DE3129527A1 - "phosphoniumsalze" - Google Patents

"phosphoniumsalze"

Info

Publication number
DE3129527A1
DE3129527A1 DE19813129527 DE3129527A DE3129527A1 DE 3129527 A1 DE3129527 A1 DE 3129527A1 DE 19813129527 DE19813129527 DE 19813129527 DE 3129527 A DE3129527 A DE 3129527A DE 3129527 A1 DE3129527 A1 DE 3129527A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound according
lower alkyl
hydrogen atom
atom
mean
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813129527
Other languages
English (en)
Inventor
Richard August Glencoe Ill Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE3129527A1 publication Critical patent/DE3129527A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

unsere Nr. 23 M68
G.D. Searle & Co. Skokie, Illinois ,V.St. A.
Phosphoniumsalze
Während es eine Anzahl an handelsüblichen mild bis mäßig wirkenden analgetischen Mitteln gibt," wird die Suche nach alternativen analgetischen Mitteln fortgesetzt wegen der Probleme, die bei einer Dauerbehandlung auftreten. · · " ·
Aspirin und verwandte Silicylate werden als nicht-narkotische analgetische Mittel angesehen, die sich zur Linderung von schwachen bis mäßigen Schmerzen eignen zusätzlich zu ihren entzündungshemmenden und antipyretischen Eigenschaften. Jedoch kann die Einnahme von Salicylsäure oder verwandten Salicylaten epigastrische Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen zur Folge haben. Diese weit angewandte Klasse an nicht-narkotischen analgetischen Mitteln kann außerdem Magengeschwüre und sogar Blutungen bei Tieren und Menschen verursachen. Verschlimmerung von peptischen Ulcersymptomen und erosiver Gastritis wurde bei Patienten mit einer Hochdosis-Therapie beobachtet, d.h. bei Arthritis-Patienten. Aspirin ist außerdem eine der am weitest verbreiteten Ursachen für Arzneimittelvergiftungen
• · · »- · · *.. OIZjOZ/
bei jungen Kindern und besitzt ein Potential von schwerer Toxizität wenn es unrichtig eingenommen wird.
Acetominophen wird ebenfalls alo nicht-narkotiachou ana Iget im·.! Mittel angesehen, das sich zur Behandlung von Schmerzen eignet, wie einfachen Kopfschmerzen, üblichem Muskelkater usw. Während Acetominophen besonders geeignet ist für Patienten, die kein Aspirin nehmen können, d.h. Ulcerpatienten, ist dessen Verwendung kontraindiziert bei Individuen, die eine Empfindlichkeit gegenüber demselben zeigen.
Außer ihren Nachteilen bezüglich ihrer potentiellen Nebenwirkungen, sind die mild wirkenden nicht-narkotischen analgetischen Mittel nicht potent genug, um starke Schmerzen, die mit Operationen, Krebs u« ä, verbunden sind, zu lindern.
Leider sind die potenten analgetischen Mittel, sie solche starken Schmerzen zu lindern vermögen.auch narkotische Mittel und ihre Anwendung birgt das Risiko in sich, physische oder psychologische » Abhängigkeit zu produzieren.
Ein mäßig wirkendes analgetisches Mittel, das sich jahrelang eines kommerziellen Erfolges erfreute, nämlich^C-d-Propoxyphenhydrochlorid Wurde in weiten Kreisen verwendet, um Schmerzen zu lindern, die mit Zähnextraktionen, Nachgeburtsschmerzen und einigen nachoperativen Schmerzen verbunden waren. Dieses weit verbreitete analgetische Mittel erwies sich als unwirksam zur Linderung vieler Arten von Schmerzen;und in jüngster Zeit schafften Berichte über ernste Nebenwirkungen und Todesfälle ein Bedürfnis für alternative mäßig wirken analgetische Mittel.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen werden derartige Mittel bereitgestellt.
Es besteht außerdem ein laufendes Bedürfnis für alternative narko- \tische Antagonisten, wegen der Nebenwirkungen der z.Z. verfügbaren Mittel. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch solche
Mittel bereitgestellt, ■
Die Erfindung betrifft Phosphoniumsalze, die sich als analgetische Mittel und narkotische Antagonisten eignen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
worin R eine Niederalkyl-, Phenyl-., substituierten Phenyl-, Benzyl- oder substituierten Benzylrest, R. ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten oder R. und R2 zusammen einen 5~ oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, wobei R1 sich an dem C-Atom befindet, daß.benachbart zum Rp tragenden C-Atom steht, m 1, 2 oder 3, η 0 oder 1, ο 0 oder 1, ρ 0 oder 1, R,, R1.
und Rc gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Niederalkyl- oder Nxederalkoxyrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten C1-C Alkylrest und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeuten.
