DE1901176A1 - Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PiperidinderivatenInfo
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Description
Dr. F. Zurrofein - Dr. E. Assmrnn
Dr. R. Kosnigsborper
Dipl. PHy;. R. Ho zbu.er
Fo
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren
zur Herstellung dieser neuen Verbindungen,, sowie pharmazeutische Präparate und deren Anwendung.
Es wurde Überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate
der allgemeinen Formel I,
^C R4
H0C ^ CH0 (I)
H0C CH0
in welcher
R^ eine Phenyl-alkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoff
atomen
R0 die Allyl- oder Propinylgruppe und Ro und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl
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oder Alkeny!.gruppen, oder beide Symbole zusammen mit dem
anliegenden Stickstoffatom auch eine Polymethyleniminogruppe
mit 5-7 Ringgliedern oder die Morpholinogruppe
bedeuten,
und ihre Additonssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen
insbesondere antitussive Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem
Index, während anaigetische Wirkungskomponenten fehlen. Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, z.B. der Hydrochloride des N-Methyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid,
N-Isopropyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-is
onipecotamid, 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-morpholid
und 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsSure-methylamido
lässt sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode
von R. Domenjoz, Arch. exp. Path, und Pharmakol. 215, 19-24
(1952) nachweisen.
Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung''der durch subcutane oder orale
Verabreichung der PrUfsubstanz bewirkten Hemmung des durch
Schwefeldioxid ausgelösten Reizhustens von Meerschweinchen: In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in
einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem ber Atmosphärendruck durchströmenden SO«-C0„-Luft-Gemisch vom
konstanten Mischungsverhältnis von 20 ml : 1,5 Liter : 10,5 Liter
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pro Minute bis zum Eintritt des Hustens bzw. maximal 120 see.
ausgesetzt. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt durch Inspektion. Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen
(ca. 2/3 aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche Versuchstiergruppen erhalten ca. 24 Stunden
nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in verschiedenen, zur Ermittlung
der EDcQ in mg/kg geeigneten Dosen subcutan oder
peroral verabreicht. Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher
Weise wie beim Vorversuch nach 30 und nach 90 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung* des Husteneintritts
erfolgt wiederum durch Inspektion. Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf SO« nicht
mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der Tiere den Husteneintritt
verhindernde Dosis - ED-q durch graphische Interpolation
mit dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und SchUll 298 1/2 ermittelt.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen
sich als Wirkstoffe flir pharmazeutische Präparate zur Behandlung
des Hustens, insbesondere zur Linderung und Behebung des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral
erfolgen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R-.
durch Phenyl-alkylgruppen, wie z.B. die Benzyl-2-phenyläthyl-
oder die 3-Phenylpropylgruppe verkörpert.
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-R3 utid R, sind unabhängig voneinander, beispielsweise Wasserstoff,
Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-,. Isopropyl-, n-Butyl-,
Ißobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Allyl-, Crotyl-, 1-Methylallyl-, 2-Methylallylgruppen.
Zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom stellen R3 und R,
beispielsweise die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-IH-1-azepinyl-,
Morpholinogruppe dar.
Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze setzt man eine
Carbonsäure der allgemeinen Formel II,
R2 CO- OH
H0C CH0 (II)
2I I 2
.1
in welcher R, und R„ die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure mit einer Base der allgemeinen Formel III,
in welcher R3 und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat oder einem Säureädditonssalz derselben um und fuhrt gewünschten·
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falls die erhaltene Verbindung.der allgemeinen Formel I in ein
Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. In Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine
Säure der allgemeinen Formel II mit einer Base der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Carbodiimide, wie z.B. Dicylohexyl-carbodiimid,
in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel II eignen sich insbesondere die Halogenide,
ferner Anhydride, z.B. die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines Ueberschusses der Reaktionskomponente der allgemeinen
Formel III in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid, Benzol,
Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umgesetzt. Anstelle eines Ueberschusses an Verbindung der allgemeinen Formel III
kann auch ein säurebindendes Mittel, z.B. eine starke tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder s-Collidin,
verwendet werden und gegebenenfalls im Ueberschuss auch als Reaktionsmedium dienen.
