DE2203782A1

DE2203782A1 - Verfahren zur Herstellung von Triazolobenzodiazepinen sowie neue Triazolobenzodiazepine und deren Zwischenprodukte

Info

Publication number: DE2203782A1
Application number: DE19722203782
Authority: DE
Inventors: Jackson Boling Galesburg Mich. Hester jun. (V.StA.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-02-09
Filing date: 1972-01-27
Publication date: 1972-08-24
Also published as: BE779144A; FR2124559B1; FR2124559A1; DE2203782C2; GB1374823A; GB1374822A; SE414928B; US3709898A; GB1374824A; JPS4966679A; CH570404A5; GB1374825A; DE2265617C3; ZA7251B; DE2265617B2; NL7201692A; HK2580A; DK513578A; BR7200590D0; CA966123A

Description

Rechtsanwälte 26, Jan. 1972

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOcPPENER
DR. JUR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRAMKFURTAM MAiN-HOCHST ADElONSTIiASSE 5S

Unsere Nr. 17 612

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Triazolobenzodiazepinen sowie neue Triazolobenzodiazepine und deren Zwischenprodukte

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-4H-s-triazolo /~4,3-aJ7/~l,4_7 benzodiazepine^ neue 6-Phenyl-4H~striazolo 7 4,3-a_7/ l,4_7benzodiazepine sowie deren Zwischenprodukte.

Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung sind im folgenden dargestellt:

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ι »

NH-NHr

209835/1228

.'von IV

H=N-OH

von. Vila

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R₂

"J

In den obigen Formeln stellt R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R. ein "tfasserstoff-"atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar, Rp, R.,, R, und R₁- bedeuten Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, die l-Titrogruppe, Cyangruppe, den Trifluormethylrest, einen-Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, deren Alkanoylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkylmereaptogruppe, deren Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkylsulfinylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist öder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, während. X Halogen ist und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet.

Das erfindungsgemäße Verfs-hren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

1. ein 2-Chlor-4-phenylchinolin II mit Hydrazinhydrat am Rückfluß kocht unter Bildung eines 2-Kydrazino-4-phenylchinolins III,

2. dieses- 2-Hydrazino-4-phenylchinolin III mit einem Srialkyl-orthoacylat, z.B. mit l'riäthyl-orthoformiat, ^rfriäthylorthoacetat, Triäthylorthopropionat oder Trimethylorthobutyrat in einem inerten organischen Lösungsmittel am Rückfluß kocht, wobei man das entsprechend 1-substituierte 5-Phenyl-s-triazolo/~4_t3-a7chinolin IV erhält,

3. diese Verbindung IV mit einem Oxydationsmittel oder Oxydationssystem wie Rutheniumdioxyd und Watriumperjodat oder Ozon in einem inerten lösungsmittel bei niedriger Temperatur behandelt unter Bildung eines Gemischs, welches hauptsächlich ein 2-(3-Dubstituiertes-4H-1,2,4-2riazol-4-yl)-benzophenon V

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und einen 4-(2-Benüoylphenyl)-5-substituierten-4h-1,2,4-Triazol-^-carboxaldehyd Ya enthält,

4. das Benzophenon V mit Formaldehyd behandelt tinter Bildung eines 2-/"3-(Kydroxyinethyl)-5-substit.-4H-1,2,4-triazol-4-ylJ benzophenons VI; der Carboxaldehyd Va kann mit einem Oxydationsmittel in die Verbindung V überführt v/erden. Anschließend wird

5. der Alkohol VI mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphortribromid, PhosphoroxyChlorid, Phosphortrijodid oder i'hionylchlorid in ein Halogenid überführt, wobei man das entsprechende 2-/""3-(Halomethyl)-5-substit.-4H-1,2,4-triasol-4-.yl7'ben2ophenon VII erhält; das Verfahren wird fortgesetzt, indem man

6. die Verbindung VII mit Ammoniak behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-substituierten .6-Phenyl-4H-s-triazolo-/~4,3-a7Z"~1 »4;7benzodiazepins VIII,

7. die Verbindung VIII mit einem niedrigen Dialkylcarbonat, dessen Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufv/eisen, in Gegenv/art einer starken Base, z.B. Natriumh;ydrid, behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-substituierten 6-Phenyl-4H~ s-triasolo-/""4,3-a7Z~1,47bensodiazepin-4-carbonsäure-alkylester IX,

8. die Verbindung IX in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, mit einem Alkylhalogenid behandelt unter Bildung des entsprechenden 1-substituierten 4-Alkyl-b-phenyl-4-ü-B-triazolo/~4,3-a7/"i,jJbenzodiazepin-4-carbonsäure-alkylesters X,

9. die Verbindung X mit einer starken Base, z.B. Katrium-

oder Kaliumhydroxyd in einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol,

/man Äthanol oder 2-Propanol verseift, wobei nach Keutralisierung

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das entsprechende 1-substituierte 4-Alkyl-6-plienyl-4n-s-

I erliält.

Man kann auch den 4~(2-3enzoylphenyl)-5-substit.-4H-1,2,4- · triazol~3~carbo:jcaldehyd Va mit einem Hydroxylaminsalz und einer Base in einem Lösungsmittel erhitzen, wobei man das entsprechende 4-(2-Benzoylphenyl)-5-substit.-4iI-1,2,4-triazol-3-earboxaldehyd-3-oxim VIa erhält, welches durch katalytisch^ Hydrierung.das entsprechende 5,6-])ihydro-1-substit.-6-phenyl-4H-s-tria3olo/^<""4,3-a_:7_</r'i »47henzodiazepin VIIa ergibt. Sie Verbindung VIIa ergibt beim Erhitzen mit einem Diäthyl-azodicarboxylat in einem organischen inerten !lösungsmittel, z.B. Esnzol, das entsprechende 1-substituierte 6-Phenyl-4H-striazolo/~4,3-a7/""i ,47henzodiazepin VIII.

!ferner kann man das 4-Carboxylat IX durch Hydrolyse mit einer starken Base ^ z.B. wässriger in-lTatriumhydroxydlösung und anschließende Neutralisation des so gebildeten Katriumsalzes in ein 1-substituiertes 6-Phenyl~4H-s-triazolo/~"4,3-a7/"~1 _tAjbenzoäiazepin überführen.

Als Beispiele für niedrige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die als bubstituenten in obigen Verbindungen vorliegen können, seien der Ilethyl-, iLthyl-, Propyl- und Isopropylrest genannt.

In Alkoxy-, Alky!mercapto-, Alkylsulfinyl- und liialkylaminosubstituenten der obigen Formel besitzt der Alkylrest 1 bis 3

° eier

Kohlenstoff atome. Als Alkoxyreste kommen somit Γί-Iethoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxyrest, als Alley Imercaptogruppen der 1-Iethylthio-, Äthylthio-, Propylthio- und Isopropylthiorest infrage. Der Alkylsulfinylrest kann ein Methylsulfinyl-, Äthylsulf inyl-, Prοpylsulfinyl- oder Isopropylsulfinylrest und der Dialkylaminorest kann ein Dimethylamino-, Diäthylamino-,

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Dipropylamino- oder DiiBopropylaminorest sein.

Älkanoylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Formamide-, Acetamido- und Propionamidogruppe.

Die Verbindungen der Formel I einschließlich ihrer Säureaüditionssalze besitzen sedierende, !Tranquilizer- und muskelentspannende Wirkung bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bei Vögeln.

Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind z.B. die Hydrochloride, Kydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methaneulfonate und dgl., die durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einem Überschuß der jeweiligen pharmakologisch zulässigen Säure gebildet v/erden.

Die sedierende Wirkung des e-Chlor-i-methyl-e-phenyl-^i-striazolo/"~4,3-a7/""i,£7t>enzodiazepins wird durch folgende Versuche an Mäusen demonstriert:

Kamintest: ( Ked. Exp. 4. 11 (1961) ): Die wirksame intraperitoneale Dosis bei 5o# der Hause (2Dc₀) beträgt o,o9 mg pro kg, die orale EDc₀ beträgt o,6 mg pro kg. Der Test bestimmt die Fähigkeit der Muse sich aufzurichten und innerhalb 3o Sekunden aus einem vertikalen Glaszylinder zu klettern. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 5o# der Käuse nicht.

Schalentest: In PetriscMen (Durchmesser 1o cm, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) befindliche Käuse klettern, falls sie nicht behandelt sind, Innerhalb sehr kurzer Zeit aus der Schale. Bleiben die Hause mehr als 3 Minuten in der Schale, so ist dies ein Hinweis auf Tranquilisierung. Die EDc₀ entspricht der Dosis der Testverbindung, bei welcher 5o£ der '

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Mäuse in der Schale verbleiben. Bei intraperitonealer Verabreichung beträgt die EDc₀ in diesem Test o,15 mg pro kg, . während die orale ED- °tO45 mg pro kg beträgt.

Podest-Test: Die unbehandelte Haus verläßt das Podest in weniger als einer Hinute und klettert auf den Boden des üblichen Iiäusekäfigs- zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest. Die &D,- (intraperitoneale .Verabreichung) beträgt o,2o ig pro kg, die orale EDc₀ beträgt o,9 mg pro kg.

Nikotinantagonismus-Test: Gruppen von jeweils 6 Mausen wird die Testverbindung e-Chlör-i-methyl-e-phenyl^H-s-triazolo-Z"*4»3-a7/~1 ,^Jbenzodiazepin injiziert. 3o Minuten später wird den Versuchstieren sowie unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsä.£ciilat in einer Menge von 2 mg pro kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstinmlierung, d.h. (1) fortlaufende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Krampfanfallen des Streckmuskels, worauf (3) der Tod eintritt. Durch eine intraperitoneale Dosis von o,1 mg pro kg der Testverbindung werden 5oj4 der Hause gegen (2) und (3) (ED,- ) geschützt. Die orale ED,- beläuft sich auf 0,04 mg pro kg.

Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat): Die wirksame Dosis (EDc₀) dee e-Chlor-i-methyl-e-phenyl-^-e-triazolo-/""4,3-a7£i,^benzodiazepine beträgt oral bei Mäusen 1 mg pro kg. Per Test besteht darin, daß man an Gruppen von jeweils 6 Mäusen die Testverbindung 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-striazolo/"4,3-a7/"i,47Denzodiazepin oral verabreicht, worauf 3o Minuten später 3 ag pro kg Strychninsulfat intraperitoneal gegeben v/erden. An den nach 4 Stunden überlebenden Tieren erkennt man die Wirkung der Verbindung als muskelentspannendes und krampflösendes Mittel. Eine Dosis von 3 mg pro kg Stryfthninsulfat ist erfahrungsgemäß für alle Vergleichs-

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tiere tödlich.

Folgende Werte wurden in den obigen !Dests (intraperitoneale Verabreichung) für neue Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung ermittelt:

Tabelle I

c (in mg/kg) Verbindung K ⁵° Sch P Ni

8-Chlor-1-methy1-6-(2,6-difluorphemrl)-4H-s-triazolo-/"4,3-aT^" 1,J/benzodiazepin o,oo9 o,oi6 o,o2o o,o18

8-Chlor-1 -äthyl-ö-phenyl^H-s-triazolo/"4,3-a72f"i ,^Jbenzo-

diazepin o,8 o,9 o,9 o,2

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a/j!f"i ,^Jtenzodiazepin "* o,25 o,4 o,7 0,08

8-Trifluormethyl-1-methyl-6-

phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7-

Z"1fäJoenzodiazepin "" o,16 o,i6o,22 0,08

8-Chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-8-triazolo/~4ι3-a7-

o,o5 o,o28 o,o45 o,oo9

8-Chlor-1-methyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7-

£~\ ,jjbenzodiazepin o,o56 o,oi6 o,o28 o_foo9

JC ■ Kaminte et

Soh ■ Schalenteet P ■ Podest-Test

Ni - Nikotinantagonismus-Test

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Auch die Zwischenprodukte der Formeln IV, V_f Ya, VI, Via, VII, Vila, IX₁ und Xl sind wirksame Tranquilizer und Sedativa, obgleich ihre Wirkung etwas schwächer ist, wie aus Tabelle II ersichtlich:

Tabelle II

ED₅₀ (in mg/kg) • K Sch P Ni

2-/~3-(Brommethyl)-5-methyl-

4H-1,2,4-triaiiol-4-yl7-5-

chlorbenzoplienon "" 5o ?2oo >2oo 142

4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-3-oxim 79 35 25 112

4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1 ^^-triazol-^-
carboxaldehyd-IIethanolsorvat 23 28 23 18

5-Chlor-2-(3-me thyl-4H-1,2,4-

triazol-4-yl)-benzophenon 28 23 2o 2o TiySpys

trjazolo/"4,3-a7chinolin 71 >2oo 126 112

5-Chlor-2-/"3-( ;}odmethyl)-5-

methyl-4H-T,2,4-triazol-4-yl7-

benzophenon "" ^25 >5o >5o 5o

5-Chlor-2-^~'3-(hydroxyme thyl)-

5-methyl-4ii-1,2,4-triazol-4-

yl/tenzophenon 35 89 >2oo 5o

8-Chlor-5,6-dihydro-i-niethyl-

6-phenyl-4H-s-triazolO£~4,3-a7-

/i ,4_7benzodiazepin "" 3,1 5 -?6,3 o,7*

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Tabelle II (Forts.)

8-Chlor-1-methyl-6-£henyl-4H-

diazepin-4-carbonsäure-äthylester

Sch

2293783,

16

45

8-0hlor-1^-dimethylSphey 4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1 ,£/-benzodiazepin-4-carbOnsäureäthylester 56

56

22

Pharmazeutische Formulierungen für obige Verbindungen können zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung hergestellt werden, d.h. infrage kommen Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate (Laktose), Proteine, Lipoide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. können als Träger und Mittel zur Umhüllung eingesetzt werden. Zur Herstellung von Lösungen und Suspensionen können auch Üle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Baumwollsamenöl, iirdnußöl oder dgl. eingesetzt werden. Ferner kann man Süßstoffe, Färb- und Aromastoffe zusetzen.

Für Säugetiere» und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dgl. zubereitet werden.

Als !Tranquilizer werden die Verbindungen der Formel I in Dosen von o,o1 bis 2,ο mg pro kg in Form oraler oder injizierbarer Präparate verabreicht zur Erleichterung von Spannungs- und Angstzuständen bei Säugetieren oder Vögeln, beispielsweise während eines Transports·

Bei den Zwischenprodukten der Formeln IV, V, Va, VI, Via, VII; Vila, IX und X liegen die Dosen etwas höher, nämlich bei 5 bis

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2oo mg pro kg.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, nämlich substituierte und unsubstituierte 2-Chlor-4-phenylchinoline, .sind teilweise bekannt, siehe z.B. G. A. Reynolds und C.it. Hauser, J. Am. Chem. Soc. 72, 1852 (I95o), oder können nach bekannten Kethoden, die durch die nachstehenden Präparate illustriert werden, hergestellt werden. *

Bei der Durchführung, des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst ein 2-Hydrazino-4-phenylchinolin II mit Hydrazinhydrat erhitzt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Gemische. Im allgemeinen sind jedoch Temperaturen zwischen 25 und 118⁰O bei Reaktionszeiten zwischen 1 und 18 Stunden anwendbar. Gegebenenfalls kann ein Lösungsmittel, z.B. ein niedriges Alkanol wie Methanol,' Äthanol, 1- und 2-Propanol, eingesetzt werden, ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird 1 Stunde lang in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch eingeengt, in Wasser gegossen und unlösliches Material wird auf einem Filter gesammelt. Die Reinigung erfolgt in konventioneller Weise, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographieren oder einfaches Umkristallisieren, wobei man das entsprechende 2-Hydrazino-4-phenylchinolin III erhält.

Die Verbindung III wird dann durch Erhitzen mit einem Orthoester aus einer Carbonsäure und einem niedrigen Alkanol, z.B. mit Trimethyl- oder Triäthylorthoacetat, in das entsprechende 1-substituierte 5-Phenyl-s-triazolo/"4,3-a7-chinolin IV überführt. Zu dieser Umsetzung sind Temperaturen zwischen 8o und 17o°C geeignet. Man kann in lösungsmitteln wie Heptan, Octan; Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol (o-, m- oder.p-)

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arbeiten, jedoch ist ein Lösungsmittel nicht unbedingt erforderlich. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindur erfolgt die Umsetzung in Stickstoffatmosphäre in einem höhersiedenden Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol, bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische. Die während der Umsetzung durch Zersetzung des Orthoesters entstehenden niedrigen Allcanole können durch Destillation entfernt werden. Das Produkt IV wird in konventioneller Weise aufgearbeitet und gereinigt, z.B. durch Einengen des Reaktionsgemischs zur Trockene, Extraktion, Chromatographieren und/oder Umkristallisieren.

Bei der Oxydation der Verbindung IV erhält man in Abhängigkeit vom Oxydationsmittel und den Reaktionsbedingungen das 2-(3-substit.-4-H-1,2,4-2riazol-4-yl)-benzophenon und/oder den 4-(2-Benzoylphenyl)-5-substit.-4H-1, 2,4-triazol-3-carboxaldehyd Va. Die Oxydation kann mit Natriumperjodat unter Verwendung von Kaliumpermanganat oder Rutheniumdioxyd als Katalysatoren, oder mit Ozon oder dgl. durchgeführt werden. Mit Ozon erhält man neben deir Verbindungen der Formeln V und Va ferner das 1-substit. 5-rhenyl-3-triazolo_iT*4_t3-a7chinolin-4(5H)-on . Die Oxydation mit Rutheniumdioxyd und Natriumperjodat wird bei 0 bis 3o°C mit Reaktionszeiten von 2 bis 24 Stunden durchgeführt. Das Natriumperjodat wird in einem Überschuß von 5-bis 1oo-facher Gewichteinenge, verglichen mit dem Gewicht des Rutheniumoxyds, angewandt. Als Lösungsmittel dienen Gemische aus Wasser und Aceton. Das Reaktionsgemisch kann dann filtriert oder zunächst eingeengt und dann filtriert werden, die reinen Produkte werden in konventioneller V/eise erhalten, z.B. durch Extraktion, Chromatographieren, Umkristallisieren oder Kombinationen dieser Maßnahmen. Die Reaktion kann auch durch Zusatz von Natriumiodid und Natriumthiοsulfat gestoppt werden. Diese Methode der Beendigung der Reaktion ist besonders dann anwendbar, wenn man mit einem organischen Reagens als Gxyda-

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tionsmittel arbeitet, '^ei der Oxydation mit Ozon liegen die Temperaturen bei O bis 3o°C und die Reaktionszeiten bei 12 bis 24 Stunden. Als Lösungsmittel oder Lösurigsmittelsysteme eignen sich inerte organische Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Kethylenchlorid, Chloroform, Gemische davon und dgl.

