DE2932606C2 - Östradiol-Antitumorderivate - Google Patents
Östradiol-AntitumorderivateInfo
- Publication number
- DE2932606C2 DE2932606C2 DE2932606A DE2932606A DE2932606C2 DE 2932606 C2 DE2932606 C2 DE 2932606C2 DE 2932606 A DE2932606 A DE 2932606A DE 2932606 A DE2932606 A DE 2932606A DE 2932606 C2 DE2932606 C2 DE 2932606C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- estratriene
- mixture
- tumor
- added
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 38
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 title description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 title description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 38
- -1 butyroyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 44
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- XMVHMKJVBOLGHR-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1C=C(F)C(=O)NC1=O XMVHMKJVBOLGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100274575 Caenorhabditis elegans clh-3 gene Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N Mono-Me ester-Pentanedioic acid Natural products COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N (S)-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KCZIUKYAJJEIQG-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=NC=N1 KCZIUKYAJJEIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHPSGLYHYNHMO-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.BrCC(Br)=O NEHPSGLYHYNHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFKQBYVCMWVMQ-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrimidin-1-yl acetate Chemical compound C(C)(=O)ON1CN=CC=C1 AXFKQBYVCMWVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000002682 D-glucuronoyl group Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- HLIXOCXUWGDBNP-ZDUSSCGKSA-N Methopterine Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 HLIXOCXUWGDBNP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FYPBRVWPNQPDQU-BNDYYXHWSA-N [(8S,9S,13S,14S)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OC1=CC=2CC[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3C2C=C1 FYPBRVWPNQPDQU-BNDYYXHWSA-N 0.000 description 1
- FEAXICNSDCHFLR-UHFFFAOYSA-N [F].N1C(=O)NC(=O)C=C1 Chemical compound [F].N1C(=O)NC(=O)C=C1 FEAXICNSDCHFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-UHFFFAOYSA-N aminopterin Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CCN(CC)CC WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008079 ovary sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001935 tetracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Steroidhormon-Antitumor-Derivate,
in denen ein Antitumormittel so modifiziert
ist, daß seine Antitumorwirksamkeit verbessert
und seine Toxizität verringert ist. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Antitumormittel an ein
Carbonsäurederivat des l,3,5(10)-östratrien-3,17-diols
(Östradiol) gebunden.
Bei den meisten verabreichten oder in Körperorgane und -gewebe überführten Medikamenten ist das
Verhältnis des Anteils des Medikaments, der das erkrankte Organ oder die erkrankten Zellen erreicht,
verglichen mit dem verabreichten Gesamtmedikament äußerst gering, während der Anteil des zersetzten oder
ausgeschiedenen Medikaments, welches die erkrankten Organe oder Zellen nicht erreicht, recht groß ist Die
meisten bekannten Antitumormittel zerstören Tumoroder Krebszellen, aber sie schädigen auch in hohem
Maße normale Zellen. Es ist daher schwierig, die bekannten Antitumormittel über längere Zeiträume zu
verabreichen und die Tumorzellen oder Krebszellen vollständig zu zerstören.
Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem Antitumormittel,
welches selektiv nur Tumor- oder Krebszellen angreift Es wurde daher intensiv nach Methoden
gesucht, um das physiologisch aktive Material selektiv an die Zielorgane oder -zellen zu binden. In diesem
Zusammenhang wurden auch ester?nig an verschiedene Steroidtypen gebundene Verbindungen mit Antitumorwirkung
untersucht
So sind aus der DE-OS 27 02 509 Ester von Gestagenen bekannt, die eine Antitumorwirksamkeit
aufweisen. Im Prinzip ähnlich aufgebaute Steroidhormon-Antitumor-Derivate
sind ferne»· auch aus J. Med. Chera 12, (1969) Seite 810 ff. bekannt, wo u. a. auch der
östradiol-30,170-chlorambucil-diester beschrieben
wird. Diese bekannten Steroidhormon-Antitumor-Derivate weisen zwar gegenüber den ungebundenen
Anlitumorniitteln eine Reihe von Vorteilen auf.
Trotzdem ist die Selektivität dieser bekannten Verbindungen und ihr Bindungsvermögen an die Tumor- oder
Krebszellen noch nicht befriedigend, so daß ein Bedarf nach weiter verbesserten, selektiveren und gut an die
Krebszellen und Tumorzellen bindenden Antitumormitteln besteht.
Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Steroidhormon-Antitumor-Derivate mit verbesserter
Antitumorwirksamkeit und verringerter Toxizitäl zu schaffen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch
Steroidhormon-Antitumor-Derivate gelöst, die durch die folgenden allgemeinen Formeln beschrieben werden:
St—O —C —R' —X
St—O- C — R'—X'—R'—C—O—St
in denen St eine Gruppe der Formel
CH3
CH3
bedeutet, in der R ein Acetyl-, Propionyl-, Butyroyl-
oder Benzoyl-Rest oder ein Wasserstoffatom ist, und in denen R' eine C| _rAlkylen-Gruppe bedeutet, und in
denen X eine der Gruppen gemäß den folgenden Formeln bedeutet.
O OH
.COCH2-R"
OH
NH
in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe
ist,
HO
NHCONCHj NO
oder
NHCONCH2Ch2CI
NO
in der R" ' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
oder
N ^-NH-CH2-CH2-O-
oder
einen p-IBis-(2-cWQrSthyl)aroino]-L-pbenylftlsninyl-Rest;
und in denen X' eine Gruppe der Formel
NH
C—O —
H3N
bedeutet.
Der verbesserten Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Steroidhormon-Antitumor-EXsrivate Hegt das Wirkungsprinzip
zugrunde, daß spezielle Steroidhormone selektiv an spezielle Zellen gebunden werden, und daß
das an das Steroidhormon gebundene Antitumormittel dann diese speziellen Zellen zerstört Bei der Verabreichung
eines Antitumorderivats der erfindungsgemäßen Art wird das Antitumormittel aufgrund der Selektivität
des Steroidhormonträgers selektiv den Zellen mit Rezeptoren für dieses Steroidhormon zugeführt, so daß
die Organe und Zellen im Körpergewebe, weiche das Steroidhormon selektiv binden, zerstört werden. Diese
Wirksamkeit der Kombination eines speziellen Steroidhormons
und eines physiologisch aktiven Materials, z. B. eines Antitumorniittels, ist für einen auf dem Gebiet der
Medizin bewanderten Durchschnittsfachmann ohne weiteres verständlich. Die für die bekannten Steroidhormone
empfänglichen Zellen sind hinreichend bekannt. Andererseits existiert eine Vielzahl klinischer und
pharmakologischer Daten, welche die Beziehungen zwischen den Antitumormitteln und den Tumor- oder
Krebszellen beleuchten.
Bei der Umsetzung des eben geschilderten Prinzips in die Praxis unter Schaffung neuer Antitumormittel hat es
sich jedoch als erschwerend herausgestellt, daß nicht alle prinzipiell geeignet erscheinenden Antitumormittel
in wirksamer Weise an alle beliebigen Steroidhormone gebunden werden können. Es zeigte sich, daß die
Spezifität, die Bindungsfestigkeit und die erhaltenen sonstigen Wirkungen wie auch die Toxizität nicht
einfach aufgrund der für das einzelne Steroidhormon und das einzelne Antitumormittel bekannten Daten
vorhersagbar waren, sondern daß in vielen Fällen aus ungeklärten Gründen auch die erwartete Wirkung
ausblieb oder sehr schwach war. Die Suche nach neuen, wirksameren Steroidhormon-Antitumor-Derivaten erwies
sich damit als schwierig, und die Zahl der Mißerfolge als beträchtlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich alle durch eine sehr hohe Selektivität und Bindungswirkung
an die Zielzellen auszeichnen, und die aufgrund ihrer hohen Selektivität sehr wenig toxisch sind, enthalten als
Steroid-Grundkörper 1,3,5(10)-Östratrien-3,17j3-diol
oder l,3,5(10)-Östratrien-3,17ft-diol (Östradiole). Dabei
liegt bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die OH-Gruppe in 3-Position entweder frei vor, oder sie ist
bevorzugt durch Acylierung verestert. Diese Acylierung der OH-Gruppe in 3-Postion läßt sich durch Umsetzung
des Stei'oids mit einem entsprechenden Säurehaiogenid leicht herbeiführen.
Bevor das Steroidhormon oder dessen auf die beschriebene Weise acyliertes Derivat an das Antitumormittel
gebunden wird, wird die OH-Gruppe in 17-Position mit einem Alkylcarbonsäurederivat mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen verestert, das am Ende der Alkylkette eine reaktive Gruppe trägt, über die eine
Bindung an das Antitumormittel möglich ist Als derartige reaktive Gruppen kommen beispielsweise
Halogenreste, Hydroxylreste oder Aminoreste in Frage.
Die verwendeten Carbonsäurederivate sollen dabei nicht toxisch sein.
Es ist auch möglich, Dicarbonsäuren einzusetzen, wobei in einem solchen Fall eine Verbindung erhalten
wird, bei der zwei Steroidteile durch die in Esterbindung gebundene Dicarbonsäure verbrückt sind. Geeignete
Reaktionspartner des Ausgangssteroids zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidhormon-Antitumorderivate
können Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln sein:
HaI(CH2JnCOOH
wobei π für 1 bis 4 und Hai für ein Halogenatom (Br, CI)
steht, z. B. Λ-Monochloressigsäure, «-Monobromessigsäure,
0-Monobrompropionsäure, Monobrombuttersäure; oder eine Verbindung der Formel
HaI(CH2JnCOHaI'
so wobei n*für 1 bis 4; Hai für ein Halogenatom (Br, Cl) und
Hai' ebenfalls für ein Halogenatom (Br, Cl) stehen, wie Λ-Monochloracctylchlorid und oc-Monobromacetylbromid;
oder eine Verbindung der folgenden Formeln
5<ϊ OH(CH2)„COOH oder HOOC(CH2)nCOOH
wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Glykoisäure oder ein Säurehaiogenid oder
Säureanhydrid derselben; oder eine Verbindung der Formel
H2N(CH2J11COOH
wie a-Aminoessigsäure und JJ-Aminopropionsäure;
oder Methylsuccinat oder Methylglutarat
Die reaktive Gruppe der mit dem Steroidhormon umgesetzten Verbindung reagiert mit einer geeigneten
reaktiven Gruppe des Antitumormittels. Die im jeweiligen Antitumormittel vorliegenden reaktiven
Gruppen bestimmen daher die Auswahl der zuerst
genannten reaktiven Gruppe.
Es ist ferner auch möglich, zuerst das Antitumormittel mit einer Verbindung umzusetzen, die in der Lage ist
und es auch nach der Umsetzung mit dem Antitumormittel bleibt, die OH-Gruppe in 17-Stellung des
Steroidhormons zu verestern.
Die erfindungsgemäßen Antitumormittel werden in hohem Maß zu den Tumor- oder Krebszellen
transportiert und dort gebunden. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die folgenden geeigneten
Amitumormittel verwendet:
Zu den Alkylierungsmitteln zählende Verbindungen vom Stickstofflosttyp
(p-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalanin),
vom Äthylenimintyp
(2,4,6-Triäthylenimino-s-triazin) sowie
vom Nitrosoharnstofftyp
(2(N'-Methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-
(p-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalanin),
vom Äthylenimintyp
(2,4,6-Triäthylenimino-s-triazin) sowie
vom Nitrosoharnstofftyp
(2(N'-Methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-
15
Methal-2-[N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido]-
2-desoxy-D-glucopyranosid);
zu den Antimetaboliten zählende Verbindungen
(4-Amino-N'°-methylpteroyl-glutaminsäure
und
zu den Antimetaboliten zählende Verbindungen
(4-Amino-N'°-methylpteroyl-glutaminsäure
und
5-Fluoruracil)
sowie die Verbindung
3-Glykolyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-
sowie die Verbindung
3-Glykolyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-
trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -
naphthacenyl-3'-amino-2',3',6'-
tridesoxy-A-L-lyxo-hexapyranosid.
20
25
30
45
Die einleitende Veresterung der OH-Gruppe am D-Ring des Steroidhormons (17-OH-Gruppe) erfolgt in
Abwesenheit oder Anwesenheit eines Katalysators in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, ChIoroform,
Tetrahydrofuran. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Pyridin oder Aceton. Die
Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von -50° bis 200cC. vorzugsweise im Bereich von —20 bis
100" C. Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich im Bereich
von 0,5 bis 48 Stunden und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 24 Stunden.
Als Katalysatoren kommen Säuren in Frage, wie p-Toluolsulfonsäure, und Amine, wie Pyridin und
Triethylamin.
Das Antitumormittel reagiert mit dem Reaktionsprodukt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators
in einem Lösungsmittel, wie DMSO, DMF, Äther, Pyridin, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff. Chloroform,
Tetrahydrofuran (THF). Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von -20° bis 100° C und
vorzugsweise im Bereich von —10 bis 80° C. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 2 bis 100 Stunden.
Nach der Reinigung des Reaktionsproduktes erhält man das angestrebte Steroidhormon-Antitumor-Derivat Als
Katalysator kann man Triethylamin, BF3 oder Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure einsetzen.
Das gleiche Steroidhormon-Antitumor-Derivat kann man ferner dadurch herstellen, daß man zuerst das
Antitumormittel mit der als Brücke dienenden Verbindung umsetzt, und nachfolgend das erhaltene Reaktionsprodukt
mit der OH-Gruppe am D-Ring des Steroidhormons unter Veresterung.
