)~4H-s-triazoloJ/""4,3-a7/""i
,^"bdii
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,N-Diäthyl-8
chlor-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazoloi/~"4,3*-a;7/~"i ,47l3
diazepin-1-acetamid mit Boran reduziert, wobei man die
Titelverbindung erhält.
Beispiel 17
1-(2-Pyrrolindinoäthyl)~4-methyl-8-nitro-5,6-dihydro-6-(m-bromphenyl)-4H-s-triäzolo/"~4,3-a7/~~1
,^"benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird Ν,Ν-Tetramethylen-4-methyl-8-nitro-6-(m-broEiphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47-benzodiazepin-1-acetamid
mit Lithiumalurniniurnhydrid reduziert, wobei man die Titelverbindung erhält.
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-U-
Beispiel 18
1-(2-l'iperidirLoäth.yl)-7-trifluorraetliyl-5,6-d.ihydro-6-(ochlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1
,^benzodiazepine
Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird Ν,Κ-Pentamethylen-7-trifluormethyl-6-(o-ciilorph.enyl)~4H~s-triazolo/"4,3-a7^7*1,47-benzodiazepin-1--acetamid
mit Boran reduziert, wobei raan die Titelverbindung erhält.
Beispiel 19
1-(2-Hexametliyleniminoäthyl)-1 o-isopropyl-5,6-dihydro-6-(p-methyltliioplienyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/'~1,47i3enzodiazepin.
Nach der Yorschrift von Beispiel 13 wird N.N-Hexamethylenimino-1o-isopropyl-6-(p-methylthiopiienyl)-4H-s-triazoloi/~"4»3-a7-/~1,47benzodiazepin-1-acetamid
mit Boran reduziert, wobei man die l'itelverbindung erhält.
Beispiel 2o
1-(2-Morpholinoäthyl)-8-äthylsulfonyl-5,6-dihydro-6-(pmethoxyphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7J/*~1
,£7benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 4-/"~/~"8-Äthylsulfonyl-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/
4,3-a//~1,4_7"benzodiazepin-1-yl7-acetyl7-niorpholin
mit Boran redixziert, wobei man die · Titelverbindung erhält.
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Beispiel 21
1-(2-Mpropylaminoäthyl)-9-äthylculfinyl-5,6-dihydro-6-(ra~nitroplienyl)-4H-s-triazolo/"4,5-a7/""i
,4jbenzodiazepin.
Nach, der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,N-Dipropyl-9-äthylsnlfinyl-6-(m-nitrophenyl)-4H-s-triazolo/"~4.3-a7/""i
,47-benzodiazepin-1-acetamid mit Boran i-eduziert, wobei man
die Titelverbindung erhält.
Beispiel 22
1-(2-Dimethylaminoäthyl)-7-brom-8-diäthylamino-5,6-dihydro-6-(ia-cyanphenyl)-4H-s-triazoloi/"~4,3-a7/~1,4_
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird Ν,ϊί-Dime Lhyl-T-urOia-S-diäthylamino-6-(ra-cyanphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/
1,47-"benzodiazepin-1
-acetamid mit Boran redviziert, v/obei man die
Titelverbindung erhält.
Beispiel 23
1-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-propyl-8-brom-5,6-dihydro-6~(obromphenyl)-4H-s-triazoloJ/*~4,3-a7/~1,4_7henzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird N,N-Diäthyl-4-propyl-8-brom-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~"i
,47-benzodiazepin-1-acetamid
mit Boran reduziert, v/obei man die Titelverbindung erhält.
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- 49 ~
Beispiel 24
1-.(2-Dimethylamxnoäth.yl)-0-ch.lor-6-phenyl-4H-s-triazolo-
3i,ine Suspension von 1-(2-l)imethylaminoäthyl)-8~chlor-5,6-dihydro-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,'3-a7/"""i
,^/"benzodiazepin
und Diäthylazodicarboxylat in Benzol wird unter Rühren
am Rückfluß gekocht und etwa 15 Stunden "bei dieser Temperatur
gehalten. Bann wird das Gemisch abgekühlt und eingedampft, der Rückstand v/ird in Vasser suspendiert und mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroform-extrakte- werden über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und eingeengt und der resultierende -"ückstand wird 2 χ aus Ithyiacetat
kristallisiert, wobei man das 1-(2-l)ii?.ethylaminoäthyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4
erhält.
