DE2433620A1

DE2433620A1 - Neue pyrazolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2433620A1
Application number: DE2433620A
Authority: DE
Inventors: Jean Choay; Camille Georges Wermuth
Original assignee: Choay SA
Current assignee: Choay SA
Priority date: 1973-07-13
Filing date: 1974-07-12
Publication date: 1975-01-30
Also published as: SE7409101L; GB1478203A; BE817604A; CH605913A5; DE2433620B2; US3996231A; DE2433620C3; FR2244513B1; NL7409481A; FR2244513A1; JPS5069086A

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K.Fincke Dipl.-Ing. F. A."Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

DE/PL-0440 74B/H/KR

CHOAY S.A., Paris (Frankreich) 48, Avenue ÜJheophyie Gautier

Neue Pyrazolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft neue Pyrazolidinderivate der allgemeinen Formel:

(D

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Phenyl- oder

409885/ U26

-2-

-Z-

Benzylgruppe bedeutet, Y für eine gesättigte oder ungesättigte unsubstituierte oder durch eine Alkyl-, Alkoxyl- oder Halogengruppe substituierte Kohlenstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Kette gegebenenfalls anstelle des aliphatischen Kettengliedes eine Carbonyl- oder Alkoholgruppe enthalten kann, und Z ein Wasserstoff atom darstellt oder mindestens eine Alkyl-, AlkoxyI- oder Halogengruppe", die an irgendeiner Stelle des Chinolinkerns angeordnet ist, bedeutet.

Bei einer bevorzugten Substanzgruppe ist die Gruppe Y eine aliphatische Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Eine noch mehr bevorzugte Gruppe ist diejenige, bei welcher X die angegebene Bedeutung hat, Y für eine Butylgruppe steht und Z ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylen- oder Methoxylgruppe bedeutet.

Gleichermaßen wird eine Gruppe genannt, bei welcher X die angegebene Bedeutung hat, Y für eine aliphatische Kohlenstoff kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei möglicherweise im Inneren dieser aliphatischen Kohlenstoffkette eine der Kohlenwasserstoffgruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, und Z ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom in 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in 8-Stellung des Chinolingerüsts bedeutet.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isochinolinderivat der Formel:

-3-

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- 3 - ■

(II)

worin Q eine Halogengruppe ist und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Hydrazin der Formel ^N-NHX, wobei X die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und daß man' das erhaltene Hydrazin-4-chinolin mit einem n-Alkylmalonat der Formel:

RO-CO '

Nh-Y (in)

RO-CO

worin R eine Alkylgruppe bedeutet und Y die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalialkoholats, z.B. Natriumäthylat, umsetzt und daß man das Reaktionsprodukt im sauren Medium wieder aufnimmt und das Produkt gewinnt, welches im wäßrigen Medium unlöslich ist.

Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in Lösungsmitteln durchgeführt, wobei das Lösungsmittel, das bei der Umsetzung von Hydrazin-4-chinolin mit dem n-Alkylmalonat verwendet wird, durch Abdampfen, gegebenenfalls unter vermindertem Druck und nach vorherigem Kontaktieren des erhaltenen festen Rückstands mit einer Lösung einer wäßrigen Säure, entfernt.

-4-40988 5 VU26 ·

Eine besonders interessante Substanz aus dieser Familie ist das (Chlor-7^Lchinolyl-4' )-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin der Formel:

(IV)

Diese Substanz kann insbesondere nach folgender Reaktionsweise hergestellt werden:

-NH,

+ H₂N-NH₂,

Sodann:

NH-Mi,

+ 2 C₀HeOH

409 8 85/U26

-5-

Die erfindungsgemäßen Produkte sind durch ihre pharmakologischeri Eigenschaften gekennzeichnet, die sie zu wertvol len j insbesondere antiinflammatorisch wirkenden„ Arzneimitteln machen. Pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt» daß die erfindungsgemäßen Substanzen wichtige^ insbesondere antiinflammatorische und analgetische Eigenschaf ten haben^ was insbesondere für das (Chlor-7°-chinolyl=4^!) 1-dioxo-3₉5~n-=butyl-4-pyrazolidin zutrifft»

In den Beispielen wird die Erfindung näher erläuterte

1«, Herstellung von (Chlor°7^l!-chinolvl-4³ )-1-dio3Co-5o5-»n-* butyl-4-pyrazolidin %

a) Hydrazin -4-

Eine Mischung aus folgenden Stoffen wird 8 std lang auf dem ölbad erhitzt?

