DE1470158A1 - 1,3-disubstituierte 1,2,3-Triazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE I 470 I

d 1.-1 ng. von kreisler dr.-inq. schdnwald

dr-ino. th. meyir dr. fues dipl.-chem. alek von kreisler

DIPL₁-CHEM₁CAROLAKELLEr dr.-ing. klöpsch KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

25. Juli 1969 AvK/Bn.

p lh 70 158.7

E.I, du Pont de Nemours & Company, Wilmington 98,Delaware /USA

1,3-disubstituierte 1,2,3-Triazole und Verfahren zu

ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue 1,3-disubstituierte 1,2,4-Triazole der allgemeinen Formel

Jk

1 2

in der R einen Methylrest, R einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder

1 2 Isobutylrest bedeuten oder in der R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder 4-Propylpiperidinrest darstellen und R^ eine gegebenenfalls acyllerte Amino- oder gegebenen falls acylierte Methylaminogruppe, eine Dimethylamine-, Carbamido- oder kernsubstituierte Benza]*ninogruppe bedeutet, sowie Verfahren zur Herstellung.dieser Verbindungen,

9098ΛΘ/1222 Ν«» Unter*)»

U70158

- 2 die sich dadurch kennzeichnen, dass man

a) ein 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel

N - C —■■» R
H— C N

in welcher der Rest R"^ die oben angegebene Bedeutung hat, oder das durch Umsetzung dieses Triazole mit einem Alkalihydrid erhaltene Salz mit einem Carbamylhalogenid der allgemeinen Formel

0	N	R1
χ/	^R2

worin der Rest X ein Halogenatom bedeutet und die

1 2
Reste R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder

b) ein 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel N .— C R³

I H -

in welcher der Rest Br die oben angegebene Bedeutung hat, zuerst mit Phosgen und dann mit einem

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sekundären Amin der Formel

HN

1 2

worin die Reste K und R die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.

Vorzugsweise führt man die vorstehend unter a) beschriebene Umsetzung des freien Triazole sowie die Umsetzung des gemäss b) erhaltenen Phosgenderivats in Gegenwart eines Säureakzeptors, insbesondere eines tertiären Amins durch.

Die als Ausgangsmaterialien dienenden, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe am Ringe tickstoff enthaltenden Triazole können nach den in der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Reaktion eines solchen Triazols, das Wasserstoff am Ringstickstoff enthält, mit einem Ν,Ν-gesättigten, dialiphatisch substituierten Carbamyl-(auch Carbamoyl-)-halogenid findet leicht statt. Als Halogen eignet sich das Bromid, jedoch wird vorzugsweise das Chlorid verwendet, da dieses Derivat billiger und leichter verfügbar ist. Diese Reaktion fUhrt zur Bildung von Halogenwasserstoff, zu dessen Entfernung ein Säureakzeptor, vorzugsweise ein tertiäres Amin, anwesend sein sollte. Nach einer anderen Methode, die in den folgenden Beispielen beschrieben ist, wird ein Alkalihydrid am wasserstofftragenden Triazol verwendet, wobei das entsprechende Alkalisalz gebildet wird, das dann mit dem Carbamylhalogenid zum gewünschten Ν,Ν-disubstituierten Carbamyltriazol reagiert.

909848/1222 _BAD

Die Reaktionen zur Herstellung der neuen Verbindungen finden unter normalen Bedingungen statt, z.B. bei Temperaturen von O - 1OO°C und Reaktionszeiten von einigen Minuten bis zu 2 oder 5 Tagen. Wenn die Reaktion bei Temperaturen ober-

5"halb des Siedepunktes einer der Komponenten des Reaktionsgemisches durchgeführt wird, kann die Verwendung von druckfesten Apparaturen zweckmässig sein. Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem inerten Medium durchgeführt, das ein Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten und/oder Reaktions-

lOprodukte ist.

Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 5-Methyläthylamino-l,2,4-triazol und 5-N-Pyrrolidin-l,2,4~triazol (herstellbar durch Umsetzung von Formhydrazid mit Ä'thylmethylcyanamid) wird das entsprechende l-Dimethylcarbamyl-3-äthylmethylamino-l,2,4-triazol gebildet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben hervorragende Wirksamkeit als Analgetika, wie die üblichen Tests ergeben haben. Einige der Verbindungen sind sogar wirksamer als Morphin. Die Verbindungen zeigen keine narkotischen Wirkungen bei Tieren. Sie sind verhältnismässig ungiftig und haben im allgemeinen eine sehr grosse therapeutische Breite.

Die analgetlsche Wirksamkeit wird durch einen Phenylchinon-Test veranschaulicht, der von Siegmund und Mitarbeitern in Proc.Soc.Exp. Biol.Med., 95* 729-51 (1957) beschrieben wird. Eine weitere Methode zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit ist der Heizplattentest, der von Eddy in J.P.E.T., 9_b, 121-157 (1950) beschrieben wird. Mit der Anwendung von Strahlungswärme auf Versuchstiere arbeiteten Bass und Brook

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- 5 (J.Amer.-Pharmaceut.Assoc, 41(10), 569 (1952)).

Ausser als Analgetlka sind die Verbindungen auch als entzündungshemmende Mittel wirksam. Wie der Cotton Pellet Oranuloma-Test ergeben hat, der von DuIin in Proc.3oc.Exp. Biol.Med., 20, 115 (1955) beschrieben wird, ist diese Wirksamkeit bei einigen der neuen Triazole stärker als bei den Adrenocortioalsteroiden. Beispielsweise beträgt die wirksame Mindestdosis von l-N,N-D!jnethyloarbamyl-;3-acetamido-l, 2,4-triazol bei intramuskulärer Behandlung nur ein Viertel der Dosis von Cortison und fast nur ein Zehntel der Dosis von Phenylbutazon. l-N,N-Dimethylcarbamyl-5-amino-l,2,4-triazol ist bei diesem Test sehr wirksam, wenn es oral, intramuskulär oder intraperltoneal gegeben wird. Diese Wirksamkeit ist für einen nichtsteroiden Kern bemerkenswert.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral, parenteral oder in anderer Weise verabfolgt. Die Dosierung ist verschieden und hängt von Faktoren, wie dem zu behandelnden Fall, dem Alter und Gewiohti des Individiums, dem Ansprechen des Behandelten, der vorherigen, gleichzeitigen und vorgesehenen späteren Medikation und Behandlung, der allgemeinen Gesundheit des Behandelten, der Häufigkeit der Behandlung und Natürlich von der gewünschten Wirkung ab.

Der Wirkstoff wird im allgemeinen in einer physiologisch vorteilhaften Menge gegeben. Die Behandlung kann mit einer Einzeldosis oder mit mehreren Dosen über eine längere Zeit erfolgen. Natürlich ist die wirksame Dosis nicht für alle erfindungsgemässen Verbindungen gleich, d.h. zur Erzielung optimaler Wirkung sind die einzelnen Verbindungen in ver-

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schiedenen Dosen anzuwenden. Ferner kann die Therapie, falls zulässig, mit einer oder mehreren hohen Dosen eingeleitet werden, wenn ein schnelles Ansprechen durch verhältnismässig hohe Anfangsgaben gewünscht wird, worauf die wirksame Mindestdosis oder Erhaltungsdosis ermittelt wird.

Eine Einzeldosis ist selten höher als 400 oder 500 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffs, jedoch können auch höhere Mengen verwendet werden, wenn dies die Umstände erfordern. Ein gewisser Erfolg wird bereits bei extrem kleinen Gaben erzielt, jedoch wird in der Praxis eine Einzeldosis von weniger als etwa 1 oder 2 mg selten angewendet. Bei der Behandlung kleiner Tiere mit starker physiologischer Reaktion können jedoch bei Verwendung sehr aktiver Verbindungen viel geringere Dosen für den Dauergebrauch in Präge kommen. Die Gaben können in der gleichen oder in grösserer oder geringerer Menge über eine gewisse Zelt wiederholt werden, solange eine Besserung des Behandelten festzustellen ist, oder solange es die Umstände erfordern.