Aktivierte Ester von Säuren der allgemeinen Formel II sind z.B. deren p-Nitro-phenylester und Cyanmethylester, die
.mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in inerten organischen
Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt
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werden. Unter ähnlichen Bedingungen werden die 1-Imidazolide der
genannten Säuren mit Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Als weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel II kommen deren niedere Alkylester
und Pheny!ester in Betracht.
Als reaktionsfähige funktioneile Derivate von Verbindungen
der allgemeinen Formel III, welche direkt mit Säuren der allgemeinen Formel II umgesetzt werden können, seien die von Verbindungen
der allgemeinen Formel III mit einem Wasserstoff atom
als Ro abgeleiteten Isocyanate und Isothiocyanate genannt. Diese
werden mit den Säuren der allgemeinen Formel II erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid, bzw. Kohlenoxysulfid, feigesetzt
ist. Die Reaktionen mit Isocyanaten und Isothiocyanaten können in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels
von genügend hohem Siedepunkt, bzw. -bereich, durchgeführt werden. Anstelle von Isocyanaten können auch Vorstufen derselben
eingesetzt werden. Im weitern werden z.B. N-Chlorcarbonylderivate
von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen weder R-noch
R, Wasserstoff bedeutet, mit Salzen, z.B. Alkalisalzen, von Säuren der allgemeinen Formel II, in An- oder Abwesenheit inerter
organischer Lösungsmittel, umgesetzt und die Reaktionsgemische erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid aus den primär
gebildeten Carbonsäure-Carbaminsäure-Anhydriden freigesetzt ist.
Ebenfalls von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem
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niedern AlkyIrest als R« lassen sich Schwefligsäure-monoalkylester-amide
und Phosphorigsäure-o-phenylendiester-amide ableiten,
die bei der Umsetzung mit Säuren der allgemeinen Formel II in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid,
bzw. Benzol, die gewünschten Amide der allgemeinen
Formel I liefern.
Gemäßs einem zweiten Verfahren zur Herstellung der neuen
Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze
setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
CO - N^ 3
H0C' CH0 (IV)
2, ι 2
H2C CH2
I
H
H
in welcher R«, Ro und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
R1 - OH (V)
in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um
und führt gewUnschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Über. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur
oder massig erhöhter Temperatur in einem geeigneten
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organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol, Aceton, Diäthylketon
oder Dimethylformamid. GewUnschtenfalls wird sie durch Zusatz
säurebindender Mittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, und/oder
von Katalysatoren, wie z.B. Kaliumiodid, beschleunigt. Als
reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie
Bromide, Chloride und Jodide, weiter Arensulfonsäureester, z.B. p-Toluolsulfensäureester. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel IV sind ihrerseits neue Verbindungen, deren Herstellung weiter unten erläutert ist.
Die für das erste Verfahren als mittelbare oder unmittelbare Ausgangsstoffe benötigten 1,4-disubstituierten
Isonipecotinsäuren der allgemeinen Formel II werden beispielsweise durch Quaternierung von niedern Isonicotinsäurealkylestern
mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen .Formel V, katalytische Hydrierung der quaternären Reaktionsprodukte,
z.B. in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysatoren, zu 1-substituierten, niederen Isonipecotinsäurealkylestern
und Allylierung, bzw. Propinylierung, der letztern in
ihrer 4-Stellung und schliessliehe Hydrolyse erhalten.
Die Allylierung, bzw. Propinylierung erfolgt durch Umwandlung der 1-substituierten, niederen Isonipecotinsäurealkylester
in ihre Alkalimetallverbindungen und Umsetzung der letzteren mit reaktionsfähigen Estern des Allylalkohol oder
des 2-Propin-1-ols, wie z.B. den Bromiden, Jodiden oder Chloriden.
