DE2128607A1

DE2128607A1 - Neue Morphinanderivate

Info

Publication number: DE2128607A1
Application number: DE19712128607
Authority: DE
Inventors: Masuo; Kawahara Shigemi; Inukai Noriyoshi; Tokio; Nagano Noriaki; Iwamoto Hidenori; Ageo; Ida Hisashi Urawa; Saitama; Murakami (Japan)
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-06-20
Filing date: 1971-06-09
Publication date: 1971-12-30
Also published as: FR2100799B1; CA919668A; ES392421A1; DE2128607B2; NO132279B; DK137955C; NO141161C; US3786054A; DK137955B; FR2100799A1; DE2128607C3; NO141161B; NO132279C; GB1301243A; BE768710A; NO750529L; SE386894B

Description

DR. WALTER NlELSCH Patentanwalt

2 Himbiirg 70 · Postfach 10914

Fernruf: 6529707

Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Chuo-ku, Tokyo/Japan

Neue Morphinanderivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Morphinanderivate und deren nichttoxische Säureadditionssalze. Genauer ausgedrückt bezieht sich die Erfindung auf neue Morphinanderivate mit der allgemeinen Formel I

CH.

CD

>N-R -

worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und dessen nichttoxisches Säureadditionssalz darstellt.

Als afiphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen kommen geradkettige oder verzweigtkettige Restein Frage wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe_s eine Isobutylgrüppe, eine Allylgruppe, einst.-Buty!gruppe, eine 2-Buteny!gruppe_Λ eine Amy!gruppe, eine 2-Pentenyl-

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gruppe lind eine 3-Methyl-2*butenylgruppe.

Die Verbindungen dieser Erfindung sind neue Verbindungen und besitzen eine ausgezeichnete hustenstillende Aktivität. Außerdem besitzen die Verbindungen dieser Erfindung eine geringere Toxizität, ihr Sicherheitsbereich ist deutlich breiter im Vergleich mit 3-d-Methoxy-N-methylmorphinan (allgemeine Bezeichnung: Dextromethorphan). Ganz besonders die d-isomere Verbindung dieser Erfindung entwickelt keine Nebenerscheinungen und daher ist die Verbindung besonders wertvoll als hustenstillendes Mittel.

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der schon genannten Formel I können durch Erhitzen des Isochinolinderivates mit der allgemeinen Formel II

(II)

CL,

hergestellt werdenj worin R die gleiche Bedeutung besitzt, wie schon bei der allgemeinen Formel I erläutert, R₁ stellt ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Carboxylgruppe, die auch in veresterter Form vorliegen kann,dar, und worin eines von A, B, C und D eine Hydroxylgruppe darstellt und die anderen drei jedes ein Wasserstoffatom oder zwei von ihnen in benachbarter Stellung eine Doppelbindung bilden und die beiden anderen jedes ein Wasserstoffatom in Gegenwart einer Säure bedeuten.

Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste in der N-Positiöri der Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemei-

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nen Formel I können nach bekannten Methoden abgespalten werden und dann nach bekannten Methoden durch andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, ersetzt werden.

Beispiele für die Isochinolinderivate mit der allgemeinen Formel II, die als Äusgangsverbindungen in dieser Erfindung benutzt werden können, sind l-p-Methylbenzyl-2-methyl-1, 2,3,4>5,6, 7, 8-octahydroisochinolin, 1-p-Methylbenzy1-2-allyl-l,2,3,4 »5,6,7,8-octahydroisochinolin, 1-p-Methy1-benzyl-2-propyl-l,2,3»4,5*6,7»8-octahydroisochinolin, 1-p-Methylbenzy1-2-buteny1-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin, 1-p-Methylbenzy1-2-äthyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin, 1-p-Methylbenzy1-2-methy1-1,2,3,4,6,7, 8,8a-octahydroisochinolin, 1-p-Methylbenzy1-2-methy1-1, 2,3,5,6,7,8,ea-octahydroisOchinolin, 4a-Hydroxyl-l-pmethylbenzyl-2-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin, l-(a-Carbamoyl-p-methylbenzyl)-2-methyl-l, 2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin, 1-(a-Cyano-p-methy1-benzy1)-2-methyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin, und 1-(a-Äthoxycarbony1-p-methylbenzy1)-2-methyl-l,2,3,4, 5,6,7,8-octahydroisochinolin.

Jedes der Isochinolinderivate mit der allgemeinen Formel II und die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel I können die d-Isomeren, die 1-Isomeren und deren Gemische sein.