Die Verbindungen werden gewöhnlich mit einem ungiftigen pharmazeutischen Hilfsstoff in den verschiedensten Formen zubereitet. Als Hilfe- oder Trägerstoffe eignen sich Flüssigkeiten, wie Wasser, aromatisches Wasser, Alkohole, Sirupe, Elixiere, pharmazeutische Schleime, z.B. Akazienschleim und Traganth-Gummi, öle aus Erdöl sowie tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Fischöl, wie Lebertran o.dgl., für die orale Behandlung. Für die Behandlung durch Injektion kommen Wasser, Salzlösung, wässrige Lactose, wässrige Maltose, wässrige Glukose (Dextrose) wässrige Saccharose o.dgl. in Frage. Geeignete feste Träger sind Weichgelatine-Kapseln, Hartgelatinekapseln, Pillen oder

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Kapseln mit langsamer oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs, Pulver, Tablettenhilfsstoffe u.dgl. Geeignete feste oder flüssige, ungiftige pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe sind allgemein bekannt. Eine grosse Zahl dieser Stoffe ist in dem Buch "The Pharmaceutical Basis of Therapeut ice" von L.G. Goodman und A. Gilman, Auflage 1956, herausgegeben durch MacMillan Company und in "Remington's Practice of Pharmacy" von E.W. Martin und E.P. Cook, 12. Auflage 1961, herausgegeben durch Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, beschrieben.

In der Praxis enthalten die Zubereitungen den Wirkstoff in einer Menge von wenigstens etwa 0,0001 #, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung. Für die orale Darreichung in Wasser oder anderen flüssigen Medien liegt die Konzentration gewöhnlich im Bereich von etwa 0,5 bis 5,0 Gew.-^ des Wirkstoffs. Für die Injektion kommen Konzentrationen von 2 bis 20 % in Frage. In Tabletten, Pulvern, Kapseln u.dgl. kann die Menge des Wirkstoffs gegebenenfalls bis zu 95 oder 98 Gew.-# der Zubereitung insgesamt betragen.

Die Wirkstoffe gemäss der Erfindung können gegebenenfalls zur Erzielung von kombinierten Wirkungen und für kombinierte Behandlung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch wirksamen Stoffen verarbeitet werden. Solche Stoffe sind beispielsweise Vitamine, schmerz-stillende Mittel, Bedativa, Antibiotika, Hustenstiller usw. Die Zubereitungen können natürlich geeignete pharmazeutische modifizierende Mittel·, wie Farbstoffe, Süßstoffe oder andere Aromastoffe, Lösungsvermittler usw. enthalten.

In den folgenden Beispielen werden spezielle pharmazeutische Zubereitungen beschrieben.

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Beispiel A

l-NiN-Dimethylcarbamyl-J-amino· -1,2,4-triazol wird zweokmgBsig in folgenden Formen zubereitet: Als injizierbare Lösung mit einer Wirkstoff konzentrat ion von 5 %, 10 % vtnd Gew.-# in isotonischer Salzlösung; als injizierbare -döbung mit einer Wirkstoffkonzentration von 5, 10 und 15 Qew.-# in wässrigen Zuckern, wie Lactose, Maltose, Qlukase und Saccharose; für die qrale Darreichung in Wasser mit einer Wirkstoff konzentrat ion von 1,2,3,4 und 5 Gew.-# mit und ohne Aromastoff, färbende Mittel, Hustenstiller usw. sowie ebenfalls zur oralen Darreichung in Konzentrationen von 25» 50, 100. und 250 mg in üblichen zweiteiligen Hartgelatinekapseln mit und ohne Verdünnungsmittel, wie Stärke, Mannit oder Lactose. PUr pharmakologische Anwendungen wird diese Verbindung in diesen Zubereituncen in Dosen von 25 - 500 mg Je nach dem Krankheitsbild verabfolgt.

l-N,N-Dimethylcarbamyl-3-acetamido-l,2,4-triazol kann in der gleichen Weise zubereitet werden.

Beispiel B

l-NiN-Dimetb^lcarbarayl-jJ-acetamido-l^^-triazol kann mit geeigneten Tablettenhilfsstoffen mit üblichen Tablettiermaschinen verarbeitet werden, wobei der Wirkstoff 10 - 55 Oew.-Ji der Tablette ausmacht. Als weitere Beetandteile kommen OeIatine, Magnesiumstearat und Stärke oder Mannit in Frage. Wegen ihrer höheren analgetleohen und entzündungshemmenden

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Wirksamkeit kann diese Verbindung in niedrigeoen Dosen als l-N,N-Dlmethylcarbamyl-3-amino»l,2,4-triazol gegeben werden.

In der gleichen Weise können die folgenden Verbindungen verarbeitet Werdens l-(l-Pyrrolidincarbonyl)-3-amino-l,2,4- triazol, l-(l-Pyrrolidincarbonyl)-3-aoetamido-l,2,4-triazol und l-(l-Piperidinoarbonyl)-3-acetamido-l_J2,4-triazol (erhalten duroh Reaktion von Piperidln-1-carbonylChlorid anstelle von Pyrrolidin-1-carbonylohlorid naeh den in den Beispielen 13 - 14 beschriebenen Verfahren).

Beispiel C

l-(l-Pyrrolidincarbonyl)-3-acetamido-l,2,4-triazol kann zweckmässig als injizierbare Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 1, 2 und 3 Gew,-$ in einem Lösungsmittel zubereitet werden, das aus 10 Vol.-Ji Äthylalkohol, 20 Vol.Ji Propylenglykol und isotonisoher Salzlösung besteht.

In der gleichen Weise können l-(l-Pyrrolidinearbonyl)-3-amind-l,2,4-triazol und l-(l-Piperidincarbonyl)-3-aoetamid-1,2,4-triazol zubereitet werden. Verbindungen, wie 1-N,N-Dimethyloarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol und sein Aoetylderivat können zwar in der gleichen Welse zubereitet werden, jedoch sind sie genügend wasserlöslich, um in wässriger isotonischer Salzlösung ohne Zusatz von LösungsVermittlern der genannten Art verwendet werden zu können.

Nachstehend werden in tabellarischer Aufstellung die Ergebnisse von Vergleichsversuchen von insgesamt 35 verschiedenen erfindungsgemäss hergestellten Triazol-Verbindungen angegeben,

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aus denen hervorgeht, dass die Wirksamkeit dieser erflndungsgemässen Verbindungen als Analgetlca in den meisten Fällen weit überlegen ist, in jedem Falle Jedoch mindestens gleich ist denjenigen, die das bekannte Kbdeinphosphat, das als Vergleichssubstanz ebenfalls den gleichen PrUfungsbedlngungen unterworfen wurde, zeigt. (Tabelle 1).

Die Untersuchungen wurden in einzelnen wie folgt durchgeführt ι

Test A: Es wurde eine Modifikation des Heizplatten-Testes, der von Eddy in den Journal Pharmacol.Exp.Therap. 98, S. 121 ff (1950) beschrieben wird, benutzt.

Test Bt Diese Untersuchungen wurden gemäss einer Modifikation des mit Strahlungswänte auf Versuchstiere arbeitenden PrüfungsVerfahrens von D¹ Armour und Smith, beschrieben im Journal Pharmacol.Exp.Therap. 72, Seite 74

(1941) durchgeführt unter Verwendung einer Vorrichtung, die von Bass und Van der Brook im Journal Amer. Phannaceut.AssoG. 41, Seite 569 (1952) beschrieben worden ist.

Aus der Zusammenstellung ersieht man, dass die er-

flndungsgemässen Trlazol-Verbindungen im allgemeinen eine höhere analgetische Wirksamkeit und eine grossere therapeutische Breite haben als das bekannte Kodein.