Beispiel 25
1-(2-Dimethylaminoüthyl)-B-chlor-G-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo/"~4,3-a7/i""i
,
Nach der Forschrift von Beispiel 27 wird eine Suspension
von 1-(2-J)imethylaminoäthyl)-S-chlor-5,6-dihydro-6-(ochlorphenyl)-4H-s--triazolo/_~~4,3-a7Z~*1,4_7benzodiazepin
mit Diäthylazodicarboxylat oxydiert, wobei man die Sitel
verbindung erhält.
Beispiel 26
I-^2-Bimethylaminoäthyl)-e-chlor-e-(2,6-dichlorphenyl)-4H-
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- 2ο -
Nach der Vorschrift von Beispiel 24 v/ird eine üvispension
von 1 - (2-Dirae thylaminoäthy3)-8-c}iior-5,6-d ihydro-6~(2,6-dichlorphenyl)-4H-s-tria2olo/"~4,3-a7/
1,47henzodiaiiepin
mit -Diäthylazociicarboxylat oxydiert, wobei man die 'i'itelverbindung
erhält.
Beispiel 27
1-(2-Diäthylaminoäthyl)-8-chlor~6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/""4,5-a
Mach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension
von 1-(2~l)iäth3rlaininoäthyl)-8-chlor-5,6~dihydro-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/""i
,4_7henzodia2epin
mit Siäthylazodicarbozylat oxydiert, wobei man die i'itelvex"-bindunp;
erhält.
Beispiel 28
1~(2-Pyrrolidinoäthyl)-4-inethyl-8~nitro-6-(m-'broraphenyl)-4H-s·
triazolo/~4,3-a7Z""i ,4_7"benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 24 v/ird eine Suspension von 1 - (2-Pyrrolidinoäthyl) -4-rnethyl-8-nitro-5,6-dihydro-6-(m-bromphenyl
)-4H-s-triäzolo;/""4,3-a7/."~1, _47benzodiazepin
mit Mäthylazodicarboxylat oxydiert, v/obei man die Titelverbindung
erhält.
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Beispiel 29
1 -(2-Piperidinoäthyl ;-7~trif liiorniethyl -6-(o-chlorphehyl)■
4H-s-triazolo/~"4>
3-a7Z~~1 ,4_7benz;odiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension von 1-(2-Piperidinoäthyl)-7-trifluormethyl--5,6-dihydro~6~
(o-chlorp}ienyl)~4H~s-triazoloZ""4,3-a7/""i ,^Tbensodiazejjin
mit Diäthylazodicarhoxylat oxydiert x wobei man die '!'itelver
bindung erhält.
Beispiel 3o
1-(2-EexamethyleniiP.inoäthyl)-1o-isopropyl-6-(p-Diethylthiophenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~1
,^"benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 24 v/ird eine Suspension
von 1-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-1o~isopropyl~5,6-dihydro-6·
(p-methylthiophenyl)-4H-s-triazoloZ""4,3-a7/"i ,4_7"benzodiazepin
mit lüiäthylazodicarboxylat oxydiert, wobei man die
TitelverMndung erhält.
Beispiel 31
1-(2-Horpholinoäthyl)-8-äthylsulfon3'-l-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4_7bensodiazepin.
Nach dex' Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension .
von 1~(2"Iiorpholinoäthyl)-8-äthylsulf onyl-5,6-dihydro-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/~"4,3-a7/"i
,47"benzodiazei-)in
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mit Diäthylazodicarboxylat oxydiert, wobei man die 'l'itelverbindung
erhält.
Beispiel 32
1-(2-Uipropylaminoäthyl)-3-äthyls-ulfinyl-6-(m-nitroxxhenyl)-4ii-
Nach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension von 1-(2-Mpropylaminoäthyl)-9-äthylsulfinyl-5,6-dihydro-6-(m-nitropheiiyl)-4H-s-triazolo/~4>3~£7/~~1
,^b^^^odiaaepjii
mit Diäthylazodicarboxylat oxydiert, wobei man die Titelverbindung
erhält.
