JPS5810400B2 - 新規なエストラジオ−ル誘導体とその製造方法及び抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な抗腫瘍性ステロイドホルモン結合体に
関するものである。

詳しくは、エストラジオール誘導体と抗腫瘍剤とを化学
的に結合させたエストラジオール誘導体の結合体及び、
その製造方法及び、本結合体を主成分とする抗腫瘍剤に
関するものである。

周知の如く、既知抗腫瘍剤の多くは、癌細胞を破壊する
と同時に、正常細胞にも一部著しい影響を及ぼすものが
多く、副作用が強く、長期投与が困難なために、癌細胞
を根絶することが困難であると考えられている。

本発明者等は、従来の抗腫瘍剤の欠点を解決し、治療効
果の高い抗腫瘍剤を開発するための研究をおこなった結
果、ある特定の組織又は細胞が癌化した場合に、それを
集中的に攻撃して消滅せしめる新規化合物を見い出し、
本発明に到達したのである。

この新規化合物の結合体の構造は次の一般式（Ｉ）によ
って表示される。

一般式 示す） この結合体の特徴は、エストラジオールのレセプターを
有する組織又は細胞に選択的に作用するもので、エスト
ラジオールをキャリヤーとしこれに殺細胞力の強い既知
制ガン剤を化学的に結合せしめたものである。

従って、もし組織の細胞がガン化した場合に、本結合体
はその部所に選択的に分布し、他に副作用を及ぼすこと
なく破壊し得るものである。

更に、本発明の結合体はエストラジオールが制ガン剤の
キャリヤーとして十分にその目的を果すように３位のＯ
Ｈ基をアシルオキシ基例えばルに変換しているのが特徴
である。

これ等のアシルオキシ基は体内で自然に分解し、ＯＨ基
にもどってレセプターへの結合を可能ならしめているも
のである。

エストラジオールと抗腫瘍剤との結合に際しては、エス
トラジオールの活性部位が阻害されないように結合させ
ることが重要であり、一方、エストラジオールと結合す
る抗腫瘍剤の部位は、該結合によって抗腫瘍活性を阻害
しない部位でなければならない。

かかる結合は、導入結合剤を用いておこないうる。

導入結合剤を用いる場合、これによって新たな毒性が生
じるようなものであってはならない。

エストラジオールと抗腫瘍剤との結合は、モノブロモア
セチルブロマイド、モノクロロアセチルクロライド、モ
ノクロロ酢酸、モノブロモ酢酸等の導入結合剤を用い、
エストラジオールの非活性部位の水酸基と反応させて 一般式 （ここに、Ｂはエストラジオールから１個の水酸基がと
れた基を表わし、Ｘは、ハロゲン原子を表わす） で示されるエステルとし、このハロゲンを抗腫瘍剤の所
望の基と反応させて、本発明のエストラジオール−抗腫
瘍剤の結合体を得る。

さらに具体的に反応条件を説明するならば、エストラジ
オールの３位のＯＨ基をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）等の溶媒中でアルカリと作用させて、−０Ｎａ又は−
ＯＫ となしさらに、無水ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３、ベンゼ
ン等の溶剤中でベンゾイルクロリド、或いはアセチルク
ロリド、或いはプロピオニルクロリド等を作用させそれ
等の酸のエステルとする。

次に、この生成物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、アセト
ン、ＴＨＦ等の溶剤中で、エストラジオールの１７位の
ＯＨ基と上記の導入結合剤すなわち、モノブロモアセチ
ルプロミド等とを反応させ、次に、該反応生成物をジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、
トルエン、四塩化炭素、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）等の溶剤中で、所定の抗腫瘍剤と反応さ
せる。

