DE2907828C2 - Germaniumhaltige organische Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Germaniumhaltige organische Polymere und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
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-
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-
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-
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Description
■V-
oder
B = Wasserstoff oder MkVI mit I bis 3 Kohlensotl'fatomen;
Z = Hydroxygruppen Alk<>xygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
/1 = ganze Zahl grrtßcf als 3).
Aus der deutschen Patentschrift 10 91 760 und der britischen Patentschrift 9 73 318 sind organometalllsche
Polymere, u. a. auch des Germaniums, bekannt.
Dabei handelt es sich bei dem Polymeren nach der deutschen Patentschrift 10 91 760 um linerare hochmolekulare
Polymere aus metallorganischen Vlnylmonomcrcn, bei denen einerseits eine thermische Stabilität und
andererseits eine Verletzbarkelt unter besonderen Bedingungen hervorgehoben wird.
Bei den metallorganischen Polymeren nach der britischen Patentschrift 9 73 918 handelt es sich um härtbare
metallorganische Kopolymere, die als ModlflzlernilUcl /ur Beeinflussung der Verbrennungsgeschwindigkeit bei
Raketentreibstoffen geeignet sind.
Demgegenüber stellen die crflndungsgcmäßen germanlumhaliigen organischen Polymere wertvolle pharmazeutische
Produkte dar.
Von den germanlumhaltlgen organischen Polymeren mit den Formeln (III) und (IV) sind die besonders
bevorzugt, bei denen A ein WasserstofTiitom. eine Methylgruppc, COOH oder ein Rest der Formeln
oder
Ö
B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z eine Hydroxygruppe, eine Methodxy- oder eine Methyl-.
gruppe ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der germanlumhalilgen organischen
Polymeren der Formeln (III) oder (IV), das dadurch gekennzeichnet Ist, daß man Germaniumdioxid In
'■ Halogenwasserstoffsäure suspendiert und In Gegenwart von Ilyprophosphorsäure oder einem Salz davon unter
Rückfluß bis zur Bildung einer Losung erhitzt, diese nach dem Rcaktlonsschema I erhaltene Lösung
HX \ \
GeO2 —— ► GeX2 HGeX3 H+ + GeX3"". . . (I)
H3PO2
Oder
M2HPO2
(M = Metall oder Ammoniumion und X = Halogen)
mit einer Verbindung der Formel (I) wie folgt umsetzt
mit einer Verbindung der Formel (I) wie folgt umsetzt
AB AB
I i I I
+ CH = C-COZ ^X3GeCH-CHCOZ (2)
H++ GeX3-(I) (H)
(A = Wasserstoff. Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, - COOH, - COOR,
oder
HGeX3
R= Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; B = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Z = Hydroxygruppe,
Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen), die
erhaltene Verbindung der Formel (II)
A B
X3GeCH-CH-COZ (Π)
(A, B und Z wie vorstehend definiert; X = Halogen) in Aceton oder In einem anderen mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel löst und dann In die erhaltene Lösung Wasser einschüttet und ggf. durch Absetzenlassen einer
Suspension dieses Polymeren In geringer Menge Wasser, das Polymere In ein in Wasser schwach lösliches Polymeres
mit hohem Molekulargewicht umwandelt.
Weitere Vorteile und Merkmaie der Erfindung gehen aus der Beschreibung und den Ansprüchen in Verbindung
mit den Zeichnungen hervor. In den Zeichnungen sind Eigenschaften bevorzugter Produkte wiedergegeben;
sie werden Im folgenden näher erläutert. Es zeigt
Flg. 1 eine Inhibitionswirkung gegenüber dem Tod von Donryu-Ratten aufgrund von Leberkrebs, wenn die
erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht wurden,
Fig. 2 eine Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung bei Ratten mit von Natur aus hohem Blutdruck,
Fig. 3 ein Röntgendlagramm eines wasserlöslichen Polymeren (A) mil niedrigem Molekulargewicht In Pulver-
form als Verbindung nach der vorliegenden Erfindung,
Flg. 4 ein Rolgencllagramm eines schwach wasserlöslichen Polymeren (B) mit hohem Molekulargewicht In
Pulverform als Verbindung nach der vorliegenden IXlndung,
H«. 5 ein Rönlgendlagramm der In der japanischen AuslegeschriU 2 964/74 beschriebenen germanlumhaltlgen
organslchen Verbindung (GeCIIjCHjCOOH)2O,,
Tig. 6 ein Infrarot-Absorptionsspektrum eines wasserlöslichen Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht
als Verbindung nach der vorliegenden Erfindung,
Flg. 7 ein Infrarot-Absorptionsspektrum des schwach wasserlöslichen Polymeren (B) mit hohem Molekulargewicht
als weitere Verbindung nach der vorliegenden Erfindung,
Flg. 8 ein Infrarot-Absorptionsspektrum von (GeCH2CH2COOH)2O1, beschrieben In der japanischen Auslegeschrlft
2 964/74,
Flg. 9 das Verschwinden von Fibröse bei einem Patienten mit altersbedingter palindromischer lokalisierter
Pneunomle, und
Flg. 10 ein Beispiel, bei dem metastatischer Lungenkrebs behandetl wurde.
