DE2433620C3

DE2433620C3 - l-(7-Chlor-4-chinolyl)-33-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin

Info

Publication number: DE2433620C3
Application number: DE2433620A
Authority: DE
Inventors: Jean Paris Choay; Camille Georges Strassburg Wermuth
Original assignee: Choay SA
Current assignee: Choay SA
Priority date: 1973-07-13
Filing date: 1974-07-12
Publication date: 1978-06-22
Also published as: JPS5069086A; CH605913A5; BE817604A; FR2244513B1; GB1478203A; DE2433620B2; NL7409481A; SE7409101L; US3996231A; DE2433620A1; FR2244513A1

Description

(H)

CH-QH₉

(III)

RO-CO

worin R Alkylgruppen bedeuten, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt und das Reaktionsprodukt in saurem Medium aufnimmt und daraus das in wäßrigem Medium unlösliche Produkt gewinnt.

3. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft l-(7'-Chlor-4'-chinolyl)-3,5-dioxo-4-n-but >! pyrazolidin der Formel I

C₄H₉

(I)

sowie die Salze dieser Verbindung mit physiologisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel aus diesen Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Das erfindungsgemäUe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Isochinolinderivat der folgenden allgemeinen Formel II

(H)

worin Q für ein Halogenatom steht, mit Hydrazin

umsetzt und das erhaltene 4-Hydrazin-chinolinderivat mit einem n-Butylmalonat der allgemeinen Formel III

RO—CO

CH-C₄H₉

(III)

RO—CO

worin R Alkylgruppen bedeuten, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalialkoholats, zum Beispiel Natriumäthylat, umsetzt und das Reaktionsprodukt in saurem Medium aufnimmt und daraus das in wäßrigem Medium unlösliche Produkt gewinnt.

Eine bevorzugte Ausführungsform dieses erfindungsgemäßen Verfahrens läuft gemäß der folgenden Reaktionsweise ab:

worin Q für ein Halogenatom steht, mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene 4-Hydrazin-chinolinderivat mit einem n-Butylmalonat der allgemeinen Formel III

RO—CO

H₂O

Sodann:

NH-NH₂

Uie erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich durch ihre pharmakologischen Eigenschaften aus, die sie als Wirkstoff für wertvolle, insbesondere antiinflammatorisch wirkende Arzneimittel geeignet macht. Pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung wichtige, insbesondere antiinflammatorische und analgetische Wirkungen entfaltet.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.

Beispiel

Herstellung von 1 -(I '-ChloM'-chinolylJ-S.S-dioxo-4-n-hu ty I- pyrazolidin

a)4-Hydrazin-7-chlor-chinolin

Man erhitzt eine Mischung aus 40 g 4,7-Dichlorchinolin, 40 g Hydrazinhydrat und 150 ml absolutem Alkohol

während 8 Stunden auf einem ölbad. Nach dem Abkühlen erhält man gelbe Kristalle, die man mit Wasser und dann mit Alkohol wäscht. Man trocknet im Trockenschrank bei 80⁰C und lagert die Kristalle unter Ausschluß von Licht und Luft. Ausbeute: 24 g (60% der Theorie).

Das erhaltene 4-Hydrazin-7-chlor-chinolin kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.

b) 1 -(7'Qhlor-4'-chinolyl)-3,5-dioxo-4-n-buty ipyrazolidin

Durch Umsetzen von 4,09 g (0,178 Grammatome) Natrium mit 100 ml absolutem Äthanol bereitet man Natriumäthylat Man gibt 33,5 g (0,155 Mol) n-Butyl-malonsäurediäthylester zu und rührt während 15 Minuten unter Verwendung eines Magnetrührers. Dann verdampft man den Alkohol unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit 90 ml Dimethylformamid, läßt einen Stickstoffstrom durchperlen und fügt 32,9 g (0,17 Mol) 4-Hydrazin-7-chlor-chinolin zu. Man erhitzt während 12 Stunden im Ölbad unter Stickstoff auf 150° C und destilliert den gebildeten Alkohol ab.