たとえば、反応温度は、通常０乃至１００℃好ましくは
、０乃至５０℃であり、反応時間は、２乃至７４時間で
ある。

得られた反応生成物を常法により精製することによって
、本発明のエストラジオール誘導体の結合体が得られる
。

結合体の合成の順序は必要に応じて変化し得るものであ
る。

例えばエストラジオールと制ガン剤を先に結合剤を用い
て合成した後に、エストラジオールの骨格上の３位ＯＨ
基を所望の酸でエステル化を行うこともできる。

この種の製造法の詳細は、下記の実施例より容易に理解
される。

勿論、該実施例は具体的−態様を示すものに過ぎず、上
述の反応において種々の反応条件を考慮しうる。

このようにして得られた本発明の結合体は、赤外吸収ス
ペクトル、紫外吸収スペクトル、核磁気共鳴、元素分析
、融点等の手段により構造を確認した結果、一般式Ｉで
示されるエストラジオール誘導体の結合体であることを
確認した。

さらに、本発明のエストラジオール誘導体の結合体の急
性毒性、エストロゲン感受性を有する細胞へのとりこみ
試験、制癌試験をおこなった結果、毒性が著しく低く、
かつエストロゲン感受性を有する細胞へのとりこみが著
しく、かつ、制癌作用が著しいことが明らかとなった。

本発明の結合体は、エストラジオール感受性を有する組
織或いは細胞がガン化した場合に特に有効に作用するこ
とから、子宮ガン、乳ガン、前立腺ガン、甲状腺ガン等
に適用される。

しかして、その他のガン、例えば胃ガン、直腸ガン、口
頭ガン、食道ガン、肺ガン、皮フガン、白血病等に対し
ても、有効であり既知制ガン剤に比してはるかに毒性が
低い。

その理由は今後の研究に待たねばならないがレセプター
概念に立脚した薬効の発現以外の機構によるものと考え
られる。

本結合体を治療薬として使用する際には、既知制癌剤と
同様な任意慣用の方法で調製することが出来る。

例えば、経口投与用の錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等
は組成物中に結合剤、賦形剤、包含剤、潤滑剤、界面活
性剤、崩壊剤の如きものを含有してもよし・。

又、経口用液体製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、シロ
ップ、振とう合剤であってもよ（・。

座薬は親油性又は親水性基剤と安定剤、分解剤、着色剤
等を配合してもよい。

注射液は水性又は可溶化剤、栄養剤、安定剤、界面活性
剤、等が混入してもよい。

又、場合により薬剤活性を維持又は高めるため、許容範
囲内でアルカリ、酸、塩類等が添加されることもある。

このように目的に応じて製剤化された結合体は、経口、
経皮、筋肉内、腹腔内、静脈内、直腸内、局所等の諸経
路によって投与される。

其の投与量は投与方式及び治療の程度によって異なるも
のであるが、大略、次の通りである。

成人に対し、経口投与１日当り約０．１ タ／に９〜５
０■／ｋｇ。

成人に対し、静脈注射１日当り約０，０１ｗｇ／ｋｇ〜
２０１ｒ１９／ｋｇ０而して、係る結合体からなる本発
明は、以下の如き優れた特徴によって集約される。

（１）レセプターを有する組織が癌化した場合に、その
部位に選択的に作用し癌細胞を攻撃、消滅せしめる。

したがって少量投与で効果がある。（２）既知制癌剤単
独投与に比し、副作用が少なく、長期投与が可能なので
癌細胞を根絶できる。

（３）結合体に使われるキャリヤとしてのエストラジオ
ールは明確な単一構造化合物で、且つ、生理作用も明ら
かなので安心して使用できる。

（４）結合体に使われる抗腫瘍剤は構造、活性共に既知
のものであるため安心して使用できる。

（５）癌細胞のレセプターを分析し、これに対応するス
テロイドホルモンを結合体のキャリヤに選ぶことにより
、目的をもって多種の癌を治療することができる。

（６）結合体は、経口、注射、座薬等の通常の手段で投
与し得る。

このように優れた特徴をもつ本発明は、今後、医学界は
もとより人類に大きく貢献できるものと思われる。

以下、実施例を以って、本発明を説明するが、特にこれ
によって本発明は限定されない。

実施例 １ ３−ベンゾイルオキシ−１・３・５（１０）−エストラ
トリエン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキソ
−ピリミジン−１−イル〕アセテートの合成 ｌ・３・５（１０）−エストラトリエン−３・１７β−
ジオール１０１をＴＨＦｌｏｏｍｌに溶解し、ＮａＯＨ
１，４７？を含む水溶液１０ｍ１を加え、室温で３０分
間攪拌した。