Repräsentative Beispiele zur Herstellung der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind nächstehend
dargestellt:
HX Έ)Γ~~"
GeO2 > GeX2 HGeX3 H+ + GeX3"". . (1)
H1PO2
oder M2HPO2
(M = Metall oder Ammoniumion)
HGeX3 H+ + GeX3-
AB AB
Il Il
+ CH = C-COZ ^X3GeCH-CHCOZ (2)
(I) (II)
AB
X fip'H rurm ü!2 Polymere mit niedrigem
X3GeCH-CHCOZ ___ Molekul:irgewidn .... (3)
Lösungsmittel
Polymeres mit niedrigem H2O Polymeres mil hohem
Molekulargewicht absetzen Molekulargewicht ... (4) «
In den Reaktionsschemen 1, 2, und 3 haben A. B. X und Z dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert,
und das in den Reaktionsschemen 3) und 4) dargestellte Polymere mit niedrigem Molekulargewicht und das
Polymere mit hohem Molekulargewicht sind germanlumhaltige organische Polymere der Formeln (III) und (IV).
Ob die erfindungsgemäßc Verbindung aus einem Polymeren mit niedrigem Molekulargewicht oder aus einem
Polymeren mit hohem Molekulargewicht besteht, wird von der Anzahl von η bestimmt, d. h. einfacher gesagt,
das hängt von der Löslichkeit der Verbindung in Wasser ab.
Basierend auf den oben beschriebenen Reakllonsschemen 1), 2), 3) und 4) wird das Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen nachstehend Im einzelnen beschrieben.
Germaniumdioxid wird mit Hypophosphorsäurc oder deren Salzen (Metallsalze oder Ammoniumsalze sind
bevorzugt) reduziert, wobei das Germaniumatom zweiwertig wird und Germanlumdihalogenld gebildet wird.
Das Germanlumdibalngenld !si Im Gleichgewicht mit Germaniumwasserstofftrihalogenld, !n dem das Germaniumatom
In Halogenwasserstoffsäure 4-Wertigkelt annimmt.
Es wird angenommen, daß dieses Germanlum-Wasserstoffirihalogenid in einer wäßrigen Lösung (vgl. Reaktionsschema
1) im Gleichgewicht mit der am rechten Ende des Reaktionsschemas 1) dargestellten Dissoziationsform
1st.
Es Ist wahrscheinlich, daß Phosphorsäure zu diesem Gleichgewichtssystem beiträgt, da wenn diese Reaktionslösung mit Wasser verdünnt wird ein Halogermanlum-Phosphorsäurekomplex isoliert wird.
Zu dem so gebildeten Germaniumreagens wird eine polarisierte ungesättigte Verbindung der Formel
AB
CH = C-COZ
(D
bei der A, 3 und Z dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert haben, zugegeben, dann wird eine weiße, krlstalline
Verbindung der Formel
X3GeCH-CHCOZ
5 in hoher Ausbeute gebildet (vgl. Reaktionsschema 2).
Der nach dem Reaktionsschema 1) gewonnene Halogermanlum-Phosphorsäurekomplex kann Isoliert werden.
Wenn die Reaktion entsprechend dem Rcaktlonsschema 2) durchgeführt werden soll, wird dieser nach 1)
gewonnene Komplex zu einem organischen Lösungsmittel oder Wasser gegeben und die entstehende Mischung
mit Halogenwasserstoff behandelt. Die entstandene Lösung wird mit der Verbindung der Formel (I) umgesetzt
ίο um alternativ die Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
Die Verbindung der Formel (II) wird In Aceton oder anderen organischen, mit Wasser mischbaren Lösungs-
■j->. mitteln (beispielsweise Äthanol, Methanol, Äthylenglykolmonoäthylestcr, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dloxan,
ή Dlmethoxyäthan, Dläthylenglykoldlmethylester, Dlmcthylsulloxld, Dimethylformamid) gelöst und dann zu der
ί' entstehenden Lösung Wasser gegeben, um ein Polymeres mit niedrigem Molekulargewicht zu erhalten, das eine
()V 15 der Verbindungen der vorliegenden Erfindung darstellt [vgl. Reaktionsschema 3)].
H Wenn bei der Rekatlon nach Rckatlonsschcrna 3) organische Lösungsmittel, die mit Wasser nicht mischbar
\'[ sind, anstelle von Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, wird das Polymere mii
■9 niedrigem Molekulargewicht durch Mischen mit Wasser und Rühren gewonnen. Dieses Polymere mit niedrigem
I Molekulargewicht Ist In Wasser relativ leicht löslich.
■";' 20 Wenn das wasserlösliche Polymere mit niedrigerem Molekulargewicht In einer geringen Menge Wasser
suspendiert wird und die Suspension sich absetzen kann, wird das Polymere mit hohem Molekulargewicht *
eine andere erfindungsgemäße Verbindung [vgl. Reaktionsschema 4)] - gewonnen.
!ΐ Dieses Polymere mit hohem Molekulargewicht Ist In Wasser schwach löslich und unterschiedet sich von dem
'f Polymeren mit niedrigem Molekulargewicht in seiner kristallinen Form.
f 25 Sowohl das Polymere mit niedrigem Molekulargewicht als auch das mit hohem Molekulargewicht sind
('■■'■ Verbindungen der Formel
U A B
30 (=GeCH —CH-COZ)O, (M)
Ji: oder " '■'"
ii OH A B
I III
® (—O — Ge — CH —CH-COZ)n (IV)
;;.>■ 35 '
j| wobei A, B, Z und η gleich wie vorstehend definiert sind. Eine Bestimmung entweder des Polymeren mit nledrl-
U gern Molekulargewicht oder des Polymeren mit hohem Molekulargewicht kann durch die Anzahl von η In den
;;i vorstehenden Formeln durchgeführt werden, oder einfacher In Abhängigkeit von der Löslichkeit In Wasser.