Dann verdampft man das Dimethylformamid unter verminderten Druck, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, filtriert und wäscht die wäßrige Phase mit Äthylacetat. Man säuert mit Essigsäure an und filtriert den orangefarbenen Niederschlag ab. Man wäscht den Niederschlag mit Wasser und kristallisiert ihn zweimal in 95%igern Alkohol in der Siedehitze um. In dieser Weise erhält man 13,5g l-^'-ChloM'-chinolyl^S-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin. Dieses Produkt besitzt die folgenden Analysenwerte und die folgenden Eigenschaften:

F. = 164,5° C (Mettler)
Molekulargewicht = 317,77
Summenformel: C16H16O2N3CI
Analyse:

Ber.: C 60,47, H 5,08, N 13,22%;

gef.: C 60,67, H 5,06, N 13,17%.

Das Produkt liegt vor in Form von feinen Kristallen, die in Wasser unlöslich sind, sich jedoch in Lösungen von Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat lösen. Man löst die Verbindung in einer Mischung aus 40% Methanol, 55% Äthylacetat und 5% Diäthylamin und führt eine Dünnschichtchromatographie durch, wobei sich folgendes erkennen läßt:

Ein ziemlich länglicher Fleck mit einem Rf-Wert von 0,57,

ein schwacher Fleck mit einem Rf-Wert von 0,77, der gelb, jedoch im UV-Licht unsicht bar ist,
eine Spur mit einem Rf-Wert von 0,84.

Das IR-Spektrum zeigt eine Bande bei 2836 Ä, während man im NMR-Spektrum einen Peak bei 405 nm beobachtet.

Pharmakologische Untersi'chungen
I. Elestimmung der entzündungshemmenden Wirkung

Sie erfolgt unter Anwendung einer Vielzahl von Versuchen, die die Beobachtung der Wirkung der erfiridungiigemäßen Verbindung auf verschiedene entzündliche Prozesse erlauben.

a) Ovalbumin- und Carrageenin-Ödeme bei der Ratte

Das »Ovalbumin-Ödem« wird durch die Injektion von 0,2 ml Ovalbumin in die Sohle der rechten Hinterpfote der Ratte hervorgerufen.

Das als Folge des Ödems erfolgende Anschwellen der Pfo'e wird bei diesem Test mit Hilfe des Plethysmometers von G i ο η ο und C h e ν i 11 a r d gemessen. Die Messungen werden alle 10 Minuten über einen Zeitraum

ι ο von 90 Minuten hinweg durchgeführt.

Das »Carrageenin-Ödem« wird durch die Injektion von 0,05 ml einer 1 %igen wäßrigen Lösung von Carrageenin in den Sohlenbereich der Rattenpfote hervorgerufen. Dieses entzündliche ödem entwickelt sich im Verlauf von etwa 8 Stunden. Das Maximum der Intensität ist etwa 4 Stunden nach der Injektion des Carrageenins erreicht

Die Ratten werden 4 Stunden nach der Injektion getötet, worauf die beiden Hinterpfoten in gleicher Höhe abgetrennt und gewogen werden.

Das Ausmaß des entzündlichen Prozesses wird durch die Wägung der Pfote, die der Injektion unterworfen wurde, abgeschätzt. Die lokale Entzündung zeigt sich durch eine Gewichtsvermehrung dieser Pfote im Vergleich zu dem Gewicht der gesunden Pfote.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz zeigt sich bei den damit behandelten Ratten durch weniger stark ausgebildete Ödeme als bei den Ratten im obigen Beispiel. Bei jedem dieser Versuche, deren Ergebnisse in den Tabellen I und II nachfolgend gezeigt werden, ist die Wirksamkeit der getesteten Substanzen als mittlere prozentuale Verringerung der Ödeme, die bei den behandelten Tieren beobachtet worden sind, und zwar in bezug auf die mittlere Schwere der Ödeme der Vorversuche, die jedesmal 7 Ratten umfassen, ausgedrückt. In diesen Tabellen sind ebenfalls die größten Prozentzahlen angegeben, die in jeder der Reihen beobachtet werden konnten.

Die Testsubstanzen wurden mit dem Futter verabreicht; die jeweiligen Dosen erscheinen in den ersten Spalten der Tabellen. l-(7'-Chlor-4'-chinolyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin wurde in den angegebenen Dosen als Suspension inTraganthgummi verabreicht.