Verbindungen, worin R einen Phenyl-, substituierten Phenyl-, Benzyl- oder substituierten Benzylrest bedeuten, sind narkotische Antagonisten. Verbindungen, worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, wenn R einen Niederalkylrest bedeutet sind gemischte agonistische/antagonistische analgetische Mittel und Verbindungen, worin R1 und R2 zusammen einen carbocyclischen Ring bilden sind analgetische Mittel.
«— 7 ··
γ*:: -/YT- ·::* ·· 312952
Im Falle der erfindungsgemäßen analgetischen Mittel werden die Verbindungen an Säuger mit schwachen oder mäßigen Schmerzen in ^ parenteralen Dosen von 3 bis 35 mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht, vorzugsweise in geteilten Dosen bis der Schmerz nachgelassen hat. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen alle k bis 6 Stunden verabreicht, außer wenn es sich um Zubereitunge mit verzögerter Wirkst off ab'gäbe handelt, wobei sie in diesem Falle alle 8 bis 12 Stunden verabreicht werden.
Im Falle von erfindungsgemäßen narkotischen Antagonisten werden die Verbindungen an Patienten auf akuter Basis im Fall einer Arzneimitte überdosierung oder auf chronischer Basis verabreicht, um eine Entziehung bei Gewöhnung an Narkotika zu bewirken. Die Verbindungen können parenteral verabreicht werden in akuten Dosierungen von 15 bis 35 mg/kg und in chronischen Dosierungen von 3 bis 35 mg/kg täglich.
Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" grad- und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methyl, Ethyl n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl usw. 1
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" betrifft einen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest, der mit gleichen oder unterschiedlich! Resten substituiert sein kann,' wie beispielsweise Niederalkyl, Nie alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Halogenniederalkyl, Hydroxy, Alkylcarbonyl usw.
ISer Ausdruck "substituiertes Benzyl" betrifft monoy di- oder trisubstituierte Benzylreste, die mit den gleichen oder unterschiedlichen Resten substituiert sein können, wie beispielsweise Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Halogenniederalkyl, Hydroxy usw.
Der Ausdruck "Niederalkoxy" betrifft grad- oder verzweigtkettige C1 - Cg-Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy,. Ethoxy, Isopropoxy usw.
Der Ausdruck "Anion" umfaßt pharmazeutisch verträgliche (nichttoxische) Anionen, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Citrat, Maleat, Pumarat, Lactat, Succinat, Tartrat, Benzoat, Tetrafluor^borat, Trifluor^methylsulfonat, Napsylat, Tosylat usw., ist jedoch nicht darauf beschränkt.
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ursprünglich im Zucktest bei der Maus festgestellt.
Die narkotische Antagonistenwirksamkeit wurde ursprünglich in einer ~ Modifikation des Heißplattentestes bei der Maus festgestellt, der v wie folgt durchgeführt wurde:
Gruppen von 10 Mäusen wurden einzeln unter einen umgestülpten einengenden Zylinder auf einer heißen Platte mit einer geregelten Temperatur von 55°C + 0,3°C getan. Es wurde die Reaktionszeit jeder Maus, bis sie sich einen Fuß leckt oder springt, gemessen. Jede Maus, die nicht binnen 15 Sekunden reagierte, wurde ausgesondert. 15 Minuten nach diesem Vorversuch wurde jeder Maus eine Injektion eines Gemischs aus einer Kochsalzlösung und 3 bis 5 Tropfen Propylenglykol und Tween 80 als Netzungslösung (50/50, Träger) oder der in dem Träger gelösten Testverbindung verabreicht. 15 Minuten nach dieser Verabreichung wurde jeder Maus subkutan HO mg/kg Morphinsulfat injiziert, eine Dosis von der man zuvor ermittelte, daß sie etwa 2 Stunden lang im Heißplattentest eine maximale Analgesie produziert. Die Injektionen wurden in einem Volumen von 0,1 mg/10 kg Körpergewicht verabreicht. 15» 3°> 60 und 90 Minuten nach der Morphinverabreichung wurde die Reaktionszeit jeder Maus gemessen, bis. sie sich einen Fuß leckt oder springt. Für jede Maus, die nicht binnen 30 Sekunden reagierte/ war dieser Versuch beendet. Mit Hilfe des Wilcoxon Reihen-Summentests wurden Vergleiche der mittleren Reaktionszeiten zwischen den mit dem Träger behandelten Kontrollgruppen und der mit der Testverbindung behandelten Gruppe bei jedem dieser NachbehandlungsIntervalle· angestellt. Eine Verbindung wird als wirksame*narkotischer Antagonist bewertet, wenn die analgetische Reaktion deutlich unterschiedlich ist im Vergleich zu den Kontrollgruppen bei 3 oder mehreren der Nachbehandlungsintervalle (Wilcoxon Reihen-Summentest, ρ kleiner als 0,05, ein Schwanz).
■ COPf ■ · . - 9 -
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in nachstehenden Beispielen erläutert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Zyklisierung eines Hydroxyphosphorans hergestellt. Die Synthese der Hydroxyphosphoran-Zwischenprodukte sowie das Verfahren der Zyklisierung wird in den nachstehenden Beispielen und in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung .,.(unsere Nr. 23 468) beschrieben.
