PT1572715E - Compostos de esteróides com actividade anti-tumor - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTOS DE ESTERÓIDES COM ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-TUMOR Âmbito da presente invenção A presente invenção tem por objecto um domínio da medicina. Num primeiro aspecto, a presente invenção tem por objecto novos compostos ' de esteróides com actividade farmacológica, em particular com actividade anti-tumor. Num segundo aspecto, a presente invenção tem por objecto um processo para a preparação, dos referidos compostos de esteróides. A presente invenção tem ainda por objecto, num terceiro aspecto, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade efectiva' dos referidos compostos de esteróides. Num quarto aspecto, a presente invenção tem por objecto a utilização dos referidos compostos de esteróides como um medicamento e a utilização dos referidos compostos de esteróides para a preparação de um medicamento para o tratamento de cancro. Num quinto aspecto, a presente invenção tem por objecto a utilização de um composto de esteróide ou uma composição farmacêutica que compreende o referido composto de esteróide, de acordo com a presente invenção, no tratamento de cancro.

Antecedentes da invenção 0 cancro desenvolve-se num dado tecido quando alguma mutação genómica perturba a cinética do ciclo da célula, aumentando a proliferação das células ou diminuindo a morte das células ou ambas. Esta perturbação leva a um crescimento irrestrito de uma população de células transformadas sob o ponto de vista genómico. Algumas células desta população de células transformadas podem ligar-se ao fenótipo angiogénico, 1 permitindo-lhes recrutar células endoteliais do tecido saudável o que leva a um crescimento sustentado do tecido de tumor neoplásico em desenvolvimento. Em seguida, algumas células migram do tecido do tumor neoplásico e colonizam novos tecidos, utilizando vasos sanguíneos ou linfáticos como as vias principais de migração. Este processo também é conhecido como o processo metastásico.

Na prática, a maior parte dos agentes utilizados hoje em dia nos hospitais para tratar pacientes com cancro são fármacos, que atingem mais ou menos directamente a cinética das células, isto é, a proliferação das células do cancro a ser combatido. 0 mecanismo de funcionamento desses fármacos anti-cancro tem a ver, essencialmente, com a interrupção do desenvolvimento das células malignas por actuação na cinética das células. Estes fármacos incluem agentes de alquilação, agentes intercalares, anti-metabolitos, etc... atingindo a maior parte deles o ADN ou as enzimas que regulam o processo de duplicação e a elongação do ADN. Estes fármacos atacam o ADN.

Uma das principais desvantagens destes fármacos reside no facto de os fármacos não funcionarem de uma forma selectiva, isto é, os fármacos não seleccionam entre as células normais e as neoplásicas. Utilizam-se de acordo com o facto de que o ADN das células que proliferam rapidamente, isto é, as células de cancro ser mais sensível a este tipo de •agentes do que o ADN das células que proliferam menos rapidamente, isto é, as células normais. Contudo, os tumores de crescimento rápido não são sempre tumores que exibam elevados níveis de proliferação de células. Os tumores de crescimento rápido podem também incluir tumores que exibem níveis baixos de morte das células comparados com a população de células normais de que derivam estas células de tumor. 2

Para este tipo de tumores de crescimento rápido, os fãrmacos anti-cancro, não selectivos, descritos antes, não são eficazes.

Além disso, a grande maioria dos fármacos utilizados no tratamento padronizado do cancro, utilizando a abordagem da cinética das células, têm a desvantagem de serem tóxicos ou mesmo altamente tóxicos, isto é, envolverem muitos efeitos colaterais prejudiciais para a saúde das células, dos tecidos e dos órgãos e isto limita a sua utilização clínica a um número relativamente baixo de administrações por paciente. Além disso, vários destes compostos devem ser combinados num regime poli-quimioterapêutico de modo a terem qualquer efeito observável contra o cancro. A título de evidência, essas combinações de fármacos anti-cancro aumentam de forma prejudicial a toxicidade do tratamento e também limitam o número de administrações que podem ser aplicadas. Têm sido propostos alguns fármacos anti-cancro de origens naturais, tais como, por exemplo, compostos anti-tubulina, utilizando uma abordagem terapêutica diferente da abordagem da cinética das células. Os referidos fármacos visam prevenir a migração das células de cancro que escapam do tecido primário do tumor e que invadem primeiro o tecido da vizinhança estabelecendo assim metástases. Contudo, os compostos deste tipo até agora conhecidos mostram maiores efeitos colaterais tóxicos, o que limita a sua utilização durante longos períodos de tratamento.

Por isso, há uma necessidade urgente na técnica de encontrar melhores fármacos anti-cancro, que ultrapassem pelo menos algumas das desvantagens anteriores. Consequentemente, constitui um objecto genérico da presente invenção providenciar melhores fármacos anti-cancro. Mais em parti- 3 cular, constitui um objecto da presente invenção providenciar novos fármacos anti-cancro e processos para os sintetizar. Constitui ainda um outro objecto da presente invenção providenciar compostos intermédios como resultado dos processos de síntese mencionados antes, que têm uma utilidade farmacêutica, por exemplo, no tratamento do cancro.

Sumário da invenção

Num primeiro aspecto, a presente invenção tem por objecto compostos de esteróides com a estrutura básica que se indica a seguir e que pode estar substituído na posição B.

Em particular, a presente invenção tem por objecto compostos de esteróides de fórmula geral IB ou os seus sais, as suas formas isoméricas ou as suas misturas racémicas, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,

xe *x« Fórmula geral IB

têm os significados definidos na reivindicação 1. A presente invenção providencia novos compostos de esteróides que têm actividade anti-tumor e que são consequentemente muito estáveis para serem utilizados em toda a espécie de aplicações terapêuticas, tal como se descreve a seguir. 4

Num segundo aspecto, a presente invenção tem por objecto um processo para a síntese dos referidos compostos de esteróides.

Além disso, a presente invenção tem ainda por objecto composições farmacêuticas que compreendem os compostos descritos antes. Além disso, a presente invenção tem por objecto compostos de esteróides para serem utilizados como um medicamento e para serem utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a proliferação de células, em particular para o tratamento de cancro. A presente invenção tem ainda por objecto a utilização dos compostos descritos antes ou uma composição farmacêutica que compreende os referidos compostos, no tratamento do cancro.

Descrição detalhada das figuras A figura 1 representa um exemplo de um esquema de reacção para a preparação de um composto de esteróides de acordo com a presente invenção.

As figuras 2 e 3 representam a actividade anti-tumor de diferentes compostos de esteróides de acordo com a presente invenção em seis linhas de células de cancro humano. As figuras 2 e 3 representam a actividade anti-tumor dos compostos UBS881 e UBS1664, respectivamente. A figura 4 compara a actividade citotóxica e anti-tumor de diferentes compostos de acordo com a presente invenção, em particular os compostos UBS881 e UBS1664, em seis linhas de células de cancro humano. 5

Descrição detalhada da invenção

Compostos de esterôides de acordo com a presente invenção Há alguns compostos de esterôides descritos na literatura. Estes compostos têm várias actividades biológicas. Por exemplo, as patentes de invenção WO 96/10031 e WO 98/14196 descrevem derivados de esterôides como estimuladores neuroquímicos de um receptor neuro-epitelial específico para aliviar os sintomas da ansiedade. A presente invenção agora tem por objecto novos compostos de esterôides que mostram actividade anti-tumor. De acordo com a presente invenção, a expressão "actividade anti-tumor" refere-se aos efeitos anti-tumor in vitro assim como in vivo exercidos pelos compostos de esterôides de acordo com a presente invenção. Os efeitos anti-tumor incluem essencialmente, mas não se limitam a uma diminuição dramática do crescimento das células e um efeito pró-apoptoico. De uma forma importante, os compostos de esterôides de acordo com a presente invenção exibem actividade anti-tumor num grande número de tipos de cancro, tal como, mas não se limitando ao cancro de glioma, cancro do cólon, cancro do pulmão e cancro da bexiga, entre outros. É importante que os compostos de esterôides de acordo com a presente invenção também têm um efeito anti-migratório. A migração refere-se ao processo pelo qual as células migram do tecido de tumor neoplásico e colonizam novos tecidos, utilizando vasos sanguíneos ou linfáticos como as principais vias de migração. Este processo é também conhecido como o processos metastásico. De acordo com a presente invenção o termo "anti-migratório" refere-se à capacidade dos compostos de acordo com a presente invenção para pararem a migração das 6 células para fora do tecido do tumor neoplásico e reduzir assim a colonização de novos tecidos por estas células. O termo "esteróide", tal como se utiliza aqui, significa que os compostos comportam um núcleo de ciclopentanp-fenantreno per-hidrogenado. Os compostos de acordo com a presente invenção, representados pela fórmula geral que se indica a seguir, têm quatro anéis, representados pelas letras A a D.

Quando se utiliza o termo "substituído" na presente invenção, quer-se dizer que se indica um ou mais átomos de hidrogénio no átomo indicado na expressão utilizando "substituído" que está substituído com uma selecção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo indicada não seja excedida e que os resultados da substituição num composto estável sob o ponto de vista químico, isto é, um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento num grau de pureza útil de uma mistura reaccional e a formulação no seio de um agente terapêutico.

