DE2403808A1

DE2403808A1 - Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf amino- oder 1-substituierten aminomethyl eckige klammer zu -6-phenyl4h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepinen

Info

Publication number: DE2403808A1
Application number: DE2403808A
Authority: DE
Inventors: Martin Gall; Jun Jackson Boling Hester
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-02-14
Filing date: 1974-01-26
Publication date: 1974-08-22
Also published as: CA1020940A; FR2217019A1; FR2217019B1; GB1421086A; US3842090A; JPS49102697A; CH599213A5; NL7401171A; CH601302A5; BE811026A

Description

2403808 Rechtsanwälte 25. Jan. 1974

DR. JUR. DlPL-CHEAl WALTER BEIt ALFRED HOEPPENER"
DR. JUR. DIPL.-CHEM. H.-j. WOLFI? DR JUR. HANS CHk. BEIL

Unsere Mr. 19 067 . Pr/br

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von l-^/Amino- oder l~substituierten Aminomethyl7^6-phenyl-MH~s-triazolo^,3-a7-/_1 ,j^/benzodiazepinen.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-ZÄmino- oder 1-substituierten Aminomethyl7-6-phenyl-4H-s-triazolo£¥,3-a7/T,47benzodiazepinen.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich folgendermaßen · erläutern:

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HOC

XCH

N-CH₂

^N-CH₂

A0983A/108A

-I₁-

•worin X ein Chlor- oder Bromatom, R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R" einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder

R¹

zusammen einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methyl- oder ^-Phenylpiperazinorest bedeuten und worin die Ringe A und B nicht-substituiert oder durch 1 oder 2 Substituenten, wie Halogen, Mitro, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alky!sulfonyl, Alkanoylamino mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkanoylrest oder Dialkylamino, worin der Alkylrest vorstehende Bedeutung hat, substituiert sind.

Falls eine 1-nichtsubstituierte Aminoverbindung gewünscht wird (R' = R" M Wasserstoff), muß die Synthesemethode etwas modifiziert werden. Sie kann folgendermaßen erläutert werden:

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XCH₂

Viii

H₂N-NH₂-H₂O

IX

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worin X, A und B vorstehende Bedeutung haben.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man

1. eine Verbindung der Formel I mit Formaldehyd bei bis 150 C unter Erzielung einer Verbindung der Formel II behandelt;

2. II mit Phthalimid, Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat zwischen 2-36 Stunden bei 0 bis 40°C unter Erzielung der entsprechenden Verbindung der Formel III behandelt;

3. III mit Formaldehyd bei loo bis 15o°C unter Erzielung einer Verbindung der Formel IV behandelt;

4. IV mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid unter Erzielung des Produktes Y behandelt;

5. V mit einem primären oder sekundären Amin, wie Monoalkyl- oder Dialkylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 4-Methyl- und 4-Phenylpiperazin oder Morpholin, unte~r Erzielung der entsprechenden Verbindung VI behandelt und

6. VI mit Hydrazin unter Erzielung der Verbindung VII behandelt.

Falls ein nichtsubstituiertes Amin gewünscht wird, wird Verbindung V mit Ammoniak behandelt, wobei man Verbindung VIII erhält,und VIII wird mit Hydrazin unter Erzielung der 1-Aminomethylverbindung IX behandelt.

Diese Methode liefert folglich Verbindungen der Formel X

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_ η

R-

R¹ »

.N-CH

R¹ und R" ein Wasser st off atom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder

N-*

R"

zusammen einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, ^-Methyl- oder 4-Phenylpiperazinorest bedeuten und die Ringe A und B nichtsubstituiert oder durch 1 oder Substituenten, wie Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy,Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino, worin der Alkanoylrest 1 bis 3 C-Atome aufweist, und Dialkylamino, worin der Alkylrest 1 bis C-Atome aufweist, substituiert sein können.

Zu den Niederalkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen gehören Methyl, fithyl, Propyl und Isopropyl.

Die Kohlenstoffkette von Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Dialkylamino wird als Miederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen definiert.

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Demnach kann Alkoxy * Methoxy, Xthoxy, Propoxy und Isopropoxy sein; Alkylthio kann Methylthio, Sthylthio, Propylthio und Isopropylthio sein; Alkylsulfinyl kann Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl und Isopropylsulfinyl sein; Dialkylainino kann Dimethylamine», Di-ethylamine, Dipropylamino und Dixsopropylamino sein.

Die Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 3 C-Atomen bestehen aus

I?

Formamido (-MH-C-H)₃ Acetamido und Propionamido.

Die Verbindungen der Formeln YII und IX einschließlich ihrer Säureadditxonssalze besitzen sedative, Tranquilizer- und antidepressive Wirkung in Säugetieren, einschließlich Menschen und Vögeln.

Die sedativen Wirkungen von beispielsweise 8-Chlor-l- ^Tdimethylamino)-methyl7-6-phenyl-4H-3-triazolo/^IT,3-a7/T,^7-benzodiazepin werden durch folgende Tests bei Mäusen gezeigt:

Kamin-Test: /Med.Exp. _4, 145 (196I)J

Die wirksame intraperitoneale Dosis für 50% der getesteten Mäuse (ED ₀) beträgt 2,3 mg/kg. Der Test bestimmt die Fähigkeit von Mäusen,innerhalb von 30 Sekunden auf einem vertikalen Glaszylinder nach oben heraufzukriechen. Bei der wirksamen Dosis gelangt dies 50 % der Mäuse nicht.

Schalen-Test:

Unbehandelte Mäuse kletterten aus ^Üetri-Schalen von 10 cm Durchmesser und 5 cm Höhe, welche teilweise in Holzwolle

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oder Holzspäne eingebettet waren, innerhalb einer sehr kurzen Zeit heraus. Mäuse, die in den Petri-Schalen während mehr als 3 Minuten verblieben, zeigten Tranquilizerwirkung. ED₁-Q zeigt die Dosis der Testverbindung an, bei welcher •50 % der Mäuse in den Petri-Schalen verblieben. Bei intraperitonealer Verabreichung war die ED₁.-. in diesem Test 0,28 mg/kg.

Podest-Test:

Die unbehandelten Mäuse verließen das Podest in weniger als 1 Minute, um auf den Boden des Standardmausekäfigs zurückzuklettern. Mäuse, die unter Tranquilizerwirkung standen, blieben auf dem Podest länger als 1 Minute. Bei intraperitonealer Verabreichung betrug die ED,_₀ 0,8 mg/kg.

Nikotinantagonismus-Test:

Eine Gruppe von 6 Mäusen wurde mit der Testverbindung 8-Chlor-l-/Tdimethylamino)methyl7-6-phenyl-4H-s-triazolo- _/^T,3-a/_/T,4/benzodiazepin injiziert. 30 Minuten später wurden die Mäuse einschließlich der Kontrollmäuse (unbehandelt) mit 2 mg/kg Mikotinsalicylat injiziert. Die Kontrollmäuse zeigten übersti'mmulierung, d.h.

(1) es traten durchlaufende Konvulsionen auf, die

(2) von tonischen Streckanfällen und schließlich

(3) vom Tod gefolgt wurden^Eine intraperitoneal verabreichte Dosis von 0,11 mg/kg der Testverbindung schützte 50 % der Tiere gegen (3).