40 g Dichlor-4j,7-chinolin 40 g Hydrazinhydrat
150 ml absoluter Alkohol„

Nach dem Abkühlen werden gelbe Kristalle erhalten_p die mit Wasser und sodann mit Alkohol gewaschen werden_o

Im Trockenschrank wird bei 80⁰C getrocknet und die Kristalle werden unter Ausschluß von Licht und von Luft gelagert.

Ausbeute; 24 g oder 60% der Theorie„

Das erhaltene Hydrazin-4»chlor-7~chinolin kann bei der nachfolgenden Umsetzung ohne eine ergänzende Reinigung verwendet werden.

-6-409885/H26 '

- 6 - 2433320

"b) (Chlor-7'-chinolyl-4' )-1 -dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin:

Natriumäthylat wird durch Einwirkung von 4,09 g (0,178 gram-Atom) Natrium auf 100 ml absoluten Alkohols hergestellt. Man fügt 33s5 g (0,155 Mol) Äthyl-n-butylmalonat zu und rührt 15 min lang unter Vervrendung eines Magnetrührers. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Man . fügt zu dem Rückstand 90 ml Dimethylformamid zu_s läßt einen Stickstoffstrom durchperlen und fügt 32,9 g (0,17 Mol) Hydrazin-4-chlor-7-chinolin zu. Man erhitzt 12 std lang auf 150⁰C im Ölbad urfter Stickstoff und destilliert den gebildeten Alkohol ab „'

Hierauf wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit V/asser aufgenommen. Sodann wird filtrierte Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen. Es wird mit Essigsäure angesäuert und. der orange Niederschlag wird abfiltriert. Dieser wird mit Wasser gewaschen und zweimal in 95%igem Alkohol unter Siedehitze umkristallisiert. Auf diese Weise werden 13,5 g (Chlor-7⁸-chinolyl-4^s)-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin erhalten» Dieses Produkt hat die folgenden Analysenwerte und die folgenden Eigenschaf tens

Fp (Mettler) = 164,5°C

Molekulargewicht = 317_f77

Bruttoformel: C₁₆H₁₆O₂N₃Cl

Analyse:

Berechnet: C 60,47% H 5,08% N 13,22% Gefunden: C 60,67% H 5,06% N 13,17%.

Das Produkt liegt in Form von feinen Kristallen vor, die in Wasser unlöslich sind und in Alkohol und Lösung von Kalium- oder Natriumcarbonat löslich sind.

-7-409885/1426 ·

Hierauf wird in einem Gemisch aus h-0% Methanol, 55% Äthylacetat und 5% Diäthylamin aufgelöst. Sodann wird eine Dünnschichtchromatographie durchgeführt:

ein ziemlich länglicher Fleck mit einem Rf-Wert = 0,57, ein schwacher Fleck mit einem Rf-Wert =0,77, gelb, aber im UV-Licht unsichtbar, ·
eine Spur mit einem Rf-Wert =0,84.

Bei der IR-Spektroskopie wird eine Bande bei 2836 S und bei der NMR-Spektroskopie ein Peak bei 405 nm beobachtet.

Bei vergleichbaren Bedingungen und ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die folgenden Produkte erhalten:

(Chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-äthyl-4-pyrazolidin (Chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin (Chinolyl-4·)-1-dioxo-3,5-isobutyl-4-pyrazoüdin (Chlor-7'-chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-äthyl-4-pyrazolidin (Chlor-7'-chinolyl-4¹)-1-dioxo-3,5-n-propyl-4-pyrazolidin (Trifluormethyl-8'-chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-äthyl-4-pyrazolidin (Trifluormethyl-8'-chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-n-propyl-4-pyrazolidir (Trifluormethyl-8'-chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin (Trifluormethyl-8'-chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-n-pentyl-4-pyrazoli-

(Chinolyl-4')-1-methyl-2-dioxo-3,5-äthyl-4-pyrazolidin (Chinolyl-4')-1-methyl-2-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin (Chlor-7'-chinolyl-4¹)-1-methyl-2-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin (Chlor-7'-chinolyl-4')-1-phenyl-2-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazoUdin (Chlor-7'-chinolyl-4¹)-1-benzyl-2-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin (Chlor-7'-chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-n-crotonyl-4-pyrazolidin.