Tal como se utiliza aqui, o termo "glicosilado" ou "glicosilo" refere-se a uma parte de sacarilo tal como uma parte de mono-, di-, oligo- ou poli-sacárido, uma parte de ciclo-hexilo substituída em hidroxi, os seus derivados de amino, os seus derivados de tio ou os seus derivados de com hidroxilo protegido tal como os seus derivados de acetato. 0 termo "sacarilo", tal como se utiliza aqui, refere-se a uma 7 parte de sacãrido que compreende mono-sacáridos, di-, tri-, oligo- e poli-sacáridos. Exemplos de partes de mono-sacáridos incluem, mas não se limitam a partes de pentosilo, hexosilo ou heptosilo. A parte glicosilo pode também ser substituída com vários grupos. Essas substituições podem incluir grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, acilo, carboxi, carboxiamino, amino, acetamido, átomos de halogéneo, grupos tio, nitro, ceto e fosfatilo, em que a substituição pode ser numa ou em mais posições do sacárido. Além disso, o grupo glicosilo pode também estar presente como um desoxi-glicosilo. A parte ciclo-hexilo substituído por hidroxi inclui mas não se limita a um grupo mono-hidroxicilo-hexilo tal como um grupo 2-, 3- ou 4-hidroxi-ciclo-hexilo, um grupo di-hidroxi-ciclo-hexilo tal como um grupo 2,3-, 2,4, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-di-hidroxi-ciclo-hexilo, um grupo tri-hidroxi-ciclo-hexilo tal como um grupo 2,3,4-, 2,3,5, 2,3,6-, 3,4,5- ou 3,4,6-tri-hídroxi-ciclo-hexílo ou um grupo tetra-hidroxi-ciclo-hexilo tal como um grupo 2,3,4,5-, 2,3,4,6- ou 2.3.5.6- tetrai-hidroxi-ciclo-hexilo, os seus derivados protegidos de hidroxilo, os seus derivados de tio ou os seus derivados de amino.

Num enquadramento, o referido grupo glicosilo é uma parte de sacarilo, uma parte de ciclo-hexilo substituído em hidroxi, incluindo monossacáridos, os seus isómeros L e D, as suas formas α ou β, as suas formas de piranose ou de furanose, as suas combinações, os seus derivados de desoxi, os seus derivados de acetato de hidrxilo protegido, os seus derivados de amino eventualmente substituídos, os seus derivados de tio, os seus derivados de di-, tri-, oligo- e poli-sacáridos.

Tal como se utiliza aqui, o termo "oxo" ou "=0" forma uma parte carbonilo com o átomo de carbono ao qual está 8 ligado. Tal como se utiliza aqui, o termo "carboxilo" ou "-COOH" é uma parte de ácido em que o átomo de carbono se liga ao átomo de carbono ao qual está ligado.

Quando utilizado na presente invenção, a expressão "compostos da presente invenção" ou "compostos de esteróides" ou um termo similar inclui os compostos de fórmula geral IB e qualquer um dos seus sub-grupos. Este termo também se refere aos compostos que estão descritos no quadro A e aos seus N-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racémicas, pró-fármacos, ésteres e metabolitos assim como os seus análogos de azoto quaternizados. As formas de N-óxido dos referidos compostos significam que compreendem compostos em que um ou vários dos átomos de azoto estão oxidados com o chamado N-óxido. 0 termo "pró-fármaco", tal como se utiliza aqui, significa derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico tal como ésteres, amidas e fosfatos, tal como o produto que resulta da biotransformação in vivo do derivado é o fármaco activo. A referência de Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed. , McGraw-Hill, ed. Int., 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) descrevendo os pró-fármacos está aqui incorporada de uma forma geral. Os pró-fármacos dos compostos da presente invenção podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes no referido componente de tal modo que as modificações são clivadas, quer por uma manipulação de rotina ou in vivo do componente parental. Exemplos típicos de pró-fármacos estão descritos, por exemplo, nas patentes de invenção WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 e WO 99/33792, todas aqui incorporadas como referência. Os pró-fármacos são caracterizados por uma bio-disponibilidade acrescida e por serem facilmente metabolizados em inibidores activos in vivo. 9

Os compostos de acordo com a presente invenção podem também existir nas suas formas tautoméricas. Essas formas, embora não explicitamente indicadas nos compostos aqui descritos, é suposto estarem incluídas dentro do âmbito da presente invenção. A expressão "formas isoméricas sob o ponto de vista estereoquímico dos análogos de acordo com a presente invenção", tal como se utiliza aqui, define todos os compostos possíveis constituídos pelos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas tendo diferentes estruturas tri-dimensionais que não são intermutáveis, que os compostos da presente invenção podem possuir. A menos que seja mencionado ou indicado de outra forma, a designação química de um composto engloba aqui a mistura de todas as formas isoméricas sob o ponto de vista estereoquímico possíveis que esse composto pode possuir. A referida mistura pode conter todos os diastereómeros e/ou enantiómeros da estrutura molecular básica do referido composto. Entenda-se que todas as formas isoméricas sob o ponto de vista estereoquímico dos compostos da presente invenção quer sob a forma pura ou em mistura umas com as outras caem dentro do âmbito da presente invenção.

Para utilização terapêutica, os sais de compostos de acordo com a presente invenção são aqueles em que o contra-ião é aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou fisiológico.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de acordo com a presente invenção, isto é, sob a forma de produtos solúveis ou dispersíveis em água-óleo, incluem sais não tóxicos convencionais de sais de amónio quaternário que são formados, por exemplo, a partir de ácidos 10 ou bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos desses sais de adição de ácidos incluem acetato, adipato; alginato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfonato, bissulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etano-sulfonato, fumarato, glico-heptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metano-sulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Os sais de bases incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e de magnésio, sais com bases orgânicas tal como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, etc. Os grupos que contêm azoto básico também podem estar quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior, tal como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo tal como de dimetilo, dietilo, dibutilo,- e sulfatos de dialquilo tal como de dimetilo, dietilo, dibutilo; e sulfatos de diamilo; halogenetos de cadeia longa tal como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, halogenetos de aralquilo tal como brometos de benzilo e de fenetilo e outros. Outros sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem o etanolato de sais de sulfato e os sais de sulfato.

Num enquadramento da presente invenção ela tem por objecto um composto de esteróide de fórmula geral IB como se indicou antes ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Xi; X2, X3, X3' , X4, X5, X6, 11 Χ7, Ri, R2 e η têm os significados definidos na reivindicação 2 .

Num outro enquadramento preferido, o composto de acordo com a presente invenção é um composto de fórmula geral IB tal como indicado antes ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Xi e X2 representam um grupo -OMe, em que os símbolos Rx e R2 representam um átomo de -H, em que os símbolos X4 e X7 representam um grupo oxo, em que o símbolo X3 participa, em conjunto com o grupo representado pelo símbolo X3' num grupo funcional oxo, em que o símbolo X5 participa com uma ligação dupla entre os átomos de carbono nas posições 4 e 5, em que o símbolo X6 representa um átomo de hidrogénio e em que o símbolo n representa 0.

Num outro enquadramento, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula geral IB, em que os símbolos Xi, X2, X3, X3', X4, X5, Xô/ X7f Rif R2 e n têm os significados definidos na reivindicação 11.

Os compostos de acordo com a presente invenção exibem actividades citotóxicas, o que implica que eles podem ser utilizados em várias aplicações medicinais. Tal como se demonstra nos exemplos dados a seguir, os compostos de acordo com a presente invenção têm actividade anti-tumor in vitro.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção exibem um nível de toxicidade baixo. As expressões "toxicidade" ou "efeitos tóxicos", tal como se utilizam aqui, referem-se aos efeitos prejudiciais que um composto ode ter em células, tecido ou orgãos saudáveis. 0 nível de toxicidade dos compostos de acordo com a presente invenção é surpreendentemente baixo. Os compostos de acordo com a presente invenção combinam as características essenciais de 12 uma boa actividade anti-tumor e um baixo nível de toxicidade. Consequentemente, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados em composições farmacêuticas para o tratamento de várias doenças. Além disso, dado que tem um baixo nível de toxicidade, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados durante períodos de tratamento mais longos.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção também exibiram um efeito anti-migratório. Os compostos de acordo com a presente invenção têm a capacidade de parar a migração das células para fora do tecido do tumor neoplásico e assim permite reduzir a colonização de novos tecidos por estas células.

Processo de preparação

Num outro enquadramento, a presente invenção tem por objecto processos para a preparação de compostos de acordo com a presente invenção. A figura 1 representa um esquema dos processos de preparação de acordo com a presente invenção.

