KR101352635B1

KR101352635B1 - 신규 혈관누출 차단제

Info

Publication number: KR101352635B1
Application number: KR1020110145988A
Authority: KR
Inventors: 권영근; 서영거
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2014-01-20
Also published as: US9353144B2; KR20130077341A; US20140378399A1; WO2013100712A1

Abstract

본 발명은 신규한 혈관누출 차단제에 관한 것으로서, 본 발명의 신규한 혈관누출 차단제는 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링(cortical actin ring)의 구조를 증가시켜 혈관 누출을 억제한다. 따라서, 본 발명의 혈관누출 차단제는 혈관누출에 의해 야기되는 다양한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 혈관누출 차단제는 상업적으로 구입이 용이하고 합성적 접근이 우수한 물질로서 프레그네놀론을 모핵으로 이용하여 합성되기 때문에, 상업적 합성 용이성(feasibility)이 매우 우수하다.

Description

신규 혈관누출 차단제{Novel Blocker for Vascular Leakage}

본 발명은 신규 혈관누출 차단제에 관한 것이다.

증가된 혈관투과성을 초래하는 내피 장벽의 파괴는 많은 병적 과정, 예컨대 다양한 염증질환, 급성 폐 손상 및 당뇨병성 망막증을 야기한다[1,2]. 내피 투과성은, 근접 접합(AJs) 및 밀착 접합(TJs)과 같은 인접 내피세포 간의 세포-세포 접합(cell-cell junctions)에 의해 단단하게 조절된다[3,4]. TJs는 오클루딘, 클라우딘, 접합성 접착 분자(JAMs) 및 조눌라 오클루딘(ZO)과 같은 많은 단백질로 이루어져 있다. 오클루딘, 클라우딘 및 JAMs는 접합 특성을 가지는 중요한 세포막투과 단백질로서, 인접 세포들의 마주보는 내피막 사이의 밀접한 봉인 형성에 관여한다[3]. 오클루딘 및 클라우딘은 호모다이머 브리지를 형성하고, ZOs 및 신굴린은 이들 세포막투과 단백질을 액틴 필라멘트에 연결한다[5-7]. 접합주변 액틴의 역동적 조절은 액틴 세포골격에 밀접하게 연결된 TJs에 직접 또는 간접적으로 영향을 주어 세포간극 투과성을 조절하는 것으로 알려져 있다[8,9]. 사실, 다양한 조건 하에서 TJ 복합체의 변화에, 액틴 세포골격의 일시적 발현, 역동적 구조화 및 공간적 분포가 관여한다는 많은 증거가 있다[10]. 따라서, 액틴은 TJs의 완전성, 즉 내피 투과성을 조절하는 데 매우 중요한 역할을 한다.

액틴 세포골격의 외피 액틴 링으로의 재구조화 및 TJ 단백질의 세포 주위로의 동시적 재분포는 내피 장벽 강화에서 필수불가결한 이벤트이다. 여러 분자들이 외피 액틴 링의 형성에 중요하다고 알려져 있다[11]. 인산화된 마이오신 경쇄(p-MLC) 및 그의 키나아제, 즉 마이오신 경쇄 키나아제(MLCK)는 스핑고신-1-포스페이트(S1P)에 의해 유도된 EC 장벽 강화 동안에 외피 부위에 분포하는 것으로 관찰되었으며[12,13], 이는 내피 장벽 기능을 조절하는 데 있어서 공간적으로 규정된 MLCK 활성화에 중요한 역할을 한다. 외피 부위에서의 MLC 인산화는 액틴 필라멘트 및 마이오신의 상호작용을 촉진하며, 이는 외피 액틴 링 구조를 안정화 하고, 결국 세포 주위의 TJ 단백질 복합체의 안정화를 증가시킨다[11]. F-액틴 결합 단백질인 코택틴은 외피 액틴 재배열에 관여한다[14]. 코택틴 타이로신 인산화 및 그의 오피 액틴으로의 트랜스로케이션은 강화된 내피 장벽 기능과 연관되어 있다[13]. 또한, 인산화된 코택틴은 외피 링에서 SH3-도멘인을 통하여 MLCK에 결합되어 있으며, 이와 같은 사실은 외피 액틴 중합화의 위치에서의 코택틴-MLCK 상호작용이 액토-마이오신 상호작용을 최적 위치에 국소화 하여 장벽 기능을 강화시킨다는 것을 나타낸다[13].

당뇨병성 망막증(DR)은 가장 일반적인 혈관 망막병증이며, 성인에서 법적시각상실의 주요한 요인이다[15]. DR의 가장 초기 증상은, 혈관-망막 장벽(BRB)의 파괴에 의한 망막 혈관으로부터의 누출(leakage)이며, 이는 망막 부종 및 내피 세포 증식 증상이 후속된다[16]. BRB는 잘 분화된 눈의 미세혈관들의 선택적 내피 장벽이다. 혈관 망막증의 초기 단계 동안에 BRB의 파쇄가 발생하며, 이는 증식성 혈관 망막증의 비가역적인 혈관신생 이전에 회복될 수 있다[17]. VEGF는 밀접 접합의 완전성을 변화시키고 내피세포의 세포골격을 구조화 함으로써 BRB 파쇄에서 중요한 역할을 하며, 이는 DR의 발병 동안 투과성을 증가시킨다[18,19]. BRB 파괴의 이러한 초기 및 가역적 단계를 타겟팅 하는 치료법에 대한 요구가 대두되고 있다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 혈관의 완전성(integrity)의 손상에 의한 혈관 누출에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 혈관 내피세포의 손상을 억제하는 것으로 본 발명자들이 이미 규명한 진세노아시드 Rk1와 유사한 분자 골격을 가지는 물질을 합성하였고, 이 물질들이 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링(cortical actin ring)의 구조를 증가시켜 혈관 누출 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 신규한 진세노사이드 Rk1 유사체를 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 진세노사이드 Rk1 유사체로서 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:

화학식 1

상기 화학식 1에서, X는 산소 또는 황이고; R₁은 수소, 할로, C_3-10사이클로알킬, C_3-10사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C_2-10헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C_3-15헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C_3-10헤테로사이클로알케닐, C_6-10아릴, C_6-15 아랄킬, C_6-15알카릴 또는 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C_3-15헤테로아릴이고; R₂ 및 R₃은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-10알킬이고; R₄는 수소, 히드록시 또는 C_1-10알킬이고 ; R₅는 수소, 히드록시, 할로, C_1-30 알킬, C_3-10사이클로알킬, C_2-30알케닐, C_3-10사이클로알케닐, C_2-30알키닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C_2-10헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C_3-15헤테로사이클로알킬알킬, C₂ _-30알콕시알킬, C₃ _-30알콕시알콕시알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알케닐, C₁ _-20알코올, C₁ _-20알케놀, C₂ _-30아실, C₁ _-10아미드, C₁ _-10아민, C₂ _-15에스테르, 설페이트, 카르복실기, C₃ _-20 카르복시알킬, C₃ _-20 카르복시알케닐, C₃ _-20 알킬카르복실, C₃ _-20 알케닐카르복실, C₃ _-20 알킬카르복시알킬, C₃ _-20 알킬카르복시알케닐, C₃ _-20 알케닐카르복시알킬, C₄ _-20알케닐카르복시알케닐, C₆ _-30아릴, C₆ _-30 아랄킬, C₆ _-30알카릴, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-30헤테로아릴 또는 C₆ _-30아릴카르보닐이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 진세노사이드 Rk1 유사체는 다음 화학식 2로 표시된다:

화학식 2

상기 화학식에서, X, R₁, R₂, R₃ R₄ 및R₅에 대한 정의는 화학식 1과 동일하다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 상기 진세노사이드 Rk1 유사체의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 진세노사이드 Rk1 유사체를 유효성분으로 포함하는 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 혈관의 완전성(integrity)의 손상에 의한 혈관 누출에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 혈관 내피세포의 손상을 억제하는 것으로 본 발명자들이 이미 규명한 진세노아시드 Rk1와 유사한 분자 골격을 가지는 물질을 합성하였고, 이 물질들이 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링(cortical actin ring)의 구조를 증가시켜 혈관 누출 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하였다.

화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 혈관 내피세포의 손상을 억제하는 것으로 본 발명자들이 이미 규명한 진세노아시드 Rk1의 구조를 미미킹 하여 화학적으로 합성된다. 진세노아시드 Rk1는 고가의 인삼으로부터 추출 및 분리하여 사용하여야 때문에, 제공될 수 있는 양에 한계가 있다. 이러한 문제점을 해결하고, 진세노아시드 Rk1 보다 개선된 생리활성 및 약리학적 프로파일(pharmacological profile)을 보이는 물질을 개발하고자 노력하였고, 그 결과 본 발명의 화합물이 분자설계 되고 합성되었다.

진세노아시드 Rk1의 분자골격과 유사한 구조를 가지면서 상업적으로 구입이 용이하고 합성적 접근이 우수한 물질로서 콜레스테롤을 선택하여 이를 모핵으로 하여 다양한 유도체를 분자설계 하고 합성하였다.