Zum Herstellen der Verbindungen I dieser Erfindung wird das Ausgangsmaterial als Verbindung mit der allgemeinen Formel II erhitzt, vorzugsweise auf 100 - 15O°C während 20 - 100 Stunden in Gegenwart einer Säure. Als Säure können bei der Umsetzung anorganische Säuren wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen und als organische Säuren können solche wie Ameisensäure, Essig-

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säure_a p-Toluolsulfonsäure und dergleichen oder deren Gemische Verwendet werden. Vorzugsweise wird eine solche Säure im hoch konzentrierten Zustand verwendet. Die besonders bevorzugte Säure ist 85$ige Phosphorsäure. Diese Säuren können zusammen mit Lösungsmitteln verwendet werden, aber die Gegenwart eines Lösungsmittels ist nicht immer erforderlich.

Das Reaktionsprodükt kann aus der Reaktionsproduktflüssigkeit isoliert werden durch Zugabe von z.B. wässerigem Ammoniak zu der Reaktionsproduktflüssigkeit, um das Reaktionsprodukt in die Base zu überführen und diese Base dann mit Äther zu extrahieren. Falls erforderlich, kann das Produkt durch Umkristallisation, Säulenchromatographie- und dergleichen weiter gereinigt werden.

Die pharmakologisch nichttoxischen Säureadditionssalze des vorstehend hergestellten Produktes können durch Behandlung des Produktes mit einer anorganischen Säure wie Bromwässerstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure und Weinsäure gemäß den dafür bekannten Methoden hergestellt werden.

Als ein Beispiel wurde d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Hydröchlorid, welches eine Verbindung dieser Erfindung darstellt und das herkömmliche Dextromethorphan-Hydrobromid auf hustenstillende Aktivität geprüft. Auch die toxischen Eigenschaften und ihre Sicherheitsbereiche wurden dabei verglichen. Hierbei wurden die nachfolgend angegebenen Teste verwendet.

Testdurchführung

1. Hustenstillende Aktivität:

Gemäß dem Verfahren nach N.P.Sanzarl und

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Mitarbeiter (Journal Pharmacol. Exptl. Therap., _? 190-195 (1968)),

wurde 50 pg/kg eines GanglienstimulanzmitteIs₉ nämlich l,l--Dimethyl-4-phenyl-piperadinium-Jodid intravenös einer Katze mit einem Körpergewicht von 2,5-3»5 kg unter Mes-sung des Druckes in der Trachea verabreicht, wodurch der Druck in der Trachea erheblich gewechselt wurde. Dann wurde die Teätsubstanz der Katze nach 5 Minuten verabreicht und dann wurde nach 10 Minuten der Katze durch intravenöse Injektion weiteres l,l-Dimethyl-4-phenylpiperadinium-Jodid verabfolgt. Darauf wurde die Husten-Anzahl in Abhängigkeit vom Druckwechsel in der Trachea gemessen. Aus der Husten-Anzahl wurde die Inhibitionsprozentzahl errechnet und weiterhin wurde aus der Beziehung zwischen der verabreichten Menge der Testprobe und der Inhibitionsprozent zahl ED,-₀(mg/kg) errechnet.

2. Toxizität:

Gemäß der Boehrens-Kärber Testmethode (Arch. Exptl. Phathol. Pharmacol., 162, 482-483 (1931)) wurde die Testprobe an eine ICR-JCL-Maus mit 30 g Körpergewicht durch subkutane Injektion verabfolgt. Die Mortalitätsrate nach 3 Tagen wurde, festgestellt. Der LD,-₀(mg/"kg.)-Wert wurde aus der Beziehung zwischen der verabreichten Menge der Testprobe und der Mortalitätsrate berechnet.

Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Testprobe ED,-,-. LD__n Sicherheitsbereich

^{50 5}° (LDZED)

₅₀

d-3-Methyl-N-Methyl- du

morphinan-Hydrochlorid 1,0 185 1&5 3e2ßtromethorphan-Hydrobromid 1,6 150 94

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Aus den Ergebnissen der Teste mit d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Hydrochlorid, welches eine der Verbindungen dieser Erfindung ist und Codeinphosphat über das Auftreten von Nebenerscheinungen unter Verwendung von Ratten wurde für Codeinphosphat das Auftreten von Abstinenzsyndroraen bestätigt, wie abnormales Verhalten, der Rückgang des Körpergewichts und dergleichen festgestellt und wobei die Nebenerscheinungen ausgebildet waren. Jedoch wurde in den Testen unter Verwendung von d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Hydrochlorid das Auftreten von Abstinenzsy dromen nicht beobachtet und die Nebenerscheinungen traten nicht auf.