Fórmula geral IB

Num outro enquadramento, a presente invenção tem por objecto um processo para a síntese de um composto com a fórmula estrutural IB

Fórmula IB 13

se seleccionam no grupo conforme indicado antes, compreendendo o referido processo as etapas de a) providenciar um material inicial com a estrutura da fórmula geral IV,

P-X

Fórmula IV em que os símbolos X3, X3' e X7 seleccionam-se no grupo que foi indicado antes, em que o símbolo P representa um grupo de protecção que se selecciona no grupo que compreende alquil-aril-silano, alquil-silano e carbonilalquilaril e em que o símbolo P representa, preferencialmente t-butil-difenil-silano.

b) efectuar a reacção entre o composto da etapa a) com um composto organometálico com a fórmula estrutural geral V

Fórmula V em que os símbolos Χχ, X2, Ri, R2 e n se seleccionam no grupo que foi indicado antes, em que o símbolo W representa um 14 metal ou uma combinação de metais seleccionados no grupo que compreende magnésio e cobre e em que o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo e se selecciona preferencialmente no grupo que consiste em átomos de bromo, cloro e iodo,

para resultar num produto intermédio com a fórmula estrutural III' B

Fórmula III'B em que os símbolos Χχ, X2, X3, X3', X7, Ri, R2 e n se seleccionam no grupo que foi indicado antes e em que o símbolo P representa um grupo de protecção conforme se indicou antes,

c) efectuar a reacção entre o composto da etapa b) com um composto organometálico com a fórmula estrutural geral VI

Hal-W-X'3

fórmula VI em que o símbolo X3' se selecciona no grupo conforme indicado antes, em que o símbolo W representa um metal ou uma combinação de metais seleccionados no grupo que compreende magnésio e cobre e em que o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo e se selecciona preferencialmente no grupo que consiste em átomos de bromo, cloro e iodo,

para resultar num produto intermédio com a fórmula estrutural IIIB 15

Fórmula IIIB em que os símbolos Xi, X2, X3, X3' , X7, Ri, R2 e n se seleccionam no grupo que foi indicado antes e em que 0 símbolo P representa um grupo de protecção conforme se indicou antes,

d) desprotecção do grupo representado pelo símbolo X7 do composto obtido na etapa c) para formar um composto com a fórmula estrutural IIB

Fórmula II B em que os símbolos Xlf X2, X3, X3' , X7, Ri, R2 e n se seleccionam no grupo que foi indicado antes e) oxidação por reacção com um agente ou agentes de oxidação apropriados para formar um composto de fórmula geral IB ou e) acoplamento de um grupo glicosilo protegido em O ou um grupo glicosilo não protegido para formar o composto de fórmula geral IIB em que os símbolos Xlr X2, X3, X3' , Ra, R2 e n se seleccionam no grupo que foi indicado antes e o símbolo X7 representa um grupo glicosilo protegido em O ou um grupo glicosilo não protegido e 16 f) desprotecção dos grupos glicosilo protegidos em O para formar o composto de fórmula geral IB em que os símbolos Xi( X2, X3, X3', X7, Ri, R2 e n se seleccionam no grupo que foi indicado antes.

Num outro enquadramento da presente invenção, a etapa da (c) consiste na reacção do composto da etapa b) com um grupo glicosilo protegido em 0 ou um grupo glicosilo não protegido para resultar num produto intermédio com a fórmula estrutural IIIB em que os símbolos Xi, X2, X3, X7, Ri, R2 e n se seleccionam no grupo que foi indicado antes, e em que o símbolo P representa um grupo de protecção e em que o símbolo X3' representa um grupo glicosilo protegido em 0 ou um grupo glicosilo não protegido. A reacção pode então prosseguir com a etapa (d) e eventualmente (e) como se descreveu antes.

As formas protegidas dos compostos da presente invenção estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção. Descreve-se uma variedade de grupos de protecção, por exemplo, em T. H. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999), que se incorpora aqui, na sua totalidade, como referência. Por exemplo, as formas dos compostos da presente invenção protegidas nos grupos hidroxi são aquelas em que pelo menos um dos grupos hidroxilo está protegido por um grupo de protecção de hidroxilo. Grupos de protecção do grupo hidroxilo ilustrativos incluem, mas não se limitam a tetra-hidropiranilo; benzilo; metiltiometilo; etiltiometiolo; pivaloílo; fenilsulfonilo, trifenilmetilo; sililo tri-substituído tal como trimetilsililo, trietilsililo, tributil-sililo, tri-isopropilsililo; t-butildimetilsililo, tri-t-butilsililo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, t-butil-difenilsililo e similares; acilo e aroílo tal como acetilo, pivaloilbenzoil-4-metoxibenzoílo, 4-nitrobenzoílo e acilarilo 17 alifático e similares. Acilo e aroílo tais como acetilo, pivaloilbenzoílo, 4-metoxibenzoílo, 4-nitrobenzoílo e acil-arilo alifático e similares. Os grupos ceto dos compostos da presente invenção podem ser protegidos do mesmo modo.

Os compostos de esteróides de acordo com a presente invenção são preparados utilizando uma enona como o composto inicial. Estas enonas, de fórmula geral IV, podem ser sintetizadas de acordo com o processo descrito em Tetrahedron, 1993, 49 (23), 5079-5090. Os derivados representados pelas fórmulas gerais V ou VI são preparados quer a partir dos halogenetos disponíveis comercialmente ou por processos conhecidos tal como se descreveu, por exemplo, em Tetrahedron, 1982, 3555-3561. O exemplo 2 que se dá a seguir ilustra a preparação de vários compostos de esteróides diferentes, de acordo com a presente invenção.

Num outro enquadramento, a presente invenção tem por objecto um composto que se obtém por qualquer um dos processos descritos antes para a síntese de um composto de fórmula geral IB. Um certo número destes compostos aqui identificados como produtos intermédios também tem utilidade como agentes farmacêuticos. Alguns compostos intermédios obtidos em uma qualquer das etapas descritas antes dos processos de síntese podem ser úteis no tratamento de distúrbios, em particular cancros.

Utilizações dos compostos de acordo com a presente invenção

Uma característica importante dos compostos de acordo com a presente invenção é a sua vasta possibilidade de aplicações. Os compostos de acordo com a presente invenção exibem actividade anti-tumor num vasto painel de tipos de tumores histológicos. Tal como se irá demonstrar nos exemplos 18 que se descrevem a seguir, os compostos de acordo com a presente invenção exercem efeitos anti-tumor significativos em vários modelos de tumor ensaiados, incluindo glioma, cancro do cólon, do pulmão e da bexiga (ver, por exemplo, o exemplo 3).

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção também exibem efeitos anti-migratórios nas células do cancro, tal como se ilustra no exemplo 4 dado a seguir.

Quando um tumor maligno tiver atingido uma determinada dimensão, as células do tumor saem do sítio do tumor inicial e começam a migrar. 0 citoesqueleto de actina, a tubulina e as moléculas de adesão que ligam os constituintes da matriz extracelular ao citoesqueleto de actina intracelular são centrais para a locomoção. As proteínas da matriz extracelular tais como fibronectina, laminina e colagénio são reconhecidas pelas lectinas endógenas que se ligam especificamente a várias partes de açúcar (β-galactósido, fucose, manose, etc.) presentes nas referidas proteínas. Por exemplo, as selectinas e os seus ligandos (antigénios de Lewis relacionados com fucose) desempenham papéis críticos no processo invasivo de vários tipos de cancros (incluindo os do estômago, pulmão e melanomas) para o fígado. Vários tipos de antigénios de Lewis também exercem papéis significativos nos processos de neoangiogénese. Este sistema de selecti-na/antigénio de Lewis representa por isso novos potenciais alvos terapêuticos no domínio do cancro. Por exemplo, uma expressão acrescida do antigénio de Lewis sialilo está correlacionado com uma baixa sobrevivência em pacientes com carcinoma colorectal (Nakamori et al. , 1993), uma expressão aumentada do antigénio de Lewis* está correlacionada com o potencial metastásico e um prognóstico fraco em pacientes com carcinoma gástrico (Mayer et al. , 1996). Crê-se que alguns 19 dos compostos da presente invenção estejam ligados à selecção de células de tumor, evitando assim que as referidas células migrem para o sitio que compreende o antigénio de Lewis. Crê-se que outros compostos da presente invenção se liguem a outras lectinas, incluindo, por exemplo ou proteínas que se ligam a galectinas ou a manose.

Devido a estas propriedades interessantes, em particular a actividade anti-tumor, o efeito anti-migratório e o baixo nível de toxicidade, os compostos de esteróides, de acordo com a presente invenção, são particularmente apropriados para serem utilizados como medicamentos no tratamento de doenças associadas com a proliferação das células e com a migração das células e mesmo no tratamento particular do cancro. Por isso, num outro enquadramento, a presente invenção tem por objecto compostos de acordo com a presente invenção para serem utilizados como um medicamento. Ainda num outro enquadramento, a presente invenção tem por objecto compostos para serem utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento do cancro. A expressão "doenças associadas com proliferação das células e migração das células", tal como se utiliza aqui, refere-se, mas não se limita a qualquer tipo de cancro ou de condição que envolve a proliferação das células e a migração das células, incluindo, por exemplo, a inflamação crónica e a restenose em doenças cardiovasculares. Os compostos da presente invenção podem ser especialmente utilizados no tratamento de cancros tais como, mas não se limitando a leucemia, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do SNC, melanoma, cancro do ovário, cancro dos rins, cancro da próstata, cancro da mama, glioma, cancro do cólon, cancro da bexiga, sarcoma, 20 cancro pancerático, cancro colorectal, cancro da cabeça e do pescoço, cancro do fígado e cancro hematológico e linfoma.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser muito apropriados no tratamento de tecido de escaras e feridas. Crê-se que a maior parte, se não todos os compostos da presente invenção podem actuar como ingredientes activos no tratamento de tecido de escaras e na promoção da cura de ferida e na regeneração de tecido.