본 명세서에서, 화학식 1의 진세노사이드 Rk1 유사체를 정의하기 위하여 사용되는 용어 “할로”는 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

용어 “알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실 및 헵타데실 등을 포함한다. C₁ _-30 알킬은 탄소수 1 내지 30의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C₁ _-30 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₂ , R₃ 및 R₄ 위치의 C₁ _-10 알킬은 바람직하게는 C₁ _-5 알킬이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₁ _-30 알킬은 바람직하게는 C₁ _-20 알킬, 보다 바람직하게는 C₁ _-15 알킬, 보다 더 바람직하게는 C₁ _-10 알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-6 알킬이다.

용어 “사이클로알킬”은 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 포함한다. C₃ _-10 사이클로알킬은 링 구조를 형성하는 탄소수가 3-10인 사이클로알킬을 의미하며, C₃ _-10 사이클로알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₁ 위치의 사이클로알킬은 바람직하게는 C₃ _-10 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C₃ _-8 사이클로알킬이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 사이클로알킬은 바람직하게는 C₃ _-10 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C₆ _-8 사이클로알킬이다.

용어 “알케닐”은 지정된 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 불포화 탄화수소기를 나타내며, 예컨대, 에테닐, 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, t-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐을 포함한다. C₂ _-30알케닐은 탄소수 1 내지 30의 알케닐 유니트를 가지는 알케닐기를 의미하며, C₂ _-30 알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₂ _-30 알케닐은 바람직하게는 C₂ _-15 알케닐이고, 보다 바람직하게는 C₄ _-6 알케닐이다.

용어 “사이클로알케닐”은 최소 하나의 이중 결합을 갖는 사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 예컨대 사이클로펜텐, 사이클로헥센 및 사이클로헥사디엔을 포함한다. C₃ _-10사이클로알케닐은 링 구조를 형성하는 탄소수가 3-10인 사이클로알케닐을 의미하며, C₃ _-10 사이클로알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₁ 위치의 C₃ _-10 사이클로알케닐은 바람직하게는 C₃ _-8 사이클로알케닐이고, 보다 바람직하게는 C₃ _-5 사이클로알케닐이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-10 사이클로알케닐은 바람직하게는 C₄ _-8 사이클로알케닐이다.

용어 “알키닐”은 지정된 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 불포화 탄화수소기를 나타내며, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 프로파질을 포함한다. C₂ _-30알키닐은 탄소수 2 내지 30의 알키닐 유니트를 가지는 알키닐기를 의미하며, C₂ _-30 알키닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₂ _-30 알키닐은 바람직하게는 C₂ _-20 알키닐, 보다 바람직하게는 C₂ _-15 알키닐, 보다 더 바람직하게는 C₂ _-10 알키닐, 가장 바람직하게는 C₂ _-5 알키닐이다.

용어 “헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클로알킬”은 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자(산소, 황 또는 질소)를 포함하는 비-방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 상기 헤테로원자는 바람직하게는 산소 또는 황이고, 가장 바람직하게는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1-3개, 보다 더 바람직하게는 1-2개, 가장 바람직하게는 1개이다. C₂ _-15헤테로사이클로알킬은 링 구조를 형성하는 탄소의 개수가 2-15인 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 화학식 1에서, R₁ 위치의 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 C₂ _-10헤테로사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C₂ _-8헤테로사이클로알킬이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₂ _-10헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 C₂ _-8헤테로사이클로알킬이다.

용어 “헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알킬알킬”은 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자(산소, 황 또는 질소)를 포함하는 비-방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 상기 헤테로원자는 바람직하게는 산소 또는 황이고, 가장 바람직하게는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1-3개, 보다 더 바람직하게는 1-2개, 가장 바람직하게는 1개이다. C₃ _-15헤테로사이클로알킬알킬은 링 구조를 형성하는 탄소 및 알킬 부분의 탄소 개수가 3-15인 헤테로사이클로알킬알킬을 의미한다. 바람직하게는, 알킬 부분은 1-5개의 탄소 원자를 갖는다. 화학식 1에서, R₁ 위치의 헤테로사이클로알킬알킬은 바람직하게는 C₃ _-15헤테로사이클로알킬알킬, 보다 바람직하게는 C₃ _-10헤테로사이클로알킬알킬이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-15헤테로사이클로알킬알킬은 바람직하게는 C₃ _-10헤테로사이클로알킬알킬, 보다 바람직하게는 C₅ _-8헤테로사이클로알킬알킬이다.

용어 “알콕시알킬”은 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미한다. C₂ _-30 알콕시알킬은 탄소수 2 내지 30의 알콕시알킬 유니트를 가지는 알콕시알킬기를 의미하며, C₂ _-30 알콕시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₂ _-30 알콕시알킬은 바람직하게는 C_2-20 알콕시알킬이고, 보다 바람직하게는 C₂ _-10 알콕시알킬이다.

용어 “알콕시알콕시알킬”은 알콕시알콕시기로 치환된 알킬기(알콕시-알콕시-알킬-)를 의미한다. C₃ _-30 알콕시알콕시알킬은 탄소수 3 내지 30의 알콕시알콕시알킬 유니트를 가지는 알콕시알콕시알킬기를 의미하며, C₃ _-30 알콕시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-30 알콕시알콕시알킬은 바람직하게는 C₃ _-20 알콕시알콕시알킬이고, 보다 바람직하게는 C₃ _-10 알콕시알콕시알킬이다.

용어 “헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클로알케닐”은 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자(산소, 황 또는 질소) 및 최소 하나의 이중결합을 포함하는 비-방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 상기 헤테로원자는 바람직하게는 산소 또는 황이고, 가장 바람직하게는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1-3개, 보다 더 바람직하게는 1-2개, 가장 바람직하게는 1개이다. C₃ _-10헤테로사이클로알케닐은 링 구조를 형성하는 탄소의 개수가 3-10인 헤테로사이클로케닐을 의미한다. 화학식 1에서, R₁ 위치의 C₃ _-10헤테로사이클로케닐은 바람직하게는 C₃ _-9헤테로사이클로알케닐, 보다 바람직하게는 C₃ _-8헤테로사이클로알케닐이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-10헤테로사이클로알케닐은 바람직하게는 C₃ _-9헤테로사이클로알케닐, 보다 바람직하게는 C₃ _-8헤테로사이클로알케닐이다.

용어 “알코올”은 히드록실기가 알킬 또는 치환된 알킬기의 탄소원자에 결합된 화합물을 의미한다. C₁ _-20알코올은 탄소수 1 내지 20의 알코올 유니트를 가지는 알코올 화합물을 의미하며, C₁ _-20 알코올이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₁ _-20 알코올은 바람직하게는 C₃ _-15 알코올, 보다 바람직하게는 C₃ _-10 알코올, 보다 더 바람직하게는 C₅ _-8 알코올이다.

용어 “알케놀”은 히드록실기가 알킬 또는 치환된 알케닐기의 탄소원자에 결합된 화합물을 의미한다. C₁ _-20알케놀은 탄소수 1 내지 10의 알케놀 유니트를 가지는 알케놀 화합물을 의미하며, C₁ _-20 알케놀이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₁ _-20 알케놀은 바람직하게는 C₃ _-15 알케놀, 보다 바람직하게는 C₃ _-10 알케놀, 보다 더 바람직하게는 C₅ _-8 알케놀이다.

용어 “아실”은 카르복실산에서 히드록실기가 제거되어 형성된 라디칼을 의미한다. C₂ _-30아실은 탄소수 2 내지 30의 아실 유니트를 가지는 아실기를 의미하며, C₂ _-30아실이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₂ _-30아실은 바람직하게는 C₂ _-20아실, 보다 바람직하게는 C₂ _-10아실이다.

용어 “아미드”는 질소 원자에 결합된 아실기로 구성된 작용기를 의미한다. C₁ _-10아미드는 탄소수 1 내지 10의 아미드 유니트를 가지는 아미드기를 의미하며, C₁ _-10아미드가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₁ _-10아미드는 바람직하게는 C₁ _-5아미드이다.

용어 “아민”은 비결합 페어(lone pair)를 갖는 염기성 질소 원자를 포함하는 작용기를 의미한다. C₁ _-10아민은 탄소수 1 내지 10의 아민 유니트를 가지는 아민기를 의미하며, C₁ _-10아민이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₁ _-10아민은 바람직하게는 C_1-5아민이다.

용어 “에스테르”는 RCOO-(R 은 알킬 또는 아릴)으로 표시되는 작용기를 의미한다. C₂ _-15에스테르는 탄소수 2 내지 15의 에스테르 유니트를 가지는 에스테르기를 의미하며, C₂ _-15에스테르가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₂ _-15에스테르는 바람직하게는 C₂ _-10에스테르이다.

용어 “설페이트”는 -SO₄로 표시되는 작용기를 의미한다.

용어 “카르복실”은 -COOH로 표시되는 작용기를 의미한다.

용어 “카르복시알킬”은 카르복실이 결합된 알킬기를 의미한다. C₃ _-20 카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20의 카르복시알킬 유니트를 가지는 카르복시알킬기를 의미하며, C₃ _-20 카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. C₃ _-20 카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20의 카르복시알킬 유니트를 가지는 카르복시알킬기를 의미하며, C₃ _-20 카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₂ _-30카르복시알킬은 바람직하게는 C₃ _-15카르복시알킬, 보다 바람직하게는 C₄ _-10카르복시알킬이다.