-8-

409885/H26

Die Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen besitzt schmerzstillende, vor allem entzündungshemmende Aktivitäten, wie aus den folgenden pharmakologischen Untersuchungen hervorgeht, die mit einer Substanz, die hier besonders repräsentativ ist, nämlich dem (Chlor-T'-chinolyl-^-¹ )-1-dioxo~3,5-n-butyl-4-pyrazolidin, durchgeführt wurden.

I. Bestimmung der'entzündungshemmenden Wirksamkeit:

Sie wird durchgeführt mittels einer Vielzahl von Versuchen, die die Beobachtung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen. Substanz auf verschiedene entzündliche Prozesse erlauben.

a) Ovalbumin- und Carrageeninödeme bei der Ratte:

Das "Ovalbuminödem" wird hervorgerufen durch die Injektion von 0,2 ml Ovalbumin in die Sohle der rechten hinteren Pfote der Ratte.

Das Anschwellen der Pfote, hervorgerufen durch das Ödem, ' wird in diesem Test mit Hilfe des Plethysmometers von Giono und Chevillard gemessen. Die Messungen werden alle 10 min über einen Zeitraum von 90 min hinweg durchgeführt.

Das "Carrageeninödem" wird durch die Injektion von 0,05 ml einer 1%igen wäßrigen Lösung von Carrageenin in den Sohlenkörper der Rattenpfote hervorgerufen. Dieses Ödem von entzündlicher Art entwickelt sich in ungefähr 8 std. Das Maximum der Intensität erfolgt ungefähr nach 4 std nach erfolgter Injektion des Carrageenins.

Die Ratten werden 4 std nach der Injektion getötet. Die zwei Hinterpfoten werden in gleicher Höhe abgetrennt und gewogen.

-9-409885/1426· '

Das Ausmaß des entzündlichen Prozesses wird durch die Wägung der Pfote, die der Injektion unterworfen wurde, abgeschätzt. Die lokale Entzündung zeigt sich durch .eine Gewichtsvermehrung dieser Pfote im Vergleich zu dem Gewicht der gesunden Pfote. .

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz zeigt sich bei den damit behandelten Ratten durch weniger stark ausgebildete Ödeme als bei den Ratten im obigen Beispiel. Bei jedem dieser Versuche, deren Ergebnisse in den Tabellen I und II nachfolgend gezeigt werden, ist die Wirksamkeit der ge_r testeten Substanzen als mittlere prozentuale Verringerung der Ödeme, ^!die bei den behandelten Tieren beobachtet worden sind, und zwar in bezug auf die mittlere Schwere der Ödeme der Vorversuche, die jedesmal 7 Ratten umfassen, ausgedrückt. In diesen Tabellen sind ebenfalls die größten Prozentzahlen angegeben, die in jeder der Reihen beobachtet werden konnten.

Die Testsubstanzen wurden mit dem Futter verabreicht; die jeweiligen Dosen erscheinen in den ersten Spalten der Tabellen. Das (Chlor-7'-chinolyl-4^l)-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin wurde in den angegebenen Dosen als Suspension in Traganthgummi verabreicht.

Tabelle I

Ovalbuminödem

Verabreichte Dosis

Mittelwert der Ergebnisse
(Verminderung des Ödems,
in %)

Abstandstypen

50 mg/kg

25 mß/kg

12,5 mg/kg

- 45 #

-10-

A09885/H26 *

2433520

Tabelle II Carrageeninödem

Verabreichte Dosis

Mittelwert der Ergebnisse (Verminderung des Ödems,
in %)

Ab standstypen

50 mg/Icg .25 mg/kg... ,_-. 12,5 mg/kg

- 51 ^

- 48-

b) Kaplin-Arthritis:

Die Injektion von 0,05 ml einer 1Obigen sterilen Suspension von Kaolin in die Hülle des metatarsalen Beugemuskels der
hinteren Pfote der Ratte ruft zunächst eine ödemartige Reaktion hervor. Hierauf bildet sich eine empfindliche Arthritis.

Die frühzeitige ödemartige Reaktion erscheint von der ersten Stunde ab und erreicht ihr Maximum zwischen der vierten und der sechsten Stunde. Man war besonders an dieser
Feststellung interessiert. Die Messung des Volumens der
Pfote läßt die Untersuchung der Wirksamkeit von Substanzen auf diese ödemartige Reaktion zu. Die Messungen wurden
stündlich mit Hilfe des Plethysmometers von Giono und Chevillard durchgeführt.