Composições farmacêuticas que compreendem os compostos de esterõides

Num outro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade terapêutica de um composto de acordo com a presente invenção. A expressão "quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico", tal como se utiliza aqui, significa que a quantidade de composto activo ou de componente ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal num tecido, sistema, animal ou ser humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença a ser tratada. A composição farmacêutica pode ser preparada de uma forma conhecida per se por um especialista na matéria. Com este fim, pelo menos um composto de fórmula geral IB, um ou mais excipientes farmacêuticos sólidos ou líquidos e, se desejado, em combinação com outros compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico, são formulados numa forma de 21 dosagem ou numa forma de administração apropriadas que podem ser utilizadas como composição farmacêutica em medicina humana e em medicina veterinária.

As formas particulares da composição farmacêutica pode ser, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, cremes, comprimidos, cápsulas, aerossóis nasais, liposomas ou micro-reservatórios, especialmente composições em formas ingeríveis oralmente ou injectáveis sob uma forma esterilizada, por exemplo, como suspensões oleosas ou aquosas injectáveis ou supositórios. A forma preferida da composição contemplada é uma forma sólida, anidra, que inclui cápsulas, grânulos, comprimidos, pílulas, injecções e pós. 0 veículo sólido pode compreender um ou mais excipientes, por exemplo, lactose, cargas, agentes de desintegração, ligantes, por exemplo, celulose, carboximetilcelulose ou amido ou agentes anti-pegajosos, por exemplo, estearato de magnésio, para evitar que os comprimidos adiram ao equipamento de formação de comprimidos. Os comprimidos, as pílulas e as injecções podem ser formados de tal modo que se desintegrem rapidamente ou que providenciam uma libertação lenta do ingrediente activo.

Para aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, pode ser vantajoso utilizar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou os seus derivados. Além disso, co-dissolventes tais como álcoois podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos. Na preparação de composições aquosas, a adição de sais dos compostos da presente invenção são obviamente mais apropriados devido à sua solubilidade acrescida na água.

As ciclodextrinas apropriadas são as a-, β- ou γ-ciclodextrinas (CDs) ou éteres e os seus éteres mistos em que 22 um ou mais dos grupos hidroxi das unidades de glicose anidra da xixlodextrina são substituídos com grupos alquilo, particularmente grupos metilo, etilo ou isopropilo, por exemplo, β-CD metiladas aleatoriamente; hidroxialquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxi-butilo; carboxialquilo, particularmente carboximetilo ou carboxietilo; alquilcarbonilo, particularmente acetilo; al-quiloxicarbonilalquilo ou carboxialquiloxialquilo, particularmente carboximetoxipropilo ou carboxietoxipropilo; alquilcarboníloxialquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente valem a pena como complexantes e /ou solubi-lizantes são as β-CD, as β-CD metiladas aleatoriamente, 2,6-dimetiΙ-β-CD, 2-hidroxietil-β-CD, 2-hidroxietil-Y~CD, 2-hidroxípropil-Y-CD e (2-carboximetoxi)ρΓορίΙ-β-CD e, em particular, 2-hidroxpropil^-CD (2-ΗΡ-β-00) . A expressão éter misto indica um derivado de ciclodextrinas em que pelo menos dois grupos hidroxi das ciclodextrinas são eterificados com diferentes grupos tais como, por exemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo. Uma via interessante de formulação dos análogos em combinação com uma ciclodextrina ou um seu derivado foi descrita na patente de invenção europeia EP-A-721.331. Embora as formulações descritas aí sejam com ingredientes anti-fúngicos activos, elas são igualmente interessantes para a formulação de análogos. As referidas formulações podem também tornar-se mais saborosas por meio da adição de adoçantes e/ou aromatizantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais em particular, as composições podem ser formuladas numa formulação farmacêutica que compreende uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de partículas que consistem numa dispersão sólida dos compostos da presente invenção e um ou mais polímeros solúveis em água, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 23 A expressão "uma dispersão sólida" define um sistema num estado sólido (em oposição a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, em que um dos componente está disperso mais ou menos uniformemente através do outro ou dos outros componentes. Quando a referida dispersão dos componentes é tal que o sistema é quimicamente e fisicamente uniforme ou homogéneo através do sistema ou consiste numa fase conforme definido na termodinâmica, essa dispersão sólida é referida como uma "solução sólida". Soluções sólidas são sistemas físicas preferidos porque os seus componentes estão normalmente facilmente disponíveis para os organismos a que são administradas. A expressão "uma dispersão sólida" também compreende dispersões que são menos homogéneas no sistema do que as soluções sólidas. Essas dispersões não são uniformes nem química nem fisicamente ou compreendem mais do que uma fase. 0 polímero solúvel em água é, de uma forma conveniente, um polímero que tem uma viscosidade aparente de 1 a 100 mPa.s quando dissolvido numa solução aquosa a 2 % a 20 °C. Os polímeros solúveis em água preferidos são hidroximetil-celuloses ou HPMC. As HPMC com um grau de substituição do grupo metoxi de cerca de 0,8 a cerca de 2,5 e uma substituição molar de hidroxipropilo de cerca de 0,05 a cerca de 3,0 são geralmente solúveis em água. 0 grau de substituição do grupo metoxi refere-se ao número médio de grupos de éter de metilo presentes por unidade de anidroglicose da molécula de celulose. A substituição molar de hidroxi-propilo refere-se ao número médio de moles por óxido de propileno que reagiram com cada uma das unidades de anidroglicose da molécula de celulose. Existem várias técnicas para a preparação de dispersões sólidas incluindo extrusão por fusão, pulverização com aerossol e evaporação da solução, sendo preferida a fusão - extrusão. 24

Pode ainda ser conveniente formular análogos sob a forma de nanopartícuias que têm um modificador adsorvido na sua superfície numa quantidade suficiente para manter uma dimensão média de partícula efectiva inferior a 1000 nm. Os modificadores de superfície apropriados podem ser seleccionados, preferencialmente, entre excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Esses excipientes incluem vários polímeros, oligómeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensioactivos. Os modificadores de superfície preferidos incluem tensioactivos não iónicos e aniónicos.

Ainda outra via interessante de formular os compostos de acordo com a presente invenção envolve uma composição farmacêutica na qual os compostos são incorporados em polímeros hidrofílicos e aplica-se esta mistura, sob a forma de um filme de revestimento, a muitas pérolas pequenas, obtendo-se assim uma composição com boa bio-disponibilidade que pode ser produzida convencionalmente e que é apropriada para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas para administração oral. As referidas pérolas compreendem (a) um núcleo central, redondo ou esférico, (b) um filme de revestimento de um polímero hidrofílico e um agente antiretroviral e (c) uma camada de polímero de revestimento, selante. Os materiais apropriados para serem utilizados como núcleos nas pérolas são múltiplos, desde que os referidos materiais são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e têm as dimensões e a firmeza apropriadas. Exemplos desses materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacáridos e os seus derivados. 25

Processos de tratamento

Tal como se indicou antes, devido às suas propriedades anti-tumor favoráveis dos compostos de acordo com a presente invenção são particularmente úteis no tratamento de indivíduos que sofrem de cancro. Por isso, num outro enquadramento, a presente invenção também tem por objecto a utilização dos compostos de esteróides de acordo com a presente invenção ou com a composição farmacêutica que compreende os referidos compostos de esteróides no tratamento do cancro. Um processo de tratamento do cancro compreende a administração de um indivíduo que necessita desse tratamento, de uma composição farmacêutica que compreende os referidos compostos de esteróides acordo com a presente invenção.

Com estas finalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada oralmente, parentericamente, isto é, incluindo injecçóes subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injecção intraesternal ou técnicas de infusão, por meio de aerossol de inalação ou rectalmente, em formulações de doses unitárias que contêm veículos ou adjuvantes convencionais, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

De acordo com o processo da presente invenção, a referida composição farmacêutica pode ser administrada separadamente em diferentes momentos durante o curso da terapia ou concorrentemente em formas de combinação divididas ou simples. A presente invenção deve por isso ser entendida como englobando todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternativo e o termo "administração" deve ser interpretado de acordo com isto. 26

Essencialmente, os modos primários de tratamento dos cancros de tumores sólidos compreendem cirurgia, terapia de radiação e quimioterapia, separadamente ou em combinação. Os compostos de acordo com a presente invenção são apropriados para serem utilizados em combinação com estas técnicas medicinais. Os compostos da presente invenção podem ser úteis no aumento da sensibilidade das células de tumor à radiação em radioterapia e também para potenciar ou aumentar os danos causados ao tumor pelos agentes quimioterapêuticos. Os compostos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem também ser úteis para sensibilizar células de tumor resistentes a fármacos múltiplos. Os compostos de acordo com a presente invenção são compostos terapêuticos úteis para administração em conjunto com outros fármacos citotóxicas que danificam o ADN ou a radiação utilizada na radioterapia para potenciar o seu efeito.