Die Verbindung V wird dann durch Erhitzen mit Formaldehyd in einem Lösungsmittel in das entsprechende 2-/~3-(Hydroxymethyl)-5-substit.-4H-1,2,4-triazol-4-yl7l3enzophenon VI überführt. Man arbeitet mit wässrigem Formaldehyd bei 1oo bis 15o°C während 3 bis 18 Stunden in einem Autoklaven-System. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform arbeitet man mit überschüssigem Paraformaldehyd in einem zwischen 1oo und 14o°C siedenden inerten Lösungsmittel wie Toluol, Xylol oder Isooctan. Bei diesen Temperaturen reichen 3 bis 18 Stunden Reaktionszeit zur Umsetzung aus. Das Produkt der formel VI wird dann isoliert und in konventioneller V/eise, z.B. durch Chromatographieren, Extraktion, Umkristallisieren oder dgl. gereinigt.

Die Verbindung VI wird dann durch Behandeln in Lösung mit . einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid oder -bromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, -tribromid oder -trijodid in ein 2-/~3-(Halogenmethyl)-5-substit.-4H-1,2,4-triazol-4-yl7"benzophenon VII umgewandelt. Bei dieser Reaktion werden inerte Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dgl. Bei Verwendung von Thionylchlorid arbeitet man mit Reaktionstemperaturen zwischen 5o und 8o°C, während für die Phosphorhalogenide in chlorierten Kohlenwasserstoffen Temperaturen zwischen O bis 25°C .bevorzugt werden. Das Jodid der Formel VII kann auch durch Austauschreaktion erhalten werden, bei der man beispielsweise ein Chlorid der Formel VII mit Natriumiodid in Aceton bei 25 bis 55°C 2 Mb 8 Stunden lang behandelt. Uach

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beendeter Umsetzung werden die Produkte der Formel VII in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, z.B. durch Chromatographieren, Extraktion, Umkristallisieren und dgl.

Die Verbindung der Formel VII wird dann durch Behandeln mit einer nicht-wässrigen Ammoniaklösung cyklisiert unter Bildung des 1-substituierten 6-Phenyl-4K-s-triazolo^4,3-a7/"~1 »47-benzodiazepins VIII. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird hierbei mit Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid, Äther oder dgl. gearbeitet. Auch kann man mit wasserfreiem Ammoniak ohne Lösungsmittel bei desse: Siedetemperatur (-33⁰C) arbeiten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mit einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O und 3o°C und bei Reaktionszeiten von 18 bis 72 Stunden gearbeitet. Das Produkt wird nach beendeter Umsetzung in konventioneller '»/eise isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion, Chromatographieren, Umkristallisieren oder dgl., wobei die Verbindung der Formel VIII erhalten wird.

Diese wird dann in konventioneller V/eise durch Behandeln mit einen niedrigen Idalkylcarbonat in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen 9o und 17o°C in das 4-Alkylcarboxylat der Formel IX überführt. Dieses Produkt ergibt durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder -alkoxyds das 4-Alkylderivat der 'ormel X, welches durch Verseifung mit einer starken Base und anschließende Neutralisation mit Säure das 4-Alkylderivat der Verbindung VIII, worin R₁ eine Alkylgruppe ist, liefert.

Die Verbindung VIII kann ferner wie folgt hergestellt werden:

1. Durch Hydrolyse einer Verbindung IX mit einer starken Base, beispielsweise 1n-Kalium- oder liatriiunhydroxydlösung und

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Neutralisation des so erhaltenen Salzes,

2. durch Umwandlung einer Verbindung der Formel Va mit Silberoxyd in die Verbindung V, die wie oben beschrieben in die Verbindung VIII überführt wird,

3. durch Umwandlung einer Verbindung der l'ormel Va mit Hydroxylamin bei etwa 25 bis 78⁰C und Reaktionszeiten von 2- bis 1o Stunden in das 4-(2-Benzoylphenyl)-5-substit.-4H-1,2,4-triazol-5-carboxaldehyd-3-oxim VIa; dieses v/ird katalytisch hydriert, z.B. mit einem Platinkatalysator, wobei man das 5,6-Dihydro-1-substit.-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i, benzodiazepin VIIa erhält, welches durch Oxydation mit föangandioxyd oder vorzugsweise Dimethylazodicarboxylat in Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder dgl. bei 25 bis 1oo°C mit Reaktionszeiten von 1 bis 5 Stunden das Produkt der Formel VIII ergibt.

Präparat 1

2'-Benzoyl-4'-chloracetanilid.

81»3 ß (1»o37 Hol) Acetylchlorid werden unter Rühren zu einer Lösung von 2oo,o ß XP_i864 Hol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 68,4 g (o,864 Mol) in 4 1 trockenen Äthers zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit 5oo ml V/asser behandelt. Die Schichten werden getrennt und die Ätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstand aus Äthylacetat-Skellysolve B-Hexanen erhält man 124,ο g 2'-Benzoyl-4'-chloracetanilid vom Schmelzpunkt 114 bis 115°C. Man gewinnt noch zwei weitere Fraktionen dieser Verbindung:67;8 g vom Schmelzpunkt 113,5-114,5°C, und 33,ο g vom Schmelzpunkt!13-114⁰C

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Präparat 2

C-Chlor-4-p"ncnyl-2(iH)-chinolin.

Es wurde nach der Het.iode von A.L. Drukker und C.I. Judd, J.,. Heterocyclic Chem. 3, 359 (1966) (Umsetzung von 2^f-Benzoyl-5'-chloracetanilid mit Natriumhydroxyd) gearbeitet. Die Ausbeute betrug 77^» Zwei weitere Präparationen wurden beschrieben von S.C Bell, !T.S. Sulkowski, C Gochman und S.J. Childress, J. Org. Chem. 27, 562 (1962); G.A. i-teynolds und CIl. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1852 (I95o).

Präparat 3

Es wurde nach der Methode von A.E. TJrukker und CI. Judd, J. Heterocyclic Chem. 3, 359 (1966) gearbeitet, die Ausbeute betrug 62ⁱ/j.

Beispiel 1

6-Chlor-2-hydrazino-4-phenylchinolin.

Ein Gemisch aus 2,7 g (o,o1 Hol) 2,6-Mchlor-4-phenylchinolin und 6,8 g Hydrazinhydrat wurde unter Stickstoff 1 Stunde lang unter führen am ilückfluß gekocht und dann im Vakuum eingeengt. Der Kückstand wurde in warmem V/asser suspendiert, der Feetstoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus ÄthylacetaV Skellysolve B-Hexan umkrißtallisiert, wobei man 1,81 g (67/$ Ausbeute) 6-Chlor-2-hydrazino-4-phenylchinolin vom Schmelzpunkt 156,5-157 ⁰C erhielt.

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Anal. Ber. für C₁₅H₁₂ClN₃: C: 66,79; H: 4,4"9; Cl: 13,15;

H: 15,58;

aef.: C: 67,15; H: 4,65; Cl: 13,19;

E: 15,32.

Beispiel 2
7-Clilor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo/"4,3-a7cliinolin.

Ein Gemisch aus 1,4 ε (o,oo52 Hol) 6-Chlor-2-hydrazino-4-phenylchinolin, o,925 g (o,oo57 Hol) Criäthylorthoacetat und I00 ml Xylol wurde unter Rühren in Stickstoff 2 Stunden und 4o Minuten am Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit -wurde das "bei der Reaktion gebildete Äthanol durch eine kurze, mit Glaswendeln gepackte Kolonne abdestilliert, pas Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,o2 g 7-Chlor-1 -methyl-5-phenyl-8-triazolo^""4,3-a7chinolin vom Schmelzpunkt 253,5 bis 255°C und o,26 g vom Schmelzpunkt 253,5 bis 255⁰C (83,9£ Ausbeute) erhalten wurden. Eine analysenreine Probe wurde durch Kristallisieren aus Kethylenchlorid: Methanol erhalten, Schmelzpunkt 252,5 bis 253,5°C. Anal. Ber. für C₁₇H₁₂ClN₅: C: 69,5o; H: 4,12; Cl: 12,o7;

N: 14,31; Gef.: C: 69,39; K: 4,o2; Cl: 12,1o; N: 14,49.

Beispiel 3

5-Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon (Oxydation von 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-8-triazolo/~4,3-a7 chinolin). ~"

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Dine lösung von 2,94 g (o,1 Hol) T-triazolo/"~4,3-a7chinolin in 11o ml Aceton vairde unter Rühren in einem Lisbad abgekühlt und langsam mit einer Lösung versetzt,, die durch Zusatz von 2 g Katriunperjodat zu einer gerührten Suspension von 2oo mg Iiutheniuru.dioxyd in 35 ml l/asser erhalten-worden war. Das Gemisch verfärbte sich dunkel, weitere 3 g Katriumperjodat wurden im Verlauf der nächsten 15 Kinuten noch zugegeben. Dann vmrde das iisbad entfernt und das Gemisch vmrde 45 I-Iinuten lang gerührt, j.'ann erfolgte Zusatz von weiteren 4 g Natriumperjodat, das Gemisch wurde bei Kaumteniperatur 18 Stunden gerührt und cann filtriert. Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und die vereinigten Piltrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Vasser suspendiert und mit Kethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt vmrde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. JDer Rückstand wurde an 1oo g Silikagel chromatographiert, wobei mit 1oj5 Hethanol:8o7b A'thylacetat unter Auffangen von 5o ml-^raktionen eluiert wurde. Das Produkt wurde in den Fraktionen 1o-2o eluiert. üe vmrde aus

Xthylacetat kristallisier-t, dabei wurden o,4o5 g vom ScTnnelzpunkt 168-169,5⁰C und o,291 g vom Schmelzpunkt 167,5-169⁰O (23,4^ Ausbeute) erhalten. Der Schmelzpunkt der analysenreinen Probe betrug 168⁰C.
Anal. Ber. für C^₆H₁₂ClN₅O: C: 64,54; H: 4,06; Cl: 11,91;

N: 14,11; Gef.: C: 64,56; H: 4,35; Cl: 11,97;

N: 14,29.