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BAD ORIQiNAL

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In Tabelle 2 ist ferner die entzündungshemmende Aktivität einiger erfindungsgemässen Triazol-Verbindungen dem bekannten Phenylbutazon, das ein klinisch erprobtes entzündungshemmendes Mittel ist, gegenübergestellt. Die einzelnen Verbindungen wurden mittels des Cotton-Pellet-Granuloma-Tests in der von Meier, Schuler, DeSaulles (in Experimentia 6, Seite 469, 1950) beschriebenen Modifikation geprüft. Dazu wurden Jungen, männlichen Ratten subkutan etwa 30 mg schwere Baumwollpellets eingepflanzt. Die Tiere wurden in Zehner-Gruppen einmal täglich 7 Tage lang mit den zu prüfenden Produkten behandelt. 24 Stunden nach der letzten Gabe wurden die Ratten getötet und die Granulome ausgeschnitten, über Nacht bei 60⁰C getrocknet und gewogen.

Für Jeden Versuch wurden ein oder mehrere zu prüfende Verbindungen in drei verschiedenen Dosierungen untersucht. Ausserdem wurde eine Kontroll-Proben-Verbindung in drei verschiedenen Dosierungen eingesetzt, und es wurde eine Kontrollgruppe mit verschiedenen Lösungsmitteln behandelt.

Die Versuchsergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als entzündungshemmende Mittel etwa 10 mal stärker wirksam sind als das Phenylbutazon.

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Tabelle 2

Proben Zahl d.Unter-Nr. Buchungen

Tägliche * Gewicht d.Granulom's '· Dosis RT*' mg ^-Inhibition mg/kg

10	η = 5	3	PO	48	9
		10	PO	43	18
		30	PO	31	31
	η = 5	3	Sc	42	12
		10	Sc	39	16
		30	Sc	34	34
7	η = 3	3	PO	46	11
		10	PO	42	20
		30	PO	39	24
	η = 3	3	Sc	39	18
		10	Sc	37	21
		30	Sc	34	29
6	η = 3	3	Sc	38	14
		10	Sc	35	21
		30	Sc	29	35
12	η = 3	3	Sc	40	18
		10	Sc	36	26
		30	Sc	28	42
15	η = 1	10	PO	40	11
		100	PO	31	31
Phenyl butazon	η = 6	30	Po	' 4b	6
		100	PO	45	14
	* Art der	300	PO	36	33
χ) RT «	Verabre ichung:	PO Sc	« Per Os « subkutan

xx) Mittleres Oewioht des Qranuloms von 10 Tieren je Dosis in jedem Versuch« gemittelt aus mehreren Untersuchungen (n « Anzahl der Untersuchungen)

^-Inhibition « 100

χ Oranulomgewioht d.Kontrollprobe -Oranulomgewioht d. Prüfprobe

Oranulomgewicht der Kontrollprobe

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In den folgenden Beispielen, in denen die Mengenangaben sich auf das Gewloht beziehen, falls nicht anders angegeben, werden die Herstellung und Eigenschaften der erfIndungsge- " massen Verbindungen näher erläutert.

5 Beispiel 1

1-N_f N-Dimethyloarbamyl-3(5)-amino-1,2 , 4-triazol

N ^H

■V

und T

In eine Suspension von 21 Teilen kristallisiertem 3-Amino-1,2,4-triasol und 500 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 11,2 Teile 53,5 #iges Natriumhydrid in kleinen Portionen eingerührt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Stunde am Rückflusskühler erhitzt. Es wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 2b,9 Teile Dimethylcarbaraylohlorid innerhalb von 40 Minuten zugesetzt wurden. Es wurde nooh weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, wobei nur eine geringe Feststoffraenge erhalten wurde. Das Filtrat wurde zur Trookene eingedampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei 27 Teile Produkt mit einem Schmelzpunkt von 99 * XOO⁰C erhalten wurden. Durch Umkristallisation eines kleinen Teils des Produkte aus Benzol wurde der Schmelzpunkt auf 1O3-1O4°C erhöht.

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Analyse: C_- H N_

Berechnet für C H₉N₅O: 38,7 5,9 45,1 Oefundent 38,9 5,7 46,9

Durch Umkristallisation des Hauptteils des Piltrats wurde ein bei 97 - 98⁰C schmelzendes Material erhalten. Die Untersuchung des Materials durch kernmagnetische Resonanz in Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innere Bezugssubstanz zeigte, dass das Material aus einem Gemisch von zwei Isomeren, nämlioh l-Dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol und l-Dimethylcarbarayl-5-aniino-l,2,4-triazol im ungefähren Verhältnis von 2 : 1 bestand. Das kemmagnetische Resonanzspektrum hatte Peaks bei T"Werten von 6,78 für Methylgruppen, 2 Aminopeaks beiT^» 4,75 und 3,05 und 2 CH-Peaks bei Teerten von 2,55 und 1,45.

Seohs Teile des auf die beschriebene Weise erhalteneryoemisohes wurden vor der Kristallisation in Benzol gelöst und auf eine Säule von 180 Teilen chromatographisohem Aluminiumoxyd der Aktivität II aufgebracht. Die Elution wurde mit 1000 Vol.-Teilen Benzol, 5 Vol.-Teilen Benzol-Chloroform-Oemisch (98 : 2), 500 Teilen Benzol-Chloroformgemisch (95 : 5), 500 Teilen Benzol-Chloroform-Oemisch (90 : 10), 500 Teilen Benzol-Chloroform-Oemisch (75 s 25) und I500 Teilen Benzol-Chloroform-Oemlsch (50 : 50) durchgeführt. Das Eluat wurde In Proben zu je 100 Vol.-Teilen aufgefangen. Die Fraktionen bis 41 hatten Schmelzpunkte von 137-l45°C. Diese Fraktionen wurden vereinigt und aus Benzol umkristallisiert, wobei 0,7 Teile eines weissen Festetoffee mit einem Schmelzpunkt von 143,8 - 144,6⁰C erhalten wurden. Das kernmagnetische Resonanzspektrum In Deuterochloroform (mit Tetramethyls ilan) als Innere Bezugssubstanz) hatte Tauwerte von 6,75, 3,27, 2,5 bei FlächenverhHltnissen von 3:2ti.

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C	7	H_	9	N	1
58,	2	5,	O	45,	5
59,	6,	44,

Analyset
Berechnet für Gefunden t

Eine Bestätigung der allgemeinen Struktur ergab sich aus dem Infrarotspektrum eines rohen ReaktionsProduktes, das auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten wurde. Wenn das Reaktionsprodukt in Alkohol gelöst wurde, zeigte das Infrarotspektrum NHg-Absorptionsbande bei 3400 und I64o cm" , Carbonylabsorption bei IGbO cm und eine für den 1,2,4-Triazolring charakteristische Bande bei I565 cm .

10 Beispiel 2

l-N,N-Diraethylcarbamyl-3(5)-p-chlorbenzalamino-l,2,4-(lH)-triazol

und/oder Cl-* M-CH=H-C .N

N C-H

In ein Gemisch von 12,2 Teilen 3(5)-p-Chlorbenzalamino-l,2,4-(lH)-triazol und JOO Vol.-Teilen wasserfreiem, peroxydfreiern Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten portionsweise 5,35 Teile 53,5 #iges Natriumhydrid in Mineralöl eingerührt. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt. Anschllessend wurde es auf Raum- ~~ temperatur gekühlt, worauf 12,8 Teile Dimethyloarbamylchlorid innerhalb von I3 Minuten zugetropft wurden. Das Gemisch wurde absohliessend 6 Stunden am Rückflusskühler er-

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BAD ORIGINAL

hitzt. Das Produkt wuide durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschliessende Kristallisation aus Alkohol isoliert. Die Ausbeute betrug 4,8 Teile l-N,N-Dimethylcarbamyl-3(5)-pchlorbenzalamino-l,2,4-(lH)-triazol mit einem Schmelzpunkt von 155,5 - 156,5⁰C

Analyse:

Berechnet für C₁₂H₁ Gefunden:

Beispiel 3 l-N_JN-Dimethylcarbamyl-3-p-nitrobenzalmino-l_J2_J4-triazol

c_	9	H	Cl	•	N11	2
51,	6	4,	12,	8	25,	8
51,	4,	13	1	25,
,4
,2

In ein Gemisch von 200 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran und 8,5 Teilen 3-P-Nitrobenzalmino-l,2,4-triazol wurden bei Raumtemperatur 1,7 Teile 53,5 #iges Natriumhydrid in Mineralöl eingerührt. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 4,2 Teile Dimethylcarbamylchlorid zugetropft wurden. Ansohliessend wurde das Gemisch 7 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Produkt aus n-Butylalkohol kristallisiert. Hierbei wurden 2,5 Teile l-DimethyloarbamylO-P-nitrobenzalamino-l^^-

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triazol als gelbes, kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von 192 - 193°C erhalten.

