DE2655483A1

DE2655483A1 - Neue triazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2655483A1
Application number: DE19762655483
Authority: DE
Inventors: Roland Dr Heckendorn; Rene Meier
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1976-12-08
Publication date: 1977-06-16
Also published as: SG1783G; MY8400090A; BE849266R; IE44688B1; JPS5273871A; HK13183A; AU510423B2; CY1177A; NL7613786A; ES454150A2; DK557676A; AU2047076A; ATA914076A; ES454152A2; IE44688L; CA1081236A; SE7613918L; ZA767380B; ES454153A2; CS196336B2

Description

CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel

Case 4-9461/2/-DEUTSCHLAND

CiBA-GEIGY

Neue TriazoIderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende" Erfindung betrifft neue Triazo1-derivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Stoffe sowie solche neue Stoffe enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die-erfindungsgemässen neuen Triazolderivate entsprechen der Formel I,

/^CH3

¹CH₉-N

(D

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in welcher R unverzweigtes Alkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Additionssalze der Triazolderivate der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.

In den Triazolderivaten der Formel I ist R Aethyl oder Propyl.

Die Triazolderivate der Formel I

und Ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z.B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab ca. 0,3 mg/kg ,sowie im Strychninkrainpf-Test und im Elektroschock-Test nach Verabreichung von oralen Bösen ab je ca. 1 mg/kg- N-Fropyl^l-[2-.(o-chlorbenzoyl)-4-chlörphenyl]-5-[(dimethylamino)-methylJ-IH-l,2,4-triazol-3-carboxamid oder N-Aethyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-rlH-l,2,4-triazol-3-carjboxamid, feststellbar ist.. Ueberdies besitzen die Tfiazolderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze auch massige zentraldämpfende Wirksamkeit. Diese wie auch die ataktischen Eigenschaften sind jedoch in Verhältnis zur starken antikonvulsiven und anxioIytischen Wirksamkeit gering. Die genannten

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und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. L3, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. YT_, 561 (1967)] erfasst werden können, sowie die gute Verträglichkeit charakterisieren die Triazolderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Antikonvulsiva und Anxiolytica (Tranquilizers), mit höchstens geringer sedativer Wirkung, die z.B. zur Behandlung der Epilepsie sowie von Spannungs- und Erregungszuständen anwendbar sind.

Die vorstehenden Ausführungen beziehen sich ebenfalls auf die Additionssalze der genannten, unter die Formel I fallenden Triazolderivate mit anorganischen und organischen Säuren, vor allem auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Die neuen Triazolderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze stellt man erfindungsgemäss her, indem man a) einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel II,

CQNHR

CH₂-OH

(H)

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in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Dimethylamin oder mit einem Alkalimetallderivat davon umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel III

CONHR

in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel IV

CONHR

CH₂-N

CH

CH₃

(IV)

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in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, oxidiert, oder
d) die Carbonsaure der Formel V

CO-OH

(V)

oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel VI

NH₂ R (VI)

in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder e) die Verbindung der Formel VII

ΪΗΟ

(VII)

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mit einer Verbindung der weiter oben angegebenen Formel VI, in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxidationsmittels umsetzt, und gewUnschtenfalls ein nach einem der angegebenen Verfahren a) bis e) erhaltenes Triazolderivat der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Für das Verfahren a) eignen sich als reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der Formel II beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, wie Chloride und Bromide, sowie die aus diesen gegebenenfalls erst unmittelbar Vor der weiteren Umsetzung in situ hergestellten Jodide. Weiter kommen als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel II auch deren Sulfonsäureester, vor allem Niederalkansul fön säureester, wie die Methansulf onsäureester, und Arensulfonsäureester, wie die o- oder -p-Toluolsulfonsäureester, die o- oder p-Nitrobenzolsulfonsäureester oder die o- oder p-Chlorbenzolsulfonsäureester in Betracht. Die Umsetzungen mit Dimethylamin werden vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als solches kann ein Ueberschuss von Dimethylamin oder z.B. auch eine tertiäre organische Base, wie Aethyl-diisopropylamin oder Collidin, oder ein anorganischer basischer Stoff, wie z.B. Kaliumcarbonat, verwendet werden. Als Reaktionsmedium kann z.B. ein inertes, gegebenenfalls wasserhaltiges Lösungsmittel, z.B. ein niederes Alkenol, wie Methanol