용어 “카르복시알케닐”은 카르복실이 결합된 알케닐기를 의미한다. C₃ _-20 카르복시알케닐은 탄소수 3 내지 20의 카르복시알케닐 유니트를 가지는 카르복시알케닐기를 의미하며, C₃ _-20 카르복시알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-20 카르복시알케닐은 바람직하게는 C₃ _-10카르복시알케닐, 보다 바람직하게는 C₃ _-6카르복시알케닐이다.

용어 “알킬카르복실”은 알킬이 결합된 카르복실기를 의미한다. C₃ _-20 알킬카르복실은 탄소수 3 내지 20의 알킬카르복실 유니트를 가지는 알킬카르복실기를 의미하며, C₃ _-20 알킬카르복실이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-20 알킬카르복실은 바람직하게는 C₃ _-10알킬카르복실, 보다 바람직하게는 C₃ _-6알킬카르복실이다.

용어 “알케닐카르복실”은 알케닐이 결합된 카르복실기를 의미한다. C₃ _-20 알케닐카르복실은 탄소수 3 내지 20의 알케닐카르복실 유니트를 가지는 알케닐카르복실기를 의미하며, C₃ _-20 알케닐카르복실이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-20 알케닐카르복실은 바람직하게는 C₃ _-10알케닐카르복실, 보다 바람직하게는 C₃ _-6알케닐카르복실이다.

용어 “알킬카르복시알킬”은 알킬-C(O)-O-알킬 그룹을 의미한다. C₃ _-20 알킬카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20의 알킬카르복시알킬 유니트를 가지는 알킬카르복시알킬기를 의미하며, C₃ _-20 알킬카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-20 알킬카르복시알킬은 바람직하게는 C₃ _-10알킬카르복시알킬이다.

용어 “알킬카르복시알케닐”은 알킬-O-C(O)-알케닐 그룹을 의미한다. C₃ _-20 알킬카르복시알케닐은 탄소수 3 내지 20의 알킬카르복시알케닐 유니트를 가지는 알킬카르복시알케닐기를 의미하며, C₃ _-20 알킬카르복시알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-20 알킬카르복시알케닐은 바람직하게는 C₃ _-10알킬카르복시알케닐, 보다 바람직하게는 C₃ _-6알킬카르복시알케닐이다.

용어 “알케닐카르복시알킬”은 알케닐-O-C(O)-알킬 그룹을 의미한다. C₃ _-20 알케닐카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20의 알케닐카르복시알킬 유니트를 가지는 알케닐카르복시알킬기를 의미하며, C₃ _-20 알케닐카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₃ _-20 알케닐카르복시알킬은 바람직하게는 C₃ _-10알케닐카르복시알킬, 보다 바람직하게는 C₃ _-6알케닐카르복시알킬이다.

용어 “알케닐카르복시알케닐”은 알케닐-O-C(O)-알케닐 그룹을 의미한다. C₄ _-20 알케닐카르복시알케닐은 탄소수 4 내지 20의 알케닐카르복시알케닐 유니트를 가지는 알케닐카르복시알케닐기를 의미하며, C₄ _-20 알케닐카르복시알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R₅ 위치의 C₄ _-20 알케닐카르복시알케닐은 바람직하게는 C₄ _-10알케닐카르복시알케닐이다.

용어 “아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화된 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다. C₆ _-30아릴은 탄소수 6 내지 30의 탄소 고리 원자를 가지는 아릴기를 의미하며, C₆ _-30 아릴이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 바람직하게는 아릴은 모노아릴 또는 비아릴이다. 모노아릴은 탄소수 5-6을 갖는 것이 바람직하며, 비아릴은 탄소수 9-10을 갖는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 상기 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 모노아릴, 예컨대, 페닐이 치환되는 경우에는, 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환이 이루어질 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C₁-C₄ 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₁-C₄ 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.

용어 “아랄킬”은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. C₆ _-30 아랄킬은 탄소수 6 내지 30의 아랄킬 유니트를 가지는 아랄킬을 의미하며, C₆ _-30 아랄킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 아랄킬에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이고, 알킬은 바람직하게는 C_1-3 알킬, 보다 바람직하게는 C₁ 알킬이다. 아랄킬에서 아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C₁-C₄ 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₁-C₄ 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.

용어 “알카릴”은 알킬기로 치환된 아릴기를 의미한다. C₆ _-30 알카릴은 탄소수 6 내지 30의 알카릴 유니트를 가지는 알카릴을 의미하며, C₆ _-30 알카릴이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 알카릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이고, 알킬은 바람직하게는 C_1-10 알킬, 보다 바람직하게는 C₁ _-5 알킬이다. 알카릴에서 아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C₁-C₄ 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₁-C₄ 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.

용어 “헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로아릴”은 헤테로사이클릭 방향족기로서, 헤테로원자로서 O, S 또는 N을 포함하는 것이다. C₃ _-30헤테로아릴은 탄소수 3 내지 30의 탄소 고리 원자를 가지는 헤테로아릴기를 의미하며, C₃ _-30 헤테로아릴이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이고, 가장 바람직하게는 모노아릴이다. 헤테로아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C₁-C₄ 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₁-C₄ 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.

특히 바람직한 아릴 또는 헤테로아릴 부위는 페닐, 벤질, 나프틸, 피로일, 피로리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸리닐, 퀴노리닐, 이소퀴노리닐, 푸릴, 티오페닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 티아조릴, 피라조릴 및 티에닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

용어 “아릴카르보닐”은 "아릴-C(O)-"를 의미한다. C₆ _-30 아릴카르보닐은 탄소수 6 내지 30의 아릴카르보닐 유니트를 가지는 아릴카르보닐을 의미하며, C₆ _-30 아릴카르보닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 아릴카르보닐에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이고, 보다 바람직하게는 모노아닐이다. 아릴카르보닐에서 아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C₁-C₄ 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₁-C₄ 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R₁은 수소, 할로, C₃ _-8사이클로알킬, C₃ _-8사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-8헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-8헤테로사이클로알케닐, C₆ _-10아릴, C₆ _-15 아랄킬, C₆ _-15알카릴, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로아릴이며, 보다 바람직하게는, 상기 R₁은 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₅ _-8헤테로사이클로알케닐이다.

본 발명자들의 선행연구결과에 따르면(대한민국 공개특허 제 2010-0047170호), R₁이 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐인 경우 혈관누출 예방 또는 치료 효능이 매우 우수하다. R₁이 헤테로사이클로알킬인 경우 이는 치환되지 않는 것이 바람직하다. R₁이 헤테로사이클로알케닐인 경우 C₂ _-8알킬카르복실(예컨대, CH₃CO-O-) 및/또는 C₃ _-8알킬카르복실알킬(예컨대, CH₃CO-O-CH₂-)에 의해 치환된 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R₅는 수소, C₁ _-10 알킬, C₃ _-8사이클로알킬, C₂ _-10알케닐, C₃ _-8사이클로알케닐, C₂ _-10알키닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-8헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알킬알킬, C₂ _-20알콕시알킬, C₃ _-20알콕시알콕시알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-8헤테로사이클로알케닐, C₁ _-10알코올, C₁ _-10알케놀, C₂ _-20아실, C₁ _-5아미드, C₁ _-5아민, C₂ _-10에스테르, 설페이트, 카르복실기, C₃ _-10 카르복시알킬, C₃ _-10 카르복시알케닐, C₃ _-10 알킬카르복실, C₃ _-10 알케닐카르복실, C₃ _-10 알킬카르복시알킬, C₃ _-10 알킬카르복시알케닐, C₃ _-10 알케닐카르복시알킬, C₄ _-10알케닐카르복시알케닐, C₆ _-20아릴, C₆ _-20 아랄킬, C₆ _-20알카릴, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-20헤테로아릴 또는 C₆ _-20아릴카르보닐이다.

보다 바람직하게는, 상기 R₅는 수소, C₁ _-6알킬, C₆ _-8사이클로알킬, C₄ _-6알케닐, C₄ _-8사이클로알케닐, C_2-5알키닐, C₆ _-15아릴, C₆ _-15 아랄킬 또는 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로아릴이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R₅에서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, C₆ _-20아릴, C₇ _-20아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 C₃ _-10사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C₂ _-8알킬카르복실, C₃ _-8알킬카르복실알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, C₆ _-20아릴, C₇ _-20아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며; 상기 아릴은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, 니트로, 시아노, C₂ _-8알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 아랄킬은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C_1-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, 니트로, 시아노, C₂ _-8알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C_2-8알콕시알킬, 니트로, 시아노, C₂ _-8알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며; 상기 아릴카르보닐은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, 니트로, 또는 C₂ _-8알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.