45	Tabelle I	Mittelwert der Ergebnisse	Mittelwert der Ergebnisse	Standard
		(Verminderung des Ödems,	(Verminderung des Ödems,	abweichung
	Ovalbuminödem	in %)	in %)
	Verabreichte	-45	- 51	5,6
5°	Dosis	- 38	- 48	6,2
	(mg/kg)	- 15	- 38	4,3
	50
55	25	Carrageeninödem
	12,5
	Tabelle II	Verabreichte	Standard
60	Dosis	abweichung
	(mg/kg)
	50	5.1
	25	5,4
	12,5	6.1

b) Kaolin-Arthritis

Die Injektion von 0,05 ml einer 10%igen sterilen Suspension von Kaolin in die Hülle ties metatarsalen Beugemuskels der hinteren Pfote der Ratte ruft zunächst eine ödemartige Reaktion hervor. Hierauf bildet sich eine empfindliche Arthritis.

Die frühzeitige ödemartige Reaktion erscheint von der ersten Stunde ab und erreicht ihr Maximum zwischen der vierten und der sechsten Stunde. Man war besonders an dieser Feststellung interessiert. Die Messung des Volumens der Pfote läßt die Untersuchung der Wirksamkeit von Substanzen auf diese ödemartige Reaktion zu. Die Messungen wurden stündlich mit HiIIe des Plethysmometers von G i ο η ο und C h e ν i 11 a r d durchgeführt.

Wie in dem vorhergehenden Fall beobachtete man bei den behandelten Tieren eine Verringerung des Ödems, die in Tabelle III dargestellt Ut. Die Angaben sind prozentual auf die hervorgerufenen Ödeme unter gleichen Bedingungen bei den Ratten bei einer Reihe von 7 Tieren bezogen.

Tabelle III Kaolin-Arthritis	Mittelwert der Ergebnisse (Verminderung des Ödems, in %)	Standard- abweichung
Verabreichte Dosis (mg/kg)	- 54 -48 - 32	4,8 4,5 5,4
50 25 12,5

Alle aufgeführten Experimente heben die deutliche Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz gegenüber Ödemen und Entzündungen hervor.

Tabelle IV

üranuiom durch einen Fremdkörper

Verabreichte Mittelwert der Ergebnisse Standard-

^Λ Dosis (Verminderung des mittleren abwekhung

(mg/kg) Gewichts des Granuloms, %)

50 - 50 (8 Behandlungstage) 5,4

,ο 25 -47 6.2

12,5 - 42 5,1

c) Test eines Granuloms, hervorgerufen durch
einen Fremdkörper (Baumwolltablette):

Mit diesem Test läßt sich die Wirksamkeit der zu testenden Substanz auf die Bindegewebsumgebung des Entzündungsherdes abschätzen.

Man implantiert unter die Haut von Ratten Baumvollstückchen mit einem Gewicht von 50 mg, wie sie in der Zahnmedizin zu Verbandszwecken verwendet werden, die vorher im Autoklav sterilisiert worden sind. Die Implantation wird unter die Rückenhaut links und rechts neben die Wirbelsäule durchgeführt.

Die Einführung dieser Fremdkörper führt zu der Bildung von Granulomen, die von einem sehr charakteristischen entzündlichen Gewebe gebildet werden, dessen Gewicht als Maß für den Grad der Entzündung dient.

Die entzündungshemmende Wirkung der getesteten Substanz zeigt sich bei diesem Versuch durch die mittlere Gewichtsverminderung des Granuloms bei den behandelten Tieren 5 Tage nach der Implantation des Baumwollgewebes (Vergleichswerte liefert eine Reihe von 7 Tieren, die vorher nicht behandelt worden sind). Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der Tabelle IV zusammengestellt:

d) Künstlich hervorgerufene Rippenfellentzündung
bei der Ratte

Die Injektion von 0,1 ml Terpentinöl in den Zwerchfeilblindsack der Ratte ruft in den folgenden Stunden eine vaskuläre Randreaktion hervor, die zur Bildung einer entzündlichen Rippenfellentzündung führ'..