Analyse:

Berechnet für ^ci2^Hl2^N6⁰3^s 5 Gefunden:

50,0 51,0

JL

4,2

4,5

29,2 27,8 27,9

Das 3-p-Nitrobenzalamino-l,2,4-triazol wurde wie folgt hergestellt: Bin Gemisch von 11 Teilen p-Nitrobenzaldehyd und 6,1 Teilen 3-Amino-l,2,4-triazol wurde in Alkohol gelöst, der 1 Tropfen Essigsäure enthielt, und 50 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Das Produkt wurde filtriert und getrocknet. Hierbei wurden 8,5 Teile 3-p-Nitrobenzalamino-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 265-266°C erhalten.

Die gewünsohte Verbindung wurde ebenfalls durch Umsetzung von l-Diraethyloarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol mit p-Nitrobenzaldehyd erhalten.

Beispiel 4

1-N, N-Dirnethylcarbamyl-3-p-dimethylaminobenzalamino-1,2,4-triazol .

N ^₇-N

Il "

^(CH₃)₂

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	7	E_	2	N_	4
58,	9	6,	29,	1
58,	6,	30,

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- 22 -

Eine Suspension von 32,5 Teilen p-Dimethylaminobenzalamlno-1,2,4-triazol in 500 Teilen Tetrahydrofuran wurde mit 6,7 Teilen 53*5 #igem Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Das Gemisch wurde 40 Minuten am Rückflusskühler erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Anschliessend wurden 16,2 Teile Dimethylcarbamylchlorid innerhalb von 25 !Minuten zugetropft, worauf das Gemisch 6,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Xthanol kristallisiert. Hierbei wurden 25,4 Teile l-Dimethylcarbamyl-3-p-dimethylaminobenzalamino-1,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 156 - 157°C erhalten.

Analysei

Berechnet für ^Gii^x^(P:
Gefunden:

Das p-Pimethylaminobenzalamino-l,2,4-triazol wurde wie folgt erhalten: Ein Gemisch von 37,2 Teilen p-Dimethylaminobenzaldehyd und 21 Teilen 3-Amino—1,2,4~triazol in alkoholischer Lösung, die einen Tropfen Essigsäure enthielt^ wurde 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Hier wurden 32,5 Teile p-Dimethylaminöbenzalamino-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 233-235⁰C erhalten.

Im Gegensatz zu dem 5-AminoTfsomeren, das gemäss Beispiel 1 durch Chromatographie isoliert wurde, ergab die Entfernung der Benzalgruppe das entsprechende 3-Aminoisomere. Hierbei wurde wie folgt gearbeitet: Ein Gemisch von 2,86 Teilen 1-Dimethylcarbamyl-3-p-dimethylaminobenzalamino-l, 2,4-triaiaol, 1,98 Teilen 2,4-Dinitrophenylhydrazin, 20 Teilen absolutem Alkohol und 0,05 Teilen konzentrierter Salzsäure ließ man leicht auf einer Heizplatte 20 Minuten sieden. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, wobei ein dunkelbrauner mikro-

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kristalliner Peststoff erhalten wurde. Dieser wurde mit ' 25 Teilen absolutem Alkohol gewaschen. Nach dem Trocknen xfurden 3*5 Teile (97 f°) des 2,4-Dinitrophenylhydrazons des p-Dimethylaininobenzaldehyds erhalten. Das Filtrat wurde eingedampft und das als Rückstand erhaltene öl aus Benzol ukit kristallisiert. Das l-Dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol hatte einen Schmelzpunkt von 115 - 116°C. Durch zwei weitere Umkristallisationen aus Benzol wurden 0,88 Teile (57 $) des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 116 - 116,4°C erhalten. Das kernmagnetisehe Resonanzspektrum in Deuterochloroform (mit Tetramethylsilan als innere Bezugssubstanz) ergab 3 Peaks bei^-Werten von 6,76, 5,22 und 1,45 mit Flächen im Verhältnis von 3 : 2 : 1. Das InfrarotSpektrum zeigte Absorptionsbanden bei 3²HO, 3370, 3230, 1720, I650 und 1570 cm" . Diese Banden sind im Infrarotspektrum des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkts vorhanden. Dieses Spektrum zeigt Spuren einiger Banden, die der Anwesenheit von isomeren l-Dimethylcarbamyl-5-amino-l,2,4-triazol zuzuschreiben sind.

Beispiel 5

l-N,N-Dimethylcarbamyl-3(und 5)-P-dimethylaminobenzalamina-1,2,4-trlazol

N _T N*G

¹A.

■/ und

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1 Teil l-Dimethylcarbamyl-3(5)-amino-l,2,4-triazol mid , 0,5 Teile p-Dimethylaminobenzaldehyd wurden in 50 Teilen Alkohol gemischt, der einen Tropfen Eisessig enthielt. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Produkt in einem Exsiccator getrocknet. Hier wurden 3 Teile eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 150 - 151⁰C erhalten, dessen Infrarotspektrum die gleichen Absorptionsbanden wie das Spektrum des Produkts von Beispiel 4 zeigte. Die Unterschiede in den Spektren liegen in den Intensitäten der Banden. Sie sind diesem Produkt zuzuschreiben, das ein Gemisch von l-Dimethylcarbamyl-3-P-dimethylaminobenzalamino-l,2,4-triazol und 1-DimethyIcarbamyl· 5-p-dimethylaminobenzalamino-l,2,4-triazol ist, während das Produkt von Beispiel 4 das reine 3-Isomere ist.

Beispiel 6

1-N. N-Dimethyloarbamyl.-3-p-methoxybenzalamino-l, 2,4-tr iazol

- N=CH

In eine Suspension von 68,8 Teilen p-Methoxybenzalämino-1,2,4-triazol in 1000 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 15,3 Teile 53,5 #iges Natriumhydrid in Mineralöl eingerührt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde am Rückfluss-

909846/1222

kühler erhitzt, worauf es auf Rauimtemperatur gekühlt und innerhalb von 10 Minuten mit 36,6 Teilen Dimethylearbamyl- Chlorid versetzt wurde..Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde 5auf dem Dampfbad abgedampft und das in einer Menge von 48,8 Teilen erhaltene l-Dimethylcarbamyl-^-P-niethoxybenzalamino-l, 2-4-triazol aus Alkohol kristallisiert. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 118 - 120⁰C.

Analyse: ^l <3_. IL N_

loBerechnet für C₁^H₁KNnO₂: 57,1 5*5 25,6 Gefunden« 58,0 6,0 25,7

Die 3-Benzalaminoderivate von l~N_fN-Dimethylcarbamyl-l,2,4-triazol werden in Wasser hydrolysiert. Die Hydrolyse wird wie folgt durchgeführt:

15Eine Probe einer alkoholischen Lösung von 0,0909 g-l-Di-

methylcarbamyl-3-p-methoxybenzalmino-l,2,4-triazol mit £ 315 = 15,800 und £ 228 - 10,660 wurde mit dem gleichen Wasservolumen verdünnt und 55 Stunden bei Raumtemperatur gerührt* Nach verschiedenen Zeiten wurden Proben genommen und durch

20Ultraviolettspektroskopie analysiert.

Nach der Hydrolyse des l-Dlmethyloarbamyl-3-p-methoxybenzalamino-l,2,4~triazols zu p-Anisaidehyd und 1-Dimethylcarbamyl-1,2,4-triazol verschwand die Bande der Benzalaminoverbindung bei 315 rau . Gleichzeitig mit dieser Bande verschwand die 25Absorptionsbande des p-Anisaldehyds bei 275 rau .