Die Verbindungen dieser Erfindung können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Syrup und dergleichen verabreicht werden. Sie können auch parenteral in Form einer intramuskulären Injektion, einer subkutanen Injektion und dergleichen verabrächt werden. Die klinische Dosis beträgt bei der oralen Verabreichung 3O-I5O mg pro Tag für Erwachsene, welche gewöhnlich mit 3 bis 4 Gaben verabreicht wird. Die Dosis für die parenterale Verabreichung beträgt 5-15 mg pro Tag _f welche durch einbis zweimalige Verabreichung erreicht wird. Die klinischen Dosen werden entsprechend dem körperlichen Zustand, dem Alter und dergleichen des Patienten angepaßt.

Referenzbeispiel 1:

(a) Zu einer Suspension aus 2,2¹J g metallischem Magnesium in 36 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Äther im Verhältnis 1:1 wurde tropfenweise eine Lösung von 13,5 g p-Methylbenzylchlorid in 36.ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Äther im Verhältnis 1:1 im Verlaufe von etwa 30 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß durch Erhitzen während 30 Minuten gehalten. Die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Suspen-

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sion aus 17,5 g S-bromid in 90 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Äther im Verhältnis. 1:1, die auf O⁰C bis -5°C abgekühlt war, im Verlaufe von etwa 25 Minuten zugefügt. Nach Rühren des Gemisches während 2 Stunden im Temperaturbereich von O⁰C bis -5⁰C wurde 1Ö0 ml gekühlter Äther und 1,7 normales Ammoniak zu der Reaktionsproduktflüssigkeit hinzugegeben. Nach genügendem Durchschütteln des Ansatzes, wurde die gebildete Ätherschicht abgetrennt. Nach Sättigung der so erhaltenen wässerigen Schicht mit Ammoniümchlorid, wurde das Produkt.in der wässerigen Schicht weiter mit 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit den schon zuvor abgetrennten Ätherextrakten vereinigt und dann wurde das Produkt in dem Gemisch viermal mit je' 30 ml 1 normaler gekühlter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Zu dem ChlorwasserstoffSäureextrakt wurde 100 ml gekühltes 1,7 normales Ammoniak hinzugefügt und das gebildete, ölige Material wurde dreimal mit je 80 ml Äther extrahiert.

Nach Trocknen des Ätherextraktes über wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde der Äther abdestilliert, um 15,4 g öliges l-p-Methylbenzyl-l,2,5,6,7,8-hexahydroisochinolin zu erhalten.

(b) In ein Gemisch aus 300 ml Methanol und 30 ml Wasser wurde 15,4 g öliges l-p-Methylbenzyl-2-methyl-l,2_s5,6₉7» 8-hexahydroisochinolin aufgelöst. Unter Rühren des Gemisches wurde in kleinen Anteilen insgesamt 2 g Natriumborohydrid zu dem Gemisch bei Raumtemperatur im Verlaufe von etwa 15 Minuten hinzugefügt. Mach Rühren der leicht gelben Lösung, die nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur erhalten wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 150 ml Äther gemischt. Nach genügendem

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Durchschütteln des Gemisches wurde die gebildete Ätherschicht abgetrennt. Die so abgetrennte wässerige Schicht wurde durch Zugabe von einer kleinen Menge von 1,7 normalem Ammoniak basisch eingestellt. Dann wurde das Produkt in der wässerigen Schicht mit 100 ml Äther extrahiert. Die schon zuvor erhaltene Ätherschicht wurde mit dem Ätherextrakt vereinigt und nach Waschen des Gemisches mit 1,7 normalem Ammoniak und Wasser wurde das,Gemisch über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Dann wurde der Äther abdestilliert. Es wurde 13,8 g orangefarbenes öliges Material erhalten. Nach Vakuumdestillation des" erhaltenen Produktes wurde öliges l-p-Methylbenzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7, S-octahydroisochinolin erhalten.

Siedepunkt: 133 - 136°C7O,35 mmHg MassenspeKtrographische Analyse: m/e: 255(M⁺)

Elementaranalyse als C₁QH₂₁-N: C (.Ji) H (%) N {%) Berechnet: 84,65 9,87 5,48 Gefunden : 84,21 9,56 6,02

Dann wurde 7 g des vorstehend erhaltenen Produktes und 4,15 g D-(+)-Weinsäure unter Erhitzen in 40 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierbei fielen prismenförmige Kristalle aus, die durch Filtration abgetrennt wurden. So wurden 5,55 g Kristalle erhalten, die einen Schmelzpunkt von 190 - 192°C besitzen.
IJa]₀ ²⁰ = + 41,9° (C = 1,6,Methanol). (Das Piltrat wurde mit "Mutterlauge A" bezeichnet.)