Die Struktur der gebildeten Steroidhormon-Antitumor-Derivate
wurde durch das IR-Spektrum, das ω Massenspektrum, die Elementaranalyse, die Schmelzpunkte
und ähnliche Daten bestätigt
Ferner wurden Tests hinsichtlich der akuten Toxizität der Bindefunktion in bezug auf Tumor- oder Krebszellen
und der Antitumorwirkung durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Steroidhormon-Antitumor-Derivate
haben eine äußerst geringe Toxizität, eine ausgezeichnete Bindefunktion in bezug auf Tumor- oder
Krebszellen und eine ausgezeichnete Antitumorwirksamkeit. Insbesondere haben die erfindungsgemäßen
Steroidhormon-Antitumor-Derivate eine bemerkenswert geringere Toxizität im Vergleich zu bekannten
Antitumormitteln. Die Gründe für diesen Effekt sind nicht geklärt, und sie werden derzeit untersucht. Es wird
angenommen, daß diesem Effekt ein unbekanter Mechanismus zugrui de liegt, neben dem bekannten
Rezeptormodell.
Bei einem Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung
mit Verbindungen des Standes der Technik, wie sie beispielsweise durch die Verbindung
Pregn-4-en-3,20-dioxo-17-
[4-|4-fbis(2-chloräthyl)-
amino]phenyl)butyryloxy]aceiat
(DE-OS 27 02 509)
oder die Verbindung
oder die Verbindung
1,3,5(10)-Östratrien-3,170-
bis[2-|4-[bis(2-chlor-
äthyl)amino]phenyl(acetat]
(J.Chem.Med. 12(1969)810)
repräsentiert werden, wurde festgestellt, daß die Bindungsfunktion der erfindungsgemäßen Verbindungen
die der bekannten Verbindungen um einen Faktor in der Größenordnung von 10 übertrifft. Auch
hinsichtlich der Antitumorwirkung ergeben sich deutliche Verbesserungen.
Je nach Art des gewählten Antitumormittels können verschiedene Antitumoreffekte der erfindungsgemäßen
Steroidhormon-Antitumor-Derivate erwartet werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Mittel wirksam
gegen Uteruskrebs, Brustkrebs. Prostatakarzinome. Schilddrüsenkarzinome, Magenkrebs. Krebs des Rektums,
Kehlkopfkarzinom, Speiseröhrenkarzinom, Lungenkrebs, Hautkrebs, Leukosarkome, Pankreaskrebs,
maligne Lymphogranulomatose, Harnblasenkrebs, Ovarsarkome, Gehirntumore. Darmkrebs und Granuloma
malignum.
Wenn die erfindungsgemäßen Steroidhormon-Antitumorderivate als therapeutische Medikamente verwendet
werden sollen, so können medizinische Präparate nach den herkömmlichen Verfahren auf dem Gebiet
der Antitumormittel hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Steroidhormon-Antitumorderivate können zu
geeigneten Präparaten für Injektion, orale Verabreichung, intravaginale Verabreichung oder Auftrag
verarbeitet werden. Bei Herstellung von Präparaten in fester Form für orale Verabreichung (Tabletten, Pillen,
Granulat Pulver, Kapseln) kann man einen Binder zumischen oder ein Verdünnungsmittel, einen Füllstoff,
ein Gleitmittel, ein oberflächenaktives Mittel oder ein Sprengmittel. Bei Herstellung von Präparaten in
flüssiger Form für orale Verabreichung kann man wäßrige Suspensionen, ölige Suspensionen, Lösungen,
Sirup oder Schüttelmischungen herstellen. Bei Herstellung von Suppositorien kann man eine hydrophobe oder
hydrophile Grundlage verwenden und einen Stabilisator, ein Sprengmittel oder einen Farbstoff zusetzen. Bei
Herstellung von Injektionsflüssigkeiten kommen insbesondere wäßrige Lösungen in Frage, wobei man ein
Solubilisiermittel, einen Nährstoff, einen Stabilisator oder ein oberflächenaktives Mittel zusetzen kann. Zur
Verbesserung oder Aufrechterhaltung des medizinischen Effekts kann man eine Base, eine Säure oder ein
Salz einverleiben.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden hergestellt unter Einverleibung des Wirkstoffs in einer Menge von
0,001 bis 90 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 60
Gew.-%. Die erfindungsgemäßen Steroidhormon-Antitumorderivate können oral verabreicht werden oder
d'vih perkutane Adsorption, durch intramuskuläre
Injektion, intraperitoneale Injektion, intravenöse Injektion, intrarektale Injektion, lokale Verabreichung und
subkutane Injektion.
Die Dosis des erfindungsgemäßen Steroidhormon-Antitumorderivats
liegt im Bereich von etwa 0,01 bis mg/kg/Tag/(Person) im Falle der oralen Verabreichung
und im Bereich von etwa 0,001 bis 20 mg/kg/Tag/ (Person) im Falle von intravenöser Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Steroidhormon-Antitumorderivate
zeigen die folgenden Charakteristika:
(i/ wenn rvieu;>
in einem vjeweoe geunuei wira,
welches einen Rezeptor für das Steroidhormon aufweist, so kommt es zu einem selektiven Angriff
des Produkts an den Tumor- oder Krebszellen des Gewebes, und diese Tumor- oder Krebszellen
werden zerstört. Somit sind die Mittel schon in sehr geringen Mengen wirksam.
(2) Das Produkt hat im Vergleich zur Verabreichung bekannter Antitumormittel wesentlich geringere
Nebenwirkungen. Es kann daher während einer langen Zeitdauer verabreicht werden, so daß die
Tumorzellen oder Krebszellen vollständig zerstört werden.
(3) Das Steroidhormon, das als Trägerkomponente dient, hat eine wohldefinierte Struktur und seine
physiologische Wirksamkeit ist weitgehend bekannt. Somit kann man den Wirkstoff verabreichen,
ohne daß Anlaß zu Befürchtungen besteht.
(4) Die Struktur und Aktivität der Antitumorkomponente ist ebenfalls bekannt, so daß der Wirkstoff
auch verabreicht werden kann, ohne daß man von dieser Seite Befürchtungen hegen müßte.
(5) Man kann die Rezeptoren der Tumor- oder Krebszellen untersuchen. Daher kann man die
jeweils günstigsten Kombinationen von Steroid/ verbrückendes Derivat/Antitumormittel auswählen
und so gezielt therapieren.
(6) Die erfindungsgemäßen Steroidhormon-Antitumorderivate können in herkömmlicher Weise
verabreicht werden, und zwar insbesondere durch orale Verabreichung, Injektion oder Suppositorien.
(7) Die erfindungsgemäßen Produkte haben eine ausgezeichnete Wirksamkeit im Sinne einer Bekämpfung
von Krebs beim Menschen und stellen eine bedeutende medizinische Entwicklung dar.
Die erfindungsgemäßen Produkte eignen sich auch als Stabilisatoren für Hochpolymere, insbesondere für
Polyolefine.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert
(1 -1) Herstellung von
3-Hydroxy-13,5( 10)-östratrien-17ß-
monobromacetat
g i,3,5(10)-Östratrien-3,17£-dioi werden in 400 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) aufgelöst, worauf
man 8,8 g Pyridin zugibt Eine Lösung von 22,5 g Monobromacetylbromid in 74 g Tetrachlorkohlenstoff
wird tropfenweise zu der erhaltenen Lösung bei etwa -5 bis -70C gegeben. Das Gemisch wird über Nacht
stehengelassen. Nach der Umsetzung wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Lösungsmittel wird vom
Filtrat abdestilliert und der Rückstand wird in Äther aufgenommen und aus Äther umkristallisiert, wobei
man 13,5(10)-Östratf ien-3,170-bis-(monobromacetat)
erhält. 2 g des Produktes werden in 900 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird auf -5° C abgekühlt
Eine Lösung von 0,24 g K2CO3 in 20 ml Wasser wird
tropfenweise zur erhaltenen Lösung gegeben, worauf die Umsetzung während 30 min durchgeführt wird und
worauf 1000 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden und der dabei gebildete Niederschlag
abgetrennt und getrocknet wird. Die Elementaranalyse, die Schmelzpunktbestimmung und das IR-Spektrum
sind wie folgt:
Eiementaranaiyse
gefunden: C 61,0% H 6,5% Br 20,1%
berechnet: C61,07 H6.4I Br20,33
gefunden: C 61,0% H 6,5% Br 20,1%
berechnet: C61,07 H6.4I Br20,33
Fp. 182 bis 1830C.
IR-Spektrum: siehe Tabelle 2.
IR-Spektrum: siehe Tabelle 2.
(1-2) Herstellung von
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östra trien-17ß-
monobrompropionat
2,0 g l,3,5(lO)-östratrien-3,170-diol werden in 50 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und 2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
werden als Reaktionskatalysator hinzugegeben. Dann gibt man 2,2490 g Monobrompropionsäure
hinzu, und die Mischung wird etwa 16 h bei 800C am Rückfluß gehalten. Nach der
Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft, der Rückstand wird in
Wasser gegeben und drei- bis viermal mit Wasser (jeweils etwa 100 ml) gewaschen, um p-ToluolsuIfonsäure
zu entfernen. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum eines Exsikkators getrocknet, wobei man
2,42 g Rohprodukt (Ausbeute 80,90%) erhält, welches sodann durch Säulenchromatographie unter Verwendung
von Cyclohexan und Äthylacetat im Volumenverhältnis 50 :30 gereinigt wird. Die Elementaranalyse und
die Schmelzpunktsbestimmung liefern die folgenden Ergebnisse:
Elementaranalyse
gefunden: C 61,2%
berechnet: C 62,4
gefunden: C 61,2%
berechnet: C 62,4
Fp. 114 bis 117° C.
H 6,5%
H 6,64
H 6,64
Br 20,0%
Br 19,66
Br 19,66
(1-3) Herstellung von
3-Hydroxy-U^(10)-östratrien-17j3-
monochlorpropionat
2,0 g 1,3,5(10)-Östratrien-3,17j?-diol werden in 50 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, worauf man 2,0 g p-ToluoIsulfonsäure-monohydrat als Reaktionskatalysator
hinzugibt, gefolgt von 3 g MonocMorpropionsäure.
Danach wird die Mischung bei 1800C über Nacht
am Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum bei Zimmertemperatur
abgedampft, der Rückstand wird in Wasser gegeben und
dreimal mit Wasser (jeweils etwa 100 ml) gewaschen, um p-ToluolsuIfonsäure zu entfernen. Der Niederschlag
wird abfiltriert und im Vakuum eines Exsikkators getrocknet wobei man 2£ g Rohprodukt erhält Dieses
wird durch Umkristallisieren aus Äthyläther gereinigt,
wobei man Kristalle erhält. Die Elementaranalyse und die Schmelzpunktsbestimmung liefern die folgenden
Werte:
tlementaranalyse
gefunden: C 68,5% H 7,5% Cl 9,5%
berechnet: C 69,5 H 7,45 Cl 9,79
berechnet: C 69,5 H 7,45 Cl 9,79
Fp. 120bisl25°C.
(1-4) Herstellung von
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
monochloracetat
2,0g l,3,5(lO)-Östratnen-3,170-diol werden in 50ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, und 2.0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden als Reaktionskatalysator hinzugegeben. Dann gibt man 2,6 g Monochloressigsäure
hinzu, und die Mischung wird über Nacht bei 800C am Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung
Rückstand wird dreimal mit Wasser (jeweils etwa 100 ml) gewaschen, um p-Toluolsulfonsäure zu entfernen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum eines Exsikkators getrocknet, wobei man 2,5 g Rohprodukt
erhält. Dieses wird durch Umkristallisieren aus Äthyläther gereinigt, wobei man Kristalle erhält. Die
Elementaranalyse und die Schmelzpunktsbestimmung liefern die folgenden Werte:
Elementaranalyse
gefunden: C 68,0% H 7,0% Cl 10,0%
berechnet: C68.87 H 7,17 Cl 10,19
berechnet: C68.87 H 7,17 Cl 10,19
Fp. 187 bis 1900C.
In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei man die entsprechenden Ausgangsverbindungen
einsetzt:
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-1 7«-
monobromacetat;
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-17<x-
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-17<x-
monochloracetat;
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-17«-
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-17«-
(0-monobrom)-propionat;
3-Hydroxy-U,5(l O)-östratrien-170-
3-Hydroxy-U,5(l O)-östratrien-170-
(0-monochlor)-propionat;
3-Hydroxy-13.5( 10)-östratrien-170-
3-Hydroxy-13.5( 10)-östratrien-170-
(y-monobrom)-butyrat;
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
(y-monochlor)-butyrat;
3-Hydroxy-l,3,5(1 0)-östratrien-17x-
3-Hydroxy-l,3,5(1 0)-östratrien-17x-
(y-monochlor)-butyrat;
3- Hydroxy-1 J$( 10)-östratrien-170-
3- Hydroxy-1 J$( 10)-östratrien-170-
(o-monobrom)-valerat; und
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrten-17a-
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrten-17a-
(ö-monochlor)-välerat
(2-1) Herstellung von
3-Acetoxy-13,5( 10)-östratrien-170-
monobromacetat
10 g 170-Hydroxy-l,3,5(1O)-östratrien-3-acetat werden
in 400 ml wasserfreiem THF aufgelöst und dann mit 10 g Pyridin versetzt Eine Lösung von 15 g Monobromacetylbromid
in 75 g Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise zu der erhaltenen Lösung bei etwa —5 bis
—7° C gegeben. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen. Nach der Umsetzung wird der erhaltene
Niederschlag abfiltriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst und
aus Äther umkrisUilisiert, wobei man 14 g 3-Acetoxyl,3,5(lO)-östratrien-170-monobromacetat
erhält. Dieses Produkt wird umkristallisiert.
Die Elementaranalyse liefert die folgenden Ergebnisse:
Elementaranalyse
gefunden: C 61,0% H 6,19% Br 18,3% berechnet: C 60,7 H 6,20 Br 18,4.