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Aethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, weiter z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder auch ein Ueberschuss an Dimethylamin, als solchem oder als wässrige oder organische Lösung, verwendet werden.

Verwendet man als Reaktionskomponente anstelle von Dimethylamin ein Alkalimetallderivat desselben, z.B. das Natrium-, Lithium- oder Kaliumderivat, so setzt man als Lösungsmittel vorzugsweise Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Säureamide, wie Dimethylformamid oder N,N,N¹,N',N",N^M-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, ein. Die Bildung des Alkalimetallderivates von Dimethylamin erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz der mindestens äquimolaren Menge Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, Alkalimetalloxide wie Natrium- oder Lithiumamid, oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wie Phenyl- oder Butyllithium. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen 0 und 120 C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums.

Chloride von Verbindungen der Formel II sind als

Zwischenprodukte In den Deutschen OffenlegungsSchriften 2 159 527, 2 215 943 und 2 304 307 beschrieben. Die Herstellung von weiteren reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel II kann analog erfolgen.

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Die Spaltung des Diazepinringes gemäss Verfahren b) mittels Formaldehyd und Ameisensäure wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei ca.

80 C bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Obwohl gemäss der Gesamtbilanz der Reaktion nicht unbedingt notwendig, ist ein beträchtlicher Wassergehalt des Reaktionsgemisches vorteilhaft, deshalb kann sowohl wässrige, z.B. 30 bis 36%-ige Formaldehydlösung als auch wasserhaltige, z.B. 85 bis 95%-ige Ameisensäure verwendet werden. Vorzugsweise wird der Formaldehyd in einem erheblichen Ueberschuss, z.B. de~ zwei- bis fünffachen der pro Mol Ausgangsstoff der Formel III 2 bis 4 Mol betragenden theoretischen Menge, und die Ameisensäure in noch grösserem Ueberschuss, z.B. der zwei- bis fünffach molaren Menge bezogen auf den Formaldehyd,

eingesetzt. Die Ausgangstoffe der Formel III sind in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 304 307 beschrieben.

Die Oxidation gemäss Verfahren c) erfolgt beispielsweise mittels eines höheren Metalloxids, wie Chromtrioxid, z.B. in Essigsäure oder, gelöst in verdünnter Schwefelsäure als Oxidationslösung nach Jones allmählich zur Lösung des Ausgangsstoffes in Aceton zugefügt, bei Temperaturen zwischen ca. 0° und 60⁰C, vorzugsweise bei 20-3O⁰C, oder ferner mit Mangandioxid, vor allem in der von J.Attenburrow et aL_s J.Chem.Soc. 1952

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1104 beschriebenen aktivierter Form, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsmediums.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV werden beispielsweise durch Reduktion von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel II, insbesondere von Chloriden, mit einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Niederalkanol, wie Methanol, oder einem andern geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise zwischen ca. -20⁰C und O⁰C, und Umsetzung der erhaltenen Reduktionsprodukte mit Dimethylamin analog zum Verfahren a) erhalten.