P Durch das Infrarot-Absorptionsspektrum oder das Röntgcndlagramm der Pulver wurde sichtbar gemacht, daß
;1 40 die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen sind, die sich von der bisher bekannten
ϊ/ Verbindung
f (GeCH2CH2CO2H)2O,
f-i 45 unterscheiden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen bedeutende therapeutische Wirkungen und zeigen
ausgeprägte Wirkungen bei der Behandlung einer Vielzahl von abnormalen physiologischen Symptomen, wie
dies nachstehend gezeigt wird.
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung werden oral. Intravenös, subcutan. Intramuskulär oder
50 intrarectal verabreicht.
Diese Verbindungen werden auch in direkter Form als Salbe auf der Haut verwendet.
im Falte von oraier Verabreichung wird eine ausreichende Wirkung durch eine tägliche Dosis von
0,1 mg/kg/Tag bis 150 mg/kg/Tag erzielt. Eine ausreichende Wirkung wird auch durch die tägliche Dosis von
f 0,02 mg/kg/Tag bis 20 mg/kg/Tag bei Intravenöser Injektion und durch die tägliche Dosis von 0,04 mg/kg/Tag
55 bis 30 mg/kg/Tag bei subcutanen sowie Intramuskulären Injektionen erzielt. Zur rectalen Verwendung und als
Salbe wird ein pharmazeutisches Präparat gewonnen, wobei der aktive Bestandteil mit einer Vielzahl von
Grundstoffen in einem Verhältnis von 0,1 bis 5% gemischt wird.
Nach Verabreichung der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung wurden eine Reduzierung des Blutdruckes
bei Ratten mit von Natur aus hohem Blutdruck, eine Normalisierung des Herzgewichtes und eine
60 Hemmung der Sterblichkeit bei Tieren durch Leberkrebs festgestellt.
1) Hemmung der Sterblichkeit bei Donryu-Ratlen mit Leberkrebs
Der Stamm AH-66 von Ascites-Leberkrebs wurde In die Venen von Donryu-Ratlen geimpft. Die Verblndun-65
gen der vorliegenden Erfindung wurden in einer täglichen Dosis von 100 mg/kg wahrend 10 aufeinanderfolgenden
Tagen nach dem dritten Tag der Impfung oral verabreicht. Wie in Flg. 1 dargestellt, konnte der durch
Leberkrebs hervorgerufene Tod offensichtlich verhindert werden.
2) Wirkung bei Rauen mit spontanem Bluthochdruck
Die Verbindungen wurden Ratten mit spontanem Bluthochdruck wahrend vier aufeinanderfolgenden Monaten
In einer trägliehen Dosis von 100 mg/kg oral verabreicht. Sieben Monate danach wurde der Blutdruck untersucht.
Dann wurden die Ratten gelötet, um das Her/ zu wiegen.
Die Ergebnisse sind unten gezeigt (vgl. Tabelle 1 und Flg. 2).
a) Kein Unterschied Im Blutdruck zwischen der Kontrollgruppc und der behandelten wurde vor Beginn des
Tests festgestellt.
b) Nach Verabreichung während 126 Tagen war der Blutdruck In der behandelten Gruppe offensichtlich niedrlger
als der der Kontrollgruppc.
···) Beim Vergleich des I lerzgewichts am 126. Tag war das Ilerzgewlcht der behandelten Gruppe klar leichter
als das der Kontrollgruppc
Behandlungsvcrsuchc:
i) rsycho-neuroiogisches Gebiet Epilepsie: (6 von 8 Füllen waren wirksam).
Durch die Verabreichung des nach Beispiel 3 gewonnenen Polymere (B) mit hohem Molekulargewicht In
einer Dosis von 90 mg/Tag kann eine heftige Attacke verhindert werden. Zusätzlich kann die Menge anderer
antlspasmodlscher MIttel reduziert werden. Bei der elektroencephalographlschen Untersuchung besaß das Polymere
eine Spitzwellen erzeugende Wirkung, die für ein Verschwinden der Epilepsie charakteristisch sind. Was
bei dem Polymeren besonders festgestellt wurde. Ist, daß es keine hypnotische Tendenz aufweist.
Bei einer schwächeren Attacke ergab die Verabreichung des Polymeren (B) In einer Dosis von 30 mg/Tag eine
Reduzierung der Anfall-Wellen im Encephalogramm auf 'Λ oder weniger und konnte Anfälle vermindern.
Depressives Verhalten: (7 von 10 Füllen waren wirksam)
Durch die Verwendung einer Kombination des Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht, das nach
Beispiel 2 gewonnen wurde, mit anderen antldcpresslven Mitteln konnte ein ausgeprägter synergistischer Effekt
auf das depressive Verhallen festgestellt werden.
Schizophrenie: (8 von 11 Füllen waren wirksam) 3i
Wenn die Symptome schwer waren, war es erforderlich, die crflndungsgemäßen Verbindungen In Kombination
mit anderen Tranquilizern zu verwenden. Durch die Verabreichung des Polymeren (A) mit niedrigem
Molekulargewicht In einer Dosis von 30 bis 90 mg/Tag nach Ablauf des akuten Stadiums konnten jedoch
autopsychische Störungen und Selbsttäuschungen vollständig unterdrückt werden.
Asthenle, Neurose und Apocamnose (einschl. Astenople):
18 von 25 Fällen waren bei einer Dosis von 30 mg/Tag wirksam. Durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde das Sehvermögen zurückgewonnen.
2) Stoffwechselstörungen
Es wurde eine Wirkung zur Normalisierung von Fett- und Zuckerstoffwcchselstörungen beobachtet.