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Als Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise ein Gemisch aus
abs. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan
(Aethylenglykoldimethyläther). Die Alkalimetallverbindungen der 1-substituierten Isonipecotinsäurealkylester werden in situ aus
anderen, geeigneten organischen Alkalimetallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete Triphenylmethyllithium
wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer anderen organischen Lithiumverbindung, wie Pheny!lithium, gebildet, indem
man z.B. zu dem in.bekannter Weise hergestellten, in Diäthyläther
befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan
in 1,2-Dimethoxyäthan zufügt. Da das Triphenylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung
wie auch sein Verbrauch durch den anschliessend zugefugten 1-substituierten Isonipecotinsäure-alkylester leicht verfolgen.
Anstelle von Triphenylmethyllithium kann beispielsweise auch TriphenylmethyInatrium
oder -kalium .verwendet werden. Die Verfahr
ens schritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur.durchführen.
Je nach Ausgangsstoffen und Ansatzgrössen muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.
Die reaktionsfähigen funktioneilen Derivate der Säuren
der allgemeinen Formel II werden in üblicher Weise hergestellt, Säurechloride z.B. vorzugsweise mit Hilfe von Oxalylchlorid.
Die in obiger Reaktionsfolge als Zwischenprodukte auftretenden,
1-substituierten niederen Isonipecotinsäurealkylester lassen
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sich z.B. auch durch Umsetzung von niederen Isonipecotinsäurealkylestern
"mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der
allgemeinen Formel V, analog dem zweiten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen.
Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV setzt man z.B. niedere Isonipecotinsäurealkylester
mit Chlorameisensäurebenzylester zu niederen 1-Benzyloxycarbonyl
-isonipecotinsäurealkylester um, führt in deren 4-Stellung
die Allyl- oder 2-Propinylgruppe in gleicher Weise, wie vorstehend
für die in 1-Stellung durch R-, substituierten, niederen
Isonipecotinsäurealkylester angegeben, ein, unterwirft die Reaktionsprodukte einer milden alkalischen Hydrolyse, fuhrt
die entstandene 1-Benzyl-oxycarbonyl-4-allyl-isonipecotinsäure,
bzw. -4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure, in ihr Säurechlorid Über, setzt letzteres analog zum ersten Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Base der allgemeinen Formel III um und spaltet aus dem erhaltenen
Amid die 1-Benzyloxycarbonylgruppe durch Einwirkenlassen von Bromwasserstoff in Eisessig bei Raumtemperatur ab.
Die in dieser Reaktionsfolge als letzte Zwischenprodukte auftretenden N-substituierten l-Benzyloxycarbonyl-4-allylisonipecotamide
oder -4-(2-proinyl)-isonipecotamide lassen sich beispielsweise auch durch Umsetzung von entsprechenden,
N-substituierten 1-Methyl- oder 1-Benzyl-4-allyl-isonipecotamiden
oder -4-(2-propinyl)-isonipecotamiden mit Chlorameisen-
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säurebenzylester herstellen.
GewUnschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen
Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen
und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen
Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Aethanol, mit der als Salzkomponente gewünschten
Säure oder eine Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit,
wie z.B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salze ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säuradditionssalze
eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine
oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden
Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z.B* Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure,
β-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bersteinsäure, Fumarsäure,- Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, 1,5-Naphtalindisulfonsäure oder Cyclohexylaminsulfosäure verwendet werden.
Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z.B* Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure,
β-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bersteinsäure, Fumarsäure,- Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, 1,5-Naphtalindisulfonsäure oder Cyclohexylaminsulfosäure verwendet werden.
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Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 und 3mg/kg
für Warmbluter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise
1-100 mg eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1% und 90% eines
Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines solchen. Zu ihrer Herstellung
kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken,
wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder
Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu
Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere Überzieht man beispielsweise
mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können,
oder mit einem in leichtfluchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen UeberzUgen
können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener
Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen
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eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die
ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und
gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfid oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise
in geeigneten Flüssigkeiten, wie flussigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt
sein können.