次いで、８０℃の浴上で減圧下に蒸発乾固し、水分を出
来うる限り除去した。

残渣を再度無水ＴＨＦ に溶解し、ベンゾイル クロリ
ド５．５ｇを含むエチルエーテル溶液５０ｍ１を滴下し
、室温で１６時間反応した。

反応終了後、生成した食塩を常法により分離し、ろ液を
減圧下に蒸発乾固し、未反応のベンゾイル クロリドを
除去するために、０．１Ｎ−ＮａＯＨ溶液２００７７１
ｍ１を加え、室温で１５分間攪拌した。

得られた白色結晶をＧ−３フイルターで分離し、蒸溜水
で良く洗浄し、デシケータ−中で減圧乾燥した。

シリカゲルによる薄層クロマトグラフィー分析では、エ
チルアセテート：シクロヘキサン５０：３０容量比の展
開溶媒でＲｆｏ、３４のメインスポットを示した。

この粗結晶をエチルアセテート、エチルエーテルより結
晶化し、８．６ｇの白色結晶を得た。

融点、元素分析、赤外吸収スペクトルにより、該生成物
が１７β−ヒドロキシ−１・３・５（１０）−エストラ
トリエン−３−ベンゾエートであることを確認した。

次いで、この化合物７．０ｇを無水ＴＨＦ に溶解し、
ピリジン２．０ｆＩを加え、−５℃に冷却した。

３０％モノブロモアセチルプロミド−四塩化炭素溶液１
５．５ｇをＴＨＦ５０ｒｒＬｌに溶解させたものを上記
の混合物に、ゆっくりと滴下した。

滴下後混合物を一５℃で２時間、次いで水浴上で４時間
攪拌後に冷蔵庫中に１６時間静置した。

反応終了後、生成した白色沈澱なＧ−４フイルターでろ
別し、３０℃の湯浴上で減圧下で蒸発乾固し、エチルエ
ーテル２００ｍ１を加えて、攪拌した結果、白色結晶５
．３ｇを得た。

このものの元素分析値、及び融点は下記の通りであった
。

元素分析値 シリカゲル薄層クロマトグラフィー分析では、エチルア
セテート：シクロヘキサン５０ ： ３０容量比の展開
溶媒を用いた場合、Ｒｆ＝０．７７のシングル スポッ
トを示した。

赤外吸収スペクトル測定結果は、水酸基の特性バンドが
消失しており、３−ベンゾイルオキシート３・５（１０
）−エストラトリエン−１７β−モノブロモアセテート
が得られていることを確認した。

赤外吸収スペクトル（ＣｒｒＬ’）ＩＲバンド２９２０
．１７３５．１７２８．１５９５゜１５７９．１４９０
．１４４８．１４１２゜１３８２．１２８６．１２８０
．１２６０゜１２１Ｏ１１２００，１１７０，１１４５
゜１０９５．１０７５，１０１９，１００４゜１８９７
．７８０，７００，６８０゜ 得られた化合物５．Ｏｖを５０ｗＬｌのＤＭＦ に溶解
した溶液を５−フルオロウラシル（５−Ｆｕ）１．２９
ｙ及ヒ）リエチルアミン１．５１をＤＭＦ５０ｒＩＬ
ｌに室温で溶解した溶液に徐々に加え、室温で２４時間
反応させた。

反応終了後、５０℃の湯浴上でＤ■゛を減圧下に除去し
、得られた残渣に水５００ｍＡ’を加え、室温で攪拌し
た。

この結果、白黄色沈澱が析出した。

遠心分離により、結晶を分離し、同量の水で２回洗浄し
た後、遠心分離機によって結晶を集め、減圧下に乾燥し
た。

次いでエタノールｌＱＱｍ／！’を加え、可溶性成分を
減圧下乾燥し、白色結晶４．５１を得た。

この生成物のシリカゲルによる薄層クロマトグラフィー
分析では、エチルアセテート：シクロヘキサン５０ ：
５０容量比を展開溶媒を用いた場合、ＲｆＯ，３２に
メインスポットを示した。