Num outro enquadramento do processo da presente invenção, a administração pode ser realizada com alimentos, por exemplo, uma refeição com um elevado teor de gordura. A expressão "com alimentos" significa o consumo de uma refeição quer durante ou não mais do que uma hora antes ou depois da administração de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

Para uma forma de administração oral, as composições da presente invenção podem-se misturar com aditivos apropriados, tal como excipientes, estabilizantes ou diluentes inertes e transformadas, por meio dos processos usuais, em formas de administração apropriadas, tal como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes apropriados são a goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose ou amido, em particular, amido de 27 milho. Neste caso, a preparação pode ser realizada tanto como grânulos anidros como húmidos. Os excipientes ou dissolventes oleosos apropriados são óleos vegetais ou animais, tal como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau. Os dissolventes apropriados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar ou as suas misturas. Os propileno-glicois e os polipropileno-glicois são também úteis como auxiliares para outras formmas de administração. Como comprimidos de libertação imediata estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato dicãlcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, ligantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica. A administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de esteróide de acordo com a presente invenção ou um seu sal ou éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico consegue-se, de forma apropriada, misturando uniformemente e intimamente, em conjunto, uma quantidade apropriada do composto de esteróide sob a forma de um pó, eventualmente incluindo também um veículo sólido finamente dividido e encapsulando a mistura em, por exemplo, uma cápsula de gelatina dura. O veículo sólido pode incluir uma ou mais substâncias que actuam como ligantes, lubrificantes, agentes de desintegração, agentes corantes e similares. Veículos sólidos apropriados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, polivinil-pirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permuta iónica. A administração oral de uma composição farmacêutica que compreende um composto de esteróide de acordo com a presente invenção ou um seu sal ou éster aceitável sob o ponto de 28 vista farmacêutico pode também ser realizada preparando cápsulas ou comprimidos contendo a quantidade desejada do composto de esteróide, eventualmente misturado com um veículo sólido tal como se descreveu antes. Os comprimidos prensados contendo a composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparados misturando uniformemente e intimamente o ingrediente activo com um veículo sólido tal como o descrito antes com um veículo sólido tal como os descritos antes, para se obter uma mistura com as necessárias propriedades de compressão e depois compacta-se a mistura numa máquina apropriada para ter a forma e a dimensão desejada. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina apropriada, de uma mistura de compostos de esteróides em pó, humedecidos com um diluente líquido, inerte.

Quando administrados por aerossol nasal ou inalação, estas composições podem ser preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções salinas utilizando álcool de benzilo ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes de solubilização ou de dispersão conhecidos na técnica. As formulações farmacêuticas apropriadas para administração sob a forma de aerossóis ou de sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos da presente invenção ou dos seus sais toleráveis sob o ponto de vista fisiológico no seio de um dissolvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como etanol ou água ou uma mistura desses dissolventes. Se necessário, a formulação pode conter, adicionalmente, outros auxiliares farmacêuticos tal como tensioactivos, emulsionantes e estabilizantes, assim como propelentes. 29

Para administrações sub-cutânea ou intravenosa, o análogo do ingrediente activo, se desejado com as substâncias habituais tais como solubilizantes, emulsionantes ou outros auxiliares são colocados em solução, suspensão ou emulsão. Os compostos da presente invenção podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos utilizados, por exemplo, para a produção de preparações de injecções ou de infusões. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, água, soluções salinas fisiológicas ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerol, para além das soluções de açúcar tais como soluções de glicose ou de manitol ou, alternativamente misturas dos vários dissolventes mencionados. As soluções ou suspensões injectáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, utilizando diluentes ou dissolventes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista parentérico, apropriados, tais como manitol, 1.3-butanodiol, água, solução de Ringer ou solução isotónica de cloreto de sódio ou agentes de dispersão ou de molhagem ou de dispersão apropriados, tais como óleos esterilizados, suave, não tóxicos, apropriados, incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.

Quando administrado rectalmente sob a forma de supositórios, estas formulações podem ser preparadas misturando os compostos de acordo com a presente invenção com um excipiente não irritante apropriado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicérido sintéticos ou polietileno-glicois, que são sólidos a temperaturas normais, mas são líquidos e/ou dissolvem-se na cavidade rectal para libertar o fármaco.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas a seres humanos em intervalos de doses específicos para cada análogo compreendido nas referidas 30 composições. Os compostos compreendidos na referida composição podem ser administrados em conjunto ou separadamente.

Deve entender-se, contudo, que o nível de dose específica e a frequência da dosagem para qualquer paciente particular podem variar e dependerão de uma variedade de factores incluindo a actividade do análogo específico utilizado, da estabilidade metabólica e do comprimento e da acção desse composto, da idade, do peso do corpo, a saúde em geral, o sexo, a dieta, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, a severidade da condição em particular e o hospedeiro que sofria a terapia.

Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar a presente invenção. Estes exemplos são apresentados para exemplificar a presente invenção e não devem ser considerados como limitativos do âmbito da presente invenção. O exemplo 1 providencia uma lista não limitativa de exemplos de compostos de acordo com a presente invenção. O exemplo 2 ilustra a preparação de diferentes compostos de acordo com a presente invenção. O exemplo 3 ilustra in vitro os efeitos anti-tumor de vários compostos de acordo com a presente invenção.

Exemplos A prática da presente invenção utilizará, a menos que seja indicado de outra forma, técnicas convencionais da química orgânica de síntese, ensaios biológicos e similares que estão dentro das competências da técnica. Essas técnicas são explicadas completamente na literatura. 31

Exemplo 1 Elementos não limitativos dos compostos de acordo com a presente invenção de fórmula geral IB estão listados no quadro A

Fórmula IB

Xi X2 X3 X3' X4 X5 X6 X7 Ri r2 n -OMe -OMe =0 -H _ + ★ -H β-D- glicopiranosilo H H 0 -OMe -OMe =0 -H _ * * -H galactopiranosilo H H 0 -OMe -OMe =0 -H _ * * -H manopíranosilo H H 0 -OMe -OMe =0 -H _ * * -H xilopiranosilo H H 0 -OMe -OMe =0 -H _ * * -H celobiosilo H H 0 -OMe -OMe =0 -H -H lactosilo H H 0 -OMe -OMe =0 -H _ * * -H glucofuranosilo H H 0 -OMe -OMe =0 -H _ * * -H IHâltOSÍ lo H H 0 -OMe -OMe =0 -H _ * * gentiobíosilo H H 0 -OMe -OMe = 0 Galactopirano- silo _ * ★ -H =0 H H 0 -OMe -OMe =0 manopíranosilo -H =0 H H 0 -OMe -OMe =0 xilopiranosilo - * * -H =0 H H 0 -OMe -OMe =0 eellobiosílo _ *· + -H =0 H H 0 -OMe -OMe =0 lactosilo _ * * “H =0 H H 0 -OMe -OMe =0 glucofuranosilo _ + * =0 H H 0 -OMe -OMe =0 maltosilo _ * * -H =0 H K 0 - OMe -OMe -0 gentiobíosilo _ * * -H =0 H H 0 ** refere-se ao facto de X participar numa ligação dupla entre os átomos de carbono nas posições 5 e 6 32

Exemplo 2 Preparaçao de compostos de esteróides de acordo com a presente invenção 0 exemplo presente mostra a evidência para a preparação de diferentes compostos de acordo com a presente invenção, UBS1664, UBS3268, UBS3270, UBS3285, UBS3327 e UBS3328. Os compostos preparados e os seus produtos intermédios estão representados no quadro B. Além disso, este exemplo também ilustra a preparação de um composto de referência, UBS881. Os compostos e os seus produtos intermédios estão esquematicamente representados no quadro B. 1. Preparação do composto UBS1740

Preparou-se o composto UBS1697 por hidrogenação do composto de fórmula geral IV (100 mg, 1,81 10‘4 mole) no seio de 10 mL de acetato de etilo (100 mg de Pd/C a 10 %, a 45 psi) durante 24 horas. Filtrou-se o paládio e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. O produto obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano/acetona a 95/5) para se obter o composto UBS 1697. O rendimento deste processo de preparação foi de 77 %.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,5-dime-toxibenzeno (391 mg, 1,80 IO’3 mole) e 1,2-dibromo-etano (337 mg, 1,79 IO"3 mole) no seio de tetra-hidrofurano anidro (2 mL) , durante 15 min, a uma mistura agitada de Mg (200 mg, 8,23 10"3 mole) e I2 (quantidade em traços) no seio de tetra-hidrofurano anidro (2 mL) , em atmosfera de N2. Depois da adição, adicionou-se, gota a gota, uma solução do composto UBS 1697 (100 mg, 1,90 10"4 mole) no seio de tetra- hidrofurano anidro (1 mL) , durante 5 min. Passados 15 min, adicionou-se uma solução saturada de NH4C1 e extraiu-se a mistura no seio de éter. Lavou-se a solução de éter com 33 salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Fez-se uma cromatografia do resíduo em gel de sílica (hexano/acetona a 95/5) de modo a providenciar 84 mg do composto composto UBS 1717. O rendimento deste processo de preparação dói de 67 %.