3) Merz- und Gefäßsystem
Bluthochdruck:
:% ■ Patienten mit wesentlichem Bluthochdruck wurde das Polymere (A) mit niedrigem Molekulargewicht in einer
• Dosis von 30 bis 40 mg/Körper/Tag verabreicht. Nach 10 bis 25 Tagen wurde eine Reduzierung des maximalen
;. und minimalen Blutdruckes bei 6 von 10 Fällen festgestellt.
fi Angina pectorls:
Ja
|| Patienten, die auf Nitroglycerin oder Derivate davon nicht ansprachen oder sie sehr empfindlich gegen deren
j| Nebenwirkungen waren, erhielten das Polymere (A) mit niedrigem Molekulargewicht in einer Dosis von
j| 30 mg/Körper/Tag. Anfälle von Angina pectorls, beispielsweise arbeitspotentielle Angina pectorls, konnten
|:| reduziert werden, und das Belastungs-Elektrocardiogramm war in 14 von 19 Fällen ebenfalls verbessert. Natür-
pi lieh verschwanden subjektive Symptome. Die Verbindungen nach der Erfindung können in Kombination mit
K anderen Mitteln verabreicht werden. Es wurden auch keine bedeutenden Nebenwirkungen festgestellt.
r Herzgefäßstörungen:
Das Polymere (A> mti niedrigem Molekulargewicht wurde In einer Dosis von 30mg/Körper/Tag oder
60 mg/Körper/Tag dreimal täglich oral verabreicht. Bei 13 von 17 Fällen wurde die rhythmische Abnormalität «,
normalisiert. Wenn Medikamentenbehandlung abgesetzt wurde, konnte Im EKG erneut eine rhythmische ί
ίο Die Verabreichung des Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht war gegen einfache subcutane Blutun- s
gen oder altersbedingte subculane Blutungen etc. sehr wirksam (alle 3 Fälle waren wirksam).
Messungen von Plasma Plasmin. SK-aktivlertcm Plasmaplasmln-Aktlvator und Plasmlnogen-Inhibltor zeigen,
daß die Verbindungen nach der Erfindung eine Wirkung zum Normalisieren von abnormalen Werten dieser
entsprechenden Messungen besitzen.
Wirkungen wurden auch bei neurozlrkulärcr Asthenle. Arhythmie und bei Wundliegen (Störung der Kapillarblutgefsße) festgestellt.
4) Verdauungsorgane
Eine apocatastatische Wirkung auf Geschwüre Im Verdauungstrakt und eine Wirkung zur Steuerung der
Dickdannfunktionen wurde festgestellt. Außerdem war eine Behandlung mit dem Polymeren (A) mit niedrigem
Molekulargewicht In einer Dosis von 30 mg/Tag wirksam gegen chronischt. Obstipation und Diarrhöe.
Juvcnll Verruca Planus:
30
Durch orale Verabreichung des Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht In einer Dosis von
30 mg/Körper/Tag hellten 6 von 8 Füllen Innerhalb 7 Tagen bis 3 Monaten danach vollständig.
Verruca Vulgarls:
35
Durch Verabreichung des Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht In einer Dosis von
30 mg/Körper/Tag heilten 4 von 5 Fällen innerhalb 14 bis 42 Tagen vollständig.
Durch Verabreichung des Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht In einer Dosis von
30 mg/Körper/Tag hellten 2 von 4 Fällen Innerhalb von 14 Tagen bis 1 Monat völlig.
Durch Verabreichung des Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht In einer Dosis von
30 mg/Körper/Tag heilten 3 von 4 Fällen vorzeitig völlig aus.
50
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren auch wirksam gegen seborrhölsche Ekzeme, chronische Ekzeme,
Decubltus, vlrale Krankheiten und atoplsche Dermatitis.
6) Allergie-Erkrankungen
55
Eine Nebenwirkung oder Gefahr aufgrund einer Verabreichung des Nebennlerenrlndenhormones in einer
großen Dosis kann verhindert werden. Wenn die Verbindungen nach der Erfindung vor Beginn des asthmatisehen Anfalles verabreicht werden. Ist es unnötig, das Nebennlerenrlndenhormon zu verwenden. Wenn alterna
tiv nach Erfüllen der sofortigen Erfordernisse mit dem Nebennlerenrlndenhormon das Hormon durch die erfindungsgemäßen Verbindungen ersetzt wird, kann der Fortschritt eine ausreichend günstige Wendung nehmen.
Es Ist Interessant, daß keine Nebcnclfcklc zu beobachten sind.
Das Polymere (A) mit niedrigem Molekulargewicht war !n 8 von 12 Fallen wirksam. Das Polymere Ist ein
sehr wertvolles Medikament. Insbesondere £cgcn schwere (ollapcnkrankhcltcn, da es eine Verabreichung
wahrend einer langen Zeitdauer ermöglicht. Eine Verabreichung einer Dosis von 60 mg/Tag im aktuten Stadium
und einer Dosis von 30 mg/Tag nach dem akuten Stadium hat eine ausreichende Wiricung.
7) Nierenstörung
Die Verbindungen der vorliegenden Erllndung sind bei Patienten wirksam, die durch Verabreichung von
anderen harntreibenden Mitteln nicht gehellt werden können. Es Ist vorteilhaft, daß damit keine Gleichgewichtsstörung der Salze verbunden Ist. Im Falle von chronischer nephrotlscher Nephritis kann auch ein Absinken des Urinproteins erwartet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei Patienten
wirksam, die kurz vor einer Therapie mit künstlicher Niere stehen. Durch Verabreichung des Polymeren (A)
mit niedrigem Molekulargewicht In einer Dosis von 30 mg/Tag werden subjektive Symptome, beispielsweise.