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Antagonismus gegenüber Strychnin (als Sulfat):

Die ED^_n-DoSiS von 8-Chlor-l-/Tdimethylamino)methyl7-6- . phenyl-4H-s-triazolo/¥,3-a77l,47benzodiazepin betrug 50 mg/kg bei oraler Verabreichung an Mäuse. Der Test bestand darin, daß man an Gruppen von 6 Mäusen die Testverbindung oral verabreichte und 30 Minuten später 3 mg/kg St^rchninsulfat intraperitoneal verabreichte. Die Überlebenden nach 4 Stunden spiegeln die Wirksamkeit der Verbindung als Muskelrelaxant und antispasmojisches Mittel wieder. Eine Dosis von 3 mg/kg Strychninsulfat ist routinemäßig für alle Kontrollmäuse tödliche Nachstehende Verbindungen besitzen (bei intraperitonealer Injektion) die in nachstehender Tabelle I gezeigten ED -Werte.

Tabelle I

Verbindung ' ^EDS0^ ^ⁿ

K Sch P Ni

8-Chlor-l-/"Tdimethylamino)-

methyl7-6-To-chl£rphenyl)-4H-s-

triazolo/*f,3-a7/T,47benzo-

diazepin 0,2 0,36 0,36 0,63

1-/I)imethylamino )methyl7-6- (o-

chTorphenyl)-4H-s-triazolo-

/¥,3-a//l,£7benzodiazepin 0,35 0,8 22 0,15

8-Chlor-l-/Tdiäthylamino)-methyl7-6-To-chlorpheny1)-kH-s-triazolo/if, 3-a7Vl ,£7-benzodiazepin "" " 0,63 0,11 0,4 0,08

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_ 1 "I —

Die Verbindungen der Formel X und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und N-oxide besitzen antidepressive Wirksamkeit und sind daher zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren und Vögeln geeignet.

Die Hauptfunktion von Antidepressiva besteht darin, unter Depressionen leidende Individien zur normalen Punktion zurückzuführen. Dies sollte sorgfältig von psychischen Stimulantien, wie die Amphetamine, unterschieden v/erden, die überstimmulierung beim normalen Individien- produzieren.

Es wurden und v/erden viele verschiedene Methoden zur Bestimmung der antidepressiven Wirkung angewandt. Im allgemeinen umfassen diese Methoden Antagonismus gegenüber einem Depressivuia,\iie Reserpin oder Tetrabenazin, oder eine synergistische Erhöhung der Toxizität'bestimmter Verbindungen (z.B. Yohimbin oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin) und Vergleich der Drogenwirkung der neuen Verbindung mit anderen bekannten Antidepressiva^ Ein Einzeltest allein kann nicht bestimmen, ob eine neue Verbindung ein Antidepressivum ist oder nicht, jedoch das Profil, das durch verschiedene Tests ermittelt wird, dient als Machweis der antidepressiven Wirkung, falls eine solche vorhanden ist.

Eine Anzahl solcher Tests wird im Nachstehenden beschrieben.

Hypothermika-Tests mit Oxotremorin: _/T-(4-Pyrrolidino-2~ butynyl)-2-pyrrolidinon/.

Oxotremorin (sowie auch Apomorphin und Tetrabenazin) produzieren hypothermische Empfindlichkeit bei Mäusen.

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Diese Empfindlichkeit wird durch anticholinergische und antidepressive Mittel, wie Atropin bzw. Imipramin, blockiert.

Oxotremorin produziert eine sehr ausgeprägte Hypothermia.

Bei einer Dosis von 0,6 mg/kg wird die Körpertemperatur der Maus um etwa 7,3°C herabgesetzt (wenn die Maus bei Raumtemperatur gehalten wird)-. Dieser Temperaturabfall wird durch Antidepressiva, wie beispielsweise Desipramin, Imipramin, Doxepin und andere, antagonisiert, wie aus Tabelle II ersichtlich ist.

Tabelle II

Dosis Absoprtion Veränderung der Körpertemperatur mg/kg Zeit(Min.) gegenüber dem Kontrolltier nach i.p. · Minuten

	0,6	30	15	30	60	90
Oxotre morin (Kon trolle)	25	30	- 3,2	-6,5	"7,4	-4,9
Desipra min	25	30	-2,0	-2,0	-2,3	-2,0
Imipra min	25	30	-0,2	-1,8	-3,1	-3,5
Iprindol	25	30	-3,5	-6,6	-7,2	-6,7
Doxepin	25	30	"1,3	-4,0	"6,1	-6,9
Amitrip- tylin	5	30	+0,4	-1,3	-3,0	-3,8
Ampheta- min	3	-0,8	-2,4	-2,5	-1,2
Atropin		+0,3	-0,3	-0,4	-0,1

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Die erfindungsgemäßen "Verbindungen wurden wie folgt getestet: 4 männliche Mäuse mit einem Gewicht von 18 - 22 g (Stamm CF=Carworth Farms) wurden mit 1 mg Oxotremorin intraperitoneal injiziert."Das Herabsetzen der Körpertemperatur wurde rektal mit einem elektronischen Thermometer vor und 30 Minuten nach Verabreichung des Medikaments gemessen. Nach Verabreichung des Medikaments wurde die Maus in einem Käfig bei 19°C gehalten. Eine Differenz von 4°C zwischen Kontrollmaus (Oxotremorin allein) und der behandelten Maus (Oxotremorin und Testverbindung) galt als Anzeichen für antagonistische Wirkung der- Testverbindung.

Die Testergebnisse werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben:

Die EDj-Q ist die Dosis der Test verbindung, bei der die Hälfte der Mäuse eine Temperatur von mindestens 4°C höher als die der Kontrollmäuse aufweist.

Tabelle III

Verbindungen ' ■ ED,_₀ (mg/kg)

8-Chlor-l-/jfrimethylamino)m£thyl7-6-

phenyl-4H-s-triazolo/7,3-a//l ,][7-

benzodiazepin "~ 5»3

8-Chlor-l-/p'iäthylamino')methyl7-6-phenyl-

4H-s-triazolo_>/?,3-a77l,||7benzö"diazepin 50

Iprindol >5O

Imipramin 5>3

Doxepin . 1^*9

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Potenzierung- der Yohimbinaggregationstoxizität:

Die LDfT₀ von Yohimbinhydrochlorid bei Mäusen beträgt *i5 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. Die Verabreichung von 30 mg/kg von Yohimbinhydrochlorid war nicht tödlich. Wenn ein Antidepressiva vor dem Yohimbinhydrochlorid (30 mg) verabreicht wird, wird die Lethalität von Yohimbinhydrochlorid erhöht.