Beispiel 4

Oxydation von 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo/~4,3-a7-chinolin*. "~

Eine Suspension von 2,94 g (o,1 Hol) 7-Chlor-1-methyl-5-

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phenyl-s-triazolo/~4,3-a7chinolin in 2oo ml Aceton wurde unter Rühren in einem iisbad abgekühlt, dann wurde im Verlauf von 15 Minuten eine lösung zugetropft, die aus 2oo mg Rutheniumdioxyd, 4 g Natriumperjodat und 35 ml V/asser zubereitet worden war. Ide Reaktion war schwach exotherm, das Gemisch verfärbte sich dunkel. Nach 1o Linuten wurden 2S ml einer

Lösung von 12 g Hatriumperjodat in 7o ml Wasser im Verlauf von 1o Minuten zugesetzt. Dann wurde 2 Stunden lan£ gerührt, und die restliche Natriuraperjodatlösung (41 ml) wurde im Verlauf der nächsten 3 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum eingeengt, um das Aceton zu entfernen. Der wässrige Rückstand wurde mit 1-Iethylenchlorid extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem l'iagneoiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 15o g Silikagel mit 2$ Methanol: 98# Chloroform unter Auffangen von 6o ml-Fraktionen chromatographiert. Ausgangsmaterial wurde in den Fraktionen 11 bis 14 eluiert, es wurde aus Eethanol-Methylenchlorid kristallisiert, wobei man o,o69 g der Ausgangsverbindung vom Schmelzpunkt 251,5 bis 253,5°c erhielt. In den Fraktionen 15 bis 39 wurde ein Gemisch aus zwei Produkten eluiert. Beim Kristallisieren dieses Gemischs aus Ä'thylacetat wurden 618 mg (2o,8J#) 5-Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon vom Schmelzpunkt 165,5 bis 168⁰C gewonnen. Durch Kristallisieren des Rückstands der Mutterlauge aus Methanol wurden O₉126 g Produkt vom Schmelzpunkt 1o8-112°C und o,588 g Produkt vom Schmelzpunkt 1o1,5-1o5,5°C (Zersetzung, 19,9/» Ausbeute) erhalten, wobei es sich um das Methanolsolvat des 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyds handelte. Die analysen reine Probe wies einen Schmelzpunkt von 1oo-1o1,5°C auf.

Anal. Ber. für C₁₇H₁₂ClN₅O₂: C: 62,68; H: 3,71; Cl: 1o,89;

N: 12,9o;

Gef.: C: 59,37; Hz 4,89; Cl: 9,75;

K: 11,3o.

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MeOH; 9,34f»f H₂O; o,4o?$; korrig. für MeOH und H₂O: C: 61,9ο; H: 4,o6j Cl: 1o,8o; H: 12,52.

Erwärmt man das Solvat in einem Exsiccator auf 7o°C "bei 15 nun Kg während 72 Stunden, ro wird der reine 4-(2-Benzoyl-4~chlorphenyl)-5-raethyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd erhalten.

Beispiel 5

Oxydation von 7-Chlor-1-meth.yl-5-phenyl-s-triazolo/~4,5-a7-chinolin. . ""'

Durch eine eiskalte, gerührte lösung von 31,1 g (o,1o6 Hol) 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo^4,3-a7chinolin in 75o ml Methanol und 5bo ml Kethylenchlorid wird ein kräftiger Strom aus Ozon in Sauerstoff Λ'λ Stunden lang hindurchgeleitet. Das resultierende Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird zu einer eiskalten Lösung von 47,5 g Natriumiodid in 63 ml Essigsäure und 2oo ml V/asser zugegeben. Dann wird die lösung durch Zusatz von Natriumthiοsulfat entfärbt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 1,5 kg Silikagel chromatographiert, wobei 175 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Kit 1$ Methanol:99/» Chloroform werden die Fraktionen 1 bis 128 erhalten, die Fraktionen 129-168 werden mit 57$ Methanol:95/ί Chloroform eluiert. Die erste Verbindung wird in den Fraktionen 49-60 eluiert und aus Methanol-Äthylacetat kristallisiert, wobei man o,769 g 7-Chlor-1-methyl-5-phenyle-triazoio/~4|3-a7chinolin-4(5H)-on vom Schmelzpunkt 229,5-231⁰C (Zersetzung) und o,535 g vom Schmelzpunkt 228°C (Zersetzung) erhält. Die analysenreine Probe schmilzt bei 232-

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kmh Der, für ΰ^αιψ α 65,92; ei 3,91; cn 11,44:

K: 15,57}

Gef.: C: 65,46; H: 3,72; Cl: 11,48;

N: 13,59.

Ausgangsmaterial wird in den Fraktionen 66-78 eluiert, es ' wird aus Kethylenchlorid-Hethanol kristallisiert, wo "bei nan o,737 g dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 251-253,5^UC gewinnt. Ein Gemisch der "beiden restlichen 1-rodukte wird in den Fraktionen 73-168 eluiert. Beim Kristallisieren dieses Gemische aus Athylacetat erhält man: 1o,S g vom F. 166,5-167,5^0< o,987 g vom F. 166-167⁰C und 2,52 g vom F."164-165,5°C (45,3/' Ausbeute), wobei die Verbindung 5-Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon vorliegt. Beim Kristallisieren der Mutterlauge aus Methanol erhält man 5,62 g vom F. Ho-141,5⁰C, 1,23 g vom F. 1oo,5-1o2,5°C (Zers.) und 1,o4 g vom F. 105-137,5⁰C,taÖf8^-luS5§te6$ 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd in einer Ausbeute von 2o,8$.

Beispiel 6

5-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon.

Mn* Gemisch aus 2,98 g (o,1 Mol) 5~Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon, 3 g Paraformaldehyd und 1oo ml Xylol wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre auf einem Bad von 125°C 7 Stunden lang erwärmt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, per Rückstand wird an 15o g Silikagel chromatographiert unter Verwendung von 3"i'-> Methanol-97^ Chloroform, wobei Fraktionen von 5o ml aufgefangen werden. Das Produkt wird

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• · • »

in den Fraktionen 2o Ms 44 eluiert. Diese Fraktionen v/erden eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol-Äthylacetat kristallisiert, dabei erhält man das 5-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-tria2ol-4-yl7t>enzophenon in folgenden Fraktionen: 1,64 g vom F. 138^142 C; O,316 g vom F. 138,5-141⁰C; o,431 g vom F. 139-H1°C (72,8^5 Ausbeute). Der Schmelzpunkt der analysenreine Probe beträgt 138 bis 13S°C. Anal. Ber. für C₁₇H₁₄ClN₅O₂: C: 62,3o; K: 4,3oj Cl: 1o,81;

K: 12,82; Gef.: C: 62,23; H: 4,22; Cl: 1o,82; N: 11,73.

Beispiel 7

5-Chlor-2-/~3-(brommethyl)-5-methyl-4K-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon. "~

Eine Lösung von 328 mg (o,o1 Mol) 5-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)· 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon in 5 ml trockenem, Kohlenwaeserstoff-stabilisiertem Chloroform wird in einem Eisbad abgekühlt und mit o,1 ml Phosphortribromid behandelt. Die farblose. Lösung wird dann 55 Minuten im Lisbadjanschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur (22 bis 24⁰C) gehalten. Die resultierende- gelbe Lösung wird in ein Gemiech aus i«is und verdünnter NatriumbicarbonatlÖsung gegossen und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylacetat kristallisiert, dabei erhält man-das 5-Chlor-2-/~3-(brommethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,7benzophenon in folgenden Fraktionenfo,285 g vom F. 200-240⁰ (Zers.) und 0,030 g vom F. 2oo-22o°C (Zers.). Die analysenreine Probe schmilzt bei 2oo-24o°C. Anal. Eer. für C₁₇H₁₅BrClN₅O: C: 52,26; H: 3,35; Br: 2o,46;

Cl: 9,08; Ii: 1o,76; Gef.: C: 52,13; 52,45; H: 3,77; 3,66;

Br: 2o,44; Cl: 9,2o; N: 1o,43.

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Beispiel 8

5-Chlor-2-/~3- (chlorine thyl)-5-methyl-4H-1, 2,4-triazol-4-yl7-benzophenon. ~

Eine Lösung von 328 mg (o,.oo1 Hol) 5-Chlor-2-/""3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1 ^^-triazol^-yjjbenzophenon in 2 ml Thionylchlorid wurde während 4o Minuten auf eine Badtemperatur von 78⁰C erwärmt und 1 Stunde und 25 Minuten !sei 78 bis 83°C gehalten. Dann wurde das Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlüsung, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknec und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Skellysolve B-Hexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung wie folgt erhielt: o,24o g vom P. 144,5-H7°C und o,o45 g vom F. 144,5-146,5⁰C
Arial. Ber. für C₁₇H₁₅Cl₂K₅

Gef.:

C:	58,96;	H:	3	,78;	01:	2o	,48;
N:	12,14.
C:	59,22;	H:	3	,80;	Cl:	2o	,66;
H:	11,91.