Ferner kommen für die Behandlung des Hustens z.B. auch Lutschtabletten sowie nicht-einzeldosierte orale Applikations formen,
wie z.B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Piperidinderivates
der- allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben·mit einer Neutralfesstgrundlage bestehen, oder auch
Gelatine-Raktalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs
mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären,
ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Piperidinderivates der allgemeinen
Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln
und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
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Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von erfindungsgemässen Applikationsformen näher erläutern:
a) 10 g Wirkstoff, z.B. l-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-N-isopropyl-isonipecotamid-hydrochlorid,
30 g Lactose und 5 g hochdisperse Kieselsäure werden gemischt, die Mischung mit einer
Lösung von 5 g Gelatine und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat
wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3,5 g Kartoffelstärke, 3,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung
wird zu 1000 Tabletten von je 65 mg Gewicht und 10 mg Wirkstoffgehalt
gepresst.
b) 5 g Wirkstoff, z.B. l-(3-Phenylpropyl)-4-allylisonipecotinsäure-morpholid-hydrochlorid,
15 g Lactose und 20'g Stärke werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5 g
Gelatine und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet,
gesiebt und sorgfältig mit 3,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat
vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus
26,66 g krist. Saccharose, 17,5 g Talk, 1 g Schellack, 3,75 g arabischem Gummi, 1 g hochdisperser Kieselsäure und 0,090 g
Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 110 mg und enthalten je 5 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg,bzw. 25 mg Wirkstoffgehalt
herzustellen, mischt man 10 g, bzw. 25 g
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1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-N-methyl-isonipecotamid-hydrochlorid
mit 263 g, bzw. 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichzeitig
mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V).
Das Granulat vermischt man mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln
der Grosse 1.
d) Zur Bereitung eines Hustensirups mit 0,5 Wirkstoffgehalt
löst man in 3 Litern dest. Wasser 1,5 Liter Glycerin, 42 g ρ-Hydroxybenzoesäure-methylester, 18 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester
und unter leichtem Erwärmen 50 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-morpholid-hydrochlorid,
fügt 4 Liter 70%ige Sorbitläsung, 1000 g krist. Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, z.B. 250 g
"Orange Peel Soluble Fluid" von Eli Lilly and Co., Indianapolis, oder je 5 g natürliches Zitronenaroma und 5 g "Halb und HaIb"-Essenz,
beide von der Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das ·
Filtrat mit dest. Wasser auf 10 Liter.
e) Ein Hustensirup mit 0,25% Wirkstoffgehalt wird wie
folgt hergestellt: In einem Gemisch von 2,5 Liter Wasser und 0,5 Liter Aethanol (96%) werden 25 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-morpholid-hydrochlorid
unter Erwärmen gelöst. Andererseits wird aus 30 Litern Wasser, 1 Liter 70%iger
Sorbitlösung, 3000 g krist. Saccharose, 42 g p-Hydroxybenzoe-
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säure-methylester und 18 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester
ein Sirup gekocht, der mit der Wirkstofflösung sorgfältig gemischt
wird. Nach Zusatz von Aromastoffen, z.B. den unter d) genannten, und nötigenfalls Filtrieren ergänzt man den erhaltenen
Sirup mit dest. Wasser auf 10 Liter.
f) Zur Bereitung von Hustentropfen mit 2,5% Wirkstoffgehalt
löst man 250 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure
-morpholid -hydrochlor id und 30 g Natriumcyclamat in einem Gemisch von 4 Liter Aethanol (96%) und 1 Liter Propylenglykol.