IO männliche CP-Mäuse mit einem Gewicht von l8 - 22 g wurden mit dem Antidepressiva injiziert und 30 Minuten später mit 30 mg Yohimbinhydrochlorid (YCl) in einer Salzlösung. Mach 2 Stunden wurde der LD-^-Wert bestimmt« Es wurde keine Maus oder nur eine Maus durch 30 mg YCl getötet. Wenn YCl in Gegemvart eines Antidepressiva verabreicht wird, wird ein Ansteigen der Toxizität von YCl beobachtet. Die EDj.-.-Werte der neuen Verbindung und eines Standardmedikaments, die den Tod von 50 % der Mäuse verursachen, werden in Tabelle IV wiedergegeben:

Tabelle IV

/YCl7 (30 mg) Kontrolle

/YCl7 und 8-Chlor-l-/Tdimethylamino)-m£thyl7-6-phenyl-i{H-s-triazolo/¥,3-a7-/Ι,ή/benzodiazepin "~

/?Cl7 und 8-Chlor-l-/Tdiäthylamino)-m£thyl7-6-phenyl-4H-s"-triazolo/¥,3"-a7-/^l,j{7b"enzodiazepin ~"

/YC1.7 und Iprindol /yci7 und Imipramin /Yci7 und Doxepin

(mg/kg)

kein Todesfall 12,5

1*2

20

17,7

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Potenzierung des Apomorphin-Nagens:

Einer Gruppe von M Mäusen (männlich, CP", 18 - 22 g) wurde die Testverbindung intraperitoneal 1 Stunde vor der subkutanen Injektion von 10 mg/kg Apomorphinhydrochlorid verabreicht. Die Mäuee wurden dann in eine Plastikschachtel getan (15,2 χ 28-χ 12,7 cm), deren Boden mit einem saugfähigen Papier mit einer Cellophanrücksexte ausgekleidet war. Der Grad der Beschädigung des Papieres nach Ablauf von 30 Minuten wurde mit 0 bis ¹J bewertet. Die Noten 3 und 4 zeigen an, daß die Verbindung in diesem Test ein Potentiator von Apomorphin ist (ED™). Die Ergebnisse werden in Tabelle V wiedergegeben.

Tabelle V

Verbindung ^ED50

8-Chlor-l-_/Xdimethylamino)methv_l7-

6-phenyl-MH-s-traizolo/Tf, 3-a7/l, 4.7-

benzodiazepin "~ · 5,3

8-Chlor-l-/Jdiäthylamino)methyl7-6-

phenyl-^H-s-triazolo/^-^j^ljjJTbenzo-

diazepin ~" 14,9

Iprindol > 50

Imipramin 17,7

Doxepin 17,7

Die LD__-Werte für diese Verbindungen bei Mäusen werden in Tabelle VI wiedergegeben.

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Tabelle VI

Verbindung

LD₅₀ (mg/kg)

8-Chlor-l-/Jdimethylamino)methyl/-6-

phenyl-4H-s-triazolo/7,3-a7/T,47-

benzodiazepin

8-Chlor-l-/Jdiäthylamino)m£thyl7~6-phenyl-JJH-s-triazolo/?, 3-a//l ,J7-benzodiazepin ""

Iprindol

Imipramin

Doxepin

476

>1OO 450 178 126

Die ED,-» und LD_ -Werte der neuen Verbindungen halten somit einen günstigen Vergleich gegenüber handelsüblichen Antidepressiva aus.

Wie aus Tabelle VII ersichtlich ist, sind noch weitere Verbindungen der Formel IV Antidepressiva:

Tabelle VII

Oxo

8-Chlor-l- (aminomethyIL) -6-phenyl-4H-s-triazolo/4"₉3-a//_l, 47-benzodiazepin *~

8-Chlor-l-/Tdimethylamino)-methyl7-6-To-chlorphenyl) -4H-s-triazolo/4",3-a.7/l,4^/benzodiazepin

l-_/TDimethylainino)methyl7-6-(o-chl£r£heriyl)-4H-s-trTazolo- /Ji, 3-a/_/l, 4^/benzodiazepin

>30

30

Ap

35,4 29,7 2,6

>30

LD

MOO

17,8 >100

>100

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YO = Yohimbin-Test
Oxo = Oxotremorin-Test
Ap = Apomorphin-Test

Zu den erfindungsgemäß vorgesehenen pharmazeutischen Formen gehören pharmazeutische Präparate, die für orale, parenterale und rektale Anwendung geeignet sind, d.h. Tabletten, Pulverpakete, Kapseln, Dragees, Arzneikapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougies und ähnliche Anwendungsformen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, wie z.B. Kohlenhydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calcxumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und ähnliche können als Trägerstoffe oder zur Überzugsherstellung verwendet werden. Wasser oder öle, beispielsweise Kokosnußöl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsamenöl und Erdnußöl, können zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs verwendet werden. Süß-, Färb- und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische hergestellt werden, unter Anwendung von Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl und ähnlichen.

Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel X in Dosierungen von 0,02 mg bis 1 mg/kg bei oralen oder injizierbaren Präparaten, wie oben beschrieben, angewandt werden, um tensorische- und Angsteffekte bei Säugetieren · und Vögeln zu mildern, wie sie z.B. auftreten, wenn Tiere transportiert werden.

Andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln II, III und IV können hergestellt werden, wie z.B. Siliciumfluorwasserstoffsäureadditionssalze, die geeignete

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iaottenfestmachende Verbindungen sind, oder Trichloracetate, die als Herbizide anwendbar sind gegen Johnson Gras, Bermuda-Gras, Gilb-Pennich, gründer Pennich und Quecke.

Die Ausgangsverbindungen für die Erfindung lassen sich nach dem von M.E. Derieg et al, J. Heterocyclic Chemistry, 8, l8l (1971) beschriebenen Verfahren oder nach dem in der US-PS 3 709 898 gezeigten Verfahren herstellen.

Zu den so erhaltenen Ausgangsverbindungen gehören:

2 *,5-DiChIOr^-Tl-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon;

2' -Chlor-^-ZJ- (hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon;

2' -Chlor-5-nitr O-2-/J- (hydroxyme thy 1) -4H-1,2,4-triazol-4-ylTbenzophenon,

2 ·,6'-Difluor-5-chlor-2-^J-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon;

2' -Chlor-5-methylthio-2-/^3- (hydroxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon;

3,5-Dieyano-2^!-chlor-2-/J-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-^-ylTbenzophenon;

2',4'-Dimethy1-2¹-brom-2-/J-(Hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon;

5-Brom-3' -f luor-2- ß- (hydroxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-ylTbenzophenon;

5-Fluor-4^! -methoxy-2- ß- (hydroxymethyl) -4H-1,2,4-triazol- ^-ylTbenzophenon;

6-Methylsulfonyl-4-nitro-2-^3-(hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-ii-ylTbenzophenon;

4-Äthylsulfinyl-4-propyl-2-/3-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-tri azol-4-yl7benzophenon;

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3-Diäthylamino-3-isopropy1-2-/5-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon;

2·,4'-Di(trifluormethy1)-2-/3-(hydroxymethy1)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon;

4'-Acetamido-5-prppoxy-2-/5-(hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triäzol-4-yl7benzophenon;

4-Äthyl-4'-nitro-2-/J-(hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylTbenzophenon.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein ausgewähltes 2-Triazolobenzophenon Verbindung I mit Formaldehyd 3 bis 18 Stunden bei 100 bis 150⁰C behandelt. Das verwendete Formaldehyd kann entweder in wäßriger Lösung vorliegen, wobei dann ein geschlossenes Gefäß erforderlich ist oder es kann als Paraformaldehyd in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Xylole oder Sthylbenzol, vorliegen. Das Produkt II, ein 2-/3-(Hydroxymethyl)-'4H-l,2,¹}-triazol-4-yl7-benzophenon,wird gewonnen und durch übliche Maßnahmen, wie Chromatographie und Kristallisation gereinigt.