Em seguida, adicionou-se uma solução 1M de n-Bu4NF (2 00 pL, 2 10"4 mole) a uma solução do composto UBS 1717 (50 mg, 7,21 10'5 mole) no seio de tetra-hidrofurano (5 mL) e agitou-se a mistura durante 3 dias à temperatura ambiente. A purificação da mistura impura por cromatografia rápida em gel de sílica (hexano/AcoEt a 3/1) originou 25 mg do composto UBS 1740. O rendimento deste processo de preparação foi de 76 %. OMe

UBS 1740 2. Preparação do composto UBS 1664

De uma forma semelhante, tal como descrito para a preparação de UBS 1717, tratou-se o composto de fórmula geral IV (200 mg, 5,78 10'3 mole) para se obter 60 mg do composto UBS 1513. O rendimento deste processo de preparação foi de 24 a. Ό .

De uma forma semelhante à descrita para a preparação de UBS 1740, tratou-se o composto UBS 1513 (150 mg, 2,17 10'4 mole) com uma solução 1M de n-Bu4NF (650 pL, 6,52 10'4 mole) no seio de tetra-hidrofurano para se obter 700 mg do composto 34 UBS 1634. O rendimento deste processo de preparação foi de 70

Adicionou-se, numa só porção, PCC (238 mg, 1,1 1CT1 mole) a uma solução do esteróide IIBi (100 mg, 2,20 10~2 mole) no seio de CH2C12 anidro (10 mL) durante 4 8 h. A subsequente adição de Et20 e a filtração origina uma solução orgânica, que foi lavada com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se para se obter um produto impuro. A purificação desta mistura impura por cromatografia em gel de sílica (hexano/AcOEt a %) originou o composto UBS 1664 puro. 0 rendimento deste processo de preparação foi de 61 %.

35 1

Preparação do composto UBS 3268

Preparou-se UBS 3267 por acoplamento, a -20 °C, do composto UBS 1634 (50 mg, 0,11 10~1 mole) no seio de 8 mL de 2 diclorometano, 2 mL de tolueno e brometo de tetraben-zoilglucósido (131 mg, 0,19 10‘1 mole) na presença de sulfonato de trifluorometano e prata (52 mg, 0,19 10'1 mole) e aliltrimetilsilano (72 mg, 0,62 10’1 mole). Preparou-se brometo de tetrabenzolglucósido e outros derivados de hidratos de carbono de acordo com o processo descrito em Steroids 63: 44-49, 1998. Agitou-se a mistura durante a noite â temperatura ambiente. A purificação da mistura impura por cromatografia em gel de sílica (ciclo-hexano/AcOEt a 8/2) originou 14 mg do composto UBS 3267. O rendimento deste processo de preparação foi de 91 %.

Em seguida, adicionou-se, à temperatura ambiente, durante 30 min uma solução de metalonato (0,084 mL, 0,46 IO'3 mole) no seio de metanol a uma solução agitada de UBS 3267 (80 mg, 10 3 mole) no seio de metanol. Depois da neutralização e evaporação, purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2C12 /MeOH a 95/5) de modo a providenciar 43 mg do composto UBS 3268. O rendimento deste processo de preparação foi de 90 %.

UBS 3268 4. Preparação do composto UBS 3270

De uma forma semelhante à descrita para a preparação de UBS 3267, tratou-se o composto UBS 1634 (60 mg, 0,13 10~3 mole) com brometo de tetrabenzoilmanósido (158 mg, 0,24 10‘3 mole) na presença de sulfonato de prata e trifluorometano (62 mg, 0,24 IO'3 mole) e ariltrimetilsilano (120 pL, 0,7 4 10'3 mole) para se obter 112 mg do composto UBS 3269. O rendimento deste processo de preparação foi de 82 %.

De uma forma semelhante à descrita para a preparação de UBS 3268, tratou-se o composto UBS 3269 (80 mg, 7,76 10'5 mole) com metanolato (0,084 mL, 0,46 10'3 mole) no seio de metanol â temperatura ambiente durante 3 0 min para se obter 28 mg do composto UBS 3270. O rendimento deste processo de preparação foi de 85 %. 36

UBS 3270 5. Preparação do composto UBS 3327

De uma forma semelhante, tal como descrito para a preparação de UBS 3267, tratou-se o composto UBS 1634 (50 mg, 0,11 10~3 mole) com brometo de octabenzoilcelobiósido (188 mg, 0,16 10~3 mole) na presença de sulfonato de prata e trifluorometano (44 mg, 0,15 10~3 mole) e aliltrimetilsilano (72 mg, 0,62 10“3 mole) para se obter 126 mg do composto de fórmula geral IB. 0 rendimento deste processo de preparação foi de 75 %.

De uma forma semelhante à descrita para a preparação de UBS 3268, tratou-se o último composto de fórmula geral IB (120 mg, 7,9 10'5 mole) com metanolato (0,143 mL, 7,9 10”4 mole) no seio de metanol à temperatura ambiente durante 30 min para se obter 73 mg do composto UBS 3327. O rendimento deste processo de preparação foi de 69 %.

HO ÒH HO OH UBS 3327 3 7 6. Preparação do composto UBS 3328

De uma forma semelhante, tal como descrito para a preparação de UBS 3267, tratou-se o composto UBS 1634 (50 mg, 0,113 10'3 mole) com brometo de octabenzoilgentibiósido (188 mg, 0,16 10'3 mole) na presença de sulfonato de prata e trifluorometano (44 mg, 0,15 10'3 mole) e aliltrimetilsilano (72 mg, 0,62 10'3 mole) para se obter 57 mg do composto de fórmula geral IB. O rendimento deste processo de preparação foi de 34 %.

De uma forma semelhante à descrita para a preparação de UBS 3268, tratou-se o último composto de fórmula geral IB (45 mg, 3,0 10'5 mole) com metanolato (54 pL, 3 10“4 mole) no seio de metanol à temperatura ambiente durante 30 min para se obter 20 mg do composto UBS 3328. O rendimento deste processo de preparação foi de 86 %.

HO OH UBS 3328 7. Preparação do composto UBS 3285

Agita-se, â temperatura ambiente, uma solução de tetrabenzilgalactopiranose (50 mg, 9,2 10'5 mole), cloreto de p-tolueno-sulfonilo (20 mg, 1 10'4 mole) , iodeto de tetrabutilamónio (20 mg, 5 10"5 mole) e o composto UBS1634 (150 mg, 3 IO"4 mole) no seio de 10 mL de diclorometano, com NaOH aquoso a 40 % (5 mL) . Passadas 48 h, separa-se a camada orgânica, lava-se com H20 e seca-se (MgS04) . O dissolvente evapora-se e faz-se a cromatografia do produto impuro em gel 38 de sílica utilizando ciclo-hexano/AcOEt a 9/1) de modo a providenciar 25 mg do composto de fórmula geral IB. O rendimento deste processo de preparação foi de 56 %.

Em seguida, este último composto (20 mg, 2 10'5 mole) no seio de 5 mL de etanol e 5 mL de AcOEt. Adicionou-se Pd/C (20 mg) e ciclo-hexano (1 mL) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 h. Filtrou-se o paládio e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 12 mg do composto UBS3285. O rendimento deste processo de preparação foi de 99 %.

MO OH UBS 3285 8. Preparação do composto UBS 881

Obteve-se o composto USB881 a partir de colesterol. De uma forma semelhante à descrita para a preparação de USB 1664, tratou-se colesterol (400 mg, 1,03 10"3 mole) com PCC (1,550 g, 7,21 1Q'3 mole), para se obter o composto USB881. Este produto é conhecido como sendo isolado a partir de Cinachyrelle voeltzkowi e mostra ter uma actividade anti-cancro. Foi utilizado como composto de referência nas experiências que se descrevem a seguir. o

o USB881 39 QUADRO B Compostos e seus produtos intermédios de acordo com a presente invenção P Xi X2 x3 Xj’ X< X5 X6 X7 Ri r2 n UBS1513 tBuPh2Si -OMe - OMe = 0 -H — * -k -H -0- H H 0 UBS1634 - -OMe -OMe -0 -H _ ★ ★ -H -OH H H 0 UBS1664 -OMe -OMe =0 - * -H =0 H H 0 UBS3267 -OMe -OMe = 0 -H -H Tetrabenzoil -D-gliccsilo H H 0 UBS3268 -OMe -OMe =0 -H - ** -H D-Glicosilo H H 0 UBS3269 - -OMe -OMe = 0 -H - * -H Tetrabenzoil 0 D-Manosílo H H 0 UBS3270 -OMe -OMe = 0 -H - * * -H D-Manosilo H H 0 UBS3285 - -OMe -OMe = 0 -H _ * * -H D- Galactosilo H H 0 UBS3327 - -OMe -OMe =0 -H - * * ~H D- Colobiosilo H H 0 UBS3328 -OMe -OMe =0 -H — * ★ -H D- gentiobiosil 0 H H 0 * refere-se ao facto de X5 participar numa ligação dupla entre os átomos de carbono nas posições 4 e 5 ** refere-se ao facto de X5 participar numa ligação dupla entre os átomos de carbono nas posições 5 e 6

Exemplo 3 Efeito de diferentes compostos de acordo com a presente invenção no crescimento global da célula de uma linha de células

Para caracterizar as actividades in vitro dos compostos de acordo com a presente invenção, realizaram-se ensaios de MTT. 0 ensaio de MTT, que é um ensaio bem conhecido na técnica, é uma técnica indirecta que mede rapidamente, isto é, no prazo de 5 dias, o efeito de um dado produto no crescimento global da célula. Este ensaio mede o número de células vivas activas que são capazes de transformar o produto de MMT (brometo de 3-/4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenilo e tetrazólio), com uma cor amarelada, no produto azul que é um corante de formazano por meio de redução mitocôndrica. A quantidade de formazano obtido no final da 40 experiência mede-se com um espectrofotómetro e é directamente proporcional ao número de células vivas. A determinação da densidade óptica permite a medição quantitativa do efeito dos compostos investigados quando comparada com a condição de controlo (células não tratadas) e quando comparada com outros compostos de referência. A seguir dão-se exemplos de diferentes compostos de acordo com a presente invenção que foram comparados com o composto de referência que é o UBS881.