Die so erhaltenen Kristalle wurden in 43 ml Methanol unter Erhitzen aufgelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierdurch wurden Krisfalle

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- 9 abgeschieden. Die Kristalle besitzen einen Schmelzpunkt

= + 41,8° (C = 0,75, Methanol).

von 19O-192°C.

Die Kristalle Wurden in 30 ml Waöser aufgelöst und 25 ml 1,7 normales Ammoniak wurde zu der Losung gegeben, wodurch ein öliges Material ausgeschieden wurde. Das ölige Material wurde mit 100 ml Äther extrahiert und nach Waschen des Extraktes mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde aus dem Extrakt der Äther abdestilliert und öliges d-l-p-Methylbenzyl-2-methyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin in quantitativer Ausbeute erhalten.

f_a]p° = + 33,3⁹ (G = 0,9, Methanol).

Ebenso wurde durch Einengen der Mutterlauge A ein öliges Material mit |aJ^⁰ = -12,6° (C= 1, Methanol) erhalten. Wenn das ölige Material in 40 ml Aceton aufgelöst wurde, wurden Kristalle abgeschieden. Die so gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Das erhaltene Piltrat wurde konzentriert und nadeiförmige Kristalle wurden ausgefällt. Die Kristalle besaßen einen Wert für M^⁰ = -13,2° (C = 1, Methanol). Die Ausbeute betrug 6 g. Wenn die Kristalle in 30 ml Wasser aufgelöst wurden und 25 ml 1,7 normales Ammoniak zu der Lösung zugefügt wurde, wurde ein öliges Material abgeschieden.

Das ölige Material wurde mit 100 ml Äther extrahiert und nach Waschen mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und öliges l-l-p-Methylbenzyl^-methyl-l^^^S^^.eoctahydroisochinolin in quantitativer Ausbeute erhalten.

Jp⁰ = - 27,3° (C = 1, Methanol).

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-. 10 -

Referenzbeispiel 2:

(a) 0,2 g Natriumamid wurde in 4 ml wasserfreiem Äther suspendiert. Dann wurde ip3 g p-Methylbenzylcyanid tropfenweise unter Rühren zu der Suspension gegeben. Eine exotherme Reaktion lief ab und die Reaktionsproduktflüssigkeit wurde dunkelrot. Die Reaktionsflüssigkeit wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Eiswasser auf 3-4⁰C abgekühlt. Zu der Flüssigkeit wurde tropfenweise eine Lösung von 0,7 g l-Chloro-5>6>7, 8-tetrahydroisochinolin in 5 ml wasserfreiem Äther im Verlaufe von etwa 10 Minuten zugegeben. Dann wurde der Ansatz noch für 30 Minuten weitergerührt und dann durch Erhitzen während 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Reaktionsablauf wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit in Eiswasser dispergiert. Nach Ansäuern der Dispersion mit 3 normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäurelösung μηΐβΓ Rühren wurde die gebildete wässerige Schicht abgetrennt. Das in der zurückgebliebenen Ätherschicht enthaltene Produkt wurde dreimal mit je 3 ml einer 3 normalen wässerigen Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit der bereits zuvor erhaltenen abgetrennten wässerigen Schicht vereinigt und das Gemisch zweimal mit je 15 ml Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 3 normalem wässerigem Ammoniak alkalisch eingestellt und ein öliges Material hierdurch ausgefällt. Das abgeschiedene ölige Material wurde dreimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 20 ml wässeriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene, schwach gelbe Ätherlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,9 g orange-rotes öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Nach Entfernen der Vorlauffraktionen,die bei 150⁰C und 0,4..mm Hg übergingen, wurde die Badtemperatur

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auf 170 - 18O°C erhöht. Hierdurch wurde 0,45 g eines viskosen, schwach gelben öligen Materials aus dl-l-(a~ Cyano-p-methylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin durch Abdestillation bei 0,3-0,4 mm Hg erhalten.

Massenspectrographische Analyse: m/e: 262(M )

Elementaranalyse als ^σι8%8^Ν2^:

C {%) H (56.) N (1) Berechnet: 82,40 6,92 10,68 Gefunden : 82,08 6,81 . 10,33

(b) In 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 0,5 g dl-l-(ot-Cyano-p-methylbenzyl)-5j6,7,8-tetrahydroisochinolin aufgelöst. Nach Erhitzen der Lösung auf 70 C für 30 Stunden wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wurde mit 10 ml Eiswasser vermischt. Nach alkalischem Einstellen der Lösung durch Zugabe von konzentriertem wässerigem Ammoniak wurde dadurch ein öliges Material abgeschieden. Das gebildete ölige Material wurde mit 30 ml Chloroform extrahiert. Nach Waschen des Chloroformextraktes mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein fester Rückstand verblieb. Der Rückstand wurde in Sther zerrieben und durch Filtration abgetrennt. Es wurde 0,25 g al-l-(a-Carbamoyl-p-methylbenzyiy-5»6,7s8-tetrahydroisochinolin erhalten.