Die Synthese der Halogenphosphoran-Zwischenprodukte aus einer Halogencarbonsäure sowie die Verfahren zur Zyklisierung dieser Zwischenprodukte ist in der US PS A 075 407 beschrieben.
Die Hydroxyphosphoranzyklisierung ist eine säurekatalysierte Zyklisierungs-/Eliminierungsreihe, während die Halogenphosphoranherstellung eine nukleophile Substituierung umfaßt. So wird die Auswahl der bequemsten Methode durch den Fachmann bestimmt auf der Basis von sterischen, elektronischen und Ko3tenfaktoren sowie leichter Reinigung, Lagerung usw. der Zwischenprodukte.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. _· ■ \
Beispiel 1
Herstellung von /2-Oxy-(2-hydroxvmethylphenyl)ethyi7triphenylphospho-j
ran ·
22 g Methyltriphenylphosphoniumbromid wurden in 200 ml Tetrahydrofuran unter Rühren unter einer Argon-Atmosphäre suspendiert. Die Suspension wurde auf etwa -780C in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt t und 35 ml (1,87 M) Phenyllithium wurden tropfenweise binnen etwa 1 Stunde zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man die Lösung sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Dimeihylsulfoxid wurde zugesetzt bis alle Feststoffe sich gelöst hatten und das Reaktionsgemisch klar war. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, auf etwa 100C abgekühltfund 4,22 g Phthalid wurden in einer, Portion zugesetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das -,Re akt ions gemisch wurde in 1 1 Wasser gegossen, eine halbe Stunde
- 10 -
lang kräftig gerührt und 4 χ mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden vereinigt, 3 χ mit 250 ml-Portionen V/asser, 2 χ mit 250 ml-Portionen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die teilweise Entfernung des Lösungsmittels ergab 17,2 g des Produktes. Chromatographie an gepackter Silica und Verwendung von 30#igem Ethylacetat in Methylenchloria als Eluierungsmittel ergab 5»Ί g des Produktes der folgenden Forme1:
Beispiel 2
Herstellung von /ri>3-Dihydroisobenzofuran-l-ylidin)triphenyl~ phosphoniumchlorid
1,6 ε /2-Oxo-(2-hydroxymethylphenyl)ethyl7triphenylphosphoran wurden in 60 ml Methanol gelöst, wonach 3,6 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt und die Lösung etwa 3 Stunden lang schwach unter Rückfluß behandelt wurde. Die Lösungsmittel wurden auf einem Rotationsverdampfer bei etwa 60 C unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt, wobei man ein kristallines Produkt erhielt, das aus Methylethylketon umkristallisiert wurde und ein Produkt der folgenden Elementaranalyse und folgender Struktur ergab:
Analyse; .- ... ·
berechnet für C27H22ClOP: C = 75,51; H = 5,33; P = 7,18;
gefunden
C = 75,60; H = 5,17; P = 7,22.
- 11 -
Beispiel 3
Herstellung von (5-Hydroxy~2-oxo-5-phenylpentyl)triphenylphosphoran
Gömäß dem Verfahren nach Beispiel 1 wurden 22 g Methyltriphenylphosphoniumbromid, 200 ml Tetrahydrofuran, 35 nil Phenyllithium, Dimethylsulfoxid und 5 g 4-Phenyl-γ-butyrolacton umgesetzt unter Bildung von 8 g des Rohproduktes. Säulenchromatographie an 250 g gepackter Silica .unter Verwendung von Ethylacetat/Benzol (5:50 v/v) als Eluierungsmittel ergab ein reines Produkt mit folgenden Eigenschaften:
PMR(CDCl ) S2.O5(2H,m).,2.6(2H,m),3.8(lH,d^=27Hz),it.8(lH,t,J=6.5Hz 7.5(2OH,m) und folgender Formel
3PCHC(CH2)
Beispiel 4
Herstellung von Triphenyl/tetrahydro-5~phenyl-furan-2-yliden) methyl7phosphoniumtetrafluor^borat
i»5 6 des Produktes von Beispiel 3 wurden in 20 ml Methylenchlorid gelost,worauf 5,5 ml etwa 1,OM TriethyloxoniumtetrafluorvJjorat in Methylenchlorid zugesetzt wurden. Die Lösung wurde etwa 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf anschließend 20 ml Wasser zugesetzt wurden und das Rühren 5 Minuten fortgesetzt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase nochmals mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei man ein öl erhielt, das beim Triturieren mit Aceton kristallisierte. Die Umkristallisierung aus Methylethylketon und 5-stündiges Erwärmen bei 85°C und 0,3 mm Druck ergab das gewünschte Produkt, mit einem Schmelzpunkt von I85 - I87 C
- 12 -
und folgender Formel
Beispiel 5
Herstellung von (5~Hydroxy-2-oxyhexyl)triphenylphosphoran
Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1, wurden 22 g Methyltriphenylphosphoniumbromid, 200 ml Tetrahydrofuran, 35 ml (1 Phenyllithium, Dimethylsulfoxid und 5*8 ml 4-Methylbutyrolacton umgesetzt, unter Bildung von 15 g des Rohproduktes. Säulenchromatographie des letzteren an gepackter Silica und Verwendung von 4%igem Ethanol/Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergab 6,8 g (5~Hydroxy-2-oxohexyl)triphenylphosphoran mit folgenden Eigenschaften:
PMR(CDCl ) 5 l.l8(3H,d,J=6Hz),1.8(2H,m),2.55(2H,m),3.85(2H,m),7.5 (15H,m) und folgender Formel
OH
3~PCHC(CH2)
Beispiel 6 ■ ·
Herstellung von Triphenyl/Ttetrahydro-5-methyl-furan-2-yliden) in^hyl7phosphoniumtetrafluor^borat *
lt5 g (5-Hydroxy-2-oxohexyl)triphenylphosphoran wurden in 20 ml Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt, wonach 15 ml Triethyloxoniumtetrafluorwborat als IM-Lösung in Methylenchlorid zugesetzt wurde/i. Das Reaktionsgemisch wurde bei etwa -780C 0,5 Stunden lang gerührt, worauf man es sich binnen etwa 2 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen ließ, in Eiswasser dekantiert .und kräftig unter Zugabe weiterer 30 ml Methylenchlorid gerührt. Die Extraktion wurde 2 mal wiederholt, die Extrakte vereinigt und das Lösungsmitte:
- 13 -
Q ι?qs?7
entfernt unter Erzielung des gewünschten Produktes mit einem
Schmelzpunkt von 118,5 - 122°C und der Formel
Die vorstehenden Beispiele erläuterten die Herstellung der
analgetischen und antagonistischen Mittel der Erfindung.
Zusätzlich zu den Endprodukten können deuterierte Verbindungen hergestellt werden für Markierungs- und Analysenzwecke.
Nachstehende Beispiele erläutern die Deuterierung.
Beispiel 7
Herstellung von 'Triphenyl/tetrahydro-^H-pyran-Z-ylidenO, 3-d2) y
200 mg S-Chlor-pentanoylmethylentriphenylphosphoniumchlorid.
(US-PS 4 075 407) wurden in 6 ml D2O gelöst und etwa 18 Stunden lang unter Argon gerührt. -182 mg Caliumcarbonat wurden in 2 ml DpO gelöst und diese Lösung· der Phosphoniumsalzlösung in einer Portion unter Rühren bei Raumtemperatur binnen einer Stunde zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde dann eine Stunde lang auf
Rückflußtemperatur erhitzt, über Nacht ließ man es sich auf Raumtemperatur erwärmen,· anschließend wurde es filtriert, mit Wasser auf 25 ml verdünnt und 3 mal mit 20 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom entfernt und das Produkt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang unter 0,2 mm Druck getrocknet, wobei man 184 mg Kristalle erhielt. Umkristallisation aus Aceton, ergab das Endprodukt,
Schmelzpunkt 216 - 2180C;
Analyse: für: C 24H21D3C1OP:
berechnet :
gefunden
C = 72,44; H = 6,12; P = 7,74; C = 72,77; H = 6,14; P = 7,78.
- 14 -
: .-·. .: 3Ί29527
Beispiel 8
Herstellung von /T2-Oxepanyliden-3>3~dg)~methyl-d7triphenylphosphoniumbromid
Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde nach dem Verfahren des Beispiels 7 aus 6-Bromhexanoylinethylentriphenylphosphonium bromid hergestellt.
)-methyl-
Beispiel 9
Herstellungvon /TTetrahydro-2-H-furan-2-yliden-3,3-d7triphenylphosphoniumchlorid
Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde nach dem Verfahren des Beispiels 7 aus Jj-Chlorbutyrylmethylentriphenylphosphoniumchlorid hergestellt.
Die deuterierten Verbindungen der Erfindung werden durch folgende Formel dargestellt:
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Mittel, die eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung und einen'pharmazeutisch verträglichen.Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten.
2ü den festen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen wird der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierungsformen können außerdem,wie es normalerweise üblich ist, zusätzliche Substanzen enthalten, die keine inerten Verdünnungsmittel sind, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Im Pall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen außerdem Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können außerdem mit enterischen Überzügen versehen sein.
Zu den flüssigen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise verwendet werden, wie Wasser enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen außerdem Hilfsstoffe enthalten, wie Netzmittel, Emulgierungs- und Suspensionsmittel sowie Süßmittel, Geschmacksmittel und Parfüms.
Zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwässrige Lösungen oder Trägerstoffe sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat. Solche Dosierungsformen können außerdem Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert sein, beispielsweise durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einarbeitung von Sterilisationsmitteln in die Zubereitungen, durch Bestrahlung der Zubereitungen oder durch Erhitzen der Zubereitungen. Sie können1 außerdem in Form von sterilen festen Zubereitungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen steril©« injizierbaren Medium unmittelbar vor deren Verwendung gelöst werden.
- 16 -