Abgespannlhelt, Druckgefühl auf der Brust und Kopfschmerzen, gebessert. Wenn Ödeme auf der Rückseite der
Hand nicht vollständig entfernt werden, selbst wenn die Patienten mit Herzfehlern cardlotonlsche harntreibende
Mittel erhalten, verschwindet das ödem, wenn eine zusätzlich Verabreichung der Verbindungen nach der Erfindung In einer Dosis von 30 mg/Tag erfolgt. Ascltes In Verbindung mit Leberzirrhose und Hydrothorax In is
Verbindung mit einem Her/fehler gehen ebenfalls völlig zurück.
8) Störungen der Leberfunktion
9) Geburls- und Kinderkrankheiten
Ein Erfolg der Behandlung wird bei Störungen Im Ernährungssloffwechsel während Schwangerschaft und Stillen, bei Hypopiasie, prämaturer Geburtsrctlnltls und AutoIntoxikation festgestellt.
10) Wenn eine Verabreichung der crflndungsgemäßen
Verbindungen In einer Dosis von mindestens 60 bis 90 mg In Kombination mit anderen Medikamenten
erfolgt, die über eine lange Zeltdauer gegeben werden, werden die von den anderen Medikamenten bewirkten 3<
> Nebenwirkungen reduziert, oder synergistische Effekte mit den anderen Medikamenten werden beobachtet.
I1) Fibröse
Starke Wirkungen werden bei altersbedingter palindromischer lokaler Lungenentzündung festgestellt. Die
Fähigkeit der Verbindungen nach der Erllndung In Zusammenhang mit ehiem Rückgang von Fibröse Ist auffällig.
a) ist eine Abbildung vor Verabreichung des Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht; das Mammogramm (b) Ist eine Darstellcnung einen Monat nach Behandlung; c) zwei Monate und </) drei Monate nach einer
Behandlung per os mit einer Dosis von 30 mg/Tag. In b) und
<·) wurde eine Tendenz zum völligen Rückgang von Fibröse festgestellt. In it) ging die Fibröse völlig zurück.
12) Krebs
Durch Behandlung mit dem Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht wurde Lungenkrebs In den
beiden gegeb&nen Fällen gebessert, Brustkrebs In dem einen gegebenen Fall, Uleruskrebs In 1 von 3 Fällen,
Magenkrebs In 1 von 3 Fällen und Nasen-Rachenraum-Krebs in den beiden gegebenen Fällen.
Flg. 10 zeigt Röntgenogramme, die ein geheiltes Beispiel von metastatischem Lungenkrebs zeigen, wobei a)
vor der Behandlung und b) nach der Behandlung mit den Verbindungen nach der Erfindung In einer Dosis von
30 mg/Tag dargestellt Ist.
Wie aus diesen Röntgenogrammen klar hervorgeht, besteht eine Tendenz zu Flbrose-Retrogresslon, eine
Tendenz zur Retrogression der Dichte an der unteren Kante der rechten Pleura, und es wurde eine normale
ordentliche Kurve des Dlagphragma beobachtet.
13) Ophthalmologlsches Gebiet Katarakt:
Ein Patient erhielt eine Augenwaschung fünfmal täglich mit Klgen Augentropfen der erfindungsgemäßen
Verbindungen und gleichzeitig oral eine Dosis von 30 mg/Tag dreimal täglich. Weitere 10 Patienten erhielten
eine Augenbadtherapie (Iontophorese) mit l%lgen Augentropfen der erflndungsigemäßen Verbindungen einmal
am Tag und Augenwaschungen fünfmal am Tag und gleichzeitig oral eine 60 mg/Tag-Dosls dreimal täglich. In
beiden Gruppen wurde bei allen 11 Patienten ein Hindern Im Fortschreiten der Katarkat und eine Wiedergewinnung des Sehvermögens beobachtet.
Die Herstellung der Verbindungen nach der Erllndung wird Im einzelnen unter Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele beschrieben.
α) Herstellung von Ausgangsmaterial
In 600 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurden 104.6 g (1 Mol) Germaniumdioxid suspendiert. Zu der
entstehenden Suspension wurden 160 ml (1 Mol als Mlnimum-Tlter) SOiclger Hypophosphorsäure unter Rohren
beigegeben.
Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß wahrend ca. 3 Stunden unter Rühren zur Bildung einer transparenten Lösung, in der alles gelöst ist. erhitzt.
Durch Beigabe von 72 g (1 Mol) Acrylsäure zu der Lösung unter Rühren entwickelte sich Hitze. Da die Reaktion exotherm verlief, wurde die gesamte Menge Acrylsäure in einer solchen Geschwindlndlgkelt beigegeben,
daß die Reaktionstemperatur 50° C nicht überstieg. Nachdem fast die Hälfte der Acrylsäure tropfenweise beigegeben wurde, wurden durch vorteilhafte Beigabe eines Keims zur Kristallisierung etc. Kristalle aus der Reaktionslösung abgesetzt. Nachdem die ganze Menge Acrylsäure zugefügt wurde, wurde das Rühren während einer
weiteren V2 bis 1 Stunde fortgesetzt.
Nach Abkühlung wurden die Kristalle durch Saugfiltern herausgenommen, dann unter reduziertem Druck
getrocknet. Alternativ wurden nasse Kristalle In Äther, Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol gelöst.
Danach wurde die Lösung über einem Trocknungsmittel, beispielsweise MgSO4, getrocknet, und das Lösungsmittel zur Gewinnung der Kristalle abdestilliert.