Das mittlere Volumen der sich im Zwerchfell ansammelnden Flüssigkeit (die nach der Öffrung des Bauchraumes der vorher getöteten Tiere entnommen wurde) wächst allmählich bei diesen vorher nicht

's behandelten Tieren, bis es nach etwa 6 Std. 6 bis 7 ml erreicht, wobei dieses Volumen bis 48 Std. constant bleibt. Die Ansammlung von Flüssigkeit wird von der Diapedese von Elementen, die aus dem Blut gebildet werden, und vom Zufluß von mobilen Ze len des

ίο angrenzenden Gewebes begleitet. 5 Tage nach der Injektion des Fremdstoffes wird die ZeIIu ärphase verdrängt durch eine Bindegewebsreaktion, die zur Ausbildung eines dichten knotenartigen Gewebes sowie zur Bildung von Verwachsungen zwischen den Lungen

is und der Bauchwand führt.

Die Wirksamkeit einer entzündungshemmenden Substanz zeigt sich durch die Verringerung des im Zwerchfell angesammelten Flüssigkeitsvolumtns, welches 6 Std. nach der Injektion des Fremdstoffes gemessen wird, und durch eine Verringerung de r Stärke der später folgenden Bindegewebsreaktion.

Die erfindungsgemäße Substanz zeigt bei diesem Test ebenfalls eine besonders starke entzündungshemmende Wirksamkeit, wie aus den Vergleichsergebnissen der

4S folgenden Tabelle V hervorgeht, die mit l-(7'-Chlor-4'■ chinolyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin (Erfindung) und den folgenden nichtsteroidartigen Substanzen mit entzündungshemmender Wirkung erhalten wurden: Phenylbutazon, Indomethacin, Flufenamsäure, Mefenamsäure, Niflumsäurc.

Die Versuche wurden an 200 g schweren Wistar-Ratten durchgeführt, die zahlenmäßig folgendermaßen aufgeteilt waren:

eine Gruppe von 15 Vergleichstieren

zwei Gruppen von 45 Tieren (Gruppe 1 und 2). die in Untergruppen von jeweils 15 Tieren eingeteilt waren und die mit den Dosismengen, die ir Tabelle V angegeben sind, behandelt wurden,

eine Gruppe von 60 Tieren (Gruppe 3), die ebenfalls in Untergruppen von jeweils 20 Tieren eingeteilt wurden und die mit den in Tabelle V angegebenen Dosen behandelt wurden,

6 Gruppen von je 15 Tieren, die jeweils mit den obengenannten entzündungshemmenden Vergleichssubstan/en behandelt wurden.

Die Testsubstanzen wurden 30 Min. vor der I njektion der Reizstoffe per os verabreicht. Die Mengen der

bekannten entzündungshemmenden Stoffe entsprechen den üblichen Versuchsdosen. Die in Tabelle V gezeigten Ergebnisse beziehen sich auf die in Vol.-% ausgedrückte Verringerung, die bei den behandelten Tieren beobach-

Tabcllc V

let wurde, der Zwerchfellflüssigkeit, die 6 Std. nach der Injektion des Reizstoffes entnommen wurde im Vergleich zu den mittleren Volumina, die bei den Vergleichstieren gemessen wurden.

Substanz

Erfindung

Phenylbutazon

Indomethacin

Flufenamsä'urc

Mefenamsa'ure

Niflumsäure

Dosis	Gruppe	Standard-	Gruppe	Standurd-	Gruppe	Standard
	Nr. I	abweichung	Nr. 2	abweiehung	Nr. 3	abweichung
(mg/kg)	("/,,)		(%)		(%)
	-45	5,4	- 55	5,9	-45	6,1
	- 35	6,1	- 38	5,1	- 28	5,4
	- 24	5,0	- 23		- 18	5,1
50	- 49	5,4
25	- 33	6,2
12,5	- 32	6,1
100	- 30	5,1
5	- 30	5,2
25
25

50

Diese Versuche zeigen sehr deutlich die starke Aktivität der erfindungsgemäßen Substanz, die sogar als stärker betrachtet werden kann als diejenige der stärksten Vergleichssubstanzen, wenn man nicht einfach die einfachen Dosiszahlen, die in der Tabelle erscheinen, in Betracht zieht, sondern die therapeutischen Indizes der betreffenden Substanzen (Verhältnis zwischen der aktiven Dosis 50 [DA 50] und der Dosis letalis 50 [DL 50]). Es kommt klar zum Ausdruck, daß der DL-50-Wert der erfindungsgemäßen Substanz besonders hoch liegt (siehe auch weiter unten unter Ziffer III).

e) Gelenkentzündung,
hervorgerufen durch das Freundsche Adjuvans

Die Injektion von 0,5 ml des Freundschen Adjuvans (Produkt, das von der Societe Difco verkauft wird) in die Sohle des Hinterfußes einer 90 Tage alten Ratte ruft eine chronische Polyarthritis hervor.