화학식 1에서 X 위치에는 산소 또는 황 원자가 있을 수 있으며, 바람직하게는 X는 산소이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1에서, X는 산소이고; R₁은 수소, 할로, C₃ _-8사이클로알킬, C₃ _-8사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-8헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-8헤테로사이클로알케닐, C₆ _-10아릴, C₆ _-15 아랄킬, C_6-15알카릴, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로아릴이고; R₂ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소 또는 C₁ _-10알킬이고; R₄는 수소, 히드록시 또는 C₁ _-10알킬이고; R₅는 수소, C₁ _-10 알킬, C₃ _-8사이클로알킬, C₂ _-10알케닐, C₃ _-8사이클로알케닐, C₂ _-10알키닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-8헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알킬알킬, C₂ _-20알콕시알킬, C₃ _-20알콕시알콕시알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-8헤테로사이클로알케닐, C₁ _-10알코올, C₁ _-10알케놀, C₂ _-20아실, C₁ _-5아미드, C₁ _-5아민, C₂ _-10에스테르, 설페이트, 카르복실기, C₃ _-10 카르복시알킬, C₃ _-10 카르복시알케닐, C₃ _-10 알킬카르복실, C₃ _-10 알케닐카르복실, C₃ _-10 알킬카르복시알킬, C₃ _-10 알킬카르복시알케닐, C₃ _-10 알케닐카르복시알킬, C₄ _-10알케닐카르복시알케닐, C₆ _-20아릴, C₆ _-20 아랄킬, C₆ _-20알카릴, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-20헤테로아릴 또는 C₆ _-20아릴카르보닐이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 진세노사이드 Rk1 유사체는 다음 화학식 3 내지 17 및 화학식 19 내지 화학식 35로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 화합물이다:

화학식3

화학식 4

화학식 5

화학식 6

화학식 7

화학식 8

화학식 9

화학식 10

화학식 11

화학식 12

화학식 13

화학식 14

화학식 15

화학식 16

화학식 17

화학식 19

삭제

화학식 20

화학식 21

화학식 22

화학식 23

화학식 24

화학식 25

화학식 26

화학식 27

화학식 28

화학식 29

화학식 30

화학식 31

화학식 32

화학식 33

화학식 34

화학식 35

삭제

상기 화학식 3 내지 17 및 화학식 19 내지 화학식 35에서, R₆ 및 R₇은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-10 알킬이다.

본 발명의 구체적인 일실시예에 따르면, 상기 화학식 3 내지 17 및 화학식 19 내지 화학식 35의 화합물은 다음의 화학식 37 내지 화학식 70으로 표시된다:

화학식 37

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 38

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 39

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 40

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 41

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 42

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 43

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 44

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 45

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 46

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 47

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 48

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 49

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 50

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 51

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 52

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 53

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 54

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 55

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 56

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 57

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 58

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 59

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 60

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 61

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 62

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 63

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 64

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 65

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 66

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 67

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 68

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 69

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

화학식 70

상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다.

본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 키랄 센터 및/또는 기하 이성질 센터를 가질 수 있으며, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 모든 입체이성질체, 즉, 광학이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다.

본 발명의 Rk1 유사체는 혈관누출를 예방하거나 치료하는 데 매우 유효하다. 본 발명의 Rk1 유사체가 예방 또는 치료할 수 있는 혈관누출 질환은 당뇨병, 염증, 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성, 녹내장, 협착, 재협착, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 뇌부종, 관절염, 관절병증(arthropathy), 포도막염, 염증성 장질환, 황반부종, 암, 고지혈증, 허혈성질환, 당뇨병성 족부궤양, 폐성고혈압, 급성 폐손상, 심근허혈, 심부전, 급성하지허혈, 심근경색, 뇌졸중, 허혈 또는 재관류 손상, VLS(vascular leakage syndrome), 부종, 이식거부, 화상, 급성 또는 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증 또는 자가면역질환을 포함한다.

예를 들어, 본 발명의 조성물이 재협착 예방 또는 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 조성물은 스텐트에 코팅되어 이용될 수 있다.

본 발명의 조성물이 암의 예방 또는 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 조성물은 단독의 요법으로 이용될 수 있으나, 다른 통상적인 화학 요법 또는 방사 요법과 함께 이용될 수도 있으며, 이러한 병행 요법을 실시하는 경우에는 보다 효과적으로 암 치료를 할 수 있다. 본 발명의 조성물과 함께 이용될 수 있는 화학 요법제는 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 프로카르바진 (procarbazine), 메클로레타민 (mechlorethamine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 클로라부실 (chlorambucil), 비술판 (bisulfan), 니트로소우레아 (nitrosourea), 디악티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신 (doxorubicin), 블레오마이신 (bleomycin), 플리코마이신 (plicomycin), 미토마이신 (mitomycin), 에토포시드 (etoposide), 탁목시펜 (tamoxifen), 택솔 (taxol), 트랜스플라티눔 (transplatinum), 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 빈크리스틴 (vincristin), 빈블라스틴 (vinblastin) 및 메토트렉세이트 (methotrexate) 등을 포함한다. 본 발명의 조성물과 함께 이용될 수 있는 방사 요법은 X-선 조사 및 γ-선 조사 등이다.

본 발명의 Rk1 유사체는 약제학적 조성물, 식품 조성물 또는 화장료 조성물로 제공될 수 있다.

본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-1000 ㎎/㎏이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제공되는 경우, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등); 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등); 및 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다.

본 발명의 조성물이 화장료 조성물(특히, 기능성 화장료 조성물)로 제공되는 경우, 화장료 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함한다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(a) 본 발명의 신규한 혈관누출 차단제는 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링(cortical actin ring)의 구조를 증가시켜 혈관 누출을 억제한다.

(b) 본 발명의 혈관누출 차단제는 혈관누출에 의해 야기되는 다양한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

(c) 본 발명의 혈관누출 차단제는 상업적으로 구입이 용이하고 합성적 접근이 우수한 물질로서 프레그네놀론을 모핵으로 이용하여 합성되기 때문에, 상업적 합성 용이성(feasibility)이 매우 우수하다.

도 1a-1c 및 도 2a-2c는 혈청 결여-유도 세포사멸로부터 HREC (Human Retinal Endothelial Cell)를 보호하는 Rk1 유사체 합성화합물을 스크리닝 한 결과이다. HREC (3 x 10⁵cells/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 EGM9 배지가 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날, 세포를 10 /ml 합성화합물이 포함되어 있는 배지로 옮겼다. 48시간 후 세포 생존도를 MTT 분석으로 결정하였다. 도 2는 세포 형태를 관찰한 결과이다. con은 DMSO를 처리한 세포이다.
도 3은 Rk1 유사체인 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019의 세포사멸 억제능력을 보여 주는 결과이다. 망막혈관내피세포인 HREC(3 x 10⁵cells/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 EGM 배지가 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날, 세포를 상기 Sac-1009, Sac-1104 또는 Sac-1019를 포함하는 혈청-결여 EGM 배지로 옮겼다. Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019는 각각 0, 0.1, 1, 5, 10 ㎍/ml의 농도로 첨가하였다. 48 시간 후, 세포의 생존 정도를 MTT 분석으로 측정하였다. 각 합성화합물은 10 ㎍/ml에서 가장 효과적인 세포사멸 억제 능력을 보여주었다.
도 4 및 도 5는 Rk1 유사체인 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019가 VEGF에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버 형성을 억제함을 보여주는 결과이다. 컨플루언트 HREC를 20 ng/㎖ VEGF로 처리하기 전에 상기 화합물(10 /ml)로 60분 동안 전처리하였다. 이어, 세포를 로다민 팔로이딘으로 염색하였다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

합성예

콜레스테롤의 3번 알코올에 다양한 슈도당(pseudosugar) 생동등체(bioisostere)를 도입한 화합물의 분자 설계 및 합성을 수행하였다.

합성예 1: 옥심유도체의 합성 1

알코올 부분에 생동등체로서 생리활성에 중요한 영향을 미치는 환형 에테르 그룹인 트리-O-아세틸-D-글루칸 기를 도입한 화합물의 사슬 위치에 옥심으로 연결된 알킬, 씨클로알킬, 씨클로알케닐, 피리디닐과 다양한 치환기가 도입된 벤질 또는, 페닐기를 도입한 화합물의 분자설계 및 합성을 수행하였다.

반응식 1

합성예 1-1: SAC-1009의 제조

프레그네놀론(TCI) 500 mg을 테트라히드로퓨란 13 ㎖에 녹인 뒤, 아르곤 기류 하 0℃에서 트리-O-아세틸-D-글루칼(Aldrich) 215 mg과 보론트리플로리드·디에틸에테레이트(Aldrich) 0.2 ㎖을 가하고, 상온에서 6시간 교반하였다. 상기 반응액에 디에틸에테르 50 ㎖을 첨가하여 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여SAC-0906(250 mg, 수율 60%)을 얻었다. 아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖ 에 녹인 뒤, 벤질브로마이드(Aldrich) 0.4 ㎖를 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖ 를 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖를 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 건조시킨 후, 388 mg(수율 50%)의 흰 고체를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.11 ㎖를 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖를 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 171 mg(수율 70%)를 얻었다.

이 고체 21 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 59 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1009(57 mg, 수율 81%)을 얻었다: ¹H-NMR (300MHz,CDCl₃)δ7.30~7.17(m,5H),5.88-5.72(m,2H),5.30-5.28 (m, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.24-4.01 (m, 3H), 3.59-3.44 (m, 1H), 2.38-0.51 (m, 35H).

합성예 1-2: SAC-1010의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹인 뒤, 프로파질브로마이드(Aldrich) 501 mg을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한 뒤, 건조시켜 396 mg(수율 64%)의 흰고체를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.17 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 230 mg(수율 100%)를 얻었다.