So wurden 227 g (90% Ausbeute) weißer Kristalle gewonnen. Durch Rekristallisieren aus η-Hexan wurden
weiße Nadeln gewonnen. Der Schmelzpunkt betrug 83,5 bis 86" C, was zu dem In der Literatur genannten Identisch war. Eine Elementaranalyse, Infrarot-Absorptionsspektrum und NMR-Spektrum wiesen auf die 3-Tr'chlorgermylpropionsäure-Struktur hin.
Selbst in dem Fall, bei dem Metall- oder Ammoniumsalze der Hypophosphorsäure anstelle von Hypophosphorsäure verwendet wurden, wurde die gleiche S-Trlchlorgermylnroplonsäure gewonnen.
Außerdem wurden in dem Fall, bei dem andere ungesättigte Verbindungen der Formel (I) anstelle von Acrylsäure verwendet wurden, die entsprechenden Verbindungen der Formel (II) gewonnen, wie In der nachstehenden Tabelle gezeigt 1st.
Ausgangsmatcrial (Verbindung der Formel (I)
(Verbindung der Formel (II) (%)
CH2=CHCOOC2H5
CH3
CH2=CIOOH
HOOCCH = CHCOOh
CH3CH = CHCOOH CH2=CHCOCH,
Ct3GeCH2CH2COOC2Hs 70
CH,
CI3GeCH2CHCOOH 79
COOH
CI3GeCHCH2COOH 68
CH,
CI3GcCHCH2COOH
CI3GeCH2CHjCOCH3
CI3GeCH2CHjCOCH3
88 60
In 1,31 Aceton, einem mit Wasser verträglichen Lösungsmittel, wurden 252 g (1 Mol) 3-Trlchlorgermylpropionsäure gelöst. Zu der Lösung wurden 1,3 I Wasser unter Rühren beigegeben. Weiße, haarige Kristalle wurden
ausgefällt. Dir Reaktionsflüssigkeit blieb über Nacht stehen. Dann wurden die Kristalle durch Saugfiltern
gesammelt.
Die so gewonnenen Kristalle wurden mit Aceton ausreichend gewaschen und dann unter reduziertem Druck
getrocknet. Ein Polymeres (A) ähnlich weißen Nadeln mit niedrigem Molekulargewicht wurde In einer Menge
von 144 g (85% Ausbeute) erhalten.
Auch in dem Fall, bei dem andere Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind (beispielsweise Äthanol,
Methanol, Äthylenglykolmonoathylcstcr, Acetonitril. Tetrahydrofuran, Dloxan, Dlmenthoxyäthan, Dläthylenglykoldlmethylester, Dlmethylsull'oxld, Dimethylformamid), anstelle von Aceton verwendet wurden, konnte das
Polymere (A) mit niedrigem Molekulargewicht In gleicher Welse gewonnen werden.
Außerdem kann das Polymere (A) mit niedrigem Molekulargewicht auch durch Verwendung von Lösungsmitteln gewonnen werden, die mit W.isscr nicht mischbar sind (beispielsweise Chloroform, Melhylcnchlorld,
Tetrachlorkohlenstoff, Benzol. Äther).
IO
In diesem Fall wurde das Polymere (Λ) mil niedrigem Molekulargewicht ausgefällt, wenn eine Lösung von 3-Trichlorgermylpropionsäurc gründlich mit Wasser geschüttelt wurde.
Kristalle dieses Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht /ersetzen sich nicht noch schmelzen sie bei
Temperaturen unterhalb 320" C.
Es wird festgestellt, daß sich das Polymere von der nach dem Verfahren entsprechend der japanischen Auslegeschrlft 2 964/71 hergestellten germanlumhaliigen organischen Verbindung unterscheidet, da das Infrarot-Absorptionsspektrum und das Röntgendlagramm der Pulver völlig unterschiedlich sind (vgl. Flg. 3 und 6, die
das Röntgendlagramm der Pulver und das Infrarot-Absorptionsspektrum des Polymeren (A) mit niedrigem
Molekulargewicht nach der vorliegenden Erfindung zeigen, mit FI g. 5 und 8, die das Pulver-Röntgendlagramm
und das Inirarot-AbsorpUonsspektrum der germanlumhaltlgen organischen Verbindung zeigen, die entsprechend
dem Verfahren der japanischen Auslegeschrift 2 964/7! hergestellt wurde). Außerdem war das Polymere (A) mit
niedrigem Molekulargewicht relativ leicht in Wasser löslich, und die Wasserlösllchkelt betrug ca. 1 g/100 ml
(25° C).
Eine Suspension von 40 g des Polymeren (A) in 400 ml Wasser ließ man bei Raumtemperatur setzen, bis alle
Nadeln sich In stark glänzende Prismen verwandelt hatten (dies dauerte 1 bis 3 Wochen). Nach dem Absaugen
wurden die Kristalle durch Filtern gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet.
So wurden 33 g des in weißen Prismen vorliegenden Polymeren (B) mit hohem Molekulargewicht gewonnen,
das in Wasser unlöslich war.
Dieses Polymere zersetzte sich nicht noch schmolz es bei Temperaturen unter 320° C, und sein Pulver-Rtintgendlagramm sowie ein Infrarot-Absorptionsspektrum unterschieden sich von denen des Polymeren (A) mit
niedrigem Molekulargewicht. 2:
Entsprechend unterschied sich die Struktur des Polymeren (B) von der des Polymeren (A) (vgl. Fig. 4 und 7,
die das Pulver-Röntgendlagramm und das Infrarot Absorptionsspektrum des Polymeren (B) mit hohem Molekulargewicht zeigen, mit Flg. 3 und 6, die das Pulver-Röntgendlagramm und das Infrarot-Absorptionsspektrum
des Polymeren (A) mit niedrigem Molekulargewicht zeigen).