Diese Injektion ruft zunächst eine Entzündung hervor, die auf die injizierte Pfote beschränkt ist und die sich dann weiter ausbreitet. Die Blockierung der Gelenke tritt zwischen dem 10. und dem 20.Tage auf.

Man wählte 10 Tage nach der Injektion des Reizstoffes aus einer Anzahl von behandelten Ratten 50 Tiere aus, bei denen eine totale Blockierung der Gelenke auftrat. Diese Ratten wurden in eine Gruppe von 25 Ratten (Vergleichstiere) und in eine weitere Gruppe eingeteilt, deren Tiere nachträglich mit !-(y-Chlor-V-chinolyl^.S-dioxo-'l-n-butyl-pyrazolidin in einer Menge von 50 mg/kg täglich behandelt wurden.

Nach 5, 10 und 15 Behandlungstagen beobachtete man in der Gruppe der behandelten Tiere eine zumindest teilweise Aufhebung der Gelenkblockierung bei wenigstens 25,50 und 65% der Tiere. Bei keinem der Vergleichstiere wurde eine Aufhebung der Gelenkblok- (>o kierung beobachtet.

Dieser besonders schwerwiegende Test zeigt somit in außerordentlich klarer Form die gute Heilwirkung der erfindungsgemäßen Substanz.

Es zeigt sich somit aus dem bisher Gesagten, daß die <■* erfindungsgemäßen Substanzen auf die Gesamtheit der untersuchten Phänomene, unabhängig vom Mechanismus, der vaskuloödemartig, zellulär oder bindegewcbsartig sein kann, eine gute entzündungshemmende Wirkung ausübt.

II. Bestimmung der analgetischen Aktivität
1) Test von R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο

Dieser Versuch (Arch. int. Pharmacodyn., 1957, CXl, 409 bis 419) beruht auf dem Prinzip, daß die Entzündung die Schmerzempfindlichkeit, insbesondere die Druckempfindlichkeit, erhöht und daß die Analgetika die Schmerzschwelle anheben.

Die Entzündung wird durch die Injektion von 0,1 ml einer wäßrigen 20%igen Suspension von Bierhefe unter die Sohle der Sehnenhaut einer Hinterpfote hervorgerufen. Der Schmerz wird durch eine Kraft hervorgerufen, die auf die Pfotensohle ausgeübt wird und allmählich mit 16g/sec gesteigert wird. Die Lage der Schmerzschwelle wird durch die Kraft, die notwendig ist und ausreicht, um eine charakteristische Rückziehungsbewegung der Pfote auszulösen, ermittelt.

Die Schmerzempfindlichkeit der entzündeten Pfote erreicht 4 Std. nach der Injektion von Bierhefe einen konstanten Wert und bleibt so bis zur 6. Std. konstant. Die Schmerzschwelle der entzündeten Pfote wird bei Vergleichsratten mit einem Gewicht von 140 g bei einem Druck von 50 bis 60 g erreicht, während dieser sich bei einer gesunden Pfote um 160 g bewegt.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz auf Reihen von 15 Ratten, denen die in der folgenden Tabelle angegebenen Dosen per os verabreicht wurden, wird durch die prozentuale Erhöhung der mittleren Schmerzschwelle im Vergleich zu Ratten einer Vergleichsreihe von 15 Tieren ausgedrückt

Tabelle Vl

Test von Randall und Sclitto

Verabreichte Mittelwert der Ergebnisse Standard-Dosis (Hrhcihung der Schmerz- abwcichung
(mg/kg) schwelle. %)

+ 29(15 Ratlcn/Dosis) 6,1
+ 23 5,7

+ 21 4,5

Dieser Test zeigt somit deutlich eine bemerkenswerte Aktivität der getesteten Substanz gegenüber den Schmerzen, die durch eine Entzündung hervorgerufen werden.