Andererseits mischt man 3,5 Liter 70%ige Sorbitlösung mit 1 Liter Vfu/: ser und fügt die Mischung zur obigen Wirkstoff lösung. Hierauf
wird ein Aromastoff, z.B. 5 g -Hustenbonbon-Aroma oder 30 g
Grapefruit-Essenz, beide von der Firma Haarmann und Reimer,
Holzminden, Deutschland, zugegeben, das Ganze gut gemischt, filtriert und mit dest. Wasser auf 10 Liter ergänzt.
g) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 2,5 g
1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-morpholid-hydro chlorid
und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.
h) 2 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäuremorpholid-hydrochlorid
und 2,2 g Glycerin werden in destilliertem Wasser zu 100 ml gelöst und die Lösung in 100 .Ampullen von
je 1 ml mit je 20 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.
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/>
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung
der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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6,3 g l-(3-Phenylpropyl) -^--allyl-isonipecotinsäureäthylester
werden in 20 ml 20%iger Kalilauge und 30 ml Asthanol
8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Reaktionslösung
mit konz. Salzsäure sauer gestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird, soweit möglich, in Methylenchlorid gelöst,
die Lösung filtriert und eingedampft, wobei das rohe Hydrochlorid der l-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure zurückbleibt.
Das obige SMure-hydrochlorid wird erneut in 40 ml
Methylenchlorid gelöst und eine Mischung von 30 ml Oxalylchlorid und 20 ml Methylenchlorid innerhalb 15 Minuten unter Rühren bei
Raumtemperatur zugetropft. Anschliessend wird das Raktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und dann unter Vakuum bei 30°
zur Trockene eingedampft, wobei das l-(3-Phenylpropyl)-4-allylisonipecotoylchlorid-hydrochlorid
auskristallisiert.
Das erhaltene, rohe Säurechlorid-hydrochlorid wird in
50 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung die Mischung von 30 ml Methylamin und 20 ml
Methylenchlorid innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird -noch eine Stunde gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit einem geringen
Üeberschuss, bezogen auf den anfänglich eingesetzten Ester, an ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das auskristalli-
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sierte N-Methyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamidhydrochlorid
wird abfiltriert, Smp.· 204-206°.
Gegebenenfalls wird der Rückstand des obigen Methylenchloridextraktes,
der aus rohem N-Methyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid
besteht, vor der Salzbildung gereinigt durch Chromatographie an Silicagel in einem Gemisch von Chloroform-Methanol
von 95:5.
In analoger Weise werden unter Verwendung von Ammoniak, bzw. der entsprechenden Amine, anstelle von Methylamin die
folgenden Amide und deren Hydrochloride hergestellt:
1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydrochlorid,
Smp. 214-215°;
N-Aethyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydrochlorid,
Smp. 178-179°;
N-n-Propyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydro-Chlorid,
Smp. 178-179°; :
N-Isopropyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydrochlorid,
Smp. 146-147°;
N-n-Butyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydro Chlorid,
Smp. 175-176°;
N,N-Dimethyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamidhydrochlorid,
Smp. 140-141°;
N-Allyl-I-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydrochlorid,
Smp. 173-174°.
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Der als Ausgangsstoff benötigte 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester
wird wie folgt hergestellt:
a) 20 g Isonicotinsäure-äthylester werden mit 75,5 g
3-Phenylpropylbromid in 100 ml Aethanol 5 Stunden unter Rückfluss
gekocht. Hierauf wird das Aethanol unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung dreimal mit
Aether extrahiert. Beim Eindampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der Aethylester des
4-Carboxyl-1-(3-phenylpropyl)-pyridinium-bromids zurück.
b) 24,1 g des obigen quaternären Salzes werden in Gegenwart
von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator (5% Rh) in 200 ml
Aethanol bei Raumtemperatur und 3-4 atm. Druck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform Uberschichtet und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform
wird abgetrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der
1-(3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 130-132°/0,08 Torr.
c) In einem 350 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 11,0 g Brombenzol in 100 ml abs. Aether unter Rühren
0,98 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener
Lithiumdraht zugegeben, wobei der Aether zu sieden
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beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung
von Phenyllithium werden 17,1 g Triphenylmethan.in 80 ml abs.