Verbindung II in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran wird dann mit Phthalimid, Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat 2 bis 36 Stunden lang bei einer Temperatur von 0 bis 40°C behandelt. Das dabei entstehende Produkt III wird durch Einengung der Reaktionslösung, Extraktion oder Chromatographie gewonnen.

Verbindung III wird dann mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd,wie in der Reaktion mit Verbindung I beschrieben, behandelt, wobei man das entsprechende 2~/ß-(Hydroxymethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,A-triazol-^-ylTbenzophenon IV erhält.

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Verbindung IV wird in das Ealomethy!derivat umgewandelt mit beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphortribromid. Die Chlorverbindung IV kann außerdem auf übliche Weise in die Jodverbindung umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung der Chlorverbindung mit Natriumiodid in Aceton bei 25 bis 56⁰C 2 bis 8 Stunden lang. Wenn Thionylchlorid verwendet wird, ist kein Lösungsmittel erforderlich, wenn jedoch Phosphortribromid verwendet wird, wird im allgemeinen ein Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylendichlorid, verwendet. Die Reaktion mit Thionylchlorid wird vorzugsweise zwischen 50 bis 79 C 1 bis 3 Stunden lang durchgeführt, während die Reaktion mit Phosphortribromid 1 bis 6 Stunden lang bei 0 - 25°C durchgeführt wird. Das Produkt V, ein 2-_/5"-(Halomethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon wird gewonnen und durch übliche Methoden gereinigt, wie beispielsweise Extraktion, Chromatographie oder Kristallisation.

Die halogenierten Verbindungen werden dann mit einem primären oder sekundären Amin, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Dipropylamin, Dimethylamin, Diäthylamin oder einem cyclischen Amin, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder 4-Methyl- oder 4-Phenylpiperazin,bei Temperaturen zwischen 0 und 4O°C in Lösungsmitteln, wie Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, behandelt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Natrium- oder Kaliumiodid unterstützt. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Reaktion bei niedrigen Temperaturen, z.B. O bis 5°C, 5 bis 20 Minuten lang durchgeführt,und danach läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und hält es bei dieser Temperatur etwa 2 bis 24 Stunden. Das Produkt VI

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wird gewonnen und durch übliche Methoden, wie beispielsweise Extraktion, Verdampfung, Chromatographie oder Kristallisation, gereinigt.

Verbindung VI wird dann mit Hydrazin in einem Niederalkanol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, 1-Propanol oder 2-Propanol, unter Bildung der Verbindung VII erwärmt. Die Verbindungen VII werden gewonnen und durch übliche Methoden,wie Extraktion,Chromatographie oder Kristallisation, gereinigt.

Wenn eine nichtsubstituierte Verbindung, wie eine Verbindung der Formel IX, gewünscht wird, wird die Verbindung der Formel V mit Ammoniak behandelt unter Bildung der Verbindung VIII.und VIII wird mit Hydrazin unter Bildung der Verbindung IX behandelt.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

5-Chlor-2-/3- (hydroxymethy 1) -4H-1,2, iJ-triäzol-lJ-y lT-benzophenon

Ein gerührtes Gemisch aus 0,01 Mol 5-Chlor-2-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon /M.E. Derieg, R.!.Fryer und S.S. Hillery, J. Heterocyclic Chem. 8, 181 (197117, 0,33 g Paraformaldehyd und 100 ml Xylol wurde 7 Stunden lang unter Stickstoff in einem auf 125°C gehaltenen Bad erwärmt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel (150 g) mit ~b% Methanol/97^ Chloroform chromatographiert. Das dabei erhaltene Produkt wurde aus Ä'thanol/Ä'thy lace tat kristallisiert, wobei sich

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5-Chlor-2-/3-(hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yJL7-benzophenon bildete.

Beispiel 2

_-5-Chlor-2-/5-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-trIazol-4-yi7-benzophenon

Ein gerührtes Gemisch aus 0,002 Mol 5-Ghlor-2-/3-(hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon_a 0,324 g (0,0022 Mol) Phthalimid, 0,576 g (0,Q022Mol) Triphenylphosphin und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff mit 0,383 g (0,0022 Mol) Diäthylazodicarboxylat behandelt und 23 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 75 g Silicagel mit 1,555 Methanol und 98,5 % Chloroform chromatographiert, wobei lOml-Fraktionen gesammelt wurden. Das Produkt wurde aus Methanol/Ä'thylacetat unter Bildung von 5-Chlor-2-/3-(phthalimidomethyl)-4K-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon kristallisiert.

Wahlweise kann 5-Chlor-2-/3-(phthalimidometiiyl)-4H-l,2_J4-triazol~4-yl7benzophenon nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 3

5-Chlor-2-/^3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2 ^- benzophenon

Eine Lösung von 1,00 mMol 5-Chlor-2-/3-(hydroxymethyl)-4H-l₃2,4-triazol-4-yl7benzophenon in 5,0 ml Methylenehlorid wurde in einem Eisbad auf O⁰C gekühlt. Es wurden 0,150 g (1,5 mMol) Triäthylamin zugesetzt und die Lösung 5 Minuten lang bei 0°C gerührt. 0,106 ml (1,3 mMol) Methansulfonyl-

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chlorid wurden vorsichtig und tropfenweise binnen ¹J Minuten zugesetztjund die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde auf Eis abgeschreckt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbiearbonatlösung extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Das •dabei entstehende öl, gelöst in k,0 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran, wurde bei 0⁰C mit 0,332 g (2,0 mMol) Kaliumiodid und anschließend 0,37 g (2,0 mMol) Kaliumphthalimid behandelt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 0⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in einer wäßrigen 5#igen Natriumhydroxidlösung abgeschreckt und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum unter Bildung von 5-Chlor-2-/5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon eingeengt;

Beispiel 4

5-Chlor-2-/5"-(hydroxymethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2, ^-triazol-Ji-ylVbenzophenon

Ein gerührtes Gemisch aus 0,01 Mol 5-Chlor-2-/J-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon, 3 g Paraformaldehyd und 100 ml Xylol wurde unter Stickstoff 7 Stunden lang in einem auf 125°C gehaltenen Bad erwärmt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an 150 g Silicagel mit 3% Methanol/97^ Chloroform chromatographiert. Das dabei erhaltene Produkt wurde aus Äthanol/Äthylacetat unter Bildung von 5-Chlor~2-ß-(hydroxymethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon kristallisiert.

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Beispiel 5

5-Chlor-2-/5- (chlorraethyl) -3- (phthalimid omethyl) -4H-1,2,4~triazol-4-y IVbenzophenon

Eine Lösung von 0,001 Mol 5-Chlor-2-/J-(hydroxymethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-l_i2₃4-triazol-4-yl_:/benzophenon in 2 ml Thionylchlorid wurde 40 Minuten lang auf eine Badtemperatur von 78⁰C erwärmt und 1 Stunde und 25 Minuten lang auf 78 bis 83⁰C gehalten. Es wurde dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen unter Bildung von 5-Chlor-2-/5~(Chlormethyl)· 3-(phthalimidomethyl)4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon kristallisiert.