Elementaranalyse als C₁₈H₂₀N₂O:

Berechnet: 9,99
Gefunden: 9,75

(c) In 3 ml Äthanol.wurde 0,5 g dl-l-(a-Carbamoyl-p-

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methylbenzy1)-5_s 6,7 i8-tetrahydroisochinolin aufgelöst. Nach Zugabe von 1 ml MethyIjodid zu der Lösung wurde der Ansatz 5 Stunden in eine!
durch Erwärmen gehalten.

Ansatz 5 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 100 C

Nach Abkühlen der Reaktionsproduktflüssigkeit wurde die Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt. Ein rotes öliges Produkt wurde erhalten. Es wurde gut mit Äther gewaschen und der Äther durch Dekantieren entfernt. Der Gesamtteil etwa 0,5 g des Produktes wurde in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 1 ml Wasser aufgelöst und dann . wurde 0,3 g Natriumborohydrid in kleinen Anteilen zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsproduktflüssigkeit wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Dann wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit 3 ml Wasser und 20 ml Chloroform gemischt und ausreichend durchgeschüttelt. Die so gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde weiter mit 10 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit der bereits früher erhaltenen Chloroformschicht vereinigt. Dann wurde das Chloroformgemisch mit Wasser gewaschen und dann das Chloroform abdestilliert. Es wurde 0,4 g rohes, orangefarbenes öliges dl~l(ot-Carbamoyl-p-methylbenzyl)-2-methy 1-1,2,3, *ί;5,6,7,8-oct ahy droisochinolin erhalten.

Beispiel 1:

Zu 130 ml 85#iger Phosphorsäure wurde 26,5 g d-1-p-Methylbenzyl-2-methyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 72 Stunden auf I30-140 C erhitzt. Nach vollzogener Umsetzung wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit in Eiswasser dispergiert. Die Lösung wurde durch Zugabe von etwa 300 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak stark alkalisch eingestellt,wodurch

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öliges und kristallinisches Material gebildet wurde. Die wässerige Lösung wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml Äther vermischt und genügend durchgeschüttelt. Dann wurden die wässerige und die Ätherschicht getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 500 ml Äther extrahiert und der Extrakt mit der zuvor abgetrennten Ätherschicht vereinigt. Herumschwimmendes schwarzes harziges Material wird aus dem Gemisch abfiltriert. Nach Waschen der Ätherlösung mit Wasser wird diese über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Es wurden Ik g schwarz-orangefarbenes öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde sofort unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 11 g eines schwach gelben transparenten öligen Materials mit einem Siedepunkt bei 130 - 136⁰CVO₃3 mm Hg erhalten. Das Produkt wurde sofort nach der Destillation kristallisiert. Die Kristalle wurden aus 12 ml Aceton uinkristallisiert, durch Filtration abgetrennt und mit 7- ml Aceton gewaschen. Es wurden 7,3 g weiße prismatische Kristalle aus d-3-Methyl-N-methylmorphinan erhalten. Weiterhin wurde aus dem Filtrat bei der Umkristallisation das gleiche Produkt erhalten.
Schmelzpunkt : 90 - 93°C,

= + 51,5° (C = 1, Methanol).

Elementaranalyse als ^σιο^Η25^Ν

C (55) H CJi) N (%) Berechnet: 84,65 9,87 5,48
Gefunden : 84,88 9,78 5,69

Durch Behandlung von so erhaltenem d-3-Methyl-N-methylmorphinan mit Bromwasserstoffsäure in üblicher Weise wurden weiße nadeiförmige Kristalle aus d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Hydrobromid erhalten.
Schmelzpunkt : 213 - 216⁰C

= + 26,8° (C = l,13i Methanol). 10 9 8 5 3/1973

Elementaranalyse als C₁QHp₅N

C (JO H (JO N (1) Br

Berechnet: 64,28 7,79 4,16 23,76

Gefunden : 64,06. · 7,83 3,82 24,01

Durch ähnliche Behandlungen wie vorstehend beschrieben, wurden das Phosphat, das Sulfat und das Tartrat der vorstehend genannten Verbindung erhalten.