Im IR-Spektrum werden keine Absorptionsbande bei
bis 3200 env 'beobachtet.
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt, wobei man die entsprechenden
Ausgangsverbindungen einsetzt:
3 Acetoxy-1.3.5( 10)-östratrien-1 70-monochloracetat;
1- Αρρίηνυ-Ι 1 1V 1 ΓΛ-rictriitripn-1 7/v-
- . j .,_.-v . _, . — . -
monochloracetat;
3-Acetoxy-1,3.5(10)-östratrien-l 7λ-
3-Acetoxy-1,3.5(10)-östratrien-l 7λ-
monobromacetat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-170-
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-170-
(0-monobrom)-propionai;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-1/0-
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-1/0-
(0-monochlor)-propionat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17/x-
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17/x-
(0-monobrom)-propionat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-170-
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-170-
(y-monobrom)-butyrat;
3-Acetoxy-1,3,5( 10)-Os tratrien-170-
3-Acetoxy-1,3,5( 10)-Os tratrien-170-
(y-monochlor)-butyrat;
3-Acetoxy-1,3,5( 10)-öst ratrien- 17a-
3-Acetoxy-1,3,5( 10)-öst ratrien- 17a-
(y-monobrom)-butyrat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-170-
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-170-
(o-monobrom)-valerat;
3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
(o-monochlor)-valerat;
3-Acetoxy-1,3,5(! O)-östratrien-17«-
3-Acetoxy-1,3,5(! O)-östratrien-17«-
(ό-monobrom)-valerat;
3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-170-
3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-170-
monobromacetat;
3-Propionyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17«-
3-Propionyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17«-
monochloracetat;
3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
monochloracetat;
3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östra trien-170-
3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östra trien-170-
(0-monobrom)-propionat;
3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
(0-monochlor)-propionat;
3- Propionyloxy-1,3,5( 10)-östra trien-170-
3- Propionyloxy-1,3,5( 10)-östra trien-170-
(y-monobrom)-butyrat;
3- Propionyloxy-13^( 10)-östratrien-170-(o-monobrom)-valerat
3- Propionyloxy-13^( 10)-östratrien-170-(o-monobrom)-valerat
(2-2) Herstellung von
3-Benzoyloxy-13^(10)-östratrien-170-
monobromacetat
10 g (3,67 mMol) 1,3,5(10)-Östratrien-3,170-diol werden
in 100 ml THF aufgelöst und 10 ml einer wäßrigen Lösung von 1,47 g NaOH werden zugegeben. Die
Mischung wird bei etwa 300C gerührt und wird dabei
transparent Dann wird das Reaktionsgemisch ein-
geengt und unter vermindertem Druck getrocknet Die Konsistenz variiert zwischen Sirupform und weißen
Kristallen. Zur Entfernung des Wassers werden die Kristalle in 100 ml Methanol aufgelöst und unter
veiv.iindertem Druck auf einem Wasserbad 3 h bei 8O0C
getrocknet. Das erhaltene 3-Natriumoxy-l,3,5(10)-östratrien-17/J-ol
wird in 100 ml THF aufgelöst und 50 ml einer Äiherlösung von 5,5 g (39,1 mMol) Benzoylchlorid
werden tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Umsetzung
wird das erhaltene Natriumchlorid abgetrennt, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das
nichtumgesetzte Benzoylchlorid wird mit 200 ml einer 0,1N NaOH-Lösung in Wasser zersetzt, worauf die
Mischung bei Zimmertemperatur gerührt wird. Nach
15 min werden die gebildeten, weißen Kristalle über ein G 3-Filter abfiltriert und mit destilliertem Wasser
gewaschen und getrocknet und danach umkristallisiert. Das Produkt wird dünnschichtchromatographisch an
Siükagel analysiert, wobei man ein Gemisch des Lösungsmittels aus Äthylacetat und Cyclohexan im
Volumenverhältnis 50 :30 verwendet. Man erhält einen
! lauptfleck bei einem Rf-Wert von 0,34.
nip Flemeniaranalyse. die Schmelzpunktbestimmung
und das !R-Spektrum zeigen, daß es sich um 17/3-Hyd oxy-1,3,5( 10)-östratrien-3-ben7.oat handelt.
Elementaranalyse
gefunden: C 79,1% H 7,6% berechnet: C 79,68 H 7,44
Fp. 190 bis 194° C (bekannter Fp. 191 bis 196°)
IR-Spektrum: siehe Tabelle 3.
IR-Spektrum: siehe Tabelle 3.
In 100 ml THF werden 7,0 g (18,6 mMol) dieses
Produkts und 2,0 g (25,3 mMol) Pyridin aufgelöst, und die Mischung wird auf etwa —5°C abgekühlt. Eine
Lösung von 15,5 g von 30% Monobromacetylbromid-Tetrachlorkohlenstoff in 50 ml THF wird allmählich
tropfenweise zu der erhaltenen Mischung gegeben. Danach wird die Mischung 2 h bei -5°C gerührt und
sodann in einem Eisbad während 1 h gerührt und sodann
16 h im Kühlschrank stehengelassen. Nach der Umsetzung wird der erhaltene, weiße Niederschlag über ein
G 4-Filter abgetrennt und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 30°C getrocknet, und 200 ml
Äthyläther werden hinzugegeben und die Mischung wird gerührt, wobei man 5,3 g weiße Kristalle erhält.
Diese werden in 50 ml Methanol aufgelöst (bei 30°C). Beim Abkühlen erhält man 5,0 g weiße Kristalle. Das «
Produkt wird dünnschichtchromatographisch an Silikagel analysiert, wobei man als Entwickler ein Lösungsmittelgemisch
aus Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:30 verwendet. Man erhält nur
einen Fleck mit einem Rr-Wert von 0,77. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 145 bis 146° C. Der Rf-Wert
(Durchflußrate) des Produktes ist verschieden von dem Rf-Wert (Durchflußrate) des Ausgangsmaterials, d. h.
des 17^-Hydroxy-134(10)-östratrien-3-benzoats (Rf-Wert
= 034). Im IR-Spektrum wird keine Absorptionsbande bei 3600 bis 3200 cm-1 gefunden. Dies zeigt, daß
es sich bei dem Produkt um 3-Benzoyloxy-13,5(10)-östratrien-170-monobromacetat
handelt
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt, wobei man von den entsprechenden
Ausgangsmaterialien ausgeht:
3-Benzoy!cxy-l,3,5(10)-östratrien-17Ä-
monobromacetat;
3-Benzoyloxy-1,3,5{ 10)-östratrien-17ß-
3-Benzoyloxy-1,3,5{ 10)-östratrien-17ß-
monochloracetat;
3- Benzoyloxy-1,3.5( 10)-östratrien-17ß-
3- Benzoyloxy-1,3.5( 10)-östratrien-17ß-
monochloracetat:
65 3- Benzoyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-1 Iß-
(/9-monobrom)-propionat;
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-
(/3-monochlor)-propionat;
3-Benzoyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-17/3-
3-Benzoyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-17/3-
(y-monobrom)-butyrat;
3- Benzoyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-17,3-
3- Benzoyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-17,3-
(y-monochlor)-butyrat;
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-
(<5-monobrom)-valerat; und
3-Benzoyloxy-1,3,5( 10)-östrati'ien-170-
3-Benzoyloxy-1,3,5( 10)-östrati'ien-170-
(d-monochlor)-valerat.
Herstellung von
3-Ace toxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ßhemisuccinat
14 g 17j3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-3-acetat, 15 g
Bernsteinsäureanhydrid und 140 ml wasserfreies Pyridin werden bei Zimmertemperatur vermischt und 17 h
gerührt und umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 1,5 1 Eis-Wasser gegossen und mit 3N HCl neutralisiert
und dann mit Wasser verdünnt. Die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Man erhält 16,5 g 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17j3-hemisuccinat.
Das IR-Spektrum des umkristallisierten Produktes zeigt keine Absorptionsbande bei 3600 bis 3200 cm-'. Die Elementaranalyse
liefert die folgenden Ergebnisse:
Elementaranalyse
gefunden: C 69,9% H 7,2%
berechnet: C 69,6 H 7,2.
gefunden: C 69,9% H 7,2%
berechnet: C 69,6 H 7,2.
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt, wobei man entsprechende Ausgangsmaterialien
einsetzt:
3-PropionyIoxy-l,3,5(10)-östratrien-17j9-
hemi-succinat;
3-Benzoyloxy-1,3,6( 10)-östratrien-1 /ß-
3-Benzoyloxy-1,3,6( 10)-östratrien-1 /ß-
hemi-succinat;und
3-Ace toxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-
3-Ace toxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-
hemi-maleat.
Herstellung von
3-Benzoyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ßmonohydroxyacetat
In 50 ml wasserfreiem THF werden 2 g 17jS-Hydroxy
l,3,5(10)-östratrien-3-benzoat aufgelöst und 0,80 g GIykolsäure
werden zugegeben sowie 1,8 g p-Toluolsulfonsäure.
Die Mischung wird 16 h auf einem Wasserbad bei 80° C am Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung wird
die Mischung abgekühlt und die nichtumgesetzte p-Toluolsulfonsäure und die Glykolsäure werden unter
Verwendung von 20 g eines schwach basischen Ionenaustauscherharzes (Amberlite A-21) abgetrennt, wobei
man eine blaßgelbe, transparente Lösung erhält THF wird unter vermindertem Druck abdestilliert wobei
man 2,0 g weiße, gelbe Kristalle erhält Diese werden aus einem gemischten Lösungsmittel von Äthanol und
Äthyläther im Volumenverhältnis 1 :1 umkristallisiert wobei man 1,5 g weiße Kristalle erhält Die Elementaranalyse
und das IR-Spektrum zeigen, daß es sich dabei um 3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17/?-monohydroxyacetat
handelt
ginge,
Elementaranalyse
gefunden: C 75,0% H 6,8%
berechnet; C 74,65 H 6,91
Das IR-Spektrum zeigt Absorptionsbanden bei 1730 -,
und 1230 cm"1, Hierd'irch wird bestätigt, daß der Ester
gebildet wurde.
Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt: ι η
3-Benzoyloxy-13,5(10)-östratrien-1 Ίγ-
(monohydroxyj-acetat;
3-Benzoyloxy-13,5(10)-östratrien-17ß-
(/?-monohydroxy)-propionat; ι ί
3-Benzoyloxy-13,5(10)-östratrien-17ß-
(y-monohydroxy)-butyrat;
3-Acetoxy-13,5( 10)-östratrien-17ß-
monohydroxyacetat;
3-Propionyloxy-13.5(lO)-östratnen-170- 2»
monohydroxyacetat
3-Hydroxy-13,5(lO)-östratrien-170-[niethyI- 'y
2-{N'-(2-chIoräthyl)-a-N'-n!trosoureido}-2-desoxy-«-D-glucuronoyIoxy]-acetat
In 50 ml DMSO werden 331 g 3-Hydroxy-13,5(10)-östratrien-17/?-monobromacetat aufgelöst worauf man «>
33 g Silber-methyl-N-benzyloxycarbonyl-a-D-glucosaminuronat zugibt und bei Zimmertemperatur während
3 Tagen im Dunkeln umsetzt Der Niederschlag von AgBr wird über ein G 4-FiIter zweimal abfiltriert und
dann mit Aceton gewaschen. Das Filtrai wird bei 700C r>
eingeengt wobei ein Sirup erhalten wird. Sodann gibt
man 100 ml destilliertes Wasser hinzu, um DMSO zu entfernen. Die Mischung wird auf 5° C abgekühlt und 1 h
stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und der Rückstand wird mit Wasser, sodann mit Petroläther w
und schließlich mit Äthyläther gewaschen. Das Produkt wird unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur
getrocknet, wobei man 531 g eines pulverigen Produkts erhält 5,0 g des Produktes werden in 15OmI THF
aufgelöst und die Lösung wird in einen 500-ml-Auiokla- -i >
ven gegeben und mit 5,0 g 10% Pd/Kohle versetzt Der
Autoklav wird mit Wasserstoffgas gespült und die Mischung wird gerührt wobei Wasserstoff während
64 h eingeleitet wird, derart daß der abgelesene Druck auf etwa 03 bar gehalten wird. '*>
Die Beendigung der Hydrierung wird festgestellt anhand der Beseitigung des Flecks des Ausgangsmaterials auf einer Silikagel-Dünnschichtplatte. Nach der
Umsetzung wird der Katalysator abgetrennt und mit einer geringen Menge THF gewaschen. Das Filtrat wird ·>
eingeengt und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad getrocknet, Petroläther wird zu dem
Produkt gegeben und die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt und getrocknet Zur Entfernung wasserlöslicher Verunreinigungen wird das Produkt in Wasser N)
dispergiert, und die zurückbleibenden, weißlich-gelben Kristalle werden abgetrennt und getrocknet. Man erhält
3,8 g des Produktes.
3,8 g des Produktes werden in einem Gemisch von 150 ml Acetonitril und 20 ml Wasser dispergiert Die *>
Dispersion wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 0,93 g 2-Chloräthylisocyanat versetzt und
schließlich 1 h bei Zimmertemperatur gerührt Nach der
Reaktion wird das Isocyanat eliminiert und man erhält
eine transparente Lösung. Das Reaktionsgemisch wird unter einem verminderten Druck bei 3O0C eingeengt
und 100 ml Wasser werden zu dem Rückstandsgemisch gegeben, worauf beim Rühren während 1 h weiße
Kristalle gebildet werden. Diese werden abfiltriert und getrocknet (Ausbeute 92,8%) und durch Chromatographie an Silikagel gereinigt wobei man als Entwickler ein
Gemisch von 45 ml Äthylacetat und 45 ml Cyclohexan sowie 10 ml Äthanol verwendet Man erhält ein Produkt
hoher Reinheit in einer Ausbeute von 40%.