Fez-se o ensaio de seis linhas de células humanas de cancro, descritas no quadro C, na presença de extracto de acordo com a presente invenção. Estas linhas de células representam quatro tipos de cancro histológico, que foram cancro de glioma (linha de células Hs683 e U-373 MG) , cancro do cólon (células ImeHCT -15 e LoVo), cancro do pulmão (linha de células A549) e cancro da bexiga (linha de células J82) . Deixou-se as células crescerem em 96 microtubos com um fundo plano com uma quantidade de 100 pL da suspensão de células por cada microtubo para se ter 1000 a 5000 células/tubo consoante o tipo de célula. Cada linha de células foi semeada no seu próprio meio de cultura (quadro C). QUADRO C linhas de células humanas de cancro e o meio de cultura de células correspondente utilizado para as experiências de MTT.

Linhas de células Código da ATCC Tecido Meio Ref. da Literatua Hs683 HTB-138 Glioma MEM a 5 % no soro J. Natl. Câncer Inst. 56: 843-849, 1976/ ibid. 58:1455-1463,1977 D-373 MG HTB-17 Glioma MEM a 5 % no soro Acta Pathol. Microbial. Scand. 74: 465-486, 1968 HCT-15 CCL-225 Cólon MEM a 5 % no soro Câncer Res, 39: 1020-1025, 1979 LoVo CCL -229 Cólon MEM a 5 % no soro Exp. Cell Res. 101: 414-416, 1S76; J. Natl. Câncer Inst. 61: 75-83, 1978; Câncer Res. 39: 2630-2636, 1979 A549 CCL-185 Pulmão MEM a 5 % no soro J. Katl. Câncer Inst. 51: 1417-1423, 1973; Int. J. Câncer 17: 62-70, 1976 J82 HTB-1 Bexiga MEM a 5 % no soro Br. J. Câncer 38: 64-76,1978; In vitro models for câncer research Vol IV. CRC Press, 103-125, 1986

Passado um período de incubação de 24 horas a 37 °C, substitui-se o meio de cultura por 100 pL de meio fresco em que o composto a ser ensaiado tenha sido dissolvido nas diferentes concentrações requeridas. Os diferentes compostos foram ensaiados a 10"7 M, 5 x ΙΟ"7 Μ, 10'6 M, 5 x ΙΟ"6 Μ, 10"5 M, 5 x 10"5 Μ, 10'4 M, 5 x 10"4 M e 10"3 M. Realizou-se cada condição da experiência seis vezes. O composto analisado foi o UBS1664. Como referência utilizou-se o UBS881.

Passadas 72 horas de incubação a 37 °C com o composto (condições experimentais) ou sem o composto (condição de controlo) , substituiu-se o meio por 100 pL de MMT a uma concentração de 1 mg/mL dissolvido em RPMI. Os microtubos foram em seguida incubados durante 3 horas a 37 °C e centrifugou-se a 400 g durante 10 minutos. Eliminou-se o MTT e formaram-se os cristais de formazano que foram dissolvidos em 100 pL de DMSO. Agitaram-se os microtubos durante 5 minutos e leram-se no espectrofotómetro a comprimentos de onda de 5 70 nm correspondendo ao comprimento de onda máximo de absorvência do formazano e a 630 nm que é o comprimento de onda inicial do som.

Para cada condição experimental, calculou-se a média da DO associada com o DPM (desvio padrão da média) para cada condição (6 microtubos). Calculou-se a percentagem das células vivas remanescentes em comparação com o controlo. Os resultados destas experiências estão respresentados nas figuras 2 a 3. 42 A figura 2 representa a actividade citotóxica de UBS881 nas 6 linhas de células de cancro ensaiadas. Na figura 3 mostra-se que o composto UBS 1664 induziu a actividade citotóxica nas 6 linhas de células analisadas. A actividade citotóxica foi maior nas linhas HCT-15, LoVo e A54 9 do que nas linhas de células Hs683, U-373MG e J82. Assim, como se ilustra nas figuras 2 a 3, os compostos de acordo com a presente invenção exerceram uma actividade anti-tumor em diferentes tipos de linhas de células de cancro. A concentração a que os compostos de acordo com a presente invenção matam 50 % da população de células, isto é, o valor de CI50, está representado no quadro D. QUADRO D Comparação do valor de CI50 de compostos de acordo com a presente invenção composto Hs683 U-373 HCT-15 LoVo A549 J82 UBS881 IO'5, 5 . 10'5 10'\ 5.10'f’ 0 0 1CTS, 5.IO'5 10"5, S.10s 5.10's, 10“5 UBS1664 0 0 «—1 IO'4, 5.10's 5.1 0'5 , 10'5 S . IO'5, 10'5 5.1C~S, 10'5 10", 5.10s A figura 4 compara a actividade citotóxica de UBS1664, UBS8 81 em 6 linhas diferentes de células de cancro. O composto induziu um efeito anti-tumor em cada linha de célula ensaiada. Os valores de para UBS881, UBS1664, respectivamente, variaram entre [5. ΙΟ'5, 5.10'6] e [10'4, 10' 5] ·

Em conclusão, o novo composto, de acordo com a presente invenção, ensaiado, exibiu um efeito anti-tumor nas 6 linhas células de cancro humano ensaiadas nas presentes experiências. Estes efeitos anti-tumor corresponderam a decréscimos marcados no crescimento global destes modelos de cancros humanos pertencendo a quatro tipos histológicos representativos. 43

Exemplo 4 Efeito dos compostos de acordo com a presente invenção na migração das células O presente exemplo ilustra o efeito dos compostos UBS881, UBS1664, UBS3285, UBS3327 e UBS3328, de acordo com a presente invenção, na migração das células de cancro.

As células das diferentes linhas de cancro, isto é, U-373 MG (cancro do glioma) , Hs578T (cancro da mama) e A549 (cancro do pulmão) foram semeadas em frascos de cultura 48 horas antes da experiência da migração. No dia do ensaio, trataram-se as células com ou sem os compostos UBS881, UBS1664, UBS3285, UBS3327 e UBS3328 em pratos de Falcon fechados contendo um meio temponado a uma temperatura controlada (37,0 ± 0,1 °C) durante 12 ou 24 horas. Os compostos foram administrados a duas concentrações não tóxicas (10~6 M e 10'7 M) para UBS881 e UBS1664 e a 4 concentrações (10~7 M a IO'10 M) para UBS3285, UBS3327 e UBS3328. Observou-se a migração das células por meio de uma câmara CCD montada num microscópio de conrtaste de fase. Uma análise estatística da migração, com o ensaio não paramétrico de Mann-Whitney, foi estabelecido para 25 % das células mais móveis e para toda a população de células inteiras para os compostos UBS881 e UBS1664e estabeleceu-se para 25 % - 50 % das células mais móveis e para toda a população de células para os compostos UBS3285, UBS3327 e UBS3328. 0 quadro E a seguir ilustra o efeito anti-migratório do composto de acordo com a presente invenção. QUADRO E Efeito anti-migratório dos compostos UBS1664, UBS881, UBS3327 e UBS3328 em células de linhas de células de cancro 44

Compostos Linhas de células Efeitos max. Condições UBS881 U-373 MG -24 % ,/p < 0,001 Durante 24 horas nos 25 % das células mais capazes de se moverem, a 10-? M UBS1664 U-373 MG -27 %/ p < 0,001 Durante 24 horas nos 25 % das células mais capazes de se moverem, a 10-7 M A54 9 -15 % / p < 0,05 Durante 12 horas em toda a população de células, a 10'; M UBS32S5 U-373 MG - 22 % / p < 0,001 Durante 24 horas nos 50 % das células mais capazes de se moverem, a 10-8 M UBS3327 A549 - 34 % I p < 0f001 Durante 24 horas nos 25 % das células mais capazes de se moverem, a 10-8 M HS578T -21 % I p < 0,001 Durante 2 4 horas nos 2 5 % das células mais capazes de se moverem, a 10-7 M UBS3328 A 549 -40 % / pc 0,001 Durante 2 4 horas nos 2 5 % das células mais capazes de se moverem, a 10-7 M U-373 MG -27 % / pc 0,001 Durante 12 horas em toda a população de células, a IO’10 M

Em conclusão, os compostos UBS881, UBS1664, UBS3285, UBS3327 e UBS3328 induziram uma diminuição do nível de migração das células cancerosas U-373 MG, Hs578T e A549 nas concentrações fracas estudadas.