Wie in dem vorhergehenden Fall beobachtete man bei den behandelten Tieren eine Verringerung des Ödems, die in Tabelle III dargestellt ist. Die Angaben sind prozentual auf die hervorgerufenen Ödeme unteijgleichen Bedingungen bei
den Ratten bei einer Reihe von 7 Tieren bezogen.

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-11-

Tabelle III
Kaolin-Arthritis

Verabreichte Dosis

Mittelwert der Ergebnisse (Verminderung des Ödems, in %)

Abs tands typen

50 mg/kg

25 mg/kg

12,5 mg/leg

Alle aufgeführten Experimente heben die deutliche Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz gegenüber Ödemen und Entzündungen hervor.

c) Test eines Granuloms. hervorgerufen durch einen Fremdkörper (Baumwolltablette):

Mit diesem Test läßt sich die Wirksamkeit der zu testenden Substanz auf ,die Bindegewebsumgebung des Entzündungsherdes abschätzen.

Man implantiert unter die Haut von Ratten BaumwollStückchen mit einem Gewicht von 50 mg, wie sie in der Zahnmedizin zu Verbandszwecken verwendet werden, die vorher im Autoklaven sterilisiert worden sind. Die Implantation wird unter die Rückenhaut links und rechts neben die Wirbelsäule durchgeführt.

Die Einführung dieser Fremdkörper führt zu der Bildung von Granulomen, die von einem sehr charakteristischen entzündlichen Gewebe gebildet werden, dessen Gewicht als Maß für den Grad der Entzündung dient.

-12-

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Die entzündungshemmende Wirkung der getesteten Substanz
zeigt sich bei diesem Versuch durch die mittlere·Gewichtsverminderung des Granuloms bei den behandelten Tieren 5
Tage nach der Implantation des Baumwollgewebes (Vergleichswerte liefert eine Reihe von 7 Tieren, die vorher nicht behandelt worden sind). Die Ergebnisse dieser Versuche sind
in der Tabelle IV zusammengestellt:

Tabelle IV Granulom durch einen Fremdkörper

Verabreichte Dosis

Mittelwert der Ergebnisse (Verminderung des mittleren Gewichts des Granuloms, %)

Abstandstypen

." 50 ms/kg

25 mg/kg 12,5 mg/kg

- 50 % (8 Behandlungs-

tage)

- 47 %

- 42 %

5,4

6,2 5,1

d) Künstlich hervorgerufene Rippenfellentzündung bei der Ratte;

Die Injektion von 0,1 ml Terpentinöl in den Zwerchfellblindsack der Ratte ruft in den folgenden Stunden eine vaskuläre Randreaktion hervor, die zur Bildung einer entzündlichen Rippenfellentzündung führt.

Das mittlere Volumen der sich im Zwerchfell ansammelnden
Flüssigkeit (die nach der Öffnung des Bauchraumes der vorher getöteten Tiere entnommen wurde) wächst allmählich bei diesen vorher nicht behandelten Tieren, bis es nach etwa

-13-

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6 std 6 bis 7 ml erreicht, wobei dieses Volumen bis 48 std konstant bleibt. Die Ansammlungen Flüssigkeit wird von der Diapedese von Elementen, die aus dem Blut gebildet werden,. und vom Zufluß von mobilen Zellen des angrenzenden Gewebes begleitet. 5 Tage nach der Injektion des Fremdstoffes wird die Zellulärphase verdrängt durch eine Bindegewebsreaktion, die zur Ausbildung eines dichten knotenartigen Gewebes sowie zur Bildung von Verwachsungen zwischen den Lungen und der Bauchwand führt.

Die Wirksamkeit einer entzündungshemmenden Substanz zeigt sich durch die Verringerung des im Zwerchfell angesammelten Flüssigkeitsvolumens, welches 6 std nach der Injektion des Fremdstoffes gemessen wird, und durch eine Verringerung der Stärke der später folgenden Bindegewebsreaktion.

Die erfindungsgemäßen Substanzen, besonders das (Chlor-7¹-chinolyl-4¹)-1-dioxQ~3_?5-n-butyl-4-pyrazolidin, zeigen bei diesem Test ebenfalls eine besonders wichtige entzündungshemmende Wirksamkeit, wie aus den Vergleichsergebnissen der folgenden Tabelle V hervorgeht, die mit (Chlor-7'-chinolyl-4¹)-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin und den folgenden nicht-steroidartigen Substanzen mit entzündungshemmender Wirkung erhalten wurden: Phenylbutazon, Indomethacin, FIufenamsäure, Mefenamsäure, Niflumsäure, Clofezon.