In einem gemischten Lösungsmittel aus 3,2 ml Essigsäure und 6 ml Äthanol werden 200 mg des
Produktes aufgelöst NaNO2-(4 ml Wasser und 344 mg
NaNÜ2)-Lösung wird tropfenweise zu der erhaltenen Lösung bei 5° C unter Rühren gegeben, und die
Reaktion wird während 16 h durchgeführt Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 300C auf ein Volumen von 2 ml
eingeengt und dann gibt man 50 ml Wasser hinzu, wobei gelblich-rote Kristalle ausgeschieden werden. Diese
werden abfiltriert und getrocknet (Ausbeute 91%). Das Produkt wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt wobei man als Entwickler ein Gemisch von
Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:50 verwendet Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt bestätigen, daß es sich um
die angestrebte Verbindung handelt
gefunden: C 54,7% H 63% N 6,0%
berechnet: C 55,00 H 6,26 N 6,43
Fp. iOSbis 120°C(Zers.)
IR-Spektrum siehe Tabelle 4.
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialien eingesetzt werden:
3-Acetoxy-134( 10)-östratrien-17ß-
[methyl-2-{N'-(2-chIoräthyl)-
<x-D-glucuronoyioxy]-acetat;
3- Propiony 1-1 ßJ5{ t O)-Os tratrien-17ß-
[methyl-2-{N'-(2-chIoräthyl)-
a-d-gtucuronoyloxy)-acetat;
yyOJ/
tmethyl-2-|N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureidoj^-desoxy-Ä-D-glucuronoyloxy}-acetat;
3-Hydroxy-13,5(1O)-östratrien-170·
[methyl-2-|N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido|'2-desoxy-(x-D-glucuronoyloxy]-ae«tat.
3- Hydroxy 133( 10)-östratrien-170-
[2-|N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido)-
2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat
In 70 ml DMSO werden 3,465 g 3-Hydroxy-13,5(10)-östratrien-170-monobrornacetai aufgelöst und 4,634 g
Silber-benzyl-N'benzyloxycarbonyl-a-D-glucosaminuronat werden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch
wird 3 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln gerührt und umgesetzt Der Niederschlag von AgBr wird mit
einem G 4-Filter zweimal abfiltriert und mit Aceton
308109/294
gewaschen. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 10 ml
bei 70" C eingeengt, und 100 ml destilliertes Wasser
werden zur Entfernung von DMSO aus dem Filtrat zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird auf 5" C
abgekühlt und 1 h stehengelassen. Der Niederschlag ί wird abfiltriert, mit Wasser, Petroläther und dann mit
Äthyläther gewaschen und dann bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck getrocknet wobei man 6,1 g
eines pulverigen Produkts erhält
In 70 ml THF werden 33 g der erhaltenen Verbin- w
dung aufgelöst und 33 g 10% Pd/Kohle werden zugegeben. Wasserstoff gas wird mit einer Geschwindigkeit von 15 ml/min unter heftigem Rühren während 60 h
eingeleitet Nach der Umsetzung wird der Katalysator über ein G4-Filter filtriert und mit einer geringen π
Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur zur Trokkene eingedampft Der Rückstand wird mit Petroläther
vermischt und der Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet Zur Entfernung der wasserlöslichen Verun- -°
reinigungen wird das Produkt in Wasser dispergiert und der weißlich-gclbc Rückstand wird abgetrennt und
getrocknet wobei man 2,0 g der Verbindung erhält
In einem Gemisch von 3OmI Acetonitril und 2 ml
Wasser werden 0,8 g des Produktes bei 400C aufgelöst
und die Lösung wird auf 10 bis 20° C abgekühlt und mit
0,20 ml 2-Chloräthylisocyanai versetzt Dann wird die
Mischung 60 min gerührt und umgesetzt Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 400C bis zur Trockene eingedampft
Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser unter Rühren vermischt wobei man einen weißen Niederschlag erhält
Dieser wird abgetrennt und mit Äther, Äthylacetat und schließlich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet In 6 ml Äthanol werden 0,2 g des
erhaltenen Produkts aufgelöst und 3,2 ml Essigsäure werden zugegeben. Die Mischung wird bei 5° C
stehengelassen und dann mit einer wäßrigen Lösung von NaNOz (4 ml Wasser; 344 mg NaNOj) unter Rühren
versetzt worauf das Gemisch 18 h unter Rühren umgesetzt wird. Nach der Umsetzung wird das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser
vermischt wobei ein Niederschlag erhalten wird. Dieser wird abgetrennt und mit einer geringen Menge Wasser
gewaschen und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Das Produkt wird durch
Sitikagel-Chromatographie gereinigt, wobei als Entwickler ein Lösungsmittelgemisch aus Cyclohexan und
Essigsäure im Volumenverhältnis 50:50 verwendet wird. Es wird dabei mit einer Säule gearbeitet, welche
mit Silikagel mit einer Teilchengröße von 150 μηι und
weniger gefüllt ist Die Durchflußrate beträgt 0,172 cm/
min. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt bestätigen, daß es sich um die angestrebte Verbindung handelt
gefunden: C 53,9% H 53% N 63% Cl 53%
berechnet: C 5433 H 6.09 N 636 Cl 534
Fp. U0bis1l5°C(Zers.).
IR-Spektrum siehe Tabelle 5.
Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt:
3- Acetoxy ■ 1 J^, t O)-östratrien-170-[2-|N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido|-
2-desoxy-D-glucuronoloxy]-acetat;
50
oo
3'Propionyloxy-t33(lO)-östratrien-170-[2-{N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-d-glucuronoyIoxy}-acetat;
3-Benzoy|oxy-133(lO)-östratrien-t70-p-jN'Hß-chloräthyO-N'-'möOSoureido}-2-desoxy-D-gIucuronoyloxy]-acetat;
3-Acetoxy-133(lO)-östratrien-170-[2-{N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-propionat;
3-Acetoxy-l 33(10)-östratrien-l 70-[2-{N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-butyrat;
3-Acetoxy-133(lO)-östratrien-170-[2-{N'-(2-chloräthyl)-N'-mtrosoureido}-
2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-valerat
Herstellung von 3-Hydroxy-l33(1O)-östratrien-l 70-
[2-{N'-methyI-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyIoxy]-acetat
In 70 ml DMSO werden 13,465 g3-Hydroxy-133(10)-östratrien-170-monobromacetat aufgelöst und 4,634 g
Silber-benzyloxy-N-benzyloxycarbonyl-D-glucosaminuronat werden zu der Lösung gegeben und 3 Tage bei
Zimmertemperatur im Dunkeln umgesetzt Das ausgefällte AgBr wird über ein G 4-Filter zweimal abfiltriert
und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird bei 70" C
auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und mit 100 ml destilliertem Wasser versetzt um das DMSO vom
Filtrat zu entfernen. Die Lösung wird auf 5° C abgekühlt
und 1 h stehengelassen, wobei ein Niederschlag ausgefällt wird. Dieser wird abfiltriert und mit Wasser,
Petroläther und dann mit Äthyläther gewaschen und schließlich bei vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet wobei man 6,1 g eines pulverigen
Produkts erhält
In 70 ml THF werden 33 g des Produktes aufgelöst und 33 g 10% Pd/Kohle werden zugegeben. Wasserstoffgas wird in die Mischung eingeleitet und zwar in
einer Menge von 15 ml/min unter heftigem Rühren, und
dann wird während 60 h umgesetzt Nach der Umsetzung wird der Katalysator über ein G 4-Filter
abfiltriert und mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck
bei Zimmertemperatur zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird mit Petroläther vermischt, und der
Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet Zur Entfernung der in Wasser löslichen verunreinigungen
wird das Produkt in Wasser dispergiert, und das zurückbleibende, weißlich-gelbe Festprodukt wird abgetrennt und getrocknet Man erhält 2,0 g der
Verbindung.
In einem Gemisch von 30 ml Acetonitril und 2 ml Wasser werden 0,8 g des Produktes bei 4(TC aufgelöst
und die Lösung wird auf 10 bis 20* C abgekühlt und mit 0,16 ml Methylisocyanat versetzt Nach der Umsetzung
wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 40"C bis zur Trockene eingedampft Der Rückstand
wird mit 50 ml Wasser unter Rühren vermischt, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wird. Dieser wird
abgetrennt und mit Äther gewaschen und sodann mit Äthylacetat und schließlich mit Wasser und dann unter
vermindertem Druck getrocknet. Man erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 137° C
In 6 ml Äthanol werden 0,2 g des gebildeten Produkts
aufgelöst, und 3,2 ml Essigsäure werden zugegeben. Die
Mischung wird bei 5° C stehengelassen. Eine wäßrige
Lösung von NaNO2 (4 ml Wasser, 344 mg NaNOj) wird
unter Rühren zu der Mischung gegeben, und diese wird 18 h gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wird mit 50 ml Wasser vermischt, wobei ein
Niederschlag gebildet wird. Dieser wird durch Filtrieren
abgetrennt und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet Das Produkt wird durch
Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei als Entwickler ein Lösungsmittelgemisch aus Cyclohexan und
Essigsäure im Volumenverhältnis 50:50 verwendet wird. Die Säule wird mit dem Silikagel mit mehr als 100
Maschen/2^ cm gefüllt Die Entwicklung läuft mit einer
Geschwindigkeit von 0,172 cm/min ab. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt
bestätigen, daß es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
«sfunden; CST.3% H 63% N 63%
berechnet: C 563 H 6,1 N 7,1
Fp.lO9bis115°C
IR-Spektrum siehe Tabelle 6.
Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt:
3- Acetoxy- lßJS{ 10)-östratrien-170-[2-(N'-methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-gt'!Curonoyloxy]-acetat;
3-Propionyloxy-13,5( 1O)-östratrien-170-[2-(N'-methyl-N'-nttrosoureido)-2-desoxy-D-gIucuronoyloxyJ-aceiat;
3-Benzoyloxy-13,5(1O)-östratrien-1/0-
[2-(N'-methyl-N'-nitrosoüreido)-2-desoxy-D-gIucuronoyloxy]-acetat;
3-Acetoxy-13.5{ 10>östratrien-170-[2-{N'-methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-gIucuronoyloxy]-propionat;
3-Acetoxy 13,5(1 O)-östratrien- 170-[2-(N'-melhyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-butyrat;
3-Acetoxy· 13,5(10)-östratrien-170-[2-(N'-methyI-N'-nitrosoureido>2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-vaIerat.
(8-1) Herstellung von
3-Hydroxy-13,5(lO)-östratrien-170-
(5-fluOf'2,4-dioxü(-pyrimidin-1-yl)-acetat
In 5 ml destilliertem Wasser werden 100 mg 5-Fluor-2,4-dioxopyrimidin (5-Fu) dispergiert, worauf man eine
wäßrige KOH-Lösung (10 ml Wasser, 503 mg KOH)
langsam zugibt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 30 min gerührt, wobei eine transparente Lösung
erhalten wird, welche einen pH von 8 bis 9 aufweist. Dann gibt man eine wäßrige Lösung von 2,6% AgNO3
tropfenweise hinzu, und die Mischung wird 1 h im Dunkeln gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man das Silbersalz des 5·Fu (Ausbeute 93,4%).
In 10 ml DMSO werden 130 mg des Silbersalzes von 5-Fu und 215 mg 3-Hydroxy-13,5(1O)-östratrien-170-monobromacetat während 2 Tagen im Dunkeln
umgesetzt Der Niederschlag wird abfiltriert, und das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser versetzt, worauf der Niederschlag abgetrennt und mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Das Produkt wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt wobei ein Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50; 50
eingesetzt wird. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt zeigen, daß es sich um die
angestrebte Verbindung handelt (Ausbeute 89,4%).
gefunden: C 64,6% H6i% N 53%
berechnet: C 65,14 H 6,10 N 633
Fp282bis286°C(Zers.).
IR-Spektrum siehe Tabelle 7.
(8-2) Herstellung von
3-Benzoyloxy-13,5( 10)-östratrien-170-
(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat
5,0 g 3-Benzoyloxy-13,5( 10)-östratrien-170-monobromacctat werden in 50 mi DMF aufgelöst und die
Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,29 g 5-FIuor-2,4-dioxo-pyrimidin-l-yI (5-Fu) und 1,5 g Triethylamin in 50 ml DMF bei Zimmertemperatur
gegeben und 24 h bei Zimmertemperatur umgesetzt Nach der Reaktion wird das DMF unter vermindertem
Druck auf einem Wasserbad von 500C abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und die
Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt Man erhält ein weißlich-gelbes Produkt welches ausfällt Die
Kristalle werden abzentrifugiert und zweimal mit gleichen Mengen Wasser gewaschen, und die Kristalle
werden abzentrifugiert und unter vermindertem Druck getrocknet 100 ml Äthanol werden zugegeben, und die
in Äthanol lösliche Komponente wird abgetrennt und unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht
wobei man 4,5 g weiße Kristalle erhält Das Produkt wird diinnschichtchromatpgraphisch untersucht, wobei
man Silikagel verwendet und als tctwickler ein
Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:50. Man erhält einen
Hauptfleck mit einem Rf-Wert von 032. pie rohen Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthylacetat
und Cyclohexan umkristallisiert. Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie unter den gleichen
Bedingungen analysiert, wobei man einen einzigen Fleck bei einem Rf-Wert von 032 erhält Die
Elementaranalyse, der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum zeigen, daß es sich um die angestrebte Verbindung
handelt
gefunden: C 67,0% H 5,62% N 5,0%
berechnet: C 67,2 H 5,60 N 5,06
Fp. 205 bis 208° C.