Zur Durchführung des Verfahrens d) wird beispielsweise die Carbonsäure der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI in Gegenwart eines Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexyl-carbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Ferner kann man die Carbonsäure der Formel V mit einem Aethyl- oder Propylisocyanat oder -isothiocyanat- als reaktionsfähigem funktionellem Derivat einer Verbindung der Formel VI - reagieren lassen und das unmittelbare Reaktionsprodukt erwärmen, bis die Entwicklung von Kohlendioxid bzw. Kohlenoxysulfid aufhört.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Carbonsäure der Formel V eignen sich beispielsweise deren Niederalkyl·

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- ISr-

ester, die sich mit Verbindungen der Formel VI teilweise bereits bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen und gegebenenfalls im geschlossenen Gef'äss, je nach Reaktionsfähigkeit bzw. Siedetemperatur der verwendeten Verbindung der Formel VI, umsetzen lassen. Als Reaktionsmedium kann hierbei. z.B. ein Niederalkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder auch ein anderes inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls zusammen mit einem Ueberschuss an der umzusetzenden Verbindung der Formel VI dienen.

Weitere geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate der Carbonsäure der Formel V sind deren Halogenide, insbesondere die Chloride, vor allem in Form ihrer Hydrohalogenide, wie der Hydrochloride. Diese werden vorzugsweise unmittelbar vor der weiteren Umsetzung mit den Verbindung der Formel VI aus der freien Carbonsäure und geeigneten Säure-

halogeniden, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosphor tr ibroinid, hergestellt und ohne Reinigung v?eiter umgesetzt, Die Carbonsäurehalogenide oder deren Hydrohalogenide werden mit Verbindungen der Formel VI vorzugsweise in Gegenwart der mindestens äquivalenten bzw. mindestens doppelt-Squivalenten Menge eines säurebindenden Mittels, z.B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, N-Aethyl-diisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Ueberschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder eines entsprechenden Ueberschusses an der umzusetzenden Verbindung

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-Ai-

der Formel VI in An- oder Abwesenheit eines •inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. von Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca 0 C und 100 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, umgesetzt. Unte: analogen Reaktionsbedingungen lassen sich auch gemischte Anhydride der Carbonsäure der . Formel V, insbesondere die z.B. durch Umsetzung von Alkalimetallsalzen der Carbonsäure mit Chlorameisensäureestern, vorzugsweise Chlorameisensä'ure-niederalkylestern, erhältlichen gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, mit Verbindungen der Formel VI umsetzen.

Als weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate der Carbonsäure der Formel V kommen z.B. reaktionsfähige Ester, wie p-Nitrophenylester und Cyanmethylester, in Betracht, die mit Verbindungen der Formel VI in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen umgesetzt werden. Unter denselben Bedingungen setzt man die 1-Imidazolide der Carbonsäure der Formel V mit Verbindungen der Formel VI um. Die Carbonsäure der Formel V und ihr Aethylester können beispielsweise aus der in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 159 527 beschriebenen 6-(o-Chlorphenyl)-8-clilor-4H-striazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure bzw. ihrem in

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den deutschen Offenlegungsschriften 2 234 652 und 2 304 307 beschriebenen Aethylester durch Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure analog Verfahren b) oder aus der 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-2-carbonsäure bzw. ihrem Aethylester, die ebenfalls in den vorgenannten Offenlegungsschriften beschrieben sind, durch Umsetzung mit Dimethylamin, z.B. in Gegenwart von wenig Natriumiodid, analog Verfahren a) hergestellt werden. Andere Niederalkylester, wie der Methylester, und weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate können z.B. aus der freien Carbonsäure nach an sich bekanntes Verfahren erhalten werden. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von

Verbindungen der Formel VI wurden bereits die Aethyl- und Propylisocyanate und -isothiocyanate genannt. Die Umsetzungen derselben mit der Carbonsäure der Formel V können in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels von genügend hohem Siedepunkt bzw. -bereich z.B. in Toluol oder in Xylol oder einem Xylolgemisch, durchgeführt werden. Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der Formel VI sind ferner z.B. durch die Umsetzung dieser Verbindungen mit Tri-(niederalkyl)-silylChloriden, wie Trimethylsilylchlorid, in inerten wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhältlichen N-Tri-(niederalkyl)-sily!derivate zu nennen. Deren Umsetzung mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten der Carbonsäure der Formel V in inerten organischen Lösungsmitteln

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führt zu N-Tri-(niederalkyl)-silylderivaten von unter die Formel I fallenden Carboxamiden, aus denen durch Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen die gewünschten Carboxamide freigesetzt werden.