Die Versuche wurden an 200 g schweren Wistar-Ratten durchgeführt, die zahlenmäßig folgendermaßen aufgeteilt waren:

eine Gruppe von15 Vergleichstieren zwei Gruppen von 45 Tieren (Gruppe 1 und 2), die in Untergruppen von jeweils 15 Tieren eingeteilt waren und die mit den Dosismengen, die in Tabelle V ange-

-14-40 98 85/U26 '

geben sind, behandelt wurden,

eine Gruppe von 60 Tieren (Gruppe 3), die ebenfalls in Untergruppen von jeweils 20 Tieren eingeteilt wurden und die mit den in Tabelle V angegebenen Dosen behandelt wurden,

6 Gruppen von je 15 Tieren, die jeweils ^mi*t den obengenannten entzündungshemmenden Vergleichssubstanzen behandelt wurden.

Die Testsubstanzen wurden JO min vor der Injektion der Reizstoffe per os verabreicht. Die Mengen der bekannten entzündungshemmenden Stoffe entsprechen den üblichen Versuchsdosen, Die in Tabelle V gezeigten Ergebnisse beziehen sich auf die in Vol.-?£ ausgedrückte Verringerung, die bei den behandelten Tieren beobachtet wurde, der Zwerchfellflüssigkeit, die 6 std nach der Injektion des Reizstoffes entnommen wurde im Vergleich zu den mittleren Volumina, die bei den Vergleichstieren gemessen wurden.

Tabelle V

Substanz

Dosis

Grup- Abst. Grup-Abst. Grup-Abst, pe Typ pe Typ pe Typ Nr. 1 Nr. 2 Nr. 3

(Chlor-7'-chinolyl-]	50 mg/kg	-45JS	5,4	"55%	5,9	*-h5%*	6,1
4')-1-dioxo-3,5- ) n-butyl-4-pyrazoli-J	25* mg/kg		6,1	*-38%*	5,1		5 A
din J	12,5 mg/kg	-2h%	5,0	-23%	6,2		5,1
Phenylbutazon	100 mg/kg	-49*	5 Λ
Indomethacin	5 mg/kg	*-33%*	6,2
Flufenamsäure	25 mg/kg	-32%	6,1.
Hefenam s äur e	25 mg/kg	-30%	5,1
Niflumsäure	50 mg/kg	-30%	5,2
Clofezon	50 mg/kg	*-31%*	5,1

Diese Versuche zeigen sehr deutlich die starke Aktivität

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der erfindungsgemäßen Substanz, die sogar als stärker "betrachtet werden kann als diejenige der stärksten Vergleichssubstanzen, wenn man nicht einfach die einfachen Dosiszahlen, die in der Tabelle erscheinen, in Betracht zieht, sondern die therapeutischen Indizes der betreffenden Substanzen (Beziehung zwischen den aktiven Dosen 50 (DA 50) und den Dosen lethales 50 (DL 50)). Es kommt klar zum Ausdruck, daß der DL-50-Wert der erfindungsgemäßen Substanz besonders erhöht wurde.

e) Gelenkentzündung, hervorgerufen durch das Freund'sehe Adnuvans:

Die Injektion von 0,5 ml des Freund'sehen Adjuvans (Produkt, das von der Societe Difco verkauft wird) in die Sohle des Hinterfußes einer 90 Tage alten Ratte ruft eine chronische Polyarthritis hervor.

Diese Injektion ruft zunächst eine Entzündung hervor, die auf die injizierte Pfote beschränkt ist und die sich dann weiter ausbreitet. Die Blockierung der Gelenke tritt zwischen dem 10. und dem 20. Tag auf.

Man wählte 10 Tage nach der Injektion des Reizstoffes aus einer Anzahl von behandelten Ratten 50 Tiere aus, bei denen eine totale Blockierung der Gelenke auftrat. Diese Ratten wurden in eine Gruppe von 25 Ratten (Vergleichstiere) und in eine weitere Gruppe eingeteilt, deren Tiere nachträglich mit dem (Chlor-7'-chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin in einer Menge von 50 mg/kg täglich behandelt wurden.

Nach 5, 10 und 15 Behandlungstagen beobachtete man in der Gruppe der behandelten Tiere eine zumindest teilweise Auf-

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hebung der Gelenkblockierung bei wenigstens 25, 50 und 63% der Tiere. Bei keinem der Vergleichstiere wurde eine Aufhebung der Gelenkblockierung beobachtet.