粗結晶をエチルアセテート／シクロヘキサン系溶剤から
再結晶した。

この生成物の融点は、２０５〜２０８℃であり、薄層ク
ロマトグラフィー分析では、前記の条件下において、Ｒ
ｆｏ、３２のシングルスポットを示した。

この生成物の元素分析値は下記の通りである。元素分析 赤外吸収スペクトルは下記の通りであり、目的とする３
−ベンゾイルオキシ−１・３・５（１０）−エストラト
リエン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキソ−
ピリミジン−１−イル〕アセテートが得られたことを確
認した。

赤外吸収スペクトル（ＣＩＩＬ’）ＩＲバンド３４００
．３１８０．３０６０．２９１０゜２８６０．１７４８
．１７２８．１７００゜１６８５．１６６０．１５９５
．１５７８、１４８７．１４４６．１４１５．１３７７
゜１３３８．１２５９．１２４０．１２０５゜１１６８
．１１４２．１０５４．１０１８゜９９５．９６９．８
９０．７８６．７７２゜７０９．７０２゜ 実施例 ２ ３−プロピオニルオキシート３・５（１０）−エストラ
トリエン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキソ
−ピリミジン−１−イル〕アセテートの合成 ｌ・３・５（１０）−エストラトリエン−３・１７β−
ジオール１０りをＴＨＦｌｏｏｍｌに溶解し、ＮａＯＨ
１，５ｒを含む水溶液１ＯｒｒＬｌを加え室温で１時間
攪拌した。

次に８０℃の浴上で減圧下に蒸発乾固し、水分を出来る
だけ除去した。

残渣を再度無水ＴＨＦ に溶解し、プロピオン酸クロリ
ド５．６１を含むエチルエーテル溶液５０ｍ１を滴下し
、室温で２０時間反応させた。

反応後生成した食塩を常法により分離し、ｒ液を減圧下
に蒸発乾固し、未反応のプロピオン酸クロリドを除去す
るために０．１Ｎ−ＮａＯＨ溶液２１０ｉｌを加え２５
℃で３０分間攪拌し白色結晶を分離し、水洗後、減圧乾
燥した。

元素分析、赤外吸収スペクトルより１７β−ヒドロキシ
ート３・５（１０）−エストラトリエン−３−プロピオ
ネートである事を確認した。

この化合物７．１１を無水ＴＨＦ に溶解し、ピリジン
２，５７を加え一５℃に冷却した。

このものに３０％モノブロモアセチルプロミド−四塩化
炭素溶液１６？をＴＨＦ ５５ｒＩＬｌに溶解したもの
を滴下し、−５℃で３時間、更に水浴上で３時間攪拌し
、冷蔵庫中に１日放置した。

反応終了後生成した白色沈澱をろ別し、３０℃の湯浴上
で減圧下に蒸発乾固し、エチルエーテルから再結晶し、
白色結晶４．７ｆｔを得た。

生成物の赤外吸収スペクトルを調べた結果３６００〜３
２００ＣｒｆＬ−１のバンドが消失していた。

この結果より、３−プロピオニルオキシート３・５（１
０）−エストラトリエン−１７β−モノブロモアセテー
トが得られたことが確認された。

この３−プロピオニルオキシート３・５ （１０）−エ
ストラトリエン−１７β−モノブロモアセテート２．８
４ｇ、５−Ｆｕ−銀塩１．５ｇをＤＭＳＯ５０ＷＬｌに
分散溶解させ、光のしゃ断下、室温で４８時間反応させ
た。