1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung
infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und
leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 18,3 g 1-(3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure-äthylester in 20 ml
abs. Aether bei 28° zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und anschliessend mit 8,45 g Allylbromid in
20 ml abs. Aether auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich
färbt und Lithiumbormid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer
eingedampft. Zum Rückstand wird Aether gegeben und die erhaltene Aetherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen.
Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, die Aetherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand
destilliert. Der 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester
siedet bei 178°/0,01 Torr, Fumarat Smp. 138° (aus Isopropanol).
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• 6,3 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-rallyl-isonipecotinsäureäthylester
(siehe Beispiel la), b) und c)) werden gernäss den beiden ersten Absätzen des Beispiels 1 in das rohe Säurechlorid·
hydrochlorid Übergeführt. Dieses wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und zur erhaltenen Lösung unter Rühren und Eiskühlung
25 ml Morpholin in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 15 Minuten zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde
gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit einem geringen Ueberschuss an ätherischer Chlorwasserstoff
lösung versetzt. Das entstandene 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-morpholid-hydrochlorid
wird abfiltriert und gewünschtenfalls aus Aceton-Aether umkristallisiert,
Smp. 184-185°.
In analoger Weise werden erhalten:
1-(3-Phenylpropyl) ^-allyl-isonipecotinsäure-pyrrolididhydrochlorid,
Smp. 173-174°;
1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-piperididhydrochlorid,
Smp. 123-124°.
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Betspiel 3
6,0 g l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester
(siehe unten) werden analog dem ersten Absatz von Beispiel 1 in das rohe Hydrochlorid der entsprechenden Säure
Übergeführt. Dieses wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und
eine Mischung von 25 ml Oxalylchlorid und 50 ml Methylenchlorid innerhalb 15 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft.
Nach weiteren 30 Minuten Rühren dampft man das Reaktionsgemisch
unter Vakuum bei 30° zur Trockene ein, wobei das 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinoylchlorid-hydrochlorid
zurückbleibt.
Das erhaltene Säurechlorid-hydrochlorid wird in 50 ml
Methylenchlorid gelöst und zur erhaltenen Lösung unter Rühren und Eiskühlung 25 ml Morpholin in 50 ml Methylenchlorid innerhalb
15 Minuten zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt und mit Methylen- :
chlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit einem geringen Ueberschuss'
an ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das entstandene l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-morpholidhydrochlorid
wird abfiltriert und aus Methylenchlorid-Aceton-Aether
umkristallisiert, Smp. 186-187°.
Analog werden unter Verwendung von Methylamin, bzw. Dimethylamin, anstelle von Morpholin herhalten:
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N-Methyl-1-(3-phenylpropyl)-4-(2-propiny1)-isonipecotamidhydrochlorid,
Smp. 203-204°;
N,N-Dimethyl-1-(3-phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotamid·
■ hydrochlorid, Smp. 179-181°.
Der als Ausgangsstoff benötigte l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester
vom Kp. 170-172°/0,05 Torr, Fumarat Smp. 153° (aus Isopropanol) wird analog Beispiel
la), b) und c) hergestellt, wobei man bei c) anstelle von Allylbromid die gleiche Menge Propargylbromid (3-Brompropin)
einsetzt.
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-.25 -
15 g 1-(3-Phenylpropyl) -4-allyl-isonipecotinsäureäthylester
werden mit 50 ml 20%iger Kalilauge und 70 ml Alkohol
8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die überschüssige Kalilauge mit 2-n. Salzssäure neutralisiert
und zur Trockene eingedampft. 7,65 g der oben erwähnten Mischung aus dem Salz der Isonipecotinsäure und Natriumchlorid
werden in 50 ml Toluol suspendiert und dazu 6,45 g Dimethylcarbamylchlorid
in 50 ml Toluol in 5 Minuten zugegeben. Hierauf wird langsam aufgeheizt, wobei bei 90° Gasentwicklung zu beobachten
ist. Es wird dann noch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Aether ausgekocht,
getrocknet und verdampft. Aus.dem zurückbleibenden OeI
wird in üblicher Weise das Hydrochlorid hergestellt. Das -1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-dimethylamidhydrochlorid
schmilzt bei 140-141°.