9098 46/122 2

H70158

Verstrichene Zeit: Hydrolyse

Stunden : Minuten

ι	O
ι	2:40
ι [	6:30
ί	5 10:45
:'	22:30
l· ί-	31:55

3,5

9,4 52 66 73 35ίΟ5 79 ·

Aus diesen Werten ist ersichtlich, dass die Halbwertszeit der Benzalverbindung bei der Hydrolyse etwa 22 Stunden beträgt.

Dass die Benzalgruppe entfernt werden kann, wurde weiter durch die Herstellung eines Derivats bestätigt. 10 Teile l-Dimethyloarbamyl-3-p-inethoxybenzalamino-l, 2, 4-triazol wurden in heissera 95 tigern Alkohol (etwa 300 Vol.-Teile) gelöst und zu einer Lösung von 9,8 Teilen 2,4-Dinitro phenyl hydrazin in 300 Teilen Alkohol gegeben, der etwa 0,01 Teile p-Toluolsulfonsäure enthielt. Die Ausfällung eines hellen orangeroten Produkts setzte unverzüglich ein und ging schnell vonstatten. Das Gemisch wurde etwa 10 Minuten auf dem Dampfbad beim Siedepunkt gehalten. Es wurde in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Das feste Produkt wurde mit Alkohol gewaschen, wobei 12,5 Teile (80,2 $>) des 2,4-Dinitrophenylhydrazons des p-Anisaldehyds erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Alkohol ergab Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 252,5-253,5⁰C (Literaturwert 254⁰C). Das FiItrat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei zwei weitere Anschüsse des

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H70158

Hydrazone erhalten wurden, wodurch die Ausbeute auf 84 % stieg. Die eingeengte Filtratlösung in einer Menge von etwa 2o Vol.-Teilen wurde zur Kristallisation stehen gelassen und der Feststoff aus Benzol umkristallisiert, wobei 3,24 Teile (45 %) reines l-Dimethylcarbamyl-3-amino-l,2_J4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 116°C erhalten wurden.

Eine Hydrolyse des gemäss Beispiel 4 erhaltenen Produkts zeigte, dass die Halbwertszeit dieses Materials etwa 10 Stunden beträgt, und dass durch die Hydrolyse p-Dimethylaminobenzaldehyd und l-Dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol erhalten werden.

Beispiel T

1-N,N-Dimethylcarbamyl-3-(2',4 *-dimethoxybenzalamino)-1,2,4-triazol

In ein Gemisch von 29,5 Teilen 3(5)-(2',4'-Dimethoxybenzalamino) -1,2,4-triazol und 500 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 5*7 Teile 53*5 $iges Natriumhydrid in Mineralöl eingerührt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei: Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt. Es wurde dann gekühlt und innerhalb von 4o Minuten mit 13*6 Teilen Dimethylcarbamylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und

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1470159

dann 16 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Produkt wurd'e filtriert und das FiItrat zur Trockene eingedampft, wobei 10 Teile rohes Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten wurden, der aus Äthylalkohol leicht kristallisierte. Der Schmelzpunkt des Produkts betrug 173-175⁰C. Neben Natriumchlorid enthielt der Feststoff zum grossen Teil das Produkt. Durch Extraktion mit siedendem Alkohol wurden 2 Teile des reinen Materials mit einem Schmelzpunkt von I85-186⁰C erhalten. Durch weitere Extraktionen mit siedendem n-£ropylalkohol stieg die Ausbeute auf 27 Teile 1-Dimethylcarbamyl-3-(2',4'-dimethoxybenzalamino)-1,2,4-triazol. Das reine Produkfhatte einen Schmelzpunkt von l85-l86°C.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₇N₅O₅S 15 Gefunden!

Das beim vorstehend beschriebenen Versuch verwendete Dimethoxybenzalamino triazol wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 33,2 Teilen 2,4-Dimethoxybenzaldehyd, 16,8 Teilen 3-Amino-l,2,4-triazol und 1 Tropfen Essigsäure in alkoholischer Lösung wurde 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das feste 3-(2^f,4'-Dimethoxybenzalamino)-1,2,4-triazol getrocknet. Die Menge"betrug 33,4 Teile. Eine umkristallisierte Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 233-234°C.

Analyse; N

Berechnet für C₁₁H₁₂N₁^O₂ 24,1 Gefunden: 24,0

C	4	H	N-	1
55,	7	5,	23,	4
54,	5,	23,
-7
5

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Beispiel 8

l-NiN-Dimet 2,4-triazol

,4* -methylendioxyfcfenzalamino)-l-

In ein Gemisch von 61 Teilen 3(5)-(3^l,4^l-Methylendioxybenzalamino)-l,2,4-triazöl in 500 Völ« -feilen Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 12,? Teile 53»5 #iges Nafcriumhydrid in Mineralöl eingerührt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt. Es wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und innerhalb von 40 Minuten mit 30,4 Teilen Dimethylcarbamylehlorid versetzt. Es wurde noch weitere Ap Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 7 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, wobei ein Filtrat und ein festes Produkt erhalten wurden. Durch Eindampfen des Filtrats wurde ein Teil Produkt mit einem Schmelzpunkt von 162-164⁰C erhalten. Der grösste Teil des Produkts war in dem Feststoff, der bei der ursprünglichen Filtration erhalten wurde, mit Natriumchlorid gemischt.

Dieses wurde mit siedendem n-Propylalkohol extrahiert und das Produkt kristallisiert. Hierbei wurden 38 Teile 1-Dimethylcarbamyl-3-(3^l,4'-methylendioxybenzalamino)-!,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 167,5-l69°C erhalten.

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H70158

Analyse: £ H M

Berechnet für C₁₅H₁₅N^O,r 54,4 4,6 24,4 Gefunden: 54,2 5,1 25,0

Beispiel 9
l-N-N~DimethylGarbamyl-»3»acetamid-l,2_>4-triazol

NHCOCI

In ein Gemisch von 25 Teilen 3~Acetamid-l,2,4-triazol in 500 Teilen Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit innerhalb von 20 Minuten 8,9 Teile eines Gemisches von 53,5 % Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt. Es wurde gekühlt und mit 23,5 Teilen Dimethylearbamylchlorid innerhalb von 40 Minuten versetzt· Es wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 16 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der feste Rückstand aus Xylol kristallisiert, wobei 25,4 Teile 1-Dimethylcarbamyl-3-acetamid-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 140,6-141,8⁰C und dem folgenden kernmagnetischen Resonanzspektrum erhalten wurden.

309846/1222

gruppe */ Relative Fläche

7,68 3

6,76 6

CH,CO 7,68 3

1,29

-O,14 1

Das Auftreten der cyclischen Protonenresonanz bei/ = 1,29 zeigt, dass die Dimethylcarbamylgruppe an das Stickstoffatom 1 unter Bildung des 3-Acetamidisomeren und nicht an das Stickstoffatom 2 unter Bildung des 5-Aoetamidisomeren gebunden wurde.

Das Infrarotspektrum zeigt Acetyl-Absorptionsbanden bei I690 cm"¹ und Carbamyl-CQ-Banden bei 1730 cm .

In eine Lösung von 10 Teilen des gemäss Beispiel 4 hergestellten l-Dimethylcarbamyl-^-amino-ljS,^-triazole in 300 Teilen Benzol mit 5,2 Teilen Pyridin wurden 5,1 Teile Acetylehlorid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das heisse Gemisch wurde filtriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Der fest© Rückstand wurde aus Toluol kristallisiert. Hierbei wurden 1,9 Teile 1-Dimethylcarban)jl-3-acetamid-l,2,*l~triazol mit einem Schmelzpunkt von l4o,6-l42°C erhalten (Schmelzpunkt nach Zumischung des auf die beschriebene Weise hergestellten Produkts unverändert). Der bei der Filtration erhaltene Feststoff wurde mit Toluol extrahiert und kristallisiert, wobei zu-

909846/1222 _{DAfs Λ}

BAD ORIGINAL

sätzlich ein Teil-produkt mit dem gleichen Schmelzpunkt erhalten wurde. Dieses Produkt hatte ebenfalls das oben ange-. gebene kernmagnetische Resonanzspektrum und Infrarotspektrum, Dies ist eine Bestätigung der zugeordneten Struktur..