反応終了後、Ｇ−４フイルターを用いて、生成したＡｇ
Ｂｒをろ別し、ろ液を８０℃の浴上で減圧下に除去した
。

残渣にアセトン５０ｍ１を加え、再びＧ−４フイルター
を用いてろ別し、不溶性物質を分離し、再び減圧下に濃
縮した。

得られた高粘度のシロップ状残留物に蒸溜水１００ＷＬ
ｌを加え、１時間攪拌した結果白色結晶が析出した。

得られた結晶をＧ−４フイルターでろ別し、蒸溜水で良
く洗浄し、ＤＭＳＯを除去した。

結晶をデシケータ−中で、減圧下に蒸発乾固し、粗結晶
３．０１を得た。

粗結晶を７クロヘキサン：エチルアセテート５０ ：
５０容量比の混合溶媒中に溶解し、シリカゲルを用いた
カラムクロマＦグラフィーをおこない精製した。

この生成物の元素分析値、融点、赤外吸収スペクトルは
下記の通りであった。

これにより目的化合物であることが確認された。

元素分析 融点：１９０〜１９８℃ 赤外吸収スペクトル（ＣｗＬ−１）ＩＲバンド３４００
．３２０１．３０６０，２９２０゜１７４２．１７２０
．１６９５．１６０８゜１５８７、Ｊ４８９．１４６５
．１４３１゜１４１Ｏ１１３７８，１３４０，１２４０
゜１２０５．１１７０，１１４５，９９８゜８９３．７
８５゜ 実施例 ３ ３−アセトキシート３・５（１０）−エストラトリエン
−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキソ−ピリミ
ジン−１−イル〕アセテートの合成 実施例１と同様の方法によって得られた３−アセトキシ
ート３・５（１０）−エストラトリエン−１７β−モノ
ブロモアセテート２．８ｇ、５−Ｆｕ−銀塩１．５りを
ＤＭＳｏ ５０ｍｌに分散溶解させ、暗室で３日反応さ
せた。

反応混合物をＧ−４フイルターでろ過し、ＡｇＢｒを除
き、ｒ液を８０℃の浴上で減圧乾燥した。

残渣にアセトン５０ｒｒＬｌを加え再度Ｇ−４フィルタ
ーでろ別し、不溶物を分離し、再度濃縮し、次に減圧乾
燥した。

これに蒸留水１００ｒｒＬｌを加え、２時間攪拌して白
色沈澱物を得た。

この沈澱物をエチルアセテート／エチルエーテル混合溶
媒を用い再結晶した。

この再結晶化をもう一度性ない白色結晶２．４１を得た
。

この生成物の融点は２０１〜２０４℃であり元素分析値
は、下記の通りであった。

元素分析値 元素分析値にＮがあることにより、３−アセトキシート
３・５（１０）−エストラトリエン−１７β−〔５−フ
ルオロ−２・４−ジオキン−ピリミジン−１−イル〕ア
セテートが得られたことが確認された。

実施例 ４ ３−アセトキシート３・５（１０）−エストラトリエン
−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキソ−ピリミ
ジン−１−イル〕アセテートの合成 ５−フルオロ−２・４−ジオキソ−ピリミジン（５−Ｆ
ｕ ） １００ｒｎ９を３ｒｒｔｌＩ）ジメチルホルム
アミドに分散溶解させ、次いで、トリエチルアミン８５
．６ｔｌを加え、５℃で３０分間攪拌した。

この溶液に３−ヒドロキシート３・５（１０）−エスト
ラトリエン−１７β−モノブロモアセテート３０２〜を
、ジメチルホルムアミド３ｗＬｌに溶解させた溶液を滴
下し、同温度で１時間攪拌した。

次いで室温で２２時間攪拌した。

反応終了後、生成した有機塩をｒ別し、ｒ液を８０℃の
湯浴上で減圧乾固した。

白色の細かい結晶が析出した。これに蒸留水２０Ｗｌを
加え、室温で１時間攪拌液、冷却し、白色結晶を１別し
、デシケータ−中で減圧乾固し、１５０ｍＧＩの結晶を
得た。