이 고체 13 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 55 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1010(53 mg, 수율 88%)을 얻었다: ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.92-5.76(m,2H),5.34-5.33 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.61 (d, J=2.4Hz,2H),4.25-4.05(m,3H),3.68-3.41(m,1H),2.42-0.62(m,36H).

합성예 1-3: SAC-1011의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖ 에 녹인 뒤, 알릴아이오다이드(Aldrich) 0.3 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 20분 교반한 뒤, 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 498 mg(수율 80%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.11 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 236 mg(수율 88%)를 얻었다.

이 고체 16 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 66 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1011(63 mg, 수율 86%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.02-5.89(m,1H),5.86-5.76(m,2H),5.34-5.32 (m, 1H), 5.28-5.19 (m, 2H), 5.15-5.11 (m, 2H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.42-0.60 (m, 35H).

반응식 2

합성예 1-4: SAC -1012의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹인 뒤, 아이오딘화메탄(Aldrich) 0.2 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 407 mg(수율 75%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.11 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 173 mg(수율 90%)을 얻었다.

이 고체 10 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 54 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1012 (48 mg, 수율 85%)을 얻었다: ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.34-5.32 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.24-4.07 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.42-0.60 (m, 35H).

합성예 1-5: SAC -1013의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹인 뒤, 아이오딘화에탄(Aldrich) 0.27 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 518 mg(수율 88%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.11 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 263 mg(수율 100%)를 얻었다.

이 고체 10 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 44 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1013(46 mg, 수율 96%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.34-5.32 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.04 (q, J=20.9Hz,2H),3.64-3.48(m,1H),2.42-0.60(m,38H).

반응식 3

합성예 1-6: SAC -1014의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹인 뒤, 1-아이오딘화프로판(Aldrich) 0.33 ㎖를 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 459 mg(수율 73%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.11 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃ 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 125 mg(수율 51%)를 얻었다.

이 고체 12 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 48 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1014(54 mg, 수율 100%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.34-5.32 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 1H), 2.42-0.60 (m, 40H).

합성예 1-7: SAC -1015의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖ 에 녹인 뒤, 1-아이오딘화부탄(Aldrich) 0.38 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 635 mg(수율 95%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.12 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 257 mg(수율 100%)를 얻었다.

이 고체 13 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 44 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1015(44 mg, 수율 88%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.34-5.33 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 1H), 2.42-0.60 (m, 42H).

합성예 1-8: SAC -1016의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖ 에 녹인 뒤, 1-아이오딘화펜탄(Aldrich) 0.44 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 707 mg(수율 99%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.15 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 414 mg(수율 98%)를 얻었다.

이 고체 16 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 51 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1016(53 mg, 수율 89%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.34-5.32 (m, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 2.41-0.60 (m, 44H).

합성예 1-9: SAC -1017의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖ 에 녹인 뒤, 1-아이오도-2-메틸프로판(Aldrich) 0.39 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 529 mg(수율 79%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.1 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M -염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 303 mg(수율 99%)를 얻었다.

이 고체 12 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 43 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1017(40 mg, 수율 84%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.34-5.33 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 3,85-3.71 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 1H), 2.42-0.60 (m, 42H).

반응식 4

합성예 1-10: SAC -1018의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖ 에 녹인 뒤, 이소프로필아이오다이드(Aldrich) 0.33 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 578 mg(수율 92%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.12 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 19 mg(수율 6%)를 얻었다.

이 고체 9 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 34 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1018(32 mg, 수율 84%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.77(m,2H),5.35-5.33 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.31-4.10 (m, 4H), 3.60-3.49 (m, 1H), 2.42-0.61 (m, 41H).

합성 예 1-11: SAC -1019의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖ 에 녹인 뒤, 씨클로펜틸아이오아이드(Aldrich) 0.39 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 708 mg(수율 100%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.15 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 420 mg(수율 99%)를 얻었다.

이 고체 11 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 37 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1019(40 mg, 수율 95%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.34-5.33 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 3.61-3.48 (m, 1H), 2.42-0.60 (m, 43H).

합성 예 1-12: SAC -1020의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.1 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃ 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 127 mg(수율 60%)를 얻었다.

이 고체 7 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 43 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1020(43 mg, 수율 74%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.34-5.32 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 3.59-3.48 (m, 1H), 2.42-0.61 (m, 36H).

합성 예 1-13: SAC -1021의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖ 에 녹인 뒤, 3,3-디메틸알릴브로마이드(Aldrich) 0.4 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 615 mg(수율 87%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.13 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 354 mg(수율 97%)를 얻었다.

이 고체 17 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 53 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1021(49 mg, 수율 80%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.40-5.32 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.50 (d, J=7.0Hz,2H),4.24-4.10(m,3H),3.59-3.48(m,1H),2.42-0.60(m,41H).

합성 예 1-14: SAC -1022의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖ 에 녹인 뒤, 1-아이오도-3-메틸부탄(Aldrich) 0.42 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 692 mg(수율 94%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.14 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 363 mg(수율 90%)를 얻었다.

이 고체 13 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 41 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1022(48 mg, 수율 100%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.91-5.76(m,2H),5.34-5.32 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.28-4.12 (m, 3H), 4.02 (t, J=13.5Hz,2H),3.59-3.48(m,1H),2.42-0.60(m,44H).

합성 예 2: 환형 옥심유도체의 합성 2

반응식 5

합성 예 2-1: SAC -1101의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich) 341 ㎎과 3-피리딘메탄올(Aldrich) 0.2 ㎖, 트리페닐포스핀(Aldrich) 548 ㎎을 클로로포름 7 ㎖ 에 녹인 뒤, 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 2 N 염산용액을 가해 추출하였다. 이 수층을 모아 탄산나트륨으로 중화시켜 에틸아세테이트로 추출하여 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 벤젠/에틸아세테이트(1:1)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 300 mg(수율 56%)를 얻었다(Organic Preparations and Procedures int.,26(1):111-127(1994)). 이 화합물을 건조시킨 후, 에탄올 3 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.12 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 103 mg(수율 54%)의 흰색고체를 얻었다. 이를 위에서 얻은 SAC-0906 59 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1101(195 mg, 수율 60%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.74(d, J=7.7Hz, 1H), 7.32(dd, J=12.6Hz, 1H), 5.90-5.80(m, 2H), 5.36(m, 1H), 5.31-5.28(m, 1H), 5.18(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.27-4.10(m, 3H), 3.59-3.52(m, 1H), 2.40-0.54(m, 35H).

합성 예 2-2: SAC -1102의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹인 뒤, 3-브로모씨클로헥센(Aldrich) 0.43 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 745 mg(수율 100%)를 얻었다. 이 중 120 mg을 메탄올 3 ㎖와 에틸아세테이트 0.5 ㎖에 녹이고 팔라듐10%-카본 10 mg(Aldrich)를 가해주었다. 이 반응액에 수소가스를 주입하며 2시간 교반시킨 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 고체를 거르고 남은 건조시켜 95 mg(수율 78%)를 얻었다. 이 중 92 mg을 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.036 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 30 mg(수율 53%)를 얻었다. 이 고체 19 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1102(58 mg, 수율 98%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 5.89-5.79 (m, 2H), 5.34 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 3H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.41-0.61 (m, 45H).

합성 예 2-3: SAC -1103의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹인 뒤, (브로모메틸)씨클로헥산(Aldrich) 0.47 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 787 mg(수율 99%)를 얻었다. 이 중 400 mg을 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.14 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 240 mg(수율 94%)를 얻었다. 이 고체 21 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1103(50 mg, 수율 82%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 5.87-5.78 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.41-0.61 (m, 46H).

합성 예 2-4: SAC -1104의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹인 뒤, 3-브로모씨클로헥센(Aldrich) 0.43 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 745 mg(수율 100%)를 얻었다. 이 중 294 mg을 디클로로메탄 4 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.12 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 151 mg(수율 83%)를 얻었다. 이 고체 19 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1104(59 mg, 수율 100%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 5.90-5.79 (m, 4H), 5.35-5.34 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.42-0.62 (m, 41H).

반응식 6

합성예 2-5: SAC -1105의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 489 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹인 뒤, 4-메톡시벤질클로라이드(Aldrich) 0.45 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.5 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 550 mg(수율 31%)를 얻었다. 이 고체 55 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 151 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 3 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1105(101 mg, 수율 53%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ7.28 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.86-6.83(d, J=8.6Hz, 2H), 5.88-5.78(m, 2H), 5.35(m, 1H), 5.29-5.26(m, 1H), 5.16(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.24-4.11(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.54(m, 1H), 2.36-0.57(m, 35H).

합성 예 2-6: SAC -1106의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 326 mg을 디메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹인 뒤, 4-(t-부틸)벤질브로마이드(Aldrich) 0.4 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.33 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 화합물을 건조시킨 후, 854 mg(수율 62%)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 8 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.2 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 536 mg(수율 90%)를 얻었다.

이 고체 49 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 100 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 3 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1106(103 mg, 수율 79%)을 얻었다: ¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.28(d, J=8.2Hz, 2H), 5.87-5.78(m, 2H), 5.35-5.34(m, 1H), 5.29-5.25(m, 1H), 5.16(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.24-4.14(m, 3H), 3.58-3.51(m, 1H), 2.41-0.57(m, 44H).