Dieser besonders schwerwiegende Test zeigt somit in außerordentlich klarer Form die gute Heilwirkung der erfindungs gemäßen Substanz.

Es zeigt sijCh somit aus dem bisher Gesagten, daß die erfindungsgemäßen Substanzen auf die Gesamtheit der untersuchten Phänomene, unabhängig vom Mechanismus, der Vaskuloödemartig,!zellulär oder bindegewebsartig sein kann, eine gute entzündungshemmende Wirkung besitzt.

II. Bestimmung der analgetischen Aktivität; 1) Test von Randall und Selitto;

Dieser Versuch (Arch. int. Pharmacodyn. 1957, CXI, 409 bis 419) beruht auf dem Prinzip, daß die Entzündung die Schmerzempfindlichkeit, insbesondere die Druckempfindlichkeit, erhöht und daß die Analgetika die Schmerzschwelle anheben.

Die Entzündung wird durch die Injektion von 0,1 ml einer wäßrigen 20%igen Suspension von Bierhefe unter die Sohle der Sehnenhaut einer Hinterpfote hervorgerufen. Der Schmerz wird durch eine Kraft hervorgerufen, die auf die Pfotensohle ausgeübt wird und allmählich mit 16 g/sec gesteigert wird. Die Lage der Schmerzschwelle wird durch die Kraft,-die notwendig ist und ausreicht, um eine charakteristische Rückziehungsbewegung der Pfote auszulösen, ermittelt.

-17-409885/U2 6 '

Die Schmerzempfindlichkeit der entzündeten Pfote erreicht 4 std nach der Injektion von Bierhefe einen konstanten Wert und bleibt so bis zur 6. std konstant. Die Schmerzschwelle der entzündeten Pfote wird bei Vergleichsratten mit einem Gewicht von 14O g bei einem Druck von 50 bis 60 g erreicht, während dieser sich bei einer gesunden Pfote um 160 g bewegt.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz auf Reihen

von 15 Ratten, denen die in der folgenden Tabelle angegebenen Dosen per os verabreicht wurden, wird durch die prozentuale Erhöhung der mittleren Schmerzschwelle im Vergleich zu Ratten einer Vergleichsreihe von 15 Tieren ausgedrückt.

Tabelle VI
Test von Randall und Selitto

Verabreichte Dosis

Mittelwert der Ergebnisse Abstands-(Erhöhung der Schmerz- typen schwelle, %)

50 mg/kg 25 mg/Kg 12,5 mg/kg

29
23
21

(15 Ratten/Dosis)

6,1 5,7 ^#5

Dieser Test zeigt somit deutlich eine bemerkenswerte Aktivität der getesteten Substanz gegenüber den Schmerzen, die durch eine Entzündung hervorgerufen werden.

2) Kontorsionsversuche durch Essigsäure;

Die intraperitoneale Injektion von Essigsäure ruft bei Mäusen Kontorsftonen oder Streckungen hervor.

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Man verwendet eine Lösung von 6%o Essigsäure in 1Obiger wäßriger Gummilösung.

Die Technik besteht darin, 0,1 ml dieser Lösung pro 10 g Mäusegewicht zu injizieren. Nach 5 min zählt man die Anzahl der Krämpfe des Tieres. Die Verabreichung eines Analgetikums führt zu einer Verringerung der Anzahl dieser Kontorsionen .

Die Testsubstanz wird 30 min vor der Injektion der Essigsäurelösung mit dem Futter gegeben.

Man vergleicht die mittlere Anzahl der Krämpfe bei den Tieren in jeder dieser Versuchsgruppen mit der mittleren Anzahl der Krämpfe einer Vergleichsgruppe (20 Tiere pro Gruppe). Man berechnet die prozentuale Verringerung der mittleren Anzahl der Krämpfe. Die Ergebnisse, die mit dem (Chlor-7'-chinolyl-4')-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle VII aufgeführt.