得られた結晶をｌ：１のメチルアルコール−エーテル混
合ソルベントから再結晶し、白色結晶１２０ｒＩＩ９得
た。

得られた化合物のシリカゲル薄層クロマトグラフィー分
析の結果ではＲｆｏ、２４（エチルアセテート／シクロ
ヘキサン５０１５０容量比）を示し、硫酸による発色法
又はヨウ素による発色法に於ても単一なスポットを示し
た。

この生成物の、元素分析、融点は次の通りであつた。

元素分桁値 融点 ２８２〜２８５℃（熔融分解） 得られたヒドロキシート３・５（１０）−エストラトリ
エン−１７β−（２・４−ジオキソ−５−フルオロピリ
ミジン−１−イル）アセテート３５０■を２ｍｌの無水
ピリジンに溶解させ、２ｒｕｌの無水酢酸を加え、冷蔵
庫内に１６時間静置した。

反応終了後、３０℃の浴上で減圧下に蒸発乾固した。

残渣に蒸留水を加え、１時間攪拌を行なったところ、白
色結晶が析出した。

Ｇ−４フイルターで結晶を分離し、蒸留水で良く洗浄し
、デシケータ−内で減圧乾燥し白色結晶３３０ｍ９を得
た。

エチルアセテート／エチルエーテルを使用して再結晶し
た。

シリカゲルを用いた薄層クロマトグラフィー分析によれ
ばエチルアセテート：シクロヘキサン５０ ： ５０容
量比の展開溶媒を用いた場合Ｒｆ０．３８のシングルス
ポットを示した。

元素分析値 融点 ２００〜２０４℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｒｒＬ’）ＩＲバンド３４００
．３２００．３０６０，２９２０゜１７４２．１７２０
．１６９５．１６０８゜１５８７．１４８９．１４６５
．１４３０゜１４１０．１３７８．１３４０．１２４０
゜１２０５．１１７０．１１４５．９９８゜８９３．７
８５ｃｆｒＬ ’ この結果より、３−アセトキシート３・５（１０）−エ
ストラトリエン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジ
オキソ−ピリミジン−１−イル〕アセテートが得られた
ことが確認された。

実施例 ５ ３−グロピオニルオキシ−１・３・５（１０）−エスト
ラトリエン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキ
ン−ピリミジン−１−イル〕アセテートの合成 ３−ヒドロキシ−１・３・５（１０）−エストラトリエ
ン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキソ−ピリ
ミジン−１−イル〕アセテート３５０即を２．５ ｍｌ
の無水ピリジンに溶解し、３ｍｌの無水プロピオン酸を
加え、冷蔵庫内にて２日放置し、反応終了後３０℃の浴
上で減圧下に蒸発乾固した。

残渣に蒸留水を加え、２時間攪拌して白色の結晶を得た
。

Ｇ−４フイルターで結晶を分離し、この結晶をエチルア
セテート／エチルエーテル混合溶剤から再結晶し、この
結晶を採取し乾燥し、結晶物２．９１を得た。

実施例 ６ 本発明のエストラジオール誘導体の結合体の急性毒性、
制癌性試験（ｉｎ ｖｉｖｏ ）をおこなった結果を述
べる。

（１）急性毒性 急性毒性はＩＣＲ−ＪＣＬ系マウス（４週令）を用い、
１群８匹を透明なポリケージに入れ、試料を生理食塩水
に溶解又は分散したものを注射筒を用いて所定の置版腔
内投与経路にて投与した。

投与後、中毒症状の観察を続け７日間までのプ経時的死
亡率を求めＬＤ、。

値をリッチフィールドーウイルコツクソン（Ｌｉｔｃｈ
ｆｉｅｌｄ −Ｗ ｉ １ｃｏｘｏｎ ）図計算法によ
り算出した。

５−フルオロ−２・４−ジオキソ−ピリミジン（５−Ｆ
ｕ）はＬＤ５ｏ値が２４２９／ｋｇであるのに対し本結
合体はＬＤ、ｏ値が６０５〜／ｋｇ以上であり明らかに
しＤ５ｏ値が大きく少なくとも約２．５倍以上である。