합성 예 2-7: SAC -1107의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich) 463 mg과 4-(트리플루오로메틸)벤질알코올(Aldrich) 0.4 ㎖, 트리페닐포스핀(Aldrich) 745 mg을 테트라히드로퓨란 8 ㎖에 녹인 뒤, 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(Aldrich) 0.67 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(5:1)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 얻은 화합물을 건조시킨 후, 디클로로메탄 8 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.16 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 165 mg(수율 26%)의 흰색고체를 얻었다. 이를 52 mg 취하여 위에서 얻은 SAC-0906 100 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 3 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1107(100 mg, 수율 63%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ7.58 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.44(d, J=8.0Hz, 2H), 5.89-5.79(m, 2H), 5.36-5.34(m, 1H), 5.30-5.27(m, 1H), 5.17(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.27-4.13(m, 3H),3.59-3.52(m, 1H), 2.40-0.56(m, 35H).

합성 예 2-8: SAC -1108의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich) 348 mg과 4-아이오도벤질알코올(Aldrich) 500 mg, 트리페닐포스핀(Aldrich) 560 mg을 테트라히드로퓨란 7 ㎖ 에 녹인 뒤, 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 2 N 염산수용액을 첨가해 생긴 고체를 제거하였다. 이 여액을 다시 감압 농축해 헥산 10 ㎖와 디에틸에테르 10 ㎖에 녹여 다시 고체(700 mg, 수율 87%)를 얻었다. 이 화합물을 건조시킨 후, 디클로로메탄 8 ㎖에 녹이고 0℃에서 메틸히드라진(TCI) 0.2 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 465 mg(수율 88%)의 흰색고체를 얻었다. 이를 65 mg 취하여 위에서 얻은 SAC-0906 100 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 3 ㎖에 녹이고, 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 뒤, 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1108(94 mg, 수율 65%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.43(d, J=8.3Hz, 2H), 5.87-5.78(m, 2H), 5.35-5.33(m, 1H), 5.29-5.26(m, 1H), 5.15(m, 1H),4.99(s, 2H), 4.24-4.13(m, 3H), 3.58-3.50(m, 1H), 2.42-0.56(m, 35H).

합성 예 2-9: SAC -1109의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 595.4 mg을 디메틸포름아마이드 6 ㎖에 녹인 뒤, 4-브로모벤질브로마이드(Aldrich) 1003.5 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.6 ㎖을 천천히 가했다. 60℃에서 2시간 교반한 뒤, 다시 상온으로 온도를 낮춰 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고, 건조시켜 932 mg(수율 77%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 500 mg을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.07 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 이 용액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 3 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 241 mg(수율 67%)를 얻었다.

이 고체 27 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1109(50 mg, 수율 75%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.44-7.40 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.88-5.77 (m, 2H), 5.35-5.33 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 3H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.41-0.55 (m, 35H).

합성 예 2-10: SAC -1110의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 595 mg을 디메틸포름아마이드 6 ㎖에 녹인 뒤, 4-플루오로벤질브로마이드(Aldrich) 0.5 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.6 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고, 건조시켜 785 mg(수율 79%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 600 mg을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.1 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 이 용액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 3 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 392 mg(수율 100%)를 얻었다.

이 고체 20 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1110(36 mg, 수율 58%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32-7.28 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.87-5.78 (m, 2H), 5.35-5.33 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.24-4.14 (m, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.42-0.55 (m, 35H).

반응식 7

합성 예 2-11: SAC -1111의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 686 mg을 디메틸포름아마이드 10 ㎖에 녹인 뒤, 4-나이트로벤질브로마이드(Aldrich) 1 g을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.7 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고, 건조시켜 1.19 g(수율 87%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 500 mg을 아세토니트릴 15 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.06 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 이 용액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 3 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 139 mg(수율 41%)를 얻었다. 이 고체 23 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1111(28 mg, 수율 44%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.46(d, J=8.6Hz, 2H), 5.90-5.78(m, 2H), 5.34-5.33(m, 1H), 5.29-5.26(m, 1H), 5.15(m, 3H), 4.24-4.13(m, 3H), 3.58-3.50(m, 1H), 2.41-0.54(m, 35H).

합성 예 2-12: SAC -1112의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich) 500 mg과 4-이소프로필벤질알코올(TCI) 0.47 ㎖, 트리페닐포스핀(Aldrich) 804 mg을 테트라히드로퓨란 12 ㎖ 에 녹인 뒤, 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(Aldrich) 0.72 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 ㎖을 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(5:1)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 건조시켜855 mg(수율 94%)를 얻었다. 이 화합물 600 mg을 디클로로메탄 12 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.09 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 1 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 346 mg(수율 85%)의 흰색고체를 얻었다. 이를 23 mg 취하여 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1112(53 mg, 수율 83%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27 (d, J=7.9Hz,2H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),5.87-5.79(m,2H),5.35-5.34(m,1H),5.29-5.26(m,1H),5.16(m,1H),5.03(s,2H),4.24-4.14(m,3H),3.58-3.51(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.42-0.57(m,41H).

합성 예 2-13: SAC -1113의 제조

4-클로로벤질알데하이드(Aldrich) 500 mg을 메탄올 15 ㎖에 녹이고 0℃에서 나트륨보로하이드라이드(Aldrich) 161.5 mg을 천천히 넣어주었다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 염화암모늄 수용액과 1 N 염산수용액으로 산성화시켜 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 442 mg (수율 87%)을 얻었다. 이 화합물 435 mg을 아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich) 498 mg, 트리페닐포스핀(Aldrich) 800 mg과 함께 테트라히드로퓨란 12 ㎖에 녹인 뒤, 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(Aldrich) 0.72 mg을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 용매를 감압 농축하였다. 이에 에틸아세테이트 20 ㎖를 넣고 희석한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(5:1)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 건조시켜 490 mg(수율 56%)를 얻었다. 이 중 478 mg을 디클로로메탄 10.5 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.078 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 이 용액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 3 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 193 mg(수율 60%)를 얻었다.

이 고체 22 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1113(57 mg, 수율 90%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26-7.23 (m, 4H), 5.85-5.76 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.40-0.53 (m, 35H).

합성 예 2-14: SAC -1114의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 533 mg을 디메틸포름아마이드 6 ㎖에 녹인 뒤, 2-메톡시벤질클로라이드(Aldrich) 0.5 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.54 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고, 건조시켜 926 mg(수율 100%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 500 mg을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.082 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 이 용액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 3 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 166 mg(수율 49%)를 얻었다. 이 고체 21 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1114(44 mg, 수율 70%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32-7.20 (m, 2H), 6.92-6,82 (m, 2H), 5.86-5.78 (m, 2H), 5.34 (m, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 1H), 2.42-0.58 (m, 35H).

합성 예 2-15: SAC -1115의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich) 163 mg, 염화구리(Aldrich) 99 mg, 분자체 4 (Aldrich) 230 mg, 페닐 보로닉산(Aldrich) 244 mg을 디클로로에탄(Aldrich) 5 ㎖에 차례로 녹인 뒤, 피디린(Aldrich) 0.09 ㎖을 첨가하고 5시간동안 교반하였다. 공기에 노출시킨 뒤, 다시 14시간 교반시키고 분자체를 여과한 뒤, 에틸아세테이트로 희석시켰다. 이를 감압농축시킨 뒤, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:2)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (161 mg, 수율 67%)을 얻었다. 이를 디클로로메탄 3 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.10 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 이 용액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 0.3 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 103 mg(수율 99%)를 얻었다. 이 고체 21 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 1 ㎖에 녹이고, 70℃에서 1시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1115(18 mg, 수율 31%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.30-7.24 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.89-5.78 (m, 2H), 5.37-5.35 (m, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 3H), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.43-0.70 (m, 35H).

합성 예 2-16: SAC -1116의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich) 300 mg, 염화구리(Aldrich) 182 mg, 분자체 4 (Aldrich) 750 mg, 4-클로로페닐 보로닉산(Aldrich) 575 mg을 디클로로에탄(Aldrich) 8 ㎖에 차례로 녹인 뒤, 피디린(Aldrich) 0.17 ㎖을 첨가하고 5시간동안 교반하였다. 공기에 노출시킨 뒤, 다시 14시간 교반시키고 분자체를 여과한 뒤, 에틸아세테이트로 희석시켰다. 이를 감압농축시킨 뒤, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:2)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (246 mg, 수율 49%)을 얻었다. 이 중 150 mg을 디클로로메탄 3 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.05 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 이 용액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 3 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 81 mg(수율 78%)를 얻었다. 이 고체 20 mg을 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1116(57 mg, 수율 98%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.21 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.07(d, J=8.6Hz, 2H), 5.87-5.79(m, 2H), 5.36-5.35(m, 1H), 5.29-5.27(m, 1H), 5.16(m, 1H), 4.25-4.16(m, 3H), 3.58-3.52(m, 1H), 2.42-0.69(m, 35H).

반응식 8

합성 예 2-17: SAC -1117의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 6 ㎖에 녹인 뒤, 2-클로로벤질브로마이드(Aldrich) 0.4 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고, 건조시켜 833 mg(수율 94%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 400 mg을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.065 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 ℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 이 용액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 3 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 227 mg(수율 84%)를 얻었다. 이 고체 22 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1117(62 mg, 수율 98%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.31 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.86-5.78 (m, 2H), 5.34 (m, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 3H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.40-0.56 (m, 35H).