Tabelle VII

Verabreichte Dosis

Krämpfe durch Essigsäure

Mittelwert der Ergebnisse (Verringerung der Anzahl der Krämpfe, %)

Abstandstypen

100	mg/kg	- 65	%	(20 Mäuse/Dosis)	5,2
50	rag/kg	- 51	%		.6,8
25	mg/kg	- 46			4,8
12	,5 mg/kg	- 28		5,3

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3) Test von Carrol und Lim:'

Dieser Test (Arch. Int. Pharmacodyn., 1960, CXXV, 383 bis 403) erlaubt die Studie der Wirksamkeit von Analgetika auf die Schmerleitung, durch Elektroden, die auf dem Schwanz der Ratte befestigt -wurden und mit einem Stimulator verbunden sind, der aus einer Stromquelle besteht, die einen Wechselstrom von 60 Hz mit ansteigenden Spannungen liefern kann. Man bestimmt die drei Spannungen (Schwelle S₁, Sp, S₇), für die man nach und nach erhält:

Schwelle S^: eine charakteristische Rückzugsbewegung des Schwanzes,

Schwelle S„: ein Schrei,

Schwelle S^: ein Schrei, der auch nach Unterbrechung der Stimulation andauert.

Die analgetischen Substanzen, die einer Gruppe von 15 Ratten gegeben wurden, bewirkten ein Anheben dieser Schwellen. Dies wurde mit der erfindungsgemäßen Substanz beobachtet, die per os in einer Menge von 50 mg/kg gegeben wurde. Die mittleren Anhebungen, ausgedrückt in %, im Vergleich mit den entsprechenden mittleren Schwellen, die bei 15 Tieren einer Vergleichsserie erhalten wurden, sind in Tabelle VIII zusammengestellt.

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	Tabelle VIII	von Carrol und Lim	Ergebnis	Abstands	6,8	-	5,8
	Test	- Schwel- Durchschnittliches		typen	6,7	5,6
Zeitpunkt der Mes	Ie	O
sung nach Verab		+ 37 %	.	6,8
reichung des Pro	^Sl	+ 29 #	5,4
dukts	^S2	0	-
30 min	^S3	+ 50 %	6,4
	^Sl	+ 29 $■	6,1
	^sa	0
1 std	^S3	+ 50 $>
	S	+ 4O^
	^sa	0
1 std 30 min	^S3	+ 50 %
	^Sl	+ 35 *
	^sa
2 std	^S3

Die bemerkenswerte entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Derivate, hier besonders des (Chlor-7¹-chinolyl-4¹)-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidins, wird somit durch eine bemerkenswerte analgetische Wirksamkeit ergänzt.

III. Unschädlichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen:

Die erfindungsgemäßen Substanzen und insbesondere das (Chlor-7^l-chinolyl-4^l)-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin sind bei kurzzeitiger Anwendung durch eine bemerkenswerte Unschädlichkeit gekennzeichnet. Die DL-50-Werte wurden bei Ratten und Mäusen bestimmt. Die Substanz wurde oral und auf einmal verabreicht. Das Verhalten der Tiere wurde während der

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folgenden 6 Tage beobachtet. Statistische Berechnungen wur den nach der Methode von Miller L.C. Tainter M.L. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261/264) durchgeführt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Bei Mäusen (20 Mäuse pro Dosis):

per os zugeführte Dosis

Durchschnittliches Ergebnis

mg/kg mg/kg

1 g/kg

2 g/kg 4 g/kg

Bei Ratten (10 Ratten pro Dosis) per os zugeführte Dosis

keine Sterblichkeit keine Sterblichkeit I6%ige Sterblichkeit 50%ige Sterblichkeit lOOjSige Sterblichkeit

Durchschnittliches Ergebnis

mg/kg mg/kg

1 g/kg

2 g/kg 4 g/kg

keine Sterblichkeit keine Sterblichkeit keine Sterblichkeit keine Sterblichkeit 5%ige Sterblichkeit

Es wird ersichtlich, daß der DL-50-Wert bei Mäusen (per os) in der Größenordnung von 2 g/kg und der DL-50-Wert bei Ratten (per os) über 4 g/kg liegt.

Unter Berücksichtigung, daß der DA-50-Wert (die Aktivdosis 50) dieser Substanz, wie aus Versuchen hervorging, in der Größenordnung von 50 mg/kg bei allen Tieren liegt, wird ersichtlich, daß man mit der erfindungsgemäßen Substanz ein

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aktives Prinzip eines analgetischen und entzündungshemmenden Medikaments besitzt, das einen ausgezeichneten therapeutischen Index besitzt, der erheblich höher liegt als derjenige des Phenylbutazons. Der DA-50-Wert der letzteren Substanz (bestimmt unter ähnlichen Bedingungen) liegt tatsächlich nur in der Größenordnung von 100 mg/kg, während die DL-50-Werte bei der Ratte und bei Mäusen niedriger sind als die obigen Werte.