即ち安全であることを示している。

制癌試験（ｉｎ ｖｉｖｏ ） ステロイドホルモンレセプターを有する人の乳癌細胞を
ヌードマウス（Ｂ Ａ Ｌ Ｂ ／ Ｃ−ｎｕ ／ｎｕ
）（生後５週令）の腹腔内に移値し増殖を行った。

７日後に、この細胞１Ｘ１０’個を前記検体ヌードマウ
スの腋下部皮下に移植して固型腫瘍とした。

移植後２４時間目より、本発明の結合体とオリーブ油の
所定量を用いて便利し、良く分散又は溶解させたものを
投与した。

経口又は皮下注射は所定の量で、隔日に１０回投与し、
移植後２５日目に腫瘍を摘出し、本発明の結合体の投与
群１０匹の平均腫瘍重量並びに対照群の１０匹の平均腫
瘍重量より、次の式から腫瘍増殖抑制率を求めた。

５−フルオロ−２・４−ジオキソ−ピリミジンは経口投
与で投与量１５ｍｇ／ｋｇ、３０ ｍｐ／ｋｇで増殖抑
制率は３０％、６０％であった。

皮下注射も同様に低い値を示した。

これに対し、各結合体は表１に示したように良好な結果
を示した。

試料屋１：５−フルオロ−２・４ジオキソ−ピリミジン
（５−Ｆｕ）〃 ２：３−ベンゾイルオキシート３・５
（１０）−エストラトリエン−１７β−〔５−フルオロ
−２・４−ジオキソ−ピリミジン−１−イル〕アセテー
ト 〃 ３：３−アセトキシート３・５（１０）−エストラ
−トリエン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキ
ソ−ピリミジン−１−イル〕アセテート 〃４：３−７”ロピオニルオキシ−１・３・５（１０）
−エストラ−トリエン−１７β−〔５−フルオロ−２・
４−ジオキソ−ピリミジン−１−イル〕アセテート 〃 ５ニオリーブ油 実施例 ７ 製剤化例 処方例１ 上記組成物をよく混和し粉状にしたものを圧縮して直径
１ＯＩ１１１の錠剤とした。

処方例２ 上記組成の混合物を作り混練したのちエックペレツター
により押出して顆粒状とする。

これを乾燥し、１０メツシユと２４メツシユの間で選別
して経口投与用顆粒剤とする。

処方例３ 処方例２で得られた顆粒剤を市販のカプセル容器に充て
んしてＱ、 ５ ＣＣのカプセルとする。

処方例４ を加温混合後、滅菌して注射剤とする。

処方例５ を加えて加温混合後滅菌して注射剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １３−アシルオキシート３・５（１０）−エストラトリ
   エン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキソ−ピ
   リミジン−１−イル〕アセテートであるエストラジオー
   ル誘導体。 ２ アシルオキシ基はベンゾイルオキシ、アセトキシ、
   プロピオニルオキシ基より選択されたものである特許請
   求の範囲第１項記載のエストラジオール誘導体。 ３３−ヒドロキシ基ト３・５（１０）−エストラトリエ
   ン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキン−ピリ
   ミジン−１−イル〕アセテートの３位のヒドロキシ基を
   アシルオキシ基で置換することを特徴とする３−アシル
   オキシート３・５（１０）−エストラトリエン−１７β
   −〔５−フルオロ−２・４−ジオキソ−ピリミジン−１
   −イル〕アセテートの製造方法。 ４ アシルオキシ基はベンゾイルオキシ、アセトキシ、
   プロピオニルオキシ基より選択されたものである特許請
   求の範囲第３項記載のエストラジオール誘導体の製造方
   法。 ５３−アシルオキシ＝１・３・５（１０）−エストラト
   リエン−１７β−〔５−フルオロ−２・４−ジオキン−
   ピリミジン−１−イル〕アセテートを主成分とする抗腫
   瘍剤。 ６ アシルオキシ基はベンゾイルオキシ、アセトキシ、
   プロピオニルオキシ基より選択されたものである特許請
   求の範囲第５項記載の抗腫瘍剤。