Beispiel 9

5-Chlor-2-/"3-(dodmethyl)-5-methyl-4K-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon. "~

346 mg (o,oo1 Mol) 5-Chlor-2-/""3-(chlormethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon wurden unter xlühren zu einer Lösung von 3oo mg (o,oo2 KoI) Natriumiodid in Aceton zugegeben und das resultierende Geraisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden 54 Minuten gerührt und dann in üisv/asser gegossen.. Dann wurde das resultierende Gemisch mit Chloroform extrahiert,

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der Extrakt wurde mit gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Kückstand wurde aus Tiethylenchlorid-Äthylacetat kristallisiert, wobei man 0,227 g 5-Chlor-2-/""3-(jodmethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon vom Schmelzpunkt 185,5 bis 192⁰C (Zersetzung) erhielt. Die analysenreine Probe schmolz bei 185-2oo°C (Zers.). Anal. Ber. für C₁₇H₁₃ClIN₅O: C: 46,65; H: 2,99; Cl: 8,1o;

I: 29,oo; N: 9,6o; ■ Gef.: C: 46,78; H: 2,88; Cl: 8,59;

I: 26,98; H: 9,23.

Beispiel 1o

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo_i/~4, diazepin.

Eine Suspension von 391 mg (o,oo1 Mol) 5-Chlor-2-/"~3-(brommethyl)-5-niethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in 15 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Sisbad abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol (12,5 ml) behandelt. Dann ließ man die resultierende Lösung sich auf ^aumtemperatur erwärmen, darauf wurde sie bei dieser Temperatur 24 Std. lang stehen gelassen, dann im Vakuum eingeengt. Der Kückstand wurde in Wasser suspendiert, die εμερθηβΐοη wurde mi,t wenig Natriumbicarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Kethylenchlorid-Athylacetat kristallisiert, wobei o,22o g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 227 bis 228,5⁰C erhalten wurden. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde das 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-striazolo/"*4,3-a7 if"i ,£7benzodiazepin in folgenden Fraktionen erhalten: o,142 g vom P. 228-229,5°, o,o53 S vom P. 228,5- · 229,5⁰C und o,o21 g vom P. 228-229,5⁰C

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Durch Umsetzung von 5-Chlor-2-2f"5-(clilormethyl)-5-methyl-4H-1 _t2,4-triazol-4-yl7'benzophenon mit Aianoniak wird ebenfalls das 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"4,5-a7Z~1,4,7-benzodiazepin gebildet, jedoch ist die Reaktion langsamer. Sie benötigt bis zur vollständigen Umsetzung mehr als 2 Tage.

Auf analoge Weise ergaben 782 mg (o,oo2 Hol) 5-Chlor-2-/"~3-(brommethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-y3-7benzophenon in Kethylenchlorid in einem Trockeneis-llethanolbad mit wasserfreiem Arrjnoniak 515 mg B-Chlor-i-methyl-o-phenyl^H-s-triazolo /~4,3-a7Z~1,4_7ben2odiazepin vom P. 226-227°'

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1o erhält man bei Verwendung eines substituierten Amins anstelle von Ammoniak, z.B. eines niedrigen Konoalkylamins wie Kethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Eutylamin,eines niedrigen iüialkylamins wie Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamiii, eines gemischten Amins wie Kethj'läthylamin, iithylpropylarain, oder eines heterocyclischen Amine, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, llorpholin, Hexamethylenimin, Piperazin,oder eines alkyleubstituierten heterocyclischen Amins, z.B. 2-Kethylpiperidin oder dgl., die 2-/~3-(substit.-iüninomethyl)-5-substit.-4ii-1,2,4-triazol-4-yl7^enzophenone der ^ormel

XI

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in welcher R, R«, R,, R. und R,- die obige Bedeutung besitzen und Rg und R₇ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen unter der Einschränkung, daß nur einer der Parameter R_c oder R„ Wasserstoff sein kann.

R '

oder in der /

-N.

eine heterocyclische Aminogruppe, z.B. einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Ilorpholin- oder Hexamethyleniiainorest darstellt, der durch Alkylgruppen weiter substituiert sein kann. Die Verbindungen der formel XI sind in niedrigen Dosen bei Säugetieren Sedativa und !Tranquilizer.

Im Nikotin-Antagonismus-Test, der vorstehend beschrieben ist, verhinderten die folgenden drei Verbindungen chronische Streckmuskel-Krämpfe und Tod bei Dosen von weniger als 1 mg pro kg (bei Mäusen):

5-Chlor-2- /~3-/~(raethylamino)-methyl7-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon, hergestellt in Stickstoffatmosphäre aus 2-/~3-Brominethy3-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,7henzophenon in Methanol und Tetrahydrofuran mit Konomethylamin, Schmelzpunkt 174 -175⁰C;

5-Chlor-2- /~3-/ⁱ"(dimethylamino)-methyl7-5-methyl-4II-1,2,4-triazol-4-yl7-~"b^enzoPh.e^ncmi analog mit Dimethylamin hergestellt, Schmelzpunkt 171-172⁰Cj

5-Chlor-2- /"3-/"(diäthylamino)-methyl7-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7" benzophenon vom Schmelzpunkt 110,5 bis 111,5°C.

Beispiel 11

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"4,5-& asepin-4-carbonsäure-äthylester. ""

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- 2S -

Ein Gemisch aus 61,8 g (o,2o KoI) 8-Chlor-1-mcthyl-6-phe.fj.yl-4H-s-triazolo/"*4,3-a7Z~1 ,^tenzodiazepin und 1 1 Diäthylcarbonat v/urde nacheinander mit 8,43 g einer 57/Sigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 2 ml Äthanol behandelt. Dann wurde 1 1/2 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 1 Uiswasser behandelt, welches o,2 Mol Salzsäure enthielt, dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende Peststoff wurde mit Äthylacetat gekocht und abfiltriert. Er wurde dann aus Methylenchlorid-Äthanol umkristallisiert, dabei wurden 35,7 g 8-Chlor-irmetiiyl-6-phenyl-4H-s-triazolo^f"4,3-a7Z"i ,jj/benzodiazepin^-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 224 bis 225⁰C (Zersetzung) und 6,98 g Produkt vom Schmelzpunkt 21o bis 214°C (Zersetzung) erhalten. Die analysenreine Probe schmolz bei 223-224⁰C (Zersetzung).
Anal. Ber. für C₂₀H₁₇CIlT₄O₂: C: 64,o7; K: 4,5o; Cl: 9,31;

N: 14,71; Gef.: C: 62,83; H: 4,61; Cl: 9,3o;

N: 14,71.

Beispiel 12

8-Chlor-1,4-dimethyl-6-phenyl-4H-8-triazolo/~4,3-a7/""i ,£fbenzodiazepin-4-carbonsäure-äthyle ster. ""

Eine eiskalte Lösung von 3,81 g (o,o1 KoI) S-Chlor-i-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"*4,3-a7^"i ,£7benzodiazepin-4-carbonsäureäthylester in 5o ml Dimethylformamid wurde unter Rühren mit Natriumhydrid (0,462 g, o,o11 Hol einer 57/*igen Suspension in Mineralöl) behandelt und 15 Minuten im Eisbad und dann 1 Stunde 5o Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wurde in einem iiisbad abgekühlt, mit 1,56 g (o,o11 Mol) Methyi-

209835/122Θ

jodid behandelt und bei Raumtemperatur 2 Stunden 15 Hinuten, dann 2 Stunden bei 1oo bis 1o5°C und nochmals 18 Stunden bei Raumtemperatur gehabten. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit Wasser vermischt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert, Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Skellysolve B-Hexanen kristallisiert, wobei 2,86 g (72,4/') 8-Chlor-1, 4-dimethyl-6-phenyl-4K-s-triazolo^4,3-a7/""i ,47*>enzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 185⁰C erhalten wurden. Die analysenreine Probe besaßt einen Schmelzpunkt von 175*5 bis 176,5⁰C.

Anal. Ber. für C₂₁H₁₉ClN₄O₂: C: 63,97; H: 4,85; Cl: 8,98;

N: 14,19;

Gef.: C: 64,21; H: 5,o1; Cl: 8,97;

N: 14,19.

Beispiel 13

8-Chlor-1,4-dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1 benzodiazepin. ""

Lösung von 4,47 g (o,o113 KoI) 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-

säure-äthylester.in 14o ml 95^f,jigem Äthanol wurde mit 33,9 ml In-Natriumhydroxydlösung versetzt, 5 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß gekocht und im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in gesättigter Hatriumchloridlösung wurde mit Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Skellysolve B kristallisiert, dabei v/urden 2,31 g e-Chlor-i^-dimethyl-ephenyl-4H-s-triazolo/~4_t3-a7 /~1 ,£7benzodiazepin vom Schmelz-"λ

punkt 197-198,5 C erhalten. Die analysenreine Probe schmolz

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bei 199-200,5⁰C.

Anal. Ber. für C₁₈H₁₅ClN.: C: 66,97; Hi 4,68; Cl: 1o,99;

K: 17,36; Gef.: C: 66,44; 66,42; H: 4,96; Cl: 1o,69; N: 17,06;

16,85.

Beispiel 14

Verseifung des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7- £"\ ,_£7"bsnzodiazepin-4-carbonsäure-athylesters.

Eine Suspension von 3,81 g (o,o1 Hol) 8-Ch.lor-1-methyl-6-ph.enyl· 4H-s-triazolo/"4,3-a7 /~1,47benzodiazepin-4-carbonsäure-&thylester in I00 ml Äthanol vmrde unter Rühren mit 1o ml 1n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Es entwickelte sich eine vorübergehende Rotfärbung, und der Feststoff ging langsam in Lösung. Das Gemisch wurde 3 Stunden 15 Minuten bei Kaumtomperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand vmrde in einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Benzol gelöst und eingeengt, wobei 4,18' g eines Feststoffs vom Schmelzpunkt 91,5°C (Zersetzung) erhalten wurden.Dieser war in Benzol löslich, ergab jedoch beim Versuch der Umkristallisierung aas Benzol das 8-Chlor-1-methyl-4H-s-triazolo^f"4,3-a7-Z""¹ ,jjjbenzodiazepin vom Schmelzpunkt 227-227,5°C.