Beispiel 33
1 - (2-Dime thylaminoäthyl) -7-br ora-e-diäthylamino-ö- (m-cyanphenyl) ·
4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~~1 ,^benzoöiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension von
1-(2-Dimethylaminoäthyl)-7-brom-8-diäthylamino-5,6-dihydro-6-(m-cyanphenyl)-4H-s-triazolo/*~4,3-a7/""i
,4_7benzodiazepin mit Diäthylazoüicarboxyla.t oxydiert, wobei man die i*itelverbindung
erhält.
Beispiel 34
1 -(2~Diäthylaminoäthyl)-4-prop3rl~8-br oin-6- (o-bromphenyl) -4H-s-triazolo/~4,3-a7/~"i
,47benzodiazepin«
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Uach der Vorschrift von Beispiel 24 wird eine Suspension
"von 1 -(2-l)iäthylftininoäthyl)-^-propyl~8-b.roni-5,6-dihydro-6-(o-"broiap}icnyl)-4H"ö-triasoloj/r'4,3-a7/"~1
,4_7benzodiazepin mit jJiätiiylazoäicarboxylat oxydiert, wobei man die '^itelverbindung
erhält.
Analog der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 12 können andere
6-Phenyl-4H-s-tri£ii5olo/"~4,>-§7Ζ~Ί,47benzodia2epin-"l -acetamide
von Aminen wie Ammoniak, Dialkylaminen, Piperidin, Pyrrolidin,
Morpholin oder Hexamethylenimin hergestellt werden, indem man ein Ausgangsmaterial der formel I mit Ammoniak,
einem Dialkylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin umsetzte So erhältliehe Verbindungen sind
z.B. . .
K,K-Dipropyl-1o-chlor-6-(m-isopropylphenyl)-4H-s-triazolo-/*~4,3-a/Z""i
,4_7benzodiazepin-1-acetamid; NjN-Diisopropj^l-S-dipropjrlamino-o-ip-dipropylaminophenyl)-4H-s-triazolo/~4i3-a7/f"i,j47benzodiazepin-1-acetamid;
triasolc/""4,3—s.7/~1,47bensoaiasepin-1 -acetamid;
II, N-Dimethyl-7-äthylsulfony 1-6-(o-cyanphenyl)-4H-S^
/""4,3-a7/"*1 ,^bensodiazepin-i-acetamid;
N,N-Pentamethylen-4-propyl-6-(m-methylthi οphenyl)-4H-striazolo/~"4,3-a7/""i
,^benzodiazepin-i-acetamid;
NjN-Tetramethylen-io-fluor-Y-chlor-ö-Cp-trifluormethylphenyl)-4ri-s-triazolo/""4,3-a//
1,4,/benzoäiazepin-1-acetamid; N, N-Hexaine thylen-7,9-diäthoxy-6- (m-äthoxyphenyl) -4H~s-triazolo/~4,
3~a7/~"i ,^benzodiaze-pin-i-acetamid;
N, E-Diäthyl-7-pr opj^lthio- 6- (m-chlorpnenyl) ^H-s-triazolo
/~~4,3-a7,/"~1 j 4_7benzodiazepin-1 -acetamid;
Ii tK-l)inieth3rl-ö-diEiethylarüino-6- (p-f luorphenyl )-4H-s-triazolo-/""4»3-a7/—
1 ,^/benzodiazepin-i-acetamid;
4-/"/"4-Propyl-6- (o-f luorphenyl) -4Ii-c-triazolo/~*4,3-a7/"~1,47-benzodiasepin-1
-yl^J-acetylJ-morpholin;
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4-Kcthyl~7,1 o-dichlor-fc-(m-isopropoxy phenyl )~4H-o~t riassolo-
£~4,3-a7/~1 ,j[7benKOdiazepin»1 -acetamid;
N,N-f.retramethylen-9-d:! propy!amino-G-(w-propylthiophenyl)-4Ii-s-triazolo/~4,3-f;7/~1
,4.7^CIiZOc!.iazepin-1 -acetamid;
N, N-Diäthyl-7-dii w opropylamino-6- (p-dipropylaininophenyl) 4H-s-tria.aolo/"~4
f i-a7/~1,4,7"böiizodiazepin-1 -accitanid;
N,N-Mpropyl-8-chlor-6~(3',4~dimethylpheriyl)-4n-s-triazolo~
/""4, 3-a7/~~1 ,^"berisoaiazcpin-i-acctfjuid;
4~£~£~0>-(2-Hethy 1-4 -me Lhoxyphersyl)-4H-ö~triazoloi/~4,3-a7-/""1
,^/"benir.odiazepin-i-ylZ-acetylTinorpholin; und dgl.