5, Beispiel 10 ·

l-N.N-Dimethylcarbamyl-3-n--butyramid~l,g_J4-trlazol

•NHCOC

In eine Lösung von 9,7 Teilen 3-Buijramid-l,2,4-triazol in 200 Teilen Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 2,9 Teile Natriumhydrid (53,5 % in Mineralöl) portionsweise eingerührt. Es wurde noch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt,worauf das Gemisch 17 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt aus Kthylacetat kristallisiert, wobei 3,8 Teile l-Dimethylcarbamyl-3-butyramid-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 226-228°C erhalten wurden.

Analyse t M.

Berechnet für 09H₁₅N₅O₂ 31,1 %

Gefunden? 31,5 %

909846/1222

H70158

'· - 33 Beispiel 11

l-N,N-Dimethyloarbainyl-3-^tbenzamid-l_J2₁4-triazol

.NHCOC₃H₇

Ein Gemisch von 20,4 Teilen 3-Benzamid-l,2,4-triazol in 500 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran wurde bei Baumtemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit gerührt. Innerhalb von 20 Minuten wurden portionsweise 9*4 Teile eines Gemisches von 53,5 % Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben, worauf noch 30 Minuten gerührt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt, dann gekühlt und innerhalb von 30 Minuten mit 24,6 Teilen Diinethylcarbamylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 8 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das niedergeschlagene Salz wurde abfiltriert und das FiItrat zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 10,3 Teile l-Dimethylcarbamyl-3-kenz.-amid-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 145-146°G erhalten wurden. Das Infrarotspektrum zeigte die Carbönyl-CO-Absorption bei I720 cm" . Die Benzamid-CO-Gruppe erschien als Schulter bei etwa I690 cm" · .

Analyse: C H M

Berechnet für C₁₂ ¹¹IJ¹VV ⁵⁵*^{6 5il 27}*°

Gefunden: 55»! 5*0 ,

Beispiel 33,

1-(1-Pyrrolidincarbonyl)-3-amino-l,2,4-triazol

CH₂-CH₂

In ein Qemiseh von 20 Teilen 3~P-Dimethylaminobenzalamino-1,2,4-triazol (siehe Beispiel 4) in 500 Teilen Tetrahydrofuran wurden bei Raum-temperatur innerhalb von 20 Minuten 4,2 Teile Natriumhydrid (53,5 # in Mineralöl) portionsweise eingerührt. Es wurde noch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Gemisch 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt wurde» Nach Abkühlung des Gemisches wurden 12,6 Teile Pyrrolidin-l-carbonylchlorid innerhalb von 25 Minuten zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 7 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 38 Teile rohes l-(l-Pyrrolidincarbonyl)-3-p-dimethylaminobenzalamino-l,2,4-triazol erhalten wurden, das in 10 000 Teilen denaturiertem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von Ib,4 Teilen 2,4-Dinitrophenylhydrazin in Alkohol behandelt würde. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde aus dem Gemisch das niedergeschlagene 2,4-Dinitrophenylhydrazon von p-Dimethylaminobenzaldehyd abfiltriert und das "Piltrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Das eingeengte Piltrat kristallisierte zu einem Gemisch aus ■i refctlichen Spuren Von Hydrazon (rot) und Triazol (farblos).

U70158

Das Produkt wurde filtriert und aus Toluol umkristallisiert, "wobei 5,3 Teile l-(l-Pyrrolidincarbonyl)-3-amino-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 144-146°C erhalten wurden.

Analyse; £ H N

Berechnet für C₇H₁₁N₅O 46,4 6,1 38,7 . Gefunden« 46,5 6,2 38,0

Beispiel

l-(l-Pyrrolidincarbonyl)-3--acetarnid--1.2,4-triazol

.NHCOCH
3

^

CH₂-CH₂

Einem Gemisch von 24 Teilen 3-Acetamid-l,2,4-triazol (siehe Beispiel :.-.) in 500 Teilen Tetrahydrofuran wurden 8,6 Teile Natriumhydrid (53,5 % in Mineralöl) portionsweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und mit 25,8 Teilen Pyrrolidyl-1-Carbonylchlorid versetzt, die innerhalb von 20 Minuten zugetropft wurden. Es wurde noah 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Stur-len am Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der feste Mickstand aus Xylol kristallisiert, wobei 29,9 Teile l~(l-Pyrrolidincarbonyl)-3~ aeetamid-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 162,5-163,! erhalten wurden.

Analyse: C H N

C	H ■
48,4	5,9
48,5	• 6,7

Berechnet für CqH.-Np.Opi

Gefunden: 48,5 · 6,7 30,8

909Ö48/122

Beispiel l4

N-(l-Dimethylcarbamyl-3-/"*l,2,4-triazol7yl)aminobernsteinsäure , ,

.NHCOCH₂CH₂COJi

ON(CH₃)

Ein Gemisch von 15*5 Teilen l-Dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol (siehe Beispiel 1), 11 Teilen Bernsteinsäureanhydrid und 117,5 Teilen Acetonitril wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der kristalline Rückstand aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei 19,5 Teile N-(l*Dimethylcarbarayl-3-^"l,2,4-triazol7yl)aminobernsteinsäure mit einem Schmelzpunkt von 181-182 C erhalten wurden. Eine für Analysenzwecke durch zwei weitere Kristallisationen aus absolutem Äthanol hergestellte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 186-187⁰C.

15 Analyse \

Berechnet für Gefunden;

C₉H₁₃N₅O₄

C_

42,3 42,8

5,13

5,23

N 27,4

27,7

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U70158

Beispiel 15

1-Nj H-Dimethylcarbamyl-^-succlniinido-l^ 2_P 4-triazol

ft

1.NaH

Zu einer Suspension von 5 Teilen einer 56#igen Natriumhydriddispersion in 280 Teilen Tetrahydrofuran wurden 16,6 Teile 3(5)-Succinimido-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 302-502,5⁰C gegeben» Die letztgenannte Verbindung war durch Erhitzen von 3(5)-Amino-l,2,4-triazol mit Bernsteinsäureanhydrid in Decalin hergestellt worden. Das Gemisch wurde Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach Zusatz einer Lösung von 11 Teilen DirnethylcarbamylChlorid in TO Teilen Tetrahydrofuran wurde noch weitere 5 Stunden am Rückflüssekühler erhitzt. Das Öemisoh wurde filtriert und das Piltrat durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Das verfeüe-15bene öl kristallisierte, wenn es mit etwa 70 Teilen Petroläther verrieben wurde. Dieser Feststoff wurde abgetrennt und zweimal aus absolutem Alkohol kristallisiert, wobei 10,8 Teile l-DimethylGarbamyl-3-suooiniinldo-l,2,4-triazol mit einem

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Schmelzpunkt von 137,6-138⁰C erhalten wurden. Eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 137,8-138⁰C wurde für Analysenzwecke durch Sublimation bei 12O°C/O,1 mm hergestellt.