2) Kontorsionsversuche durch Essigsäure

Die intraperitoneale Injektion von Essigsäure ruft bei Mäusen Kontorsionen oder Streckungen hervor.

Man verwendet eine Lösung von 6%o Essigsäure in 10%iger wäßriger Gummilösung. ι ο

Die Technik besteht darin, 0,1 ml dieser Lösung pro 10 g Mäusegewicht zu injizieren. Nach 5 min zählt man die Anzahl der Krämpfe des Tieres. Die Verabreichung eines Analgetikums führt zu einer Verringerung der Anzahl dieser Kontorsionen. κ

Die Testsubstanz wird 30 min vor der injektion der Essigsäurelösung mit dem Futter gegeben.

Man vergleicht die mittlere Anzahl der Krämpfe bei den Tieren in jeder dieser Versuchsgruppen mit der mittleren Anzahl der Krämpfe einer Vergleichsgruppe (20 Tiere pro Gruppe). Man berechnet die prozentuale Verringerung der mittleren Anzahl der Krämpfe. Die Ergebnisse, die mit l-^'-ChloM'-chinolyl^.S-dioxo^- n-butyl-pyrazolidin erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle VII aufgeführt. 2·;

Tabelle VIII
Test von Carro

und L im

Zeitpunkt der
Messung nach
Verabreichung
des Produkts

30 min

1 Std.

1 Std. 30 min

2 Std.

Schwe

S₁

s>

S₁

S,
S₂
S₃

Durchschnitt liches F.rgciinis

+ 37% + 29%

+ 50% + 29%

+ 50% + 40%

+ 50% + 35%

SUindardabwciehung

6,8 6,7

5,8 5,6

6,8 5,4

6,4 6,1

Tabelle VlI

Krämpfe durch Essigsäure

Verabreichte Mittelwert der Ergebnisse Standard-Dosis (Verringerung der Anzahl abweichung (mg/kg) der Krämpfe, %)

100	- 65 (20 Mäuse/Dosis)	5,2
50	- 51	6,8
25	-46	4,8
12,5	- 28	5,3

3) Test von Carrol und L i m

Dieser Test (Arch. Int. Pharmacodyn., 1960, CXXV, 383 bis 403) erlaubt die Studie der Wirksamkeit von Analgetika auf die Schmerzleitung, durch Elektroden, die an dem Schwanz der Ratte befestigt wurden und mit einem Stimulator verbunden sind, der aus einer Stromquelle besteht, die einen Wechselstrom von 60 Hz mit ansteigenden Spannungen liefern kann. Man bestimmt die drei Spannungen (Schwelle Si, £2, S3), für die man hintereinander erhält:

Schwelle Si: eine charakteristische Rückzugsbewegung des Schwanzes,

Schwelle S2: einen Schrei,

Schwelle S3: einen Schrei, der auch nach Unterbrechung der Stimulation andauert.

Die analgetischen Substanzen, die einer Gruppe von 15 Ratten gegeben wurden, bewirkten ein Anheben dieser Schwellen. Dies wurde mit der erfindungsgemäßen Substanz beobachtet, die per os in einer Menge von 50 mg/kg gegeben wurde. Die mittleren Anhebungen, ausgedrückt in %, im Vergleich mit den entsprechenden mittleren Schwellen, die bei 15 Tieren einer Vergleichsserie erhalten wurden, sind in Tabelle VIII zusammengestellt

Die bemerkenswerte entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wird somit durch eine bemerkenswerte analgetische Wirksamkeit ergänzt.

III. Unschädlichkeit der erfindungsgemäßen Substanz

Die erfindungsgemäße Substanz zeichnet sich bei kurzzeitiger Anwendung durch eine bemerkenswerte Unschädlichkeit aus. Die DL-50-Werte wurden bei Ratten und Mäusen bestimmt. Die Substanz wurde oral und auf einmal verabreicht. Das Verhalten der Tiere wurde während der folgenden 6 Tage beobachtet. Statistische Berechnungen wurden nach der Methode von Miller, LC, Tainter, M. L, (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261/264) durchgeführt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten, die auch die Werte der Vergleichssubstanzen beinhalten:

4?