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 können ferner auch andere K,N-Dia1lryl-6-phenyl*-4H-s-triia.zoloi(/""4,3-a7/,*~1 ,£7t>enzodi
1-acetamide oder die Pyrrolidin-, Piperidin-, 4-I-iorpholin-
oder rIexamethyleninin~Analo£:a mit J^c-ran in tetrahydrofuran
reduziert v/erden, wobei man v/eitere 1-(2-Aminoäthyl)-substi
tuierte Verbindungen der ^ormel III erhält, z.B.
1-(2-.Oitithy3aiji.i.noäthyl)-1o-chlor-5,6-dihydro-6-(rn-isopropyl
plienyl)—ii-H-s-triazolo/""4,3-a7/~1,47"beli2odiazepin;
1-(2-Dipropylaminoäthyl)-9-dipropylarnino-5, 6-dihydro-6-(p-dij)ropylaminophenyl)-4n-s~triazolo_i/"~4,3-a7i/~1,47benzodiazepin;
1-(2-I)iineth3'-laminoäthyl)-8-methylsVilfinyl-5,6-äihydro-6-(o-nitrop.'.enyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~'i
,47t>enzodiazepin; 1 - (2-i'iorpholinoätiiyl) -7-äthylsulf onyi-5,6-diliy dro-6- (o-cyan
phonyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i ,^/tOnzodiazepin;
1-(2~PiperidinoLthyl)-4-propyl-5,C-dihydro-6-(ra-methylthiophenyl)-4H-G-triazoloJ/"~4,3-a7/~1,4_7benzodiazepin;
1-(2-Hexa.raethylenininoäthyl)-1o-fluor-7-chlo:·:- ^6-dihydro-6
(p-trif luorcethylphGnyl)-4H-s-triazolo/~4,3-&ΐ7/*~1 »4.7-benzodiazepin;
1-(2-Pyrrolidinoäthyl)-7,9-diäthoxy-5,D-dihydro-6-(m-äthoxy
phenyl)-4H-ß-triazolo/""4,3-a7/"~1,4_7"benzodiazepin;
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1-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-propylthio-5,6-dJ .hydro-6-(m-
1-(2-Diprppylaminoäthyl)-4-propyl-5,6-dih3/-dro-6-~(o-il"aorphenyl)-4H-ü-triazolo_/_""4,3-a;7i/,""i,47beri!3odiazepin;
1~(2-I)ii3opropylaminoäthyl)-4-äthyl-5,6-dihy-dro~6-(o-äth-ylthiophenyl)-4H-s-*triazolo</~"4i3-a7/""i
,47benzoä.iazepinj
1-(2-Diäthylaminoäthyl)-4~methyl-7,1o-dichlor-5,6-dihydro-6~(m~isopiOpozyplienyl)-4H-s-triazolo^~4,3-a7J/f~1,4,7"bensodiaaepin;
-j _(2-üiäth3'-laiiiinoäthyl)~9--dipropylaniino~5 >
6-dihydro-6-(rii-propylthiophenyl)-4H'-s-triazoloi/>'~4,3-a7/'~1,47t>enzodi-
atepin;
1 - (2-I'iorpholirioäthyl )-7-diisopropylamirxo-5,6-diliydro-6-(p-dipropylaminophenyl)-4H-s~triazolo^~<4,3-a7/""i
,47benzoaiazepin;
1-(2-Piperidinoäthyl)-8-chlor-5,6-dihydro-6-(3,4-dimethylphenj'-l)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/""i,47^enzoäiazepin;
1-(2-Piperidinoäthyl)-b,6-dihydro-6-(2-methyl-4methoxyphenyl)·
4H-s-triazolo/"~4,3-a7</""i ,4_7t>enzodiazepin;
1-(2-Pyrrolidinoäthyl)-8-methylthio-5,6-dihydro-6-phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/"~1
,^"benzodiazepin;
1 - (2-Pyrrolid inoäthyl) -8-methoxy-5,6-dihydro-6-pheiiyl-4H-striazoloJ/""4,3-a7/~'i
,4_7tenzodiazepin und dgl.