FUr das Verfahren e) verwendet man als Alkalinetallcyanid beispielsweise Kaliumcyanid und insbesondere Natriumcyanid. Unter selektiven Oxidationsmitteln sind solche zu verstehen, die unter den Reaktionsbedingungen die Aldehydgruppe des Ausgangsstnffes der Formel VII nicht angreifen, dagegen die Hydroxyraethylengruppe des intermedi'är gebildeten Cyanhydrins zur Carbonylgruppe zu oxidieren vermögen. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist das Mangandioxid, vor allem in der von J. Attenburrow et al., J.Chem.Soc. 1952, 1104, beschriebenen aktiven Form. Die Reaktionen mit Mangandioxid werden vorzugsv?eise in Isopropanol oder in einem andern, niederen'sekundären Alkenol, dem ein weiteres, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein solches mit gutem Lösungsvermögen für den Ausgangsstoff der formel VII," wie beispielsweise Dioxan, beigefügt sein kann, in der Kalte, z.B. zwischen -10°C und +iO°C, vorzugsweise um 0 C, durchgeführt. Bezogen auf die Verbindung der Formel VI, verwendet man beispielsweise einen erheblichen Ueberschuss an der Verbindung der

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allgemeinen Formel VI wie auch an Alkalimetallcyanid, 2.B. die ca. 5-fach molare Menge an letzterem und einen noch grösseren Ueberschuss, z.B. die ca. 20-fach molare Menge Hangandioxid, bei einer Realctionsdauer von 2 bis 6, vorzugsweise ca. 4 Stunden. Das als Ausgangsstoff verwendete Triazolderivat der Formel VII wird beispielsweise ausgehend von dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 234 652 beschriebenen 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol durch Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure analog dem obigen Verfahren b), und Oxidation des erhaltenen l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamine)-methyl]IH-I,2,4-triazol-3-methanol unter milden Bedingungen, z.B. mit der unter Verfahren c) genannten Ghromtrioxidlösung nach Jones bei 0⁰C, oder mit dem dort sowie vorstehend genannten, aktivierten Mangandioxid in siedendem Benzol, hergestellt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der unter a) bis e) genannten Verfahren und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder einen Ausgangsstoff unter den-Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind,

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können sowohl die Racercate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder . Racerr.at gemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die Durchfuhrung der erfindungsgemässen Reaktionen solche •Ausgangsstoffe, die" zu "den eingangs besonders erwähnten .Gruppen von Endstoffen fuhren.

Je nach Verfahrensbedingungen und 'Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form . ■ oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der.letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen Übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern, Andererseits können die nach dem erfindungemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I in gewünschten- £alls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren Übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als SaIz-

ORIGINAL INSPbCTEO

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- Vr-

komponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel tel sind z.B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Methyl· Sthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht .toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildune mit. Verbindungen der . Formel I können z.B. die Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoff saure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethaiisulfansäure, 2-Kydroxyäthansulfonsäure, Essigsaure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure j Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

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Die neuen Verbindungen können je nach der Wohl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische -(Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. .die D- und L-Fonr.en von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepifielsäure , Mandelsäure _s Campher sulf ons äure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

ORiGiNAL INSPECTED

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Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0,5-50% einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmiger*. Trägerstoffcn, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken j x-?ie Kartoffelstärke, Hais stärke oder Amylopektin, ■ferner Laininariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelat5.ne, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIy-Sthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht ir.an beispielsweise mit konzentrierten

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Euckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, dar in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln . oder Lösungsmittel gemisch en gelost ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe EUgefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen.