Claims (13)

  1. . JuU
    ; WOLFF
    RECHTSANWÄLTE
    ADELONSTRASSE 58
    FRANKFURT AM MAIN 80
    Patentan s ρ r ü c h e:
    Phosphoniumsals der allgemeinen Formel
    worin R einenNiederalkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl—, Benzyl- oder substituierten Benzylrest, R. ein Wasserstoffiatom oder einen Niederalkylrest, R- ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten oder R^ und R2 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, wobei R1 sich an dem C-Atom befindet, daß benachbart zum Rp tragenden C-Atom steht, m 1, 2 oder 3, η 0 oder 1, ο 0 oder 1, ρ 0 oder 1, R,, R1. und R[- gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff oder Halogenatom oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest, R/- ein Wasserstoff atom oder einen geraden oder verzweigten C1 -C,-
    ο ο Οβο ο ο ο * ο β © «β β or
    Alkylrest und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeuten.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin m 1 bedeutet.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 ein Wasserstoffaton bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3* worin η, ο und ρ jeweils O bedeuten.
  5. 5· Verbindung nach Anspruch 2a 3 oder 4, worin Rg ein Wasserstoffatom bedeutet.
  6. 6. Pharmazeutisch verträgliches Triphenyl/Ttetrahydro-5-phenylfuran-2-yliden )methyl7phosphoniumsalz.
  7. 7. Pharmazeutisch verträgliches Triphenyl/Ttetrahydro-5~methylfur; 2-yliden )methyl7phosphoniumsalz.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin m 2 bedeutet.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, worin η, ο und ρ jeweils O bedeuten.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 8, worin n9 ο und ρ jeweils 1 bedeuten.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 2, worin η, ο und ρ jeweils 1 bedeuten.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 8, 9 oder 10, worin Rg ein Wasserstof atom bedeutet.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 1, worin m 3 bedeutet.
    lh. Verbindung nach Anspruch 13» worin η, ο und ρ jeweils O bedeut
    PO β ο * α# ,
    0 0 9
    ι α
    O O 0 O er
    15« Verbindung nach Anspruch IJ8 worin n9 ο und ρ jeweils 1 bedeuten.
    l6. Verbindung nach Anspruch I3 worin R1 und Rp zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 5~ oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden»
    1?ο /Ilj, 3-Dihydroisobenzofuran- 1-yliden )triphenylphosphoniumsalz.
    18« Pharmazeutisches Mittel^ enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel»
DE19813129527 1980-08-06 1981-07-27 "phosphoniumsalze" Withdrawn DE3129527A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/175,791 US4297487A (en) 1980-08-06 1980-08-06 Phosphonium salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3129527A1 true DE3129527A1 (de) 1982-06-09