Bei Mäusen:

Verbindung

DL 50 (mg/kg)

fto

Erfindung	2000 (an 20 Mäusen	590
	bestimmt)	50
Phenylbutazon	870
Indomethacin	1600
Flufenamsäure	455
Mefenamsäure
Niflumsäure

65 Bei Ratten (10 Ratten pro Dosis) Erfindung: per os zugefuhrte Dosis Durchschnittliches Ergebnis

200 mg/kg
500 mg/kg

keine Sterblichkeit keine Sterblichkeit

|ior os /ugcfuhrlc Dosis Durchschnittliche¹, krgehnis

1 mg/kg

2 g/kg
4 g/kg

keine Sterblichkeit
keine Sterblichkeit
5%ige Sterblichkeit

Es ist ersici tlich, daß der DL-50-Wert bei Mäusen (per os) in der Größenordnung von 2 g/kg und der D L-50- Wert bei Ratten (per os) über 4 g/kg liegt.

Unter Berücksichtigung, daß der DA-50-Wert (die Aktivdosis 50) dieser Substanz, wie aus Versuchen i.s hervorging, bei allen Tieren in der Größenordnung von 50 mg/kg liegt, ist ersichtlich, daß man mit der erfindungsgemäßen Substanz ein aktives Prinzip eines analgetischen und entzündungshemmenden Medikaments besitzt, das einen ausgezeichneten therapeutisehen Index aufweist, der erheblich höher liegt als derjenige des Phenylbutazons. Der DA-50-Wert der letzteren Substanz (bestimmt unter ähnlichen Bedingungen) liegt tatsächlich nur in der Größenordnung von 100 mg/kg, während die DL-50-Werte bei der Ratte und bei Mäusen niedriger sind ali die obigen Werte.

Die bemerkenswerten entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanz machen sie besonders nützlich für den Aufbau von Medikamenten. Die Erfindung betrifft auch Salze dieser Substanz mit physiologisch annehmbaren Säuren und somit auch die Medikamente, die aus diesen Salzen bestehen.

Aufgrund der Natur der pharmakologischen Eigenschaften, die diese Substanz besitzt, kann ihre Anwendung als Medikament für die Behandlung jeder Entzündungskrankheit in Betracht gezogen werden. Sie ist besonders angezeigt für die Behandlung von Entzündungs- und Schmerz-Zuständen, die akut oder chronisch sein können, von rheumatischer Arthritis, sowie von entzündlichen und schmerzlichen Anfällen, die bei Arthrose und Bandscheibenleiden auftreten.

Die empfohlenen Tagesdosen liegen in der Größenordnung von 50 bis 500, vorzugsweise !00 bis 300 mg/Tag beim Menschen. Diese Werte stellen nur Richtwerte dar. Sie können überschritten werden, wenn es die Art der zu behandelnden Krankheit erfordert.

Die Medikamente können eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung besitzen, und insbesondere in Form von festen Zusammensetzungen vorliegen, in denen die erfindungsgemäßen Derivate mit pharmazeutisch annehmbaren festen Hilfsmitteln vermischt sind. Diese Zusammensetzungen können in allen klassischen Formen dargestellt werden, /. B. in Form von Kompretten, Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Medikamente können ebenfalls rektal gegeben werden, wobei die erfindungsgemäßen Derivate mit allen klassischen Hilfsmitteln zur suppositorischen Verabreichung vereinigt sein können, wie Polyglykolen. Kakaobu"ar etc.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch das aktive Prinzip von Salben darstellen, wobei sie mit den klassischen Hilfsmitteln von Salben verarbeitet wird. Die erhaltenen Salben sind zur Behandlung von dermischen oder epidermischen Krankheiten entzündlicher Natur geeignet.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann schließlich auch parenteral gegeben werden, und zwar insbesondere in Form von Suspensionen in einem flüssigen Trägermittel, das steril und pharmazeutisch annehmbar ist, z. B. in physiologischer Kochsalzlösung. Dabei ist das erfindungsgemäße Derivat vorher genügend zu zerkleinern, damit Teilchen erhalten werden, die so fein verteilt sind, daß ihre Suspension wirksam injiziert werden kann.

Claims

Patentansprüche:

1. !-(ZCyJ.ypy
azolidin und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Isochinolinderivat der folgenden allgemeinen Formel II