IR-Spektrum siehe Tabelle 8.
(8-3) Herstellung von
3- Propionyloxy-13,5( 10)-östratrien-
170-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yt)-acelat
2,84 g 3-Propionyloxy-13)5(lQ)-östratrien-170-monobromacetat und 1,5 g des Silbersalzes von 5-Fu werden
in 50 ml DMSO dispergiert und 48 h bei Zimmertemperatur im Dunkeln umgesetzt. Nach der Umsetzung wird
das erhaltene Silbersalz mit einem G 4-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird auf einem Wasserbad bet 800C unter
vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der
2:9.32/
H 6,18%
H 6,22
H 6,22
N 5,65%
N 5,62
N 5,62
Rückstand wird mit 50 ml Aceton vermischt, und die
unlöslichen Bestandteile werden über ein G 4-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck
zur Trockene gebracht Der erhaltene, sirupöse Rückstand hat eine hohe Viskosität, Er wird mit 100 ml
destilliertem Wasser vermischt, und die Mischung wird 1 h gerührt, wobei weiße Kristalle erscheinen. Diese
werden über ein G 4-Filter abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen, um das DMSO zu entfernen.
Die gebildeten Kristalle werden unter vermindertem Druck in einem Exsikkator getrocknet Man erhält 3,0 g
des Rohprodukts. Die Kristalle werden in einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Volumenverhältnis
50 :50 aufgelöst, und das Produkt wird durch Säulenchromatograph'.e an Silikagel gereinigt Die
Elementaranalyse, der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum bestätigen, daß es sich um die angestrebte
Verbindung handelt.
Elementaranalyse
gefunden: C 66,0%
berechnet: C 65,00
gefunden: C 66,0%
berechnet: C 65,00
Fp. 190bis 198°C . :". ." ,
IR-Spektrum Tabelle 9.
(8-4) Herstellung von
3-Acetoxy-UJ(1O)-östratrien-170-';: ·: ■; ·; (5-fluor-2,4-dioxo-pyrimid!n-l-yi)-acetat: ;
3-Acetoxy-UJ(1O)-östratrien-170-';: ·: ■; ·; (5-fluor-2,4-dioxo-pyrimid!n-l-yi)-acetat: ;
2,8 g 3-Acetoxy-1.3.5(lO)-östratrien-170-mqnobrorn.-acetat
und 1,5 g des Silbersalzes von 5-Fu werden .in
50 ml DMSO aufgelöst und 3 Tage, im.. Dynkeln
umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird über ..ein
G 4-Filter filtriert, um AgBr abzutrennen! Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck auf einem ,Wasserbad bei 803C zur Trockene eingedampft Der Rückstand
wird mit 50 ml Aceton vermischt,, um die unlöslichen
Bestandteile abzutrennen. Das Filtrat wird ferner unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und
der Rückstand wird mit 100 ml destilliertem Wasser unter Rühren während 2 h vermischt wobei ein: weißer.40
Niederschlag erhalten wird. Dieser wird ,aus, einem
Gemisch von Äthylacetat und Äthyläther ;umkristall.isiert.
Das Umkristallisieren wird wiederholt, wobei man 2,4 g weiße Kristalle erhält Die Eiementaranalyseund
der Schmelzpunkt bestätigen, daß es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
. Elementaranalyse
gefunden: C 64,9%
berechnet: C 64,44
gefunden: C 64,9%
berechnet: C 64,44
H 5,90%
H 5,99
H 5,99
N 5,65%
N 5,78
N 5,78
Fp. 201 bis 204' C.
(8-5) Herstellung von
3- Acetoxy-1.3,5( 10)-östratrien-170-
(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin'1-yl)-acetat
In 3 ml DMF werden 100 mg 5-Fluor-2,4-dioxo-pyrimidin
(5-Fu) aufgelöst, und 85,6 mg Triäthyiamin werden zugegeben, und die Mischung wird 30 rhin bei
5"C gerührt. Eine Lösung von 302 mg 3-Hydroxyl,3,5(1O)-östratrien-170-monobromacetat
in 3 ml DMF wird tropfenweise zu dem erhaltenen Gemisch gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 55C gerührt und dann 22 h
bei Zimmertemperatur gerührt und umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das gebildete organische Salz
abfiltriert. und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 801C zur Trockene
gebracht. Die ausgeschiedenen, weißen, feinen Kristalle werden mit 20 ml dvjtilliertem Wasser vermischt, und
die. Mischung wird lh. bei Zimmertemperatur gerührt
und abgekühlt, und die gebildeten, weißen ,Kristalle
werden abfiltriert und unter vermindertem Druck in einem Exsikkator' getrocknet Man erhält 15C mg
Kristalle, welche aus e'mem Gemisch von Methylalkohol und Äther im Volumenyerhältnis l';t umkristailisiert
werden. Man erhält dabei 120 mg weiße Kristalle, Das Produkt wird dünnschichtchromatographisch an Silika ·
gel analysiert, wobei man ein Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis
50:50 einsetzt Man beobachtet nur einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,24, wobei man mit
Schwefelsäure oder mit Jod entwickelt Die Ergebnisse der Elementaranalyse und der Schmelzpunktsbestimmungen
bestätigen, daß es sich um die angestrebte Verbindung handelt
Elementaranalyse
gefunden: C 65,5% H 6,2% N6^%
berechnet: C 65,14 H 6,10 N 6,33
berechnet: C 65,14 H 6,10 N 6,33
Fp. 282rt»is 286°C(Zers.).
Das erhaltene 3-Hydroxy-t,i,5(10)-östratrien-17|8-(2,4-dioxo-5-fluorpyrimidih-T-yl)-acetüt
(350 mg) wird in 2 ml wasserfreiem Pyridin aufgelöst, und 2 ml Essigsäureanhydrid
werden zugegeben. Die Mischung wird 16 h in. einem Kühlschrank stehengelassen und umgesetzt.
Nach der Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 3O0C zur Trockene
gebracht. Der Rückstand.wird mit destilliertem Wasser verrnischt,, und..die Mischung wird lh gerührt, wobei
; weiße Kristalle: ausgefällt werden. Diese werden mit
einem. G 4-Filter abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck in einem
Exsikkator getrocknet Man erhält 330 mg weiße Kristalle, welche aus einem Gemisch von Äthylacetat
und Athyläther umkristallisiert werden. Das Produkt wird'dünnschichtchromatographisch an Silikagel analysiert,
wobei man als Entwickler. ein Gemisch von .. Allylacetat und Cyclohexan im Volumenverhähnis
.50 :50 verwendet. Man erhält nur einen einzigen Fleck
mit einem Rf-Wert von 0,38. Die Elementaranalyse, der
Schmelzpunkt und das IR-Spektrum bestätigen, daß es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elemöntaranalyse
gefunden: C 64,10% H 5,92% N 5,49%
' 'berechnet: C 64,44 H 5,99 N 5,78
' 'berechnet: C 64,44 H 5,99 N 5,78
Fp. 200 bis 204° C.
IR.Spektrum Tabelle 10.
IR.Spektrum Tabelle 10.
(8-6) Herstellung von
3-PropionyloXy-l,3,5(10)-östratrien-
17j9-(5-fluor-2,4-dioxopyrimidin-1 -yl)-acetat
In, 2,5 ml wasserfreiem Pyridin werden 350 mg i- Hydrox-y-1,33( 1O)-östratrien-l 7ß-(5-l Iuor:2,4-dioxopyrimidin-l-yl)-acetat
aufgelöst. Dann werden 3 ml Propionsäureanhydrid zugegeben, und das Gemisch wird 2 Tage im Kühlschrank stehengelassen und
umgesetzt. Nach der Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Hruck auf einem Wasserbad bei 30° C zur
Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit destilliertem Wasser vermischt, und die Mischung Wird 2 h
gerührt, wobei weiße Kristalle erhalten werden. Diese werden über ein G 4-Filter abgetrennt, und das Produkt
wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat und Äthyläther umkristallisiert. Man erhält 2.9 g
Kristalle.
Die folgenden Verbindungen können nach diesem
Verfahren ebenfalls erhalten werden, wobei man jedoch die entsprechenden Ausgangsverbindungen einsetzt:
3- Acetoxy-1,3,5(1 O^östratrien-17ß-
(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat;
3-Propionyloxy-13,5( 10>östratrien-170-
3-Propionyloxy-13,5( 10>östratrien-170-
(S-fluor^^'dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat;
3- Benzoyloxy-13,5( 10)-östratrien-170-
3- Benzoyloxy-13,5( 10)-östratrien-170-
(5-fiuor-2,4-dioxo-pyrimidin-l-yl)-acetat;
3-Acetoxy-13,5( 10)-östratrien-17ß-
3-Acetoxy-13,5( 10)-östratrien-17ß-
(5-fIuor-2,4-dioxo-
pyrimidin-1 -y!)-propionat:
3-Acetoxy-1,3,5( I O)-östratrien-170-
3-Acetoxy-1,3,5( I O)-östratrien-170-
(5-fluor-2,4-dioxo-
pyrimidin-1 ■ yl)-butyrat;
3-Acetoxy-13,5( 10)-östratrien-170-
3-Acetoxy-13,5( 10)-östratrien-170-
(5-fluor-2,4-dioxo-
pyrimidin-1 -yl)-valerat.
Herstellung von
Bis-[3-hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
Bis-[3-hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-170-
oxycarbonylmethyl]-4-amino-N'°-methyIpteroylglutamat
In 5 ml DMSO werden 200 mg Silber-4-amino-1010-methylpteroylglutamat
aufgelöst. Dann werden 235 mg
3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-170-monobromacetat
zugegeben, und die Mischung wird 2 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln gerührt. Nach der
Umsetzung wird der Niederschlag von AgBr über ein G 4-Filter abfiltriert, und das Filtrat wird unter
vermindertem Druck bei 800C eingeengt, worauf das ölige Produkt mit destilliertem Wasser vermischt wird
und ein gelber Niederschlag gebildet wird. Die Mischung wird I h gerührt, wobei DMSO in der
Wasserphase gewonnen wird. Der Niederschlag wird über ein G 4-Filter abfiltriert und mit destilliertem
Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck in einem Exsikkator getrocknet. Man erhält 258.5 mg des
Rohprodukts (theoretische Menge: 322,2 mg; Ausbeute an Rohprodukt: 80,23%).
In 25 ml THF werden 200 mg des Rohprodukts aufgelöst, und dann gibt man 10 ml destilliertes Wasser
hinzu, gefolgt von 1,2 g Ionenaustauscherharz (Diaion WA-20: lonenaustauscherkapazität 25 mÄq/ml: d
0,60 g/cm3) (5Ox 10-* Mol), worauf man die Mischung
etwa 1 h bei Zimmertemperatur rührt. Der pH-Wert der Lösung ändert sich von 6 bis 7 nach 7 bis 8. Das
Ionenaustauscherharz wird über ein G 4-Filter abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck
auf einem Wasserbad eingeengt, um THF zu entfernen. Der Rückstand wird durch Gefriertrocknen (Lyophilisierung)
getrocknet, wobei man 200 mg eines gelben, pulverigen Produkts erhält Das IR-Spektrum, die
Elementaranalyse, die Ninhydrinreaktion und der Schmelzpunkt bestätigen, daß es sich um die angestrebte
Verbindung handelt
Elementaranalyse
gefunden: C 66,2% H 6,5% N 9,8%
berechnet: C 66,75 H 6,49 N 1038
berechnet: C 66,75 H 6,49 N 1038
Fp. 183 bis 194° C
IR-Spektrum Tabelle 11.
IR-Spektrum Tabelle 11.
Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man die entsprechenden
AusgangsmateriaJien einsetzt:
Bis-[3-nydroxy-13,5( 10)-östratrien-170-oxocarbonyImethyl]-
4-aminopteroylglutamat;
Bis-[3-Acetoxy· 13,5( 10)-östratrien-170-oxocarbonylmethyl]-4-amino-Nl0-methylpteroylglutamat.
Bis-[3-Acetoxy· 13,5( 10)-östratrien-170-oxocarbonylmethyl]-4-amino-Nl0-methylpteroylglutamat.
Herstellung von
3-GIy koloyl-1,23,4,6,1 l-hexahydro-3,5.12-
trihvdroxy-IO-methoxy-e.ii-dioxo-l-napnthacenyl-
3'-(3-hydroxy-133( 10)-östratrien-170-
oxycarbonylmethyl)-amino-2,3',6'-tridesoxV'X-L-lyxo-hexapyranosid
In 5 ml DMF werden 100 mg 3-Glykolyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-S.S.^-trihydroxy-lO-methoxy-ej
1-dioxo-lnaphthacenyl-3'-amino-2',3'.6'-tridesoxy-«-L-lyxo-he-
xapyranosid aufgelöst, und dann gibt man 600 mg Triäthylamin-DMF unter Eiskühlung zu der Lösung. Die
Mischung wird 15 min gerührt und dann mit 1 g 10% J-Hydroxy-i.3,5(iö)-östrairieii-'i7/J-iViönobrornacctai/
DMF-Lösung versetzt. Die Mischung wire1 ferner
30 min gerührt und dann mit 400 mg einer IO%igen Lösung von Triäthylamin und DMF versetzt und unter
Kühlung mit Eis 6 h weitergerührt und dann noch während 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das
Reaktionssystem nimmt eine dunkelrote Färbung an und enthält einen weißen Niederschlag. Dieser wird
über ein G 4-Filter abfiltriert und mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 200 ml Wasser
vermischt, und der pH wird mit konz. Salzsäure auf 1 bis 2 eingestellt. Die Mischung wird 1 h gerührt, wobei die
Äthylacetatphase als hellrote, transparente Lösung erscheint. Die wäßrige Phase erscheint als blaßrote,
transparente Lösung.
Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit 200 ml Äthylacetat vermischt,
um die Extraktion zu wiederholen. Dieser Vorgang wird nochmals wiederholt. Die Äthylacetatphasen (600 ml)
werden vereinigt und mit 200 ml destilliertem Wasser
dreimal gewaschen. Die Äthylacetatphase wird sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck auf einem Wasserbad zur Trockene eingedampft Die erhaltenen Rohkristalle
werden in 10 ml eines Gemisches aus Äthylacetat, Cyclohexan und Äthanol im Volumenverhältnis
40 :40 :20 aufgelöst. Das Produkt wird durch Zentrifugalchromatographie
(Silikagel) vom Typ CLC-3 gereinigt, wobei man das erwähnte Gemisch-Lösungsmittel
verwendet Man erhält 23,1 mg des gereinigten Produkts. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum, das
UV-Spektrum und der Schmelzpunkt bestätigen, daß es sich um die angestrebte Verbindung handelt
Elementaranalyse
gefunden: C 65,1% H 6,0% N 1,7%
Elementaranalyse
gefunden: C 65,1% H 6,0% N 1,7%
berechnet: C 6530 H 6,19 N 1,64
Fp. 117 bis 120° C.
IR-Spektrum Tabelle 12.
Fp. 117 bis 120° C.
IR-Spektrum Tabelle 12.
Herstellung von
3-GIykoloyl-1,23,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-
trihydroxy-lO-methoxy-e.ll-dioxo-l-naphthacenyl-3'-(3-benzoyloxy-13,5(
10)-östratrien-170-
oxycarbonylmethyl)-amino-2'3',6'-tridesoxy-«-L-lyxo-hexapyranosid
In 5 ml DMF werden 100 mg 3-GIykoloyl-lÄ3,4,6,l 1-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11
-dioxo-1 -
naphthacenylO'-amino^'^'.ö'-tridesoxy-Ä-L-lyxo-he'
xapyranosid aufgelöst, und 600 mg einer 10%igen Lösung von Triethylamin in DMF werden zugetropft
Die Mischung wird 15 min bei Zimmertemperatur gerührt, und 200 mg einer 10%igen Lösung von
Triethylamin in DMF werden zugegeben, und dann wird die Mischung 20 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Während der Reaktion wird ein weißer Niederschlag geb:ldet. Nach der Umsetzung gibt man 300 ml
destilliertes Wasser und 400 ml Äthylacetat hinzu, und der pH der Mischung mit konz. Schwefelsäure wird auf
3 eingestellt. Die Mischung wird geführt, und die Äthylacetatphase wird abgetrennt.
Die wäßrige Phase wird mit 400 ml Äthylacetat vermischt, um das Produkt weiter zu extrahieren. Dieser
Vorgang wird nochmals wiederholt; die Diäthylacetatphasen werden vereinigt (1200 ml) und zweimal mit
destilliertem Wasser gewaschen. Die Lösung zeigt einen pH von 6,5 bis 7. Die Äthylacetatphase wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann zur Trockene eingedampft, und zwar auf einem Wasserbad
von 4O0C. Man erhält 108,7 mg dunkelrote Kristalle. Die
Kristalle werden in 20 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und Cyclohexan und Äthylalkohol im
Volumenverhältnis 45:45:20 aufgelöst und durch
Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 45,1 mg des Produktes. Die Dünnschichtchromatographie
an Silikagel mit dem gleichen Lösungsmittel liefert nur einen einzigen Fleck bei Rr: 0,4. Die Elementaranalyse,
der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum liefern die folgenden Werte:
Elv.Tientaranalyse
gefunden: C 67.9% H 6,0% N 1,5% berechnet: C 67,5 H 5,9 N 1,5
Fp. 130 bis 14O0C.
IR-Spektrum Tabelle 13.
IR-Spektrum Tabelle 13.
Beispiel 12 Herstellung von
trihydro>:y-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3'-(3-acetoxy-13,5(
10)-östratrien-17ß-
oxy-carbonylmethyl)-amino-2',3',6'-tridesoxy-«-L-lyxo-hexapyranosid
10
30
35
In 5 ml DMF werden 100 mg 3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,10-dioxo-1
naphthacenyi-3'-amino-2',3',6'-tridesoxy-«-L-lyxo-hexapyranosid aufgelöst, und dann werden 600 mg einer
lö%igen Lösung von Triethylamin in DMF zu der Lösung getropft. Die Mischung wird 15 min bei
Zimmertemperatur gerührt und dann mit 200 mg einer 50%igen 3-Acetoxy-13,5(10)-östratrien-17/?-monobromacetatlösung
in DMF versetzt Die Mischung wird weitere 15 min gerührt dann werden 200 mg einer
10%igen Lösung von Triethylamin in DMF zugegeben,
und die Mischung wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt Nach der Umsetzung gibt man 300 ml
destilliertes Wasser und 400 ml Äthylacetat hinzu. Der pH wird mit konz. Salzsäure auf etwa 3 eingestellt und
die Mischung wird gerührt Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird noch zweimal
mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Äthylacetatphasen (120OmI) werden zweimal mit je
300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft (bei 40"C). Man erhält
120 mg dunkelrote Kristalle. Diese werden durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei
men ein Gemisch aus Äthylacetat, Cydohexan und Äthylalkohol im Volumenverhällnis 45:45 :20 verwendet Die Ausbeute beträgt 55 mg. Die Elementaranalyse
und das IR-Speklrum liefern die folgenden Werte:
Elementaranalyse
gefunden: C 64,0% H 6,0% N 1,6%
berechnet: C 65,6 H 6,1 N 1,6
Beispiel 13
Herstellung von
Herstellung von
20
40
45 trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3'-(3-propionyloxy-1,3,5(
10)-östratrien-17ß-
oxycarbonylmethyl)-amino-2',3',6'-tridesoxy-<x-L-lyxo-hexapyranosid
In 5 ml DMF werden 100 mg 3-Glykoloyl-1,2,3,4,6,11·
hexahydro-3,5,12-trihydroxy- 10-methoxy-6,l I -dioxo-1-naphthacenyl-3'-amino-2',3',6'-tridesoxy-«-L-lyxo-hexapyranosid
aufgelöst, und 600 mg einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in DMF werden tropfenweise
zugegeben. Die Mischung wird 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und sodann mit 220 mg einer 50%igen
Lösung von 3-Propionyloxy-13,5(10)-östratrien-17/?- monobromacetat in DMF versetzt und die Mischung
wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt Nach der Umsetzung gibt man 300 ml destilliertes Wasser hinzu,
und der pH der Mischung wird dann auf etwa 3 eingestellt. Das Produkt wird dreimal mit 400 ml
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase (1200 ml) wird zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen,
sodann abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 40° C unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft Man erhält 130 mg dunkelrote Kristalle. Die rohen Kristalle werden durch Säulenchromatographie
an Silikagel gereinigt. Man verwendet ein Gemisch aus Äthylacetat Cyclohexan und Äthylalkohol
im Volumenverhältnis 45 :45 :20 und erhält 50 mg des
Produktes. Die Elementaranalyse und das IR-Spektrum liefern die folgenden Ergebnisse.
Elementaranalyse
gefunden: C 65,0% H 6,1% NU»
berechnet: C 65,9 H 63 N 1,5
berechnet: C 65,9 H 63 N 1,5
IR-Spektrum Tabelle 15.
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten, wobei man das entsprechende Ausgangsmaterial
einsetzt:
3-Glykoloyl-1,23,4.6,11 -hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11
-dioxo-1 naphthacenyl-3'-(3-butoxy-13,5(10)-östratrien-170-oxycarbonylmethyI)-amino-2'3'.6'-tridesoxy-«-L-lyxo-hexapyranosid.
Beispiel 14
Herstellung von
Herstellung von
yAA.yA
hydroxy-10-methoxy-6,l 1-dioxo-l-naphthacenyl-
3'-(3-acetoxy-13,5(10)-östratrien-170-
oxycarbonylmethyl)-amino-2'3',6'-tridesoxy-«-L-lyxo-hexapyranosid
In 2 g DMSO werden 50 mg (88,65 μΜοΙ) 3-Acetyl-1,23,4,6,11
-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-
6,11 -dioxo-1 •naphthaGenyl-3'-amino*2'3',6'-tridesoxy-fc-L-lyxo-hexapyranosid aufgelöst und 98,7 mg (99,67
μΜοΙ) einer 10,02%igen Lösung von Triäthylamin in DMF werden zugegeben. Das Gemisch wird 1 h unter
Kühlen mit Eis gerührt und sodann mit 400 mg (10132 μΜοΙ) einer 9,98%igen Lösung von östradiol- 170-monobromacetat in DMF versetzt Die Mischung wird
30 min gerührt, und 400 mg (396,05 μΜοΓ) einer
10,02%igen Lösuny von Triäthylamin in DMF werden in
vier Portionen unterteilt, und diese werden jeweils alle 10min zugegeben. Die Mischung wird lh unter
Kühlung mit Eis und sodann bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 1 h beginnt die Ausfällung. Die Mischung
wird 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das wasserunlösliche Material durch
ein G4-Filter abfiltriert, und 200 ml Wasser werden zum Filtrat gegeben. Der pH der Lösung wird mit 0,1 N
HCl auf 1 eingestellt. Das Produkt wird dreimal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird
zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die extrahierte
Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 54,1 mg eines dunkelroten
Festkörpers erhält.
Das Produkt wird in 4 ml eines Gemisches von Cyclohexan, Äthylacetat und Äthanol im Volumenverhältnis 45:45:10 aufgelöst. Das Produkt wird durch
Zentrifugalchromatographie vom CLC-3-Typ (Silikagel) gereinigt wobei man das obige Lösungsmittelgemisch verwendet. Man erhält 18,9 mg des gereinigten
Produktes. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt bestätigen, daß es sich um die
angestrebte Verbindung handelt.
gefunden: C 66,9% H 6,31% N 1,70%
berechnet: C 67,2 H 6,36 N 1,67
Fp. 145 bis 150° C.
IR-Spektrum Tabelle 16.
Die folgenden Verbindungen können nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, wobei man die
entsprechenden Ausgangsstoffe einsetzen muß:
3-Acetyl-1,23,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3'-[3-propionyloxy-133( 10)-östratrien-170-oxycarbonyImethyl]-amino-2',3',6'-tridesoxy-«- L-lyxo-hexapyranosid und
3-Acetyl-1,23,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3'-[3-benzoyloxy-133( 10)-östratrien-17j?-oxycarbonylmethyl]-amino-2'3',6'-tridesoxy-«-L-lyxo-hexapyranosid.
2,4-Bis-(äthylenimino)-6-(3-benzoyIoxy-133(10)-
östratrien-170-oxycarbonylmethyloxyäthyl)-
amino-s-triazin
In 5OmI THF werden 5 g 3-Benzoyloxy-133(10)-östratrien-170-monohydroxyacetat aufgelöst, und die
Mischung wird auf —5° C abgekühlt, und dann werden 10 ml einer Lösung von 133 mMol BF3 in Äthyläther
allmählich zugegeben. Eine Lösung von 136 g 2,4,6-Triäthylenimmo-s-triazin in 5 ml THF wird allmählich
zu der erhaltenen Lösung gegeben, und die Mischung wird 2 h bei -5°C gerührt und dann noch 4 h auf einem
Wasserbad bei 18° C. Nach der Reaktion gibt man eine
wäßrige 0,01 N NaOH-Lösung allmählich zu dem Reaktionsgemisch, i|.H das BF3 zu zersetzen und den pH
auf 8 bis 9 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wird
eingeengt und unter vermindertem Druck auf einem
Wasserbad getrocknet, wobei man einen gelben Festkörper erhält. Dieser wird wiederholt aus einem
Lösungsmittelgemisch aus 200 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser extrahiert. Diese Arbeitsweise wird
ίο wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird sodann eingeengt und unter vermindertem Druck auf einem
Wasserbad getrocknet, wobei das Äthylacetat entfernt wird. Man erhält 6,0 g rohe Kristalle. Das Produkt wird
zur Beseitigung des restlichen 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-
östratrien-1713-monohydroxyacetats durch Säulenchro
matographie (Silikagel) gereinigt, wobei man als Entwickler ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser
und n-Propanol im Volumenverhältnis 35 :65 verwendet. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und die
Molekulargewichtsbestimmung liefern die folgenden Ergebnisse: Molekulargewicht: 645 (Siedepunktserhöhung in Nitrobenzol); theoretischer Wert 637.
gefunden: C 65,9% H 6,0% N 14,0%
berechnet: C 67,71 H 6,58 N 13,17
IR-Spektrum: Die Absorptionsbande bei 3080cm-' wurde gefunden (C-H-Streckenschwingung des Aziridinylrings).
Im folgenden werden einige Mittel mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben.
Mittel 1
| Gew.-Teüe | |
| Wirkstoff | 50 |
| 40 Mannit | 35 |
| Sorbit | 25 |
| Carboxymethylcellulose | 5 |
| Magnesiumstearat | 5 |
| Talkum | 40 |
Die Komponenten werden vermischt und pulverisiert und zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm
gepreßt.
Mittel 2
| Gew.-Teile | |
| Wirkstoff | 100 |
| Lactose | 500 |
| Zucker-fettsäureester | 10 |
| 55 Stärke | 100 |
| Wasser | |
| (1 % Natriumcarboxy-methylcellulose) | 100 |
Die Komponenten werden geknetet und durch ein Pelletisiergerät extrudiert, wobei ein Granulat erhalten
wird. Dieses wird getrocknet und gesiebt Die Teilchen mit einer Größe von 10 bis 24 Maschen/2,5 cm werden
für orale Verabreichung verwendet
Mittel 3
Das Granulat des Mittels 2 wird in eine handelsübliche Kapsel gefüllt Man erhält eine 0,5-cm3-Kapsel.