Family

ID=22641648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813129527 Withdrawn DE3129527A1 (de) 1980-08-06 1981-07-27 "phosphoniumsalze"

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4297487A (de)
AU (1) AU7344281A (de)
DE (1) DE3129527A1 (de)
FR (1) FR2493323A1 (de)
GB (1) GB2081270A (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4396777A (en) * 1980-08-06 1983-08-02 G. D. Searle & Co. 1-Cycloalkyl phosphonium salts
JPS61500727A (ja) * 1983-12-21 1986-04-17 インステイテユト　オルガニチエスコイ　イ　フイジチエスコイ　ヒミイ　イメニ　ア−．イエ−．アルブゾバ　カザンスコゴ　フイリアラ　アカデミイ　ナウク　エスエスエスエ−ル 抗アシド−シス医薬製剤
WO2003064617A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
US8936728B2 (en) 2010-08-31 2015-01-20 Debra A. Riggs Chemicals for oil spill cleanup

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997588A (en) * 1975-05-15 1976-12-14 G. D. Searle & Co. 3,5-Bisoxygenated 2-(ω-halo-3-oxygenated-1-alkenyl)-cyclopentane-1-heptanoic acids and derivatives thereof
US4075407A (en) * 1976-05-15 1978-02-21 G. D. Searle & Co. Heterocyclic phosphonium salts
GB1563573A (en) * 1976-11-15 1980-03-26 Searle & Co Heterocyclic phosphonium salts

Also Published As

Publication number Publication date
US4297487A (en) 1981-10-27
GB2081270A (en) 1982-02-17
AU7344281A (en) 1983-02-10
FR2493323A1 (fr) 1982-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2155558C2 (de) Trifluormethyl-diphenyl-imidazole und deren Verwendung
DE2411382B2 (de) 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung
DE2112026B2 (de) 3-Phenyl-H2-[pyrroUdinyl-(l)] äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seiner Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen
DE3016752C2 (de)
DE1914571C3 (de) L-SHydroxy-e-oxomorphinan-Verbindungen
DE2941869A1 (de) Dibenzothiepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2128607A1 (de) Neue Morphinanderivate
DE3129527A1 (de) "phosphoniumsalze"
DE2504045B2 (de) 16,17 dihydro-apovincaminsaeure-2- hydroxypropylester, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2416491C3 (de) 13.02.74 V.SLVAmerika 442033 Dibenzopyranverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V.StA.)
DE2632118C3 (de) Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE3438244C2 (de)
DE3016549C2 (de) 2-Isopropylamino-5-halogenopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen
DE2502504B2 (de) Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69117519T2 (de) 14-o-p-chlorbenzoylaconin und analgetischer/entzündungshemmender wirkstoff
CH618428A5 (de)
DE2901914C2 (de) Zinksalz der 6-N-Acetylamino-capronsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2244265A1 (de) Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2636866A1 (de) Neue phenothiazinderivate und deren herstellung
DE2235998C3 (de) Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2139085C3 (de) Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2433620C3 (de) l-(7-Chlor-4-chinolyl)-33-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin
DE2823834C2 (de) Farnesylcarbonsäure-α-bisabololester, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltendes Mittel
DE2511576A1 (de) Metformin-clofibrat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltendes arzneimittel
DE1816122A1 (de) Cinchona-Alkaloid-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8180 Miscellaneous part 1

Free format text: IN DER ZUS.FASSG. IST ZU BERICHTIGEN: "... N O ODER 1, ..." ANSTATT "... 1 ODER 1, ..." "...PHARMAZEUTISCH..." ANSTATT "... PHARAMZENTISCH..."

8130 Withdrawal