Phosphat

Schmelzpunkt: 267 - 269°C [ajp³ = + 25,7° (C = 0,5, Methanol).

Elementaranalyse als C₁OH₂CN-H-PO₁,:

C (JO H (50 N (JO Berechnet:. 61,18 7,99 3,96 Gefunden : 61,01 7,76 4,03

Sulfat

Schmelzpunkt : 209 - 211°C (leicht angeschmolzen bei

198 - 200°C) LoJd³ = + 26,9° (C = 0,4, Methanol). ■ ~ ■

Element ar analyse als σ^Η,,,-Ν· H₂SO^:

C (JO H (%) N (.JO Berechnet: 61,16 7,70 3,96 Gefunden : 61,93 7,78 4,06

Tartrat

Schmelzpunkt : 123 - 126⁰C Hn³ ' + 35,1° (C = 0,4, Methanol).

1 Elementaranalyse als C₁₉H₂₅N*C₁^HgOg'-^O:

C (Jl) H (JO N (SO Berechnet: 63,75 7,78 3,38

Gefunden : 63,71 7_S67 3,33

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Beispiel 2: ■

In 200 ml 85#iger Phosphorsäure wurde 25,5 g 1-1-p-Methylbenzyl-2-methyl-l,2_J3₉ ¹i,5_s6_i7,8-octahydroisochinolin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 72 Stunden auf 140 145°C erhitzt.

Nach Reaktionsablauf wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurde 23,7 g öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Es wurden 19,8 g eines schwach gelben transparenten öligen Materials mit einem Siedepunkt von 139 - 142⁰C/ 0,12 - 0,15 mni Hg erhalten. Nach der Destillation wurde das ölige Material auskristallisiert. Durch Umkristallisation aus 12 ml Aceton und Waschen der Kristalle mit einer kleinen Menge Aceton wurden 11,4 g weiße prismenförmige Kristalle aus 1-3-Methyl-N-methylmorphinan erhalten.
Schmelzpunkt: 89 - 93⁰C,

LaJp² = - 44,6° (C = 2, Methanol).

Elementaranalyse als C-jöHp^¹

C {%) H {%) N (JS) Berechnet: 84,65 9,87 5,48 Gefunden : 84,80 9,84 5,70

Beispiel 3:

Es wurde gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß 1,5 g dl-1-p-Methylbenzy1-2-methyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin eingesetzt wurde. Es wurde 0,6 g öliges dl-3-Methyl-N-methyl-morphinan erhalten. Nach dem Stehenlassen des öligen Materials über Nacht lag es auskristallisiert vor.

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Siedepunkt: 125°C/O,55 nraiHg bis 13O°C/O,6 mm Hg. Schmelzpunkt: 53 - 56⁰C

Elementaranalyse als C^gH^N:

C (50 H (%) N (Jl)
Berechnet: 84,65 9187 5,48
Gefunden : 84-,Il 10,14 5,62

Beispiel 4:

Zu 3 ml 85#iger Phosphorsäure wurde 0,4 g dl-l-(a-Carbamoy1-p-methylbenzy1)-2-methy1-1,2,3,4,5,6,7,8-octanydroisochinolin gegeben. Das Gemisch wurde 72 Stunden auf · 135 -"145⁰C erhitzt. Nach stattgefundenem Reaktionsablauf wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit in 10 ml Eiswasser dispergiert. Die Dispersion wurde mit konzentriertem wässerigem Ammoniak alkalisch eingestellt und die dabei gebildeten Niederschläge wurden dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wurde mit 20 ml wässeriger gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Dann wurde der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert und dadurch wurde 0,4 g eines rot-orangefarbenen öligen Materials erhalten. Das ölige Material wurde einer SäulensChromatographie (1 cm χ 6 cm, Eluiermittel Methanol) unter Verwendung einer Säulenfüllung aus 100 - 200 mesh Silikagel unterworfen. Dann wurde das Eluat aus der Säule unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0_s2 g eines orange gefärbten öligen Materials erhalten.

Durch Destillation des öligen Materials unter vermindertem Druck wurde 0,1 g öliges dl-3-Methyl-N-methylmorphinan erhalten. Nach Destillation des öligen Materials und Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurden prismenförmige Kristalle erhalten.

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Siedepunkt : " 125 - 13O°C/O,6 mm Hg Schmelzpunkt : 55 - 57°C

Durch eine entsprechende Behandlung von d-l-(a-Carbamoyl-p-methylbenzy1)-2-methyl-l,2,3,^,5,6,7,8-octahydrG-isochinolin wurde d-3-Methyl-N-methylmorphinan erhalten. Siedepunkt : 130 - 136°C/O,3 mm Hg Schmelzphnkt: 90 - 93°C

Γαΐρ⁰ = + 52,0° (C = 1, Methanol).