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Die bemerkenswerten entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanzen bilden somit aktive Prinzipien, die besonders nützlich für den Aufbau von Medikamenten sind. Die Erfindung betrifft auch Salze dieser Substanzen, insbesondere Salze mit physiologisch aufnehmbaren Säuren und somit auch die Medikamente, die aus diesen 'Salzen bestehen.

Aufgrund der Natur der pharmakologischen Eigenschaften, die diese Substanzen besitzen, kann ihre Anwendung als Medikament für die Behandlung jeder Entzündungskrankheit in Betracht gezogen werden. Sie sind besonders angezeigt für die Behandlung von inflammatorischen und algischen Zuständen, die akut oder chronisch sein können, bei rheumatischer Arthritis, sowie bei entzündlichen und algischen Anfällen . von Arthrose und Discopathies.

Die empfohlenen Tagesdosen liegen in der Größenordnung von 50 bis 500, vorzugsweise 100 bis 300 mg/Tag beim Menschen. Diese Werte stellen nur Richtwerte dar. Sie können überschritten werden, wenn es die Art der zu behandelnden Krankheit erfordert.

Die Medikamente können eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung besitzen, und Insbesondere in

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Form von festen Zusammensetzungen vorliegen, in denen die erfindungsgemäßen Derivate mit pharmazeutisch annehmbaren festen Hilfsmitteln vermischt sind. Diese Zusammensetzungen können in allen klassischen Formen dargestellt werden, z.B. in Form von Kompretten, Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten und dergleichen. .

Die erfindungsgemäßen Medikamente können ebenfalls rektal gegeben werden, wobei die erfindungsgemäßen Derivate an alle klassischen Hilfsmittel zur suppositorischen Verabreichung gebunden sein können, wie Polyglykole, Kakaobutter etc.

Die erfindungsgemäßen Deiivate können auch die aktiven Prinzipien von Salben darstellen, wobei sie an die klassischen Hilfsmittel von Salben gebunden sind. Die erhaltenen Salben sind zur Behandlung von dermischen oder epidermischen Krankheiten entzündlicher Natur geeignet.

Die erfindungsgemäßen Derivate können schließlich.auch parenteral gegeben werden, und zwar insbesondere in Form von Suspensionen in einem flüssigen Trägermittel, das steril und pharmazeutisch annehmbar ist, z.B, in physiologischer Kochsalzlösung. Dabei sind die erfindungsgemäßen Derivate vorher genügend zerkleinert worden, damit sie Teilchen bilden, die genügend fein verteilt sind, daß ihre Suspension wirksam injiziert werden kann.

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Claims

Patentansprüche

Pyrazolidinderivate der allgemeinen Formel:

(D

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, Y für eine gesättigte oder ungesättigte unsubstituierte oder durch eine Alkyl-, Alkoxyl- oder Halogengruppe substituierte Kohlenstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Kette gegebenenfalls anstelle des aliphatischen Kettengliedes eine Carbonyl- oder Alkoholgruppe enthalten kann, und Z ein Wasserstoff atom darstellt oder mindestens eine Alkyl-, Alkoxyl- oder Halogengruppe, die an irgendeiner Stelle des Chinolinkerns angeordnet ist, bedeutet.
2. Pyrazolidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Gruppe Y eine aliphatische Kohlenstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
3. Pyrazolidinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X die angegebene Bedeutung hat, Y für eine Butylgruppe steht und daß Z ein

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Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl- oder Methoxylgruppe ist.
4. Pyrazolidinderivate nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet , daß X die angegebene Bedeutung hat und Y eine aliphatische Kohlenstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei gegebenenfalls eine der Kohlenwasserstoffgruppen im Inneren der aliphatischen Kohlenstoff kette durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist und wobei Z ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom in 7-Stellung oder eine Trifluormethylengruppe in 8-Stellung des Chinolylgerüsts darstellt.
5. (Chlor-7'-chinolyl-4^l)-1-dioxo-3,5-n-butyl-4-pyrazolidin.
6. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Isochinolinderivat der Formel:

(II)

worin Q eine Halogengruppe ist und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Hydrazin der Formel HpN-NHX, wobei X die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und daß man das erhaltene Hydrazin-4-chinolin mit einem n-Alkylmalonat der Formel:

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RO - CO
RO -

•worin R eine Alkylgruppe bedeutet und Y die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalialkoholats, z.B. Natriumäthylat, umsetzt und daß man das Reaktionsprodukt im sauren Medium wieder aufnimmt und das Produkt gewinnt, welches im wäßrigen Medium unlöslich ist.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger we-* nigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.

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