Mittel 4
Wirksteif
nichtionisches
oberflächenaktives Mittel
physiologisches Natriumchlorid
nichtionisches
oberflächenaktives Mittel
physiologisches Natriumchlorid
Gew.-Teile
0,2
0,2
3,0
96,8
96,8
chenden Antitumorverbindung selbst. Di1J Toxizität von
Antitumorderivaten mit acylierter Östradiolgruppe
anstelle einer Hydroxylgruppe in 4-Position ist nochmals erniedrigt.
Tab.
Tab.
Tab.
Die Komponenten werden gemischt und erhitzt und sterilisiert, wobei man eine Injektionsflüssigkeit erhält. ι ο
Versuch 1
Akute Toxizität und Antitumoraktivität (in vivo)
(l)AkuteToxizität(LD5o)
(l)AkuteToxizität(LD5o)
Zur Messung des LD50-Wertes werden acht ICR-JCL-Mäuse
(weiblich, 5 Wochen alt) als jeweils eine Gruppe in einem transparenten Polykäfig gehalten, und der
jeweilige Wirkstoff wird in Olivenöl aufgelöst und durch intraperitoneale Injektion (i. p.), orale Verabreichung ja^
(p. o.) und subkutane Injektion (s. c.) in ein^r Dosis an die
Mäuse verabreicht, und dann wird der LDso-Wert nach
dem graphischen Litchfield-Wilcoxon-Verfahren nach 7 Tagen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 18
zusammengestellt.
(2) Bindefunktion an östrogenempfindlichen Zellen a"- "
Die Bindefunktion des Wirkstoffs an Tumorzellen wird nach einem Verfahren getestet, welches in
Biochemical Experiment tesi Hormone (I) (Nippon Seikagaku) (Tokyo Kagakudojin, Seite 217-252, 25. Tab.
April 1977) beschrieben wurde. Östradiol wird mit Tritium (3H) markiert und mit Uterus von Kaninchen
inkubiert, um eine Bindung herbeizuführen. Dann wird die Probe zum System gegeben, und die Menge des
freigesetzten 3H-Östradiols, welches durch das zugegebene
Östradiol ersetzt wurde, wird bestimmt. Man ^ab. ermittelt auf diese Weise die prozentuale Bindung des
3H-Östradiols (%) für die Fälle von 0,1OnM oder 10OnM Proben. Der kleinere Wert zeigt jeweils eine
höhere Bindungsfestigkeit an die östrogenempfindlichen Zellen.
(3) Antitumorwirkung(in vivo) Tab.
Menschliche Brustkrebszellen mit Steroidhormon-Rezeptor werden subkutan unter das Vorderbein von
Mäusen (BALB/C-nu/nu) (5 Wochen alt) implantiert, wobei jeweils ein solider Tumor gebildet wird. Danach
wird eine Dispersion oder Lösung des Wirkstoffs in 50 ja^ ^q
Olivenöl oral oder intraperitoneal verabreicht, und zwar an jederrl zweiten Tag lOmal oder an jedem Tag 20mal.
25 Tage nach der anfänglichen Verabreichung werden die Tumore entnommen. Die Wirksamkeit der Inhibierung
des Tumorwachstums wird gemessen und aus (A) dem jeweiligen durchschnittlichen Gewicht des entnom- Tab.
menen Tumors bei 10 Mäusen (Wirkstoff verabreicht) und (B) dem durchschnittlichen Gewicht des entnommenen
Tumors bei 10 Vergleichsmäusen errechnet.
Tumorinhibition (%) = (1 - -^-) · 100.
60 Tab.
Die Versuche (1), (2), (3) wurden für verschiedenste Wirkstoffe durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle
1 zusammengestellt
Bei der Prüfung der akuten Toxizität zeigt sich, daß die Toxizität des erfindungsgemäßen Antitumorderivats
wesentlich geringer ist als die Toxizität der entspre-
65
IR-Spektrum-Tabellen
IR-bande (cm"1)
3460, 2920, 1725, 1615, 1580,1494, 1395,
1297, 1286, 1245, 1225, 1182, 1148, 1130, 994, 960, 918, 872, 812, 782
IR-bande (cm"1)
3550, 1724, 1595, 1579, 1492, 1445, 1260, 1215, 1210, 1060, 698
IR-bande (cm"1)
3460, 3380, 2960, 2930, 2850, 1750, 1735, 1630, 1571, 1530, 1482, 1430, 1305, 1267,
1180, 1080, 965, 900, 870, 795, 760
IR-bande (cm"1)
3460, 3380, 2960, 2930, 2850, 1750, 1735, 1630, 1530, 1482, 1430, 1305, 1267, 1180,
1080, 1050, 1010, 965, 900, 870, 795, 760
IR-bande (cm"1)
3400, 2930, 1750, 1737, 1625, 1575, 1525, 1492, 1482, 1480, 1300, 1260, 1220, 1170,
1080, 1050, 970, 760
IR-bande (cm"1)
3320, 3060, 2920, 2860, 1745, 1725, 1690, 1670, 1610, 1580, 1500, 1445, 1420, 1380,
1284, 1245, 1210, 1134, 1000, 975, 919, 870, 817, 785, 690, 670
IR-bande (cm"1)
3400, 3180, 3060, 2910, 2860, 1748, 1728, 1700, 1685, 1660. 1595, 1578, 1487, 1446,
1415, 137";, 1338, 1259, 1240, 1205, 1168, 1142, 1054, 1018, 995, 969, 890, 786,
772. 709, 702
IR-bande (cm"1)
3400, 3201, 3060, 2920, 1742, 1720, 1695. 1608, 1587, 1489, 1465, 1431, 1410, 1378.
1340, 1240, 1205, 1170, 1145, 998, 893, 785
IR-bande (cm"1)
3400, 3200, 3060, 2920,
1608, 1587, 1489, 1465,
1340, 1240, 1205, 1170,
785
1608, 1587, 1489, 1465,
1340, 1240, 1205, 1170,
785
IR-bande (cm"1)
3350, 2920, 1735, 1600,
1200
1200
IR-bande (cm"1)
3400, 2940, 2910, 2840,
1440, 1410, 1280, 1255,
800
1440, 1410, 1280, 1255,
800
IR-bande (cm"1)
3420, 2940, 2915, 2860,
1578, 1490, 1440, 1410,
1208, 1100, 1080, 1060,
1578, 1490, 1440, 1410,
1208, 1100, 1080, 1060,
1742, 1720. 1695, 1430, 1410, 1378, 1145, 998, 893,
1505, 1440, 1280,
1720, 1610, 1575, 1200, 1075, 1010,
1730, 1720, 1615, 1375, 1280, 1260, 1018, 795, 705
Tab, Η IR-bande (cm"1)
3400, 2940, 2910, 2840,1740,1720,1615,
1575, 1490, 1440,1410,1375, 1345,1280,
1255, 1225,1200,1110,1075,1010, 985,
950, 865, 800, 755
Tab. 15 IR-bande (cm"1)
3400, 2940, 2910, 2840,1740, 1725,1615,
1575, 1490,1440, 1410, 1375, 1345, 1280, 1255, 1225, 1200, 1110, 1080,1010, 985, ίο
950, 865, 805, 750
Tab. 16 IR-bande (cm"1)
3430, 2920, 2850, 1735, 1725, 1660, 1617, 1580, 1500, 1445, 1380, 1285, 1260, 1230, is
1120, 988, 950, 815, 790
In Tabelle 17 werden die folgenden Verbindungen verwendet:
| Tabelle 17 | Bindung | von 3H-Östradiol | 100 (nM) | j |
| Test Nr. | O | 10 (nM) | % |
I
f |
| % | % | 16 | .1 | |
| 54 | 36 | 30 | ||
| 1 | 54 | 45 | 55 | . |
| 2 | 54 | 55 | 56 | |
| 3 | 55 | 56 | 17 | ■■■j |
| 4 | 55 | 37 | 16 | |
| 5 | 54 | 28 | 25 | |
| 6 | 54 | 36 | 53 | |
| 7 | 54 | 55 | 19 | |
| 8 | 56 | 35 | * | |
| 9 | ||||
Test-Nr.
1
2
3
4
1,3,5( 10)-Östratrien-3,17>diol
glucuronoyl]-acetat
Methyl-2-N'-(2-chloräthyI)-N'-nitrosoureido-2-desoxy-ir-D-glucopyranosid
S-Acetyl-lA^Ao.ll-hexahydro-S.S.n-tribydroxy-lO-methoxy-öJl-dioxo-l-naphthacenylO'-amino-2',3',6'-tridesoxy-<r-L-lyxo-hexapyranosid
[S-hydroxy-U^ilOi-östratrien-lT^-oxycarbonylmethylJ-amino^'^'.o-tridesoxy-fl'-L-lyxo-
hexapyranosid
S-Hydroxy-l^.SilO^stratrien-njS-P-iN'-methyl-N'-nitrosoureido^-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat
|
7
8 |
3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17jS-(5-nuor-Z,4
5*FIuor-2,4-dioxo-pyrimidin |
m-l-yl)-acetat | p.o. | Tumorinhibition (%) | Effizienz | p.o. | Effizienz | 308 109/294 |
| 9 | -dioxo-pynmid | (mg/kg) | i.p. | (%) | Dosis | (%) | ||
| Tabelle 18 | Bis-[3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17>oxycarbonyl-methyl]-4-amino-10I0-methylpteroylglutamat | 210 | Dosis | 18 | (mg/kg) | 13 | ||
| Test Nr. | (mg/kg) | 58 | 10 | 60 | ||||
| 1000< | 3 | 90 | 40 | 73 | ||||
| Akute Toxizität | 10 | 92 | 10 | 89 | ||||
| LD50 | 1(XXK | 1 | 90 | 40 | 79 | |||
| 1 | i.p. | 3 | 92 | 10 | 82 | |||
| (mg/kg) | lOOCK | 1 | 92 | 40 | 77 | |||
| 2 | 48 | 3 | 97 | 10 | 84 | |||
| 1000< | 5 | 20 | 40 | 69 | ||||
| 3 | 18CK | 10 | 63 | 10 | 86 | |||
| 900 | 10 | 30 | 40 | 30 | ||||
| 4 | 18(X | 50 | SO | 15 | 60 | |||
| 2000< | 10 | 90 | 30 | |||||
| 5 | 660< | 20 | 100 | |||||
| 3000< | 10 | 83 | 70 | |||||
| 6 | 264 | 20 | 90 | 15 | 81 | |||
| 3000< | 15 | 84 | 30 | 72 | ||||
| 7 | 242 | 30 | 93 | 15 | 87 | |||
| 15 | 30 | |||||||
| 8 | 605< | 30 | ||||||
| 9 | 680 | |||||||
| 800 | ||||||||
| Ill" Ί'Τ " * '**'" ' | .29 32 606 33 |
P.o. | Effizienz | n-l-yO-acetat |
-dioxo'1-naph
tridesoxy-fl'L- |
-L-lyxo* | I |
| Dosis | (%) | I | |||||
| Fortsetzung | Akute Toxizität Tumorinhibition (%) | (mg/kg) | 72 |
thacenyl"3'-[3-
[yxo- |
|||
| Test Nr. | LD50 i,p. | 15 | 83 | i. | |||
| i.p. p,o. Dosis Effizienz | 30 | 80 | |||||
| (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (%) | 10 | 93 | |||||
| 740 3(XXK 15 81 | 50 | 31 | |||||
| 10 | 30 91 | 10 | 42 | Bis-(3-hydroxy-l,3,5(10>östratrien-17>oxycarbonylmethyI]-4-amino-Nl0-methylptefoylglutamat | \ | ||
| 235< 300(K 5 98 | 50 | 20 | 4-Arnino-Nl0-methylptefoylglutamat | ||||
| 11 | 10 | 63 | |||||
| 94 230 5 48 | 10 | 71 | |||||
| 12 | 20 65 | 50 | 53 | S-OlykoloyM^Ao.ll-hexahydro-S.S.n'trihydroxy-lO-methoxy-o.ll-dioxo'l'naphthacenyl- | |||
| 730 10 20 | 10 | 79 | 3-0IyRoIOyMJ4S^1O,! ^hexahydfo-3,5,12·trihydroxy·10-methoxy-6,ll·dioxo-^naphthacenyl·3'· | I | |||
| 13 | 3(XXK | 50 | 69 | |3'hydroxy'l,3)5(l0)-östratfien47>oxycarbonylmethylj-amino'2/ 13',6'-tfidesoxy-fl | |||
| 14 | 10 | 83 | hexapyranosid | ||||
| 3(XXK | 50 | 70 | aGetoxy^l.i.Sfiovöslfatfien-njS-oxycafbonylmethylj-amino^'^'.o'- | ||||
| 15 | 10 | 79 | hexapyfanosid | ||||
| 3(XXK | 50 | 59 | |||||
| 16 | 1 | ||||||
| 3(XXK | 72 | \ | |||||
| 17 | 1 | 85 | |||||
| 5 20 0.5 47 | 5 | 78 | |||||
| 18 | 1 78 | 1 | 87 | ||||
| 15< 2(XXK 0.1 90 | 5 | 61 | r | ||||
| 19 | 0.5 99 | 1 | 72 | ||||
| 15< 2000< 0.1 74 | 3 | 85 | |||||
| 20 | 1 | 90 | |||||
| 6.2 15.9 0.1 51 | 3 | ||||||
| 21 | 05 57 | ||||||
| 1(XK 1(XXK 0.1 70 | |||||||
| 22 | 0.5 80 | 3-Hydroxy-l,3,5(10)'östratrien'17>!2-[N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido]-2-desoxy-D- | |||||
| werden die Folgenden Verbindungen verwendet: | glucuronoyloxy'-acetat | ||||||
| In Tabelle 18 | |||||||
| Test-Nr. | 2-[N'-(2-Chloräthyl)-N'-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glucopyranosid | ||||||
| 1 | 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17j8-!methyI-2-[N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido]-2-desoxy-a-D- | 'j | |||||
| 2 | glucuronoy loxy i-acetat | ||||||
| 3 | |||||||
| 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17>[2-(N'-methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]- | |||||||
| 4 | acetat | ||||||
| 2-(N'-Methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucopyranosid | |||||||
| 5 | 5-Fluor-2,4-dioxo-pyrimidin | ||||||
| 6 | |||||||
| 7 | |||||||
|
8
q |
|||||||
|
y
10 |
3-Hydroxy-14,5(10)-östratrien-17>(5-nuor*2,4-dioxo-l-pyrimidin-l-yl)-acetat | ||||||
| U | 3'Benzoyloxy-l,3,5(10)'östratfien*17X5-nuor-2,4-dioxo4-pyrimidin-l-yl)-acetat | ||||||
| 12 | 3-PropionyIoxy-1,3,5( 10)-östratrien-l 7^(5'FIuOf*2,4*dioxo-pyrimidi | ||||||
| 13 | |||||||
| 14 | |||||||
| * £ | |||||||
| 15 | |||||||
35
36
Fortsetzung Test-Nr.