Eine 1 g-Probe des obigen Feststoffs wurde in kaltem Vasser gelöst und einige llinuten lang gerührt. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei o,234 g eines Materials vom Schmelzpunkt 225 bis 227,5°C erhalten wurden. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äthylacetat erhielt man o,133 g 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4K-s-triazolo2f~4,3-a7Z"*1 ,^Jhenzodiazepin vom Schmelzpunkt 229-23o°C.

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Das wässrige Filtrat aus der oMgen filtration wurde in einem Lisbad abgekühlt mid mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der sich bildende Kiederschlag wurde abfiltriert, mit.Wasser gev/aschen und getrocknet, wobei man o,o78 g Irodukt erhielt_T Dieses erweichte bei etwa 12o°C, zersetzte sich unter Blasenbildung bei 14o°C, erstarrte wieder und schmolz bei 213 bis 223⁰G. Durch Umkristallisieren aus Kethylenchlorid-Äthylacetat wurden o,o32 g S-Chlor-i-iaethyl-ö-phenyl-4H-e-triazolo/~4,3-a7/~1,^Jbenzodiazepin vom Schmelzpunkt 228-229⁰C erhalten.

"Beispiel 15
5-Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.

Eine Lösung von 0,357 g (o_foo21 KoI) Silbernitrat in 1,8 ml Wasser v/urde unter Rühren mit 4»1 ml 1n-liat riumhydroxydlö sung behandelt. Zu der resultierenden Silberoxyd-Suspension wurde unter Rühren eine warme Lösung von 326 mg 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)*-5-methyl-4E-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-Hethanolsolvat in 15 ml Methanol zugegeben, das resultierende Gemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Das Piltrat wurde im Vakuum zwecks Entfernung des Methanole eingedampft und die zurückbleibende wässrige Lösung wurde in einem iisbad abgekühlt, mit Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, dabei erhielt man o,162 g 5-Chlor-2-f3-Eiethyl-4K-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon vom Schmelzpunkt 169,5-171⁰C.

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Beispiel 16

4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triaaol-5-carboxaldehyd-3-oxim.

Ein Gemisch aus 3,26 g 4-(2-Benaoyl-4-chlorplienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd, ο,765 g (o,o11 KoI) * Jlydroxylamin-hydrochlorid, o,9o3 g (o,o11 Hol) Katriumacetat, 5o ml Äthanol und 12,5 ml Wasser wurde unter Stickstoff 4 1/2 Stunden lang am Hückfluß gekocht (das Produkt fiel aus der ursprünglich klaren Lösung während der Kückflufizeit aus). Das abgekühlte Gemisch wurde inlsaltes Wasser gegossen, der Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 2,7 g rohei 4~(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl 4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-3-oxim · Beim Kristallisieren dieses Materials aus Hethylenchlorid-Kethanol wurden

folgende Fraktionen erhalten:2,o3 g vom P, 28o-281°C (Zers.); o,325 g vom F. 278,5-279,5⁰O (Zers.) und o,154 g vom P. 276-277⁰C (Zers.J. Die analyeenreine Probe schmolz bei 283,5-284⁰C (Zersetzung).
Anal. Ber. für C₁₇H₁₅ClK₄O₂: C: 59,92j H: 3,84; Cl: 1o,41;

N: 16,44; Gef.: C: 60,2o; H: 4,22; Cl: 9,92;

N: 16,76.

Beispiel 17

8-Chlor-5,6-dihydro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7- £^\ ^Jbdii ""

Ein Gemisch aus o,5oo g 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl· 4H-1i2,4-triazol-3-carboxaldehyd-3-oxim, o,2 g Platinoxyd · und 5o ml Essigsäure wurde in einer Parr-Vorrichtung unter

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einem Anfangs druck von 1,-56 Atmosphären 8 Stunden 52 Kinuten lang hydriert. Dann wurde das Gemisch durch Idatomeenerde (Celite) filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Ein Gemisch aus dem Rückstand und warmem Wasser wurde ruit Lntfärbungskohle Darco G 6o entfärbt, in einem Lisbad abgekühlt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter natriumchlorid-' lösung gewaschen, über wasserfreiern Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Äthylacetat wurde mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Der dabei ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthy lace tat gewaschen und aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert. Dieses Salz wurde in die freie Base rückverwandelt, indem man es in verdünnter Natriumbicax'bonat lösung suspendierte und diese mit Chloroform extrahierte. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wurde aus Methanol-Äthylacetat kristallisiert und dabei.wurden 31 mg 8-Chlor-5|6-dihydro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"*1, 4j7benzodiazepin erhalten.

Beispiel 18

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-jä7/""i , diazepin. "~

Ein Gemisch aus 311 mg (o,oo1 Mol) 8-Chlor-5,6-dihydro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1,4.7benzodiazepin, 35ο mg (o,oo2 KoI) Diäthyl-azo-dicarboxylat und 1o ml trockenen Benzols wurde in Stickstoff 2 Stunden 45 Hinuten am Rückfluß gekocht, dann 18 Stunden bei Kaumtemperatur stehen gelassen und anschließend im Vakuum eingeengt. Der halbkristalline Rückstand wurde mit Äther gewaschen und der resultierende Peststoff wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 2 i'rak-

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tionen des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-tria2olo/""4,3-a7-/~1 ,^/benzodiazepine einhalten wurden: ο,123 g vom F. 228,5-23o°C und o,o53 g vom F. 223-226⁰C. Der Kischschinelspunkt der ersten Fraktion mit einer authentischen Probe zeigte keine Erniedrigung, vielmehr erhielt man den· gleichen Schmelzpunkt wie "bei der authentischen Pro"be.

Beispiel 19

6-Chlor-4-(2,6-difluorphenyl)-2-hydrazino-chinolin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 2,6-Dichlor-4-(2,6-difluorphenyl)-chinolin am Rückfluß mit Hydrazinhydrat umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 2o

7-Chlor-1-methyl-5-(2,6-difluorphenyl)-s-triazolo^4,3-a7-chinolin. ■ ~"

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde 6-Chlor-4-(2,6-difluorphenyl)-2-hydrazinochino: mit Triäthyl-orthoacetät in Xylol am Rückfluß behandelt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 21

5-Chlor-2',6^t-difluor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde 7-Chlor-1-methy1-5-(2,6-ftifluorphenyl)-s-triazolo/~4,3-a7chinolin bei niedriger

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Temperatur mit Katriumperjodat und ilutheniumdioxyd oxydiert, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 22

5-Chlor-2',6'-difluor-2-/"3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7"benzophenön.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde 5-Chlor-2·, 6^!- difluor-2-(3-πιethyl-4H-·1 ,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon mit Paraforaaldehyd auf 125⁰C erhitzt, wobei man die iitelverbindun^ erhielt·

Beispiel 23

5-Chlor-2',6«-difluor-2-/"3-(brommethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde 5-Chlor-2·,6'-difluor-2-/"3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4K-1,2,4-triazol-4-yljhenzophenon mit Phosphortribromid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 24

8-Chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo-Z~4,3-a7/~1,47benzodiazepin.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1o wurde 5-0hlor-2·,6·- dif luor-2-_iT"3-broiEmethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon mit einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

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- 57 - 22Ö3782

Beispiel 25

6-Chlor-4--(o~ciilorphenyl)-2-hyara2iinochinolin.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 2,6-Dichlor-4~(ochlorphen.vl)-chinolin unter Rückfluß mit Hyärazinliydrat umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 26

7-Chlor-1-methyl-5-(o-chlorphenyl)-s-triazolo/"4,3^a7chinolin,

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde 6-Chlor-4-(ochlorphenyl)-2-hydrazinochinolin mit Triäthyl-orthoacetat in Xylol unter Rückfluß umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhielt..

Beispiel 27
2,5-Dichlor-2-/"3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde 7-Chlor-i-methyl-5-(o-chlorphenyl)-s-t*iazolo/~4»3-a7chinolin bei niedriger Temperatur mit Natriumperjodat und Rutheniumdioxyd oxydiert, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 28

2',5-Dichlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4K-1,2,4-triazol-4-yl,7^^{e n fc} ° phenon.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde 2¹,5-Dichlor-2-

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(3-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-4-yl)benzophenon mit Paraformaldchyd auf 125⁰C erhitzt, wobei man die Tite !.verbindung erhielt.

Beispiel 29

2',5-Dichlor-2-/~3-(brominethyl-5-mothyl-4K-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde 2¹,5-Mchlor-2-
£~ 3-hydroxymethyl-5-niethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,7^enzophenon mit Phosphortribromid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 3o

8-Chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1,47-benaodiazepin. "* "" -

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1o wurde 2¹,5-3ichlor-2-/"3-(brommethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon mit einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 31

5-Nitro-6-propyl-4-(m-trifluorniethylphenyl)-2-hydraginochinolin,

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 2-Chlor-5-nitro-6-propyl-5-(m-trifluormeti.ylphenyl)chinolin am Hückfluß mit Hydrasinhydrat behandelt, v/obei man die Titelverbindung erhielt.

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Beispiel 32

6-Nitro-7-propyl-1-äthyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-s-t2iazolo Z"4»3-a7cliinolin.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde 5~Mtro-6-propyl-4-(m-tri±luormethylphenyl)-2-hyärazinochinolin mit Triäthylorthopropionat in Xylol am Itückfluß behandelt, v/obei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 33

6-Nitro-5-propyl-2-(3-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4~yl)-3'-(trifluormethyl)-benzophenon.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde 8-llitro-7-propyl-1-äthyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-s-triazolo/~4,3-a7chinclin bei niedriger Temperatur mit Hatriumperjodät und Rutheniuindioxyd oxydiert, wobei man die Titelverbindung, erhielt.