Als weitere orale Doseneinheitsforrr.cn eignen sich

Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder •Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Katriurnmetabisulfit (Na-S^Or) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff Vorzugsv?eise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

. Als Doseneinheitsformen für die rektale "Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse. bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraff5.nkohlenwasser~ stoffe,. Polyäthylenglykole oder höhere Alkenole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination

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des Wirkstoffes rait einer Grundmasse bestehen. Als Grundbasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder P araffinkohlenv:asser stoffe. *

■ -. "Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise

0,2-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

. " Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung

von Tabletten, Dragees, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 50,0 g N-Propyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(dimethylaminocnethyl)-IH-I₃2,4-triazol-3-carboxamid werden mit 500 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 105,0 mg Gewicht und 5,0 mg Wirkstoff gehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 2,50 g N-Aethyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -5-[ (dimethylamine») -methyl] -111-1,2,4-triazol-3-

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carboxamid werden mit 16 g Maisstarke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethy!cellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb HI-IIIa geschlagen.

Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 162_S5 mg und enthalten je 2,5 mg Wirkstoff. . "

c) 10,0 g N-Propyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4'icbJ.or-

- phenyl]-5- [ (dimethylamino) -methyl] -IH-1,2,4rtriazol-3-carboxamid und 1990 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 10 mg Wirkstoff.

d) Eine Lösung von 2,0 g N-Aethyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlofphenyl3-5-[(dimethylamine)-methyl]-IH-I,2,4-triazol-3-carboxamid-hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Jede Ampulle-ent- · hält 2 mg Wirkstoff als 0,2%-ige Lösung.

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher," sollen jedoch den Urnfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 4,37 g (0,01 Mol) rohem N-Aethyll-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamid und 0,15 g Natriumiodid in 80 ml Methanol wird mit 4,0 ml 33 %-iger äthanolischer Dimethy1aminiösung versetzt und unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und gesättigte Natriumcarbonatlösung, bis der pH-Wert 10 erreicht ist, und extrahiert zweimal mit Aethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlb'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das N-Aethyl-1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -5- [ (dimethylamino) -methyl] -IH-I, 2, 4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 131-133°.

In analoger Weise erhält man aus 4,51 g rohem N-Propyl-1[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamid das N-Propyl-1-[2-(o-chlorb enzoy1)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-IH-1,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 110-113° (aus Aether). Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

8,95 g (0,02 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl) -IH-I,2,4-triazo1-3-carbonsäure (enthält ein Molekül Kristallmethanol;vgl. DOS 2 159 527, S.32) werden mit 40 ml Oxalylchlorid übergössen und eine Stunde unter Rückfluss gekocht,

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Die klare, gelbe Lösung wird bei 40° im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung der Oxalylchlorids mit 100 ml Toluol versetzt und nochmals bei 40° im Vakuum eingedampft.

Das erhaltene, rohe 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonylchlorid wird in 80 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise, innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 1,98 g (0,044 Mol) Aethylamin in 30 ml Dioxan versetzt. Dabei fällt allmählich das Aethylaminhydrochlorid aus. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den RAickstand versetzt man mit Eiswasser und Aether, trennt die organische Phase ab und wäscht sie nacheinander mit kalter 1-n. Salzsäure, mit kalter 0,1-n. Natronlauge und mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält man das rohe N-Aethyl-l-[2~(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -5 -(chlormethyl) -IH-1,2,4- tr iazol-3-carboxarnid.

In analoger Weise erhält man aus 8,95 g l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure (enthält ein Molekül Kristallmethanol) via das Säurechlorid unter Verwendung von 2,60 g n-Propylamin das rohe N-Propyl-1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamid.

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-2S-

Beispiel 2

Zu der Lösung von 11,5 g (0,03 Mol) N-Aethyl-6-(o-chlorphenyl)-S-chlor^H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid in 39 ml 85 %-iger, technischer Ameisensäure gibt man 23 ml 36 %-ige, wässrige Formaldehyd-Ib"sung und erwärmt das Gemisch unter Rühren 4 Stunden auf 100°. Hierauf giesst man die Reaktionslb'sung auf Eiswasser und extrahiert unerwünschte Neutralteile mit Aether. Zur sauren wässrigen Phase fügt man konz. Natriumhydroxydlö'sung zu bis der pH-Wert 11 erreicht. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Aether aufgenommen. Die organischen Extrakte wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den .Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das N-Aethyl-1-[2-(o-chlorbenzoyl)~ 4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-IH-I,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 131-133°.