	Analyse:	für
5	Berechnet
	Gefunden:	1'6
	Beispiel

C	6	H
45,	9	4,67
45,	4,78

1-N,N-Dimethylcarbamyl-^-dimethylarolno-l,2,4-triazol

2 ,j¹

ClCoH(CH,)

_> J

Bin Gemisch von 49 Teilen 3-Dimethylamino-l,2,4-triazol, 60,5 Teilen Triäthylamin, o4 Teilen Dimethylcarbamylchlorid und 420 Teilen Tetrahydrofuran wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das feste Salz verworfen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation vom FiItrat entfernt und der gekühlte Rückstand filtriert. Das Piltrat wurde mit Benzol verdünnt und die Benzollösung filtriert. Das Piltrat wurde destilliert, wobei 41,5 Teile l-Dimethylcarbamyl-3-dimethylamin-l,2,4-triazol mit einem Siedepunkt von 155-159°C/1O mm erhalten wurden. Das Produkt enthielt noch eine geringe Peststoffmenge. Das Destillat wurde mit 140 Teilen Äther verdünnt und filtriert. Das FiI-trat wurde destilliert, wobei 31#7 Teile eines noch trüben

909846/1222 ^ßAD

K70158

Materials mit einem Siedepunkt von 146-148°C/1Q mm erhalten wurden. Das Destillat wurde in 43 Teilen gelöst und auf -BO°C gekühlt. Der kristallisierte Peststoff wurde abgetrennt. Er bestand aus 22,9 Teilen reinem 1-Dimethylcarbamyl-3-dimethylamino-l,2,4-triazol, das bei etwa 2o C zu einer klaren Flüssigkeit schmolz.

Eine kleine Probe wurde für Analysenzwecke durch Kurzwegdestillation vom Lösungsmittel befreit.

Analyse: CHN

Berechnet für C₇H₁^N₅O: 45,9 7,16 3^,2 Gefunden: 46,1 7,21 38,5

Beispiel

■!-(N-Methyl-H-n-butyljcarbamyl-^-acetamid-l^j^-triazol

W-JiHCOCII₃ N --NHCOCH₅

•I 1. NaH w hJI N

^w 2. CLCON-C₄H₇ ""' < /

L iK

^c 3 L

^J CON-CIi₂CH₂CH₂CH,

CH-

Zu einer Suspension von 4,3 Teilen einer 56 $igen Natriumhydriddispersion in 288 Teilen Tetrahydrofuran wurden 12,6 Teile 3-Acetami€-rl,2,4-triazol gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe einer Lösung von I5 Teilen Methyl^n-butylearbamylchlorid in 72 Teilen Tetrahydrofuran wurde hoch weitere 5,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das ^Lösungsmittel durch Destillation vom Piltrat entfewat« Das als Rückstand verbleibende öl kristallisierte, wenn es · mit Petroläther verrieben wurde. Der Peststoff wurde aus

BAD ORIGINAL ^J "^{; JlV} 909846/1222

. einem Benzol-Cyolohexan-Gemisch kristallisiert, wobei 15*5 Teile l-(N-Methyl-N-n-*butyl)carbamyl-3-acetamld-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 109,2-109,5°C erhalten wurden. Eine für Analysenzwecke durch eine weitere Kristallisation aus Benzol-Cyclohexan und anschiiessende Sublimation bei 100°C/0,l mm hergestellte Probe hatte einen Schmelzpunkt

' von 111,4-112, O⁰U .

Analyse ι C H N

Berechnet für C₁₀H₁₇N₅O₂S 50,2 7,16 29,5 Gefunden: _ , 50,1 7,22 29,9

Beispiel 18

1-N,N-Dimethylcarbamyl-3(5)-(o-carboxybenzalamino)-1,2,4-trlazol .

Ρ . ι—τ

COOH und/oder< JHC=NC N

V* ^

^C00H

Auf die In Beispiel 2 beschriebene We^Lse, jedoch unter Verwendung von 3-OGaTbOXVbOnZaIaInInO-I^, 4-trlazol, wurde 1-Dimethylcarbamyl-3(5)-o-carboxybenzalamino-l,2,4-trIazol mit einem Schmelzpunkt von 189,5-190,3⁰C hergestellt.

Analyse t β H N

Berechnet für ο,,Η,^,-Ο, 54,35 ^,57 24,3b

Gefunden« ■■' 54*67 ^,#9 24,93

909846/1222

Beispiel

l-N_JN-Dimethyloarbamyl-3(5)-propionamid-l,2,4-triazol

J-NHCOC₂H '
H-C J und/oder H₅C₂CONH-

Zu einer Suspension von 22 Teilen einer 56#igen Natriumhydriddispersion in etwa 700 Teilen Tetrahydrofuran wurden 70 Teile 3~Fropionainid~l,2_J4-triazol gegeben. Während das Gemisch 2,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wurde, fand langsame Wasserstoffentwicklung statt. Zur heissen Suspension wurden 55 Teile Dimethylcarbamylohlorid gegeben. Es wurde, weiterer Wasserstoff entwickelt. Das Chemisch wurde ohne weiteres Erhitzen über Nacht gerührt. Es wurde wfeder auf die Rückflusstemperatur erhitzt und heiss filtriert. Der Peststoff wurde mit 42o Teilen warmem Tetrahydrofuran auf dem Filter g*~ . waschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt. Das Gemisch wurde du3?öh Destillation vom Tetrahydrofuran befreit. Der yerblielrtasB ff^tetoff wurde mit Petroläther gewaschen und aus ein©» Kthaiiol-Benzol-Gemisch ( kristallisiert^ wobei 48,7 §<*il€i l-Dimethyloarbamyl-5-propionamid-l,2,4-triazol mX% eirism. Schmelzpunkt von 146,2-147,0⁰G Erhalten wurdejs. Eis» kleine irobe mit einem Schmelzpunkt von 147,0-147,6 ö wU#d> für Analysenzwecke durch Sublimation bei 12O°C/0,l mm hergestellt.

Analyse; · 9. ■ S

Berechnet für CeHi^Og ^& 6,"ti

909846/flit

; U70158

Gefunden: - 45,7 6,57

Das kernmagnetische Protonenresonanzspektrum einer 0,5- * molaren Lösung in CDCl, ergab folgende Peaks: - 0,1 (Fläche ("Area") 1) l,2o7^(Fläche 1), 6,68T~fPläche 6), zentriertes' Quadruplett bei 7,35TtFläche 2), zentriertes Triplett bei

8,72 7\fläche 3)· Die Kopplungskonstante zwischen den Multi-[ pletts der Äthylgruppe betrug 8 Schwingungen/Sek.

Beispiel 2Q l-N_<N-Dimethylcarbamyl-3-»trifluoracetamid-l,2_;t4-triazol

Zu einem Gemisch von 23,2 g l-Dimethylcarbamyl-3-amino- Ί 10 1,2,4-triazol, 300 cnr⁵ Tetrahydrofuran und 16,2 g Triäthyl-

\ arain wurde innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 28,8 g Trifluoressigsäureanhydrid in 150 cnr Tetrahydrofuran ge-

'> geben, während das Reaktionsgemisch gerührt und in einem Eisbad gekühlt wurde. Nach erfolgtem Zusatz wurde das Gemisch noch 18 Stunden ohne Kühlung gerührt. Es wurde dann zur Entfernung des Triäthylaminhydrochlorids filtriert. Das Lösungs- mittel wurde durch Destillation vom Filtrat entfernt, Das zurückbleibende öl erstarrte, wenn es gekühlt wurde. Dieser

^ Feststoff wurde mit 75 cnr ■ Eiswasser gemischt und das nicht

f 20 gelöste Material durch Filtration abgetrennt. Dieser Feststoff wurde aus Äthylenchlorid und dann aus absolutem Äthyl-

*' alkohol kristallisiert, wobei 26,7 g l-Dimethylcarbamyl-3-trifluoracetamid-l,2,4-tria2ol mit einem Schmelzpunkt von 157-158⁰C erhalten wurden, line für Analysenzwecke durch

j, 25 Sublimation bei I4o C/0,1 mm hergestellte Probe hatte einen ' Schmelzpunkt von 157-158⁰C.