Beispiel 34

6-Nitro-5-propyl-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol 4-yl7-3-(trifluormethyl)-benzophenon,

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde 6-Nitro-5-propyl-2-(3-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-3-(trifluormethyl)-benzophenon nit Paraformaldehyd auf 125⁰C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 35

6-Nitro-5-propyl-2-/~3-(broiimethyl)-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-3-(trifluormethyl)-benzophenon.

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Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde 6-Kitro-5-propyl-2-Z~3-(hydroxymethyl-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-3-(trifluormethyl)-benzophenon mit Phosphortribromid behandelt, wobei man die Sitelverbindung einhielt.

Beispiel 36

7-Nitro-8-propyl~1-äthyl-6-(m-trifluormethylphenyl)-4H-striazolo2f~4,3-a7^~1 ,^/b^enz°diazepin.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1o wurde 6-Nitro-5-propyl-2-(3-broinmethyl)-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-3-(trifluormethyl)-benzophenon mit einer gesättigten Losung von Ammoniak in Methanol behandelt, v/obei man die Titelverbindung erhielt.

Nach den Vorschriften der vorstehenden Beispiele können andere Benzodiazepine über die Stufen II nach VIII oder über

II —^ III > IV -7Va ■> V Kr VIII oder Va > VIa

-—^ VIIa ■ VIII hergestellt werden. Als repräsentative Beispiele solcher Produkte seien erwähnt:

8-Chlor-1-ättiyl-G-phenyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1, azepin;

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"i»£7"benzodiazepin; 8-?rifluormethyl-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/" benzodiazepin;

8-Chlor-1-methyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1,47 bensodiazepin;

7-(Äthylthio)-1-propyl-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo_iT"4,3-a7-

10- (Trif luorme thyl) - 6-/"*p- (propi onylamino) -phenyl.7-4H- s-

9-Propoxy-8-brom-1-äthyl-6-/"ra-(äthylßulfinyl)-phenyl7-4H-s triazolo^f 4,3-a7/"i,£7t>enzodiazepin;

209835/1228

9-Nitro-8-äthyl-1-propyl-6-/"o-(äthylsulfinyl)-phenyl7-4H-striasolo/~4,3-a7/~1,£7benzodiazepin;

benzodiazepin;

1-Isopropyl-6-(p-tolyl)-4H-s-triazolo/~4,5-a7/"~1 , azepin; · 1-Propyl-7,1o-dibrom-6-(p-chlorphenyl)-4H-s-tiiazolo/~4,3-a7-

1-Äthyl-8-amino-6-(p-nitrophenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7,/f" 1,4.7-benzodiazepin;

1-Isopropyl-8-fluor-6-(o-cyanphenyl)-4H-s-triazolo^"4,3-a7/"i,£' benzodiazepin;

1-Isopropyl-9-acetaiaido-7-chlor-6-(m-aminoplienyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"i ,^"beiizodiazepin;

7-Mme thylaraino-6-^"o-(methylsulf inyl) Tphenyl7-4H-s-triazolo-

8-(Propylthio)-1-propyl-6-(p-äthoxyphenyl)-4H-s-triazolo-

9-l^vIethyl-6-(o-aminophenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/_> 1, diazepin und dgl,

Beispiel 37

8-Chl_or-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7-

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird ein Gemisch aus 8-Chlor-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7-Z~~1 ,^7benzodiazepin, liatriumhydrid und DiathylsrlDonat am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 38

8-ChJLor-4-äth£l-1-inethyl-6-(2,6-dif luorphenyl) -4H- s-triazolo-/~437/"i ,^/benzodiazepin^-carbonsäure-äthylestor.

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liach der Vorschrift von Beispiel 12 wird 8-Chlor-1-nethyl-6-(2,G-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/""i,jjbensodiazepin-4-carbonsäure-äthylester in der Kälte mit liatriumhydrid und dann mit Äthyl;}odid behandelt. Darm läßt man das Gemisch sich erwärmen, schließlich wird am kückfluß gekocht, wobei man die '-iitelverbindung erhält.

Beispiel 39

8-Chlor-4-äthyl-1-methyl-6-(2,6-difluorpheiiyl)-4H-s-triazolo- £"A, 3-a7/~1 ,^/benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 v/ird 8-ChIOr-I-äthyl-1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7/"i,47-benzodiazepin-4-carbonsäure-äthylester in Äthanol mit Hatriixmhydroxyd am Rückfluß gekocht, dann v/ird das l-ieaktiojusgemisch neutralisiert und extrahiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 4o

8-Chlor-1-nethy1-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,5-a7/f" 1 ,£7-benzodiazepin-^-carbonsäure-metnylester, "".

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird ein Gemisch' aus 8-Chlor-1-methyl-6-(o~chlorphenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~1 bensodiazepin, Natriumhydrid und Dimethylcarbonat am liückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 41

8-Chlor-1-methyl-4-propyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-/f"4372f"i ,47benzodiazepin-4-carbonsäure-Rletilylestor.

209835/122J

Nach der Vorschrift von Beispiel 12 wird S-Ciilor-i-ruethyl-G-

carbonsäure-methylester in der Kälte nit Eatrinmliydrid und anschließend mit Propyljodid "behandelt. Kan läßt das Gemisch sich erwärmen, schließlich wird noch am Rückfluß gekocht, wobei man die i'itelverbindung erhält.

Beispiel 42

8-Chlor-1-methyl-4'-propyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-/~47/" ,^/benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 8^ChIOr-1-methyl-4-propyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triasolo^f"4,3-a7/~1 ,£7t>enzodiazepin-4-carbonsäure-methylester in Äthanol mit ITatriumhydroxyd am Rückfluß gekocht, dann wird das Reaktionsgemisch neutralisiert und extrahiert, wobei man die iDitelverbindiirig erhält.

Beispiel 43

1-i'i.thyl-7^nitro-8-propyl-6-(m-trifluormethylphenyl)-4H-striazolo/~4,3-a7j/f 1,^/benzodiazepin-^-carbonsäure-propylester.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird ein Gemisch aus 1-Äthyl-T-nitro-S-propyl-ö-(m-trifluormethylphenyl)-411-striazolo/~4,3-a7/"i »^"benzodiazepin, Hatriumhydrid und Dipropylcarbonat am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 44

i-Äthyl^-isopropyl-T-nitro-S-propyl-G-(m-trifluormethylphenyl )-4H-s-triazolo/"~413-a7/i ,^/"benzodiazepin-4-carbonsäure-p'ropylester, ""

209835/122Ö

Nach der Vorschrift von Beispiel 12 v/ird 1-/Lthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluormethylphenyl)-4H-s-triazolo^4,3-ayJO,47-benzodiasepin-4-Ccirbonsäure-propylsster in der Kälte mit Hatriuinhydrid und dann mit Isopropyljodid behandelt. !«lan läßt das Gemisch sich erwärmen und schließlich v/ird am Rückfluß gekocht, wobei nan die Titelverbindung erhält.

Beispiel 45

1-Athyl-4-isopropyl~7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluormethylphenyl) 4H-s-triazolo/""4,3-a//""i ,47benzodia2;epin.

Fach der Vorschrift von Beispiel 13 wird i-ithyl-4-isopropyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-fcrifluormethylphenyl)-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/""i,^7^enzodiazepin-4-carbons£?ure-propylester in Äthanol mit Kaliumhydroxyd am ilückfluß gekocht. Das Ileaktionsgemisch v/ird neutralisiert und extrahiert, wobei man die l'itelverbindung erhält.

Entsprechend den vorangehenden Beispielen 37 bis 4i> können auch andere 4-alkyl-substituierte Benzodiazepine der formel I erhalten werden, indem man ein in 4-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin der Pormol VIII mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart einer starken Base behandelt, wobei man das Produkt IX erhält, welches alkyliert wird unter Bildung der Verbindung X, v/oraus nach Decarboxylierung mit einer Base die Verbindung I entsteht, in welcher R₁. eine Alkylgruppe ist. .Als Beispiele für Verbindungen dieser Art seien genannt: 8-Chlor-4-raethyl-6-phenyl-4n-s-triazolo/~4,3-a7,Z~~1 ,^Jbeiizodiazepin;

8-Chlor-1-methyl-4-äthyl-6-(o-fluorphenyl)-4ii-s-triazolo- /T^tJ-jzJ'jC^ »£7bensodiazepin;
7-A'thylthio-3-äthyl-1-propyl-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triaiJolo-

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1 ο- (Trif luornethyl)-4-proi-yl-6-/"p- (propionylanino )-ph.enyl7 4H-s-triazolo/""4,3-a7/""i ,47"benzodiazepin;

9-Nitro-4,8-diäthyl-1-propyl-6-/~o-(athylsulfinyl)-phenylj-4H-s-triasolo/"4,3-a7/"i _t£7"ben^rAoaia.ze-£>iny 1,4-Dimethyl-7-±^>luor-6-(o-fluorphenyl)-4n-s-triazoio/"4,3-a7-benzodiazepin;

"1,4-DUsOPrOPyI-G-(p-tolyl)-4H-s-ti*iazolo/"4,3-a7/"i _f£/l>enzodiazepin;
1-Propyl-4-methyl-7t1^o"dibrom-6-(p-chlorphenyl)-4H-s-tria2olo-

1,4-Diäthyl-8~amino-6-(p-nitrophenyl)-4ii-s-triazolo/"4,3-a £"\ ,^^enzodiazepinj
1,4-Siisopropyl-8-fluor-6-(o-cyanplienyl)-4H-s-triazolo-

i-Isopropyl^-me'th.yl-S-acetamiao-T-chlor-e-Ciii-arainoplienyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7/"i ,47^en2Oaiazepin; 7-Simethylamino-4-äthyl-6-/"o-(methylBulfinyl)-p3ienyl7-4H-striazolo/"4,3-a7/"i ,^Jbeazouiazepin; 8-(Propylthio)-1,4-öipropyl-6-(p-äthoxyp!ienyl)-4ü-s-triazolo

419-Diinethy 1-6- (o-aminopheriyl)-4K-3-triazolo/~4,3-a7/"i ,j.7-benzodiazepin und dgl.