Beispiel 6

5-Chlor-2-/5"- (brommethyl>-3- (phthalimidomethyl)-4H-1_a 2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Eine Lösung von 0,001 Mol 5-Chlor-2-/5-(hydroxymethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2 ₃ 4-triazol-4-yl7benzophenon in 5 ml trockenem Kohlenwasserstoff-stabilisiertem Chloroform wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 0,1 ml Phosphortribromid behandelt. Die farblose Lösung wurde im Eisbad 55 Minuten lang und bei Raumtemperatur (22-24 C) 5 Minuten lang gehalten. Die dabei entstehende gelbe Lösung wurde in ein Gemisch aus Eis und verdünntem Nafcriumbicarbonat gegossen und dieses Gemisch mit Chlorform

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extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat unter Bildung von 5-Chlor-2-/5"-(brommethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4^1,2,4-träiizol-4-yl7benzophenon kristallisiert.

Beispiel 7

5~Chlor-2-A3-(j odmethy1)-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol~4-yl/benzophenon

0,001 Mol 5-Chlor-2-_/3-(chlormethyl)-5-(phthalimidomethyD-4H-1^^-triazol^-yl/benzophenon wurden unter Rühren einer Lösung von 300 mg (0₃002 Mol) Natriumiodid in Aceton zugesetzt und das dabei entstehende Gemisch 7 Stunden lang bei Raumtempratur gerührt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat unter Bildung von 5-Chlor-2-/3-(Jodmethyl)-5-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon kristallisiert.

Beispiel 8

5-Chlor-2-/5-(dimethylamine)methyl-3-(phthalimidomethyl)-4H,1,2, ^-triazol-Jj-ylTbenzophenon

Eine gerührte Suspension von 0,01 Mol 5~Chlor-2-/5-(chlormethy1)-3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzo- phenonhydrochlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wurde in

und einem Eisbad gekühlt und mit 0,01 Mol Natriumiodid ' 125 ml einer Lösung Dimethylamin in Methanol behandelt. Das Gemisch wurde aus dem Eisbad entfernt, 18 Stunden lang bei Raum-

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temperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand ' wurde mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation des Rückstands aus Äthylacetat erhielt man 5~Chlor-2-/5-(dimethylamino)methy1-3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon.

Beispiel 9

8-Chlor-l-^Tdimethylamino)methyl7^r-6-phenyl-4'H-s-triazolo- /Ji , 3-a77T, 4/benzodiazepin

Ein gerührtes Gemisch aus Ο,5β2 mMol 5-Chlor-2-_J^5"-_J/Tdimethylamino)-methyl7-3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophenon und 3 ml absolutem Äthanol vmrde nut 0,05 ml (1,04 mMol) Hydrazinhydrat behandelt und 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde mit V/asser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 42 g Silicagel mit 2% Methanol/98 % Chloroform chromatographiert. Es wurden 10 ml-Praktionen gesammelt . Das Produkt wurde aus Äthylacetat unter Bildung von 8-Chlor-l-/Jdimethylamino)methyl7-6-phenyl-4H-striazolo/¥,3-a7/T,47benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 171,5 bis 174,5°C kristallisiert.

Beispiel 10
8-Chlor-l-(phthalimidomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-

Eine gerührte Suspension von 0,001 Mol 5~Chlor-2-/^3-(brommethyl)-5-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4

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yl7benzophenon in 15 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt und mit einer gesättigten Lösung von 12,5 ml Ammoniak in Methanol behandelt. Die dabei entstehende Lösung ließ man sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und 24 Stunden stehen. Sie wurde dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit einer kleinen Menge Natriumbicarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat unter Bildung von 8-Chlor-l-(phthalimidomethyl)-6-phenyl-4H-S-triazolo-^¥,3-a77T,47benzodiazepin kristallisiert.

Beispiel 11

8-Chlor-l-(aminomethyl)-6-phenyl-ⁱtH--s-triazolo/ⁱr,3-a7- /_1 ,_4_7benzodiazepin

Ein gerührtes Gemisch aus 0,562 mMol 8-Chlor-l-(phthalimidomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/5,3-a7/l,47benzodiazepin und 3 ml absolutem Äthanol wurde mit 0,05 ml (1,04 mMol) Hydrazinhydrat behandelt und 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 42 g Silicagel mit 5 % Methanol/95 % Chloroform chromatographiert. Das dabei erhaltene Produkt wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat unter Bildung von 8-Chlor-l-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/IT,3-a7/T,47benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 167,5 bis 172,5°C kristallisiert.

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In einer Variante dieses Verfahrens wurde eine Verbindung der Formel I behandelt und auf 100 bis 15O°C erwärmt unter Bildung eines 2-_/J,5-Bis-(hydroxymethy I)-¹IH-1,2,4-triazol-4-y3.7benzophenons (XI). Verbindung XI wurde dann mit Phthalimid j Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel,wie Tetrahydrofuran, unter Bildung eines 2-/3,5-Bis(phthalimidomethyl)-4H-l,2_s4-triazol-4-yl7benzophenons (XII) behandelt, das mit Hydrazin in einem 1- oder 2-Alkanol mit 1 bis 3 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder 1- oder 2-Propanol unter Bildung einer Verbindung der Formel IX erwärmt wurde.

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H₂N-CH₂

ίΧ

worin die Ringe A und B nicht-substituiert oder 1 oder/tu ^ 2 Substituenten, wie Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino mit 1 bis .3 C-Atomen im Alkanoylrest oder Dialkylamino, worin die Alkylgruppe vorstehende Bedeutung hat, substituiert sind. Beispiel 12 erläutefct dieses Verfahren.

Beispiel 12

8-Chlor-l-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/¥,3-a7- £l,^7benzodiazepin

Ein gerührtes Gemisch aus 0,01 Mol 5-Chlor-2-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon, 3g Paraformaldehyd und 100 ml Xylol wurde unter Stickstoff, in einem auf 125°C gehaltenen ölbad 7 Stunden lang erwärmt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an 150 g Silicagel mit 3% Methanol/97? Chloroform chromatographxert. Das so erhaltene Produkt wurde aus Äthanol/Äthylacetat unter Bildung von 5-Chlor-2-/5_s5-bis(hydroxymethyl)-*iH-l,2,Jitriazol-4-yl7benzophenon kristallisiert.

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Ein gerührtes Gemisch aus 0,002 Mol 5-Chlor-2-/J_r5-bis-(hydroxymethy1)-4H-1, 2,4-triazol-4-yl/benzophenon, 0,648 g (0,0044 Mol) Phthalimid, 1,152 g (0,0044 Mol) Triphenylphosphin und 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff mit 0,766 g (G,0044 Mol) Dxathylazodicarboxylat behandelt und 23 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 75 g Silicagel mit 1,5 % Methanol/98,5% Chloroform chromatographiert. Es wurden 10 ml-Fraktionen gesammelt. Das Produkt vmrde aus Methanol/Äthylacetat unter Bildung von 5-Chlor-2-/3,5-bis(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon kristallisiert.

Ein gerührtes Gemisch aus 0,5 mMol 5-Chlor-2-/J,5~bis-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon und 3 ml absolutem Äthanol wurde mit 0,1 ml Hydrazinhydrat behandelt und 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 42 g Silicagel mit 555 Methanol/95^ Chloroform chromatographiert. Das dabei erhaltene Produkt wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat unter Bildung von 8-Chlor-l-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-striazolo/4~,3-a77T,£7benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt . von 167,5 bis 172,5°C kristallisiert.