Lisboa, 9 de Janeiro de 2007 45

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES Composto com a fórmula estrutural IB ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, as suas formas estereoisoméricas ou as suas misturas racémicas

   Fórmula IB caracterizado pelo facto de Xi e X2 representarem um grupo -OMe, em que Ri e R2 representam um átomo de -H, em que X3 participa, em conjunto com X3' num grupo funcional oxo, em que X6 representa um átomo de hidrogénio, em n representa 0, em que X5 participa com uma dupla ligação entre os átomos de carbono nas posições 5 ou 6 ou uma dupla ligação entre os átomos de carbono nas posições 4 e 5 e em que X4 e X7 se seleccionam, independentemente, no grupo que compreende átomos de hidrogénio, grupos oxo, hidroxilo, glucosilo, frutosilo, galactosilo, manosilo, ribosilo, ribulosilo, xilulosilo, eritrosilo, erítrulo-silo, ramnosilo, treosilo, sorbosilo, tagatosilo, fucosi-lo, arabinosilo, xilofuranosilo, lixosilo, talosilo, 1 psicosilo, ídosilo, gulosilo, altrosilo, alosilo, mano-heptulosilo, sedo-heptulosilo, abequosilo, isomaltosilo, cojibiosilo, laminarabiosilo, nigerosilo, primeverosilo, rutinosilo, tivelosilo, maltosilo, lactosílo, sucrosilo, celobiosilo, tre-halosilo, gentiobiosílo, melíbiosilo, turanosilo, soforosilo, iso-sucrosilo, rafinosilo, gen-tíanosilo, 2-amino-2-desoxi-glucosilo, 2-acetamido-2-desoxi-glucosilo, 2-amino-2-desoxi galactosilo, 2-acetamido-2-desoxi-galactosilo, 2-amino-2-desoxi-manosi-lo, 2-acetamido-2-desoxi-manosilo, 2-amino-l,3-ciclo-hexanodiol, os seus isómeros L ou D, as suas formas α ou β, as suas formas de piranose ou furanose, as suas combinações, os seus derivados de desoxi, os seus derivados de acetato protegidos por hidroxilo, os seus dissacã-ridos, os seus trissacáridos, os seus oligossacáridos e os seus polissacáridos. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Xi, X2, Ri, R2, X3, X3' / Χβ e n terem os significados definidos na reivindicação 1, em que X5 participa com uma dupla ligação entre os átomos de carbono nas posições 5 e 6 e em que X4 e X7 se seleccionam, independentemente, no grupo que compreende átomos de hidrogénio, grupos hidroxilo, glicosilo, frutosilo, galactosilo, manosilo, fucosilo, celobiosilo, gentiobiosílo, lactosilo, maltosilo, xilopiranosilo, 2-amino~2-desoxi-glucosilo, 2-aceta-mido-2-desoxí-glucosilo, 2-amíno-2-desoxi-galactosilo, 2-acetamido-2-desoxi-galactosilo, os seus isómeros L ou D as suas formas α ou β, as suas formas de piranose ou furanose, as suas combinações, os seus derivados de desoxi, os seus derivados de acetato protegidos por hidroxilo, os seus dissacãridos, os seus trissacáridos, os seus oligossacãridos e os seus polissacãridos.
2. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o referido composto ser designado como composto UBS 3327.

   UBS 3327
3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o referido composto ser designado por composto UBS 3328.

   UBS 3328
4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o referido composto ser designado como composto UBS 3268.

   UBS 3268 3 Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o referido composto ser designado como composto UBS 3270.

   UBS 3270 Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o referido composto ser designado como composto UBS 3285.

   HO OH UBS 3285 Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de os símbolos Xx e X2 representarem um grupo -OMe, em que os símbolos Ri e R2 representam um átomo de -H, em que o símbolo X3 participa, em conjunto com X3' num grupo funcional oxo, em que o símbolo X6 representa um átomo de -H, em que o símbolo n representa 0 e em que o símbolo X5 participa numa dupla ligação entre os átomos de carbono nas posições 5 e 6, em que o símbolo X4 representa um átomo de -H e em que o símbolo X? representa um grupo lactosilo.
5. 9 . Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de os símbolos Xi e X2 representarem um grupo -OMe, em que os símbolos Rx e r2 representam um átomo de -H, em que 0 símbolo X3 participa, em conjunto com X3' num grupo funcional 0 xo, em que o símbolo X6 representa um átomo de ~H, em que o símbolo n representa 0 e em que o símbolo X5 participa numa dupla ligação entre os átomos de carbono nas posições 5 e 6, em que o símbolo X4 representa um átomo de -H e em que o símbolo X7 representa um grupo maltosilo. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de os símbolos Xi e X: representarem 0 grupo -OMe, em que os símbolos R2 e R; representam um átomo de -H, em que 0 símbolo X: participa, em conjunto com X3' num grupo funcional oxo, em que o símbolo X6 representa um átomo de -H, em que o símbolo n representa 0 e em que o símbolo X5 participa numa dupla ligação entre os átomos de carbono nas posições 5 e 6, em que o símbolo X4 representa um átomo de -H e em que o símbolo X7 representa um grupo hidroxilo.
6. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os símbolos Xlt x2, Ri, R2, X3, X3' , Xe e n terem os significados definidos na reivindicação 1, em que o símbolo X5 participa numa dupla ligação entre os átomos de carbono nas posições 4 e 5 e em que os símbolos X4 e x7 se seleccionam, independentemente, no grupo que compreende grupos oxo, glicosilo, galactosílo, manosilo, xilofuranosilo, maltosilo, lactosilo, celobiosilo, gentiobiosilo, os seus isómeros L ou D as suas formas a ou β, as suas formas de piranose ou de furanose, as suas 5 combinações, os seus derivados de desoxi, os seus derivados de acetato protegidos por hidroxilo.
7. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 11, caracterizado pelo facto de o referido composto ser designado por composto UBS1664

   o UBS1664
8. 13. Processo para a síntese de um composto com a fórmula estrutural geral IB

   em que os símbolos X1; X2, X3, X-i/ X5, Χε/ X?, Ri, R2, e n se seleccionarem no grupo conforme indicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 12, sendo o referido processo caracterizado por compreender as etapas de a) providenciar um material inicial com a fórmula estrutural geral IV, 6

   Fórmula IV em que os símbolos X3, X3', e X7 se seleccionam no grupo conforme indicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e em que o símbolo P representa um grupo de protecção, b) efectuar a reacção entre o composto da etapa a) com um composto organometãlico com a fórmula estrutural geral V

   em que os símbolos Xi, X2, Ri, R2, e n se seleccionam no grupo conforme indicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e em que o símbolo W representa um metal ou uma combinação de metais e em que o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, o que resulta num produto intermédio com a fórmula estrutural geral III'B

   7 e n se em que os símbolos Xi, X2, X3, X3' , X7 Ri, R2/ seleccionam no grupo conforme indicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e em que o símbolo p representa um grupo de protecção, c) efectuar a reacção entre o composto da etapa b) com um composto organometálico com a fórmula estrutural geral VI Hal-W-X'3 fórmula VI em que o símbolo X3' se selecciona no grupo conforme indicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e em que o símbolo W representa um metal ou uma combinação de metais e em que o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter um produto intermédio com a fórmula estrutural geral IIIB

   em que os símbolos Xi, X2, X3, X3' , X7 Ri, R2, e n se seleccionam no grupo conforme indicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e em que o símbolo P representa um grupo de protecção, d) desprotecção do grupo representado pelo símbolo X7 do composto obtido na etapa c) para formar um composto com a fórmula estrutural geral IIB 8

   Fórmula IIB em que os símbolos Xlf X2, X3, X3' , X7 Ri, R2, e n se seleccionam no grupo conforme indicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e e) oxidação por reacção com um agente ou agentes de oxidação apropriados para formar um composto de fórmula ou e) acoplamento de um grupo glicosilo protegido em O ou um glicosilo não protegido para formar um composto de fórmula geral IIB, no qual os símbolos X3, X2, X3, X3', X7 Ri, R2, e n se seleccionam no grupo conforme indicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e em que o símbolo X7 representa um grupo glicosilo protegido em O ou um grupo glicosilo não protegido e f) desprotecção dos grupos de glicosilo protegidos em O para formar um composto de fórmula geral IB em que os símbolos Xi, X2, X3, X3' , X4í X5, X6/ X7 Ri, R2, e n se seleccionam no grupo, conforme indicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 12.
9. 14. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 12, caracterizado pelo facto de se utilizar como um medicamento. 9
10. 15. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento de cancro.
11. 16. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade efectiva, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12. Lisboa, 9 de Janeiro de 2007 10