Analyse: SS ä

'; Berechnet für C^K^F^KeOgS 33,5 3,21 27,9 : Gefunden« 33,8 3,30 28,1

90J84671222

- 43 -

Beispiel 21
•l-N.N-Dimethylcarbamyl^-Ohloraoetamid-l^g^-triazol

Zu einem Gemisch von 23,2 g l-Dimethyloarbamyl-3-amino-1,2,4-triazol, 300 enr Tetrahydrofuran und 16,2 g Triäthylamin wurde innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von Ib,1 g Chloracetylchlorid in 100 cnr Tetrahydrofuran gegeben. Während des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt. Nach erfolgtem Zusatz wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Der Feststoff wurde vom Reaktionsgemisch abfiltriert und das Piltrat auf dem Dampfbad vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende dunkle Öl kristallisierte bei Abkühlung. Dieses rohe Produkt wurde zweimal aus Kthylenchlorid und einmal aus einem Äthylenchlorid-Benzol-Gemisch kristallisiert, wobei 8,0 g l-Dimethylcarbamyl-3-chloracetamid-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von l4o,8-141,6⁰C erhalten wurden. Für die Analyse wurde eine Probe durch 2 Kristallisationen aus absolutem Äthylalkohol hergestellt. Sie hatte einen Schmelzpunkt von l4l,2-141,8⁰C.

20 Analyses

Berechnet für Gefunden?

Beispiel 22

γ lo

36,2
36,7

H_

4,35
4,24

JL 30,2

29,9

l-N,N-Dimethylcarbamyl~3-dichloraoetamid-»l, 2,4-triazol

Zu einem Gemisch von 15,5 S l-Diwethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol, 6 g Calciumoxid und 200 crir Tetrahydrofuran wurden 15 g Dichloracetylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann abgenutscht/ Das trü&e Filtrat wurde emttit Äiroh ein Faltenfilter filtriert,

909846/1212

G	6	H_	41	N	3
31,	8	3,	43	26,	1
31,	3,	26,

- 44 -

wobei ein klai'es Pil trat erhalten wurde, aus dem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wurde. Es wurde ein Rückstand erhalten, der kristallisierte. Dieser Feststoff wurde zweimal aus absolutem Äthylalkohol kristallisiert, wobei 10,2 g l-Dimethylcarbamyl-3-dichl"oracetamid-l,2,4-' trialzol mit einem Schmelzpunkt von 165-165°C erhalten wurden. Eine für die Analyse durch Sublimation bei 15o°C/0,l mm hergestellte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 16^,2-166,2⁰C.

10 Analyse;

Berechnet für C₇H₉Nt-O₂Cl₂:
Gefunden:

Beispiel 23
l-NiN-Dimethylcarbamyl^-trichloracetamid-l^, 4-triazol

Zu einem Gemisch von 31,0 g l-Dimethylcarbamyl-3-amiiio-l,2,4-triazol ,

Zu einem Gemisch von 31,0 g l-Dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol, 400 cnr Tetrahydrofuran und 37 g Trichloraeetylchlorid wurde innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 21 g Diäthylamin in 75 cnr Tetrahydrofuran^gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde gerührt. Das niedergeschlagene Triathylaminhydro chlorid wurde abfiltriert. Das FiItrat wurde durch Destillation vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand zweimal aus absolutem Äthylalkohol kristallisiert, wobei 49,9 g l-Dimethylcarbamyl-^-trichloracetamid-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 17O,8-171,8°C erhalten wurden. Eine durch eine weitere Kristallisation aus Äthylalkohol für die Analyse hergestellte Probe hatte einen Schmelzpunkt von

170,2-171⁰C.

0 9 8 4 6/1222 BAD

Analyse:

Berechnet für C H_qN,-0_oCl

γ ö 5 2

Gefunden:

	C	O	H	68	N	3
5*	28,	4	2,	68	23,	5
	28,	2,	23,

Beispiel 2^
l"Difflethylearbamyl-3-( eyeIopropanearboxamid) -1,2,4-triazol

Zu einem Gemisch von l-Dimethylcarbamyl-3-amino-l,2,4-triazol, 300 cnr Tetrahydrofuran und 21 g Triäthylamin wurde innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 21,5 S Cyclopropancarbonylchlorid in 75 cnr Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde dann weitere 2 Stunden gerührt und 20 Stunden stehen gelassen* Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zweimal aus Benzol umkristallisiert, wobei 16,3 g 1-Dimethylcarbamyl 3-(cyclopropancai?bonsäureamid)-l,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 135,6-136*4°C erhalten wurden. Durch eine weitere Kristallisation aus Benzol wurde eine Probe für die Analyse hergestellt. Diese Probe hatte einen Schmelzpunkt von

Analyse:

20 Berechnet für Gefunden:

48,4
49,1

H

5,87 5,82

31,4 31,8

Beispiel 25

1-N, N-Dimethylcarbamyl-3- (N-methylacetamid >--!, 2., 4-triazol

Zu einer Suspension von 11,3 g einer 53 /6igem Natriumhydrid-, dispersion in 400 em^ Tetrahydrofuran wurden 49,3 g 1-Dimethylcarbamyl-3~äcetamid-l,2,4-trlazol gegeben. Das Gemisch wurde 3/4 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach Unterbrechung der Wärmezufuhr wurden 37 g Methyljodid innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde dann

909846/1222

l6,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wurde filtriert und das Piltrat durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende bernsteinfarbene öl kristalliserte zu einem hygroskopischen Peststoff, wenn es mit Petroläther verrieben wurde. Dieser Peststoff wurde in ein Sublimiergefäss gegeben, aus dem 1-Dimethylcarbamyl-3-(N-methylacetamid)-l,2,4-triazol als Sublimat bei 150⁰C/ 0,5 mm entnommen wurde. Er wurde einmal aus Isopropylalkohol und dann zweimal aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und dann zweimal aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Cyclohexan kristallisiert, wobei 3,7 S eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 80,Q-8o,7°c erhalten wurden.

Eine Probe, die für die Analyse durch Destillation in einem Sublimierrohr bei 110°C/0,l mm hergi
einen Schmelzpunkt von 80,8-31,5⁰C.

Sublimierrohr bei 110°C/0,l mm hergestellt wurde, hatte

Analyses CHN

Berechnet für C₃H₁₃N₅O₂: 45,5 6,21 33,3 Gefundem 45,5 6,11 33,2

Das kernmagnetische Resonanzspektrum Cl,0 Mol in Deuterochloroform) zeigte Methylresonanzen mit den relativen Intensitäten 3:6:3 bei =6,52, 6,63 und 7,57 P.p.m. und eine Resonanz mit relativen Intensitäten von 1 bei = l,0ö p.p.m. Diese Werte stimmen vollständig mit der oben genannten Struktur überein.

909846/122

Claims (1)

1. K7D158

   Patentansprüche

   1) I,j5-disubstituierte 1,2,4-Triazole der allgemeinen For

   mel

   I»

   CO - N

   ■j ρ

   in der R einen Methylrest, R einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isobutyl-

   1 2

   rest bedeuten oder in der R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperi· din- oder H-Propylpiperidinrest darstellen und Br eine gegebenenfalls acylierte Amino- oder gegebenenfalls acylierte Methylaminogruppe, eine Dimethy!amino-, Carbamido- oder kernsubstituierte Benzalaminogruppe bedeutet.

   2) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 und einen geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff.

   5) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel

   N C — Έ?

   Il H

   H— CN

   in welcher der Rest W die oben angegebene Bedeutung hat, oder das durch Umsetzung dieses Triazols mit einem Alkalihydrid erhaltene Salz mit einem Carbaraylhalogenid der allgemeinen Formel

   9 0 9846/1222

   NftUe Unterfaden (** 7 5 Τ Abs. 2 Nr. l Sau 3 des

   H70158

   R¹

   ¹C-N'

   y/ ^x R²

   worin der Rest X ein Halqaenatom bedeutet und die Reste

   12
   R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder

   b) ein 1,2,4-Triazol der allgemeinen Formel

   N — C — Έ? Il Il

   H-C N

   in welcher der Rest R^J die oben angegebene Bedeutung hat, zuerst mit Phosgen und dann mit einem sekundären Amin der Formel

   12
   worin die Reste R und R die oben angegebene Bedeutung

   haben,
   umsetzt»

   4) Verfahren nach Anspruch 3 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des freien Triazols mit einem Carbamylhalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors, insbesondere in Gegenwart eines tertiären Amins, durchführt«

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