Beispiel I3

2',5-Dichlor-2-/3-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 2',5-Dichlor-2-/¥H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon mit Paraformaldehyd

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£403808

unter Bildung der Titelverbindung umgesetz

Beispiel 14

2^f,5-Dichlor-2-/_5-(phthalimidomethyl)-4H-1₃2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde ein Gemisch aus 2' ,5-Dichlor-2-/J-(hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon, Phthalimid und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran mit Diäthylazodicarboxylat unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 15

2',5~Dichlor-2- /ß-(hydroxymethy1) -3~(phthalimidomethyl)-4H-1,2 ₃ 4-triazol-4-ylTbenzophenon

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurden 2',5-Dichlor-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon und Paraformaldehyd in Xylol unter Bildung der Titelverbindung erhitzt.

Beispiel l6

2',5-Dichlor-2-/5-(chlormethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-l_a2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise setzte man 2'₅5-Dichlor-2-75"-(hydroxymethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4hl,2,4-triazol-4-yl7benzophenon mit einem Überschuß art Thionylchlorid unter Bildung der Titelverbindung um.

Beispiel 17

2^f ₃ 5-Dichlor-2-/ß-(dimethylamino)methy1-3-(phthalimidomethyl )-4h-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurde eine 409834/1084

Suspension von 2¹, 5-DiChIOr^-(chlormethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-l_a2_J4-trJazol-4-yl7berizophenon in Tetrahydrofuran mit Dimethylamin und anschließend mit Natriumjodid unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

Beispiel l8

8-Chlor-l-/Jdimethylamino)methyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/i^-aT/Tj^/benzodiazepin

Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise wurde 2',5-Dichlor-2-/5-/Tdimethylamino)methy l7-3-(phthalimidomethy1)-4H-1,2,4-triazol-4-yI7benzophenon mit Hydrazinhydrat in Methanol unter Rückfluß unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

Beispiel 19

5-Chlor-2·,6'-difluor-2-/3-(hydroxymethyl)-4H-l_a2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 5-Chlor-2^f,6'-difluor-2-(4H-l_a2,4-triazolo-4-yl)benzophenon mit Paraformaldehyd unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 20

5-Chlor-2^t,6^l-difluor-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde ein Gemisch aus 5-Chlor-2',6^f-difluor-2-/J-(hydroxymethyl)-4H-l_>2,4-triazol-4-yl7benzophenon, Phthalimid und Triphenylphos- phin in Tetrahydrofuran mit Diäthylazodicarboxylat unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.

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Beispiel 21

'5-Chlor-2',6»-difluor-2-/5-(hydroxymethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2 jU-triazol-ll-ylTbenzophenon

Auf die die in Beispiel· 4 beschriebene Weise wurden 5-Chlor-2^l,6'-difluor-2-/3-(phthaliraidomethyl)-4H-l_a2_s4-triazol-ⁱi-yl7benzophenon und Paraformaldehyd in Xylol unter Bildung der Titelverbindung erhitzt.

Beispiel 22

5-Chlor-2',6·-difluor-2-/5-(chlormethyl)-3-(phthalimidomethy I)-¹JH-1,2, ty-triazol-A-ylTbenzophenon

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise setzte man 5-Chlor-2',6^f-difluor-2-^5-(hydroxymethy1)-3-(phthalimidomethy1) 4H-l,2_J4-triazol-4-yl7benzophenon mit einem Überschuß an Thionylchlorid unter Bildung der Titelverbindung um.

Beispiel 23

5-Chlor-2»,6^l-difluor-2-/5-(diäthylamino)-methyl-3-(phthalimidomethyl)-4H~l,2₅4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurde eine Suspension von 5-Chlor-2',6^l-difluor-2-/J-(chlormethyl)-3-(fthalimidomethyD-^H-l^^-triazol-^-ylJbenzophenon in Tetrahydrofuran mit Diätnylamin und anschließend mit Natriumiodid unter Bildung der Titelverbindung behandelt .

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Beispiel 2k

8-Chlor-l-/Tdiäthylamino)methyl7-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/5_s3-a7/T_s£7benzodiazepin

Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise wurde 5-Chlor-2^l,6^l-difluor-2/^-/Tdiäthylamino)methyl7-3-(phthalimidomethyl)-4H-l_J2,¹i-triazol-4-yl7benzophenon mit Hydrazinhydrat unter Rückfluß in Methanol unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

Beispiel 25

5-Nitro-2·-chlor-2-/3-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 5-Nitro-2'-chlor-2-(¹iH-l_a2_a ⁱ}~triazol-4-yl)benzophenon mit Paraformaldehyd unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt»

Beispiel 26

5~Nitro-2¹-chlor-2-/3-(phthalimidomethyl)-i}H-l_i2,4-triazol-*l-yl7benzophenon

Auf die in Beisp i.el 2 beschriebene Weise wurde ein Gemisch aus 5-Ni.tro-2'-chlor-2-/5-(hydroxymethyl)-4H-l,2_s4 triazol-4-ylV-benzophenon, Phthalimid und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran mit Diäthylazodicarboxylat unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.

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Beispiel 27

5-Nitro-2' -chlor-2-/_5~ (hydroxyme thyl) -3- (phthalimidomethyl )-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurde 5-Nitro-2' -chlor-2-/3- (phthalimidomethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon und Paraformaldehyd in Xylol unter Bildung der Titelverbindung erhitzt.

Beispiel 28

5-Nitr O-2' -chlor-2-_/5^- (bromme thy 1) ~3~ (phthalimidomethyl) 4H-1_J2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise setzte man 5-Nitro-2^f -chlor-2-/_5"- (hydroxymfethyl) -3- (phthalimidomethyl) -4H-l_a2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Chloroform mit Phosphortribromid unter Bildung der Titelverbindung um.

Beispiel 29

5-Nitro-2'-chlor-2- /ß-(dipropylamino)methyl-3~(phthalimidomethyl ) -4H-1 j 2,4 -triazol-4-y ]L/benzophenön

Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurde eine Suspension von 5-Nitro-2^l-chlor-/5-(brommethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Tetrahydrofuran mit Dipropylamin und anschließend mit Natriumjodid unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

Beispiel 30

8-Nitro-l-/Tdipropylamino)methyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo/"4~,3-a7/T₃47benzodiazepin

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Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise wurde 5-Nitro-2'-chlor-2-^5'-_j/Tpropylamino)methyl7-3-(phthalimidomethyl)-¹JH-I^,Ji-triazol-it-yl/benzophenon mit Hydrazinhydrat in Methanol unter Rückfluß unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

Beispiel 31

5-Methylthio-6-fluor-4'-äthylsulfonyl-2-/5-(hydroxymethyl)-4H-l_J2.,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise wurde 5-Methylthio-6-fluor-4^t-äthylsulfonyl-2-(4H-l_J2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit Paraformaldehyd unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt. >

Beispiel 32

5-Methylthio-6-fluor-4'-äthylsulfony1-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-l,'2,4-triazol-4-y.l7benzophenon

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde ein Gemisch aus 5-Methylthio-6-fluor-4^f-äthylsulfony1-2-/3-(hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-i}-yl7benzophenon, Phthalimid und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran mit Diäthylazodicarboxylat unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 33

5-Methylthio-6-fluor-4^t-äthylsulfonyl-2-^5'-(hydroxymethyl)-3-(phthalimidomethy1)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurde 5-Methylthio-6-fluor-4'-äthylsulfonyl-2-/J-(phthalimidomethyl)-4H-1,2 j4-triazol-4-yl./benzophenon und Paraformaldehyd in Xylol unter Bildung der Titelverbindung erhitzt.