Perner können nach der Vorschrift von Beispiel 24 andere 1 -(2-AmiiiüäLhyl)- und 1 -(2-substit.-Aminoäthyl)-5,6-dihyaro-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47"benzodiazepine
(III) oxydiert werden unter Bildung der entsprechenden 1-(2-Aminoäthyl)-
und 1-(2-suTDstit.-Aminoäthyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-/~*4,3-a7/""i
,4,7"benzodiazepine der formel IV, unter anderen:
1-(2-Diäthylaminoäthyl)-1o-chlor-6-(m-isopropylphenyl)-4H-sti"iazolo/~~4,3-a7,/~1,4_7henzodiazepin;
1-(2-OiiJi-upylaminoäthyl)-9-dipropylaraino-6-(p-dipropylaminophenyl)-4H-s-triazolo/~"4,3-a7Z""i
,4,
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1 - (2-Mine thylaminoätlryl) -S-methylsulf inyl-6- (o-nitrophenyl) -4H-s-triazolo/™4,3-a7Z""i
,4/benzodiaaepin;
1 - (2-iuorpholinoathyi) -7-äthylßulfonyl-6- (o-cyanphenyl) -4ri-s~
triazolo^~4,3-a7/~~1,47benzodiazei)in;
1-(2-Piperidinoäthyl)~4-propyl-6-(ra-methylthiophenyl)-4H-ötriaaolo/~4,3-a7Z"i
,47benzodiazepin; 1-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-1o-fluor-7-chlor--6~(i)-trifluor-
1 - (2-Pyrr olidinoäthyl) -7,9-diäthoxy-6- (ia-äthoxyphenyl) -4H-s-triazolo/""4,3-a7j/"i
,47benzodiazepin; 1-(2-Diisopropylarainoätliyl)-4-äthyl~6-(o-äthylthiophenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47"benzodiazepin;
1 - (2-üiäthylaniiiioäthyl )-4-methyl-7,1 o-dichlor-6-(m-isopropoxyphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47t>eiizodiazepin;
1-(2-Uiäthylaminoäthyl)-9-dipropylamino-6-(m-pi"opylthiop?ienyl)
4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1,4,7^en2',odiazepin;
1-(2-IIorpholinoäthyl)-7-diisopropylamino-6-(p-dipropylaminophenyl)
-4H-s-t-riasolo^""4V 3-a7/""i, 47^enzO!3iazepin;
1 - (2-Piperidinoäxh.yl )-8-chlor-6- ( 5,4-diciethyl phenyl) -4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1,4_7benzoäiazepin;
1 - (2-Pyi>i>olidinoäthyl) -6- (2-rae thyl-4-methoxyphenyl) -4H-striazoloJ(/'~4,3-a7i/~"i
,4,7benzodiazepin; 1-(2-Pyrrolidinoäthyl)-8-Eiethylthio-6-phenyl-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/""i
,4.7benzodiazepin;
1-(2-Pyrrolidinoäthyl)-8-raethoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo-/""4,3-a7/"*1,4.7t»enzodiazepin;
und dgl.
Die pharniakologiseh zulässigen Säureadditionssalze der
Verbindungen der ^ormel V können nach konventionellen Verfahren
hergestellt und isoliert v/erden, "beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der formel V mit der betreffenden
pharmakologiseh zulässigen Säure. Zu derartigen Säuren gehören die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Weinsäure, Milchsäiire, Zitronensäure, Apfelsäure,
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Laleinoäure, Hethanculxonsäure f Beiiüolsulfonsäure, Cyclonexannuli'onsauren
und dgl. Die TJrnsetEUii^ ei'fol^t zweckmäßig
in einem organischen Lösungsmittel, z.B. ktliex, Dioxan oder
Tetraliydroi'uraii, und die Salze werden durch Abdampfen des
Lösungsmittels erhalten.
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