I!erstellURg weiterer Ausgangsmalerfallen
b) Isolierung eines Germanlumchlorld-Phosphorsäurekomplcxes:
Wie bei der Herstellung von Ausgangsmaterlal unter a) dargestellt, wurde eine durch die Reaktion von M
Germaniumdioxid und Hypophosphorsilurc In konzentrierter ChlorwaserstolTsäure gewonnene Lösung unter
Schütteln In 3 I kaltes Wasser gegossen, wobei ein weißer, fester Gcrmanlumchlorld-Phosphorsäurekomplex
ausgefällt wurde.
Durch Saugflltern wurde der Feststoff gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann unter reduziertem Druck
getrocknet.
Es wird empfohlen, ein Waschen mit Wasser zu vermelden, da der Feststoff Farbe annimmt, wenn er mit
Wasser gewaschen wird.
Aus 1 Mol (104,6 g) Germaniumdioxid wurden 136 g des Komplexes gewonnen. Es wiro angenommen, daß
der Komplex aus Chlorgermanlum (Gc" oder Gclv) und Phosphorsäure besteht. Der Komplex Ist ein wlrskames
Reagens zur Synthese von germaniumhaltlgcn organischen Verbindungen.
c) Herstellung einer organischen Trlchlorgermyl-Verbindung
aus einem Germanlumchlorld-Phosphorsäurekomplex:
Der nach b) Isolierte Komplex wurde In einem Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol. Methanol, Dlchlorine- so
than, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, suspendiert. Die Suspension wurde unter Eiskühlung durch
Einblasen von trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Wenn Wasser verwendet wurde, wurde konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure angewandt. Der Komplex verschwand allmählich zu gleicher Zelt wie Chlorwasserstoff In
das System eingeblasen wurde, und - abhangig vom Lösungsmittel - entstand eine völlig transparente Lösung.
Die ungesättigte Verbindung der Formel(I) wurde dem System In äqulmolarer Menge beigegeben. Die
Mischung wurde eine Stunde lang erwärmt (40 bis 60' C). Nach einer Nachbehandlung wurde die entsprechende
organische Trichlorgermylverblndung der Formel (II) gewonnen.
Im Falle der ungesättigten Verbindung (1), zu der Chlorwasserstoff leicht zugegeben wurde, wurde die wie
vorstehend behandelte Lösung des Komplexes zur Verwendung vorgesehen, nachdem die Lösung während einer
Stunde auf 40 bis 60° C erhitzt und ein Überschuß an Chlorwasserstoff aus dem System entfernt wurde. So ω
wurden die entsprechenden organischen Trlehlorgcrmylverblndungcnül) gewonnen, wie In der nachstehenden
Tabelle gezeigt Ist.
d) Herstellung von organischen Trlchlorgcmiyl-Silurccslcr:
Aus einer Vielzahl von organischen Trlchlorgermylverblndungen, die nach a) und c) gewonnen wurden,
wurden die organischen Trlchlorgermylsäuren verestert.
Ester können dadurch gewonnen werden, daß verschiedene organische Trlchlorgermylsäuren In einem
Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, gelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann bei Temperaturen von 0
bis 60° C während 2 bis 3 Stunden umgesetzt werden. Beispielsweise wurde ÄthylO-Trlchlorgcrmylproplonat
durch die vorstehende Behandlung In einer Ausbeule von 90% erhalten (Sdp. 94°C/5 mm Hg).
Die In der Mittelspalte der Tabelle zum Abschnitt a) gezeigte organische Trlchlorgermylverblndung, die In der
Mittelspalte der Tabelle des Abschnitts c) gezeigte organische Trlchlorgermylverblndung und der nach Abschnitt
d) erhaltene organische Trlchlorgermylsäureester wurden entsprechend Beispielen I und 2 behandelt. Dadurch
wurde das entsprechende Polymere mil niedrigem Molekulargewicht und das Polymere mit hohem Molekulargewicht
gewonnen.
| 20 | Fall | Geschlecht | mannl. | Alter | Blutdruck nach | 21Tg. | Behandlung | 195 | nach | mich | nuch | nach | nach | endgültiges I | lcrz- |
| Nr. | mannl. | vor | 180 | 42Tg. | M Tg. | 84Tg. | 105 Tg. | 126Tg. | Körper- t | ,ewicht | |||||
| mannl. | 176 | gewicht (g) ι | g) | ||||||||||||
| Kontroll | mannl. | 210 | 188 | ||||||||||||
| 25 | gruppe | mann!. | 183 | 210 | |||||||||||
| 1 | männl. | mannl. | 6 Mon. | 182 | 190 | 206 | 215 | 213 | 205 | 208 | 334 ' | ,57 | |||
| 2 | mann!. | mannl. | 6 Mon. | 184 | 193 | 190 | 198 | 190 | 185 | 192 | 338 | 2,24 | |||
| 3 | männl. | Durchschnitt | 6 Mon. | 215 | 190 | 177 | 183 | 191 | 195 | 193 | 333 | ,82 | |||
| 4 | männl. | 6 Mon. | 183 | 188 | 190 | 189 | 190 | 196 | 354 | ,76 | |||||
| 30 | 5 | männl. | 6 Mon. | 195 | 207 | 216 | 215 | 218 | 212 | 362 | ,84 | ||||
| 6 | männl. | 6 Mon. | 193 | 200 | 192 | 191 | 192 | 200 | 198 | 350 | ,76 | ||||
| 7 | männl. | 6 Mon. | 195 | 184 | 196 | 190 | 193 | 201 | 368 | ,88 | |||||
| Durchscnltt | 190 | 192 | 198 | 197 | 198 | 200 | 348 | ,83 | |||||||
| 35 | behandelte | 200 | 195 | ||||||||||||
| Gruppe | 192 | 198 | |||||||||||||
| 8 | 6 Mon. | 194 | 190 | 172 | 138 | 131 | 142 | 167 | 371 | ,84 | |||||
| 9 | 6 Mon. | 195 | 198 | 166 | 182 | 126 | 161 | 153 | 356 | 1,68 | |||||
| 10 | 6 Mon. | 211 | 195 | 178 | 156 | 145 | 136 | 172 | 330 | ,39 | |||||
| 40 | 11 | 6 Mon. | 192 | Hierzu 10 | 189 | 188 | 148 | 176 | 157 | 331 | ,46 | ||||
| 12 | 6 Mon. | 206 | 194 | 164 | 146 | !61 | 146 | 289 | ,50 | ||||||
| 13 | 6 Mon. | 198 | 177 | 159 | 162 | 166 | 153 | 332 | ,51 | ||||||
| 14 | 6 Mon. | 182 | 167 | 170 | 168 | 160 | 328 | ,65 | |||||||
| 45 | 179 | 147 | 146 | 158 | 158 | 333 | ,57 | ||||||||
| Blatt Zeichnungen |
Claims (6)
- Patentansprüche:Z = Hydroxygruppe, Alkoxygruppc mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; η = ganze Zahl größer als 3).