Beispiel 5:

Zu 3 ml 85^iger Phosphorsäure wurde 0,6 g dl-4a~hydroxy-2-methyl-l-p-methylbenzyl-1,2,3,4,^,5,6,7,8,8a-de oahydroisochinolin hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 70 Stunden auf I¹JO - 150°C erhitzt. Durch Behandlung der Reaktionsproduktflüssigkeit, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden 0,2 g prismenförmige Kristalle von dl-3-Methyl-N-methylmorphinan erhalten. Die Infrarotabsortionsspektren und die kernmagnetischen Resonanzspektren des Produktes waren die gleichen wie jene des Produktes gemäß Beispiel 1 erhalten. Wenn das Produkt zusammen mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 erhalten, vermischt und geschmolzen wurde, wurde keine Schmelzpunktdespression beobachtet. Der Schmelzpunkt lag bei 54 - 56°C.

Beispiel 6:

Zu 3 ml 85#iger Phosphorsäure wurde 0,6 g 'dl-2-Methyl-1-p-methylbenzy1-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydroisochinolin hinzugefügt und daa Gemisch wurde 70 Stunden auf I¹IO 150°C erhitzt. Durch Behandeln der Reaktionsproduktflüssigkeit, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden prismenförmige Kristalle aus dl-3-Methyl-N-methylmorphinan erhalten.

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Beispiel 7:

Zu 3 ml 85$iger Phosphorsäure vrurde 0,6 g dl-2-Methyl-lp-methylbenzyl-1,2,3,5,6,758,8a-octahydroisochinolin hinzugegeben und das Gemisch wurde 70 Stunden auf lHO -150⁰C erhitzt. Durch Behandeln der Reaktionsproduktflüssigkeit, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden prismenförmige Kristalle, aus dl-3-Methyl-N-methylmorphinan erhalten.

Beispiel 8:

(a) In 10 ml Chloroform wurde 3,7 g 1-3-Methyl-N-methylmorphinan aufgelöst. Nach Zugabe von 2 g Kirstallen aus Bromcyan zu der Lösung wurde das Gemisch durch Erhitzen für 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach vollzogenem Reaktionsablauf wurde Chloroform und nichtumgesetztes Bromcyan unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein öliges Material erhalten. Das ölige Produkt wurde mit 20 ml Äther und 5 ml Wasser vermischt. Nach gutem Durchschütteln des Gemisches, wurde die gebildete Ätherschicht abgetrennt. Nach Waschen der Ätherschicht mit 10 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure und Wasser sowie anschließendem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde' der Äther abdestilliert. Nach Zugabe von Petroläther zu dem Rückstand kristallisierte das Produkt aus. Nach Abfiltrieren der Kristalle wurde 2J g nadeiförmige Kristalle aus l-N-Cyano-3-methylmorphinan erhalten.

Schmelzpunk: 127 - 129°C

,KBr ₁
IRK cm : 2200 ( C = N)

max

Elementaranalyse als ^c-j8^H22^N2^:

C {%) H (%) N (%)
Berechnet: 8l,l6 8,32 10,52

Gefunden: 80,77 8,19 10,54

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(b) Zu 250 ml 6 normaler Chlorwasserstoffsäure wurde 10 g l-N-Cyano-3-methylmorphinan hinzugegeben und das Gemisch für 10 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach erfolgtem Reaktionsablauf wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit abgekühlt und mit 30 ml.Äther gewaschen. Das pH der Flüssigkeit wurde auf 10-11 mit konzentriertem wässerigem Ammoniak eingestellt und dann wurde das Produkt mit 50 ml Äther und weiteren 20 ml Äther extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Äthers wurde 9,7 g öliges Material erhalten. Nach Destillation des öligen Materials unter vermindertem Druck wurde 7>2 g schwach gelbes und öliges 3-Methylmorphinan erhalten. Das Produkt hatte eine leicht hygroskopische Eigenschaft.
Siedepunkt: 148 - 155°C/1,3 - 1,5 mm Hg

Elementaranalyse als C Η,,,Ν:

C (5S) H {%) N (Ji) Berechnet: 84,59 9,60 5,80 Gefunden : 84,22 ' 8,90 5,88

(c^f) Ein Gemisch aus 2,4l g 1-3-Methylmorphinan, 60 ml Dimethylformamid, 0,9 g Natriumbicarbonat und 1,57 g l-Bromo-3-methyl-2-buten wurde für 2 Stunden auf 153 155°C erhitzt. Nach erfolgtem Reaktionsablauf wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit auf Zimmertemperatur abgekühlt, Nach Abfiltrieren der dabei gebildeten anorganischen Bestandteile wurde Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 20 ml Äther. 10 ml Wasser und 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gemischt und das Gemisch wurde gut durchgeschüttelt. Dann wurde die dabei gebildete wässerige Schicht abgetrennt. Das pH der wässerigen Schicht wurde durch Zugabe von konzentriertem wässerigem Ammoniak auf 10-11 eingestellt und ein dabei gebildetes öliges Ma-

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terial wurde mit 30 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat- wurde der Äther vom Extrakt abdestilliert. Es wurde 2,5 g öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde in 20 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol aufgelöst und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Kristallisieren ded öligen Materials in Äthylacetat wurden 1,65 g nadeiförmige Kristalle erhalten. Die Kristalle wurden aus einem 40:1 Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,9 g nadeiförmige Kristalle aus sublimierbarem l-N-(3~Methyl~2-butenyl)-3-methylmorphinan-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt : 22? - 228°C (im geschlossenen Rohr) Hjp = -65,6° (C = 1, Methanol).

Elementaranalyse als C₂₂H,.N·HCl: C (Si) H (%) N (Jl) Cl (%)

Berechnet; 76,38 9,32 4,05 10,25 Gefunden: 76,38 9,38 3,96 10,41

(c'f)' Ein Gemisch aus 2,41 g 1-3-Methylmorphinan, 60 ml Dimethylformamid, 0,9 g Natriumbicarbonat und 1j2 g 3-Bromo-l-propen wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Nach vollzogenem Reaktionsablauf wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit auf Zimmertemperatur abgekühlt und ausgeschiedene anorganische Verbindungen abfiltriert. Dann wurde Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml Äther, 10 ml Wasser und 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure vermischt. Nach gutem Durchschütteln des Gemisches wurde die gebildete wässerige Schicht abgetrennt. Das pH der wässerigen Schicht wurde auf 10-11 durch Zu-

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gäbe von konzentriertem wässerigem Ammoniak eingestellt und das gebildete ölige Material wurde mit 30 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und es wurde 3 g öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde in 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst und überschüssige Chlorwasserstoff säure unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde 5 ml Äthylacetat und einige Tropfen Aceton zur Kristallisation des Produktes hinzugefügt. Es wurden 2,3 g rohe Kristalle aus l-N-Allyl-3-methylmorphinan-Hydrochlorid erhalten.

Die Kristalle wurden in 50 ml eines 20:1 Gemisches aus Aceton und Methanol unter Erhitzen aufgelöst. Es wurde Aktivkohle hinzugefügt und anschließend filtriert. Das Piltrat ließ man über Nacht kalt stehen, wobei sich Kristalle abschieden. Nach Abtrennen der Kristalle durch Abfiltration wurde 1,5 g der sublimierbaren nadeiförmigen Kristalle aus l-N-Allyl-3-methylmorphinan-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt : 236 - 239 C ( im geschlossenen Rohr) ^{3 s 53}»⁶° ^{(c s lj Methanol}>.

Elementaranalyse als C₂₀H₂₇N*HCl-1/3CH₃COCH₃: C (JS) H (SO N (%) Cl (50

Berechnet: 73,86 9,30 4,31 10,90 Gefunden : 74,05 8,93 4,31 10,77

Beispiel 9:,'Injektion)

In einer physiologischen Salzlösung wurde d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Phosphat aufgelöst, um eine Injektionslösung mit 5 mg/ml d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Phosphat zu erhalten. Die Lösung für Injektionszwecke wurde in je

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1 ml Ampullen gefüllt.

Beispiel 1ΌΓ (Tabletten)

Rezeptur g pro 100 Tabletten

d-3-Methyl-N-methylmorphinän-

Phosphat 1,0

Milchzucker 10

Stärke 3,5

Talkum 0,5

Aus diesem Ansatz wurden 100 Tabletten hergestellt. Die Tabletten wurden mit einen flachen 7 nun Stempel geformt und die Tabletten können, falls gewünscht, mit einem Überzug versehen werden.

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Claims

- 23 Patentansprüche:

1. Neue Morphinanderivate mit der allgemeinen Formel CH.

worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Säureadditionssalze.

2. d-3-Methyl-N-methylmorphinan.

3. d-3"Methyl-N-methylmorphinan-Phosphat.

¹J. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Morphinanderivate als Wirkstoff zur,Herstellung von hustenstillenden pharmazeutischen Zubereitungen für Mensch und Tier.

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