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Beispiel 3^

5-Methylthio-6-fluor-4'-äthylsulfonyl-2-/5-(chlormethyl)-. 3-(phthalimidomethy1)-4H-1, 2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise setzte man 5-Methylthio-6-fluor-4'-äthylsulfonyl-2-/5-(hydroxymethy1) · 3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon mit einem Überschuß an Thionylchlorid unter Bildung der Titelverbindung um.

Beispiel 35

5-Methylthio-6-fluor-4'-äthylsulfony1-2-/5-(pyrrolidinomethy1)-3-(phthalimidomethy1)-4H-1,2,4-triazol-4-y 17-benzophenon

Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurde eine Suspension von 5-Methylthio-6-fluor-4·-äthylsulfony1-/5-(chlormethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Tetrahydrofuran mit Pyrrolidin und anschließend mit Natriumiodid unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

Beispiel 36

e-Methylthio-T-fluor-l-CpyrrolidinomethyD-ö-Cp-äthylsulfonylphenyl)-4H-s-triazolo/¥,3-a7/T₃47benzodiazepin

Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise wurde 5-Methylthio-6-fluor-4'-äthylsulfony 1-2-/^-(pyrrolidinoraethyl)-3-(phthalimidomethyl) -¹JH-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon mit Hydrazinhydrat in Methanol unter Rückfluß und unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

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Beispiel 37

5-Chlor-2-/^-(piperidinomethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-1 j 2,4-triazol-4-yl7benzophenon

• Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurde eine Suspension von 5-Chlor-2-/5-(chlormethyl)-3-(phth*alimidomethyl) 4H-l_s2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Tetrahydrofuran mit Piperidin und anschließend mit Natriumiodid unter Bildung der Titelverbindung.behandelt.

Beispiel 38

8-Chlor-l-(piperidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-/?,3-a.7/T_J47benzodiazepin

Auf die in Beispiel 9 beschriebene V/eise wurde 5-Chlor-2-/J-piperidinomethyl)-3-(phthalimidomethy1)-4H-1,2_s4-triazol-4-yl./benzophenon mit Hydrazinhydrat in Methanol unter Rückfluß und unter Bildung der Titelverbindung behandelt .

Beispiel 39

2',5-Dichlor-2-/^-(morpholinomethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurde eine Suspension von 2*^5-Dichlor-2-/5-(chlormethyl)-3-(phthalimidömethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Tetrahydrofuran mit Morpholin und anschließend mit Natriumiodid unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

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Beispiel 4O

8-Chlor-l-(morpholinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo/¥,3-a7^T₃47benzodiazepin

Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise wurde 2',5-Dichlor-2-/^-(morpholinomethyl)-3-(phthalimidomethyl)-4H-l_i2,4-triazol-ⁱi-yl.7benzophenon mit Hydrazinhydrat in 1-Propanol unter Rückfluß und unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

Beispiel 4l

2' ,5-Dichlor-2-_J/5-_/(ⁱi-methylpiperazino)raei5hy3₁/-3-' (phthalimidomethyl)-4H-1 ₃ 2 ₃ 4-triazol-4-yl7benzophenon

Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurde eine Suspension von 2' ,5-Dichlor-2-_/^-(chlormethyl)-3-(phthalimido methyl)-4H-l,2_J4-triazol-4-y].7benzophenon in Tetrahydrofuran mit 4-Methylpiperazin und anschließend mit Natriumiodid unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

Beispiel 42 8-Chlor-l-/pl-methylpiperazino)methyl7-6-(o-chlorphenyl)-

Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise wurde 2'j5-Dichlor 2-/5-(4-methylpiperazino)methyl7-3-(phthalimidomethyl)-4H-1 j2_J4-triazol-4-y3₁/benzophenon mit Hydrazinhydrat in Methanol unter Rückfluß und unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

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- ill -

Beispiel 43

5-ühlor-2-^B~-/^ethylamino )methylV-3-(phthalimidomethy 1)-4H-l,2_i4-triazol-4-yl/benzophenon

Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wurde eine Suspension von 5-Chlör-2-/5-(chlormethyl)-3-(phthaliraidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-y.l/benzophenon in Tetrahydrofuran mit einer Lösung von Methylamin in Äther und anschließend mit Natriumiodid unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

Beispiel 44

8-Chlor-l-/Tmethylamino)methyl7-6-phenyl-4H-s-triazolo- ^/¥,3-a7/T,47benzodiazepin

Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise wurde 5-Chlor-2- ^-(methylamino)methyl7-3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-y_l/benzophenon mit Hydrazinhydrat in Methanol unterRückfluß und unter Bildung der Titelverbindung behandelt.

kann

Die Phthalimidoverbindung III / ~ außerdem aus dem entsprechenden 3-Amino-3 _a4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, wie es im Beispiel 45 gezeigt:wird, hergestellt werden.

Beispiel 45

5-Chlor-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-Jl,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon

Ein gerührtes Gemisch aus 4,52 g (0,022 Mol). Phthaloylglycin und 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt und mit 3,56 g (0,022 Mol) Carbonyldiimidazol behandelt. Man ließ das Gemisch sich

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auf Umgebungstemperatur erwärmen_rund 1 1/2 Stunden stehen. Es wurde dann in einem Eisbad gekühlt und mit 2,7²J Z (0,01 Mol) 3-Amino-6-chlor-3_}4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazQlin behandelt(M.E.Derieg et al.₃ Tetrahedron' Letters, 3869 (1970) ). Das dabei entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt, mit einer kleinen Menge Natriumbicarbonat behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde mit 40 ml Essigsäure vermischt, 1 Stunde lang unter Stickstoff unter Rückfluß behandelt und im Vakuum eingeengt.. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt, mit Natriumbicarboriat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Kristallisation des Rückstands aus Äthylacetat ergab 5-Chlor-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2, ^-triazol-Jl-ylTbenzophenon.

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise lassen sich auch andere 1-nichtsubstituierte und substituierte Amino-6-phenyl-4H-s-triazolo/¥,3-a7/T,47benzodiazepine der Formeln VII oder IX herstellen. Zu den auf diese Weise hergestellten repräsentativen Verbindungen gehören:

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8-iG.hlor -l-[ (mefchylamino)methylJ-6- (o-chlorjpheny 1 )-4H-striazolo[4_Jj5-a][l.,ⁱ!-]benzodiazepin _%;

7:,8~Dicyano-l-[(diIsopropylamino)methyl]~6-(m-nitropheny] ) 4H~s-triazolo[4_>3-a]['l_J,4]b^enzodiazepin ; 8-Trl f Iuor nethy 1 -1-[ (d\methylami no)methy 1 ]-6- (2,4-d iä thy 1 •phenyl j-Ji-H-s-triazoloj^p-a] [l^Jbenzodlazepin ; 8-¹· Chlorrl-[ (äthylamlno)methy 1 ]-6- (o-chlor^phenyl )-