- 2. Germanlumhaltige organische Polymere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A = Wasserstoff, eine Methylgruppe, -COOH oder Rest der Formelnoder I j] und
/ WO S NB = Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Z = Hydroxy-, Methoxy- oder Methylgruppe. - 3. Germanlumhaltige organische Polymere nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A = Wasserstoff, eine Methylgruppe oder -COOH, B = Wasserstoff oder eine Methylgruppc und Z = eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy- oder Mcthylgruppe.
- 4. Verfahren zur Herstellung der organischen, gcrmunlumhalllgcn Polymeren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Germaniumdioxid In Halogenwassersioffsäure suspendiert und In Gegenwart von Hypophosphorsäure oiier einem Salz davon untir Rückfluß bis zur Bildung einer Lösung erhitzt, diese nach dem Reaktlonsschcma I erhaltene LösungGeO2HX-» GeX2HGeX,H3PO2oder M2HPO2(M = Metall oder Ammoniumion und X = Halogen)H+ + GeX3 . . .HGeX3 H+ + GeXfA BX1GeCH-CHCOZ
(H)mit einer Verbindung der Formel (I) wie folgt umsetztA B+ CH = C-COZ-(D(A = Wasserstoff, Alkyl mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, - COOH, - COOR,-F~J oder SR = Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; B = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Z = Hydroxygruppe, Alkoxygruppc mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit I bis 3 Kohlenstoffatomen), die erhaltene Verbindung der Formel (II)29 07 828 (H) Λ Κ
ι ιI I
: X3GeCH- CH-COZ(A, U und 7. wie vorstehend definiert; X Halogen) in Aceton oder In einem anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmlllel lösl und dann in die erhaltene Lösung Wasser einschüttet und ggf. durch Absclzenlassen einer Suspension dieses Polymeren In geringer Menge Wasser, das Polymere in ein In Wasser schwach lösliches Polymeres mit hohem Molekulargewicht umwandelt. - 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (!) verwendet, bei der A = Wasserstorf, Methyl, -COOH,-FH)
SB = Wasserstoff oder Methyl und Z = Hydroxy-, Methoxy-, Äihoxy- oder Methylgruppe ist. - 6. Verwendung eines organisches germanlumhaltlgen Polymeren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von psychoneurologlschen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Herz- und Gefäßkrankheiten, Erkrankungen der Verdauungsorgane, Wautkrankhelten, Allergien, Nierenstörungen, Störungen der Leberfunktion, Geburts- und Kinderkrankheiten, Fibröse, Krebs oder Erkrankungen auf ophthaJmologlschem Gebiet.Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf germanlumhaltlge organische Polymere, die bedeutende therapeutische Wirkungen als Medikament haben.In vergangenen Jahren wurde den germanlumhalllgen organischen Verbindungen in bezug auf Ihre pharmakologisehen Wirkungen Beachtung geschenkt, die In der japanischen Patentveröffentlichung 2 964/74, der Japan!- sehen Offenlegungsschrift 61 431/73, den japanischen Auslegungsschriften 21 855/71 und 2 498/71 etc. beschrieben sind. Die In diesen Veröffentlichungen offenbarte germanlumhaltlge organische Verbindung ist eine Verbindung mit nledrlegem Molekulargewicht mit der Formel(GeCH2CH2COOH)2O,.Als Ergebnis von umfangreichen Untersuchungen der Synthese von anderen germanlumhaltlgen organischen Verbindungen als der Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht mit der Formel(GeCH2CH2CoOlI)2O2wurden, unter Beachtung der pharmakologlsehen Wirkungen der gcrmunlumhaltlgen organischen Verbindung, neue germanlumhaltlge organische Polymere und ein Verfahren zur Herstellung dieser Polymeren sowie deren Verwendbarkeit als Medikament gefunden.
Beansprucht sind germanlumhaltlge organische Polymere der FormelnΛ Β
(=GüCH —CH-COZ)O1. (III)ti I -'IloderOH A B(—O —Ge —CH-CH-COZ),, (IV)(A = Wasserstoff, Alkyl mil I bis 3 Kohlenstoffatomen, - COOII, - COOR; R = Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff- " atomen oder Rest der Formeln
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