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1 g 4-Allyl-isonipecotinsäure-äthylester werden mit 6 ml
20 %iger Kalilauge und 6 ml Aethanol 6 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und dia Feuchtigkeit durch mehrmaliges Abdestillieren mit Benzol entfernt.
Hierauf wird der Rückstand in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 15 ml Oxalylchlorid in 15 ml
Methylenchlorid versetzt. Man lässt 15 Minuten ausreagieren, verdampft dann bei Zimmertemperatur das überschussige Oxalylchlorid
und das Methylenchlorid, dampft einmal im Vakuum mit Benzol ab und löst den Rückstand erneut in 10 ml Methylenchlorid.
Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 10 ml Morpholin in 15 ml Methylenchlorid, lässt 15 Minuten ausrühren und verdampft im
Vakuum. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, wenig konz. Ammoniak zugefügt und mit Methylenchlorid dreimal ausgezogen.
Das Methylenchlorid wird getrocknet und verdampft, wobei das 4-Allyl-isonipecotinsäure-morpholid zurückbleibt. Dieser
Rückstand wird in 10 ml Diäthylketon aufgenommen und mit 5 ml 3-Phenyl-propylchlorid und 0,5 g Pottasche 12 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat eingedampft und das zurückbleibende OeI an Silicagel in Chloroform-Methanol
95:5 chromatographiert. Das l-(3-Phenylpropyl)-4-allylisonipecotinsäure-morpholid-hydrochlorid
wird mit ätherischer Salzsäure hergestellt und aus Aceton-Aether umkristallisiert.
Es zeigt einen Schmelzpunkt von 184-185?
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In analoger Weise werden die folgenden Amide und deren Hydrochloride hergestellt: . _
l-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydrochlorid,
Smp. 214-215°;
N-Aethyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydro-Chlorid,
Smp. 178-179°;
N-n-Propyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydro Chlorid,
Smp. 178-179°;
N-Isopropyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydrochl<|>rid,
Smp. 146-147°;
N-n-Butyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydro-Chlorid,
Smp. 175-176°;
N,N-Dimethyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamidhydrochlorid,
Smp. 140-141°;
N-Allyl-1-(3-phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotamid-hydro -
chlorid, Smp. 173-174°.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin derivaten der allgemeinen Formel I,
R GO - ET
9 9 (I)
2I I 2
H2C V /CH2
NT
NT
I
Rl
Rl
in welcher
R- eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen,
R9 die Allyl- oder (2-Propinyl)-gruppe und
R3 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylöder
Alkenylgruppen, oder beide Symbole zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom auch eine Polymethylen·
iminogruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Morpholinogruppe bedeuten,
und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen
Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass manieine Carbonsäure der allgemeinen Formel II,
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R2 .CO - ΌΗ
1V? °Η2 " (II)
H2C y CH2
I R.
in welcher R, und R0 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure mit einer Base der allgemeinen Formel III,
HN ^ ό (III)
^R4
in welcher R~ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat oder einem Säureadditionssalz derselben umsetzt und gewünschtenfalls
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz.mit einer anorganischen oder organischen Säure
überführt.
2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel IV,
Formel IV,
/R3
(IV)
H
H2Cv
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in welcher R2, R3 und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
R1-OH (V)
in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt
und gewllnschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überfuhrt.
3. Piperidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, R2, R3 und R, die dort angegebene
Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anor-
ganischen und organischen Säuren.
4. Therapeutische Präparate zur Linderung und Behebung des Hustenreizes, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem
Piperidinderivat der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R,, R«, R~ und R, die dort angegebene Bedeutung
haben, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten
Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
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