9"l3opropyl-l-[(diäthylamino)methyl]-6- (2,4-diäthoxyphenyl )-

10-Di methy lamino-l-[ (d i methyl ami no)methy 1 ] -6- (3~ formamid ophenylJ-^H-s-triazolot^^^-a][l,4]benzodiazepiη ; 8-Propylsulfinyl-T'methyl-l-(morpholinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4_J3-a}[l_J4]benzod!azepin ; 7 ₃ 10- Chlor'."*1~ (pyrrolid inomethyl )-6- (o-fluor (phenyl )-4H-s-triazolo[4,5-a][l,4]benzodiazepin ; 7,9-Bis (methylthi o)-l-(piperidi nomethyl )-6- (m-propyl phenyl ) 4H-s-tirazolo[4_i3-a][l,4]benzodiazepin ; 8-kiethylsul f iny 1-1-[ (4-methylpiperazino)methyl ](-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodi azepine.; 9~ii'itro-6-fluori\-l-[(4-methylpiperazino)metNyl }>6-phenyl-4H s-triazolo.[4,3-a][l,4]benzodiazepin J 8h Clilor;-l-[(4-phenylpiperazino)mehyl]-6-phenyl^4H-s-triazolo[4j3~3][l,4]benzodiazepin ,;

7-Rropi onamido-l-[(dimethylamino)methyl]-6-[p-pVopoxyphenyl]-4H-s-tr?azolo[4_J3-a][l,4]benzodiazep;in\; 8-Chlorirl-(pyrrolidinomethyl)-6-phenyl-4H-srtriazolo-[4_J3-a][l_J4]benzodiazep!r:v -und

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- Hk -

8-Chlor-l-(piperidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-

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Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung von l-_/(substituierten Amino)·

methyl7-6-phenyl-4H-s-triazoloA,3-a7/l,^/benzodiazepi· nen der allgemeinen Formel:

VII

worin R^f ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R" einen Alkylrest wie vorstehend beschrieben oder R'

R"

zusammen einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methyl- oder 4-Phenylpiperazinorest bedeuten und worin die Ringe A und B nxchtsubstxtuxert oder durch einen oder zwei Substituenten, wie Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkanoylrest oder Dialkylamino, worin der Alkylrest vorstehende Bedeutung hat, substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

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- ¹16 -

1. ein Genisch aus einem 2-(4H-l,2,²f-triazol-4-yl) benzophenon der Formel I

worin A und B vorstehende Bedeutung haben, mit Formaldehyd auf eine Temperatur von 100 bis 150°C erhitzt unter Bildung des entsprechenden 2-/J-(Hydroxymethyl)-4H-1 _J2,4-triazol-¹{-yl7benzophenons der Formel II

CH₂-OH

worin A und B vorstehende Bedeutung haben;

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2, II mit Phthalimid, Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat 2 bis 36 Stunden lang bei O bis 40°C behandelt unter Bildung des entsprechenden 2-/3-(Ehthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylTbenzophenons der Formel III

worin A und B vorstehende Bedeutung haben;

3. III mit Formaldehyd bei 100 bis 15O⁰C behandelt, unter Bildung des entsprechenden 2-/J-(Phthalimidomethyl) 5-(hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzophenons der Formel IV

HOCH₂

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worin A und B vorstehende Bedeutung haben;

4. IV mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid behandelt, unter Bildung des entsprechenden 2-/3-(Phthalimidomethyl)-5~(halomethyl)-

der Formel V

XCH₅

worin A und B vorstehende Bedeutung haben und worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet j

5. V mit einem Amin der Formel

NH

worin R¹ einen Alkylrest wie vorstehend angegeben oder ein Wasserstoffatom, R" einen Alkylrest wie vorstehend angegeben oder

R"

NH

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zusammen einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methyl- oder 4-Phenylpiperazinorest bedeuten, in Gegenwart eines Alkalijodids behandelt, unter Bildung des entsprechenden 2-/5-/Tsubstituierten Amino)methyl7-3" (phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenons VI

R' '

:n-ch

CH₂ H

Vi

worin R', R", A und B vorstehende Bedeutung haben und

6. VI mit Hyrazinhydrat unter Bildung der Verbindung der Formel VII erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung 5-Chlor-2-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung 2',5-Dichlor-2-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als das in Stufe 1 und 3 verwendete Formaldehyd Paraformaldehyd verwendet.

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•5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe 4 als Halogenierungsmxttel Thionylchlorid verwendet und eine Reaktionstemperatur von 78 bis 83°C anwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe 4 Phosphortribromid' in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrahydrofuran verwendet, 10 bis 90 Minuten lang eine Temperatur von 0 bis 10⁰C und anschließend 1 bis 24 Stunden lang' eine Temperatur von 20 bis 40⁰C anwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin in Stufe 5 ein Dialkylamin, worin der ■< Alkylrest 1 bis 3 C-Atome aufweist, verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin in Stufe 5 ein Monoalkylamin, worin die Alkylgruppe 1 bis 3 C-Atome aufweist, verwendet. .

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin in Stufe 5 ein Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Methylpiperazin oder 4-Phenylpiperazin verwendet.

10. Verfahren zur Herstellung eines l-Aminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/4~,3-a7/T,47benzodiazepins der Formel IX

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worin die Ringe A und B nichtsubstxtuxert oder durch 1 oder 2 Substituenten, wie Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alky!sulfonyl, Alkanoylamino mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkanoylrest oder Dialkylamino, worin der Alkylrest 1 bis 3 C-Atome aufweist, substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

1. ein Gemisch aus 2-(4H-l,2,4-triazol-ⁱ}-yl)benzophenon der Fo»mel I

worin A und B vorstehende Bedeutung haben, mit Formaldehyd auf eine Temperatur von 100 bis 150⁰C erhitzt,unter Bildung des entsprechenden 2-/3-(Hydroxymethyl)-4H- !^,^-triazol-^-ylTbenzophenons der Formel II;

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CH₂OH

worin A und B vorstehende Bedeutung haben;

2. II mit Phthalimid, Tripheny!phosphin und Diäthylazodicarboxylat 2 bis J>S Stunden lang bei O bis 40 C behandelt, unter Bildung des entsprechenden 2-73-(Phthalimidomethyl)-4H-1 _J2₃ ⁱl-triazol-ⁱi-y_l/benzophenons der Formel III

worin A und B vorstehende Bedeutung haben;

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3. Ill rr.it Formaldehyd bei 100 bis 150 C behandelt, unter Bildung des entsprechenden 2-/3-(Phthalimidonethyl)-5-(hydroxymethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7-benzophenons der Formel IV

HOCH₂

worin A und B vorstehende Bedeutung haben;

4-. IV mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, behandelt,unter Bildung des entsprechenden 2-/J-(Phthalimidomethyl)-5~(halomethyI)-^H-1,2, ^-triazol-Jj-ylTbenzophenons der Formel V

XCH₂

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worin A und B vorstehende Bedeutung haben und worin X Chlor oder Brom bedeutet;

5. V mit Ammoniakgas in Methanol behandelt, unter Bildung des entsprechenden l-/TPhthalimido)methyl7-6-phenyl-4H-s-triazolo/5,3-a7/T,^/benzodiazepine der Formel VIII

V! I !

worin A und B vorstehende Bedeutung haben und

6. VIII mit Hydrazinhydrat in einem Niederalkanol mit 1 bis 3 C-Atomen bei Rückflußtemperatur behandelt, unter Bildung des Produktes der .vorstehenden Formel IX.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Niederalkanol Äthanol verwendet.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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