합성 예 2-18: SAC -1118의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich)를 500 mg을 디메틸포름아마이드 6 ㎖에 녹인 뒤, 3-클로로벤질브로마이드(Aldrich) 0.44 ㎖을 첨가하고 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)언덱-7-엔(Aldrich) 0.5 ㎖을 천천히 가했다. 상온에서 1시간 교반한 뒤, 2 N 염산용액을 가해 반응을 중단시키고 에틸아세테이트로 여과하였다. 이 고체를 다시 에탄올에 녹여 재결정시킨 뒤 여과하고, 건조시켜 655 mg(수율 74%)의 흰고체를 얻었다. 이 중 400 mg을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹이고 0℃에서 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.065 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 탄산나트륨수용액을 가해 디에틸에테르 20 ㎖로 추출하였다. 이 용액에 4 M-염산 다이옥산용액(Aldrich) 3 ㎖을 넣어 생긴 고체를 걸러 얻은 뒤, 건조시켜 166 mg(수율 62%)를 얻었다. 이 고체 22 mg을 덜어내어 위에서 얻은 SAC-0906 50 mg과 아르곤 기류 하에서 피리딘(Aldrich) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1118(52 mg, 수율 83%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 5.89-5.81 (m, 2H), 5.37-5.36 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.26-4.13 (m, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.44-0.59 (m, 35H).

합성 예 2-19: SAC -1119의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich) 163 mg, 염화구리(Aldrich) 99 mg, 분자체 4 (Aldrich) 230 mg, 2-클로로페닐 보로닉산(Aldrich) 313 mg을 디클로로에탄(Aldrich) 5 ㎖에 차례로 녹인 뒤, 피디린(Aldrich) 0.09 ㎖을 첨가하고 5시간동안 교반하였다. 공기에 노출시킨 뒤, 다시 14시간 교반시키고 분자체를 여과한 뒤, 에틸아세테이트로 희석시켰다. 이를 감압농축시킨 뒤, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:2)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (38 mg, 수율 14%)을 얻었다. 이 중 30 mg을 메탄올/클로로포름(1:9)용액 5 ㎖에 녹인 후, 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.065 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물12 mg(수율 75%)를 얻었다. 이를 위에서 얻은 SAC-0906 35 mg과 에탄올/물/디클로로메탄(1:1:1) 3 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1119(44 mg, 수율 82%)을 얻었다: ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48-7.45 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.87-5.78 (m, 2H), 5.36-5.35 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 3H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.43-0.70 (m, 35H).

합성 예 2-20: SAC -1120의 제조

아르곤 기류 하에서 히드록시프탈이미드(Aldrich) 163 mg, 염화구리(Aldrich) 99 mg, 분자체 4 (Aldrich) 230 mg, 3-클로로페닐 보로닉산(Aldrich) 313 mg을 디클로로에탄(Aldrich) 5 ㎖에 차례로 녹인 뒤, 피디린(Aldrich) 0.09 ㎖을 첨가하고 5시간동안 교반하였다. 공기에 노출시킨 뒤, 다시 14시간 교반시키고 분자체를 여과한 뒤, 에틸아세테이트로 희석시켰다. 이를 감압농축시킨 뒤, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:2)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 (194 mg, 수율 71%)을 얻었다. 이 중 48 mg을 메탄올/클로로포름(1:9)용액 7 ㎖에 녹인 후, 히드라진·하이드레이트(Aldrich) 0.016 ㎖을 천천히 가해주었다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반시킨 뒤, 다시 0℃로 온도를 낮춰 생긴 고체를 거르고 남은 여액을 감압농축시킨 뒤, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 18 mg(수율 70%)를 얻었다. 이를 위에서 얻은 SAC-0906 35 mg과 아르곤 기류 하에서 에탄/물(1:1) 2 ㎖에 녹이고, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응액에 2 N 염산용액을 가해 산성화시키고 디에틸에테르 20 ㎖로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1120(43 mg, 수율 98%)을 얻었다: ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.30-7.20 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.94-5.84 (m, 2H), 5.42-5.40 (m, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 3H), 3.64-3.57 (m, 1H), 2.49-0.74 (m, 35H).

실험예

배양예 : 혈관내피세포 배양

인간 망막혈관내피세포(Human Retinal endothelial cell, HREC)를 셀-시스템즈(cell-systems, USA)에서 구입하여 20 %(w/v) 우태아혈청(FBS, HyClone, Canada), 100 units/㎖의 페니실린(penicillin, Invitrogen, USA), 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신(streptomycin, Invitrogen, USA), 3 ng/㎖의 섬유아세포성장인자(bFGF; basic fibroblast growth factor, Upstate Biotechnology, USA) 및 5 units/㎖의 헤파린을 함유한 EGM 배지(Life Technologies, USA)가 담겨진 100 mm의 배양디쉬 (dish)에 접종한 후, 37 ℃의 5 % CO₂ 배양기에서 배양하였다

실험예 1: 혈관내피세포사멸 억제능 측정에 의한 합성 유도체의 스크리닝

본 연구진의 선행연구결과에 근거하여, 혈관내피세포사멸 억제 기능을 가진 스테로이드 골격을 가진 Rk1의 합성 유도체를 스크리닝 하였다. 망막혈관내피세포인 HREC(3 x 10⁵cells/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 EGM 배지 1 ml이 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날, 세포를 상기 합성예 1 및 합성예 2에서 합성된 화합물 10 /ml을 포함하는 혈청-결여 EGM 배지로 옮겼다. 48시간 후, 세포 생존도를 MTT 분석(Mosmann T, Journal of Immunological Methods 65(1-2):5563(1983); Cory AH, et al., Cancer Communications 3(7):20712(1991))을 실시하였다. 실험 결과, Sac-1009, Sac-1016, Sac-1017, Sac-1019, Sac-1022, Sac-1102, Sac-1103, Sac-1104, Sac-1106 내지 Sac-1115, Sac-1117, Sac-1118 및 Sac-1119 합성 유도체가 세포사멸 억제 기능을 한다는 것을 확인하였다(도 1a, 도 1b 및 도 1c). 도 1 및 도 2의 Sac-0601, Sac-0902, Sac-0903, Sac-0904, Sac-0905, Sac-0909, Sac-0910, Sac-1004는 본 발명자들이 선행연구에서 수득한 세포사멸 억제능이 있는 합성유도체로서, 본 발명의 합성유도체의 효능을 측정하기 위한 비교군으로 사용되었다(대한민국 공개특허 제 2011-0047170호). 상기 비교군에서 Sac-0601은 Rk1에 준하는 정도의 세포사멸 억제 기능을 나타내며, Sac-1004는 선행연구결과에서 가장 우수한 세포사멸 억제 능력을 나타낸 합성유도체이다. 본 발명의 합성유도체 및 비교군의 세포사멸 억제능을 비교한 결과, Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019의 억제 능력이 가장 우수한 것으로 나타났으며, 이는 선행연구결과에서 수득한 Sac-1004에 준하는 세포사멸 억제능을 가지는 것으로 확인되었다. 한편, 세포의 형태변화의 관찰 결과도 혈관내피세포 보호 기능이 있음을 보여주었다(도 2a, 도 2b 및 도 2c).

실험예 2: Sac -1009, Sac -1104, Sac -1019의 세포사멸 억제 능력 측정

상기 실험예 1의 합성유도체 중 세포사멸 억제 능력이 가장 우수한 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019를 선택하여 세포에 농도별로 처리한 후 세포사멸 억제 능력을 측정하였다. 망막혈관내피세포 배양액으로부터 혈청(serum)을 제거함으로써 세포의 사멸을 유도한 후 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019를 각각 세포에 처리하여 세포사멸 억제 능력을 측정하였다. 망막혈관내피세포인 HREC(3 x 10⁵cells/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 EGM 배지 1 ml이 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날, 세포를 상기 Sac-1009, Sac-1104 또는 Sac-1019를 포함하는 혈청-결여 EGM 배지로 옮겼다. Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019는 각각 0, 0.1, 1, 5, 10 ㎍/ml의 농도로 첨가하였다. 48 시간 후, 세포의 생존 정도를 MTT 분석으로 측정하였다. 그 결과, 각각의 합성물은 농도-의존적으로 HREC 세포의 사멸을 억제하였으며, 특히 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019는 10 ㎍/ml에서 가장 효과적인 세포사멸 억제 능력을 보여주었다(도 3).

실험예 3: 세포골격 변화에 의한 합성 유도체의 스크리닝

상기 실험예 1 및 실험예 2의 결과, Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019가 혈청 제거 환경에서 HREC의 생존 능력을 증가시킴을 확인하였다. 이어 상기 합성 유도체들이 VEGF에 의한 액틴 스트레스 파이버의 억제능력이 있는지 확인하였다. 세포 골격을 이루는 액틴의 구조 변화는 혈관내피세포의 투과성과 밀접한 연관이 있다고 알려져 있는데, 혈관내피세포의 투과성이 증가할 경우 액틴 스트레스 파이버의 형성이 증가하고 외피 액틴 링 구조는 감소한다. 이를 이용하여 Rk1 합성 유도체의 혈관내피투과성 억제능을 스크리닝 하였다.