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Claims

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂* R-i» R^ und R,- Wasserstoff atome, Alkylrest e mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylreste, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoreste oder Alkanoylaminoreste, in denen die Alkanoylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, Alkylthioreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylsulfinylreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist oder Dialkylaminoreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein 2-Chlor-¹J-phenylehinolin der allgemeinen Formel

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II

in der R₂, R,, Rj, und. R₁- die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit Hydrazinhydrat unter Rückfluß erhitzt,

b) das erhaltene 2-Hydrazino-4-phenylchinolin der allgemeinen Formel

NH-NH,

III

in der R₂, R,, R^ und R₁- die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Trialkylorthoacylat der Formel (R¹O)₃C-R, in der R· einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Rückfluß erhitzt,

c) das erhaltene l-substituierte-5-Phenyl-s-triazolo_/~4,3-a7· chinolin der allgemeinen Formel

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IV

in der R, R₂, R,, R₁, und R₅ die vorstehend! genannten Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel oder -system in einem inerten Lösungsmittel behandelt,

d) das erhaltene 2-(3-substituierte-4H-l,2,4-Triazol-4-yl)-benzophenon der allgemeinen Formel

in der R, R₂, R,, R^ und R,- die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit Formaldehyd behandelt,

e) das erhaltene 2-/33~(Hydroxymethyl)-5-substituierte-4H-l,' 2,ⁱJ-triazol-ⁱJ-yl7benzophenon der allgemeinen Formel

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R.

VI

in der R, R₂, R-, R₁, und R₁. die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel behandelt,

f) das erhaltene 2-/3-(Halogenmethyl)-5-substituierte-4H-l,2,4-triazol-4-y3.7benzophenon der allgemeinen Formel

R
R

VII

R.

in der R, R₂, R,, R₁^ und R,- die vorstehend genannten Bedeutungen haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mjiit Ammoniak behandelt,

g) das erhaltene l-substituierte-6-Phenyl-4H-s-triazolo/f4,3-a7 l_ l,47benzodiazepin der allgemeinen Formel

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- 5ο -

R.

VIII

in der R, R₂, R,, R₁^ und R,- die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer starken Base mit einem niederen Dialkylcarbonat umsetzt,

h) den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel

COOR¹

IX

R.

und R₁- vorstehend genannte Bedeutung

in der R, R₂, R,, ^

besitzen und R¹ einen nJPderen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer starken Base und einem Alkylhalogenid der Formel R-X, in der die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,behandelt,

i) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

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R-

COOR¹

in der R', R, R*, Rp, R,, Rh und Rj- die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Alkalimetallhydroxid behandelt und anschließend neutralisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III in STufe b mit Triäthylorthäoacetat unter Rückfluß erhitzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe c Natriumperiodat und Rutheniumdioxid in wässrigem Aceton als Oxidationssystem verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe d fester Paraformaldehyd verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe e Phosphortribromid als Halogenierungsmittel verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe b Triäthylorthoformiat verwendet wird.

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7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-Dichlor-¹l-phenylchinolin als Ausgangsverbindung verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-Dichlor-4-(o-chlorphenyl)ehinolin als Ausgangsverbindung verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-Dichlor-iJ-(2,6-difluorphenyl)chinolin als Ausgangsverbindung verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe g als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat und als starke Base Natriumhydrid verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in STufe h als Alkylhalogenid Methyliodid verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in STufe i als Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid verwendet.
13. Benzophenonderivate der allgemeinen Formel

r:

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in der Y ein Wasserstoffatom, die Gruppe -CH=N-OH oder -CHO, die Hydroxymethyl- oder eine Chlor-, Brom- Wer Fluormethylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp, R,, R^ und R₁-Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylreste, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoreste, Alkanoylaminoreste, in denen die Alkanoylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylthioreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylsulfinylreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, oder Dialkylaminoreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten.
14. 2-/.3-CBrommethyl)-5-methyl-ⁱ»H-l,2,4-triazol-4-yl)-5-chlorbenzophenon, eine Verifaibindung nach Anspruch 13» wobei Y eine Brommethylgruppe, R einen Methylrest, R₂, R-* und Rj-Wasserstoffatome und R₁. ein 5-Chloratom bedeuten.
15. 5-Chlor-2-/3-(iodmethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon, eine Verbindung nach Anspruch 13» wobei Y eine Jodmethylgruppe, R einen Methylrest, R₂» R,, und R,- Wasserst off atome und Rj. ein 5~Chloratom bedeuten.
16. 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-carboxaldehyd-3-oxim, eine Verbindung nach Anspruch 13» wobei Y die Gruppe -CH=NiOH, R einen Methylrest, R₂, R, und R₁- Was s erst off atome und R₁. ein 4-Chloratom bedeuten.
17. 4-(2-Benzoyl-4-chlorophenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-fcriazol-3-carboxyaldehyd, eine Verbindung nach Anspruch 13, wobei Y die Gruppe -CHO, R einen Methylrest, R₂ , R, und R,- Wasserstoffatome und R₁. ein 4-Chloratom bedeuten, als Methanolsolvat.

+ ) JocJ-

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18. 5-Chlor-2-(3-methyl-4H-l,2,4-triazol-4yl)benzophenon, eine Verbindung nach Anspruch 13, wobei Y ein Wasserstoffatom, R einen Methylrest, Rp, R, und R₁- Wasserstoff atome und R₁. ein 5-Chloratom bedeuten.
19. Chinolinverbindungen der allgemeinen Formel

IV

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂* R-* > Rj₁ und Rj- Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylreste, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoreste, Alkanoylaminoreste, in denen die Alkanoylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylthioreste, in denen die Alkylgruppe 1 bi3 3 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylsulfinylreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder Dialkylaminoreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten.
20. y-Chlor-l-methyl-g-phenyl-s-triazolo/^^-aVchinolin, eine Verbindung nach Anspruch 19, wobei R einen Methylrest, R₂, R-z und R₁- Wasserstoff atome und R₂. ein 7-Chloratom bedeuten.

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21. 5-Chlor-2-_/3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon, eine Verbindung nach Anspruch 13* wobei Y eine HOCHp-Gruppe, R einen Methylrest, Rp, R, und R₁- Wasserstoff atome und R₁, ein 5-Chloratom bedeuten.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel

VIIa

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂* R·** Rn und R₁- Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chloroder Bromatome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylreste, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoreste, AlkanoyIres£e, in denen die Alkanoylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, Alkylthioreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweist, Alkylsulfinylreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder Dialkylaminoreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten.
23. 8-Chlor-5,o-dihydro-l-methyl-o-phenyl-MH-s-triazolo /i^-ay/lj-^y-benzodiazepin, eine Verbindung nach Anspruch 22, wobei R einen Methylrest, R₂, R^ und R₁- Wasserstoff atome und Rq ein 8-Chloratom bedeuten.

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24. Verbindungen der allgemeinen Formel

COOR'

in der R und R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂, R-zi/una%L· Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylreste, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aminoreste, Alkanoylreste" in denen die Alkanoylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, Alkylthioreste, in denen die Alkylgruppe Ibis 3 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylsulfinylreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder Dialkylaminoreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome'aufweist, und R¹ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen feedeuten.
25. 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo^,3-a7/l,.47-benzodiazepin-4-carbonsäureäthylester, eine Verbindung nach Anspruch 24, wobei R einen Methylrest, R., ein Wasserstoff atom, R^f einen Äthylrest, Rp, R, und R,- Wasserstoffatome und Rh ein 8-Chloratom bedeuten.
26. 8-Chlor-l, 4-dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/5, 3-a7/_~l ,47 benzodiazepin-4-carbonsäureäthylester, eine Verbindung nach Anspruch 24,wobei R und R- Methylreste, R' einen Äthylrest, R₂, R, und Rp- Wasserstoff atome und R₁₊ ein 8-Chloratom bedeuten.

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27. Verbindungen der allgemeinen Formel

XI

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp, R-*» Rh und R₁. Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylreste, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylsulfinylreste, in denen die Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist oder Dialkylaminoreste, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und Rg und R₇ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei nur einer der Substituenten Rg oder R₇ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Rg und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminoresteoder deren alkylsubstituierte Derivate, in denen der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten.
28. .5-Chlor-2- -{3-/."(methylamino)-methyl7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-M-ylj benzophenon, eine Verbindung nach Anspruch 27, wobei R und R₇ Methylreste, Rp, R,, R,- und Rg Wasserstoffatome und Rn ein Chloratom bedeuten.

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29. 5-Chlor-2- /3-/.'(dimethylamino)-methyl7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylj benzophenon, eine Verbindung nach Anspruch 27, wobei R^, Rg und R_ Methylreste, Rp, R, und R₁- Wasserstoff atome und R₁, ein Chloratom bedeuten.
30. 5-Chlor-2- ^3-/."(dimethylamino)-methyl7-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylT benzophenon, eine Verbindung nach Anspruch 27, wobei R. einen Methylrest, Rg und R Äthylreste, Rp, R, und R,- Wasserstoff atome und R₁, ein Chloratom bedeuten.

Für: The Upjohn -Company

Rechtsanwalt

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