In analoger Weise erhält man aus 11,9 g N-Propyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid das N-Propyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 110-113° (aus Aether).

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Beispiel 3

35,0 g (0,0835 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] 5-[(dimethylamine))-methyl]-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure werden in 175 ml Thionylchlorid 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird bei 40° im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 100 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft. Das erhaltene rohe Säurechlorid-Hydrochlorid wird in 350 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 56,7 ml (0,417 Mol) 33%-iger 'äthanolischer Aethylamin-lösung versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein. Zum Rückstand gibt man Eiswasser und fügt 2-n. Natronlauge zu bis der pH-Wert 11 erreicht ist. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die abgetrennten, organischen Extrakte wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den festen Rückstand kristallisiert man aus 500 ml Isopropanol um. Nach dem Trocknen im Vakuum schmilzt das erhaltene N-Aethyl-1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethyl-amino)-methyl]-IH-l,2,4-triazol-3-carboxamid bei 131-133°.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 45,0 g (0,11 Mol) l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-

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- vr -

carbonsäure (vgl. DT-OS 2 159 527, Seite 32) und 0,5 g (0,0033 Mol) Natriumiodid in 250 ml Methanol wird mit 310 ml (0,226 Mol) einer 33%-igen äthanolischen Dimethylaminlb'sung versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Reaktionslösung dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Wasser und gibt langsam 2-n. Salzsäurelösung zu bis der pH-Wert 5 erreicht ist. Nach 16-stündigem Stehen bei 0-5° wird die ausgefallene Aminsäure abfiltriert und gut mit Wasser und hernach mit Aether gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man die l-[2~ (o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamine)-methyl]-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure vom Smp. 222-225° unter Zersetzung.

In analoger Weise erhält man

N-Propyl-1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp.: 110-113° (aus Aether).

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Claims

Patentansprüche

in welcher R ein unverzweigtes Alkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Das N-Aethyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenylJ-5-[(dimethylamine)-methyl]-IH-I,2,4-triazol-3-carboxamid und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. Das N-Propyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl·]-5-[(diethylamin)-methyl]-IH-1,2,4-triazol-3-carboxamid und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

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ORIGINAL INSPECTED
4. Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten der Formel I,

CONHR

CH.

CH,

(D

in welcher R unverzweigtes Alkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatome darstellt,

und ihre Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel II,

CuKHR

CH₂-OH

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in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat,mit Dimethylarnin oder mit einem Alkalimetallderivat davon umsetzt,oder b) ^:eine Verbindung der Formel III

3ONHR

in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt, oder ■ o) eine Verbindung der Formel IV

CONHR

(IV)

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in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, oxidiert, oder .

d) die Carbonsäure der Formel V

oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel VI

NH₂R (VII)

in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat,

oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder
e) die Verbindung der Formel VII₁ .... ._.

(VII)

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mit einer Verbindung der weiter oben angegebenen Formel VI, in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxidationsmittels umsetzt und gewünschtenfalls ein nach einem der angegebenen Verfahren erhaltenes Triazolderivat der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
5. Modifikation der Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet j dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Aethyl-1-[2-(o~chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamine)-methyl]-lH~l,2,4-triazol-3-carboxaniid und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

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8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Propyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl·]-5-[(diinethyLamino)-methyl]-IH-I,2,4-triazol-3-carboxaraid und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der Epilepsie sowie von Sp,annungs- und Erregungszuständen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Triazolderivat gemäss Ansprüchen 1 bis 3, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz eines solchen Triazolderivates mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.

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