컨플루언트 HREC를 20 ng/㎖ VEGF(Upstate Biotechnology)로 처리 전, 합성 화합물 10 /ml로 1시간 동안 상기 세포를 전처리하였다. 이어, 세포를 4% 파라포름알데하이드로 20분 동안 실온에서 고정화 시키고 PBS(pH 7.4)로 3회 세척하였다. 이어, 세포를 0.1% Triton X-100/PBS에서 투과화시키고 로다민 팔로이딘(Molecular Probes) 0.1 mg/㎖로 1시간 동안 반응시켰다. 이어, 형광 현미경(Olympus) 하에서 세포를 관찰하였다. 그 결과, Sac-1009, Sac-1011 내지 Sac-1013, Sac-1015, Sac-1016, Sac-1019, Sac-1020, Sac-1022, Sac-1103 내지 Sac-1107 및 Sac-1114 합성 유도체가 액틴 스트레스 파이버 형성 억제기능을 한다는 것을 확인하였다(도 4 및 도 5). 또한, 혈관세포사멸 억제능 스크리닝 결과와 유사하게 Sac-1009, Sac-1104 및 Sac-1019가 VEGF에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키고, 외피 액틴 링 구조를 유지시키는 능력이 가장 우수한 것으로 확인되었다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

참조 문헌

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3. Harhaj NS, Antonetti DA. Regulation of tight junctions and loss of barrier function in pathophysiology. Int J Biochem Cell Biol. 2004 Jul;36(7):1206-37.

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Claims

진세노사이드 Rk1 유사체로서 다음 화학식 1로 표시되는 화합물:
화학식 1

상기 화학식에서, X는 산소 또는 황이고; R₁은 수소, 할로, C₃ _-10사이클로알킬, C₃ _-10사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-10헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알케닐, C₆ _-10아릴, C₆ _-15 아랄킬, C₆ _-15알카릴 또는 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로아릴이고; R₂ 및 R₃은 서로 독립적으로 수소 또는 C₁ _-10알킬이고; R₄는 수소, 히드록시 또는 C₁ _-10알킬이고 ; R₅는 수소, 히드록시, 할로, C₁ _-30 알킬, C₃ _-10사이클로알킬, C₂ _-30알케닐, C₃ _-10사이클로알케닐, C₂ _-30알키닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-10헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로사이클로알킬알킬, C₂ _-30알콕시알킬, C₃ _-30알콕시알콕시알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알케닐, C₁ _-20알코올, C₁ _-20알케놀, C₂ _-30아실, C₁ _-10아미드, C₁ _-10아민, C₂ _-15에스테르, 설페이트, 카르복실기, C₃ _-20 카르복시알킬, C₃ _-20 카르복시알케닐, C₃ _-20 알킬카르복실, C₃ _-20 알케닐카르복실, C₃ _-20 알킬카르복시알킬, C₃ _-20 알킬카르복시알케닐, C₃ _-20 알케닐카르복시알킬, C₄ _-20알케닐카르복시알케닐, C₆ _-30아릴, C₆ _-30 아랄킬, C₆ _-30알카릴, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-30헤테로아릴 또는 C₆ _-30아릴카르보닐이다.
제 1 항에 있어서, 상기 진세노사이드 Rk1 유사체는 다음 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
화학식 2

상기 화학식에서, X는 산소 또는 황이고; R₁은 수소, 할로, C₃ _-10사이클로알킬, C₃ _-10사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-10헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알케닐, C₆ _-10아릴, C₆ _-15 아랄킬, C₆ _-15알카릴 또는 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로아릴이고; R₂ 및 R₃은 서로 독립적으로 수소 또는 C₁ _-10알킬이고; R₄는 수소, 히드록시 또는 C₁ _-10알킬이고 ; R₅는 수소, 히드록시, 할로, C₁ _-30 알킬, C₃ _-10사이클로알킬, C₂ _-30알케닐, C₃ _-10사이클로알케닐, C₂ _-30알키닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-10헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로사이클로알킬알킬, C₂ _-30알콕시알킬, C₃ _-30알콕시알콕시알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알케닐, C₁ _-20알코올, C₁ _-20알케놀, C₂ _-30아실, C₁ _-10아미드, C₁ _-10아민, C₂ _-15에스테르, 설페이트, 카르복실기, C₃ _-20 카르복시알킬, C₃ _-20 카르복시알케닐, C₃ _-20 알킬카르복실, C₃ _-20 알케닐카르복실, C₃ _-20 알킬카르복시알킬, C₃ _-20 알킬카르복시알케닐, C₃ _-20 알케닐카르복시알킬, C₄ _-20알케닐카르복시알케닐, C₆ _-30아릴, C₆ _-30 아랄킬, C₆ _-30알카릴, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-30헤테로아릴 또는 C₆ _-30아릴카르보닐이다.
제 1 항에 있어서, 상기 X는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 R₁는 수소, 할로, C₃ _-8사이클로알킬, C₃ _-8사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-8헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-8헤테로사이클로알케닐, C₆ _-10아릴, C₆ _-15 아랄킬, C₆ _-15알카릴, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 R₁는 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₅ _-8헤테로사이클로알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 R₅는 수소, C₁ _-10 알킬, C₃ _-8사이클로알킬, C₂ _-10알케닐, C₃ _-8사이클로알케닐, C₂ _-10알키닐, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₂ _-8헤테로사이클로알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-10헤테로사이클로알킬알킬, C₂ _-20알콕시알킬, C₃ _-20알콕시알콕시알킬, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-8헤테로사이클로알케닐, C₁ _-10알코올, C_1-10알케놀, C₂ _-20아실, C₁ _-5아미드, C₁ _-5아민, C₂ _-10에스테르, 설페이트, 카르복실기, C₃ _-10 카르복시알킬, C₃ _-10 카르복시알케닐, C₃ _-10 알킬카르복실, C₃ _-10 알케닐카르복실, C₃ _-10 알킬카르복시알킬, C₃ _-10 알킬카르복시알케닐, C₃ _-10 알케닐카르복시알킬, C₄ _-10알케닐카르복시알케닐, C₆ _-20아릴, C₆ _-20 아랄킬, C_6-20알카릴, 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-20헤테로아릴 또는 C₆ _-20아릴카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 R₅는 수소, C₁ _-6알킬, C₆ _-8사이클로알킬, C₂ _-6알케닐, C₆ _-8사이클로알케닐, C_2-5알키닐, C₆ _-15아릴, C₆ _-15 아랄킬 또는 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C₃ _-15헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 R₅에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, C₆ _-20아릴, C₇ _-20아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 C₃ _-10사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C₂ _-8알킬카르복실, C₃ _-8알킬카르복실알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, C₆ _-20아릴, C₇ _-20아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며; 상기 아릴은 히드록시, 할로, C_1-5알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, 니트로, 시아노, C₂ _-8알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 아랄킬은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, 니트로, 시아노, C₂ _-8알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴은 히드록시, 할로, C₁ _-5알킬, C₁ _-5알코올, C₁ _-5알콕시, C₂ _-8알콕시알킬, 니트로, 시아노, C₂ _-8알킬카르복실니트로 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 진세노사이드 Rk1 유사체는 다음 화학식 3 내지 17 및 화학식 19 내지 화학식 35로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
화학식3

화학식 4

화학식 5

화학식 6

화학식 7

화학식 8

화학식 9

화학식 10

화학식 11

화학식 12

화학식 13

화학식 14

화학식 15

화학식 16

화학식 17

화학식 19

화학식 20

화학식 21

화학식 22

화학식 23

화학식 24

화학식 25

화학식 26

화학식 27

화학식 28

화학식 29

화학식 30

화학식 31

화학식 32

화학식 33

화학식 34

화학식 35

상기 화학식 3 내지 17 및 화학식 19 내지 35에서, R₆ 및 R₇은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-10 알킬이다.
(a) 상기 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 진세노사이드 Rk1 유사체의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
제 10 항에 있어서, 상기 혈관누출 질환은 당뇨병, 염증, 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성, 녹내장, 협착, 재협착, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 뇌부종, 관절염, 관절병증(arthropathy), 포도막염, 염증성 장질환, 황반부종, 암, 고지혈증, 허혈성질환, 당뇨병성 족부궤양, 폐성고혈압, 급성 폐손상, 심근허혈, 심부전, 급성하지허혈, 심근경색, 뇌졸중, 허혈 또는 재관류 손상, VLS(vascular leakage syndrome), 부종, 이식거부, 화상, 급성 또는 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증 또는 자가면역질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
상기 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 진세노사이드 Rk1 유사체를 유효성분으로 포함하는 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
제 12 항에 있어서, 상기 혈관누출 질환은 당뇨병, 염증, 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성, 녹내장, 협착, 재협착, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 뇌부종, 관절염, 관절병증(arthropathy), 포도막염, 염증성 장질환, 황반부종, 암, 고지혈증, 허혈성질환, 당뇨병성 족부궤양, 폐성고혈압, 급성 폐손상, 심근허혈, 심부전, 급성하지허혈, 심근경색, 뇌졸중, 허혈 또는 재관류 손상, VLS(vascular leakage syndrome), 부종, 이식거부, 화상, 급성 또는 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증 또는 자가면역질환인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.