yy.pyp propionyloxy-l,33(10)-östratrien-17j8-oxycarbonylmethyl]-amino-2',3',6'-tridesoxy-ir-L-lyxohexapyranosid
3-Glykoloyl-lA3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,ll-dioxo-l-naphthacenyl-3'-[3-
benzoyloxy-l.S.SilO^stratrien-njS-oxycarbonylmethyll-amino^S'.o'-tridesoxy-ff-L-Iyxo-
hexapyranosid
',3',6'-tridesoxy-ar-L-lyxo-hexapyranosid
y.p
hydroxy-U.SilOHstratrien-njS-oxycarbonylmethylJ-amino-l'.S'^'-tridesoxy-ff-L-lyxohexapyranosid
2,4-Bis-(äthyleniniino)-6-(3-ben2oyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyIoxyäthyl)-aminos-triazin
p-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalanin
3-Bsnzoyloxy-134(10)-östratrien-17>!p-[bis-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalaninyl!-acetat
3-Bsnzoyloxy-134(10)-östratrien-17>!p-[bis-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalaninyl!-acetat
Typische Steroidhormon-Antitumorderivate der vorliegenden Erfindung haben die folgenden Formeln:
O OH
COCH2OH
OH
O |H OCH3 OH
CH,
OR
wobei R ein Wasserstöflatom oder eine Acylgmppe und π eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
O O
Il Il
OCCH2OC
NHCONCHj
NO
NO
RO
38
OR'
ι NHCONCH2CH2Ci
r ■ ι
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R'" H oder CH3 bedeuten.
O
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet.
O O
I' Il
O C-O-CH2-C-O
2—N-V^V-C- NH- CH
NH
H2N
CH3
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet. Als Acylgruppe kommt jeweils eine der folgenden Gruppen in Frage.
Ii
_C
Ii n I'
-C-CH3 -C-C2H5 oder -C-C3H
3H7
C-O-CH5-C-O
Claims (1)
- Patentanspruch:gruppe ist,Steroidhormon-Antitumorderivate der allgemeinen Formeln 5St—Ο —C—R'—XIl οoderSt-O — C-R'—X'—R'—C—O—StIl Ilο οin denen St eine Gruppe der FormelCH3ORIO152025bedeutet, in der R ein Acetyl-, Propionyl-, Butyroyl- oder Benzoyl-Rest oder ein Wasserstoffatom ist, und in denen R' eine Cj -«-Alkylen-Gruppe bedeutet,und 30 in denen X eine der Gruppen gemäß den folgenden Formeln bedeutet.O OHCOCH2-R"OH
Il
OH Ό
/OCHj OH CHj- 7\ ' H / ' XO- A Iv OH I
NHI 354045in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- soNH2,NH2N17Il-OCHONHCONCH3 NOoderIl—OCHONHCONCH2CH2CiNOin der R" ' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,HNoderN >—NH-CH2- CH2-O-odereinen p-[Bis-(2-chloräthyl)amino]-L-phenylalaninyl-Rest;und in denen X' eine Gruppe der Formel Obedeutet.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9879978A JPS5810395B2 (ja) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP9879878A JPS5810399B2 (ja) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP53098796A JPS5810394B2 (ja) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP9879778A JPS5810398B2 (ja) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP10829078A JPS5810396B2 (ja) | 1978-09-04 | 1978-09-04 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP15217678A JPS5810400B2 (ja) | 1978-12-08 | 1978-12-08 | 新規なエストラジオ−ル誘導体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP15484278A JPS5581900A (en) | 1978-12-14 | 1978-12-14 | Preparation of combined steroid hormone derivative- antitumor substance |
| JP6649679A JPS5812279B2 (ja) | 1979-05-29 | 1979-05-29 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2932606A1 DE2932606A1 (de) | 1980-02-28 |
| DE2932606C2 true DE2932606C2 (de) | 1983-03-03 |
Family
ID=27572588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2932606A Expired DE2932606C2 (de) | 1978-08-14 | 1979-08-10 | Östradiol-Antitumorderivate |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4260736A (de) |
| CA (1) | CA1120922A (de) |
| CH (1) | CH642976A5 (de) |
| DE (1) | DE2932606C2 (de) |
| FR (2) | FR2433537A1 (de) |
| GB (1) | GB2028336B (de) |
| IT (1) | IT1196399B (de) |
| NL (1) | NL190747C (de) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3210637A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-09-29 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Steroidester von n-(2-halogenethyl)-n-nitroso-carbamoylaminosaeuren und deren peptiden, sowie verfahren zu deren herstellung |
| EP0105404A1 (de) * | 1982-09-30 | 1984-04-18 | Merck & Co. Inc. | Steroidderivate verbunden mit zytotoxischen Mitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4466952A (en) * | 1983-01-12 | 1984-08-21 | Indiana University Foundation | Compositions and process for the treatment of cancer |
| JPS617292A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Japan Atom Energy Res Inst | 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法 |
| US4970071A (en) * | 1985-01-18 | 1990-11-13 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of non human malignant neoplasms |
| DE3511587A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Glykoester des estradiols und estriols |
| FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
| ATE63124T1 (de) * | 1986-03-14 | 1991-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Prodrugverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zubereitungen mit verzoegerter freisetzung. |
| WO1987007895A1 (en) * | 1986-06-23 | 1987-12-30 | The Upjohn Company | Androstane-type and cortical aminoesters |
| US4966753A (en) * | 1987-08-18 | 1990-10-30 | Molecular Rx, Inc. | Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of malignant neoplasms |
| US5795870A (en) * | 1991-12-13 | 1998-08-18 | Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for cell transformation |
| US5693769A (en) * | 1991-12-13 | 1997-12-02 | Transcell Technologies, Inc. | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same |
| US5338837A (en) * | 1991-12-13 | 1994-08-16 | The Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same |
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| US5639866A (en) * | 1993-02-23 | 1997-06-17 | Princeton University | Single-step formation of multiple glycosidic linkages |
| IL108748A0 (en) * | 1993-02-23 | 1994-08-26 | Univ Princeton | Solution and solid-phase formation of glycosidic linkages |
| DE4338015A1 (de) * | 1993-11-08 | 1995-05-11 | Asta Medica Ag | Verwendung von D-glucopyranuronsäuren und deren Derivaten zum Einbau in pharmakologisch wirksame Peptide und deren Salze |
| RU2136275C1 (ru) * | 1993-12-29 | 1999-09-10 | Искра Индастри Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция, ингибирующая костную резорбцию или промотирующая остеогенез |
| US20040121014A1 (en) * | 1999-03-22 | 2004-06-24 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US20040115268A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-06-17 | Control Delivery Systems, Inc. | Systemic delivery of antiviral agents |
| US20040208910A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-10-21 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release device and method for ocular delivery of adrenergic agents |
| US6375972B1 (en) * | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
| US20040175410A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-09-09 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release device and method for ocular delivery of carbonic anhydrase inhibitors |
| US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| US20050101581A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-05-12 | Reading Christopher L. | Therapeutic treatment methods 2 |
| JP4827626B2 (ja) * | 2006-06-14 | 2011-11-30 | キヤノン株式会社 | 被制御機器、遠隔制御システムおよび遠隔制御システムの制御方法、プログラム |
| EP2515864A4 (de) * | 2009-12-23 | 2013-09-11 | Psivida Inc | Vorrichtung mit verzögerter freisetzung |
| AU2014287049B2 (en) * | 2013-07-11 | 2019-09-26 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| US11103460B2 (en) | 2017-08-07 | 2021-08-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Fabrication methods for nanodelivery systems for long term controlled delivery of active pharmaceutical ingredients |
| CN111040013A (zh) * | 2019-12-21 | 2020-04-21 | 长沙霍滋生物科技有限公司 | 一种类固醇衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK290774A (de) * | 1973-06-08 | 1975-02-03 | Schering Ag | |
| GB1558472A (en) * | 1976-01-22 | 1980-01-03 | Leo Ab | 17-esters of 17- hydroxy gestogens |
| GB1527161A (en) * | 1976-02-19 | 1978-10-04 | Leo A | Enol esters of steroids |
| GB2010845B (en) * | 1977-11-19 | 1982-02-10 | Farmaceutici Italia | Doxorubicin derivatives |
| GB2015845B (en) * | 1978-03-03 | 1982-06-03 | Emi Ltd | Correlation arrangements |
| DE2841074A1 (de) * | 1978-09-21 | 1980-04-03 | Basf Ag | 4,5-methano-bufadienolid-rhamnoside, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4340158A (en) * | 1980-06-13 | 1982-07-20 | Realex Corporation | Vent-sealing, down-locked pump dispenser |
-
1979
- 1979-08-01 US US06/062,819 patent/US4260736A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-10 FR FR7920546A patent/FR2433537A1/fr active Granted
- 1979-08-10 DE DE2932606A patent/DE2932606C2/de not_active Expired
- 1979-08-13 IT IT25084/79A patent/IT1196399B/it active
- 1979-08-13 CA CA000333653A patent/CA1120922A/en not_active Expired
- 1979-08-13 CH CH740179A patent/CH642976A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 GB GB7928321A patent/GB2028336B/en not_active Expired
- 1979-08-14 NL NL7906178A patent/NL190747C/xx not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-12-02 US US06/212,117 patent/US4360663A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-30 FR FR8101887A patent/FR2476093A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2476093A1 (fr) | 1981-08-21 |
| IT1196399B (it) | 1988-11-16 |
| NL7906178A (nl) | 1980-02-18 |
| CH642976A5 (de) | 1984-05-15 |
| US4360663A (en) | 1982-11-23 |
| GB2028336B (en) | 1983-05-05 |
| FR2433537A1 (fr) | 1980-03-14 |
| IT7925084A0 (it) | 1979-08-13 |
| FR2433537B1 (de) | 1982-07-09 |
| FR2476093B1 (de) | 1983-11-25 |
| CA1120922A (en) | 1982-03-30 |
| NL190747C (nl) | 1994-08-01 |
| DE2932606A1 (de) | 1980-02-28 |
| US4260736A (en) | 1981-04-07 |
| NL190747B (nl) | 1994-03-01 |
| GB2028336A (en) | 1980-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2932606C2 (de) | Östradiol-Antitumorderivate | |
| DE3609052C2 (de) | Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen | |
| DE2642837C3 (de) | Anthracyclinglycoside und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2907828C2 (de) | Germaniumhaltige organische Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE19845405A1 (de) | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung | |
| WO2004072092A1 (de) | Medikament zur wachstumsinhibierung von tumoren | |
| DE2932607C2 (de) | Chlorambucilderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Antitumormittel mit einem Gehalt derselben | |
| DE60208784T2 (de) | Clathrat von azithromycin-hydrat mit 1,2-propylenglykol, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| DE2424119A1 (de) | Mycophenolsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3033895A1 (de) | Psoralene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2804099A1 (de) | Carminomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DD284026A5 (de) | Verfahren zur herstellung von estern | |
| DE2831579C3 (de) | Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2924691A1 (de) | Arzneimittel fuer eine nichtinjizierbare verabreichung | |
| DE2702509A1 (de) | 17alpha-ester von gestagenen mit antitumor-wirksamkeit, deren herstellung und diese ester enthaltende mittel | |
| DE2830007A1 (de) | Neue inosadiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel | |
| CH641678A5 (de) | Entzuendungshemmendes und zur behandlung der benignen prostatahypertrophie geeignetes arzneimittel. | |
| DE2817923C2 (de) | Septacidinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1568519B1 (de) | Herstellung von Laurylsulfaten von Tetracyclinen | |
| DE3207021C2 (de) | ||
| DE2738498A1 (de) | Neue nitrosoharnstoffderivate | |
| DE19652408C2 (de) | Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| DE3105111A1 (de) | "2 -desoxy-3',5-di-o-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung zur behandlung von tumoren und antitumormittel" | |
| DE1795731A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer antibiotisch wirksamer verbindungen | |
| DE1943901C3 (de) | Cardenolid-3-[2', 3' - didesoxyglykoside] und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Verwendung dieser Verbindungen zur Bekämpfung von Herzkrankheiten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |